TWI718999B - 卡比多巴及左旋多巴之前藥及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於(a)卡比多巴(carbidopa)前藥；(b)包含卡比多巴前藥及/或左旋多巴(L-dopa)前藥的醫藥組合及組合物；及(c)治療帕金森氏病(Parkinson's disease)及相關病狀之方法，其包含向患有帕金森氏病之個體投與卡比多巴前藥及左旋多巴前藥。
Description
本發明係關於(a)卡比多巴(carbidopa)前藥、(b)左旋多巴(L-dopa)前藥、(c)包含卡比多巴前藥及/或左旋多巴前藥的醫藥組合及組合物，及(d)治療帕金森氏病及相關病狀之方法，其包含向患有帕金森氏病之個體投與卡比多巴前藥及左旋多巴前藥。
帕金森氏病為慢性及漸進神經退化性病狀，其特徵為降低大腦中神經傳遞素多巴胺(亦即，3,4-二羥基苯乙胺)之水準。投藥左旋多巴(亦即，左旋3,4-二羥基苯丙胺酸)為當前治療患有帕金森氏病之患者之最有效療法。不同於多巴胺之左旋多巴可穿過血腦障壁，在大腦中以酶促方式轉化成多巴胺，導致多巴胺水準之增加：
左旋多巴向多巴胺之轉化藉由芳族左旋胺基酸去羧酶催化，普遍存在的酶促進左旋多巴向多巴胺之中樞以及外周代謝。歸因於左旋多巴之外周代謝，需要相對較大劑量之左旋多巴以獲得大腦中之治療有效的多巴胺水準。投藥該等較大之左旋多巴劑量導致可在一些患者中造成噁心之較高之外周多巴胺水準。為了克服此等問題，左旋多巴
通常與外周芳族左旋胺基酸去羧酶抑制劑、諸如卡比多巴(亦即(2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸)共同投與：
卡比多巴與左旋多巴之共同投與抑制左旋多巴向多巴胺之外周代謝，此顯著減少為治療有效反應所需的左旋多巴劑量，且減少相關副作用。
然而即使在左旋多巴及卡比多巴共同投與時，由於左旋多巴在血漿中之相對短的半衰期，難以在大腦中不斷地維持所需多巴胺水準。另外，隨著疾病之發展，許多患者對大腦中多巴胺水準之變化性之耐受降低。一種在降低多巴胺水準之變化性中已有效之方法為連續腸遞送由因商業名稱(在歐洲DuoDopa®且在美國Duopa®)已知的可調節劑量之左旋多巴/卡比多巴凝膠。DuoDopa®/Duopa®為左旋多巴/卡比多巴單水合物(左旋多巴比卡與多巴單水合物之比率4：1)於水性凝膠(羧甲基纖維素鈉)中之懸浮液，具有允許微米尺寸化物質粒子均勻分佈之黏度。凝膠由經由經皮內窺鏡胃吻合術口插入之空腸管遞送至小腸周圍。DuoDopa®/Duopa®包裝於藥物卡匣儲存器中且經由軟體控制之可走動輸注泵連續投與。儘管左旋多巴及卡比多巴已共同投與以治療帕金森氏病幾十年，但不需要腸插入之藥物動力學恆定的遞送系統並未市售。
開發投與左旋多巴及卡比多巴之更不具侵襲性或以其他方式改良之模式的主要挑戰為彼等化合物之溶解度。其各自在輸注所需之pH值範圍下具有低水溶性。需要包含左旋多巴及/或卡比多巴(或能夠活體內生物轉化成左旋多巴及/或卡比多巴之化合物)之穩定、較高度
濃縮及/或較少黏性之調配物。該等調配物可提供超過現有腸輸注療法之優勢，包括：(a)減少體積且改良待遞送至患者之調配物之可泵送性，此亦允許減少遞送裝置的尺寸及重量；(b)藉由降低調配物之降解且改良調配物之穩定性延伸調配物的存放期；及/或(c)藉由降低或排除調配物之冷儲存需求(例如，較長時間處置冷藏儲存外之調配物)來對患者提供管理其治療中之增加之靈活性。該等穩定、較高度濃縮及/或較少黏性之調配物亦可用於投藥之更不具侵襲性模式(例如，皮下輸注)。
因此，持續需要可在大腦中提供連續及恆定的多巴胺水準之改良組合物及方法，以有效地治療運動失調，諸如帕金森氏病。本發明提供該等改良之組合物及方法。
在一個態樣中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一態樣中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R6為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合，其包含結構上對應於式(I)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及結構上對應於式(II)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含結構上對應於式(I)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在某些態樣中，醫藥組合物可進一步包含結構上對應於式(II)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療患者之帕金森氏病或相關病狀之方法，其包含向患者投與治療有效量之醫藥組合，該醫藥組合包含結構上對應於式(I)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及結構上對應於式(II)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些態樣中，該方法包含投與單種醫藥組合物或單獨醫藥組合物中的結構上對應於式(I)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及結構上對應於式(II)之第二化合物。
對熟習此項技術者而言，自閱讀本專利申請案，本發明之其他益處將顯而易見。以下段落中所描述之本發明之實施例意欲說明本發明且不應認為限制本發明之範疇。
圖1為左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯在pH值為7.4下之溶解度及左旋多巴及卡比多巴溶解度之圖。
圖2為在不同pH值水準下自以4：1比之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-磷酸酯之溶液的肼釋放之圖。
圖3為比較Duopa®與以4：1比之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯之溶液之間的肼釋放之圖。
圖4為投與以不同劑量比之左旋多巴3',4'-二磷酸酯及卡比多巴3',4'-二磷酸酯之組合後，大鼠中左旋多巴血液水準之時間-濃度概況。
圖5為投與以不同劑量比之左旋多巴3',4'-二磷酸酯及卡比多巴3',4'-二磷酸酯之組合後，大鼠中卡比多巴血液水準之時間-濃度概況。
圖6為投與以不同劑量比之左旋多巴3',4'-二磷酸酯及卡比多巴3',4'-二磷酸酯之組合後，大鼠中左旋多巴及卡比多巴之穩態血液水準之圖。
圖7為投與以4：1比之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯之組合後，大鼠中左旋多巴血液水準及左旋多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。
圖8為投與Duopa®後人類中左旋多巴血液水準之時間-濃度概況。
圖9為投與以4：1比之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯之組合後，大鼠中卡比多巴血液水準及卡比多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。
圖10為投與以不同劑量比之左旋多巴3',4'-二磷酸酯及卡比多巴卡3',4'-二磷酸酯之組合後，小型豬中左旋多巴血液水準之時間-濃度概況。
圖11為投與以15：1比之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸
酯之組合後，小型豬中左旋多巴血液水準及左旋多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。
圖12為以投與15：1比之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯之組合後，小型豬中卡比多巴血液水準及卡比多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。
圖13為左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(i)之粉末X射線繞射圖案。
圖14為左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(ii)之粉末X射線繞射圖案。
圖15為左旋多巴3'-單磷酸酯之粉末X射線繞射圖案。
圖16為左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物之粉末X射線繞射圖案。
圖17為卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物之粉末X射線繞射圖案。
圖18為卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物之粉末X射線繞射圖案。
圖19為卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物之粉末X射線繞射圖案。
圖20為卡比多巴3'-單磷酸酯(i)之粉末X射線繞射圖案。
圖21為卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)之粉末X射線繞射圖案。
圖22為卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽之粉末X射線繞射圖案。
此書面描述使用實例以揭示本發明，包括最佳模式，且亦使得任何熟習此項技術者能夠實踐本發明，包括製備且使用所揭示卡比多巴磷酸酯前藥或醫藥組合物中之任一者，且進行所揭示方法或製程中之任一者。本發明之可獲專利範疇係藉由申請專利範圍所界定，且可包括熟習此項技術者所想到之其他實例。若該等其他實例具有並未不同於申請專利範圍之文字語言之要素或其包括等效要素，則其意欲在申請專利範圍範疇內。
用於此章節及全部揭示內容之章節標題不欲為限制性的。
列舉數值範圍時，以相同程度之精確度明確涵蓋該範圍內之各
中間數值。舉例而言，對於6至9之範圍，除6與9以外涵蓋數值7與8，且對於6.0至7.0之範圍，明確涵蓋數值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及7.0。以相同方式，所有列舉之比率亦包括所有屬於較寬比率內之亞比率。
除非上下文以另外方式明確指明，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。
如短語諸如「A及/或B」中所使用之術語「及/或」在此意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」及「B」。
術語「約」一般而言係指熟習此項技術者視為等效於所述值(亦即具有同一功能或結果)之數字之範圍。在許多情況中，術語「約」可包括經四捨五入或最接近有效數字之數字。
除非本文另有規定，否則術語「包含(comprise/comprises/comprising)」基於清晰的理解使用，其將解釋為包括在內而非排他，且申請人意指在陳述此專利中彼等詞中之每一者因此經解釋，包括以下申請專利範圍。
術語「改良(improve/improving)」對熟習醫藥或醫學技術者而言具有其簡單及一般含義，且尤其包括改善帕金森氏病之影響或減少或減輕帕金森氏病之副作用。
術語「患者」包括哺乳類及人類，尤其人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指任何及所有與醫藥投藥相容之溶劑、分散液培養基、防腐劑、抗氧化劑、包衣劑、等張及吸附延遲劑及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性之化合物之鹽。該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與有機酸形成之酸加成鹽，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙
酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基-雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；及(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺及其類似物)配位時形成之鹽。
術語「減少(reduce/reducing)」對熟習醫藥或醫學技術者而言具有其簡單及一般含義，且尤其包括遞減或減少帕金森氏病副作用(諸如運動困難或幻覺)之出現次數、持續時間或強度。
術語「治療有效量」意謂單獨或與其他療法組合投與至患有帕金森氏病或相關病狀或對帕金森氏病或相關病狀敏感之患者時的化合物之量足以實現對帕金森氏病或相關病狀的治療。「治療有效量」將視例如化合物、所治療之病狀及其嚴重性及待治療之患者的年齡及重量而變化。
術語「治療(treat/treating)」對熟習醫藥或醫學技術者而言具有其簡單及一般含義，且尤其包括改良生活品質或降低帕金森氏病之症狀或副作用。
如先前指出，在用於輸注之生理上可接受之pH值下左旋多巴及卡比多巴之固有低水溶性對開發經改良醫藥組合物及治療方法存在顯著技術挑戰。該等挑戰包括例如在所需pH值限制內難以達成適當之給藥體積及調配物穩定性。此等挑戰藉由醫藥組合物及治療方法提供
對患者大腦中多巴胺水準之藥物動力學適當及藥物動力學恆定控制的要求進一步複雜。
先前前藥方法因多種歸因於此等技術挑戰(包括不充分之化學穩定性、不充分之溶解度、活體內生物轉化問題及其類似問題)之原因而失敗，且用於輸注之左旋多巴前藥或卡比多巴前藥未成功地市售。然而，本發明之前藥、醫藥組合及組合物及治療方法已克服此等挑戰。其可用以治療患有帕金森氏病及相關病狀之患者且並不始終需要侵襲性手術。在本發明之各種實施例中，組合物包含活體內轉化成左旋多巴及卡比多巴之左旋多巴及卡比多巴前藥，活體內允許藉由連續投藥方法遞送，包括胃內、肌肉內、靜脈內及皮下投藥。此等新穎之本發明之前藥、組合、組合物及方法代表治療帕金森氏病及其他相關病狀中之進展。
因此，在一個實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合
物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I-a)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I-a)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I-b)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I-b)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I-c)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I-c)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為甲基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為乙基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為丙基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-R5-
O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為丁基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C2烷基；R 6 為氫；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地為氫或-R 5 -O-P(O)(OH)2；R 5 為C1-C2烷基；R 6 為氫；且其限制條件為R 1 及R 2 中之一者為-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I-d)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I-d)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I-d)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I-e)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I-e)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I-e)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為甲基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為乙基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為丙基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合
物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為丁基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地為氫、-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；R 5 為C1-C2烷基；R 6 為C1-C2烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(I-f)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(I-f)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(I-f)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II)。在另一
態樣中，化合物為結構上對應於式(II)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(II)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II-a)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(II-a)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II-b)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(II-b)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II-c)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(II-c)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為甲基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為乙基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為丙基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為丁基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-R5-O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II-d)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II-d)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(II-d)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II-e)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，化合物在結構上對應於式(II-e)。在另一態樣中，化合物為結構上對應於式(II-e)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中
之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為甲基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為乙基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為丙基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫及-P(O)(OH)2組成之群；R 6 為丁基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，本發明係關於一種結構上對應於式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 為氫，R 4 為-P(O)(OH)2，且R 6 為甲基。
本文中所揭示用於製備左旋多巴磷酸酯及卡比多巴磷酸酯之新合成途徑產生以下新中間化合物：
(a) (b)
如本文中所使用，「Bn」係指苯甲基且「Cbz」係指羧基苯甲
基。
本發明亦係關於醫藥組合及組合物，其包含卡比多巴前藥及/或左旋多巴前藥。
在一些實施例中，醫藥組合物包含卡比多巴前藥。在其他實施例中，醫藥組合物包含左旋多巴前藥。在其他實施例中，醫藥組合物包含卡比多巴前藥及左旋多巴前藥。
本文中所揭示之卡比多巴及左旋多巴前藥(及其醫藥學上可接受之鹽)可調配於同一醫藥組合物中或可存在於單獨醫藥組合物中。舉例而言，本文中所揭示之醫藥組合可包含於第一醫藥組合物中之卡比多巴前藥及於單獨第二醫藥組合物中之左旋多巴前藥。或者，醫藥組合可包含於同一醫藥組合物中之卡比多巴前藥及左旋多巴前藥。
在一個實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I)之第一化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑；其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(I)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化
合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態
樣中，組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(II)之第二化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(II)之第二化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(II)之第一化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(II-a)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-a)之第二化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-a)之第二化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(II-b)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-b)之第二化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-b)之第二化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(II-c)之第二
化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-c)之第二化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-c)之第二化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(II-d)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-d)之第二化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-d)之第二化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含結構上對應於式(II-e)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-e)之第二化合物。在另一態樣中，組合物包含結構上對應於式(II-e)之第二化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
