HUT70027A - New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof - Google Patents

New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT70027A
HUT70027A HU9302945A HU294593A HUT70027A HU T70027 A HUT70027 A HU T70027A HU 9302945 A HU9302945 A HU 9302945A HU 294593 A HU294593 A HU 294593A HU T70027 A HUT70027 A HU T70027A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl
substituted
ring
Prior art date
Application number
HU9302945A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302945D0 (en
Inventor
Ernest S Hamanaka
Peter A Mccarthy
George Chang
Thien Truong
Frederick Judson Walker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9302945D0 publication Critical patent/HU9302945D0/hu
Publication of HUT70027A publication Critical patent/HUT70027A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet gátló, uj N-aril- és N-heteroaril-amidés -karbamid-származékok és eljárás azok előállítására. Az uj vegyületek az (IE) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése (XXVI), (XXIV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, ahol
R5, R6, R15 és R16 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, alkil-, halogénezett alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, cikloalkil-tio-, fenilcsoporttal helyettesített alkil-tio-, helyettesített fenil-tio-, heteroaril-tio-, hetero-ariloxi- vagy NR^R*^ általános képletű csoport, aKöT jelentése egyásközt azonos vagy eltérő, és jelentésük^
I / hidrogénatom, alkil-, fenil-, helyettesített fenil- (/ z
- 1 a megkötéssel, hogy ha
G jelentése nitrogénatom, akkor a (XXVI) általános •képletű csoport a pirimidingyürünek (a képletben a* és b-betüvel·-jelöltl· 4-es vagy 5-ös számú szénatomjárj •keresztül,kapcsolódik (IB)' általános képletben, szereplő nitrogénatomhoz; és
R17 és R18 egymástól függetlenül alkilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített alkil- vagy alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport;
Csupor L; covaboaabbanaz esetben, ha / 'R'S —R^,—r1-§- és R^81 egybiciklusos gyürürendszerhez kapcsolódik, akkor e csoportok egy ilyen gyürürendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy egy ilyen gyürürendszer bármely gyűrűjéhez legfeljebb három, -hidrogénatomtól eltérő helyettesitő kapcsolódhat;
R7,- R8 és R9a jelentése egymásközt azonos vagy eltérő; és η
R jelentése hidrogénatom, alkoxi-, alkil-tio-, metilcsoport vagy fluoratom; és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül alkil-tio-, metilcsoport vagy fluoratom;
\ B, D, E és G jelentése nitrogén- vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy
B, D és E közül egynek vagy többnek a jelentése nitrogénatom,
57.880/SZE
Szabadalmi Iroda H-lOól Budaj-.-.ίς Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Az acil-koenzim-A koleszterin-acil- transzferáz enzimet gátló, uj N-aril- és N-heteroaril-amid- és -karbamid-származékok és eljárás azok előállítására
Pfizer Inc., NEW YORK, N. Y., AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
McCARTHY Peter A., PAWCATUCK,
WALKER Frederick J., PRESTON,
HAMANAKA Ernest S., GALES FERRY,
CHANG George, IVORYTON,
TRUONG Thien, OLD SAYBROOK,
Connecticut, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Bejelentés napja: 1990. 09. 14.
Elsőbbsége: 1989. 09. 15. (PCT/US89/04033),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Λ W
A jelen találmány tárgyát uj N-aril- és N-heteroaril-amid- és -karbamid-származékok, valamint ezek, és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az ezek szintéziséhez kötitermékként használható uj karbonsavak és savhalogenidek előállítása képezi. Az ilyen vegyületekkel gátolhatjuk a koleszterinnek a belekből való felszívódását, csökkenthetjük a szérum koleszterinszintjét, és visszafordíthatjuk az atherosclerosis (érelmeszesedés kifejlődését. Ezek a vegyületek gátolják az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet (rövidítése: ACAT).
A táplálékkal a szervezetbe jutó koleszterint (étrendi eredetű koleszterint) a vékonybél nyálkahártyájának sejtjei szabad koleszterin formájában abszorbeálják (szívják fel). Ezután az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzim észteresiti a koleszterint, majd chylomicron nevű részecskék képződnek belőle, és a részecskék felszabadulva a véráramba jutnak. A chylomicronok olyan részecskék, amelyekben bezárt formában van jelen az étrendi eredetű koleszterin, és ilyen formában jut a véráramba. A jelen találmány szerinti vegyületek gátolják az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet, és ezáltal egyrészt meggátolják az étrendi eredetű koleszterinnek a belekből való
felszívódását, és így csökkentik a szérum koleszterinszintjét. Ezáltal e vegyületek segítségével megelőzhetjük az atherosclerosist, a szívrohamokat és az akut agyi katasztrófákat.
A jelen találmány szerinti vegyületek gátolják az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet, és ezáltal azt is lehetővé teszik, hogy a koleszterin leváljon a véredények faláról. E hatásuk révén az ilyen vegyületekkel lelassíthatjuk vagy visszafordíthatjuk az atherosclerosist, továbbá meggátolhatjuk a szívrohamokat és az akut agyi katasztrófákat.
Az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet gátló, más vegyületeket ismertet a k,716,175 számú és a 4,743,605 számú amerikai szabadalmi bejelentés (ahol az utóbbi : az előbbinek részbeni folytatása), valamint a 0 242 610, 0 245 -6s7 és 0 252 524 szánra európai szabadalmi bejelentések. Az atherosclerosist gátló szerekként említ bizonyos karbamid-származékokat és tiokarbamid-származékokat a 4,623,662 számú amerikai szabadalmi leírás;.
