FI111362B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-heteroaryyliamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-heteroaryyliamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111362B
FI111362B FI904537A FI904537A FI111362B FI 111362 B FI111362 B FI 111362B FI 904537 A FI904537 A FI 904537A FI 904537 A FI904537 A FI 904537A FI 111362 B FI111362 B FI 111362B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
nmr
cdcl
title compound
chcl
acid amide
Prior art date
Application number
FI904537A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904537A0 (fi
Inventor
Ernest S Hamanaka
George Chang
Peter A Mccarthy
Thien Truong
Frederick J Walker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI904537A0 publication Critical patent/FI904537A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111362B publication Critical patent/FI111362B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

:: 111362
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-heteroaryyli-amidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien N-hetero-5 aryyliamidijohdannaisten valmistamiseksi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia inhiboimaan kolesterolin suolisto-imeytymistä, alentamaan seerumin kolesterolia ja kääntämään ateroskleroosin kehittyminen. Yhdisteet ovat asyyli-koentsyymin A: kolesteroliasyylitransferaasin (ACAT) 10 inhibiittoreita.
Kolesteroli, joka nautitaan ruokavaliossa (ruokava-liokolesteroli), imeytyy vapaana kolesterolina limakal-vosolujen kautta ohutsuolessa. Sitten se esteröityy entsyymi ACAT:n avulla, pakkautuu partikkeleihin, jotka tunnetaan 15 kylomikroneina, ja sitten se vapautuu verenkiertoon. Kylo-mikronit ovat partikkeleita, joihin ruokavaliokolesteroli pakataan ja kuljetetaan verenkiertoon. Inhiboimalla ACAT:n vaikutusta, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet estävät ruo-kavaliokolesterolin imeytymistä suolistossa ja siten alen-20 taa seerumin kolesterolin tasoa. Siten ne ovat käyttökelpoisia estämään ateroskleroosia, sydänkohtauksia ja halvauksia .
Inhiboimalla ACAT:n vaikutusta tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi kolesterolin poista-25 misen verisuonten seinämiltä. Tämä aktiivisuus tekee sellaiset yhdisteet käyttökelpoisiksi hidastamaan tai poistamaan ateroskleroosin kehittymistä kuten myös estämään sydänkohtauksia ja halvauksia.
Muita ACAT:n inhibiittoreita on esitetty US-30 patenteissa 4 716 175 ja 4 743 605 (jaettu patentista Ί75) ja EP-patenttihakemusjulkaisuissa 0 242 610, 0 245 687 ja 0 252 524. Tiettyjä ureoita ja tioureoita ateroskleroosin vastaisina aineina on esitetty US-patentissa 4 623 662.
111362 2 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava c O 4
5 II R
<a JL_/ R3 1 v 10 jossa R1 on BV' .IxJ (XXIV) R2, R3 ja R4 voivat olla samoja tai erilaisia, ja (a) ovat toisistaan riippumatta vety, (C1-C4)-al-20 kyyli, A, XR10, fenyyli-(C1-C7)-alkyyli tai (C5-C6) -syklo- alkyyli-(Ci-Cö)-alkyyli, sillä edellytyksellä, että ainakin yhden ryhmistä R2, R3 ja R4 täytyy olla A, tai (b) R2 ja R3 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklisen tai bisyklisen 25 systeemin, joka on (C3-C7) -sykloalkyyli, (C3-C7)-sykloalken-yyli, (C6-C14) -bisykloalkyyli, (C6-C14) -bisykloalkenyyli tai aryylifuusioitunut tai heteroaryylifuusioitunut systeemi, jossa on 8 - 15 hiiliatomia, jolloin yksi rengas mainitusta aryylifuusioituneesta tai heteroaryylifuusioituneesta sys-30 teemistä on aromaattinen ja rengas, joka sisältää hiilen, johon R2 ja R3 ovat liittyneet, on ei-aromaattinen, yksi mainitun aromaattisen renkaan hiiliatomeista on mahdollisesti korvattu rikillä tai hapella yksi tai useampi mainitun ei-aromaattisen renkaan hiilistä on mahdollisesti kor-35 vattu rikillä tai hapella ja yksi tai useampi mainitun aromaattisen renkaan hiilistä on mahdollisesti korvattu typel- 111362 3 lä; yksi tai kaksi mainitun sykloalkyyli- tai bisykloalkyy-liryhmän hiilistä on mahdollisesti korvattu rikillä tai ha-pella, ja mainittu syklinen tai bisyklinen systeemi on mahdollisesti substituoitu yhdestä viiteen substituentilla, 5 joka on toisistaan riippumatta fenyyli, substituoitu fenyy-li, (C1-C6) -alkyyli tai A, sillä edellytyksellä, että yksi ja vain yksi mainituista substituenteista on A, ja yksi ja vain yksi mainituista substituenteista on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli 10 on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on itsenäisesti (Cx-Cö) -alkyyli, (Cx-Cö) -alkyylitio, halogeeni tai trifluorimetyyli; ja R4 on vety, XR10 tai A; A on hiilivety, jossa on 4 - 16 hiiltä ja 0, 1 tai 2 kaksoissidosta; 15 X on O, S, SO, S02, NH, NR23CO tai NS02R2\ jossa R23 on vety tai (Οχ-Οε) -alkyyli ja R on (Οι-Οε) -alkyyli, fenyyli tai (C1-C3) -alkyylifenyyli; R5 on (Ci-Cö)-alkyylitio, joka voi olla kiinnittynyt kumpaan tahansa bisyklisen rengassysteemin renkaaseen; 20 R10 on (C4-C12)-sykloalkyyli, suora tai haarautunut (C4-C12) alkyyli, (C4-C12) -sykloalkyyli-(Cx-C6) -alkyyli, fenyyli- (Ci-Cö) -alkyyli, (substituoitu fenyyli) - (Οχ-Οε) -alkyyli, (Οχ-Οβ)-alkyylifenyyli, (Cx-Cö) -alkyyli- (substituoitu fenyyli), substituoitu tiatsoli, substituoitu bentso-25 tiatsoli tai substituoitu pyridiini; jolloin substituentit substituoidussa fenyylissa, substituoidussa tiatsolissa, substituoidussa bentsotiatsolissa ja substituoiduisa pyri-diinissä on (C1-C4) -alkoksi, (C1-C4)-alkyylitio, (Ci-C6)-alkyyli, halogeeni tai trifluorimetyyli; ja 30 B, D ja E on typpi tai hiili sillä edellytyksellä, että yksi tai kaksi symboleista B, D ja E on typpi, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Esimerkkejä mainituista aryylifuusioituneista ja 35 heteroaryylifuusioituneista systeemeistä ovat: 111362 4 1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni, 5,6,7,8,9-pentahydrobentsosyklohepteeni, 5,6,7,8,9,10-heksahydrobentsosyklo-okteeni, 4.5.6- trihydro-l-tiapentaleeni, 5 4,5,6-trihydro-2-tiapentaleeni, 4.5.6.7- tetrahydrobentso[b]tiofeeni, 4.5.6.7- tetrahydrobentso[c]tiofeeni, 4.5.6- trihydro-l-oksapentaleeni, 4.5.6.7- tetrahydrobentso[b]furaani, 10 4,5,6-trihydro-l-atsapentaleeni, 4.5.6.7- tetrahydrobentso[b]pyrroli, 4.5, 6-trihydro-l-oksa-3-atsapentaleeni, 4,5,6, 7-tetrahydrobentso[d]oksatsoli, 4.5, 6-trihydro-l-tia-3-atsapentaleeni, 15 4,5,6,7-tetrahydrobentso[d]tiatsoli, 4.5, 6-trihydro-l-oksa-2-atsapentaleeni, 4.5, 6,7-tetrahydrobentso[d]oksatsoli, 4.5.6- trihydro-l-tia-2-atsapentaleeni, 4.5.6.7- tetrahydrobentso[d]tiatsoli, 20 4,5,6-trihydro-l,2-diatsapentaleeni, 4.5.6.7- tetrahydrobentso[djpyratsoli, 4.6- diatsaindaani ja 5.6.7.8- tetrahydrokinatsoliini.
Ellei toisin ole osoitettu, termi "halogeeni", ku-25 ten tässä on käytetty, sisältää fluorin, kloorin, bromin ja jodin.
Ellei toisin ole osoitettu, termi "alkyyli", kuten tässä on käytetty, voi olla suora, haaroittunut tai syklinen ja voi sisältää suoraketjuisia tai syklisiä osia kuten 30 myös haaroittuneita ja syklisiä osia.
Ellei toisin ole osoitettu, termi "yksi tai useampi substituentti", kuten tässä on käytetty, viittaa yhdestä maksimimäärään mahdollisia substituentteja suhteessa käytettävissä olevien sidospaikkojen määrään.
35 Termi "yksi tai useampi mainitun ei-aromaattisen renkaan hiili", kuten tässä on käytetty, viittaa yhdestä 111362 5 kaikkiin hiiliatomeihin, jotka ovat osa ei-aromaattista rengasta missä tahansa aryylifuusioituneessa tai hetero-aryylifuusioituneessa systeemissä, jotka on kuvattu edellä, eikä osaa mainitun aryylifuusioituneen systeemin aromaatti-5 sesta renkaasta.
Termi "yksi tai useampi mainitun aromaattisen renkaan hiili", kuten tässä on käytetty, viittaa yhdestä kaikkiin hiiliatomeihin, jotka ovat osa aromaattista rengasta missä tahansa edellä kuvatussa aryylifuusioituneessa tai 10 heteroaryylifuusioituneessa systeemissä, tai on osa kumpaakin mainittua aryylifuusioituneen tai heteroaryylifuusioi-tuneen systeemin aromaattista ja ei-aromaattista rengasta.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla optisia keskuksia ja siten ne voivat esiintyä erilaisissa stereo-15 isomeerisissä konfiguraatioissa. Keksintö sisältää kaikki sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden seokset.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on 2,4,6-trifluorifenyyli, 2,4,6-trimetoksi-fenyyli, 6-metoksikinolin-5-yyli, 6-metyylitiokinolin-5-20 yyli, 6-metoksi-isokinolin-5-yyli, 6-metyylitio-isokinolin-5-yyli, 6-metyylitio-8-asetaminokinolin-5-yyli, 2-metyyli- 4,6-di(metyylitio)pyrimidin-5-yyli ja 6-metyyli-2,4-di(me-tyylitio)pyridin-3-yyli.
Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 25 ne, joissa: R2 on heksyylitio, R3 on oktyyli ja R4 on vety; tai R2 ja R3 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat indan-2-yylirenkaan, ja R4 on 2-dekyyli; tai 30 R ja R yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 1,2,3,4-tetrahydronaft-2- yylirenkaan ja R4 on nonyyli.
Erityisiä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat : 35 N-(2,4,6-trifluorifenyyli)-2-(heksyylitio)oktaani- hapon amidi; 111362 6 N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-(heksyylitio)oktaani-hapon amidi; N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-(6-etoksibentsotiat-sol-2-yyli)dekaanihapon amidi; 5 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaani- hapon amidi; N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaanihapon amidi; N-(6-metoksi-isokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)de-10 kaanihapon amidi; N-(6-metyylitio-8-asetaminokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio) dekaanihapon amidi; N-(6-metyylitio-isokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)-dekaanihapon amidi; 15 N-(6-metyyli-isokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)- dekaanihapon amidi; N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-(4-(3-metyylipro-pyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi; (2 S)-N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-20 yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; (2 S)-N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; (2S)-N-[6-(metyylitio)kinolin-5-yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 25 N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]-2- heksyylitiodekaanihapon amidi; N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]-30 2,2-dimetyylidokeenihapon amidi; N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli]-2,2-dimetyylidokeenihapon amidi; N'-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli]-N-[4-(3-metyylibutyyli)bentsyyli]-N-sykloheptyyliurea; 35 N'-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli]-N- [4-(3-metyylibutyyli)bentsyyli]-N-heptyyliurea; 111362 7 N'-[4,β-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]-N-[4-(3-metyylibutyyli)bentsyyli]-N-sykloheptyyliurea; N'-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]-N-[4-(3-metyylibutyyli)bentsyyli]-N-heptyyliurea; 5 N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]- 4,5-dimetyyli-trans-2-heptyylisykloheks-4-eenikarboksamidi; N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]-2-heptyylinonaanihapon amidi; N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]pen- 10 tadekaanihapon amidi; N- [2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli]pen-tadekaanihapon amidi; N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli]-(Z)-9-oktadekeenihapon amidi; 15 N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]- (Z)-9-oktadekeenihapon amidi; N-[4,6-bis(metyylitio)-2-metyylipyridin-5-yyli]-trans-3-nonyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoehapon amidi; N-[4,6-bis(metyylitio)pyridin-5-yyli]-trans-3- 20 nonyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoehapon amidi; N-[2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-nonyyli-l,2,3,4-tet-rahydronaft-2-yylikarboksamidi; N- [2,4,6-trifluorifenyyli)-2-nonyyli-l,2,3,4-tetra-hydronaft-2-yylikarboksamidi; 25 N-[2,4,6-trifluorifenyyli)-2-nonyyli-indan-2-yyli- karboksamidi; N-[2,4,6-trimetoksifenyyli)-6-transheptyyli-3,4-dimetyylisykloheks-2-enyylikarboksamidi; N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-oktyyli-l,3-di-> ’ 30 tian-2-yylikarboksamidi; N- (2-metyyli-4,6-dimetyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-N'-(4-(3-metyylibutyyli) fenyylimetyyli-N'-heptyyliurea; 35 N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-N(4-(2,2-dimetyyli- propyyli)fenyylimetyyli-N'-heptyyliurea; 111362 8 N-(isokinolin-5-yyli)-N'-(4-(3-metyylibutyyli)-fenyylimetyyli-N'-heptyyliurea; N-(kinolin-5-yyli)-N'-(4-(3-metyylibutyyli)fenyyli-metyyli-N'-heptyyliurea; ja 5 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-N'-(4-(3-metyylibutyy li) fenyylimetyyli-N'-heptyyliurea;
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: N-(2-metoksi-6-metyylifenyyli)-2-(4-propyylifenyy-li)sulfonyyliundekaanihapon amidi; 10 N-(3-metyyli-6-trifluorimetyylikinolin-5-yyli)-2- (2,5-dimetyylifenoksi)dekaanihapon amidi; N-(6,7-(metyleenidioksi)-isokinolin-5-yyli)-2-tiat-sol-2-yyli)metoksinonaanihapon amidi; N-(2,6-dimetoksifenyyli)-2,2-di(isopropyylitio)ok-15 taanihapon amidi; N-(3-kloori-8-isobutyylikinolin-5-yyli)-2-(3-etok-sifenyyli)tio-2-propyyliheptaanihapon amidi; N-(4-metyyli-6,7-difluori-isokinolin-5-yyli)-1-metyyli-5-oktyyli-2,7-dioksabisyklo[2.2.1]heptan-5-yyli-20 karboksamidi; N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-propyylitioheksadek- 9-eenihapon amidi; N-(6-isopropyylitiokinolin-5-yyli)-2-(4-etyylitio-fenoksi)nonaanihapon amidi; 25 N-(6-metoksi-isokinolin-5-yyli)-2-[5-klooribents- tiatsol-2-yyli)tio]oktaanihapon amidi; N-(2,4,6-trifluorifenyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-bentsoyyli)amino]oktaanihapon amidi; N-(8-asetamino-6-metoksikinolin-5-yyli)-2-heksyyli-30 tiodekaanihapon amidi; N-(8-amino-6-metoksikinolin-5-yyli)-2-heksyylitio-dekaanihapon amidi; N-(8-amino-6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-heksyyli-tiodekaanihapon amidi; 35 N-(8-(2,2-dimetyylipropionyyli)amino-6-metoksi- kinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 111362 9 N-(8-(2,2-dimetyylipropionyyli)amino-6-metoksi-kinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-heksyylioksidekaa-nihapon amidi; 5 N-(8-asetamino-6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-hek- syylioksidekaanihapon amidi; N(6-metyyltiokinolin-5-yyli)-2-heptyylinonaanihapon amidi; N-(8-asetamino-6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-hep-10 tyylinonaanihapon amidi; N-(8-asetaminokinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaani-hapon amidi; N-(8-aminokinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 15 N-(6-asetaminokinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaani hapon amidi; N-(6-aminokinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(4,6-dimetyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitio-20 dekaanihapon amidi; N-(4,6-dietyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(4-metoksi-6-etyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 25 N-(4-etoksi-6-metyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyy litiodekaanihapon amidi; N-(4-etoksi-6-etyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(4-metoksi-6-etoksetyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-30 heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(4-metoksi-6-butyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(2,4-dimetyylitio-6-metyylipyrimidin-5-yyli)-2-heptyylitiononanihapon amidi; 35 N-(2-amino-4-metoksi-6-rnetyylitiopyrimidin-5-yyli)- 2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 111362 10 N- (2-asetamino-4-metoksi-6-metyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(4-metoksi-6-(2-furyylimetyylitio)pyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 5 N-(4-metoksi-6-(2-propyylitio)pyrimidin-5-yyli)-2- heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(2-butyylitio-4-metyylipyrimidin-3-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-[2- (4-metoksifenyylitio)-4-metyylipyrimidin-3-10 yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-[2-(2-furyylimetyylitio)-4-metyylipyrimidin-3-yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; N-(2-etyylitio-4-metyylipyrimidin-3-yyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi; 15 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-9-oktadekeenihapon ami di; N- (6-fluorikinolin-5-yyli)-9-oktadekeenihapon amidi; N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-9-oktadekeenihapon 20 amidi; N-(8-asetamino-6-metyylitiokinolin-5-yyli)-9-okta-dekeenihapon amidi; N-(2-etyylitio-4-metyylipyridin-3-yyli)-4,5-di-metyyli-trans-2-nonyylisykloheks-4-eenikarboksamidi; ja 25 N-(4,6-dimetyylitiopyrimidin-5-yyli)-2-dekyyli- indaani-2-karboksamidi.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat suolahapon, p-tolueenisulfonihapon, fumaarihapon, sitruuna-30 hapon, meripihkahapon, salisyylihapon, oksaalihapon, vety-bromihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, viinihapon, di-p-toluoyyliviinihapon ja mantelihapon suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 35 111362 11 yhdiste, jolla on kaava R2 jossa W on kloori tai bromi ja R2, R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritetty, saatetaan reagoimaan kaavan R^ISIHa mukaisen amiinin, jossa R1 on kuten edellä on määritetty, ja ha-10 pon kuluttajan kanssa.
Jäljempänä olevat reaktiokaaviot 1-4 valaisevat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesiä. Kaavan I mukaiset yhdisteet on merkitty reaktiokaavioissa kaavoilla IÄ, IB, IC ja ID, riippuen menetelmästä, jolla ne on val-15 mistettu. Kaavio 5 jäljempänä kuvaa tiettyjen kaavioissa 1 - 4 reagensseina käytettyjen 5-aminokinoliinien ja 5-amino-isokinoliinien synteesiä.
Ellei toisin ole osoitettu, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, n, m, o, 20 p, X, A, B, D ja G reaktiokaavoissa ja sitä seuraavassa selityksessä ovat kuten edellä on määritetty.
111362 12 KAAVIO 1 ' . u, _ -V;2r-v
R H R
10
III IV IA
KAAVIO 2 15
O O
20 ,J-L ^r4
HO v EtO
^^R3 -) Br-^R3
V VI
25 14
R ° ^R Q
X»A/ «- ho-1x'r j
H / RJ XR1U RJ
XR
IB VII
111362 13 KAAVIO 3 m H12 JL / f2
5 B0^ll + % ^ —> 4 I
\ll N^N<13 ri/^^\r13 XIII IX x l/ χΑ^γκ12
IC
KAAVIO 4 20 *^<3 25
XI XII
Rl^r^x:84 Ϊ r^*3
H RZ
ID
111362 14 KAAVIO 5 5 15 ^ f: R____j--R® r5 —
XIII
i r^J^^}~r6 r^-£^^|_r6 r5——=>« —βΓΐ^τ^Τ 20 N02 ^J^NH2
XIV XV
V
25 _-D\
1 c ® ^ c . _ B —""" E
R—-j— —fj-R r15—f— —H— R6 —> r5—β^Γ^ΙΠ^ίΓ 30 ^T^0* d14c 14
R s R HS
XVI XVII
111362 15
Kaavio 1 esittää tämän keksinnön mukaisten amidien, joilla on kaava IA, eli kaavan I mukaisten yhdisteiden, synteesiä vastaavasta karboksyylihaposta, jolla on kaava III. Kaavan III mukainen happo muutetaan ensin vastaavaksi 5 happohalogenidiksi, jolla on kaava IV, jossa W on kloori tai bromi, saattamalla se reagoimaan klooraus- tai bromaus-aineen kanssa. Esimerkkejä sopivista klooraus- tai bromaus-aineista ovat oksalyylikloridi, oksalyylibromidi, tionyyli-kloridi, tionyylibromidi, fosforitrikloridi, fosforitribro-10 midi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, fosforiok-sikloridi ja fosforioksibromidi. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti ilman liuotinta tai, valinnaisesti halo-genoidussa hiilivetyliuottimessa kuten metyleenikloridissa, noin 0,5 - 48 tuntia (edullisesti noin 2-18 tuntia) läm-15 pötilassa noin 0 - 250 °C (edulliset! reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilassa). Siten muodostunut happohalogeni-di muutetaan sitten vastaavaksi kaavan IA mukaiseksi amidiksi saattamalla reagoimaan se kaavan R1NH2 mukaisen amiinin kanssa ja happohuuhteluaineen kuten dimetyyliaminopyri-20 diinin, pyridiinin tai trietyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissa, noin 0,25 - 144 tuntia (edullisesti noin 2-72 tuntia) lämpötilassa noin -78 - 350 °C (edullisesti noin -20 25 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on XR10, toinen R3:sta ja R4:stä on vety ja toinen on valittu joukosta vety, (C1-C4) -alkyyli tai A, so. kaavan IB mukaiset yhdisteet, voidaan valmistaa kuten on kuvattu kaaviossa 2. Vii-30 täten kaavioon 2 kaavan V mukainen karboksyylihappo, jossa toinen R3:sta ja R4:stä on vety ja toinen on valittu joukosta vety, (C1-C4) -alkyyli tai A, saatetaan reagoimaan 3 tuntia tionyylikloridin kanssa käyttämättä liuotinta, reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Bromia ja kata-35 lyyttinen määrä jodia lisätään sitten reaktioseokseen ja syntynyt seos saatetaan palautusjäähdytykseen. Noin 18 tun- 111362 16
nin palautusjäähdytyksen jälkeen lisätään etanolia ja seosta palautusjäähdytetään vielä noin 1 tunti, jolloin syntyy kaavan VI mukaista bromiesteriä, jossa R3 ja R4 on kuten on määritetty kaavalle V edellä. Kaavan VI mukainen bromieste-5 ri muutetaan sitten esteriksi, jolla on sama kaava kuin kaavalla VI paitsi, että substituentti -Br on korvattu sub-stituentilla -XR10, (tämän jälkeen viitataan kaavaan VI'), saattamalla se reagoimaan kaavan HXR10 mukaisen yhdisteen kanssa ja emäksen kanssa, kuten kaliumkarbonaatin tai nat-10 riumhydridin, aproottisessa, polaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, asetonissa tai tetrahydrofu-raanissa, noin 0,5 - 48 tuntia (edullisesti noin 4-18 tuntia) lämpötilassa noin -78 - 350 °C (edullisesti noin 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan). Kaavan 15 VII mukainen happo, jossa R3 ja R4 on määritetty kuten kaavoissa V ja VI edellä, valmistetaan sitten saattamalla kaavan VI' mukainen esteri reagoimaan hydroksidin kanssa, kuten natriumhydroksidin. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti yön yli alemmassa alkoholiliuottimessa kuten me-20 tanolissa tai etanolissa, lämpötilassa noin -78 - 350 °C
(edullisesti noin 20 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan) .
Siten valmistettu kaavan VII mukainen happo muutetaan sitten kaavan IB mukaiseksi amidiksi, jossa R3 ja R4 25 ovat kuten edellä on määritetty kaavoille V, VI ja VII, hapoista amidiksi -synteesillä kuten on kuvattu kaaviossa 1 ja kuvattu edellä.
Kaavan IB mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa valinnaisesti seuraavalla menetelmällä. Kaavan V mukainen yh-30 diste, kuten on kuvattu kaaviossa 2 ja määritetty edellä, saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jota seuraa bromi ja katalyyttinen määrä jodia kuten on kuvattu edellä, mutta sammuttamalla reaktio vedellä etanolin sijasta, jolloin muodostuu kaavan HOOCCBrR3R4 mukainen yhdiste, jossa R3 35 ja R4 ovat kuin on määritetty kaavalle V. Tämä yhdiste muutetaan sitten seuraavaksi vastaavaksi kaavan ClCOCBrR3R4 111362 17 happokloridiksi ja vastaavaksi kaavan R1NHCOCBrR3R4 mukaiseksi amidiksi, jossa R3 ja R4 ovat kuin on määritetty kaavalle V, haposta amidiksi -synteesillä, kuten on kuvattu kaaviossa 1 ja kuvattu edellä. Siten muodostunut kaavan 5 R1NHCOCBrR3R4 mukainen amidi saatetaan sitten reagoimaan kaavan HXR10 mukaisen yhdisteen kanssa ja emäksen kanssa kuten kaliumkarbonaatin ja natriumhydridin, jolloin muodostuu kaavan IB mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat kuin on määritetty kaavalle V. Tämä reaktio suoritetaan tyypilli-10 sesti aproottisessa, polaarisessa liuottimessa kuten dime-tyyliformamidissa, asetonissa tai tetrahydrofuraanissa,
noin 0,5 - 48 tuntia (edullisesti noin 4-18 tuntia) . Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin -78 - 350 °C
(edullisesti noin 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdy-15 tyslämpötilaan) .
Kaavio 3 kuvaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, jossa kaavassa R4 on vety tai A, ja R2 ja R3, yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat bisyklisen rengassysteemin 20 . .
.
25 ! jossa asteriski merkitsee hiiltä, johon R2 ja R3 ovat kiinnittyneet, ja kukin R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta valittu ryhmästä vety ja (C1-C4) -alkyyli, tai R12 ja R13 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muo-30 dostavat bentseenirenkaan.
Kuten on kuvattu kaaviossa 3, Diels-Alderin reaktio suoritetaan kaavan XIII mukaisen hapon, jossa R11 on A, vety, fenyyli tai substituoitu fenyyli, ja jossa R11 ja kar-boksyyliryhmä ovat trans -asemassa toisilleen, ja kaavan IX 35 mukaisen dieenin, jossa R12 ja R13 ovat kuten edellä on määritetty, välillä. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti 111362 18 hiilivetyliuottimessa kuten tolueenissa, käyttämällä katalyyttistä määrää antioksidanttia kuten hydrokinonia. Rea-genssit yleensä saatetaan reagoimaan 1-10 päivää (edullisesti noin 3-5 päivää) suljetussa, korkeapaineisessa 5 laitteessa lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta 350 °C:seen (edullisesti noin 100 - 150 °C). Reaktio tuottaa kaavan X mukaisen hapon, joka voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan IC mukaiseksi amidiksi, jossa hiilet, joihin R12 ja R13 ovat kiinnittyneet, ovat sitoutuneet hiili-hiili- 10 kaksoissidoksella, haposta amidiksi -synteesillä, kuten on kuvattu kaaviossa 1 ja kuvattu edellä. Siten muodostunut kaavan IC mukainen amidi voidaan muuttaa kaavan IC mukaiseksi amidiksi, jossa hiilet, joihin R12 ja R13 ovat kiinnittyneet, ovat sitoutuneet hiili-hiili-yksittäisellä si-15 doksella, saattamalla se reagoimaan pelkistysaineen kuten vedyn kanssa. Tyypillisesti pelkistys suoritetaan käyttämällä vetykaasua korkeapaineisessa laitteessa, inertissä liuottimessa kuten etikkahapossa ja hydrauskatalyytin, kuten palladiumin hiilen päällä, läsnä ollessa.
20 Pelkistys voidaan suorittaa lämpötiloissa noin -20 - 250 °C (edullisesti huoneenlämpötilassa). Viidenkymmenen psi:n paineessa vetyä on edullinen paine, sopivia paineita ovat suuremmat tai yhtäsuuri kuin 1 ilmakehä. Vastaava kaavan IC mukainen yhdiste, jossa karboksyyliryhmä ja R11 ovat 25 cis-asemassa toisilleen, voidaan valmistaa samalla tavalla, mutta käyttämällä vastaavaa kaavan XIII mukaisen hapon cis-isomeeriä.
Kun käytetään kaaviossa 3 kuvattua menetelmää valmistettaessa kaavan IC mukaista yhdistettä, jossa R12 ja R13 30 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat bentseenirenkaan, kaavan IX mukainen dieeni yleensä muodostetaan in situ kaavan XIII mukaisen hapon tai sen esterin läsnäollessa kuumentamalla seosta, jossa on 1,3-dihydrobentso[c]tiofeeni-2,2-dioksidia ja sellaista 35 happoa tai esteriä. Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötiloissa noin 235 - 300 °C (edullisesti noin 250 - 265 111362 19 °C) typpi-ilmakehässä arviolta noin 0,5 - 24 tuntia (edullisesti noin 2 tuntia).
