PL165370B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo-i N-heteroaryloamidu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo-i N-heteroaryloamidu PL PL

Info

Publication number
PL165370B1
PL165370B1 PL90286899A PL28689990A PL165370B1 PL 165370 B1 PL165370 B1 PL 165370B1 PL 90286899 A PL90286899 A PL 90286899A PL 28689990 A PL28689990 A PL 28689990A PL 165370 B1 PL165370 B1 PL 165370B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
substituted
nmr
acid
Prior art date
Application number
PL90286899A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter A Mccarthy
Frederick J Walker
Ernest S Hamanaka
George Chang
Thien Truong
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL165370B1 publication Critical patent/PL165370B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo- i N- hete- roaryloamidu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze 2, o wzorze 3, o wzorze 4 lub o wzorze 5, R2 , R3 1 R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja (a) atom wodoru, grupe (C 1 - C4)- alkilowa, A, X R 1 0 , fenylo-(C1 - C7)-alkilowa albo (C5-C6)- cykloalkilo-( C 1 -C6)-alkilowa, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R2, R3 1 R4 oznacza A i pod warunkiem, ze jesli R 1 oznacza grupe o wzorze 5 albo grupe o wzorze 4, co najmniej jeden z podstawników R2 , R 3 i R 4 oznacza grupe o wzorze X R 1 0 albo dwa podstaw­ niki sposród R 2, R3 i R4 oznaczaja A, albo (b) R2 i R3 lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza uklad cykliczny lub bicykliczny, taki jak (C3-C7)-cykloalkil, (C3-C7)- cykloalkenyl, (C6-C1 4 )-bicykloalkil, (C6-C1 4 )- bicykloalkenyl albo skondensowane uklady arylowe i heteroarylowe zawie­ rajace 8-15 atom ów wegla, przy czym jeden pierscien w tym skondensowanym ukladzie arylowym lub skondensowanym ukladzie hetero- arylowym jest aromatyczny, a pierscien zawierajacy atom wegla, do którego sa przylaczone R 2 1 R3 , jest niearomatyczny, jeden z atomów wegla w tym pierscieniu aromatycznym jest ewentualnie zastapiony atomem siarki lub tlenu, jeden lub wiecej atomów wegla w tym pierscieniu niearomatycznym jest ewentualnie zastapiony atomem siarki lub tlenu, jeden lub wiecej atomów wegla w tym pierscieniu aromatycznym jest ewentualnie zastapiony atomem azotu, jeden lub dwa atomy wegla w powyzszych grupach cykloalkilowych lub bicykloalkilowych sa ewentualnie zastapione atomem siarki lub tlenu, przy czym taki uklad cykliczny lub bicykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym do pieciu podstawników oznaczajacych niezaleznie grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, (C 1 -C6)-alkilowa lub A, pod warunkiem, ze jeden i tylko jeden z powyzszych podstawników oznacza A i jeden i tylko jeden z powyzszych podstawników oznacza grupe fenylowa albo podstawio­ na grupe fenylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa jest podstawiona jednym lub wieksza liczba podstawników obejmujacych niezaleznie grupe (C 1 -C6)-alkilowa, (C 1 - C6)-alki lom olowa, atom chlorowca i grupe trójfluo- rometylowa, a R4 oznacza atom wodoru, X R 1 0 albo A, pod warunkiem, ze jesli R 1 oznacza grupe o wzorze 5 albo grupe o wzorze 4 ,... Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo- i N-heteroaryloamidu, mających zastosowanie jako składniki leków przeznaczonych do hamowania absorpcji cholesterolu w jelitach, obniżania poziomu cholesterolu w surowicy i odwracania procesu arteriosklerozy. Wytwarzane związki są inhibitorami acylo-koenzymu A: acyl^^i^n^^^razy cholesterolowej (ACAT).
Cholesterol konsumowany wraz z pożywieniem (cholesterol pokarmowy) jest absorbowany w postaci wolnego cholesterolu przez komórki śluzówki jelita cienkiego. Tam zachodzi jego estryfikacja, w której pośredniczy enzym ACAT, po czym wnika do cząstek znanych jako chylemikrony i przechodzi do krwiobiegu. ChylomlSrsny są cząstkami, do których pakowany jest cholesterol pokarmowy i za pośrednictwem których wprowadzany jest do krwiobiegu. Przez hamowanie działania ACAT związki wytwarzane sposobem według wynalazku, zapobiegają absorpcji cholesterolu pokarmowego w jelitach, obniżając przez to poziom cholesterolu w surowicy. bą zatem użyteczne w zapobieganiu arteriosklerozie, atakom serca i udarom.
Poprzez hamowanie aktywności ACAT, związki wytarzane sposobem według wynalazku umożliwiają usuwanie cholesterolu ze ścian naczyń krwionośnych. Działanie to sprawia, że związki te są użyteczne do spowolniania lub odwracania procesu arteriosklerozy, jak również do zapobiegania atakom serca i udarom.
Inne inhibitory ACAT są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 716 -75 i 4 743 605 (powstały z podziału patentu nr 4 7-6 -75) oraz w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr nr EP 0 242 6-0,0 245 687 oraz 0 252 524.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze - w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2, o wzorze 3, o wzorze 4 lub o wzorze 5, r2, r3 i r4 mogą być takie same lub różne i oznaczają (a) atom wodoru, grupę (Cl-C4)-alkilswą, A, KR-0, fenylo-(Ci-C7)a alkilową albo (^5-C6)-cykloalkllo-(Cl-C6)- alkilową, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników r2, R3 i r4 oznacza A i pod warunkiem, że jeśli Ri oznacza grupę o wzorze 5 albo grupę o wzorze 4, co najmniej jeden z podstawników r2, r3 i r4 oznacza grupę o wzorze XRl0albo dwa podstawniki spośród r2, r3 i r4 oznaczają A, albo (b) r2 i R3 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą układ cykliczny lub bicykliczny, taki jak (C 3-C7)-cykloalkil, (C 3-C7)- cykloalkenyl, (C6-Ci4)-bicykloalkil, (C6-Ci4)-bicykloalkenyl albo skondensowane układy arylowe i heteroarylowe zawierające 8-15 atomów węgla, przy czym jeden pierścień w tym skondensowanym układzie arylowym lub skondensowanym układzie heteroaryl^w^m jest aromatyczny, a pierścień zawierający atom węgla, do którego są przyłączone R 2 i R3, jest niearomatyczny, jeden z atomów węgla w tym pierścieniu aromatycznym jest ewentualnie zastąpiony atomem siarki lub tlenu, jeden lub więcej atomów węgla w tym pierścieniu nlearomatycznymjeet ewentualnie zastąpiony atomem siarki lub tlenu, jeden lub więcej atomów węgla w tym pierścieniu aromatycznym jest ewentualnie zastąpiony atomem azotu, jeden lub
165 370 dwa atomy węgla w powyższych grupach cykloalkilowych lub bicykloalkilowych są ewentualnie zastąpione atomem siarki lub tlenu, przy czym taki układ cykliczny lub bicykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym do pięciu podstawników oznaczających niezależnie grupę fenylową, podstawioną grupę fenylową, (C1-C6)-alkilową lub A, pod warunkiem, żejeden i tylko jeden z powyższych podstawników oznacza A i jeden i tylko jeden z powyższych podstawników oznacza grupę fenylową albo podstawioną grupę fenylową, przy czym podstawiona grupa fenylowajest podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących niezależnie grupę (Ci-C6)--aknową, (C1-C6))alkilotiolową, atom chlorowca i grupę trójfluorometylową, a R4 oznacza atom wodoru, XRi° albo A, pod warunkiem, że jeśli Ri oznacza grupę o wzorze 5 albo grupę o wzorze 4, wówczas R2 i R3 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, nie oznaczają pierścienia (C 3-C7)- cykloalkilowego zawierającego jedynie atomy węgla, A oznacza grupę węglowodorową zawierającą 4-12 atomów węgla i 0, 1 lub 2 podwójne wiązania, X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę SO, SO2 lub grupę NHCO, R5, r6, Ri5 i Ri6 oznaczają niezależnie atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę (C l-C4)-alkiiową, (Ci-C4)-chlorowcoalkilową, grupę (Ci-CzO-aakoksylową, (Ci-C6)- alkilotiolową, (C.5-C7)-cykloalkilotiolową, fenylo-(Ci-C4)- alkilotiolową, podstawioną grupę fenylotiolową, heteroarylotiolową, heteroaryloksylową lub grupę o wzorze NR^r2°, w którym R™ i r2° są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę (Ci-<C4)^^H^ilową, fenylową, podstawioną grupę fenylową, (Ci-GO-acylową, aroilową lub podstawioną grupę aroilową, przy czym powyższe podstawione grupy fenylowe lub podstawione grupy aroilowe podstawione są jednym lub większą liczbą podstawników oznaczających niezależnie grupę (Ci-C6)- alkilową, grupę (Cl-G5)-alkoksylową, (Ci-C6)-^kilotiolową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, a ponadto, jeśli R5, r6, Ri5 i Ri6 Są przyłączone do układu bicyklicznego, to mogą być przyłączone do dowolnego pierścienia w tym układzie, pod warunkiem, że najwyżej trzy podstawniki mające inne znaczenie niż atom wodoru mogą być przyłączone do jednego pierścienia w takim układzie, R7, R8 i R9 są takie same lub różne, przy czym R7 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-GO-aakoksylową, (C1-C4)- alkilotiolową, metylową albo atom fluoru, a R8i R™ oznaczają niezależnie grupę (Ci--C4)-^Hkoksylową, (Ci-^4)-dl^ilotiolową, metylową lub atom fluoru, R1 ® oznacza grupę (C4-C12)- cykloalkilową, (C4-Ci 2)-aakilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, (C4-C12)--^l^k^^l^ilo-Ći-Có)-! kilową, fenylo-(Ci- C6)-3lkiiową, (podstawioną fenylo)-(C|-C6)-alkiiową, (Ci-(Cs)- alkilofenylową, (Cl-<cO-alkiiową-(podstawiony fenyl), ewentualnie podstawione tiazole, ewentualnie podstawione benzotiazole i ewentualnie podstawione pirydyny, przy czym podstawniki w podstawionym fenylu, podstawionych tiazolach, w podstawionych benzotiazolach i podstawionych pirydynach oznaczają grupę (Ci- CO-aakoksylową, (Ci-(C4)^^H^ilotiolową, (Cl-C6)-alkiiową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, B, D, E i G oznaczają atom azotu lub węgla, pod warunkiem, że jeden lub więcej symboli B, D i E oznacza atom azotu i pod warunkiem, że jeżeli G oznacza atom azotu, to grupa o wzorze 4 jest przyłączona do atomu azotu w związku o wzorze i w pozycji 4 lub 5 pierścienia pirymidynowego, oznaczone symbolem a albo b oraz dopuszczalnych w farmacji soli tego związku.
Przykładami skondensowanych układów arylowych i heteroarylowych są: i ,2,3,4-tetrahydronaftalen,
5,6,7,8,9--petahhdrobenzocyklohepten,
5,6,7,8,9,10-hyksahhdra0enzocyklookten,
4.5.6- trihddro- i
4.5.6- I^ii^;d<^I^r^-^-U^h^e^t^t^l^n,
4.5.6.7- t<ttr.hhdro0enzo(b)tiofen,
4.5.6.7- tetaohydrobenzo(c)tiofen,
4.5.6- tΓiyydao-i-oksapenthlen,
4.5.6.7- tettahhdro0enzo(b)furhn,
4.5.6- trihydro- i -azapentalen,
4.5.6.7- t<tarhhdrobenzo(b)pirol,
4,5 ^-trihydro- i -oksa-3-aaapentalen,
4.5.6.7- tetrahhdro0enzo(d)okshzol,
4.5.6- triyddao3 i -tia-3-3hzpentalen,
165 370
4.5.6.7- etrahydrobenzo(d)tiazol,
4.5.6- trihydro-1 -oksa-2.-aaapentihlen,
4.5.6.7- tetrahydrobenzo(d)oksazol,
4.5.6- -rihydro-12ia-2-2aaaentalen,
4.5.6.7- -etrahydrobenzo(d)tiazol,
4.5.6- trihydro-1,2-diazapentalen,
4.5.6.7- tetraaydrabeencod)pirazol,
4.6- diazaindan,
5.6.7.8- -etraaydrochinazolina.
O ile w tekście nie zaznaczono inaczej, termin atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i joru.
O ile w tekście nie zaznaczono inaczej, termin grupa alkilowa oznacza grupę o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczną i może zawierać reszty o łańcuchu prostym i cykliczne, jak również reszty o łańcuchu rozgałęzionym i cykliczne.
O ile nie porano inaczej, termin jeren lub więcej por^^;^'^i^il^^w obejmuje ilości or jernego ro maksymalnej możliwej liczby porstaw^ików, wynikającej z liczby rostępnych miejsc wiązania.
Termin jeren lub więcej atomów węgla wymienionego pierścienia niearomatycznego ornosi się ro liczby or jernego ro wszystkich atomów węgla stanowiących część pierścienia niearomatycznego w rowolnym opisanym powyżej skonrensowanym ukłarzie arylowym lub heteroaylowym a nie pierścienia aromatycznego w skonrensowanym ukłarzie arylowym.
Termin jeren lub więcej atomów węgla w pierścieniu aromatycznym określa liczbę or jernego ro wszystkich atomów węgla, stanowiących część pierścienia aromatycznego w opisanych powyżej skonrensowanych ukłarach arylowych i skonrensowanych ukłarach heteroarylowych lub stanowiących część zarówno aromatycznych jak i niearomatycznych pierścieni w tych skonrensowanych ukłarach arylowych i heteroarylowych.
Związki o wzorze 1 mogą posiarać centra asymetrii, a zatem mogą występować w różnych konfiguracjach stereoizomerycznych. Sposobem werług wynalazku otrzymuje się wszystkie stereoizomery tego typu związków o wzorze 1 oraz ich mieszaniny.
Związki o wzorze 6, w którym Z oznacza grupę hyrroksylową, atom chloru lub bromu R2, R31 R4 oznaczają niezależnie grupę (C6- Ci)alkilową, (C6-Cn)alkenylową zawierającą 1 lub 2 porwójne wiązania, fenylo(C1-C6)alkilową, (C5-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkilową, Xr1° oraz atom wororu, z tym, że co najmniej jeren z porstawników r2, r3 i r4 oznacza grupę (C6-Cn)alkilową albo (C6-Cn)alkenylową, zawierającą 1 lub 2 porwójne wiązania, albo R i R3łącznie z atomem węgla, ro którego są przyłączone, tworząc pierścieniowy ukłar cykliczny lub bicykliczny o wzorze 7, 8, 9, 10, 11 lub 12 oraz skonrensowane ukłary arylowe i heteroarylowe zawierające or 8 ro 15 atomów węgla, w których jeren pierścień tego skonrensowanego ukłaru arylowego lub heteroarylowego jest aromatyczny, a rrugi pierścień, zawierający węgiel, ro którego są przyłączone podstawniki R2 i R, jest niearomatyczny, jeren z atomów węgla w pierścieniu aromatycznym może ewentualnie być zastąpiony przez atom siarki lub tlenu, jeren lub więcej atomów węgla w pierścieniu niearomatycznym może być ewentualnie zastąpionych przez atom siarki lub tlenu i jeren lub więcej atomów węgla w pierścieniu aromatycznym może być ewentualnie zastąpionych przez atom azotu, i w których r4 oznacza atom wororu, A lub XR, A oznacza grupę węglowororową zawierającą 4-16 atomów węgla oraz 0, 1 lub 2 porwójne wiązania, X oznacza atom tlenu lub siarki, R- oznacza grupę (C4-Ci2)cykloalkilową, (C4Ci2)alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, (C4- Ci2)cykloalkilo-(C1-C6)alkilową, fenylo(C1-C6)aIkilową,(podstawioonfenylo(C1-C6)alkilową,(C1-C6)alkiiofenylową, (CrC6)alkilo (poStawioną fenylową), ewentualnie porstawione tiazole, ewentualnie porstawione benzotiazole i ewentualnie porstawione piryryny, przy czym porsrawn1ki w tym postawionym fenylu, postawionych tiazolach, postawionych benzotiazolach i postawionych piryrynach są wybrane z grupy obejmującej grupę (CrGOalkiloksylową, (CriCOalkilotiolową, (C1 -C6)alkilową, atom chlorowca i grupę trójfluorometylową, Ru oznacza grupę (C6- Ci2)alkilową lub (C6-Ci2)alkenylową zawierającą 1 lub 2 porwójne wiązania, n i m oznaczają niezależnie liczbę 1 lub 2, o i p oznaczają niezależnie liczbę 1, 2 lub 2 linia przerywana oznacza możliwość
165 370 występowania podwójnego wiązania, gwiazdki oznaczają atom węgla, do którego przyłączone są podstawniki r2 i r3, z tym, że jeśli r2 i r3 tworzą układy pierścieniowe o wzorze 7, 8 i 9 wówczas R4 oznacza A lub grupę o wzorze XRK), a jeśli r2 i r3 tworzą układy pierścieniowe o wzorze 10, 11 i 12, wówczas R4 oznacza atom wodoru pod warunkiem, że jeżeli R2 i r3 nie tworzą układu pierścieniowego, to nie więcej niżjeden z podstawników r2, r3 i r4 oznacza atom wodoru, są półproduktami stosowanymi do wytwarzania związków o wzorze 1.
