UA120437C2 - Проліки карбідопа і l-dopa і їхнє застосування для лікування хвороби паркінсона - Google Patents

Проліки карбідопа і l-dopa і їхнє застосування для лікування хвороби паркінсона Download PDF

Info

Publication number
UA120437C2
UA120437C2 UAA201704815A UAA201704815A UA120437C2 UA 120437 C2 UA120437 C2 UA 120437C2 UA A201704815 A UAA201704815 A UA A201704815A UA A201704815 A UAA201704815 A UA A201704815A UA 120437 C2 UA120437 C2 UA 120437C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
carbidopa
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA201704815A
Other languages
English (en)
Inventor
Бенуа Кардинал-Девід
Бенуа Кардинал-Дэвид
Вінсент С. Чан
Винсент С. Чан
Кассибла Е. Демпа
Кассибла Э. Демпа
Браян П. Енрайт
Браян П. Энрайт
Роджер Ф. Генрі
Роджер Ф. ГЕНРИ
Раймундо Хо
Є Хуан
Е Хуан
Александер Д. Хьютерс
Расселл С. Клікс
Расселл С. Кликс
Скотт В. Кребб
Філіп Р. Кім
Филип Р. КИМ
Яньбінь Лао
Яньбинь ЛАО
Сяочунь ЛОУ
Шон Е. Макі
Шон Э. Маки
Марк А. Матуленко
Пітер Т. Маєр
Питер Т. Маер
Кристофер П. Міллер
Кристофер П. МИЛЛЕР
Джеймс Стембьюлі
Джэймс Стембьюли
Ерик А. Войт
Эрик А. ВОЙТ
Чжи ВАН
Джефф Дж. ЧЖАН
Валентино Дж. СТЕЛЛА
Original Assignee
Еббві Інк.
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54478240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120437(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Еббві Інк., Эббви Инк. filed Critical Еббві Інк.
Publication of UA120437C2 publication Critical patent/UA120437C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Даний опис стосується (а) проліків карбідопа, (b) фармацевтичних комбінацій і композицій, що містять проліки карбідопа і/або проліки L-DOPA, і (с) способів лікування хвороби Паркінсона й асоційованих станів, що включають у себе введення проліків карбідопа і проліків L-DOPA суб'єкту з хворобою Паркінсона.

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід
ІО00О1| Даний опис стосується (а) проліків карбідопа, (Б) проліків І -дора, (с) фармацевтичних комбінацій і композицій, що містять проліки карбідопа і/або проліки І-дора, і (4) способів лікування хвороби Паркінсона й асоційованих станів, що включають у себе введення проліки карбідопа і проліки І -щдора суб'єкту з хворобою Паркінсона.
Рівень техніки для винаходу
І0002| Хвороба Паркінсона являє собою хронічний і прогресуючий нейродегенеративний стан, який характеризується зменшеними рівнями в головному мозку нейромедіатора дофаміну (тобто, 3,4-дигідроксифенетиламіну). Уведення І -аора (тобто, І-3,4-дигідроксифенілаланіну) у даний час є найбільш ефективною терапією для лікування пацієнта з хворобою Паркінсона. І - дора, що, на відміну від дофаміну, може перетинати гематоенцефалічний бар'єр, ферментативно перетворюється в головному мозку в дофамін, що приводить до збільшених рівнів дофаміну: з
Деквровкожнкка зремакнчних сх ЕН і ман не я ше «Зх ша ов еввіновнова шк я Хо вищ Ма й ! | їй нон тт ща Ти та мб бат
МОов здав
Й
ІЇ0003| Перетворення іІ-дора у дофамін каталізує декарбоксилаза ароматичних І- амінокислот, повсюдно розповсюджений фермент, що сприяє центральному, а також периферичному метаболізму І-дора до дофаміну. Через периферичний метаболізм І-дора, відносно велика доза І-щдора необхідна для досягнення терапевтично ефективних рівнів дофаміну в головному мозку. Уведення таких великих доз І-дора приводить до збільшених рівнів периферичного дофаміну, що може викликати нудоту в деяких пацієнтів. Для подолання цих проблем, І!-щдора, як правило вводять з інгібітором периферичної декарбоксилази ароматичних І -амінокислот, таким як карбідопа (тобто, (25)-3-(3,4-дигідроксифеніл)-2-гідразино- 2-метилпропіонова кислота):
ЕФ) що не мав у й ч жи те Си г дн і З Ж й й НМ. нат - вн;
Бацянавця «
Спільне введення карбідопа з І -дора інгібує периферичний метаболізм І -дора до дофаміну,
Зо що значно зменшує дозу І -дора, необхідну для терапевтично ефективної відповіді, і зменшує асоційовані побічні ефекти. 0004) Однак, навіть коли І -дора і карбідопа вводять спільно, складно постійно підтримувати бажані рівні дофаміну в головному мозку через відносно короткий час напівжиття І-дора у плазмі. Крім того, переносимість багатьма пацієнтами мінливості рівнів дофаміну в головному мозку зменшується з прогресуванням захворювання. Одним зі способів, ефективних для зменшення мінливості рівнів дофаміну, є безперервна доставка в кишечник регульованої дози гелю І-дора/карбідопа, відомого по його комерційному найменуванню, Опобора? у Європі і
Виора? у Сполучених Штатах Америки. Опобораб/Оцора? являє собою суспензію моногідрату
І-дора/карбідопа (співвідношення моногідрату І-дора до карбідопа 4:1) у водному гелі (карбоксиметилцелюлозі натрію), яка має в'язкість, що дозволяє однорідний розподіл тонко подрібнених частинок речовини. Гель доставляють у проксимальний відділ тонкого кишечнику через еюностомальний зонд, уставлений через ділянку черезшкірної ендоскопічної гастростомії.
Юиобора"/ЮОиора? упаковують у касетні резервуари для лікарських засобів і вводять безперервно за допомогою керованого програмним забезпеченням насоса для амбулаторної інфузії. Хоча І -дора і карбідопа спільно вводять для лікування хвороби Паркінсона протягом декількох десятиліть, відповідна з погляду фармакокінетики система доставки, яка не потребує вставляння в кишечник, не є комерційно доступною.
Ї0005| Основною проблемою для розробки менш інвазивних або іншим способом поліпшених способів уведення І -дора і карбідопа є розчинність цих сполук. Кожна з них має низьку розчинність у воді в діапазоні рН, необхідному для інфузії. Стабільні, більш концентровані, і/або менш в'язкі сполуки, які містять І -дора і/або карбідопа (або сполуки, здатні до біоперетворення іп мімо у І-дора і/або карбідопа), є бажаними. Такі сполуки можуть забезпечувати переваги в порівнянні з існуючою інфузійною терапією, включаючи: (а) зменшення об'єму і поліпшення перекачуваності сполуки, що підлягає доставці пацієнту, що дозволяє також зменшення розміру і маси пристрою для доставки; (б) збільшення терміну зберігання сполуки за допомогою зменшення деградації і поліпшення стабільності сполуки; і/або (с) забезпечення більшої гнучкості для пацієнтів для керування їхнім лікуванням за допомогою зменшення або виключення вимог збереження сполуки в холодильнику (наприклад, більш тривалі періоди часу для маніпуляції зі сполукою поза холодильником). Такі стабільні, більш концентровані і/або менш в'язкі сполуки можна також застосовувати в менш інвазивних способах уведення (наприклад, підшкірної інфузії). 00061 Відповідно, існує постійна необхідність у поліпшених композиціях і способах, що можуть забезпечувати безперервні і постійні рівні дофаміну в головному мозку для ефективного лікування рухових розладів, таких як хвороба Паркінсона. Даний опис стосується таких поліпшених композицій і способів.
Суть винаходу
ІЇ0007| В одному аспекті даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (1):
ІФ) о й: сх оке
КМ ря НМ во Мн» () або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕК" і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ВУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К? являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
І0008| В іншому аспекті даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (1): 9) во - оре
Мне о (Н) , або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕЗ і КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ВУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
ІЇ0009| В іншому аспекті даний опис стосується фармацевтичної комбінації, що містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, і другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0010| В іншому аспекті даний опис стосується фармацевтичної композиції, що містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. У визначених аспектах, фармацевтична композиція може додатково містити другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятну сіль. 0011) В іншому аспекті даний опис стосується способу лікування хвороби Паркінсона або асоційованого стану в пацієнта, що включає в себе введення пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації, що містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, і другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятну сіль. У конкретних аспектах, спосіб включає в себе введення першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, і другої сполуки, що відповідає за структурою формулі (І), в одній фармацевтичній композиції або в окремих фармацевтичних композиціях.
І0012| Додаткові переваги за даним описом буду очевидні фахівцю в даній галузі з прочитання цієї патентної заявки. Варіанти здійснення опису, описані в наступних розділах, призначені для ілюстрації винаходу, і їх не слід розглядати як такі, що звужують обсяг винаходу.
Короткий опис креслень 00131 Фігура 1 являє собою графік розчинності 4"-монофосфату І -дора і 4"-монофосфату карбідопа при рн 7,4, і розчинність І -дора і карбідопа. 00141 Фігура 2 являє собою графік вивільнення гідразину з розчину 4"-монофосфату І -дора і 4 -фосфати карбідопа в співвідношенні 4:1 при різних рівнях рн.
І0015| Фігура З являє собою графік, що порівнює вивільнення гідразину між Юиора? і розчином 4"-монофосфату І -дора і 4"-монофосфату карбідопа в співвідношенні 4:1.
І0016) Фігура 4 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів І-дора у крові щурів після введення комбінації 3',4"-дифосфату І-дора і 3'4"-дифосфату карбідопа в різних співвідношеннях доз. 00171 Фігура 5 являє собою профіль залежності час-концентрація рівнів карбідопа в крові щурів після введення комбінації 3',4"-дифосфату І-дора і 3',4"-дифосфату карбідопа в різних співвідношеннях доз
Зо 0018) Фігура 6 являє собою графік рівнів у крові в стані рівноваги І -дора і карбідопа в щурів після введення комбінації 3',4-дифосфату І-дора і 3'4"-дифосфату карбідопа в різних співвідношеннях доз. 00191 Фігура 7 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів І -дора у крові і рівнів 4"-монофосфату І -дора у крові в щурів після введення комбінації 4"-монофосфату І -дора і 4"-монофосфату карбідопа в співвідношенні 4:1. 00201 Фігура 8 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів І-дора у крові в людини після введення Юпора".
І00211| Фігура 9 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів карбідопа в крові і рівнів 4"'-монофосфату карбідопа в крові в щурів після введення комбінації 4'- монофосфату І -дора і 4'-монофосфату карбідопа в співвідношенні 4:1. (00221 Фігура 10 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів І-дора у крові у мінісвиней після введення комбінації 3',4"-дифосфату І-дора і 3'4"-дифосфату карбідопа в різних співвідношеннях доз. 0023) Фігура 11 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів І-дора у крові і рівнів 4"-монофосфату І -дора у крові в мінісвиней після введення комбінації 4"-монофосфату
І-дора і 4"-монофосфату карбідопа в співвідношенні 15:1. (0024) Фігура 12 являє собою профіль залежності час-концентрація для рівнів карбідопа в крові і рівнів 4"-монофосфату карбідопа в крові в мінісвиней після введення комбінації 4'- монофосфату І -дора і 4"-монофосфату карбідопа в співвідношенні 15:1
І0025| Фігура 13 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції ангідрату 4- монофосфату І -дора (і).
І002б| Фігура 14 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції ангідрату 4'- монофосфату І--дора (ії). 00271 Фігура 15 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції 3'-«монофосфату І -дора.
І0028| Фігура 16 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції тригідрату 3'24- дифосфату І -дора.
І0029| Фігура 17 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції тригідрату 4'- монофосфату карбідопа.
І0О30| Фігура 18 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції дигідрату 4'- монофосфату карбідопа.
ІЇОО31| Фігура 19 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції дегідрату 4'- монофосфату карбідопа.
І0032| Фігура 20 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції 3'-монофосфату карбідопа (1).
І0033| Фігура 21 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції 3'- монофосфату карбідопа (ії).
І0034| Фігура 22 являє собою патерн порошкової рентгенодифракції натрієвої солі 3',4/- дифосфату карбідопа.
Детальний опис винаходу 0035) У цьому письмовому описі використані приклади, щоб описати винахід, включаючи найкращий спосіб, а також, щоб дозволити фахівцю в даній галузі здійснення винаходу, включаючи одержання і використання будь-яких описаних проліків фосфатів карбідопа або фармацевтичних композицій, і здійснення будь-яких з описаних способів або процесів.
Патентоспроможний обсяг винаходу визначений за допомогою формули винаходу і може містити в собі інші приклади, що зустрічаються фахівцям у даній галузі. Такі інші приклади призначені для включення в обсяг формули винаходу, якщо вони мають елементи, що не відрізняються від буквальних формулювань, або якщо вони містять у собі еквівалентні елементи.
І. Визначення 0036) Заголовки розділів, як застосовують у цьому розділі і повному описі, не призначені, щоб бути обмежувальними.
І0037| Коли перерахований числовий діапазон, кожне проміжне число усередині діапазону явно передбачено з таким же ступенем точності. Наприклад, у випадку діапазону від 6 до 9, числа 7 і 8 передбачені на додаток до 6 і 9, і у випадку діапазону від 6,0 до 7,0, числа 6,0, 6,1, б2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 і 7,0 явно передбачені. Подібним чином, усі перераховані співвідношення також містять у собі всі підспіввідношення, які потрапляють у більш широке співвідношення.
Зо І0038| Неконкретизовані форми однини містять у собі посилання на множину, якщо з контексту явно не зрозуміло інше. 0039) Термін "і/або", як застосовують у такій фразі, як "А і/або В", у даному документі призначений для включення "А і В", "А або В", "А" і "В". (00401) Термін "приблизно" загалом стосується діапазону чисел, які фахівець у даній галузі може вважати еквівалентними зазначеному значенню (тобто, які мають таку ж функцію або приводять до такого ж результату). У багатьох випадках, термін "приблизно" може містити в собі числа, округлені до найближчої значущої цифри.
Ї0041| Якщо контекст не вимагає іншого, терміни "містити", "містить" і "який містить" використовують на підставі і з ясним розумінням того, що їх варто інтерпретувати включно, а не винятково, і того, що автори даного винаходу мають на увазі таку інтерпретацію кожного з цих слів у тлумаченні цього патенту, включаючи формулу винаходу нижче. (0042) Терміни "поліпшувати" і "поліпшення" мають їх загальноприйняте і звичайне значення для фахівця в галузі фармацевтики або медицини, і конкретно містять у собі полегшення ефектів хвороби Паркінсона, або зниження або зменшення побічного ефекту хвороби
Паркінсона. 0043) Термін "пацієнт" містить у собі ссавців і людину, особливо людину.
І0044| Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується усіх без винятку розчинників, диспергуючих середовищ, консервантів, антиоксидантів, покрить, ізотонічних і сповільнюючих абсорбцію засобів, і т.п., сумісних з фармацевтичним уведенням.
І0045| Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки, яка є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі містять у собі: (1) кислотно-адитивні солі, сформовані з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п.; або сформовані з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4- гідроксибензоил)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова бо кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло!/2,2,21-окт- 2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т. п; і (2) солі, сформовані, коли протон кислоти, який присутній у вихідній сполуці, або замінений на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію; або скоординований з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін, дициклогексиламін і т.п.
І0046| Терміни "зменшувати" і "зменшення" мають їх загальноприйняте і звичайне значенням для фахівця в галузі фармацевтики або медицини і конкретно містять у собі скорочення або зменшення кількості випадків, тривалості або інтенсивності побічних ефектів хвороби Паркінсона, таких як дискінезії або галюцинації.
І0047| Термін "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість сполуки, яка, при введенні пацієнту, який страждає на хворобу Паркінсона або асоційований стан, або чутливий до них, або окремо, або в комбінації з додатковими способами терапії, забезпечує ефект лікування хвороби Паркінсона або асоційованого стану. "Терапевтично ефективна кількість" може змінюватися, наприклад, залежно від сполуки, стану, що піддається лікуванню, і його тяжкості, і віку і маси пацієнта, що підлягає лікуванню. (0048) Терміни "лікувати" і "лікування" мають їх загальноприйняті і звичайні значення для фахівця в галузі фармацевтики або медицини і конкретно містять у собі поліпшення якості життя або зменшення симптомів або побічних ефектів хвороби Паркінсона.
ІЇ. Проліки карбідопа і І -Рора (0049) Як відзначено раніше, властива І-дора і карбідопа низька розчинність у воді при фізіологічно прийнятному рН для інфузії являє собою значну технічну проблему для розробки поліпшених фармацевтичних композицій і способів лікування. Такі проблеми містять у собі, наприклад, складнощі в досягненні прийнятного об'єму дозування і стабільності сполуки в рамках необхідних обмежень рН. Ці проблеми додатково ускладнюються вимогою того, щоб фармацевтичні композиції і способи лікування забезпечували фармакокінетично прийнятний і
Зо фармакокінетично відповідний контроль рівнів дофаміну в головному мозку пацієнта.
Ї00О50| Попередні підходи до одержання проліків зазнали невдачі з ряду причин через ці технічні проблеми (включаючи недостатню хімічну стабільність, недостатню розчинність, проблеми з біоперетворенням іп мімо, і т.п.), ії ніякі проліки І -дора або проліки карбідопа для інфузії не були успішно запущені в серійне виробництво. Однак, проліки, фармацевтичні комбінації і композиції, і способи лікування за даним описом долають ці проблеми. Їх можна використовувати для лікування пацієнтів, які страждають на хворобу Паркінсона й асоційовані стани, і вони не завжди вимагають інвазивного хірургічного втручання. У різних варіантах здійснення за даним описом, композиції містять у собі проліки І-дора і карбідопа, що перетворюються в І-дора і карбідопа іп мімо, що дозволяє доставку за допомогою способів безперервного введення, включаючи внутрішньошлункове, внутрішньом'язове, внутрішньовенне і підшкірне введення. Ці нові проліки, комбінації, композиції і способи за даним описом являють собою удосконалення в лікуванні хвороби Паркінсона й інших споріднених станів.
А. Проліки карбідопа
ІЇ0О051| В одному варіанті здійснення таким чином, даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (1): (0);
В'о 5 ОВ? ж
НМ І го Мне |) , або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕК" і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К? являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ФОХОН)». В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1).
І0052| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ЕЕ! і Б? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ФО)(ОН)»2; НУ являє собою водень або С1-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К' і К2 являє собою -Р(Ф)ХОН)»». В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1).
І0053| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І-а):
Ї о
Нонннтн нн
У он он ж
НМ ей но МН (І-а) ї4 або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І-а). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (І-а).
І0054| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (1-5): о но
Що он о ж ня - тро МН он (-Б) 7 або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І-Ю). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1-5).
І0055| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І-с): іе; ц но о
Б
Р й то но : он
КЗ ! о ни
М о тя ви нот ХХ он й-с) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І-с). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (І-с).
І0056| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ЕК! і Б? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А7-О-Р(О)Х(ОН)»; де КЕ? являє собою Сі-Са4-алкіл; Ко являє собою водень або Сі-С.--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К? являє собою-Н»е-О-
РІОХОН)».
І0057| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А5-О-Р(О)(ОН)г; де К? являє собою метил; Ко являє собою водень або Сі-Са4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЕ" і В? являє собою -Н»-О-
РІОХОН)».
І0058| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ЕК! і В? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А»-О-Р(ОХОН)»:; де Е: являє собою етил; К9 являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К' і К? являє собою -Н»-0-
РІОХОН)».
І0059| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з К!' і К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А5-О-Р(ФОХОН)г; де В? являє собою пропіл; Ко являє собою водень або Сі-Са4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЕ" і В? являє собою -Н»-О-
РІОХОН)».
І0О60| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -АК»-О-Р(О)(ОН)г; де КЕ? являє собою бутил; Ко являє собою водень або Сі-С.--алкіл; і при цьому щонайменше один з К"' і БК? являє собою -Н»-0-
РІОХОН)».
І0061| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з К!' і К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» і -А5-О-Р(О)ХОН) 2; В» являє собою С1-Се- алкіл; КУ являє собою водень; і при цьому щонайменше один з К!' і К2 являє собою -Р(ФО)(ОН)г або -85-О-Р(ФОХОН)».
І0062| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно
Ко) являє собою водень або -А5-О-Р(О)(ОН)»г; В? являє собою Сі1-Сг2-алкіл; З являє собою водень; і при цьому один з ЕК" і К? являє собою -А5-О-Р(О)Х(ОН)».
І0063| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (1-4):
Х о Ярерсон ї ск НМ. но-б-077о мно
ОН що (І-4), або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І-4). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1-4).
І0064| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І-є):
о) че ОН
НМ. но МН»
Ї
Ф
О-рР-оНн но ( 1-е ) ,
Ї0О65| або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І-е). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (І-є).
ІЇ0066| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ФО)(ОН)»2; НУ являє собою водень або С1-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з Е" і К2 являє собою -Р(ФО)(ОН)».
ІЇ0067| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з К! і К? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ІОХОН):; НЯ являє собою метил; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФО)ХОН)».
Ї0068| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ІФ)ХОН)г; В? являє собою етил; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФО)ХОН)».
Ї0069| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ФО)ХХОН):; В? являє собою пропіл; і при цьому щонайменше один з К' і К? являє собою -Р(Ф)(ОН)».
Ї0070| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з К!' і К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ІОХХОН)»; В5 являє собою бутил; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФО)ХОН)».
Ї0071| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В!' і БК? незалежно являє собою водень, -Р(ІОХОН)» або -А5-О-Р(ОХОН):г; В? являє собою Сі-Сг-алкіл; КУ являє собою Сі1-Сг-алкіл; і при цьому один з К' і К? являє собою -Р(ФХОН)» або -А5-О-Р(ОХОН)».
І0072| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за
Зо структурою формулі (1-1): о но
ХХ Тоснз
МН б) но. Нм наше но о (І-Е),
ІЇ0073| або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І-ї). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (І-ї).
В. Проліки Г-Сора
І0074| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ): о о ов
Мне
КЕ або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ЕЗ і 2" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН) г; В? являє собою Сі-С.-алкіл; КУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ОХОН)». В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (ІІ). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІП).
І0075| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з КЗ ії КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ОХХОН)»; В являє собою водень або С1-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з КЗ і К" являє собою -Р(ФО)(ОН)». В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (І). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1Ї).
І0076| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ-а):
І о нОо-е--53 он он
МН но (а) , або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а).
І0077| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (1-5): о но он 6)
МН» рол
Он (Н-Б) ій або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-5). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІІ-Б).
І0078| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ-с):
- о
НО р о /7е І но | хх Он
У У я Мне ри но х
Он Пс т або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-с). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1І-с).
І0079| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ВЗ і Е" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А7-О-Р(О)Х(ОН)»; де КЕ? являє собою Сі-Са4-алкіл; Ко являє собою водень або Сі-С.--алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ ї К" являє собою-Н»е-О-
РІОХОН)».
І0080| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (Ії), де кожний з ВЗ і КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -8»-О-Р(ОХОН)»; де КЕ? являє собою метил; КУ являє собою водень або С1-С-4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ і Е? представляє собою -Н5-О-Р(О)(ОН)».
І0081| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (Ії), де кожний з ВЗ ії Е" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А»-О-Р(ФОХОН)»; де Е? являє собою етил; КУ являє собою водень або С:1-С-алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ і КЕ" представляє собою -Н»-О-Р(ФОХОН)».
І0082| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (І), де кожний з ВЗ ії В" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -8»-О-Р(ОХОН)»:; де КЕ? являє собою пропіл; КУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ і Е? представляє собою -Н5-О-Р(О)(ОН)».
І0083| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (Ії), де кожний з ВЗ і КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -А»-О-Р(ОХОН)»; де Е? являє собою бутил; Кб являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ і КЕ" представляє собою -А5-О-Р(ОХОН)».
І0084| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (11-4): о но-в-он о) род що МН но " (ІІ-а), або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою
Зо формулі (1І-4). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (11-41).
І0085| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ-є):
но ря МН 07 но-в-он в; (ІІ-е), або її фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-е). В іншому аспекті сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає за структурою формулі (1І-є).
І0086| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ВЗ ї КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ОХХОН)»; В являє собою водень або С1-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ і К" являє собою -Р(ФО)(ОН)».
І0087| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ВЗ і КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ІФОХХОН)»г; ВУ являє собою метил; і при цьому щонайменше один з ВЗ і КЕ" являє собою -Р(ФО)ХОН)».
І0088| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ВЗ ї КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ІОХОН):г; ВУ являє собою етил; і при цьому щонайменше один з ВЗ і КЕ" являє собою -Р(ФО)ХОН)».
ІЇ0089| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ВЗ ї КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ФО)ХХОН):; В? являє собою пропіл; і при цьому щонайменше один з ВЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)».
ІЇ0090| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з ВЗ і Е" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню і -Р(ІФХОН)»г; НЯ являє собою бутил; і при цьому щонайменше один з ВЗ і КЕ" являє собою -Р(ФО)ХОН)».
Ї0О091| В іншому варіанті здійснення даний опис стосується сполуки, яка відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ВЗ являє собою водень; КК" являє собою -Р(ФО)(ОН)»; і КУ являє собою метил.
І. Проміжні сполуки 0092) Нові способи синтезу, описані в даному документі для одержання фосфатів І -дора і
Зо фосфатів карбідопа, привели до одержання наступних нових проміжних сполук:
СС
МНС
(ВпО»ОРО й
СУ вио МНС: К (в)
СУ но СОН мг (ВпОрОРО мно ОХ Чень (о) (в)
СУ сь (ВпОрБОРО фе и бОНРН й. ЛО дно но МиИМНОв: (ВпОрОРО 7 (є) (0) о о
Впо в пору. (ВпО)ХО)РО (ВпО)ХОРО МНСЬх (0) (п)
о поши (ВПО)ХОРО МАСвг о
МН
(НОБ(ОРО й в 0; он
ОС перу вом но но (ю о; ї з во, т М 5.2 у. о -Ра о тру оо 0 --3 (ВО»ОРО Су (т) (п) оо до о рвана:
М о НМ ді ТІ го о ВпОо оо -9 5 осн; 0 -3 5 Мор
Сг во. СргнМ -ш Вас" бо (0) (р)
ОО
НМ. но но МН осн» он АЖ - Мн о о (ФВ Й я но. Нам р жк но то (д) (0 он ов я Зп). но 9 о ( із (ВпОьенО о Са о пи що | | ча й є
С було т о7то (8) (9 о сс ето (Вас с НМ. (Вас чн т обо ср ОВ); І (9)
ЇО093| Як застосовують у даному документі, "Вп" стосується бензильної групи, і "Сб" стосується карбоксибензильної групи. 5 ІМ. Фармацевтичні комбінації/композиції
І0094| Даний опис стосується також фармацевтичних комбінацій і композицій, які містять проліки карбідопа і/або проліки І -дора. 0095) У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять проліки карбідопа. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять проліки І -дора. В інших варіантах здійснення, фармацевтичні композиції містять як проліки карбідопа, так і проліки І -дора. 0096) Проліки карбідопа і І -дора, описані в даному документі (і їх фармацевтично прийнятні солі), можна складати в одній і тій же фармацевтичній композиції або можна представляти в окремих фармацевтичних композиціях. Наприклад, фармацевтична комбінація, описана в даному документі, може містити проліки карбідопа в першій фармацевтичній композиції і проліки І -щдора в окремій, другій фармацевтичній композиції. Альтернативно, фармацевтична комбінація може містити проліки карбідопа і проліки І-щдора в одній і тій же фармацевтичній композиції.
А. Перша сполука і друга сполука
І0097| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1): о ке) і ов? я ж
НМ т або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій; де кожний з ЕК і Кк? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» і -А5-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або С1-Са-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕК. і 82 представляє собою -Р(ФХХОН)»2 або -А5-О-Р(О)(ОН)». В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (1). (0098) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-а), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-а). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (І-а). (0099) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-5), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-Ю). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (1-5).
І0О100) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с), або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (І1-с).
ІО101) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-й), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-4). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль
Зо першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (1-4). 0102) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-е), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-е). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (1-6). 0103) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (І-ї). (0104) В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1):
Во ово
МН» во (ІІ) , або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з ЕЗ і ЕЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ОХОН)». В одному аспекті композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (І). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІІ). (0105) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а). (0106) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1І-Б), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1І-Ю). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки, що відповідає за структурою формулі (1І-Б).
І0107)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-с), або його фармацевтично прийнятну солі і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1І-с). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІІ-с).
ІО108) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1І-4), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1-4). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки, що відповідає за структурою формулі (11-04). (0109) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-є), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично
Зо прийнятний носій. В одному аспекті композиція містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-е). В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки, що відповідає за структурою формулі (ІІ-е).
ІО110)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1): о фо) (й ! Й
КУ нм ро я () й або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕК" і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К' і К? являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І):
ко око
МН» во (1) х або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з КЗ і ЕК" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5- О-РІФОХОН)». 0111) Композиція може незалежно містити першу сполуку і другу сполуку або як вільну форму сполуки, або як фармацевтично прийнятну сіль сполуки. В одному аспекті композиція містить вільну форму першої сполуки. В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки. В іншому аспекті композиція містить вільну форму другої сполуки. В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки. В іншому аспекті композиція містить вільну форму першої сполуки і вільну форму другої сполуки.
В іншому аспекті композиція містить фармацевтично прийнятну сіль першої сполуки і фармацевтично прийнятну сіль другої сполуки. (0112) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І):
ІФ);
Во ов?
МН.
І або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з КЗ і К" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)». (0113) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-Б) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І): 6); вто ово
МН. '
Зо або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕЗ і КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
(0114) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-с) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І): : "ов?
Мне або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕЗ і ВЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)». (0115) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-4) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (11): во з ши
Її - МН» або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з КЗ і ЕК" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)». (0116) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І): о в'ю - | ри й | ех " ; ово я МН або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕЗ і 2" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
І0117| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-ї або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І): ко. ц р і ов?
К. МН» о () або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕЗ і ВЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» і -«А»-О-Р(ФОХОН)»; В? являє собою Сі1-С4-алкіл; КУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)». 0118) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1): о в'ю . : й: Ов? жі
НМ. - во МН» () або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з К! і Кг незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-а) або її фармацевтично прийнятній солі. (0119) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1): о; ко. я: зу ов ж й и Ше що МН» () або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕК" і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К'! і В? являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
Коо) О-Р(ІФОХОН) »; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-Б) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0120)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1): о то. ре й ех я ско , ме і і о на м або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з К! і Кг незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К' і К? являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі. (0121) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1): о. с А ! Ко | ок і
К ; нм ко ЖЕО МН () або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний з В і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі. (0122) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1): о й: ов і
НМ ро МН; () або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕК" і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі. (0123) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі. (0124) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-Б) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі. (0125) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-с) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі. (0126) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0127| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі. (0128) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І1-) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0129)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-Б) або її фармацевтично прийнятній солі.
ІО130)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-Б) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-Б) або її фармацевтично прийнятній солі. (0131) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-с) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-Б) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0132)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, 60 другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де:
перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-4) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-Б) або її фармацевтично прийнятній солі. (0133) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-Б) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0134| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І1-) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-5) або її фармацевтично прийнятній солі. (0135) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0136)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-Б) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0137| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-с) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0138| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-4) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0139)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі. (0140) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І1-) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІІ-с) або її фармацевтично прийнятній солі. (0141) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі. (0142) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, 60 другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де:
перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-Б) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі. (0143) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-с) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі. (0144) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-4) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі. (0145) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі. (0146) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-ї або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (1-4) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0147| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-а) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі. (0148) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-Б) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі. (0149) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-с) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (ІП-е) або її фармацевтично прийнятній солі.