Kaavio 4 kuvaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, jossa kaavassa R4 on (C1-C4) -alkyyli tai A, ja R2 5 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta valittu ryhmästä vety, (C1-C4)-alkyyli, A tai XR10; tai R2 ja R3, yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklisen tai bisyklisen systeemin, joka on valittu ryhmästä (C3-C7)-sykloalkyyli, (C6-C14) -bisykloalkyyli, yksi tai kak-10 si mainitun sykloalkyyli- tai bisykloalkyyliryhmän hiilestä on valinnaisesti korvattu hapella tai rikillä; ja aryyli-fuusioitunut tai heteroaryylifuusioitunut systeemi, jossa on 8 - 15 hiiliatomia, yksi rengas mistä tahansa aryyli-fuusioituneesta tai heteroaryylifuusioituneesta systeemistä 15 on aromaattinen ja rengas, joka sisältää hiilen, johon R2 ja R3 ovat kiinnittyneet, on ei-aromaattinen, yksi mainitun aromaattisen renkaan hiili on valinnaisesti korvattu rikillä tai hapella, yksi tai useampi mainitun ei-aromaattisen renkaan hiili on valinnaisesti korvattu rikillä tai hapel-20 la, ja yksi tai useampi mainitun aromaattisen renkaan hiili on valinnaisesti korvattu typellä. Se kuvaa myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, jossa kaavassa R4 on XR10 ja R2 ja R3, yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kin-nittyneet, muodostavat syklisen tai bisyklisen systeemin 25 kuten on kuvattu välittömästi edellä. Kaikki kaaviossa 4 kuvatut keksinnön mukaiset yhdisteet on merkitty kaavalla ID ja ne valmistetaan seuraavalla menetelmällä.
Kaavan XI mukainen happo, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta valittu ryhmästä vety, (Ci-30 C4)-alkyyli, A tai XR10, tai R2 ja R3 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklisen tai bisyklisen systeemin kuten on kuvattu heti edellä, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, kuten litiumdi-isopropyyliamidin tai heksametyylidisilatsidin kanssa, li-35 säaineen kanssa, kuten heksametyylifosforitriamidin, tai ilman sitä, kuivassa inertissä liuottimessa kuten tetrahyd- 111362 20 rofuraanissa, ja sitten saatetaan reagoimaan kaavan R4Hal mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Hai on halogeeni ja R4 on (C1-C7)-alkyyli tai A. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötilassa noin -78 - 40 °C (edullisesti noin -78 °C:sta 5 huoneenlämpötilaan) noin 0,5 - 48 tuntia (edullisesti 1,5 -17 tuntia: 0,5-1 tuntia kaavan XI mukaisen dianionin muodostamiseksi ja 1 - 16 tuntia alkyloinnille). Reaktion tuote on kaavan XII mukainen happo, jossa R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritetty ja R4 on (C1-C7) -alkyyli tai A. Siten 10 muodostunut kaavan XII mukainen happo voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan ID mukaiseksi amidiksi, jossa R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritetty ja R4 on (C1-C7) -alkyyli tai A, haposta amidiksi -synteesillä, kuten on esitetty kaaviossa 1 ja kuvattu edellä.
15 Kaavan ID mukaiset yhdisteet, joissa R4 on XR10, valmistetaan samalla menetelmällä kuin on kuvattu edellä kaavan ID mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R4 on (C1-C7)-alkyyli tai A, yhdellä modifikaatiolla. Kaavan XI mukainen dianioni saatetaan reagoimaan kaavan 20 R10SSR10 mukaisen yhdisteen kanssa HalR4:n sijasta. Tämä reaktio tuottaa kaavan XII mukaisen hapon, jossa R4 on XR10. Siten muodostunut kaavan XII mukainen happo voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan ID mukaiseksi amidiksi haposta amidiksi synteesillä, kuten esitetty kaaviossa 1 ja kuvattu edellä. 25 Tässä keksinnössä käytetyt aminopyrimidiini- ja aminopyridiinivälituotteet ovat tunnettuja kirjallisuudessa tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä välituotteista, jotka ovat tunnettuja kirjallisuudessa tai jotka ovat kaupallisesti saatavissa. Viittauksia monien pyrimi-30 diini- ja pyridiinivälituotteiden valmistukseen voidaan löytää monografioista "The Pyrimidines", toimittanut D. J. Brown (1962) ja "Pyridine and its Derivatives", toimittanut R. A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., ja niiden lisäosista. Tiettyjen näiden vä-35 lituotteiden valmistusta on kuvattu tarkemmin edellä.
21 2,6-disubstituoidut-5-aminopyrimidiinij ohdannaiset voidaan valmistaa saattamalla sopivasti substituoitu 4,6-dihydroksipyrimidiini reagoimaan nitrausaineen kuten savuavan typpihapon kanssa etikkahapossa lämpötilassa noin 5 15 °C - noin 40 °C noin 1-5 tunnin ajan. Syntyvä 5- nitropyrimidiini muutetaan 2,4-dikloori-5-nitropyrimidiini-välituotteeksi käyttämällä kloorausainetta kuten fosforyy-likloridia, yksin tai emäksen läsnäollessa, edullisesti di-etyylianiliinin, lämpötilassa noin 100 - 115 °C noin 0,5 -10 2 tunnin aikana. Näiden muunnosmenetelmien suoritus on ku vattu J. Chem. Soc., 3832 (1954).
2,β-bis(alkyylitio)-5-nitropyrimidiinijohdannaiset voidaan valmistaa saattamalla sopiva dikoorivälituote reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa natriumalkyylitiolaattia 15 liuottimessa kuten dimetyyliformamidi tai edullisesti me-tanolissa, noin 4-16 tuntia lämpötilassa noin 0-30 °C, edullisesti ympäröivässä lämpötilasssa. Dikloorivälituot-teen monosubstituointi suoritetaan sitten käyttämällä yhtä ekvivalenttia nukleofiilia, reaktiolämpötilassa noin 0 - 20 100 °C, riippuen nukleofiilin reaktiivisuudesta, inertissä liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofu-raanissa, noin 4-16 tunnin aikana.
Syntynyt monokloorijohdannainen saatetaan sitten reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa erilaista nukleofii-25 lia, jolloin saadaan disubstituoitu johdannainen, jolla on erilaiset substituentit hiiliatomeissa asemissa 2 ja 4. 2,6-disubstituoitu-5-nitropyrimidiini pelkistetään käyttämällä pelkistysainetta kuten tinakloridia väkevässä suolahapossa tai vetykaasua sopivan katalyytin kansssa, jolloin 30 saadaan vastaava 5-aminopyrimidiinijohdannainen.
Uudet kaavan XXVIII mukaiset pyridiinit ja muut 2,4-disubstituoidut-3-aminopyridiinijohdannaiset voidaan valmistaa saattamalla sopiva 2,4-dihydroksipyridiini reagoimaan nitrausaineen kanssa kuten väkevän typpihapon 80 -35 100 °C:ssa 15 - 60 minuuttia. Esimerkiksi 2,4-dihydroksi-6- metyyli-3-nitropyridiinin valmistus on kuvattu J. Heterocy- 111362 22 clic Chem. , 1970, 1_, 389. Syntyvä 2,4-dihydroksi-3- nitropyridiini muutetaan peräkkäin 2,4-dikloori-3-nitro-pyridiiniksi, 2,4-disubstituoitu-3-nitropyridiiniksi ja 2,4-disubstituoitu-3-aminopyridiinijohdannaiseksi, käyttä-5 mällä samanlaisia reaktio-olosuhteita, jotka on kuvattu edellä pyrimidiinisarjalle.
Tiettyjen 5-aminokinoliinien ja 5-aminoisokino-liinien, joita on käytetty reagensseina kaaviossa 1, valmistusta on kuvattu kaaviossa 5. Viitaten kaavioon 5 kaavo-10 jen XV ja XVII mukaiset 5-aminokinoliinit ja isokinoliinit voidaan valmistaa seuraavasti. Kaavan XIII mukainen kinoihini tai isokinoliini nitrataan 5-asemaan vastaavasti saattamalla se reagoimaan nitrausaineen kanssa, kuten typpihapon tai kaliumnitraatin kanssa ja happokatalyytin kans-15 sa, kuten rikkihapon, tai ilman sitä noin 2-16 tunnin ajan lämpötilassa noin 0 - 100 °C. Siten muodostunut kaavan XVI mukainen nitroyhdiste pelkistetään sitten käyttämällä pelkistysainetta kuten tinakloridia, rautaa, sinkkiä tai vetykaasua sopivan katalyytin kanssa, happokatalyytin kans-20 sa, kuten suolahapon, tai ilman sitä, noin 2-16 tuntia lämpötilassa noin 0 - 100 °C, jolloin saadaan vastaavaa kaavan XV mukaista 5-aminokinoliinia tai 5-aminoisokino-liinia.
Kaavan XVII mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on -SR14 25 ja on liittynyt kinoliini- tai isokinoliinirankaaseen 6-asemassa, ja jossa R14 on (Ci-Cö) -alkyyli, (C5-C7)- sykloalkyyli, fenyyli-(C1-C4)-alkyyli, fenyyli, substituoi-tu fenyyli, heteroaryyli tai substituoitu heteroaryyli, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Kaavan XIV mukainen 30 yhdiste, jossa R5 on -Cl ja on kiinnittynyt kinoliini- tai isokinoliinirenkaaseen 6-asemassa, saatetaan reagoimaan kaavan R14SH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R14 on edellä määritetty, ja emäksen kanssa, kuten natriumhydridi, tai sellainen kaavan XIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 35 kaavan R14SNa mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R14 on edellä määritetty, inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofu- 111362 23 raanissa, noin 4-16 tuntia lämpötilassa noin -10 °C huoneenlämpötilaan. Edullinen lämpötila on -10 °C. Tämä reaktio tuottaa kaavan XVI mukaista yhdistettä, joka sitten muutetaan vastaavaksi kaavan XVII mukaiseksi 5- 5 aminokinoliiniksi tai isokinoliiniksi edellä kuvatulla kaavan XIV mukaisen yhdisteen pelkistysmenetelmällä.
Paitsi, jos muuten on mainittu, paine ei ole kriittinen missään edellä olevissa reaktioissa. Edullisia lämpötiloja edellä oleville reaktioille on annettu, mikäli tun-10 nettu. Yleensä, edullinen lämpötila kullekin reaktiolle on alhaisin lämpötila, jossa tuote muodostuu. Tietyn reaktion edullinen lämpötila voidaan määrittää tarkkailemalla reaktiota käyttämällä ohutlevykromatografiaa.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden far-15 maseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia asyylikoentsyymi A: kolesteroli asyylitransferaa-sin (ACAT) inhibiittoreina. Sellaisenaan ne inhiboivat suo-lensisäistä kolesterolin imeytymistä imettäväisillä ja ovat käyttökelpoisia korkean seerumin kolesterolipitoisuuden kä-20 sittelyssä imettäväisillä, mukaanlukien ihmiset. Kuten tässä on käytetty, käsittely pitää sisällään sekä korkean seerumin kolesterolin estämisen että lievittämisen. Yhdistettä voidaan annostella kohteeseen, joka on sellaisen käsittelyn tarpeessa, useilla tavanomaisilla tavoilla annostellen, mu-25 kaanlukien oraalisen, parenteraalisen ja paikallisen. Yleensä näitä yhdisteitä annostellaan oraalisesti tai pa-renteraalisesti annoksissa noin 0,5 - noin 30 mg/kg käsiteltävän kohteen ruumiinpainoa kohti päivässä, edullisesti noin 0,08 - 5 mg/kg. Aikuiselle ihmiselle, jonka kehon pai-30 no on arviolta 70 kg, tavallinen annos olisi siten noin 3,5 - noin 200 mg päivässä. Kuitenkin jotakin variaatiota annoksessa esiintyy tarpeen tullen riippuen käsiteltävän kohteen tilasta ja käytettävän yhdisteen aktiivisuudesta. Annostuksesta vastaavan henkilön tulee joka tapauksessa mää-35 rittää sopiva annos kullekin kohteelle.
24
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan annostella yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, joko yhtenä tai useana annoksena. Sopiviin farmaseuttisiin kanta-5 jiin kuuluu inertit kiinteä laimentimet tai täyttöaineet, steriilit vesiliuokset ja useat orgaaniset liuottimet. Syntyneet farmaseuttiset koostumukset annostellaan sitten helposti useissa annosmuodoissa, kuten tabletteina, pulvereina, pastilleina, siirappeina, injektoitavina liuoksina ja 10 muina vastaavina. Nämä farmaseuttiset kompositiot voivat haluttaessa sisältää lisäaineita kuten mausteita, sitojia, täyteaineita ja vastaavia. Siten oraaliseen annostustarkoi-tukseen tabletit sisältävät useita täyteaineita kuten nat-riumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia 15 voidaan käyttää yhdessä erilaisten hajottajien kanssa, kuten tärkkelys, alginiinihappo ja tietyt kompleksisilikaa-tit, yhdessä sitomisaineiden kanssa kuten polyvinyylipyrro-lidoni, sukroosi, gelatiini ja akaasia. Lisäksi tabletoin-titarkoitukseen ovat sopivia voituluaineet kuten magnesium-20 stearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki. Saman tyyppisiä kiinteitä kompositioita voidaan käyttää pehmyt- ja kovagelatiinikapseleiden täytteenä. Edullisiin materiaaleihin tähän tarkoitukseen kuuluvat laktoosi tai maitosokeri ja suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Kun ve-25 sisuspensiot tai eliksiirit ovat haluttuja oraaliseen annostukseen, olennainen vaikuttava aine niissä voi olla yhdistettynä erilaisiin makeutus- ja maustamisaineisiin, vär-jäysaineisiin tai väriaineisiin ja, jos haluttua, emulgoin-ti- tai suspendointiaineisiin, yhdessä laimentimen kuten 30 vesi, etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini tai niiden seosten kanssa.
Parenteraaliseen annostukseen voidaan käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan liuosta seesami- tai määpähkinäöljyssä, propy-35 leeniglykolin vesiliuoksessa tai steriilissä vesiliuoksessa. Sellaisten vesiliuosten pitäisi olla sopivasti pusku- 111362 25 roituja tarvittaessa ja liuoksen laimentimen pitää ensin saattaa isotoniseksi riittävällä määrällä saliinia tai glukoosia. Sellaiset liuokset ovat erityisen sopivia intra-venöösiin, lihaksensisäiseen, ihonalaiseen ja intraperitio-5 naaliseen annostukseen. Tässä yhteydessä käytettävät steriilit vesiliuokset ovat hyvin alan ammattimiesten saatavilla standardeilla tekniikoilla.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus ACAT-inhibiittoreina voidaan määrittää useilla standardeille) la biologisilla tai farmakologisilla testeillä. Esimerkiksi seuraavaa menetelmää käytettiin määrittämään kaavan I mukaisten yhdisteiden ACAT:n inhibointiaktiivisuus. ACAT määritettiin mikrosomeissa, jotka oli eristetty pikkelsillä syötetyistä Sprague-Dawley-rotista Bilheimer, J. T., Meth. 15 Enzymol. 111, ss. 286 - 293 (1985) mukaan, pienin muutoksin. Rotan maksan mikrosomit valmistettiin differentiaalisella sentrifugoinnilla ja pestiin määrityspuskurilla ennen käyttöä. Määritysseos sisälsi 25 μΐ BSA:ta (40 mg/ml), 30 μΐ rotan maksan mikrosomiliuosta (100 pg mikrosomista pro-20 teiinia) , 20 μΐ määrityspuskuria (0,1 M K2PO4, 1,0 mM pelkistettyä glutationia, pH 7,4), 20 pg kolesterolia 100 pl:ssa 0,6 %:sta Triton WR-1339-liuosta määrityspuskurissa, ja 5 μΐ testiyhdistettä liuotettuna 100 %:seen DMSOrhon (kokonaistilavuus = 180 μΐ) . Määritysseosta inkuboitiin 30 25 minuuttia 37 °C:ssa. Reaktio aloitettiin lisäämällä 20 μΐ 14C-01eyyli-CoA:ta (1000 pM, 2 000 dpm/nmol) ja annettiin toimia 15 minuuttia 37 °C:ssa. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 1 ml EtOHrta. Lipidit uutettiin 4 ml:aan heksaania. 3 ml:n näyte kuivattiin typpi-ilmakehässä, ja uudelleensus-30 pendoitiin 100 pl:aan kloroformia. 50 μΐ kloroformista tiputettiin kuuma-aktivoidulle TLC-levylle ja kehitettiin heksaani:dietyylieetteri:etikkahapossa (85:15:1, v:v:v). Radioaktiivisuuden liittyminen kolesteryyliesteriin määritettiin Berthold LB2842 Linear TLC-analysaattorilla. ACAT-35 inhibointi laskettiin suhteessa DMSO-kontrollimääritykseen.
111362 26
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus suoliston sisäisen kolesterolin imeytymisen inhiboinnissa voidaan määrittää Melchoir ja Harwell, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985) menetelmän mukaan.
5 Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
On kuitenkin ymmärrettävä, että keksintöä ei ole rajoitettu erityisiin näiden esimerkkien yksityiskohtiin. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Protoniydinmagneettinen resonanssi spektri (1H NMR) ja 13C ydinmagneettinen resonanssi 10 spektri (C13 NMR) mitattiin liuoksille deuterokloroformissa (CDCI3) ja piikkien paikat on ilmaistu miljoonasosina (ppm) alempaan kenttään tetrametyylisilaanista (TMS). Piikkien muodot on merkitty seuraavasti: s, singletti,; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; br, leveä; c, 15 kompleksi.
ESIMERKKI 1
Etyyli-2-(4-n-propyylifenyylitio)nonanoaatti 1,6 g (0,033 mol) natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 5,0 g 20 (0,033 mol) 4-propyylitiofenyyliä 25 ml:ssa vedetöntä dime- tyyliformamidia. 15 minuutin kuluttua lisättiin 8,8 g (0,033 mol) etyyli-2-brominonanoaattia (valmistettu J. Labelled Compounds Radiopharm. 14, 713 (1978) mukaan) ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. 25 Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a etyyliasetaattia ja syntynyt seos pestiin 5 x 60 ml :11a vettä ja sitten 60 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta. Etyyliase-taattiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Syntynyt öljy 30 kromatografoitiin 600 g:11a silikageeliä, eluoimalla 7:3 heksaani/metyleenikloridilla, jolloin satiin 9,0 g (81 %:n saanto) haluttua tuotetta öljynä.
NMR (CDCI3) : δ 0,88 (c, 6H) ; 1,1-1,5 (c, yhteensä 12 H) sisältäen 1,12 (t, 3H) ; 1,54-1, 93 (c, 4H) ; 2,54 35 (t, 2H); 3,56 (q, 1H); 4,07 (q, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,36 (d, 2H) .
111362 27
ESIMERKKI IA
2-heksyylitiodekaanihappo 17,3 g (0,36 mol) natriumhydridiä (50 %:n dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin annoksittain sekoittaen samalla 5 (kaasun muodostumista) liuokseen, jossa oli 26,8 ml (0,19 mol) heksaanitiolia 500 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformami-dia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, sitten lisättiin tipoittain 45,2 g (0,18 mol) 2-bromidekaanihappoa sekoittaen, pitämällä reaktion lämpötila 10 alle 45 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä yön yli. Seos laimennettiin sitten 500 ml:11a vettä ja syntyneen seoksen pH säädettiin 1,5:teen 6 N suolahapon vesiliuoksella. Tämä seos uutettiin 3 x 400 mml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt etyyliase-15 taattiuutteet pestiin 5 x 700 ml :11a vettä ja 1 x 500 ml:11a suolaliuosta. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Syntynyt öljy kromatografoitiin 2 kg:11a sili-kageeliä, eluoimalla metyleenikloridilla, jolloin satiin 20 35 g (67 %:n saanto) haluttua tuotetta öljynä.
ESIMERKKI IB
2-heksyylitiodekaanihapon resoluutio 2-heksyylitiodekanoyylikloridi valmistettiin esimerkin 4A menetelmällä. Liuos, jossa oli 2-heksyyli-25 tiodekanoyylikloridia (2,39 g, 7,8 mol) 20 ml:ssa mety-leenikloridia, lisättiin hitaasti sekoitettaen typpi-ilmakehässä liuokseen, jossa oli (R)-(-)-2-fenyyliglysinolia (1,08 g, 7,9 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,96 g, 7,9 mmol) 80 ml:ssa metyleenikloridia 5 °C:ssa. Reak-... 30 tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten lisättiin metyleenikloridia (100 ml) ja syntynyt seos pestiin peräkkäin 100 ml:11a 1 N suolahapon vesiliuosta, 100 ml:11a vettä, 100 ml:11a kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 100 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen faasi kui-35 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä jäännös (3,1 g). Dia- 111362 28 stereomeerit erotettiin pylväskromatografisesti 800 g: 11a silikageeliä käyttämällä 1:1 heksaani-dietyylieetteriä eluenttina. Vähemmän polaarista diastereomeeriä (1,09 g, [a]DRT = -9,85° (CH3OH) ; sp. 98 - 100 °C) ja 0,99 g enemmän 5 polaarista diastereomeeriä ( [ex] D = -9,46° (CH3OH) ; sp.
105 - 108 °C) saatiin yhdessä 0,36 g:n kanssa diastereomee-rien seosta (kokonaissaanto 76 %) . Liuosta, jossa oli vähemmän polaarista diastereomeeriä (900 mg, 2,2 mmol) 42 ml:ssa 1,4-dioksaania ja 42 ml 6 N rikkihapon vesiliuosta, 10 kuumennettiin 105 °C:ssa typpi-ilmakehässä typpi-ilma-kehässä 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan, laimennettiin 80 ml:11a vettä ja syntynyt seos uutettiin 4 x 60 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyli-asetaattiuutteet pestiin 60 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin 15 vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin (S)-(-)-2-heksyylitiodekaanihappoa öljynä (634 mg, 99,6 %:n saato) ; [a]DRT - -59,5° (CH3OH) .
ESIMERKKI 2
Etyyli-2-(4-t-butvylifenyylitio)oktanoaatti 20 Seosta, jossa oli 5,0 g (0,02 mol) etyyli-2- bromioktanoaattia, 3,37 g (0,02 mol) p-t-butyylitiofenolia ja 3,31 g (0,24 mol) kaliumkarbonaattia 70 ml:ssa asetonia, palautusjäähdytettiin typpi-ilmakehässä yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin ja 25 suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin 500 g:11a silikageeliä, eluoimalla 6:4 metyleeniklori-di/heksaanilla, jolloin saatiin 3,8 g (57 %:n saanto) haluttua tuotetta öljynä.
NMR (CDCI3) : δ 0,88 (c, 3H) ; 1,1-1,52 (c, yh-30 teensä 20H) sisältäen 1,14 (t, 3H) ja 1,3 (s); 1,16-2,11 (c, 2H); 358 (q, 1H); 4,1 (q, 2H); 7,36 (m, 4H).
ESIMERKKI 3 2-(4-n-propyylifenvvlitio)nonaanihappo
Liuosta, jossa oli 5,7 (0,017 mol) esimerkin 1 ot-35 sikon yhdistettä, 35 ml 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta (0,035 mol) ja 3 ml metanolia, palautusjäähdytettiin yön 111362 29 yli. Syntynyt liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, tehtiin happamaksi pH l,5:een 2 N suolahapon vesiliuoksella ja uutettiin 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyy-liasetaattiuutteet pestiin 50 ml :11a vettä ja 50 ml:11a 5 kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (5,0 g, 96 %:n saanto) , joka käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman enempiä puhdistuksia.
10 *H NMR (CDC13) : δ 0,88 (c, 6H) ; 1,17-1,54 (c, 12H) ; 1,54-1,92 (c, 4H); 2,53 (t, 2H); 3,54 (q, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,37 (d, 2H).
ESIMERKKI 4 2- (4-n-propyylifenyylitio)-N-(2,4,6-trimetoksife-15 nyyli)nonanamidi 1,54 g (5 mmol) esimerkin 3 otsikon yhdistettä 20 ml:ssa tionyylikloridia palautusjäähdytettiin 3 tuntia ja sitten konsentroitiin kuivaksi vakuumissa. 523 mg (1,6 mmol) syntynyttä happokloridia liuotettiin 20 ml:aan mety-20 leenikloridia ja liuokseen lisättiin 292 mg (1,6 mmol) 2,4,6-trimetoksianiliinia ja 195 mg (1,6 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten konsentroitiin vakuumissa. Jäännös fraktioitiin 60 ml:n etyyliasetaatin ja 20 25 ml:n 1 N suolahapon vesiliuosen välillä. Etyyliasetaatti-kerros pestiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml :11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Raakatuote kroma-tografoitiin 100 g:11a silikageeliä, eluoimalla 1:1 heksaa-30 ni/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 370 mg (49 %:n saanto) otsikon yhdistettä vaikeahkona sakkana.
ESIMERKKI 4A
N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli1 - 2-heksyylitiodekaanihapon amidi 35 Liuosta, jossa oli 6,49 g (22,5 mmol) 2- heksyylitiodekaanihappoa 40 ml:ssa tionyylikloridia ja 100 111362 30 ml:ssa bentseeniä, palautusjäähdytettiin typpi-ilmakehässä 2,5 tuntia ja sitten konsentroitiin vakuumissa kuivaksi. Syntynyt happokloridi (6,88 g, 22,5 mmol) liuotettiin 15 ml:aan metyleenikloridia ja liuos lisättiin tipoittain liu-5 okseen, jossa oli 4,63 g (23 mmol) 5-amino-4,6-bis-(metyylitio)-2-metyylipyrimidiiniä 140 ml:ssa metyleenikloridia. Syntynyttä liuosta palautusjäähdytettiin typpi-ilmakehässä yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 140 ml :11a metyleenikloridia ja pestiin 2 x 125 10 ml:11a 3 N suolahapon vesiliuosta, 1 x 125 ml:11a vettä, 1 x 125 ml:11a kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta ja 1 x 125 ml suolaliuosta. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa kuivaksi. Kiinteä jäännös uudelleenkitey-15 tettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 5,35 g otsikon yhdistettä, sp. 9 - 101 °C. Suodos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 400 g:lla silikageeliä elu-oimalla 9:1 heksaani/etyyliasetaatilla. Kromatografiästä saadun tuotteen uudelleenkiteytys dietyylieetteristä antoi 20 vielä 2,32 g otsikon yhdistettä, sp. 99 °C - 101 °C (kokonaissaanto 72,4 %).
*Η NMR (CDC13) : δ 0,87 (c, 6H) ; 1,21-1,84 (c, 21 H); 2,50 (s, 6H); 2,76 (s, 3H); 2,74 (t, 2H); 3,45 (t, 1H); 8,08 (s, 1H).
25 IR (CHCI3) : 2923, 2852, 1681, 1511, 1468, 1431, 1405 cm'1.
ESIMERKKI 4B
N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yvli1-2- heksyylitiodekaanihapon amidi 30 Liuosta, jossa oli 1,49 g (13,7 mmol) 2- heksyylitiodekanoyylikloridia, valmistettu esimerkin 4A mukaan, 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain sekoittaen typpi-ilmakehässä liuokseen, jossa oli 2,75 g (13,7 mmol) 3-amino-2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridiiniä 35 30 ml:ssa pyridiiniä jäähdytettynä 5 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä yön yli.
111362 31
Sitten lisättiin metyleenikloridia (250 ml) reaktioseokseen ja syntynyt liuos pestiin 3 x 50 ml :11a 3 N suolahapon vesiliuosta, 2 x 50 ml:11a vettä, 1 x 50 ml:11a kylläistä natriumkarbonaatin vesiliuosta ja 1 x 50 ml:11a suolaliuos-5 ta. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa kuivaksi. Kiinteä jäännös (6,5 g) uudelleenkiteytettiin petro-lieetteristä, jolloin saatiin 4,7 g otsikon yhdistettä, sp. 75 - 76,5 °C (72,8 %:n saanto).
10 *H NMR (CDC13) : δ 0,86 (c, 6H) ; 1,16-1,74 (c, 21 H); 2,04 (m, 1H);2,4 (s, 3H) ; 2,48 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,77 (t, 2H); 3,45 (t, 1H); 6,65 (s, 1H; 8,14 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1676, 1600, 1561, 1466 cm"1. ESIMERKKI 5 15 2-bromi-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)dekanamidi 2-bromidekaanihappoa (1 g, 3,8 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridissa (10 ml) 1 tunti. Tionyylikloridi haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kuivaan eetteriin (10 ml) ja lisättiin tipoittain liuokseen, 20 jossa oli 2,4,6-trimetoksianiliinia (0,7 g, 3,8 mmol) pyri-diinissä (20 ml) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (60 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutettiin vedellä ja suolaliuok-25 sella ja kuivattiin ja konsentroitiin. Uudelleenkiteytys isopropyylieetteristä antoi 1,1 g (65 %) otsikon yhdistettä, sp. 109 - 110 °C. Tämä materiaali käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
ESIMERKKI 6 30 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((2-pyridyyli)tio) de- kanoamidi 2-tiopyridiiniä (0,27 g, 2,4 mmol) dimetyyliform-amidissa (20 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (0,1 g, 2,4 mmol, 60 %:nen öljydispersio) ja sekoitettiin 15 minuuttia 35 25 °C:ssa. Tähän sameaan liuokseen lisättiin esimerkin 5 otsikon yhdistettä 81,0 g, 2,4 mmol) dimetyyliformamidissa 111362 32 (10 ml) ja seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 1,5 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin 1 N HCl:ään (75 ml) ja uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla (125 ml). Orgaaniset kuivattiin, konsentroitiin ja kromatografoitiin silikageelillä (eluoi-5 tiin 1:1 etyyliasetaatti:heksaanilla). Uudelleenkiteytys isopropyylietyylistä antoi 0,4 g (36 %) otsikon yhdistettä, sp. 92 °C.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,52-8,42 (m, 2H) , 7,54 (t, J=4
Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J=4 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 10 4,53 (t, J=3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 6H), 2,26-0,86 (m, 17H) . IR (CHCI3) : 2920, 1685, 1595 cm-1. Analyysi laskettuna kaavalle C24H34O4N2S: C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27.