A jelen találmány tárgya eljárás az (IE) általános képletű, ahol
jelentése (XXVI), (XXIV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, ahol 15 é« n16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom', brómatom, jódatom, 1-¾ szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-¾ szénatomot tartalmazó és halogénezett alkilcsoport,
1-¾ szénatomot tartalmazó alkoxicso-’ port, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-tio-csoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-¾ szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, helyettesített fenil-tio-csoport, heteroaril-tio-csoport, hetero-ariloxi-csoport vagy g-u;aiáno2 képletű csoport, ahol r1^ és jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő,; és jelentésűk hidrogénatom, 1-¾ szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, 1-¾ szénatomot
* « tartalmazó acilcsoport, aroilcsoport vagy helyettesített aroilcsoport, ahol az említett fenilcsoportok és helyettesített aroilcsoportok egy vagy több, egymástól függetlenül kiválasztott csoporttal, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal,
1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-
-csoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítettek lehetnek, · vagy pedig
nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidingyürüs vagy morfolingyürüs csoport; továbbá abban az esetben, ha r\ R^, Rx^ és R& egy biciklusos gyűrürendszérhez kapcsolódik, akkor e csoportok egy ilyen gyürürendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal-a megkötéssel hogy egy ilyen gyürürendszer bármely • · · > t
R8 és R' • · · · · « · ·· ·· - V· · . : ··· ··: ·· ·· ·.’ ...· ..· ·..·
- 5a gyűrűjéhez legfeljebb három, hidrogénatomtól eltérő helyettesitő kapcsolódhat;
3 9
R , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő; és jelentése hidrogénatom, 1-2; szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-U- szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, metilcsoport vagy fluoratom; és jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, metilcsoport vagy fluoratom;
B, D, Ξ és G jelentése nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy
B, D és E közül egynek vagy többnek a jelentése nitrogénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
G jelentése nitrogénatom,' akkor a (XXVI) általános képletű csoport a pirimidingyürünek (a képletben a- és b-betüvel · jelölt) 4-es vagy 5-ös számú szénatomján keresztül kapcsolódik az (ΙΞ) általános képletben szereplő nitrogénatomhoz; és *
jelentése egymástól függetlenül 4-12 szénatomot tartalmazó és egyenes;-vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha
R” jelentése (XXVI1) általános képletű csoport, akkor
8 9
R , R és R jelentése egyaránt metoxicsoport,
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (IE) általános képletű vegyületek radioaktív izotóppal jelzett összes formáinak előállítására.
Az ilyen, radioaktív izotópokkal jelzett vegyületeket a kutatáshoz és a kimutatás eszközeiként használhatjuk a metabolizmust érintő farmakokinetikai tanulmányokhoz , valamint az állatokban és emberben végzett.’kötődési vizsgálatokhoz.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek segítségével emlősökben, beleértve az embert is, gátolhat juk: az. acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet, gátolhatjuk a koleszterinnek a belekből való * · • · · · felszívódását, visszafordíthatjuk vagy lelassíthatjuk az atherosclerosis kifejlődését, vagy csökkenthetjük a szérum koleszterinszintjét. Az ilyen készítmények az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzim gátlásához, a koleszterin belekből való felszívódásának gátlásához, az atherosclerosis kifejlődésének visszafordításához, vagy lelassításához, vagy a szérum koleszterinszintje csökkentéséhez szükséges mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
A fenti gyógyászati célok elérésére úgy járunk el, hogy egy emlősnek, beleértve az embert is, valamely (j^ általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának olyan mennyiségét adagoljuk, amely szükséges az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzim gátlásához, a'koleszterinnek a belekből való felszívódása meggátlásához, az atherosclerosis kifejlődésének visszafordításához vagy lelassításához, vagy a szérum koleszterinszintjének csökkentés éhez.
Az (T^ általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói készítéséhez például az alábbi savakat használhatjuk: sósav, p-toluol-szulfonsav, fumársav, citromsav, borostyánkősav, szalicilsav, oxálsav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, metán-szulfonsav, ‘ borkősav, di-p-toluil-borkősav és a mandulasav.
• · < · • · «··· • ·
Λ
Az (ΙΕ) általános képletű karbam-id-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely HHR^R18 általános képletű vegyületet egy R^CO általános képletű vegyülettel tálában szobahőmérsékleten, dószerben, például hexánban reagáltatunk. E reakciót elegy szén-hidrogén tipusu olhajtjuk végre. A HIíR1^18 általános képletű szekunder aminokat számos, a szakemberek előtt jól ismert módszerrel állíthatjuk elő [lásd pél dául: Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, (Vogel: A gyakorlati szerves kémia tankönyve), Longmen,
Inc., iiev; York, 564 - 575. oldal, 4. kiadás, 1978].
Ha külön másképp nem adjuk meg, akkor a fenti reakciókban a nyomás nem döntő jelentőségű. A fenti reakmegadtuk az előnyös hőmérsékleti'tar ciók ismertetésénél tományokat, ahol ez ismeretes volt. Minden egyes reakció esetében az előnyös nyabb hőmérséklet, amelynél a termék kialakul. Egy adott reakció esetében az előnyös.hőmérsékletet úgy határozhatjuk meg, hogy a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás mód szerrel követjük.
