JPS5857368A - 置換ピリミド−２−オン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、興味ある生理学的作用を有するピリミジン−
２−オンの１−カルバモイル誘導体、それらを含有する
薬学的組成物、それらの製法およびそれらの医薬として
の用途に関する。

異常細胞増殖は癌、白血病、皮膚細胞増殖（たとえば接
触性皮膚炎ま九は乾癖）あるいはリンパ球の増殖が生体
の正常組織のいくつかく対して望ましくない免疫反応を
もたらす自己免疫疾患のような多数の疾病の基本的原因
である。

本発明は、式 （式中、Ｘ社ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
を表わし、Ｒ１およびＲ２は同一または異なりて各々は
水素原子または０１〜４アルキル基を表わし、そしてＲ
３は水Ｘ原子を表わすかあるいは０１〜５の飽和かまた
は不飽和の直鎖状または分枝鎖状の非環式脂肪族基％０
３〜８の飽和かまたは不飽和の環式脂肪族基、複Ｘ環式
置換脂肪族基、芳香脂肪族暴あるいは複素環式アリール
基または炭素環式アリール基を表わし、その際これらの
基はいずれも場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ
、メルカプト、０１〜４アルキル、０１〜４アルコキシ
、０１〜４アルカノイルオキシおよびア（〕から選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基を有する）の化合物お
よび酸性基または塩基性基が存在する場合にはそれらの
塩が細胞増殖を抑制する力を有するという発見に基づい
ている。

異常−細胞増殖は不可逆的に細胞分裂を妨害する薬剤の
投与によシ抑制されうる。一般にかかる薬剤はたとえば
ＤＮＡが合成される間のＳ−相のような細胞周期の特定
相中の細胞を単に攻撃することができるだけである。そ
の薬剤は攻撃に敏感な相中にある異常細胞と正常細胞と
を区別できないけれども、その薬剤が存在している間は
比較的長期間有意の割合の正常細胞（たとえば骨髄）は
休止相中にあって、その敏感な相に入らないという事実
が利用されうる。これら後者の細胞はたとえ多数の正常
細胞が不可逆的にその薬剤により傷つけられたとしても
結局は再び細胞分裂を開始する健康な正常細胞のリザボ
ア（ｒｅｓθｒｖｏｉｒ）を提供する０他方、腫瘍細胞
のような異常細胞は一般には休止細胞の大きなリザボア
を有しない傾向がありすしてよシ緩徐に循環するので薬
剤が系から除去された場合には分裂可能な細胞はほとん
どない、正常細胞がそれらの通常の数を回復し、しかし
異常細胞はまだ減少されている場合に第２の薬剤投与量
を投与するならばこの過程が繰シ返さｎそして異常細胞
の数がさらに減少されうる。一連の注意深く時間を指定
した薬剤の投与電によシしばしば異常細胞を排除するこ
とか可能である。

異常細胞増殖を抑制するためＫかかる薬剤が使用さｎう
る別の方法り、薬剤が系から排除された場合、すべての
細胞が再び同時に分裂を開始するようにたとえば中期の
特定相中の細胞分裂の周期を逆に阻止するため忙作用す
る予備薬剤を投与することである。しかしながら、異常
細胞の細胞分裂周期は一般には正常細胞のそれとは異な
シそして正常細胞が抵抗相中にある間に異常細胞が不可
逆的に作用する薬剤による攻撃を受けやすい時間が選択
されうる。

本発明の化合物はＤＮＡの合成を抑制し、したがって異
常細胞増殖の抑制において特に有用である。

好ましい０１〜５の飽和または不飽和の直鎖状または分
枝鎖状脂肪族非環式基は０１〜Ｓアルキル蔦および３個
またはそれ以上の炭素原子を有するアルケニル基または
アルキニル基である。０３〜８の飽和または不飽和の環
状脂肪族基としては０３〜８のシクロアルキル基または
シクロアルケニル基を意味するのが好ましい。

ここで使用さｎている「複ＸＩＪ式」なる用語は５員環
または６員環を有しそして酸素、窒素または硫黄から選
択された１個またはそれ以上のへテロ原子を有しかつ場
合によシ縮合環を有する基に関するものであるのが好ま
しい。ＩｖＩＩ／にとわらない限り、これらの環系は飽
和または不飽和のたとえば芳香族であることができる。

すなわちこの用語はたとえばピリジル基またはチェニル
基のような芳香族複素環例えばピリド−３−イルまたは
チェノ−２−イル基と同じようにとりわけサツカライド
残基すなわちグリコジル基たとえばフラノシル銹導体お
よびピラノシル誘導体（たとえばグルコフラノン誘導体
、たとえばそれのデオキシ誘導体）にまで及ぶ。

ここで使用される「炭素環状アリール」の用語はたとえ
ば１０個までの炭素原子を有する芳香族環系たと見は場
合により前述の置換基を有するフェニルまたはナフチル
に関するものである。

ここで使用される「芳香脂肪族」の用語はアルキル部分
く４個までの炭素原子をそしてアリール部分に１０個ま
での炭素原子を有するアルアルキル基に関するものであ
る。すなわちたとえばアリール部分は場合により１個ま
たはそｎ以上の前述の置換基を有するフェニル基またＬ
ナフチル基であることができる。すなわちたとえばＨｌ
は場合によ９１個またはそれ以上のハロゲン原子（たと
えば塩素）を有するイノジル基を表わすことができる。