Saatu: C, 64,34; H, 7,54; N, 6,20.
Esimerkkien 7-12 otsikon yhdisteet on valmistettu 15 samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 4.
ESIMERKKI 7 2-(4-t-butyylifenyvlitio)-N-(2,4,6-trimetoksifenyy- li)nonanamidi (57 %:n saanto) ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (c, 3H) ; 1,28 (s, 9H) ; 1,3 20 (c, 8H) ; 1,57 (c, 2H) ; 2,0 (c, 2H) ; 3,70 (s, 6H) ; 3,78 (s+c, 4H); 6,11 (s,2H); 7,29 (d,2H); 7,42 (d, 2H); 7,87 (s, 1H) . IR (CHCI3) : 1672 _1.
ESIMERKKI 8 2- [4- (1,1-dimetyylipropyyli)fenyylitiol -N-(2,4,6-25 trimetoksifenyyli)nonanamidi (60 %:n saanto) *H NMR (CDCI3) : δ 0,65 (m, 3H) ; 1,24 (s, 6H) ; 1,28 (c, 8H); 1,62 (c, 4H); 1,97 (c, 2H); 3,71 (s, 6H); 3,75 (m, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 6,12 (s, 2H) ; 7,22 (d, 2H) ; 7,41 (d, 2H) ; 7,89 (s, 1H) . IR (CHC13) : 1670 -1.
30 111362 33 ESIMERKKI 9 2-(4-n-butyvlifenyylitio)-N-(2,4,6-trimetoksifenyy-li)nonanamidi (22 %:n saanto) ΧΗ NMR (CDC13) : δ 0,89 (m, 6H) ; 1,32 (c, 10H) ; 1,58 5 (c, 4H); 1,97 (c, 2H); 2,55 (m, 2H); 3,71 (s, 6H); 3,75 (m, 1H); 3,78 (s, 3H) ; 6,11 (s, 2H) ; 7,08 (d, 2H) ; 7,41 (d, 2H); 7,86 (s, 1H) . IR (CHC13) 1670 cm"1.
ESIMERKKI 10 2— Γ 4 —(l-metyylipropyyll)fenoksi]-N-(2,4,6-trimetok-10 sifenyyli)nonanamidi (50 %:n saanto) XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (c, 6H) ; 1,2 (d, 3H) ; 1,3 (c, 8H) ; 1,55 (m,4H); 2,0 (m, 2H) ; 2,55 (m, 1H);3,70 (s, 6H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4,6 (t, 1H) ; 6,1 (s, 2H) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,09 (d, 2H); 7,38 (H). IR (CHC13) 1680 cm"1.
15 ESIMERKKI 11 2- (4-n-propwlifenoksi) -N- (2,4,6-trimetoksifenyy-li)dekanamidi (59 %:n saanto) XH NMR (CDCI3) : δ 0,88 (c, 6H) ; l,28(c, 10H) ; 1,6 (c, 4H) ; 2,0 (s, 2H) ; 2,52 t, 2H) ; 3,71 (s, 6H) ; 3,55 (s, 20 3H); 4,59 (t, 1H); 6,1 (s, 2H); 6,95 (d, 2H); 7,1 (d, 2H)/ 7,37 (s, 1H) . IR (CHCI3) 1683 cm"1.
ESIMERKKI 12 2-U-n-propyylifenyylitio)-N-(2,4,6-trimetoksife-nyyli)nonanamidi (49 %:n saanto) 25 XH NMR (CDCI3) : δ 0,89 (m, 6H) ; 1,3 (c, 8H) ; 1,59 (m, 4H); 1,95 (c, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,71 (s, 6H); 3,75 (m, 1H); 3,78 (s, 3H) ; 6,11 (s, 2H) ; 7,09 (d, 2H) ; 7,41 (d, 2H) ; 7,86 (s, 1H) . IR (CHC13) 1670cm'1.
Esimerkkien 13 - 24 otsikkojen yhdisteet valmistet-30 tiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkeissä 5 ja 6.
ESIMERKKI 13 N- (2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-(1-dekyylitio)oktan-amidi 35 Sp. 42 °C. XH NMR (CDCI3) : δ 8,06 (s, 1); 6,58 (s, 2); 3,39 (t, 3 Hz, 1); 2,61 (t, 4 Hz, 2); 2,23 (s, 111362 34 3); 2,16 (s, 6); 1,58 (m, 4); 1,23 (bs, 22); 0,84 (t, 4 Hz, 6) . IR (CHCI3) 3340, 2930, 1675, 1500 cm"1. ESIMERKKI 14 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((pyrid-2-yyli)tio)-5 dekanamidi
Sp. 85 - 87 °C. XH NMR (CDCI3) : δ 8,81 (s, 1); 8,36 (d, 2 Hz, 1); 7,50 (t, 3 Hz, 1); 7,24 (d, 3 Hz, 1); 7,01 (t, 3 Hz, 1); 6,80 (s, 2); 4,48 (t, 3 Hz, 1); 2,21 (s, 3); 2,0 (s, 6); 1,85-0,80 (m, 17). IR (CHC13) 2930, 1685, 1585 10 cm-1.
ESIMERKKI 15 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((2-metyylifuryyli)-tio)dekanoamidi
Sp. 64 - 65 °C. XH NMR (CDC13) : δ 7,92 (bs, 1); 15 7,34 (s, 1); 6,88 (s, 2); 6,28 (m, 1); 6,21 (d, 1 Hz 1) ; 3,88 (s, 2); 3,42 (t, 3 Hz, 1); 2,26 (s, 3); 2,18 (s, 6) ; 2,04-0,82 (m, 17). IR (CHCI3) 2930, 1675, 1495 cm"1. ESIMERKKI 16 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-[(2-(6-etoksibentso-20 tiatsolyyli)tio]oktanamidi
Sp. 106 - 108 °C. XH NMR (CDC13) : δ 7,90 (s, 1) ; 7,60 (s, 1); 6,86 (s, 2); 4,83 (t, 3 Hz, 1); 4,48 (t, 3 Hz, 1); 3,32 (q, 4 Hz, 2); 2,37 (s, 3); 2,12 (s, 6); 2,0-0,85 (m, 26). IR (CHCI3) 29,20, 1680, 1595 cm'1.
25 ESIMERKKI 17 N- (2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-[4-(trifluorimetyyli-kinolinyyli)tio]dekanamidi
Sp. 195 - 196 °C. XH NMR (CDC13) : δ 8,77 (d, 3 Hz, 1); 8,42 (s, 1); 8,27 (d, 5 Hz, 1); 7,84 (s, 1); 7,77 (d, 5 30 Hz, 1); 8,54 (d, 3 Hz, 1); 6,80 (s, 2); 4,26 (t, 3 Hz, 1) ; 2,22 (s, 3); 1,91 (s, 6); 2,20-0,80 (m, 17). IR (CHC13) 29, 20, 16,80, 1495 cm'1.
111362 35 ESIMERKKI 18 N- (2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((2-tiatsolyyli)tio)-dekanamidi
Sp. 74 - 75 °c. XH NMR (CDC13) : δ 8,82 (bs, 1) ; 5 7,25 (d, 1 Hz, 1); 6,84 (s, 2); 4,41 (t, 3 Hz, 1); 2,24 (s, 3); 2,05 (s, 6); 1, 96 - 0,84 (m, 17). IR (CHCI3) 2920, 1859, 1685, 1490 cm-1.
ESIMERKKI 19 M-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((2-kinolinyyli)tio)-10 dekanamidi
Sp. 11 - 112 °C. XH NMR (CDC13) : δ 9,14 (bs, 1) ; 7,98 (d, 4 Hz, 1); 7,89 (d, 3 Hz, 1); 7,77 (d, 3 Hz, 1) ; 7,65 (t, 3 Hz, 1); 7,47 (t, 3 Hz, 1); 7,31 (d, 4 Hz, 1) ;
6,82, (s, 2); 4,82 (t, 3 Hz, 1); 2,38 - 0,85 (m, 28). IR
15 (CHCI3) 2920, 2850, 1680, 1590 cm-1.
ESIMERKKI 20 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(1-heksyylitio)oktan-araidi
Sp. 56 - 58 °C. XH NMR (CDCI3) : δ 7,79 (s, 1) ; 20 6,12 (s, 2); 3,78 (s, 3); 3,76 (s, 76 (s, 6); 3,44 (t, 4
Hz, 1); 2,66 (m, 2); 1, 90-0, 87 (m, 24). IR (CHC13) 2930, 1675, 1490 cm"1.
ESIMERKKI 21 N- (2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(1-dekyylitio)oktan-25 amidi
Sp. 54 - 56 °C. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,81 (s, 1) ; 6,15 (s, 2); 3,81 (s, 3); 3,79 (s, 6); 3,47 (t, 4 Hz, 1) ; 2,69 (m, 4); 1,63-1, 92 (m, 6); 1,60 (m, 20); 0,90 (m, 6).
IR (CHCI3) 2920, 1670, 1600, 1460 cm"1.
30 ESIMERKKI 22 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-(isobutyylitio)ok-tanamidi
Sp. 58 - 60 °C. :H NMR (CDCI3) : δ 8,03 (s,l); 6,85 (s, 2) 3,37 (t, 4 Hz, 1); 2,52 (m, 2); 2,17 (s, 6); 1,83- 35 0,86 (m, 16). IR (CHCI3) 2930, 1670, 1495 cm"1.
111362 36 ESIMERKKI 23 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-[2-(3-propyvlioksipy-ridyyli)tioldekanamidi
Sp. 68 - 69 °C. XH NMR (CDC13) : δ 8,74 (bs, 1); 5 8,02 (m, 1); 7,02 (d, 1 Hz, 2); 6,82 (s, 2); 4,56 (t, 3 Hz, 1); 4,03 (t, 3 Hz, 2); 2,25 (s, 3); 2,02 8s, 6); 1,94-0,81 (s, 22). IR (CHC13) 2910, 2840, 1680, 1490 cm'1.
ESIMERKKI 24 N-(isokinolin-5-yyli)-2-((2-pyridyyli)tio)dekan-10 amidi
Sp. 81 - 83 °C. XH NMR (CDCI3) : δ 9,24 8bs, 1) ; 8,60 - 8,36 (m, 3); 7,78-7,11 (m, 7); 4,53 (t, 3 Hz, 1) ; (CHC13) 2940, 2860, 1700, 1590 cm"1.
ESIMERKKI 25 15 N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-metyyli-2-(4-(1- metyylipropyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi Käyttämällä esimerkeissä 1 ja 3 kuvattuja menetelmiä, etyyli-2-brominonanoaatti ja 4-(1-metyylipropyyli)-fenoli kytkettiin ja tuote saippuoitiin, jolloin saatiin 2-20 (4-(1-metyylipropyyli)fenoksi)nonaanihappoa. Tämä materiaa li (1,0 g) sitten metyloitiin 2-asemaan Pfeffer, et. ai. (J. Org. Chem., 1972, 37, 451) menetelmän mukaan, jolloin saatiin 2-metyyli-2-heksaanitiodekaanihappo (0,928 g). Tämä materiaali (0,86 g) muutettiin vastaavaksi happokloridiksi 25 oksalyylikloridilla ja kytkettiin 2,4,6-trimetoksianiliinin (0,49 g) kanssa Adams ja Ulrichin (J. Am. Che. Soc., 1920, 42, 599) menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,12 g).
Öljy. XH NMR: δ 7,82 (s, 1H) ; 7,12 (d, 6 Hz, 2 H) ; 30 7,07 (d, 6 Hz, 2 H); 6,19 (s, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 3,83 (s, 6 H); 2,61 (dt, 8 Hz 1 H); 1,98 (m, 2 H); 1, 68 - 1,20 (m, 12 H); 1,52 (s, 3 H); 1,26 (d, 8 Hz, 3 H); 0,93 (m, 3 H); 0,85 (t, 8 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 173, 38; 159,90; 156,48; 152,69; 142,12; 127,39; 121,24; 107,15; 91,02; 84,41; 35 55,83; 55,47; 40,94; 40,06; 31,86; 31,32; 29,85; 29,33; 23,46; 22,68; 21,90; 21,67; 14,11; 12,21. Massaspektri m/e 111362 37 (suhteellinen intensiteetti): M+ 485,42 (16), 336,28 (33), 308,28 (24), 2,75,30 (30), 209,04 (40), 183,14 (100). Kor-keaerotteinen massaspektri: m.e 485,3134, laskettu kaavalle C29H43NO5: 485,3141. Analyysi: laskettu kaavalle C29H43NO5: C, 5 71,71; H, 8,93; N, 2,88. Saatu: C, 71,29; H, 8,87; N, 2,74.
ESIMERKKI 26 N-(isokinolin-5-yyli) -2-(4-(l-metyylipropyyli)fe- noksi)nonaanihapon amidi N-(isokinolin-5-yyli)-2-bromidekaanihapon amidi, 10 valmistettu esimerkeissä 3 ja 25 kuvattujen menetelmien mukaan, kytkettiin 4-(l-metyylipropyyli)fenolin kanssa esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Öljy. XH NMR: 5 9,23 (s, 1 H); 8,61 (s, 1 H); 8,40 15 (d, 6 Hz 1 H); 8,25 (d, 6 Hz, 1 H); 7,80 (d, 9 Hz, 1H) ; 7,62 (dd, 6 ja 9 Hz, 1 H); 7,19 (d, 8 Hz, 2 H); 7,00 (d, 8 Hz, 2 H); 6,80 (d, 9 Hz, 1 H); 4,78 (t, 6 Hz, 1 H); 2,58 (tq, 6 & 9 Hz, 1 H); 2,12 (m, 2 H); 1,60 (m, 4 H); 1,25 (m, 11 H); 0,86 (t, 9 Hz, 3 H); 0,85 (t, 8 Hz, 3 H); 13C NMR: δ 20 170,91, 155,34, 154,48, 152,94, 143,20, 142,07, 130,83, 129,60, 129,02 128,58, 128,01, 127,40, 125,17 124,26, 115,25, 113,49, 79,49, 40,94, 33,36, 31,80, 31,30, 29,35, 29, 16, 25,26, 22, 67, 22,08, 14,13, 12,20.
IR (CHCI3) cm"1: 3670, 3404, 2951, 2924, 1690, 1608, 25 1591. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 432,2 (16), 403,2 (7), 284,2 (30), 255,2 (36), 171,1 (25), 144,1 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C28H36N2O2: C, 77,74; H, 8,39; N, 6,48. Saatu: C, 76,12; H, 8,57; N, 5,03.
ESIMERKKI 27 30 N-(isokinolin-5-yvli)-2-(4-propvvlifenoksi)de- kaanihapon amidi N-(isokinolin-5-yyli)-2-bromidekaanihapon amidi, valmistettu esimerkeissä 3 ja 25 kuvatun menetelmän mukaan, kytkettiin 4-propyylifenolin kanssa esimerkissä 6 kuvatun 35 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
111362 38 Öljy. ΧΗ NMR: δ 9,24 (d, 1 H); 8,63 (s, 1 H); 8,41 (d, 5 hz, 1 H); 8,24 (d, 7 Hz, 1 H); 7,80 (d, 8 Hz, 1 H); 7,60 (dd, 6& 6 Hz, 1 H); 7,21 (d, 5 Hz, 1 H); 7,15 (d, 6
Hz, 2 H); 6,99 (d, 6 Hz, 2 H); 4,76 (t, 5 Hz, 1 H); 2,55 5 (t, 6 hz, 2 H); 2,10 (m, 2 H); 1,62 (m, 4 H); 1,45-1,18 (br. m, 10 H); 0,94 (t, 5 Hz, 3 H); 0,85 (t, 4 Hz, 3 H).
13C NMR: δ 170,77, 155,29, 153, 01, 143, 39, 136, 99, 130, 80, 129,70, 129,00, 127,26, 125,02, 123,96, 115,24, 113,27, 79,54, 37,12, 33,28, 31,82, 29,38, 29,33, 29,19, 25,17, 10 24,70, 22, 64, 14,08, 13,73. IR (CHC13) cm"1: 3397,2922, 1691, 1590. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 432,30 (4), 298,16 (24), 269,20 (36), 171,06 (22), 144,06 (100). Analyysi laskettu kaavalle C28H36N2O2: C, 77,74; H, 8,39; N, 6,48. Saatu: C, 77,63, H, 8,43; N, 6,22. 15 ESIMERKKI 28 N-(isokinolin-5-yyli)-N1 -(4-(3-metvylibutvvli)fe-nyylimetyyli)-N'-heptyyliurea N-(4-(3-metyylibutyyli)fenyyli)metyyli-N-heptyyliamiini valmistettiin ja liitettiin kaupallisesti 20 saatavaan 5-aminoisokinoliiniin menetelmän mukaan, joka on kuvattu viitteessä DeVries, et. ai. (J. Med. Chem., 29, 1131 (1986)), jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
Öljy. 3H NMR: δ 9,15 (s, 1 H); 8,24 (d, 6 Hz, 1H); 8,05 (d, 8 Hz, 1 H); 7,65 (d, 8 Hz, 1 H); 7,50 (dd, 8&8 Hz, 25 1 H); 7,32 (d, 8 Hz, 2 H); 7,28 (d, 8 Hz, 2 H); 6,67 (s, 1 H); 6,62 (d, 6 Hz, 1 H); 4,64 (s, 2 H); 3,52 (t, 6 hz, 2 H); 2,70 (t, 6 Hz, 2 H); 1,75 (m, 2 H); 167-1,20 (m, 11 H); 0,95 (d, 6 Hz, 6 H); 0,88 (t, 6 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 155,72, 153,01, 143,51, 142,73, 134,38, 133,42, 129,46, 30 129,07, 127,40, 126,91, 123,20, 123,02, 113,44, 51,34, 49,14, 41,03, 33,51, 31,87, 29, 18, 28, 79, 27,08, 22,66, 22,59, 14,14. IR (CHCI3) cm-1: 3414, 2921, 2854, 1662, 1591, 1507. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 445,3 (6), 304,0 (7), 274,2 (2), 190,1 (20), 170,0 (32), 35 161,2 (100). Korkeaerotteinen massaspektri: m/e 445,3076, laskettu kaavalle C29H39N3O: 445.3093. Analyysi: laskettu 111362 39 kaavalle C29H39N3O: C, 78,12; H, 8,82; N, 9,43. Saatu: C, 75,42; H, 8,59; N, 8,85.
ESIMERKKI 29 N- (isokinolin-5-yyli) -2- (metoksikarbonyyliirtetyyli) -5 nonadekaanihapon amidi
Kaupallisesti saatavissa oleva N-(isokinolin-5-yyli)-2-(karboksyylimetyyli)nonadekaanihapon amidi esteröi-tiin diatsometaanilla eetterissä, jolloin satiin otsikon yhdistettä.
10 ΧΗ NMR: δ 9,16 (s, 1H) ; 8,57 (s, 1 H); 8,48 (d, 6
Hz, 1 H); 8,08 (d, 6 Hz, 1 H); 7,70 (d, 8 Hz, 1 H); 7,66 (d, 8 Hz, 1 H); 7,50 (dd, 6 ja 8 Hz, 1 H); 5,50 (m, 1 H); 5,32 (m, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,18-2,80 (m, 2 H); 2,70-2,20 (m, 3 H); 1,95 (m, 2 H); 1,20 (m, 22 H); 0,85 (t, 6 Hz, 3 15 H); 12C NMR δ 175,77, 170, 66, 152,56, 142, 68, 134,59, 134,39, 131,97, 128,87, 127,84, 125,35, 124,78, 114,77, 114,60,41,93, 43,32, 41,85, 38,03, 35,28, 32,62, 32,54, 31,90, 29,68, 29,51, 29,43, 29,34, 29,19, 22,67, 14,11.
IR (KBr) cm'1: 3418, 2918, 2848, 1724, 1692, 1591.
20 Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 466,7 (1), 305,3 (2), 259,2 (11), 226,1 (76), 186, 1 (88), 171,0 (32), 144,0 (100). Analyysi laskettu kaavalle C29H42NO3: C, 74,96; H, 9,23; N, 5,83. Saatu: C, 74,88; H, 9,27; N, 5,78.
ESIMERKKI 30 25 N-(isokinolin-5-vvli)-2-(dekyyli)syklopentaani- karboksamidi 2-(dekyyli)syklopentaanikarboksyylihapppo, valmistettu Hoefle, et. ai. (US 4,715,175) menetelmän mukaan, kytkettiin 5-aminoisokinoliinin kanssa esimerkissä 47 kuva-30 tun menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
XH NMR: δ 9,22 (s, 1 H); 8,51 (d, 5 Hz, 1 H); 8,10 (d, 7 Hz, 1 H); 7,78 (d, 7 Hz, 1 H); 7,75 (s, 1 Hz, H); 7,59 (d, 7 Hz, 1 H); 7,52 (dd, 5 & 7 Hz, 1H) ; 2,26 (m, 2 H); 1,75 (m, 8 H); 1,23 (m, 16 H); 0,86 (t, Hz, 3 H). 13C 35 NMR: δ 176,32, 153,13, 143,25, 131,98, 129,83, 129,04, 127,304, 124,70, 124,49, 113,60, 55,70, 40,40, 36,23, 111362 40 31,87, 30,18, 29,58, 29,49, 20,30, 25,93, 24,74, 22,66, 14,09.
IR (KBr) cm'1: 3432, 2923, 2851, 1686, 1591, 1506.
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 381,28 5 (62), 240,08 (34), 209,20 (94), 144,08 (100). Analyysi las kettu kaavalle C25H36N2O: C, 78,90; H, 9,54; N, 7,36. Saatu: C, 78,53; H, 9,58; N, 7,27.
ESIMERKKI 31 N-(3-metyylikinolin-5-yyli)-2-(4-(1-metyylipro-10 pyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi 3-metyyli-4-kloori-5-nitrokinoliini hydrattiin käyttämällä Pd/C:tä, jolloin saatiin 3-metyyli-5-amino-kinoliinia. Tämä materiaali kytkettiin 2-(4-(1-metyyli-propyyli)fenoksi)nonaanihapon kanssa esimerkissä 25 kuvatun 15 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Öljy. XH NMR: δ 8,70(s, 1 H); 8,48 (s, 1H) ; 7,93 (d, 9 Hz, 1 H); 7,88 (d, 9 Hz, 1 H); 7,64 (dd, 9 ja 9 Hz, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,18 (d, 9 Hz, 2 H); 7,01 (d, 9 Hz, 2 H); 4,78 (dd, 6 & 8 Hz, 1 H); 2,61 (tq, 9 ja 9 Hz, 1 H) ; 20 2,40 (s, 3 H); 2,11 (m 2 H); 1,72-1,26 (m, 12 H); 1,24 (d, 7 Hz, 3 H); 0,90 (m, 3 H); 0,84 (t, 10 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 170,85, 155,39, 152,24, 147,70, 141,84, 130,65, 128,50, 128,17, 128,07, 127,21, 122,40, 121,62, 115,08, 79,43, 40,84, 33,39, 31,75, 31,31, 31,24, 29,32, 29,13, 25,31, 25 22,62, 21,91, 18,87, 14,06,12,20. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 446,32 (11), 297,22 (59), 269,22 (85), 185,05 (44), 158,08 (100). Korkeaerotteinen massaspektri: m/e 446,2938, laskettu kaavalle C29H38N2O2: C, 77,99; H, 858; N, 6,27. Saatu: C, 75,94; H, 8,40; n, 6,65. 30 ESIMERKKI 32 N-(2-metyyli-6-fluorikinolin-5-yyli)-2-(heksyyli- tio)dekaanihapon amidi 2-metyyli-5-amino-6-fluorikinoliini, valmistettu pelkistämällä vastaava nitroyhdiste esimerkin 31 mukaan, 35 kytkettiin 2-heksyylitiodekaanihapon kanssa esimerkin 25 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
111362 41 XH NMR: δ 8,52 (s, 1 H); 8,95 (d, 10 Hz, 1 H); 7,91 (m, 1 H); 7,46 (dd, 10 & 12 Hz, 1 H); 7,27, (d, 10 Hz, 1 H); 3,50 (t, 8 Hz, 1 H); 2,70 (s, 3 H); 2,68 (t, 7 Hz, 1 H); 2,10 (m, 1 H); 1,81 (m 1 H); 1,70-1,16 (m, 20 H); 0,82 5 (t, 7 Hz, 6 H). 13C NMR: δ 172,10, 158,50, 131,60, 129,80, 122,72, 119,40, 119,20, 51,22, 33,07, 32,10, 31,82, 31,33, 29,36, 29,26, 29,19, 28,59, 27,55, 25,10, 22,64, 22,49, 14,07, 13, 97. IR (KBr) cm-1: 3243, 2928, 2862, 1656. Mas-saspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 446,34 (1), 10 243,20 (8), 231,14 (9), 218,10 (6), 176,14 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C26H39FN2OS: C, 69,91; H, 8,80; N, 6,27. Saatu: C, 69,44; H, 8,82; N, 5,45.
ESIMERKKI 33 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)de-15 kaanihapon amidi
Kaupallisesti saatavissa oleva 6-metoksikinoliini (13,80 g) nitrattiin Campbell, et. ai. (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1559) menetelmän mukaan, jolloin saatiin 5-amino- 6-metoksikinoliinia (6,25 g). Tämä materiaali (0,45 g) kyt-20 kettiin 2-heksaanitiodekaanihapon kanssa (0,75 g, valmistettu esimerkeissä 1 ja 3 kuvattujen menetelmien mukaan) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,63 g).
Sp. 88 - 89 °C. NMR: δ 8,80 (d, 3 Hz, 1H) ; 8,59 25 (s,1 H); 8,08 (d, 8 Hz, 1 H);8,02 (d, 7 Hz, 1 H); 7,51 (d, 8 Hz, 1 H); 7,36 (d, 3 & 7 Hz, 1 H); 3,55 (t, 6 Hz, 1H) ; 2,73 (t, 7, 6 Hz, 2 H); 2,14-1,21 (m, 22 H); 0,89 (t, 6 Hz, 6 H). 13C NMR: δ 172,10,151,50, 148,50, 143,90, 131,52, 129,93, 126,00, 121,33, 118,30, 115,76, 56,37, 51,35, 30 33,23, 32,02, 31,86, 31,43, 29,43, 29,25, 29,35, 28,71, 27,62, 22,67, 22,54, 14,02. IR (KBr) cm"1: 3233, 2920, 2849, 1659, 1526, 1505. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 444,28 (4), 328,22 (9), 243,18 (14), 229,08 (14), 216,06 (14), 174,20 (100). Analyysi: laskettu 35 kaavalle C26H40N2O2S: C, 70,23; H, 9,07; N, 6,30. Saatu: C, 70,05; H, 9,03; N, 6,23.
111362 42 ESIMERKKI 34 N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)de- kaanihapon amidi
Kaupallisesti saatavissa oleva 6-kloorikinoliini 5 (33,3 g) nitrattiin esimerkissä 33 kuvatun menetelmän mu kaan, jolloin saatiin 5-nitro-6-metoksikinoliinia (20,36 g). Tämän materiaalin (15 g) annettiin reagoida nat-riummetyylitiolaatin kanssa Massie'n menetelmän mukaan (Iowa State Coll. J. Sei. 1946, 21, 41; CA 41:3044g), jolloin 10 saatiin 5-nitro-6-metyylitiokinoliinia (13,61 g). Tämä materiaali (3,70 g) pelkistettiin käyttämällä rautaa (5,62 g) ja suolahappoa (1,5 ml) 50 %:ssa vedellisessä etanolissa (50 ml), jolloin saatiin 5-amino-6-metyylitiokinoliinia (3,0 g). Tämä materiaali (3,0 g) kytkettiin 2-15 heksaanitiodekaanihapon kanssa (0,58 g, valmistettu esimerkeissä 1 ja 3 kuvattujen menetelmien mukaan) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,8 g).
Sp. 91 - 92 °C. *H NMR: δ 8,85 (d, 3 Hz, 1 H); 8,62 20 (s, 1 H); 8,05 (d, 0 Hz, 1 H); 8,00 (d, 9 Hz, 1 H); 7,65 (d, 9 Hz, 1 H); 7,40 (dd, 3 & 9 Hz, 1 H); 3,55 (t, 8 Hz, 1 H); 2,80 (t, 8 Hz, 2 H); 2,50 (s, 3 H); 2,10-1,35 (m, 17 H); 0,91 (t, 9 Hz, 6 H). 13C NMR: δ 172, 00, 149, 84, 131,37, 129,61, 126,91, 121,76, 51,22, 33,16, 32,36, 31,91, 25 31,47, 29,47, 29,34, 29,30,28,69, 27,82, 22,73, 22,59, 15,77, 14,17, 14,08 . IR (CHC13) cm'1: 3318, 2923, 28,52, 1677, 1586, 1567. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 460,2 (2) 217,0(70), 190,1 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C26H40N2OS2: C, 67,78; H, 8,75; N, 6,08.