Konkretnymi związkami o wzorze 6 są: kwas 2--heksylotto)oktanowy, kwas 2-(heksylotio)nonanowy, kwas 2--heksylotio)dekanowy, kwas 2- (heptylotio)oktanowy, kwas 2-(heptylotio)nonanowy, kwas 2- (heptylotio)dekanowy, kwas 2-nonylindan-2-ylo-kaaboksylowy, kwas 2-decylo1ndan-2-ylo-kaaboksylowy, kwas 2-oktylo-1,2,3,4- tetrahydronaft-2-ylo-karboksylowy i kwas 2-nonylo-l,2,3,4- tetr^alydronaft-2-ylo-karboksylowy.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R1 oznacza resztę 2,4,6-trójfluorofenylową, 2,4,6-trójmeeoksyfeny tową, 6-metoksychmolin-5-ylową, 6-mefylotiochinolin-5-ylową, ó-metoksyizochinolin^-yłową, 6-mftylot1o1zoch1nolin-5-ylową, 6-metylotio-8-acetaminochinolin-3-ylową, 2-mefylo-4,6-dwulmefylotio)p1rymidyn-5-ylową i 6-metylo-2,4-dwu(metylotio)pirydyn-3-ylową.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których R2 oznacza grupę heksylotiolową, r3 oznacza grupę oktylową, a r4 oznacza atom wodoru albo r2 i r3 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień indan-2-yyowy, a r4 oznacza resztę 2-decylową, albo R2 i R3łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień 1,2,3,4-tftΓahydronaft-2-ylowy, aR4 oznacza resztę nonylową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się również znaczone postaci związków o wzorze 1, które mają zastosowanie jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w studiach nad metabolizmem farmakinet^cznym i próbami wiązania zarówno u zwierząt jak i u ludzi.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 są przeznaczone do hamowania aktywności enzymu ACAT, hamowania jelitowej absorpcji cholesterolu, odwracania lub spowalniania procesu arterrosklerozy i obniżania stężenia cholesterolu w surowicy ssaków, również ludzi. Kompozycje zawierają taką ilość związku o wzorze 1 lub dopuszczalnej w farmacji soli tego związku, która skutecznie hamuje aktywność enzymu ACAT lub absorpcję jelitową cholesterolu, odwraca lub spowalnia proces arterrosklerozy i obniża stężenie cholesterolu w surowicy, a ponadto zawiera dopuszczalny w technologii farmaceutycznej.
Sposób hamowania aktywności enzymu ACAT, hamowania absorpcji cholesterolu w jelitach, odwracania lub spowalniania procesu ^(^i^i^s^lerozy i obniżania stężenia cholesterolu w surowicy ssaków, w tym również ludzi, polega na podawaniu ssakom takiej ilości związku o wzorze 1 lub dopuszczalnej w farmacji soli tego związku, która skutecznie hamuje enzym ACAT, absorpcję cholesterolu wjelitach, odwraca lub spowalnia proces arte riosklerozy i obniża stężenie cholesterolu w surowicy.
Przykładami dopuszczalnych w technologii farmaceutycznej soli addycyjnych związków o wzorze 1 z kwasami są sole utworzone z kwasem solnym, p-toluenosulfonowym, fumarowym. cytrynowym, bursztynowym, salicylowym, szczawiowym, bromowodorowym, fosforowym, metanosulfonowym, winowym, dwutoluilowinowym i migdałowym.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na poddaniu związku o wzorze 14, w którym W oznacza atom chloru lub bromu, a R , r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, reakcji z aminą o wzorze R NH2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, wobec środka wiążącego kwas.
Na schemacie 1 przedstawiony jest sposób wytwarzania amidów o wzorze 1 z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 13. Kwas o wzorze 13 przeprowadza się w odpowiedni halogenek kwasowy o wzorze 14, w którym W oznacza atom chlorowca lub bromu, w reakcji ze środkiem chlorującym lub bromującym. Przykładami odpowiednich do tego celu środków chlorujących i bromujących są: chlorek oksalilu, bromek oksalilu, chlorek tionylu, bromek tionylu, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, pięciochlorek fosforu, pięciobromek fosforu. Reakcję prowadzi się na ogół bez rozpuszczalnika lub alternatywnie, w chlorowcowanym węglowodorze jako rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenowy, w czasie od pół do 48 godzin, korzystnie od 2 do 18 godzin, w zakresie temperatur od około 0 do 250°C, korzystnie w
165 370 temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Utworzony halogenek kwasowy przeprowadza się w odpowiedni amid o wzorze 1 w reakcji z aminą o wzorze RnHi, w obecności środka wychwytującego kwas, takiego jak dwumetyloaminopirydyna, pirydyna lub trójetyloamina. Reakcję prowadzi się na ogół bez rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran lub chlorek metylenowy, w czasie od około 15 minut do 144 godzin, korzystnie od około 2 do 72 godzin, w temperaturze od około -78°C do 350°C, korzystnie od około -20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Sposób wytwarzania niektórych 5-aminochmolin i 5- aminoizochinolin stosowanych jako reagenty do reakcji prowadzonych według schematu 1 jest zilustrowany na schemacie 2. Na schemacie tym, 5-aminochinoliny i izochinoliny o wzorach 17 i 19 wytwarza się następująco. Chinolinę lub izochinolinę o wzorze 15 nitruje się w pozycji 5 w reakcji ze środkiem nitrującym, takim jak kwas azotowy lub azotan potasowy, z dodatkiem lub bez dodatku katalizatora kwasowego, takiego jak kwas siarkowy, w czasie od około 2 do 16 godzin, w temperaturze od 0° do około 100°C. Wytworzony nitrozwiązek o wzorze 16 poddaje się redukcji środkiem redukującym, takim jak chlorek cynawy, żelazo, cynk lub gazowy wodór z odpowiednim katalizatorem, z dodatkiem lub bez dodatku katalizatora kwasowego, takiego jak kwas solny, w czasie od około 2 do 16 godzin, w temperaturze od 0° do 100°C, uzyskując odpowiednią 5-aminochinolinę lub 5-aminoizochinolinę o wzorze 17.
Związki o wzorze 19, w którym R5 oznacza grupę o wzorze -SR14 i znajduje się w pozycji 6 pierścienia chinolinowego lub izochinolinowego, a RM oznacza grupę (Ct-Cej-alkilową, (C5- C?)cykloalkilową, fenylo-(C1-C4)alkilową, fenylową, podstawioną fenylową, heteroarylową lub podstawioną heteroarylową, wytwarza się następująco. Na związek o wzorze 16, w którym r5 oznacza -Cl i znajduje się w pozycji 6 pierścienia chinolinowego lub izochinolinowego, działa się związkiem o wzorze R hSr, w którym R '4 ma wyżej podane znaczenie, i zasadą, taką jak wodorek sodowy albo na związek o wzorze 16 działa się związkiem o wzorze RuSNa, w którym R '4 ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, w czasie od około 4 do 16 godzin, w temperaturze od około -10° do temperatury pokojowej. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze -10°C. W tej reakcji uzyskuje się związek o wzorze 18, który przeprowadza się następnie w odpowiednią 5-aminochinolinę lub izochinolinę o wzorze 19 sposobem opisanym powyżej dla redukcji związków o wzorze 16.
W opisanych powyżej reakcjach ciśnienie nie jest wartością krytyczną. W reakcjach tych korzystne temperatury zostały podane tam, gdzie są znane. W zasadzie, korzystną temperaturą dla każdej z tych reakcji jest najniższa temperatura, przy której powstaje żądany produkt. Korzystną temperaturę dla poszczególnych reakcji można określić monitorując reakcję chromatografią cienkowarstwową.
Nowe związki o wzorze 1 i dopuszczalne w farmacji sole tych związków są użyteczne jako inhibitory acylo-koenzymu A: acylotransferazy cholesterolowej ACAT. Związki te hamują jelitową absorpcję cholesterolu u ssaków i są użyteczne do leczenia wysokiego poziomu cholesterolu w surowicy ssaków, w tym również ludzi. Leczenie to dotyczy zarówno zapobiegania jak i obniżania wysokiego poziomu cholesterolu we krwi. Związki te mogą być podawane osobom wymagającym leczenia wieloma konwencjonalnymi drogami podania, doustnie, parenteralnie lub miejscowo. W zasadzie, związki te będą podawane doustnie lub parenteralnie, w dawkach od 0,5 do około 30 mg/kg wagi ciała pacjenta/dzień, korzystnie w dawkach od około 0,08 do 5 mg/kg. Dla dorosłego człowieka o średniej wadze (70 kg) zazwyczaj stosowana dawka będzie zatem wynosić od około 3,5 do około 2000 mg dziennie. Pewne różnice w dawkowaniu będą jednak niezbędne, w zależności od stanu zdrowia leczonego pacjenta i aktywności zastosowanego związku. W każdym przypadku, osoba odpowiedzialna za leczenie określi odpowiednią dawkę dla danego pacjenta.
Związek o wzorze 1 lub dopuszczalną w farmacji sól tego związku można podawać jako czysty związek lub w połączeniu z dopuszczalnymi w technologii farmaceutycznej nośnikami, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Odpowiednimi nośnikami farmaceutycznymi są tu obojętne, stałe rozcieńczalniki lub napełniacze, sterylne roztwory wodne oraz różne rozpuszczalniki organiczne. Wytworzone kompozycje farmaceutyczne podaje się dogodnie w różnych formach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki, syropy, roztwory injekcyjne
165 370 i podobne. Jeśli to tiOkie kompozycje farmaceutyczne mogą zawieraćśrodki pomocnicze, takie jak środki zapachowe, wiążące rozcieńczalniki i podobne. Tak więc, dla celów podawania doustnego można wytwarzać tabletki zawierające różne środki pomocnicze, takie jak cytrynian sodowy, węglan wapniowy czy fosforan wapniowy, jak również różne środki rozsadzające, takie jak skrobię, kwas alginowy oraz niektóre kompleksy krzemianów oraz środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharozę, żelatynę lub gumę akacjową. Ponadto, do celów tabletkowania często stosuje się środki poślizgowe, t^kie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje o podobnym składzie można również stosować do napełniania miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Korzystnymi środkami pomocniczymi stosowanymi w tym przypadku są laktoza lub cukier mlekowy oraz glikole polistylenowe o wysokim ciężarze cząsteeckowym. Przy przygotowywaniu zawiesin wodnych lub ellksirów do podawania doustnego łączy się podstawowy składnik czynny z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, substancjami barwnymi lub barwnikami i tam, gdzie to potrzebne, ze środkami emulgującymi lub suspendującymi oraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Do celów podawania parenteralnego stosuje się roztwory związku o wzorze 1 lub dopuszczalnej w farmacji soli tego związku w oleju sezamowym lub arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego lub w ster/ynym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny być, odpowiednio do potrzeb, właściwie buforowane a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności odpowiednią ilością soli fizjologicznej lub glukozy. Roztwory te są przeznaczone zwłaszcza do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnego. Stosowane w tego typu formach sterylne media wodne są łatwo osiągalne znanymi standardowymi technikami.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako inhibitorów ACAT można oznaczyć różnymi standardowymi testami biologicznymi lub farmakologicznymi. Przykładowo, dla oznaczenia aktywności hamującej ACAT związków o wzorze 1 stosuje się następującą procedurę. Enzym ACAT oznacza się w mikrosomach wyizolowanych ze szczurów rasy Sprague-Dawley karmionych specjalną paszą według metody Bilheimer’a J. T. (Meth. Enzymol., 111 str. 286-293, 1985) z niewielkimi modyfikacjami. Przed użyciem makrosomy z wątroby szczura preparuje się przez wirowanie różnicowe i przemycie buforem do oznaczeń. Oznaczana mieszanina zawierała 25 gl BSA (40 mg/ml), 30 gl roztworu mikrosomów z wątroby szczurów (100 gg mikrosomalnego białka), 20 gl buforu do oznaczeń (0,1 M K2PO4, 1,0 mM zredukowanego glutationu, pH 7,4), 20 gg cholesterolu w 100 gl 0,6% Tritonu WR-1339 w buforze do oznaczeń i 5 gl roztworu badanego związku rozpuszczonego w 100% DMSO (całkowita objętość - 180 gl). Mieszaninę te inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C. Reakcję inicjowano przez dodanie 20 gl 1 C-OIiIIo-CoA (100 gM, 2000 dpm/nmol) i kontynuowano przez 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję zatrzymywano przez dodanie 1 ml EtOH. Lipidy ekstrahowano do 4 ml heksanu. Ilość 5 ml tego ekstraktu suszono w atmosferze azotu i zawieszano w 100 gl Chloroformu. Ilość 50 gl zawiesiny chloroformowej nakraplano na aktywowaną ciepłem płytkę TLC i rozwijano w układzie: heksan: eter dietylowy: kwas octowy (85:15:1 objętościowo). Radioaktywność wprowadzoną do estrów cholesterolu oznacza się ilościowo w analizatorze liniowym TLC Bertholda LB2842. Aktywność hamującą ACAT wyliczano w stosunku do próby kontrolnej z DMSO.
Aktywność związków o wzorze 1 w hamowaniu jelitowej absorpcji cholesterolu można oznaczać metodą opisaną przez Melchoir’a i HarwelPa (J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).
Sposób według wynalazku zilustrowany jest następującymi przykładami. Temperatury topnienia nie są korygowane. Pomiarów widm protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (lH NMR) i magnetycznego rezonansu jądrowego C 13 (C13NMR) dokonywano w roztworach w dfuterochloroformif (CDCb) a pozycje pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół od tetraim tylosilanu (TMS). Kształty pików oznaczano następująco: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, br - szeroki, c - złożony.
Przykład I. A. 2-(4-n-prooyloffenlotiotnonanonian etylowy.
Do roztworu 5,0g (0,033 mola) 4-propylotiofenolu w 24 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się 1,6g (0,033 mola) wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju
165 370 mineralnym. Po 15 minutach roraje się 8,8g (0,033 mola) 2-bromononanonianu etylowego (wytworzonego werług przepisu poranego w J. Labeller Compounrs Ranopharm. 14, 713, 1978) i powstałą mieszaninę miesza się przez robę w temperaturze pokojowej po czym rozcieńcza się ją ilością 150 ml octanu etylowego. Wytworzoną mieszaninę przemywa się pięć razy po 60 ml wory i następnie nasyconym, wornym roztworem chlorku sorowego (60 ml). Roztwór octanu etylowego suszy się nar bezwornym siarczanem sorowym, filtruje i zatęża por zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej po^aje się chromatografii na 600g żelu krzemionkowego eluując mieszaniną heksanu z chlorkiem metylowym (7:3). Uzyskuje się 9,0g (81% wyrajności) żąranego proruktu w postaci oleju.
*H NMR (CDCh): δ 0,88 (c, 6H), 1,1 - 1,5 (c, wszystkie 12 H), w tym 1,12 (t, 3H), 1,54 - 1,93 (c, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,56 (q, 1H), 4,07 (q, 2H), 7,1 (S 2H), 7,36 (r, 2H).
B. Kwas 2-(4-n-praoylenylo(io)nonanowy.
Roztwór zawierający 5,7g (0,017 mola) tytułowego związku z części A, 35 ml 1 N wornego roztworu wororotlenku sorowego (0,035 mola) i 3 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia przez robę. Po tym czasie wytworzony roztwór schłaSa się ro temperatury pokojowej, zakwasza ro pH 1,5 2N kwasem solnym i prowarzi się ekstrakcję octanem etylowym (3x50 ml). Połączone ekstrakty octanu etylowego przemywa się 50 ml wory i 50 ml nasyconego, wornego roztworu chlorku sorowego, suszy nar bezwornym siarczanem sodowym i zatęża por zmniejszonym ciśnieniem. Powstaje tytułowy związek w postaci oleju (5,0g, 96% wyrajności), który stosuje się ro następnej reakcji bez ralszego oczyszczania.