І0150)| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-4) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі. (0151) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі. (0152) В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить першу сполуку, 60 другу сполуку і фармацевтично прийнятний носій, де:
перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (І1-) або її фармацевтично прийнятній солі; і друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І-е) або її фармацевтично прийнятній солі. 0153) Фармацевтичні композиції за даним описом, що містять як першу сполуку, так і другу сполуку, як правило, містять першу сполуку і другу сполуку в масовому відношенні від приблизно 1:1 до приблизно 1:50. В одному аспекті масове відношення складає від приблизно 1:22 до приблизно 1:15. В іншому аспекті масове відношення складає від приблизно 1:4 до приблизно 1:10. В іншому аспекті масове відношення складає приблизно 1:4. В іншому аспекті масове відношення складає приблизно 1:7,5. В іншому аспекті масове відношення складає приблизно 1:10.
В. Додаткові наповнювачі 0154) Фармацевтичні композиції за даним описом необов'язково містять один або декілька додаткових фармацевтично прийнятних наповнювачів. Термін "наповнювач" стосується будь- якої речовини, яка власне не є лікарським засобом, яка використовується як носій або переносник для доставки лікарського засобу суб'єкту або додаваному до фармацевтичної композиції для поліпшення її властивостей для маніпуляцій або збереження, або щоб дозволяти або полегшувати формування композицій одиничної дози. 0155) Наповнювачі містять у собі, наприклад, антиоксиданти, засоби для регуляції рнН і осмолярності, консерванти, загусники, барвники, забуферювальні засоби, бактеріостатики і стабілізатори. Даний наповнювач, якщо присутній, як правило, присутній у кількості від приблизно 0,001 95 до приблизно 95 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 80 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 25 95 або від приблизно 0,3 95 до приблизно 10 95 по мавсі.
ІО156| В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, необов'язково, містять антиоксидант. Прийнятні антиоксиданти для застосування у фармацевтичних композиціях містять у собі, наприклад, бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол, метабісульфит калію і т.п.
ІО157| В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, необов'язково, містять забуферювальний засіб. Забуферювальні засоби містять у собі засоби, що зменшують зміни
Зо рН. Прийнятні класи забуферювальних засобів для застосування в різних варіантах здійснення даного винаходу містять сіль металу групи ІА, включаючи, наприклад, сіль бікарбонат металу групи ІА, сіль карбонат металу групи ІА, забуферювальний засіб на основі лужного або лужноземельного металу, забуферювальний засіб на основі алюмінію, забуферювальний засіб на основі кальцію, забуферювальний засіб на основі натрію або забуферювальний засіб на основі магнію. Прийнятні забуферювальні засоби додатково містять у собі карбонати, фосфати, бікарбонати, цитрати, борати, ацетати, фталати, тартрати, сукцинати будь-якого з зазначеного вище, наприклад, фосфат, цитрат, борат, ацетат, бікарбонат і карбонат натрію або калію.
С. Лікарські форми
Тверда композиція
І0158| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція являє собою тверду композицію.
ІО159| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція являє собою тверду композицію, яка підходить для перорального введення. Перша і друга сполуки можуть бути присутніми у формі незалежних, окремих твердих лікарських форм або можуть бути об'єднані в одній і тій же твердій лікарській формі. Прийнятні тверді лікарські форми містять у собі капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах, першу і/або другу сполуку можна змішувати щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або фосфат дикальцію і/або з а) наповнювачами або розширниками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота; Б) зв'язувальними речовинами, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і гуміарабік; с) зволожувачами, такими як гліцерин; а) дезінтегруючими засобами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, конкретні силікати і карбонат натрію; є) засобами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін; Ж прискорювачами усмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію; 4) зволожувальними засобами, такими як цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат; Пп) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і її) мастильними засобами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їхні суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма може також містити забуферювальні засоби.
ІО160| Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі у желатинових капсулах з м'яким або твердим наповненням з використанням таких носіїв, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т.п.
ІО161) Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з покриттями й оболонками, такими як розчиняються в кишечнику покриття й інші покриття, добре відомими в галузі одержання фармацевтичних складів. Вони можуть, необов'язково, містити засоби, що знижують прозорість, а також можуть являти собою такі композиції, що вони вивільняють активний інгредієнт(и) винятково або переважно, у конкретній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільнено. Приклади композицій для занурення, які можна використовувати, містять у собі полімерні речовини і воску. 0162) Перша і/або друга сполуки можуть також знаходитися в мікроінкапсульованій формі (окремо або разом), по необхідності, з одним або декількома з зазначених вище носіїв.
Рідка композиція
ІО163| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція являє собою рідку композицію. В одному аспекті композиція містить воду і є прийнятною для інфузії. 0164 В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція являє собою рідку композицію, яка є прийнятною для внутрішньошлункового введення, введення в кишечник (наприклад, введення в дванадцятипалу кишку, у порожню кишку), інтраназального, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення. В одному аспекті композиція є прийнятною для внутрішньошлункового введення. В іншому аспекті композиція є прийнятною для підшкірного введення. В іншому аспекті композиція є прийнятною для внутрішньом'язового введення. В іншому аспекті композиція є прийнятною |для внутрішньовенного введення. В іншому аспекті композиція є прийнятною для введення в кишечник. В іншому аспекті композиція є прийнятною для введення в дванадцятипалу кишку. В іншому аспекті композиція є прийнятним для введення в порожню кишку. В іншому аспекті композиція є прийнятною для інтраназального введення.
ЇО165| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція являє собою водну фармацевтичну композицію, яка має концентрацію проліків Ї-дора щонайменше приблизно 5 мг/мл. В одному аспекті концентрація проліків І -4ора складає щонайменше приблизно 10 мг/мл.
Зо В іншому аспекті концентрація проліків | -4ора складає щонайменше приблизно 20 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-дора складає щонайменше приблизно 30 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-дора складає щонайменше приблизно 50 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-чора складає щонайменше приблизно 100 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-чора складає щонайменше приблизно 150 мг/ мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-дора складає щонайменше приблизно 200 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-чора складає щонайменше приблизно 250 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-чора складає щонайменше приблизно 300 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-чора складає щонайменше приблизно 350 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків Ї-чора складає щонайменше приблизно 400 мг/мл.
Зокрема, вищевказані концентрації проліків Ї-4ора можуть являти собою концентрації проліків фосфату І-дора, більш конкретно, концентрації проліків 3'-монофосфату І-дора, проліки 4"- монофосфату І -дора і/або проліки 3',4"-дифосфату І -дора.
ІО166| В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція являє собою водну фармацевтичну композицію, яка має концентрацію проліків карбідопа щонайменше приблизно 5 мг/мл. В одному аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 10 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 20 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 30 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 50 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 100 мг/мл. В іншому аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 150 мг/ мл. В іншому аспекті концентрація проліків карбідопа складає щонайменше приблизно 200 мг/мл. Зокрема, вищевказані концентрації проліків карбідопа можуть являти собою концентрації проліків фосфату карбідопа, більш конкретно, концентрації проліків З''монофосфату карбідопа, проліки 4"-монофосфату карбідопа і/або проліки 3'4"-дифосфату карбідопа.
О. Рівень рН
І0167)| В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції можуть володіти рН 2 2,0, 2 -2,5,2 3,0, 3,5, 2 4,0, 2 4,5, 2 5,0, 2 5,5, 2 6,0, 2 6,2, 2 6,4, 2 6,5, 2 6,6, 2 6,8, 2 -0 нн, в, 8 7,9, 8,0, 2 8,2, 2 8,4, «8,6, 2 -8,8, або 2 «9,0. Зокрема, рН складає 2 «7,4. Описані в явній формі діапазони містять у 60 собі комбінації будь-яких з перерахованих вище значень, наприклад, 2,0 - 7,5, 6,0 - 9,0,
-6,4 97,7, 7,0 - 7,9, 7,3 - 8,2 і т.д. В одному з аспектів рН складає від приблизно 2 до приблизно 8. В одному аспекті рН складає від приблизно 2,0 до приблизно 7,5. В іншому аспекті рН складає від приблизно 3,0 до приблизно 7,5. В іншому аспекті рН складає від приблизно 4,0 до приблизно 7,5. В іншому аспекті рН складає від приблизно 5,0 до приблизно 7,5. В іншому аспекті рН складає від приблизно 6,0 до приблизно 7,5.
Е. Стабільність (0168) В іншому варіанті здійснення перша сполука (наприклад, проліки фосфати) і друга сполука (наприклад, проліки фосфати) у фармацевтичних композиціях переважно можуть залишатися стабільними в рідких композиціях (наприклад, водних розчинах) при описаних вище рН протягом 2 24 годин, 2 36 годин, 2 48 годин, 2 60 годин, 2 -72 годин, 2 «84 годин, 2 -96 годин, 2 108 годин, 2 120 годин, 2 132 годин, 2 136 годин, 2 «144 годин, 2 «156 годин, 2 -168 годин або 2 «180 годин. Зокрема, фармацевтичні композиції можуть залишатися стабільними у водних розчинах протягом 2 «24 годин при рН -6 - «8. Описані в явній формі діапазони містять у собі комбінації будь-яких з перерахованих вище значень, наприклад, від «24 годин до «180 годин, від 24 годин до «168 годин, від 36 годин до «72 годин і т.д. Така збільшена стабільність є важливою для рідких композицій з фармацевтичних композицій, оскільки, як правило, рідкі композиції зберігають перед уведенням (наприклад, внутрішньошлунковим, підшкірним уведенням, введенням у порожню кишку, інтраназальним, внутрішньом'язовим і/або внутрішньовенним уведенням), і таким чином, перша сполука і друга сполука повинні залишатися стабільними і не повинні значно деградувати в ході збереження.
Е. Розчинність (0169) В іншому варіанті здійснення перша сполука (наприклад, проліки фосфати) і друга сполука (наприклад, проліки фосфати) у фармацевтичних композиціях несподівано мають збільшену розчинність у рідких композиціях (наприклад, водних розчинах). Наприклад, перша сполука і/або другу сполуку можуть мати розчинність при рН приблизно «5 - «8, або більш конкретно, при приблизно нейтральному рН від приблизно 6,9 до приблизно 7,5, 2 90 мг/мл, 2 100 мг/мл, 2 110 мг/мл, 2 120 мг/мл, 2 130 мг/мл, 2 «140 мг/мл, 2 «150 мг/мл, 2 «160 мг/мл, 2 -170 мг/мл, 2 -180 мг/мл, 2 -190 мг/мл, 2 -200 мг/мл, 2 210 мг/мл, 2 220 мг/мл, 2 «230 мг/мл, 2 -240 мг/мл, 2 250 мг/мл, 2 260 мг/мл, 2 270 мг/мл, 2 -280 мг/мл, 2 290 мг/мл, 2 300 мг/мл, 2 310 мг/мл, 2 320 мг/мл, 2 -330 мг/мл, 2 -340 мг/мл, 2 -350 мг/мл, 2 360 мг/мл, 2 -370 мг/мл, 2 -380 мг/мл, 2 -390 мг/мл, 2 400 мг/мл, 2 «410 мг/мл, 2 «420 мг/мл, 2 «430 мг/мл, 2 440 мг/мл, 2. 450 мг/мл, 2 «460 мг/мл, 2 470 мг/мл, 2 «480 мг/мл, 2 490 мг/мл або » -500 мг/мл. Описані в явній формі діапазони містять у собі комбінації будь-яких з перерахованих вище значень, наприклад, від 790 мг/мл до «500 мг/мл, від «100 мг/мл до 300 мг/мл, від 200 мг/мл до -500 мг/мл і т.д. Зокрема, першу сполуку має розчинність при нейтральному рН, наприклад, приблизно 7,4, 2 160 мг/мл, зокрема, 2 «200 мг/мл. Зокрема, другу сполуку має розчинність при нейтральному рН, наприклад, приблизно 7,4, 2 370 мг/мл, зокрема, 2 «400 мг/мл. Ця збільшена розчинність дозволяє більш високі концентрації першої сполуки і/або другої сполуки у фармацевтичній композиції, що приводить до ефективніших і вищих системних рівнів першої сполуки і/або другої сполуки після введення пацієнту. б. Вивільнення гідразину 0170) Перша сполука (наприклад, проліки фосфати) і/або друга сполука (наприклад, проліки фосфати) можуть вивільняти деякі кількості гідразину, який є канцерогеном. Таким чином, є важливим зменшення вивільнення гідразину з фармацевтичних композицій. Несподівано виявлено, що фармацевтичні композиції, описані в даному документі, при рН -5 - -8 (наприклад, 7,4) вивільняють гідразин у кількостях х «60 м. ч./годину, х 55 м. ч./годину, х 7-50 м. ч./годину, х 45 м. ч./годину, х «40 м. ч./годину, х 35 м. ч./годину, х 30 м. ч./годину, х 25 м. ч./годину, х 20 м. ч./годину, х 15 м. ч./годину, х «10 м. ч./годину, х -5 м. ч./годину, х «4 м. ч./годину, х З м. ч./годину, х 2 м. ч./годину, х 1 м. ч./годину або « «0,5 м. ч./годину. Описані в явній формі діапазони містять у собі комбінації будь-яких з перерахованих вище значень, наприклад, від 0,5 до -60 м. ч./годину, від «1 м. ч./годину до «40 м. ч./годину, від «1 м. ч./годину до -10 м. ч./годину, від - 2 м. ч./годину до -4 м. ч./годину і т.д. Зокрема, фармацевтичні композиції вивільняють менше ніж «1 м. ч./годину гідразину.
Н. Готовність до застосування 0171) В інших варіантах здійснення, даний опис стосується готових до застосування ампули або картриджу, або контейнеру, або корпусу, що підходить для вмісту рідкої складу фармацевтичної лікарської форми. Такий вміст може виконувати функцію вмісту рідкого складу, що містить одні або декілька проліків карбідопа і/або одні або декілька проліків І -дора. Флакони можуть також служити для збереження порошокоподібних форм проліків(а) карбідопа і/або бо проліків(а) І-щдора, так що флакон може являти собою готовий до застосування формат, де при розведенні водним носієм одержують у результаті готову для відбору або завантаження форму для ін'єкції пацієнту.
І. Фармацевтичні комбінації (0172) Як зазначено вище, фармацевтична комбінація, яка містить першу сполуку їі другу сполуку, також описана в даному документі. Перша сполука або її фармацевтично прийнятна сіль і друга сполука або її фармацевтично прийнятна сіль можуть обидві бути присутніми в одній фармацевтичній композиції або можуть обидві бути присутніми в окремих фармацевтичних композиціях. У випадку розділення їх можна вводити спільно, як більш повно обговорюють у даному документі.
І0173| Таким чином, в одному варіанті здійснення фармацевтична комбінація, яка містить першу сполуку, яка відповідає за структурою сполуці формули (1): (9) рух іх ово
КУ ни о тя (І) , або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з К' і К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і другу сполуку, що відповідає за структурою сполуці формули (І): в) во ово
МН» в'о (В
І або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з ВЗ ії КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -«А5-О-Р(ФОХОН)»; В» являє собою Сі-С4-алкіл; КУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і КЕ" являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ОХОН)», представлена в даному документі.
М. Способи лікування
ІЇО174| Даний опис, крім того, стосується способів лікування хвороби Паркінсона й асоційованих станів, що включають у себе введення ефективної кількості проліків карбідопа і проліків І -дора пацієнту. 0175) У деяких варіантах здійснення способи лікування хвороби Паркінсона й асоційованих станів містять у собі забезпечення терапії порятунку для лікування хвороби Паркінсона й асоційованих станів. Термін "терапія порятунку", як застосовують у даному документі, являє
Зо собою будь-яку інтенсивну і періодичну терапію, яку можна використовувати для лікування несподіваної повторної появи моторних симптомів (наприклад, несподіваного періоду "вимикання" або "зношування кінця дози" і непередбачених періодів "вмикання/вимикання").
Пацієнти з інвалідизуючими руховими утрудненнями можуть проходити цикли між періодами "вимикання", що визначають як періоди поганої рухливості, загальмованості і скутості, і періодами "вмикання", що визначають як періоди гарного контролю рухової системи без викликаючої труднощів дискінезії. 0176) У деяких варіантах здійснення проліки фосфат карбідопа і проліки І-дора уводять пацієнту у формі фармацевтичної композиції, що містить обоє проліків. В інших варіантах здійснення проліки карбідопа і проліки І -дора уводять пацієнту окремо.
А. Перша сполука і друга сполука, і їхні сполучення
ІО177| В одному варіанті здійснення даний опис стосується способу лікування стану в суб'єкта (наприклад, пацієнта), який потребує такого лікування, де спосіб включає в себе введення пацієнту фармацевтичної комбінації, що містить першу сполуку і другу сполуку, де: перша сполука відповідає за структурою сполуці формули (1):
і або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕК" і 22 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5- О-РІФОХОН)»; друга сполука відповідає за структурою сполуці формули (І): о
ЗО. Ч і ве чі т зове
Мн. й або її фармацевтично прийнятній солі, де кожний з ЕЗ і 2" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІФОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)г; де КУ являє собою Сі-С4-алкіл; КУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕЗ ії КЕ" являє собою -Р(ІОХОН)» або -85-О-Р(ФОХОН)». 0178) В одному варіанті здійснення першу сполуку і другу сполуку вводять у кількостях, які разом забезпечують терапевтичний ефект для суб'єкта (наприклад, пацієнта). 0179) В одному варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а). (0180) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-Б), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а). 0181) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-с), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а).
ІО182)| В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-9), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а). (0183) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-е), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а). (0184) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-5), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а). (0185) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І1-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-Б). (0186) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-Б), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-Б).
Зо ІО187| В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-с), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-Б). (0188) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-Б). (0189) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-е), і
З5 друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-Б).
І0190) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-5), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-Б). (0191) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-с).
(0192) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-Б), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-с). (0193) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-с), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-с). (0194) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-9), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-с). (0195) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-е), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-с). (0196) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-5), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-с). (0197) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І1-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-44). (0198) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-Б), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-44). 0199) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-с), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-44). (0200) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-41). 0201) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І1-е) і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-4). (0202) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-ї), і друга сполука відповідає за структурою формулі (11-44). (0203) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-а), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-є). (0204) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-Б), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-є). (0205) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-с), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-є). (0206) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-0), і друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-є).
І0207| В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (І-е), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-є). (0208) В іншому варіанті здійснення перша сполука відповідає за структурою формулі (1-5), і друга сполука відповідає за структурою формулі (1І-є).
В. Стани, які піддаються лікуванню
І209| В одному варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою введення першої сполуки і другої сполуки, являє собою хворобу Паркінсона. (210) В іншому варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою введення першої сполуки і другої сполуки, являє собою порушення сну в пацієнта з хворобою Паркінсона (тобто, спосіб зменшення порушення сну в пацієнта з хворобою Паркінсона). (211) В іншому варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою введення першої сполуки і другої сполуки, являє собою порушену рухову активність у пацієнта з хворобою Паркінсона (тобто, спосіб поліпшення рухової активності в пацієнта з хворобою
Паркінсона). (2121) В іншому варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою введення першої сполуки і другої сполуки, являє собою нічну недієздатність у пацієнта з хворобою
Паркінсона (тобто, спосіб зменшення кількості випадків нічної недієздатності в пацієнта з хворобою Паркінсона). (213) В іншому варіанті здійснення першу сполуку і другу сполуку вводять для лікування моторних флуктуацій у пацієнта з хворобою Паркінсона. (214) В іншому варіанті здійснення першу сполуку і другу сполуку вводять для лікування дискінезії в пацієнта з хворобою Паркінсона. (215) В іншому варіанті здійснення першу сполуку і другу сполуку вводять для затримки початку моторних флуктуацій у пацієнта з хворобою Паркінсона. (216) В іншому варіанті здійснення першу сполуку і другу сполуку вводять для затримки початку дискінезії в пацієнта з хворобою Паркінсона.
С. Уведення фармацевтичної композиції (217| В одному варіанті здійснення даний опис стосується способу лікування стану, який потребує лікування, де спосіб включає в себе введення суб'єкту (наприклад, пацієнту) бо терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за даним описом.
(218) В одному варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-а), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- а). (219) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-5), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- а). (220) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- а). (221) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-4), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- а). (222) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-е), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- а). (223) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- а). (224) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І1-а), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ-
Б). (225) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-Б), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І-
Б). (226) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І-
Б). (227) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-4), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І-
Зо Б). (228) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-е), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ-
Б). (229) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (11-
Б). (230) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-а), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- с). (231) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-Б), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- с). (2321) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- с).
І233) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-4), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- с). (234) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-є), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- с). (235) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- с). (236) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-а), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- 9).
І237| В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-Б), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- 60 а).
Зо
(238) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- 9).
І239| В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-а), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- 9). (240) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-е), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- 9). (241) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- 9). (2421) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-а), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- в).
І243) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-Б), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- в). (244) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-с), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ- в). (245) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1-4), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- в). (246) В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-е), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І- в).
І247| В іншому варіанті здійснення композиція, що вводиться, містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-ї), і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1І-
Зо в). р. Стани, які піддаються лікуванню (248) В одному варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою уведення фармацевтичної композиції, являє собою хворобу Паркінсона. (249) В іншому варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою уведення фармацевтичної композиції, являє собою порушення сну в пацієнта з хворобою Паркінсона (тобто, спосіб зменшення порушення сну в пацієнта з хворобою Паркінсона). (250) В іншому варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою уведення фармацевтичної композиції, являє собою порушену рухову активність у пацієнта з хворобою
Паркінсона (тобто, спосіб поліпшення рухової активності в пацієнта з хворобою Паркінсона). (251| В іншому варіанті здійснення фармацевтичну композицію вводять для лікування моторних флуктуацій у пацієнта з хворобою Паркінсона.
І252| В іншому варіанті здійснення фармацевтичну композицію вводять для лікування дискінезії в пацієнта з хворобою Паркінсона.
І253| В іншому варіанті здійснення фармацевтичну композиція вводять для затримки початку моторних флуктуацій у пацієнта з хворобою Паркінсона. (254| В іншому варіанті здійснення фармацевтичну композицію вводять для затримки початку дискінезії в пацієнта з хворобою Паркінсона. (255) В іншому варіанті здійснення стан, який піддається лікуванню за допомогою уведення фармацевтичної композиції, являє собою нічну недієздатність у пацієнта з хворобою Паркінсона
БО (тобто, спосіб зменшення кількості випадків нічної недієздатності в пацієнта з хворобою
Паркінсона).
Е. Масові відношення і способи введення (256) Як правило, масове відношення першої сполуки (наприклад, проліків фосфатів) і другої сполуки (наприклад, проліків фосфатів), що вводяться пацієнту (або окремо, або разом в одній фармацевтичній композиції), складає від приблизно 1:11 до приблизно 1:50. В одному аспекті масове відношення складає від приблизно 1:2 до приблизно 1:15. В іншому аспекті масове відношення складає від приблизно 1:4 до приблизно 1:10. В іншому аспекті масове відношення складає приблизно 1:4. В іншому аспекті масове відношення складає приблизно 1:7,5. В іншому аспекті масове відношення складає приблизно 1:10.
І257| В одному варіанті здійснення першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять пацієнту у формі твердої композиції (або твердих композицій). В одному аспекті композиція є прийнятною для перорального введення. (258) В одному варіанті здійснення першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять пацієнту у формі рідкої композиції (або рідких композицій). В одному аспекті композиція містить воду і є прийнятною для інфузії. (259) В іншому варіанті здійснення першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять пацієнту у формі рідкої композиції (або окремо, або в одній і тій же фармацевтичній композиції), що є прийнятною для внутрішньошлункового, підшкірного, інтраназального, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення. В одному аспекті рідка композиція(композиції) є прийнятною для внутрішньошлункового введення. В іншому аспекті рідка композиція(композиції) є прийнятною для підшкірного введення. В іншому аспекті рідка композиція(композиції) є прийнятною для внутрішньом'язового введення. В іншому аспекті рідка композиція(композиції) є прийнятною для внутрішньовенного введення. В іншому аспекті рідка композиція(композиції) є прийнятною для інтраназального введення.
І260)| В іншому варіанті здійснення першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять за допомогою введення в кишечник (наприклад, у порожню кишку, у дванадцятипалу кишку) (або окремо, або в одній і тій же фармацевтичній композиції). Їх можна вводити (або "уводити за допомогою інфузії") безпосередньо в кишечник, наприклад, у дванадцятипалу кишку або в порожню кишку, за допомогою постійного зонда, уставленого за допомогою черезшкірної ендоскопічної гастростомії, наприклад, за допомогою зовнішнього трансабдомінального зонда і внутрішнього кишкового зонда. В одному аспекті першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять за допомогою зонда, уставленого за допомогою гастроеюностомії під рентгенологічним контролем. В іншому аспекті першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять за допомогою тимчасового назодуоденального зонда, який спочатку вставляють пацієнту, щоб визначити, чи відповідає пацієнт сприятливим чином на спосіб лікування, перед вставлянням постійного зонда. (261) У деяких варіантах здійснення, де першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу
Зо сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять за допомогою введення в кишечник, уведення можна проводити з використанням переносного насоса, такого як насос, який продається під торговим найменуванням САЮО-І едасу Осодора.ТМ. ритре). Конкретно, касету, пакет або флакон, що містять першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати), можна приєднувати до насоса для одержання системи доставки. Потім систему доставки приєднують до назодуоденального зонда, трансабдомінального порту, дуоденального зонда або еюнального зонда для введення в кишечник. (262| В одному варіанті здійснення спосіб включає в себе введення першої сполуки (наприклад, проліків фосфатів) і другої сполуки (наприклад, проліків фосфатів) (або разом, або окремо) пацієнту по суті безперервно протягом періоду щонайменше приблизно 12 годин. У додаткових аспектах, першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) уводять по суті безперервно протягом періоду щонайменше приблизно 16 годин, щонайменше приблизно 24 годин, приблизно 2 доби, приблизно З доби, приблизно 4 доби, приблизно 5 доби, приблизно б доби, приблизно один тиждень, або довше. Зокрема, першу сполуку (наприклад, проліки фосфати) і другу сполуку (наприклад, проліки фосфати) можна вводити підшкірно по суті безперервно протягом періоду щонайменше приблизно 16 годин.
Е. Дозування і концентрації в плазмі
І263) В одному варіанті здійснення дози першої сполуки (наприклад, проліків фосфатів) і другої сполуки (наприклад, проліків фосфатів), що вводяться пацієнту, коректують для оптимізації клінічної відповіді, яка досягається в суб'єкта (наприклад, пацієнта), що означає максимізацію функціонального періоду вмикання протягом доби за допомогою мінімізації кількості і тривалості періодів вимикання (тобто, брадикінезії) і мінімізації періоду вмикання з інвалідизуючою дискінезією. (264) В одному варіанті здійснення щодобова доза проліків І-аора (тобто, другої сполуки), що вводиться пацієнту способами за даним описом, може складати, наприклад, від приблизно 20 до приблизно 1000000 мг, від приблизно 20 до приблизно 100000 мг, від приблизно 20 до приблизно 10000 мг, від приблизно 20 до приблизно 5000 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 4000 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 2000 мг, або від приблизно 20 мг до приблизно 1000 мг на добу. Зокрема, проліки фосфат І -дора, більш конкретно, проліки 3'-'монофосфат І-дора, проліки 4'-монофосфат І-дора і/або проліки 3'4- дифосфат І -дора вводять у вищевказаних щодобових дозах.
І265| В одному варіанті здійснення щодобова доза проліків карбідопа (тобто, першої сполуки), що вводиться пацієнту способами за даним описом, може складати, наприклад, від 0 мг до приблизно 2500 мг, від 0 мг до приблизно 1250 мг, від 0 мг до приблизно 1000 мг, від 0 мг до приблизно 750 мг, від 0 мг до приблизно 625 мг, від 0 мг до приблизно 500 мг, від 0 мг до приблизно 375 мг, від 0 мг до приблизно 250 мг, або від 5 мг до приблизно 125 мг на добу.
Зокрема, проліки фосфат карбідопа, більш конкретно, проліки 3'-монофосфат карбідопа, проліки 4"-монофосфат карбідопа і/або опроліки 3',4"-дифосфат карбідопа вводять у вищевказаних щодобових дозах.
І266| У деяких варіантах здійснення кількість першої сполуки і кількість другої сполуки вводять таким чином, що в комбінації вони є достатніми для досягнення рівня І-дора у плазмі пацієнта щонайменше приблизно 100 нг/мл. В одному аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 200 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 300 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 400 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 500 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 600 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 700 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 800 нг/мл. У іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 900 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 1000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 1500 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 2000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 3000 нг/мл. В іншому аспекті рівень ІЇ-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 4000 нг/мл. В іншому аспекті рівень ІЇ-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 5000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 6,000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 7000 нг/мл. В іншому аспекті рівень ІЇ-дора у плазмі складає
Зо щонайменше приблизно 8000 нг/мл. В іншому аспекті рівень ІЇ-дора у плазмі складає щонайменше приблизно 9000 нг/мл. Зокрема, перша сполука може являти собою проліки фосфат карбідопа, більш конкретно, проліки 3'-монофосфат карбідопа, проліки 4"-монофосфат карбідопа і/або проліки 3',4"-дифосфат карбідопа. Зокрема, друга сполука може являти собою проліки фосфат і-дора, більш конкретно, проліки 3'-монофосфат Іі-дора, проліки 4'- монофосфат І -дора і/або проліки 3',4"-дифосфат І -дора.
І267| У деяких варіантах здійснення кількість першої сполуки і кількість другої сполуки вводять таким чином, що в комбінації вони є достатніми для досягнення рівня І-дора у плазмі від приблизно 10 нг/мл до приблизно 9000 нг/мл. В одному аспекті рівень І-щдора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 8000 нг/мл В іншому аспекті рівень І-дора у плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 6000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І -дора у плазмі складає від приблизно 50 нг/мл до приблизно 4000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І - дора у плазмі складає від приблизно 100 нг/мл до приблизно 2000 нг/мл. В іншому аспекті рівень І-щдора у плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 1,200 нг/мл. В іншому аспекті рівень І -дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 500 нг/мл. В іншому аспекті рівень І -дора у плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 500 нг/мл. Зокрема, перша сполука може являти собою проліки фосфат карбідопа, більш конкретно, проліки 3'- монофосфат карбідопа, проліки 4"-монофосфат карбідопа і/або проліки 3',4"-дифосфат карбідопа. Зокрема, друга сполука може являти собою проліки фосфат І -дора, більш конкретно, проліки 3'-монофосфат І -дора, проліки 4"-монофосфат І -дора і/або проліки 3',4"-дифосфат 1 - дора. (268) У деяких варіантах здійснення описані вище діапазони концентрацій І-дора можна підтримувати протягом щонайменше приблизно 1-годинного інтервалу, 2-годинного інтервалу,
З-годинного інтервалу, 4-годинного інтервалу, 5-годинного інтервалу, 6б-годинного інтервалу, 7- годинного інтервалу, 8-годинного інтервалу, 9-годинного інтервалу, 10-годинного інтервалу, 11- годинного інтервалу, 12-годинного інтервалу, 13-годинного інтервалу, 14-годинного інтервалу, 15-годинного інтервалу, 16б-годинного інтервалу, 17-годинного інтервалу, 18-годинного інтервалу, 19-годинного інтервалу, 20-годинного інтервалу, 21-годинного інтервалу, 22- годинного інтервалу, 23-годинного інтервалу або 24-годинного інтервалу.
С. Рівні в плазмі крові проліків фосфату І -ЮБора і проліків фосфату карбідопа.