30 Saatu: C, 68,27; H, 8,46; N, 5,85.
ESIMERKKI 35 N-(kinolin-5-yyli)-N'-(4- (3- metyylibutyyli)fenyylimetyyli)-N'-heptyyliurea 5-aminokinoliinia muutettiin otsikon yhdisteeksi 35 esimerkissä 28 kuvatun menetelmän mukaan.
111362 43 Öljy. 3H NMR: δ 8,85 (d, 3 Hz, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 8,05 (d, 9 Hz, 1 H); 8,00 (d, 9 Hz, 1 H); 7,65 (d, 9 hz, 1 H); 7,40 (dd, 3 & 9 Hz, 1 H); 3,55 (t, 8 Hz, 1 H); 2,80 (t, 8 Hz 2 H); 2,50 (s, 3 H); 2,10-1,35 (m, 17 H); 0,91 (t, 9 5 Hz, 6 H). 13C NMR: δ 172, 00, 149, 84, 131, 37, 129, 61, 126,91, 121,76, 51,22, 33,16, 32,36, 31,891, 31,91, 31,47, 29,47, 29,34, 29,30, 28,69, 27,82, 22,73, 22,59, 15,77, 14,17, 14,08. IR (CHC13) cm'1: 3416, 2913, 2855, 1665, 1596, 1509. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): 10 M+ 445,3 (4), 304,2 (6), 274,3 (7), 190,1 (8), 161,2 (100). Korkeaerotteinen massaspektri: m/e 445,3104, laskettu kaavalle C29H39N3O: 445,3093. Analyysi: laskettu kaavalle C29H39N3O: C, 78,12; H, 8,82; N, 9,43. Saatu: C, 75,75; H, 8,55; N, 9,00.
15 ESIMERKKI 36 N- (6-metoksikinolin-5-wli) -N' - (4- (3-metyylibutyyli)fenyylimetyyli)-N1-heptyyliurea 5-amino-6-metoksikinoliini, valmistettu esimerkissä 33, muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 28 kuvatun 20 menetelmän mukaan.
Sp. 86 - 87 °C. 3H NMR: δ 8,80 (d, 4 Hz, 1 H); 7,82 (d, 9 Hz, 1H) ; 7,65 (dd, 6 & 9 Hz, 1 H); 7,61 (d, 6 Hz, 1 H); 7,48 (d, 9 Hz, 1 H); 7,26 (d, 6 Hz, 2 H); 7,22 (d, 6 Hz, 2 H); 7,15 (dd,4 & 9 Hz,l H); 6,66 (s, 1 H); 4,53 (s, 2 25 H); 3,55 (t, 9 Hz, 1 H); 2,65 (t, 9. Hz, 2H) ; 1,70 (m, 2 H) ; ' ; 1,60 (m, 3 H); 1,32 (m, 8 H); 1,00 (d, 6 Hz, 6 H); 0,88 (t, 6 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 156,03, 150, 00, 148,69, 143, 30, 134,54, 134,20, 129,89, 129,35, 129,31, 128,94, 126,96, 125, 91, 120, 73, 120, 73, 120, 46, 51, 19, 48,95, 41,05, 30 33,51, 31,87, 29,18, 28,75, 27,77, 27,06, 22,66, 22,60, 14,14. IR (CHCI3) cm'1: 3395, 2953, 2924, 1651, 1504. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 475,4 (6), 334,3 (11), 200,1 (14), 173,1 (17), 161,2 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C36H41N3O2: C, 75,75; H, 8,69; N, 8,83.
35 Saatu: C, 75,58; H, 8,90; N, 8,68.
111362 44 ESIMERKKI 37 N- (7-metoksi-isokinolin-8-yyli) -2- (4- (l-metyylipro- pyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi 7-metoksi-8-aminokinoliini, valmistettu pelkistä-5 maila vastaava nitroyhdiste esimerkin 31 mukaan, kytkettiin 2-(4-(1-metyylipropyyli)fenoksinonaanihapon kanssa esimerkin 25 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä .
Öljy. 1H NMR: δ 8,73 (d,3 Hz, 1 H); 8,15 (d, 6 Hz, 10 1 H); 7,94 (d, 8 Hz, 1 H); 7,39 (d, 8 Hz, 1 H); 7,30 (m, 3
Hz, H); 7,22 (d, 6 Hz, 2 H); 6,44 (s, 1 Hz, H); 4,62 (s, 2
Hz, H); 3,80 (s, 3 Hz, H); 6,44 (s, 1 Hz, H); 2,62 (t, 9
Hz, 2 H); 1,76-1,21 (m 13 Hz, H); 0,95 (d, 6 Hz, 6 H); 0,88 (t, 6 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 156, 97, 149, 90, 148,27, 15 143,74, 142,49, 134,83, 132,39, 128,78, 128,09, 127,18, 126,12, 121,11, 120,80, 115,49, 56,25, 50,72, 48,08, 40,91, 33,45, 31,82, 29,12, 28,61, 28,45, 27,70, 26,96, 22,58 22,53, 14,09. IR (CHCI3) cm-1: Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 462,30 (6), 314,22 (100), 285,22 20 (50), 229,12 (59).
ESIMERKKI 38 N-(2-metvvli-4-metoksikarbonyylikinolin-3-vvli)-2- (4-(1-metyylipropyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi 2-fenyyli-4-metoksikarbonyylikinolin-3-yylikinolii-25 ni kytkettiin 2-(4-(1-metyylipropyyli)fenoksinonaanihapon kanssa esimerkin 25 mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Sp. 89 - 91 °C. 3H NMR: δ 9,14 (s, 1 H); 8,39 (d, 5 Hz, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 7,73 (d, 7 Hz, 1 H); 7,54 (d, 5 30 Hz, 1 H); 7,44 (d, 7 Hz, 1 H); 7,16 (d, 6 Hz, 2 H); 7,011 (d, 6 Hz, 2 H); 4,74 (t, 5 Hz, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 2,61 (tq, 10 ja 10 hz, 1 H); 2,41 (m, 2 H); 1,58 (m, 4 H); 1,46- 1,22 (br, m, 8 H); 1,20 (d, 5 Hz, 3 H); 0,86 (m, 6 H). 13C NMR: δ 172,16, 155, 80, 151,89, 148,40, 141,53, 140, 95, 35 131,0,4, 128,19, 127,30, 125,60, 119,96, 118,70, 115,40, 115,20 79,93, 56,38, 40,89, 33,66, 31,79, 29,38, 29,19 111362 45 25, 36, 22,64, 22,00, 14,09, 12,25. IR (CHC13) grtf1: 3410, 2960, 1725, 1680, 1620. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti) : M+ 566,36 (13), 417,24 (29), 389,26 (23), 357.22 (13), 205,12 (45), 279,12 (100). Analyysi laskettu 5 kaavalle C36H42N2O4: C, 76,30; H, 7,47; N, 4,94. Saatu: C, 76,01; H, 7,55; N, 4,91.
ESIMERKKI 39 N-(3-metoksipyridin-2-vvli)-2-(4-(l-metyylipropyy-li)fenoksi)nonaanihapon amidi 10 3-metoksi-2-aminopyridiini, valmistettu pelkistä mällä vastaava nitroyhdiste esimerkin 31 mukaan, kytkettiin 2-(4-(1-metyylipropyyli)fenoksinonaanihapon kanssa esimerkin 25 mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Öljy. XH NMR: δ 8,56 (s, 1 H); 8,14 (d, 9 Hz, 1 H); 15 8,05 (d, Hz, 1 H); 7,71 (dd, 7 ja 7 Hz, 1 H); 7,58 (dd, 7 & 7 Hz, 1 H); 7,52 (d, 7 Hz, 2H) ; 7,36 (m, 3 H); 7,07 (d, 8 Hz, 2 H); 6,69 (d, 8 Hz, 2 H); 4,41 (t, 6 Hz, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 2,55 (tq 7 ja 7 Hz, 1 H); 1,74 (m, 2 H); 1,58 (m, 2 H); 1,10-1,40 (br, m 10 H); 0,84 (m, 6 H). 13C NMR: δ 20 170,78, 166,20, 155,56, 146,30, 141,51, 138,40, 132,60, 129, 90, 129, 66, 128,96, 128, 68, 128,61, 128,17, 127, 95 124,95, 123,81, 121,70, 115,18, 52,76, 40,87, 32,93, 31,73,
31,25, 29,05, 25,03, 22,61, 22,01, 14,08, 12,24. IR
(CHCI3) cm-1: 3387, 2922, 2854, 1702, 1598. Massaspektri m/e 25 (suhteellinen intensiteetti): M+ 412,34 (8), 313,22 (41), 263.22 (100), 151,08 (30). Analyysi: laskettu kaavalle C25H36N2O3: C, 72,78; H, 8,80; N, 6,80. Saatu: C, 71,49, H, 8,88; N, 6,03.
ESIMERKKI 40 30 N-(2-metoksi-4-metvvlipyridin-2-yyli)-2-(4-(1-me- tyylipropyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi 3-nitro-4-metyyli-2-pyridoni metyloitiin metyylijo-didilla ja pelkistettiin sinkillä ja etikkahapolla, jolloin saatiin 2-metoksi-3-amino-4-metyylipyridiini. Tämä materi-35 aali kytkettiin 2-(4-(1-metyylipropyyli)fenoksinonaanihapon 111362 46 kanssa esimerkin 25 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Öljy. NMR: δ 8,90 (s, 1 H); 8,05 (d, 3 Hz, 1 H); 7,25 (m, 3 H); 6,97 (d, 3 Hz, 1 H); 6,89 (d, 9 Hz, 2 5 H); 4,64 (t, 7 Hz, 1 H); 3,74 (s, 3 H); 2,50 (tq, 12 & 12
Hz, 1 H); 1,98 (m, 2 H); 1,51 (m, 4 H); 1,18-1,08 (br, m, 11 H); 0,84 (t, 4 Hz, 3H) ; 0,76 (t, 5 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 172,40, 156,00, 140,10, 128,15, 119,86, 117,34, 115,45, 55,68, 40,84, 33,20, 32,30 31,75, 31,24, 29,34, 29,11, 10 27,60, 25,26, 22, 61, 21,70, 14,06, 12,19. IR (CHC13) cm-1: 2920, 2852, 1685, 1655, 1606. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 426,32 (10), 327,16 (7), 277,20 (52), 249,20 (35), 165,18 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C26H38N2O3: C, 73,20; H, 8,98; N, 6,57. Saatu: C, 73, 06; 15 H, 9,11; N, 6,28.
ESIMERKKI 41 N-(2-metoksi-4-metyylipyridin-2-yyli)-2-(heksyyli- tio)dekaanihapon amidi 3-nitro-4-metyyli-2-pyridoni metyloitiin metyylijo-20 didin kanssa ja pelkistettiin sinkillä ja etikkahapolla, jolloin saatiin 2-metoksi-3-amino-4-metyylipyridiini. Tämä materiaali kytkettiin 2-heksyylitiodekaanihapon kanssa esimerkin 25 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
25 Sp. 83 - 85 °C. 3H NMR: δ 8,55 (s, 1 H); 7,04 (d, 6 Hz, 1 H); 6,07 (d, 6 Hz, 1 H); 3,54 (s, 3 H); 3,41 (t, 6 Hz, 1 H); 2,12 (s, 3 H); 2,03-1.17 (br, m, 22 H); 0,84 (t, 5 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 171,36, 159,74, 142, 90, 133,40, 125,06, 109,20, 50,91, 37,47, 33,01, 31,82, 31,73, 30 31,38, 29,33, 29,27, 29,25, 28,52, 27,55, 22,66, 22,52, 19,51, 14,10, 14,03. IR (CHC13) cm"1: 3232, 2920, 2850, 1652, 1592, 1509. Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 408,38 (5), 292,30 (16), 193,12 (17), 165,10 (54), 138,22 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C23H40N2O2S: 35 C, 67,60; H, 9,87; N, 6,86. Saatu: C, 67,56; H, 9,56; N, 6,58.
111362 47 ESIMERKKI 42 N-(2-metvvli-4-metvvlipyridin-2-vvli)-N'- (4- (3-metyylibutyyli)fenyylimetyyli)-N'-heptyyliurea 3-nitro-4-metyyli-2-pyridoni metyloitiin metyylijo-5 didin kanssa ja pelkistettiin sinkillä ja etikkahapolla, jolloin saatiin 2-metoksi-3-amino-4-inetyylipyridiini. Tämä materiaali muutettiin otsikon yhdisteeksi käyttämällä esimerkissä 28 kuvattua menetelmää.
Sp. 90 - 81 °C. ΧΗ NMR: δ 7,20 (d, 15 Hz, 2 H); 10 7,16 (d, 15 Hz, 2 H); 6,95 (d, 6 Hz, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 6,08 (d, 6 hz, 1 H); 4,53 (s, 2 H); 3,53 (s, 3 H); 3,31 (t, 6 Hz, 2 H); 2,58 (t, 6 Hz, 2 H); 2,15 (s, 3 H); 1,70-1,43 (br, m, 8 H); 1,24 (m 10 H); 0,90 (d, 5 Hz, 6 H); 0,86 (t, 4 Hz, 3 H). 13C NMR: δ 159, 98, 155,75, 142, 66, 140,27, 15 135,04, 131,35, 128,63, 128,33, 128,07, 127,54, 109,91, 53,87, 50,39, 49,55, 47,44, 40,89, 40,81, 37,48, 33,43, 31,84, 31,78, 30,12, 29,25, 29,02, 28,17, 27,66, 27,35, 26, 99, 22, 63, 22,54, 19,48, 14,09. IR (CHCI3) cm"1: 2952, 2922, 1660, 1635, 1590. Massaspektri m/e (suhteellinen in- 20 tensiteetti): M+ 439,40 (14), 298,26 (10), 274.30 (26), 190,20 (40), 165,08 (81), 161,14 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C27H41N3O2: C, 73,76; H, 9,40; N, 9,56. Saatu: C, 73,85; H, 9,25; N, 9,35.
ESIMERKKI 43 25 N-(imidatso[1,2-a]pyridin-3-yyli)-2-(4-(1-metyyli- . propyyli)fenoksi)nonaanihapon amidi 3-aminoimidatso[1,2-a]pyridiini, syntetisoitu pelkistämällä vastaava nitroyhdiste esimerkin 31 mukaan, kytkettiin 2-(4-(1-metyylipropyyli)fenoksinonaanihapon kanssa 30 esimerkin 25 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
Öljy. 1H NMR: δ 8,78 (s, 1 H); 7,72 (d, 6 Hz, 1 H); 7,62 (d, 8 Hz, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,24 (d, 9 Hz, 2 H); 7,20 (dd, 7 ja 7 Hz, 1 H); 6,94 (d, 9 Hz, 2 H); 6,85 35 (dd, 7 ja 7 Hz, 1 H); 4,52 (t, 6 Hz, 1 H); 2,51 (tq, 11 ja 11 Hz, 1 H); 1,94 (m, 2 H); 1,59 (m, 4 H); 1,,20-1,10 (br 111362 48 m, 11 H); 0, 90-0,70 (br. m, 6 H) . 13C NMR: δ 172,45, 156,14, 148,75, 144,99, 140,63, 128,32, 127,93, 127,84, 121,41, 141,17, 120,89, 117,20, 114,91, 76,93, 61,03, 41,15, 34,43, 32,94, 31,23, 29,14, 28,69, 25,01, 22,66, 5 21, 93, 21,81, 14,16, 12,19. IR (KBr) cm"1: Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 421,28 (25), 272,18 (51), 159, 04 (58), 133,04 (100). Analyysi: laskettu kaavalle C26H35N3O2: C, 74,25; H, 8,39; N, 9,99. Saatu: C, 73,82; H, 9,02; N, 9,56.
10 ESIMERKKI 44 N-(imidatso[l,2-a1pyridin-3-yyli) -2-(heksyylitio)- dekaanihapon amidi 3-aminoimidatso[1,2-a]pyridiini, syntetisoitu pelkistämällä vastaava nitroyhdiste esimerkin 31 menetelmän 15 mukaan, kytkettiin 2-heksyylitiodekaanihapon kanssa esimerkin 25 mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
3H NMR: δ 8,66 (s, 1H) ; 7,75 (d, 5 Hz, 1H) ; 7,62 (d, 8Hz, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,22 (dd, 7 & 8 Hz, 1H) ; 6,84 (dd, 5 & 7 Hz, 1H) ; 3,48 (t, 6Hz, 1H) ; 2,67 (t, 6Hz, 2H) ; 20 2,03 (m, 1H) ; 1,83 (m, 1H) ; 1,70-1,15 (m, 20H) ; 0,85 (m, 6H) .
ESIMERKKI 45 N-(8-kloori-6-metoksikinolin-5-yvli)-2-heksyylitio- dekaanihapon amidi 25 5-amino-6-metoksi-8-kloorikinoliini, valmistettu sivutuotteena esimerkissä 33 kuvatussa pelkistysmenetelmäs-sä, kytkettiin 2-heksyylitiodekaanihapon kanssa esimerkissä 25 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä .
30 Sp = 110 - 111 °C. Analyysi: Saatu: C, 65,40; H, 8,06; N, 5,73. Laskettu kaavalle C26H39CIN2O2S: C, 65,18; H, 8,42; N, 5,85.
111362 49 ESIMERKKI 46 N-(6,8-di(metyylitio)kinolin-5-yyli)-2-heksyylitio-dekaanihapon amidi 5-amino-6,8-di(metyylitio)kinoliini, valmistettu 5 sivutuotteena esimerkissä 34 kuvatussa pelkistysmenetelmäs-sä, kytkettiin 2-heksyylitiodekaanihapon kanssa esimerkissä 25 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Sp = 91 - 93 °C.
10 ESIMERKKI 47 N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-(4-sek-butyylife-noksi)nonaanihapon amidi 5-amino-6-metyylitiokinoliini, valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 34, kytkettiin 2-(4-sek-butyylifenok- 15 si)nonaanihapon kanssa esimerkissä 25 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Öljy. Analyysi: saatu: C, 71,35; H, 7,98; N, 5,54. Laskettu kaavalle C29H38N2O2S: C, 72,76; H, 8,00; N, 5,85. ESIMERKKI 48 20 N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-oktanyyli-l,3- ditiaani-2-karboksamidi 5- amino-6-metyylitiokinoliini, valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 34, kytkettiin 2-oktanyyli-l,3-di-tiaani-2-karboksyylihapon kanssa, valmistettu käsittelemäl- 25 lä 1,3-ditiaani-2-karboksyylihappoa natriumheksametyyli-silatsidilla ja oktanyylibromidilla, esimerkin 25 mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Öljy. Analyysi: saatu: C, 59,11; H, 5,81; N, 6,07. Laskettu kaavalle C23H32N2OS3: C, 61,57; H, 7,19; N, 6,24.
30 ESIMERKKI 49 N- (6-etoksikinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaaniha-pon amidi 6- hydroksikinoliinia käsiteltiin natriumhydridillä ja etyylijodidilla, jolloin saatiin 6-etoksikinoliinia. Tä- 35 mä materiaali nitrattiin, pelkistettiin ja kytkettiin 2- 111362 50 heksyylitiodekaanihapon kanssa esimerkissä 33 kuvatun menetelmän mukaan, jolloin satiin otsikon yhdistettä.
Sp = 88 - 90 °C. Analyysi: saatu: C, 70,37; H, 9,01; N, 6,26. Laskettu kaavalle C27H42N2O2S: C, 70, 69; H, 5 9,23; N, 6,11.
ESIMERKKI 50 N-(6-fluorikinolin-5-yyli)-2-heksyylitiodekaaniha-pon amidi 6-fluorikinoliini, valmistettu Sveinbjornsson et. 10 ai. (J. Org. Chem., 1951, 16, 1450) menetelmän mukaan, nit-rattiin, pelkistettiin ja kytkettiin 2-heksyylitiodekaani-hapon kanssa esimerkin 33 menetelmän mukaan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Sp = 74 - 75 °C. Analyysi: Saatu: C, 69,04; H, 15 8,55; N, 6,57. Laskettu kaavalle C25H37FN2OS: C, 69, 40; H, 8,62; N, 6,48.
Esimerkkien 51 - 53 yhdisteet valmistettiin esiemr-kissä 4 kuvatun menetelmän mukaan.
ESIMERKKI 51 20 4,5-dimetyyli-trans-2-n-heptyvli-N-(2,4,6-trimetok- sifenyyli)sykloheks-4-eenikarboksamidi 72 %:n saanto. IR (CHCI3) : 1675 cm-1. XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,62 (s) ja 1,12-2,48 (c) (yhteensä 24 H); 3,78 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,13 (s, 2H); 6,48 (s, 1H).
25 ESIMERKKI 52 4.5- dimetyyli-trans-2-n-nonvvli-N-(2,4,6-trimetok-sifenyyli)sykloheks-4-eenikarboksamidi 66 %:n saanto. IR (CHC13) : 1676 cm'1. XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,62 (s) ja 1,12-2,48 (c) (yhteensä 28 H); 3,78 ; 30 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,13 (s, 2H); 6,48 (s, 1H).
ESIMERKKI 53 4.5- dimetyvli-trans-2-n-oktyyli-N-(2,4,6-trimetok-sifenyyli)sykloheks-4-eenikarboksamidi 46 %:n saanto. IR (CHC13) : 1676 cm"1. NMR: δ 0,86 35 (t, 3H) ; 1,62 (s) ja 1,12-2,48 (c) (yhteensä 28 H); 3,78 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,13 (s, 2H); 6,48 (s, 1H).
111362 51 Käyttämällä esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, amidit bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni ja bisyklo[2.2.2]okt-5-eeni-sarjassa esimerkeissä 54 - 59 saatiin endo- ja ekso- isomeerien seoksina, jotka voitiin erottaa pylväskromato-5 grafisesti silikageelillä, eluoimalla heksaani/etyyliase-taatilla.
ESIMERKKI 54 3-n-nonyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)bisyk-lo Γ2.2.11hept-5-eeni-2-karboksamidi 10 30 %: n saanto. IR (CHC13) : 1663 cm-1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,15-1,62 (c, 18H) ; 1,79 (c, 1H); 2,51 (c, 1H); 2,61 (c, 1H); 3,16 (c, 1H); 3,77 (s, 6H) ; 3,78 (s, 3H); 6,11 (s) ja 6,14 (c) (yhteensä 3H); 6,3 (c, 1H); 6,36 (s, 1H).
15 ESIMERKKI 55
Endo-3-n-nonyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi 26 %:n saanto. IR (CHCI3) : 1678 cm-1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,14-1,45 (c, 17H) ; 1,66 20 (c, 1H); 1,91 (c, 1H) ; 2,4 (c, 1H) ; 2,8 (c 1H) ; 3,0 (c, 1H) ; 3,78 (s, 9H) ; 6,13 (s + c, 3H) ; 6,21 (c, 1H) ; 6,42 (c 1H) .
ESIMERKKI 56
Ekso-3-n-oktyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-25 bisyklo[2.2.2]hept-5-eeni-2-karboksamidi 20 %:n saanto. IR (CHCI3) : 1666 cm -1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,02-1,87 (c, 19H) ; 2,11 (c, 1H); 2,45 (c, 1H); 2,84 (c, 1H); 3,76 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 6,11 (s, 2H); 6,3 (c, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,5 (c, 1H).
30 ESIMERKKI 57
Endo-3-n-oktyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.2]hept-5-eeni-2-karboksamidi 24 %:n saanto. IR (CHCI3) : 1680 cm _1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,06 (c, 1H) ; 1,25 (c, 35 14H) ; 1,65 (c, 2H) ; 1,89 (c, 2H) ; 2,16 (c, 1H) ; 2,46 (c, 111362 52 1H) ; 2,78 (c, 1H) ; 3,77 (s, 6H) ; 3,79 (s, 3H) ; 6,13 (s, 2H); 6,21 (c, 1H); 6,32 (c, 1H)/ 6,43 (s, 1H).
ESIMERKKI 58
Ekso-2-n-nonyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -5 bisyklo[2.2.11hept-5-eeni-2-karboksamidi 40 %:n saanto. IR (CHCI3) : 1677 cm _1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H); 1,27 (c, 12H); 1,4-1,7 (c, 6H) ; 1,88 (c, 1H) ; 2,02 (c, 1H) ; 2,82 (c, 2H) ; 3,76 (s, 6H); 3,77 (s, 3H); 6,12 (s, 2H); 6,2 (c, 2H); 6,4 (s, 1H).
10 ESIMERKKI 59
Endo-2-n-nonyvli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenvvli) -bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi 2 %:n saanto. IR 1675 cm'1. XH NMR: δ 0,84 (t, 3H) ; 1,12-2,06 (c, 19H) ; 2,45 (c, 1H) / 2,82 (c, 1H) ; 3,17 (c, 15 1H) ; 3,77 (s, 6H); 3,79 (s, 2H); 6,05-6,27 (c, 4H) ; 6,6 (s, 1H) .
Esimerkkien 60 - 64 otsikkojen yhdisteet valmistettiin esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaan.
ESIMERKKI 60 20 2-n-nonyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)indaani-2- karboksamidi 72 %:n saanto. IR (CHCI3) : 1676 cm-1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,24 (c, 12H) ; 1,49 (c, 3H) ; 1,75 (c, 2H) ; 2,97 (d, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,74 (s, 25 6H); 3,78 (s, 3H); 6,12 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 7,2 (c, 4H): ESIMERKKI 61 2-n-oktyyli-N-(2,4,6-trifluorifenyyli)-1,2,3, 4-tet-rahydro-2-naftamidi 22 %:n saanto. 1H NMR: δ 0,86 (t, 3H); 1,15-1,6 (c, 30 13H); 1,9 (c, 2H); 2,2 (c, 1H); 2,88 (c, 3H); 3,27 (d, 1H); 6,66 (c, 3H); 7,13 (s, 4H) .
ESIMERKKI 62 2-n-oktyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftamidi 35 65 % :n saanto. XH NMR: δ 0,87 (t, 3H) ; 1,29 (c, 10H); 1,5 (c, 3H); 1,86 (c, 2H); 2,22 (c, 1H); 2,8 (c, 2H); 111362 53 3,0 (c, 1H); 3,3 (d, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 6,06 (s, 2H); 6,56(3, 1H); 7,10 (s, 4H).
ESIMERKKI 63 2-n-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)indaani-2-5 karboksamidi 61 %:n saanto. IR (CHCI3) 1675 cm'1.
1H NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,23 (c, 14H) ; 1,49 (c, 2H) ; 1,75 (c, 2H) ; 2,97 (d, 2H) ; 3,54 (d, 2H) ; 3,74 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 6,12 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2 (c, 4H).
10 ESIMERKKI 64 2-n-dekyyli-N-(2,4,6-trifluorifenyyli)indaani-2- karboksamidi 33 %:n saanto. IR (CHC13) 1695 cm"1.
XH NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,23 (c, 14H) ; 1,42 (f, 15 2H); 1,78 (c, 2H); 3,02 (d, 2H); 3,5 (d, 2H); 6,72 (c, 3H); 7,22 (c, 4H).
ESIMERKKI 65 2-n-nonyyli-N-(2,4,6-trifluorifenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftamidi 20 Liuokseen, jossa oli 1,0 g (6,8 mmol) 2,4,6- trifluorianiliinia ja 830 mg (6,8 mmol) 4-dimetyyliamino-pyridiiniä 40 mlrssa metyleenikloridia jäähdytettynä 5 °C:seen typpi-ilmakehässä, lisättiin liuos, jossa oli 2,12 g (6,6 mmol) 2-n-nonyyli-l,2,3, 4-tetrahydro-2-naftoyy-25 likloridia 10 mlrssa metyleenikloridia. Syntynyttä liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 44 tuntia. Sitten lisättiin viisikymmentä millilitraa metyleenikloridia ja liuos pestiin peräkkäin 30 ml:11a suolahapon vesiliuosta, 30 ml.11a vettä ja 30 ml:11a suolaliuosta. Metyleenikloridi-30 liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa kuivaksi. Jäännös (2,5 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla 2:1 metyleenikloridilla, jolloin saatiin 1,66 g (58 %:n saannolla) haluttua tuotetta valkoisena matalalla sulavana sak-3 5 kana.
54 1Π062 IR (CHC13) 1691 cm"1. XH NMR: δ 0,87 (t, 3H) ; 1,16- 1.6 (c, 15H) ; 1,9 (c, 2H) ; 2,2 (c, 1H) ; 2,9 (c, 3H) ; 3,27 (d, 1H); 6,67 (m, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,13 (s, 4H).
ESIMERKKI 66 5 2-n-nonyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 65 kuvatun menetelmän mukaan, paitsi, että 422 mg 2-n-nonyyli-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftoyylikloridia, 247 mg (1,3 mmol) 10 2,4,6-trimetoksianiliinia ja 165 mg (1,3 mmol) 4-dimetyyli- aminopyridiiniä 12 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Saatiin 421 mg tuotetta (68 %:n saanto).
IR (CHCI3) 1670 cm'1. XH NMR: δ 0,87 (t, 3H) ; 1,25 15 (c, 12H); 1,5 (c, 3H); 1,85 (c, 2H); 2,21 (c, 1H); 2,8 (c, 2H); 3,0 (c, 1H); 3,3 (d, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 6.06 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,1 (s, 4H).