*H NMR (CDCl2): δ 0,88 (c, 6H), 1,17 - 1,54 (c, 12H), 1,54 - 1,92 (c, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,54 (t, 1H), 7,1 (r, 2H), 7,37 (r, 2H).
C. Amir kwasu 2-(4-n-propylofenylotio)-N-(2,4,6- raójmetoksyfenylononanowego.
W 20 ml chlorku tienylu utrzymuje się w stanie wrzenia przez 3 gorziny 1,54g (5 milimoli) tytułowego związku z przykłaru III, po czym zatęża ro suchej pozostałości por zmniejszonym ciśnieniem. Powstały chlorek kwasowy (523 mg, 1,6 milimola) rozpuszcza się w 20 ml chlorku metylenowego i ro roztworu roraje się 292 mg (1,6 milimola) 2,4,6--rÓJmetoksyant1iny i 195 mg (1,6 milimola) 4- rwumetyloaminopiryryny. Wytworzony roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez robę po czym zatęża się por zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozrziela się pomięrzy warstwy 60 ml octanu etylowego i 20 ml 1N wornego roztworu kwasu solnego. Warstwę octanu etylowego przemywa się 50 ml wory i 50 ml nasyconego, wornego roztworu chlorku sorowego, suszy nar bezwornym siarczanem sodowym i zatęża por zmniejszonym ciśnieniem. Surowy prorukt porraje się chromatografii na 100g żelu krzemionkowego, prowarząc eluowanie mieszaniną heksanu z octanem etylowym (1:1). Uzyskuje się 370 mg (49% wyrajności) tytułowego związku w postaci osaru o barwie białawej.
Przykład Π. Amir kwasu N-(2-metylo-4,6-2wu(metylotio)pirymidy2-5-ylo)2-heksylotiorekanowego.
Roztwór 6,49g (22,5 milimoli) kwasu 2-heksylo(iodekanowego w 40 ml chlorku tionylu i 100 ml benzenu ogrzewa się 2,5 gorziny w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia por chłornicą zwrotną, a następnie zatęża się w próżni ro sucha. Otrzymany chlorek kwasowy (6,88g, 22,5 milimola) rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu i roztwór roraje się kroplami ro roztworu 4,63g (23 milimole) 5- am1no-4,6-dwu(metylorio)-2-metylopirymiryny w 140 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór ogrzewa się przez noc w temperaturze wrzenia por chłornicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną chłorzi się, rozcieńcza 140 ml chlorku metylenu i przemywa 2x125 ml 3N wornego roztworu kwasu solnego, 1x125 ml wory, 1x125 ml nasyconego, wornego roztworu wororowęglanu soru i 1x125 ml solanki. Roztwór w chlorku metylenu suszy się nar bezwornym siarczanem soru, sączy i orparowuje ro sucha w próżni. Stałą pozostałość rekrystalizuje się z eteru etylowego, otrzymując 5,35g tytułowego związku, temperatura topnienia 99-101 °C. Przesącz orparowuje się w próżni, a pozostałość chromatografuje się na 400g żelu krzemionkowego, który eluuje się 9:1 heksanem/octanem etylu. Rekrystalizacja proruktu otrzymanego z chromatografii z elucją eterem etylowym rała ralsze 2,32g tytułowego związku, temperatura topnienia 99- 10PC (całkowita wyrajność 82,4%).
165 370 ‘H-NMR (CDCla): δ 0,87g (C, 6H), 1,21-1,84 (C, 21H), 2,02 (m, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,45 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), IR (CHCh): 2929,2852,1681,1511,1468,1431, 1405 cm’ 1
Przykład III. Amid kwasu N-[2,4-dwu(metylotio--6- metylopiyydyn-3-ylo]-2-heksylotiodekanowego.
Roztwór 4,19g (13,7 milimola) chlorku 2-heksylotiodekanoilu, otrzymanego według przykładu II, w 15 ml chlorku metylenu dodaje się kroplami, podczas mieszania, w atmosferze azotu do roztworu 2,75g (13,7 milimola) 3-amiyo-2,4-nwu(metylotio)-6-metylopirydyyy w 30 ml pirydyny ochłodzonego do temperatury 5°C. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorek metylenu (250 ml) i otrzymany roztwór przemywa się 3x50 ml 3N wodnego roztworu kwasu solnego, 2x50 ml wody, 1x50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 1x50 solanki. Roztwór w chlorku metylenu suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i odparowuje się do sucha w próżni. Pozostałe ciało stałe (6,5g) rekrystalizuje się z eteru naftowego, otrzymując 4,7g tytułowego związku, temperatura topnienia 75-76,5°C (72,8% wydajności) 'H-NMR (CDCla): δ 0,86 (C, 6H), 1,16-1,74 (C, 21H), 2,04 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,45 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
IR (CHCh): 2922, 2852, 1676, 1600, 1561, 1466 cm’1.
Przykład IV. Amid kwasu 2-bromo-N-(2,4,6- irójmeioksyfenylo)dekanowego.
Mieszaninę 1g (3,8 milimola) kwasu 2-bromodekanowego i 10 ml chlorku tionylu utrzymuje się w stanie wrzenia przez godzinę, po czym odparowuje się chlorek tionylu, a pozostałość rozpuszcza się w suchym eterze (10 ml) i dodaje kroplami do roztworu 0,7g (3,8 milimoli) 2,4,6--trjmetoksyaniliny w 20 ml pirydyny w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez półtorej godziny, wylewa do nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonowego i prowadzi się trzykrotną ekstrakcję octanem etylowym (60 ml). Połączone warstwy organiczne poddaje się ekstrakcji wodą i solanką, po czym suszy i zatęża. Po rekrystaHzacji z eteru izopropylowego uzyskuje się 1,1 g (65% wydajności) tytułowego związku o temperaturze topnienia 1Ó9-110°C. Produkt ten stosuje się bezpośrednio do następnego etapu.
Następujące związki wytwarza się według sposobów podobnych do opisanych w przykładzie III:
Amid kwasu 2-(4-]etrtnutylofenylotio)-N-(2,4,6- trójmetoksyfenylohnonanowego (wydajność 57%).
‘H NMR : δ 0,87 (c, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,3 (c, 8H), 1,57 (c, 2H), 2,0 (c, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,78 (s+C, 4H), 6,11 (s, 2H). 7,29 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,87 (s, 1H),
IR (CHCI3): 1672 cm’ .
Amid kwasu 2-[4-1,1-dwumetylopropylo/fenyiotio]-N-(2,4,6- trójmetoksyfenylo)nonanowego (wydajność 60%).
Ή NMR: δ 0,65 (m, 3H), 0,87 (c, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,28 (c, 8H), 1,62 (c, 4H), 1,97 (c, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,89 (s, 1H).
IR (CHCl3): 1670 cm’
Amid kwasu 2-(4-n-nrtylofenylotio)-N-]2,4,6--tójmetoksyfenylo)- nonanowego (wydajność 22 %).
*H NMR: δ 0,89 (m, 6H), 1,32 (c, 10H), 1,58 (c, 4H), 1,97 (c, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,86 (s, 1H).
IR (CHCl3): 1670 cm’ *.
Amid kwasu 2-[4--1-metylopropylo/fenoksy]-N-(2,4,6- irójmetoksyfenylo/noyayowego (wydajność 50%).
Ή NMR : δ 0,87 (c, 6H), 1,2 (d, 3H), 1,3 (c, 8H), 1,55 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 4,6 (t, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,38 (s, 1H).
IR(CHCb): 1680 cm’l.
Amid kwasu 2-(4-n-nrooylofenoksy)-N--2,4,6-]rójmetoksyfenylo)- dekanowego (wydajność 59%).
’65 370
U ’Η NMR: δ 0,88 (c, 6Η), -,28 (c, -OH), -,6 (c,4H), 2,0 (m,2H), 2,52 (t, 2H),3,7- (s, 6H), 3,77 (s, 3Η), 4,59 (t, ’H), 6,- (s, 2Η), 6,95 (d, 2Η), 7,- (d, 2Η), 7,37 (s, UH).
IR (CHCl3): ’683 cm' 1
Amid kwasu 2-(4-a-arr)pylofenylotlo--N-(2,4,6--rójmetoksyfenylo)- nonanowego (wydajność 49%).
’Η NMR: δ 0,89 (m, 6Η), ’ ,3 (c, 8Η), - ,59 (m, 4Η), ’ ,95 (c, 2Η), 2,53 (t, 2Η), 3,7 - (s, 6Η), 3,75 (m, ’Η), 3,78 (s, 3Η), 6,- ’ (s, 2Η), 7,09 (d, 2Η), 7,4- (d, 2Η), 7,86 (s, ’Η).
IR (CDC—: -670 cm' 1
Przykład V. Amid kwasu N-(2,4,6-trójmetsksyfenyloa-2- metyloa-2-[4-(--metylo-propyls)fenoksy]nonanowego.
Stosując przepisy podane w przykładzie I sprzęga się 2- bromononanonian etylowy z 4-(--mety lopropy loj-cnolem i wytworzony produkt zmydla się uzyskując kwas 2-(4-(--metylopropylo)fenoksy)nonanowy. Ten materiał (-g) metyluje się w pozycji 2 stosując procedurę opisaną przez Pfeffera i wsp. (J. Org. Chem. -972, 37, 45-). Powstaje kwas 2-metylo-2heksanstiodekanowy (0,928g). Ten związek (0,86g) przeprowadza się w odpowiedni chlorek kwasowy w reakcji z chlorkiem oksalilu i sprzęga się go z 2,4,6^^t^^jj^<^(tt^l^i^^^i^iną (0,49g) metodą Adamsa i Ulricha (J. Am. Chem. boc., -920, 42, 599), uzyskując tytułowy związek (-,-2g) w postaci oleju.
Ή NMR: δ 7,82 (s, ’Η), 7,-2 (d, 6Hz, 2Η), 7,07 (d, 6Hz, 2Η), 6,-9 (s, 2Η), 3,85 (s, 3Η), 3,83 (s, 6Η), 2,6- (dt, 8Hz, -Η), -,98 (m, 2Η), -,68--,20 (m, ’2Η), -52 (s, 3Η), -,26 (d, 8Hz, 3Η), 0,93 (m, 3Η), 0,85 (t, 8Hz, 3Η).
-CNMR: δ -73,38, ’59,90, -56,48, -42,-2, -27,39, -21,24, -0745,9-02,84,41,55,83, 55,47,40,94,40,06, 3-,86, 3-,32, 29,85, 29,33, 23,46, 22,68, 2-,90, 2-,67, -4,-’, -2,2-.
IR (CHCl3): 34’0, 2940, 2850, ’680, ’608 cm ’.
Spektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 485,42 (-6), 336,28 (33), 308,28 (24), 275,30 (30), 209,04 (40), -83,-4 (-00).
Spektroskopia masowa o wysokiej rozdzielczości: m.e. 485,3-34.
(Dla wzoru C29H43NO5 wyliczono 485,3-4-)
Analiza elementarna:
Dla wzoru C29H43NO5 wyliczono: C 7-,72 Η 8,93 N 2,88 otrzymano: C 7’,28 Η 8,87 N 2,74.
P r z y k ł a d VI. Amid kwasu N-(6-metoksychinoiin-5-ylo--2- (heksylotio)dekanswego.
Dostępną w handlu 6-metoksychinolinę (^^Gg) nitruje się w sposób podany przez CampbelPa i wsp. (J. Am. Chem. Soc. ’946, 68, -559), uzyskując 5-nitΓO-6-mytoksechinolinę (-7,5’g). Surowy produkt poddaje się bezpośredniej redukcji w sposób podany przez Jacobs'a i wsp. (J. Am. Chem. Soc. -920, 42, 2278) otrzymując 6,25g 5-amino-6-metoksychinoliny. Substancję tę (0,45g) sprzęga się z kwasem 2-heksanootodekanowym (0,75g) otrzymanym w sposób podany w przykładzie I. Sprzęganie wykonuje się według przepisu podanego w przykładzie VI, uzyskując tytułowy związek z wydajnością 0,63g. Temperatura topnienia: 88 - 89°C.
*H NMR: δ 8,80 (d, 3Hz, -Η), 8,59 (s, -Η), 8,08 (d, 8Hz, -Η), 8,02 (d, 7Hz, -Η), 7,5(d, 8Hz, -Η), 7,36 (d, 3 i 7Hz, -Η), 3,55 (t, 6Hz, -Η), 2,73 (t, 6Hz, 2Η), 2,-4--,2- (m, 22Η), 0,89 (t, 6Hz, 6Η).
-C NMR: δ -72,-0, -5-,50, -48,50, -43,90, -3-,52, -29,93, -26,00, -2-,33, -’8,30, ’ -5,76,56,73,5-35, 33,23,32,02,3 - ,86,3-43,29,43,29,25,29,35,28,7-, 27,62,22,67, 22,54, -4,02.
IR (KBr): 3233, 2920, 2849, -659, -526, -50’ cm' Spektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 444,28 (4), 328,22 (9), 243,-8 (-4),229,08 (’4), 2-6,06 (-4), -74,20 (-00).
Analiza elementarna:
Dla wzoru C26H40N 2O2S wyliczono: C 70,23 Η 9,07 N 6,30 otrzymano: C 70,05 Η 9,03 N 6,23.
Przykład VII. Amid kwasu N-(6-metylotischinolin-5-ylw)-2a (heksylotlo-deknnowego.
165 370
Dostępną w Oandlo 6-chlorochinolinę (33,3g) nitroje się w sposób podany w przykładzie VI, otrzymając 5-nitΓO-6-hylo-ochinolinę (20,3óg). Związek ten (15g) poddaje się reakcji z metyiotioianem sodowym, stosojąc procedorę opisaną przez Massie (Lowa State Coli., J. bci. 1946, 21,41: CA 41, 3044 g), ozyskojąc 5-nitro-6- metylotiochinolinę (13, 61 g). Ten związek (3,70g) redokoje się żelazem (5,262g) w kwasie solnym (1,5 ml) w 50% wodnym roztworze etanolo (50 ml). Powstaje 5-amino-6-metylo-iochinolina (3,0g). bobstancję tę (3,0g) sprzęga się z wytworzonym wedłog przykłado I kwasem 2-heksano-iodzkanowym (5,83g) w sposób opisany w przykładzie V, ozyskojąc 3,8g tytołowego związko.
Temperatora topnienia: 91 -92°C.
*H NMR: δ 8,85 (d, 3Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,05 (d, 9Hz, 1H), 8,00 (d, 9Hz, 1H), 7,65 (d, 9Hz, 1H), 7,40 (dd, 3 i 9Hz, 1H), 3,55 (t, 8Hz, 1H), 2,80 (t, 8Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,10-1,35 (m, 17H), 0,91 (t, 9Hz, 6H).
nC NMR: δ 172,00, 149,84, 129,61, 126.9U 121,76, 51,22, 33,16, 32,36, 31,91,
31,47, 29,47,29,34,29,30, 28,69, 27,82, 22,73, 22,59,15,77, 114,17, 14,08.
IR (CHCl3): 3318, 2923, 2852, 1677, 1586, 1567 cm' ’.
bpektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 460,2 (2), 413,2 (6), 344,2 (23), 295,2 (13), 243,2 (16), 217,0 (70), 190,1 (100).
Analiza elementarna:
Dla wzoru C26H40N2OS2 wyliczono: C 67,78 H 8,75 N 6,08 otrzymano: C 68,27 H 8,46 N 5,85.
Przykład VIII. Amid kwaso N-(7-metoksyizocOinolin-8-ylo)- 2-[4-( 1-metylopropyio)fenoksc]nonanooego.
7-Metoksy-h-hminoohOno-inę sprzęga się z kwasem 2-[4-(1- metylopropylo)fenoksy]nonanowym, stosojąc przepis podany w przykładzie V, ozyskojąc tytołowy związek w postaci olejo.
*H NMR: δ 9,14 (s, 1H), 8,39 (d, 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,73 (d, 7Hz, 1H), 7,54 (d, 5Hz, 1H), 7,44 (d, 7Hz, 1H), 7,16 (d, 6Hz, 2H), 7,01 (d, 6Hz, 2H), 4,74 (t, 5Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,61 (tq, 10 i 10Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,46-1,22 (br m, 8H), 1,20 (d, 5Hz, 3H), 0,86 (m, 6H).