І269| Виявлено, що в деяких варіантах здійснення після введення першої сполуки і другої сполуки, несподівана концентрація другої сполуки, тобто, проліків фосфату І-дора, залишається в плазмі крові і не перетворюється в І-дора.
Крім того, може бути присутньою несподівана концентрація першої сполуки, тобто, проліки фосфату карбідопа, що залишаються в плазмі крові і не перетворюються в карбідопа.
Несподівано, проліки фосфат І -дора і/або проліки фосфат карбідопа можуть залишатися в плазмі крові протягом повної тривалості безперервної інфузії першої сполуки і/або другої сполуки.
(270 Таким чином, у деяких варіантах здійснення введення першої і другої сполуки приводить до рівня проліків фосфату І -дора у плазмі від приблизно 0 нг/мл до приблизно 3600 нг/мл, від приблизно 1 нг/мл до приблизно 3600 нг/мл, або від приблизно 10 нг/мл до приблизно 3600 нг/мл.
В одному аспекті рівень проліків фосфату І -дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 3200 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І-дора у плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 2800 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І-дора у плазмі складає від приблизно 50 нг/мл до приблизно 2400 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І -дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 2000 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І -дора у плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 1600 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І-дора у плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 1200 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І-дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 800 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І -дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 400 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І -дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 200 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату І-дора у плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 100 нг/мл.
(271) У деяких варіантах здійснення введення першої і другої сполуки приводить до рівня проліків фосфату карбідопа в плазмі від приблизно 0 нг/мл до приблизно 600 нг/мл, від приблизно 1 нг/мл до приблизно 600 нг/мл або від приблизно 10 нг/мл до 600 нг/мл.
В одному аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 500 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 400 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 300 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 200 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 10 нг/мл до приблизно 100 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 600 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 500 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 400 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 300 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 200 нг/мл.
В іншому аспекті рівень проліків фосфату карбідопа в плазмі складає від приблизно 25 нг/мл до приблизно 100 нг/мл.
(272) Діапазони концентрацій проліків фосфату І -дора і/або діапазони концентрацій проліків фосфату карбідопа в плазмі можна підтримувати протягом щонайменше приблизно 1-годинного інтервалу, 2-годинного інтервалу, 3-годинного інтервалу, 4-годинного інтервалу, 5-годинного інтервалу, 6б-годинного інтервалу, 7-годинного інтервалу, 8-годинного інтервалу, 9-годинного інтервалу, 10-годинного інтервалу, 11-годинного інтервалу, 12-годинного інтервалу, 13- годинного інтервалу, 14-годинного інтервалу, 15-годинного інтервалу, 16-годинного інтервалу, 17-годинного інтервалу, 18-годинного інтервалу, 19-годинного інтервалу, 20-годинного інтервалу, 21-годинного інтервалу, 22-годинного інтервалу, 23-годинного інтервалу або 24-
годинного інтервалу.
Крім того, діапазони концентрації проліків фосфату 1 -дора і/або діапазони концентрації проліків фосфату карбідопа можна підтримувати в зазначених вище інтервалах протягом послідовної доби, наприклад, 2 доби, З доби, 4 доби, 5 доби, 6 доби, 7 доби і т.д.
Без зв'язку з теорією, це може сприяти безперервному введенню першої і другої сполуки (або разом, або окремо).
(273| У деяких варіантах здійснення кількість першої сполуки і кількість другої сполуки вводять таким чином, що вони є достатніми для підтримки рівня карбідопа в плазмі менше ніж приблизно 2500 нг/мл.
В одному аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 2000 нг/мл.
В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 1500 нг/мл.
В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 1000 бо нг/мл.
В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 500 нг/мл.
В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 250 нг/мл. В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 100 нг/мл. В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 50 нг/мл. В іншому аспекті рівень карбідопа в плазмі складає менше ніж приблизно 25 нг/мл. (274| У деяких варіантах здійснення описані вище діапазони концентрацій карбідопа в плазмі підтримують протягом щонайменше приблизно: 1-годинного інтервалу, 2-годинного інтервалу, З-годинного інтервалу, 4-годинного інтервалу, 5-годинного інтервалу, б-годинного інтервалу, 7-годинного інтервалу, 8-годинного інтервалу, 9-годинного інтервалу, 10-годинного інтервалу, 11-годинного інтервалу, 12-годинного інтервалу, 13-годинного інтервалу, 14- годинного інтервалу, 15-годинного інтервалу, 16-годинного інтервалу, 17-годинного інтервалу, 18-годинного інтервалу, 19-годинного інтервалу, 20-годинного інтервалу, 21-годинного інтервалу, 22-годинного інтервалу, 23-годинного інтервалу або 24-годинного інтервалу.
Н. Навантаження фосфору (275) У деяких варіантах здійснення кількість першої сполуки і кількість другої сполуки можна вводити суб'єкту і досягати навантаження фосфору менше ніж приблизно 2000 мг/добу, або менше ніж приблизно 2500 мг/добу або менше ніж приблизно 3000 мг/добу. Значення 3000 мг/добу прийняте за максимальне переносиме споживання. Див. ОКІ, рекомендоване споживання з їжею, для кальцію, фосфору, вітаміну О і фториду на улум/.пар.еди/сіаіюд/5776. У наступних варіантах здійснення введення терапевтичних концентрацій першої і другої сполуки суб'єкту приводить до загального навантаження фосфору від приблизно 350 мг/добу до приблизно 550 мг/добу, або від приблизно 400 мг/добу до приблизно 500 мг/добу, або від приблизно 400 мг/добу до приблизно 450 мг/добу, або приблизно 427 мг/добу. Середнє споживання фосфору з їжею в популяції США складає приблизно 1500 мг/добу. Див. Егміп В.В., еї а). 2004. Оієїагу іпіаКе ої зеЇесієд тіпега!5 ог Ше Опіїєйд 5іаїтез роршіайоп: 1999-2000. Адм ага.
Арг 27341):1-5. Таким чином, сумарна кількість фосфору після введення першої і другої сполуки може складати від приблизно 1850 мг/добу до приблизно 2000 мг/добу або від приблизно 1900 мг/добу до приблизно 1950 мг/добу або приблизно 1927 мг/добу, що значно менше, ніж прийняте максимальне переносиме споживання 3000 мг/добу.
МІ. Спільне введення і/або додаткова терапія
Ко) (276) Способи лікування за даним описом, необов'язково, можуть додатково містити в собі введення одного або декількох лікарських засобів для лікування хвороби Паркінсона (наприклад, засобу проти хвороби Паркінсона) на додаток до проліків І-дора і проліків карбідопа. В одному варіанті здійснення додатковий лікарський засіб(засоби) вибрані з групи, яка складається з інгібіторів декарбоксилази, відмінних від карбідопа (наприклад, бенсеразиду), інгібіторів катехол-О-метилтрансферази ("СОМ") (наприклад, ентакапону і толкапону) і інгібіторів моноаміноксидази А ("МАО-А") або моноаміноксидази В ("МАО-В") (наприклад, моклобеміду, разагаліну, селегіліну і сафінаміду). В одному аспекті додатковий лікарський засіб(ізасоби) вибраний з групи, яка складається з інгібіторів декарбоксилази, відмінних від карбідопа. В іншому аспекті додатковий лікарський засіб(засоби) вибраний з групи, яка складається з інгібіторів СОМТ, таких як ентакапон. В іншому аспекті додатковий лікарський засіб(ізасоби) вибраний з групи, яка складається з інгібіторів МАО-А. В іншому аспекті додатковий лікарський засіб(засоби) вибраний з групи, яка складається з інгібіторів МАО-В. (277| Додаткові лікарські засоби і першу і другу сполуки можна вводити разом або окремо; і по суті одночасно або послідовно одне відносно одного. Крім того, додаткові лікарські засоби і перша і друга сполуки можуть знаходитися в окремих лікарських формах, які можуть бути однаковими або різними. Наприклад, ентакапон можна використовувати як допоміжний лікарський засіб, і його можна вводити перорально, і першу і другу сполуки, обговорювані в даному документі, можна вводити підшкірно (окремо або разом в одній і тій же фармацевтичній композиції). Крім того, лікарські засоби і першу і другу сполуки можна, необов'язково, упаковувати спільно, наприклад, в одному контейнері або в множині контейнерів усередині однієї зовнішньої упаковки або надавати спільно в окремих упаковках ("спільне представлення"). (278| Подібним чином, фармацевтичні композиції за даним описом, необов'язково, можуть додатково містити один або кілька додаткових лікарських засобів для лікування хвороби
Паркінсона, як описано вище.
МІЇ. Набори (279| Даний опис стосується також наборів, які містять одну або кілька фармацевтичних лікарських форм, що містять проліки фосфат карбідопа; наборів, які містять одну або кілька фармацевтичних лікарських форм, що містять проліки фосфат І -дора; і наборів, які містять бо одну або кілька фармацевтичних лікарських форм, що містять як проліки фосфат карбідопа, так і проліки фосфат І -аора. Набір, необов'язково, може містити одне або декілька з додаткових лікарські засоби і/або інструкцій, наприклад, інструкцій для використання набору для лікування пацієнта, що страждає на хворобу Паркінсона й асоційований стан. (280) В одному варіанті здійснення набір містить першу фармацевтичну лікарську форму, де перша фармацевтична лікарська форма містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І), або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному аспекті набір містить другу фармацевтичну лікарську форму, що містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому аспекті перша фармацевтична лікарська форма додатково містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ), або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому аспекті перша фармацевтична лікарська форма і, коли це застосовно, друга фармацевтична лікарська форма являють собою рідкі фармацевтичні лікарські форми.
І281| Оскільки дофамін являє собою ахіральну сполуку, різні варіанти здійснення, обговорювані вище, потенційно можна адаптувати для використання з проліками фосфатом О- дора або рацематом проліків фосфату О-дора і проліків фосфату І-дора замість проліків фосфату І -дора.
МІ. Поліморфи проліків І -Юора і карбідопа (2821) Конкретні кристалічні форми проліків І -дора і проліків карбідопа, описаних вище, також ідентифіковані й описані в даному документі. Більш конкретно, такі кристалічні форми являють собою ангідрат 4"-монофосфату І -дора (ії), ангідрат 4"-монофосфату І -дора (ії), 3'-монофосфат
І-дора, тригідрат 3',4"-дифосфату І-дора, тригідрат 4"'-монофосфату карбідопа, дигідрат 4'- монофосфату карбідопа, дегідрат 4"-монофосфату карбідопа, 3'-«монофосфат карбідопа (Її), 3'- монофосфат карбідопа (ії) і 3',4"-дифосфат карбідопа.
А. Поліморфи проліків І -Юора (283| Кристалічний твердий ангідрат 4"'-монофосфату І-дора (ї) можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 13). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий ангідрат 4"-монофосфату І -дора (і) за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний
Зо ангідрат 4"-монофосфату І-щдора (), для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 10,261-0,20, 12,053-0,20, 13,759-0,20, 14,932-0,20, 16,147-0,20, 16,718--020, 17,34-0,20, 19,254-0,20, 20,654-0,20, 22,078-0,20, 23,599-0,20, 24,198-0,20, 25,898--0,20, 26,338-0,20 і 27,117-0,20. Кристалографічні параметри елементарної комірки ангідрату 4-монофосфату І-дора (ії) також отримані і визначені як: а складає 7,0508 А, Б складає 10,6253 А, с складає 14,7588 А, з одержанням об'єму комірки 1105,68 Аз, де кожний з а,
Б, і с являє собою репрезентативний вимір кристалічних грат. (284| Кристалічний твердий ангідрат 4"-монофосфату І -адора (ії) можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 14). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий ангідрат 4-монофосфат І -аора (ії) за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний ангідрат 4-монофосфату І-дора (і), для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 8,468:0,20, 10,234:50,20, 11,821:50,20, 13,084:0,20, 13,503520,20, 15,48:-0,20, 15,848:0,20, 16,51320,20, 18,447-0,20, 19,346-0,20, 20,23950,20, 21,139:0,20, 24,221:0,20, 24,865-0,20, 25,647 0,20.
І285)| Кристалічний твердий 3'-монофосфат І-дора можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 15). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий 3'-монофосфат І-дора за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції. Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний 3'-є монофосфат І-дора, для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні 60 порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 8,662:0,20, 11,286:0,20, 15,079:20,20,
15,6785-0,20, 16,786530,20, 17,288:30,20, 18,438:30,20, 19,682-0,20, 20,946-0,20, 22,188:50,20, 22,67150,20, 23,088:0,20, 24,1440,20, 24,7440,20 і 25,383:50,20.
І286| Кристалічний твердий тригідрат 34-дифосфату І-дора можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 16). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий тригідрат 34-дифосфат І-дора за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний тригідрат 3',4"-дифосфату І-щдора, для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 7,118:0,20, 10,34250,20, 11,355:-0,20, 12,161-20,20, 14,20120,20, 17,36:0,20, 17,632-0,20, 19,19650,20, 19,444-0,20, 20,835-0,20, 21,504-0,20, 22,49130,20, 23,085:0,20, 24,4870,20 і 25,11:30,20.
В. Поліморфи проліків карбідопа
І(287| Кристалічний твердий тригідрат 4"-монофосфату карбідопа можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 17). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий тригідрат 4"-монофосфату карбідопа за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний тригідрат 4"'-монофосфату карбідопа, для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 7,484-0,20, 10,05--0,20, 11,971--0,20, 13,085--0,20, 14,923-0,20, 16,095-0,20, 16,85--0,20, 17,359-0,20, 17,635-0,20, 19,269-0,20, 19,544-0,20, 21,842-0,20, 22,578-0,20, 22,921-0,20 і 23,822-0,20. Кристалографічні параметри елементарної комірки тригідрату 4- монофосфату карбідопа також отримані і визначені як: а складає 7,0226 А, Ь складає 9,4565 А, с складає 23,615 А, з одержанням об'єму комірки 1568,25 Аз, де кожний з а, Б, і с являє собою
Зо репрезентативний вимір кристалічних грат. (288| Твердий кристалічний дигідрат 4"'-монофосфату карбідопа можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 18). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий дигідрат 4"-монофосфату карбідопа за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний дигідрат 4"-монофосфату карбідопа, для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 7,925:0,20, 10,28:0,20, 12,344:50,20, 15,00250,20, 15,84120,20, 16,158:0,20, 17,565-0,20, 18,506:30,20, 19,058:30,20, 19,473530,20, 19,702-0,20, 20,18850,20, 20,668:0,20, 22,370,20 і 24,16750,20.
І289| Кристалічний твердий дегідрат 4--монофосфату карбідопа можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 19). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий 4'-монофосфат карбідопа дегідрат за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний дегідрат 4-монофосфату карбідопа, для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, або щонайменше 10 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 9,492:0,20, 10,528:20,20, 15,356:0,20, 15,907-0,20, 16,165:-0,20, 17,933:50,20, 18,737-0,20, 19,429ж0,20, 21,176:50,20 і 22,626:50,20.
І290| Кристалічний твердий 3'-монофосфат карбідопа (ї) можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 20). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий 3'-монофосфат карбідопа (ї) за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний 3'- монофосфат карбідопа (ї), для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9 бо або щонайменше 10 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 09,17130,20, 13,5395-0,20, 14,23-0,20, 15,589-0,20, 15,97930,20, 18,39450,20, 18,83250,20, 19,315:-0,20, 22,14350,20 і 22,8150,20.
І291| Кристалічний твердий 3'-монофосфат карбідопа (її) можна ідентифікувати по характерних піках у його патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 21). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати твердий З3'-монофосфат карбідопа (ії) за допомогою усього лише одного характерного піка в його патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлений кристалічний 3'- монофосфат карбідопа (ії), для якого показано щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, або щонайменше 10 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 4,433:0,20, 8,9170,20, 9,65450,20, 13,192:50,20, 15,288:0,20, 15,747-0,20, 17,886:0,20, 19,29150,20, 20,554:0,20 і 21,797-0,20. (292) Кристалічну тверду натрієву сіль 3'4"-дифосфату карбідопа можна ідентифікувати по характерних піках у її патерні порошкової рентгенодифракції (фігура 22). Фахівець в галузі аналітичної хімії здатний легко ідентифікувати тверду натрієву сіль 3'4"-дифосфату карбідопа за допомогою усього лише одного характерного піка в її патерні порошкової рентгенодифракції.
Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлена кристалічна натрієва сіль 3',4"-дифосфату карбідопа, для якої показане щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше
З, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше б, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 13, щонайменше 14 або 15 характерних піків у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 5,85250,20, 6,861-0,20, 7,338:50,20, 11,159530,20, 11,729:50,20, 12,953:50,20, 13,714-0,20, 14,381:30,20, 14,686530,20, 15,47930,20, 16,676-0,20, 17,179-0,20, 17,59250,20, 18,861-0,20 ії 20,305:-0,20. (293) Передбачені також композиції і комбінації, що містять описані вище поліморфи І -дора і карбідопа. Таким чином, в одному або декількох варіантах здійснення, представлені фармацевтичні композиції і комбінації, що містять описані вище поліморфи І -дора і карбідопа, а також способи лікування хвороби Паркінсона за допомогою введення таких фармацевтичних композицій і комбінацій. Зокрема, представлені способи лікування хвороби Паркінсона за
Зо допомогою уведення фармацевтичної композиції, що містить один або кілька поліморфів І -дора і карбідопа, ідентифікованих по характерних піках у патернах порошкової рентгенодифракції з будь-якої з фігур 13-22.
І294| Аналіз порошкової рентгенодифракції (РХКО) зразків виконували наступним чином.
Зразки для аналізу рентгенодифракції одержували за допомогою розподілу зразка тонким шаром на тримачу зразка й обережного вирівнювання зразка за допомогою предметного скла мікроскопа. Наприклад, зразок можна подрібнювати до тонкого порошку за допомогою ступки з товкачиком, або за допомогою скляних предметних стекол мікроскопа у випадку обмежених кількостей зразків. Зразки аналізували в одній із трьох конфігурацій: із круговим тримачем для об'ємних зразків, із кварцовою пластиною з нульовим фоном або з гарячою пластиною (з установкою, аналогічній установці пластини з нульовим фоном).
І295| Патерни дифракції одержували з використанням дифрактометра Іпеі! 3000, обладнаного германієвим монохроматором для падаючого променю для одержання випромінювання Си-Каиї. Рентгенівський випромінювач запускали при напрузі 40 кВ і струмі 30 мА. Іпеї 53000 обладнаний позиційно-ч-утливим детектором, який монітрорує одночасно всі дифракційні дані. Детектор калібрували за допомогою реєстрації ослабленого прямого променю протягом семи секунд з інтервалами в 1 градус у діапазоні два тета 90 градуси. Калібрування перевіряли відносно положення лінії кремнію в еталонному стандарті (МІЗТ 640с). Зразки вміщували в алюмінієвий тримач зразка і вирівнювали за допомогою предметного скла.
І296| Альтернативно, порошкову ренттгенодифракцію можна виконувати з використанням дифрактометра КідаКи МіпшШех (30 кВ ї 15 мА; джерело рентгенівського випромінювання: Си; діапазон: два тета 2,00-40,007; швидкість сканування: 1-5 градусів/хвилину) або дифрактометра
Зсіпіад Х1 або Х2 (з рентгенівською трубкою 2 кВ із нормальним діапазоном фокусування з твердотільним германієвим детектором, охолоджуваним або рідким азотом, або елементом
Пельтьє; 45 кВ і 40 мА; джерело рентгенівського випромінювання: Си; діапазон: два тета 2,00- 40,00"; швидкість сканування: 1-5 градусів/хвилину).
І297| Положення характерних піків патерна порошкової рентгенодифракції приведені у відношенні кутових положень (два тета) при припустимому відхиленніх0,20"7. Відхиленнях0,10" призначене для використання при порівнянні двох патернів порошкової рентгенодифракції. На практиці, якщо пік патерна дифракції з одного патерна відносять до діапазону кутових положень бо (два тета), що являють собою виміряне положення пікахжО,20" і пік патерна дифракції з іншого патерна відносять до діапазону кутових положень (два тета), що являють собою виміряне положення піках0О,20", і якщо ці діапазони положення піків перекриваються, тоді вважають, що ці два піки мають те саме кутове положення (два тета). Наприклад, якщо визначено, що пік патерна дифракції з одного патерна має положення піка 5,20", для цілей порівняння припустиме відхилення дозволяє віднести пік до положення в діапазоні 5,007-5,407. Якщо визначено, що пік для порівняння в іншому патерні дифракції має положення піка 5,357,ї припустиме відхилення дозволяє віднести пік до положення в діапазоні 5,157-5,55"7, тоді вважають, що ці два порівнювані піки мають те саме кутове положення (два тета), оскільки існує перекривання між двома діапазонами положень піка. (298) Аналіз рентгенодифракції монокристалів зразків виконували наступним чином. Зразки для аналізу рентгенодифракції одержували за допомогою фіксації вибраних монокристалів на скляних голках за допомогою епоксидного адгезиву. Дані рентгенодифракції одержували з використанням системи ВгиКег «МАКТ з площадковим детектором АРЕХ (50 кВ і 40 мА; джерело рентгенівських променів: Мо). Дані збирали при -100260.
ЇХ. Приклади
І299| Наступні необмежувальні приклади представлені для додаткової ілюстрації даного опису. Скорочення, використовувані в прикладах нижче, містять у собі наступні: "рви" позначає 1,8-діазабіциклоїЇ5,4,01-ундец-7-ен. "ОСМ" позначає дихлорметан. "ЕДТА" позначає етилендіамінтетраоцтову кислоту. "ЕСС" позначає флеш-хроматографію на колонці. "НРІС" позначає високоефективну рідинну хроматографію "ІРА" позначає ізопропанол. "ГО-М5" позначає рідинну хроматографію-мас-спектрометрію. "т-СРВА" позначає мета-хлорпероксибензойну кислоту. "МТВЕ" позначає метил-трет-бутиловий ефір. "ра" позначає площу піка. "ТНЕ" позначає тетрагідрофуран. "Т.О" позначає тонкошарову хроматографію.
Ко) "Не" позначає біологічний час напівжиття, тобто, час, необхідний для того, щоб половина кількості лікарського засобу або іншої речовини, введеного в живий організм, піддавалася метаболізму або знищенню за допомогою нормальних біологічних процесів.
Приклад 1: Синтез монофосфатів І -Юора
ІЗО0Ї 3'-монофосфат І -дора і 4"-монофосфат І -дора одержували, як показано на схемі 1 нижче:
Схема 1
Но дн ж дон | ше на и о | ши я дит ию
В ї свщі ї і |! Клея З й ! Ї
К -кй Ме ЧИ МУКАХ ра ся ВАСВЕ ще ГЕЙ ви ще и
Н 2 З саван З ше ав дей Ша а щи же а Я
СхецінчА ша тр Сенів ла Ша ше нт ие а я нове пн вч шо
ІК УвОчХ но ПХвОКХ - ха Яка Горох п ж а о
Стовеав є ШИ і СоадівЗВ ШИ ке: КНОвх пн ди Бе ви щи як Дфакіки БАКОВИХ
ЇЗО1| Конкретно, 3'-монофосфат І -аора і 4"-монофосфат І-дора одержували, як описано в стадіях 1-5ЇВ нижче.
Стадія 1
ІЗО21| Розчин гідроксиду натрію (40 г, 1,0 моль) у воді (300 мл) додавали по краплях до суспензії сполуки 1 (100 г, 0,5 моль) у воді (300 мл) протягом періоду 20 хвилин при 020.
Бензилхлорформіат (103,9 г, 0,6 моль) у діоксані (400 мл) додавали по краплях до суспензії протягом періоду 30 хвилин при 0 "С і потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Завершення реакції моніторували за допомогою ТІ С. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну масу підлуговували до рН-10 з використанням 10 95 гідроксиду натрію (200 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (500 мл). Органічний шар відділяли і відкидали. Водний шар підкислювали до рН-2 з використанням 6 Н НС (150 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (500 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали водою (500 мл), насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі при 4520-5022 з одержанням неочищеної сполуки 2 у формі в'язкої рідини (120 г, 72 У).
Стадія 2
ІЗОЗЇ Карбонат цезію (123 г, 0,37 моль) додавали у дві партії розчину сполуки 2 (250 г, 0,75 моль) у диметилформаміді (2 л) при 02 С. Бензилбромід (90,3 мл, 0,75 моль) додавали по краплях у цю суміш протягом періоду 30 хвилин при 02С і потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Завершення реакції моніторували за допомогою
ТІГС. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну масу розводили водою (5 л) і екстрагували з використанням МТВЕ (1 л х 2). Об'єднаний органічний шар промивали водою (1 л), насиченим розчином хлориду натрію (0,5 л), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі при 4520-5022 з одержанням неочищеної сполуки 4 у формі в'язкої рідини (250 г).
Зо Стадія З
ІЗО4) Карбонат цезію (698,5 г, 2,14 моль) додавали в чотири партії розчину сполуки З (900 г, 2,14 моль) у диметилформаміді (7,2 л) при 02 С. Бензилбромід (512 мл, 4,28 моль) додавали по краплях у цю суміш протягом періоду одна година при 0 "С і потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Завершення реакції моніторували за допомогою
ТС. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну масу розводили водою (15 л) і екстрагували з використанням МТВЕ (З Ї. х 2). Об'єднаний органічний шар промивали водою (3 л), насиченим розчином хлориду натрію (1,5 л), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі при 4520-5022 з одержанням неочищеного продукту у формі в'язкої рідини (1 кг).
ЇЗО5)Ї Отриманий неочищений продукт змішували з неочищеним продуктом з попередніх партій (всього 1,6 кг) і неодноразово очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем (230-400 меш) з використанням 10-20 906 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням сполук 4а (270 г) і 465 (255 г).
Стадія 4А
ІЗОЄЇ Трет-бутоксид калію (65,6 г, 0,58 моль) додавали в чотири партії розчину сполуки 4а (200 г, 0,39 моль) у тетрагідрофурані (2,0 л) при 02б. 1095 мас./мас. розчин дибензилфосфорилхлориду в толуолі (2,31 кг, 0,78 моль) додавали по краплях у цю суміш протягом періоду 30 хвилин при 0 "С і потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Завершення реакції моніторували за допомогою тонкошарової хроматографії. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну масу охолоджували до 020- 5 їі реакцію зупиняли водою (1,0 л). Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували толуолом (500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (1 л), насиченим розчином
Масі (500 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі при 4520-5020.
Отриманий неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (230-400 меш) з використанням 30 95-40 95 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням сполуки 5а у формі в'язкої рідини (185 г, 61,6 95).
Стадія 48
ІЗО7| Трет-бутоксид калію (68,9 г, 0,61 моль) додавали в чотири партії розчину сполуки 4р (210 г, 0,41 моль) у тетрагідрофурані (2,2 л) при 02б. 1095 мас./мас. розчин дибензилфосфорилхлориду в толуолі (2,43 кг, 0,82 моль) додавали по краплях у цю суміш протягом періоду 30 хвилин при 0 "С. Після повного додавання, реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Завершення реакції моніторували за допомогою тонкошарової хроматографії. Після завершення реакції, реакційну масу охолоджували до 020- 5С їі реакцію зупиняли водою (1,0 л). Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували толуол (500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (1 л), насиченим розчином Масі (500 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі при 4520-5020.
Неочищений продукт, отриманий з цієї партії, змішували з неочищеним продуктом (45 г) з іншої партії й очищали хроматографією на колонці із силікагелем (230-400 меш) з використанням
Зо 30 У0-40 96 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням сполуки 56 у формі в'язкої рідини (250 г, 65 95).
Стадія 5А
ЇЗОВІ 10 Фо Ра/С (30 г, 50 90 вологості) додавали до розчину сполуки 5а (100 г, 0,13 моль) у етанолі і воді (1 л, 4:1) в атмосфері азоту. Реакційну колбу відкачували і продували газоподібним воднем три рази, і потім гідрогенізували під тиском 4 кг/см? (приблизно 4 атмосфери) протягом 16 годин. Після завершення реакції, воду (500 мл) додавали в реакційну суміш і каталізатор видаляли фільтрацією через фільтруючу прокладку з целюлози К100 (діаметр 520 мм). Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Отриманий неочищений продукт перемішували з етанолом (60 мл), фільтрували і висушували під вакуумом з одержанням (5-2-аміно-3-(3-гідрокси-4-«(фосфоноокси)феніл)-пропіонової кислоти; І-дора (4- фосфат) (17 г, 47 95) у формі грязно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, 020) 6 7,1 (д, 3-81 Гц, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,68 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,1 (к, 9-51 Гу, 1Н), 3,15 (дд, У-14,7 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 3,0-2,93 (м, 1Н); М5 (.СМ5) т/2 278 МАНІ.
Стадія 5В
ЇЗОЗІ| 10 Фо Ра/С (30 г, 50 90 вологості) додавали до розчину сполуки 56 (100 г, 0,13 моль) у етанолі і воді (1 л, 4:1) в атмосфері азоту. Реакційну колбу відкачували і продували газоподібним воднем три рази, і потім гідрогенізували під тиском 4 кг/смг (приблизно 4 атмосфери) протягом 16 годин. Після завершення реакції, воду (500 мл) додавали в реакційну суміш, і каталізатор видаляли фільтрацією через фільтруючу прокладку з целюлози К100 (діаметр 520 мм). Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Отриманий неочищений продукт перемішували з етанолом (60 мл), фільтрували і висушували під вакуумом з одержанням (5-2-аміно-3-(4-гідрокси-3-«(фосфоноокси)феніл)-пропіонової кислоти; І-дора (3- фосфат) (21 г, 58,5 95) у формі грязно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, 02о) 5 7,06 (с, 1Н), 6,85 (с, 2Н), 4,08 (к, 9-48 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 9У-14,7 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 3,0-2,92 (м, 1Н); М5 (І СМ5) т/2 278 (МаНІк.
Приклад 2: Синтез дифосфату І -Рора
ІЗ10| 3'4"-дифосфат І -дора одержували, як показано на схемі 2 нижче:
Схема 2
ГУ Еф ДОМІВ пи
НО ше а шо ТНК шая ве чн ше
Е і | ВУ Ї і Стан? ше Че МНСВх реч МЕС и шейуве Й
З ЕМ
НЬОБО, в кох, КК и ВІ Зо Ще Іс юн я
У ок дафоги ов
ІЗ11) Конкретно, 3',4"-дифосфат І -дора одержували, як описано в стадіях 6 і 7 нижче.
Стадія 6
ІЗ12| Карбонат цезію (484 г, 1,48 моль) додавали в дві партії розчину сполуки З (250 г, 0,59 моль) у диметилформаміді (2,5 л) при 02С. Розчин 10 95 мас./мас. дибензилфосфорилхлориду в толуолі (3,52 кг, 1,18 моль) додавали по краплях у цю суміш протягом періоду одна година при
ОС ої потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Завершення реакції моніторували за допомогою ТІ С. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну масу охолоджували до 020-592 і реакцію зупиняли водою (5 л). Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували толуолом (1 л). Об'єднаний органічний шар промивали водою (1 л), насиченим розчином хлориду натрію (0,5 л), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі при 4520-502С. Отриманий неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (230-400 меш) з використанням 10 95-15 95 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням сполуки б у формі липкої рідини (240 г) проміжної чистоти.
Стадія 7
ЇЗ13| 10 Фо Ра/С (20 г, 50 905 вологості) додавали до розчину сполуки 6 (50 г, 0,05 моль) у ТНЕ (500 мл) в атмосфері азоту. Реакційну колбу відкачували і продували газоподібним воднем три рази і потім гідрогенізували під тиском 6 кг протягом 8 годин. Після завершення реакції, воду (250 мл) додавали в реакційну суміш і каталізатор видаляли фільтрацією через фільтрувальну прокладку з целюлози К100 (діаметр 520 мм). Фільтрат концентрували під зниженим тиском.