同様に複素環式置換脂肪族基はその脂肪族部分に１〜４
個の炭素原子を有するのが好ましい・ また、前記置換基は所望により同時にそして適当ならば
組み合わせて存在しうろこともわかるであろう、すなわ
ちたとえば前記環系上の０１〜４アルキル置換基上の炭
素原子または０１〜５の飽和または不飽和の環状脂肪族
基の炭素原子はヒドロキシ％０１〜４アルコキシまた祉
アミノの６Ｍのみならずオキソ基をも含有してカルボキ
シ基、エステル化カルボキシ基ｔ＋はアミド基を生成し
うる。同様に、たとえばかかる炭素原子はハロゲン原子
（たとえば弗素原子）を有することができてたとえばパ
ーフルオロアルキル基の存在をもたらす。

可溶化作用基を含有する式Ｉの化合物は特に重要である
。かかる化合物はたとえばポリヒドロキシ含有基たとえ
ば炭水化物、アイノ酸およびヒドロキシ酸から紡導され
る基を含有する。

ＢＳは０７〜１４アラルキル、０６〜１０炭素積アリー
ル、５または６員の複累環式アリール置換Ｃ１〜５アル
キル％５または６員の複素環式アリール、あるいは０１
〜５アルキルまたはアルケニル基を表わすのが有利であ
り、そしてとｔらの基は場合によ！ｌ１１個またはそれ
以上例えば１個の０１〜４アルキルおよびノーロゲンよ
り選ばれた置換基を有する・従ってこのよりなｔ換基と
しては例えば塩素あるいはトリフルオロメチルのような
０１〜４ハロアルキルを包含することができる・Ｒ３杖
場合により１個またはそれ以上、例えば１個の０１〜４
アルキルおよびノ・口〆ン（例えば塩素）カら選ばれた
置換基あるいはトリフルオロメチル置換基を有するはン
ジル、フェニル、ナフチル、チェニルメチル、ピリジル
または０１〜３アルキルまたはアルケニル基を表わすの
が好ましい。従ってＲｓはメチル、２−クロロエチル、
アリル、クロロベンジル（例えば４−クロロベンジル）
、フェニル、トリフルオロメチルフェニル（ｆｌｌ、ｔ
ば４−トリフルオロメチルフェニル）、ナフチル、チェ
ニルメチルまたはピリジル基を表わすのが好ましいが、
特にメチル基が好ましい。

Ｒ１およびＲ２のうちの１個だけは水素以外であるのが
好ましいが、　Ｒ１シよびＲ２の両方が水素であるのが
さらに好ましい。

式ＩＯ化合物中における基！は弗素、塩素、奥１ｇｔた
は沃素であるのが好ましいが、ｔＩＡ素が特に好ましい
。

本発明の好ましい化合物の例としてはたと尋ば１−メチ
ルカルバモイル−５−プロモピリイジンー２−オン、お
よび特に１−メチルカルバモイル−５−クロロビジィジ
ン−２−オンがあげられる。

式Ｉの化合物の塩としてはたとえばアルカリ金属（たと
えばナトリウム、カリウム）ｔたはアルカリ土類金属（
たとえばマグネシウムまたはカルシウム）塩またはアン
モニウム（たとえば置換アンモニウム）塩をあげること
ができる。

またヒドロキシル基またはアミン基を有する本発明によ
る化合物も一般には高められた水溶解度を有し、後者は
勿論、〜たとえば塩酸また＃′ｉ、硫酸のような鉱酸あ
るいはたとえば酢酸、泊石酸またはクエン酸のような有
機酸で酸付加塩を生成する。しかしながら、一般には本
発明の非イオン系化合物の方が好ましい。薬学的組成物
に使用するための式Ｉの化合物や塩は生理学的に相容性
の塩であることがわかるであろう、しかしながら式Ｉの
化合物およびそれらの生理学的に相容性の塩を製造する
のに他の塩が有用でありうる。

ある種の式Ｉの化合物は幾何学的または光学的に活性な
異性体形態で存在することがわかるであろう。本発明は
これら異性体形態のすべておよびそれらの混合物にも及
ぶ。

前記の定義を有する式Ｉの化合物はたとえば本発明のさ
らに別の特徴を構成する以下の方法により製造されうる
。

式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述の定義を有する）の化
合物またはその塩を式 ％式％ （式中ｎ　５１はＲｓＫ関する前述の定義を有するかま
たはこれに！換しうる基である）の化合物と反応させて
式Ｉの化合物が得られる。

ＲＩがヒドロキシル基または−Ｗｏｏ基と反応しうる他
の基を意味するものである場合にはこれらはたとえばア
シル鍔導体またはシリル鍔導体の生成によＪｐ　Ｒｓ／
での保護形態で存在しうる。

式■の化合物の塩の利用が所望される場合にはその塩は
金属塩（たとえばアルカリ金属塩、またはアルカリ土類
金属基）ま九はア／モニウム塩であるのが有利である。

この反応はたとえばピリジン、ニトロメタンジメチルス
ルホキシド％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアイド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジオキ賃ン、ジグライムま九は
ジクロロメタンのような任意の好都合な溶媒の存在下で
実施されうる。