• ·♦ ·
MM
- 9
Az (Ιφ általános képletű, uj vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói az acil-koenzim A koleszterin acil-transzferáz enzimet gátló anyagokként használhatók. E sajátságuknál fogva ezek a vegyületek emlősökön gátolják a koleszterinnek a belekből való felszívódását, és igy emlősökön, beleértve az embereket is, a szérum magas koleszterinszintjének kezelésére használhatók. Jelen leírásban e kezelésen azt értjük, hogy ez jelentheti akár a szérum magas koleszterinszintjének megelőzését, akár a már kialakult magas koleszterinszint csökkentését. A hatóanyagot adagolhatjuk egy ilyen kezelést igénylő személynek számos, önmagában ismert utón, például orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy helyileg. E vegyületeket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, mégpedig naponta és testsulykilogrammonként körülbelül 0,5 mg/kg és körülbelül 30 mg/kg. közötti, és előnyösen körülbelül 0,08 mg/kg és 5 mg/kg közötti dózisban. így egy körülbelül 70 kg testsúlya felnőtt ember szokásos napi dózisa körülbelül 3,5 mg és körülbelül 2000 mg közé esik. A dózist azonban szükségszerűen variálhatjuk a kezelni kívánt beteg állapotától, és az alkalmazott hatóanyag aktivitásától függően. Bármely ilyen esetben a kezelésért felelős személy határozza meg az adott beteg esetében a megfelelő dózist.
·» ·
··· • · *
- 10 Az (jD^ általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit adagolhatjuk önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében, egyszeri vagy több részre osztott dózisok formájában. Alkalmas gyógyászati vivőanyagok például a semleges, szilárd halmazállapotú higitószerek és töltőanyagok, továbbá a steril vizes oldatok, és különféle szerves oldószerek. Az ezek segítségével elkészített gyógyászati készítményeket egyszerűen adagolhatjuk különféle dózisformákban, például kerek és szögletes tabletták, porok, szirupok, injektálható oldatok és más, hasonlók formájában. E gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további adalékokat, például izesitőanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat és más, hasonlókat. így, az orális adagolás céljára készített tabletták különféle töltőanyagokat tartalmazhatnak, például nátrivm-citrátot, kalcium-karbonátot vagy kalcium-foszfátot, továbbá alkalmazhatunk különféle, a tabletták szétesését elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat, bizonyos kötőanyagokkal, például polivinil-pirrolidonnal, szaccharózzal, zselatinnal és gumiarábikummal együtt. Gyakran hasznos,' ha a fentieken kívül a tablettázáshoz csusztatószereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is használunk. Hasonló típusú szilárd keverékeket alkalmazunk a lágy.és kemény zselatin kapszulák elkészítéséhez is. Az ezen célra « ·
- 11 ·· »··· • · • * · * « · « · · ·· • · előnyösen használható anyagok például a laktóz vagy tejcukor, és a nagy molekulasulyu polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat vagy oldatokat kívánunk orálisan adagolni, akkor e célra a hatóanyagot különféle édesitő vagy izesitő anyagokkal, színezékekkel vág}/ festékanyagokkal, és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel kombinálhatjuk, higitószerekkel, például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek keverékeivei együtt.
Parenterális adagolás céljaira az általános képletű vegyületeknek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak szezámolajjal, földimogyoró-olajjal, vizes propilén-glikollal készült oldatait, vagy steril vizes oldatait használhatjuk. Szükség esetén az ilyen vizes oldatokat alkalmas módon pufferőIhatjuk, és eljárhatunk· úgy is, hogy először a cseppfolyós halmazállapotú liigitószert izotóniássá (a vérrel azonos ozmózisnyomásuvá) teszszük, megfelelő mennyiségű nátrium-klorid-oldat vagy glükóz alkalmazásával. Az ilyen oldatok különösen alkalmasak az intravénás (vénába való), intramuszkuláris (izomba való), szubkután (bőr alá való) vagy intraperitoneális (a hasüregbe való) adagolásra. Az ilyen célra szükséges steril vizes közegeket a gyógyszerkészitésben járatos szakemberek előtt ismeretes módszerekkel, könnyen előállíthatjuk.
- 12 A jelen találmány szerinti vegyületeknek az acil-koenzim A koleszterin acil -transzferáz enzimet gátló hatását többféle, önmagában ismert biológiai vagy farma kológiái vizsgálattal kimutathatjuk. így például az (j£) általános képletű vegyületeknek az acil-koenzim A kolesz terin acil transzferáz enzimet gátló hatását az alábbi módszerrel határozzuk meg. Az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzimet a szokásos laboratóriumi tápon tartott, Spraque-Dawley törzsbeli patkányokból elkülönített mikroszónákban Bilheimer J. I. módszerének [Lieth.
iii, 2θ6 - 293.
(1985)] kismértékben módosított változatával határozzuk meg.
A patkányok májából a mikroszómákat fugálást alkalmazunk, és a felhasználás előtt a rnikroszómákat a meghatározáshoz használt pufferral mossuk.
A meghatározáshoz használt elegy összetétele: 25 /ul szarvasmarha szérum albumin (kO mg/ml), 30 /ul patkány máj mikroszóma oldat (100 /ug mikroszomális fehérje), a meghatározáshoz használt puffer-oldat (0,1 mólos di kálium-hidrogén-foszfát, 1,0 mmól redukált glutation, pH = 7Λ). 20 /ul térfogatú részlete, 20 /ug koleszterin, amelyet 0,6 $ Triton WR-1339..-nek a meghatározáshoz használt puffer 100 /ul térfogatú részletével készült oldatában oldunk fel, és 5 /ul vizsgálandó vegyület, amelyet 100 $í-os cLimetiJL-szulíoxicLban oldunk (ossztérfogat = 180 /ul).
A meghatározáshoz használt keveréket 30 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót 20 /ul C-oleoil-koenzim A (1000 /umól, 2000 Bq/nmól) hozzáadásával indítjuk be, és 15 percen át 37°C hőmérsékleten folytatjuk. Utána a reakciót 1 ml etanol hozzáadásával befagyasztjuk. A lipideket 4 ml hexánba átrázzuk, az oldat egy 3 /ul térfogatú részletét nitrogén alatt megszorítjuk, és 100 /ul kloroformban újra szuszpendáljuk.