Отриманий неочищений продукт перемішували з етанолом (30 мл), фільтрували і висушували під вакуумом з одержанням ГІ -дора (3,4-фосфат) (12,8 г, 64 95, чистоту коректували) у формі грязно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, 020) б 7,21 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,95 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 4,23 (Кк, 9У-2,7 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 9-15 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 3,08-3,01 (м, 1Н); М5 (І СМ5) т/2 358 (МАНІ.
Приклад 3: Синтез монофосфатів карбідопа
ІЇЗ3141 3'-фосфат карбідопа і 4"-фосфат карбідопа одержували, як показано на схемі З нижче:
Коо)
Схема З на о дит Фан
Ї НІ Кн Її і х «жк КАКААЖ КК КАК КК р Я НМ но дя
ККидег 2 г й - по й Ка
Ша ав о нн а в рн шк | «и «й ня ее нк щи й жк 7 Я фемоРот Ше но" й Сн
ІЗ15) Конкретно, 3'-фосфат карбідопа і 4"-фосфат карбідопа одержували, як описано в стадії 1 нижче.
Стадія 1
ІЗ16Ї Густу суміш пентоксиду фосфору (2,325 г, 16,38 ммоль) і фосфорної кислоти (85 95 у воді, 1,79 мл, 26,2 ммоль) нагрівали до 1002С протягом 15 хвилин, одержуючи прозорий розчин.
Розчин знову охолоджували до 502С, і додавали моногідрат карбідопа (0,400 г, 1,64 ммоль).
Через З години розчин охолоджували до кімнатної температури, перемішували протягом 14 годин, і потім нагрівали до 352С. Через 24 години розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 60 годин. Додавали воду (2 мл, екзотермічне нагрівання 5022), розчин перемішували протягом 5 хвилин, і потім аналізували за допомогою НРІС (колонка Адііїепі Рого5пеїї 120 ЕС-С18 Ж 693975-902 4,6бх150 мм, 1 мл/хвилину 0,1 95 у воді
НзРО/СНіІСМ, З хвилини 97:3, 4 хвилини градієнт до 70:30, 2 хвилини градієнт до 0:100, витримка 1 хвилина, детекція при 220 нм), показавши: карбідопа (6,7 хвилин): 2,6 радо, фосфат 1 (5,1 хвилин): 38,2 радо, фосфат 2 (5,7 хвилин): 37,7 радо, дифосфат (2,3 хвилин): 5,9 раб.
Водний розчин розводили водою (5Х), потім очищали за допомогою препаративною НРІС (колонка Кготавзії РпепуЇ З см ІО х 25 см, 5 мікрон, 30 мл/хвилину 0,195 мурашина кислота/СНзСМ, 10 хвилин 97:3, 5 хвилин градієнт до 93:7, 0,5 хвилин градієнт до 100:0, детекція при 277 нм). Очищені фракції розділених монофосфатів об'єднували, концентрували кожну в роторному випарнику (температура бані 3522) до 10 мл, потім ліофілізували, одержуючи 4"-фосфат карбідопа 1 (152 мг, вихід 30 95) і 3'-фосфат карбідопа 2 (137 мг, вихід 27 95) у формі білих аморфних порошків. З'-ємонофосфат карбідопа: "Н ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію) б 7,20 (дд, У-8,2,1,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,77 (дд, У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 3,19 (д, 3У-14,2 Гц, 1Н), 2,99 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 1,52 (с, ЗН); М5 (Е5І) т/72 307 |М'НІк. 4"-монофосфат карбідопа: ІН ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію) б 7,14 (т, 9У-1,4 Гу, 1Н), 7,01-6,83 (м, 2Н), 3,19 (д, 3У-14,3 Гц, 1Н), 3,00 (д, 9У-14,4 Гу, 1Н), 1,52 (с, ЗН); М5 (Е5І) т/2 307 (Ма-НІ| Кк.
Зо Приклад 4а: Синтез дифосфату карбідопа
ІЗ171 3'4"-дифосфат карбідопа одержували, як показано на схемі 4а нижче:
Схема 4а иа че - ан Шия р ди Шо в виш Її же І шо а я НМ аку ЧЕН ви "не вк
Кармен 4 нок ве Мет: ВИ пн нн ра ше ет Мт ; ше з ГТ ва й УКВМННО В дим я Валу най ша пня пшрова
ВО а ще, салі З з я є скккжнюжнюжикт тестя. Е ! Н в дя - КНМН» возом
Жик-днаевау БНО
ІЗ18) Конкретно, 3',4"-дифосфат карбідопа одержували, як описано в стадіях 1-4 нижче.
Стадія 1
ІЗ19| Завис моногідрату карбідопа (20,0 г, 82 ммоль), бікарбонат натрію (7,57 г, 90 ммоль), воду (200 мл), і ТНЕ (100 мл) оохолоджували до 520-1092С, і додавали М- (бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (20,4 г, 82 ммоль). Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, і вона ставала майже гомогенним розчином через 5 годин, коли по
ЇС-М5 показували майже повну реакцію. Розчин розводили МТВЕ (100 мл), шари розділяли, і органічний шар екстрагували з використанням насиченого водного МансСОз (100 мл). Водні шари підкислювали за допомогою 2 Н НС (160 мл), і кислий водний шар екстрагували з використанням МТВЕ (2х100 мл). У ході другої зворотної екстракції, невелика кількість продукту починала преципітувати. Об'єднані органічні шари промивали розсолом (20 мл), і тверду речовину, що залишилася, змивали з ділильної лійки за допомогою МТВЕ (20 мл). Отриману суміш концентрували до сумарної маси 43 г, і додавали 10 95 ТНЕ/МТВЕ (60 мл). Суміш була занадто густою для перемішування, так що додавали додатковий МТВЕ (від 60 мл до 6 об'ємів 595 ТНЕ/МТВЕ). Отриману білу суспензію потім нагрівали до 502С. Завис охолоджували до температури навколишнього середовища протягом однієї години і потім перемішували протягом 14 годин. Білу тверду речовину фільтрували, промивали з використанням 5 95 ТНЕ/МТВЕ (20 мл), і висушували у вакуумній печі (5022), одержуючи сполуку (5)-2-(2-(бензилокси)карбоніл)- гідразиніл)-3-(3,4-дигідроксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти з ТНЕ (4:3) (31,1 г, 71,9 ммоль, вихід 91 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,66 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,18 (ушир. с, 1Н), 7,49-7,17 (м, 5Н), 6,59 (дд, 9У-5,0, 3,0 Гц, 2Н), 6,44 (дд, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 2,73 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 2,59 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 1,07 (с, ЗН); М5 (Е5І) п/2 361 (МАНІ к.
Стадія 2
ІЗ20) Розчин гідразону бензофенону (20,0 г, 102 ммоль) у ОСМ (100 мл) охолоджували до « 02С, і додавали йод (0,052 г, 0,204 ммоль) і 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (25,6 мл, 204 ммоль). т-
Зо СРВА (30,5 г, 132 ммоль) додавали по порціях між -102С ії 02С протягом 5 хвилин (екзотермічне нагрівання, баня із сухого льоду/ацетону для контролю). Суміш перемішували між 02С і 1226 протягом 15 хвилин і потім промивали з використанням води (3х200 мл). Отриману суміш сушили (Маг25О4), концентрували до сумарного об'єму 76 мл, і змивали в 125 мл колбу
Ерленмейера з використанням додаткових 16 мл ОСМ, з одержанням приблизно 1 М темно- пурпурного розчину (діазометилен)іудибензолу. В окремій колбі, завис сполуки (5)-2-(2- ((бензилокси)карбоніл)гідразиніл)-3-(3,4-дигідроксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти З тетрагідрофураном (4:3) (30,7 г, 74,0 ммоль) у ІРА (300 мл) охолоджували до менше 10 "с і додавали розчин (діазометилен)дибензолу (78 мл, 78 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і по /С-М5 показала зупинку реакції через 30 хвилин. Додавали додатковий дифенілдіазометан (0,2 екв., 14 мл) і перемішування продовжували при кімнатній температурі. Через 35 хвилин, додавали розчин дифенілдіазометану, що залишився (9 мл).
Через 2 години 20 хвилин, пурпурне фарбування зберігалося, і по ЇС-М5 показали, що реакція завершилася. Реакційну суміш концентрували до приблизно 60 мл і додавали 20 95 СНЗСМ у воді (300 мл). Суміш промивали циклогексаном (10х300 мл), додавали етилацетат (450 мл), і суміш промивали насиченим водним МанНСоОз (150 мл) і розсолом (60 мл). Суміш сушили (Маг25054) і концентрували, одержуючи (5)-бензил 2-(1-(бензгідрилокси)-3-(3,4-дигідроксифеніл)- 2-метил-1-оксопропан-2-іл)гідразин-карбоксилат (39,4 г, 74,8 ммоль, вихід »99 95). "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) б 8,65 (ушир. с, 2Н), 8,19 (ушир. с, 1Н), 7,43-7,20 (м, 15Н), 6,70 (с, 1Н), 6,55 (д, 922,0 Гу, 1Н), 6,45 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,20 (дд, 9У-7,9, 2,0 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9У-3,4 Гц, 2Н), 2,81 (д,
У-13,6 Гц, 1Н), 2,67 (д, 9У-13,7 Гц, 1Н), 1,17 (д, 9-31 Гц, ЗН); М5 (ЕБ5І) т/2 549 |Ма-Маї к.
Стадія З
ІЗ21| Розчин (5)-бензил-2-(1-(бензгідрилокси)-3-(3,4-дигідроксифеніл)-2-метил-1-оксопропан- 2-іл)гідразинкарбоксилату (39,4 г, 74,8 ммоль) і СНІСМ (394 мл) охолоджували до менше ніж 02С, і додавали ОВИ (27,1 мл, 180 ммоль) і тетрабензилпірофосфат (89 г, 165 ммоль) при менше ніж 02С. Через 40 хвилин додавали воду (400 мл), одержуючи двофазний розчин. Шари розділяли, нижній (жовтий масляний) шар промивали (приблизно 100 мл) холодними 1:1
СНзСМ/водою (2х100 мл), потім розводили етилацетатом (400 мл) і промивали з використанням розсолу (80 мл). Суміш сушили (Маг25О4) і концентрували. ЕСС (500-100 95 МТВЕ/гептани) одержували (5)-бензил-2-(1-(бензгідрилокси)-3-(3,4-біс(біс(бензилокси)фосфорил)окси)феніл)- 2-метил-1-оксопропан-2-іл)гідразин-карбоксилат (67,2 г, 64,2 ммоль, вихід 8695) у формі прозорого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,45-7,16 (м, З5Н), 7,06 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,88 (дд, У-8,7, 2,0 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,12 (ддт, У-9,9, 7,0, 3,9 Гц, ТОН), 4,99-4,80 (м, 2Н), 2,95-2,76 (м, 2Н), 1,11 (д, 9У-1,8 Гц, ЗН); М5 (Е5І) тп/2 1069 |Ма-Ма| к.
Стадія 4
ІЗ221 Розчин (5)-бензил-2-(1-(бензгідрилокси)-3-(3,4-біс(біс(бензилокси)- фосфорил)окси)феніл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)гідразинкарбоксилату (60,6 г, 57,9 ммоль) у
Зо ТНЕ (550 мл) додавали до 5 95 Ра/С (вологий УМО) (12,1 г, 56,9 ммоль) у 2 л посудину для реакцій під тиском з нержавіючої сталі. Суміш струшували при 60 фунтів на кв. дюйм (414 кПа) водню при 222С протягом 2 годин. Вихідна температура складала 12,42С (розчин зберігали в холодильнику), і Тмакс складала 31,62С. Потім додавали воду (деіїонізовану, 275 мл), і гідрогенізацію продовжували протягом наступних 17 годин. Суміш фільтрували через нейлонову мембрану з використанням 100 мл промивання 1:11 ТНЕ-водою. Суміш розводили МТВЕ (100 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали МТВЕ (З3х100 мл), потім концентрували в роторному випарнику (температура бані 352С) до сумарної маси 100 г, і ліофілізували протягом
З доби до білої склоподібної речовини. Аморфну тверду речовину розламували і ліофілізували протягом однієї доби для видалення слідів додаткової води, одержуючи дифосфат карбідопа (22,3 г, 299 95), що усе ще містить 10-15 мас. 95 води по титруванню способом Карла Фішера (скоректований вихід 85 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 7,15 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,89 (дд, У-8,1, 2,1 Гц, 1Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 1,31 (с, ЗН); М5 (ЕБ5І) т/2 387 |М--НІк. По НРІС (колонка Адіїепі Рогозпеї! 120 ЕС-С18 й 693975-902 4,6х150 мм, 1 мл/хвилину 0,195 ад
НзРОСНЗІСМ, З хвилини 97,5:2,5, 4 хвилини градієнт до 70:30, 2 хвилини градієнт до 0:100, витримка 1 хвилина, детекція при 220 нм), матеріал мав чистоту 96,4 90 (96 площі піка при 220 нм; час утримання дифосфату-2,37 хвилин).
Приклад 4р: Синтез дифосфату карбідопа
ІЗ2ЗІ 3'4"-дифосфат карбідопа одержували, як показано на схемі 46 нижче:
Схема 4р є Хірваниня 2 винне дб сем .
ЕЙ Кк в п пенею чяеня ніжну вул щ я пн ще Зав Стеж де і стажу т й М пу ; к яке ї зх во те, с І з 0 Кірзаюний Ше ке - Ж. ке ча ще КІ рвав . ші Б шу її ще ще Тетраветноннрофесває вк Ше Ве й іа ВІ й пай шк Би зн МНН А ж « Ще: т ї че ще сть, шо
З
З ов ее тро брак я ко Хнуений ХемоБний х ої ; го вбутр ють путь, ва. ТНК сом, ї
ВЕБ учи ВК СЕ: У Мох Ка пененнння в теж вн «й Не жк а ялиця що чию мк
КЯ х В 5 ІЗ24| Конкретно, 3',4"-дифосфат карбідопа одержували, як описано в стадіях 1-4 нижче.
Стадія 1
ІЗ25) До суспензії 5(-)-карбідопа (25 г, 92 ммоль) у воді (76 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (7,24 г, 183 моль) у воді (76 мл) по краплях протягом періоду 20 хвилин при «5 "С. Після додавання основи, суміш перемішували протягом 15 хвилин або поки реакційна суміш не ставала розчином. До цього розчину додавали бензилхлорформіат (18,67 г, 110 ммоль) у ТНЕ (101 мл) по краплях протягом періоду 30 хвилин при «10 "С і потім реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Через 1 годину додавали додаткові 0,2 екв. бензилхлорформіату (3,74 г, 3,12 мл), і реакційну суміш перемішували 1,5 години при 25"С. Через 1,5 години реакційну суміш (рН-5,75) підлуговували до рН-9У з використанням 10 90 гідроксиду натрію й екстрагували з використанням МТВЕ (3х150 мл). Органічний шар відділяли і відкидали. Водний шар (рн-в8,6) підкислювали до рН-2,75 з використанням 6 Н НСЇ і екстрагували з використанням МТВЕ (3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (150 мл), висушували над сульфатом магнію і частково (7595) концентрували у вакуумі. До розчину додавали 250 мл ТНЕ ії знову частково (75 905) концентрували у вакуумі. До жовтого розчину додавали 250 мл МТВЕ і концентрували до 5095 по об'єму. Отриману білу суспензію охолоджували до 02С, фільтрували і тверду речовину промивали з використанням холодного
МТВЕ з одержанням 32,31 г (біла тверда речовина) сполуки 1 (вміст 84,5 95 мас./мас., 95,6 95 ра, РАМ 83 95).
Стадія 2
ІЗ26) Карбонат цезію (2,3 г, 7,08 ммоль) додавали до розчину сполуки 2 (5,0 г, 11,79 ммоль) у ОМЕ (50 мл) при 22С. Суміш перемішували протягом 10 хв. До цієї суміші додавали бензил бромід (2,0 г, 11,79 ммоль, 1,4 мл) по краплях протягом періоду 10 хвилин при 22С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 252С протягом 64 годин. Через 64 години,
реакційну суміш розводили водою (150 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (3х150 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл), розсолом (50 мл), висушували (Мао), фільтрували і концентрували з одержанням 5,36 г сполук 2 і З з виходом 88 95. Сполука 2: М5 (ЕІ) т/2 451 МАНІ, сполука 3, М5 (Е5І) т/72 541 МАНІ к.
Стадія З
ІЗ27| До розчину сполук 2 їі 3 (9,8 г, 21,75 ммоль) у АСМ (100 мл) додавали тетрабензилпірофосфат (29,9 г, 54,4 ммоль) при -142С. ОВ (8,61 мл, 56,6 ммоль) додавали в реакційну суміш при -72С по краплях. Потім реакційну суміш перемішували при «02С протягом 30 хв. Через 30 хв. реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Через 1 годину реакцію в реакційній суміші зупиняли водою (300 мл), екстрагували з використанням
МТВЕ (2х150 мл), промивали водою (150 мл), розсолом (150 мл), висушували (Мо95оОз), фільтрували і концентрували з одержанням 24,69 г сполук 4 і 5 з виходом 92 95. Сполука 4, М5 (ЕБІ) т/2 972 МАНІ.
Стадія 4
ІЗ28)| Тетрагідрофуран (10,00 мл) додавали до сполук 4 і 5 (1,026 г, 0,980 ммоль) і 5 95 Ра/С (50 95 вологості УМО) (0,199 г, 1,870 ммоль, маса в сухому стані 0,10 г) у системі Вагпзівай 20 мл зі скляним вкладишем. Суміш перемішували при 80 фунтів на кв. дюйм (552 кПа) водню при 25 "С протягом 1,5 години. Додавали воду (5,00 мл), і суміш гідрогенізували протягом наступних 1,5 години. Потім через 1,5 години, суміш фільтрували через поліпропіленову мембрану, додавали 2,5 мл МТВЕ, суміш струшували в ділильній лійці, ії нижній водний шар спускали.
Водний розчин промивали двічі з використанням 2,5 мл МТВЕ, одержуючи значне зменшення об'єму (ТНЕ і толуол переходили в МТВЕ). Безбарвний водний розчин (водний шар) ліофілізували протягом З діб, одержуючи 385 мг бажаного продукту (93,9 95 ра) сполука 6.
Приклад 5: Альтернативний синтез 4"-монофосфату І -Рора
ІЗ29| 4-монофосфат І -Рора одержували, як показано на схемі 5 нижче:
Схема 5 а а їз ОЗ ШК ва | пр ї М о ому нале Св З тм ром орви» шк 4 з Стани З
Ви ке і вер Ї Вол ту осн тео еревн Ну ТНК ХМ ме , І ЗК Счтаціяй а 1. Ман с,
З мае ви: Шан з ва ї ї ї че теЗ й ! З М как нААЛ КНТ КА АКВА. ший ща їу х їх
Зо ЇЗЗОЇ Конкретно, 4"-монофосфат І -Юора одержували, як описано в стадіях 1-5 нижче.
Стадія 1
ІЗ31Ї До розчину 3-(бензилокси)-4-гідроксибензальдегіду, сполуки 1, (10,0 г, 43,8 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) додавали дифосфат тетрабензилу (ТВРР) (24,8 г, 46,0 ммоль) при 2520.
Реакційну суміш охолоджували до 42С і додавали ЮОВИ (7,67 г, 50,4 ммоль) у реакційну суміш.
Після додавання, реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі (720-252С) протягом 60 хв. Потім реакцію в реакційній суміші зупиняли водою (400 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (3х100 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (150 мл), водою (150 мл), насиченим розчином хлориду натрію (150 мл) і концентрували з одержанням сполуки 2 (20,7 г, чистота 96,5 90, вихід 93 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,92 (с, 1Н), 7,67 (дд, 9У-1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9У-8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, ЗН), 7,35-7,22 (м, 1З3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,09 (дд, У-8,2, 271 Гу,
АН).
Стадія 2
ЇЗ32| До розчину триметилового складного ефіру (ч/-)-бензилоксикарбоніл-альфа- фосфоногліцину (31,1 г, 94 ммоль) їі дибензил-(2-(бензилокси)-4-формілфеніл)-фосфату, сполуки 2, (44,3 г, чистота 9495, 85 ммоль) у 443 мл ОСМ при 2"С додавали 1,1,3,3- тетраметилгуанідин (ТМ) (11,78 г, 102 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступні добу реакційну суміш промивали з використанням 3х222 мл води і концентрували з одержанням 68,9 г сполуки 3. Потім сполуку З суспендували з 40,5 г силікагелю 60 у 689 мл етилацетату протягом 1 години і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням 73,4 г сполуки З у формі масла. Потім сполуку З преципітували при 42С і суспендували в 350 мл МТВЕ при 42С протягом 1година. Потім завис фільтрували і тверду речовину промивали з використанням холодного МТВЕ. Тверду речовину сушили у вакуумній печі при 402С протягом ночі з одержанням 50,4 г сполуки З (чистота 99,6 95, вихід 85 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,60 (т, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,44-7,18 (м, 23Н), 5,10 (да, 9У-5,9, 2,6 Гц, 8Н), 3,72 (с, ЗН).
Стадія З
ЇЗ33| У реактор 2,0 галона (7,8 л) завантажували сполуку 3, метил-3-(3-(бензилокси)-4- ((біс(бензилокси)уфосфорил)окси)феніл)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)дакрилат (446,31 г, 521 ммоль) у 3,6 л ТНЕ. Цей розчин барботували М2 протягом 30 хвилин. В інший реактор Іпіо апоїШег 2,0 галона (7,8 л) завантажували тетрафторборат 1,2-біс(25, 55)-2,5- діетилфосфолано|бензол(1,5-циклооктадієн)родій (І) (3,44 г, 5,21 ммоль) і продували Ме 10
Зо разів, потім барботували Ме протягом 30 хвилин. Потім розчин вихідного матеріалу переносили в цей реактор з використанням тиску М». Трубопроводи продували Н», потім реактор продували
Не три рази. Реакційну суміш перемішували при 352С при 100 фунтів на кв. дюйм (689 кПа) Не».
Через 20 годин, по НРІ С показали сполуку 4, з 99 95 е.ї. Потім реакційний розчин переносили в 12 л екстрактор і додавали 3, л етилацетату. Розчин промивали 2 х 3,7 л 595 мас. цистеїну/8 95 бікарбонату натрію, потім 3,6 л 5 95 мас. водн. Масі. Органічний шар відділяли і перемішували з 43,4 г активованого вуглецю ЕМО-РС при кімнатній температурі під Мо протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням сполуки 4 (420,1 г, (масло), чистота 88 95 мас./мас., вихід 100 95, хіральна чистота: 99 95 е.і. Неочищений продукт (5)-метил 3-(3-(бензилокси)-4-((біс(бензилокси)уфосфорил)окси)феніл)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноат, сполука 4, використовували, як є, на наступній стадії.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,85 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,46-7,16 (м, 21Н), 7,09 (дд, 9У-8,2, 1,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 9У-8,2, 1,9 Гу, 1Н), 5,09-4,98 (м, 8Н), 4,31 (ддд, 9У-10,2, 8,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,08-2,78 (м, 2Н).
Стадія 4
ІЗ34| У 150-мл гідрогенізатор Парра додавали 10 95 мас. на основі сухої речовини 5 95 Ра/С (1,33 г, каталізатор містить 63,6 95 НгО). У реактор завантажували 2,9 956 мас. водного розчину бікарбонату натрію (20,7 г). Сполуку 4 (5,70 г, вміст 85 95) розчиняли в ТНЕ (48,5 мл, 10 мл/г субстрату) і потім переносили в реактор. У реакторі створювали тиск аргону 60 фунтів на кв. дюйм (414 кПа) і спускали тиск до 10 фунтів на кв. дюйм (69 кПа); виконували продування аргоном під тиском всього 6 разів. Подібним чином, виконували продування реактора під тиском воднем З рази (заповнювали до 50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа), спускали до 5 фунтів на кв. дюйм (34 кПа)). Заповнювали реактор до 50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа) Н» і перемішували при 750 об./хв. при 25 "С протягом щонайменше 2 година. Після завершення реакції, фільтрували двофазний розчин для видалення каталізатора. Промивали реактор і відфільтрований осад водою (4,1 мл, 2 мл/г відносно теоретичного виходу продукту). Двофазну реакційну суміш розводили з використанням 16 мл МТВЕ. Водний шар видаляли і промивали з використанням 16 мл МТВЕ. Потім водний шар переносили в 250-мл колбу і додавали кількість 6 М водн. НОСІ, достатню для доведення рнН до 1,8. Розчин інтенсивно перемішували, потім додавали ІРОН (73 мл), щоб довести кінцевий склад розчинника композиція до 3:1 ІРгОН/вода. Завис перемішували бо протягом ночі. Завис після кристалізації фільтрували, і вологий осад твердої речовини промивали з використанням іІРГОН. Білу тверду речовину сушили у вакуумній печі при 502С з одержанням сполуки 5 (1,72 г, кристалічна тверда речовина, вихід 85 95). ЛЯ ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію) б 7,25 (дт, 9У-8,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,87 (т, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 9У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,41 (ддд, 9У-7,9, 5,4, 0,7 Гу, 1Н), 3,87 (д, У-0,7 Гц, ЗН), 3,36-3,08 (м, 2Н).
Стадія 5
ІЗЗ5І До розчину сполуки 5, (5)-метил 2-аміно-3-(3-гідрокси-4- (фосфоноокси)феніл)пропаноат (10,0 г, 34,3 ммоль) у 40 мл води при 15-202С додавали 22,89 мл (4,0 екв.) 6 Н Маон. Коли рН досягав 7-8, розчин пропускали через фільтр для прояснення.
Після прояснення, продовжували доведення рН. Після додавання основи, реакційну суміш перемішували при 252С протягом 60 хв. (рН-12,06). Через 60 хв. реакційну суміш підкислювали з використанням 4,0 екв. 6 Н НСЇІ (137 ммоль, 22,89 мл). Кінцевий рН доводили до 1,8. Через 10 хв. реакційна суміш ставала мутною, і додавали 200 мл ІРА. Завис перемішували протягом 30 хв. і тверду речовину фільтрували і промивали з використанням ІРА. Тверду речовину сушили у вакуумній печі при 402С протягом ночі з одержанням сполуки 6, (5)-2-аміно-3-(З-гідрокси-4- (фосфоноокси)феніл)пропіонової кислоти (7,85 г, чистота 99 95, вихід 87 Фо, 99,6 95 е.ї). "Н ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію) б 7,24 (дд, У-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,683 (дд, 9У-8,3,2,2
Гц, 1Н), 4,25 (дд, 9У-8,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,35-3,05 (м, 2Н).
Приклад 6: Альтернативний синтез 4"-монофосфату І -Рора
ІЗ36)| 4-монофосфат І -Бора одержували, як показано нижче: масо»
І Кл в ве МЕИх ВВ и МОВА й ств, щі, кох Бона: фс вул МН. ща зубодв оМечоюью е прова Єві
СВ МЕ вНСВх са Я шк і ме й п п шк Умані Ши шк ; ня МНК дом деха КНИВХ ганяв фювоває ще
Сзвае (вона й
Стадія 1
ЇІЗ37| Розчин 2-(бензилокси)фенолу (63,7 мл, 364 ммоль) у МеОнН (1050 мл) охолоджували до -102С і додавали йодид натрію (54,5 г, 364 ммоль) і гідроксид натрію (382 мл, 764 ммоль) (Маон протягом 5 хв., температура до 102С і темний розчин при додаванні Маон). Знову охолоджували до « 52С і додавали гіпохлорит натрію (247 мл, 400 ммоль) по краплях, зберігаючи температуру « 5 "С. Через 10 хв. видаляли 500 мл Меон за допомогою ротаційного випарювання, потім додавали МТВЕ (730 мл) і 2 Н НСЇ (909 мл, 1818 ммоль), промивали з
Зо використанням 1 Н Ма»52Оз (130 мл х 3; світліше з кожним разом) і розсолу (64 мл), висушували (Маг2504), концентрували і промивали циклогексаном (100 мл) до неочищеної жовтої твердої речовини. Додавали циклогексан (130 мл), нагрівали до 55 "С (жовтий розчин), потім повільно охолоджували, виконували затравку кристалізації при 45 "С (- 50 мг, розчин) і 40 "С (- 50 мг, утворювалася суспензія). Продовжували охолодження до кімнатної температури (-20-257095) |і інтенсивно перемішували протягом ночі. Фільтрували, промиваючи з використанням циклогексану (64 мл), одержували матеріал збору 1 (69,93 г, 59 95, дуже чистий по "Н ЯМР, трішки грязно-біла тверда речовина). Концентрували вихідний розчин до «70 мл, виконували затравку кристалізації, витримували 1 годину, і липкий темний матеріал преципітував разом із продуктом. Додавали МТВЕ (7 мл), обробляли ультразвуком (сприяє зменшенню фарбування), перемішували 20 хв. і фільтрували. Промивали з використанням 10 95 МТВЕ/циклогексану (32 мл), одержували матеріал збору 2 (4,65 г, невелика кількість деяких забруднень по "Н ЯМР).
Усього, виділили 2-(бензилокси)-4-йодфенол (74,6 г, 229 ммоль, вихід 62,9 95). "Н ЯМР (501
МГц, ОМ50-а6) 5 9,33 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,24 (д, У-2,0
Гц, 1Н), 7,09 (дд, уУ-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,64 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н).
Стадія 2
ЇЗ38| Розчин (5)-бензил 2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-гідроксипропаноату (150 г, 455 ммоль) у ОМЕ (750 мл) охолоджували до 02С і додавали йодид метилтрифеноксифосфонію (247 г, 547 ммоль) (без екзотермічного нагрівання). Через 20 хв. між 5 і -5"7С, реакція завершувалася по І С-М5. Через 30 хв. додавали бікарбонат натрію (19,13 г, 228 ммоль) і МТВЕ (750 мл, температура до 82С), потім обережно додавали воду (750 мл, невелике виділення СО2 у ранній період додавання), зберігаючи температуру « 202Сб. Змивали в ділильну лійку з використанням додаткової води (750 мл, всього 1,5 л, 10 об'ємів) і МТВЕ (750 мл, всього 1,5 л, об'ємів), водн. рН - 8. Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (300 мл) і перевіряли шари по /С-М5. Висушували (Ма»5О4), концентрували до мінімального об'єму 10 (сумарна маса 401 г), і додавали МеОн (3,0 л, жовтий розчин). Додавали воду (1,5 л) протягом 30 хв., виконували затравку кристалізації з використанням раніше виділеного кристалічного матеріалу (0,1 95 мас., 150 мг) після чого додавали 2 об'єми, 300 мл води (без розчинення).
Поступово утворювалася суспензія, потім швидко загущувалася, після чого додавали 650 мл води. Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. фільтрували білу суспензію, промивали з використанням 2:11 МеОН/води (300 мл для промивання суспензії, 300 мл для промивання витисненням) і залишали на склоподібній фриті під вакуумом на 12 годин. Додавали Мен (2,25 л, 15 об'ємів) до вологого відфільтрованого осаду, інтенсивно перемішували протягом 30 хв. для розпушення суспензії, потім додавали воду (1,125 л) протягом 30 хв., перемішували додаткові 15 хв. і фільтрували, промивали з використанням 2:1 МеОН/води (300 мл для промивання витисненням). Висушували білу тверду речовину у вакуумній печі при 509Сб до постійної маси, одержуючи (К)-бензил 2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-йодпропаноат (173 г, 394 ммоль, вихід 86 95). Титруванням Кі; показали 253 м. ч. води. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 7,96 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,44-7,14 (м, ТОН), 5,10 (д, 9У-33,8 Гц, 4Н), 4,38 (тд, 9У-8,7, 4,6 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 9У-10,3, 4,6 Гц, 1Н), 3,37 (т, 29,7 Гц, 1Н). М5 (ЕБ5І) т/2 457 МАМНАЇ".