組合物可獨立地包含第一化合物及第二化合物作為化合物之游離形式或化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，組合物包含第一化合物之游離形式。在另一態樣中，組合物包含第一化合物之醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，組合物包含第二化合物之游離形式。在另一態樣中，組合物包含第二化合物之醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，組合物包含第一化合物之游離形式及第二化合物之游離形式。在另一態樣中，組合物包含第一化合物之醫藥學上可接受之鹽及第二化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-a)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -
O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-b)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-c)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：
第一化合物在結構上對應於式(I-d)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-e)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-f)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、
-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；且第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；且
第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-a)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-b)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-c)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及
醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-d)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-e)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-f)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-a)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-a)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-b)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-c)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-d)或其醫藥學上可接受之鹽；且
第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-e)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-f)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-b)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-a)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-b)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-c)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-d)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及
醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-e)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-f)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-c)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-a)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-b)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-c)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-d)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-e)或其醫藥學上可接受之鹽；且
第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-f)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-d)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-a)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-b)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-c)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-d)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-e)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，醫藥組合物包含第一化合物、第二化合物及
醫藥學上可接受之載劑，其中：第一化合物在結構上對應於式(I-f)或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物在結構上對應於式(II-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
包含第一化合物及第二化合物之本發明之醫藥組合物通常將包含以約1：1至約1：50重量比的第一化合物及第二化合物。在一個態樣中，重量比為約1：2至約1：15。在另一態樣中，重量比為約1：4至約1：10。在另一態樣中，重量比為約1：4。在另一態樣中，重量比為約1：7.5。在另一態樣中，重量比為約1：10。
本發明之醫藥組合物視情況包含一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑。術語「賦形劑」係指本身不為治療劑之任何物質，用作載劑或媒劑以用於向個體遞送治療劑，或添加至醫藥組合物以改良其操作或儲存特性或允許或促進形成單位劑量之組合物。
賦形劑包括例如抗氧化劑、調節pH值及容積滲透濃度之試劑、防腐劑、增稠劑、著色劑、緩衝劑、抑菌劑及穩定劑。既定賦形劑(若存在)通常將以約0.001重量%至約95重量%、約0.01重量%至約80重量%、約0.02重量%至約25重量%或約0.3重量%至約10重量%的量存在。
在一個實施例中，醫藥組合物視情況包含抗氧化劑。用於醫藥組合物之適合之抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯、丁基化羥基大茴香醚、偏亞硫酸氫鉀及其類似物。
在一個實施例中，醫藥組合物視情況包含緩衝劑。緩衝劑包括減少pH值變化之試劑。用於本發明之各種實施例之適合類別的緩衝劑包含IA族金屬之鹽(包括例如IA族金屬之碳酸氫鹽、IA族金屬之碳酸鹽)、鹼性或鹼土金屬緩衝劑、鋁緩衝劑、鈣緩衝劑、鈉緩衝劑或鎂緩衝劑。適合之緩衝劑進一步包括前述中之任一者之碳酸鹽、磷酸
鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽，例如磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、硼酸鈉或硼酸鉀、乙酸鈉或乙酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀及碳酸鈉或碳酸鉀。
在一個實施例中，醫藥組合物為固體組合物。
在另一實施例中，醫藥組合物為適用於經口投藥之固體組合物。第一及第二化合物可以獨立、單獨的固體劑型形式存在或以相同固體劑型合併。適合之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，第一及/或第二化合物可與以下各者混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石蠟；f)吸附促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
可用包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視
情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或較佳在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
第一及/或第二化合物亦可(單獨或共同)呈微囊化形式，若適宜，與上文所提及之載劑中之一或多者一起。
在一個實施例中，醫藥組合物為液體組合物。在一個態樣中，組合物包含水且適用於輸注。
在另一實施例中，醫藥組合物為適用於胃內、腸(例如，十二指腸內、空腸內)、鼻內、皮下、肌肉內或靜脈內投藥之液體組合物。在一個態樣中，組合物適用於胃內投藥。在另一態樣中，組合物適用於皮下投藥。在另一態樣中，組合物適用於肌肉內投藥。在另一態樣中，組合物適用於靜脈內投藥。在另一態樣中，組合物適用於腸投藥。在另一態樣中，組合物適用於十二指腸內投藥。在另一態樣中，組合物適用於空腸內投藥。在另一態樣中，組合物適用於鼻內投藥。
在另一實施例中，醫藥組合物為左旋多巴前藥濃度為至少約5mg/mL之水性醫藥組合物。在一個態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約10mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約20mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約30mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約50mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約100mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約150mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約200mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約250mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約300mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約350mg/mL。在另一態樣中，左旋多巴前藥濃度為至少約400mg/mL。詳言之，以上左旋多巴
前藥濃度可為左旋多巴磷酸酯前藥濃度，更特定言之左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥濃度。
在另一實施例中，醫藥組合物為卡比多巴前藥濃度為至少約5mg/mL之水性醫藥組合物。在一個態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約10mg/mL。在另一態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約20mg/mL。在另一態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約30mg/mL。在另一態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約50mg/mL。在另一態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約100mg/mL。在另一態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約150mg/mL。在另一態樣中，卡比多巴前藥濃度為至少約200mg/mL。詳言之，以上卡比多巴前藥濃度可為卡比多巴磷酸酯前藥濃度，更特定言之卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥及/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥濃度。
在一個實施例中，醫藥組合物之pH值可為
~2.0、
~2.5、
~3.0、
~3.5、
~4.0、
~4.5、
~5.0、
~5.5、
~6.0、
~6.2、
~6.4、
~6.5、
~6.6、
~6.8、
~7.0、
~7.1、
~7.2、
~7.3、
~7.4、
~7.5、
~7.6、
~7.7、
~7.8、
~7.9、
~8.0、
~8.2、
~8.4、
~8.6、
~8.8或
~9.0。特定言之，pH值為
~7.4。明確揭示之範圍包括以上列舉之值中之任一者的組合，例如~2.0至~7.5、~6.0至~9.0、~6.4至~7.7、~7.0至~7.9、~7.3至~8.2等。在一個態樣中，pH值為約2至約8。在一個態樣中，pH值為約2.0至約7.5。在另一態樣中，pH值為約3.0至約7.5。在另一態樣中，pH值為約4.0至約7.5。在另一態樣中，pH值為約5.0至約7.5。在另一態樣中，pH值為約6.0至約7.5。
在另一實施例中，醫藥組合物中之第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)宜可在液體組合物(例如，水溶液)中在上文所描述之pH值下保持穩定，持續
~24小時、
~36小時、
~48小時、
~60小時、
~72小時、
~84小時、
~96小時、
~108小時、
~120小時、
~132小時、
~136小時、
~144小時、
~156小時、
~168小時或
~180小時。特定言之，醫藥組合物可在水溶液中在~6至~8之pH值下保持穩定，持續
~24小時。明確揭示之範圍包括以上列舉之值中之任一者的組合，例如~24小時至~180小時、~24小時至~168小時、~36小時至~72小時等。該增加之穩定性對醫藥組合物之液體組合物而言重要，因為液體組合物典型地在投藥(例如，胃內、皮下、空腸內、鼻內、肌肉內及/或靜脈內)之前儲存，且因此第一化合物及第二化合物必須在儲存過程期間保持穩定且不顯著降解。
在另一實施例中，醫藥組合物中之第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)意外地在液體組合物(例如，水溶液)中具有增加之溶解度。舉例而言，第一化合物及/或第二化合物在約~5至~8之pH值下或更特定言之在約6.9至約7.5之約中性pH值下的溶解度可為
~90mg/mL、
~100mg/mL、
~110mg/mL、
~120mg/mL、
~130mg/mL、
~140mg/mL、
~150mg/mL、
~160mg/mL、
~170mg/mL、
~180mg/mL、
~190mg/mL、
~200mg/mL、
~210mg/mL、
~220mg/mL、
~230mg/mL、
~240mg/mL、
~250mg/mL、
~260mg/mL、
~270mg/mL、
~280mg/mL、
~290mg/mL、
~300mg/mL、
~310mg/mL、
~320mg/mL、
~330mg/mL、
~340mg/mL、
~350mg/mL、
~360mg/mL、
~370mg/mL、
~380mg/mL、
~390mg/mL、
~400
mg/mL、
~410mg/mL、
~420mg/mL、
~430mg/mL、
~440mg/mL、
~450mg/mL、
~460mg/mL、
~470mg/mL、
~480mg/mL、
~490mg/mL、或
~500mg/mL。明確揭示之範圍包括以上列舉之值中之任一者的組合，例如~90mg/mL至~500mg/mL、~100mg/mL至~300mg/mL、~200mg/mL至~500mg/mL等。詳言之，第一化合物在例如約7.4之中性pH值下的溶解度為
~160mg/mL，尤其
~200mg/mL。詳言之，第二化合物在例如約7.4之中性pH值下的溶解度為
~370mg/mL，尤其
~400mg/mL。此增加之溶解度允許具有醫藥組合物中之較高濃度之第一化合物及/或第二化合物，此致使更有效及更高系統性水準之第一化合物及/或第二化合物一次投與患者。
第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及/或第二化合物(例如，磷酸酯前藥)可釋放某些量的為致癌物肼。因此減少肼自醫藥組合物之釋放至關重要。已意外地發現本文中所描述之醫藥組合物在~5至~8之pH值(例如，7.4)下以以下量釋放肼：
~60ppm/h、
~55ppm/h、
~50ppm/h、
~45ppm/h、
~40ppm/h、
~35ppm/h、
~30ppm/h、
~25ppm/h、
~20ppm/h、
~15ppm/h、
~10ppm/h、
~5ppm/h、
~4ppm/h、
~3ppm/h、
~2ppm/h、
~1ppm/h或
~0.5ppm/h。明確揭示之範圍包括以上列舉之值中之任一者的組合，例如~0.5至~60ppm/h、~1ppm/h至~40ppm/h、~1ppm/h至~10ppm/h、~2ppm/h至~4ppm/h等。特定言之，醫藥組合物釋放~1ppm/h以下之肼。
在其他實施例中，本發明係關於一種適用於液體醫藥劑型可容度之即用小瓶或濾筒或容器或殼體。該可容度可提供容納含有一或多種卡比多巴前藥及/或一或多種左旋多巴前藥之液體調配物之功能。小瓶亦可充當用於粉末形式之卡比多巴前藥及/或左旋多巴前藥之儲
存器，使得小瓶可處於即用格式，其中用水性媒劑重新配製導致準備對患者抽出或加載注射。
如上所提及，亦在本文中揭示包含第一化合物及第二化合物之醫藥組合。第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽均可存在於一種醫藥組合物中或可存在於單獨的醫藥組合物中。若單獨，則其可如本文中所較完全論述共同投與。
因此，在一個實施例中，本文中提供一種醫藥組合，其包含在結構上對應於式(I)之第一化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；及結構上對應於式(II)之第二化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
本發明進一步係關於治療帕金森氏病及相關病狀之方法，其包含向患者投與有效量之卡比多巴前藥及左旋多巴前藥。
在一些實施例中，治療帕金森氏病及相關病狀之方法包括提供用於治療帕金森氏病及相關病狀之急救療法。如本文中所使用之術語「急救療法」為可用以治療運動症狀之突然再度出現(例如，突然「停藥」發作或「劑量結束後之逐漸停藥」及不可預測之「給藥/停藥」發作)之任何急性及間歇療法。具有失能運動併發症之患者可在「停藥」時間與「給藥」時間之間循環，該「停藥」時間定義為不良運動性、緩慢及僵硬之時間段，該「給藥」時間定義為無麻煩運動困難之良好運動系統控制之時間段。
在某些實施例中，卡比多巴磷酸酯前藥及左旋多巴前藥以包含兩種前藥之醫藥組合物之形式投與至患者。在其他實施例中，卡比多巴前藥及左旋多巴前藥單獨地投與至患者。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療需要該治療之個體(例如，患者)中之病狀的方法，其中該方法包含向患者投與包含第一化合物及第二化合物之醫藥組合，其中：第一化合物在結構上對應於式(I)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2；
第二化合物在結構上對應於式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R5-O-P(O)(OH)2組成之群；其中R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。
在一個實施例中，第一化合物及第二化合物以共同向個體(例如，患者)提供治療作用之量投與。
在一個實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-a)，且第二化合物在結構上對應於式(II-a)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-b)，且第二化合物在結構上對應於式(II-a)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-c)，且第二化合物在結構上對應於式(II-a)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-d)，且第二化合物在結構上對應於式(II-a)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-e)，且第二化合物在結構上對應於式(II-a)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-f)，且第二化合物在結構上對應於式(II-a)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-a)，且第二化合物在結構上對應於式(II-b)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-b)，且第二化
合物在結構上對應於式(II-b)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-c)，且第二化合物在結構上對應於式(II-b)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-d)，且第二化合物在結構上對應於式(II-b)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-e)，且第二化合物在結構上對應於式(II-b)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-f)，且第二化合物在結構上對應於式(II-b)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-a)，且第二化合物在結構上對應於式(II-c)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-b)，且第二化合物在結構上對應於式(II-c)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-c)，且第二化合物在結構上對應於式(II-c)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-d)，且第二化合物在結構上對應於式(II-c)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-e)，且第二化合物在結構上對應於式(II-c)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-f)，且第二化合物在結構上對應於式(II-c)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-a)，且第二化合物在結構上對應於式(II-d)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-b)，且第二化合物在結構上對應於式(II-d)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-c)，且第二化