この反応はピリジンの存在下、Ｒ１１がフェニルまたは
ピリジル基を表わす式１の化合物の製造中に行うのが有
利である。最適溶媒の選択は容易に実験により決定され
る。この反応は周囲温度から反応混合物の沸騰温度、有
利には高められた温度たとえば９０〜１００℃でかま九
はよシ低い沸点溶媒のため罠は沸点で実施するのが都合
よい。インシアネート／ピリミジン−２−オンの好壇し
いモル比は約１．５である。さらに反応は所望により有
機塩基たとえけトリエチレンはン、トリエチレンジアミ
ンまたはＤＢＵ　（１，８−ジアザビシフ’ＣＩ　（５
，４，０）ウンデカン−７〕の存在下で実施できる。こ
うした塩基はこの反応の九めの触媒として役立つ。

前記方法で出発物質として使用される弐■の化合物はた
とえば英国特許第１，５６１，２９０号明細書に記載の
よう処して製造されうる・しかしながら、ピリイレン−
２−オフ項中にトリフルオロメチル基を導入することに
より弐厘の５−トリフルオロメチルーピリイジン−２−
オンを製造することは、直接閉環法が一般的にかなり非
効率的であるので困難である。後記方法により式■の５
−トリフルオロメチルピリずジ／−２−オンが、式 （式中、　Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてＲ
４はハロゲン原子または基−ｓｉ’ｔｓ　、　８０Ｒ５
または一８ｏ２Ｒ５であシ、ここでＲ５は炭化水素基た
とえば０１〜５２の飽和ま九は不飽和の直鎖状または分
枝鎖状環式またＬ非環式脂肪族基であるかまたは芳香脂
肪族または複索環式置換さｎた脂肪族基であるか、複Ｘ
壌弐基であるかまたはアリール基所望によジハロゲン原
子およびオキソ、ニト口、ヒドロキシ、エーテル化され
たヒドロキシ、エステル化されたヒドロキシ、第１級、
＠２級またはｔＪｌ、５級のアばノ、アジルアイノ、エ
ーテル化されたメルカプトまた蝶その一８Ｏまたは一５
０２Ｍ導体およびエステル化されたホスホン酸基から選
択される１個また蝶それ以上の置換基を有していて奄よ
い）の化合物および酸性基または塩基性基が存在する場
合にはその塩を加水分解することにより良好な収率で製
造されうる。

この方法は式■においてＲが基−５ｏ２Ｒｓ　ｃここで
Ｒ５は前述の定義を有する）を表わすスルホンを使用す
るととくよシ実施されるのが好ましい。

式■のスルホンは既知化合物である２−クロロ−５−ト
リフルオロメチルビリゼジンから後記のようＫして得る
ことができる。

ピリばシフ環の５−位ｆｆＩＫハロメン原子を有する式
■のスルホンの同族体は本発明者等Ｏ欧州特許出願第８
１３０００９ａ１号（出願公告纂３３１９５号）の明細
書に詳記されておりそして前記式ＷＫおける基Ｒ４の好
ましい定義は上記明細書中の式１における基Ｒ’［つい
て詳細に示されているものである。しかしながらここで
はＲ５がアルキル基たとえばエチル基ま之はメチル基の
ような低級アルキル基（たとえば１〜６１ｍの炭素原子
を有する）を表わす式■の化合物を使用するのが好まし
い。

前述の定義を有する式■の化合物の加水分解はたとえば
アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム）のような環基を使用することＫより
実施するのが都合よい−この加水分解は０＠〜３０℃の
温度、たとえば周囲温度で実施するのが都合よい。

式■のスルホンは本発明者等の欧州特許出願第８１３０
００９ａＩ号（出願公告＠３３１９５号）明細書に記載
のと同様の方法によ）製造されるのが好都合である。す
なわち九と見ば式■の化合物は任意の好都合な方法たと
えば１）好都合には酸（たとえば酢酸）の存在下で７７
ガン酸化剤（たとえば過マンガン酸塩、過マンガン酸カ
リウムが好ましい）を使用する方法、２）スルフィドま
たはスルホキシドの水溶液中で塩Ｘｔたは次亜塩素酸塩
（たとえイ次亜塩素酸ナトリウム）を使用する方法、ま
たは５）有利には周囲温度で都合よくは酸（たとえば酢
酸）の存在下において過酸化水素を使用するか、まえは
さらに好ましくは、有利には一３０℃〜＋３０℃の温度
、都合よくは周囲温度で好都合には溶媒（たとえばジク
ロロメタン）の存在下においてｍ−クロロ過安息香酸を
使用するかまたは好都合には水および／またはヘキサメ
チルホスホルアイドの存在下で過酸化モリブデンを使用
するような過酸化物または過酸の酸化系を使用する方法
により対応する式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前述の定義を有する）
のスルフィドの酸化によシ製造されうる。

式Ｖの化合物は式 １ （式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しセしてＹは離
脱性の原子または基を表わす）の化合物を式Ｒ５ＢＨの
チオールまたは式 〔Ｒ５Ｓ、ｅ　　Ｍｎｅ（ｍ （式中Ｒ５は前述の定義を有し、Ｍは安定化作用陽イオ
ンを表わしそしてｎはその陽イオン上の荷電を表わす）
のチオレートと反応させることにより製造されるのが都
合よく、これＫよりｎが０である式Ｉの化合物が得られ
る。