Стадія З
ЇЗ39| Завис цинку (47,0 г, 719 ммоль) і ОМЕ (325 мл) перемішували в 2 л З-горлій круглодонній колбі з магнітною мішалкою. Сіру суспензію охолоджували до 162С у крижаній бані і додавали йод (7,60 г, 29,9 ммоль) (супернатант від жовтого до безбарвного з екзотермічним нагріванням від 16 до 272С). Знову охолоджували до 109С і додавали (К)-бензил 2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-З-йодпропаноат (105 г, 240 ммоль) порціонно протягом 10 хв. при « 259. Після додаткових 10 хв. між 20 і 252С, по | СМ5 показали повне включення цинку (зупинка реакції в аліквоті 2Н НСІ). Додавали Раз(абва)з (0,457 г, 0,499 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно- 2!,6'-диметоксибіфеніл (0,410 г, 0,998 ммоль), і 2-(бензилокси)-4-йодфенол (65,1 г, 200 ммоль) в одній порції (без екзотермічного нагрівання) і перемішували при кімнатній температурі (старт-2:30). Через 1 годину спостерігали екзотермічне нагрівання до 27 "С, тому знову охолоджували у водяній бані кімнатної температури до 20-25 "С і перемішували протягом ночі.
Через 15 годин 40 хв., по Ї С-М5 показали повну реакцію без домішок. Додавали МТВЕ (650 мл) і силікагель (65 г), перемішували 15 хв. і фільтрували сіру суспензію, промиваючи сіру тверду речовину з використанням МТВЕ (325--130 мл). Промивали жовтий фільтрат насич. водн. МНАСІ (325 мл, температура доходила до 272С з виділенням невеликої кількості Нг, при рН --5-6) і розсолом (130 мл), висушували (Маг250О54), концентрували і піддавали ЕСС (колонка 800 г, 50- 100 96 ОС М/гептани, потім до 10 96 МТВЕ/ОСМ; розділяючи тільки неполярні сильно забарвлені домішки й основний матеріал, поліпшуючи за допомогою НРІС від 91 радо до 93 рабб) з одержанням (5)-бензил 3-(3-(бензилокси)-4-гідроксифеніл)-2- ((бензилокси)карбоніл)амінодупропаноату (106 г, 207 ммоль, вихід 104 95) у формі світло- коричневого масла. По "Н ЯМР показана додаткова маса переважно складного ефіру Вп-СВ2- аланіну через протонування надлишкового алкілцинку в процесі обробки. Використовували без додаткового очищення на наступній стадії, приймаючи кількісний вихід. "НН ЯМР (501 МГц,
РМ50-адв) 5 8,86 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,41-7,08 (м, 1ЗН), 6,94 (д, 9-20
Гц, 1Н), 6,70 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,63 (дд, У-8,0, 1,9 Гу, 1Н), 5,15-4,93 (м, 6Н), 4,27 (ддд, У-9,7, 7,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,93 (дд, У-13,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 9У-13,8, 9,8 Гц, 1Н). М5 (Е5І) т/2 512 МАНІ".
Стадія 4
ІЗ40Ї Розчин (5)-бензил 3-(3-(бензилокси)-4-гідроксифеніл)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)пропаноату (102 г, 200 ммоль) у АСМ (510 мл) перемішували при кімнатній температурі і додавали тетрабензилпірофосфат (118 г, 220 ммоль). Охолоджували в крижаній бані і додавали ОВИи (45,2 мл, 300 ммоль) протягом 10 хв., зберігаючи температуру між 20 ї 2520. Через 30 хв., по ЇС-М5 показали повну реакцію. Додавали МТВЕ (1,0 л) їі воду (510 мл), розділяли шари (дуже невелика утрата водн. шару по ГСМ5), і промивали органічний шар бо розсолом (3х200 мл). Висушували (Маг250»), концентрували і піддавали ЕСС (розділяли на дві 5О0 порції кожну очищали на 800 г колонки з використанням градієнтної елюції 25-75 90
МТВЕ/гептанами, потім об'єднували) з одержанням /(5)-бензил-3-(3-(бензилокси)-4- ((біс(бензилокси)уфосфорил)окси)феніл)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)упропаноату (132 г, 171 ммоль, вихід 86 95) у формі бурштинового масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 7,87 (д, У-8,1
Гц, 1Н), 7,43-7,17 (м, 26Н), 7,07 (дд, У-8,2, 1,3 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 9У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,14-4,91 (м,
ТОН), 4,38 (ддд, У-10,0, 8,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,05 (дд, У-13,8, 5,2 Гц, 1Н), 2,88 (дд, 9У-13,8, 101 Гц, 1Н). М5 (ЕБ5І) т/2 789 |МАМНА|".
Одержання 4"-монофосфату леводопа завершували, як на стадії 5а із приклада 1.
Приклад 7: Альтернативний синтез 4"-монофосфату карбідопа
ІЗ41| 4-монофосфат карбідопа одержували, як показано на схемі 7 нижче:
Схема 7 кава ю РИВОК, ст шодо сур з Зомекнанианое о ; Неочноннай в МОдеТ -
ВАС елек ВЕ М лициквюевов Модем ОВО дит СН Нау і Е МАК тт кв В : | Е жим жнжююютюю кт кіт
Мая Аіоксан она шен є Єталін ів Е: о Стадіяїй ші твве ну с Е ЕВОАЄСВОЯИ х у з і Арени 4 Стадін а з тая хв т зах ЕЕ І М
Мов масю»
Ва дя М м ем ке ах НО чанво,
Ши ші ОБАВ, ТКА А ПМ вия : пжекююютюттютнт нт тчтткттююю ВИ . ди Ж Море песегоетосте тест тнеснчоскоеттдріх
ВА Ацетонітрия ло о СВаНК Ацдетонітрн Нова
Ва а Сталін З Зою Стадія 4 й Б
Вл. вода З На БеРЄ НО. слу ШОН
Ко є ев ТНЕ, ков ше НІ в КОВЕ я я | ЕТ раї во овінм Мне п
ХУ ши 5. ЕЕГ ве о шк СО цик м а стада 5 7
ІЗ42| Конкретно, 4"-монофосфат карбідопа одержували, як описано в стадіях 1-5 нижче.
Стадія 1
ЇЗ43)| У 500 мл тригорлу круглодонну колбу завантажували сполуку 1 (25,04 г, 90 ммоль), тріс(ідибензиліденацетон)паладій (1,23 г, 1,343 ммоль), тетрафторборат три-трет- бутилфосфонію (0,875 г, 3,02 ммоль) і якір магнітної мішалки. Термопару, зворотний холодильник і пробку вміщували в три горла колби. Колбу продували азотом протягом 1 години.
У цей час, у другу колбу завантажували діоксан (200,0 мл), 2-метилпроп-2-ен-1-ол (8,30 мл, 99 ммоль) їі М-циклогексил-М-метилциклогексанамін (30,0 мл, 140 ммоль), і цю колбу барботували азотом протягом 1 години. Потім розчин діоксану переносили через канюлю в колбу, що містить сполуку 1, паладій і ліганд. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 1 години. Через цей час, реакційну суміш охолоджували до 35 "С і розводили етилацетатом (250 мл) і 1,0 М НСІ (250 мл). Двофазну суміш перемішували протягом 10 хв. і розділяли фази. Органічний розчин видаляли з реактора, і водну фазу повертали. Етилацетат (150 мл) додавали до водного матеріалу, і суміш перемішували протягом 10 хв. Водний шар спускали з реакційної суміші, і вихідний етилацетат повертали в реактор. Цю об'єднану суміш промивали (2х10 хв. при перемішуванні) з використанням суміші 5 95 М-ацетилцистеїну/8 95 бікарбонату натрію. Після відділення водних відходів після кожного промивання, жовтий органічний розчин фільтрували через діатомітову землю целітФ. Титруванням способом Карла Фішера органічної реакційної суміші показали, що вміст води складав 3,3 95 мас. Жовтий органічний розчин повертали в реактор і перемішували при додаванні бісульфіту натрію (18,67 г, 179 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С протягом 13 годин. Через цей час, преципітат фільтрували і тверду речовину промивали етилацетатом (3х100 мл) з одержанням білої твердої речовини з виходом 64,2 95.
Визначили, що вміст матеріалу складає 60,0 95 по О-ЯМР спектроскопії. ІН ЯМР (400 МГц, 020, 111 діастереомери): б м. ч. 7,48-7,36 (м, 5Н), 6,92 (м, 1Н), 6,86 (дд, 9У-8,0, 4,0 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 3-8,0, 4,0 Гц, 1Н), 5,21-5,19 (м, 2Н), 4,27-4,25 (м, 1Н), 3,10-3,05 (м, 0,5Н), 2,68-2,63 (м, 0,5 Н), 2,52-2,49 (м, 0,5Н), 2,38-2,16 (м, 1,5Н), 0,94 (д, 9У-8,0 Гц, 1,5Н), 0,84 (д, У-8,0 Гц, 1,5 Н).
Стадія 2а
ІЗ44| У 500-мл 3-горлу круглодонну колбу з приєднаними термопарою і верхньою мішалкою завантажували сполуку З (15,05 г, 63,3 95 мас./мас., 23,2 моль), бікарбонат натрію (16,97 г, 202 ммоль), воду (155 мл) і етилацетат (140 мл). Отриману двофазну суспензію інтенсивно перемішували при 252С. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну суміш переносили в ділильну лійку, і шари розділяли. Органічний шар промивали розсолом (75 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 2 у вигляді білої твердої речовини (6,22 г, 62,9 95). ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б м. ч. 9,68 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,32 (м, 5Н), 6,86 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,68 (дд, У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 2,98 (дд, 9У-13,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,53 (дд, 9У-13,6, 8,0 Гц, 1Н), 1,05 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 26
ЇЗ45)| У 250-мл З3-горлу колбу з приєднаними термопарою і верхньою мішалкою додавали сполуку 2 (6,29 г, 23,22 ммоль), потім ацетонітрил (63 мл). Потім тетрабензилпірофосфат (13,54 г, 24,38 ммоль) додавали при 252С. Реакційну суміш охолоджували до 2,12С у крижаній бані, і
ОВО (4,55 мл, 30,2 ммоль) додавали в реакційну суміш по краплях і отриманий розчин
Зо перемішували при 22С. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну масу розводили водою (65 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (130 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (65 мл), 5 96 розчином хлориду натрію (30 мл), висушували над сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 4 у вигляді жовтого масла (11,38 г, 92,4 905). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б м. ч. 9,75 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,36- 7,23 (м, 13Н), 7,17 (дд, 9У-8,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, У-2,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 3,05 (дд, 913,6, 5,6, Гц, 1Н), 2,69-2,59 (м, 1Н), 2,56 (дд,
У-13,6, 8,0 Гц, 1Н), 1,09 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Стадія З
ЇЗ46Ї У 500-мл З-горлу круглодонну колбу з приєднаною термопарою додавали (К)-5- (піролідин-2-іл)-1Н-тетразол (0,15 г, 1,07 ммоль) і ацетонітрил (40 мл). Потім додавали ТЕА (0,084 мл, 1,07 ммоль), потім (Е)-дибензилдіазен-1,2-дикарбоксилат (8,25 г, 27,7 ммоль). Потім розчин сполуки 4 (11,4 г, 21,49 ммоль) в ацетонітрилі (70 мл) додавали через канюлю.
Отриманий розчин перемішували при 252С. Після повної витрати вихідного матеріалу, реакційну суміш розводили ацетонітрилом (88 мл) і водою (58 мл) додавали для преципітації продукту. Отриману суспензію перемішували протягом ночі при 252С і потім фільтрували і промивали з використанням 28 95 мас. води в ацетонітрилі (30 мл) з одержанням сполуки 5 (8,9 г, вихід 50 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): б м. ч. 9,72 (с, 1Н), 7,42-7,17 (м, 25Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,67-6,34 (м, 2Н), 5,80 (ушир. с, 1Н), 5,30-4,80 (м, ТОН), 3,39- 3,21 (м, 1Н), 2,92-2,77 (м, 1Н), 1,14-1,00 (ушир. с, ЗН).
Стадія 4
ІЗ47| 100 мл тригорлу круглодонну колбу обладнали термопарою і завантажували сполуку 5 (5,10 г, 6,15 ммоль), ацетонітрил (50,0 мл) і диметилсульфоксид (ОМ5О) (1,00 мл, 14,1 ммоль).
Білу суспензію перемішували й одержували 2,0 мл водного розчину моногідрату дигідрофосфату натрію (1,78 г, 12,90 ммоль) і додавали в реакційну суміш. Після цього додавання, 2,0 мл водного розчину хлориту натрію (2,88 г (80 95 мас.), 25,5 ммоль) додавали по краплях протягом 90 с. Мутна реакційна суміш ставала світло-жовтою і більш темно-жовтою і ставала більш прозорою в міру проходження реакції. Через 90 хв. реакцію зупиняли з використанням 6,0 мл водного розчину сульфіту натрію (1,60 г, 12,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв. після додавання сульфіту. Після цього часу, реакційну суміш бо виливали в ділильну лійку, і круглодонну колбу промивали з використанням 50 мл ізопропілацетату і 50 мл води. Водний і органічний шари розділяли. Органічний шар промивали з використанням 50 мл води. Емульсія формувалася при перемішуванні шарів. У цей час потім додавали 20 мл розсолу, і фази розділяли після зникнення емульсії. Додаткові 50 мл ізопропілацетату додавали в реакційну суміш, і колбу вміщували в роторний випарник поки реакційна суміш не починала виглядати мутною. Сумарний об'єм реакційної суміші після дистиляції складав «10 мл. Реакційну колбу вміщували в холодильник при 4 "С на 16 годин.
Через цей час утворену білу тверду речовину збирали, промивали з використанням 20 мл ізопропілацетату і висушували у вакуумі з одержанням 75,0 96 виходом сполуки 6.1Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»): б м. ч. 7,58-7,14 (м, 26Н), 7,01-6,84 (м, 1Н), 6,41-6,29 (м, 1Н), 5,46-4,64 (м, ТОН), 3,80-3,49 (м, 1Н), 3,02-2,94 (м, 1Н), 1,19 (ушир. с, З Н).
Стадія 5
ІЗ48) У реактор Парра 1 галон (3,8 л) завантажували 5 95 мас. на основі маси в сухому стані 5 ув Ра/С (63,6 95 Н2гО, 15,0 г), воду (182 мл) і 5 95 мас. водного бікарбонату натрію (215 мл). До водної суспензії каталізатора додавали розчин у ТНЕ (1090 мл) сполуки 6 (109 г, вміст 85 95).
Реактор збирали і створювали інертну атмосферу з використанням азоту, з наступним продуванням воднем (4 продування під тиском х 30 фунтів на кв. дюйм (207 кПа)). Потім у реакторі знову створювали тиск 30 фунтів на кв. дюйм (207 кПа) з використанням водню.
Реактор інтенсивно перемішували при 25 "С протягом щонайменше 1 години. Після одержання повного реакційного перетворення, водень спускали й у реакторі створювали інертну атмосферу з використанням азоту. Потім двофазну реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатора, з наступним промиванням водою (93 мл). Двофазну реакційну суміш розводили з використанням МТВЕ (370 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв., потім дозволяли осідати протягом 10 хв. (слід зазначити, що продукт міститься у водному шарі).
Розділяли шари і промивали водний шар з використанням МТВЕ (370 мл), як описано вище.
ІЗ49| З використанням достатньої кількості 6 М водної НОСІ, розчин підкислювали до рн 1,9.
Виконували затравку кристалізації водного розчину з використанням 0,1 95 мас. сполуки 7 для індукції утворення центрів кристалізації. Додавали ізопропанол (1326 мл) до суспензії після затравки кристалізації і перемішували протягом щонайменше 5 годин при температурі навколишнього середовища. Завис фільтрували для збору продукту, рециркулюючи рідини як
Зо промивання при необхідності. Промивали вологий осад твердих речовин ізопропанолом (370 мл). Тверді речовини-продукти висушували на повітрі на лійці протягом 2 годин. Виділяли 38,5 г сполуки 7 у формі тригідрату (вихід з виправленням на вміст 97,2 95). "Н ЯМР (400 МГц, 020): б м. ч. 7,21 (д, 9У-8,0 Гц), 6,87 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,77 (дд, У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,19 (д, У-16,0 Гц, 1Н), 3,00 (д, У-16,0 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН).
Приклад 8: Синтез 3'-фоноксиметилового складного ефіру І -Юора
ЇЗБОЇ 3'-фоноксиметиловий складний ефір І -ора одержували, як показано на схемі 8 нижче:
Схема 8
Н о ; о й жк є ; пкчдкнкя 3; НУ яки Коляк їх пря ше сутуеа
Щ | Дно ни хооркети хе ау, З а т з і мес й МОНь я НАМ сю Ше а не дич Стадія Її дю чи "ЕВ, ЕКО
Кі т її ах
НА ; ; веб че і ве м ШІ й Еф в д пефеня ЕЄ ес ШЕ з Б, 7 ше ї є ния иа з зе
Сей шо нон чому і й З каша ня Є НЕ бод Ко зу й ОС М аннестстовмв Я шк Я а а я В ехххо екс яянкК еВ. ди Я ТНК ЇЇ он х ій Сена них Кеті з по пк . Стадія
Слащя З 4 і х, З ї їх жо х м шк тка, Ос но-ееюн 5
Ше що «убтаєв,; снеетітееоо Кк Кк кпк. БИ ве отв теру юю, дей мМ. Стих З дення мь
КУ В
В МС носе-он З а й г ке: «АВ ння Ше й в о НН
Стан?
ЇЗ51| Конкретно, 3'-фоноксиметиловий складний ефір І-дора одержували, як описано в стадіях 1-6 нижче.
Стадія 1
ІЗ52| До розчину 4-(бензилокси)-4-гідроксибензальдегіду, сполуки 1, (10,0 г, 43,8 ммоль) в ацетонітрилі (133 мл) додавали ди-трет-бутилі(хлорметил)фосфат (12,53 г, 46,0 ммоль) при 2570. Реакційну суміш охолоджували до 4 "С і додавали ОВО (7,67 г, 50,4 ммоль). Після додавання, реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури (х20-252С) і потім нагрівали до 502С протягом 39 годин. Через 22 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і зупиняли реакцію водою (400 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (Зх100 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (150 мл), водою (150 мл), насиченим розчином хлориду натрію (150 мл) і концентрували з одержанням сполуки 2 (19,48 г, чистота 49 95, вихід 50 95. Неочищений продукт пропускали через колонку із силікагелем з використанням градієнта етилацетату-гексану з одержанням 8,08 г сполуки 2 (чистота 94 95, вихід 40 95. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,85 (с, 1Н), 7,66 (дд, У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,43-7,32 (м, 4Н), 5,65 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 1,36 (д, 9У-20,6 Гу, 18Н).
Стадія 2
ЇЗ53З| До розчину триметилового складного ефіру (ч/-)-бензилоксикарбоніл-альфа- фосфоногліцину (5,35 г, 16,14 ммоль) і 2-(бензилокси)-5-формілфенокси)метил-ди-трет- бутилфосфату, сполука 2, (6,78 г, 14,67 ммоль) у 70 мл ЮОСМ при 02С додавали 1,1,3,3- тетраметилгуанідин (ТМ) (2,0 г, 17,60 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступну добу реакційну суміш промивали з використанням З3х35 мл води і концентрували з одержанням 13,11 г неочищеного продукту.
Потім неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем з використанням градієнта етилацетату-гексану з одержанням 7,34 г сполуки З (чистота 81 95, вихід 62 95. "Н ЯМР
(400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,50-7,28 (м, 1ЗН), 7,21 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,59 (д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,09 (д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 1,35 (д, У-0,5 Гц, 18Н).
Стадія З
ЇЗ54| У 120 мл реактор Парра завантажували метил-3-(4-(бензилокси)-3-((ди-трет- бутоксифосфорил)окси)метокси)феніл)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)акрилат, сполука 3, (7,34 г, 9,07 ммоль) і тетрафторборат 1,2-біс((25, 55)-2,5-діегилфосфолано|бензолі(1,5- циклооктадієн)родію (І) (0,060 г, 0,091 ммоль), і тетрагідрофуран (59,5 мл). Суміш продували Но і реакційну суміш перемішували при 352С при 100 фунтів на кв. дюйм (689 кПа) Не протягом 20 годин. Через 20 годин реакційну суміш концентрували й очищали хроматографією на колонці із силікагелем з використанням градієнта етилацетату-гексану з одержанням 5,44 г сполуки 4 (чистота 76 95, вихід 69 95, 98 95 е.І.). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,80 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,48- 7,25 (м, ТОН), 7,04 (д, 952,1 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 9У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 5,55 (дд,
У-11,6, 1,6 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,99 (д, 9У-2,7 Гц, 2Н), 4,22 (ддд, 9У-9,8, 7,9, 5,2 Гц, 1Н),), 3,62 (с,
ЗН), 3,03-2,67 (м, 2Н), 1,37 (д, 9-1,2 Гу, 18Н).
Стадія 4
ЇЗ55) У 50 мл реактор Парра завантажували 5 95 Ра/С (УМ 59) (0,418 г, 2,311 ммоль). (5)- метил 3-(4-(бензилокси)-3-((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метокси)феніл)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)упропаноат, сполука 4, (2,0 г, 2,311 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (15,2 мл). Цей розчин завантажували в реактор і продували аргоном, потім Н».
Реакційну суміш перемішували при 50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа) Не при кімнатній температурі протягом 1 години. Через 1 годину каталізатор відфільтровували і промивали з використанням ТНЕ. Розчин концентрували й очищали хроматографією на колонці із силікагелем з використанням етилацетату-метанолу з одержанням 1,04 г сполуки 4, (чистота 95 95, вихід 98 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,13 (с, 1Н), 6,88 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-81
Гу, 1Н), 6,71 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 5,50 (д, 9У-11,4 Гц, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,49 (т, 9У-6,6 Гц, 1Н), 2,81-2,58 (м, 2Н), 1,70 (с, 2Н), 1,39 (д, У-0,6 Гц, 18Н).
Стадія 5
ІЗЬбЇ До (5)-метил 2-аміно-3-(3-((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метокси)-4- гідроксифеніл)пропаноату, сполука 5, (1,04 г, 2,34 ммоль) у 10 мл ОСМ при 5 "С додавали 876
Зо мкл (5,0 екв.) трифтороцтової кислоти по краплях. Реакційну суміш перемішували при 25 "С до завершення реакції. Через 60 хв. вихідний матеріал був витрачений і продукт прилипав до шару
ОСМ. Продукт, сполука 6, екстрагували із шару ОСМ з використанням З мл води. Потім водний шар брали, як є, для наступної стадії. І С/М5 (М'-11-3221
Стадія 6
ЇЗЬ57| До (5)-метил и 2-аміно-3-(4-гідрокси-3-((фосфоноокси)метокси)феніл)пропаноату, сполука 6, (752 мг, 2,341 ммоль) у 4 мл води при 52С додавали 2,62 мл 6 Н Маон по краплях протягом 5 хв. до рН-12,5. Реакційну суміш перемішували при 252С до завершення реакції.
Через 60 хв. реакційну суміш підкислювали з використанням 6 Н НС до рН-1,9. До цього розчину додавали ІРА поки продукт не преципітував при підтримці рН 1,9. Продукт, сполука 7, фільтрували і промивали з використанням ІРА з одержанням 630 мг, з чистотою 90 95. "Н ЯМР (400 МГц, оксид дейтерію) б 7,17 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,94 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,57 (д, 9-12,6 Гц, 2Н), 4,16 (дд, 9У-7,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,33-3,05 (м, 2Н).
Приклад 9: Синтез 4"-фоноксиметилового складного ефіру І -Юора
ІЗ58)| 4-фоноксиметиловий складний ефір І -дора одержували, як показано на схемі 9 нижче:
Схема 9 а о о 200 йетрету тен кавуна квест, ВК ев ян Еш и ко «ув з ВК, ле М ще. сен
Я пен ї а г і й Ж | з ТМ, ВЕ З пишне она чи Стан я ! ше ; ше Хо з осн; | о еВ їх век че Зо тр ж, ше Вб ра, ди 0 МНОве ТЕ х ж: На ТНЕ н 3 ; а ще а он судів З у шия 5 К Спад Я 7 ХХ " їй
ЩІ ра я х ВК. ее иа Ще ета г МН я й ТА, БМ Хі М. ее ВМ совет же о7 що х
Е і рек ше ч . шо . Й Саня 5 о В насе вени не Бі ново і.меонно а ї я СТ НК врятя и су я о Вей к НЕЯ
Стзця о ке т о
ЇЗ59| Конкретно, 4"-фоноксиметиловий складний ефір І-дора одержували, як описано в стадіях 1-6 нижче.
Стадія 1
ЇЗбОЇ До розчину 3-(бензилокси)-4-гідроксибензальдегіду, сполука 1, (10,0 г, 43,8 ммоль) в ацетонітрилі (133 мл) додавали ди-трет-бутилі(хлорметил)фосфат (12,53 г, 46,0 ммоль) при 2570. Реакційну суміш охолоджували до 4 "С і додавали ОВО (7,67 г, 50,4 ммоль). Після додавання, реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури (20-252С) і потім нагрівали до 502С протягом 22 годин. Через 22 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і реакцію зупиняли водою (400 мл) і екстрагували з використанням МТВЕ (Зх100 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (150 мл), водою (150 мл), насиченим розчином хлориду натрію (150 мл) і концентрували з одержанням сполуки 2 (20,0 г, чистота 70 95, вихід 73 95). Неочищений продукт пропускали через колонку із силікагелем з використанням градієнта етилацетату-гексану з одержанням 8,77 г сполуки 2 (чистота 91 95, вихід 41 95. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,87 (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 5,72 (д, 9-12,7 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 1,37 (д, У-0,6 Гц, 18Н).
Стадія 2
ЇЗЄ!| До розчину триметилового складного ефіру (ч/-)-бензилоксикарбоніл-альфа- фосфоногліцину (5,51 г, 16,64 ммоль) їі (2-(бензилокси)-4-формілфенокси)метил-ди-трет- бутилфосфату, сполука 2, (7,49 г, 15,13 ммоль) у 75 мл ЮОСМ при 09С додавали 1,1,3,3- тетраметилгуанідин (2,09 г, 18,16 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступну добу реакційну суміш промивали з використанням З3х35 мл води і концентрували з одержанням 13,11 г неочищеного продукту.
Потім неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем з використанням градієнта етилацетату-гексану з одержанням 8,37 г сполуки З (чистота 85 95, вихід 72 96). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,54 (д, 92,0 Гц, 1Н), 7,50-7,21 (м, 1ЗН), 7,16 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,63 (д, 9-12,1 Гц, 2Н), 5,09 (д, 9У-19,1 Гц, 4Н), 3,71 (с, ЗН), 1,37 (д, 9У-0,5 Гц, 18Н).
Стадія З
ІЇЗЄ2| У 120 мл реактор Парра завантажували метил-3-(3-(бензилокси)-4-((ди-трет- бутоксифосфорил)окси)метокси)феніл)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)дакрилат (8,37 г, 10,85 ммоль) і тетрафторборат 1,2-біс (25, 55)-2,5-діетилфосфолано|бензол(1,5-циклооктадієн)родію (І) (0,072 г, 0,109 ммоль), і тетрагідрофуран (70,5 мл). Суміш продували Не» і реакційну суміш перемішували при 352С при 100 фунтів на кв. дюйм (689 кПа) Не протягом 20 годин. Через 20 годин реакційну суміш концентрували й очищали хроматографією на колонці із силікагелем з використанням градієнта етилацетату-гексану з одержанням 6,34 г сполуки 4 (чистота 78 Об, вихід 69 Фо, 97 Фо е.і.). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,80 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,54-7,22 (м, ТОН), 7,12-6,97 (м, 2Н), 6,80 (дд, У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 5,54 (д, У-11,3 Гц, 2Н), 5,13-4,90 (м, 4Н), 4,25 (ддд,
У-10,1, 8,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,04-2,73 (м, 2Н), 1,35 (д, У-0,5 Гц, 18Н).
Стадія 4
ІЇЗ63) У 50 мл реактор Парра завантажували 5 95 Ра/С (УМ 59) (0,429 г, 2,372 ммоль). (5)- метил 3-(3-(бензилокси)-4-(((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метокси)феніл)-2- ((бензилокси)карбоніл)амінодупропаноат, сполука 4, (2,0 г, 2,372 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (ТНЕ) (15,6 мл). Цей розчин завантажували в реактор і продували аргоном, потім Не». Реакційну суміш перемішували при 50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа) Н»о при кімнатній температурі протягом 1 години. Через 1 годину каталізатор відфільтровували і промивали з використанням ТНЕ. Розчин концентрували й очищали хроматографією на колонці із силікагелем з використанням етилацетату-метанолу з одержанням 1,08 г сполуки 4, (чистота 94 95, вихід 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,20 (с, 1Н), 6,95 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 92,1 Гц, 1ТН), 6,54 (дд, У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 5,49 (д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 3,50 (т, 9-66 Гц, 1Н), 2,79-2,59 (м, 2Н), 1,72 (2, 2Н), 1,38 (д, У-0,5 Гц, 18Н).
Зо Стадія 5
ІЗб4) До (5)-метил 2-аміно-3-(4-((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метокси)-3- гідроксифеніл)пропаноату, сполука 5, (1,08 г, 2,34 ммоль) у 11 мл ОСМ при 5 "С додавали 901 мкл (5,0 екв.) трифтороцтової кислоти по краплях. Реакційну суміш перемішували при 25 "С до завершення реакції. Через 60 хв. вихідний матеріал був витрачений і продукт прилипав до шару
ОСМ. Продукт, сполука 6, екстрагували із шару ОСМ з використанням З мл води. Потім водний шар брали, як є, для наступної стадії. І С/М5 (М'-11-3221
Стадія 6
ЇЗб5| До (5)-метил и 2-аміно-3-(З-гідрокси-4-««(фосфоноокси)метокси)феніл)пропаноату, сполука 6, (752 мг, 2,341 ммоль) у З мл води при 52С додавали 6 Н Маон по краплях протягом 5 хв. при рН-12,5. Реакційну суміш перемішували при 252С до завершення реакції. Через 60 хв. реакційну суміш підкислювали з використанням 6 Н НС до рН-1,9. До цього розчину додавали
ІРА до преципітації продукту при підтримці рН 1,9. Продукт, сполука 7, фільтрували і промивали з використанням ІРА з одержанням 850 мг, з чистотою 88 95."Н ЯМР (400 МГЦ, оксид дейтерію) б 7,09 (дд, 9У-8,2, 0,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,73 (дт, У-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 5,43 (дд, У-12,6, 0,7 Гу, 2Н), 4,08-3,97 (м, 1Н), 3,21-2,89 (м, 2Н).
Приклад 10: Синтез 3'-фоноксиметилового складного ефіру карбідопа і Ф«- фоноксиметилового складного ефіру карбідопа
ІЗБ6Ї| 3'-фоноксиметиловий складний ефір карбідопа і 4"-фоноксиметиловий складний ефір карбідопа одержували, як показано на схемі 10 нижче:
Схема 10
ШНЕК, х є з Хіральний з: А щоорй
МУ й - ї - ен ож оби и ув ще г
НЕК я ше Же НЕ г вк ви й
ОН «к. ся сви ск поро -ї шк Ставіві Суміш ЗВ. Стидів?