A kloroformos elegy 50 /ul térfogatú részletét felviszszük egy hőkezelt vékonyréteg-kromatográfiás lemezre, és a- lemezt hexán, dietil-éter és ecetsav 85 : 15 : 1 térfogatarányú elegyében futtatjuk. A koleszteril-észterekbe beépült radioaktivitást egy Berthold LB2s42 tipusu, lineái'is vékonyréteg-kromatogram analizátorral mérjük meg. Az eredményből kiszámítjuk a dimetil-szulfoxidot tartalmazó kontrolihoz viszonyítva, az acil-koenzim A koleszterin acil transzferáz enzim gátlásának mértékét.
Az (Ιξ) általános képletű vegyűleteknek a koleszterinnek a belekből való felszívódását gátló hatását Melchoir és Harwell módszerével [J. Lipid. Rés., 26, 306 - 315. (1985)] határozhatjuk meg.
- 14 ···:.-. :·*·.-,.-, • ·. : í —. ··: .··.
9· ·· ··· ·· ··
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük.
Az olvadáspont-értékek nem korrigáltak. Az
13
Η-1'Π®- és C-WR-spektrvmokat deutero-klóroformos (CDGlj.) oldatban mérjük, és a kémiai eltolódások értékét ppm-egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilánra (TMS) vonatkoztatva. A csúcsok multiplicitását az alábbi rövidítésekkel jelezzük:
s szingulett, d dublett, t triplett, q kvartett, m multiplett, br széles, c komplex.
kz [cc]p jelzes a vegyületek optikai forgaroképességét adja meg, szobahőmérsékleten, a nátrium D-vonalára vonatkoztatva.
•••· ___ • · ·· • < ♦♦·· • · ·· ·· ·· ··· • •·· *· ·· • · · · ··· ·» • · * ·· ··
1· példa
N-(Izokinolin-5-il)-N’ -[4-(3-metil-butil)-fenil-metil]
-N’-heptil-karbamid
DeVries és munkatársai módszerével [J. Med.
Chem., 29., 1131. (1986)] ÍJ-[4-(3-metil-butil)-fenil-metil]-N-heptil-amint állítunk elő, és ezt a kereskedelemben kapható 5-amino-izokinolinnal kapcsoljuk. Ily módon olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
H-NMR-spekrrum,
delta: 9,15 (s, 1H), 8,24 (d, <) Γ = 6 Hz,
1H), 8,05 (d, J = 8 i Hz, 1H), 7,65
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8
és 8 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H) ,
6,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,64 (S, 2H),
3,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,70 (t,
J = 6 Hz, 2H) , 1,75 : (m, 2H), 1,67 - 1,20
(m, UH), 0,9 5 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,88
(t., J = 6 Hz, 3H).
^c-HMR-spektrum, delta: 155,72, 153,01, 143,51, 142,73,
134,38, 133,42, 129,46, 129,35,
129,07, 127,40, 126,91, 123,20,
123,02, 113,44, 51,34, 49,14, 41,03,
J* 5 > 1 j ö í , ö) ί2
27,08, 22,66, 22,59, 14,14.
• · • · · · · · · • · · · · ··· · · • · · · ·
IR-spektrum (CHCip: 3^-14, 2921, 285^, 1662, 1591,
1507 cm1.
Tömegspektrum, m/e (relatív intenzitás): M+ = Ü45,3 (6);
30^,0 (7), 271>,2 (2), 190,1 (20), 170,0 (32), 161,2 (1Ό0).
Nagyfelbontású tömegspektrum, a G29H39^3° képlet alapján: számított m/e = 445,30933 talált m/e = 445,3076ο
Analízis a ^29^39^3θ l£C®Ple'*; alapján:
számított: G; 78,12, H: 8,82, N: 9,43¾
talált: C: 75,42, H: 8,59 , M: 8,85.
2. példa
1Ϊ - (Kin ο 1 in - 5 - i 1) -ΙΊ ’ - [ 4 - (3 -me t i 1 -bút i 1) - f e n i 1 -m e t i 1] -Μ ’
-heptil-karbamid
Az 1. példában leirt módon eljárva, és 5-amino-kinolinból kiindulva olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
1H-I'3IsíR-spektrnm, delta: 8,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 6 és 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6 Hz, IH), 7,43 (d, J ~ 9 Hz, 1H), 7,26 (d,
J = 6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6 Hz,
211), 7,15 (dd, J = 4 és 9 Hz, 1H),
6,66 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,55 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 9 Hz,
2H), 1,70 (ni, 2H), 1,60. .(m, 3H), 1,32 (m, 8H), 1,00 (d, J = 6 Hz, clí), 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H).
“^C-NMR-spektrum, delta: 156,03, 150,00, 148,69, 143,30, 134,54, 134,20, 129,89, 129,35, 129,31, 128,94, 126,96, 125,91, 120,73, 120,46, 51,19, 43,95, 41,05, 33,51, 31,87, 29,18, 28,75, 27,77, 27,06, 22,66, 22,60, 14,14.
• · ·
- 18 IR-spektrum (CHCl^): 3416, 2913, 2855, 1665, 1596, 1509 cm1.
Töinegspektrum, m/e (i’elativ intenzitás), i;l+ = 445,3 (4);
304.2 (6), 274,3 (7), 190,1 (8),
161.2 (100).
Nagyfelbontású tömegspektrum, a Cg^H-^NjO képlet alapján:
számitott m/e = 445,3093, talált m/e - 445,3104.