合物在結構上對應於式(II-d)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-d)，且第二化合物在結構上對應於式(II-d)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-e)，且第二化合物在結構上對應於式(II-d)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-f)，且第二化合物在結構上對應於式(II-d)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-a)，且第二化合物在結構上對應於式(II-e)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-b)，且第二化合物在結構上對應於式(II-e)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-c)，且第二化合物在結構上對應於式(II-e)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-d)，且第二化合物在結構上對應於式(II-e)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-e)，且第二化合物在結構上對應於式(II-e)。
在另一實施例中，第一化合物在結構上對應於式(I-f)，且第二化合物在結構上對應於式(II-e)。
在一個實施例中，藉由投與第一化合物及第二化合物治療之病狀為帕金森氏病。
在另一實施例中，藉由投與第一化合物及第二化合物治療之病狀為患有帕金森氏病之患者中之睡眠紊亂(亦即，降低患有帕金森氏病之患者中之睡眠紊亂的方法)。
在另一實施例中，藉由投與第一化合物及第二化合物治療之病
狀為患有帕金森氏病之患者中之減弱的運動效能(亦即，改良患有帕金森氏病之患者中之運動效能的方法)。
在另一實施例中，藉由投與第一化合物及第二化合物治療之病狀為患有帕金森氏病之患者中之夜間功能障礙(亦即，降低患有帕金森氏病之患者中之夜間功能障礙的方法)。
在另一實施例中，投與第一化合物及第二化合物以治療患有帕金森氏病之患者中之運動波動。
在另一實施例中，投與第一化合物及第二化合物以治療患有帕金森氏病之患者中之運動困難。
在另一實施例中，投與第一化合物及第二化合物以延遲患有帕金森氏病之患者中之運動波動的發病。
在另一實施例中，投與第一化合物及第二化合物以延遲患有帕金森氏病之患者中之運動困難的發病。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療需要治療之病狀的方法，其中該方法包含向個體(例如，患者)投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。
在一個實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物及結構上對應於式(II-a)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物及結構上對應於式(II-a)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物及結構上對應於式(II-a)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物及結構上對應於式(II-a)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-e)之第
一化合物及結構上對應於式(II-a)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物及結構上對應於式(II-a)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物及結構上對應於式(II-b)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物及結構上對應於式(II-b)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物及結構上對應於式(II-b)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物及結構上對應於式(II-b)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物及結構上對應於式(II-b)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物及結構上對應於式(II-b)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物及結構上對應於式(II-c)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物及結構上對應於式(II-c)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物及結構上對應於式(II-c)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物及結構上對應於式(II-c)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物及結構上對應於式(II-c)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-f)之第
一化合物及結構上對應於式(II-c)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物及結構上對應於式(II-d)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物及結構上對應於式(II-d)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物及結構上對應於式(II-d)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物及結構上對應於式(II-d)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物及結構上對應於式(II-d)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物及結構上對應於式(II-d)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-a)之第一化合物及結構上對應於式(II-e)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物及結構上對應於式(II-e)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-c)之第一化合物及結構上對應於式(II-e)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-d)之第一化合物及結構上對應於式(II-e)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-e)之第一化合物及結構上對應於式(II-e)之第二化合物。
在另一實施例中，所投與之組合物包含結構上對應於式(I-f)之第一化合物及結構上對應於式(II-e)之第二化合物。
在一個實施例中，藉由投與醫藥組合物治療之病狀為帕金森氏病。
在另一實施例中，藉由投與醫藥組合物治療之病狀為患有帕金森氏病之患者中之睡眠紊亂(亦即，降低患有帕金森氏病之患者中之睡眠紊亂的方法)。
在另一實施例中，藉由投與醫藥組合物治療之病狀為患有帕金森氏病之患者中之減弱的運動效能(亦即，改良患有帕金森氏病之患者中之運動效能的方法)。
在另一實施例中，投與醫藥組合物以治療患有帕金森氏病之患者中之運動波動。
在另一實施例中，投與醫藥組合物以治療患有帕金森氏病之患者中之運動困難。
在另一實施例中，投與醫藥組合物以延遲患有帕金森氏病之患者中之運動波動的發病。
在另一實施例中，投與醫藥組合物以延遲患有帕金森氏病之患者中之運動困難的發病。
在另一實施例中，藉由投與醫藥組合物治療之病狀為患有帕金森氏病之患者中之夜間功能障礙(亦即，降低患有帕金森氏病之患者中之夜間功能障礙的方法)。
一般而言，(單獨或共同在單醫藥組合物中)投與至患者之第一化合物(例如，磷酸酯前藥)與第二化合物(例如，磷酸酯前藥)之重量比為約1：1至約1：50。在一個態樣中，重量比為約1：2至約1：15。在另一態樣中，重量比為約1：4至約1：10。在另一態樣中，重量比為約1：4。在另一態樣中，重量比為約1：7.5。在另一態樣中，重量比為約1：10。
在一個實施例中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物
(例如，磷酸酯前藥)以固體組合物形式投與至患者。在一個態樣中，組合物適用於經口投藥。
在一個實施例中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)以液體組合物之形式投與至患者。在一個態樣中，組合物包含水且適用於輸注。
在另一實施例中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)以適用於胃內、皮下、鼻內、肌肉內或靜脈內投藥之液體組合物形式(單獨或在同一醫藥組合物中)投與至患者。在一個態樣中，液體組合物適用於胃內投藥。在另一態樣中，液體組合物適用於皮下投藥。在另一態樣中，液體組合物適用於肌肉內投藥。在另一態樣中，液體組合物適用於靜脈內投藥。在另一態樣中，液體組合物適用於鼻內投藥。
在另一實施例中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)經由腸投藥(例如，空腸內、十二指腸內)(單獨或在同一醫藥組合物中)投與。可將其由經由使用例如外經腹壁管及內部腸管之經皮內窺鏡胃吻合術插入之永久性管直接投與(或「輸注」腸、例如十二指腸或空腸中。在一個態樣中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)經由藉由放射胃空腸吻合術插入之管投與。在另一態樣中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)經由臨時鼻十二指腸管投與，該臨時鼻十二指腸管首先插入患者中以判定在插入永久性管之前患者是否對治療方法反應良好。
在第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)經由腸投藥投與之某些實施例中，可使用諸如以商標名CADD-Legacy Duodopa.RTM.pump®出售之泵之攜帶型泵進行投藥。具體言之，包含第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯
前藥)之卡匣、小袋或小瓶可連接至泵以形成遞送系統。遞送系統隨後連接至鼻十二指腸管、經腹壁口、十二指腸管或空腸管以用於腸投藥。
在一個實施例中，方法包含歷經至少約12小時之時間段將第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)(共同或單獨地)實質上連續投與至患者。在另一態樣中，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)歷經至少約16小時、至少約24小時、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約一週或更長之時間段實質上連續投與。詳言之，第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)可歷經至少約16小時之時間段實質上連續皮下投與。
在一個實施例中，投與至患者之第一化合物(例如，磷酸酯前藥)及第二化合物(例如，磷酸酯前藥)之給藥經調整以使藉由個體(例如患者)達成之臨床反應最佳化，此意謂藉由使停藥時間發作(亦即動作遲緩)之次數及持續時間減至最少且使失能運動困難下之給藥時間減至最少，使白天期間的功能性給藥時間增至最大。
在一個實施例中，根據本發明之方法投與至患者之左旋多巴前藥(亦即，第二化合物)的日劑量可為例如每天約20至約1000000mg、約20至約100000mg、約20至約10000mg、約20至約5000mg、約20mg至約4000mg、約20mg至約3000mg、約20mg至約2000mg或約20mg至約1000mg。詳言之，左旋多巴磷酸酯前藥、更特定言之左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥以以上的日劑量投與。
在一個實施例中，根據本發明之方法投與至患者之卡比多巴前藥(亦即，第一化合物)的日劑量可為例如每天0mg至約2500mg、0
mg至約1250mg、0mg至約1000mg、0mg至約750mg、0mg至約625mg、0mg至約500mg、0mg至約375mg、0mg至約250mg或5mg至約125mg。詳言之，卡比多巴磷酸酯前藥、更特定言之卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥及/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥以以上的日劑量投與。
在某些實施例中，投與一定量之第一化合物及一定量之第二化合物，使得在組合中其足以獲得患者中至少約100ng/mL之左旋多巴血漿水準。在一個態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約200ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約300ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約400ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約500ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約600ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約700ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約800ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約900ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約1,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約1,500ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約2,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約3,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約4,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約5,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約6,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約7,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約8,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為至少約9,000ng/mL。詳言之，第一化合物可為卡比多巴磷酸酯前藥，更特定言之卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥及/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥。詳言之，第二化合物可為左旋多巴磷酸酯前藥，更特定言之左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多
巴4'-單磷酸酯前藥及/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥。
在某些實施例中，投與一定量之第一化合物及一定量之第二化合物，使得在組合中其足以獲得約10ng/mL至約9,000ng/mL之左旋多巴血漿水準。在一個態樣中，左旋多巴血漿水準為約10ng/mL至約8,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為約25ng/mL至約6,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為約50ng/mL至約4,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為約100ng/mL至約2,000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為約25ng/mL至約1,200ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為約10ng/mL至約500ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴血漿水準為約25ng/mL至約500ng/mL。詳言之，第一化合物可為卡比多巴磷酸酯前藥，更特定言之卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥及/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥。詳言之，第二化合物可為左旋多巴磷酸酯前藥，更特定言之左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥。
在某些實施例中，以上所描述的左旋多巴濃度範圍可維持至少約1小時間隔、2小時間隔、3小時間隔、4小時間隔、5小時間隔、6小時間隔、7小時間隔、8小時間隔、9小時間隔、10小時間隔、11小時間隔、12小時間隔、13小時間隔、14小時間隔、15小時間隔、16小時間隔、17小時間隔、18小時間隔、19小時間隔、20小時間隔、21小時間隔、22小時間隔、23小時間隔或24小時間隔。
已發現在某些實施例中，投與第一化合物及第二化合物後，未預期濃度之第二化合物，亦即左旋多巴磷酸酯前藥仍在血漿中且未轉化成左旋多巴。另外，可能存在未預期濃度之第一化合物，亦即卡比多巴磷酸酯前藥，其仍在血漿中且未轉化成卡比多巴。出人意料地，
左旋多巴磷酸酯前藥及/或卡比多巴磷酸酯前藥在連續輸注第一化合物及/或第二化合物之全部持續時間期間可保持於血漿中。
因此在某些實施例中，投與第一及第二化合物產生約0ng/mL至約3600ng/mL、約1ng/mL至約3600ng/mL或約10ng/mL至約3600ng/mL之左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準。在一個態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約3200ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約2800ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約50ng/mL至約2400ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約2000ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約1600ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約1200ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約800ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約400ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約200ng/mL。在另一態樣中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約100ng/mL。
在某些實施例中，投與第一及第二化合物產生約0ng/mL至約600ng/mL、約1ng/mL至約600ng/mL或約10ng/mL to 600ng/mL之卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準。在一個態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約500ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約400ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約300ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約200ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約10ng/mL至約100ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約600ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約
25ng/mL至約500ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約400ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約300ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約200ng/mL。在另一態樣中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水準為約25ng/mL至約100ng/mL。
左旋多巴磷酸酯前藥濃度範圍及/或卡比多巴磷酸酯前藥血漿濃度範圍可維持至少約1小時間隔、2小時間隔、3小時間隔、4小時間隔、5小時間隔、6小時間隔、7小時間隔、8小時間隔、9小時間隔、10小時間隔、11小時間隔、12小時間隔、13小時間隔、14小時間隔、15小時間隔、16小時間隔、17小時間隔、18小時間隔、19小時間隔、20小時間隔、21小時間隔、22小時間隔、23小時間隔或24小時間隔。此外，左旋多巴磷酸酯前藥濃度範圍及/或卡比多巴磷酸酯前藥濃度範圍可在前述間隔下維持日復一日，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天等。在不受理論束縛的情況下，此可有助於連續(共同或單獨地)投與第一及第二化合物。
在某些實施例中，投與一定量之第一化合物及一定量之第二化合物，使得其足以維持約2500ng/mL以下之卡比多巴血漿水準。在一個態樣中，卡比多巴血漿水準為約2000ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約1500ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約1000ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約500ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約250ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約100ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約50ng/mL以下。在另一態樣中，卡比多巴血漿水準為約25ng/mL以下。
在某些實施例中，以上所描述之卡比多巴血漿濃度範圍維持至少約：1小時間隔、2小時間隔、3小時間隔、4小時間隔、5小時間
隔、6小時間隔、7小時間隔、8小時間隔、9小時間隔、10小時間隔、11小時間隔、12小時間隔、13小時間隔、14小時間隔、15小時間隔、16小時間隔、17小時間隔、18小時間隔、19小時間隔、20小時間隔、21小時間隔、22小時間隔、23小時間隔或24小時間隔。