У б вакнінНанОогО воОнУКУЄ
Мен ур п й шо ех ад ок й. й щ ІОБРООНК вон я. Й й ші й Й де грек ех ї щк щн мон опо чан на-йяу ши й Енея ще ще КМ в ща СБх ДЯ и дн о
Сумпап В Ех 4 7 Ех 3 пеленою но
ЇЗЄ7| Конкретно, 3'-фоноксиметиловий складний ефір карбідопа і 4"-фоноксиметиловий складний ефір карбідопа одержували, як описано в стадіях 1-3 нижче.
Стадія 1 - Одержання /(5)-бензил-2-бензил-2-(1-(бензилокси)-3-(3-(бензилокси)-4- гідроксифеніл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)гідразинкарбоксилату (суміш 3' і 4") (сполука 2)
ІЗ68) У 500 мл круглодонну колбу додавали сполуку (5)-2-(2- ((бензилокси)карбоніл)гідразиніл)-3-(3,4-дигідроксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти З тетрагідрофураном (1:1), сполука 1, (10 г, 84 95 мас., 19,42 ммоль) і 100 мл ОМЕ. Додавали карбонат цезію (11,39 г, 35 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш охолоджували в крижаній бані. Бензилбромід (7,38 мл, 62,2 ммоль) додавали порційно. Суміш перемішували в крижаній бані протягом ночі. Завис фільтрували, і осад промивали метил-т-бутиловим ефіром. Фільтрат змішували з водою, і шари розділяли. Водний шар екстрагували з використанням метил-т-бутилового ефіру. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією з використанням колонки з 220 г силікагелю (0-30 95 етилацетат у гептанах) з одержанням сполуки 2 у формі безбарвного густого масла (1,20 г, 9,8 Об).
ІЗ69Ї М5 (ЕБІ.) 631,1
Стадія 2 - Одержання /(5)-бензил-2-бензил-2-(1-(бензилокси)-3-(3-(бензилокси)-4- ((біс(бензилокси)фосфорил)окси)метокси)феніл)-2-метил-1-оксопропан-2- іл)/гідразинкарбоксилату (суміш 3" і 4") (сполука 3)
ЇЗ79О|Ї У 100 мл круглодонну колбу додавали дибензил(іхлорметилуфосфат (1,632 г, 4,99 ммоль), (5)-бензил 2-бензил-2-(1-(бензилокси)-3-(3-(бензилокси)-4-гідроксифеніл)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)гідразинкарбоксилат, сполука 2, (2,1 г, 3,33 ммоль) і 25 мл ацетонітрилу. Суміш охолоджували в крижаній бані. Додавали 1,8-діазабіцикло/5,4,0ундец-7-ен (0,745 мл, 4,99 ммоль), і суміш перемішували в крижаній бані протягом 30 хвилин, потім при кімнатній
Зо температурі протягом ночі. Воду додавали в реакційну суміш, і суміш екстрагували з використанням етилацетату двічі. Об'єднані органічні шари промивали з використанням води і розсолу, висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували. Неочищений матеріал очищали спочатку за допомогою флеш-хроматографії з використанням колонки з 120 г силікагелю (0-50 95 етилацетат у гептанах), потім за допомогою КР-НРІ С (60-100 95 ацетонітрил у 0,1 95 ТЕА/воді на колонці Рнпепопетех С18 5и) з одержанням сполуки З у вигляді безбарвного масла (247 мг, 8 Об).
ЇЗ7Т І С/М5 (АРСІ.ю) т/2-921,2(М--Н)
Стадія З - Одержання (5)-2-гідразиніл-3-(З-гідрокси-4-((фосфоноокси)метокси)феніл)-2- метилпропіонової кислоти (сполука 4) і (5)-2-гідразиніл-3-(4-гідрокси-3- (фосфоноокси)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (сполука 5)
ІЗ72І (5)-бензил 2-бензил-2-(1-(бензилокси)-3-(3-(бензилокси)-4- ((біс(бензилокси)фосфорил)окси)метокси)феніл) -2-метил-1-оксопропан-2- іл)/гідразинкарбоксилат, сполука 3, (240 мг, 0,261 ммоль), 10 мл тетрагідрофурану і 5 мл води додавали до 20 95 РЯА(ОН)2г/С, вологого (50 мг, 0,036 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском. Суміш перемішували протягом 1 години при 50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа) і кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат змішували з водою, екстрагували з використанням метил-т-бутилового ефіру двічі. Водну фазу сушили за допомогою ліофілізатора. Концентрат очищали за допомогою КР-НРІ С (0-10 95 0,1 95 мурашиної кислоти/в ацетонітрилі в 0,1 96 мурашиної кислоти/у воді на колонці Ктготасії РНепуї 3,0 см ІО х 25 см, 51).
Розділяли два ізомери. Зібрані фракції об'єднували відповідно і висушували за допомогою ліофілізатора з одержанням сполуки 4 і сполуки 5, кожної у формі пухкої білої твердої речовини.
ЇЗ7З| Сполука 4 (16,5 мг, 16,1 95): "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50О-ав) б 6,94 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,62 (д, 9-2,1 Гу, 1Н), 6,54 (дд, 9-81, 2,1 Гу, 1Н), 5,28 (д, У-14,6 Гц, 2Н), 2,86 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 9-13,6 Гц, 1Н), 1,26 (с, ЗН). М5 (ЕБІ ж) 337,0
ЇЗ74| Сполука 5 (30,9 мг, 30,2 95): "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,00 (с, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 5,32 (м, 2Н), 2,91-2,77 (м, 2Н), 1,26 (с, ЗН). М5 (ЕБІ ж) 337,0
Приклад 11: Синтез метилового складного ефіру 4"-монофосфату карбідопа
ЇЗ75| Метиловий складний ефір 4"-монофосфату карбідопа одержували, як показано на схемі 11 нижче:
Схема 11
З З і шк Вод. етоит ди ююну Мас поту юн, се п з не ;
Шагу у ; Шк тр З й й Ко їх З
Ву 73 З Єтазівї йо б Стадвів З З
Стадія 1
ЇЗ76|Ї У 100 мл круглодонну колбу завантажували (5)-3-(3-(бензилокси)-4- (біс(бензилокси)фосфорил)окси)феніл)-2-(1,2-біс((бензилокси)карбоніл)гідразиніл)-2- метилпропіонову кислоту (3,03 г, 3,59 ммоль) (1), ОСС (0,889 г, 4,31 ммоль), 25 мл метанолу і якір магнітної мішалки. До цієї перемішуваної суміші 4-(диметиламіно)піридин (88 мг, 0,720 ммоль) додавали в одній порції, і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 48 годин.
Через цей час розчинник видаляли в роторному випарнику, залишаючи світло-жовтий осад.
Осад суспендували в ацетонітрилі (40 мл) і перемішували при 5 "С протягом 2 годин. Потім суспензію фільтрували через шар силікагелю, елюювали з використанням 400 мл ацетонітрилу.
Зо Видаленням ацетонітрилу в роторному випарнику одержували 94 95 вихід блідо-жовтого масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. І С/М5 (МА-НІ: 859,40.
Стадія 2
ІЗ77| У 150-мл реактор Парра завантажували 5 95 Ра/С (0,794 мг, 3,36 ммоль). Каталізатор суспендували у воді (4,83 мл) і 5 95 мас. водн. бікарбонаті натрію (5,61 мл, 3,36 ммоль). До цієї суспензії додавали розчин у тетрагідрофурані (29 мл) (5)-дибензил-1-(3-(3-(бензилокси)-4- ((біс(бензилокси)уфосфорил)окси)феніл)-1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)гідразин-1,2- дикарбоксилату (2,89 г, 3,36 ммоль) (2). Реактор герметично закривали і продували аргоном (4х40 фунтів на кв. дюйм (276 кПа)), потім Но (4х50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа)). Потім у реакторі знову створювали тиск 50 фунтів на кв. дюйм (345 кПа) Нео і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 60 хв. Через цей час двофазну реакційну суміш фільтрували через діатомітову землю целітФ, з використанням води (2,2 мл) для змивання і фільтрації залишків у реакторі. Двофазну суміш розводили з використанням МТВЕ (8 мл), перемішували протягом 5 хв. і виливали в ділильну лійку. Водний шар відділяли і промивали з використанням ОСМ (3х30 мл). Водний шар збирали і висушували в ліофілізаторі з одержанням 68 95 виходу сполуки З у формі грязно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 1,46 (с, ЗН), 2,92 (д, 9-12 Гц, 1Н), 3,05 (д, 9-12 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 6,65-6,72 (м, 2Н), 7,11 (д, 9-80 Гц, 1Н).
Приклад 12: Дослідження стабільності проліків фосфату 1-добові дослідження стабільності
ІЗ78| Проліки фосфати І-дора і проліки фосфати карбідопа оцінювали в дослідженні стабільності. Водні розчини проліків (80 мкг/мл) моніторували в діапазоні значень рН при збереженні в умовах навколишнього середовища - одна доба, щоб показати можливість реалізації дозування в ході інфузії. У таблиці 12-А нижче приведені результати цього дослідження, які підтверджують, що проліки мають гарну стабільність при кімнатній температурі протягом періоду одна доба.
Таблиця 12-А
Дослідження стабільності (проліки) 95, який залишився через одну добу 3'-фосфат І--дора 4-фосфат І--дора 34 дифосфат І -дора д-фосфаткарбідопа./ 71711168 9896С1С 3,42 -дифосфат карбідопа 17168 | ЮКБКуруул/л хв с;
ІЗ79| Крім того, розчин з комбінацією дифосфатів кожної сполуки (3'4"-дифосфату І -дора при 35 мг/мл і 3',4"-дифосфату карбідопа при 8,7 мг/мл) моніторували протягом однієї доби при кімнатній температурі. Цей зразок продували азотом для видалення кисню. У таблиці 12-8 нижче приведені результати цього дослідження, які підтверджують гарну стабільність комбінованого розчину при кімнатній температурі з продуванням азотом протягом періоду одна доба.
Таблиця 12-8
Дослідження стабільності (комбінація дифосфатів) о добу 3,4 -дифосфат І--йора в 34 дифосфат карбідопа 7-добове дослідження стабільності
ЇЗВОЇ Крім того, розчин з комбінацією 4"-монофосфату І-щдора при 200 мг/мл і 4'- монофосфату карбідопа при 50 мг/мл моніторували протягом 7 діб при кімнатній температурі. Ці зразки одержували з продуванням і без продування азотом для видалення кисню. У таблиці 12-
С нижче приведені результати цього дослідження, які підтверджують гарну стабільність комбінованого розчину при кімнатній температурі протягом 7 діб.
Таблиця 12-02
Дослідження стабільності (комбінація 4--монофосфатів) є -
Сполука рН З продуванням або без ую, ЯКИЙ залишився продування через 7 діб 4-монофосфат І--йора - З продуванням азотом 7.4
Без продування
Приклад 13: Дослідження розчинності проліків фосфатів
ЇЗ81| Проліки фосфати І-дора і проліки фосфати карбідопа оцінювали в дослідженні розчинності. Рівні розчинності проліків фосфатів у воді в умовах навколишнього середовища визначали за допомогою візуальної оцінки. У таблиці 13-А приведені результати дослідження, включаючи виміряні значення для І -дора і карбідопа. бо
Таблиця 13-А
Дослідження розчинності
ІЗ821 На фігурі 1 показана збільшена розчинність 4"-монофосфату І -дора і 4"-монофосфату карбідопа в порівнянні з І -дора і карбідопа.
Приклад 14: Дослідження вивільнення гідразину
ЇЗ83| Розчини з комбінацією 4"-монофосфату І-дора при 50 мг/мл і 4"-монофосфату карбідопа при 12,5 мг/мл моніторували по вивільненню гідразину протягом 7 діб. Ці розчини одержували з рН 5-рн 8, із продуванням азотом для видалення кисню і зберігали при кімнатній температурі. Виявили, що було присутнє сильне зменшення вивільнення гідразину при рн приблизно 7,4, як показано на фігурі 2. Кількість гідразину, вивільненого з Юциора", також визначали з метою порівняння. Як показано на фігурі З, розчин зі співвідношенням 4:1 4'- монофосфату І-щдора і 4'-монофосфату карбідопа при рН приблизно 7,4 несподівано мав набагато нижче вивільнення гідразину в порівнянні з Опора".
Приклад 15: Дослідження біоперетворення іп міго
ЇЗ84| Біоперетворення іп міго проліків фосфатів І-дора у І-дора і проліків фосфатів у карбідопа оцінювали в декількох дослідженнях. Коротко, проліки фосфати І! -аора і карбідопа (2,5 мкг/мл) інкубували з гомогенатами або фракціями тканин від щурів, мінісвиней або людини, включаючи кров, гомогенат шкіри (З мг/мл), мікросоми печінки (1 мг/мл), фракцію 59 печінки (1 мг/мл), фракцію 59 бруньки (1 мг/мл) і фракції 59 кишечнику (1 мг/мл). Реакційні суміші інкубували при 372С протягом 5-6 часових точок у межах 1-2 годин. Наприкінці кожної часової точки, реакцію в реакційних сумішах зупиняли за допомогою 2-3 об'ємів 5 95 трихлороцтової кислоти у воді. Після зупинки, суміші центрифугували при 3000 об./хв. протягом 20 хвилин, і супернатанти аналізували за допомогою І С-М5 для кількісного визначення проліки, І -дора або карбідопа. Біоперетворення іп міго оцінювали за допомогою моніторування як залежного від часу виснаження проліків, так ії формування відповідного І -дора або карбідопа.
ЇЗ85) У таблиці 15-А нижче приведені результати дослідження для крові. У крові, усі чотири проліки монофосфату швидко піддавалися дефосфорилуванню у щура, мінісвині і людини, з відповідним залежним від часу утворенням І -дора або карбідопа. Як правило, її» є найбільш коротким у мінісвині, потім у щура і потім у людини. Проліки дифосфати карбідопа і І-дора
Зо також швидко піддавалися дефосфорилуванню в крові щура з її» 53 хвилини і б хвилин, відповідно, з відповідним утворенням І-дора або карбідопа. Дефосфорилування проліків дифосфату І-щдора проходило повільніше в крові людини і мінісвині з ї/2 138 хвилин і 125 хвилин, відповідно. Відповідне залежне від часу утворення І -дора спостерігали при інкубаціях крові мінісвині і людини. Однак, проліки дифосфат карбідопа не піддавалося дефосфорилуванню в крові мінісвині і людини. Не спостерігали утворення карбідопа при інкубаціях крові.
Таблиця 15-А
Дослідження біоперетворення іп міїго (кров) . Утворення І -Юора олюи0овщи тебе» орародомя
Проліки 3'-монофосфат І--дора
Таблиця 15-А (Продовження) он ше ою ШИ олію енофоветьсю Ще 77772225
Проліки 4"-монофосфат І--дора
Проліки 3',4"-дифосфат І--дора Щур, 177777171171611111 так
Полки з-ченофоофетнарадема ЩЕ 777372 20577 лак
Проліки 3'-монофосфат карбідопа оМінсвиняд 17777789 Так
Поліни є зюнофоофатнарадема ЩЕ 77771597 лаю
Проліки 4"-монофосфат карбідопа
Полки з г дифюофеткарвдою ЩЕ 7773650 лю 2 25
Проліки 3',4"-дифосфат карбідопа
ЇЗ86| У таблиці 15-В8 нижче приведені результати дослідження для гомогенатів шкіри. У гомогенатах шкіри, чотири проліки монофосфату повільно піддавалися дефосфорилуванню з і» у діапазоні від 114 хвилин до 992 хвилин, з відповідним утворенням І -йора або карбідопа.
Двоє проліків дифосфату були стабільними в гомогенатах шкіри щура, мінісвині і людини. Не спостерігали утворення І -дора або карбідопа при інкубаціях.
Таблиця 15-8
Дослідження біоперетворення іп міїго (гомогенати шкіри) он ше рою ШИ олія знофоветьсяю Ще 77775725
Проліки 3'-монофосфат І--дора олію ежнофоветьсю Ще 7777 062 лає 5
Проліки 4"-монофосфат І--дора олію за дирюєрньсое Що 77 ствбльмя
Проліки 3',4"-дифосфат І--дора оліки з-ченофоофетнарадема ЩЕ 7777 6 лає 2 2 5
Проліки 3'-монофосфат карбідопа
Поліни є зюнофоофатнарадема ЩЕ 7777 22 лаю 2 2 5
Проліки 4"-монофосфат карбідопа
Полки з г диюофеткарвдою Ще стабльмя
Проліки 3',4"-дифосфат карбідопа
ІЗ87| У мікросомах печінки людини, чотири проліки (проліки 3'-фосфат і дифосфат І -дора, і проліки 4"- фосфат і дифосфат карбідопа) були стабільними без спостережуваного утворення І - дора або карбідопа.
ІЗ88) У фракціях 59 печінки щура, мінісвині і людини, чотири проліки (проліки 4"-фосфат і дифосфат іІ-дора, і проліки 4-фосфат і дифосфат карбідопа) були стабільними без спостережуваного утворення І -дора або карбідопа.
ІЗ89Ї У фракціях 59 бруньки щура і людини, чотири проліки (проліки 4"-фосфат і дифосфат
І-дора, і проліки 4"-фосфат і дифосфат карбідопа) були стабільними без спостережуваного утворення І -дора або карбідопа.
ЇЗ9ОЇ У таблиці 14-С нижче приведені результати дослідження фракцій 59 кишечнику. У фракціях 59 кишечнику щура і людини, чотири проліки (проліки 4"-фосфат і дифосфат І -дора, і проліки 4"-фосфат і дифосфат карбідопа)у швидко піддавалися дефосфорилуванню. і», очевидно, був коротшим у 59 кишечнику людини, ніж у 59 кишечнику щура. Відповідне залежне від часу утворення І -дора або карбідопа спостерігали при інкубаціях проліків із фракціями 59 кишечнику щура або людини. Результати дозволяють припускати значну активність фосфатази в кишечнику щура і людини.
Таблиця 15-00
Дослідження біоперетворення іп міїто (фракції 59 кишечнику) . Утворення І -Пора ий
Проліки 1 "монофосфат Г"сора
Проліки 5 А 7дифосфат І" сора
Проліки я "монофосфат кароідопа
Проліки З'Я "дифосфат кароїдопа
Приклад 16: Фармакокінетичні дослідження в щурів
ІЗ91| Перетворення іп мімо проліків фосфату І -дора у І-дора і проліків фосфату карбідопа в карбідопа оцінювали у фармакокінетичному дослідженні на щурах, у якому проліки вводили щурам внутрішньовенно або підшкірно. Для порівняння, здійснювали фармакокінетичне дослідження на щурах з використанням І -йора і карбідопа, для допомоги в оцінці перетворення проліків іп мімо. Дизайн дослідження й виміряні рівні І-дора і карбідопа узагальнені в таблицях 16-А і 16-В, відповідно. Коротко, у групах із трьох самців щурів 5ргадое-Юаміеу уводили (1) 1- дора і карбідопа у водному розчині, або (2) індивідуальні проліки у водному розчині внутрішньовенно або підшкірно. Зразки крові збирали для множини часових точок протягом 24 годин у пробірки для збору, що містять МаАзО», ЕДТА й аскорбінову кислоту. Плазму відділяли від крові і піддавали преципітації білка з використанням 2-3 об'ємів 5 95 трихлороцтової кислоти у воді, з наступним центрифугуванням. Супернатанти піддавали аналізу І С-М5 для кількісного визначення проліки, І-щдора або карбідопа.
Таблиця 16-А
Рівні іп міго у щурів (Г-ЮБора) дис Оцінений 95
Дозована сполука /|Спосіб дозування) Доза (мг/кг) | дора (нгтод /млу перетворення (на р "тод. основі АС І -дора
Проліки 3'- 87777777 1117705 | щ645..ЮДЦ| 5 щ 96 ж щК монофосфаті-дора ПМ /7777777177117705 | 768. | (б
Проліки 4"- 1280 монофосфат І--дора 1540
Проліки З'4-дифосфаті5С. | 85 | 1480
І-дора 1700 8б77777771711717Ї11117175 | ..ЮюЮю6698 | щ- 1170 нн
Таблиця 16-В
Рівні іп міго у щурів (карбідопа) . Оцінений 95
ШИ основі АОС І -дора карбідопа
І-карбідопа роли пк слифосфаті вера карбідопа
Карбідопа 0082-- (З 5 - 156 1 5 Л----
М 11111117111ле5 | 77111860 | 7777-71
ЇЗ92| За допомогою порівняння рівнів іп мімо І-дора або карбідопа, отриманих після введення проліків, з рівнями, отриманими після введення І -дора або карбідопа окремо, оцінили, що перетворення іп мімо проліків у відповідні І -«4ора або карбідопа перевищує 66 95.
Приклад 17: Дослідження співвідношення дифосфату І -Бора/дифосфату карбідопа
ЇЗ93)| Ефект різних співвідношень доз дифосфату карбідопа і дифосфату І -дора на рівні /- дора у стані рівноваги оцінювали у фармакокінетичному дослідженні в щурів. У цьому дослідженні, щурам проводили 16-годинну підшкірну інфузію комбінації дифосфату І-дора (фіксованої дози) і дифосфату карбідопа (різних доз) разом у водному розчині. Коротко, у групах із трьох самців щурів Зргадое-бамжміеу уводили комбінацію дифосфату І-дора і дифосфату карбідопа в різних співвідношеннях доз. У таблиці 17-А представлене узагальнення дизайну дослідження. Щурам спочатку вводили підшкірні болюсні дози протягом однієї хвилини при об'ємі дози 1 мл/кг. Через 1,5 години дози вводили за допомогою безперервної інфузії протягом наступних 14,5 годин при об'ємі дози 10 мл/кг. Зразки крові збирали через 0,25, 0,5,1,6, 16 і 20 годин після болюсної дози. Зразки крові обробляли таким же способом, як описано в прикладі 16. Окремі аліквоти зразків крові збирали для вимірювання кількості гідразину.
Таблиця 17-А
Дизайн дослідження для дослідження співвідношень проліків у щурів
Група (мг/кг) протягом 1 хв. (мг/кг) протягом 14,5 год.
І-бора карбідопа І-бора карбідопа
Оокремо | (15 2 КМ | 0 2 25Бж | 7 | 0
ІЗ94| Рівні як І-дора, так і карбідопа добре зберігалися протягом періоду безперервної інфузії між 1 годиною і 16 годинами в кожній групі дозування. На фігурі 4 представлений профіль залежності час-концентрація для рівнів І-дора у крові після введення комбінації проліків дифосфатів у різних співвідношеннях. На фігурі 5 представлений профіль залежності час-концентрація для рівнів карбідопа в крові після введення комбінації проліків дифосфатів у різних співвідношеннях.
ЇЗ95) У таблиці 17-В нижче приведені виміряні рівні в крові в стані рівноваги І-аора (ГО) і карбідопа ("СО"). На фігурі 6 ті ж дані представлені графічно. Співвідношення дифосфату І - дора і фосфату карбідопа чинило значний ефект на рівень у стані рівноваги І -дора. Наприклад, після введення дифосфату І -дора окремо, середня концентрація І -дора у плазмі через 6 годин
Зо (Свгодиї) складала 0,164 мкг/мл. Коли комбінацію дифосфату І-дора і дифосфату карбідопа вводили в співвідношенні доз 50:1, середня концентрація І -дора у плазмі через 6 годин (Свгодин)
збільшувалася до 0,55 мкг/мл. Коли комбінацію дифосфату І-дора і дифосфату карбідопа вводили в співвідношенні доз 1:71, середня концентрація І -4ора у плазмі через б годин (Свгодин) додатково збільшувалася до 1,47 мкг/мл. У всіх групах, рівні гідразину були нижче межі кількісного визначення (0,5 нг/мл).
Таблиця 17-8
Рівні в стані рівноваги І -Оора і карбідопа (різні співвідношення проліків) рупа (мкг/мл) (мкг/мл)
Шбокремо///////777777777771Ї7771717171717171717110М64С Ї1111111111111011 пив ІН ППО Ж: ПОН КОН Ж УНН
Приклад 18: Фармакокінетичні дослідження 4"-монофосфату І1-Юора/4"-монофосфату карбідопа в щурів
ЇЗ96| Ефект співвідношення 4:1 4"-монофосфату І-аора і 4"-фосфату карбідопа на рівні в стані рівноваги І -дора оцінювали у фармакокінетичному дослідженні в щурів. 16-годинна підшкірна інфузія
ЇЗ97| У цьому дослідженні, комбінацію 4'-монофосфату І -дора і 4-монофосфату карбідопа разом у водному розчині в співвідношенні доз 4:11 спочатку вводили щурам за допомогою підшкірного болюса в дозі 60/14 мг/кг протягом 1 хв. Через 1,5 години комбінацію дозували знову за допомогою безперервної інфузії в дозі 300/71 мг/кг протягом наступних 14,5 годин.
Зразки крові збирали через 1, 0,25, 1, 6, 16 і 24 годин після дозування. Зразки крові обробляли таким же способом, як описано в прикладі 15. Окремі аліквоти зразків крові збирали для вимірювання кількості гідразину. На фігурі 7 представлений профіль залежності час- концентрація рівнів у крові І -дора і 4"-монофосфату І -дора після введення комбінації проліків 4 -монофосфатів у співвідношенні 4:1. Як показано на фігурі 7, безперервна підшкірна інфузія 471 4 -монофосфату І -дора і 4"-монофосфату карбідопа забезпечувала високі системні рівні І - дора (наприклад, «10 мкг/мл), що відповідає і/або перевищує рівні в плазмі (наприклад, 73 мкг/мл), досягнуті з використанням Юиора?, як показано на фігурі 8. Концентрація в стані рівноваги «1 мкг/мл зберігалася протягом періоду інфузії карбідопа. Рівні 4"-монофосфату І1- дора і 4"-монофосфату карбідопа, які залишилися, складали «22 95 і 8 95 від рівнів леводопа і карбідопа, відповідно. Дози були добре переносимими для щурів, і гідразину не детектували в зразках плазми щурів. На фігурі У представлений профіль залежності час-концентрація для рівнів карбідопа і 4"'-монофосфату карбідопа в крові після введення комбінації проліків 4'- монофосфоатів у співвідношенні 4:1.
Зо 24-годинна підшкірна інфузія протягом 7 діб
ЇЗ98| У цьому дослідженні, щурам проводили 24-годинну підшкірну інфузію комбінації 4'- монофосфату І-дора (ГО) ї 4"'-монофосфату карбідопа (СО) разом у водному розчині в співвідношенні доз 4:1 протягом 7 діб. У таблиці 18-А нижче приведена виміряна концентрація леводопа в стані рівноваги при різних кількостях 4"-монофосфату І-дора і 4"-монофосфату карбідопа в співвідношенні 4:1.
Таблиця 18-А
Рівні концентрації І -Юора у стані рівноваги
Доза проліків 0-4 -фосфата/СО-4'-фосфату (мг/кг)
Приклад 19: Фармакокінетичні дослідження дифосфату І-Юора і дифосфату карбідопа в мінісвиней
ЇЗ99| Перетворення іп мімо дифосфату карбідопа в карбідопа оцінювали у фармакокінетичному дослідженні в мінісвиней, у якому проліки вводили у водному розчині підшкірно в групі з трьох мінісвиней. Для порівняння, проводили також фармакокінетичне дослідження з використанням карбідопа для допомоги в оцінці перетворення проліків карбідопа.
У таблиці 19-А приведені виміряні рівні карбідопа. Оцінене перетворення іп мімо дифосфату карбідопа в карбідопа складало приблизно 100 95, на основі рівнів карбідопа.
Таблиця 19-А
Рівні карбідопа іп мімо у мінісвиней
Оцінений 95 . А Со вгод перетворення (на
Дозована сполука |Спосіб дозування | Доза (мг/кг) карбідопа ГАС (нг.год./мл) основі карбідопа) дифосфат карбідопа (Карбідопа. //---///|5С67777777777771/Ї77117121Ї7111лво ЇЇ -1
І400)| Ефект різних співвідношень доз дифосфату карбідопа і дифосфату І -дора на рівні /- дора у стані рівноваги оцінювали у фармакокінетичному дослідженні в мінісвиней. У цьому дослідженні, мінісвиням проводили 16-годинну підшкірну інфузію комбінації дифосфату І -дора і дифосфату карбідопа разом у водному розчині при зазначеному співвідношенні доз. Період відмивання йшов після кожного співвідношення доз. Дизайн дослідження узагальнений у таблиці 19-В нижче і був подібним з дизайном описаного раніше дослідження в щурів, за винятком того, що в ньому не було присутньо початкових підшкірних болюсних доз. Зразки крові збирали через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16 і 24 годин після дозування. Зразки крові обробляли таким же способом, як описано в прикладі 12. Окремі аліквоти зразків крові збирали для вимірювання кількості дофаміну.
Таблиця 19-88
Дизайн дослідження для дослідження співвідношень проліків у мінісвиней
Шбокремо/////| -::С7700/458/ Ї11111111111111111101
І401Ї На фігурі 10 представлений профіль залежності час-концентрація для рівнів І-дора у крові після введення комбінації пролікв дифосфатів у різних співвідношеннях. Дофаміну не детектировали в зразках плазми крові мінісвиней.
Приклад 20: Фармакокінетичні дослідження 15:1 4"-монофосфату І-Рора/4-монофосфату карбідопа в мінісвиней
І402)| Ефект співвідношення 15:1 4'-монофосфату І -дора і 4"-фосфати карбідопа на рівні 1 - дора у стані рівноваги оцінювали у фармакокінетичному дослідженні в мінісвиней. 403) У цьому дослідженні, мінісвиням проводили 16-годинну підшкірну інфузію комбінації 4"- монофосфату І -дора і 4'-монофосфату карбідопа разом у водному розчині при співвідношенні доз 15:1 без початкової болюсної дози. Дози складали 48/32 мг/кг для 4'-монофосфату І -дора і 4-монофосфату карбідопа, відповідно. Зразки крові збирали через 1, 3, 6, 8, 10, 14, і 24 годин після дозування. Зразки крові обробляли таким же способом, як описано в прикладі 12. Окремі аліквоти зразків крові збирали для вимірювання кількості гідразину. У Таблиці 20-А представлене узагальнення виміряних рівнів 4"-монофосфату І -дора і І -дора у мінісвиней.
Таблиця 20-А 11111101 Пролііміаора.їд//////// | | ///// Леводопва.:.7///7/Г(7 0 Мінсвиняж | Сває | Тмає | АОС | | Сваю | Тмає | АС 111111111171111814 | 30 | 7110 | | 4320 | 14 | 63000 77717172... 17 681 | 30 | 6450 | | 6озо | ло | 84300 7777595 ..ю.ю7ю7.1 689 | 60 | 6670 || біо | 14 | 85400
Среднееї 17777728 | 40 | 6740 | | 5510 | 13 | 77600
ЗЕМ 77777771 43 | 10 | 194 || 597 | 2 щЦтз | 7270
Смакс (нг/млі; Тмакс (ГОДИНВЇ; АОсСо- Інг"година/млі
І404| На фігурі 11 представлений профіль залежності час-концентрація для рівнів І -дора і 4"- монофосфату і-дора у крові після введення комбінації проліків 4"-монофосфатів у співвідношенні 15:11. Як показано на фігурі 11, безперервна підшкірна інфузія 15:1 4'- монофосфату І-дора і 4-фосфати карбідопа забезпечувала високі системні рівні І-дора (наприклад, «-5,5 мкг/мл), що відповідає і/або перевищує рівні в плазмі (наприклад, 3 мкг/мл), досягнуті з використанням Юцора?, як показано на фігурі 8. Концентрація леводопа в плазмі збільшувалася з часом і наближалася до стану рівноваги через «10 годин після дозування.