ESIMERKKI 67 2-n-nonyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)indaani-2-20 karboksamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 65 kuvatun menetelmän mukaan, paitsi, että 398 mg (1,3 mmol) 2-n-nonyyli-indaani-2-karbonyylikloridia, 220 mg (1,5 mmol) 2,4,6-trifluorianiliinia ja 187 mg (1,5 mmol) 4-25 dimetyyliaminopyridiiniä 12 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin huoneenlämpötilassa 44 tuntia. Tuotetta saatiin 290 mg. 54 %:n saanto.
IR (CHCI3) 1693 cm'1. 1H NMR: δ 0,86 (t, 3H) ; 1,23 (c, 12H); 1,41 (c, 2H); 1,78 (c, 2H); 3,02 (d, 2H); 3,5 (d, 30 2H); 6,7 (c, 3H); 7,18 (c, 4H).
ESIMERKKI 68 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-Γ(2-(6-etoksibents- tiatsolyyli)tio]oktanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 35 kuvattujen menetelmien mukaan.
111362 55
Sp. 78 - 81 °C. ΧΗ NMR δ (CDC13) 8,13 (s, 1); 7,69 (d, 4 Hz, 1); 7,22 (d, 1 Hz, 1); 6,98 (dd, 1); 6,06 (s, 1); 4,65 (t, 4 Hz, 1); 4,07 (q, 3 Hz, 2); 3,81 (s, 2); 3,76 (s, 2) ; 3,54 (s, 6); 2,2-1,2 (m, 12); 0,89 (m, 3). IR (CHC13) 5 3400, 2929, 1690, 1520 cm"1.
ESIMERKKI 69 N-(2,4,6-trimetoksifenyyli-2-((l-tert-nonyyli)-tio)oktanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 10 kuvattujen menetelmien mukaan.
Öljy. Hl NMR (CDCI3) δ 8,10 (bs, 1); 3,82 (s, 3) ; 3,79 (s, 6); 3,40 (bs, 1); 1, 98-0,80 (m, 32). IR CHCI3) 3320, 2950, 1670, 1600 cm"1.
ESIMERKKI 70 15 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 1-4 kuvattujen menetelmien mukaan.
Sp. 83 - 85 °C. XH NMR (CDCI3) δ 9,30 (bs, 1); 9,16 (s, 1); 8,48 (d, 4Hz, 1); 8,23 (d, 4 Hz, 1); 7,71-7,46 (m, 3) ; 3,47 (t, 4 Hz, 1); 2,58 (t, 5 Hz, 2); 2,08-0,76 (m, 20 20). IR (CHCI3) 3317, 2921, 1682, 1515 cm"1.
ESIMERKKI 71 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-heksyyli)tio) -dekanoamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 25 kuvattujen menetelmien mukaan.
Sp. 55 - 56 °C. C, laskettu, 67,19; saatu 66,41. '''H
NMR (CDCI3) δ 7,81 (bs, 1); 6,14 (s, 2); 3,81 (s, 3); 3,78 (s, 6); 3,48 (s, 6); 3,46 (t, Hz, 1); 2,69 (bs, 2); 1,98- 0,76 (m, 28). IR (CHCI3) 3340, 2930, 1670, 1600 cm"1.
30 ESIMERKKI 72 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-n-heksyyli)sulfo-nyyli)oktanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-n-heksyyli) tio)oktanamidia 35 (0,5 g, 1,18 mmol) m-klooriperoksibentsoehapolla (0,56 g, 2,76 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml). Uutoksen jälkeen ja 111362 56 kromatografoinnin silikageelillä (1:3 etyyliasetaat-ti:heksaani, eluentti) jälkeen saatiin N-(2,4,6-trimetok-si)fenyyli-((1-n-heksyyli)sulfonyyli)oktanamidia (0,28 g, 52 %) .
5 Sp. 134 - 137 °C. XH NMR (CDC13) δ 7,44 (s, 1); 6,17 (s, 2); 3,85 (s, 3); 3,27 (m, 1); 2,20 (m, 1); 2,20-0,93 (m, 26). IR (CHCI3) 3370, 2930, 1690, 1600 cm'1.
ESIMERKKI 73 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-heksyyli)tio-10 )heksanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu esiemrkeissä 1 - 4.
Sp. 67 - 69 °C. 1H NMR (CDC13) δ 7,76 (bs, 1); 6,12 (s, 2); 3,78 (s, 3); 3,76 (s, 3); 3,42 (t, 4 Hz, 1); 2,69-15 260 (m, 2); 1,99-1,19 (m, 14); 0,92-0,79 (m, 6).
ESIMERKKI 74 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-pentyyli)tio)- oktanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 20 kuvattujen menetelmien mukaan.
Sp. 85 - 86 °C. ΧΗ NMR δ (CDC13) 7,78 (s, 1); 6,11 (s, 2); 3,77 (s, 3); 3,74 (s, 6); 3,44 (t, 4 Hz, 1); 2,66 (m, 2); 1,90-1,22 (m, 16); 0,87 (m, 6). IR (CHC13) 3350, 2930, 1675, 1610 cm"1.
25 ESIMERKKI 75 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-heksyyli)tio)- pentanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 kuvattujen menetelmien mukaan.
30 Sp. 74 - 75 °C. XH NMR (CDC13) δ 7,81 (bs, 1); 6,15 (s, 2); 3,82 (s, 3); 3,79 (s, 6); 3,48 (t, 3 Hz, 1); 2,70 (m, 2); 1,98-0,85 (m, 8). IR (CHC13) 3320, 2920, 1675, 1600 cm-1.
111362 57 ESIMERKKI 76 N- (2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-heksyyli)tio)-heptamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 5 kuvattujen menetelmien mukaan.
Sp. 89 - 91 °C. XH NMR (CDC13) δ 7,82 (bs, 1); 6,16 (s, 2); 3,82 (s, 3); 3,80 (s, 6); 3,48 (t, 3 Hz, 1); 2,70 (m, 2); 2,00-0,84 (m, 22). IR (CHC13) 3340, 2930, 1675, 1600 cm'1.
10 ESIMERKKI 77 JA 78 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((1-N-heksyyli)sulfi-nyyli)oktanamidi (diastereomeeri A ja diastereomee-ri B)
Otsikon yhdiste valmistettiin käsittelemällä N- 15 (2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(1-n-heksyyli)tio-oktanamidia (0,5 g, 1,2 mmol) m-klooriperoksibentsoehapolla (0,29 g, 1,4 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) -20 °C:ssa. Uutosten ja kromatografoinnin silikageelillä (1:1 etyyliasetaatti : heksaani, eluentti) jälkeen saatiin diasteromeeriä A, sp. 20 116 - 118 °C, (polaarittomampi, 0,18 g, 33 %) ja diastereo meeri B, sp. 105 - 106 °C, (polaarisempi, 0,12 g, 12 %) . ESIMERKKI 79 N- (2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-heksyyli)tio)-butanamidi 25 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 kuvattujen menetelmien mukaan.
Sp. 79 - 80 °C. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,84 (bs, 1); 6,17 (s, 2); 3,82 (s, 2); 3,81 (s, 6); 3,44 (t, 3 Hz, 1); 2,71 (m, 2); 2, 02-0,86 (m, 16). IR (CHC13) 3340, 2960, 1675, 30 1600 cm'1.
ESIMERKKI 80 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-butyyli)tio)-oktanamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 35 kuvattujen menetelmien mukaan.
111362 58
Sp. 87 - 88 °C. XH NMR (CDC13) δ 7,74 (s, 1); 6,80 (s, 2); 3,75 (s, 3); s, 6); 3,40 (t, 4 Hz, 1); 2,63 (m, 2); 2,04-1,19 (m, 14) 0,88-0,80 (m, 6). IR (CHC13) 2930, 1680, 1605 cm"1.
5 ESIMERKKI 81 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((2-tiatsolyyli)tio)-oktamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 kuvattujen menetelmien mukaan.
10 Sp. 81 - 83 °C. *Η NMR (CDCI3) δ 8,10 (s, 1); 7,62 (m, 1); 7,19 (m, 1); 6,06 (s, 2); 4,40 (t, 3 Hz, 1); 3,75
(s, 3), 3,66 (s, 6); 2,2-1,22 (m, 10); 0,86 (m, 3). IR
(CHCI3) 2920, 1685, 1600, 1460 cm'1.
Esimerkkien 82-96 otsikoiden yhdisteet valmistet-15 tiin samanlaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 5 ja 6. ESIMERKKI 82 N-(2,4,6-trimetoksi)-2-((bentseenitiatsol-2-yyli)-tio)oktanamidi
Sp. 108 - 112 °C. XH NMR (CDC13) δ 8,26 (s, 1); 7,78 20 (d, 4 Hz, 1); 7,72 (d, 4 Hz, 1); 7,35 (m, 1); 6,09 (s, 1); 6,00 (s, 1); 4,98 (tt, 4 Hz, 1); 3,76 (s, 3); 3,70 (s,3); 3,46 (s, 4); 2,2-1,2 (m, 10); 0,84 (m, 3). IR (CHC13) 2930, 1690, 1600, 1510, 1465, 1440 cm"1. N laskettu 590, saatu 5,29.
25 ESIMERKKI 83 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-((1-N-dekyyli)tio)-butanamidi
Sp. 58 - 59 °C. XH NMR (CDCI3) δ 7,85 (bs, 1); 6,17 (s, 2); 3,83 (s, 3); 3,80 (s, 3); 3,48 (t, 3 Hz, 1); 2,71 30 (m, 2); 2,06-0,86 (m, 24). IR (CHC13) 3350, 2910, 1675, 1600 cm'1.
ESIMERKKI 84 N-(N-pentyyli)-2-(2-(6-etoksibentstiatsolyyli)tio)-dekanamidi 35 Sp. 48 - 50 °C. *H NMR (CDCI3) δ 7,685 (bs, 5 Hz, 1); 7,24 (bs, 1); 7,18 (s, 1Hz, 2); 6,98 (q, 1 Hz, 1); 4,31 111362 59 (t, 4 Hz, 1); 4,04 (q, 3, 6 Hz, 2); 3,22 (m, 2), 2,16-0,68 (m, 29) . IR (CHCI3) 3310, 2930, 1675, 1610 cm-1.
ESIMERKKI 85 N-(2,4,6-trifluori)fenyyli-2-(-N-heksyyll)tio-ok-5 tanamidi
Sp. 63 - 66 °C. XH NMR (CDCI3) δ 8,08 (bs, 1); 6,70 (t, 4 Hz, 2); 3,42 (t, 3 Hz, 1); 2,58 (t, 4 Hz, 2); 1,98-0,80 (m, 24). IR (CHC13) 3666, 2923, 1692, 1644, 1511, 1476 cm-1.
10 ESIMERKKI 86 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(2-(6-etoksibentsti- atsolyyli)tio)oktanamidi
Amorfinen. XH NMR (CDC13) δ 8,24 (s, 1); 7,64 (d, 6 Hz, 1); 7,16 (d, 1 Hz, 1); 6,92 (m, 1); 6,11 (s, 1); 6,08 15 (s, 1); 6,00 (s, 1); 4,58 (t, 4 Hz, 1); 4,00 (q, 3 Hz, 2); 3,78 (s, 3); 3,74 (s, 2); 3,70 (s, 2); 3,46 (s, 3); 2,2-1,2 (m, 9) ; 0,85 (m, 3 Hz, 3).
ESIMERKKI 87 N-(2,4,6-trimetoksi) fenyyIi-2-(2-(6-etoksibents-20 tiatsolyyli)tio)pentanoamidi
Sp. 44-46 °C. aH NMR (CDC13) δ 8,18 (s, 1); 7,56 (d, 5 Hz, 1); 7,07 (d, 1 Hz, 1); 6,83 (m, 1); 5,91 (s, 2); 4,52 (t, 3 Hz, 1); 3,91 (q, 4 Hz, 2); 3,60 (s, 3); 3,38 (s, 6) 2,10-1,10 (M, 7); 0,88 (m, 3 Hz, 3). IR (CHCI3) 2960,1690, 25 1690, 1605, 1510, 1470 cm"1.
ESIMERKKI 88 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(2-(5-klooribents- tiatsolyyli)tio)heksanamidi
Sp. 100 - 101 °C. XH NMR (CDCI3) δ 8,20 (s, 1); 7,65 30 (d, 4 Hz, 1); 7,20 (m, 1); 7,08 (s, 1); 6,10 (s, 2); 4,72 (t, 4 Hz, 1); 3,79 (s, 9); 2,2-1,1 (m, 10); 0,88 (m, 3 Hz, 3) .
111362 60 ESIMERKKI 89 N- (2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(2-(6-etoksibents-tiatsolyyli)tio)heksanamidi
Amorfinen. XH NMR (CDC13) δ 8,28 (s,l); 7,66 (d, 5 5 Hz, 1); 6,94 (m, 1); 6,02 (s, 2); 4,61 (t, 4 Hz, 1); 4,03 (q, 3, Hz, 2); 3,74 (s, 3); 3,50 (s, 6); 2,15 (s, 2); 1,96-1,32 (m, 7); 0,92 (t, 4 Hz, 3). IR (CHCI3) 2930, 1690, 1600, 1510, 1450 cm'1.
ESIMERKKI 90 10 N-(5-isokinolinyyli)-2-((1-tert-nonyyli)tio)heksan amidi
Sp. 83 - 85 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,4 (s, 1); 9,2 (s, 1); 8,4 (m, 1); 7,8 (m, 1); 7,6 (m, 2); 3,55 (m, 1) ; 2,65 (m, 2); 2,2-1,8 (m, 2); 1,0-1,80 (m, 20); 0,8-1,0 (m, 15 6) . IR (CHCI3) 2920, 2860, 1690, 1530 cm-1.
ESIMERKKI 91 N-(5-isokinolinyyli)-2-((1-N-butyyli)tio)oktanamidi Amorfinen. XH NMR (d-DMSO) δ 9,42 (s, 1); 9,30 (m, 1); 8,60 (m, 1), 8,40 (m, 1); 7,82 (m, 2); 7,65 (m, 2) ; 20 3,60 (m, 1); 2,65 (m, 2); 2,1 (m, 1); 1,90 (m, 1); 1,2-1,8 (m, 15); 0,9 (m, 6). IR (CHCI3) 2950, 2860, 1690, 1520, 1480 cm-1.
ESIMERKKI 92 N- (5-isokinolinyyli)-2-(2-(6-etoksibentstiatso-25 lyyli)tio)oktanamidi
Sp. 92 - 93 °C. NMR (CDC13) δ 9,13 (s, 1); 8,36 (d, 5 Hz, 1); 8,30 (d, 3 Hz, 1); 7,78 (d, 6 Hz, 1); 7,70 (t, 5 Hz, 3); 7,53 (t, 4 Hz, 1); 7,19 (s, 1); 7,0 (m, 1) ; 4,61 (t, 4 Hz, 1); 4,03 (q, 3 Hz, 2); 2,3-1,8 (m, 2); 1,6- 30 1,2 (m, 11); 0,82 (m, 3). IR (CHCI3) 2920, 1700, 1610, 1550, 1470 cm"1.
ESIMERKKI 93 N-(2,4,6-trifluori)fenyyli-2-(2-(6-etoksibentstiat-solyyli)tio)dekanamidi 35 Amorfinen. lR NMR (CDCI3) δ 8,54 (s, 1); 7,67 (d, 4
Hz, 1); 7,20 (d, 1 Hz, 1); 7,00 (m, 1); 6,8-6,6 (m, 2); 111362 61 4,48 (t, 3 Hz, 1); 4,03 (q, 3 Hz, 2); 2,2-1,0 (m, 17); 0,84 (m, 3) . IR (CHC13) 2920, 2840, 1700, 1600, 1520 cm'1. ESIMERKKI 94 N-(2,4,6-trimetoksi)fenyyli-2-(2-(6-etoksibentsti-5 atsolyyli)tio)tetradodekanamidi
Sp. 87 - 89 °C. XH NMR (CDC13) δ 8,27 (s, 1); 7,68 (d, 5 Hz, 1); 7,20 (d, 1 Hz, 1); 6,96 (m, 1); 6,04 (s, 2); 4,62 (t, 3 Hz, 1); 4,05 (q, 3 Hz, 2); 3,74 (s, 3); 3,51 (s, 6); 2,2-1,2 (m, 25); 0,84 (m, 3). IR (CHC13) 2920, 2860, 10 1690, 1600, 1510 cm'1.
ESIMERKKI 95 N-(6-metoksi-isokinolin-5-yyli)-2-((1-n-heksyyli)-tio)dekanamidi
Amorfinen. ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,1 (s, 1); 8,5 (m, 1); 15 8,4 (m, 1); 7,9 (m, 1); 7,5 (m, 2); 7,35 (m, 2); 4,0 (s, 3); 3,5 (m, 1); 2,7 (m, 2); 2,05 (m, 1); 1,85 (m, 1); 1,2- 1,8 (m, 15); 0,9 (m, 6). IR (CHC13) 2920, 1680, 1625, 1485 cm"1.
ESIMERKKI 96 20 N-(5-isokinolinyyli)-2-((1-n-butyyli)tio)dekanamidi
Sp. 73 - 75 °C. XH NMR (CDCI3) δ 9,8 (s, 1); 9,5 (m, 1); 8,6 (m, 1); 8,35 (m, 1); 7,8 (m, 1); 7,5 (m, 2); 3,5
(m, 1); 2,65 (m, 2); 2,1-1,7 (m, 18); 0,9 (m, 6). IR
(CHCI3) 2920, 1685, 1520, 1480 cm'1.
25 ESIMERKKI 97 N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-N1 -Γ 4 -(3-metyylibutyy-li)fenyylimetyylil-N1-heptyyliurea 209 mg (1 mmol) 2,4,6-trimetoksifenyyli-isosyanaat-tia, 275 mg 4-(3-metyylibutyyli)bentsyyliamiinia ja 10 ml 30 metyleenikloridia sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa. Kromatografointi 100 g:11a silikageeliä eluoimalla 1:1 heksaani-etyyli-asetaatilla antoi 320 mg tuotetta.
66 %:n saanto. 1H NMR (CDCI3) : δ 0,81-0,96 (c) ja 35 0, 92 (d) (yhteensä 9H) ; 1,27 (c, 9H) ; 1,44-1, 68 (c, 4H) ; 2,6 (t, 2H) ; 3,33 (t, 2H) ; 3,75 (s, 6H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4,55 111362 62 (s, 2H); 5,55 (s, 1H); 6,11 (s, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,24 (d, 2H) . IR (CHC13) : 1654 cm'1.
ESIMERKKI 98 N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-Ν' -Γ4-(2,2-dimetyyli-5 propyyli)fenyylimetyylil-N1-heptyyliurea
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 97 menetelmän mukaan, mutta käyttämällä 760 mg (3,63 mmol) 2,4,6-trimetoksifenyyli-isosyanaattia, 1,0 g (3,63 mmol) 4-(2,2-dimetyylipropyyli)bentsyyliamiinia ja 20 ml metyleeniklori-10 dia. Tuotetta saatiin 1,25 g.
71 %: n saanto. XH NMR (CDC13) : δ 0,82-0, 95 (c) ja 0,89 (s) (yhteensä 12H) ; 1,27 (c, 8H) ; 1,61 (c, 2H) ; 2,48 (s, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 4,57 (s, 2H); 5,59 (s, 1H); 6,12 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,23 (d, 2H). 15 IR (CHCI3) : 1657 cm'1.
ESIMERKKI 99 N-(6-metyylitio-8-asetaminokinolin-5-yyli)-2-heksyylitio)/dekaanihapon amidi 5-amino-6-metyylitio-8-asetaminokinoliini, valmis-20 tettiin Gilam et ai. (J. Amm. Chem. Soc. 68, 1577 (1946), menetelmän mukaan, liitettiin 2-heksaanitiodekaanihapon kanssa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin : otsikon yhdiste.
25 XH NMR (CDCI3) : δ 9,75 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1H) ; 8,68 (d, 5Hz, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,97 (d, 7 Hz, 1H); 7,41 (dd, 5 & 7 Hz, 1H); 3,50 (t, 6Hz, 1H); 2,79 (t, 6Hz, 2H); 2,58 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,13 (m, 1H) ; 1,85 (m, 1H) ; 1,76-1,22 (m, 2OH); 0,86 (m, 6H).
30 13C NMR (CDCI3) : δ 172, 1, 169,0, 147,1, 136,4, 136,1, 134,5, 131,6, 125,2, 122,3, 113,1, 59,8, 51,1, 33,1, 32.3, 31, 9, 31, 4, 29,4, 29,3, 28,6, 27,8, 25, 1, 22, 6, 22, 5, 15.3, 14,1.
IR (KBr): 3240, 2920, 1640, 1650, 1530 cm"1.
35 Esimerkkien 100 - 107 otsikoiden yhdisteet valmis tettiin esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaan.
111362 63 ESIMERKKI 100 2-(4-t-butyylifenvvlitio) -N-(2,4,6-trimetoksife-nyyli)oktanamidi IR (CHC13) : 1670 era"1.
5 ESIMERKKI 101 2- (4-t-butyylifenyylitio)-N-(2,4,6-trimetyylifenvv-li)oktanamidi IR (CHCI3) : 1670 cm'1.
ESIMERKKI 102 10 2-[4-(1,1-dimetyylipropyyli) fenyylitiol-N-(2,4,6- trimetyylifenyyli)nonanamidi IR (CHCI3) : 1670 cm"1.
ESIMERKKI 103 2- (4-t-butyylifenyylitio) -N-(2,4,6-trimetyylifenyy-15 li)nonanamidi IR (CHCI3) : 1669 cm"1.
ESIMERKKI 104 2-[4-(1,1-dimetyylipropyyli) fenoksil-N-(2,4,6-tri-metoksifenyyli)oktanamidi 20 IR (CHCI3) : 1681 cm"1.
ESIMERKKI 105 2-[4-(1,1-dimetyylipropyyli)fenoksil-N-(2,4,6-tri-metyylifenvyli)oktanamidi IR (CHCI3) : 1678 cm"1.
25 ESIMERKKI 106 2-(4-n-propyylifenoksi)-N-(2,4,6-trimetyylifenyy-li)dekanamidi IR (CHCI3) : 1678 cm"1.
ESIMERKKI 107 30 2-(4-n-propyylifenyylitio)-N-(2,4,6-trimetyyli- fenyyli)nonanamidi IR (CHCI3) : 1669 cm"1.
Esimerkkien 108 - 120 otsikoiden yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 kuvattujen menetelmien mukaan. 35 111362 64 ESIMERKKI 108 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((2-metyylifuryyli)-tio)oktanamidi Sp. 73 - 75 °C.
5 ESIMERKKI 109 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((2-bentsimidatso-lyyli)tio)dekanamidi Sp. 171 - 172 °C.
ESIMERKKI 110 10 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-((2-bentsimidatso- lyyli)tio)oktanamidi Sp. 103 - 106 °C.
ESIMERKKI 111 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-(1-heksyylitio)-15 oktanamidi
Sp. 69 - 72 °C.
ESIMERKKI 112 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-Γ2-(3-hydroksyyli-2-pyridyyli)tioldekanoamidi 20 IR (CHC13) : 3200, 2920, 1675 cm-1.
ESIMERKKI 113 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-f 2-(6-klooribentsoti-atsolyyli)tio]oktanamidi Sp. 130 - 131 °C.
25 ESIMERKKI 114 N-(2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-(1-heptyylitio)- oktanamidi
Sp. 53 - 56 °C.
ESIMERKKI 115 30 N-(isokinolin-5-yvli)-2-(1-heptyylitio)dekanamidi
Sp. 71 °C.
ESIMERKKI 116 N- (2,4,6-trimetyyli)fenyyli-2-(tert-butyylitio) oktanamidi 35 Sp. 86 - 88 °C.
111362 65 ESIMERKKI 117 N-(isokinolin-5-vvli)-2-(4-propyylifenyylitio)de-kaanihapon amidi Sp. 86 - 88 °C.
5 ESIMERKKI 118 N-(isokinolin-5-vyli)-2-(fenyylimetyylitio)dekaani-hapon amidi Sp. 86 - 88 °C.
ESIMERKKI 119 10 N-(isokinolin-5-yyli)-2-(sykloheksvvlitio)dekaani- hapon amidi Sp. 98 - 100 °C.
ESIMERKKI 120 N-(kinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaanihapon ami-15 di IR (KBr) cm-1: 3240, 2920, 2850, 1657, 1529. Esimerkkien 121 - 122 otsikkojen yhdisteet valmistettiin esimerkissä 31 kuvatun menetelmän mukaan.
ESIMERKKI 121 20 N-(6-metyvlikinolin-5-yyli) -2-(heksyylitio)dekaani- hapon amidi
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 428,26 (1), 312,22 (23), 213,06 (30), 200,10 (23), 158,06 (100). Korkeaerotteinen massaspektri: m/e 428,2843, lasket-. 25 tu kaavalle C26H40N2OS: 428,2853. Analyysi: laskettu kaaval- , , le C26H40N2OS: C, 72,85; H, 9,41; N, 6,54. Saatu: C, 73,04; H, 9,20; N, 6,52.
ESIMERKKI 122 N-(4-metoksikarbonvvli-6-metoksikinolin-5-yvli)-2-30 (heksyylitio)dekaanihapon amidi IR (CHCI3) cm"1: 3320, 2915, 2862, 1748, 1651. ESIMERKKI 123 N-(kinolin-5-yyli)-2-(dekyyli)syklopentaanikarboks-amidi 35 5-aminokinoliini muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 30 kuvatun menetelmän mukaan.
111362 66
Sp. 75 °C.
ESIMERKKI 124 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-2-(dekyyli)syklopentaa- nikarboksamidi 5 6-metoksi-5-aminokinoliini, valmistettu esimerkin 33 menetelmän mukaisesti, muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 30 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Sp. 57 - 58 °C.
ESIMERKKI 125 10 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-2-(4-sek-butyylifenok si) nonaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettin esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaan.
Analyysi: laskettu kaavalle C29H38N2O3: C, 75,35; H, 15 8,28; N, 6,06. Saatu: C, 74,81; H, 8,24; N, 5,96.
ESIMERKKI 126 N-(6-metoksikinolin-5-yyli)-2-oktanyyli-l,3-ditiaa- ni-2-karboksamidi 5-amino-6-metoksikinoliini, valmistettu kuten on 20 kuvattu esimerkissä 60, liitettiin 2-oktanyyli-l,3-ditiaa-ni-2-karboksyylihappoon, valmistettu käsittelemällä 1,3-ditiaani-2-karboksyylihappoa natriumheksametyylidisilatsi-dilla ja oktanyylibromidilla, esimerkissä 48 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
25 öljyä. 1ti NMR (CDC13) : δ 9,00 (s, 1H) ; 8,63 (d, 4Hz, 1H) ; 7,94 (d, 10Hz, 1H) ; 7,92 (d, 9Hz, 1H) ; 7,73 (d, 10Hz, 1H) ; 7,13 (dd, 4 & 12 Hz, 1H) ; 3,94 (s, 3H) ; 3,10 (dt, 2 & 12 Hz, 2H) ; 2,70 (dt, 4 & 12 Hz, 2H) ; 2,07 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,31-1,08 (m, 10H) ; 0,87 30 (t, 6Hz, 3H).
Esimerkkien 127 - 131 otsikoiden yhdisteet valmistettiin esimerkissä 35 kuvatun menetelmän mukaisesti.
111362 67 ESIMERKKI 127 N- (6-sykloheksvylitio)kinolin-5-yyli)-2-heksyyli-tiodekaanihapon amidi Sp. 88 - 89 °C.
5 ESIMERKKI 128 N- (6-(3-fenyylipropyylitio)kinolin-5-yyli)-2-hek-syylitiodekaanihapon amidi Sp. 63 - 64 °C.
ESIMERKKI 129 10 N-(6-(bentsyylitio)kinolin-5-yyli)-2-heksyylitiode- kaanihapon amidi
Analyysi: laskettu kaavalle C32H44N2OS2: C, 71,48; H, 8,50; N, 5,20. Saatu: C, 71,59; H, 8,26; N, 5,21.
ESIMERKKI 130 15 N-(6-(heksyylitio)kinolin-5-yyli)-2-heksyylitiode- kaanihapon amidi
Analyysi: laskettu kaavalle C31H50N2OS2: C, 70,13; H, 9,49; N, 5,28. Saatu: C, 69,99; H, 9,37; N, 5,42.
ESIMERKKI 131 20 N-(6-kloorikinolin-5-yyli) -2-heksyylitiodekaaniha- pon amidi
Analyysi: laskettu kaavalle C25H37CIN2OS: C, 66,06; H, 8,7; N, 5,42. Saatu: C, 66,86; H, 8,31; N, 6,24.
Esimerkkien 132 - 141 otsikoiden yhdisteet valmis-25 tettiin esimerkeissä 54 - 59 kuvattujen menetelmien mukaan. ESIMERKKI 132
Ekso-3-n-nonyyli-endo-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-bisyklo[2.2.Π hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1659 cm'1.
30 ESIMERKKI 133
Ekso-3-n-heptyyli-endo-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-bisyklo\2 .2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1660 cm'1.
111362 68 ESIMERKKI 134
Ekso-3-n-oktyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHC13) : 1660 cm'1.
5 ESIMERKKI 135
Endo-3-n-oktyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1677 cm'1.
ESIMERKKI 136 10 Endo-3-n-heptyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenvvli)- bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1670 cm'1.