在某些實施例中，可向個體投與一定量之第一化合物及一定量之第二化合物且獲得約2000毫克/天以下或約2500毫克/天以下或約3000毫克/天以下的磷攝入。值3000毫克/天為所接受的可耐受上限攝入水準。參見www.nap.edu/ctalog/5776處之DRI Dietary Reference Intakes for Calcium,Phosphorus,Vitamin D and Fluoride。在其他實施例中，向個體投與治療濃度之第一及第二化合物產生約350毫克/天至約550毫克/天或約400毫克/天至約500毫克/天或約400毫克/天至約450毫克/天或大致427毫克/天的總磷負荷。美國人口之平均飲食磷攝入為大致1500毫克/天。參見Ervin R.B.等人2004.Dietary intake of selected minerals for the United States population：1999-2000.Adv Data.Apr 27；(341)：1-5。因此，自投與第一及第二化合物曝露之總磷可為約1850毫克/天至約2000毫克/天或約1900毫克/天至約1950毫克/天或約1927毫克/天，此顯著在3000毫克/天所接受之可耐受上限攝入水準以下。
本發明之治療方法視情況可進一步包含投與除左旋多巴前藥及卡比多巴前藥之外的一或多種治療劑(例如抗帕金森氏病劑)，以用於治療帕金森氏病。在一個實施例中，額外治療劑選自由以下各者組成之群：不為卡比多巴之去羧酶抑制劑(例如，苄絲肼)、兒茶酚-0-甲基轉移酶(「COMT」)抑制劑(例如，恩他卡朋(entacapone)及托卡朋(tolcapone)，及單胺氧化酶A(「MAO-A」)或單胺氧化酶B(「MAO-
B」)抑制劑(例如，嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、司來吉蘭(selegiline)及沙芬醯胺(safinamide))。在一個態樣中，額外治療劑選自由不為卡比多巴之去羧酶抑制劑組成之群。在另一態樣中，額外治療劑選自由COMT抑制劑(諸如恩他卡朋)組成之群。在另一態樣中，額外治療劑選自由MAO-A抑制劑組成之群。在另一態樣中，額外治療劑選自由MAO-B抑制劑組成之群。
額外治療劑及第一及第二化合物可共同或單獨地投與；且實質上同時或彼此之後投與。另外，額外治療劑及第一及第二化合物可呈可相同或不同單獨劑型。舉例而言，恩他卡朋可輔助使用且可經口遞送，且本文中論述之第一及第二化合物可(單獨或共同在同一醫藥組合物中)皮下投與。此外，治療劑及第一及第二化合物可視情況共包裝於例如單個容器中或複數個在單個外包裝內之容器中，或共存在於單獨包裝中(「常見呈現」)。
以類似方式，本發明之醫藥組合物視情況可進一步包含一或多種額外治療劑以用於治療如以上所描述之帕金森氏病。
本發明亦係關於包含一或多種包含卡比多巴磷酸酯前藥之醫藥劑型之套組；包含一或多種包含左旋多巴磷酸酯前藥之醫藥劑型之套組；及包含一或多種包含卡比多巴磷酸酯前藥及左旋多巴磷酸酯前藥之醫藥劑型之套組。套組視情況可包含一或多種額外治療劑及/或說明書，例如用於使用套組以治療患有帕金森氏病及相關病狀之患者的說明書。
在一個實施例中，套組包含第一醫藥劑型，其中第一醫藥劑型包含結構上對應於式(I)之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，套組包含第二醫藥劑型，該第二醫藥劑型包含結構上對應於式(II)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，第
一醫藥劑型進一步包含結構上對應於式(II)之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，第一醫藥劑型及在適用情況下第二醫藥劑型為液體醫藥劑型。
由於多巴胺為非對掌性化合物，因此以上所論述之各種實施例潛在地可經調適用於右旋多巴磷酸酯前藥，或替代左旋多巴磷酸酯前藥之右旋多巴磷酸酯前藥及左旋多巴磷酸酯前藥之外消旋體。
以上所描述之左旋多巴前藥及卡比多巴前藥之特定結晶形式亦經鑑別且在本文中描述。更特定言之，該等結晶形式為左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(i)、左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(ii)、左旋多巴3'-單磷酸酯、左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物、卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物、卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物、卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物、卡比多巴3'-單磷酸酯(i)、卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)及卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽。
左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(i)結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖13)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(i)固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(i)，其在粉末X射線繞射圖案中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20及27.117±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。亦獲得左旋多巴4'-單磷酸
酯無水物(i)之結晶學單位晶胞參數且測定為：a為7.0508Å，b為10.6253Å，c為14.7588Å，以獲得1105.68Å3之晶胞體積，其中a、b及c各自為晶格之代表性長度。
左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(ii)結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖14)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(ii)固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(ii)，其在粉末X射線繞射圖案中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。
左旋多巴3'-單磷酸酯結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖15)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別左旋多巴3'-單磷酸酯固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶左旋多巴3'-單磷酸酯，其在粉末X射線繞射圖案中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20及25.383±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。
左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物結晶固體可藉由其粉末X射線繞
射圖案中之特徵峰(圖16)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物，其在粉末X射線繞射圖案中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20及25.11±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。
卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖17)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物，其在粉末X射線繞射圖案中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20及23.822±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。亦獲得卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物之結晶學單位晶胞參數且測定為：a為7.0226Å，b為9.4565Å，c為23.615Å，以獲得1568.25Å3之晶胞體積，其中a、b及c各自為晶格之代表性長度。
卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物結晶固體可藉由其粉末X射線繞射
圖案中之特徵峰(圖18)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物，其在粉末X射線繞射圖案中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20及24.167±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。
卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖19)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物，其在粉末X射線繞射圖案中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20及22.626±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個特徵峰。
卡比多巴3'-單磷酸酯(i)結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖20)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別卡比多巴3'-單磷酸酯(i)固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶卡比多巴3'-單磷酸酯(i)，其在粉末X射線繞射圖案中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20及22.81±0.20之2θ值下，展現至少1個、至
少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個特徵峰。
卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖21)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)，其在粉末X射線繞射圖案中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20及21.797之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個特徵峰。
卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽結晶固體可藉由其粉末X射線繞射圖案中之特徵峰(圖22)鑑別。熟習分析化學技術者將能夠易於藉由其粉末X射線繞射圖案中之少至一個特徵峰鑑別卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽固體。因此，在一或多個實施例中，提供結晶卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽，其在粉末X射線繞射圖案中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20及20.305±0.20之2θ值下，展現至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個或15個特徵峰。
亦涵蓋包含以上所描述之左旋多巴及卡比多巴多晶型物之組合物及組合。因此，在一或多個實施例中，提供包含以上所描述之左旋多巴及卡比多巴多晶型物之醫藥組合物及組合，以及藉由投與該等醫藥組合物及組合治療帕金森氏病之方法。詳言之，提供藉由投與包含
左旋多巴及卡比多巴多晶型物中之一或多者之醫藥組合物治療帕金森氏病之方法，該左旋多巴及卡比多巴多晶型物中之一或多者藉由圖13-22中之任一者之粉末X射線繞射圖案中的特徵峰鑑別。
按以下方式進行樣品之粉末X射線繞射(PXRD)分析。藉由在樣品固持器上將樣品塗成薄層且用顯微鏡載片將樣品輕輕鋪開來製備用於X射線繞射分析之樣品。舉例而言，對於限量之樣品，可用研缽及研杵或用玻璃顯微鏡載片將樣品研磨成細粉。在三個組態中之一者中執行樣品：環狀批料固持器、石英零點背景板或加熱台(類似於安裝在零點背景板上)。
使用配備有入射光束鍺單色器以提供Cu-Kα1輻射之Inel G3000繞射計收集繞射圖案。在40kV電壓及30mA電流下操作X射線產生器。Inel G3000配備有同時監測所有繞射資料之位置靈敏偵測器。藉由收集2θ範圍內90度跨度中1度間隔的7秒的衰減直束校準偵測器。校準為用於檢查矽線位置參考標準(NIST 640c)。將樣品置放於鋁樣品固持器上且用玻璃載片展平。
或者，可使用Rigaku Miniflex繞射計(30kV及15mA；X射線源：Cu；範圍：2θ 2.00-40.00°；掃描速率：1-5度/分鐘)或Scintag X1或X2繞射計(2kW一般聚焦X射線管，具有液氮或帕爾貼(Peltier)冷卻鍺固態偵測器；45kV及40mA；X射線源：Cu；範圍：2θ 2.00-40.00°；掃描速率：1-5度/分鐘)進行X射線粉末繞射。
根據角位(2θ)報導特徵粉末X射線繞射圖案峰位，可允許的變化度為±0.20°。當比較兩個粉末X射線繞射圖案時意欲使用±0.10°之變化度。在實踐中，若對來自一個圖案之繞射圖案峰指定為量測峰位±0.20°之角位(2θ)範圍，且對來自另一圖案之繞射圖案峰指定為量測峰位±0.20°的角位(2θ)範圍，且若峰位之彼等範圍重疊，則考慮兩個峰具有相同角位(2θ)。舉例而言，若來自一個圖案之繞射圖案峰經測
定具有5.20°峰位，則為比較目的可允許的變化度允許將峰指定在5.00°-5.40°範圍內之位置。若來自另一繞射圖案之比較峰經測定具有5.35°之峰位，且可允許的變化度允許將峰指定在5.15°-5.55°範圍內之位置，則由於兩個峰位範圍之間存在重疊，因此考慮比較的兩個峰具有相同角位(2θ)。
按以下方式進行樣品的單晶X射線繞射分析。藉由用環氧樹脂黏著劑將所選單晶附著至玻璃插腳來製備用於X射線繞射分析之樣品。使用具有APEX面積偵測器(50kv及40mA；X射線源：Mo)之Bruker SMART系統收集X射線繞射資料。在-100℃下收集資料。
提供以下非限制性實例以進一步說明本發明。以下實例中所使用之縮寫包括以下：「DBU」意謂1,8-二氮雙環[5.4.0]-十一-7-烯。
「DCM」意謂二氯甲烷。
「EDTA」意謂乙二胺四乙酸。
「FCC」意謂急驟管柱層析法
「HPLC」意謂高壓液相層析法。
「IPA」意謂異丙醇。
「LC-MS」意謂液相層析法-質譜
「m-CPBA」意謂間氯過氧苯甲酸。
「MTBE」意謂甲基第三丁基醚。
「pa」意謂峰面積。
「THF」意謂四氫呋喃。
「TLC」意謂薄層層析法。
「t1/2」意謂生物半衰期，亦即投與至活有機體之藥物或其他物質藉由正常生物過程代謝或消除一半量所需的時間。
如以下流程1中所示製備左旋多巴3'-單磷酸酯及左旋多巴4'-單磷酸酯：
具體言之，如以下步驟1至5B中所描述製備左旋多巴3'-單磷酸酯及左旋多巴4'-單磷酸酯。
在0℃下歷經20分鐘之時間段向化合物1(100g，0.5mol)於水(300mL)中之懸浮液中逐滴添加氫氧化鈉(40g，1.0mol)於水(300mL)中之溶液。在0℃下歷經30分鐘之時間段向懸浮液中逐滴添加二噁烷(400mL)中之氯甲酸苯甲酯(103.9g，0.6mol)，且隨後在室溫下將反應物質攪拌16小時。藉由TLC監測反應完全。起始物質完全消耗後，使用10%氫氧化鈉(200mL)將反應物質鹼化至pH=10且用MTBE(500mL)萃取。將有機層分離且丟棄。使用6N HCl(150mL)將水層酸化至pH=2且用MTBE(500mL×2)萃取。將經合併之有機層用水(500mL)、飽和氯化鈉溶液(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在45℃至50℃
下在真空下濃縮以提供呈黏性液體狀之粗化合物2(120g，72%)。
在0℃下向化合物2(250g，0.75mol)於二甲基甲醯胺(2L)中之溶液中添加兩批碳酸銫(123g，0.37mol)。在0℃下歷經30分鐘之時間段向此混合物中逐滴添加苯甲基溴(90.3mL，0.75mol)，且隨後在室溫下將反應物質攪拌16小時。藉由TLC監測反應完全。起始物質完全消耗後，將反應物質用水(5L)稀釋且用MTBE(1L×2)萃取。將經合併之有機層用水(1L)、飽和氯化鈉溶液(0.5L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在45℃至50℃下在真空下濃縮，以提供呈黏性液體狀之粗化合物4(250g)。
在0℃下向化合物3(900g，2.14mol)於二甲基甲醯胺(7.2L)中之溶液中添加四批碳酸銫(698.5g，2.14mol)。在0℃下歷經一小時之時間段向此混合物中逐滴添加苯甲基溴(512mL，4.28mol)，且隨後在室溫下將反應物質攪拌16小時。藉由TLC監測反應完全。起始物質完全消耗後，將反應物質用水(15L)稀釋且用MTBE(3L×2)萃取。將經合併之有機層用水(3L)、飽和氯化鈉溶液(1.5L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在45℃至50℃下在真空下濃縮，以提供呈黏性液體狀之粗產物(1Kg)。
將所獲得之粗產物與先前批次之粗產物(總1.6Kg)摻合且藉由急驟管柱層析法在矽膠(230-400網目)上使用10-20%乙酸乙酯/石油醚反覆地純化，以提供化合物4a(270g)及4b(255g)。
在0℃下向化合物4a(200g，0.39mol)於四氫呋喃(2.0L)中之溶液中添加四批第三丁醇鉀(65.6g，0.58mol)。在0℃下歷經30分鐘之時間段向此混合物中逐滴添加二苯甲基磷醯氯於甲苯(2.31Kg，
0.78mol)中之10% w/w溶液，且隨後在室溫下將反應物質攪拌2小時。藉由薄層層析法監測反應完全。起始物質完全消耗後，將反應物質冷卻至0℃至5℃且用水(1.0L)淬滅。分離有機層且用甲苯(500mL)萃取水層。將經合併之有機層用水(1L)、飽和NaCl溶液(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在45℃至50℃下在真空下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠(230-400網目)上使用30%-40%乙酸乙酯/石油醚純化來獲得粗產物，以產生呈黏性液體狀之化合物5a(185g，61.6%)。
在0℃下向化合物4b(210g，0.41mol)於四氫呋喃(2.2L)中之溶液中添加四批第三丁醇鉀(68.9g，0.61mol)。在0℃下歷經30分鐘之時間段向此混合物中逐滴添加二苯甲基磷醯氯於甲苯(2.43Kg，0.82mol)中之10% w/w溶液。完全添加後，在室溫下將反應物質攪拌2小時。藉由薄層層析法監測反應完全。反應完全後，將反應物質冷卻至0℃至5℃且用水(1.0L)淬滅。分離有機層且用甲苯(500mL)萃取水層。將經合併之有機層用水(1L)、飽和NaCl溶液(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在45℃至50℃下在真空下濃縮。將獲自此批次之粗產物與來自另一批次之粗產物(45g)摻合，且藉由管柱層析法在矽膠(230-400網目)上使用30%-40%乙酸乙酯/石油醚純化，以產生呈黏性液體狀之化合物5b(250g，65%)。
在氮氣氛圍下向化合物5a(100g，0.13mol)於乙醇及水(1L，4：1)中之溶液中添加10% Pd/C(30g，50%濕)。將反應燒瓶抽空且用氫氣淨化三次，且隨後在4Kg/cm2壓力(大致4個大氣壓)下氫化16小時。反應完全後，向反應混合物中添加水(500mL)且藉由過濾經由K100纖維素過濾墊(520mm直徑)移除催化劑。在減壓下濃縮濾液。將所獲得之粗產物用乙醇(60mL)攪拌，過濾，且在抽吸下乾燥，以
得到(S)-2-胺基-3-(3-羥基-4-(膦醯氧基)苯基)-丙酸；呈灰白色固體狀之左旋多巴(4-磷酸酯)(17g，47%)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.1(d,J=8.1Hz,1H),6.7(s,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),4.1(q,J=5.1Hz,1H),3.15(dd,J=14.7Hz,4.5Hz,1H),3.0-2.93(m,1H)；MS(LCMS)m/z 278[M+H]+。
在氮氣氛圍下向化合物5b(100g，0.13mol)於乙醇及水(1L，4：1)中之溶液中添加10% Pd/C(30g，50%濕)。將反應燒瓶抽空且用氫氣淨化三次，且隨後在4Kg/cm2壓力(大致4個大氣壓)下氫化16小時。反應完全後，向反應混合物中添加水(500mL)且藉由過濾經由K100纖維素過濾墊(520mm直徑)移除催化劑。在減壓下濃縮濾液。將所獲得之粗產物用乙醇(60mL)攪拌，過濾，且在抽吸下乾燥，以得到(S)-2-胺基-3-(4-羥基-3-(膦醯氧基)苯基)-丙酸；呈灰白色固體狀之左旋多巴(3-磷酸酯)(21g，58.5%)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.06(s,1H),6.85(s,2H),4.08(q,J=4.8Hz,1H),3.16(dd,J=14.7Hz,5.1Hz,1H),3.0-2.92(m,1H)；MS(LCMS)m/z 278[M+H]+。
如以下流程2中所示製備左旋多巴3',4'-二磷酸酯：
具體言之，如以下步驟6及7中所描述製備左旋多巴3',4'-二磷酸
酯。
在0℃下向化合物3(250g，0.59mol)於二甲基甲醯胺(2.5L)中之溶液中添加兩批碳酸銫(484g，1.48mol)。在0℃下歷經一小時之時間段向此混合物中逐滴添加二苯甲基磷醯氯於甲苯(3.52Kg，1.18mol)中之10% w/w溶液，且隨後在室溫下將反應物質攪拌2小時。藉由TLC監測反應完全。起始物質完全消耗後，將反應物質冷卻至0℃至5℃且用水(5L)淬滅。分離有機層且用甲苯(1L)萃取水層。將經合併之有機層用水(1L)、飽和氯化鈉溶液(0.5L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在45℃至50℃下在真空下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠(230-400網目)上使用10%-15%乙酸乙酯/石油醚純化所獲得之粗產物，以提供呈中等純度之膠質液體狀之化合物6(240g)。
在氮氣氛圍下向化合物6(50g，0.05mol)於THF(500mL)中之溶液中添加10% Pd/C(20g，50%濕)。將反應燒瓶抽空且用氫氣淨化三次，且隨後在6Kg/cm2壓力下氫化8小時。反應完全後，向反應混合物中添加水(250mL)且藉由過濾經由K100纖維素過濾墊(520mm直徑)移除催化劑。在減壓下濃縮濾液。將所獲得之粗產物用乙醇(30mL)攪拌，過濾，且在抽吸下乾燥，以提供呈灰白色固體狀之左旋多巴(3,4-磷酸酯)(12.8g，64%，純度經校正)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),4.23(q,J=2.7Hz,1H),3.24(dd,J=15Hz,4.8Hz,1H),3.08-3.01(m,1H)；MS(LCMS)m/z 358[M+H]+。
如以下流程3中所示製備卡比多巴3'-磷酸酯及卡比多巴4'-磷酸酯：
具體言之，如以下步驟1中所描述製備卡比多巴3'-磷酸酯及卡比多巴4'-磷酸酯。
將五氧化二磷(2.325g，16.38mmol)與磷酸(85%水溶液，1.79mL，26.2mmol)之厚混合物加熱至100℃，持續15分鐘，產生澄清溶液。將溶液冷卻至50℃且添加卡比多巴單水合物(0.400g，1.64mmol)。3小時後，將溶液冷卻至室溫，攪拌14小時，且隨後升溫至35℃。24小時後，將溶液冷卻至室溫且攪拌60小時。添加水(2mL，放熱至50℃)，將溶液攪拌5分鐘，且隨後藉由HPLC(Agilent Poroshell 120 EC-C18號693975-902 4.6×150mm管柱，1毫升/分鐘0.1% H3PO4/CH3CN水溶液，3分鐘97：3，4分鐘梯度至70：30，2分鐘梯度至0：100，保持1分鐘，在220nm下偵測)展示：卡比多巴(6.7分鐘)：2.6pa%，磷酸酯1(5.1分鐘)：38.2pa%，磷酸酯2(5.7分鐘)：37.7pa%，二磷酸酯(2.3分鐘)：5.9pa%來分析。將水溶液用水(5×)稀釋，隨後藉由製備型HPLC(Kromasil Phenyl 3cm ID×25cm，5微米管柱，30毫升/分鐘0.1%甲酸/CH3CN，10分鐘97：3，5分鐘梯度至93：7，0.5分鐘梯度至100：0，在277nm下偵測)純化。將經分離單磷酸酯之純溶離份合併，在旋轉式蒸發器(35℃浴溫)上各自濃縮至10mL，隨後冷凍，得到呈白色非晶形粉末狀之卡比多巴4'-磷酸酯1(152mg，30%產