Досягали концентрації леводопа в плазмі в стані рівноваги «5,5 мкг/мл. Рівень 4-монофосфату
І-дора, що залишився, складав «10 95 від рівня леводопа. Концентрація карбідопа в плазмі досягала стану рівноваги через «3 години після дозування з концентрацією в стані рівноваги -0,2 мкг/мл. Рівень 4-монофосфату карбідопа, що залишився, складав «22 95 від рівня карбідопа. Дози були добре переносимими для мінісвиней, і гідразину не детектували в зразках плазми мінісвиней. На фігурі 12 представлений профіль залежності час-концентрація для рівнів карбідопа і 4"-монофосфату карбідопа в крові після введення комбінації проліків 4'- монофосфоатів у співвідношенні 15:1.
Приклад 21: Фармакокінетичні дослідження 4"-монофосфату І-Юора і 4"-монофосфату карбідопа в собак
Ї40О5) У цьому дослідженні, собакам виконували 24-годинну підшкірну інфузію комбінації 4"- монофосфату І-дора (ГО) ї 4"'-монофосфату карбідопа (СО) разом у водному розчині в співвідношенні доз 4:11. У таблиці 21-А нижче приведена виміряна концентрація леводопа (І - дора) у стані рівноваги при різних кількостях 4-монофосфату І-дора ії 4"-монофосфату карбідопа в співвідношенні 471. Не було присутньо смертності, і усі собаки вижили до закінчення дослідження. Лікарські засоби 4"-монофосфат (І 0) і 4"-монофосфат карбідопа (СО) були добре переносимими. Клінічні ознаки, які належали до предмета дослідження, при 400/100 мг/кг складалися з блювання в обох собак, що виникло рано протягом інтервалу дозування. Дані про клінічну патологію для проліків 4"-монофосфатів леводопа і карбідопа полягали в помірно
Зо збільшеній кількості нейтрофілів і моноцитів при 400/100 мг/кг; помірно зменшеній кількості тригліцеридів для тварин після введення »200/50 мг/кг; помірно збільшеній кількості білірубіну у тварин після введення »200/50 мг/кг; збільшеній специфічної густини сечі при всіх дозах; мінімально збільшених співвідношенні фосфору до креатиніну і фракційного екскреції фосфору при 400/100 мг/кг. Висновки: Уведення 4"-монофосфату І -дора (І.О) і 4"-монофосфату карбідопа (СО) у дозах аж до 400/100 мг/кг не приводило до виявлення несприятливих подій. Це приводило до концентрації леводопа 18,3 мкг/мл і до концентрації карбідопа 2,88 мкг/мл.
Таблиця 21-А
Рівні концентрації І -Юора у стані рівноваги монофосфату (мг/кг) (мкг/мл) (мкг/мл)
Приклад 22: Навантаження фосфору
ІЇ406| Коли щурам уводили композицію проліків дифосфату І-дора/дифосфату карбідопа (тобто, композицію дифосфатів), було присутнє збільшення кількості фосфату в сироватці при дозах г300/75 мг/кг/добу. Цього підвищення рівня фосфату в сироватці не відбувалося в щурів після введення композиції 4"-монофосфату І -Зора/4"-монофосфату карбідопа (тобто, композиції монофосфатів) у дозах аж до 750/187,5 мг/кг/добу.
Приклад 23: Безпека і переносимість
І407| Досліджували місцеве подразнення і біль у ділянці ін'єкції.
І408) Місцева переносимість:
Ї14О9| Біль при ін'єкції оцінювали в кроликів з використанням внутрішньовенної, навколовенозної і підшкірної болюсної ін'єкції дифосфату Г0/СО у концентраціях 200/50 мг/мл.
Негайно після ін'єкції і через 24 години спостереження не було присутньо показників болю в ділянці ін'єкції або місцевого подразнення тканин. Не було присутньо несприятливих клінічних ознак або даних мікроскопії, які є показниками місцевої непереносимості в щурів після введення
ЗС болюсної дози дифосфату ОО при концентрації аж до 125 мг/мл або в мінісвиней після підшкірної інфузії дифосфату І 0/СО протягом 24 годин при 200/50 мг/мл.
Ї410| У дослідженнях ЗС інфузії протягом 7 діб в щурів не було присутньо показників подразнення або непереносимості в ділянці інфузії для дифосфатів І 0/СО або монофосфатів
ГО/СО при інфузії 41/10 їі 75/18,75 мг/мл, відповідно, протягом 18 або 24 годин/добу, відповідно.
При проведенні підшкірної інфузії монофосфату Г0/СО (200/50 мг/мл) собакам протягом 24 годин не було присутньо очевидних видимих показників подразнення в ділянці ін'єкції. Сумарні дані підтримують низький ризик болю при ін'єкції або місцевого подразнення тканин при інфузії в ту саму ділянку протягом 24 годин.
І411) Токсичність для гризунів:
І412)|Ї Здійснювали дослідження токсичності при ІМ інфузії протягом 7 діб з використанням проліків дифосфатів Ї-Юора і карбідопа разом у водному розчині. Щурам Зргадне-Оамієу (п-5/стать/групу) уводили дози 80/20, 240/60 або 720/180 мг/кг протягом 18 годин на добу протягом 7 послідовних діб. Незважаючи на те, що для самців щурів у групі 720/180 мг/кг показане збільшення рівня фосфору в сироватці, не спостерігали відмінних від утрати маси тіла і зменшення споживання їжі несприятливих клінічних ознак, даних клінічної патології або гістологічної патології. Доза проліків дифосфату І -Юора і дифосфату карбідопа 720/180 мг/кг приводила до концентрації леводопа в плазмі 15,2 мкг/мл.
Зо 413 Здійснювали також дослідження токсичності 5С інфузії протягом 7 діб з використанням проліків дифосфатів Ї-Юора і карбідопа разом у водному розчині. Щурам Зргадое-Оамієу (п-5/стать/групу) уводили дози 100/25, 300/75 або 750/187,5 мг/кг протягом 18 годин на добу протягом 7 послідовних діб. Незважаючи на те, що для самців щурів у групі 300/75 і для самців і самок щурів у групі 750/187,5 мг/кг показане збільшення рівня фосфору в сироватці, не спостерігали відмінних від утрати маси тіла і зменшення споживання їжі несприятливих клінічних ознак, даних клінічної патології або гістологічної патології. Доза 750/187,5 мг/кг приводила до концентрації леводопа в плазмі концентрація 19,6 мкг/мл.
І414) Здійснювали також дослідження токсичності 5С інфузії протягом 7 діб з використанням змішаних монофосфатів І-Бора і карбідопа разом у водному розчині. Самцям щурів Зргадие-
Бамеу (п-4 або 5/групу) уводили дози 100/25, 300/75 або 750/187,5 мг/кг протягом 24 годин на добу протягом 7 послідовних діб. Для щурів у групі 750/187,5 мг/кг показані клінічні ознаки, які включають у себе агресивну поведінку і збільшену активність. Ці виявлення були вираженими достатньо для того, щоб впливати на встановлення і прохідність 5С катетера, і для того, щоб видалити деяких тварин до завершення повного розкладу дозування. Середні маси тіла по закінченню дослідження в групах 300/75 мг/кг були зменшеними на -18 95 відносно початку дозування на добу 1. Не було присутнє значних ефектів на рівень фосфату в сироватці або сечі і даних несприятливої клінічної патології або гістологічної патології. Концентрація леводопа в плазмі складала 9,4 мкг/мл у групі 300/75 мг/кг.
Приклад 24: Прогнозування рівнів у стані рівноваги І-дора і 4"'-монофосфату І-дора, карбідопа і 4"-монофосфату карбідопа, так само як щодобові навантаження фосфору для людини.
І415) Ключові фактори для прогнозування в людини містять у собі: 1) лінійну фармакокінетику в людини; 2) коефіцієнти біоперетворення пролікв у людини оцінюють по середніх коефіцієнтах біоперетворення, які спостерігаються в доклінічних дослідженнях на тваринах (0,9 для 4'- монофосфату І -дора і 0,7 для 4-монофосфату карбідопа); 3) високу біодоступність (Р) проліків монофосфатів після підшкірного (5С) дозування (0,75 для 4-монофосфату І -дора і 0,65 для 4-монофосфату карбідопа); 4) вивільнення фосфату з проліків є повним після 5С дозування. Проектні параметри РК для бо проліків монофосфату й активних лікарських засобів показані в таблиці 24-А.
Таблиця 24-А
Проектні параметри РК у людини для проліків монофосфатів і активних лікарських засобів
СГ р (л/год.) Коефіцієнт біоперетворення 4-монофосфат І1- 100 |2-кратний! 0,75 0,7-1 з 4"-монофосфата 1 - 0,8-1 дора дора в леводопа олеводопа | 24 |(мжратний// | --: / г б (Її ЇЇ 4-монофосфат 141 |г-кратний! 0,65 | 0,5-0,9 |З 7 монофосфата 0,7 05 карбідопа карбідопа в карбідопа (карбідопа | 18 |бкратнийїї//// | ЇЇ 77777771 Її
СГ р, виведення з плазми; 5С: підшкірне; Е: біодоступність
І416| З використанням значень точкової оцінки, при стимуляції безперервної 5С інфузії 150/38 мг/годину (4"'-монофосфат І-дора/4"-монофосфат карбідопа) одержали концентрацію в стані рівноваги (С5с) леводопа 3000 нг/мл, з навантаженням фосфору 427 мг/добу, як показано в таблиці 24-В.
Таблиця 24-В8
Точкова оцінка параметрів РК 4"-монофосфату І -дора, леводопа, 4-монофосфату карбідопа і карбідопа. бю | Ріввньдом.ї || -( | Свв | Свв | Свв | Свв 4 "монофосфат С Наванта- | д щ- Карбі У -монофос-
Лево-допа дора/4- ження свої |монофосфат РОК фат монофосфат допа І-й допа бі карбідопа фосфора -дора карбідопа (л/год.) (мг/добу) | | (мг/добу) збво0/912 || 427 | зо000 1200
ІЇ417| Можна досягати розчинності у воді 4"-монофосфату І-дора, настільки високої, як » 300 мг/мл. З одного 20-мл флакона розчину для дозування на добу можна доставляти » 6000 мг на добу 4"-монофосфату І-щдора, що може забезпечувати С55 леводопа » 5 мкг/мл, приймаючи лінійну фармакокінетику в людини.
Приклад 25: Одержання кристалічного тригідрату карбідопа-4"-монофосфату 418) 95 мг зразка аморфного карбідопа-4--монофосфату зважували в 8 мл флакон і розчиняли в 200 мкл води. 500 мкл ізопропілового спирту додавали після розчинення твердої речовини. Розчин ставав мутним після додавання ізопропанолу. Мутну суспензію перемішували з використанням якоря магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім додавали 200 мкл ІРА. Завис перемішували протягом години і потім фільтрували. Вологий відфільтрований осад промивали з використанням 1 мл ІРА. Тверду речовину висушували на повітрі протягом ночі і потім аналізували за допомогою порошкової рентгенодифракції (РХКО) на наступну добу. Патерн РХКО для кристалічного тригідрату карбідопа-4-монофосфату показаний на фігурі 17.
Приклад 26ба: Одержання кристалічного дигідрату карбідопа-4"-монофосфату
І419| 420 мг тригідрату карбідопа-4"-монофосфату зважували в 20 мл флакон. 8,4 мл н- бутанолу додавали у флакон, і вміст перемішували протягом ночі при 302С з використанням якоря магнітної мішалки. Зразок вологого відфільтрованого осаду вигляділяли й аналізували за допомогою РХКО. Патерн РХКО для кристалічного дигідрату карбідопа-4"-монофосфату показаний на фігурі 18.
Зо Приклад 26Б: Одержання кристалічного дигідрату карбідопа-4"-монофосфату
І420)| 103 мг аморфного карбідопа-4--монофосфату зважували в 4 мл флакон. Додавали 200 мкл води. Після повного розчинення твердих речовин, додавали 500 мкл ізопропілового спирту, і розчин перемішували при кімнатній температурі з використанням якоря магнітної мішалки. Через 30 хв. тверді речовини спостерігали у флаконі. У цій точці додавали 200 мкл
ІРА, і завис перемішували протягом ще 30 хв. Потім тверді речовини виділяли й аналізували патерн РХКО вологого відфільтрованого осаду. Патерн РХКО вологого відфільтрованого осаду відповідав патерну РХКО, показаному на фігурі 18.
Приклад 27: Одержання кристалічного дегідрату карбідопа-4"-монофосфату
І421| Приблизно 10 мг тригідрату карбідопа-4"--монофосфату завантажували в таровану алюмінієву чашу ЮОМ5 Аймапіаде (Зипасе Меазигетепі Зубзіет5 ЦО, АІрепоп, Опіей Кіпдаот).
Зразок піддавали впливу наступних умов вологості при 252С: відносна вологість (КН) 30-0-90-0- 30 9о з інтервалами КН 10 95. Для кожної стадії, критерій ат/ії (зміна маси залежно від часу) складав 0,001 95 за 5 хвилин і мінімальний час ат/аї-30 хвилин, і максимальне ат/а-120 хвилин. Швидкість потоку азоту в ході аналізу складала 200 см3/хв. Зразок після ОМ5 зберігали при 3095 КН до аналізу РХКО. Патерн РХКО для кристалічного дегідрату карбідопа-4'- монофосфату показаний на фігурі 19.
Приклад 28: Одержання кристалічного І -ЮБора-3'-монофосфату
І422| Кристалічний І -дора-3'-монофосфат одержували відповідно до прикладу 1 (стадії 1, 2, 3, 46, 55), описаному вище. Патерн РХКО для кристалічного І-дора-3'-монофосфату показаний на фігурі 15.
Приклад 29: Одержання кристалічного ангідрату (ї) І-Бора-2-монофосфату
І423| Кристалічний ангідрат (і) І-дора-4"-монофосфату одержували відповідно до прикладу 5, описаному вище. Патерн РХКО для кристалічного ангідрату (ї) І-дора-42-монофосфату показаний на фігурі 13.
Приклад 30: Одержання кристалічного ангідрату (ії) І -Рора-4-монофосфату
І424) 204 мг ангідрату (їі) І-дора-4-монофосфату зважували в 4-мл флакон. Додавали 1 мл диметилсульфоксиду і 1 мл води. Отриману суспензію перемішували при 242С. Потім тверду речовину фільтрували, висушували на повітрі й аналізували за допомогою РХКО. Патерн РХКО для кристалічного ангідрату (ії) І -дора-42-монофосфату показаний на фігурі 14.
Приклад 31: Одержання кристалічного Карбідопа-3'-монофосфату (Її)
І425) 100 мг аморфного карбідопа-3'-монофосфату зважували в 4 мл флакон. Додавали
З00 мкл води. Після розчинення твердої речовини, додавали 600 мкл ізопропанолу. Отриманий прозорий розчин перемішували з використанням якоря магнітної мішалки при кімнатній
Зо температурі протягом ночі, поки тверді речовини не випадали з розчину. Додавали 300 мкл ізопропанолу і суспензію перемішували протягом 15 хв. Потім суспензію фільтрували, і отриману тверду речовину сушили у вакуумній печі при кімнатній температурі. Висушену тверду речовину аналізували за допомогою РХКО. Патерн РХКО для кристалічного карбідопа-3'- монофосфоату (і) показаний на фігурі 20.
Приклад 32: Одержання кристалічного карбідопа-3'-монофосфату (ії)
І426) 25 мг карбідопа-3'-монофосфату (ї) зважували в 2 мл флакон. 100 мкл води додавали для розчинення твердої речовини. Флакон вміщували в пристрій СгуєїаІ! 16 (Амапійт
Тесппоіодіє5, Атвіегдат, Меїйепапа5) і піддавали наступному циклу нагрівання/охолодження при перемішуванні з використанням якоря магнітної мішалки: лінійна зміна при 102С/година до 502С, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна при 202С/година до -152С, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна при 102С/година до 502С, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до -1520 при 10"С/година, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до 502С при 10"С/година, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до -152С при 5"С/година, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до 252С при 10"С/одина і витримка до аналізу РХКО. Потім тверду речовину фільтрували, і вологий відфільтрований осад аналізували за допомогою РХКО. Патерн РХКО для кристалічного карбідопа-3'-монофосфату (ії) показаний на фігурі 21.
Приклад 33: Одержання кристалічної натрієвої солі карбідопа-3',4"-дифосфату
І427| 46 мг аморфного 3'4"-дифосфату карбідопа і 5, мг гранул гідроксиду натрію розчиняли в 500 мкл диметилсульфоксиду і 200 мкл води. Додавали 400 мг ІРА. Потім розчин нагрівали до 35"С, і потім дозволяли охолонути до кімнатної температури. Розчин перемішували з використанням якоря магнітної мішалки до преципітації голчастих кристалів.
Потім тверду речовину відфільтровували й аналізували за допомогою РХКО. Патерн РХКО для кристалічної натрієвої солі карбідопа-3' 4"-дифосфату показаний на фігурі 22.
Приклад 34: Одержання кристалічного тригідрату І -ЮБора-3',4"-дифосфату
І428)| 62,1 мг аморфного І-дора 3'4"-дифосфату зважували в 2 мл флакон. 200 мкл води додавали для розчинення твердої речовини. Флакон вміщували в пристрій Стгузіа! 16 (Амапійт
Тесппоіодіє5, Атвіегдат, МеїНегіапаз) і піддавали наступному циклу нагрівання/охолодження при перемішуванні з використанням якоря магнітної мішалки: лінійна зміна при 10 "С/година до 50 "С, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна при 20 "С/година до -15 "С, витримка протягом
4 годин, лінійна зміна при 10 "С/година до 50 "С, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до - 157С при 10 "С/година, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до 50 "С при 10 "С/година, витримка протягом 4 годин, лінійна зміна до -15 "С при 5 "С/година, витримка протягом 4година, лінійна зміна до 25 "С при 10 "С/година і витримка до аналізу РХКО. Потім тверду речовину фільтрували, і вологий відфільтрований осад аналізували за допомогою РХКО. Патерн РХКО для кристалічного тригідрату І -дора-3',4"-дифосфату показаний на фігурі 16.
І429) Альтернативно, етилацетат, ізопропанол, воду-насичений етилацетат, метилетилкетон, ацетон, тетрагідрофуран, толуол, 2-метил-ТНЕ, дихлорметан, трет- трибутиламін, ізобутилацетат, 1,4-діоксан також можна використовувати як розчинники для кристалізації тригідрату І -дора-3'4"-дифосфату. Можна використовувати також наступні суміші розчинників у співвідношенні 1:1 по об'єму: ацетон/вода, ізопропілацетат/гептан.
Х. Додаткові варіанти здійснення
І4ЗОЇ Варіант здійснення 1. Фармацевтична комбінація, яка містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1): о в'є й: ов? ж
НМ во 7ЗМн» () ; або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з В" і К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ІОХОН)» і -А»-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С.-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФОХОН) »; і другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (І): 0) в ов
Мне або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з ЕЗ і ЕЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
І431| Варіант здійснення 2. Фармацевтична комбінація з варіанта здійснення 1, де перша сполука являє собою до с і Ме Б оон бн ! . не ой ої НМ мало "МН їм 2 на. Ме ра ц
Іа вч - бори зх - Дах я - |. | ай І
Ї и я, вер еемиО ен; сн т м ке д ше Я й ме Ма а м
КЕ й б зд тен
Ї Ро я шт ск ТД
Жах а ММ щи х пн іх о пу ор "он
Оу Її НМ... но-в-о От МН;
ІЗ Й і он он ПІ-8), о. в й пер ча Ь 4 с з Х НУ - Й но м МН.
Ї о
О2в-ОН но пї--; або о
ВО я Ж й т й 4 СОН и ля мо. Нм мо зо І-ЕВР.
І432| Варіант здійснення 3. Фармацевтична комбінація з варіанта здійснення 1 або 2, де друга сполука являє собою кг сіння НН ра рн м: ми а
СА |. і І ро ча що Мн, го нат Я па) єв. о ре реа р че ще ще зон
ГТ ще Мн» : ри й мой на Ще я-О Б он (Ав;
НО. Б о - са
Я А Ше Шан рак чо Ше Ії М - | Ше В в ра МН -7 воно
Ж ши Й
ШК я щх х 2 пес ; о на-в-он о і ЇЇ нт ре - з 0. о ТЕ Я що ОН а НН но (ІІ-й) або
Ї н о В я тр щ т Н
АК Мо що вои в 0 ча но-Р-он о (ІІ-е).
І433| Варіант здійснення 4. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука або її фармацевтично прийнятна сіль і друга сполука або її фармацевтично прийнятна сіль присутні в окремих фармацевтичних композиціях, або обидві присутні в одній і тій же фармацевтичній композиції.
І434) Варіант здійснення 5. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де масове відношення першої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі до другої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі складає від приблизно 1:1 до приблизно 1:50, переважно, від приблизно 1:2 до приблизно 1:15, переважно, від приблизно 1:4 до приблизно 1:10 і більш переважно, приблизно 1:4.
І435) Варіант здійснення 6. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука або її фармацевтично прийнятна сіль має розчинність щонайменше приблизно 200 мг/мл у водному розчині при приблизно нейтральному рн, і друга сполука або її фармацевтично прийнятна сіль має розчинність щонайменше приблизно 400 мг/мл у водному розчині при приблизно нейтральному рн.
І436) Варіант здійснення 7. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де комбінація являє собою водяну комбінацію, що підходить для внутрішньошлункового, підшкірного, внутрішньом'язового введення, введення в порожню кишку, перорального, інтраназального або внутрішньовенного введення.
І437| Варіант здійснення 8. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де комбінація являє собою водяну комбінацію, що підходить для підшкірного введення.
І438) Варіант здійснення 9. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-а): ! о
НОсннвнннО їх: он ов КК
НМ но "кн, (-а) ; або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а): о
НО ннннЯоХх он он
Мне но (ча) або її фармацевтично прийнятну сіль.
І439| Варіант здійснення 10. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-Б): о но й; он о КИ
НМ
-о «-Я-е мА; он П-) ' або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а):
Ї а но--в- 5 он он
Мн, но Чча) | Й або її фармацевтично прийнятну сіль.
І440) Варіант здійснення 11. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-с)
а но о вч
Як и то но 7 он
Ки о НМ
Мо Теюн; -е50 но х
Он (до , або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-а):
Ї о
Ноствнняо он он
Мне но Ка) т або її фармацевтично прийнятну сіль.
І441| Варіант здійснення 12. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-а): о на----а9 й: он он Ки нм но мн, (а) , або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (1-5): о но он
ГІ чні тр он (Нв) або її фармацевтично прийнятну сіль.
І442) Варіант здійснення 13. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-Б): о
НО не он о ж
НМ но-- о Мн; он 0-5) 15 . . Й . . або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (1-5):
о но он о; чні тро он ПІ-5) ' або її фармацевтично прийнятну сіль.
І443)| Варіант здійснення 14. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-с): о І но о вч де мото чо 7 он
Ко о НМ
Х о нн в нат ХМ
Он (о 4 або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (1-5): о но он о че тр он (НА або її фармацевтично прийнятну сіль.
І444| Варіант здійснення 15. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-а):
Ї Ї нОо--Р--3 з он он ж
НМ но нн, (-а)
І або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-с): о но о и
Р и те но ОВ в) МН» х ре но х он (нс)
або її фармацевтично прийнятну сіль.
І445) Варіант здійснення 16. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-15, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (1-5): о но я он о же нм -к «ія МН; он (в) х або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-с): о но о
Б
/ то но он ке МН; о но М он (с) ї або її фармацевтично прийнятну сіль.
І446) Варіант здійснення 17. Фармацевтична комбінація за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де перша сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-с): о но о
Б ен и то но 7 он ж о; не
ХМ о тя в- нот х
Он (о) 7 або її фармацевтично прийнятну сіль; і друга сполука являє собою сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ-с): о но о
Бл де и то но он о МН.
Мо нюх он (н-с)
І або її фармацевтично прийнятну сіль.
І447| Варіант здійснення 18. Спосіб лікування хвороби Паркінсона у суб'єкта, який потребує цього, і/або спосіб забезпечення терапії порятунку для суб'єкта, що страждає на хворобу
Паркінсона, де спосіб включає в себе введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації за будь-яким з попередніх варіантів здійснення.
І448| Варіант здійснення 19. Спосіб з варіанта здійснення 18, де першу сполуку і другу сполуку вводять суб'єкту в окремих фармацевтичних композиціях, або першу сполуку і другу сполуку вводять суб'єкту в одній і тій же фармацевтичній композиції, що містить першу сполуку і другу сполуку.
І449| Варіант здійснення 20. Спосіб з варіанта здійснення 18 або 19, де спосіб включає в себе внутрішньошлункове, підшкірне введення, введення в порожню кишку, пероральне, інтраназальне, внутрішньом'язове або внутрішньовенне введення першої сполуки і другої сполуки.
І450Ї Варіант здійснення 21. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-20, де спосіб включає в себе підшкірне введення першої сполуки і другої сполуки.
І451| Варіант здійснення 22. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-21, де спосіб включає в себе по суті безперервне введення першої сполуки і другої сполуки протягом періоду щонайменше приблизно 12 годин.
І452) Варіант здійснення 23. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-22, де масове відношення першої сполуки, що вводиться, і другої сполуки, що вводиться, складає від приблизно 1:1 до приблизно 1:50.
І453)| Варіант здійснення 24. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-23, де масове відношення першої сполуки, що вводиться, і другої сполуки, що вводиться, складає від приблизно 1:2 до приблизно 1:15.
І454| Варіант здійснення 25. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-24, де масове відношення першої сполуки, що вводиться, і другої сполуки, що вводиться, складає від приблизно 1:4 до приблизно 1:10.
І455) Варіант здійснення 26. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-25, де масове відношення першої сполуки, що вводиться, і другої сполуки, що вводиться, складає приблизно 14.
І456) Варіант здійснення 27. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-26, де масове відношення першої сполуки, що вводиться, і другої сполуки, що вводиться, складає приблизно 1:7,5.
І457| Варіант здійснення 28. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-27, де масове відношення першої сполуки, що вводиться, і другої сполуки, що вводиться, складає приблизно 170.
Зо І458) Варіант здійснення 29. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-28, де перша сполука вибрана з групи, яка складається з о о нео о он он хх вк но бтмь оз) о но. с он
З й не ю-- о нн, і. (НУ)
П ще о - и та но я: он
КУ
У о Нкудн; р не М он (в). і друга сполука вибрана з групи, яка складається з
Ї 19) е--- о он
ОН
Мне но І) , о но он
ОО
! че тут он «Н-В) і но. уд о жк и то но он о, МА; ух но М
Он (Нес)
І459| Варіант здійснення 30. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-29, який додатково включає в себе введення суб'єкту іншого засобу проти хвороби Паркінсона.
І46О| Варіант здійснення 31. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 18-30, де фармацевтична комбінація являє собою водну комбінацію.
І461| Варіант здійснення 32. Спосіб з варіанта здійснення 31, де водну фармацевтичну комбінацію вводять за допомогою внутрішньошлункового, підшкірного, внутрішньом'язового, інтраназального введення, введення в порожню кишку, перорального або внутрішньовенного введення.
І462| Варіант здійснення 33. Спосіб з варіантів здійснення 31 або 32, де водну фармацевтичну комбінацію вводять за допомогою підшкірного введення.
І463)| Варіант здійснення 34. Сполука, яка відповідає за структурою формулі (І):
НВ;
Я
Ко ов ж
НМ
- що во мно () або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з КК" і Б? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
І464| Варіант здійснення 35. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль з варіанта здійснення 34, де кожний з К!' ії К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -
Р(ІФОХОН)», ї -А5-О-Р(ФОХОН)»; В» являє собою Сі-Сг-алкіл; КУ являє собою водень; і при цьому щонайменше один з К! і К2 являє собою -Р(ФОХОН)» або -А85-О-Р(ФОХОН)».
І465| Варіант здійснення 36. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль з варіанта здійснення 34 або 35, де кожний з К' і К? незалежно являє собою водень або -Р(ІФХОН)»; Ве являє собою водень; і один з К' і К? являє собою -Р(ФХОН)».
І466| Варіант здійснення 37. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль з варіанта здійснення 34 або 35, де кожний з К' і Б? незалежно являє собою водень або -А5-О-Р(ФОХОН)»;
В» являє собою С1-Сг2-алкіл; КУ являє собою водень; і при цьому один з К" і К2 являє собою -Во-
О-Р(ІФХОН)».
І467| Варіант здійснення 38. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль з варіанта здійснення 34, де кожний з К' ії К? незалежно являє собою водень, -Р(ФХОН)» або -В»-О-
Р(ІФОХОН)»; В? являє собою Сі1-Сг-алкіл; КУ являє собою Сі1-Сг-алкіл; і при цьому один з Кі Кк? являє собою -Р(ІФОХОН)»: або -А5-О-Р(ОХОН)».
І468) Варіант здійснення 39. Сполука або сіль за будь-яким з варіантів здійснення 34-36, де сполука відповідає за структурою формулі (І-а): ! о но- -в--я й я: он он же
НЕ но мн, (І-а)
І469| Варіант здійснення 40. Сполука або сіль за будь-яким з варіантів здійснення 34-36, де сполука відповідає за структурою формулі (1-5): о но й ОН
Го; Ж
Ї нм - ту МН: он (1-5)
І470) Варіант здійснення 41. Сполука або сіль за будь-яким з варіантів здійснення 34-36, де сполука відповідає за структурою формулі (І-с): о но о й ев и сто но ! 7 он
КК |. о ! нм
Хо мн, и нот М
Он (о й
І471| Варіант здійснення 42. Сполука або сіль за будь-яким з варіантів здійснення 34, 35 або 37, де сполука відповідає за структурою формулі (1-4):
Її ге он о НМ
В я но-Р-07 о Мн ! он ОН (І-а).
І472) Варіант здійснення 43. Сполука або сіль за будь-яким з варіантів здійснення 34, 35 або 37, де сполука відповідає за структурою формулі (1-6):
в) и " ОН
НМ. но МН» 3 о
О-Р-ОН но (І-е).
І473)| Варіант здійснення 44. Сполука або сіль за будь-яким з варіантів здійснення 34 або 38, де сполука відповідає за структурою формулі (1-1): о но хи ХТО сНнУ о тт МН я ї но. Нам наше но о (І-Є).
І474| Варіант здійснення 45. Сполука, що відповідає за структурою формулі (1): о во ово
Мне еф (В або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з ЕЗ ії Е" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
І4751| Варіант здійснення 46. Сполука або сіль з варіанта здійснення 45, де кожний з ВЗ і незалежно являє собою водень або -А»-О-Р(ОХОН)г; А» являє собою Сі-Сго-алкіл; К9 являє собою водень; і при цьому один з ЕЗ і КЕ" являє собою -Н5-0О-Р(ОХОН)».
І476) Варіант здійснення 47. Сполука або сіль з варіанта здійснення 45 або 46, де сполука відповідає за структурою формулі (1І-а4): о но-роОН о) едфко;
МН» но (ІїІ-4).
І477| Варіант здійснення 48. Сполука або сіль з варіанта здійснення 45 або 46, де сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-є):
о) но он
МН»
В, о по-етон о (1І-е). (478) Варіант здійснення 49. Фармацевтична композиція, яка містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (1): о в це ово
КИ нм - ! во Мне () або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з ВЕ" і К? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ОХОН)», і -АЗ-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; КУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з К' і К? являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІОХОН)»; і фармацевтично прийнятний носій.