ESIMERKKI 137
Ekso-3-n-heptyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenvyli)-15 bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1660 cm'1.
ESIMERKKI 138
Ekso-3-n-heptvyli-endo-N"(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo f 2.2.21 okt-5-eeni-2-karboksamidi 20 IR (CHCI3) : 1664 cm"1.
ESIMERKKI 139
Endo-3-n-heptyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.21okt-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1680 cm'1.
25 ESIMERKKI 140
Ekso-3-n-nonyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.2]okt-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1666 cm"1.
ESIMERKKI 141 30 Endo-3-n-nonyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- bisyklo[2.2.21okt-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1679 cm"1.
ESIMERKKI 142 2-n-nonyyli-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli) indaani-2-35 karboksamidi 111362 69
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 60 - 64 kuvattujen menetelmien mukaan.
IR (CHC13) : 1671 cm"1.
Esimerkkien 143 - 144 otsikoiden yhdisteet valmis-5 tettiin esimerkeissä 55 - 59 kuvattujen menetelmien mukaan. ESIMERKKI 143
Ekso-2-n-dekyyli-endo-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo[2.2.1]hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1676 cm"1.
10 ESIMERKKI 144
Endo-2-n-dekyyli-ekso-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-bisyklo f 2.2.11hept-5-eeni-2-karboksamidi IR (CHCI3) : 1675 cm'1.
Esimerkkien 145 - 147 otsikoiden yhdisteet valmis-15 tettiin esimerkeissä 60 - 64 kuvattujen menetelmien mukaan. ESIMERKKI 145 2-n-oktyyli-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftamidi NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,29 (c, 10H) ; 1,52 20 (c, 3H); 1,89 (c) ja 1,191 (s) (yhteensä 8H) ; 2,2 (s, 3H); 2,3 (c, 1H) ; 2,91 (c) ja 2,94 (d) (yhteensä 3H); 3,19 (d, 2H); 6,76 (s, 1H); 6,79 (s, 2H); 7,12 (s, 4H).
ESIMERKKI 146 2-n-dekyyli-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)indaani-2-25 karboksamidi IR (CHCI3) 1671 cm'1.
ESIMERKKI 147 2-n-nonyyli-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftamidi 30 IR (CHCI3) 1668 cm"1.
Esimerkkien 148 - 150 otsikoiden yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 5 ja 6 kuvattujen menetelmien mukaan.
111362 70 ESIMERKKI 148 N-(2,6-difluori)fenyyli-2-((l-N-heksyyli)tio)oktan-amidi
Sp. 46 - 48 °C.
5 ESIMERKKI 149 N-(2,6-difluori)fenyyli-2-(2-(6-etoksibentstiatso-lyyli)tio)oktanamidi Sp. 110 - 112 °C.
ESIMERKKI 150 10 N-(2,6-difluori)fenyyli-2-(2-(6-etoksibentstiat- solyyli)tio)dekanamidi Sp. 110 - 112 °C.
ESIMERKKI 151 N-(S-asetaminokinolin-S-yyli)-2-(heksyylitio)de-15 kaanihapon amidi
Kaupallisesti saatavilla oleva 5-amino-6-nitrokino-liini pelkistettiin 5, 6-diaminokinoliiniksi käyttämällä menettelyä, joka on analoginen esimerkissä 34 kuvatun kanssa, paitsi tina(II)kloridia käytettiin raudan sijasta. 5,6-20 diaminokinoliini muutettiin 5-amino-6-asetaminokinoliiniksi reaktiolla etikkahappoanhydridin ja pyridiinin kanssa. Käyttämällä esimerkissä 25 esitettyä menetelmää, 5-amino-6-asetaminokinoliini ja 2-(heksyylitio)dekaanihappo liitettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. Massaspektri m/e: 25 471,3 (M+).
XH NMR, δ (CDCls) : 8,99 (s, 1H) ; 8,85 (dd, J=2 & 4 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,14 (d, J=10 Hz, 1H); 7,89 (d, J=9 Hz, 1H); 7,79 (d, J=9 Hz, 1H); 7,36 (dd, J= 4 & 10 Hz, 1H); 3,47 (t, J=8 Hz, 1H); 2,64 (t, J=8 Hz, 2 H); 2,13 (s, 3H); 30 1,87 (m, 2H); 1,28 (br m, 20 H); 0,87 (m, 6H).
ESIMERKKI 152 N-(6-aminokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaaniha-pon amidi N-(6-asetaminokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaa-35 nihapon amidi, valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 151, käsiteltiin suolahapon vesiliuoksella ja isopro- 111362 71 panolilla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. Massaspektri m/e: 428,3 (M+ -1).
XH NMR, δ (CDCla) : 8,94 (d, J=6 Hz); 8,93 (d, J=2 Hz, 1H); 8,93 (d, J=9 Hz, 1H) ; 7,73 (d, J=9 Hz, 1H) ; 7,50 5 (dd, J=2 & 6 Hz, 1H) ; 4,33 (t, J=7 Hz, 1H) ; 2,43 (ra, 2H) ; 2,00 (m, 2H); 1,48 (m, 4 H); 1,19 (m, 16H); 0,81 (m, 6 H).
ESIMERKKI 153 N-(6-raetyylitiokinolin-5-vyli)oleamidi 5-amino-6-metyylitiokinoliini, valmistettu kuten on 10 kuvattu esimerkissä 34, ja kaupallisesti saatavissa oleva oleyylikloridi liitettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä esimerkissä 25 kuvatun menetelmän mukaisesti. Massa-spektri m/e: 454,3 (M+).
XH NMR, δ (CDCls) : 8,77 (d, J=3 Hz, 1 H); 8,00 (d, 15 J= 6 Hz, 1H); 7,98 (d, J=7 Hz, 1H) ; 7,59 (d, J=6 Hz, 1H) ; 7,32 (dd, J=3 & 7 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 5,32 (br s, 2H) ; 2,51 (s, 5H) ; 1,99 (br s, 4H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,30 (br s, 20H); 0,84 (t, J=6 Hz, 3H).
ESIMERKKI 154 20 N-(8-amino-6-metoksikinolin-5-vvli)-2-heksyylitio- dekaanihapon amidi
Kaupallisesti saatava 6-metoksi-8-aminokinoliini (Chemical Procurement Laboratories) asyloitiin etikkahap-poanhydridillä ja pyridiinillä. Syntynyt 6-metoksi-8-ase-25 taminokinoliini nitrattiin ja pelkistettiin käyttämällä esimerkissä 33 kuvattu menetelmää, jolloin saatiin 5-amino- 6-metoksi-8-asetaminokinoliini. Tämä tuote liitettiin 2-(heksyylitio)dekaanihapon kanssa esimerkin 25 mukaan ja hydrolysoitiin suolahapon vesiliuoksella ja isopropanolil-30 la, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. Massaspektri m/e: 459, 3 (M+) .
:Η NMR, δ (CDC13) : 8,52 (d, J=4 Hz,m 1H) ; 8,19 (s, 1H); 7,85 (d, J=8 Hz, 1H); 7,27 (dd, J=4 & 8 Hz, 1H); 6,60 (s, 1H) ; 5,06 (br s, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,48 (t, J=6 Hz, 35 1H); 2,27 (t, J=7 Hz, 2H); 2,01 (m, 6H).
72 ESIMERKKI 155 N-(6-(1,2,4-triatsol-3-yyli)tiokinolin-5-yyli)-2- (heksyylitio)dekaanihapon amidi Käyttämällä esimerkissä 34 kuvatun menettelyn ana-5 logista menetelmää, 5-amino-6-(1,2,4-triatsol-3-yyli)kino-liini syntetisoitiin ja liitettiin 2-(heksyylitio)dekaani-hapon kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Analyysi: C 62,94 H 7,56, N 13,34; laskettu kaavalle C27H39N5OS2: C 63,12, H 7,65, N 13,63.
10 *H NMR, δ (CDCls) : 9,59 (s, 1H) ; 8,89 (d, J=5 Hz, 1H) ; 8,18 (d, J=9 Hz, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,93 (d, J=9 Hz, 1H); 7,65 (d, J=9 Hz, 1H); 7,43 (dd, J= 5 & 9 Hz, 1H); 3,5 (t, J=7 Hz, 1H) ; 2,74 (t, J=7 Hz, 2H) ; 2,04 (m, 1H) ; 1,70 (m, 1H); 1,59 (m, 3H); 1,25 (m, 18H); 0,86 zm, 6H).
15 ESIMERKKI 156 N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2,2-di(heksyylitio)- asetamidi 2,2-di(heksyylitio)etikkahappo syntetisoitiin di- kloorietikkahaposta ja heksaanitiolista käyttämällä saman- 20 laista menetelmää kuin on kuvattu esimerkissä. 2,2-di(heksyylitio)etikkahappoa ja 5-amino-6-metyylitiokinolii-ni liitettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä käyttämällä esimerkissä 25 kuvattu menetelmää.
Massaspektri m/e: 464,2 (M+).
25 ^ NMR, δ (CDCla) : 8,83 (dd, J= 3 & 4 Hz, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,12 (d, J=8 Hz, 1H);, 8,09 (d, J=8 Hz, 1H); 7,64 (d, J=8Hz, 1 H); 7,42 (dd, J=4 & 8, 1H); 4,51 (s, 1H); 2,89 (t, J=8 Hz, 4H);, 2,57 (s, 3H); 1,68 (m, 6H); 1,44 (m, 6H) ; 132 (m, 8H); 0,81 (t, j=7 Hz, 6H).
111362 73 ESIMERKKI 157 N-(6-metyvlitiokinolin-5-vvli)-2-heptyylinonaaniha- pon amidi Käyttämällä esimerkissä 25 kuvattu menetelmää, no-5 naanihappo alkyloitiin heptyylibromidilla ja syntynyt tuote liitettiin 5-amino-6-metyylitiokinoliinin kanssa (esimerkki 34), jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Massaspektri m/e: 428,3 (M+ - SCH3) .
NMR (CDCI3) : δ 8,77 (d, J=4 Hz, 1H) ; 8,00 (d, 10 J=8 Hz, 1H) ; 7,95 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7,49 (s, 1H); 7,31 (dd, J=4 & 8 Hz, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,43 (m, 1H); 1,40 (br, 24H); 0,85 (t, J=6 Hz, 6H).
ESIMERKKI 158 N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-[2-(6-etoksibents-15 tiatsolyyli)tioldekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin analogisella menetelmällä kuin on esitetty esimerkeissä 5 ja 6.
Sp: 139 - 141 °C.
NMR (CDCI3) : δ 9,42 (s, 1H) ; 8,76 (d, 3Hz, 1H) ; 20 8,00 (d, 9Hz, 2H) ; 7,74 (d, 9Hz, 1H) ; 7,60 (d, 9Hz, 1H) ; 7,21 (m, 2H); 6,98 (dd, 3 & 9 Hz, 1H); 4,71 (t, 7 Hzm 1H); 4,05 (q, 7 Hz, 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,30 (m, 1H) ; 1,97 (m, 1H); 1,59 (m, 2H); 1,45-1,25 (m, 10H); 1,00-0,81 (m, 6H) .
FABMS m/e: 554 (M+ +1) 25 Analyysi: laskettu kaavalle C29H35N302S3-1/2 H2O: C, 61,89; H, 6,45; N, 7,46.
Saatu: C, 62,14; H, 6,33; N, 7,43.
ESIMERKKI 159 N-(3-metyyli-6-kloori-8-asetaminokinolin-5-yyli)-2-30 (heksyylitio)dekaanihapon amidi 3-metyyli-5-amino-6-kloori-8-asetaminokinoliini, valmistettu Utermohlen, W. P., J. Org. Chem., J3, 544 (1943) ja Gilman et. ai., J. Am. Chem. Soc., 68, 1577 (1946) menetelmien mukaan, liitettiin 2-heksaanitiodekaanihappoon 35 (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25) käyttämällä 111362 74 esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Sp. 140 - 141 °C.
XH NMR (CDC13) : δ 9,86(s, 1H) ; 8,72 (s, 1H) ; 8,57 5 (s, 2H); 7,76 (s, 1H) ; 3,52 (t, 7Hz, 1H) ; 2,75 (t, 7Hz, 2H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,33 (s, 3H); 2,13-1,28 (m, 22H); 0,87 (m, 6H) .
EIMS m/e: 519 (M+)
Analyysi: laskettu kaavalle C28H42N3O2SCI: C, 64,66; 10 H, 8,14; N, 8,07.
Saatu: C, 64,65; H, 8,39; N, 7,96.
ESIMERKKI 160 N-(3-metyyli-6-metyylitio-8-asetaminokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaanihapon amidi 15 3-metyyli-5-amino-6-metyylitio-8- asetaminokinoliini, valmistettu Utermohlen, W. P., J, Orq. Chem., 8_, 544 (1943) ja Gilman et. ai., J. Am. Chem. Soc. , 68, 1577 (1946) menetelmien mukaan, liitettiin 2- heksaanitiodekaanihappoon (valmistettu kuten on kuvattu 20 esimerkissä 25) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Sp. 128 - 131 °C.
XH NMR (CDCI3) : δ 9,75 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 8,54 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 3,52 (t, 7Hz, 1H) ; 25 2, 80 (t, 7 Hz, 2H) ; 2,58 (s, 3H) ; 2,48 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H); 2,15-1,22 (m, 22H); 0,87 (s, 6H).
EIMS m/e: 531 (M+)
Analyysi: laskettu kaavalle C29H45N3O2S2: C, 65, 50; H, 8,53; N, 7,90.
30 Saatu: C, 65,33; H, 8,55; N, 7,85.
ESIMERKKI 161 N-(3-metyyli-6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio) dekaanihapon amidi 3-metyyli-5-amino-6-metyylitiokinoliini, valmistet-35 tu Utermohlen, W. P., J. Orq. Chem., 8, 544 (1943) ja Gil man et. ai., J. Am. Chem. Soc., 68, 1577 (1946) menetelmien -111362 75 mukaan, liitettiin 2-heksaanitiodekaanihappoon (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Sp. 137 - 138 °C.
5 XH NMR (CDCla) : δ 8,69 (d, 2Hz, 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; 8,02 (d, 9Hz, 1H); 7,79 (s, 1H) ; 7,58 (d, 9Hz, 1H) ; 3,54 (t, 7Hz, 1H) ; 2,81 (t, 7Hz, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H); 2,15-1,25 (m, 22H); 0,87 (m, 6H).
EIMS m/e: 474 (M+) 10 Analyysi: laskettu kaavalle C27H42N2OS2: C, 68,31; H, 8,91; N, 5,90.
Saatu: C, 68,52; H, 8,94; N, 5,91.
ESIMERKKI 162 N-(6-nitrokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaaniha- 15 pon amidi
Kaupallisesti saatavissa oleva 5-amino-6-nitrokino-liini liitettiin 2-heksaanitiodekaanihappoon (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
20 Sp. 89,91°C.
*Η NMR (CDCI3) : δ 10,10 (s, 1H) ; 9,05 (dd, 2 & 4
Hz, 1H) ; 8,26 (d, 9 Hz, 1H) ; 8,24 (m, 1H) ; 8,09 (d, 9 Hz, 1H) ; 7,52 (dd, 4 & 9 ((1H); 3,48 (dd, 6 & 8 Hz, 1H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,05 (m, 1H) ; 1,86 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 20H) ; 25 0,87 (t, 6Hz, 6H).
FABMS m/e. 460 (M+ +H)
Analyysi: laskettu kaavalle C25H37N3O3S: C, 65,33; H, 8,11; N, 9,14
Saatu: C, 65,42; H, 8,13; N, 9,23.
111362 76 ESIMERKKI 163 N-(6-N,N-dimetyvliaminokinolin-5-yyli)-2-(heksyyli- tio)dekaanihapon amidi 5-nitro-6-kloorikinoliini, valmistettu kuten on ku-5 vattu referaateissa Manske & Kulka, Organic Reactions, Voi VII, 59 (1953) ja Campbell et ai., J. Am Chem, Soc. , 68, 1559 (1946), annettiin reagoida dimetyyliamiinin kanssa, jolloin satiin 5-nitro-6-dimetyyliaminokinoliinia. Tämä materiaali muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 33 ku- 10 vatulla menetelmällä.
Sp.: öljy.
*H NMR (CDC13) : δ 8,80 (dd, 2 & 4 Hz, 1 H); 8,69 (s, 1H) ; 8,02 (m, 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 7,60 (d, 9 Hz, 1H) ; 7,35 (dd, 4 & 9 ( (1H) ; 3,50 (t, 8 Hz, 1H) ; 2,77 (s, 6H) ; 15 2,73 (t, 7 Hz, 2H) ; 2,12 (m, 1H) ; 1,86 (m, 1H) ; 1,72-1,25 (m, 2OH); 0,87(m, 6H).
FABMS m/e. 458 (M+ + H)
Analyysi: laskettu kaavalle C27H43NSO: C, 70,85; H, 8,47; N, 9,18 20 Saatu: C, 70,59; H, 9,31; N, 9,10.
ESIMERKKI 164 N-(6-trifluorimetyylikinolin-5-yyli)-2-(heksyyli- tio)dekaanihapon amidi 5-nitro-6-trifluorikinoliini, valmistettu kuten on 25 kuvattu referaateissa Manske & Kulka, Organic Reactions, Voi VII, 59 (1953) ja Campbell et ai., J. Am Chem. Soc. , 68, 1559 (1946), muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkissä 33 kuvatulla menetelmällä.
Sp.: öljy.
30 XH NMR (CDCI3) : δ 10,98 (s, 1H) ; 9,01 (d, 2Hz, 1H); 8,96 (dd, 2 & 4 Hz, 1H); 8,26 (dd, 2 & 8 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H) ; 7,57 (dd, 4 & 8 Hz, 1H); 3,52 (t, 7 Hz, 1H) ; 2,61 (m, 2H) ; 2,02 (m, 1H) ; 1,84 (m, 1H) ; 1,65-1,15 (m, 20 H); 0,84 (t, 7 Hz, 3H); 0,78 (t, 7Hz, 3H).
35 FABMS m/e. 483 (M+ + H) 111362 77
Analyysi: laskettu kaavalle C26H37N2SOF3: C, 64,70; H, 7,73; N, 5,80
Saatu: C, 64,37; H, 7,81; N, 5,71.
ESIMERKKI 165 5 N-(kinnolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)dekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin menetelmällä, joka on analoginen esimerkissä 33 kuvatun kanssa.
Sp.: 54 - 56 °C.
10 XH NMR (CDCI3) : δ 9,41 (s, 1H) ; 9,36 (d, 6 Hz, 1H) ; 8,40 (d, 9Hz, 1H) ; 8,33 (d, 7 Hz, 1H) ; 7,86 (m, 2H) ; 3,54 (t, 6Hz, 1H); 2,63 (t, t, 7Hz, 2H) ; 2,03 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,68-1,20 (m, 20H); 0,84 (m, 6H).
HRFABMS m/e: 416,2805 (C24H37N3SO + H+ vaatii 15 416,2738) ESIMERKKI 166 N-(kinnolin-8-yyli)-2-(heksyylitio)dekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin menetelmällä, joka on 20 analoginen esimerkissä 33 kuvatun kanssa.
Sp.: öljy *H NMR (CDCI3) : δ 11,10 (s, 1 H); 9,34 (d, 6Hz, 1H) ; 8,88 (dd, 1 & 8 Hz, 1H) ; 7,86 (d, 6Hz, 1H) ; 7,76 (t, i. 8Hz, 1H) ; 7,50 (dd, 1 & 8 Hz, 1H) ; 3,53 (t, 7Hz, 1H) ; 2,62 25 (t, 7Hz, 2H) ; 2,03 (m, 1H) ; 1,86 (m, 1H) ; 1,65-1,15 (m, 20H); 0,81 (m, 6H).
HRFABMS m/e: 415,2648 (C26H37N3SO vaatii 415,2660) ESIMERKKI 167 N- (metyylitioftalatsin-5-yyli)oleiiniamidi 30 5-nitro-6-metyylitioftalatsiini, valmistettu kuten on kuvattu viitteissä Sturrock et ai., Can J. Chem. , 49, 3047 (1071) ja Hirsch & Orpanos, J. heterocyclic Chem., 2, 206 (1965), pelkistettiin tina(II)kloridilla ja HCl:llä, jolloin saatiin 5-amino-6-metyylitioftalatsiinia. Tämä ma-35 teriaali liitettiin kaupallisesti saatavaan oleyyliklori- diin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
111362 78
Sp. öljy.
XH NMR (CDC13) : δ 9,34 (s, 2H) ; 7,74 (d, 8Hz, 1H) ; 7,73 (s, 1H); 7,66 (d, 8Hz, 1H) ; 5,34 (t, 5Hz, 2H) ; 2,57 (t, 8 Hz, 2H) ; 2,54 (s, 3H) ; 2,01 (m, 4H) ; 1,81 (m, 2H) ; 5 1,50-1,10 (m, 20H); 0,86 (t, 6Hz, 3H).
FABMS m/e: 456 (M+ + 1) ESIMERKKI 168 N-[2,4-bis(metyylitio)pyridin-3-yyli1-2-heksyyli-tiodekaanihapon amidi 10 Otsikon yhdistettä valmistettiin 13,2 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,86 (c, 6H) ; 1,17-1,76 (c, 21H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,42 (s, 3H) ; 2,51 (s, 3H) ; 2,77 (t, 2H); 3,46 (t, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,26 (d, 15 1H).
ESIMERKKI 169 N- f 4,6-bis (metyylitio) pyrimidin-5-vvli,i -2-heksyyli-tiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 7 %m saannolla 20 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (c, 6H) ; 1,2-1,85 (c, 21 H); 2,02 (m, 1H); 2,52 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,45 (t, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2923, 2852, 1681, 1521, 1466, 1406, 25 1357 cm'1.
ESIMERKKI 170 N-(6-metoksi-isokinolin-5-vyli)-2-heksyylitiodekaa-nihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 62 %:n saannolla 30 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,89 (c, 6H) ; 1,20-1, 96 (c, 21 H); 2,07 (m, 1H); 2,75 (t, 2H); 3,55 (t, 1H); 4,0 (s, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,48 (d, 1H) ; 7,94 (d, 1H) ; 8,45 (d, 1H) ; 8,52 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
35 IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1674, 1624, 1465, 1380, 1323 cm'1.
111362 79 ESIMERKKI 171 N-(6-metoksikinatsolin-5-vyli)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 15 %:n saannolla 5 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
aH NMR (CDC13) : δ 0,88 (c, 6H) ; 1,18-1,94 (c, 21H) ; 2,08 (m, 1H) ; 2,71 (t, 2H) ; 3,55 (t, 1H) ; 4,0 (s, 3H); 7,69 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 9,31 (s, 1H) .
10 IR (CHCI3) : 2923, 2852, 1682, 1621, 1573, 1496, 1476, 1465, 1372, 1319, 1273, 1255, 1222 cm'1.
ESIMERKKI 172 N-(4,6-dimetoksipyrimidin-5-vyli)-2-heksyylitiode-kaanihapon amidi 15 Otsikon yhdistettä valmistettiin 40 %:n saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaan.
2H NMR (CDCI3) : δ 0,88 (c, 6H) ; 1,22-2,0 (c, 22H) ; 2,64 (m, 1H); 3,43 (t, 1H) ; 3,97 (s, 6H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,33 (s, 1H).
20 IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1680, 1582, 1491, 1465, 1410, 1399, 1312 cm'1.
ESIMERKKI 173 N-(4,6-dietoksipyrimidin-5-yyli)-2-heksyylitiode-kaanihapon amidi 25 Otsikon yhdistettä valmistettiin 76 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (c, 6H) ; 1,19-1,70 (c, 27H); 1,82 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H) ; 3,45 (t, 1H) ; 4,39 (q, 4H); 7,89 (s, 1H); 8,28 (s, 1H).
I I
80 IR (CHC13) : 2924, 2853, 1681, 1582,14 91,14 41,138 6, 1315 cm"1.
ESIMERKKI 174 N-[4-metoksi-6-(4-metoksifenyylitio)pyrimidin-5-5 yylil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 6 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,17-2,04 (c, 22H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,50 (t, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,96 (s, 10 3H); 6,94 (d, 2H) ; 7,44 (d, 2H) ; 8,17 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2900, 2840, 1700, 1600, 1565, 1480.
ESIMERKKI 175 N- [4,6-bis (etyylitio)pyrimidin-5-yyli]-2-heksyyli-15 tiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 8 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,17-2,06 (c, 28H); 2,62 (m, 4H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,45 (t, 1H) ; 8,15 (s, 20 1H); 8,61 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1706, 1520, 1466, 1405, 1355 cm'1.
ESIMERKKI 176 N-[4-metoksi-6-(2-etoksietyylitio)pyrimidin-5-25 yylil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 38 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,16-1,85 (c) ja 1,19 (t) (yhteensä 24H); 1,94 (m, 1H) ; 2,68 (t, 2H); 3,32-30 3,57 (c) , 3,52 (q) (yhteensä 5H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 8,03 (s, 1H); 8,47 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2952, 2925, 2854, 1684, 1562, 1541, 1481, 1408, 1385 cm'1.
111362 81 ESIMERKKI 177 N-F2-(4-pvridinyylitio) -4-metvvlipyridin-3-vvlil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 10 %:n saannolla 5 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
1H NMR (CDC13) : δ 0,86 (m, 6H) ; 1,17-1,84 (c, 21H); 1,95 (m, 1H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,62 (t, 2H) ; 3,4 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,27 (m, 2H) ; 8,31 (d, 1H) ; 8,48 (b, 2H); 8,55 (s, 1H).
10 IR (CHCI3) : 2921, 2851, 1680, 1574, 1471 cm-1.
ESIMERKKI 178 N-Γ4-metoksi-6-(l-metyyli-5-tetratsolvvlitio)pyr-imidin-5-ννΙΠ-2-heksyylitiodekaanihapon amidi Otsikon yhdistettä valmistettiin 43 %:n saannolla 15 esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,18-1,87 (c, 21H) ; 1,98 (m, 1H) ; 2,65 (t, 2H) ; 3,49 (t, 1H) ; 4,02 (s, 3H); 4,12 (s, 3H); 8,26 (s, 1H); 8,58 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2900, 2840, 1690, 1560, 1485 cm"1.
20 ESIMERKKI 179 N-[2-(2-furyylimetyylitio) -4-metyylipyridin-3-yylil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi Otsikon yhdistettä valmistettiin 10 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
25 ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,17-2,03 (c, 22H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,65 (m, 2H) ; 3,42 (t, 1H) ; 4,47 (s, 2H) ; 6,24 (m, 2H) ; 6,92 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 8,18 (s, 1H); 8,25 (d, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1706 1675, 1481 cm"1.
30 ESIMERKKI 180 N-[2,4,6-tris(metyylitio)pyrimidin-5-yylil-2-hek-syylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 79 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
111362 82 ΧΗ NMR (CDC13) : δ 0,87 (c, 6Η) ; 1,17-1,86 (c, 21H); 2,01 (m, 1H) ; 2,50 (s, 6H) ; 2,56 (s, 3H) ; 2,73 (t, 2H); 3,43 (t, 1H); 8,06 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1686, 1499, 1465, 1347 5 cm-1.
ESIMERKKI 181 N- (2,4,6-trismetoksipyrimidin-5-vvll)-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 74 %:n saannolla 10 esimerkin 4A menetelmän mukaan.
NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,18-2,0 (c, 22H) ; 2,63 (m, 2H) ; 3,42 (t, 1H) ; 3,93 (s, 6H) ; 3,95 (s, 3H) ; 7,71 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2923, 2851, 1675, 1607, 1582, 1482, 15 1467, 1398, 1379 cm'1.
ESIMERKKI 182 N-[2-metyyli-4,6-bis(etyylitio)pvrimidin-5-yylil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 52 %:n saannolla 20 esimerkin 4A menetelmän mukaan.
2H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,19-1,84 (c, 27H) ; 2,0 (m, 1H) ; 2,57 (s, 3H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,15 (q, 4H); 3,44 (t, 1H); 8,04 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2852, 1680, 1467, 1406, 1359, 25 1314 cm"1.
ESIMERKKI 183 N-(6-metoksikinolin-5-)-2-heptyylinonaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 20 %:n saannolla 30 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,88 (m, 6H) ; 1,18-1,84 (c, 24H) ; 2,41 (m, 1H) ; 3,97 (s, 3H) ; 7,13 (s, 1H) ; 7,36 (q, 1H); 7,5 (d, 1H) ; 8,04 (t, 2H) ; 8,78 (m, 1H)..
IR (CHCI3) : 2921, 2850, 1686, 1596, 1570, 1465, 35 1322, 1266 cm'1.
111362 83 ESIMERKKI 184 N-f 2,4,6-trimetoksifenyyIi) -2-heptyylitiononaaniha-pon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 72 %:n saannolla 5 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
1H NMR (CDC13) : δ 0,88 (m, 6H) ; 1,18-1,8 (c, 24H) ; 2,2 (m, 1H); 3,77 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,13 (s, 2H); 2,38 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2921, 2850, 1677, 1598, 1505, 1465, 10 1437, 1413, 1153, 1131 cm'1.
ESIMERKKI 185 N-(6-metoksi-isokinolin-5-yyli)-2-heptyylinonaani-hapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 72 %:n saannolla 15 esimerkin 4 menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,88 (m, 6H) ; 1,18-1,85 (c, 24H) ; 2,41 (m, 1H) ; 3,98 (s, 3H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,37 (d, 1H) ; 7,52 (b, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 8,44 (b, 1H) ; 9,13 (b, 1H) .