率)及卡比多巴3'-磷酸酯2(137mg，27%產率)。卡比多巴3'-單磷酸酯：1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.20(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),3.19(d,J=14.2Hz,1H),2.99(d,J=14.2Hz,1H),1.52(s,3H)；MS(ESI)m/z 307[M+H]+。卡比多巴4'-單磷酸酯：1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.14(t,J=1.4Hz,1H),7.01-6.83(m,2H),3.19(d,J=14.3Hz,1H),3.00(d,J=14.4Hz,1H),1.52(s,3H)；MS(ESI)m/z 307[M+H]+。
如以下流程4a中所示製備卡比多巴3',4'-二磷酸酯：
具體言之，如以下步驟1至4中所描述製備卡比多巴3',4'-二磷酸酯。
將卡比多巴單水合物(20.0g，82mmol)、碳酸氫鈉(7.57g，90mmol)、水(200mL)及THF(100mL)之漿料冷卻至5℃至10℃，且添加
N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(20.4g，82mmol)。將混合物升溫至環境溫度且歷經5小時變為幾乎均勻之溶液，此時LC-MS展示幾乎完全反應。將溶液用MTBE(100mL)稀釋，分離各層，且將有機層用飽和NaHCO3水溶液(100mL)萃取。將水層用2N HCl(160mL)酸化且將酸性水層用MTBE(2×100mL)萃取。在第二次反萃取期間，少量產物開始沈澱。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌且將殘餘固體用MTBE(20mL)沖洗離開分液漏斗。將所得混合物濃縮至43g總質量且添加10% THF/MTBE(60mL)。混合物太厚而不能攪拌，因此添加額外MTBE(60mL至6體積5% THF/MTBE)。隨後將所得白色漿料加熱至50℃。將漿料歷經一小時冷卻至環境溫度且隨後攪拌14小時。將白色固體過濾，用5% THF/MTBE(20mL)洗滌，且在真空烘箱(50℃)中乾燥，得到具有THF(4：3)之呈白色固體狀之(S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-肼基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙酸化合物(31.1g，71.9mmol，91%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(d,J=9.0Hz,2H),8.18(br s,1H),7.49-7.17(m,5H),6.59(dd,J=5.0,3.0Hz,2H),6.44(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.04(s,2H),2.73(d,J=13.4Hz,1H),2.59(d,J=13.3Hz,1H),1.07(s,3H)；MS(ESI)m/z 361[M+H]+。
將二苯甲酮腙(20.0g，102mmol)於DCM(100mL)中之溶液冷卻至<0℃且添加碘(0.052g，0.204mmol)及1,1,3,3-四甲基胍(25.6mL，204mmol)。在-10℃與0℃之間歷經5分鐘逐份添加m-CPBA(30.5g，132mmol)(放熱，乾冰/丙酮浴以控制)。在0℃與12℃之間將混合物攪拌15分鐘且隨後用水(3×200mL)洗滌。將所得混合物乾燥(Na2SO4)，濃縮至76mL總體積，且用額外16mL DCM沖洗進入125mL愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中，以製備大致1M暗紫色(重氮亞甲基)二苯溶液。在單獨的燒瓶中，將具有四氫呋喃(4：3)之(S)-2-(2-
((苯甲氧基)羰基)肼基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙酸化合物(30.7g，74.0mmol)於IPA(300mL)中之漿料冷卻至10℃以下，且添加(重氮亞甲基)二苯溶液(78mL，78mmol)。將所得混合物升溫至室溫且30分鐘後LC-MS展示反應停滯。添加額外二苯基重氮甲烷(0.2eq，14mL)且在室溫下繼續攪拌。35分鐘後，添加剩餘二苯基重氮甲烷溶液(9mL)。2小時20分鐘後，持續為紫色且LC-MS展示反應完全。將反應混合物濃縮至大致60毫升且添加20% CH3CN水溶液(300mL)。將混合物用環己烷(10×300mL)洗滌，添加乙酸乙酯(450mL)，且將混合物用飽和NaHCO3水溶液(150mL)及鹽水(60mL)洗滌。將混合物乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)肼-甲酸(S)-苯甲酯(39.4g，74.8mmol，>99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(br s,2H),8.19(br s,1H),7.43-7.20(m,15H),6.70(s,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.45(d,J=8.0Hz,1H),6.20(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),4.95(d,J=3.4Hz,2H),2.81(d,J=13.6Hz,1H),2.67(d,J=13.7Hz,1H),1.17(d,J=3.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z 549[M+Na]+。
將2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)肼甲酸(S)-苯甲酯(39.4g，74.8mmol)與CH3CN(394mL)之溶液冷卻至0℃以下，且在0℃以下添加DBU(27.1mL,180mmol)及焦磷酸四苯甲酯(89g，165mmol)。40分鐘後，添加水(400mL)，得到兩相溶液。分離各層，將底部(黃色油狀物)層用冷1：1 CH3CN/水(2×100mL)洗滌(大致100mL)，隨後用乙酸乙酯(400mL)稀釋，且用鹽水(80mL)洗滌。將混合物乾燥(Na2SO4)且濃縮。FCC(50-100% MTBE/庚烷)提供呈透明油狀之2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-雙((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)苯基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)肼-甲酸(S)-苯甲酯(67.2g，
64.2mmol，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.45-7.16(m,35H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),5.12(ddt,J=9.9,7.0,3.9Hz,10H),4.99-4.80(m,2H),2.95-2.76(m,2H),1.11(d,J=1.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 1069[M+Na]+。
在2L不鏽鋼壓力瓶中向5% Pd/C(濕JM號9)(12.1g，56.9mmol)中添加2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-雙((雙(苯甲氧基)-磷醯基)氧基)苯基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)肼甲酸(S)-苯甲酯(60.6g，57.9mmol)於THF(550mL)中之溶液。在22℃下在60psi氫氣下將混合物振盪2小時。起始溫度為12.4℃(溶液已儲存於冷凍器中)且T最大為31.6℃。隨後添加水(去離子的，275mL)且使氫化再繼續17小時。將混合物經由耐綸膜過濾，用100mL 1：1 THF-水洗滌。將混合物用MTBE(100mL)稀釋且分離各層。將水層用MTBE(3×100mL)洗滌，隨後在旋轉式蒸發器(35℃浴溫)上濃縮至100g總質量，且冷凍3天至白色玻璃狀。將非晶形固體打碎且冷凍一天以移除痕量之額外水，藉由卡爾費歇爾滴定(Karl Fischer titration)(85%校正產率)得到仍含有10至15重量%水的卡比多巴二磷酸酯(22.3g，>99%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.89(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),3.00-2.82(m,2H),1.31(s,3H)；MS(ESI)m/z 387[M+H]+。藉由HPLC(Agilent Poroshell 120 EC-C18號693975-902 4.6×150mm管柱，1毫升/分鐘0.1% H3PO4/CH3CN水溶液，3分鐘97.5：2.5，4分鐘梯度至70：30，2分鐘梯度至0：100，保持1分鐘，在220nm下偵測)，物質為96.4%純度(220nm下之峰面積%；二磷酸酯滯留時間=2.37分鐘)。
如以下流程4b中所示製備卡比多巴3',4'-二磷酸酯：流程4b 
具體言之，如以下步驟1至4中所描述製備卡比多巴3',4'-二磷酸酯。
在<5℃下歷經20分鐘時間段向S(-)-卡比多巴(25g，92mmol)於水(76mL)中之懸浮液中逐滴添加氫氧化鈉(7.24g，183mol)於水(76mL)中之溶液。添加鹼後，將混合物攪拌15分鐘或直至反應混合物為溶液。在<10℃下歷經30分鐘之時間段向此溶液中逐滴添加於THF(101mL)中之氯甲酸苯甲酯(18.67g，110mmol)，且隨後使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時後，添加額外0.2eq之氯甲酸苯甲酯(3.74g，3.12mL)且在25℃下將反應混合物攪拌1.5小時。1.5小時後，使用10%氫氧化鈉將反應混合物(pH=5.75)鹼化至pH=9且用MTBE(3×150mL)萃取。將有機層分離且丟棄。使用
6N HCl將水層(pH=8.6)酸化至pH=2.75且用MTBE(3×150mL)萃取。將經合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空下部分(75%)濃縮。向溶液中添加250mL THF且再次在真空下部分(75%)濃縮。向黃色溶液中添加250mL MTBE且濃縮至50%體積。將所得白色漿料冷卻至0℃，過濾，且將固體用冷MTBE洗滌，以獲得32.31g(白色固體)之化合物1(效能84.5% w/w，95.6% pa，PAY 83%)。
在2℃下向化合物2(5.0g，11.79mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.3g，7.08mmol)。將混合物攪拌10分鐘。在2℃下歷經10分鐘之時間段向此混合物中逐滴添加苯甲基溴(2.0g，11.79mmol，1.4mL)。添加後，在25℃下將反應混合物攪拌64小時。64小時後，將反應混合物用水(150mL)稀釋且用MTBE(3×150mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，以獲得5.36g之化合物2及3，產率88%。化合物2：MS(ESI)m/z 451[M+H]+，化合物3，MS(ESI)m/z 541[M+H]+。
在-14℃下向化合物2及3(9.8g，21.75mmol)於ACN(100mL)中之溶液中添加焦磷酸四苯甲酯(29.9g，54.4mmol)。在-7℃下向反應混合物中逐滴添加DBU(8.61mL，56.6mmol)。隨後在<0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。30分鐘後，將反應混合物升溫至室溫。1小時後，將反應混合物用水(300mL)淬滅，用MTBE(2×150mL)萃取，用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，以獲得24.69g以92%產率之化合物4及5。化合物4，MS(ESI)m/z 972[M+H]+。
在具有玻璃襯墊之20mL Barnstead中向化合物4及5(1.026g，0.980mmol)及5% Pd/C(50%濕JM號9)(0.199g，1.870mmol，0.10g乾重)中添加四氫呋喃(10.00mL)。在25℃下在80psig氫氣下將混合物攪拌1.5小時。添加水(5.00mL)且將混合物再氫化1.5小時。隨後1.5小時後，將混合物經由聚丙烯膜過濾，添加2.5mL MTBE，在分液漏斗中振盪混合物，且將下部水層排出。將水溶液用2.5mL MTBE洗滌兩次，體積顯著減少(THF及甲苯吸入MTBE中)。將無色水溶液(水層)冷凍3天，得到385mg所需產物(93.9% pa)化合物6。
如以下流程5中所示製備左旋多巴4'-單磷酸酯：
具體言之，如以下步驟1至5中所描述製備左旋多巴4'-單磷酸酯。
在25℃下向3-(苯甲氧基)-4-羥基苯甲醛-化合物1(10.0g，43.8
mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加二磷酸四苯甲酯(TBPP)(24.8g，46.0mmol)。將反應混合物冷卻至4℃且向反應混合物中添加DBU(7.67g，50.4mmol)。添加後，將反應混合物升溫至室溫且在室溫(~20-25℃)下攪拌60分鐘。隨後將反應混合物用水(400mL)淬滅且用MTBE(3×100mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(150mL)、飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，且濃縮，以獲得化合物2(20.7g，96.5%純度，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),7.67(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.35-7.22(m,13H),5.22(s,2H),5.09(dd,J=8.2,2.1Hz,4H)。
在2℃下，向(+/-)-苯甲氧基羰基-α-膦醯基甘胺酸三甲酯(31.1g，94mmol)及(2-(苯甲氧基)-4-甲醯基苯基)磷酸二苯甲酯-化合物2(44.3g，94%純度，85mmol)於443mL DCM中之溶液中添加1,1,3,3-四甲基胍(TMG)(11.78g，102mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。次日，將反應混合物用3×222mL水洗滌，且濃縮，以獲得68.9g化合物3。隨後將化合物3用含有40.5g矽膠60之689mL乙酸乙酯漿化1小時且過濾。將濾液濃縮以獲得73.4g呈油狀之化合物3。隨後在4℃下將化合物3沈澱，且於350mL MTBE中在4℃下漿化1小時。隨後將漿料過濾且將固體用冷MTBE洗滌。在真空烘箱中在40℃下將固體乾燥隔夜，以獲得50.4g化合物3(99.6%純度，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.60(t,J=1.4Hz,1H),7.44-7.18(m,23H),5.10(qd,J=5.9,2.6Hz,8H),3.72(s,3H)。
向2.0伽反應器中饋入含有化合物3、3-(3-(苯甲氧基)-4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙烯酸甲酯(446.31
g，521mmol)之3.6L THF。將此溶液用N2噴射30分鐘。向另一2.0伽反應器中饋入1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二乙基膦醯基]苯(1,5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸(3.44g，5.21mmol)，且用N2淨化10次，隨後用N2噴射30分鐘。隨後使用N2壓力將起始物質溶液轉入此反應器中。將線用H2淨化，隨後將反應器用H2淨化三次。在35℃下在100psig H2下攪拌反應物。20小時後，HPLC展示99% ee之化合物4。隨後將反應溶液轉入12L萃取器中且添加3.6L乙酸乙酯。將溶液用3.7L 5重量%半胱胺酸/8%碳酸氫鈉隨後用3.6L 5重量%NaCl水溶液洗滌兩次。將有機層分離且在室溫下在N2下用43.4g ENO-PC活性碳攪拌隔夜。過濾混合物且將濾液濃縮，以獲得化合物4(420.1g，(油狀物)，88% w/w純度，100%產率，對掌性純度：99% ee)。粗產物3-(3-(苯甲氧基)-4-((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(S)-甲酯-化合物4按原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.16(m,21H),7.09(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.81(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),5.09-4.98(m,8H),4.31(ddd,J=10.2,8.1,5.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.08-2.78(m,2H)。
向150-mL巴爾氏(Parr)氫化器中添加以乾物重計10重量% 5% Pd/C(1.33g，含有63.6% H2O之催化劑)。向反應器中饋入2.9重量%碳酸氫鈉水溶液(20.7g)。將化合物4(5.70g，85%效能)溶解於THF(48.5mL，10mL/g基質)中且隨後轉移至反應器。用氬氣將反應器加壓至60psig且將壓力排放至10psig；執行氬氣壓力淨化總計6次。以類似方式，用氫氣壓力淨化反應器3次(填充至50psig，排放至5psig)。將反應器再填充至50psig H2且在25℃下以750rpm攪動至少2小時。反應完全後，過濾兩相溶液以移除催化劑。將反應器及濾餅用水(4.1mL，相對於產物之理論產量2mL/g)沖洗。將兩相反應混合物
用16mL MTBE稀釋。將水層移除且用16mL MTBE洗滌。隨後將水層轉移至250-mL燒瓶中且添加數量足夠的6M HCl水溶液以調節至pH值1.8。劇烈混合溶液，隨後添加iPrOH(73mL)以使最終溶劑組合物至3：1 iPrOH/水。將漿料攪拌隔夜。過濾結晶漿料且將濕濾餅固體用iPrOH洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥白色固體以獲得化合物5(1.72g，結晶固體，85%產率)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.25(dt,J=8.3,1.1Hz,1H),6.87(t,J=1.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.41(ddd,J=7.9,5.4,0.7Hz,1H),3.87(d,J=0.7Hz,3H),3.36-3.08(m,2H)。
在15-20℃下向化合物5、2-胺基-3-(3-羥基-4-(膦醯氧基)苯基)丙酸(S)-甲酯(10.0g，34.3mmol)於40mL水中之溶液中添加22.89mL(4.0eq)的6N NaOH。在pH值達至7-8時，使溶液通過過濾器以澄清。澄清後，繼續進行pH值調節。添加鹼後，在25℃下將rxn混合物攪拌60分鐘(pH=12.06)。60分鐘後將反應混合物用4.0eq 6N HCL(137mmol，22.89mL)酸化。將最終pH值調整至1.8。10分鐘後rxn混合物變得混濁且添加200mL IPA。將漿料攪拌30分鐘，且將固體過濾且用IPA洗滌。在真空烘箱中在40℃下將固體乾燥隔夜，以獲得化合物6-(S)-2-胺基-3-(3-羥基-4-(膦醯氧基)苯基)丙酸(7.85g，99%純度，87%產率，99.6% ee)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.24(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.91(d,J=2.1Hz,1H),6.83(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.25(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),3.35-3.05(m,2H)。
如以下所示製備左旋多巴4'-單磷酸酯：
將2-(苯甲氧基)酚(63.7mL，364mmol)於MeOH(1050mL)中之溶液冷卻至-10℃，且添加碘化鈉(54.5g，364mmol)及氫氧化鈉(382mL，764mmol)(NaOH歷經5分鐘，溫度至10℃，及NaOH添加下之暗色溶液)。冷卻至<5℃且逐滴添加次氯酸鈉(247mL，400mmol)，使溫度保持在<5℃下。10分鐘後，藉由旋轉蒸發移除500mL MeOH，隨後添加MTBE(730mL)及2N HCl(909mL，1818mmol)，用1N Na2S2O3(130mL×3；每次更淺)及鹽水(64mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，且用環己烷(100mL)沖洗至粗黃色固體。添加環己烷(130mL)，加熱至55℃(黃色溶液)，隨後緩慢冷卻，在45℃(~50mg溶液)及40℃(~50mg，產生漿料)下接種。繼續冷卻至室溫(~20-25℃)且劇烈攪拌隔夜。過濾，用環己烷(64mL)洗滌，得到第1批物質(69.93g，59%，藉由1H NMR極純，稍灰白色固體)。將母液濃縮至~70mL，接種，老化1小時，且黏性黑色物質隨產物一起沈澱。添加MTBE(7mL)，音波處理(對顏色溶解較好)，攪拌20分鐘，且過濾。用10% MTBE/環己烷(32mL)洗滌，得到第2批物質(4.65g，藉由1H NMR有一些少量的雜質)。總體而言，分離出2-(苯甲氧基)-4-碘苯酚(74.6g，229mmol，62.9%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,
1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.09(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.64(d,J=8.3Hz,1H),5.09(s,2H)。
將2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基丙酸(S)-苯甲酯(150g，455mmol)於DMF(750mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加甲基三苯氧基鏻碘化物(247g，547mmol)(無放熱)。在5與-5℃之間20分鐘後，藉由LC-MS為完全的。30分鐘後，添加碳酸氫鈉(19.13g，228mmol)及MTBE(750mL，溫度至8℃)，隨後小心地添加水(750mL，添加早期微量CO2釋放)，使溫度保持在<20℃。用額外水(750mL，總1.5L，10體積)及MTBE(750mL，總1.5L，10體積)洗滌進入分液漏斗，水溶液pH值約8。分離各層，將有機層用鹽水(300mL)洗滌，且藉由LC-MS檢查各層。乾燥(Na2SO4)，濃縮至最小體積(401g總質量)，且添加MeOH(3.0L，黃色溶液)。歷經30分鐘添加水(1.5L)，添加2體積300mL水後(未溶解)，用先前所分離之結晶物質(0.1重量%，150mg)接種。逐漸產生漿料，隨後在添加650mL水後快速變厚。在環境溫度下攪拌30分鐘後，將白色漿料過濾，用2：1 MeOH/水洗滌(300mL漿料洗滌，300mL置換洗滌)，且在真空下留在在玻璃粉上12小時。向濕濾餅中添加MeOH(2.25L，15體積)，劇烈攪拌30分鐘至打碎漿料，隨後歷經30分鐘添加水(1.125L)，再攪拌15分鐘，且過濾，用2：1 MeOH/水洗滌(300mL置換洗滌)。在真空烘箱中在50℃下乾燥白色固體至恆重，得到2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-碘丙酸(R)-苯甲酯(173g，394mmol，86%產率)。Kf滴定展示253ppm水。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.14(m,10H),5.10(d,J=33.8Hz,4H),4.38(td,J=8.7,4.6Hz,1H),3.55(dd,J=10.3,4.6Hz,1H),3.37(t,J=9.7Hz,1H)。MS(ESI)m/z 457[M+NH4]+。