BC NMR: δ 172,16, 155,80, 151,89, 148,49, 141,53, 140,95, 131,04, 128,19, 127,30, 125,60,119,96,118,70, 115,40, 115,20, 79,93,56,38,40,89, 33,66,31,79,31,27, 29,38,29,19, 25,36, 22,00, 22,64, 14,09, 12,25.
IR (CHCI3):
bpektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 462,30 (6), 314,22 (100), 285,22 (50), 229,12(59).
Przykład IX. Amid kwaso N-(2-fenylo-4- meioksykarbony-ochiooiirl-h-y-o)-2-[4-(1metylopropcio)fenoksc] nonanowego.
btosojąc przepis podany w przykładzie V sprzęga się 2-fenylo-4- metoksykaΓbonylohOinolin-3-ylo-hhino-iną z kwasem 2-[4-(1- metclopropclo-fenoksy]nonarłowym, ozyskojąc tytołowy związek o temperatorze topnienia 89-91°C.
*H NMR: δ 8,56 (s, 1H), 8,14 (d, 9Hz, 1H), 8,05 (d. Hz, 1H), 7,71 (dd, 7 i 7 Hz, 1H), 7,58 (dd, 7 i 7 Hz, 1H), 7,52 (d, 7 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (d, 8 Hz, 2H), 6,69 (d, 8, Hz, 2H), 4,41 (t, 6Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,55 (tq, 7 i 7 Hz, 1H), 1,74, (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,10-1,40 (br, m, 10H), 0,84 (m, 6H).
nC NMR: δ 170,78, 166,20, 155,56, 146,30, 141,51, 138,40, 132,60, 129,90, 129,66, 128,96, 128,68, 128,61, 128,17, 127,95, 124,95, 124,95. 123,81, 121,70, 115,18, 52,76,40,87, 32,93, 31,73, 31,25, 29,04, 25,03, 22,61, 2,01, 14,08, 12.24.
IR (CHCl3): 3410, 2960, 1725, 1680, 1620 cmt'.
bpektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 566,36 (13), 417,24 (29), 389,26 (23), 257,22 (13), 205,12 (45), 279,12 (100).
i65 370 i3
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C 3óH 42N 2O 4 wyliczono: C 76,30 H 7,47 N 4,94 otrzymano: C 76,0i H7,55 N4,9i.
Przykład X. Amid kwasu N-(3-metoksypiryd-2-ylo--2-[ i - metdlopropylo)tenoksd]nonanowego.
3-Etoksy-2-3minopirydynę sprzęga się z kwasem 2-[4-( i - metylopropyloffenoksylnonanowym w sposób podany w przykładzie V, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju.
'H NMR: δ 8,90 (s, iH), 8,05 (d,3 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 6,97 (d, 3 Hz, iH), 6,89 (d, 9 Hz, 2H), 4,64 (t, 7 Hz, iH), 3,74 (s, 3H), 2,50, (tq, I2 i I2 Hz, iH), i,98 (m, 2H), i,5i (m, 4H), 1,18-1,08 (br, m, iiH),0,84 (t, 4 Hz, 3H), 0,76 (t, 5 Hz, 3H).
'3cNMR: δ i72,40, i56,OO, I40,10, i28,15, il9,86, ii7,34, ii5,45,55,68,40,84,33,20, 32,30, 3i,75, 3i,24,29,34, 29,ii, 27,60, 25,26,22,6i, 2i,70, i4,06, I2,i9.
IR (CHCl3): 3387, 2922,2854, i702, I598 cm' *.
Spektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+4i2,34 (8), 3i3,22 (4i), 263,22 (i00), i5i,08 (30).
Analiza elementarna:
Dla wzoru C 25H 3óN 2O3 wyliczono: C 72,78 H 8,80 N 6,90 otrzymano: C 7i,49 H 8,88 N 6,03.
Przykład XI. Amid kwasu N-(2-metoksy-4-metylopiiyd-2- ylo)-2-[4-(i-metylopropylofenoksyjnonanowego.
3-Nitro-4-metylo-2-pioddon metyluje się jodkiem metylowym i redukuje się cynkiem w kwasie octowym uzyskując 2-mftoksy-3- hmino-4-metylopiryddnę. Ten związek sprzęga się z kwasem 2-[4--I- metdlopropdlo)ffnoksy]nonhnowym sposobem podanym w przykładzie V z wytworzeniem tytułowego związku w postaci oleju.
‘H NMR: δ 8,i9 (s, iH), 7,i0 (d, 7Hz, 2H), 7,04 (d, 5Hz, iH), 6,93 (d, 7Hz, 2H), 6,03 (d, 5Hz, iH), 4,63 (t, 6Hz, iH), 3,48 (s, 3H), 2,53 (tq, ii i IIHz, iH), 2,07 (s, 3H), 2,03, (m, 2H), i,55 (m, 4H), i,28 (m, 8H), i,i8 (d, 6Hz, 3H), 0,87 (m, 3H), 0,79 (t, 5Hz, 3H).
'3c NMR: δ i70,87, i59,58, i55,83, i43,55, i4i,2i, i33,70, i28,08, i24,35, ii5,47, i09,06, 40,84, 37,55, 33,37, 3i2,75, 3i,28, 3i,25, 29,28, 29,07, 25,i9, 22,6i, 2i,92, i9,47, 14,08, i2,20.
IR (CHCl3): 2920, 2852, 1685, 1655, i606 cm '.
Spektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 426,32 (i0), 327,i6 (7), 277,20 (52), 249,20(35), i65,18(i00).
Analiza elementarna:
Dla wzoru C 2óH 38N 2O3 wyliczono: C 73,20 H 8,98 N 6,57 otrzymano: C 73,06 H 9,ii N 6,28.
Przykład XII. Amid kwasu N-(2-metoksy34-metylopild'd-2- ylo)-2-(heksylotio)df kanowego.
3-Nitro-4-metylo-2-pirydon metyluje się jodkiem metylowym i redukuje się cynkiem w kwasie octowym, uzyskując 2-metoksd-33 hmino-4-metylopiadddnę. Ten związek sprzęga się z kwasem 2- heksylotiodekhnowdm sposobem podanym w przykładzie V, uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 83-85°C.
*H NMR: δ 8,55 (s, iH), 7,04 (d, 6Hz, iH), 6,07 (d, 6Hz, iH), 3,54 (s, 3H), 3,4i (t, 6Hz, iH), 2,i2 (s, 3H), 2,03-1,17 (br m, iiH), 0,84 (t, 5Hz, 3H).
nC NMR: δ i7i,36, 159,74, i42,90, i33,40, i25,06, i09,20, 50,9i, 37,47, 33,0i, 3i,82, 3i,73, 3i,38, 29,33, 29,27, 29,25, 28,52, 27,55, 22.66, 22,52, i9,5i, i4,i0, i4,03.
IR (KBr): 3232, 2920, 2850, i652, 1592 cm' .
Spektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 408,38 (5), 292,30 (i6), i 93,i2 (i7), 165,10(54), i38,22(i00).
165 370
Analiza elementarna:
Dla wzoru C23H40N2O2S wyliczono: C 67,60 H 9,87 N 6,86 otrzymano: C 67,56 H 9,56 N 6,58.
Przykład XIII. Amid kwasu N-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- 2-[4-( 1-metylopropylo)fenoksy]nonanowego.
3-Aminoimidazo[1,2-a]pirydynę zsyntetyzowaną przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku sprzęga się z kwasem 2-[4-( 1 - metylopropyloffenoksyfronanowym, stosując procedurę podaną w przykładzie V. Tytułowy związek powstaje w postaci oleju.
1H NMR: δ 8,78 (s, 1H), 7,72 (d, 6Hz, 1H), 7,62 (d, 8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,24 (d, 9Hz, 2H), 7,20 (dd, 7 i 7Hz, 1H), 6,94 (d, 9Hz, 2H), 6,85 (dd, 7 i 7Hz, 1H), 4,52 (t, 6Hz, 1H), 2,51 (tq, 11 i 11Hz, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,20--,10 (br m, 11H) . 0,90-0,70 (br m, 6H).
nC NMR: δ 172,45, 156,14, 148,75, 144,99, 140,63, 128,32, 127,90, 127,84, 121,41, 121,17, 120,89, 117,20, 114,91, 76,93, 61,03, 41,15, 34,43, 32,94, 31,23, 29,14, 28,69, 25,01, 22,66,21,93,21,81, 14,16, 12,19.
IR(KBłr): cm 1 .
Spektroskopia masowa m/e (intensywność względna): M+ 421,28 (25), 272,18 (51), 159,04 (58), 133,04(100).
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C 2óH 35N 3O2 wyliczono: C 74,25 H 8,39 N 9,99 otrzymano: C 73,82 H 9,02 N 9,56.
Przykład XIV. Amid kwasu N-OmidazoU^-a^iryd^-ylo]^- (heksylotio)dekanowego.
3(Aminoimidazo[1,2-a]pirydynę wytworzoną przez redukcję odpowiedniego nttrozwizzku sprzęga się z kwasem 2- heksylotlodek£ntowym, postępujcr według pzeepśsu podnnego w przykładzie V i uzyskując tytułowy związek.
'H NMR: δ 8,66 (s, 1H), 7,75 (d, 5Hz, 1H), 7,62 (d, 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (dd, 7 i 8Hz, 1H), 6,84 (dd, 5 i 7Hz, 1H), 3,48 (t, 6Hz, 1H), 2,67 (t, 6Hz, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70-1,15 (m, 20H), 0,85 (m, 6 H).
Przykład XV. Amid kwasu N-(8-chloro-6-metoktychmo(-5- ilo)-2-heksy lottodekanowego.
H-Amino-6-metokty-Z-zhlcor>chinolinę będącą produktem ubocznym w procesie redukcji opisanym w przykładzie VI sprzęga się z kwasem 2-heksylotSodekanowym w sposób opisany w przykładzie V, uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 110-111°C.
Analiza elementarna:
Dla wzoru C26H39GN2O2S wyliczono: C 65,18 H 8,42 N 5,85 otrzymano: C 65,40 H 8,06 N 5,73.
Przykład XVI. Amid kwasu N-(6,8-dwu(mfSylotio)chinoiin-5- ylo)-2-heksylotiodekanowego.
5-Amino-6,8-ZwuSmelslottotchinolmę powstającą jako produkt uboczny w reakcji opisanej w przykładzie VII sprzęga się z kwasem 2-heksylottodekanowym w sposób opisany w przykładzie VI, uzyskując tytułowy związek o temperaturze topnienia 91-93°C.
Przykład XVII. Amid kwasu N((6-metylotiochinoiin-5-ylo)- 2-(4-Π-ΓZ.-butyloffnoksy^onanowego.
5-Ammo-6-melylotSochinolinę sprzęga się z kwasem 2-(4-II-rz.- butylofenoksy)nonanowym w sposób podany w przykładzie V, uzyskując tytułowy związek w postaci oleju.
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C 29H 38N 2O2S wyliczono: C 72,76 H 8,00 N 5,85 otrzymano: C 71,35 H 7,98 N 5,54.
Przykład XVIII. N-(6-MfSylotiochinoim-5-ylo)-2-oktanylo- 1,3-ditiano-2-karboksamid.
165 370
5-Amino-6-metylo(ioohinolinę wytworzoną werług przepisu poranego w przykłarzie VII sprzęga się z kwasem 2-oktanylo-1,3-diatiano-2- karbo^s^yl^^^ym przygotowanym przez rziałanie na kwas 1,3-drtiano- 2-kaaboksylowy heksametylosn^ydem soru i bromkiem oktanylu. Sprzęganie prowarzi się w sposób porany w przykłarzie VI. Tytułowy związek powstaje w postaci oleju.
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C 23H32N 2OS 3 wyliczono: C 61,57 H7,19 N 6,24 otrzymano: C 59,11 H5,81 N 6,07.
Przykład XIX. Amir kwasu N-^-etoksychinolm^-ylo)^- heksylotiorekanowego.
Na 6-hydroksychmolinę rziała się wororkiem sodowym i jorkiem etylowym uzyskując 6 -etoksychmolinę. Tę substancję nitruje się, redukuje i sprzęga z kwasem 2-heksylotiorekanowym w sposób opisany w przykłarzie VI, uzyskując tytułowy związek.
Temperatura topnienia: 88-90°C.
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C 27H42N 2O2S wyliczono: C 70,69 H 9,23 N 6,11 otrzymano: C 70,37 H 9,01 N 6,26.
Przykład XX. Amir kwasu N-(6-fluorochinohn-5-ylo)-2- yeksylorio^ekanowego.
Wytworzoną werług przepisu poranego przez Sveinbjomsson’a i wsp. (J. Org. Chem. 1951,16,1450) 6-fuorochmolinę nitruje się, redukuje i sprzęga z kwasem 2-heksylotiorekanowym sposobem poranym w przykłarzie VI, uzyskując tytułowy związek.
Temperatura topnienia: 74-75°C.
Analiza elementarna:
Dla wzoru C 25H 37FN 2OS wyliczono: C 69,40 H 8,62 N 6,48 otrzymano: C 69,04 H 8,55 N 6,57.
Następujące związki wytwarza się w sposób opisany w przykłarzie IC:
4.5- Dwumetylo-trans-2-n-2yptylo-N-(2,4,6-tΓajmetoksyfenylo)- cykoheek-^-eno-karboksamir.
Wyrajność 72%. IR (CHCI3): 1675 cm1.
'H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,62 (s), i 1,12-2,48 (c) (wszystkie 24H), 3,78 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H).
4.5- Dwumetylo-trans-2-n-2onylo-N--2,4,6-trajmetoksyfenylo)-cykiohek2-4-eno-karbokkamid.
Wyrajność 66 %. IR (CHCI3): 1676 cm’ ‘.
'HNMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,62 (s) i 1,12-2,48 (c) (wszystkie 28H), 3,78 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H).
4.5- Dwumetylo-rrank-2-n-oktylo-N--2,4,6-trajme-oksyfenylo)-cykloheks-4-eno-karboksamir.
Wyrajność 46%. IR (CHCh): 1676 cm’ ‘.
’H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,62 (s) i 1,12-2,48 (c) (wszystkie 26H), 3,78 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H).
Postępując werług przepisu poranego w przykłarzie IC wytwarza się amiry z serii bicykoo^Allhept^-enu i bicyklo[2.2.2]ok--5-enu w postaci izomerów enro- i egzo-. Mieszaniny te rozrziela się metorą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując ro eluowania mieszaninę heksanu z octanem etylowym.
3-n-Nonylo-entio-N--2,4,6--rójmerokkyfenylo--bicykio22.2.2t-hept-5-eno-2-karboksamir.
Wyrajność 30%. IR (CHCI3): 1663cm'.
‘HNMR:6O,86 (t, 3H), 1,15-1,62 (c, 18H), 1,79 (c, 1H), 2,51 (c, 1H), 2,61 (c, 1H), 3,16 (c, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,11 (s) i 6,14 (c) (wszystkie 3H), 6,3 (c, 1H), 6,36 (s, 1H).
Enro-3-n-nonylo-egzo-N-t2,4,6-trójmetokkyfenylo)- bicykio22.2.1]eeat-5-eno-2-karbo'ksamir.
165 370
Wydajność 26%. IR (CHCI3): 1678 cm' 1 *H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,14-1,45 (c, 17H), 1,66 (c, 11H), 1,91 (c, 1H), 2,4 (c, 1H), 2,8 (c, 1H), 3,0 (c, 1H), 3,78 (s, 9H), 6,13 (s+c, 3H), 6,21 (c, 1H), (c, 1H), 6,42 (s, 1H).
Egzo-3-n-oktylo-N--2,4,6--tójjnetoksyfenylo)-bicyklo[2.2.2]-okt-5-eno-2-karboksamid.
Wydajność 20%. IR (CHCI3): 1666 cm' 1 *H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,02-1,87 (c, 19H), 2,11 (c, 1H), 2,45 (c, 1H), 2,84 (c, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 6,3 (c, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,5 (c, 1H).
Endo-3n-oktylo-egzo-N-(2,4,6-trójmetoksyfenylo)-bicyklo- [2.2.2]okt-5-eno-2-ktaó)oksamid.
Wydajność 24%. IR (CHCI3): 1680 cm' ’.
*H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,06 (c, 1H), 1,25 (c, 14H), 1,65 (c,2H), 1,89 (c, 2H), 2,16 (c, 1H), 2,46 (c, 1H), 2,78 (c, 1H), 3,77 (s, 6 H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,21 (c, 1H), 6,32 (c, 1H), 6,43 (s, 1H).