Analízis a ^2939^3θ ^®Ρ1θ^ alapján
0: 78,12,
H: 8,82, talált:
H: 8,55,
M: 9,00
3. példa
W“(6-Metoxi~kinolin-5-il)-Ms “[4~(3-vnetil-butil)-f enil
-metilj -IJ’ -heptil-karbamid
Az 1. példában leirt módon eljárva, és
5-amino - 6 -met oxi-kino linból kiindulva kapjuk a cim szerinti vegyületet, opo: 86 - s7°0e
•NMR-spektrum, delta: 8,73 (ó-, J - 3 Hz, 1H), 8,15
(d, J = 6 Hz, 1I-I), ' 7,94 (d, J = 8 Hz,
lií), 7,39 (‘1? J ~ 8 Hz, 1H), 7,30 (m,
J = 3 Hz, H) , 7,22 (d, J = 6 Hz, 211),
6,44 (s, J = 1 Hz, H), 4,62 (s,
- 19 J = 2 Hz, H), 3,80 (s, J = 3 Hz, ‘ H), 3,43 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 9 Hz, 2H), 1,76 - 1,21 (m, J = 13 Hz, H), 0,95 (d, J = 6 Hz, 6h), 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H).
1^C-I\h.íR-spektimm, delta: 156,97, 149,90, 148,27, 143,74, 142,49, 134,83, 132,39, 128,78, 128,09, 127,18, 126,12, 121,11, 120,80, 115,49, 56,25, 50,72, 48,08, 40,91, 33,45,
31,82, 29,12, 28,61, 28,45, 27,70,
26,96, 22,58, 22,54, 14,09.
IR-spektrvra (CHCl^): 3395, 2953, 2924, 1651, 1504 crf.
Tömegspektrurn m/e (relatív intenzitás): ?.Γ - 475,4 (6);
334,3 (11), 200,1 (14), 173,1 (17), 161,2 (100).
képlet számított:
alap j én:
oalelt:
C: 75,75, H: 8,69,
H: 8,90,
0: 75,58,
N: 8,33;
H: 8,68.
4. példa.
H-(2-He toxi-I».~rnetil-piridin-2-il)-l-Í’ -[4-(3-me til-butil)~
- f e n i 1 -m e t i 1] -II ’ -h e p t i 1-karbamid
3-NitroX-metil-2~piridont metil-jódáddal me- tilezünk, majd, cink és ecetsav segítségével redukáljuk.
így 2-metoxi-3-amino-k-metil-piridinhez jutunk, vegyületet £/2-8. példában leirt módon alakítjuk _bZ ϋ a át a cim szerinti vegyületté, op.j 90 - 91°C.
^H-H/lR-spektrum, delta: 7,20 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 15 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6 Hz,
111), 6,82 (s, 1H), 6,08 (d, J = 6 Hz,
IH), ^:-,53 (s, 2H), 3,53 (s, 3H),
3,31 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,58 (t,
J = 6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 - 1/:-3 (br m, 8H), 1,2*:- (m, 10H), 0,90 (d, J - 5 Hz, 6h), 0,86 (t, J = Hz, 3H).
*·· · ·· ·· ···· » ♦ · · • · ···« ·· · ·· « · « 4 · «··
- 21 ^C“NI®-spektrum, delta: 159,98, 155,75, 142,66,
140,27, 135,04, 131,35, 128,63,
128,33, 128,07, 127,54, 127,32,
109,91, 53,87, 50,39, 49,55,
47,44, 40,89, 40,81, 37,48, 33,43,
31,84, 31,78, 30,12, 29,25, 29,02,
28,17, 27,66, 27,35, 26,99, 22,63,
22,54, 19,48, 14,090
Tömegspektrum{ m/e (relatív intenzitás):
298,26 (10), 274,30
165,03.(81), 161,14 (26),
190,20 (40), száraitott:
0:
talált:
képlet
73,76,
73,85, alapj án:
H: 9,40,
H: 9,25,
II:
9,56;
1Ί:
9,35.
(100) ·«·· ·· ♦··· ·· ·· • · · · · · · • 4 ···« ··· ·· • · · · · · ·
5, példa
N-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-N’-E4-(3-metil-butil)-fenil-metil]-N’-heptil-karbamid
209 mg (1 mmól) 2,4,6-trimetoxi-fenil-izocianát és 275 mg 4-(3-metil-butil)-benzil-amin 10 ml diklór-metsnnal készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Hy módon 320 mg (hozam: 66 terméket kapunk.
^H-UIffi-spektrum (CDCl^), delta: 0,81 - 0,96 (c) és 0,92 (d) (összesen 9H), 1,27 (c, 9H),
1,44 - 1,68 (c, 4H), 2,6 (t, 2H),
3,33 2H), 3,75 (s, 6H), 3,77
(s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,55 ( s, ÍH),
6,11 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,24
(d, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 165h cm-1.
6. példa
N-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-N’-[4-(2,2-dimetil-propil)
-fenil-metil]-W-heptil-karbamid
A óim szerinti vegyületet az 5. példában leirt
- 23 • » · · «··· • 9 · · · · · · · ·· • · · v « · · módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy
76O mg (3,63 mmól) 2}4,6-trinietoxi-fenil-izocianátot ml diklór-metánban 1,0 g (3,63 mmól) 4-(2,2-dimetil-propil)-benzil-aminnal reagáltatunk. Ily módon 1,25 g (hozam: 71 $5) terméket kapunk.
1H-IIMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,82 - 0,95 (c) és
0,89 (s) (összesen 12H), 1,27 (c, 8H), 1,61 (c, 2H), 2,48 (s, 2H),
3,34 (t, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,59 (s,
1H), 6,12 (s, 2H), 7,1 (d, 2H),
7,23 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 1657 cm1.
»· · • · « · · • Λ · · · · ···« · ♦ · ♦
7.. példa
Ν’ -[2,^-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il] -N-[4-(3-metil-butil)-benzil] -IJ-cikloheptil-karbamid
a) lépés
2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il~izociánát
800 mg (A mmól) 2,4-bisz(metil-tio)-3-amino-6~ -metil-piridin és ml (2,3 mmól) klór-hangyasav-(triklór-metil)-észter 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát éjszakán át nitrogén alatt forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon barnaszinü, szilárd anyag formájában 730 mg (hozam: 81 ¢¢) cím szerinti vegyületet kapunk.