在2L 3頸圓底燒瓶中在磁性攪拌下攪拌鋅(47.0g，719mmol)與DMF(325mL)之漿料。於冰浴中將灰色漿料冷卻至16℃且添加碘(7.60g，29.9mmol)(黃色至透明上清液，立即自16至27℃放熱)。冷卻至10℃且在<25℃下歷經10分鐘逐份添加2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-碘丙酸(R)-苯甲酯(105g，240mmol)。在20與25℃之間再10分鐘後，LCMS展示完全的鋅插入(等分試樣2N HCl淬滅)。以一份方式添加Pd2(dba)3(0.457g，0.499mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.410g，0.998mmol)及2-(苯甲氧基)-4-碘苯酚(65.1g，200mmol)(無放熱)，且在室溫下攪拌(開始=2：30)。1小時後，觀測到放熱至27℃，因此於室溫水浴中冷卻至20-25℃且攪拌隔夜。15小時40分鐘後，LC-MS展示反應完全且乾淨。添加MTBE(650mL)及二氧化矽(65g)，攪拌15分鐘，且過濾灰色漿料，將灰色固體用MTBE(325+130mL)洗滌。將黃色濾液用飽和NH4Cl水溶液(325mL，溫度至27℃，少量H2釋放，pH值~5-6下)及鹽水(130mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，且FCC(800g管柱，50-100% DCM/庚烷，隨後至10% MTBE/DCM；僅分離非極性高度有顏色之雜質及基線物質，自91至93pa%升級HPLC pa%)，得到呈淡棕色油狀之3-(3-(苯甲氧基)-4-羥基苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(S)-苯甲酯(106g，207mmol，104%產率)。在處理期間1H NMR展示額外物質，主要來自過量烷基鋅之質子化之CBz丙胺酸Bn酯。假設定量產率，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.41-7.08(m,13H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.63(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),5.15-4.93(m,6H),4.27(ddd,J=9.7,7.9,5.5Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),2.78(dd,J=13.8,9.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z 512[M+H]+。
在室溫下攪拌3-(3-(苯甲氧基)-4-羥基苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(S)-苯甲酯(102g，200mmol)於ACN(510mL)中之溶液，且添加焦磷酸四苯甲酯(118g，220mmol)。於冰浴中冷卻且歷經10分鐘添加DBU(45.2mL，300mmol)，使溫度保持在20與25℃之間。30分鐘後，LC-MS展示完全反應。添加MTBE(1.0L)及水(510mL)，分離各層(藉由LCMS極少量的水溶液損失)，且將有機層用鹽水(3×200mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)，濃縮，且FCC(分離成兩個部分；各自在800g管柱上用25-75% MTBE/庚烷梯度溶離純化，隨後合併)，得到呈琥珀油狀之3-(3-(苯甲氧基)-4-(((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(S)-苯甲酯(132g，171mmol，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.17(m,26H),7.07(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),6.79(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),5.14-4.91(m,10H),4.38(ddd,J=10.0,8.0,5.2Hz,1H),3.05(dd,J=13.8,5.2Hz,1H),2.88(dd,J=13.8,10.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z 789[M+NH4]+。
如同來自實例1之步驟5a，左旋多巴4'-單磷酸酯之製備完成。
如以下流程7中所示製備卡比多巴4'-單磷酸酯：流程7 
具體言之，如以下步驟1至5中所描述製備卡比多巴4'-單磷酸酯。
向500mL三頸圓底燒瓶中饋入化合物1(25.04g，90mmol)、參(二亞苄基丙酮)鈀(1.23g，1.343mmol)、三第三丁基鏻四氟硼酸(0.875g，3.02mmol)及攪拌棒。將熱電偶、回流冷凝器及擋止件置放於三頸燒瓶上。將燒瓶用氮氣淨化1小時。在此時間期間，向第二燒瓶中饋入二噁烷(200.0mL)、2-甲基丙-2-烯-1-醇(8.30mL，99mmol)及N-環己基-N-甲基環己胺(30.0mL，140mmol)，且將此燒瓶用氮氣噴射1小時。隨後經由套管將二噁烷溶液轉移至含有化合物1、鈀及配位體之燒瓶中。將反應混合物加熱至100℃持續1小時。此後，
將反應物冷卻至35℃且用乙酸乙酯(250mL)及1.0M HCl(250mL)稀釋。將兩相混合物攪拌10分鐘且相位切割。將有機溶液自反應器移除且使水相返回。向水性物質中添加乙酸乙酯(150mL)且將混合物攪動10分鐘。將水層自反應物排出，且將初始乙酸乙酯返回至反應器中。將經合併之混合物用5%N-乙醯半胱胺酸/8%碳酸氫鈉混合物洗滌(在攪拌下2×10分鐘)。在每次洗滌後分離水性廢物後，將黃色有機溶液經由Celite®矽藻土過濾。有機反應混合物之卡爾費歇爾滴定展示水含量為3.3重量%。將黃色有機溶液返回至反應器中且在添加亞硫酸氫鈉(18.67g，179mmol)時攪拌。將反應混合物加熱至40℃持續13小時。此後，過濾沈澱物且將固體用乙酸乙酯(3×100mL)洗滌，以得到以64.2%產率之白色固體。藉由Q-NMR光譜測定物質之效能為60.0%。1H NMR(400MHz,D2O,1：1非對映異構體)：δ ppm 7.48-7.36(m,5H),6.92(m,1H),6.86(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.76(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),5.21-5.19(m,2H),4.27-4.25(m,1H),3.10-3.05(m,0.5H),2.68-2.63(m,0.5 H),2.52-2.49(m,0.5H),2.38-2.16(m,1.5H),0.94(d,J=8.0Hz,1.5H),0.84(d,J=8.0Hz,1.5 H)。
向具有經連接熱電偶及頂置式攪拌之500-mL 3頸圓底燒瓶中饋入化合物3(15.05g，63.3% w/w，23.2mol)、碳酸氫鈉(16.97g，202mmol)、水(155mL)及乙酸乙酯(140mL)。在25℃下將所得兩相懸浮液劇烈攪拌。起始物質完全消耗後，將反應物轉移至分液漏斗中且分離各層。將有機層用鹽水(75mL)洗滌。將將有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以提供呈白色固體狀之化合物2(6.22g，62.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.68(d,J=2.0Hz,1H),7.46-7.32(m,5H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=1.6Hz,1H),6.68(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),5.58(s,1H),5.08(s,2H),2.98(dd,J=13.6,6.0Hz,
1H),2.65-2.56(m,1H),2.53(dd,J=13.6,8.0Hz,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H)。
向具有經連接熱電偶及頂置式攪拌之250-mL 3頸燒瓶中添加化合物2(6.29g，23.22mmol)，隨後添加乙腈(63mL)。隨後在25℃下添加焦磷酸四苯甲酯(13.54g，24.38mmol)。於冰浴中將反應物冷卻至2.1℃，且向反應混合物中逐滴添加DBU(4.55mL，30.2mmol)，且在2℃下攪拌所得溶液。起始物質完全消耗後，將反應物質用水(65mL)稀釋且用MTBE(130mL)萃取。將經合併之有機層用水(65mL)、5%氯化鈉溶液(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以提供呈黃色油狀之粗化合物4(11.38g，92.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.75(d,J=1.2Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.36-7.23(m,13H),7.17(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.81(dd,J=2.0,1.2Hz,1H),6.72(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.11(s,2H),5.10(s,2H),5.07(s,2H),3.05(dd,J=13.6,5.6,Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.56(dd,J=13.6,8.0Hz,1H),1.09(d,J=7.2Hz,3H)。
向具有經連接熱電偶之500-mL 3頸圓底燒瓶中添加(R)-5-(吡咯啶-2-基)-1H-四唑(0.15g，1.07mmol)及乙腈(40mL)。隨後添加TFA(0.084mL，1.07mmol)，隨後添加二氮烯-1,2-二甲酸(E)-二苯甲酯(8.25g，27.7mmol)。隨後經由套管添加化合物4(11.4g，21.49mmol)於乙腈(70mL)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液。起始物質完全消耗後，將反應混合物用乙腈(88mL)稀釋且添加水(58mL)以沈澱產物。在25℃下將所得漿料攪拌隔夜，且隨後過濾且用含有28重量%水之乙腈(30mL)洗滌，以提供呈白色固體狀之化合物5(8.9g，50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.72(s,1H),7.42-7.17(m,
25H),7.09-7.05(m,1H),6.67-6.34(m,2H),5.80(bs,1H),5.30-4.80(m,10H),3.39-3.21(m,1H),2.92-2.77(m,1H),1.14-1.00(bs,3H)。
向裝配有熱電偶之100mL三頸圓底燒瓶中饋入化合物5(5.10g，6.15mmol)、乙腈(50.0mL)及二甲亞碸(DMSO)(1.00mL，14.1mmol)。攪拌白色懸浮液且製備2.0mL二氫磷酸鈉單水合物(1.78g，12.90mmol)水溶液且添加至反應中。此添加後，歷經90秒逐滴添加2.0mL亞氯酸鈉(2.88g(80重量%)，25.5mmol)水溶液。混濁反應物變為淡黃色，且隨著反應進行黃色愈深，且變得愈透明。90分鐘後，將反應物用6.0mL亞硫酸鈉(1.60g，12.7mmol)水溶液淬滅。添加亞硫酸鹽後，將反應物攪拌20分鐘。此後，將反應物倒入分液漏斗中且將圓底燒瓶用50mL乙酸異丙酯及50mL水沖洗。分離水層及有機層。將有機層用50mL水洗滌。當振盪各層時形成乳液。此時，接著添加20mL鹽水且當乳液消失時分離各相。向反應物中再添加50mL乙酸異丙酯，且將燒瓶放在旋轉式蒸發器上直至反應混合物呈現混濁。蒸餾後反應混合物之總體積為~10mL。將反應燒瓶放入4℃冰箱中持續16小時。此後，收集所形成之白色固體，用20mL乙酸異丙酯洗滌，且在真空中乾燥，以得到75.0%產率之化合物6。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.58-7.14(m,26H),7.01-6.84(m,1H),6.41-6.29(m,1H),5.46-4.64(m,10H),3.80-3.49(m,1H),3.02-2.94(m,1H),1.19(br s,3 H)。
向1加侖巴爾氏反應器(Parr reactor)中饋入以乾物重計5重量%之5% Pd/C(63.6% H2O，15.0g)、水(182mL)及5重量%碳酸氫鈉水溶液(215mL)。向催化劑漿料水溶液中添加化合物6(109g，85%效能)之THF溶液(1090mL)。裝配反應器且用氮氣惰化，隨後用氫氣(4×30
psig壓力淨化)淨化。隨後將反應器用氫氣再加壓至30psig。在25℃下將反應器劇烈攪動至少1小時。當反應物完全轉化時即排放氫氣且將反應器用氮氣惰化。隨後將兩相反應混合物過濾以移除催化劑，隨後用水(93mL)沖洗。將兩相反應混合物用MTBE(370mL)稀釋。將混合物攪拌15分鐘，隨後讓其沈降10分鐘(注意產物含於水層中)。分離各層且如上所述，用MTBE(370mL)洗滌水層。
使用數量足夠的6M HCl水溶液，將溶液酸化至pH值1.9。將水溶液用0.1重量%化合物7接種以誘導長晶。向晶種漿料中添加異丙醇(1326mL)且在環境溫度下混合至少5小時。過濾漿料以收集產物，必要時作為沖洗再循環液體。將濕濾餅固體用異丙醇(370mL)洗滌。將產物固體在漏斗上風乾2小時。分離呈三水合物之38.5g化合物7(97.2%效能調整產率)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ ppm 7.21(d,J=8.0Hz),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.19(d,J=16.0Hz,1H),3.00(d,J=16.0Hz,1H),1.54(s,3H)。
如以下流程8中所示製備左旋多巴3'-磷氧基甲酯：流程8 
具體言之，如以下步驟1至6中所描述製備左旋多巴3'-磷氧基甲酯。
在25℃下，向4-(苯甲氧基)-4-羥基苯甲醛、化合物1(10.0g，43.8mmol)於乙腈(133mL)中之溶液中添加磷酸二第三丁酯(氯甲基)酯(12.53g，46.0mmol)。將反應混合物冷卻至4℃且添加DBU(7.67g，50.4mmol)。添加後，使反應混合物升溫至室溫(~20-25℃)，且隨後加熱至50℃，持續39小時。22小時後將反應混合物冷卻至室溫且用水(400mL)淬滅且用MTBE(3×100mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(150mL)、飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，且
濃縮，以獲得化合物2(19.48g，49%純度，50%產率)。使用乙酸乙酯-己烷梯度將粗產物通過矽膠管柱，以獲得8.08g化合物2(94%純度，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),7.66(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.43-7.32(m,4H),5.65(d,J=12.0Hz,2H),5.25(s,2H),1.36(d,J=0.6Hz,18H)。
在0℃下，向(+/-)-苯甲氧基羰基-α-膦醯基甘胺酸三甲酯(5.35g，16.14mmol)及二第三丁基磷酸2-(苯甲氧基)-5-甲醯基苯氧基)甲酯-化合物2(6.78g，14.67mmol)於70mL DCM中之溶液中添加1,1,3,3-四甲基胍(TMG)(2.0g，17.60mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌隔夜。次日，將反應混合物用3×35mL水洗滌且濃縮，以獲得13.11g粗產物。隨後藉由管柱層析法在矽膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度純化粗產物以獲得7.34g化合物3(81%純度，62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50-7.28(m,13H),7.21(s,1H),7.16(s,1H),5.59(d,J=11.9Hz,2H),5.18(s,2H),5.09(d,J=12.1Hz,2H),3.69(s,3H),1.35(d,J=0.5Hz,18H)。
向120ml巴爾氏反應器中饋入3-(4-(苯甲氧基)-3-(((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙烯酸甲酯-化合物3(7.34g，9.07mmol)及1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二乙基膦醯基]苯(1,5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸(0.060g，0.091mmol)及四氫呋喃(59.5mL)。將混合物用H2淨化且在35℃下在100psig H2下將反應混合物攪拌20小時。20小時後，將反應混合物濃縮且藉由管柱層析法在矽膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度純化，以獲得5.44g化合物4(76%純度，69%產率，98% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(d,J=8.0Hz,
1H),7.48-7.25(m,10H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.89(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.55(dd,J=11.6,1.6Hz,2H),5.08(s,2H),4.99(d,J=2.7Hz,2H),4.22(ddd,J=9.8,7.9,5.2Hz,1H),),3.62(s,3H),3.03-2.67(m,2H),1.37(d,J=1.2Hz,18H)。
向50mL巴爾氏反應器中饋入5% Pd/C(JM號9)(0.418g，2.311mmol)。將3-(4-(苯甲氧基)-3-(((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(S)-甲酯-化合物4(2.0g，2.311mmol)溶解於四氫呋喃(15.2mL)中。將此溶液饋入反應器中且用氬氣淨化，隨後用H2淨化。在50psig H2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。1小時後，將催化劑過濾出且用THF洗滌。將溶液濃縮且藉由管柱層析法在矽膠上使用乙酸乙酯-甲醇純化，以獲得1.04g化合物4(95%純度，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.13(s,1H),6.88(d,J=1.9Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),5.50(d,J=11.4Hz,2H),3.58(s,3H),3.49(t,J=6.6Hz,1H),2.81-2.58(m,2H),1.70(s,2H),1.39(d,J=0.6Hz,18H)。
在5℃下向含2-胺基-3-(3-(((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)-4-羥基苯基)丙酸(S)-甲酯-化合物5(1.04g，2.34mmol)之10mL DCM中逐滴添加876uL(5.0eq)三氟乙酸。在25℃下將反應混合物攪拌直至完成。60分鐘後，起始物質經消耗且產物離開DCM層。將產物-化合物6自DCM層用3mL水萃取。隨後獲得水層，按原樣用於下一步驟。LC/MS[M+1]=322.1
在5℃下歷經5分鐘向含2-胺基-3-(4-羥基-3-((膦醯氧基)甲氧基)苯基)丙酸(S)-甲酯-化合物6(752mg，2.341mmol)之4mL水中逐滴添加
2.62mL 6N NaOH至pH=12.5。在25℃下攪拌rxn混合物直至完成。60分鐘後將反應混合物用6N HCL酸化至pH=1.9。向此溶液中添加IPA直至產物沈澱出，同時維持pH值為1.9。將產物-化合物7過濾且用IPA洗滌，以獲得630mg，純度為90%。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.17(d,J=1.8Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.94(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),5.57(d,J=12.6Hz,2H),4.16(dd,J=7.9,5.1Hz,1H),3.33-3.05(m,2H)。
如以下流程9中所示製備左旋多巴4'-磷氧基甲酯：
具體言之，如以下步驟1至6中所描述製備左旋多巴4'-磷氧基甲酯。
在25℃下向3-(苯甲氧基)-4-羥基苯甲醛-化合物1(10.0g，43.8mmol)於乙腈(133mL)中之溶液中添加磷酸二第三丁酯(氯甲基)酯(12.53g，46.0mmol)。將反應混合物冷卻至4℃且添加DBU(7.67g，50.4mmol)。添加後，使反應混合物升溫至室溫(~20-25℃)，且隨後加熱至50℃持續22小時。22小時後將反應混合物冷卻至室溫且用水(400mL)淬滅且用MTBE(3×100mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(150mL)、飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，且濃縮，以獲得化合物2(20.0g，70%純度，73%產率)。使用乙酸乙酯-己烷梯度將粗產物通過矽膠管柱，以獲得8.77g化合物2(91%純度，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),7.59(d,J=7.0Hz,2H),7.49-7.45(m,2H),7.43-7.31(m,4H),5.72(d,J=12.7Hz,2H),5.20(s,2H),1.37(d,J=0.6Hz,18H)。
在0℃下，向(+/-)-苯甲氧基羰基-α-膦醯基甘胺酸三甲酯(5.51g，16.64mmol)及二第三丁基磷酸(2-(苯甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲酯-化合物2(7.49g，15.13mmol)於75mL DCM中之溶液中添加1,1,3,3-四甲基胍(2.09g，18.16mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌隔夜。次日，將反應混合物用3×35mL水洗滌且濃縮，以獲得13.11g粗產物。隨後藉由管柱層析法在矽膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度純化粗產物，以獲得8.37g化合物3(85%純度，72%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.21(m,13H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),5.63(d,J=12.1Hz,2H),5.09(d,J=19.1Hz,4H),3.71(s,3H),1.37(d,J=0.5Hz,18H)。