Egzo02-n^klc^n^l^-^r^do-l^^((ł,z^,(^^trójj^^tt^la^^l^^r^^lo)-bicyk^c^- [2.2.2]hept-5-eno-2-kta-boksamid.
Wydajność 40%. IR(CHCb): 1677 cm'.
*H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,27 (c, 12H), 1,4-1,7 (c, 6H), 1,88 (c, 1H), 2,02 (c, 1H), 2,82 (c, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,2 (c, 2H), 6,4 (s, 1H).
Endo-2-n-konylo-egzo-N-(2,4,6-trójmetoksyfenylo)-bicyklo- [2.2.1 ]hept-5-eno-2-karboksamid.
Wydajność 2%. IR (CHCI3): 1675 cm *.
’H NMR: δ 0,84 (t, 3H), 1,12-2,06 (c, 19H), 2,45 (c, 1H),2,82(c, 1H),3,17(c, 11H), 3,77 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,05-6,27 (c, 4H), 6,6 (s, 1H).
Następujące związki wytwarza się w sposób opisany w przykładzie IC.
2-n-Nonylo-N--2,4,6--rójmetoksyfenylo)indano-2-karboksamid.
Wydajność 72%. IR (CHCI3): 1676 cm' ‘.
*H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,24 (c, 12H), 1,49 (c, 3H), 1,75 (c, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,74 (s, 6 H), 3,78 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,2 (c, 4H).
2-n-Oktylo-N-(2,4,6-trójfluorofenylo)-1,2,3,4-rerrrhydΓO-2- naftoamid.
Wydajność 22%.
'Hi NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,15-1,6 (c, 13H), 1,9 (c, 2H), 2,2 (c, 1H), 2,88 (c, 3H), 3,27 (d, 1H), 6,66 (c, 3H), 7,13 (s, 4H).
2-n-Oktylo-N--2,4,6-trójmetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetbahydro-2- naftoamid.
Wydajność 65%.
*H NMR: δ 0,87 (t, 3H), 1,29 (c, 1OH), 1,5 (c, 3H), 1,86 (c, 2H), 2,22 (c, 11H), 2,8 (c, 2H), 3,0 (c, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,10 (s, 4H).
2-n-Deeylo-N-(2,4,6-tΓÓjmetoksyfenylo)indano-2-karboksamid.
Wydajność 61%. IR (CHCI3): 1675 cm *.
‘H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,23 (c, 14H), 1,49 (c, 2H), 1,75 (c, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2 (c, 4H).
2-n-Dee ylo-N--2,4,6-trójfluorofenylo)mdrno-2-karboksamid.
Wydajność 33%. IR (CHCI3): 1695 cm *.
*H NMR: δ 0,86 (t, 3H), 1,23 (c, 14H), 1,42 (c, 2H), 1,78 (c, 2H), 3,02 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 6,72 (c, 3H), 7,22 (c, 4H).
N-(5--zoch inolinylo--2-[( 1 -N-khkaylo))io]heptίr-amid.
Temperatura topnienia: 83 - 85°C.
lH NMR: δ 9,30 (bs, 1), 9,16 (s, 1), 8,48 (d, 4Hz, 1), 8,23 (d, 4Hz, 1), 7,71-7,46 (m, 3), 3,47 (t, 2Hz, 1), 2,58 (t, 5Hz, 2), 2,08-0,76 (m, 20).
IR (CHCl3): 3317,2921, 1682, 1515 cm '.
N-(2,4,6-TΓÓjmeroasyfenylo)-2-[( 1 -N-khkaylo))ro]heksanamid.
Temperatura topnienia: 67 - 69°C.
'H NMR: δ 7,76 (bs, 1), 6,12 (s, 2), 3,78 (s, 3), 3,76 (s, 3), 3,42 (t, 4Hz, 1), 2,69-2,60 (m, 2), 1,99-1,19 (m, 14), 0,92-0,79 (m, 6).
165 370
Przykład XXI.
Amid kwasu N-(6-metylotio-8-acetaminochinoiin-5-yio--2- (heksylotio)dekanowego.
5-Amiyo-6-3netylotio-8-naetaminochinolinę przygotowaną metodą podaną przez Gilman’a i wsp. (J. Am. Chem. Soc. 68, 1517 (1946) sprzęga się z kwasem 2-heksanotiodekanowym wytworzonym według przepisu podanego w przykładzie V. Sprzęganie wykonuje się również sposobem podanym w przykładzie V uzyskując tytułowy związek.
*H NMR: δ 9,75 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,68 (d, 5Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, 7Hz, 1H), 7,41 (dd, 5 i 7Hz, 1H), 3,50 (t, 6Hz, 1H), 2,79 (t, 6Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (mm, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,76-1,22 (m, 20H), 0,86 (m, 6H).
nC NMR: δ 172,1, 169,0, 147,1, 136,4, 136,1, 134,5, 131,6, 125,2, 122,3, 113,1, 59,8, 51,1, 33,1, 32,3, 31,9, 31,4, 29,4, 29,3, 28,6, 27,8, 25,1,22,6, 22,5, 15,3, 14,1.
IR (KBr): 3240, 2920, 1640, 1650, 1530 cm’ .
Następujące związki wytwarza się w sposób opisany w przykładzie IC:
2--4--eΓt-Butylotenylotiot-N--2,2-nwufeeyloetylotnonanamid.
IR (CHCl3): 1670 cm’ .
2--4--ert-Butyloffenylotio)-N-]2,4,6--rójmetyloksyfenylo)-oktanamid.
IR (CHCl3): 1670 cm’ ‘.
2-[4-( 111 -Dwumetylopropyio)fenyiotio]-N-(2,4,6-]rójmetylofeyylo)noyayamid.
IR (CHCl3): 1670 cml·
2-]4-n-Butylofeeylotio)-N-]2,4,6-]rójmetylofenylotnonayamid.
IR (CHCl3): 1669 cm’ '.
2-[4-( 1,1 -Dwumetyioptopyio)fnnkksy]-N-(2,4,6--rójmetylofeyylo)okiayamid.
IR (CHCl3): 1681 cm’l·
2-[4-( 1,1 -Dwumetyioptopyio)fnnkksy]-N-(2,4,6--rójmetylofeyylo)oktayamid.
IR (CHCl3): 1678 cm'1.
2-]4-n-nrooylofeeyksyl-nN-2,4,6-][Όjmetylofenylotdekanamid.
IR (CHCl3): 1678 cm’1.
2-]4-n-nropylofenylotiot-N-]2,4,6--rójmetykltenylotnonanamid.
IR (CHCl3): 1669 cm’ '.
Amid kwasu N-(6-metoksychinolin-5-ylo)-2--4-H-nzzd.-nutyloteeyksylnonanowego. Analiza elementarna:
Dla wzoru C29H 38N 2O 3 wyliczono: C 73,35 H 8,28 N 6,06 otrzymano: C 74,81 H 8,24 N 5,96.
Przykład XXII. N-(6-Metoksychiyoliy-5-ylo)-2-nktanylo-1,3-ditiano-2-narbbksamid.
Wytworzoną według przykładu XX 5-amiyo-6-metoksychinoliyę sprzęga się z kwasem 2-oktanylo-1,3-ditiano-2-narroksylowym wytworzonym przez działanie na kwas 1,3-116^0-2karboksylowy heksametylodisilazydem sodowym i bromkiem oktanylu. Sprzęganie prowadzi się tak, jak w przykładzie XVIII, uzyskując tytułowy związek w postaci oleju.
*H NMR: δ 9,00 (s, 1H), 8,63 (d, 4Hz, 1H), 7,94 (d, 10Hz, 1H), 7,92 (d, 9Hz, 1H), 7,73 (d, 10Hz, 1H), 7,13 (dd, 4 i 12Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,10 (dt, 2 i 12Hz, 2H), 2,70 (dt, 4 i 12Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,31-1,08 (m, 10H), 0,87 (t, 6Hz, 3H).
Następujące związki wytwarza się według sposobu podanego w przykładzie IC.
Egzo-3-n-nonylo-endo-N--2,4,6-]fójmetoksyfeyylo)- bicyklo[2.2.1 ]hept-5-eno-2-karboksamid.
IR (CHCh): 1659 cm’ ‘.
Egzo-3-n-neptylo-nndo-N--2,4,6-]tójmetoksyfeyylo)- bicyklo[2.2.1]hep]-5-eno-2-karboksamid.
IR (CHCl3): 1660 cm ’ .
Egzo-3-n-oktylo-endo-]N--2,4,6--tójmetoksyfeyylo)- bicykio[2.2.1ihep]-5-eno-2-karboksamid.
IR (CHCl3): 1660 cm ’ ‘.
Eydo-3-n-oktylo-egzo-N-]2,4,6-]tójmetoksyfenylo)- bicykio[2.2.1ieep]-5-eno-2-karboksamid.
165 370
IR (CHCl3): 1677 cm' *.
Endo-3-n-heptylo-kgzo-N-(2,4,6-trójmetoasyfenylo)-bicyklo[2.2.1]hept-5-enck2-laaΓbok samid.
IR (CHCl3): 1670 cm' .
Egzo-3-n-keptylo-kndo-N--2,4,6-trójmetoaayfeayln)-bicyklo[2.2.1]hep--5-eno-2-karbnk samid.
IR (CHCl3): 1660 cm’'.
Egzo-3-n-khptylo-kndo-N--2,4,6Orójmetoksyfenylo)-bicyklo[2.2.2]olr(-5-eno-2-laaΓbok samid.
IR (CHCl3): 1664 cm' *.
Endck3-n-khptylo-kggo-N-(2,4,6-trójmntokayfenylo)-bicyklo[2.2.2]okt-5-eno-2-ktabok samid.
IR (CHCl3): 1680 cm' *.
Egzco3-n-konylo-endo-N--2,4,6-trójmeroasyfenyloObicyklo[2.2.2lok(-5-eno-2-krbboksamid.
IR (CHCl3): 1666 cm' ’.
Endco3-n-nonylo-egzo-N-(2,4,6-trójmeroasyfenylo0bicyklo[2.2.2lokt-5-eno-2-aarboksamid.
IR (CHCl3): 1679 cm' *.
2-n-Nonylo-(2,4,6-trójmetylofenylo)indrno-2-karboksamid.
IR (CHCb): 1671 cm'1.
Egzo-2-n-deeylo-N-(2,4,6-(rójmetoksyfenylo)-bicyalo[2.2.l }-hept- 5-eno-2-karboksamid.
IR (CHCb): 1676 cm ' *.
Endo-2-n-keeylo-oggo-N--2,4,6-trójmntokayfeeylol)kicyklo[2.2.1]hepr-5-eno-2-karboksamid.
IR (CHCl3): 1675 cm'‘.
2-n-Oktylo-N--2,4,6--rójmetylofenylo)-1,2,3,4-retrrhydro-2- naftoamid.
*H NMR: δ 0,87 (t, 3H), 1,29 (c, 10H), 1,52 (c, 3H), 1,89 (c) i 1,91 (s) (całość 8H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (c, 1H), 2,91 (c) i 2,94 (d) (całość 3H), 3,19 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,12 (s, 4H).
2-n-Deeylo-N-(2,4,6-trójmnjylofenyln)iadano-2-ktrboksamSd.
IR (CHCl3): 1671 cm ’.
2-n-Nonylo-N--2,4,6-trójmetylol'enylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-nartoamid.
IR (CHCl3): ‘668 cm *.
Przykład XXIII. N-(6-metylntinchinolm-5-ylo--2,2- dwu(heasylorio)aceramid.
Kwas 2,2-dwu(heksylotio)ocrowy syntetyzuje się z kwasu dwuchlorooctowego i heksanotionu stosując postępowanie podobne do opisanego w przykładzie I. Sprzęga się kwas 2,2dwutheksykitioboctowy i 5-amino-6-mntyloliochinolinę otrzymując tytułowy związek, stosując postępowanie opisane w przykładzie V. Widmo masowe m/e (M+) 464,2.
*H NMR (CDCb): δ 8,83 (dd, J=3 i 4Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12 (d, J=8Hz, 1H), 8,09 (d, J=8Hz, 1H), 7,64 (d, J=8Hz, 1H), 7,42 (dd, J=4 i 8Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 2,89 (t, J=8Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 168 (m, 6H), 1,44 (m, 6H), 1,32 (m, 8H), 0,81 (t, J=7Hz, 6H).
Przykład XXIV. Amid kwasu N-(6-metylitnchinoim-5-ylo)-2- heptylononanowego.
Stosując sposoby postępowania opisane w przykładzie V alkiluje się kwas noaanowy bromkiem heptylu i otrzymany produkt sprzęga się z e-kmino-k-mntylotloohinoliną, olróymując tytułowy związek. Widmo masowe m/e 428,3 (M+-SCH3).
*H NMR (CDCl3): δ 8,77 (d, J=4Hz, 1H), 8,00 (d, J=8Hz, 1H), 7,95 (d, J=8Hz, 1H), 7,55 (d, J=8Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 (dd,J=4i8Hz, 1H), 2,49(s, 3H),2,43 (m, 1H), 1,40 (br, 24H), 0,85 (t, J=6Hz, 6H).
Dla wzoru C 29H 35N 3O 2S · 1/2 H 2O wylicznan: C 61,89 H6,45 N 7,46 otrzymano: C 62,14 H 6,33 N 7,43.
165 370
Przykład XXV. Amid kwaso N-(3-metylo-6-cOloro-8- ahetaminochinolih-5-y-o)-2(Oeksylot io)dekano wego.
3-Metyio-5-hmino-6-hClo-c>-h8hcetaminnohinolinę otrzymaną wedłog sposobów postępowania z uiermoOien, W. P. J. Org. COem., 8, 544 (1943) i Gilman i wsp. J. Am. COem. boc., 68, 1577 (1946) sprzęga się z kwasem 2-heksanoUodekanowym (otrzymanym w sposób opisany w przykładzie V), stosując postępowanie opisane w przykładzie V, otrzymojąc tytołowy związek.
Temperatora topnienia: 140- 141°C.
’H NMR (CDCla): δ 9,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H),8,57 (s, 2H), 7,76 (s, 1H),3,52(t,7Hz,1H), 2,75 (t, 7Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13-1,28 (m, 22H) 0,87 (m, 6H).
EIMbb m/e: 510 (M+)
Analiza elementarna:
Dla wzoro C H N O bCl wyliczono: C 64,66 H8,14 N 8,07 otrzymano: C 64,65 H 8,39 N 7,96.
Przykład XXVI. Amid kwaso N-(3-metylo-6-metylotio-8- acetaminochłnoiih-5-elo)2-(heksylotio)Zekanowego.
3-Metylo-5-hmino-h-metylo-io-h8hcetaπΰnnoyino-inę, otrzymaną wedłog sposobo postępowania z otermoOlen, W. P., J. Org. COem., 8, 544 (1943) i Gilman i wsp. J. Am. COem boc., 68, 1577 (1946), sprzęga się z kwasem 2-heksano-iodekanowem (otrzymanym w przykładzie V), stosując postępowanie opisane w przykładzie V, otrzymojąc tytułowy związek.
Temperatora topnienia: 128- 131°C.
*H NMR (CDCl3): δ 9,775 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 3,52 (t, 7Hz, 1H), 2,80 (t, 7Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,15-1,22 (m, 22H), 0,87 (m, 6H).
EIMbb m/e: 531 (M+)
Analiza elementarna:
Dla wzoro C29H45N3O2S wyliczono: C 65,60 H 8,53 N 7,90 otrzymano: C 65,53 H 8,55 N 7,85.
Przykład XXVII. Amid kwaso N-(3-metylo-6- metciotiochinolih-5-y-o--2-(Oeksylotio)Zekanowego.
3-Metcio-5-hmino-h-metylc1ioohino-inę, otrzymaną wedłog sposobów postępowania z otermoOlen, W. P., J. Org. COem., 8, 544 (1943) i Gilman i wsp. J. Am. COem. Soc., 68, 1577 (1946), sprzęga się z kwasem 2--ιβ!<8Ηηοΐ::ΐο<:iekanowym (otrzymanym w przykładzie V), stosojąc postępowanie opisane w przykładzie V, otreymojąc tytułowy związek.
Temperatora topnienia: 137 - 138°C.
*H NMR (CDCl3): δ 8,69 (d, 2Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,02 (d, 9Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, 9Hz, 1H), 3,54 (t, 7Hz, 1H), 2,81 (t, 7Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,15-1,25 (m, 22H), 0,87 (m, 6H).
EIMb m/e: 474 (M+)
Analiza elementarna:
Dla wzoro C27H42N 2OS 2 wyliczono: C 68,31 H8,91 N 5,90 otrzymano: C 68,52 H 8,94 N5,91.