20 IR (CHCI3) : 2922, 2850, 1685, 1625, 1465, 1381, 1324, 1279, 1268 cm'1.
ESIMERKKI 186 N-(4,6-dimetoksipyrimidin-5-vvli)-2-heptyylinonaa-nihapon amidi 25 Otsikon yhdistettä valmistettiin 53 %:n saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaan.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,18-1,8 (c, 24H) ; 2,24 (m, 1H); 3,97 (s, 6H); 8,32 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2921, 2851, 1686, 1583, 1487, 1463, 30 1408, 1400, 1312, 1121 cm"1.
ESIMERKKI 187 N- [2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-vvli1-2-heptyylinonaanihapon amidi
Otsikon yhdistettä valmistettiin 48 %:n saannolla 35 esimerkin 4B menetelmän mukaan.
111362 84 XH NMR (CDC13) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,17-1,82 (c, 2 4H) ; 2,28 (m, 1H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,48 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H); 6,53 (s, 1H); 6,63 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2921, 2851, 1686, 1560, 1460, 1338 5 cm-1.
ESIMERKKI 188 N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yylil- 2-heptyylinonaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 35 %:n saannolla esi- 10 merkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 6H) ; 1,18-1,8 (c, 24H) ; 2,27 (m, 1H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,46 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1691, 1505, 1462, 1431, 1406, 1360, 1300 cm"1.
15 ESIMERKKI 189 N- [2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyrimidin-3-yyli1- 2,2-dimetyylidodekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 49 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
20 ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,67 (c) ja 1,32 (s) (yhteensä 24H) ; 2,39 (s, 3H) ; 2,48 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H); 6,63 (s, 1H); 6,72 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1678, 1559, 1459, 1338 cm'1.
ESIMERKKI 190 25 N-[2,4-bis(metyylitio)pyridin-3-yylil-2,2-dimetyy lidodekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 40 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,2-1,68 (c) ja 30 1,33 (s) (yhteensä 24H); 2,41 (s, 3H); 2,51 (s, 3H) ; 6,79 (s, 1H); 6,82 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1679, 1553, 1462, 1370 cm"1.
111362 85 ESIMERKKI 191 N-r2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pvrimidin-5-yyli]-2,2-dimetyylidodekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 23 %:n saannolla esi-5 merkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDC13) : δ 0,86 (t, 3H) ; 1,2-1,68 (c) ja 1.31 (s) (yhteensä 24H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H) ; 6,65 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2923, 2849, 1683, 1510, 1467, 1407, 10 1362, 1301 cm-1.
ESIMERKKI 192 N-[4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-vvlil-2,2-dime-tyylidodekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 43 %:n saannolla esi-15 merkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,86 (t, 3H) ; 1,2-1,68 (c) ja 1.32 (s) (yhteensä 24H) ; 2,51 (s, 6H) ; 6,74 (s, 1H) ; 8,64 (s, 1H) .
IR (CHCI3): 2924, 2851, 1688, 1522, 1468, 1406, 20 1359 cm-1.
ESIMERKKI 193 N-(6-metvvlitiokinolin-5-yvli)-2,2-dimetyylidode-kaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 4 %:n saannolla esi-25 merkin 4b menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,86 (t, 3H) ; 1,2-1,78 (c) ja 1,42 (s) (yhteensä 24H); 2,55 (s, 3H); 7,44 (m,23H); 7,66 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,83 (m, 1H).
IR (CHCI3) : 2921, 2851, 1677, 1565, 1463, 1375 cm-1. 30 ESIMERKKI 194 N-[2,4-bis(etyylitio)-6-metvvlipyridin-3-yyliltet-radekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 68 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
111362 86 2H NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,19-1,62 (c 26H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,46 (s, 3 2,91 (q, 2H) ; 3,15 (q, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,68 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1687, 1556, 1460 cm'1.
5 ESIMERKKI 195 N-\2,4-bis(metyylitio)-6-metvvlipvridin-3-yyli]tet-radekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 59 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
10 NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,82 (c, 22H) ; 2,40 (s) 2,48 (s) 2,50 (s) ja 2,37-2,6 (m) (yhteensä 11H); 6,50 (s, 1H) ; 6,64 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2917, 2847, 1693, 1570, 1472 cm-1. ESIMERKKI 196 15 N- \4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yvliltetradekaa- nihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 76 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,2-1,62 (c, 20H) ; 20 1,76 (m, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 2,52 (s, 6H) ; 6,51 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2917, 2847, 1690, 1511, 1459, 1405, 1355 cm-1.
ESIMERKKI 197 25 N-r2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yylil- tetradekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 78 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
*Η NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,19-1,61 (c, 20H) ; 30 1,75 (m, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 2,49 (s, 6H) ; 2,59 (s, 3H) ; 6,45 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2917, 2847, 1689, 1460, 1406, 1357 cm"1.
111362 87 ESIMERKKI 198 N-(6-metyvlitiokinolin-5-vyli)tetradekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 31 %:n saannolla esi-5 merkin 4B menetelmän mukaan.
NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,2-1,6 (c, 20H) ; 1,84 (m, 2H); 2,54 (s) ja 2,55 (t) (yhteensä 5H); 7,18 (s, 1H); 7,40 (m, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 8,06 (m, 2H) ; 8,84 (b, 1H) .
10 IR (CHCI3) : 2919, 2849, 1683, 1565, 1464, 1377 cm"1.
ESIMERKKI 199 N-f2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-vylil -pentadekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 53 %:n saannolla esi-15 merkin 4A menetelmän mukaan.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,81 (c, 24H) ; 2,4 (t, 2H); 2,5 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 6,44 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2918, 2847, 1689, 1460, 1425, 1405 cm"1· ESIMERKKI 200 20 N-[2,6-bis(metyylitio)-6-metyylipvridin-3-yyli1pen tadekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 68 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,82 (c, 25 24H) ; 2,40 (s + t, 5H) ; 2,51 (s, 3H) ; 6,52 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2921, 2849, 1686, 1612, 1559, 1459 cm" ESIMERKKI 201 30 N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yylil- heksadekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 78,2 %:n saannolla esimerkin 4Δ menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,49 (c, 35 22H) ; 1,57 (m, 2H) ; 1,75 (m, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,46 (s, 1H).
111362 88 IR (CHC13) : 2919, 2849, 1688, 1459, 1406, 1358 cm" ESIMERKKI 202 N-[4,6-bis(etyylitio)pyrimidin-5-yylilheksadekaani-5 hapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 70 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,5 (c, 28H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,4 (t, 2H) ; 3,15 (q, 4H) ; 6,49 10 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2918, 2848, 1692, 1460, 1404, 1356 cm-1.
ESIMERKKI 203 N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli1 hek-15 sadekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 8,6 %:n saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,84 (c, 26H); 2,39 (s + t, 5H); 2,48 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 6,5 (s, 20 1H); 6,64 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2921, 2849, 1690, 1612, 1560, 1460 cm"1.
ESIMERKKI 204 N-f 4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yvlilheksadekaa-25 nihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 58,8 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,49 (c, 22H) ; 1,57 (m, 2H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 2,51 (s, 30 6H); 6,54 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2849, 1969, 1521, 1465, 1407, 1358 cm'1.
111362 89 ESIMERKKI 205 N- [4,6-bis (metyylitio)pyrimidin-5-vylil - (Z) -9-okta- dekeenihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 61 %:n saannolla esi-5 merkin 4A menetelmän mukaan.
NMR (CDC13) : δ 0r86 (t, 3H) ; 1,17-1,5 (c, 18H) ; 1,59 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,0 (c, 4H); 2,41 (t, 2H); 2,51 (s, 6H); 5,34 (m, 2H); 6,56 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1693, 1515, 1465, 1465, 10 1407, 1358 cm'1.
ESIMERKKI 206 N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyvlipyridin-3-yyli]- (Z)-9-oktadekeenihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 55 %:n saannolla esi- 15 merkin 4A menetelmän mukaan.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,68 (c, 2OH); 1,77 (m, 2H); 2,0 (c, 4H); 2,39 (s + t, 5H); 2,47 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 5,34 (m, 2H) ; 6,51 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) .
20 IR (CHCI3) : 2918, 2850, 1686, 1560, 1460, 1339 cm”1.
ESIMERKKI 207 N- [4,6-bis(etyylitio)pyrimidin-5-yylil-(Z)-9-oktadekeenihapon amidi 25 Otsikon yhdiste valmistettiin 52,3 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,19-1,5 (c, 24H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,01 (c, 4H) ; 2,40 (t, 2H) ; 3,15 (q, 4H); 5,34 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
30 IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1691, 1508, 1460, 1405, 1355 cm'1.
ESIMERKKI 208 N-[2-metyyli-4,6-bis(etyylitio)pvrimidin-5-yyli]- (Z)-9-oktadekeenihapon amidi 35 Otsikon yhdiste valmistettiin 66,7 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
111362 90 XH NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,5 (c, 24H) ; 1.58 (m, 2H) ; 1,75 (m, 2H) ; 2,01 (c, 4H) ; 2,38 (t, 2H) ; 2,57 (s, 3H); 3,14 (q, 4H); 5,34 (m, 2H); 6,41 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2919, 2849, 1690, 1459, 1407, 1357, 5 1312 cm'1.
ESIMERKKI 209 N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yvlil-(Z)-9-oktadekeenihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 55 %:n saannolla esi-10 merkin 4 menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,48 (c, 18H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,0 (c, 4H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,49 (s, 6H) ; 2,59 (s, 3H) ; 5,33 (m, 2H) ; 6,46 (s, 1H) .
15 IR (CHCI3) : 2923, 2850, 1692, 1508, 1464, 1429, 1406, 1360 cm"1.
ESIMERKKI 210 N-[2,4-bis(metyylitio)pyridin-3-yylil -(Z)-9-oktade-keenihapon amidi 20 Otsikon yhdiste valmistettiin 43 %:n saannolla esi merkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,86 (t, 3H) ; 1,18-1,5 (c, 18H) ; 1.59 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 2,01 (c, 4H); 2,41 (s + t, 5H); 2,51 (s, 3H) ; 5,34 (m, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 25 8,25 (d, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1687, 1552, 1461, 1375 cm’1.
ESIMERKKI 211 N- f 4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli]-2-dodekyy-30 litioasetamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 61 %:n saannolla esi merkin 4A menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,22-1, 49 (c, 18H); 1,67 (m, 2H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,74 (t, 2H) ; 3,41 (s, 35 2H); 8,3 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
91 111362 IR (CHC13) : 2917, 2847, 1688, 1467, 1405, 1355 cm-1.
ESIMERKKI 212 N-Γ4,6-bis(etyylitio)pvrimidin-5-yylil -2-dodekyyli-5 tloasetamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 52 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,22-1,5 (c, 24H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,74 (t, 2H) ; 3,17 (q, 4H) ; 3,41 (s, 2H) ; 10 8,27 (s, 1H); 8,63 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2918, 2848, 1687, 1466, 1404, 1353 cm-1.
ESIMERKKI 213 N-f2,4-bis(metyylitio) -6-metyvlipvridin-3-yyli1-2-15 dodekyylitioasetamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 45 %:n saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,46 (c, 18H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,51 (s, 20 3H) ; 2,76 (t, 2H) ; 3,41 (s, 2H) ; 6,66 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2918, 2848, 1678, 1561, 1476, 1337 „ -1 cm .
ESIMERKKI 214 25 N-Γ2,4-bis(metyylitio)pvridin-3-yylil-2-dodekyyii- tioasetamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 24 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,17-1,48 (c, 30 18H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,43 (s, 3H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,76 (t, 2H) ; 3,42 (s, 2H) ; 6,85 (d, 1H) ; 8,28 (d, 1H) ; 8,34 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2919, 2849, 1683, 1553, 1475, 1432, 137 6 cm’1.
35 111362 92 ESIMERKKI 215 N- \2,4-bis (etyylitio) -6-metvvlipyridin-3-wli1 -2-dodekyylitioasetamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 37 %:n saannolla esi-5 merkin 4B menetelmän mukaan.
αΗ NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18-1,47 (c, 24H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,77 (t, 2H) ; 2,92 (q, 2H) ; 3,15 (q, 2H) ; 3,41 (s, 2H) ; 6,69 (s, 1H) ; 8,24 (s, 1H) .
10 IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1680, 1559, 1474, 1337 cm-1.
ESIMERKKI 216 N-f 2,4-bis(etyylitio)pyridin-3-yylil-2-dodekyyli-tioasetamidi 15 Otsikon yhdiste valmistettiin 27 %:n saannolla esi merkin 4B menetelmän mukaan.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,18- 1,47 (c, 24H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,77 (t, 2H) ; 2,95 (q, 2H) ; 3,18 (q, 2H) ; 3,42 (s, 2H) ; 6,88 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,34 (s, 20 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1682, 1551, 1474, 1375 cm’1.
ESIMERKKI 217 N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yylil- 25 trans-3-nonyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-2-naftoehappo- amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 7 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
1R NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 3H);, 1,2-1,72 (c, 16H) ; 30 2,16 (m, 1H) ; 2,41-2,64 (c) , 2,51 (s), 2,60 (s) (yhteensä 11H); 2,94-3,28 (c, 3H); 6,54 (s, 1H); 7,12 (c, 4H).
IR (CHCI3) : 2900, 2830, 1690, 1460 cm’1.
111362 93 ESIMERKKI 218 N-[4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli1-3-nonyyli- 1.2.3.4- tetrahvdro-2-naftoehappoamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 8 %:n saannolla esi-5 merkin 4A menetelmän mukaan.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 0,87 (m, 3H) ; 1,18-1,75 (c, 16H) ; 2,17 (m, 1H) ; 2,4-2,62 (c) 2,53 (s) (yhteensä 8H) ; 2,93- 3,27(c, 3H); 6,6 (s, 1H); 7,13 (c, 4H); 8,66 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2900, 2830, 1700, 1610, 1470 cm'1.
10 ESIMERKKI 219 N-(2,4,6-trifluorifenyyli)-trans-3-nonyyli-l,2,3,4- tetrahydro-2-naftoehappoamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 15 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
15 1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m, 3H) ; 1,2-1,74 (c, 16H) ; 2,14 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,92-3,25 (c, 3H); 6,73 (m, 3H); 7,11 (m, 2H).
IR (CHCI3) : 2918, 2850, 1697, 1641, 1608, 1507, 1466, 1445 cm'1.
20 ESIMERKKI 220 N-(6-metyylitiokinolin-5-yvli)-2-nonyyli-l,2,3,4- tetrahydro-2-naftoehappoamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 3 %:n saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaan.
25 XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,16-2,06 (c, 17H) ; 2,38 (m, 1H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,85-3,15 (c, 3H) ; 3,35 (d, 1H); 7,18 (m, 5H); 7,37 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,59 d, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,77 (s, 1H).
ESIMERKKI 221 30 N- [4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yylil-2-nonyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-2-naftoehappoamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 11 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
NMR (CDCI3) : δ 0,86 (t, 3H) ; 1,18-1,67 (c, 35 15H) ; 1,91 (m, 2H) ; 2,24 (m, 1H) ; 2,45 (s, 6H) ; 2,78-2,96 111362 94 (c, 2H); 3,07 (m, 1H); 3,28 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,13 (s, 4H)/ 8,60 (s, 1H).
IR (CHC13) : 2921, 2849, 1681, 1518, 1454, 1406, 1357 cm'1.
5 ESIMERKKI 222 N'-[2,4-bis(metyylitio)-6-metvvlipvridin-3-yyli]-N-Γ4-(3-metyylibutyyli)bentsyyli]-N-sykloheptaurea A. 2,4-bis(metyylitio)-6-metvvlipyridin-3-vyli-isosya-naatti 10 Liuokseen, jossa oli 800 mg (4 mmol) 2,4-bis(metyy litio) -3-amino-6-metyylipyridiiniä ja 0,4 ml (2,3 mmol) trikloorimetyyliklooriformiaattia 20 ml:ssa vedetöntä diok-saania, palautusjäähdytettiin typpi-ilmakehässä yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos kon-15 sentroitiin kuivaksi vakuumissa, jolloin saatiin 730 mg otsikon yhdistettä (81 %:n saanto) ruskeahkon värisenä sakkana .
B. N’-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-yyli1-N-[4-(3-metyylibutyyli)bentsyyli 1 -N-sykloheptaurea 20 Liuokseen, jossa oli 135 mg (0,6 mmol) isosyanaat tia esimerkistä 225A ja 164 mg (0,6 mmol) N-sykloheptyyli-[4-(3-metyylibutyyli)bentsyyliamiinia 15 ml:ssa metyleeni-kloridia, palautusjäähdytettiin typpi-ilmakehässä yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja konsentroi-25 tiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin 200 g:11a sili-kageeliä, eluoimalla 7:3 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 140 mg (32 %:n saanto) otsikon yhdistettä vaikeahkona sakkana.
XH NMR (CDCI3) : δ 30 IR (CHCI3) : 2921, 2853, 1650, 1560, 1496.
Esimerkkien 223 - 227 otsikoiden yhdisteet valmis-tettin esimerkin 222 mukaisella menetelmällä.
111362 95 ESIMERKKI 223 N'-[2,4-bis(metyylitio)-6-metvvlipvridin-3-vvli1-N-[4-(2,2-dimetyylipropyyli)bentsyyli]-N-syklohep-taurea 5 70 %:n saanto NMR (CDC13) : δ 0,88 (s, 9H) ; 1,39-1,74 (c, 10H); 1,99 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,44 (2s, 6H) ; 2,48 (s, 2H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,52 (s, 2H) ; 5,46 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,31 (d, 2H).
10 IR (CHCI3) : 2922, 2853, 1651, 1561, 1470 cm'1.
ESIMERKKI 224 N' - [2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyridin-3-yvli1-N-[4 - (3-metvvlibutyyli)bentsyyli]-N-sykloheptaurea 72 %:n saanto 15 XH NMR (CDCI3) : δ 0,92 (d, 6H) ; 1,40-1,75 (c, 13H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,44 (s, 6H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,60 (t, 2H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,51 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H) ; 7,20 (d, 2H); 7,31 (d, 2H).
IR (CHCI3) : 2920, 2853, 1651, 1467 cm'1.
20 ESIMERKKI 225 N'-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yvlil-N- Γ4— (2,2-dimetwlipropvvli) bentsyyli] -N-syklohep-taurea 70 %:n saanto 25 1H NMR (CDCI3) : δ 0,89 (s, 9H) ; 1, 39-1,77 (c, 10H) ; 2,00 (m, 2H) ; 2,42 (s, 6H) ; 2,48 (s, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 4,39 (m, 1H) ; 4,51 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H) ; 7,15 (d, 2H); 7,30 (d, 2H).
IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1653, 1468, 1413 cm'1.
30 ESIMERKKI 226 N 1 -[2-me tyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yvlil-N-[4- (3-metyylibutyyli)bentsyyli1-N-heptyyliurea 43 %:n saanto NMR (CDCI3) : δ 0,86 (m), 0,92 (d) (yhteensä 9H) ; 35 1,20-1,72 (m, 13H) ; 2,47 (s, 6H) ; 2,57 (s), 2,60 (t) (yh- 111362 96 teensä 5H); 3,34 (t, 2H); 4,56 (s, 2H) ; 5,51 (s, 1H) ; 7,15 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
IR (CHC13) : 2920, 2850, 1659, 1468, 1415 cm-1. ESIMERKKI 227 5 N' - [2,4-bis (metyylitiö) -6-ntetvyIipyridin-3-vvli1 -N- [4-(3-metyylibutyyli)bentsyylil -N-heptyyliurea 32 %:n saanto XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (m), 0,92 (d) (yhteensä 9H); 1,19-1,72 (c, 13H) ; 2,37 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H) ; 2,48 (s, 10 3H) ; 2,59 (t, 2H) ; 3,34 (t, 2H) ; 4,58 (s, 2H) ; 5,61 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,27 (d, 2H).
IR (CHCI3) : 2922, 2852, 1656, 1558, 1467 cm-1.
ESIMERKKI 228 N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-vvlil-15 z-dekyylisyklopentaanikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 27,4 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,2-1,82 (c, 24H) ; 2,27 (m, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,6 (s, 1H).
20 IR (CHCI3) : 2921, 2851, 1681, 1450, 1407, 1360 cm"1.
ESIMERKKI 229 N- [ 4,6-bis(metyylitio)pvrimidin-5-yylil-2-dekyyli-syklopentaanikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 20 %:n saannolla esi-25 merkin 4A menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,21-1,82 (c, 24H) ; 2,28 (m, 2H) ; 2,51 (s, 6H) ; 6,69 (s, 1H) ; 8,64 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2922, 2850, 1682, 1452, 1405, 1358 cm"1. 30 ESIMERKKI 230 N-[4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli1-2-dekyyli-indaani-2-karboksamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 33,7 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
97 111362 2Η NMR (CDCls) : δ 0,86 (t, 3Η) ; 1,14-1,88 (d, 18H) ; 2,49 (s, 6H); 3,04 (d, 2H); 3,58 (d, 2H); 6,63 (s, 1H); 7,2 (c, 4H); 8,63 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2922, 2850, 1687, 1526, 1458, 1407, 5 1359 cm"1.
ESIMERKKI 231 N-[2,4-bis(metyylitio)6-metvvllpyridin-3-vvli1-2-metyylitiotetradekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 66 %:n saannolla esi-10 merkin 4B menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,2-1,87 (c, 21H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,41 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H) ; 2,53 (s, 3H); 3,38 (t, 1H); 6,66 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2919, 2850, 1677, 1559, 1522, 1468, 15 1438 cm"1.
ESIMERKKI 232 N-r2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-vvlil-2-metyylitiotetradekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 79 %:n saannolla esi-20 merkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,21-1,86 (c, 21H) ; 2,04 (m, 1H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,52 (s, 6H) ; 2,62 (s, 3H); 3,37 (t, 1H); 8,0 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2918, 2849, 1681, 1465, 1405 cm'1.
25 ESIMERKKI 233 N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridin-3-vvli1-2-etyylitiotetradekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 51 %:n saannolla esimerkin 4B menetelmän mukaan.
, 30 1H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,2-1,7 (c, 23H) ; 1,8 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,53 (s, 3H) ; 2,8 (q, 2H); 3,48 (t, 1H); 6,66 (s, 1H); 8,13 (s, 1H) .
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1675, 1560, 1466 cm"1' 35 111362 98 ESIMERKKI 234 N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-vylil-2-etyylitiotetradekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 51 %:n saannolla esi-5 merkin 4A menetelmän mukaan.
XH NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, 3H); 1,2-1,88 (c, 24H) ; 2,03 (m, 1H); 2,52 (s, 6H) ; 2,62 (s, 3H) ; 2,79 (q, 2H) ; 3,48 (t, 1H); 8,08 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2850, 1679, 1465, 1405 cm'1.
10 ESIMERKKI 235 N-f2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli]-4,5-dimetyyli-trans-2-heptvvlisykloheks-4-eenikar-boksamidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 31 %:n saannolla esi-15 merkin 4A menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H); 1,16-2,48 (c, 24H); 2,5 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,56 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2918, 2850, 1687, 1458, 1406, 1360 cm'1.
20 ESIMERKKI 236 N-[4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5-yyli]-4,5-dime-tyyli-trans-2-heptvvlisykloheks-4-eenikarboksamidi Otsikon yhdiste valmistettiin 27 %:n saannolla esimerkin 4A menetelmän mukaan.
25 ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ; 1,17-2,49 (c, 24H); 2,52 (s, 6H); 6,64 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
IR (CHCI3) : 2920, 2852, 1690, 1458, 1405, 1356 cm'1.
ESIMERKKI 237 30 N-(6-metoksi-isokinolin-5-vvli) -4,5-dimetyyli- trans-2-heptyylisykloheks-4-eenikarboksamidi Otsikon yhdiste valmistettiin 8,5 %:n saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaan.
1H NMR (CDCI3) : δ 0,86 (t, 3H) ; 1,14-2,5 (c, 24H) ; 35 3,99 (s, 3H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,94 (d, 1H); 8,45 (m, 1H); 9,14 (m, 1H).
111362 99 IR (CHC13) : 2920, 2850, 1678, 1625, 1464, 1382 cm-1.
ESIMERKKI 238 3-amino-2,4-bis(metyylitio) -6-metvvlipyridiini 5 Liuokseen, jossa oli 15,5 g (0,22 mol) natriumme- taanitiolaattia 200 ml:ssa metanolia, lisättiin hitaasti sekoittaen typpi-ilmakehässä liuos, jossa oli 20,8 g (0,1 mol) 3-nitro-2,4-dikloori-6-metyylipyridiiniä 150 mltssa metanolia. Sakka muodostui ja seosta sekoitettiin yön yli 10 huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin ja sakka pestiin ensin metanolilla ja sitten vedellä. 3-nitro-2,4-bis(metyylitio) -6-metyylipyridiiniä (18,9 g, 82 %:n saanto) saatiin keltaisena sakkana, sp. 172 - 176 °C.
XH NMR (CDCI3) : δ 2,45 (s, 3H) ; 2,51 (s, 3H) ; 2,55 15 (s, 3H); 6,77 (s, 1H).
Seosta, jossa oli 18,9 g (0,082 mol) 3-nitro-2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridiiniä ja 18,9 g Raney-nikkeliä 600 ml:ssa 1,4-dioksaania ja 300 ml:ssa metanolia, ravisteltiin vedyn kanssa (15 psi) Parr-hydrauslaitteessa 20 3,5 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suodos konsentroi tiin kuivaksi vakuumissa. Kiinteä jäännös kromatografoitiin silikageelillä (650 g), eluoimalla 9:1 heksaanietyyliase-taatilla, jolloin saatiin 14,0 g (85 %:n saanto) otsikon yhdistettä lähes valkoisena sakkana.
25 *Η NMR (CDCI3) : δ 2,42 (s, 3H) ; 2,44 (s, 3H) ; 2,59 (s, 3H); 4,02 (b, 2H); 6,72 (s, 1H).
Esimerkkien 239 - 241 otsikoiden yhdisteet valmistettiin esimerkin 238 menetelmällä.
ESIMERKKI 239 30 A. 3-amino-2,4-bis(metyylitio)pyridiini (79 %:n saanto) XH NMR (CDCI3) : δ 2,45 (s, 3H) ; 2,60 (s, 3H) ; 4,14 (b, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,90 (d, 1H).
111362 100 ESIMERKKI 240 B. 3-amino-2,4-bis(etyylitio)pyridiini (86 %:n saanto) ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,29 (t, 3H) ; 1,34 (t, 3H) ; 2,91 5 (q, 3H); 3,21 (q, 3H); 4,30 (q, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,86 (d, 1H) .
ESIMERKKI 241 C. 3-amino-2,4-bis(etyyli)-6-metyylipvridiini (86 %:n saanto) 10 Χϋ NMR (CDCI3) : δ 1,30 (t, 3H) ; 1,32 (t, 3H) ; 2,40 (s, 3H); 2,90 (q, 2H); 3,18 (q, 2H); 4,18 (b, 2H); 6,79 (s, 1H) .
ESIMERKKI 242 (2S)-N-[2,4-bis(metyylitio)-6-metvylipyridin-3-15 yylil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi (S)-(-)-2-heksyylitiodekaanihappo, valmistettu esimerkin IB mukaan, liitettiin 3-amino-2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipyridiinin kanssa esimerkin 4B menetelmällä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 55 %:n saannolla; [oi]D = -59° 20 (CH3OH). Näyte uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä ja sillä oli sp. 81 - 83 °C ja [oi]DRT = -66° (CH3OH) .
ESIMERKKI 243 (2R)-N-Γ 2,4-bis(metyylitio)-6-metyylipvridin-3-yylil-2-heksyylitiodekaanihapon amidi 25 Otsikon yhdiste valmistettiin 30,1 %:n saannolla samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 243. Petrolieetteristä uudelleenkiteytetyllä näytteellä oli sp. 80 - 82 °C ja [a] drt = -61,7° (CH3OH) .
ESIMERKKI 244 30 (2S)-N-f 2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5- yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi Otsikon yhdiste valmistettiin 47,2 %:n saannolla kytkemällä S-(-)-2-heksyylitiodekaanihappo 5-amino-4,6-bis (metyylitio)-2-metyylipyrimidiinin kanssa esimerkin 4A 35 menetelmän mukaan. Petrolieetteristä uudelleenkiteytetyllä näytteellä oli sp. 98 - 100 °C ja [a]DRT = -62° (CH3OH) .
111362 101 ESIMERKKI 245 (2R)-N-[2-metyyli-4,6-bis(metyylitio)pyrimidin-5- yyli]-2-heksyylitiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin 50,3 %:n saannolla 5 samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 245. Petroli-eetteristä uudelleenkiteytetyllä näytteellä oli sp. 95 - 97,5 °C ja [a] dRT = -56,0° (CH3OH) .
ESIMERKKI 246 (2S)-N-[6-(metyylitio)kinolin-5-yylil-2-heksyyli-10 tiodekaanihapon amidi
Otsikon yhdiste valmistettiin uudelleenkytkemällä S- (-)-2-heksyylitiodekaanihappo 5-amino-6- metyylitiokinoliininin kanssa (esimerkki 34) esimerkin 25Ά menetelmän mukaan. Sp. 114 - 115 °C.