向120ml巴爾氏反應器中饋入3-(3-(苯甲氧基)-4-(((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙烯酸甲酯(8.37g，10.85mmol)及1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二乙基膦醯基]苯(1,5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸(0.072g，0.109mmol)及四氫呋喃(70.5mL)。將混合物用H2淨化且在35℃下在100psig H2下將反應混合物攪拌20小時。20小時後，將反應混合物濃縮且藉由管柱層析法在矽膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度純化，以獲得6.34g化合物4(78%純度，69%產率，97% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.54-7.22(m,10H),7.12-6.97(m,2H),6.80(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),5.54(d,J=11.3Hz,2H),5.13-4.90(m,4H),4.25(ddd,J=10.1,8.1,5.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.04-2.73(m,2H),1.35(d,J=0.5Hz,18H)。
向50mL巴爾氏反應器中饋入5% Pd/C(JM號9)(0.429g，2.372mmol)。將3-(3-(苯甲氧基)-4-(((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(S)-甲酯-化合物4(2.0g，2.372mmol)溶解於四氫呋喃(THF)(15.6mL)中。將此溶液饋入反應器中且用氬氣淨化，隨後用H2淨化。在50psig H2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。1小時後，將催化劑過濾出且用THF洗滌。將溶液濃縮且藉由管柱層析法在矽膠上使用乙酸乙酯-甲醇純化，以獲得1.08g化合物4(94%純度，99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.20(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.66(d,J=2.1Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),5.49(d,J=11.3Hz,2H),3.57(s,3H),3.50(t,J=6.6Hz,1H),2.79-2.59(m,2H),1.72(2,2H),1.38(d,J=0.5Hz,18H)。
在5℃下向含2-胺基-3-(4-(((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)-
3-羥基苯基)丙酸(S)-甲酯-化合物5(1.08g，2.34mmol)之11mL DCM中逐滴添加901uL(5.0eq)三氟乙酸。在25℃下攪拌rxn混合物直至完成。60分鐘後，起始物質經消耗且產物離開DCM層。將產物-化合物6自DCM層用3mL水萃取。隨後獲得水層，按原樣用於下一步驟。LC/MS[M+1]=322.1
在5℃下歷經5分鐘向含2-胺基-3-(3-羥基-4-((膦醯氧基)甲氧基)苯基)丙酸(S)-甲酯-化合物6(752mg，2.341mmol)之3mL水中逐滴添加6N NaOH至pH=12.5。在25℃下攪拌rxn混合物直至完成。60分鐘後將反應混合物用6N HCL酸化至pH=1.9。向此溶液中添加IPA直至產物沈澱出，同時維持pH值為1.9。將產物-化合物7過濾且用IPA洗滌，以獲得850mg，純度為88%。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.09(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.73(dt,J=8.3,1.3Hz,1H),5.43(dd,J=12.6,0.7Hz,2H),4.08-3.97(m,1H),3.21-2.89(m,2H)。
如以下流程10中所示製備卡比多巴3'-磷氧基甲酯及卡比多巴4'-磷氧基甲酯：流程10 
具體言之，如中以下步驟1至3所描述製備3'-磷氧基甲酯及卡比多巴4'-磷氧基甲酯。
向500mL圓底燒瓶中添加具有四氫呋喃(1：1)之(S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)肼基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙酸化合物-化合物1(10g，84重量%，19.42mmol)及100mL DMF。添加碳酸銫(11.39g，35mmol)，且在室溫下將混合物攪拌15分鐘。將混合物冷卻於冰浴中。逐份添加苯甲基溴(7.38mL，62.2mmol)。在冰浴中將混合物攪拌隔夜。過濾漿料，且將餅用甲基第三丁基乙醚洗滌。使濾液與水混合，且分離各層。將水層用甲基第三丁基乙醚萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由急驟層析法使用220g二氧化矽管柱(0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，以獲得呈無色稠油狀之化合物2(1.20g，9.8%)。
MS(ESI+)631.1
向100mL圓底燒瓶中添加(氯甲基)磷酸二苯甲酯(1.632g，4.99mmol)、2-苯甲基-2-(1-(苯甲氧基)-3-(3-(苯甲氧基)-4-羥基苯基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)肼甲酸(S)-苯甲酯-化合物2(2.1g，3.33mmol)及25mL乙腈。將混合物冷卻於冰浴中。添加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.745mL，4.99mmol)，且在冰浴中將混合物攪拌30分鐘，隨後在室溫下隔夜。向反應混合物中添加水，且將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將粗物質首先藉由急驟層析法使用120g二氧化矽管柱(0-50%乙酸乙酯/庚烷)，隨後藉由RP-HPLC(在Phenonemex C18 5u管柱上，含有60-100%乙腈之0.1%TFA/水)純化，以獲得呈無色油狀之化合物3(247mg，8%)。
LC/MS(APCI+)m/z=921.2(M+H)
在50ml壓力瓶中向20% Pd(OH)2/C濕(50mg，0.036mmol)中添加2-苯甲基-2-(1-(苯甲氧基)-3-(3-(苯甲氧基)-4-(((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)肼甲酸(S)-苯甲酯-化合物3(240mg，0.261mmol)、10mL四氫呋喃及5mL水。在50psi及室溫下將混合物攪拌1小時。過濾反應混合物。使濾液與水混合，用甲基第三丁基乙醚萃取兩次。藉由凍乾器乾燥水相。藉由RP-HPLC(在Kromacil Phenyl 3.0cm ID×25cm 5u管柱上，0-10% 0.1%甲酸/乙腈/0.1%甲酸/水)純化濃縮物。分離兩個異構體。將所收集之溶離份分別合併，且藉由凍乾器乾燥，以獲得各自呈疏鬆白色固體狀之化合物4及化合物5。
化合物4(16.5mg，16.1%)：1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ 6.94
(d,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=2.1Hz,1H),6.54(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),5.28(d,J=14.6Hz,2H),2.86(d,J=13.6Hz,1H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),1.26(s,3H)。MS(ESI+)337.0
化合物5(30.9mg，30.2%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.00(s,1H),6.68(m,2H),5.32(m,2H),2.91-2.77(m,2H),1.26(s,3H)。MS(ESI+)337.0
如以下流程11中所示製備卡比多巴4'-單磷酸酯甲酯：
向100mL圓底燒瓶中饋入(S)-3-(3-(苯甲氧基)-4-(((雙(苯甲氧基)磷醯基)氧基)苯基)-2-(1,2-雙(((苯甲氧基)羰基)肼基)-2-甲基丙酸(3.03g，3.59mmol)(1)、DCC(0.889g，4.31mmol)、25mL甲醇及攪拌棒。向此攪拌混合物中以一份方式添加4-(二甲胺基)吡啶(88mg，0.720mmol)，且將反應物再攪拌48小時。此後，在旋轉式蒸發器上移除溶劑，留下淡黃色殘餘物。將殘餘物懸浮於乙腈(40mL)上且在5℃下攪拌2小時。隨後經由矽膠墊將懸浮液過濾，用400mL乙腈溶離。在旋轉式蒸發器上移除乙腈，得到94%產率之淺黃色油狀物，其直接用於下一步驟。LC/MS[M+H]：859.40。
向150-mL巴爾氏反應器中饋入5% Pd/C(0.794mg，3.36mmol)。將催化劑漿化於水(4.83mL)及5重量%碳酸氫鈉水溶液(5.61mL，3.36mmol)中。向此漿料中添加1-(3-(3-(苯甲氧基)-4-((雙(苯甲氧基)磷醯
基)氧基)苯基)-1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2基)肼-1,2-二甲酸(S)-二苯甲酯(2.89g，3.36mmol)(2)之四氫呋喃(29mL)溶液。將反應器密封且用氬氣(4×40psig)隨後用H2(4×50psig)淨化。隨後將反應器再加壓至50psig H2且在環境溫度下攪拌60分鐘。此後，將兩相反應混合物經由Celite®矽藻土使用水(2.2mL)過濾，以沖洗且過濾反應器中之殘餘物。將兩相混合物用MTBE(8mL)稀釋，攪拌5分鐘，且倒入分液漏斗中。將水層分離且用DCM(3×30mL)洗滌。將水層收集且在凍乾器上乾燥，以得到68%產率之呈灰白色固體之化合物3。1H NMR(400MHz,D2O)：δ 1.46(s,3H),2.92(d,J=12Hz,1H),3.05(d,J=12Hz,1H),3.79(s,3H),6.65-6.72(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H)。
在穩定性研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥及卡比多巴磷酸酯前藥。在pH值範圍內在環境儲存條件下經一天監測前藥(80μg/mL)水溶液，以表明歷經輸注過程之給藥之可行性。下表12-A報導此研究之結果，該等結果確認前藥在室溫下歷經一天時間段具有良好穩定性。
另外，在室溫下歷經一天監測將各化合物之二磷酸酯(以35mg/mL之左旋多巴3',4'-二磷酸酯及以8.7mg/mL之卡比多巴3',4'-二磷酸酯)組合之溶液。將此樣品用氮氣淨化以移除氧氣。下表12-B報導
此研究之結果，該等結果確認組合溶液在室溫下在氮氣淨化下歷經一天時間段具有良好穩定性。
另外，在室溫下歷經7天監測將以200mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及以50mg/mL之卡比多巴4'-單磷酸酯組合的溶液。在用氮氣淨化之情況下及不用氮氣淨化之情況下製備此等樣品，以移除氧氣。下表12-C報導此研究之結果，該等結果確認組合溶液在室溫下歷經7天具有良好穩定性。
在溶解度研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥及卡比多巴磷酸酯前藥。藉由視覺評估測定磷酸酯前藥在水中在環境條件下之溶解度值。表13-A報導該研究之結果，包括左旋多巴及卡比多巴之量測值。
圖1展示與左旋多巴及卡比多巴相比，左旋多巴4'-單磷酸酯及卡
比多巴4'-單磷酸酯之增加之溶解度。
針對肼之釋放，歷經7天監測將以50mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及以12.5mg/mL之卡比多巴4'-單磷酸酯組合之溶液。自pH值5至pH值8製備此等溶液，用氮氣淨化以移除氧氣，且在室溫下保持。如圖2中所示，發現在pH值為約7.4下，肼釋放大大減少。為比較目的，亦測定自Duopa®釋放之肼量。如圖3中所示，與Duopa®相比，在pH值為約7.4下，左旋多巴4'-單磷酸酯與卡比多巴4'-單磷酸酯為4：1的溶液意外地釋放非常少的肼。
在若干研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥向左旋多巴及卡比多巴磷酸酯前藥向卡比多巴之活體外生物轉化。簡言之，將左旋多巴及卡比多巴磷酸酯前藥(2.5ug/mL)與來自大鼠、小型豬或人類之組織勻漿或部分一起培育，該等組織勻漿或部分包括血液、皮膚勻漿(3mg/mL)、肝臟微粒體(1mg/mL)、肝臟S9部分(1mg/mL)、腎S9部分(1mg/mL)及腸S9部分(1mg/mL)。在37℃下將反應混合物培育1至2小時內之5至6個時間點。各時間點結束時，藉由2至3體積之含有5%三氯乙酸之水猝滅反應混合物。淬滅後，在3000rpm下將混合物離心20分鐘，且藉由LC-MS分析上清液以定量左旋多巴或卡比多巴前藥。藉由監測前藥之時間依賴性消耗及對應左旋多巴或卡比多巴之形成來評估活體外生物轉化。
下表15-A報導血液中之研究結果。在大鼠、小型豬及人類中在血液中，所有四種單磷酸酯前藥快速去磷酸化，對應地時間依賴性地形成左旋多巴或卡比多巴。一般而言，t1/2在小型豬中最短，隨後為大鼠，且隨後為人類。在大鼠血液中卡比多巴及左旋多巴之二磷酸酯前藥亦快速去磷酸化，t1/2分別為53分鐘及6分鐘，對應地形成左旋多
巴或卡比多巴。在人類及小型豬血液中左旋多巴之二磷酸酯前藥的去磷酸化較慢，t1/2分別為138分鐘及125分鐘。在小型豬及人類血液培育中觀測到左旋多巴對應地時間依賴性地形成。然而，在小型豬及人類血液中卡比多巴之二磷酸酯前藥未去磷酸化。在血液培育中未觀測到卡比多巴之形成。
下表15-B報導皮膚勻漿中之研究結果。在皮膚勻漿中，四種單磷酸酯前藥緩慢地去磷酸化，t1/2在114分鐘至992分鐘範圍內，對應地形成左旋多巴或卡比多巴。兩種二磷酸酯前藥在大鼠、小型豬及人類之皮膚勻漿中穩定。在培育中未觀測到左旋多巴或卡比多巴之形成。
在人類肝臟微粒體中，四種前藥(左旋多巴之3'-磷酸酯及二磷酸酯前藥，及卡比多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥)穩定，未觀測到左旋多巴或卡比多巴之形成。
在大鼠、小型豬及人類之肝臟S9部分中，四種前藥(左旋多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥，及卡比多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥)穩定，未觀測到左旋多巴或卡比多巴之形成。
在大鼠及人類之腎S9部分中，四種前藥(左旋多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥，及卡比多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥)穩定，未觀測到左旋多巴或卡比多巴之形成。
下表14-C報導腸S9部分中之研究結果。在大鼠及人類之腸S9部分中，四種前藥(左旋多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥，及卡比多巴之4'-磷酸酯及二磷酸酯前藥)快速去磷酸化。與大鼠腸S9相比，t1/2似乎在人類腸S9中更短。在將前藥與大鼠或人類腸S9部分一起培育中，觀測到左旋多巴或卡比多巴對應地時間依賴性地形成。結果表明大鼠及人類腸中存在顯著之磷酸酯酶。
在前藥靜脈內或皮下投與至大鼠之大鼠藥物動力學研究中，評估左旋多巴磷酸酯前藥向左旋多巴及卡比多巴磷酸酯前藥向卡比多巴之活體內轉化。為比較，進行左旋多巴及卡比多巴之大鼠藥物動力學研究，以幫助分析前藥之活體內轉化。左旋多巴及卡比多巴之研究設計及量測之曝露分別概述於表16-A及16-B中。簡言之，對三種雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠之組靜脈內或皮下提供(1)水溶液中之左旋多巴及卡比多巴或(2)水溶液中之個別前藥。歷經24小時在多個時間點下將血液樣品收入含有NaAsO4、EDTA及抗壞血酸之收集管中。將血漿與血液分離且用2至3體積之含有5%三氯乙酸之水進行蛋白質沈澱，隨後離心。對上清液進行LC-MS分析以定量左旋多巴或卡比多巴前藥。
藉由將自投與前藥所獲得之左旋多巴或卡比多巴之活體內曝露與自單獨投與左旋多巴或卡比多巴所獲得的活體內曝露進行比較，前藥向對應的左旋多巴或卡比多巴之活體內轉化率估計為66%以上。
在大鼠藥物動力學研究中評估卡比多巴二磷酸酯與左旋多巴二磷酸酯之各種劑量比對左旋多巴之穩態水準之影響。在研究中，使大鼠接受16小時皮下輸注共同於水溶液中之左旋多巴二磷酸酯(固定劑量)及卡比多巴二磷酸酯(各種劑量)之組合。簡言之，對三種雄性史泊格多利大鼠之組提供以不同劑量比之左旋多巴二磷酸酯及卡比多巴二磷酸酯之組合。表17-A提供研究設計之概述。首先歷經一分鐘以1mL/kg之劑量體積對大鼠提供皮下單次劑量。1.5小時後，歷經以下14.5小時以10mL/kg之劑量體積投與連續輸注劑量。單次劑量後0.25、0.5、1、6、16及20小時收集血液樣品。以與如實例16中所描述相同之方式處理血液樣品。收集血液樣品之單獨等分試樣，以用於量測肼。
左旋多巴及卡比多巴水準在1小時與16小時之間的連續輸注時間
段期間在各劑量組中很好地維持。圖4提供投與以不同比之二磷酸酯前藥之組合後，左旋多巴血液水準之時間濃度概況。圖5提供投與以不同比之二磷酸酯前藥之組合後，卡比多巴血液水準之時間-濃度概況。
下表17-B報導量測之左旋多巴(「LD」)及卡比多巴(「CD」)之穩態血液水準。圖6以圖形方式呈現相同資料。左旋多巴二磷酸酯與卡比多巴磷酸酯之比對左旋多巴之穩態水準具有顯著影響。舉例而言，單獨投與左旋多巴二磷酸酯後，6小時下之左旋多巴平均血漿濃度(C6h)為0.164μg/mL。在投與以50：1劑量比之左旋多巴二磷酸酯及卡比多巴二磷酸酯之組合時，6小時下之左旋多巴平均血漿濃度(C6h)增加至0.55μg/mL。在投與以1：1劑量比之左旋多巴二磷酸酯及卡比多巴二磷酸酯之組合時，6小時下之左旋多巴平均血漿濃度(C6h)進一步增加至1.47μg/mL。在所有組中，肼水準在定量極限(0.5ng/mL)以下。
在大鼠藥物動力學研究中評估左旋多巴4'-單磷酸酯與卡比多巴4'-磷酸酯之4：1比對左旋多巴之穩態水準之影響。
在此研究中，首先將以4：1劑量比之共同於水溶液中之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯的組合歷經1分鐘以60/14mg/kg之劑量經由皮下快速注射投與至大鼠。1.5小時後，歷經下一14.5小時以
300/71mg/kg之劑量經由連續輸注再次投加組合。劑量後0、0.25、1、6、16及24小時收集血液樣品。以與如實例15中所描述相同之方式處理血液樣品。收集血液樣品之單獨等分試樣，以用於量測肼。圖7提供投與以4：1比之4'-單磷酸酯前藥之組合後，左旋多巴及左旋多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。如圖7中所示，連續皮下輸注4：1之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯遞送了高系統性水準之左旋多巴(例如，~10μg/mL)，此符合及/或超過如圖8中所示用Duopa®達成之血漿水準(例如~3μg/mL)。卡比多巴歷經輸注時間段維持~1μg/mL之穩態濃度。剩餘左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯之曝露分別為左旋多巴及卡比多巴之~22%及~8%。大鼠對劑量之耐受很好，且在大鼠血漿樣品中未偵測到肼。圖9提供投與以4：1比之4'-單磷酸酯前藥之組合後，卡比多巴及卡比多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。
在此研究中，使大鼠接受24小時皮下輸注以4：1劑量比之共同於水溶液中之左旋多巴(LD)4'-單磷酸酯及卡比多巴(CD)4'-單磷酸酯的組合，持續7天。下表18-A報導在以4：1比之各種量之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯下，量測之左旋多巴之穩態濃度。
在前藥以水溶液皮下投與至三種小型豬之組之小型豬藥物動力學研究中，評估卡比多巴二磷酸酯向卡比多巴之活體內轉化。為比
較，亦進行卡比多巴之藥物動力學研究以幫助分析卡比多巴前藥之活體內轉化。表19-A報導量測之卡比多巴曝露。所估計之卡比多巴二磷酸酯向卡比多巴之活體內轉化率基於卡比多巴曝露為大致100%。
在小型豬藥物動力學研究中評估卡比多巴二磷酸酯與左旋多巴二磷酸酯之各種劑量比對左旋多巴之穩態水準的影響。在研究中，使小型豬接受16小時皮下輸注以指定劑量比之共同於水溶液中之左旋多巴二磷酸酯及卡比多巴二磷酸酯的組合。洗出時間段遵循各劑量比。研究設計概述於下表19-B中且類似於先前所描述之大鼠研究之設計，但無初始皮下單次劑量。劑量後1、2、4、6、8、10、14、16及24小時收集血液樣品。以與如實例12中所描述相同之方式處理血液樣品。收集血液樣品之單獨等分試樣以用於量測多巴胺。
圖10提供投與以不同比之二磷酸酯前藥之組合後，左旋多巴血液水準之時間-濃度概況。在小型豬血漿樣品中未偵測到多巴胺。
在小型豬藥物動力學研究中，評估左旋多巴4'-單磷酸酯與卡比多巴4'-磷酸酯之15：1比對左旋多巴之穩態水準的影響。
在此研究中，使豬接受16小時皮下輸注以15：1之劑量比在無初始單次劑量情況下之共同於水溶液中之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯的組合。對於左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯，劑量分別為48/3.2mg/kg。劑量後1、3、6、8、10、14及24小時收集血液樣品。以與如實例12中所描述相同之方式處理血液樣品。收集血液樣品之單獨等分試樣，以用於量測肼。表20-A提供對小型豬中之左旋多巴4'-單磷酸酯及左旋多巴之經量測曝露的概述。
圖11提供投與以15：1比之4'-單磷酸酯前藥之組合後，左旋多巴及左旋多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間-濃度概況。如圖11中所示，連續皮下輸注15：1左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-磷酸酯遞送了高系統性水準之左旋多巴(例如~5.5μg/mL)，此符合及/或超過如圖8中所示用Duopa®達成之血漿水準(例如，~3μg/mL)。隨時間推移左旋多巴之血漿濃度增加且在劑量後~10小時接近穩態。在~5.5μg/mL下達至穩態左旋多巴血漿濃度。剩餘左旋多巴4'-單磷酸酯之曝露為左旋多巴曝露之~10%。卡比多巴血漿濃度在劑量後~3小時達至穩態，穩態濃度為~0.2μg/mL。剩餘卡比多巴4'-單磷酸酯之曝露為卡比多巴曝露之~22%。小型豬對劑量之耐受很好，且在小型豬血漿樣品中未偵測到肼。圖12提供投與以15：1比之4'-單磷酸酯前藥之組合後，卡比多巴及卡比多巴4'-單磷酸酯血液水準之時間濃度概況。
在此研究中，使狗接受24小時皮下輸注以4：1劑量比之共同於水溶液中之左旋多巴(LD)4'-單磷酸酯及卡比多巴(CD)4'-單磷酸酯的組合。下表21-A報導在以4：1比之各種量之左旋多巴4'-單磷酸酯及卡比多巴4'-單磷酸酯下，量測之左旋多巴(levodopa)(左旋多巴(L-dopa))之穩態濃度。不存在死亡且所有狗存活至研究結束。(LD)4'-單磷酸酯及卡比多巴(CD)4'-單磷酸酯藥物為很好耐受的。在400/100mg/kg中測試物品相關臨床症狀由兩個狗之嘔吐組成，此在早期給藥間隔期間發生。左旋多巴及卡比多巴4'-單磷酸酯前藥中發現之臨床病理學由以下組成：400/100mg/kg下輕度增加之嗜中性白血球及單核細胞計數；對於投與
200/50mg/kg之動物，輕度降低之三酸甘油酯；針對投與
200/50mg/kg之動物，輕度增加之膽紅素；所有劑量下增加之尿比重；400/100mg/kg下最低限度增加之尿磷與肌酐比及部分磷排泄。結論：投與以多達400/100mg/kg劑量之左旋多巴(LD)4'-單磷酸酯及卡比多巴(CD)4'-單磷酸酯未引起不良結果。此產生18.3μg/mL之左旋多巴濃度及2.88μg/mL之卡比多巴濃度。
在向大鼠投與左旋多巴二磷酸酯/卡比多巴二磷酸酯前藥組合物(亦即二磷酸酯組合物)時，在
300/75毫克/公斤/天之劑量下血清磷酸酯增加。在投與以多達750/187.5毫克/公斤/天劑量之左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-單磷酸酯組合物(亦即單磷酸酯組合物)之大鼠中，血清磷酸酯中之此升高不發生。
研究注射位點處之局部刺激及疼痛。