Przykład XXVIII. Amid kwaso N-(6-niirohOinoiin-5-y-o)-2- (Oeksclotio)Zekanowego.
Dostępną w Oandiu 5-amino-6-niirochinolinę sprzęga się z kwasem 2-heksanotiodekanowym (otrzymanym w przykładzie V), stosując postępowanie opisane w przykładzie V, otrzymojąc tytołowy związek.
Temperatora topnienia: 89-91°C.
‘HNMR^D^): δ 10,10(s, 1H),9,05 (dd,2i4Hz, 1H), 8,26(d,9Hz, 1H),8,24(m, 1H), 8,09 (d, 9Hz, 1H), 7,52 (dd, 4 i 9Hz, 1H), 3,48 (dd, 6 i 8Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 20H), 0,87 (t, 6Hz, 6H).
FABMbS m/e: 460 (M+ +H) ’65 370
Analiza elementarna:
Dla wzoru C25H37N3O3S wyliczono: C 65,33 Η 8,’’ N9,’4 otrzymano: C 65,42 Η 8,-3 N 9,23.
Postępując jak w przykładzie II otrzymuje się:
Amid kwasu N-[2,4-dwu(metylstio)piiydyn-3-ylo]-a-aeksuloStodekanowego otrzymuje się z wydajnością -3,2%.
’Η NMR (CDCl3): δ 0,86 (c, 6Η), ’,’7-’,76 (c, -2), 2,03 (m, -Η), 2,42 (s, 3Η), 2,5(s, 3Η), 2,77 (t, 2Η), 3,46 (t, -Η), 6,82 (d, -Η), 8,23 (s, -Η), 8,26 (d, -2).
IR (CHCl3): 2920, 285-, -679, -553, -465 cm'1.
Amid kwasu N-[4,6-dwu(metyloiio)piΓymidna-a-yloa-2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 7%.
’Η NMR (CDCl3): δ 0,87 (c, 6Η), -,2--,85 (c, 2’Η), 2,02 (m, ’Η), 2,52 (s, 6Η), 2,74 (t, 22), 3,45 (t, -Η), 8,-8 (s, -Η), 8,65 (s, -Η).
IR (CHCl3): 2923, 2852, ’681, -52-, -466, -406, -357 cm’
Amid kwasu N-(6-metoksylzochlnolin-5-ylo)-2-aekseloStodekanowego otrzymuje się z wydajnością 62%.
‘Η NMR (CDC— δ 0,89 (c, 6Η), -20--96 (c, 2-Η), 2,07 (d, -2), *7,48 (2 2H ', 3,55 (t, -2), 4,0 (s, 3Η), 7,39 (d, -2), 7,48 (d, -2), 7,94 (d, -2), 8,45 (d, -2), 8,52 (s, 1H), 9,-4 (s, -2).
IR (CHC—: 2922, 2852, ’674, -465, ’380, -323, -267 cm
Amid kwasu N-(6-metokeychinolin-5-yls)-2-aekseloSiodekanowego otrzymuje się z wydajnością -5%.
*H NMR (CDCl3): δ 0,88 (c, 6Η), -8--,94 (c, 2-Η), 2,08 (m, -2), 2,7 1 (t, 2H', 3,55 (t, -2), 4,0 (s, 3Η), 7,69 (d, -2), 8,0 (d, -2), 8,78 (s, ’2), 9,2- (s, -2), 9,3- (s, -2).
IR (C2Cl3): 2923, 2852, ’682, ’62-, -573, -496, ’476, -465, ’372, ’3’9, ’273, ’255, ’ 222 cm' 1
Amid kwasu N-(4,6-dwumetyloksypiryrmyna-a-ylo--2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 40%.
’Η NMR (CDCl,): δ 0,88 (c, 62), -,22-2,0 (c, 222), 2,64 (m, -2), 3,43 (t, -2), 3,97 (s, 6Η), 7,90 (s, -2), 8,33 (s, -2).
IR (CHC—: 2922, 2852, -680, -582, -49’, -465, -4-0, ’399, ’3’2 cm ’.
Amid kwasu N-(4,6-dwuetsksypiΓymiyya-a-ylo)-2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 76%.
‘Η NMR (CDCl3): δ 0,87 (c, 6Η), -9--,70 (c, 27Η), ’,82 (m, -2), 2,64 (m, 2Η), 3,45 (t, -2), 4,39 (q, 4Η), 7,89 (s, -2), 8,28 (s, -2).
IR (C2Cl3): 2924, 2853, -68-, -582, -49’, -W’, ’386, cm' 1
Amid kwasu N-[4-metoksy-6--4-mytoksefenylotto)plrymidna-5-yloa-2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 6%.
‘Η NMR (CDCl,): δ 0,87 (m, 6Η), -7-2,-4 (c, 22Η), 2,72 (t, 2Η), 3,50 (t, -2), 3,83 (s, 3Η), 3,96 (s, 32), 6,94 (d, 2Η), 7,44 (d, 22), 8,-7 (s, ’ 2), 8,37 (s, -2).
IR (CHC—: 2900, 2840, -700, ’600, ’565, ’480 cm' 1
Amid kwasu N-[4,6-dwu(etyloiio)pirymiyya-a-yloa-2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 8%.
‘Η NMR (CDCl3): δ 0,87 (m, 6Η), —7-2,04 (c, 22Η), 2,62 (m, 4Η), 2,75 (t, 2Η), 3,45 (t, -2), 8,-5 (s, -2), 8,6’ (s, -2).
IR (CHC—: 2922, 2852, -706, ’520, ’466, ’405, ’355 cm' 1
Amid kwasu N-[4-metoksy-6-(2-atoksyetylotis-pirymidya-5-ylo]-2- heksylotlodekanswego otrzymuje się z wydajnością 38%.
’Η NMR (CDCl3): δ 0,87 (m, 62), -6--85 (c) i —9 (t) (całkowity 24Η), -,94 (m, -2), 2,68 (t, 2Η), 3,32-3,57 (c), 3,52 (q) (całkowity 5Η), 3,65 (t, 2Η), 3,95 (s, 3Η), 8,03 (s, -2), 8,47 (s, -2).
IR (C2Cl3): 2952, 2925, 2854, ’684, ’562, -571, -48’, -408, -385 cm' 1
165 370
Amid kwasu d-[2--4-zi(ydyoylotio--4-πeSylopttyyoz-Z-ylo(-2- heks^lotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 10 %.
*H NMR (CDCl,): δ 0,86 (m, 6H), 1,17-1,84 (c, 21H), ,,98 (m, 1H) , 2,30 Ss, 3H), 2,66 (t, 2H), 3,4 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,48 (b, 2H), 8,55 (s, 1H).
IR (CHCl,): 2921,2851, 1680, 1574, 1471 cm '.
Amid kwasu N-[4-metokty(6-(1-metylO(5Zslrnzz0liotio)pirymidyn(5( ylo]-2(heksylotiodfkanowfeo otrzymuje s, z wydajności 43%.
oH NMR (CDC131 δ 0,87 (m, 6Hc, 1,38-1,87 (c, 21H7 1.91 (πι , 1H), 266l (t , 2ΗΧ Ι344 (t, 1H), 4,02 (S, 3H), 4,12 (S, 3H), 8,26 )s , 1H), 8,58 (s, 1H).
IR(CHCl3): 2900, 2840, 1690, 1560, 1485 cm\
AmiC .casu N-)2-r25ferylome)y16l1or ^-mrty.opirydyn-S-ylo]-2- heksylotiodekanowego otrzymu(e s lę z wyd-jnoścżf 78%.
’H NMR (CDCln): δ 0.80 (m, 6H), 1,17-2,03 (c, 22H), 2,19 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,42 (t, 1H), 4 ,d7 (s, 2H), 6,24 ( m, 2H(, 6,92 (d, IH- Ί,30^, 2H), 8,18 |s, l H\ 8,25 |(, , H). ),04:71032: 2960,28(0, )706, 127d, 1681 030 .
AmiC Hwasu NT2|C,5-t5Ó5(mc)yl6liorp(eymid(n-5-ylo]-2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 79%.
’H NMR]CDCb7 4 6,8t (c. όΗ! υη-Ιδό O- ZlH], 2,81 (m, UD, e^O 6Η\ 2,56
Π, 3HS, 8/7) -S ΙΗ! ^ą87 % 1H), 8,06 (s, 1H).
1W (dHR l(C 2C12, 2852, 1686, H499, 1465, 6 3c7 cm1.
Amkl kw82H N-C2,4,55tcS)metok1e9iΓymidynl3-7l 2- heksylotiodekanowego otrzymuje się z w.dajnością 74%.
*H NMC]CDCb7 δ 0,8U (m, 6H), i,lS-n,0 -c, 22H( 2,63 (os,2H)] 3X2 0 1H), (,Uf
Si, 6H)i Saunic 387), 7.71 (s, 1H).
IW (dHR l(C DC23,285,8 1 6(5 . 158Z, 04c2 , ,467, 1^^8( (3 TOcm1.
Ami kw83H N-[2-mw)yl6-4,6-dwu(etylotio)piΓymidyn-5-ylo]-2- heksylotiodekanowego otrzymsj e sH ś wy 2ą1ności612%.
*H NMR (CDC13): δ 0,87 (m, 6H), 1,19-1,84 (c, 27H), 2,0 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), (45 )c 4H), (,2( (f Ho-, ^Zd )u, UD.
IW fCHO)C S520, 28528 16(0, )5961 1459, B)4 820( zwii)ee( o)r56)nπj5 4ię W5d)uz p5eyδ)a27 .C lu0 Π h^5))s i Ami kwa4u N-(5(meto1lsyc5m4| ml5-5lo1-8lhept8lone8cπowego, związek otrzymuje się z wydaRi ojcią 20%,w5d2.lg 2o s1ę55wae12 r prcykidu IC.
'dCNMR (CDCb):ó 0,88(mi6SD . lju-l ,64-ę,24H), 2,41 ( m, IH), 3,97 (s, 3H), 7,13 (s, 1HA (idk (cJH), (,( (f UD, 8,Oo (o, 5^8,78 hm, UD.
CDCHCO^CI, ł^^SOo S686, )595 . 1570, lCdU . C322,1266 cm *.
Amid 7rasu N-(2,4,6-)r5lm(to6sySrnyl5(-2-hepiy1on6n 80416(0 . 1wiązek ©(szymu} 7113 ( W56s) noźcl ( 7 20^65^( pos^owan, a m pizytfadn IC 'R NMC ())0921: 2 0,, 8 1m, 6159 l,125l.1d 21H), 2,2 On, IH), 3,77 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (s,2H), 6,38 (s, 1H).
HOCHa^ 29Zl,285O, i(77, )595, 150Z, (hfp, C4O7. ]41Z,-15Z, 1131 οηΛ Ao,ldkwlcu N))2smeto0sytzoc)5oo] .z -S-ytoł^uheptylononanowego, związek otrzymuje się z w6dd)70sksą2)%, wedh^^ kOI^6^^,ani, 8 preyld a^4 .C .
),8 NMR 0.16 )m, 6H), 1,18-1,85 (c, 24H), 2,41 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 8,37 C 1H7 252 85,1 16, 7,91(d, 1H0 , ,14 5b . 1437 9Ί1 (k, 153) .
IR(CHCb7 2926, (fSO,t6Z7,1O75i(6Z8, iZC(ll524,n209,lZ2es zC,
AmiUowaąr C-(4,Z-Swem7tok)7zi]yml dyn-S-yCod^-Ceptylononanowego otrzymuje się z wyd5)ndŚ7is 53%.
)Η NMR(CDCb):ó 0,87)m, 91(, I,Π), 1,,5 (c,24H7 k,5Z (m. 1H., 3,97 (s, 6H), 8,32 (s, 1H).
ARiCHCbS 2)(2 MS), lóSojHSr, I4S7o 1463l1408114H713]2l) m cm’1.
A.id kwasu N(Se,6-ScuIms)ęiotioHπ-meizlopi)ym1(lye)S8ylo)n2- te^yl ononaiuwrgo ^^mu.o si( r wydajno^Ią 48%, wedh)g pollZ5owcΊ 2 z p^kteilu III.
165 370 ’H NMR (CDCb): δ 0,87 (m, 6H), 1,17-1,82 (c, 24H), 2,28 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 250 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,63 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2921,2851, 1686, 1560, 1460, 1338 cm *.
Amir kwasu N-[2-metylo-4,6-dwu(metylotio)piIymidn2-5-yiot-2- heptylononanowego otrzymuje się z wy<rajnością 35%, werług postępowania z przykłaru II.
’H NMR (CDCls): δ 0,87 (m, 6H), 1,18-1,8 (c, 24H), 2,27 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 6,46 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1691, 1505,1462, 1431,1406, 1360, 1300 cm’ .
Amir kwasu Nt[2,4-dwu(metyiotio--6-metyiopirydy2-3-y(o]-2,2- rwumetylododekanowego otrzymuje się z wyrajnością 49%, werług postępowania z przykłaru III.
’H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,67 (c) i 1,32 (s, 9H) (całkowity 24H), 2,39 (e, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,72 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1^^^, 1559,1459,1338 cm’
Amir kwasu N-[2)4-dwu(metyiotio)piΓrdn232-yiot-2,2- rwumetylororekanowego otrzymuje się z wyrajnością 40%, werług postępowania z przykłaru III.
’H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H), 1,2-1,68 (c) i 1,33 (s) (całkowity 24H), 2,41 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 ¢, 1H), 8,25 (r, 1H).
IR (CHCb): 2920, 2850, 1679, 1553, 1462, 1370 cm’ ’.
Amir kwasu N-[2-metylo-4,6-dwu(merylor1o)pirymidy2-5-yio]-2,2- rwumetylororekanowego, otrzymuje się z wyrajnością 23%, werług postępowania z przykłaru II.
’H NMR (CDCb): δ 0,86 (t, 3H), 1,2-1,68 (c) i 1,31 (s) (całkowity 24H), 2,49 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 6,65 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2923, 2849, 1683, 1510, 1467, 1407, 1362, 1301 cm’ ’.
Amir kwasu Nt[4,6-dwu(merylotio)pirymiyn2-5-y(o]-2,2- dwumerylororekanowego otrzymuje się z wyrajnością 43%, werług postępowania z przykłaru II.
’H NMR (CDCl3): δ 0,86 (t,3H), 1,2-1,68 (c) i 1,32 (s) (całkowity 24H), 2,51 (s,6H),6,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2924, 2851, 1688, 1522, 1468, 1406, 1359 cm’ ’.
Amir kwasu N-(6-metylotiochtnolt2-5-yio--2,2- rwumetylororekanowego otrzymuje się z wyrajnością 4%, werług postępowania z przykłaru III.
‘H NMR (CDCl3): δ 0,86 (t, 3H), 1,2-1,78 (c) i 1,42 (s) (całkowity 24H), 2,55 (s, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,66 tf, 1H), 8,13 (r, 1H), 8,83 (m, 1H).
IR (CHCb): 2921,2851, 1677, 1565, 1463, 1375 cm’ .
Amir kwasu N-[2,4-dwu(etylotio--6-metylopilydyn-3-ylo]- tetradekanowego otrzymuje się z wyrajnością 68 %, werług postępowania z przykłaru III.
'H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,19-1,62 (c, 26H), 176 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,91 (q. 2H), 3,15 (q, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,68 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2920, 2850, 1687, 1556, 1460 cm’ ’ .
Amir kwasu N-[2)4-dwu(metylotiot-6-merylopirydyn-3-ylo]- tetradekanowego otrzymuje się z wyrajnością 59%, werług postępowania z przykłaru III.
‘H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,82 (c, 22H), 2,40 (s), 2,48 (s), 2,50 (s) i 2,37-2,6 (m) (całkowity 11H), 6,50 (s, 1H), 6,64 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2917, 2847, 1693, 1570, 1472 cmi’ ‘ .
Amir kwasu N-[4,6-dwu(metylorio)pirymidy2-5-ylo]--e-radekartowego otrzymuje się z wyrajnością 76%, werług postępowania z przykłaru II.
’H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,2-1,62 (c, 20H), 1,76 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,52 (s, 6H), 6,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2917, 2847, 1690, 1511, 1459, 1405, 1355 cm’ ’ .
Amir kwasu N-[2-metylo-4,6-2wu(merylotio)pirymidyn-5-yio]- tetradekanowego otrzymuje się z wyrajnością 78%, werług postępowania z przykłaru II.
'H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), -,-9--,6- (c, 20H), 1,75 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 6,45 (s, 1H).