* ·♦♦
- 25 «
b) lépés l'p - [2, 4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3~ilJ -N-[4-(3-metil-butil)-benzil]-N-cikloheptil-karbamid
135 mg (0,6 mmól), a fenti a) lépésben leirt módon kapott 2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il-izocianát és 164 mg (0,6 mmól) N-cikloheptil-[4-(3-metil-butil)~benzilj-amin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát éjszakán át nitrogén alatt forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatográfáljuk,.eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon majdnem fehérszinü, szilárd anyag formájában 140 mg (hozam: 32 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
1H-IíT1íR-spektrum (CDCl^), delta: 0,92 (d, 6ll), 1,39 - 1,74 (c, 13H), 1,98 (rn, 2H),.2,37
(s, 3H), 2,44 (s, 6H), 2,59 (t, 2H),
4,37 (m, 1H), 4,50 (S, 2H), 5,47
(s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,18 (d, 2H),
7,32 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCip: 2921, 2853, 1650, 1560, 1469 cm1.
···· · · · · • · · ··· ·«· ·· ···· · ♦ · ·
- 26 ♦
A 7. példában leirt módon eljárva állítjuk elő a 8 - 12. . példa szerinti vegyiileteket.
8. példa
N’ -[2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il]-N-[4-(2,2-dimetil-propil )-benzil] -N-cikloheptil-karbamid
Hozam: 70 is.
H-líIIR-spektrum (CDCip, delta: 0,88 (s, 9H) , 1,39 -
- 1,74 (c, 10H), 1,99 (m, 2H),
2,33 (s, 3H), 2,44 (2s, 6H), 2,48 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,52 (s, 2H),
5,46 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,31 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 2922, 2853, 1651, 1561, 1470 cm”1.
9. példa
N’ -[2-Metil-4,6-bisz(metil-tio)-pirimidin-5-il]-H-[4-(3“Hietil-butil)-benzil] -N-cikloheptil-karbamid
Hozam: 72 ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,92 (d, 6h), 1,40 -
- 1,75 (c, 13H), 1,98 (m, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), • · • · »·
4.37 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 5,37 ‘ (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,31 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 2920, 2853, 1651, 1467 cm1.
10. példa
N’ -[2-Líetil-4,6-bisz(metil-tio)~pirimidin-5-il] -H-[4-(2,2-dimetil-propil)-benzil]-N-cikloheptil-karbamid Hozam: 70 ¢5.
^H-lW-spektrura (CDCl^), delta: 0,89 (s, 9H), 1,39 - 1,77 (c, 10H), 2,00 (m, 2H),
2,42 (s, 6h), 2,48 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,51 (s, 2H),
5.37 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,30 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCip: 2922, 2852, 1653, 1468, 1413 cm1.
11. példa
Ν’ - [2-Metil-4,6-bisz(metil-tio)-pij?imidin-5-il] -N-[4-(3-metil-butil)-benzil] -N-heptil-karbamid
Hozam: 43 ¢.
1H-iniR-spektrum (CDCip, delta: 0,86 (m), 0,92 (d>
(összesen 9H), 1,20 - 1,72 (c, 13H),
2,47 (s, 6H), 2,57 (s), 2,60 (t) ···· ·«·· • · · ··· ··· ·· . (összesen 5H), 3,34 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,51 (s,.lH), 7,15 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 2920, 2850, 1659, 1468, 1415 cm”1.
12. példa
IP -[2,4-Bisz(metil-tio)-6-rnetil-piridin-3-il] -N-[4-(3-rnetil-butil)-benzil] -N-heptil-karbamid
Hozam: 32 ¢:.
^H-IIMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,87 (m), 0,92 (d) (összesen 9H), 1,19 - 1,72 (c, 13H),
2,37 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 3,34 (t, 2H),
4,58 (s, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
IR-spektrum (CHCl^): 2922, 2852, 1656, 1558, 1467 cm”1.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio
-csoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesí tettek lehetnek,·vagy pedig η Q p/Λ
R és R jelentése együtt, továbbá azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidingyürüs vagy morfolingyürüs csoport; továbbá abban az esetben, ha
R^, R^, Rx^ és R^ egy biciklusos gyürürendszérhez kapcsolódik, akkor e csoportok egy ilyen gyürürendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel, hogy egy ilyen gyürürendszer bármely ···· ·« ·0«· ·« ·· » · · 4 4 * · » • · · 999 999 99
9 9 9 9 9 9 9 9 gyűrűjéhez legfeljebb három, hidrogénatomtól eltérő helyettesitő kapcsolódhat;
7 8 9
R , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő; és
7 z
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, metilcsoport vagy fluoratom; és és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tar talmazó alkil-tio-csoport, metilcsoport vagy fluoratom;
B, D, E és G jelentése nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy
B, D és E közül egynek vagy többnek a jelentése nitrogénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
G jelentése nitrogénatom,· akkor a (XXVI) általános képletű csoport a pirimidingyürünek (a képletben a- és b-betüvel ' jelölt) 4-es vagy 5-ös számú szénatomján keresztül kapcsolódik az (IE) általános képletben szereplő nitrogénatomhoz; és ···· ·· ···· ·« ·· • · · · ··«· • · · ··· »·· ·· «··· · · · ·
1 9 20
BR R általános képletű csoport, ahol ···· > · · ♦ • · · ··* ··* ·· • * r · · t · ·
19 * 20
R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő,; és jelentésük hidrogénatom, 1-¾ szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, 1-¾ szénatomot tartalmazó acilcsoport, aroilcsoport vagy helyettesített aroilcsoport, ahol az említett fenilcsoportok és helyettesített aroilcsoportok egy vagy több, egymástól függetlenül kiválasztott csoporttal, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal,
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicso-' port, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-tio-csoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, helyettesített fenil-tio-csoport, heteroaril-tio-csoport, hetero-ariloxi-csoport vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítettek lehetnek,·vagy pedig