局部耐受性：在兔中使用以200/50mg/mL濃度之LD/CD二磷酸酯之靜脈內、靜脈旁及皮下快速注射來評估注射時的疼痛。注射後即刻且經24小時觀測，未指示注射位點疼痛或局部組織刺激。不存在不良之臨床症狀，或顯微結果未指示投與單SC單次劑量之LD二磷酸酯(濃度高達125mg/mL)之大鼠中或以200/50mg/mL皮下輸注LD/CD二磷酸酯24小時之小型豬中有局部不耐受性。
在大鼠之7天SC輸注研究中，針對LD/CD二磷酸酯或LD/CD單磷酸酯，在分別以41/10及75/18.75mg/mL輸注分別18或24小時/天時，未指示輸注位點刺激或不耐受。在將LD/CD單磷酸酯(200/50mg/mL)皮下輸注至狗24小時時，在注射位點處無顯而易見之視覺刺激。在相同位點處輸注24小時時，累積資料支持注射時之疼痛或局部組織刺激之低風險。
嚙齒動物毒性：用一起於水溶液中之左旋多巴及卡比多巴二磷酸酯前藥進行7天IV輸注毒性研究。歷經連續7天對史泊格多利大鼠(n=5/性別/組)投與80/20、240/60或720/180mg/kg之劑量，每天18小時。雖然720/180mg/kg組中之大鼠顯示血清磷增加，而非體重減輕及食品消耗降低，但未觀測到不良臨床症狀、臨床病理學或組織病理學結果。720/180mg/kg之左旋多巴二磷酸酯及卡比多巴二磷酸酯前藥劑量產生15.2μg/mL之左旋多巴血漿濃度。
亦用一起於水溶液中之左旋多巴及卡比多巴二磷酸酯前藥進行7天SC輸注毒性研究。歷經連續7天對史泊格多利大鼠(n=5/性別/組)投與100/25、300/75或750/187.5mg/kg之劑量，每天18小時。雖然
300/75組中之雄性大鼠及750/187.5mg/kg組中之雄性及雌性大鼠顯示血清磷增加，外加體重減輕及食物攝入降低，但未觀測到不良之臨床症狀、臨床病理學或組織病理學結果。750/187.5mg/kg之劑量產生19.6μg/mL之左旋多巴血漿濃度。
亦用一起於水溶液中之左旋多巴及卡比多巴混合單磷酸酯進行7天SC輸注毒性研究。歷經連續7天對雄性史泊格多利大鼠(n=4或5/組)投與100/25、300/75或750/187.5mg/kg之劑量，每天24小時。750/187.5mg/kg組中之大鼠顯示包括攻擊性行為及增加之活動性之臨床症狀。結果充分證明其影響SC導管置放及開放，且一些動物在完成全部劑量時程之前自研究移除。相對於第1天之開始給藥，研究結束時300/75mg/kg組中之平均體重降低了18%。對血清或泌尿系統磷酸酯無顯著影響，且無不良之臨床病理學或組織病理學結果。在300/75mg/kg組中左旋多巴血漿濃度為9.4μg/mL。
人類預測之關鍵因素包括：1)線性人類藥物動力學；2)以臨床前動物中所觀測之平均生物轉化比來估計人類中之前藥之生物轉化比(對於左旋多巴4'-單磷酸酯為0.9，且對於卡比多巴4'-單磷酸酯為0.7)；3)皮下(SC)給藥後，單磷酸酯前藥之高生物可用率(F)(對於左旋多巴4'-單磷酸酯為0.75且對於卡比多巴4'-單磷酸酯為0.65)；4)SC給藥後自前藥之磷酸酯釋放為完全的。單磷酸酯前藥及活性藥物之預計PK參數展示於表24-A中。
表24-A.單磷酸酯前藥及活性藥物之預計人類PK參數
CLp，血漿消除率；SC：皮下；F：生物可用率
如表24-B所示，使用點估計值，對150/38mg/h(左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-單磷酸酯)連續SC輸注之模擬提供以3000ng/mL之左旋多巴之穩態濃度(Css)，磷負荷為427毫克/天。
左旋多巴4'-單磷酸酯之水溶解度可達至高達>300mg/mL。每天之一個20mL小瓶劑量溶液可傳遞>6000毫克/天之左旋多巴4'-單磷酸酯，假設線性人類藥物動力學，此可傳遞>5ug/mL之左旋多巴之Css。
將95mg非晶形卡比多巴-4'-單磷酸酯之樣品稱入8mL小瓶中，且用200μl水溶解。所有固體溶解後，添加500μL異丙醇。添加異丙醇後，溶液轉成混濁的。使用磁性攪拌棒在室溫下將混濁懸浮液攪拌15分鐘。隨後添加200μL IPA。將漿料攪拌一小時且隨後過濾。將濕濾餅用1mL IPA洗滌。將固體風乾隔夜且隨後第二天藉由粉末X射線繞射(PXRD)分析。結晶卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物之PXRD圖案
展示於圖17中。
將420mg卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物稱入20mL小瓶中。向小瓶中添加8.4mL正丁醇，且在30℃下將內含物用磁性攪拌棒攪拌隔夜。將濕濾餅樣品分離且藉由PXRD分析。結晶卡比多巴-4'-單磷酸酯二水合物之PXRD圖案展示於圖18中。
將103mg非晶形卡比多巴-4'-單磷酸酯稱入4mL小瓶中。添加200μl水。所有固體溶解後，添加500ul異丙醇且在室溫下使用磁性攪拌棒攪拌溶液。30分鐘後在小瓶中觀測固體。在該點下添加200μl IPA且將漿料攪拌30多分鐘。隨後分離固體且分析濕濾餅之PXRD圖案。濕濾餅之PXRD圖案與展示於圖18中之PXRD圖案一致。
將約10mg之卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物加載於DVS Advantage(Surface Measurement Systems Ltd,Alperton,United Kingdom)之配衡鋁盤上。在25℃下使樣品經歷以下濕度條件：以10% RH間隔之30-0-90-0-30%相對濕度(RH)。針對各步驟，歷經5分鐘dm/dt(隨時間變化之質量變化)標準為0.001%，且最小dm/dt時間為30分鐘且最大dm/dt為120分鐘。在分析期間氮氣流速率為200cc/min。在PXRD分析之前，將DVS後樣品保持在30% RH下。結晶卡比多巴-4'-單磷酸酯脫水物之PXRD圖案展示於圖19中。
將204mg左旋多巴-4'-單磷酸酯無水物(i)稱入4-mL小瓶中。添加1mL二甲亞碸及1mL水。在24℃下攪拌所得漿料隨後將固體過濾、風乾且藉由PXRD分析。結晶左旋多巴-4'-單磷酸酯無水物(ii)之PXRD圖案展示於圖14中。
將25mg卡比多巴-3'-單磷酸酯(i)稱入2ml小瓶中。添加100μl水以溶解固體。將小瓶置放於Crystal 16儀器(Avantium Technologies,Amsterdam,Netherlands)中且在用磁性攪拌棒攪拌的同時進行以下熱/冷循環：以10℃/h勻變至50℃，保持4小時，以20℃/h勻變至-15℃，保持4小時，以10℃/h勻變至50℃，保持4小時，以10℃/h勻變至-15℃，保持4小時，以10℃/h勻變至50℃，保持4小時，以5℃/h勻變至-15℃，保持4小時，以10℃/h勻變至25℃且保持直至PXRD分析。隨後過濾固體且藉由PXRD分析濕濾餅。結晶卡比多巴-3'-單磷酸酯(ii)之PXRD圖案展示於圖21中。
實施例1.一種醫藥組合，其包含結構上對應於式(I)之第一化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；及結構上對應於式(II)之第二化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、
-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例2.實施例1之醫藥組合，其中第一化合物為
實施例3.實施例1或2之醫藥組合，其中第二化合物為
實施例4.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物或
其醫藥學上可接受之鹽，及第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽存在於單獨醫藥組合物中或存在於同一醫藥組合物中。
實施例5.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽之重量比為約1：1至約1：50，較佳約1：2至約1：15，較佳約1：4至約1：10，且更佳約1：4。
實施例6.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽在約中性pH值之水溶液中的溶解度為至少約200mg/mL，且第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽在約中性pH值之水溶液中的溶解度為至少約400mg/mL。
實施例7.先前實施例中之任一者醫藥組合，其中組合為適用於胃內、皮下、肌肉內、空腸內、經口、鼻內或靜脈內投藥之水性組合。
實施例8.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中組合為適用於皮下投藥之水性組合。
實施例9.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例10.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例11.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例12.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例13.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例14.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例15.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-a)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例16.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-b)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例17.先前實施例中之任一者之醫藥組合，其中第一化合物為結構上對應於式(I-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；且第二化合物為結構上對應於式(II-c)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例18.一種治療有需要之個體中之帕金森氏病的方法及/或一種提供患有帕金森氏病之個體中之急救療法的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之如先前實施例中任一項之醫藥組合。
實施例19.如實施例18之方法，其中第一化合物及第二化合物在單獨醫藥組合物中投與至個體，或第一化合物及第二化合物在包含第一化合物及第二化合物之同一醫藥組合物中投與至個體。
實施例20.如實施例18或19之方法，其中該方法包含胃內、皮下、空腸內、經口、鼻內、肌肉內或靜脈內投藥第一化合物及第二化合物。
實施例21.如實施例18至20中任一項之方法，其中該方法包含皮下投藥第一化合物及第二化合物。
實施例22.如實施例18至21中任一項之方法，其中該方法包含歷經至少約12小時時間段實質上連續投藥第一化合物及第二化合物。
實施例23.如實施例18至22中任一項之方法，其中所投與之第一化合物與所投與之第二化合物的重量比為約1：1至約1：50。
實施例24.如實施例18至23中任一項之方法，其中所投與之第一化合物與所投與之第二化合物的重量比為約1：2至約1：15。
實施例25.如實施例18至24中任一項之方法，其中所投與之第一化合物與所投與之第二化合物的重量比為約1：4至約1：10。
實施例26.如實施例18至25中任一項之方法，其中所投與之第一
化合物與所投與之第二化合物的重量比為約1：4。
實施例27.如實施例18至26中任一項之方法，其中所投與之第一化合物與所投與之第二化合物的重量比為約1：7.5。
實施例28.如實施例18至27中任一項之方法，其中所投與之第一化合物與所投與之第二化合物的重量比為為約1：10。
實施例29.如實施例18至28中任一項之方法，其中第一化合物選自由以下各者組成之群：
且第二化合物選自由以下各者組成之群：
實施例30.如實施例18至29中任一項之方法，其進一步包含向個體投與另一抗帕金森氏病藥劑。
實施例31.如實施例18至30中任一項之方法，其中醫藥組合為水性組合。
實施例32.如實施例31之方法，其中水性醫藥組合藉由胃內、皮下、肌肉內、鼻內、空腸內、經口或靜脈內投藥來投與。
實施例33.如實施例31或32之方法，其中水性醫藥組合藉由皮下投藥投與。
實施例34.一種結構上對應於式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例35.如實施例34之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1
及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C2烷基；R 6 為氫；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例36.如實施例34或35之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地為氫或-P(O)(OH)2；R 6 為氫；且R 1 及R 2 中之一者為-P(O)(OH)2。
實施例37.如實施例34或35之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地為氫或-R 5 -O-P(O)(OH)2；R 5 為C1-C2烷基；R 6 為氫；且其限制條件為R 1 及R 2 中之一者為-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例38.如實施例34之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地為氫、-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；R 5 為C1-C2烷基，R 6 為C1-C2烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例39.如實施例34至36中任一項之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(I-a)：
實施例40.如實施例34至36中任一項之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(I-b)：
實施例41.如實施例34至36中任一項之化合物或鹽，其中該化合
物在結構上對應於式(I-c)：
實施例42.如實施例34、35或37中任一項之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(I-d)：
實施例43.如實施例34、35或37中任一項之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(I-e)：
實施例44.如實施例34或38中任一項之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(I-f)：
實施例45.一種結構上對應於式(II)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例46.如實施例45之化合物或鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地為氫或-R 5 -O-P(O)(OH)2；R 5 為C1-C2烷基；R 6 為氫；且其限制條件為R 3 及R 4 中之一者為-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例47.如實施例45或46之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(II-d)：
實施例48.如實施例45或46之化合物或鹽，其中該化合物在結構上對應於式(II-e)：
實施例49.一種醫藥組合物，其包含結構上對應於式(I)之第一化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 及R 2 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 1 及R 2 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2；及醫藥學上可接受之載劑。
實施例50.如實施例49之醫藥組合物，其中第一化合物在結構上對應於式(I-a)：
實施例51.如實施例49之醫藥組合物，其中第一化合物在結構上對應於式(I-b)：
實施例52.如實施例49之醫藥組合物，其中第一化合物在結構上對應於式(I-c)：
實施例53.如實施例49至52中任一項之醫藥組合物，其中該組合
物進一步包含結構上對應於式(II)之第二化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 各自獨立地選自由氫、-P(O)(OH)2及-R 5 -O-P(O)(OH)2組成之群；R 5 為C1-C4烷基；R 6 為氫或C1-C4烷基；且其限制條件為R 3 及R 4 中之至少一者為-P(O)(OH)2或-R 5 -O-P(O)(OH)2。
實施例54.如實施例53之醫藥組合物，其中第二化合物在結構上對應於式(II-a)：
實施例55.如實施例53之醫藥組合物，其中第二化合物在結構上對應於式(II-b)：
實施例56.如實施例53之醫藥組合物，其中第二化合物在結構上對應於式(II-c)：
實施例57.如實施例37至44中任一項之醫藥組合物，其中第一化合物與第二化合物之重量比為約1：1至約1：50，較佳約1：2至約1：15，甚至更佳約1：4至約1：10。
實施例58.如實施例49至57中任一項之醫藥組合物，其中第一化合物與第二化合物之重量比為約1：4。
實施例59.如實施例49至57中任一項之醫藥組合物，其中第一化合物與第二化合物之重量比為約1：7.5。
實施例60.如實施例49至57中任一項之醫藥組合物，其中第一化合物與第二化合物之重量比為約1：10。
實施例61.如實施例49-60中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含水且適用於輸注。
實施例62.一種套組，其包含實施例1至17中任一項之醫藥組合。
實施例63.一種套組，其包含實施例49至62中任一項之醫藥組合物。
實施例64.一種化合物，其選自由以下各者組成之群：
實施例65.一種左旋多巴4'-單磷酸酯之結晶多晶型物，其藉由粉末X射線繞射鑑別，其中該結晶多晶型物為：結晶左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(i)，其在粉末X射線繞射圖案中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20及27.117±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰；或
結晶左旋多巴4'-單磷酸酯無水物(ii)，其在粉末X射線繞射圖案中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰。
實施例66.一種結晶左旋多巴3'-單磷酸酯，其在粉末X射線繞射圖案中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20及25.383±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰。
實施例67.一種結晶左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物，其在粉末X射線繞射圖案中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20及25.11±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰。
實施例68.一種卡比多巴4'-單磷酸酯之結晶多晶型物，其藉由粉末X射線繞射鑑別，其中該結晶多晶型物為：結晶卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物，其在粉末X射線繞射圖案中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20及23.822±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰；結晶卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物，其在粉末X射線繞射圖案中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、
19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20及24.167±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰；或結晶卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物，其在粉末X射線繞射圖案中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20及22.626±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰。
實施例69.一種卡比多巴3'-單磷酸酯之結晶多晶型物，其藉由粉末X射線繞射鑑別，其中該結晶多晶型物為：結晶卡比多巴3'-單磷酸酯(i)，其在粉末X射線繞射圖案中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20及22.81±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰；或結晶卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)，其在粉末X射線繞射圖案中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20及21.797之2θ值下，展現至少一個特徵峰。
實施例70.一種結晶卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽，其在粉末X射線繞射圖案中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20及20.305±0.20之2θ值下，展現至少一個特徵峰。
應理解，前述實施方式及隨附實例僅為例示性的且不視為限制本發明之範疇，本發明之範疇藉由所附申請專利範圍及其等效物單獨定義。
所揭示實施例之各種變化及修改對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。可在不偏離其精神及範疇之情況下作出該等變化及修改，包括但不限於與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間產物、合成、組合物、調配物或使用方法相關之變化及修改。
Claims (15)
- 一種醫藥組合，其包含結構上對應於式(I)之第一化合物：
- 如請求項1之醫藥組合，其中該第一化合物為
或
- 如請求項1或2之醫藥組合，其中該第一化合物為結構上對應於式(I-b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之醫藥組合，其中該第二化合物為
或
- 如請求項1或2之醫藥組合，其中該第二化合物為結構上對應於式(II-b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之醫藥組合，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合，其中該第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽在約中性pH值之水溶液中的溶解度為至少約200mg/mL，且該第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽在約中性pH值之水溶液中的溶解度為至少約400mg/mL。
- 如請求項1或2之醫藥組合，其中該組合進一步包含水且適用於輸注。
- 如請求項1或2之醫藥組合，其中該組合為適用於皮下投藥之水性組合。
- 一種醫藥組合，其包含結構上對應於式(I-b)之第一化合物：
- 一種如請求項1至10中任一項之醫藥組合之用途，其係用於製備在有需要之個體中治療帕金森氏病及/或提供患有帕金森氏病之個體急救療法之藥物。
- 如請求項11之用途，其中該第一化合物及該第二化合物係於至少約12小時的期間內實質上連續投與。
- 如請求項11或12之用途，其中該藥物係與另一抗帕金森氏病藥劑併用。
- 一種結構上對應於式(I)之化合物：
- 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物在結構上對應於式(I-b)：
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