IR (CHCh): 2917, 2847, 1689, 1460, 1406, 1357 cm’ ’ .
165 370
Amid kwasu N-(6-metylotiochinolin-5-ylo)tetradekanowego otrzymuje się z wydajnością 31%, według postępowania z przykładu II.
*H NMR (CDC13): δ 0,87 (t, 3H), 1,2-1,6 (c, 20H), 1,84 (m, 2H), 2,54 (s) i 2,55 (t) (całkowity 5H), 7,18 (s, IH), 7,40 (m, IH), 7,64 (d, IH), 8,06 (m, 2H), 8,84 (b, IH).
IR(CHCb): 2919, 2849, 1683, 1565, 1464, 1377 cm1.
Amid kwasu N-[2-metylo-4,6-dwu(metylotio)pirymidyn-5-ylo]- pentadekanowego otrzymuje się z wydajnością 53%, według postępowania z przykładu II.
*H NMR(CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,81 (c, 24H), 2,4 (t, 2H), 2,5 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 6,44 (s, IH).
IR(CHCb): 2918, 2847, 1689, 1460, 1425, 1405 cm1.
Amid kwasu N-[2,4-bis(metylotio)-6-metylopirydyn-3-ylo]- pentadekanowego otrzymuje się z wydajnością 68%, według postępowania z przykładu ΙΠ.
*H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,82 (c, 24H), 2,40 (s +1, 5H), 2,51 (s, 3H), 6,52 (s, lH),6,63(s, IH).
IR(CHCb): 2921, 2849, 1686, 1612, 1559,1459 cm'1.
Amid kwasu N-[2-metylo-4,6-dwu(metylotio)pirymidyn-5-ylo]- heksadekanowego otrzymuje się z wydajnością 78,2%, według postępowania z przykładu II.
*H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,49 (c, 22H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 6,46 (s, IH).
IR(CHCb): 2919, 2849, 1688, 1459, 1406, 1358 cm1.
Amid kwasu N-[4,6-dwu(etylotio)pirymidyn-5-ylo]-heksadekanowego otrzymuje się z wydajnością 70%, według postępowania z przykładu II.
*H NMR: δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,5 (c, 28H), 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,15 (q, 4H), 6,49 (s,lH), 8,61 (s,lH).
IR(CHCb): 2918, 2848, 1692, 1460, 1404, 1356 cm1.
Amid kwasu N-[2,4-dwu(metylotio)6-metylopirydyn-3-ylo]- heksadekanowego otrzymuje się z wydajnością 8,6%, według postępowania z przykładu IC.
'H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,84 (c, 26H), 2,39 (s +1, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 6,5 (s, IH), 6,64 (s, IH).
IR(CHCb): 2921, 2849, 1690, 1612, 1560, 1460 cm1.
Amid kwasu N-[2,4-dwu(metylotio)pirymidyn-5-ylo]-heksadekanowego otrzymuje się z wydajnością 58.8%, według postępowania z przykładu U.
*H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,49 (c, 22H), 1,57 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,51 (s. 6H), 6,54 (s, IH), 8,65 (s, IH).
IR(CHCb): 2920, 2849, 1696, 1521, 1465, 1407, 1358 cm'1.
Amid kwasu N-[4,6-dwu(metylotio)pirymidyn-5-ylo]-(Z)- oktadekanowego otrzymuje się z wydajnością 61%, według postępowania z przykładu II.
‘H NMR (CDCb): δ 0,86 (t, 3H), 1,17-1,5 (c, 18H), 1,59 (m,2H), 1,76 (m,2H), 2,0 (c, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,51 (s, 6H), 5,34 (m, 2H), 6,56 (s, IH), 8,65 (s, IH).
IR(CHCh): 2920, 2850, 1693, 1515, 1465, 1407, 1358 cm'1.
Amid kwasu N-[2,4-bis(metylotio)-6-metylopirydyn-3-ylo]-(Z)-9- oktadekanowego otrzymuje się z wydajnością 55%, według postępowania z przykładu IC.
‘H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,68 (c, 20H), 1,77 (m, 2H), 2,0 (c, 4H), 2,39 (s + t, 5H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) 5,34 (m, 2H), 6,51 (s, IH), 6,63 (s, IH).
IR(CHCh): 2918, 2850, 1686, 1560, 1460, 1339 cm'1.
Amid kwasu N-[4,6-dwu(etylotio)pirymidyn-5-ylo]-(Z)-9- oktadekanowego otrzymuje się z wydajnością 52,3%, według postępowania z przykładu II.
lH NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,19-1,5 (c, 24H), 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,01 (c, 4H), 2,40 (t. 2H), 3,15 (q, 4H), 5,34 (m, 2H), 6,5 (s, IH), 8,61 (s, IH).
IR(CHCb): 2920, 2850, 1691, 1508, 1460, 1405, 1355 cm'1.
Amid kwasu N-[2-metylo-4,6-dwu(etylotio)pirymidyn-5-ylo]-(Z)-9- oktadekanowego otrzymuje się z wydajnością 66,7%, według postępowania z przykładu Π.
‘H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,5 (c, 24H), 1,58 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,01 (c,4H), 2,38 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,14 (q, 4H), 5,34 (m, 2H), 6,41 (s, IH).
165 370
IR (CHCb): 2919, 2849, ‘690, ‘459, 1407, ‘357, 1312cm'‘.
Amid kwasu N-[metyln-4,6-dwu(merylnrin)pirymidyn-5-ylo]-(Z)-9-oktadekanowegn otrzymuje się z wydajnością 55%, według postępowania z przykładu IC.
‘H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,18-1,48 (c, 18H), 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,0 (c, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 5,33 (m, 2H), 6,46 (s, 1H).
IR(CHCb): 2923,2850, 1692, 1508, 1464, 1429, 1406, 1360 cm' ’.
Amid kwasu N-[2,4-dwu(metyloSio)sirydoklO-ylo]-(Z--9- nktadeaaanwegn otrzymuje się z wydajnością 97%, według postępowania z przykładu II.
’H NMR (CDCb): δ 0,86 (t, 3H), 1,18-1,5 (c, 18H), 159 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,01 (c, 4H), 2,41 (s + t, 5H), 2,51 (s, 3H), 5,34 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
IR (CHCI3): 2920, 2850, ‘687, ‘552, ‘461, 1375 cm' .
Amid kwasu N-[4,6-dwu(metyloSio)piryπύdok-k-ylo]-2- dndecylntinnctnwegn otrzymuje się z wydajnością 61%, według postępowania z przykładu II.
’H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,22-1,49 (c, 18H), ‘,67 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
IR (CHCb): 2917, 2847, 1688, ‘467, ‘405, 1355 cm' .
N-[4,6-dwulejylotin)pirymidyn-5-yln]-2-kodejylolioacejamid otrzymuje się z wydajnością 52%, według postępowania z przykładu II.
*H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H), 1,22-1,5 (c, 24H), 1,67 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,17 (q, 4H), 3,41 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
IR (CHCb): 2918, 2848, 1687, 1466, 1404, 1353 cm '.
N[2,4-dku(metyloSio--6-melylopiryyao-0-ylo]-2- dndecylntinacetamid otrzymuje się z wydajnością 45%, według postępowania z przykładu IC.
'HNMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 118-1,46 (c, 18H), ‘,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 6,66 (s, ‘H), 8,25 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2918,2848, ‘678, ‘561, ‘476, ‘337 cm''.
N-[2,4-kwu(metylnrin)pirydyo-3-yln]-2-kodecyloacejamid otrzymuje się z wydajnością 24%, według postępowania z przykładu III.
'H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), ‘,17-1,48 (c, 18H), 167 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
IR (CHCb): 2919, 2849, ‘683, ‘553, ‘475, 1432, ‘376 cm’'.
N-[2,4-bia(etylntio)-6-metylopirydak-0-ylo]-2- dndecylntinacetamid otrzymuje się z wydajnością 37%, według postępowania z przykładu III.
'H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t,3H), ‘,‘8-1,47 (c, 24H), 1,67 (m,2H), 2,47 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,92 (q, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,41 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 8,24 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2920, 2850, 1680, ‘559, ‘474, 1337 cm'1.
N-[2,4-kis(ejylolio)pirydya-3-yln]-2-koneeylolioacejamid otrzymuje się z wydajnością 27%, według postępowania z przykładu III.
‘H NMR (CDCb): δ 0,87 (t, 3H), 1,‘8-‘,47 (c, 24H), 167 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,95 (q, 2H), 3,18 (q, 2H), 3,42 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
IR (CHCb): 2920, 2850, ‘682, 1551, 1474, 1375 cm' .
Amid kwasu N-[2-metyln-4,6-dwu(metylntio)piymidoo-0-ylo]-traaa- 3-nonylo-1,2,3,4terrahydrn-2-naftoesowegn otrzymuje się z wydajnością 7%, według postępowania z przykładu II.
lHNMR (CDCb: ' δθ,87 (m, 3H), 1,2-1,72 (c, 16H),2,16 (m, 1H), 2,41-2,64 (c), 2,51 (s), 2,60 (s) (całkowity 11H), 2,94- 3,28 (c, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,12 (s, 4H).
IR (CHCI3): 2900, 2830, 1700, 1610, ‘470 cm '.
Amid kwasu N-[4,6-dwu(metylnrin)pirymidyn-5-yln]-3-konylo-1,2,3,4-retrahydro-2-oaftoesowego otrzymuje się z wydajnością 8 %, według postępowania z przykładu II.
'HNMR(CDCb): δ0,87 (m, 3H), 118-1,75 (c, 16H), 2,17 (m, 1H), 2,4-2,62 (c), 2,53 (s) (całkowity 8H), 2,93-3,27 (c, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,13 (c, 4H), 8,66 (s, 1H).
IR (CHCb): 2900, 2830, 1700, ‘ 6‘0, 1470 cm'1.
N-[2-mejylo-k)6-kwk(merylntio)pirymiyak-0-ylo]-2- djcylncyalnpeatannkarbnasamSd otrzymuje się z wydajnością 27,4%, według postępowania z przykładu II.
165 370 *H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,2-1,82 (c, 24H) 2,27 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 6,6 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2921, 2851, 1681, 1450, 1407, 1360 cm'
N-[4,6-dwu(metclotio)pieymienh5h-y-o]-2- decylocekiopentanokarboksamiZ otrzym^e się z wydajnością 20%, wedłog postępowania z przykłado II.
*H NMR (CHCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,21-1,82 (c, 24H), 2,28 (m, 2H), 2,51 (s, 6H), 6,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2922, 2850, 1682,1452, 1405, 1358 cm' ’.
N-[4,6-dwu(metylotio)picymienh5h-y-o]-2-Zecylindanlo-2- karboksamid otrzymoje się z wydajnością 33,7%, wedłog postępowania z przykłado II.
*H NMR (CDCl3): δ 0,86 (t, 3H), 1,14-1,88 (d, 18H), 2,49 (s, 6H), 3,04 (d, 2H), 3,58 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,2 (c, 4H), 8,63 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2922,2850, 1687, 1526, 1458, 1407,1359 cm' ’.
Amid kwaso N-[2,4-dwu(metyloiio--6-mety-opiczeyh3h-y-o]-2- metylotiotetradekanowego otrzymoje się z wydajnością 66%, wedłog postępowania z przykłado DI.
‘H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,2-1,87 (c, 21H), 2,03 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,38 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2919, 2850, 1677, 1559, 1522, 1468, 1438 cm' ,
Amid kwaso N-[2-metylo-4,6-hwu(metelotio)piymienh5h-yio)-2- metylotiotetraZekanowego otrzymoje się z wydajnością 79%, wedłog postępowania z przykłado Π.
Ή NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,21-1,86 (c, 21H), 2,04 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,37 (t, 1H), 8,0 (s, 1H).
IR (CHCI3): 2918, 2849, 1581, 1465, 1405 cm' ‘.
Amid kwaso N-[2,4-dwo(metyloiio)-6-metyiopiczenh3h-yio)-2- etylotiotetradekanowego otrzcmuje się z wydajnością 51 %, wedłog postępowania z przykłado III.
*H NMR (CDCl 3): δ 0,87 (t, 3H), 1,2-1,7 (c, 23H), 1,8 (m, 1H),2,06(m, 1H),2,41 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,8 (q, 2H), 3,48 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1675, 1560, 1466 cm *.
Amid kwaso 0-[2-metylo-4,6-hwu(metyiotio)plΓymienn5h-y-o]-2- etelotiotetraZekanowego otrzymoje się z wydajnością 51 %, wedłog postępowania z przykłado n.
'H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,1-1,88 (c, 24H), 2,03 (m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (q, 2H), 3,48 (t, 1H), 8,08 (s, 1H).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1679, 1465, 1405 crn l.
N-[2-metylo-4,6--lwu(metyiotio)plrymienh-5-yio]-4,5- Zwomelyiolrans-2-0eptycykloOeks-4-hnπOaΓboksamid otrzymoje się z wydajnością 31%, wedłog postępowania z przykłado II.
*H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,16-2,48 (c, 24H), 2,5 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 6,56 (s, 1H). ,
IR (CHCls): 2918,2850, 1687, 1458, 1406, 1360 cmt ,.
O-[4,6-dwo(mety-oiio)plrymieπrι-h-y-o]-4,5-dwumely-httrans-2- Oeptciocekloheks-4enokarboksamid otrzymoje się z wydajnością 27%, wedłog postępowania z przykłado II.
*H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,17-2,49 (c, 24H), 2,52 (s, 6H), 6,64 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). ,
IR (CHCl3): 2920, 2852, 1690, 1458, 1405, 1356 cm *.
O-(6-metoksyizochinoiih5h-y-o)-4,5-Zwumely-h-trans-2- Oeptyiocykioheks-4-enokarboksamid otrzymoje się z wydajnością 8,5%, wedłog postępowania z przykłado IC.
*H NMR (CDCl3): δ 0,86 (t, 3H), 1,14-2,5 (c, 24H), 3,99 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,14 (m, 1H).
IR (CHCI3): 2920, 2850, 1678, 1464, 1382 cmt 1.
Przykład XXIX. Amid kwaso (2b)-N-[2,4-dwu(metylotio)-6- meicloplrydyn-3-y lo]2-heksylo-iodekanowego.
Kwas (S)-/-)-h-hoksyloiiodekanooc, otrzymany wedłog przykłado I, sprzęga się z 3-amiπo-2,4-hwu(metylotio)-6-metylopiryZcπą w sposób z przykłado III, otrzymojąc tytołowy związek z wydajnością 55%, [a]RT = -59° (CH3OH).
165 370
Próbka rekrystalizowana z eteru naftowego miała temperaturę topnienia 81 - 83°C i [a]RT = -66° (CH3OH).
Przykład XXX. Amid kwasu (2R)-N-[2,4-]^wu(meiylotio)-6-meiylopirydyn-3-yio]2-heksylotiodekanowego otrzymuje się z wydajnością 30,1 %, według postępowania podobnego do opisanego w poprzednim przykładzie. Próbka rekrystallzowaya z eteru naftowego miała temperaturę topnienia 80 - 82°C i [a]RT= +61,7° (CH3OH).
Przykład XXXI. Amid kwasu (2S)-N-[2-metylo-4,6- dwu(metylotio)pirymidyn-5ylo]-2-heksyloiiodekanowego.
Tytułowy związek otrzymuje się z wydajnością 47,2% przez sprzężenie kwasu S-/-/-2heksylotiodekayowego z 5-amiyo-4,6- dwu(metylotio-2-metylopirymidyną według postępowania z przykładu II. Próbka mosiądzowana z eteru etylowego miała temperaturę topnienia 98 100oC i [a]RT = -62° (CH 3OH).
Przykład XXXII. N-(4-bromoizochinoiin-5-ylo)-2-neksylotiodekanamid.
5-Amiyo-4-nromoizochinolinę (otrzymaną według procesu opisanego przez Gordona i wsp., J. Het. Chem., 4,410 (1967) sprzęga się z kwasem 2-heksylotiodekanowym (otrzymanym sposobami opisanymi w przykładzie I), stosując postępowanie opisane w przykładzie V i otrzymując tytułowy związek.
IR (CHCh): 3320, 3000 - 2800, 1680 cm’ *.
‘HNMR(CDCl^): δ 10,10 (s, 1H),9,11 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J=1,2,8,1 Hz), 7,67 (t, 1H, J=8,0 Hz), 3,5 (t, 1H, J=7,3 Hz), 2,60 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,05 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,24 (m, 16H), 0,85 (m, 6H).
Widmo masowe m/e (intensywność względna): M+ 495 (50), 415 (100).