R^ és R jelentése együtt, továbbá azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidingyürüs vagy morfolingyürüs csoport; továbbá abban az esetben, ha
R , R , RXJ és R egy biciklusos gyürürendszerhez kapcsolódik, akkor e csoportok egy ilyen gyürürendszer bármelyik gyűrűjéhez kapcsolódhatnak, azzal a megkötéssel hogy egy ilyen gyürürendszer bármely
R8 és R· ♦ · · 4 · · ·4 • » 4 444 4^4·« • * · · 4 4 44 gyűrűjéhez legfeljebb három, hidrogénatomtól eltérő helyettesítő kapcsolódhat;
7 β 9
R* , R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő; és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, metilcsoport vagy fluoratom; és jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, metilcsoport vagy fluoratom;
B, D, E és G jelentése nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy
B, D és E közül egynek vagy többnek a jelentése nitrogénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha
G jelentése nitrogénatom, akkor a (XXVI) általános képletű csoport a pirimidingyürünek (a képletben a- és b-betűvel · jelölt) 4-es vagy 5-ös számú szénatomján keresztül kapcsolódik az (ΙΞ) általános képletben szereplő nitrogénatomhoz; és • 9 * ♦ * · * ·
9 9 9 9*9 ♦·· · · • 9·· · 9 · · és R18 jelentése egymástól függetlenül 4-12 szénato mot tartalmazó és egyenes :-ragy elágazó szén láncú alkilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcso port vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsopox’t;
azzal a. megkötéssel, hogy ha
R jelentése (XXVII) általános képletű csoport, akkor
R^, R8 és R^ jelentése egyaránt metoxicsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely HNR^p/8 általános képletű, áiol
R-^ és R18 jelentése a fenti, ή
szekunder amint egy R-NCO általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, vegyülettel „reagá Itatunk.
•«•4 «· ··♦· ···· • · · · 4 > *· • 9 9 999 999·9
9 9 9 9 * 9 99
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicso-' port, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-tio-csoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport, helyettesített fenil-tio-csoport, heteroaril-tio-csoport, hetero-ariloxi-csoport vagy
19 20
IIR ?R általános képletű csoport, ahol • <
«·· «· • · ή 9 ?0
R és R jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő',., és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó acilcsoport, aroilcsoport vagy helyettesített aroilcsoport, ahol az említett fenilcsoportok és helyettesített aroilcsoportok egy vagy több, egymástól függetlenül kiválasztott csoporttal, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsöpörttál,
1 . Eljárás az (IE) általános képletű, ahol jelentése (XXVI), (XXIV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, ahol jelentése egymástól függetlenül hicll .
rogénatom, fluoratom, klóratomi brómatom, jódatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó és halogénezett alkilcsoport,
2. Az (ΙΕ) általános képletű vegyü— letek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol jelentése (XXVI), (XXIV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, ahol
R5, R6, R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom', brómatom, jódatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó és halogénezett alkilcsoport,
- 3€ “
R1^ és R18 jelentése egymástól függetlenül 4-12 szénatomot tartalmazó és egyenes 'vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
azzal a megkötesse!, hogy ha
R1 jelentése (XXVII) általános képletű csoport, akkor
R?, R8 és R^ jelentése egyaránt metoxicsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely HNR- R sltalános képletű, diói
Rx7 és R18 jelentése a fenti, η
szekunder amint egy RIICO általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, vegyülettel reagá Itatunk.
HU9302945A 1989-09-15 1990-09-14 New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof HUT70027A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/004033 WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1989-09-15 New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302945D0 HU9302945D0 (en) 1993-12-28
HUT70027A true HUT70027A (en) 1995-09-28

Family

ID=22215232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302945A HUT70027A (en) 1989-09-15 1990-09-14 New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0609960B1 (hu)
JP (1) JPH0825974B2 (hu)
KR (1) KR930011303B1 (hu)
CN (1) CN1050183A (hu)
AT (2) ATE121730T1 (hu)
AU (1) AU652345B2 (hu)
CA (1) CA2025301C (hu)
DD (1) DD298092A5 (hu)
DE (2) DE69018908T2 (hu)
DK (2) DK0418071T3 (hu)
EG (1) EG19358A (hu)
ES (2) ES2127878T3 (hu)
FI (1) FI111362B (hu)
GR (1) GR3029826T3 (hu)
HU (1) HUT70027A (hu)
IE (1) IE66324B1 (hu)
IL (3) IL95610A (hu)
MX (1) MX22406A (hu)
NO (1) NO904022L (hu)
NZ (1) NZ235323A (hu)
PL (4) PL291471A1 (hu)
PT (1) PT95310B (hu)
WO (1) WO1991004027A1 (hu)
ZA (1) ZA907346B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
WO1992009572A1 (fr) * 1990-11-26 1992-06-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'anilide
US5498786A (en) * 1991-01-31 1996-03-12 Pfizer Inc. Synthesis of intermediates in the preparation of ACAT inhibitors
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0590094A1 (en) * 1991-04-26 1994-04-06 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
US5238935A (en) * 1991-05-20 1993-08-24 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
ES2125325T3 (es) * 1992-01-23 1999-03-01 Pfizer Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos.