式■の化合物と式■の化合物との反応は式■においてＩ
がハロゲン原子（たとえば塩素原子ｔたは臭素原子）を
表わす化合物を使用することによシ５Ｉ権するのが都合
よい、この反応はヌクレオフィル置換（求核性）反応で
あ夛、ヌクレオフィルは形態Ｒ５Ｂ−で存在し、すなわ
ち式■の化合物がチオールの形態で使用される場合その
反応は前記ヌクレオフィルを与えるためのチオールプロ
トンを除去するに充分強い塩基の存在下で実施するのが
好ましい、好ましい塩基の例としてはたとえばアルカリ
金属アルコキシド〔たトエばナトリウムアルコキシド（
九とえはエトキシド）またはカリウムアルコキシド（た
とえばエトキシド）〕およびアルカリ土類金属アルコキ
シドのようなアルコキシドがあげられる。この反応は高
められた温度、好ましくは反応混合物の還流温度で実施
するのが都合よい。

式■の化合物はＡ、　８ｅｒｂａｎ氏等（西独特許出願
公開第２，８２０，０３２号明細書）Ｋより記載されて
いる・ 本発明のさらに別の特徴によれば活性成分としての前述
の定義を有する少なくとも１樽の式Ｉの化合物またはそ
れらの生理学的に相容性の塩を薬学的担体または賦形剤
と一緒に含有する薬学的組成物が提供される。

ここで便用される「薬学的組成物」なる用語は動物のた
めの医薬組成物を包含することがわかるであろう。

これらの組成物はいずれか適当な方法で薬剤の投与のた
めＫｌｌ製されうる。すなわち組成物は通常たとえば錠
剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒および溶液のような経口
用または非経口用、胃腸管路による摂取または／（イロ
ゲン不含の水中における滅菌性注射溶液に適した形態で
存在する。一般にこれら組成物は１日轟シ本発明化合物
α５〜Ｓ、Ｏｆの投与量で投与される。その組成物は各
投与量単位が時には５ｆ＠度の多量が適当であシうるこ
ともあゐけれども代表的には１００ｍ９〜１．Ｏｆの本
発明化合一を含有する投与量単位で調製されるのが都合
よい。

タトえばメルク、アラビアガム、ラクトース、殿粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココア脂、動物性および植物
性の脂肪、ノソラフイン銹導体、噴射剤および棹々の湿
潤剤、分散剤、乳化剤、香味剤および保存剤のような従
来からの担体および補助剤の成分が使用されうる。

本発明の組成物は他の化学療法剤たとえばシトシンアラ
ビノシドと一緒に処方されうる。これはこｎら２成分が
細胞生長パターンに有する組合された効果の点で棗好な
協刃物であることがわかった。たとえば本発明の薬学的
組成物中における成分として使用されうる他の化学療法
剤の例としてはたとえばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉ
ｓｔｉｎ・）またはビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔ
ｉｎｅ）があげられる・ 本発明のさらに別の特徴によれば、異常細網増殖のある
宿主に有効量の前記に定義さｎた式Ｉの化合物または酸
性基あるいは塩基性基が存在する場合にはそれらの生理
学的に相容性の塩を投与することからなる異常細胞増殖
の抑制法が提供される。

以下に単に説明のために実施例を示す・実施例１１−Ｎ
−メチルカルバ毫イルー５−フルオロビリにジン−２−
オン 無水ＤＭ日０（工２１１ｊ）中における５−フルオロピ
リミジン−２−オン〔「ムｅｔａ　、　ＯＭｍ、　８０
１Ｌ！１１１　、　Ｊ第２３巻第２９頁（１９６９））
（２，５々リモル）の溶液にメチルイソシアネート（＆
８＃リモル）を激しく攪拌しながら滴加した。直ちに発
熱反応が始まって白色固体が沈殿し九、５０分後に沈殿
を集め、少量の水で洗浄し、乾燥状態で吸引し、酢酸エ
チルで洗浄しついで乾燥させ九、収率６〇−１！１−ｍ
ｌ、　１６６℃、ＩＨ）ｉＭＲ（ＯＤＯｊ１戸ａ五Ｏ５
（Ｍ−Ｍ・）、ａ６６（Ｈ−４）、ａ７１（Ｈ−６）。

夾ＪｌｉｌｌＦ１２　１−Ｍ−メチルカルバモイル−５
−クロロビリ々ジンー２−オン 上記の表題化合物は５−り四ロピリ建シイー２−オｙ　
（「Ｊ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　Ｊ第２５巻第１９１６頁
（１９６０））から実施例１に記載のようにして収率７
４ｓで製造され７５０ｍ、ｐ、２３３℃、ＩＨＭＭＲ（
ＯＤＯｊｓ）　：　Ｊ＆０３（ＭＭｅ）、ａ６０（Ｈ−
４）、　ａ８０（Ｈ−６）。

実施例３１−ｙ−メチルカルバモイル−５−り費ロピリ
ンジンー２−オン ）Ｉ、Ｍ−ジメチルフォルムアきド（２９０ｓＪ）およ
びトリエチルア建ン（３α４＋ｗＪ）中５−クロロピリ
建ジンー２−オン（２５Ｐ）の攪拌溶液にメチルインシ
アネ−）　（５４５ｄ）を１５分間にわ九ね冷却下に滴
加した６反応混合物の温度ははｔ！２２℃に保たれた。

混合物はＷ１温で、更に４０分間攪拌され、次いで水浴
中で冷却され九、ｍ彫物を集め冷えいりりμロメタン（
４Ｘ２１５ｄ）で洗い簡単に風乾し、次いで１１１ｍで
真空乾燥して表題化合物を白色結晶（３五３６ｐ）とし
て得た。

ｍ、）ｐ、　２４１〜２４３℃（分解）、Ｕ、Ｖ、デー
タ：　λｗａｘＩｔＯＨ２３０ｎｕ（ｇＩＱ３７０）、
３２２．５　ｍｍ（ｇｌ、７００）。

１［ｊｌｌｌｊ１４　１−ｙ−メチルカルバモイル−５
−ブロモビリ建ジンー２−オン 上記の表題化合物は５−プロそピリミジン−２−オｙ　
（１”０ａｎａ１．Ｊ、ＯＭｍ、　Ｊ第５２巻第４５１
頁（１９７４）Ｊから実施例１に記載のようＫして６７
−収率で製造された。ＩＨｌｉＭＲ（ＯＤＯｊｓ）　：
Ｊ５．０＼＆６８（Ｉ！−４）、ａ９１　（ｌｉ−６）
　。

実施例５１−７リルカルパモイルー５−ブロモピリミジ
ン−２−オン リメチルホルムアンド（２ｄ）中における５−プロモビ
リミジンー２−オン（２建すモル）とアリルイソシアネ
ート（３建すモル）との混合物を透明溶液が生成するま
で室温で一緒に攪拌しく約３時間）、ついで溶媒を１　
ｍｍＨｇで蒸留し、残留物をエーテルで磨砕しついで水
で磨砕した。この残留物が表題Ｏ化合物であつ九、収量
５９−１Ｍ１！１（７０ｅＶ）ｙ！？ｇ５７／２５５（
Ｍ、Ｏ）、１７６（３１）、１７４（３５）、１４８（
９）、１０６（８）、１０４（８）、９５（６０）　。

８５（２０）、５６（１００）。

実１１１例６　１−（２−クロロエチル）カルバモイル
−５−クロロピリンジン−２− オン これは前述のようにしてジメチルホルムアンド中におい
て５−クロロピリ建ジンー２−オンおよび２−クロロエ
チルイソシアネートから製造された。収率４０　ｆｋ、
　ＩＨｌｉＭＲ（ＤＭ８０−４４戸１５．６（ＯＲ２０
Ｈ２、広鴎）、ａ４１　（２Ｈ−４，６）、９．５（Ｎ
Ｈ）。

実施例７１−Ｍ−メチルカルバモイル−５−画一ドピリ
ζジンー２−オン この反応は無水ＤＭ８０　（α５ｐ）中、５−ｗ−ドピ
リ建ジンー２−オン（［Ｊ、ｏｈ＠ｍ、８ｏｏ、　Ｊ　
１９７１年第１８８９頁］　（４イリモル）およびメチ
ルイソシアネー）（１６＜リモル）Ｋついて前述のよう
に実施され九、１１温で９０分間攪拌後、沈殿を集めつ
いでエーテルで洗浄し丸、収率８５−１ｍ−ｐ、　＞２
　ｂ　ｏ℃（分解）ｓ　ＩＩＩ　ＭＭＲ（］）Ｍ８０−
匂戸ａ２．９６（トｍｅ）、ａ３０（Ｈ−４）、ａ６６
（Ｈ−６）。

実糺例８　１−Ｎ−（４−りａｎベンジル）カルバモイ
ル−５−ブロモピリンジン ー２−オン この反応はｐＭｓｏ（ｕ３ｐ）中、５−ブＩＣ１％ピリ
宿ジンー２−オン（五５電すモル）および４−クロロベ
ンジ化インシ７ネー）　、（６ンリモル）Ｋついて前述
のように実施され友、この反応は５０℃で４０分間実施
され、沈ＩＲは反応混合物からＦ去されセしてエーテル
で洗浄されえ、収率５９　％、　ｍ、ｐ、１５８〜１６
０’Ｃ１’ＨＭＭＲ（圓０ｓ１４）：Ｊ４．４１（ｙ−
ｏｎ２）、ｚ３ｏ（ｐｈ）、　ａ３８（Ｈ−４およびト
ロ）。

実施例９　１−Ｎ−（２−チェニル）メチルカルバモイ
ル−５−ブロモピリミジン −２−オン ２−クロロメチルチオフェン（７Ｆ４ｍ）！：釧ベイン
シアネート７５．４ｍ）を−緒にエーテル（１ｏ。

ｄ）中で２４時間ｉ！温で攪拌し九＊　ｊ！　Ｋ　２　
ａ時間を経て追加の銀インシアネートを（２，５ＰＸ３
．５Ｆ１ｍｍｏｌ）の間隔で攪拌中の混合物に添加した
。

次いで混合物をＰ遇し、ｐ液を蒸発し残留油状物を蒸留
して（２−チェニル）メチルイソシアネート（２，６Ｆ
）を２５−収率で得た。ｂ、ｐ、７８〜８０℃（３８ｍ
ｍ）Ｉｇ　）。ＩＨｌｉＭＲ（ＯＤＯｊＢ）：Ｊ４５８
（０１２）、４９〜７．３　（３Ｂ−５、４、５）、工
Ｒ（ｆｌｌｍ）＋２２５０ｏｓ−’（Ｗｏｏ）。

上記のようにして得られ走（２−チェニル）ｌｆｋイア
’／７ネー）（１，７ｍｍｏｌ）をＤＭＢＯ（（１１０
Ｐ）中の５−ブロモピリにジン−２−オン（１０ｍｍｏ
ｌ）　Ｋ加え、その混合物を５０Ｃで４０分間攪拌した
。その冷反応混合物をまずエーテル次いでア＋トンで磨
砕し九１表題化合物である残渣が５０１１収率（α１７
ｐ）で得られ九、約１２０℃から分解、　　ＩＨＭＭＲ
（ＤＭＢＯ−６４）：ａ４．４（０１１）、４ドア、６
　（ｆ：ｔｙｘン）、ａ４２（Ｈ−４およびＨ−６）、
　　ＴＸ　（ＸＩＢｒ）：１７５（ｋｍ−’　（ＯＯＭ
ＨＯＨ２０４Ｈ３＃）、１６６Ｓｔｇ−’　（Ｃｏ）　
。

実施例１０．　１−（Ｎ　−３−ピリジルカルバモイル
）−５−ブｐモピリ建ジンー２− オン ・　５−ブロモピリミジン−２−オン（α１８ｔ１１Ｏ
ｇｎｏ！　）と３−ピリジルイソシアネート（「ｏｈｅ
ｍ、轟ｈｈｔｉ、　Ｊ　１９６７年第１４０６頁）（Ａ
Ｏｍｏｚ）とＯピリジン（ｔＯｆｆｉｏｌ）中Ｏ混合物
を６５℃で澄明な溶液が得られるまで攪拌し九（約５分
間）、混合物を次いで２０分間室温で攪拌した。沈殿物
を集めエーテルとア七トンと、で洗浄した。収率α０９
ＰＣ３１５４’）、ｍ、ｐ、　１８０℃（分解）、　　
Ｉｎ　ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−４４）　ニーａ４０（Ｈ−４
，Ｈ−６）、ＸＲＱＣ！Ｉｒ）：１７３！ｉｉｍ−’（
ｏｏ−ＭＨＰｙｒ）　。

１［１１１１１１−ｗ−フェニルカルバモイル−５−プ
四モピリ叱ジンー２−オン ５−プロそピリミジン−２−オン（ＬＯｍｏｌ）と７エ
ールイソシアネート（４６ｍｍｏｚ　）　　とのビリ＜
ジｙ（ＬＯ＊）中の混合物を５０Ｃで２時間−緒に攪拌
した。沈殿物を集めてエーテルとア七トンとで洗浄した
。収率αｊ５Ｐｃ４４％＞、ｍ、’ｐ。

２００℃（分解）ｅ　　ｆＨ１１ＭＦＬ（ＤＭＢＯ−４
４）：Ｊ６．９〜７５（Ｐｈ　。

［３５（Ｈ−４およびｌｌｌ−６）、　工Ｒ（ｘＢｒ）
：１７４（ｋｍ−’　（００−ＭＨＰｈ）　。

ｊ！施例１２　１−（Ｎ−１−ナフチルカルバモイル）
−５−ブロモピリミジ／− ２−オ／ 乾燥ＤＭ８０　（ｔ　ｏ＊）中の５−ブロモピリミジン
−２−オン（Ｌ（ｌａｍｏｌ）と１−ナフチルイソシア
ネー）　（Ｌ５ｍｍｏｌ　）との混合物を一緒に室温で
ｔ５時間攪拌し九、生成した沈殿物を集めエーテルと７
七トンとで洗浄した。収率１２５ｐ（７３Ｌｓ）、！０
．１）、　２６０℃、　ＩＨＮＭＲ（ＤＭＢＯ−ａ４）
　：　Ｊ７．３〜ａ３（−）−ｙｆル）、ａ３９（Ｈ−
４，！−６）、５Ｌ１３（ＩＩＩ）。

工Ｒ（ｘｎｒ）　：　１７４０ｔｘ−’　（００−ＮＨ
Ｎ＆Ｐｈ）　＊実施例１３　１−（Ｎ−す７チルカルバ
モイル）−５−トリフルオロメチル−ピリ ミジン−２−オン 乾燥し九ｐＭｓｏ　（α０５ｄ）中の５−トリフルオロ
メチルピリ２ジン−２−オン〔欧州１％杵公告ＭＯ０５
６３１９号（出願番号第８２３００１Ｃ１１号）の製法
１１〕（１２ｍｍｏｌ）と１−す７チルインシアネー）
　（［Ｌ６ｍｍｏｌ　）との混合物を一緒に７０℃Ｊで
１１５分間攪拌し、次いでエーテル（５−）を添加し九
、混合物を一過し、固形物をア七トンで洗浄し九、Ｐ液
を合して冷却し生じ九沈殿を集めえ、収率１５岬Ｃ２５
％’）、ｍ、ｐ、　１４０℃（分解）　、）ｍｒ　（Ｄ
ＭＳｏ、　６４）ａ７．５４５　　（す７チル）、９．
０５（Ｈ−４，Ｈ−６）Ｉ工Ｒ（ＩＣＢｒ）１７１（ｋ
ｍ−’（００）。

ｌ！施何例１４１−（ｌｉ−４−）リフルオーメチルフ
ェニルカルパモイル）−５− プ關モピリ建ジ／−２−オン ５−プ四モビリイジンー２−オン（ｔＯ■０１）と４−
トリフルオロメチルフェニルインシアネート（４０ｍｍ
ｏｌ　）　（西独特許出願公開第Ｌ１３ａ３９１号明細
書参照）とのピリ々ジン（Ｌ　ＯｍＩ）中の混合物を攪
拌し、そしてエーテルで洗浄した。収率α２３ｐ（６２
９１）、ｒｎ、ｐ、　＞２　ｂ　ｏ℃、　ＸＲ（１−Ｂ
ｒ）　：１７５５ｍ″″’　Ｃｏｏ）　＠ 例ム　注射溶液 ｔ　活性成分　　　　　　　　　　　　５０キ２　ポリ
ソルベー）８０　　　　　　　　　２．５０１９五　塩
化ナトリウム　　　　　　　　４５岬歳　注射用水　　
　　　　　剣＠Ｓ、ＯｄＫする量非常に微細な粉末とし
て沈殿した滅菌性活性成分をｇｌｌｉｌｌ剤（ポリソル
ベート８０）および適当な等張溶液を得るのに充分な塩
化ナトリウムを含有する水性ビヒクル中に無菌状態で分
散させて県筋内内注射のために使用されうる懸濁液を得
る。注射前にはその化合物の最適安定性を保証するに適
当なｐＨでの懸濁波を得るようにバッファー塩が（その
後に続く塩化ナトリウムの量の減少に伴って）混入され
うる。生成物は注射直前ｌｌＣｍ濁液をその場で調製し
うるために残りの成分の＃菌性アンプルと一緒に乾燥状
態で充填され九活性成分のバイアルとして提供されうる
。

例Ｂ　注射溶液 ｔ　活性成分　　　　　　　　　　１００雫Ｚ　モノス
テアリン酸アル建ニウム　　　　　　　５キ五　分別コ
ーヤシ油　　　　　　　全量１ｗ５ｃする量非常に微細
な粉末形態の滅菌性活性成分を騙濁剤（ビヒクルの熱滅
菌中にそＯ構造が生成される）を含有する絨曹性油状ビ
ヒクル中ＫＩＩａ曹状態で分散させる。かかる生成物は
筋内内注射の九めＯあらかじめ調製され九懸濁液として
提供されうる。投与される量は投与容量Ｏ変更により調
整されうる。生成物は多数回投与用バイアル中に提供さ
れセして必畳とされる投与容量Ｏ＃Ｌ自出しがで自るよ
うに耐油性ゴム栓で密閉されうる。

本発明の化合物の薬理学的性質を次に示す。

Ｌ１２１０細胞成長（生体外）の２４時間内Ｏ抑制百分
率の測定 リンパ芽球性！ウス白血病（Ｌ１２１０　）をネズ建Ｏ
評臓およびリンパ節中へ導入し皮膚を３−メチルク四ツ
ントレンで染色し友、生体外細胞ツインはフロー・ツボ
２トリース（νｌｏｔ　Ｌａｂｏ−ｒａｔＯｒＬｅｓ）
から購入され丸、この細ｍツイｙｌｄ２６４ｍ容ナンタ
ロン□１ｕｎｏｌｏｎ）　Ｏプラスチックフラスコ中で
懸濁培養として各４８時間経過し友ものである。

〔生長媒体〕

−スフエル・ノ（−り・メモリナル・インｘｆイチュー
ト（ｘｐＭｘ　）　１６４０媒体（（）ｉｂｏｏ　！ｌ
１Ｏｏｕｌｔ）仔牛脂児の１〇−血清（ｙｌｏｖ　１４
Ｍ）ａ２−重炭駿ジーダ ２−グルタイン（Ｇｌｂｏｏ　ｌ１ｉｏｅｔｃｌｔ　ｔ
　ｆｔはｙｘｏｗ　Ｌａｂｓ）ベンジＪ＠ｚ　”ｅ　ニ
ジリン２００単位／ｄ　（Ｇｌａｘｏ　Ｌａｂｓ）媒体
の祁は消毒され九１Ｎ−＠法ンー〆で使用前ｐＨ７，Ｏ
Ｋ　１１節された。

〔スクリーニング〕

Ｌ　　Ｌ１２１０Ｊｌ胞の４８時間培養物をおだ中かＫ
ａ引し、試料をイツト／中で希釈し、クールターカウン
ターで計数し分析しえ０次いで２×１０５個細胞７ｄｌ
ｌｃ希釈して通常の生長媒体とした。

λ　この細胞懸濁液は１個０２６４ｄ容ｏ７Ｐｙステツ
ク７　ｙ　ｘ　：２　（Ｎｕｎｏｌｏｎ）　Ｋ　１５０
−を種付けするために使用される０次いで３７℃で水平
に２４時間培養器に入れられる。これは細胞の指数的生
長を確保するためである。

五　Ｌ１２１０細胞の２４時間培養物を静かに吸引し、
採取され九試料はイントン中で希釈され、クールターカ
ウンターで計数され、分析され、次いでｌＸ１０１個細
胞／ｌｊに希釈されて通常の生長媒体とされる。

４．４０ｍの皿（Ｎｕｎｃｌｏｎ）にこの細胞懸濁液３
胃Ｉを種付けする。

５、試験される化合物をユニバーサルボトル中へ秤取す
る（通常前日）、その量は試験されるべき水準に応じて
異なる。一般に試験されるレベルは少なくとも３００Ｍ
のレベルを包含する。

化合物の希釈は次のとおりである。化合物は可及的少量
の溶媒（必要な場合）Ｋｌｌ！解される。

すなわち（Ｌ２ｗＪ量の溶媒を加え、次いで化合物の溶
解が認められるまでおだ中かに加温および攪拌を行なう
。このトップレベルを温燐酸塩緩衝食塩水（ＰＩ３）で
１−とし、そして以後の一連の希釈液はビジ曹−びん（
ｂ４ｊｏｕｘ　ｂｏｔｔｌｅ）中でＦＢ＆でつくられる
。

使用溶媒はＤＭＦ％ＤＭ８ヘア竜トンもしくは２ＢＢ、
例えば 蟲初は５種の薬剤レベルが試験され丸。

６　各化合物レベルがα０５ｄ量でオックスフォード式
調整可能試料採堆装置（１０〜５０ｊ）を用いて３個の
接種された皿の各々に添加される。

台皿を静かに３回（時計方向および逆方向Ｋ）］１．て
（？、金物および媒体を混合する。もしも化合物の溶解
に溶媒が使用されたときは、薬品について使用され九最
高濃度のレベルと同勢のレベルの溶媒が標準のすべての
皿に添加される。

Ｚ　ナベての皿は３７℃で５−炭酸ガス中加温空気響囲
気中で２４時間培養される。

ａ　　２４時間後に、細胞懸濁液をおだやかに吸引しそ
して試料を２５−容量針量７ツスコを用いてイントン中
に希釈し、そしてクールターカウンターで計数分析した
。処理され死細胞培養物中の細胞の数および対照細胞培
養物中の細胞の数を比較しそして抑制−を計算する。

〔結果〕

８５−以上の２４時間における生育抑制が３０００　＜
クロモル濃度の例２．５．４．７および８の化合物を用
いて得られた。

〔毒性〕

腫瘍をも九ない生存動物を得るに充分々投与量でマクス
に投与され九場合に例２．３および４の化合物は無毒性
であつ九、す々わち例えば例２またＦ１３の化合物Ｆｉ
５０キ／却の投薬量でマウスに投与され九場合に無毒性
であった。

３９１００ ３３３１００　） ０発　明　者　ミツケル・ヨセフ・ガセクノルウエー国
オスロ５スタトス ラードマシエセンス・ヴエイ２１ ０発　明　者　チェル・ウンダイム ノルウェー国オスロ・ブロース ンホルム１３１０スヴエレスチェン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中％Ｘ／ｄ、ハロゲン原子を九はトリフルオロメチ
   ル基を、！！わし、　Ｒ１およびＢ２Ｆｉ同一または異
   なシて各々は水素原子またＦｉｏ１〜４アル中ル基を表
   わし、そしてＲ１は水素原子を表わすかあるいは０１〜
   ５の飽和かまた線不飽和の直鎖状ま九は分枝鎖状脂肪族
   基、０３〜＠の飽和かまた紘不飽和の環状脂肪族基、複
   素環式置換脂肪ｍ基、芳香脂肪族基あるいは複素環式ア
   リール基または炭素環式アリール基を表わし、その際こ
   れら基はいずれも所望によジハロゲン、オキソ、ヒドロ
   キシ、メルカプト、０１〜４アルキル、ｑ〜４アルコキ
   シ、０１〜４アルカノイルオ禅シおよびアミノ−から選
   択される１＠またはそｎ以上の置換基を有する）の化合
   物および一性基または塩基性基が存在する際におけるそ
   れらの塩類＠ ２）　Ｒ５が０７〜１４アラルキル基、Ｃ６〜１ｏ炭素
   環アリール基、５ｔたは６員の複素環式アリール［換０
   、〜５アルキル基％５または６員の複累壌アリール基あ
   るいは０１〜５アルキルまたはアルケニル基を表わし、
   そしてこれらの基は場合によ９１個またはそれ以上の０
   １〜４アルキルおよびハロゲンよ如選ばれた置換基ｔ−
   有している前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物・
   ５）Ｒ１およびＲ２が各々水素原子を表わす前記特許請
   求の範ＩＩ纂１項または第２項に記載の化合物− ４）　　Ｘが弗素−塩素、臭素または沃素の原子を表わ
   す前記特許請求の範囲各項に記載の化合物０ ５）１−Ｍ−メチルカルバモイル−５−プロモピリイリ
   ンー２−オンである前記特許請求の範囲票１項ＫＦ載の
   化合物。 ６）１−Ｎ−メチルカルバモイル−５−クロロビリぐジ
   ン−２−オンである前記特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ７）式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＩは前記特許請求の範囲第１項
   に記載の定義を有する）の化合物またはそれの塩を式 ％式％ （式中Ｒ５／は前記特許請求の範囲第１項に記載のＲ３
   の定義を有するかまたはこれに賢換しうる基である）の
   化合物と反応させることからなる前記特許請求の範囲第
   １項に記、ｌ！の定義を有する化合物の製法。 ８）活性成分としての少なくとも１種の前記特許請求の
   範囲第１項に定義された式■の化合物あるいは酸性基ま
   たは塩基性基が存在する場合にはそれの生理学的Ｖｃ混
   和しりる塩を製薬学的担体または賦形剤と共に含有する
   薬学的組成物。 ９）ｉ４常な細胞増殖のある宿主に有効量の前記特許請
   求の範囲第１項に定義され圧式Ｉの化合物あるいは酸性
   基または塩基性基が存在する場合にはそれの生理学的に
   相容性の塩を投与することからなる異常細胞増殖の抑制
   方法。