15 Optinen kiertokyly [a]D23 = -52° (CDCl3:ssa).
Enantiomeerien puhtauden analyyttinen analyysi suoritettiin käyttämällä Chiracel OD HPLC-kolonnia.
ESIMERKKI 247 N-(6-metvylitiokinolin-5-yyli1 -2-bromidekaanihapon 20 amidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-bromidekaani-happoa (184 mg, 0,73 mmol) CH2Cl2:ssa (3,0 ml), injisoitiin ruiskulla oksalyylikloridia (0,06 ml, 105 mooli-%) ja sitten DMF:ää (1 tippa). Huoneenlämpötilassa 1 tunnin sekoi-25 tuksen jälkeen lisättiin N-metyylimorfoliinia (0,24 ml, 300 mool-%). Tähän seokseen injisoitiin liuos, jossa oli 5-amino-6-metyylitiokinoliinia (139 mg, 100 mool-%) CH2Cl2.ssä (2,0 ml). Huoneenlämpötilassa vielä 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin CH2Cl2:lla 30 (30 ml), kaadettiin 1,0 M H3PO4:-liuokseen (100 ml) ja uu tettiin CH2Cl2:lla (3 x 30 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin ja kromatografoitiin käyttämällä 1 % trietyyliamiini:etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (192 mg, 62 %:n saanto).
35 IR (CDCI3) 3350, 2930-2820, 1710 cm"1.
111362 102 *H NMR (CDCI3) δ 8,84 (m, 1H) ; 8,05 (m, 3H) ; 7,63 (d, 1H, J=9,4 Hz); 7,41 (dd, 1H, J=3,7, 8,5 Hz); 4,57 (dd, 1H, J=5,5, 8,3 Hz); 2,54 (s, 3H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H); 1,58 (m, 2H); 1,26 (m, 10H); 0,85 (ra, 3H).
5 ESIMERKKI 248 N-(6-metyvlitiokinolin-5-vyll 1 -2-heksyyliaminode- kaanihapon amidi
Seokseen, jossa oli N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli]-2-bromidekanamidia (200 mg, 0,47 mmol) ja n-heksyyliamiinia 10 (10 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa 1 tunti, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kromatografoitiin käyttämällä 1:24:25/trietyyliamiini:etyyliasetaatti:heksaania eluentti-na, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaalenapunaisena öljynä (184 mg, 88 %:n saanto).
15 IR (CHCI3) 3280, 2940-2860, 1680 cm-1.
1H NMR (CDCI3) δ 9,38 (s, 1H) ; 8,80 (m, 1H) ; 7,97 (m, 2H) ; 7,62 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,36 (dd, 1H, J=4,3, 8,6
Hz); 3,28 (dd, 1H, J=4,7, 8,6 Hz); 2,86 (m, 1H); 2,78 (m, 1H) ; 2,51 (s, 3H) ; 1,98 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,56 (m, 20 5H) ; 1,30 (m, 16H) ; 0,86 (m, 6H) . Massaspektri m/e (suh teellinen intensiteetti): M+ 444,30 (82), 226,40 (100).
Analyysi laskettu kaavalle C26H41N3OS: C, 70,4; H, 9,3; N, 9,5;
Saatu: C, 70,9; H, 9,4; N, 9,5.
25 ESIMERKKI 249 N-(6-metvvlitiokinolin-5-yyli)-2-N, N-[(asyyli) (hek- syyli)]aminodekanamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-(6-metyylitio-kinolin-5-yyli)-2-heksyyliaminodekanamidia (200 mg, 0,45 30 mmol) ja pyridiiniä (10 ml) , lisättiin yksi annos etikka-happoanhydridiä (2,0 ml). Huoneenlämpötilassa 1 tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 1,0 M H3P04-liuokseen (200 ml) ja uutettiin CH2Cl2:llä (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) , haihdutettiin ja kromatogra-35 foitiin käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (200 mg, 91 %:n saanto).
111362 103 XH NMR (CDC13) δ 8,81 (d, 1H, J=2,9 Hz); 8,66 (s, 1H) ; 8,01 (d, 1H, J=6,7 Hz); 8,00 (d, 1H, J=2,0 Hz); 7,60 (d, 1H, J=9,1 Hz); 7,36 (dd, 1H, J=4,2, 8,6 Hz); 4,95 (m, 1H) ; 3,33 (t, 2H, J=8,3 Hz); 2,50 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 5 2,15 (m, 1H) ; 1,88 (m, 1H) ; 1,66 (m, 2H) ; 1,25 (m, 18H) ; 0,86 (m, 6H).
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 486.3 (87), 296,3 (62), 268,3 (32), 226,3 (100).
ESIMERKKI 250 10 N-(6-metvvlitiokinolin-5-yyli)-2-N,N-Γ(heksyyli)- (metyylisulfonyyli)]aminodekanamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-(6-metyylitio-kinolin-5-yyli)-2-heksyyliaminodekanamidia (200 mg, 0,45 mmol) ja trietyyliamiinia (0,19 ml, 300 mooli-%) CH2Cl2:ssa 15 (5 ml), lisättiin tipoittain seos, jossa oli metaanisulfo- nyylikloridia (0,038 ml, 110 mooli-%) CH2Cl2:ssa (5 ml) 0 °C:ssa. 30 minuutin 0 °C:ssa sekoituksen jälkeen reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Huoneenlämpötilassa 3 tuntia sekoittamisen jälkeen seos kromato-20 grafoitiin käyttämällä 1 % trietyyliamiini: etyyliasetaat tia eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (120 mg, 51 %:n saanto).
XH NMR (CDCI3) δ 8,84 (s, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,13 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,05 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,64 (d, 1H, 25 J=9,0 Hz); 7,42 (dd, 1H, J=4,2, 8,5 Hz); 4,51 (t, 1H, J=7,4 Hz); 3,40 (m, 3H) ; 3,01 (s, 3H) ; 2,54 (s, 3H) ; 2,19 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,28 (m, 18H); 0,87 (m, 6H).
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 522.3 (100).
30 ESIMERKKI 251 N-(6-metyylitiokinolin-5-yyli)-2-N,N-f(bentseeni-sulfonyyli)(heksyyli)1aminodekanamidi Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 250 menetelmällä .
35 *Η NMR (CDCI3) δ 8,85 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H) ; 8,22 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,11 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,91 (m, 2H) ; 111362 104 7,68 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,59 (m, 3H); 7,45 (dd, 1H, J=4,l, 8,5 H () ; 4,45 (t, 1H, J=7,3 Hz); 3,49 (m, 2H) ; 3,28 (m, 1H) ; 2,56 (s, 3H) ; 2,06 (m, 1H) ; 1,76 (m, 2H) ; 1,20 (m, 18H); 0,86 (m, 6H).
5 Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 584,4 (100).
ESIMERKKI 252 N-[4-dimetvyliamino-6-(syano) (heksyyli)aminopyrimi- din-5-yylil-2-N,N-[(syano)heksyyli) 1 aminodekanamidi 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-[4-dimetyyli- amino-6-heksyyliaminopyrimidin-5-yyli)-2-heksyyliaminode-kanamidia (200 mg, 0,41 mmol), N-metyylimorfoliinia (5 tippaa) THFrssä (5 ml), lisättiin yhtenä annoksena kiinteää syanobromidia (95 mg, 220 mooli-%). Huoneenlämpötilassa 1 15 tunnin sekoittamisen jälkeen seos kromatografoitiin käyttämällä 1:1/etyyliasetaattirheksaania eluenttina, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (130 mg, 59 %:n saanto).
IR (CHC13) 3450, 3000-2800, 2200, 1740, 1650, 1600 cm-1.
20 XH NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H) ; 4,22 (m, 1H) ; 4,07 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,18 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,96 (s, 3H) ; 2,12 (m, 1H) ; 1,94 (m, 1H) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,49 (m, 2H); 1,28 (m, 24H); 0,86 (m, 8H).
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 25 542 (100) .
Analyysi laskettu kaavalle C30H52N8O: C, 66,6; H, 9,7; N, 20,7;
Saatu: C, 66,4; H, 9,8; N, 20,6.
ESIMERKKI 253 30 N-(6-metyylitio-isokinolin-5-yyli)-2-(heksyylitio)- dekanamidi
Kaupallisesti saatava 4-klooribentsaldehydiä (10 g) syklisoitiin aminoasetaldehydidietyyliasetaalin kanssa Hendrickson, et ai. J. Orq. Chem., 48, 3344 (1983) menetelmän 35 mukaan, jolloin saatiin 6-kloori-isokinoliinia (600 mg). Saadun tuotteen nitraus käyttämällä Campbell et ai., J. Am.
111362 105
Chem. Soc., 68, 1559 (1946) menetelmää antoi 6-kloori-5- nitro-isokinoliinin (700 mg) . 6-kloorin substituoiminen tiometoksidiksi Massie, Iowa State Coll. J. Sci., 21, 41 (1946) (CA 41: 3033g) menetelmän mukaan antoi 6-metyylitio-5 5-nitro-isokinoliinin (632 mg). Tämä materiaali (200 mg) pelkistettiin tinakloridilla (2,0 g) ja väkevällä suolahapolla (30 ml), jolloin saatiin 5-amino-6-(metyylitio)-isokinoliinia (143 mg). Tämä materiaali (140 mg) liitettiin 2-heksyylitiodekaanihappoon (valmistettu esimerkeissä 1 ja 10 3 kuvattujen menetelmien mukaan) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (80 mg).
XH NMR (CDC13) δ 9,16 (s, 1H) ; 8,59 (s, 1H) / 8,48 (d, 1H, J=5,9 Hz); 7,88 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,48 (m, 2H) ; 15 3,54 (dd, 1H, J=6,3, 8,1 Hz); 2,79 (t, 2H, J=7,4 Hz); 2,55 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 1,88 (m, 1H) ; 1,65 (m, 4H); 1,30 (m, 16H); 0,88 (m, 6H).
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 542 (100).
20 Analyysi laskettu kaavalle C26H40N2OS2: C, 67,8; H, 8,8; N, 6,1;
Saatu: C, 67,9; H, 8,9; N, 6,1.
ESIMERKKI 254 N-[4,6-bis(dimetyyliamino)pyrimidin-5-vvlil-cis-9-25 oktadekenamidi 5-amino-4,6-bis(dimetyyliaminopyrimidiini (valmistettu saattamalla kaupallisesti saatava 4,6-dikloori-5-nitropyrimidiini reagoimaan ylimäärän dimetyyliamiinin kanssa, jota seuraa nitroryhmän pelkistäminen menetelmän 30 Jacobs et ai., J. Am. Chem Soc., 42, 2278 (1920) mukaan) liitettiin oleoyylikloridiin käyttämällä esimerkissä 4 kuvattu menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
XH NMR (CDCI3) : δ 8,15 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 5,31 (m, 2H); 3,06 (s, 6H); 2,99 (s, 6H) ; 1,98 (m, 4H); 1,72 (m, 35 2H); 1,24 (m, 22H); 0,85 (m, 3H).
111362 106
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 446 (100), 182 (47).
ESIMERKKI 255 N-(4-dimetyyliamino-6-klooripyrimidin-5-yyli]-cis-5 9-oktadekenamidi 5-amino-4-(dimetyyli)amino-6-klooripyrimidiini (valmistettiin saattamalla kaupallisesti saatava 5-amino-4,6-diklooripyrimidiini reagoimaan ylimäärän dimetyyliamii-nin kanssa) liitettiin oleoyylikloridiin käyttämällä esi-10 merkissä 4 kuvattu menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdiste .
IR (CHC13) 3400, 3000-2800, 1700, 1570 cm"1.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 8,23 (s, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 5,34 (m, 2H) ; 3,15 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,01 (m, 15 4H); 1,73 (m, 2H); 1,25 (m, 20H); 0,86 (m, 3H).
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 437 (100). Analyysi laskettu kaavalle C24H41N4OCI: C, 66,0; H, 9,5; N, 12,8; Saatu: C, 65,7; H, 9,5; N, 12,9.
ESIMERKKI 256 20 N-(4-dimetyyliamino-6-metvvlitiopvrimidin-5-vvli1- cis-9-oktadekenamidi 5-amino-4-dimetyyliamino-6-metyylitiopyrimidiini (valmistettiin saattamalla 5-amino-4-dimetyyliamino-6-klooripyrimidiini reagoimaan natriumtiometoksidin kanssa) 25 liitettiin oleoyylikloridiin käyttämällä esimerkissä 4 kuvattu menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
IR (KBr) 3220, 3000-28000, 1650, 1550 cm"1.
NMR (CDCI3) δ 8,32 (, 1H) ; 6,68 (s, 1H) ; 5,33 (m, 2H); 3,09 (s, 6H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,37 (t, 2H, J = 7,7 30 Hz); 2,00 (m, 4H) ; 1,72 (m, 2H) ; 1,25 (m, 20H) ; 0,86 (m, 3H) .
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 449,4 (62), 185 (100). Analyysi laskettu kaavalle C25H44N4OS: C, 66,9; H, 9,9; N, 12,5; saatu: C, 67,3; H, 35 10,2; N, 12,4.
111362 107 ESIMERKKI 257 N- (4-bromi-isoklnolin-5-yvli) -2-heksyylitiodekan- amidi 5-amino-4-bromi-isokinoliinia (valmistettu menetel-5 män mukaan, joka on kuvattu viitteessä Gordon et ai., J. Het. Chem., 4^ 410 (1976) ) liitettiin 2-heksyylitiodekaani-happoon (valmistettu esimerkeissä 1 ja 3 kuvatuilla menetelmillä) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
10 IR (CHC13) 3320, 3000-2800, 1680 cm'1.
1H NMR (CDCI3) δ 10,10 (s, 1H) ; 9,11 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H); 8,51 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,82 (dd, 1H, J = 1,2, 8.1 Hz); 7,67 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 3,50 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 2,60 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,05 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 15 1,59 (m, 4H); 1,24 (m, 16H); 0,85 (m, 6H) .
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 495 (50), 415 (100). Analyysi laskettu kaavalle C25H37N2OSBr: C, 60,8; H, 7,6; N, 5,7; saatu: C, 61,0; H, 7,5; N, 5,7.
20 ESIMERKKI 258 N-(4-metyylitio-isokinolin-5-yvli)-2-heksyylitio- dekanamidi 5-amino-4-bromi-isokinoliinin (valmistettu menetelmän mukaan, joka on kuvattu viitteessä Gordon et ai., 25 Het. Chem., 4_, 410 (1976)) annettiin reagoida natriumtiome-toksidin kanssa menetelmän mukaan, joka on kuvattu viitteessä Massie, Iowa State Coll. J. Sei., 21, 41 (1946) (CA 41: 3033g), jolloin saatiin 5-amino-4-metyylitio-isokino- liinia. Tämä materiaali liitettiin 2-heksyylitiodekaaniha- 30 pon kanssa (valmistettu esimerkeissä 1 ja 3 kuvatuilla menetelmillä) käyttämällä esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
IR (KBr) 3230, 3000-2800, 1660 cm'1.
*H NMR (CDCI3) δ 11,65 (s, 1H) ; 9,12 (s, 1H) ; 8,84 35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,63 (s, 1H) ; 7,76 (dd, 1H, J = 1,2, 8.1 Hz); 7,64 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 3,44 (t, 1H, J = 7,5 111362 108
Hz); 2,65 (m, 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,03 (m, 1H) ; 1,83 (m, 1H); 1,59 (m, 4H); 1,24 (m, 16H); 0,84 (m, 6H).
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 461.3 (100). Analyysi laskettu kaavalle C26H40N2OS2: C, 67,8; 5 H, 8,8; N, 6,1; Saatu: C, 68,0; H, 8,9; N, 6,0.
ESIMERKKI 259 N-(4-bromi-isokinolin-5-yyli) -cis-9-oktadekenamidi 5-amino-4-bromi-isokinoliinin (valmistettu menetelmän mukaan, joka on kuvattu viitteessä Gordon et ai., J_;_ 10 Het. Chem., _4, 410 (1976)) liitettiin oleyylikloridiin käyttämällä esimerkissä 4 kuvattu menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
IR (CHCI3) 3420, 3000-2800, 1695 cm'1.
1ti NMR (CDCI3) δ 9,10 (s, 1H); 9,04 (s, 1H) ; 8,65 15 (s, 1H); 8,42 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz; 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 5,33 (m, 2H) ; 2,49 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 2,00 (m, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,25 (m, 21H) ; 0,86 (m, 3H) .
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 20 489,3 (37), 461,3 (14), 407,3 (100). Analyysi laskettu kaa valle C27H39N20Br: C, 66,8; H, 8,1; N, 5,8; Saatu: C, 67,3; H, 8,4; N, 5,6.
ESIMERKKI 260 N-(4-dimetyyliamino-6-heksyyliaminopyrimidin-5-25 yyli)-2-heksyyliaminodekanamidi 5-amino-4-(dimetyyli)amino-6-klooripyrimidiini (valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 257) liitettiin 2-bromidekaanihappoon käyttämällä esimerkissä 249 kuvattua menetelmää, jota seuraa n-heksyyliamiinin lisäys kuten on 30 kuvattu esimerkissä 250, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
IR (CHCI3) 3480, 3000-2700, 1660, 1600 cm'1.
XH NMR (CDCI3) δ 8,86 (s, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 5,47 (t, 1H, J = 5,0 Hz); 3,40 (m, 2H) ; 3,18 (m, 1H) ; 2,88 (s, 6H) ; 2,66 (m, 2H) ; 1,85 (m, 1H) ; 1,44 (m, 31H) ; 0,86 (m, 35 8H).
111362 109
Massaspektri m/e (suhteellinen intensiteetti): M+ 491,5 (100). Analyysi laskettu kaavalle C28H54N6O: C, 68,5; H, 11,1; N, 17,1; Saatu: C, 68,8; H, 11,3; N, 17,5.

Claims (3)

111362
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yh-5 disteiden valmistamiseksi, joilla on kaava ' R2
10. R jossa R1 on 15 (XXIV)
20 R2, R3 ja R4 voivat olla samoja tai erilaisia, ja (a) ovat toisistaan riippumatta vety, (Ca-C4)-alkyyli, A, XR10, fenyyli- (Ci-C7) -alkyyli tai (05-06) -sykloalkyyli-(Ci-Cö)-alkyyli, sillä edellytyksellä, että ainakin yhden ryhmistä R2, R3 ja R4 täytyy olla A, tai 25 (b) R2 ja R3 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklisen tai bisyklisen systeemin, joka on (C3-C7)-sykloalkyyli, (C3-C7)-sykloalken- yyli, (C6-Ci4)-bisykloalkyyli, (C6-Ci4)-bisykloalkenyyli tai aryylifuusioitunut tai heteroaryylifuusioitunut systeemi, 30 jossa on 8 - 15 hiiliatomia, jolloin yksi rengas mainitusta aryylifuusioituneesta tai heteroaryylifuusioituneesta systeemistä on aromaattinen ja rengas, joka sisältää hiilen, johon R2 ja R3 ovat liittyneet, on ei-aromaattinen, yksi mainitun aromaattisen renkaan hiiliatomeista on mahdolli-35 sesti korvattu rikillä tai hapella yksi tai useampi mainitun ei-aromaattisen renkaan hiilistä on mahdollisesti kor- 111362 vattu rikillä tai hapella ja yksi tai useampi mainitun aromaattisen renkaan hiilistä on mahdollisesti korvattu typel-lä; yksi tai kaksi mainitun sykloalkyyli- tai bisykloalkyy-liryhmän hiilistä on mahdollisesti korvattu rikillä tai ha-5 peliä, ja mainittu syklinen tai bisyklinen systeemi on mahdollisesti substituoitu yhdestä viiteen substituentilla, joka on toisistaan riippumatta fenyyli, substituoitu fenyy-li, (Ci-C6)-alkyyli tai A, sillä edellytyksellä, että yksi ja vain yksi mainituista substituenteista on A, ja yksi ja 10 vain yksi mainituista substituenteista on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on itsenäisesti (Cx-Cg) -alkyyli, (Cx-Cö) -alkyylitio, halogeeni tai trifluorimetyyli; ja R4 on vety, XR10 tai A; 15. on hiilivety, jossa on 4 - 16 hiiltä ja 0, 1 tai 2 kaksoissidosta; X on O, S, SO, S02, NH, NR23CO tai NS02R2\ jossa R23 on vety tai (Ci-C6) -alkyyli ja R24 on (Οχ-Οε) -alkyyli, fenyyli tai (C1-C3) -alkyylifenyyli;
20 R5 on (Ci-C6)-alkyylitio, joka voi olla kiinnittynyt kumpaan tahansa bisyklisen rengassysteemin renkaaseen; R10 on (C 4-C12) —sykloalkyyli, suora tai haarautunut (C4-C12) alkyyli, (C4-C12) -sykloalkyyli-(Ci-C6) -alkyyli, fenyyli- (Οχ-Οθ) -alkyyli, (substituoitu fenyyli) - (Οχ-Οδ)-25 alkyyli, (Οχ-Οε) -alkyylifenyyli, (Cx~C6) -alkyyli- (substituoitu fenyyli), substituoitu tiatsoli, substituoitu bentso-tiatsoli tai substituoitu pyridiini; jolloin substituentit substituoidussa fenyylissä, substituoidussa tiatsolissa, substituoidussa bentsotiatsolissa ja substituoidussa pyri-30 diinissä on (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkyylitio, (Ci-Ce)-alkyyli, halogeeni tai trifluorimetyyli; ja B, D ja E on typpi tai hiili sillä edellytyksellä, että yksi tai kaksi symboleista B, D ja E on typpi, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 35 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 111362 yhdiste, jolla on kaava .XJL„
5. R (IV) R2 jossa W on kloori tai bromi ja R2, R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritetty, saatetaan reagoimaan kaavan R1NH2 mukaisen amiinin, jossa R1 on kuten edellä on määritetty, ja ha-10 pon kuluttajan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen yhdiste saadaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava
15 JL/4 HO"^ ’ T- R3 (III) V jossa R2, R3 ja R4 ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on 20 määritelty, reagoimaan klooraus- tai bromausaineen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapon kuluttaja on dimetyy-liaminopyridiini, pyridiini tai trietyyliamiini ja klooraus- tai bromausaine on oksalyylikloridi, oksalyylibromidi, 25 tionyylikloridi, tionyylibromidi, fosforipentakloridi, fos-foripentabromidi, fosforioksikloridi tai fosforioksibromi-di. 111362
FI904537A 1989-09-15 1990-09-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-heteroaryyliamidijohdannaisten valmistamiseksi FI111362B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/004033 WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1989-09-15 New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US8904033 1989-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI904537A0 FI904537A0 (fi) 1990-09-14
FI111362B true FI111362B (fi) 2003-07-15

Family

ID=22215232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904537A FI111362B (fi) 1989-09-15 1990-09-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-heteroaryyliamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0609960B1 (fi)
JP (1) JPH0825974B2 (fi)
KR (1) KR930011303B1 (fi)
CN (1) CN1050183A (fi)
AT (2) ATE121730T1 (fi)
AU (1) AU652345B2 (fi)
CA (1) CA2025301C (fi)
DD (1) DD298092A5 (fi)
DE (2) DE69018908T2 (fi)
DK (2) DK0418071T3 (fi)
EG (1) EG19358A (fi)
ES (2) ES2127878T3 (fi)
FI (1) FI111362B (fi)
GR (1) GR3029826T3 (fi)
HU (1) HUT70027A (fi)
IE (1) IE66324B1 (fi)
IL (3) IL95610A (fi)
MX (1) MX22406A (fi)
NO (1) NO904022L (fi)
NZ (1) NZ235323A (fi)
PL (4) PL291471A1 (fi)
PT (1) PT95310B (fi)
WO (1) WO1991004027A1 (fi)
ZA (1) ZA907346B (fi)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
WO1992009572A1 (fr) * 1990-11-26 1992-06-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'anilide
US5498786A (en) * 1991-01-31 1996-03-12 Pfizer Inc. Synthesis of intermediates in the preparation of ACAT inhibitors
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0590094A1 (en) * 1991-04-26 1994-04-06 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
US5238935A (en) * 1991-05-20 1993-08-24 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
ES2125325T3 (es) * 1992-01-23 1999-03-01 Pfizer Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos.
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05320143A (ja) * 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
CA2134359C (en) * 1992-05-28 1997-07-01 Ernest S. Hamanaka New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
HUT67475A (en) * 1992-07-20 1995-04-28 Eisai Co Ltd Benzene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
WO1996002542A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
WO1996026925A1 (fr) * 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'arylthioacetamide
JP4191269B2 (ja) 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
EP1086948A4 (en) * 1998-02-25 2004-03-10 Sumitomo Pharma PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR MANUFACTURING PROCESS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
DE60024830T2 (de) 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
WO2001036403A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
AP2002002612A0 (en) 2000-02-02 2002-09-30 Warner Lambert Co Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
DE10050663A1 (de) † 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE60325834D1 (de) * 2002-02-20 2009-03-05 Abbott Lab Kondensierte azabicyclischeverbindungen als inhibitoren des vanilloid-rezeptors 1 (vr1)
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003251828A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US7576203B2 (en) 2004-06-30 2009-08-18 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative
JP2009500378A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2341489T3 (es) 2005-07-27 2010-06-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
MX2009002018A (es) 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
JP5030114B2 (ja) * 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
CN101563318A (zh) 2006-12-20 2009-10-21 艾博特公司 作为trpv1香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的n-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲衍生物以及相关化合物
US8138185B2 (en) 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
EP2323989A4 (en) 2008-03-20 2011-06-22 Abbott Lab METHODS FOR PREPARING AGENTS FOR THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM THAT ARE TRPV1 ANTAGONISTS
EA019970B8 (ru) 2009-12-11 2014-11-28 Отифони Терапеутикс Лимитед Производные имидазолидиндиона
BR112013013914B1 (pt) 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
CN109553591B (zh) * 2019-01-15 2020-12-15 山东安信制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法
GB201919213D0 (en) * 2019-12-23 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125255C (fi) * 1964-07-31
CH484906A (de) * 1966-01-28 1970-01-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US3555035A (en) * 1966-01-28 1971-01-12 Geigy Chem Corp N-(substituted pyridyl) linolamides and -linolenamides
CH500980A (de) * 1966-01-28 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US5238908A (en) * 1989-08-31 1993-08-24 Rohm And Haas Company Herbicidal glutaramic acids and derivatives
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).

Also Published As

Publication number Publication date
IL95610A0 (en) 1991-06-30
IL110324A0 (en) 1994-10-21
PL291470A1 (en) 1992-07-13
NZ235323A (en) 1993-02-25
EP0609960B1 (en) 1999-03-03
CA2025301C (en) 2001-10-16
DE69018908D1 (de) 1995-06-01
ES2127878T3 (es) 1999-05-01
GR3029826T3 (en) 1999-06-30
DE69018908T2 (de) 1995-08-24
NO904022D0 (no) 1990-09-14
CN1050183A (zh) 1991-03-27
FI904537A0 (fi) 1990-09-14
JPH03120243A (ja) 1991-05-22
JPH0825974B2 (ja) 1996-03-13
ATE177082T1 (de) 1999-03-15
PL165357B1 (pl) 1994-12-30
PL291472A1 (en) 1992-07-13
ZA907346B (en) 1992-05-27
EP0609960A1 (en) 1994-08-10
PL291471A1 (en) 1992-06-26
PT95310B (pt) 1997-06-30
DE69032981T2 (de) 1999-07-08
ATE121730T1 (de) 1995-05-15
HUT70027A (en) 1995-09-28
IL110321A0 (en) 1994-10-21
WO1991004027A1 (en) 1991-04-04
EP0418071A2 (en) 1991-03-20
KR910006233A (ko) 1991-04-27
MX22406A (es) 1994-01-31
DK0609960T3 (da) 1999-09-27
AU6255390A (en) 1991-04-18
KR930011303B1 (ko) 1993-11-29
NO904022L (no) 1991-03-18
AU652345B2 (en) 1994-08-25
DE69032981D1 (de) 1999-04-08
EP0418071B1 (en) 1995-04-26
CA2025301A1 (en) 1991-03-16
DD298092A5 (de) 1992-02-06
IL95610A (en) 1994-12-29
PT95310A (pt) 1991-05-22
IE66324B1 (en) 1995-12-27
EG19358A (en) 1994-12-30
PL165370B1 (pl) 1994-12-30
EP0418071A3 (en) 1992-03-25
HU9302945D0 (en) 1993-12-28
IE903336A1 (en) 1991-04-10
ES2071033T3 (es) 1995-06-16
DK0418071T3 (da) 1995-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111362B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-heteroaryyliamidijohdannaisten valmistamiseksi
US5362878A (en) Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
US6001860A (en) N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
US8921405B2 (en) Compounds
KR100239800B1 (ko) 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2011506333A (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
US20030229103A1 (en) Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
EP0742208A1 (en) 2-Ureido-benzamide derivatives
CA2303781A1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
US20030087928A1 (en) Novel anilide compounds and drugs containing the same
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
KR20000059756A (ko) 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법그리고 이의 용도
AU650026B2 (en) Antihypercholesterolemic bis-trifluoromethyl-substituted imidazolines and derivatives thereof
CA1312869C (en) Pyridine derivatives
KR100454890B1 (ko) 4,5-디아미노 피리미딘 유도체
JPS58958A (ja) 高血圧治療用化合物
US20030229098A1 (en) Polycyclic compounds exhibiting anti-tumor activities

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.