Analiza elementarna:
Dla wzoru C2sH3?N 2O SBr wyliczono: C 60,8 H 7,6 N 5,7 otrzymano: C 61,0 H 7,5 N 5,7.
i65 370
Wzór 5
Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9
Wzór ii Me Me Wzór 12
Wzór 10
165 370
Wzór 13 Wzór 4 Wzór 1
Schemat 1
Wzór 18 Wzór 19
Schemat 2
Departament Wyrawnictw UP RP. Nakłar 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowycłi pochoPoycON-iu-ylo- i N- heteroantlooaiidua wzorce 1, w którym Ri oznacza gropę o wzorze 2, o wzorze 3, o wzorze 4 lob o wzorze 5, R2, R3 i R4 mogą być takie same lob różne i oznaczają (a) _ atom wodoro, gropę (C1-C4)- alkilową, A, XR™, fenclo-(Ci-C7)-jdlkiową albo (C5-C6)- hckioalkiloh^^i-<^(^)-^h^^i<o^ą, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników r2, R3 i r4 oznacza A i pod waronkiem, że jeśli Ri oznacza grapę o wzorze 5 albo gropę o wzorze 4, co najmniej jeden z podstawników r2, r3 i r4 oznacza gropę o wzorze XR1° albo dwa podstawniki spośród R2, r3 i r4 oznaczają A, albo (b) r2 i R3 łącznie z atomem węgla, do którego są przełączone, tworzą okład cykliczny lob bicykliczny, taki jak (C3-C7)-cyWoaIkil, (C3-C7)- cykloalkenyl, (C6-Ci4)-bicyłdoalkH, (C6-Cl4)-bicekioalkenyl albo skondensowane okłady arylowe i Oeteroaiylowe zawierające 8 -15 atomów węgla, przy czym jeden pierścień w tym skondensowanym okładzie arylowym lob skondensowanym okładzie Oeteroarylowym jest aromatyczny, a pierścień zawierający atom węgla, do którego są przyłączone R2 i R, jest niearomatyczny, jeden z atomów węgla w tym pierścienio aromatycznymjest ewentoalnie zastąpiony atomem siarki lob tleno, jeden lob więcej atomów węgla w tym pierścienio niearomatycznym jest ewentualnie zastąpiony atomem siarki lob tleno, jeden lob więcej atomów węgla w tym pierścienio aromatycznym jest ewentoalnie zastąpiony atomem azoto, jeden lob dwa atomy węgla w powyższycO gropacO cykioalkiiowyhO lob bicykioaikilowycO są ewentoalnie zastąpione atomem siarki lob tleno, przy czym taki okład cykliczny tob bicykliczny jest ewentoalnie podstawiony jednym do pięcio podstawników oznaczającycO niezależnie gropę fenylową, podstawioną gropę fenylową, (Cl-(Cs)-hikiiową lob A, pod warnnkiem, że jeden i tylko jeden z powyższycO podstawników oznacza A i jeden i tylko jeden z powyższycO podstawników oznacza gropę fenylową albo podstawioną gropę fenylową, przy czym podstawiona gropa fenylowa jest podstawiona jednym lob większą liczbą podstawników obejmojącycO niezależnie gropę (Cl-C6)-hikiiową, (Ci-Cfij-aakilotiolową, atom cOlorowca i gropę tnójfloorometylową, a R4 oznacza atom wodoro, XR10 albo A, pod waronkiem, że jeśli R1 oznacza gropę o wzorze 5 albo gropę o wzorze 4, wówczas r2 i r3 łącznie z atomem węgla, do którego są przyłączone, nie oznaczają pierścienia (C3-C7)- cykloalkilowego zawierającego jedynie atomy węgla, A oznacza gropę węglowodorową zawierającą 4-12 atomów węgla i 0, 1 lob 2 podwójne wiązania, X oznacza atom tleno lob siarki, gropę bO, bO2 lob gropę NHCO, R5, R6, R15 i R16 oznaczają niezależnie atom wodoro, flooro, cOloro, bromo lob jodo, gropę (CrCLd-idldilową, (Ci-C4)-chlorowcoalkilową, gropę (Cl-C4)-aikoksylową, (Ci-Ce)- alkilotiolową, (C 5-C7)-cykioaikilotiolową, fenyio-(Cl-C4)- alkilotiolową, podstawioną gropę fenylotiolową, Oeteroaiylotiolową, Oeteroaiyloksylową lob gropę o wzorze NR19R20, w którym R15 i R20 są takie same lob różne i oznaczają atom wodoro, gropę (Cl-C4)-aikίlową, fenylową, podstawioną gropę fenylową, (Ci-C4)-acylową, aroilową lob podstawioną gropę aroilową, przy czym powyższe podstawione gropy fenylowe lob podstawione gropy aroilowe podstawione są jednym lob większą liczbą podstawników oznaczającycO niezależnie gropę (C1-C65)- alkilową, gropę (CiC6)-£akoksylową, (Cl-C6))hikilo-io-ową, atom cOiorowca lob gropę trójfloorometylową, a ponadto, jeśli R5, r6, R^ i R*6 są przyłączone do okłado bicyklicznego, to mogą być przyłączone do dowolnego pierścienia w tym okładzie, pod waronkiem, że najwyżej trzy podstawniki mające inne znaczenie niż atom wodoro mogą być przyłączone dojednego pierścienia w takim okładzie, R7, R8 i R9 są takie same lob różne, przy czym Rt oznacza atom wodoro, gropę (Ci-C4)-alkoksylową, (C1-C4)- alkilotiolową, metylową albo atom flooro, a R8 i R9 oznaczają niezależnie gropę (Cl-C4)-aikoksylową, (C1 -C4)-^kilotiolową, metylową lob atom flooro, Ri° oznacza gropę (C4-C12)- cekioalkilową, (C4-Cl2)-aikiiową o łańcocOo prostym lob rozgałęzionym, (C 4-Ci2)-cykioalkilo-(Cl-C6)-hikiiową, fenylo-(Ci- C6)-^kHową, (podstawioną fenylo)-(Cl-C6))hikiiową,
    165 370 (Ci-Ce)- alkilofenylową, (Ci-(C^)-alk^ilc^\^:ą-(j^(^(dst^;^'^iony fenyl), ewentualnie podstawione tiazole, ewentualnie podstawione benzotiazole i ewentualnie podstawione pirydyny, przy czym podstawniki w podstawionym fenylu, podstawionych tiazolach, w podstawionych benzotiazolach i podstawionych pirydynach oznaczają grupę (Ci- C^-aakoksylową, (Cr-CO-aakilotiolową, (^--0--^^4, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, B, D, E i G oznaczają atom azotu lub węgla, pod warunkiem, że jeden lub więcej symboli B, D i E oznacza atom azotu i pod warunkiem, że jeżeli G oznacza atom azotu, to grupa o wzorze 4 jest przyłączona do atomu azotu w związku o wzorze - w pozycji 4 lub 5 pierścienia pirymidynowego, oznaczonej symbolem a albo b oraz dopuszczalnych w farmacji soli tego związku, znamienny tym, że związek o wzorze -4, w którym W oznacza atom chloru albo bromu, a R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o wzorze R'NH2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, wobec środka wiążącego kwas.
  2. 2. Sposóbweóług zastrz.l, znamienny tyrn, ży jako śaodekwieżący kwas stoauje się dwumetyloaminopirydynę, pirydynę lub trójetylsaminę.
PL90286899A 1989-09-15 1990-09-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo-i N-heteroaryloamidu PL PL PL165370B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/004033 WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1989-09-15 New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL165370B1 true PL165370B1 (pl) 1994-12-30

Family

ID=22215232

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90291470A PL165357B1 (pl) 1989-09-15 1990-09-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika PL PL
PL29147190A PL291471A1 (en) 1989-09-15 1990-09-14 Method of obtaining acids of predetermined general formula
PL29147290A PL291472A1 (en) 1989-09-15 1990-09-14 Method of obtaining novel derivatives of n-aryl and n-heteroaryl amide
PL90286899A PL165370B1 (pl) 1989-09-15 1990-09-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo-i N-heteroaryloamidu PL PL

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90291470A PL165357B1 (pl) 1989-09-15 1990-09-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika PL PL
PL29147190A PL291471A1 (en) 1989-09-15 1990-09-14 Method of obtaining acids of predetermined general formula
PL29147290A PL291472A1 (en) 1989-09-15 1990-09-14 Method of obtaining novel derivatives of n-aryl and n-heteroaryl amide

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0609960B1 (pl)
JP (1) JPH0825974B2 (pl)
KR (1) KR930011303B1 (pl)
CN (1) CN1050183A (pl)
AT (2) ATE177082T1 (pl)
AU (1) AU652345B2 (pl)
CA (1) CA2025301C (pl)
DD (1) DD298092A5 (pl)
DE (2) DE69032981T2 (pl)
DK (2) DK0418071T3 (pl)
EG (1) EG19358A (pl)
ES (2) ES2071033T3 (pl)
FI (1) FI111362B (pl)
GR (1) GR3029826T3 (pl)
HU (1) HUT70027A (pl)
IE (1) IE66324B1 (pl)
IL (3) IL95610A (pl)
MX (1) MX22406A (pl)
NO (1) NO904022L (pl)
NZ (1) NZ235323A (pl)
PL (4) PL165357B1 (pl)
PT (1) PT95310B (pl)
WO (1) WO1991004027A1 (pl)
ZA (1) ZA907346B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
US5475130A (en) * 1990-11-26 1995-12-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Anilide derivative
HU9302221D0 (en) * 1991-01-31 1993-10-28 Pfizer Synthesis of intermediary products of acat inhibitors
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
FI934710L (fi) * 1991-04-26 1993-10-25 Pfizer 4-aryl-3-(heteroarylureido)kinolinderivat
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
US5238935A (en) * 1991-05-20 1993-08-24 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
JP2668163B2 (ja) * 1992-01-23 1997-10-27 ファイザー インク． コレステロール血症および抗アテローム動脈硬化症薬としての４−アリール−３−（ヘテロアリールウレイド）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン誘導体
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05320143A (ja) * 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
WO1993024458A1 (en) * 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
WO1994002452A1 (fr) * 1992-07-20 1994-02-03 Eisai Co., Ltd. Derive du benzene
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
CN1067072C (zh) * 1994-07-15 2001-06-13 武田药品工业株式会社 三环化合物、它们的制备及其用途
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
WO1996026925A1 (en) * 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Arylthioacetamide derivatives
JP4191269B2 (ja) 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
EP1028953A1 (en) * 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
AU2547399A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for producing the same
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
PL350357A1 (en) 1999-03-12 2002-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclic urea and related compounds useful as anti−inflammatory agents
EP1200411B1 (en) 1999-07-09 2005-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
JP4955171B2 (ja) 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EE200200429A (et) 2000-02-02 2003-12-15 Warner-Lambert Company Kolesteroolestri ja vahaestri sünteesi duaalsed inhibiitorid rasunäärme häirete jaoks
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
DE10050663A1 (de) † 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP4629978B2 (ja) 2002-02-25 2011-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介疾患の治療に有用な１，４−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
CL2003001415A1 (es) * 2002-07-12 2005-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos d derivados de naftil, quinolinil e isoquinolinil urea; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de condiciones de dolor y en el sibndrome del colon irritable y condiciones asociadas.
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP2284157A1 (en) 2003-12-12 2011-02-16 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
JPWO2006003974A1 (ja) 2004-06-30 2008-04-17 興和株式会社 環状ジアミン誘導体の製造法
ES2382815T3 (es) 2005-07-08 2012-06-13 Novo Nordisk A/S Dicicloalquilcarbamoil ureas como activadores de glucoquinasa
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
US7884210B2 (en) 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
KR20080030058A (ko) 2005-07-27 2008-04-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CN101541758A (zh) 2006-08-25 2009-09-23 艾博特公司 抑制trpv1的吲唑衍生物及其用途
WO2008039645A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2008079683A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Abbott Laboratories N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) urea derivatives and related compounds as trpv1 vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US8138185B2 (en) 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CN102036969A (zh) 2008-03-20 2011-04-27 雅培制药有限公司 制造作为trpv1拮抗剂的中枢神经系统药剂的方法
US8722695B2 (en) 2009-12-11 2014-05-13 Autifony Therapeutics Limited Imidazolidinedione derivatives
DK2649066T3 (en) 2010-12-06 2016-01-11 Autifony Therapeutics Ltd Hydantoin derivatives using as KV3 inhibitors.
US9193704B2 (en) 2011-06-07 2015-11-24 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as KV3 inhibitors
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
CN104334547B (zh) 2012-05-22 2017-06-06 奥蒂福尼疗法有限公司 作为kv3抑制剂的三唑类
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
CN109553591B (zh) * 2019-01-15 2020-12-15 山东安信制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法
GB201919213D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds
WO2021167840A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125255C (pl) * 1964-07-31
CH500980A (de) * 1966-01-28 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US3555035A (en) * 1966-01-28 1971-01-12 Geigy Chem Corp N-(substituted pyridyl) linolamides and -linolenamides
CH491112A (de) * 1966-01-28 1970-05-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US5238908A (en) * 1989-08-31 1993-08-24 Rohm And Haas Company Herbicidal glutaramic acids and derivatives
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70027A (en) 1995-09-28
ES2071033T3 (es) 1995-06-16
WO1991004027A1 (en) 1991-04-04
DE69018908T2 (de) 1995-08-24
HU9302945D0 (en) 1993-12-28
DE69032981T2 (de) 1999-07-08
DD298092A5 (de) 1992-02-06
IE66324B1 (en) 1995-12-27
EP0609960B1 (en) 1999-03-03
CA2025301C (en) 2001-10-16
ATE121730T1 (de) 1995-05-15
AU652345B2 (en) 1994-08-25
NO904022L (no) 1991-03-18
KR930011303B1 (ko) 1993-11-29
NO904022D0 (no) 1990-09-14
ATE177082T1 (de) 1999-03-15
NZ235323A (en) 1993-02-25
PL165357B1 (pl) 1994-12-30
IL110321A0 (en) 1994-10-21
PT95310B (pt) 1997-06-30
ZA907346B (en) 1992-05-27
EG19358A (en) 1994-12-30
CA2025301A1 (en) 1991-03-16
DK0418071T3 (da) 1995-09-04
EP0418071A2 (en) 1991-03-20
MX22406A (es) 1994-01-31
IL95610A0 (en) 1991-06-30
AU6255390A (en) 1991-04-18
DE69018908D1 (de) 1995-06-01
EP0609960A1 (en) 1994-08-10
CN1050183A (zh) 1991-03-27
IE903336A1 (en) 1991-04-10
EP0418071A3 (en) 1992-03-25
JPH03120243A (ja) 1991-05-22
JPH0825974B2 (ja) 1996-03-13
IL110324A0 (en) 1994-10-21
GR3029826T3 (en) 1999-06-30
EP0418071B1 (en) 1995-04-26
ES2127878T3 (es) 1999-05-01
DE69032981D1 (de) 1999-04-08
FI111362B (fi) 2003-07-15
IL95610A (en) 1994-12-29
PL291470A1 (en) 1992-07-13
PT95310A (pt) 1991-05-22
KR910006233A (ko) 1991-04-27
DK0609960T3 (da) 1999-09-27
PL291471A1 (en) 1992-06-26
FI904537A0 (fi) 1990-09-14
PL291472A1 (en) 1992-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165370B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo-i N-heteroaryloamidu PL PL
US3850941A (en) 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines
US5362878A (en) Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
US5698527A (en) Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents
JP3510955B2 (ja) 改良された抗ウイルス化合物
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US4933447A (en) Quinoline derivatives
KR960015002B1 (ko) 광학 활성 8-메톡시 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 중간체
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
Elliott et al. On the reaction of 2‐aminopyridines with alpha‐halocarbonyl compounds
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
KR20010032175A (ko) 비페닐아미딘 유도체
KR910001135B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
US6756389B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP0251294B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and anti-ulcer agents
EP0319576B1 (en) Prostaglandin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPH024793A (ja) アルコキシ‐およびアルキルアミノ‐カルボニルアルキルリン脂質
US5041577A (en) Organogermanium compounds, processes for producing the same, and agent for inhibiting the activity of opioid peptide-degrading enzyme
PL163378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL
US5177219A (en) N-phenyl-N&#39;-thienylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-dione compounds
JPWO1991011434A1 (ja) ビシクロラクタム誘導体
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
AU766646B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
CN116199657A (zh) 灰黄霉素4位醚化衍生物及其应用
JPH051063A (ja) ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法