І479| Варіант здійснення 50. Фармацевтична композиція з варіанта здійснення 49, де перша сполука відповідає за структурою формулі (І-а): ! (в) но-в- 95 х он
Он же
НМ но Ск, (в)
І480) Варіант здійснення 51. Фармацевтична композиція з варіанта здійснення 49, де перша сполука відповідає за структурою формулі (1-5): г. но йе он о КУ нм «т тн; он ен
І481| Варіант здійснення 52. Фармацевтична композиція з варіанта здійснення 49, де перша сполука відповідає за структурою формулі (І-с):
З но о и / 7» но т он ж і; не
М о я
АК но Х он (с)
І4821| Варіант здійснення 53. Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-52, де композиція додатково містить другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (ІІ): о що ов чн. дк во 0 або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з ЕКЗ і КЕ" незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» ї -85-О-Р(ОХОН)»; В? являє собою С1-С4-алкіл; ЕЗУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ і К" являє собою -Р(Ф)ХОН)» або -В5-
О-Р(ІФХОН)».
І483) Варіант здійснення 54. Фармацевтична композиція з варіанта здійснення 53, де друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-а): і о нОо-в--9 он он
МН но Па) й
І484| Варіант здійснення 55. Фармацевтична композиція з варіанта здійснення 53, де друга сполука відповідає за структурою формулі (1-5): о но он о ! ч. тр он 0-5)
І485| Варіант здійснення 56. Фармацевтична композиція з варіанта здійснення 53, де друга сполука відповідає за структурою формулі (ІІ-с): о о о /Й де и то но он ке МН в) р. нот М он (Н-с)
І486) Варіант здійснення 57. Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 37-44, де масове відношення першої сполуки і другої сполуки складає від приблизно 1:1 до приблизно 1:50, переважно, від приблизно 1:2 до приблизно 1:15, навіть більш переважно, від приблизно 1:4 до приблизно 1:10.
І487| Варіант здійснення 58. Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-57, де масове відношення першої сполуки і другої сполуки складає приблизно 1.4.
І488) Варіант здійснення 59. Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-57, де масове відношення першої сполуки і другої сполуки складає приблизно 1:7,5.
І489| Варіант здійснення 60. Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-57, де масове відношення першої сполуки і другої сполуки складає приблизно 1:10.
І490| Варіант здійснення 61. Фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-60, де композиція додатково містить воду і є прийнятною для інфузії.
І491| Варіант здійснення 62. Набір, який містить фармацевтичну комбінацію за будь-яким з варіантів здійснення 1-17.
І492| Варіант здійснення 63. Набір, який містить фармацевтичну композицію за будь-яким з варіантів здійснення 49-62.
І493| Варіант здійснення 64. Сполука, вибрана з групи, яка складається з ру СОВА зр йо Ківі (ВвороРОо й пи в
МНЕ
Вип й (а) ; (п; (БблОрОоРО зи тя но АН о МНОБх М днном (ВО ОРО но (г) ; ак ноу ту бос (ВПО РО.. ит у СОаСНеН» ! і Щі МНМНевБх що р Й ММС БЕ нал мн (Ви оОРО
Тв! : ЧЕ у 7 вно тити осн, кр Х -о ї Но (впору Се ВпОзОРО Мис
Ї) ; і
ХА
ВПО. р . ; те Осн - її як І (ВаОоБОтО о еру ось (ноово 00 в й нот но (ко : їх с - ре о хи до г | і І у.
Г | З | є і о- зе ! шк: - о НМ о св, есе ; опа Я й У
ВО. и СНО лини
Є з су (ВпОБОВОо ще. (ті : (пу; ре Є с о. р Го
Су ктя о но ВПО. ле оо о и о Осн» р З -- А що 5 Мою -е вио зо (в) ; ве о
Гі оди ММ, ї.
НО. лю но Мн
Ж, Осн оно Ж т р ше Мн врооа ного ях ер ; т;
й ва но. А 000007 ф вВибьннОо о ! о
Ще що чо оо обо (5) ; (и о о їх що
Вис. НМ. ( )е чо МН -ї- о ож
РО Вп)» і А (щу.
І494| Варіант здійснення 65. Кристалічний поліморф 4-монофосфату І-дора, ідентифікований за допомогою порошкової рентгенодифракції, де кристалічний поліморф являє собою: кристалічний ангідрат 4-монофосфату І-аора (і), для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 10,261:50,20, 12,05320,20, 13,759-0,20, 14,932-0,20, 16,14730,20, 16,71820,20, 17,34530,20, 19,25450,20, 20,65450,20, 22,07850,20, 23,599:20,20, 24,198:0,20, 25,898:0,20, 26,338:0,20 і 27,117-0,20; або кристалічний ангідрат 4-монофосфату І -дора (ії), для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 8,468:0,20, 10,234-0,20, 11,821-0,20, 13,084-0,20, 13,503520,20, 15,485-0,20, 15,848:0,20, 16,51350,20, 18,44750,20, 19,3460,20, 20,23950,20, 21,139:50,20, 24,221:0,20, 24,865:0,20, 25,6470,20.
І495| Варіант здійснення 66. Кристалічний 3'-монофосфат І-дора, для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 8,662:50,20, 11,28650,20, 15,07920,20, 15,678:50,20, 16,786:50,20, 17,288:0,20, 18,438:-0,20, 19,6825-0,20, 20,946-0,20, 22,18850,20, 22,671530,20, 23,08850,20, 24,14450,20, 24,744530,20 і 25,383:0,20.
І496| Варіант здійснення 67. Кристалічний тригідрат 3'4-дифосфату І-дора, для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 7,118:0,20, 10,34250,20, 11,355:50,20, 12,161-20,20, 14,20120,20, 17,36:0,20, 17,632-0,20, 19,196520,20, 19,444-0,20, 20,83-0,20, 21,50430,20, 22,49150,20, 23,085:50,20, 24,4870,20 і 25,11:30,20.
Ї497| Варіант здійснення 68. Кристалічний поліморф 4-монофосфату карбідопа, ідентифікований за допомогою порошкової рентгенодифракції, де кристалічний поліморф являє собою: кристалічний тригідрат 4"-монофосфату карбідопа, для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 7,484:50,20, 10,05:30,20, 11,971-0,20, 13,08550,20, 14,923:0,20, 16,095-0,20, 16,855-0,20, 17,35950,20, 17,635:0,20, 19,269:0,20, 19,5440,20, 21,842:50,20, 22,578:50,20, 22,921:0,20 і 23,82250,20;
Зо кристалічний дигідрат 4--монофосфату карбідопа, для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 7,925:0,20,
10,28:20,20, 12,344ж0,20, 15,002-0,20, 15,84130,20, 16,15820,20, 17,565:0,20, 18,50650,20, 19,058:50,20, 19,47350,20, 19,702520,20, 20,188:0,20, 20,668:0,20, 22,3750,20 і 24,1670,20; або кристалічний дегідрат 4-монофосфату карбідопа, для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 9,492:50,20, 10,528520,20, 15,356530,20, 15,907530,20, 16,165:0,20, 17,933520,20, 18,737-0,20, 19,42950,20, 21,176:0,20 і 22,626:0,20.
Ї498| Варіант здійснення 69. Кристалічний поліморф 3-монофосфату карбідопа, ідентифікований за допомогою порошкової рентгенодифракції, де кристалічний поліморф являє собою: кристалічний 3'-монофосфат карбідопа (і), для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 9,17150,20, 13,539-0,20, 14,235-0,20, 15,589530,20, 15,97930,20, 18,394-0,20, 18,832530,20, 19,315:50,20, 22,14320,20 і 22,81:0,20; або кристалічний 3'-монофосфат карбідопа (ії), для якого показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 4,433520,20, 8,91730,20, 9,654-0,20, 13,19250,20, 15,288530,20, 15,747-0,20, 17,886-0,20, 19,291:50,20, 20,55450,20 і 21,797.
І499| Варіант здійснення 70. Кристалічна натрієва сіль 3'4-дифосфату карбідопа, для якої показаний щонайменше один характерний пік у патерні порошкової рентгенодифракції при значеннях два тета 5,85250,20, 6,861-0,20, 7,338:50,20, 11,159:-0,20, 11,729:50,20, 12,953:50,20, 13,714-0,20, 14,38130,20, 14,686530,20, 15,479-0,20, 16,6765-0,20, 17,1795-0,20, 17,59250,20, 18,861-0,20 ії 20,305:-0,20.
ІБО0І Зрозуміло, що попередній детальний опис і супутні приклади є просто ілюстративними, і їх не слід приймати як обмеження об'єму винаходу, що визначається єдино пунктами прикладеної формули винаходу і їх еквівалентів.
ІБО1Ї Різні зміни і модифікації описаних варіантів здійснення очевидні фахівцям у даній галузі. Такі зміни і модифікації, включаючи, без обмеження, зміни і модифікації, які належать до хімічних структур, замісників, похідних, проміжних сполук, синтезу, композицій, сполук або способів застосування за винаходом, можна одержувати без відхилення від його вмісту й
Зо об'єму.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична комбінація, яка містить першу сполуку, яка відповідає за структурою формулі І): () я кн я ри ша о а.
Ше. Вк. ву ше "Ви, (у або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з К' і К2 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» і -8»-О-Р(ФОХОН)»г; В? являє собою Сі1-Са.-алкіл; РУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з КЕ! і К? являє собою -Р(ФХОН)» або -В5- О-Р(ІФОХОН) »; і другу сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І): о : ! Год ша я М н, ТЕХ , (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з КЗ і К7 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» і -85-О-Р(ОХОН)»; В» являє собою С1-С4-алкіл; КЄ являє собою водень або Сі-С--алкіл; і при цьому щонайменше один з ЕКЗ ії КЕ" являє собою -Р(ФХОН)» або -В5- О-Р(ІФХОН)».
2. Фармацевтична комбінація за п. 1, де перша сполука являє собою : Еш о ї НА ї ще и я - ММ -к ща вай КМ, (І-г) о де у ей й й вач т т й ев т і: : КА - ї Е ше: ще В й ни в ноя В тонн ГУ ненні ск Ж КЕТІ С ,; (І-В) ЇХ З С у ве ії М М КЗ Пон, КЕ КИ ри ке я У. су й не ух Се я КЕЗЯ й бере І с я Ії і Коза |! В БЕЗ у, Ви м ; (І-с) а я хі гу Е В. ці й Б же М . Й Е кава ей Зх й хх хіх її х га ЩІ АК КК ; (І-а) о нена ши Й ши КО Ї Тх п Не З ЕЙ Не. ще ше ки па я ЗК жк а Т Кк. Гая Ї ї ше хх ре ке ; г (І-е) або їх хе са щ й Її Ноти хо гІ3 й | А БУК со я Я НО ТЯ сом гоСЕВКУЙ Мас (І-)
3. Фармацевтична комбінація за п. 1 або 2, де перша сполука являє собою сполуку, яка відповідає за структурою формулі (І-Б):
к К ЕЕ зга хе Х БЕ вас рез но до и ОО сн сні. "в й кю Б ТЕ ї Сх Ї ож ; й ЗІ Її Що: г см о В її кон ся чекци ня Шу Ах МИ ФЕД у кккф нкекн З ї ї щН (1-5) з або її фармацевтично прийнятну сіль.
4. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-3, де друга сполука являє собою її Кк хе Бу Р В ВЕ мн я ше в ве ше кома Ка ск Н вон я ра в веж Кй ХЕ У С ВІ Н ; Її якої ТЕ Її Ох ї З КМ : і х хх ска я Я У М рай хо КО т ЕІ й ; (П-а) І В Ме як ек М нен Кн КО Кеьх ж 5 ох й о о о оз ек АХ, ших че ач т шу ї Он Ії і -х НН І Е Н ці Е еще НЕ як ой ІЕЕ іде М ж вин ДГ, ен Й жен В ох І і ї ї : 5 он (1-6) з -х Кщ г хе а у А І Гу Н є Я Ше НІ Ота шк я ек, я мя Кк М пон ше сеЗУ МО во в кі вве (А Ки сі ї У 1 ї Е ЕН і Я М х їх ТЕ а нене ММ я х - и ЛУ й я Бек ! що ож БЕ х Как ЕКЗ й ; (П-с) я о зі З дк і я схе Хол Ж м с їх НО С ОО Ї КЕ : її «ку, ху Ж
З х. ся г хо «кум на вк мя и ци си ве ше Он 11 ї У з її х Я 11 Ж с 11 У с. Ко що Еш М СУ коки Ж шо (1-4) або г ча Як но ши с шо тон дн ММ» о и гу і нОо-в-он Н г ее - (П-є)
5. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-4, де друга сполука являє собою сполуку, яка відповідає за структурою формулі (ІІ-Б): З не не ко а чан бу Ше -е Зерум не ж и ще ; (П-Б) або її фармацевтично прийнятну сіль.
6. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-5, яка додатково містить фармацевтично прийнятний носій.
7. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-6, де перша сполука або її фармацевтично прийнятна сіль має розчинність у водному розчині при приблизно нейтральному значенні рн щонайменше приблизно 200 мг/мл, а друга сполука або її фармацевтично прийнятна сіль має розчинність у водному розчині при приблизно нейтральному рівні щонайменше приблизно 400 мг/мл.
8. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-7, де комбінація додатково містить воду і є придатною для інфузії.
9. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-7, де комбінація являє собою водну комбінацію, яка придатна для підшкірного введення.
10. Фармацевтична комбінація, яка містить першу сполуку, що відповідає за структурою формулі (І-Б): іо че ЗХ я чи НУ г м Ко ІВ Е КИ о й ОМ |! ії І. і І яке НМ Мен гу соесннннЯгу СЯЙ Ми й Мн ! що (в) або її фармацевтично прийнятну сіль; і другу сполуку, що відповідає за структурою формулі (1І- р): їз НО, о ро ре За ве ве в й з | І І ве шк ми НИ щи ча ВО еф нні - Е г й ; (П-Б) або її фармацевтично прийнятну сіль,
де комбінація являє собою водну комбінацію, що придатна для підшкірного введення.
11. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-10, призначена для застосування в способі лікування хвороби Паркінсона у суб'єкта, який потребує цього, і/або в способі забезпечення терапії порятунку для суб'єкта, який страждає на хворобу Паркінсона, де спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації.
12. Фармацевтична комбінація за п. 11 для застосування в способі, де спосіб включає по суті безперервне введення першої сполуки і другої сполуки протягом періоду щонайменше приблизно 12 годин.
13. Фармацевтична комбінація за п. 11 або 12 для застосування в способі, де спосіб додатково включає введення суб'єкту іншого засобу проти хвороби Паркінсона.
14. Сполука, яка відповідає за структурою формулі (1): зі ще шк г КУ - - Б ще на , -к ну й й сш Бе ай ге ж. ; ох Ми чу Вей Ше: й НК КА чу й Мне () або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з ЕК! і Б? незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, -Р(ФОХОН)» і -8»-О-Р(ФОХОН)»г; В? являє собою Сі1-Са.-алкіл; РУ являє собою водень або Сі-С4-алкіл; і при цьому щонайменше один з Е!' і К? являє собою -Р(ФХОН)» або -В5- О-Р(ІФХОН)».
15. Сполука або сіль за п. 14, де сполука відповідає за структурою формулі (1-5): їх ІЙ ци и я за Як тон Кк ! Ж о ЩЕ Е 5 НЕ - зах о ни й "ММ. Гн -(І-в)
і Монофосват пеходона 4во (2 00 мг/мл) А ще о 3004 й Монефосфат карбдова шо о (» 200 замі а оч. . зе Розчинність леводонпа «ак Розчинність каеро лона а и а оовах звали гегеееесогосооооооветюеогоєх о 2 4 Б в ри
Фіг. 1 Повва гідразену, кімнатна температува . А ня нн НИ ГО ОВфФро дн вдання су ві: кн фе Ж кеш нн повна З КЕШ нення вимо вин пива пив мин
5.5 о 0.5 ї 7.5 8.
Фіг.
І Ощшівена кількість гідразину/ карету Н х хи, У в у он А М КВ ОТ ОС КК З є 0-Й Макс Ововйора по о т: В ШИ й . ї Шо 1000001спеютр. 5ОВОЮО 0-5 Сінфузія проліки с | й - : НН у .
- й. сі ш і щі с чу Ши 0555 ооо та ш- Я ші: -сь ща А лк же жен , Сетьна МО 15 Яке ши ж о БО т- я | ОЯнаЯ Тільки ГО х 7 ко шою жома є ткож рез нн В Ж Я вна Ина х Є | ні с | і ї МН пеню, ЖИ к 0.1 ЖЕ ж о У І "7 ІН о 5 чо 75 20 Годин ше дозування
Фіг. 4 шо! Сея со щ ее сови Е й пЬьже о ЕЕ Я : ші СВ Бо ло й і о ПОМ юоже же: ЖАХ жо ж ЖЖ жд дю т зт юс р І м - ЕІ 0. - в ЗЕ Тк Же де о З Ши і рез уункк втім ма вюкитнюх нюх «в Б с. В | дя . Е м ; й тва у : -к (и й | Ше в. : шк | и :
о.001Е о 5 10 75 20 Годин після дозування «Фіг. 5 Вівні в крові в стані рівноваги ТАВора карбілопа да Я ож що а. ель . г ин нн их Б п их ко 17 "у дожо б тет К; ши зебр | ДУ СИВА - 08 вт кре І) СОгОд з і г є. Кк Ек у я ИН КВ м | і Є й 0 шк ІНН в он: ЗИ Ф ни шинки ин й нн поні пом мон В Чількиїд) 10501 10151 10754 41 оз г ще ке Група дозування
Фіг. 6
100 | «ее Проліки леволопа -- чи «ве Певодопа з праліки Мох З ь В ме з 4 ВЕ ва вч Що і "в як па чия брнефсноюннофннюнно фондів опнв нн нн і ееденні тні дно саней нен снід
І. З в 1 16 2 24 Час (годня шля початку дозування)
Фіг. 7 Коннентрації в плазмі (серелнєжетанлартне відхилення) залежно від профішео часу для леволова при 16-годннній інфузії ОМОРА (леволонма, 15804403 мг; карбідопа, 3069Ю мг) ле тк вх 5 МЕ 5 Мне З ї з 7 8533 ДИ нн Я щ- и «ВАК де ЕІ | ! Н Н ШЕ ї ! ! що а й о й й че та та Часігоалі
Фіг. 8
Профіль залежності час-концентрація в шурів (рівні карбідопа і У-монофосбату карбідопа в крові) 105 аа Праежшки леволопа Що й -в- Леволопа з проліки я М вра пиши я ше ШИ з 7 Е ТК ча пав ї Дідчнккннкккййккни, ; скнвни кенновосеевоенто оте вонкен тенісі фтесовненод нені нсойн» ї ї 4 Я 1 16 20 а Час (годин після початку лозУЖЖННЯ)
ФГ. о 19; щи . в вена ЧИЙ бони та вити УА 42 мг/мл я ОО ЗЗмкоми ин ШИ е ще н Що Кон ок Б. кі в НИ -Ж че я ча Обі меми б» щ Що. х - ща Ж Ї Ї т - рожа ьо-тва в. і ше ОК ії зов тідвен МО " і їн аа Я ві й нспснннннннннні нин зір іонннніх здйой вдів зіодовод хкввв о і додв дв ввне ж 0 б ча 18 2-4 Годин після девування.
Фіг.
«в Проліки леволопа 102 «ше Леводопа з проліки Е К Ше їх зай ЮВЬ Й й ж в й ь ЩА ке Е 4 і Ь в: її й о ів ме НЕ Е нин и В в п ЕВ о а в Гу. 16 20 «й Час (годин після початку дозування) ЧФиг. Ір «ан Проліки карбідева «й Карбідопа щ КЕ "й В бу нс й в "шу ше ше ! ! І З Її ЩІ ВНІ з з З пед Ї нн ідосніфногевогеоофютедеєстейесеснфенсндюстесбесссебосесобнннокй ши 4 й 12 16 26 а Час (годин після початку дозування)
Фіг. 13
UAA201704815A 2014-10-21 2015-10-21 Проліки карбідопа і l-dopa і їхнє застосування для лікування хвороби паркінсона UA120437C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462066771P 2014-10-21 2014-10-21
PCT/US2015/056686 WO2016065019A1 (en) 2014-10-21 2015-10-21 Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120437C2 true UA120437C2 (uk) 2019-12-10

Family

ID=54478240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201704815A UA120437C2 (uk) 2014-10-21 2015-10-21 Проліки карбідопа і l-dopa і їхнє застосування для лікування хвороби паркінсона

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9446059B2 (uk)
EP (3) EP3209302B1 (uk)
JP (5) JP6567049B2 (uk)
KR (3) KR20240113982A (uk)
CN (4) CN107206013A (uk)
AR (1) AR102389A1 (uk)
AU (3) AU2015335941B2 (uk)
BR (1) BR112017008198B1 (uk)
CA (1) CA2965379A1 (uk)
CY (2) CY1121826T1 (uk)
DK (1) DK3209302T3 (uk)
ES (1) ES2739536T3 (uk)
FI (1) FIC20230014I1 (uk)
FR (1) FR23C1035I1 (uk)
HR (1) HRP20191285T1 (uk)
HU (2) HUE044115T2 (uk)
IL (3) IL251829B (uk)
LT (2) LT3209302T (uk)
MX (2) MX2017005236A (uk)
MY (1) MY189519A (uk)
NL (1) NL301224I2 (uk)
NO (1) NO2023013I1 (uk)
PH (1) PH12017500746A1 (uk)
PL (1) PL3209302T3 (uk)
PT (1) PT3209302T (uk)
RS (1) RS58972B1 (uk)
RU (2) RU2021103000A (uk)
SA (1) SA521421115B1 (uk)
SG (1) SG11201703170RA (uk)
SI (1) SI3209302T1 (uk)
TR (1) TR201908296T4 (uk)
TW (2) TWI755257B (uk)
UA (1) UA120437C2 (uk)
WO (1) WO2016065019A1 (uk)
ZA (1) ZA201702760B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3116475T3 (da) 2014-03-13 2020-12-07 Neuroderm Ltd Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP3209302B1 (en) 2014-10-21 2019-04-24 AbbVie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease
EP3445346A1 (en) * 2016-04-20 2019-02-27 AbbVie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use
WO2017223182A1 (en) * 2016-06-22 2017-12-28 Medchem Partners, Llc. Nitric oxide donors
WO2018154447A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Neuroderm Ltd Dopa decarboxylase inhibitor compositions
US20180311238A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Saniona A/S Selective Agonist Of a6 Containing nAChRs
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
BR112019014981A2 (pt) 2017-11-24 2020-04-07 H Lundbeck As composto, sal farmaceuticamente aceitável, uso dos mesmos e composição farmacêutica
CN110294789A (zh) * 2018-03-21 2019-10-01 海南大学 含多巴寡肽的合成方法及其在抗帕金森病前药方面的应用
BR112021009353A2 (pt) * 2018-11-15 2021-11-23 Abbvie Inc Formulações farmacêuticas para administração subcutânea
WO2020178810A1 (en) * 2019-03-04 2020-09-10 Neuroderm, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide derivatives and uses thereof
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US20220220077A1 (en) 2019-05-21 2022-07-14 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
EP4223288B1 (en) 2022-02-07 2024-03-06 Berlirem GmbH Novel kit of pharmaceutical preparations for the treatment of parkinson's disease

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3132171A (en) 1962-06-18 1964-05-05 Strong Cobb Arner Inc 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same
US4016288A (en) * 1975-08-13 1977-04-05 Merck & Co., Inc. Compositions and method of treating hypertension
DD230865B1 (de) * 1982-08-09 1987-05-20 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von hydrazinocarbonsaeurederivaten durch n-aminierung von aminocarbonsaeurederivaten
US4508706A (en) * 1983-03-30 1985-04-02 Yale University Composition for increasing melanin in mammalian skin and hair
US4618484A (en) 1983-03-30 1986-10-21 Yale University Composition and method for treatment of melanomas
IT1213182B (it) * 1984-06-25 1989-12-14 Simes Derivati di composti a struttura catecolamminica.
US4616484A (en) 1984-11-30 1986-10-14 Kysor Industrial Corporation Vehicle refrigerant heating and cooling system
IT1200427B (it) 1985-03-22 1989-01-18 Afros Spa Procedimento ed impianto per lo stampaggio di pezzi in materiale plastico espanso,con parti o inserti preformati a spruzzo nello stesso stampo di formatura
JPH02138A (ja) 1987-09-18 1990-01-05 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｌ‐ドーパ誘導体
IT1226727B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Simes Farmaci precursori della dopamina.
ES2070994T3 (es) * 1989-04-20 1995-06-16 Zambon Spa Profarmaco de dopamina.
GB9102812D0 (en) 1991-02-11 1991-03-27 Enzymatix Ltd Compounds
IT1255471B (it) 1992-07-30 1995-11-02 Zambon Spa Derivati di catecolammine,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
SE9203594D0 (sv) 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
AU1457299A (en) * 1997-11-12 1999-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6365180B1 (en) 1998-01-20 2002-04-02 Glenn A. Meyer Oral liquid compositions
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
KR20050016449A (ko) * 2002-05-29 2005-02-21 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 레보도파/카르비도파의 즉시 방출 및 제어 방출 조합 투여형
EP1541579A1 (en) 2002-06-20 2005-06-15 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Produrg, medicinal utilization thereof and process for producing the same
AU2003293423A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and uses thereof
EP1596808A4 (en) 2003-02-07 2007-04-04 Yissum Res Dev Co L-DOPA AMID DERIVATIVES AND THEIR USE
ATE495739T1 (de) 2003-08-29 2011-02-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung von levodopa und carbidopa
ES2360759T3 (es) * 2003-08-29 2011-06-08 Centocor Ortho Biotech Inc. Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa.
EP1680083A1 (en) 2003-10-31 2006-07-19 ALZA Corporation Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron
ZA200610042B (en) * 2004-06-04 2008-06-25 Xenoport Inc Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
WO2006014282A2 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
DK1959948T3 (da) * 2005-12-05 2012-08-20 Xenoport Inc Levodopa prodrug-mesylat, sammensætninger deraf og anvendelser deraf
RU2484815C2 (ru) * 2006-05-31 2013-06-20 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх Продолжительное 24-часовое введение в кишечник леводопа/карбидопа
CA2654557A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and l-dopa
US7709527B2 (en) 2006-12-21 2010-05-04 Xenoport, Inc. Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs compositions, and methods of use
GB0713189D0 (en) 2007-07-06 2007-08-15 Proximagen Ltd Amino acid derivatives
EP2252284B1 (en) * 2008-02-06 2011-05-25 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
BRPI0912326A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-06 Neurogesx Inc análogos de acetaminofeno hidrossolúveis
US20130253056A1 (en) 2009-05-19 2013-09-26 Neuroderm, Ltd. Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
CN102438587B (zh) 2009-05-19 2015-08-19 神经层有限公司 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物
WO2011056240A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
WO2011109767A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 University Of Notre Dame Du Lac Gelatinase inhibitors and prodrugs
AU2011330757B2 (en) 2010-11-15 2016-05-26 Neuroderm Ltd Continuous administration of L-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyl transferase inhibitors and compositions for same
ES2529129T3 (es) 2010-12-02 2015-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto y uso médico del mismo
EP2648716A4 (en) 2010-12-10 2015-05-20 Synagile Corp PRODUCT COMPOSITIONS OF SUVUTABLY PERFUSABLE LÉVODOPA
WO2012158527A2 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Howmedica Osteonics Organophosphorous & multivalent metal compound compositions & methods
RU2677278C2 (ru) 2013-03-13 2019-01-16 Неуродерм Лтд Способ лечения болезни паркинсона
WO2014139161A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
EP3209302B1 (en) 2014-10-21 2019-04-24 AbbVie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and their use to treat parkinson's disease
MA41377A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Abbvie Inc Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation
EP3445346A1 (en) 2016-04-20 2019-02-27 AbbVie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use
WO2018059739A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Berlirem Gmbh L-dopa derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2018154447A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Neuroderm Ltd Dopa decarboxylase inhibitor compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20240113982A (ko) 2024-07-23
SG11201703170RA (en) 2017-05-30
PH12017500746B1 (en) 2017-10-30
IL268885B (en) 2020-08-31
AU2015335941A1 (en) 2017-05-04
FR23C1035I1 (fr) 2023-12-08
RU2021103000A (ru) 2021-03-01
LT3209302T (lt) 2019-06-10
CN111494395B (zh) 2024-06-21
NO2023013I1 (no) 2023-03-20
US20190375770A1 (en) 2019-12-12
AU2015335941B2 (en) 2021-04-01
JP2017537066A (ja) 2017-12-14
NL301224I1 (uk) 2023-03-29
ZA201702760B (en) 2022-05-25
WO2016065019A1 (en) 2016-04-28
US11091507B2 (en) 2021-08-17
AU2023210650A1 (en) 2023-08-24
SA521421115B1 (ar) 2022-03-01
CA2965379A1 (en) 2016-04-28
JP6567049B2 (ja) 2019-08-28
KR20170071599A (ko) 2017-06-23
US20220153765A1 (en) 2022-05-19
IL268885A (en) 2019-10-31
EP3209302B1 (en) 2019-04-24
KR102537018B1 (ko) 2023-05-30
TW201630924A (zh) 2016-09-01
BR112017008198A2 (pt) 2017-12-26
MX2021003840A (es) 2022-06-30
ES2739536T3 (es) 2020-01-31
CN111362980B (zh) 2022-10-18
FIC20230014I1 (fi) 2023-03-31
RU2017117413A3 (uk) 2019-05-30
PT3209302T (pt) 2019-07-19
LTPA2023519I1 (uk) 2023-06-26
HRP20191285T1 (hr) 2019-10-18
CN111494395A (zh) 2020-08-07
SI3209302T1 (sl) 2019-06-28
IL251829A0 (en) 2017-06-29
PH12017500746A1 (en) 2017-10-30
EP4186510A1 (en) 2023-05-31
EP3209302A1 (en) 2017-08-30
US20160362431A1 (en) 2016-12-15
US10730895B2 (en) 2020-08-04
JP2021183628A (ja) 2021-12-02
IL251829B (en) 2019-09-26
IL276493A (en) 2020-09-30
RU2017117413A (ru) 2018-11-26
TW202131931A (zh) 2021-09-01
US20180079762A1 (en) 2018-03-22
TR201908296T4 (tr) 2019-06-21
JP2019218356A (ja) 2019-12-26
JP2023174770A (ja) 2023-12-08
CY2023010I2 (el) 2023-06-09
CY2023010I1 (el) 2023-06-09
HUE044115T2 (hu) 2019-10-28
MX2017005236A (es) 2017-07-26
AU2021201414B2 (en) 2023-05-11
HUS2300009I1 (hu) 2023-03-28
RU2743347C2 (ru) 2021-02-17
JP6932227B2 (ja) 2021-09-08
KR20230066484A (ko) 2023-05-15
JP2020189864A (ja) 2020-11-26
CN111454290A (zh) 2020-07-28
MY189519A (en) 2022-02-16
US20230106081A1 (en) 2023-04-06
CN107206013A (zh) 2017-09-26
BR112017008198B1 (pt) 2021-02-09
AR102389A1 (es) 2017-02-22
RS58972B1 (sr) 2019-08-30
CY1121826T1 (el) 2020-07-31
AU2021201414A1 (en) 2021-03-25
EP3569587A1 (en) 2019-11-20
JP6750076B2 (ja) 2020-09-02
US20200262852A1 (en) 2020-08-20
NL301224I2 (nl) 2023-08-16
PL3209302T3 (pl) 2019-10-31
TWI718999B (zh) 2021-02-21
TWI755257B (zh) 2022-02-11
CN111454290B (zh) 2022-12-23
US10174061B2 (en) 2019-01-08
US9446059B2 (en) 2016-09-20
US20160106765A1 (en) 2016-04-21
DK3209302T3 (da) 2019-05-13
CN111362980A (zh) 2020-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120437C2 (uk) Проліки карбідопа і l-dopa і їхнє застосування для лікування хвороби паркінсона
CA2877122A1 (en) Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
CA3009149A1 (en) Polymorphic crystalline forms of obeticholic acid
US20240024338A1 (en) Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use