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05320143A (ja) * 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
CA2134359C (en) * 1992-05-28 1997-07-01 Ernest S. Hamanaka New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
HUT67475A (en) * 1992-07-20 1995-04-28 Eisai Co Ltd Benzene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
WO1996002542A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
WO1996026925A1 (fr) * 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'arylthioacetamide
JP4191269B2 (ja) 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
EP1086948A4 (en) * 1998-02-25 2004-03-10 Sumitomo Pharma PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR MANUFACTURING PROCESS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
DE60024830T2 (de) 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
WO2001036403A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
AP2002002612A0 (en) 2000-02-02 2002-09-30 Warner Lambert Co Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
DE10050663A1 (de) † 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE60325834D1 (de) * 2002-02-20 2009-03-05 Abbott Lab Kondensierte azabicyclischeverbindungen als inhibitoren des vanilloid-rezeptors 1 (vr1)
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003251828A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US7576203B2 (en) 2004-06-30 2009-08-18 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative
JP2009500378A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2341489T3 (es) 2005-07-27 2010-06-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
MX2009002018A (es) 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
JP5030114B2 (ja) * 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
CN101563318A (zh) 2006-12-20 2009-10-21 艾博特公司 作为trpv1香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的n-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲衍生物以及相关化合物
US8138185B2 (en) 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
EP2323989A4 (en) 2008-03-20 2011-06-22 Abbott Lab METHODS FOR PREPARING AGENTS FOR THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM THAT ARE TRPV1 ANTAGONISTS
EA019970B8 (ru) 2009-12-11 2014-11-28 Отифони Терапеутикс Лимитед Производные имидазолидиндиона
BR112013013914B1 (pt) 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
CN109553591B (zh) * 2019-01-15 2020-12-15 山东安信制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法
GB201919213D0 (en) * 2019-12-23 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125255C (hu) * 1964-07-31
CH484906A (de) * 1966-01-28 1970-01-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US3555035A (en) * 1966-01-28 1971-01-12 Geigy Chem Corp N-(substituted pyridyl) linolamides and -linolenamides
CH500980A (de) * 1966-01-28 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US5238908A (en) * 1989-08-31 1993-08-24 Rohm And Haas Company Herbicidal glutaramic acids and derivatives
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).

Also Published As

Publication number Publication date
IL95610A0 (en) 1991-06-30
IL110324A0 (en) 1994-10-21
PL291470A1 (en) 1992-07-13
NZ235323A (en) 1993-02-25
EP0609960B1 (en) 1999-03-03
CA2025301C (en) 2001-10-16
DE69018908D1 (de) 1995-06-01
ES2127878T3 (es) 1999-05-01
GR3029826T3 (en) 1999-06-30
DE69018908T2 (de) 1995-08-24
NO904022D0 (no) 1990-09-14
CN1050183A (zh) 1991-03-27
FI904537A0 (fi) 1990-09-14
JPH03120243A (ja) 1991-05-22
JPH0825974B2 (ja) 1996-03-13
ATE177082T1 (de) 1999-03-15
PL165357B1 (pl) 1994-12-30
PL291472A1 (en) 1992-07-13
ZA907346B (en) 1992-05-27
EP0609960A1 (en) 1994-08-10
PL291471A1 (en) 1992-06-26
PT95310B (pt) 1997-06-30
DE69032981T2 (de) 1999-07-08
ATE121730T1 (de) 1995-05-15
IL110321A0 (en) 1994-10-21
WO1991004027A1 (en) 1991-04-04
EP0418071A2 (en) 1991-03-20
KR910006233A (ko) 1991-04-27
MX22406A (es) 1994-01-31
FI111362B (fi) 2003-07-15
DK0609960T3 (da) 1999-09-27
AU6255390A (en) 1991-04-18
KR930011303B1 (ko) 1993-11-29
NO904022L (no) 1991-03-18
AU652345B2 (en) 1994-08-25
DE69032981D1 (de) 1999-04-08
EP0418071B1 (en) 1995-04-26
CA2025301A1 (en) 1991-03-16
DD298092A5 (de) 1992-02-06
IL95610A (en) 1994-12-29
PT95310A (pt) 1991-05-22
IE66324B1 (en) 1995-12-27
EG19358A (en) 1994-12-30
PL165370B1 (pl) 1994-12-30
EP0418071A3 (en) 1992-03-25
HU9302945D0 (en) 1993-12-28
IE903336A1 (en) 1991-04-10
ES2071033T3 (es) 1995-06-16
DK0418071T3 (da) 1995-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70027A (en) New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof
EP3419975B1 (en) Iminothiadiazinane dioxide derivatives as plasmepsin v inhibitors
JP5323075B2 (ja) ４−ピリミジンスルファミド誘導体
EP2909189B1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
TW200946522A (en) BACE inhibitors
HUT64303A (en) Novel n-aryl- and n-heteroaryl urea derivatives as acyl-coenzym a: cholesterol acyl-transferase(acat) inhibitors
NZ566722A (en) Novel pyrimidine carboxamides
EP1542978B1 (en) Novel bio-active molecules
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
WO1996026925A1 (fr) Derives de l&#39;arylthioacetamide
EP0700911B1 (en) Imidazole derivatives having anti-HIV activity
US5565472A (en) 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
Robert et al. Synthesis and antileishmanial activity of new imidazolidin-2-one derivatives
EP2280000A1 (en) Compound having npy y5 receptor antagonist activity
JP2003183254A (ja) ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩
JPH04210946A (ja) 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法
EP0623112B1 (en) 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
SK4592000A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists
HUT65748A (en) Process for producing 4-aryl-3(heteroarylureido)-quinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them
NO175097B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydrazoner
US20080214548A1 (en) 2-Cyano-Pyrimidines and-Triazines as Cysteine Protease Inhibitors
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
JP2005526074A (ja) 光学的に活性なピリジン誘導体およびそれを含有する薬剤
JP2002322162A (ja) チアゾリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee