PT95310B - Processo para a preparacao de novos derivados n-aril e n-heteroarilamida e ureia uteis como inibidores de acil coenzima a:aciltransferase do colesterol - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados n-aril e n-heteroarilamida e ureia uteis como inibidores de acil coenzima a:aciltransferase do colesterol Download PDF

Info

Publication number
PT95310B
PT95310B PT95310A PT9531090A PT95310B PT 95310 B PT95310 B PT 95310B PT 95310 A PT95310 A PT 95310A PT 9531090 A PT9531090 A PT 9531090A PT 95310 B PT95310 B PT 95310B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
group
compound
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
PT95310A
Other languages
English (en)
Other versions
PT95310A (pt
Inventor
Peter A Mccarthy
Frederick J Walker
Ernst S Hamanaka
Georg Chang
Thien Truong
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PT95310A publication Critical patent/PT95310A/pt
Publication of PT95310B publication Critical patent/PT95310B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS N-ARIL E N-HETEROARILAMIDA E UREIA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE ACIL C0EN2IMA A ACILTRANSFERASE DO COLESTEROL
MEMÓRIA DESCRITIVA c« i ».
UfíiO
O p r es en te i n ven t· o diz res p e i t- o a u · p r c< c essο p a. s prsparacão de compostos nosneadamsnts com a. fórmula. (I):
R,
dos seus sa.is fa. r me. c eu ticament-e ; d i. ár i os a.c i do c ar box. í 1 i c o e ha. Ie t<: desses c ο riiρos t o s. 0s c omρos tos c om ceitáveis, e de novos intermede ácido utilizados na síntese e. fórmula. I são inibidores do
acil coenzima A; aciItransferase do colesterol <ACAT) e são úteis como agentes hipolipidémicos e antiaterosclerose.
RJ
R‘lo; R, R
_.t4
ΓΚ .&
Na fórmula anterior
por exemplo,
e R podem ser, por exemplo, hidrogénio ou (C„ r. ') alqui· 1
16 n fcf n por exemplo, hidrogénio ou fluoro;
D, E e G são seleccionados de entre o grupo consistindo em azoto e carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
processo de preparação consiste, por exemplo, na reacção de um composto com a fórmula <IV);
em que W ê cloro ou bromo, com uma amina com a fórmula F? e um agente eliminador de ácidos.
presente invento relaciona-se com novos derivados de N-arilo e N-heteroari Iamida e ureia, com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, com novos intermediários ácido carboxílico e haleto ácido usados na síntese desses compostos e a utilização desses compostos para a inibição da absorção intestinal do colesterol, para um nível sérico inferior de colesterol e para reverter o desenvolvimento da aterosclerose. Os compostos são inibidores do acil coenzima AS aciItransferass do colesterol <acat:> .
colesterol que é consumido na dieta (colesterol da dieta alimentar) é absorvido como colesterol livre pelas células da mucosa do intestino delgado, é então esterificado pelo enzima ACAT, transformado em partículas conhecidas como quilomícrons, e libertado na corrente sanguínea. Os quilomicrons são partículas nas quais o colesterol é transformado e transportado na corrente sanguínea. Ao inibir a acção do ACAT, os compostos deste invento evir-am a absorção intestinal do colesterol da dieta alimem*an fazendo desse modo baixar os níveis séricos do colesterol. Estes compostos são assim uteis na profilaxia da aterosclerose, ataques cardíacos e acidenr-es vasculares cerebrais.
Ao i n i b i r acção do ACAT, os compostos do presente invento também permitem que o colesterol seja removido das paredes dos vasos sanguíneos. Esta actividade torna esses compostos úteis no retardamento ou inversão do desenvolvimento da aterosclerose assim como na prevenção dos ataques cardíacos e dos acidentes vasculares cerebrais.
Outros inibidores do ACAT são referidos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.716.176 e 4.743.605 (uma patente divisionária / da patente .176) e nos Pedidos de Patente Europeia com números de publicação 0 242 610, 0 246 687 e 0 262 624. Certas ureias e como agentes antiaterosclerose sâo referidas na Patente
No. 4.62-3.662.
t i ou reias dos E.U.A.
Cf presente invento relaciona-se com compostos com fórmula em que Q
R1 é
XXIV
XXV
6R' S R6 ou
XXVI
’2 4
R1, R’~ e R podem ser iguais ou diferentes, e <a> sSo seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, <Cj-C4) alguilo, A, XRU>, fenil- < C -Ό.?') a 1 qu i I o, e
CC--C-) c ic loalqui 1~CC, C._ ? alquilo, com a condição de pelo menos um de entre R'1, R'“' e R dever ser com a condição ds quando R é um grupo com a fórmula XXVII ou um grupo fórmula XXVI em que G é azoto e em que nem R’-, R nem R que om a IS , £ q ‘./O
NR R^, <C.alqui 1 feniI tio ou heteroalquiI tio, ou pelo menos _6‘ _ lo um de entre R”, R e R deve ser XR , R^ devem ser ftj □u dois de entre R' , R'“ ε ou <b) R‘£ e R'“ em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um sistema cíclico ou bicíclico seleccionado de entre . o grupo ons i s t i ndo em (C.^—C_ ) c i c 1 oa 1 qu i 1 « «T-y-C,) ·_’ / c i c1oa1quen i1o, ( CcC,A) b i c i c1oa1qu i1o, <C^-C, , > b i c i c1oa1queb 14 b 14 nilo, e sistemas fundidos com arilo e fundidos com heteroarilo contendo 8 a 15 átomos de carbono, um anel dos referidos sistemas fundidos com arilo e fundidos com heteroarilo sendo aromático e o ·**> ·“>
C OV*1 O C cil1 <ΞίΟ %*·|L45í 3, F\ ê? £?S5Íí*ê(O 2, ,*t Ç-JSCJoíS FíciVJ
aromático, um dos carbonos do referido anel aromático sendo facultativamente substituído por enxofre ou oxigénio, um ou mais carbonos do referido anel não aromático sendo facultativamente substituídos por enxofre ou oxigénio, e um ou mais carbonos do referido anel aromático sendo facultativamente substituídos por azoto,’ um ou dois carbonos dos referidos grupos cicloalquilo ou bicicloalquilo sendo facultativamente substituídos por enxofre ou oxigénio, e o referido sistema cíclico ou bicíclico sendo facultativamente substituído com um ou cinco substituintes seleccionados independenternente de entre o grupo consistindo em fenilo, Teniio substituído, iu. C·,.) alquilo e A, com a conoição de que um e apenas um dos referidos substituintes seja A, e um e apenas um dos referidos substituintes seja fenilo ou fenilo substituído, sendo o referido fenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados independenternente de entre o grupo consistindo em alquilo, alquiltio, halogénio e trifluorometilo)
V . . .Li8 e R é hidrogénio, XR' com a condição de que quando R“ é um grupo com fórmula XXVI.1 ou um grupo com a fórmula XXVI em que 6 é azoto em que nem Ρθ, Ρθ nem R^’~' é ΝΡ^-'ρ·* , CC.-Cp alquiltio, CCc-C^) I b b Z c i c1oa1qu i11 i o, f en i 1 *ζ» ·*Χι qui 1 tio, R*- e R’“‘, em conjunt f en i11 i o ou he te r oa1 com o carbono ao qual est-So liga ;tão dos, não formam um anel CC._,-C^) cicloalquilo contando apenas átomos de carbono;
A é um hidrocarboneto contendo· 4 a 1b carbonos e 0, 1 ou 2 duplas ligaçSes!
X é 0, 8, 80, 8O.„,, NH, NR^'“CO ou NSO^R*^, em que R’ é hidrogénio ou <C..-C._) alquilo e R^ é CG.-C,_) alquilo, fenilo ou l & I o (C.-C,.,) âlquil-fenilo;
F< IR 1P,
R, R”’~ e R “ são cada um deles independentemente seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, iodo, (C..-C.,) alquilo, <C„--C,> ftaloalguilo, (C ~C,) a4’ alcoxi, < C..--C, _ 1 alquiltio, (C_-C_? cicloalqui 1 tio, fenil 1 b 5 7
4'
CC ~C/> 1 4 alquiltio, feniltio substituído, heteroari1 tio, heteroariloxi, e
5,19-,20
NR R em que R
-™U são iguais ou diferentes e são ? 1 ec cionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, (C.-C.)
X *4· alquilo, fenilo, fenilo substituído, (Ch-C,) acilo, aroilo, e X aroilo substituído, em que os referidos grupos fenilo substituído e aroilo substituído são substituídos com um ou mais tes seleccionados independentemente de entre o grupo substi tuinconsistindc em (C,™C-) a1qu i1o, ( C,-CL) a1c ox i, (CL -C.) a1 qu i11 i o, ha1ogén io ·*· -‘ 1 _· j- θ | j- 3 j g.
e trifluorometiloj e em que R’, R“, R e R' , quando ligados a um sistema bicíclico, podem ser ligados sistema, com a condição de que não mais a qualquer anel desse de *8 suostivumi-ss não h i drogén i o possam sistema;
ser ligados a qualquer um dos aneis desse
R· , R~ e de entre o grupo < C -C Λ ’> a 1 qu i 11 i o, p
R“ são iguais ou consistindo em me tilo e f i uo r oi diferentes,1 hidrogénio,
P p e R” e R“
Ré se 1 e c c i onado <crc4.l alcoxi, ão cada um deles independeniemsnte seleccionados de entre (C j -C) a 1 c ox i , (C j ~C^') a 1 qu i 11 i o, me t i 1 o
R è seleccionado de entre <Crf-CiO> cicloalquilo, (Crf-C\^> alquilo ** X x A X ui.
(C-C,.-,) cicloalqui1-(CL-CL) alquilo, λ 2 1 b · (fenilo substituido5-(CL-CL. 3 alquilo,
X b ( C, -CL.3 a 1 qu i1-(f en i1 o subst i tu i do3, b
benzot i azo1es subs t i tu i dos, e p i r i dinas subs t i tu i n tes no f en i1o subs t i tu i do, benzo t i azo 1 es subs t i tu i dos e· o grupo consistindo em e fluoro;
o grupo consistindo em
1i nea r ou r am i f i c ado, fenil-CC-C,.) alquilo, 1 b ( C j -C^ 5 a 1 qu i 1 - f en i 1 o, t i azo1es subs t i tu i dos, substituídas,’ em que os t i azo1es subs t i tu i dos,
SãO
Pi r i dinas subst ituidas
y-~· se1e c c i onados de en t r e o grupo consistindo em ¢0,--0,) alcoxi, 1 ¢0,-0,) alquii tio, ¢0,-0,..) alguilo, halo e trifluorometilo;
.1 H· 1 o , D, E e G são seleccionados de entre o grupo consistindo em azoto e carbono, com a condição de que um ou mais de entre B, D e E ê azoto, e com a condi cão de gue guando G é azoto, o grupo aXVX esx-eja 1 igado ao azoto da TÓrmula x na posição 4 ou 5 do anel pirimidina (designado por a e b);
i ,g e R' e R “ são cada um deles independentemente seleccionados de entre o grupo consistindo em ¢0^-0^.-,) alguilo de cadeia linear ou ramificada, feni1-<C,-0,) alguilo, e ¢0,-0,-) .1 4 .1 fc· alguilíenil-CC^-Cg,) alguilo;
i 7 3 ρ 3 com a condição de gue guando Q é NR^R “, R' é um grupo com a fórmula XXVI ou XX.IV, ou um grup*o com a t ormulma XXVI .1 em . 7 s 9 gue R , R e R sfeo cada, um deles metoxi .
Exemplos de sistemas fundidos .com arilo e de sistema? f und i dos c om hete roar i .1 o são;
í,2,3,4-tetrahidronaf taleno,
5,6,7,8,3-pentahi drobenzoc i c1ohepteno,
5,6,7,8,3,10-hexah i drobenzoc i c1ooc teno,
4,5,6™ t r i h i d r o-1-1 iapenta1eno,
4,5,6-trihidro~-2-ti apen ta leno,
4,5,6,7-tetrah i drobenzo Cb11 iof eno, “10
4,5,6,7~tetrahidrobenzoCc 3 tiofeno,
4.5.6- t.rihidro-l~oxapenta.leno,
4.5.6.7- tetra.hidrobenzoCb3furano,
4,5, 6—tr i hi dro—l -azapental eno,
4,5,6,7~tetrahidrobenzoC b 3 p i r r o le,
4,5,6”tr i h i dro—1 —oxa“J’ azapenta 1 eno
4,5,6,7~tetrahidrobenzoCd3oxazole,
4.5.6- tr i hidro-l-ti a-3-azapenta 1 eno,
4.5.6.7- tetrah i drobenzoCd 31 iazo1e,
4.5.6- t r i h i dr o-1-oxa-2-azapenta1eno,
4,5,6, 7~tetrahidroben.zoCd3oxa.zole,
4.5.6- 1 r i h i d r o-1 -1 i a-2-azapen ta. 1 eno,
4.5.6.7- ieira.h idrobenzo Cd 31 i azo1e,
4.5.6- tr i h i dro-1,2-d i azapenta1eno,
4,5,6,7“tetrahidrobenzoCd3pirazole,
4.6- d iaza i ndano e
5,6,7,S-tetrahidroquinazolina.
A não ser que indicado de um modo diferente, a expressão halo, tal com é aqui usada, inclui flúoro, cloro, bromo e i odo.
A não ser que indicado de um modo diferente, a expressão alquilo, tal como é aqui usada, pode ser linear, ramificado ou cíclico, e pode incluir metades lineares e cíclicas assim como metades ramif icadas e cíclicas.
A não ser que indicado de um modo diferente, a expressão um ou mais substituintes, tal como é aqui usada, refere-se a de um a um número máximo de substituintes possíveis tendo como base o número de locais de ligação disponíveis.
A expressão um ou mais carbonos do referido anel não-aromático, tal como é aqui usada, refere-se a de um a todos os átomos de carbono que fazem parte do anel não aromático oe qualquer um dos sistemas fundido com arilo ou fundido com heteroarilo descritos anteriormente, e que não fazem parte do anel aromático do referido sistema fundido com arilo.
A expressão um ou mais carbonos do referido anel aromático, tal como é aqui usada, refere-se a de um a todos os átomos de carbono que fazem parte do anel aromático de qualquer um dos sistemas fundido com arilo ou fundido com heteroarilo descritos anteriormente, ou fazem parte de ambos os referidos aneis aromático e não aromático do referido sistema fundido com a r i .1 o ou f und i do c om hete roa r i 1 o.
Os compostos com a fórmula I podem possuir centros ôpticos podendo desse modo ocorrer em diferentes conf iguraçâes “12~ estereoisoméricas. 0 invento inclui todos os esteroisómeros desses compostos com a fórmula I, incluindo suas misturas.
presente invento também se relaciona com compostos com a fórmula
R
II
R'
3 e R4 em que Z é hidroxi, cloro ou bromo; R'1, R'“ são cada um deles independentemente seleccionados de entre o < alquilo, < C,„. -C, _ ') a 1 quen i 1 o c on tendi fo foi fo grupo consistindo em 1 ou 2 duplas ligações, fenil-CC-C ') alquilo, alquilo, XRW, e hidrogénio, com a condição de que pelo menos um 2 3 4 de entre R , R“ e R seja CC,_-C1;_) alquilo ou CC.--C..-) alquenilo
*. c* 1 o cicloalquil-CC -C_) 1 fo contendo 1 ou '6 16' duplas ligações; ou R'*- e fiem conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um sistema de anel cíclicí ou biciclico seleeeionado de entre o grupo consistindo em
XXIII e sistemas fundidos com arilo e fundidos com heteroarilo contendo S a 15 átomos de carbono, um anel de qualquer um dos sistemas fundido com arilo e fundido com heteroarilo sendo aromático e o outro anel contendo carbono ao qual estão ligados R^ e R'-’ sendo nâo aromático, um dos carbonos do referido anel aromático sendo substituido facultativamente por enxofre ou oxigénio, um ou mais carbonos do referido anel não aromático sendo substituido facultativamente por enxofre ou oxigénio, e um ou mais carbonos do referido anel aromático sendo substituido facultativamente por azoto;
era que R é hidrogénio, A ou XR ura hidrocarbo· neto contendo 4 a 16 átomos e O, í ou 2 duplas ligações; X é IO oxigénio ou enxofre; R‘ é seleccionado de entre o grupo consist i ndo em ( C. -C 4 )
12 c i c 1 oa 1 qu i 1 o, C ) a 1 qu i 1 o 1 i nea r ou c ic loalqui 1-(C.-Ch.) alquilo, f eni 1-(0.,-C,-) .1 b .1 b rara i f i cado, ( 0 „ -C,) $ .1 jí.
alquilo, (fenilo substitui do )-(0., -C_) alquilo, (Ch~C._) alquil-feI b .1 fr ni lo, <C\ -C-. ) b
1qu i1-(f en i1o substi tu i do), ti azoIes subs t i tu i dos, benzoiiazoles subs ti tu idos, e piridinas substituídas, era que os subs t i tu i n tes no fen i1o subs t i tu i do, t i azo1es substi tu
4, f benzotiazoles substituidos e piridinas substituídas são seleccio— nados de entre o grupo consistindo era (C^-Crf) alcoxi, (C^-C^) alquiltio, ÍC-C,-.) alquilo, halo e trifluorometiIo; R'-Í é (0,1 b
-0,) a 1 qu i 1 o ou (0c. -0.)
X· * Λ X.
ou
Λ duplas a1quen i1o c on tendo í ligações; n e ra são cada ura deles independentemente 1 ou 2; o e p são cada um deles independen temente 0, 1 ou 2; cada, linha tracejada representa uma dupla ligação facultativa; e cada asterisco representa o carbono ao qual F/ e R'“’ estão ligados; cora a condição de que quando R'í e R’~‘ formam qualquer ura dos sistemas de aneis XVIII, XIX e XX, R ‘ seja A ou XR
...10 qualquer um dos sistemas de e quando R e R f ormam XXII e XXIII, R4 seja hidrogénio; e com a condição de que um de entre R”, R’' e R seja hidrogénio. Os compostos cora férmula II são i ntermedi ár i o usados na síntese de compostos com a fórmula I.
Compostos específicos cora a fórmula II são; ácido 2-(hexi1tio)octanoico, ácido 2-(hexiltio)nonanoico, ácido 2-(hexi1tio)decanoico, ácido 2-(hepti1tio)octanoico, ácido 2-(heptiltio)nonanoico, ácido 2-(heptiItio)decanoico, ácido 2-noni1indan-2-il carboxílico, ácido 2-decilindsn-2-.il carboxílico, ácido 2-octiI-í,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1 carboxílico e ácido 2-nonil-1,2,3,4-te t r ah i drona f t-2-i1 c a rbox i1i c o.
presente invento também se relaciona com compostos com a fórmula
XXVIII ·“> i . .
em que R^ é CCã-C.-,) alquilo e R^41 é hidrogénio ou lo 1 alquilo.
Compostos preferidos com a fórmula I são aqueles em que R1 é 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 6-metoxiquino1i n-5-i 1 o, S-met i11 i oqu i no1i n-5-i1o, 6-metoxi-i soqui no1i n-5-i1o, S-meti1tioisoquinolin-5-ilo, 6-meti1tio-8-acetaminoquinolin-5-ilo, 2-metil-4,6-di<metiltio>pirimidin-5-ilo, e 6-meti1-2,4-diCmeti1 tio.) pi ridin-3-ilo.
Outros compostos preferidos com a Fórmula I são aqueles em que:
o 4
R é hexiltio, R é octilo e R é hidrogénio,' ou
R e R em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel indah-2-ilo, e R4 é 2-deciio; ou
R e R’~ em conjunto com o carbono ao qual estão ligados 4 formam um anel 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo e R ê nonilo.
Compos tos p referi dos especif i cos ami da N-C2,4,6~tr i f luorofeni 1 )-2~<hexi 1 tioi am i da N- (2,4,6-1r i metox i f en i 1) -2- < hex i .1t i o am i da W~ < 2,4,6-t r i me tox i f en i .1) -2- < 6OGC ciViO i c ί am i da N- C 6-metoxi qu i no 1 i n-5- i 1) -2- ( hex i .11 i c am ida N- < 6-me t i 11 i oqu i no 1 i n-5- i .1) -2- < hex i 1 i am i da. N- < 6-me tox i i soqu i no 1 i n-5- i 1) -2- < hex i ] am i da N- < 6-me t i .11 i ο-8-a c e tam i doqu i nc decanoi ca i am i da N- (6-met i 1t i o i soqui no 1 i n-5- i .1) -2- < he?
ami da N- C 6-met i .1 i soqu i no 1 i n-5- i 1 ) -2- (hexi 11 am i da N~< 6-me tilt i oqu i no1i n-5-i13-2-<4nonanoica;
am i da C 283 -N- C 2,4-b i s ( me t i 11 i o ) -6-me t i .1 p i í decanoica;
am ida ( 28 3 -N- C 2-me t i .1 -4,6-b i s < me t i .11 i o 3 p tiodecanoica;
am i da C 28) -N- Γ 6- < met i 11 i o3 qu i no 1 i n-5- i .13 -2com a fórmula I são!
J octnoica;
> octnoica;
-e toxi benzot i azo1—2— i1) ? ) dec ano 3 c a!
>io3 dscartoicsi [t i o) dec ano i c a;
?1i n-5-i1)-2-C hex i11 i o) <i .1t i o3 dec ano i c a;
:-io) decanoi ca;
-<3~metiIpropi1)fenoxi3 ' i d i n-3-i13-2-hex i11 i οι r i m i d i n-5-i13-2-hex i1hex i1tiode c ano i c a;
amida N-E4,6-bi s Cmeti1tio3-2-met i 1 p i r imidin-5-i1□-2-hexi 11 iodèca~ noica;
amida noica;
Μ- E 2,4-b i s < me t i .1t i o3 -S-me t ilpiridin i .13-2-hexi 1t i odecaam i da N- E 4, S-b i s ( me t i 11 i o 3-2-met· i .1 p i r i m i d i n-5- i 1 3 -2,2-d i me t· i .1 dodecanoica;
am i da N- E 2,4-b i s (met i 11- i o 3 -b-met i 1 pi r i d i n-3- i 13 canoica;
, 2-d i me t i 1 dode— f
N -C2,4-bisCmet-i 1 tio3-6-metiIpiridin-3-i 1 3-N-E4-C3-metiIbuti 1 3be~ nzi 1E-N-c ic lohepti lure ia;
)
N - E 2,4-b i s (met i .11· i o 3 -S-met i 1 pi r i d i n-3- i .1 3 -N- E 4- < 3-met i 1 but i 1 3 benzi 13-N-heptilureia;
l
N -E 4, S-bi s<meí·i 1 í·i o 3-2-meti 1 pi r .i mi di n-5-i .1 3-N-E 4-<
metiIbuti13benzi13-N-c icloheptilureia;
N -C 4,S-b i s(met i11 io 3-2-met i1p i r im i di n-5-i13-N-E 4-< 3-met i1but i13benzi13-N-hep t i1u rela;
N-E 4,S-b i s Cme t i11 i o 3-2-me t i1p i r im i d i n-5-i13-4,5-dimeti1-1 r ans-2hep t i1ci c1ohex-4-ene-ca r boxam i da;
amida N-E4,S-bisCmeti 1tio3-2~metiIpi rimidin-6-i13-2-heptiInonanoi c a;
am ida N~ E 4,S-b i s(meí i11 i o 3-2-met i1p i r i m i d i n-5-i13 pentadec ano i c a;
amida N-E2,4-bis<meti11io3-S-metilpiridin-3-i13pent adecanoica;
•18-
aroida N-C 2,4-b i s Cme t i 11 i o)-6-metilpiridi n-3 noica;
i 1 3 - ζ 2) -9—oc t-adec aamida N—£4, 6—bisCmet-i .1 t-io>-2—met-i Ipirimidin—5—i 1 3-< 2 3-9—oc t-adecano i c ai amida N-í'4, 6-bis< met-i lt-io3-2-met-i Ipir imidin-5-i .13-t-rans-3-noni 1“1,2,3,4-t-et-rahidro-2-naf t-oica;
amida N-Í4,6-bisCmet-i 1 í-io3pi r imidin-5-i .1 3-t-rans-3~noni 1-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoica ;
N-(2,4,6~t-r imet-oxi f eni 1 3-2-noni .1 -1,2,3,4-t-et-rahidronaf t--2-i .1 carboxamida;
N-(2,4,6-t-r if luorofeni .1 3-2-noni l-l, 2,3,4-t-et-rahidronaf t-2-i .1 carboxamida i
W-<2, 4,6-t-ri f 1 uorof eni 13-2-noni 1 indan-2-i i carboxamida;
N- (2,4,6-1- r i met-ox i f en i 13 t-r ans-hept- i .1 -3, 4-d i me t- i 1 c i c 1 ohex-2-eni .1 carboxamida,'
N- < 2,4,6-1- r .i me t-ox i f en i .1 3 -2-non i 1 b i c i c 1 o C 2.2.1 3 -hep t--5-en-2- i 1 carboxamida;
N-í.'6-met-i 1 t-ioquinol in-5-i 1 3-2-oct-i 1-1,3-di t-ian-2-i 1 carboxamida,’ amida N™ (2-me t- i 1 -4,6™d i met- i 11- i op i r i m i d i n-5- i 13 -2-he.x i 11- i ode cano i CS;
N™ < 2,4,6-1- r i me t-ox i fenil 3 -N - C 4- C 3-me t- i 1 bu t- i 1 - f en i 1 me t- i 1 3 -N -hep· t-i lureia;
'''-V ί ί X
N-(2,4,6-trimetoxifenil )-Μ -(4-(2,2-dimeti Ipropi 1 )f eni lmeti 1 )-N —hepti lurei a;
N-(isoquinolin-5-i1)-N ~(4-(3-metiIbuti1)fenilmeti1)-N -heptilur S ί δ J j
N-(qu i no1i n-5-i1)-N -(4-( l
metiIbuti1)fenilmeti1)-N -heptilureis
N-(6-me toxi qui no1i n-S-i1)-N -(4-(3-metilbu t i 1) fen i1me til)-N -hep ti lureia.
Outros compostos com a fórmula Ϊ são;
am i da N-(2-me toxi-6-me t i1f en i1) no i c a!
2-(4-propi1 f eni1)sulfonilundeca amida N-< 3-meti 1-6-tri f luorome ti Iquinol in-S-i 1 )-2-(2,5-dimeti .1 f e noxi)decano i c a;
am i da N- ( 6,7- (me til ened i ox i ) i soqu i no 1 .i n-5- i 1 ) -2- ( t i azo 1 -2- i .1 ) me tox i nonanoi c a;
am i da W- (2,6-d i me tox i f en i .1) -2,2-d i (i sop r op i 11 i o) o c tano i c a;
amida N-(3~cloro-S-isobutiIquinolin-S-í1)-2-(3-etoxifeni1)tio-2 -pr op i .1 heptano i c a;
N-(4-meti 1-6,7-di f luoroisoquinol in-S-i 1 )-l-meti 1-5-octi .1-2, Z-dio xab i c i c 1 o C 2.2 .13 hep tan-5-i1 car boxami da;
amida N-(2,4, S-t-r i me tox i f eni 1 )-2-propi 1 tiohexadec-3-enoi ca ,*
amida N-CS-isopropi1tioquinoiin-S-i1)-2-(4-et i1tiofenoxi)nonanoi ca;
amida N-<S-metoxi isoquinoiin-5-i 1 >-2-C5-cIorobenztiazoi-2-i 1)io3 octanoica;
am ida N~ (2,4,6-t r i f i uo r o f en i 1) -2- í < 3,5-d i me t i 1 benzo i 1) am i no 3 o c ta noica;
amida N-<β-acetamino-S-metoxiquinoIin-5-i1>-2-hexi1tiodecanoi ca;
amida M-C8—amino—β-metoxiquino3. in-S-i 1)—2—hexi 3. tiodecanoica;
am i da N- < 8-am i no-S-met i .11 i oqu i no I i n-5- i .1) -2-hexi .11 i odec anoi c a;
amida N-<8-<2,2-dimetiipropioni1)amino-S-metoxiquinoi in-S-i1)~2 -hexi11 i odec ano i c a J amida N—<S-<2,2—dimeti ipropioni1>ami no—S—metoxi quino!in—5—i1)be x i11 i odec ano i c a;
am ida N-( S-me t i11 i oqu i no1i n-5-i1)-2-hex i1ox i de c ano i c a;
amida N-C8-acetamino-S-metiItioquinoi in-S-i1)-2-hexiloxidecaoica am i da N- (S-me t i .11 i oqu i no 1 i n-S- i 1) -2-hep t i I nonano i c a;
amida N-CS-acetaminoquinol in-S-i 1 )-2-hexi i tiodecanoi ca ,* amida N-CS-acetaminoquinol in-S-i 1 )-2-hexi 1 tiodecanoi ca;
am i da N-CS-am i noqu i no1i n-5-i1)-2-hex i11 i odec ano i c a;
amida N-C4,6-dimeti 11iopirimidin-5-iX>-2-hexi11iodecanoiea;
amida N— < 4, 6-dieti 11iopi r imidi n-5-i 1)-2-hexi .11 iodecanoi ca amida N-<4-metoxi-S-eti1tiopirimidin-5-i1)-2-hexi11iodecanoiea;
amida N-<4~etoxi-S-eti ,11iopi r imidin-5-i 1)-2-hexi.11iodecanoi c a;
amida IM-( 4-metoxi-S-etoxiet i 1 tiopir imidin-5-i 1)-2-hexi 1 t iodecano i c a;
am i da N- < 4-metoxi -S-but i .11 i op i r i m i d i n-5- i .1 > -2—hexi 11 i odec ano i c a!
amida N-C2,4-dimeti11io-S-metilpirimidin-5-i1?-2-heptilnonanoica;
am i da N- < 2--am i ηο-4-iaetox .i -S-met- i 11- i op i r i m i d i n-5- i 1 ? -2-hexi .11 i odecanoica;
am i da N-< 2-a c e tam i ηο-4-metoxi-6-me t i11 iopi r imidin-5-i1) tiodecanoiea;
JS amida N-E4-metoxi-6-C2-f ur i Imeti .1 tiolpi decanoica;
i m idi n-5- i .1.1 hexi .1 tioam i da N- C 4-me tox i -5- < 2-p r op i .11 i o') p i r i m i d i n-5- i 1.1 -2-hex i .11 i odec anoicaj amida N-(2-buti 1 tio-4-meti Ipi ridin-3-i 1 >-2-hexi .1 tiodecanoi ca;
amida N-C
C 4-me tox i f en i 11 i o 3-4-me t i1p i r i d i n i!3 '2-hex i 11 i odecano i ca;
amida N-C2-C2-furiImeti1tio)-4-metiIpi r idin-3-i13-2-hexi1tiodecanoica;
amida ΙΜ-C2-eti 11 iο-4-meti 1 pi r i din-3-i 1 >-2-hexi 11.iodecanoi ca amida N-<6~metoxiquinoIin-5-i1)-9-octadecenoical amida IM-ί6-fluoroquinolin-5-i1)-9-octadecenoi ca,' am i da IM- < 6-met· i 1 í· i oqu i no 1 i n-S~ i 1) -9-oc t-adec eno i c a,’ amida íM-<S-acetamino-6-meti 1 tio-quinol in-5-i 1 )-9~octadecanoi ca,'
IM-< 2-e til t i ο-4-me tilpiridi n-3- i1)-4,5-d i me t i 1 -1 rans-2-non i 1 c i c 1 ohex-4-enec a rboxamida; e
IM- < 4,6-d i meti 11 i op i r i m i d i n-5-i 1) -2-dec i 1 i ndane-2-c a rboxam i da.
presente invento também se relaciona com todas as formas marcadas cons rádio dos compostos com as fórmulas ϊ, II e XXVIII. Esses compostos marcados com rádio são úteis como instrumentos de pesquisa, e de diagnóstico nos estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação tanto em animais como no ser humano.
presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para a inibição do ACAT, inibindo a absorção intestinal de colesterol, invertendo ou retardando o desenvolvimento da aterosclerose, ou fazendo descer a concentração do colesterol do soro num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz na inibição de ACAT, inibindo a absorção intestinal de colesterol, invertendo ou
-X retardando o desenvolvimento da atsrosclerose, ou fazendo descer a concentração do colesterol no soro, e um veiculo farmacêuticamen te aceitável.
presente invento também se relaciona com um método para a inibição de ACAT, inibindo a absorção, intestinal de colesterol, invertendo ou retardando o desenvolvimento da aterosclerose, ou fazendo descer a concentração do colesterol do soro num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto com a fórmula
I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz inibição de ACAT, inibindo a absorção intestinal de colaste invertendo ou retardando o desenvolvimento da aterosclerose, fazendo descer a concentração do colesterol do soro.
na ou
Exemplos de sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula Σ são sais de ácido clorídrico, ácido p-toluenessulfónico, ácido fumàrico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido· bromídrico, ácido fosfórico, ácido metanessulfónico, ácido tartárico, ácido di-p-toluoil tartárico, e ácido mandélico.
Os esquemas de reaccão 1-4 a seguir ilustram a sintese dos compostos deste invento. Os compostos com a fórmula I são· designados nos esquemas de reaeção· pelas fórmulas IA, IE·, II· e 10, dependendo do· método pelo qual são preparados. 0 esquema 5 mais abaixo ilustra a sintese de certas S—aminoquinolinas e de -5-aminoisoquinol inas usadas como reagentes no· esquema 1-4.
Exceptuando qundo indicado diferentemente, <3, R ,
Ei
R'’, R4, R-, Rc‘, R' , Ro, R', ,, 1 0 „ 1 1 _ 1 5 _ 1 6 R , R , R , R n, ο, ρ, X, A, 8, D e 6 nos esquemas de reaeção e na discussão·
R-% m, que se segue são definidos como anteriormente.
ESQUEMA 1
IB
VII
ESQUEMA 3
ID i
ESQUEMA 5
XVI
XVII
esquema i representa a síntese de amidas do presente invento tendo a fórmula IA,· isto é, compostos com a fórmula I em 2 3 4 •CR ‘F? “ R , a partis que Q é tendo a fórmula III do ácido carboxilico correspondente Um ácido com a fórmula III é primeiro convertido no haleto ácido correspondente com a fórmula IV, em que W é cloro ou bromo, fazendo-o reagir com um agente de clorinação ou de brominação. Exemplo agentes de clorinação ou de brominação apropriados são cloreto de oxalilo, brometo de oxalilo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, tricloreto fosforoso, tr ibrometo fosforoso, pentacloretc f osforoso, pentafcrometo fosforoso, oxicloreto fosforoso, e oxibrometo fosforoso. Esta reacção é tipicamente realizada na ausência de um solvente ou, alternativamente, na presença de um solvente hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, durante cerca de 0,5 a 4S horas ide preferência de cerca de 2' a ÍS horas) a uma temperatura variando entre cerca de. 0~250°C <de preferência à temperatura de refluxo da mistura da. reacção). 0 haleto ácido assim formado é então convertido na amida correspondente com a fórmula IA fazendo-o reagir com uma amina com a fórmula R NH._, e com um ácido de limpeza tal como dimetilaminopiridina, piridina ou trietilamina. Esta reacção é realizada tipicamente na ausência de um solvente ou na presença de um solvente inerte tal como tetrahidrofurano ou clorex-o de metileno durante de cerca de 0,25 a 144 horas ide prererência de cerca de 2 a. cerca de 72 horas) a uma temperatura variando entre cerca de -75! e 350°C ide preferência entre cerca de -20 e a temperatura de refluxo da mistura da reacção).
,10
Compostos com a fórmula I, em que 0 é ,4 ·? :-! 4 -CR“R~R .
XR’ , um de entre R” e R' é hidrogénio e o outro é seleccionado de entre hidrogénio, tC^-C^) alquilo ou A, isto é, compostos com a fórmula IB, podem ser preparadc x-al cuRíu ilustrado no esquema
No que se refere ao esquema um ácido carboxilico
com a fórmula V, em que um de entre R3 e R4 é hidrogénio e o outro é seleccionado de entre hidrogénio, CC\-Crf) alquilo ou A, é feito reagir durante cerca de 3 horas com cloreto de tionilo não usando solvente, a x-emperatura de refluxo da mistura da reaeção. Adicionam-se então bromo e uma quantidade catalítica de iodo á mistura da reaeção, e a mistura resultante é levada a refluxo. Após refluxo durante cerca de 18 horas, adiciona-se etanol e a mistura é submetida a refluxo durante cerca de 1 ou mais horas a fim de produzir um éster bromídrieo com a fórmula VI, em que R'~ e 4
R são definidos tal como o foram para a fórmula V anterior. 0 éster bromídrieo com a fórmula VI é então convertido num éster tendo a mesma fórmula que a fórmula VI com excepção do substitui nte -Br ser substituído pelo substituinte -XRW, Caqui a }
seguir referido como de fórmula VI ), fazendo-o reagir com um composto com a fórmula HXR' ” e com uma base tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente aprótico, polar tal como dimetilformamida, acetona ou tetrahidrofurano, durante cerca de 0,5 a 48 horas Cde preferência de cerca de 4 a 18 horas) a uma temperatura de cerca de -78 a 350°C Cde preferência de cerca, de
0°C à temperatura de refluxo da mistura da reaeção). Um ácido com 4 a fórmula VII, em que R“ e R são definidos tal como o foram para as fórmulas V e VI anteriomente referidas, é então preparado por reaeção do éster tendo a fórmula VI com um hidróxido tal como hidróxido de sódio. Esta reaeção é tipicamente realizada durante a noite num solvente álcool inferior tal como metanol ou etanol, a uma temperatura variando entre cerca de -78 e 350eC Cde preferência entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo da mistura da reaeção).
ácido com a fórmula VII assim preparado é então 4 convertido numa amida com a fórmula IB, em que R e R são definidos tal como o foram para as fórmulas V, VI e VII
-k‘yanteriormente referidas, pela síntese de ácido em amida ilustrada no esquema 1 e descrita anteriomente.
Compostos com a fórmula 1B, podem ser preparados, alternativamente, pelo método que se segue. Um composto com a fórmula V, tal como é ilustrado no esquema 2 e definido anteriormente, é feito reagir com cloreto de tionilo seguindo-se bromo e uma quantidade catalítica de iodo tal como foi descrito anterioi— mente, mas arrefecendo bruscamente a rec çao com agua em vez
-.4etanol, a fim de formar uni composto com a fórmula HOOCCBrR-R , em que R e R’ são definidos tal como o foram para a fórmula V. Este composto é então convertido, sequencialmente, no correspondente cloreto ácido com a fórmula ClC0CBrR'“’R4 e na correspondente amida com a fórmula R NHCOCBrR”R ', em que R‘~ e R* são definidos tal como o foram para a fórmula V, pela síntese de ácido em amida ilustrada no esquema 1 e oescrir-a anterioment-e.A amida com a .1, p 4 o- cr* fórmula R'NHCOCBrR’R assim formada é então feita reagir com um . 10 composto com a fórmula HXR potássio e e com uma baí tal como carbonato de hirdeto de sódio para formar um composto tendo a p 4 fórmula IB, em que R e R' são definidos tal como o foram para a fórmula V. Esta reacção é realizada tipicamente num solvente aprótico, polar tal como dimetilformamida, acetona ou tetrahidrofurano, durante de cerca de 0,5 a 48 horas (de preferência de cerca de 4 a 18 horas). A reacção pode ser realizada a temperaturas variando entre cerca. de -78 e 350°C (de preferência entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção).
fórmula I, em que esquema 3 ilustra a preparação de compostos com a
2* 2« Λ é CR R“R , R· é hidrogénio ou A, e R e R“, ?m conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam ítema de ane1 biciclico
em que o asterisco indica o carbono ao qual R1- e R'“' estão liga11 i;
dos, e cada um de entre R“ e R’ são independentemente seleccio· nados de alquilo, entre o grupo consistindo em hidrogénio e m conjunto com os carbonos ao qual éstãí su R!'; e R1J, <crc4>
ligados, formam um anel benzeno.
Tal como é ilustrado no esquema 3, é realizada uma 11 reacção Diels-Alder entre um ácido com a fórmula XIII, em que.R é A, hidrogénio, fenilo ou fenilo substituído, e em que Rll e o grupo carboxilo são trans em relação um ao outro, e um dieno com 12 1A a fórmula IX, em que R e R são tal como foram definidos anteriormente. Esta reacção é tipicamente realizada num solvente hidrocarboneto tal como tolueno, usando uma quantidade catalítica de um antioxidante tal como hidroquinona. Os reagentes são geralmente reagidos durante cerca de 1 a 10 dias Ide preferência durante cerca de ·-* a 5 diasl num aparelho de elevada pressão, selado, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e 350°C Ide preferência entre cerca de 100 e 1500Cl. A reacção dâ origem a um ácido com a fórmula X, que pode ser convertido na amida correspondente com a fórmula IC, em que os carbonos aos quais R e R estão ligados são ligados por uma dupla ligação carbono-carbono, pelo ácido para síntese da amida ilustrada no esquema 1 e descrita anteriormente. A amida com a fórmula IC
em assim formada pode ser convertida numa amida com a fórmula IC, '·' í:que os carbonos aos quais R “ e R estão ligados são ligados por uma ligação simples carbono-carbono, fazendo-a reagir com um agente redutor tal como hidrogénio. Tipicamente, a redução é realizada usando gás hidrogénio num aparelho de elevada pressão, num solvente inerte tal como ácido acético, e na presença de um catalisador de hidrogenação tal como paládio sobre carbono.
A redução pode ser realizada a temperaturas variando entre cerca de -20 e 260°C (de preferência à temperatura ambiente? A pressão preferida é de cinquenta p.s.i. de hidrogénio, embora pressões superiores ou iguais a 1 atmosfera sejam apropriadas. 0 composto correspondente com a fórmula IC, em que o í
grupo carboxilo e R são cis em relação um ao outro, pode ser preparado de um modo semelhante, mas usando o correspondente isômero cis correspondente do ácido com a fórmula XIII.
Quando o processo do esquema 3 descrito anteriormente é 17 usado para preparar um composto com a fórmula IC em que R~ e
Rí3, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel benzeno, o dieno com a fórmula IX é geralmente gerado situ na presença do ácido com a fórmula XIII ou do seu éster por aquecimento de uma mistura de 2,2-dióxido de í,3-dihidrobenzoCcltiofeno e desse ácido ou éster. Esta reacção é tipicamente realizada a uma temperatura variando entre cerca de 235 e 300°C (de preferência entre cerca de 250 e 265°C) sob azoto durante aproximadamente 0,5· a 24 horas (de preferência durante cerca de 2 horas).
Esquema 4 Fórmula I, em que Q é ilustra a preparação de compostos com ~CH2R3R4, R4 é (C -C4) alquilo ou A, e R2 e são cada um deles independentemente seleccionados de entre o í<'i grupo consistindo em hidrogénio, (C^-C.) alquilo, A ou XR j ou
V / ? ? Λ . .
R4” e R'', em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um sistema cíclico ou bicíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em (C.-.-C-,cicloalquilo, CCU.-C, .,) : i c 1 oa 1 qu i .1 o,
-> ι '6 _14‘ sendo um ou dois carbonos dos referidos grupos cicloalquilo e bicicloalquilo substituídos facultativamente com oxigénio ou enxofre; e sistemas fundidos com arilo e fundidos com heteroarilo contendo 8 1 15 átomos de carbono, sendo um anel de qualquer um dos referidos sistemas fundidos com arilo e fundidos com hetero·*ζί ·”» arilo , aromático, e o anel contendo o carbono ao qual R4 e R’‘ estão ligados sendo não-aromático, um dos carbonos do referido anel aromático sendo substituído facultativamente por enxofre ou oxigénio, sendo um ou mais carbonos do referido anel não aromático substituidois5 por enxofre ou oxigénio, e sendo um ou mais carbonos do referido anel aromático substituido(s) por azoto. Cf Esquema também ilustra a preparação de compostos com a fórmula (I), em que Q é -CR^R^R4, R4 é XR1U, e R2 e R'4, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um sistema cíclico ou bicíclico tal como foi definido imediatamente acima. Todos os compostos do invento ilustrados no esquema 4 são designados pela fórmula ID e são preparados pelo processo que se segue.
Um ácido com a fórmula XI, em que R' e R'“ são cada um deles independente-mente seleccionados de entre o grupo consistin 10 do em hidrogénio, CC^-C^) alquilo, A ou XR ou R4 e R em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um sistema cíclico ou bicíclico tal como foi definido imediatamente acima, é feito reagir com uma base tal como diisopropilamida de lítio ou hexametiIdisi 1azida, com ou sem um aditivo tal como triamida de haxameti1 fósforo, num solvente inerte seco tal como tetrahidrofu4 rano, e sendo então reagido com um composto com a fórmula R Hal, em que Hal é halogénio e R' é <.crc7> alquile.
A. A reacção e tipicamente realizada a uma temperatura variando entre cerca de -78 e 40°C Cde preferência entre cerca de -78°C e a temperatura ambiente) durante cerca de 0,5 a 48 horas (de preferência durante cerca de 1,5 a .17 horas; 0,5 a 1 hora para gerar o dianião com a fórmula XI e 1 a 15 horas para a alquilação). 0 produto da •~’i *Zt reacção é um ácido com a fórmula XII, em que R^ e R‘ são tal como foram definidos imediatamente acima, e R4 é CC^-C^) alquilo ou A. 0 ácido com a fórmula XII assim formado pode ser convertido na amida correspondente com a fórmula 10, em que e R‘“' são tal como foram definidos imediatamente acima e R4 é (C^-C?) aiqui bo ou A, pela síntese do ácido em amida ilustrada no esquema 1 e desc ri ta anteriormente.
R4 ,10
Compostos com a fórmula 10, em que preparados pelo mesmo processo que foi descrito compostos com a fórmula ID em que R c om uma modi f i c a ç ão. 0 di an i ãao para a preparação de llqui b ou A, anter i ormente 4 ..
fórmula XI é reagido com um composto com a fórmula R^SSR'^
Δ vez de HaIR ' . Esta reacção produz um ácido com a fórmula XII, c om a 0 em em que R4 é XR1'·5. 0 á c i do com a fórmula XII asssim formado pode então ser convertido na amida correspondente com a fórmula ID pela síntese de ácido am amida ilustrada no esquema 1 e descrita anteriormente.
Os i nte r med i á r i os amιnopiricina uni i nop i r i m i d i na e usados no presente invento são conhecidos na bibliografia ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica a partir de intermediários que são conhecidos na bibliografia ou que se encontram corserc ia.1 mente disponíveis. Referências para a preparação de muitos intermediários da pirimidina e da piridina podem ser encontradas nas monografias The Pyrimidines, ed. por 0.J. Brown <1352) e Pyridine and its Derivatives, ed. por R.A. Abramovitch ¢1361), Interscience Publishers, Inc., New YorK, N.Y., e seus suplementos. A preparação de alguns destes intermediários é descrita com maior detalhe mais abaixo.
”34Derivados da S-amino-pirimidina dissubstituidos eis 2,6 podem ser preparados por reacção da 4,6-dihidroxipirimidina substifuida apropriadamente com um agente de azofação tal como ácido nítrico fumegante em ácido acético a uma temperatura variando entre cerca de Í5°C e cerca de 40°C durante um período de cerca de 1 a cerca de 5 horas. A S-nitropirimidina resultante é convertida no intermediário · 2,4-dicloro~5-nitropirimidina usando um agente de clorinação tal como cloreto de fosforilo, isoladamennte ou na presença de uma base, de preferência dietilanilina, a uma temperatura variando entre cerca de 100 e cerca de 115°C durante um período· de cerca de 0,5 a cerca de 2 horas. Os processos para a realização destas transformacfíes são descritos em -J. Chem. Soe.,3932 (1954).
Os de r i vados 2,6-b i s (a .1 qu i .11 i o) -5-n i t r op i r i m i d i na podem ser preparados por reacção do intermediário dicloro com dois equivalentes de alquiItiolato de sódio num solvente tal como dimetilf ormamida ou, de prei* erência, metanol, duranx>e cerca de 4 a cerca de 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente. A monossubstituição do intermediário dicloro é então realizada usando um equivalente de nucleofilo, a uma temperatura de reacção de cerca de 0 a cerca de 100°C, dependendo da reacfividade do nucleofilo, num solvente inerte tal como dimeti1formamida ou tetrahidrofurano, durante um período de cerca de 4 a cerca de 16 horas.
derivado monocloro resultante é então reagido com um equivalente de um nucleofilo diferente para dar origem a um derivado·dissubstituido com substituintes diferentes nos átomos de carbono nas posições 2 e 4. A 5-nitropirimidina dissubstifuida em 2,6 é reduzida usando um agente redutor tal como cloreto estanhoso em ácido clorídrico concentrado ou gás hidrogénio com
- . > r £. i? λ um catalisador apropriado, para dar der i vado 5-aminopir imidina.
origem ao correspondente
As novas piridinas com a fórmula XXVI11 e outros derivados da 3-aminopiridina substituídos em 2,4 podem ser preparados fazendo reagir a ,ύ4 dihidroxipiridina com um agente de azotação tal como ácido nítrico concentrado a 80~100°C durante 1o 60 minutos. Ror exemplo, a preparação de .4,4—dxhidroxi £· me til~3-~nitropiridina é descrita em J. Heterocyclic Chem., 1979, 7_, 3S9. A 2,4~d i h i drox i-3-ni tropi r i d i na resu1tan te é c onvertida sequenc i a1mente nos der i vados 2,4-d i c1oro-3-nitropi r i d i na,
3-n i trop i r i d i na d i ssubsti tu i da em 2,4 e 3-am i nop i r i d i na d i ssubstuida em 2,4, usando condiçSes de reacção semelhantes às descritas anteriormente para as séries de pirimidina.
A preparação de certas 5-aminoquinol .inas e 5-aminoisoquinolinas usadas como reagentes no esquema 1 é ilustrada no esquema 5. Tendo como referência o esquema 5, 5-amxnoquinolinas e isoquinolinas com as fórmulas XV e XVII podem ser preparadas como se segue. Uma quinolina ou isoquinolina com a fórmula XI11 é azotada na posição ,, respectivamente, razendo-a reagir com um agente de azotação tal como ácido nítrico ou nitrato de potássio com ou sem um catalisador ácido tal como ácido sulfúrico, de cerca de .2 a δ horas a uma temperatura variando entre cerca de 0-100°C. 0 composto nitro com a fórmula XIV assim formado é então reduzido usando um agente redutor tal como cloreto estanhoso, ferro, zinco, ou gás hidrogénio com um catalisador apropriado, com ou sem catalisador ácido tal como ácido clorídrico, de cerca de 2 a 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de 0-100°C, para dar origem âs correspondentes 5-aminoquinolina ou
5-aminoisoquinolxna com a fórmula XV.
14
Compostos com a fórmula XVII, em que R é -SR e está ligado ao anel quinolina ou isoquinolina na posição 6, e em que 14
R é <£,-£,-) alquilo, <C_-C_) cicloalquilo, feni.1 ÍC..-C.) b b / í. ti.
alquilo, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, ou heteroarilo substituído, podem ser preparados como se segue. Um composto com •c· a fórmula XIV, em que R'“ é -Cl e está ligado ao anel quinolina ou ao anel isoquinolina na posição 6, é feito reagir com um composto
...14 com a fórmula R SH, em que R' ' é tal como foi definido anteriormente, e uma base tal como hidreto de sódio, ou esse composto com a fórmula XIV é feito reagir com um composto com a fórmula RÍ4SWa, em que Ri4 é tal como foi definido anteriomente, num solvente inerte tal como tetrahidrofurano, durante cerca de 4 a 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de -10°C e a temperatura ambiente. A temperatura preferida é de -10°C. Esta reaeção dá origem a um composto com a fórmula XVI, o qual é então convertido na correspondente S-aminoquinolina ou isoquinolina com a fórmula XVII pelo método descritro anteriormente para redução de compostos com a fórmula XIV.
Os compostos de ureia cora a fórmula I, em que Q é . ÍS —NR R ,· podem ser preparados por reaeção de uma amina secundá—
18 . 1 ris com a fórmula NHR R com um composto com a fórmula R NCU. A reaeção é tipicamente realizada á temperatura ambiente num solvente bidrocarboneto tal como hexano. As aminas secundárias 17 1 q com a fórmula NHR R podem ser preparadas por uma série de 1 métodos bem conhecidos nesta técnica. CVer, por exemplo, Voge1 s Textbook of Practical Organic Chemistry, Longmen, Inc., New York, PP. 564-575 <4 ed. 1878).
Excepto quando indicado de um modo diferente, a pressão não é de importância critica em qualquer uma das reacções anteriormente referidas. As remperaturas preferidas para as reacções anteriores foram referidas quando conhecidas. Em geral a conhec i das . Em gera 3.
quando cada reacção é a temperatura mais ser formado. A temperatura preferida pode ser determinada monitorizando a de placa oelgsda.
temperatura preferida para ba i xa para reac ç à qual o produto irá uma determinada reaccão So usando cromatografia
Os novos compostos com a fórmula 1 e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são úteis como inibidores do acil coenzima A! colesterol aci1transferase CACAT). Como tal eles inibem a absorção intestinal do colesterol em mamíferos e são úteis no tratamento do colesterol elevado no soro nos mamíferos, incluído os seres humanos. Tal como é aqui usado, o tratamento pretende incluir tanto a prevenção como o alivio do colesterol elevado no soro. 0 composto pode ser administrado por uma série de vias convencionais de administração, incluindo a via oral, parentérica e tópica. Em geral, estes compostos serão administrados oralmente ou parentéricamente em doses variando entre cerca de 0,5 e cerca de 30 rna/ka do peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia, de preferência entre cerca de 0,08 e 5 mg/kg. Para um adulto humano com aproximadamente 70 kg de peso corporal, a dose usual variará, assim, entre cerca de 3,5 e cerca de 2.000 mg por dia. Contudo, ocorrerá necessâriamente uma certa variação dependendo da situação do indivíduo a ser tratado e da aetividade do composto a ser utilizado. A pessoa responsável pela administração, determinará, em qualquer caso, a dose apropriada para um de te rm i nado ind i v í duo.
Um composto com a fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável pode ser administrado isoladamente ou em combinação com veículos farmacêuticamente aceitáveis, em doses quer simples quer múltiplas. Os veículos farmacêuticos apropriados incluem diluentes sólidos inertes ou agentes de enchimento, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas resultantes são então rápidamente
administradas numa série de formas de dosagem tais como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injectáveis, etc. Estas composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como agentes de aromatização, agentes de ligação, excipientes, etc. Assim, fendo como finalidade a administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser utilizados juntamente com vários agentes de desintegração tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como poliviniIpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como esfearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemente úteis para a formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole ou dura. Os materiais preferidos para este fim incluem lactose ou leite do açúcar e polietileno glicois de elevado peso molecular. Quando se deseja obter suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado co.m vários agentes edulcorantes ou aromafizantes, matéria corante ou pigmentos e, se desejado, agentes de emulsificação ou de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e suas combinações.
Para administração parentérica, podem ser utilizadas soluções de um composto com a fórmula Ϊ ou um seu sal farmacêuti— caiitenvs aceitável em óleo de sésamo ou óleo de amendoim, propile— no glicol aquoso, ou em solução aquosa estéril. Essas soluções aquosas devem ser, se necessário, tamponadas apropriadamente, e o liquido diluente deve ser tornado em primeiro lugar isotónico com suficiente solução salina ou glucose. Essas soluções são especialmente apropriadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Neste aspecto, os meios aquosos estéreis utilizaaos disponíveis por meio de neste campo.
encontram-se todos rapidamente técni c as c onheci das pe1os espec i a1i stas
A actividade dos compostos do presente invento como inibidores de ACAT pode ser determinada por um certo número de testes biológicos e farmacológicos padrão. Por exemplo, o processo que se segue foi usado para determinar a actividade inibidora de ACAT de compostos com a fórmula I microsomas isolados a partir de ratos Sprague-Dawley com ração chinesa de acordo com Bilheimer, J.T., Meth 111, ps 286-293 <19863, com pequenas modificações. Os do fígado do rato foram preparados por centrifugação e lavados com o tampão do ensaio antes da utilização do ensaio continha 25 ul de BSA <40 mg/ml 3, 30 ul de solução de microsomas do fígado de rato <100 g de proteina microsómica), 20
ACAT foi ensaiado em alimentados Enzymol., m i c rosomas di ferencial A mistura ul de tampão de ensaio <K._,P0^ 0, lí, Glutationa reduzida 1,0 mM, pH 7,43. 20 ug de colesterol em 100 ul de uma solução r i ton
WR-1339 a 0,6% em tampão de ensaio, e 5 ul de composto do teste dissolvidos em DMSO a 100% <volume total ensaio foi incubada durante 30 minutos
180 ul3. A mistura í 37°C. A reacção iniciada pela adição de 20 ul de 14C~01eoi1-CoA <1.000 uM, do foi
000 dpm/nmol3 e conduzida durante 15 minutos a 37<>C. A reacção foi interrompida pela adição ml de ETOH. Os lípidos foram extraídos para 4 ml de hexano. Uma porção alíquota de 3 ml foi seca sob N...,, e suspensa de novo em 100 ul de clorofórmio. Foram localizados 50 ul de clorofórmio numa placa de cromatografia de placa delgada activada pelo calor e desenvolvida em hexano;éter dietí .1 ico: ácido acético < 18; 15; 1, V ,* v: v3. A incorporação da r ad i oa c ti v i dade nos és ter es de coles te r i1o f o i quan ti f i cada num Analisador de Cromatografia de Placa Delgada Linear LB2342 de Berthold. A inibição de ACAT foi calculada em relação ao ensaio cie controlo de DMSO.
-40A da absorção processo de a c t i v i dade dos c ompos tos c orn a fór mu la I na i n i b i ç ão .intestinal do colesterol pode ser determinada pelo Melchoir and Harwell, -J L i p i d. Res. , 26, 306-3Í5 (1385) pelos detalhes específico não são
Nuclear C ^'’ ÍC1’' presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Será compreendido, contudo, que o invento não é limitado destes exemplos. Os pontos de fusão corrigidos. Os espectros de Ressonância Magnética
RMN) foram medidos para soluções em deuteroclorofórmio (CDC1...,) e as posições de pico são expressos em partes por milhão (ppm) para baixo a partir de tetrametiIsilano (TMS). As configurações de pico são indicadas como se segue; s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, mui tipiet; br, broad; c, complex.
EXEMPLO i
2-(4-n-Propi .1 f eni 1 t-i o) nona noa to de eti lo
Adicionou-se 1,6 g (0,033 mole) de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo mineral) a uma solução de 5,0 g (0,033 mo 1 e) de 4-propi 1tiofeno 1 em 25 m 1 de dimet i 1 f o rmamida anidra. Após 15 minutos, adicionaram-se 3,3 g (0,033 mole) 2-bromononanoato de etilo (preparado de acordo com J, Laballed Compounds Radiopharm. 14, 713 (1978)) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi então diluida com ISO ml de acetato de etilo e a mistura resultante foi .lavada com 5 x 60 ml de água e em seguida com 60 I de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada concentrada in vacuo. 0 óleo resultante foi :rorna t ogr a f ado sobre 600 g de gel de sílica, fazendo-se a eluição com hexano/cloreto de metileno 7;3 para dar origem a 3,0 g (rendimento de 81%) do produto desejado sob a forma de um óleo.
H RMN (CDC1 .^) ,' S 0,38 (c, 6H); 1,1-1,5 (c, total 12H) incluindo
1,12 (t, 3H); 1,54-1,33 (c, 4H),’ 2,54 (t, 2H) i
3,56 (q, 1H); 4,07 (q, 2H),' 7,1 (d, 2H)j 7,36 (d,
2H ) .
EXEMPLO ΙΑ
Âc i do 2-hexi .11.1pdec anoi c o
17,3 g (0,36 mol) de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo mineral) foram adicionados fraccionadamente com agitação (libertação de gás) a uma solução de 26,3 ml. (0,13 mol) de hexanetiol em 500 ml. de dimetilformamida anidra. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 30 min., e em seguida 45,2 g (0,18 mol) de ácido 2-bromodecanoico foram adicionados gota a gota com agitação, mantendo a temperatura da reaccão abaixo de 45°C. A mistura da reacção foi agitada á temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A mistura foi então diluida com 500 ml. de água e o pH da mistura resultante foi ajustada para 1,5 comi so1uc ão de ác i do com 3 x 400 ml. acetato de etilo ml. de solução sobre sulfato de clorídrico aquoso SN. Esta mistura foi extraída de acetato de etilo e os extractos combinados de foram lavados com 5 x 700 ml. de água e 1 x 500 salina. A solução de acetato de etilo foi seca sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 óleo resultante foi cromatografado sobre 2 kg. de gel de sílica, fazendo~se a eluição com cloreto de meti leno para dar origem a 35 g (rendimento de 67%) do produto desejado sob a forma de um óleo.
EXEMPL01B
Separação ds ácido 2-hexi1tiodecanoico
Cloreto de 2-bexi1tiodecanoilo foi preparado pelo processo do Exemplo 4A. Uma solução de cloreto de 2-hexiItiodeca— noilo <2,39 g., 7,8 mmol) em 20 ml ds cloreto de metileno foi adicionada lentamente com agitação sob azoto a uma solução de <R)-<-)-2-feniIglic.inol <1,08 g, 7,9 mmol) e 4-dimetilaminopiridina <0,96 g, 7,9 mmol) em 80 ml de cloreto de metileno a 5°C. mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante noite. Adicionou-se então cloreto de metileno <100 ml.) e a ml de de de solução resultante foi lavada sequencialmente com 100 solução aquosa IN de ácido clorídrico, 100 ml de água, 100 ml solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 100 ml solução salina. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada, in vacuo até se obter um resíduo sólido <3,1 g). 8s diastereómeros foram separados por cromatografia de coluna sobre 800 g de gel de sílica usando hexano-éter dietílico 1:1 como eluente. 0 diastereómero menos polar <1,09 g, Eod
RT
-9,8-5° <CH,-,0H); p.f. 98-100°C) e 0,99 g do diastereómero mais R‘T polar <C«.l „ = -8.46° <CK._,0),' p.f. 105-108°C) foram obtidos u ♦«· juntamente com 0,36 g de uma mistura de diastereómeros <rendimento total de 76%). Uma solução do diastereómero menos polar <900 g, 2,2 mmol) em 42 ml de l,4~d.ioxano e 42 ml de solução aquosa de ácido sulfúrico 6N foi aquecida a 105°C sob azoto durante 15 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 80 ml de água e a mistura resultante foi extraída com 4 x 60 ml de acetato de etilo. Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com 60 ml de solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados in. vacuo para dar origem a ácido <8)-<-)-2~hexi1tiodecanoico sob a forma de um óleo <634 mg,, CCH...OH).
- -.í 0 \ rendimento de 93,6%)j t®3 = -59,5°
D& um modo semelhante, a hidrólise do diasterômero mais a forma de um óleo; C®3 polar deu origem a 93,4% de ácido <R)-<+)-2-hexi1tiodecanoico sob ,RTd = +54,0° (CH^OH).
EXEMPLO 2
2-<4-t-Butilfeniltib)octanoato de etilo
Uma mistura de 5,O g <0,02 mole) de 2-bromooctanoato de etilo, 3,37 g <0,02 mole) de p-t-buti1tiofenol e 3,31 g <0,24 mole) de carbonato de potássio em 70 ml de acetona foi submetida a refluxo sob azoto durante a noite. A mistura da reaeção foi arrefecida atê à temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre SOO g de gel cs sílica, fazendo—se a eluiçao com cloreto de meti leno,‘hexa no S!4 para dar origem a 3,8 g <rendimento de 57%) do produto desejado sob a forma de um óleo.
UH RMNCCDCl..,)ί 6 0,88 <c, 3H)J 1,1-1,52 <c, total 20H) incluindo 1,14 <t, 3H) e 1,3 <s)J 1,66-2,11 <c, 2H); 358 <g, 1H); 4,1 <g, 2H); 7,36 <m, 4H).
—46—
EXEMPLO 3
Ácido 2-<4-n-propi lfeniltio)nonanoic<
sódi o < 0,035 moIe) e
Uma solução contendo 5,7 g <0,017 mole) do composto do título do Exemplo 1, 35 ml de solução aquosa 1ÍM de hidróxido de ml de metanol foi submetida a refluxo durante a noite. A solução resultante foi arrefecida at.é temperatura ambiente, acidificada até pH 1,5 com ácido clorídrico aquoso 2N e extraída com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato ds etilo combinados foram lavados com 50 ml de água e 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo <5,0 g, rendimento de 96%) o qual foi usado na reacçãí puri f icação.
subsequente sem posterior
Ή RMN 4<CDC1.-,): S 0,33 <c, 6H),1 1,17-1,54 <c, 12H),’ 1,54-1,92 ai.
Cc, 4H); 2,53 <t, 2H)5 3,54 <t, IH); 7,1 <d, 2H),'
7,37 Cd, 2H).
2- (4-n-Pr opi 1 f en i 11 i o ) ~N~ (2,4,5-tr 1 metox i f en i 1 ) nonanam i da
1,54 9 (5 mmole) do composto do título do Exemplo 3 em 20 ml de cloreto de tionilo foram submetidos a refluxo durante 3 horas sendo então concentrados até à secura in vacuo. 523 mg <1,6 mmole) do cloreto ácido resultante foram dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se á solução 232 mg <1,6 mmole) de 2,4,6-1 r .i me tox i a n i 1 i na e 135 mg <1,6 mmo 1 e ) de 4-d i me t i 1 am i nopiridina. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre 60 ml de acetato de etilo e 20 ml de solução aquosa IN de ácido clorídrico. A camada de acetato de etilo foi lavada com 50 ml de água e 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. 0 produto crú foi cromatografado sobre 100 g de gel de sílica, fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo 1 ί .1 para dar origem a 370 mg <rendimento de 43%) do composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado.
EXEMPLO 4A
Am i da N- C 2-roe t i 1 -4, 6~b i s ( me t i .1t i o) p i r i m i d i n-5- i 13 -2hexi1tiodecanoi ca
Uma sedução de 6,43 g (22,5 mmol) de ácido 2-hexiItiodecanoico em 40 ml de cloreto de tionilo e 100 ml de benzeno foi submetida a refluxo sob azoto durante 2,5 horas e em seguida concentrada até á secura in vacuo. 0 cloreto ácido resultante <6,88 g, 22,5 mmol) foi dissolvido em 15 ml. de cloreto de metileno e a solução foi adicionada gota a gota a umà solução de 4,63 g (23 mmol) de S-amino-4,6-bisímeti1tio)-2-metiIpirimidina em 140 ml de cloreto de metileno. A solução resultante foi submetida a refluxo sob azoto durante a noite. A solução da reaeção foi então arrefecida, diluida com 140 ml de cloreto de metileno e lavada com 2 x 125 ml de soluçSo aquosa 3N de ácido clorídrico, 1 x 125 ml de água, 1 x 125 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 1 x 125 ml de solução salina. A solução de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até á secura in vacuo. 0 resíduo sólido foi recristalizado a partir de éter dietílico proporcionando 5,35 g do composto do título, p.f. 33-101°C. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi cromafografado sobre 400 g de gel de sílica fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo 3:1. A recristalização do produto obtido por cromatografia a partir de éter dietílico deu origem a outros 2,32 g do composto do t í tu1o, p.f. 33 0-1010 C (r end i men to to ta1 72,4%).
H RMN (CDC1.-.): £ 0,87 <c, 6H); 1,21-1,84 <c, 21H), 2,02' (m, IH);
O
2,50 (s, 6H); 2,76 (s, 3H), 2,74 (t, 2H); 3,45 (t, IH), 8,08 (s, IH);
IV (CHCl,,): 2323, 2852, 1681, 1511, 1468, 1431, 1405 cm 1 .
EXENPLO 46
Amida N-C2,4-bis<meti 1 tio3-6-meti Ipi ridin-3-i 1 3-2-hsxi 1t i odec ano i c a
Uma solução de 4,13 9 <13,7 mmol3 de cloreto de 2-hexi Itiodecanoi lo, preparado de acordo com o Exemplo 4A, em 15 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota com agitação sob azoto a uma solução de 2,75 g <13,7 mmol3 de 3-amino-2,4-bis<metiltio3-6-metiIpiridina em 30 ml de piridina arrefecida até 5°C. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. Adicionou-se então cloreto de metileno <250 ml 3 à mistura da reacção e a solução resultante foi lavada com 3 x 50 ml de solução aquosa 3N de ácido clorídrico, 2 x 50 mi de água, 1 x 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 1 x 50 ml de solução salina. A solução de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até à secura in vacuo. 0 resíduo sólido <6,5 g3 foi recristalizado a partir de éter de petróleo para dar origem a 4,7 g do composto do titulo, p.f. 75-76,5°C <rendimento de 72,8%3.
H RMN <CDC1..,3: 6 <3,86 <c, 6H3; 1,16-1,74 <c, 21H3; 2,04 <m, 1H3;
O
2,4 <s, 3H3,’ 2,48 <s, 3H3; 2,5 <s, 3H3,' 2,77 <t,
2H3J 3,45 <t, 1H3.: 6,65 <s, 1H3; 8,14 <s, 1H3.
IVí <CHC1...,3; 2322, 2852, 1676, 1600, 1561, 1466 cm
EXEMPLO 5
2-Bromo-N-<2,4, 6-trimetoxi feni .1 )decanamida
Acido 2-bromodecanoico (1 g, 3,0 mmol) foi aquecido sob refluxo em cloreto de tionilo <10 ml) durante 1 hora. 0 cloreto de tionilo foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter seco <10 ml) e adicionado gota a gota a uma solução de 2,4,6-trimetoxianilina <0,7 g, 3,3 mmol) em piridina <20 ml) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi vertida para cloreto de amónio aquoso saturado e extraída três vezes com acetato de etilo <60 ml). Os extractos orgânicos combinados foram extraídos com água e solução salina e secos e concentrados. A recristalização a partir de éter isopropílico proporcionou 1,1 g <66%) do composto do titulo, p.f. ÍO'3~11OOC. Este material foi usado directamente no passo seguinte.
EXEMPLO 6
N-<2,4,6-Trxmetoxi ) f eni 1-2-1 <2-pl r idi 1 )txo)-decanoamxda
2-Ti op i ri d i na <0,2 / g,
2,4 mmo1? em di me t x 1 formamx da <20 ml) foi tratada com hidreto de sódio dispersão de óleo a 60%) e agitada durante 15 minutos a esta solução turva, adicionou-se o composto do titulo do Exemplo 5 <1,0 g, 2,4 mmol) em dimeti 1formamida <10 ml) e a mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi então vertida para HC1 1 N <75 ml) e extrai-da 3 vezes com acetato de etilo <125 ml). Os extractos orgânicos foram secos, concentrados e cromatografados sobre gel de sílica (eluição com acetato de etilo:hexanos 1! 1) . A recristalização a partir de isopropil etilo proporcionou 0,4 g (35%) do composto do titulo, p.f. 32°C.
<0,1 g, 2,4 mmo1), \JC0í“· Λ
H RMN <CDC1O)! S 3,52-8,42 <m, 2H), 7,54 <t, J=4 Hz, ÍH), 7,26
< m, 1H ) , / i 04 <t, ,7=4 Hz , IH), e, 12 < s, 2H); 4,53
<t, J=3 Hz, IH), 3,80 í S i 3H) , 3,66 < s, 6H) ,
2,26—0186 < m, 17H), IV <CHC1O ); 2320, 1685, 1535
-1
cm
para C._, ,H..,.C 34 4n2s; c, 64,56; UÍ » *; 7,67; N, Ά ’·7
Encontrados;
C, 64,34; H, 7,54; N, 6,20.
Os compostos do titulo dos Exemplos 7 a 12 foram preparados por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4.
EXEMPLO 7
2— (4—t-But i 1 f eni 1tio)-N-¢2,4,6-tr imetoxi f eni 1 )-nonsnsaiida (rendimento de 57%) *H RMN; S 0,37 (c, 3H)} z, V ( c , zW1;
2H); 7,29 (d (CHC !.„,); 1672
EXEMPLO (8)
2-C 4-(1,1-D i met i .1 prop i 1) f en i .11 i o 3 -N- (2,4,6-1r i -metox i f en i .1) nonanamida (rendimento de 60%)
1,28 (s, 9H); 1,3 (c, 8H),' 1,5/ (c, 2H.>,' 3,70 (s, 6H); 3,78 (s+c, 4H),' 6,11 (s,
2H); 7,42 (d, 2H>; 7,87 ís, IH). IV
-í cm
H RMN; 3 0,65 í Γί'ί t 3H); 0,87 (c, 3H); X / .ώ (s, 6H); 1 oo A , *·* í C i 8H);
1,62 Cc > 4H); 1,97 (c, 2.H); 3,71 (s, 6H); 3,75 (m, IH);
3,78 <a, 3H); 6,12 (s, 2H); “7 oo f 1 (d, 2H); 7,41 (d, 2H);
7,89 S j IH) . IV (CHC1,. ); l 670 cm -1
EXEMPLO 9
2'-(4-n-Buti1feni I tio)-N-(2,4,6-trimetoxifeni1)nonanamida (rendimento de 22%)
0,89 (m, 6H); 1,32 (c, 10H) » i C O f A i ·-.·*-.· ( c , 4H); 1,97 (c,
2H); 2,55 (m, 2H) j o, z i s, 6H>; y j- (m, IH); 3,78 (s,
3H); 6,11 (s, 2H) ; 7,03 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7t86 (s,
IH) . IV CCHC1 ο ϊ ' 1670 cm x.
/ ι- <.
.co.
EXEMPLO 10
2-C4-C 1-Meti ipropi 1 )f ene:
,i 3 -N- (2,4,6- t r i me to:
f en .1.1 ) riunsnsRi .1 da
Crendimento 50%)
H RMN;
0; 87 Cc, SH ) , 1 , <d, 3H) » 1 * -í (' r } A i ·—* \ t 8H); ; i, 55 (m, 4H);
Z.} 0 C m, 2H); 2,55 Cm, ÍH) ; 3,70 Cs, 6H); 3,77 ( s, 3H);
4, 6 Ct, ÍH); 6,1 í. *«n f 2H); 6·, 96- C d, 2H); 7,09 Cd, 2H);
/ f 38 Cs, ÍH) ; IV CCHC1...,) 1680 cm
EXEMPLO 11
2-C4-n-Propilfenoxi)-N-C2,4,6~trimetoxi feni1)-decanamida Cr endimento 59%)
RMN; 6o, yy c , 6*H ); 1, zy c, 1 oH); 1,6. \ c , 4H); 2,0 C m, 2H);
2,52 Ct, 2H); 3,71 Cs, 6H); 3,77 Cs, 3H); 4,59 C t , 1H);
6,1 C s, 2H) ; 6,95 C d, 2H); 7, .1 C d ,· 2H); 7,37 Cs, 1H) .
_1
IV t.CHc 1.>; ífoyy cm
EXEMPLO 12
2-C 4-n-Propi .1 f eni .1 tio )-N-C2,4,6-trimetoxi feni 1 )-nonanamida
C r end i mento 4 9%)
RMN! $ 0,39 C m, 6H); 1,3 C c, 3H); 1,59 Cm, 4H),‘ 1,35 (ç, 2H);
2,53 c t, 2H); 3,71 Cs, 6.H); 3,75 Cm, 1H>; 3,78 Cs, 3H);
6,11 Cs, 2H); 7,09 C d, 2H); 7,41 Cd,- 2H); 7,86 C s, 1H) .
IV <CHC1O); 1670 cm
Os compostos dos títulos dos exemplos 13 a 24 foram preparados por um processo semelhante ao descrito nos Exemplos 5 e 6.
-54EXEMPLO 13
N-(2,4, β-Tr 1met· 11 ) f eni .1 -2-( 1 -dec i .1 i io)oc t-anami da
P.F. 42°C. ’H RMN; S 8,06 (s, 1); 6,85 (s, 2); 3,83 (t, 3 Hz, 1 );
2,61 (t, 4 Hz, 2); 2,23 (s, 3)j 2,16 (s, 6); 1,58 (m, 4 ) ; 1,23 ( bs, 22 ); 0,84 (t-, 4 Hz, 6 ) .
IV (CHC1._,) 3340, 2330, 1675, 1500 cm
EXEMPLO 14
N-(2,4,6-Trimeí.i 1 )f eni I-2-(pi rid—2-i 1 )t-io)-decanamida
P.F. 85-87*0. H RMN; 3 8,81 (s, 1); 8,36 (d, 2 HZ, 1); 7,50 (t-, i);
< t-, 3 Hz, 1 );
(s, 3);
(s, 6),’ 1,85-0,80 (m, 17). IV (CHC1._,) 2930, 1685,
1585 cn1.
EXEMPLO 15
N- (2,4,6-Tr i met·i I) f en i I ((2~met-i .1 f uri I )tio)-decanoamida
f. 64-65°C. H RMN; $ 7,32 (bs, 1),' 7,34 (s, Í); 6 ,88 (s, 2);
·>ρ / m, 1),’ 6,21 (d, 1 Hz, 1),’ O OQ ♦-,· } WW ( s, 2 ) 3,42
C t, 3 Hz, 1); 2,26 (s, 3); 2,; í 8 ( s, 6 ) ,’ 2,04 -
0,82 C m, 17). IV CCHC1...): 2330, 1675, 1435 c m .
,< ; e
EXEMPLO IS
N-C2 ,· 4, S-T rimeti .1 )f eni 1-2-E <2C 6-etoxi-benzo-tiazo1 i 1) tio3 oc tanamida
P.f. 10S“108°C. aH RMN; 5' 7,30 C s, 1); 7,60 Cs, 1); 6 ? 36 (s/ 2) í
4,83 ' <t, 3 Hs: j j. /1 q j fc·; 3 Hz, 1 )ί 3,32 <q, 4
Hz, 2) •“t o •Cm l '7 <s, 3); 2; í2 < :s, 6); 2,0-0,85 Cm,
26) . IV < CHC1...): 2920, i680, 1595 cm -1
EXEMPLO 17
N-C2,4,6-T ri me ti 1 )f eni 1-2-E4-C 7-tri fluorometi .1 -guinol ini .1 )tio3 decanamida
P.f . JH RMN; £ 8,77 Cd, 3 Hz, 1)i 8,42
( d, 5 Hz, i); 7,84 <s, 1)J 7,77 C d,
c d, 3 Hz, 1); 6,80 (s, 2); 4,26 C t,
< s, 3 ) í , 31 '· s, 6)J 2,20-0,80
< chci.„.) ; 2920, 1680 , 1435 cm “.
C S i í
Hz 3 Hz <. m
EXEMPLO 13
IV
N-C 2,4, S-T r .i me t i 1 ) f en i .1 ·
2-C
-1 i azo1i1)fio)-dec anarai da
P.f. 74-75°C *H RMN; £ 8, ) ,' 4,41 < t 1,96 - 0,84 1430 cm”1.
(bs, 1); 7,25 (d, 1 Hz, 3 Hz, 1)ΐ 2,24 CS, 3), Cm, 17), IV <CHC1,_,; 2320,
1); 6,84 C3, ,05 Cs, S); 1850, 1685,
EXEMPLO 13
N-C2,4,6-Trimeti I 3f eni 1-2-( <2-guinol ini 1 3t.io3-decanamida
P.f. ll~ÍÍ20C. *H RMN,’ 6' 3,14 C fos, 13; 7,98 Cd, 4 Hz, 13,' 7,83
Cd, 3 Hz, 1 3 ; 7,77 í q ; d* Hs: j 1 3,* 7,65 Ct, 3 Hz,
1); 7,47 C t, 3 Hz, 1 3; 7,31 Cd, 4 Hz, 13; 6,82 C s,
2 3; 4,82 C t, 3 Hz, 13; 2,38 - 0,85 C m, 28 3. IV -1 cm
EXEMPLO 20 CCHC1...3: 2920, 2850, Í680, 1590
N- C 2,4,6-Tr i me t. oxi 3 f en i1-2-C1 -hexi 11 i o) octanam ida
1 Pf _ jqg,—pp ο β H RMN,' Ô 7,79 C s, 13 ; 6,12 Cs, 2 3; 3,78 Cs, 33;
3,76 Cs, 763,' c» í 44 C t-, 4 Hz, J. / ? .iL f k Ol j j£~ $ f
1,30-0,87 C m, 24 3 . IV CCHC 1..,3: 2330, .1675, 1490
cm
EXEMPLO 21
N- C 2,4, 6-Tr i metoxi 3 f en i 1 -2- C 1 -dec i 1t i o3 oc fanam i da
P.f. 54-56°C. *Η RMN.: $ CCDC1.-.3 7,81 Cs, 13,' 6,15 Cs, 23; 8,81
Cs, 33; 3,73 Cs, 63; 3,47 Ct, 4 Hz, 13; 2,63 Cm, 43; 1,63-1,32 Cm, 63; 1,60 Cm, 20); 0,90 Cm, 63; IV <CHC1O3 2920, 1570, 1600, 1460 cm”1.
EXEMPLO 22
N-(2,4,6-Tr imet-i .13feni.l-2-< iso-but-i lt-io) oct-anamida
P.f. 58-60°C. 1H RMN; S 3,03 (s, 1),' 6,35 (s, 2),' 3,37 (t-, 4 Hz, 1)! 2,52 <m, 2),’ 2,17 (s, 6 3,’ 1,83-0,86 <m, 163 IV (CHC 1.-,3: 2930, 1670, 1435 cm
EXEMPLO 23
N-(2,4,6-Tr imet-i .1 3f eni 1-2-12-(3-propi loxipiridi 1 3-t-io3decanamida
P.f. 68-69°C. ÍH RMN: $ 8,74 (bs, 13; 8,02 (m, 13,' 7,02 (d, I Hz,
23; 6,82 (s, 23; 4,56 (t-, 3 Hz, 1); 4,03 (t-, 3Hz,
3 ; 2,25 *. S, 8 3 ; 2,02 ( S, 6 3 ϊ 1 , *84 0,82 ( m, 22 3 .
IV <CHC1._,3: 2910, 2840, 1680, 1490 cm
EXEMPLO 24
N- ( i sogu i no 1 i n-5- i 1 3 -2- ((2-p i r i d i I31- i o 3 dec anam i da
P.f. 8í-83°C. H RMN; 6 9,24 (bs, 1);
/,11 (m, / ); 4, í?8 (t-,
2860, 1700, 1590 cm
8,60 - &s3& (m, 3 3; 7,78 3 Hz, i); (CHClo);
2940
EXEMPLO 25
Am ida N-(2,4,6-1r i as tox i f en i .1 ) -2-me t i 1 -2- (4- ( í -me t i 1 -p r op i 1 ) f enoxi)nonaoica
Usando os processos descritos nos Exemplos 1 e 3, 2-bromononanoâto de etilo e 4-< 1-meti Ipropi. 1)fenol foram acoplados sendo o produto saponificado para dar origem a ácido 2-(4-(1-metiIpropiX)fenoxi)nonanoico. Este material (1,0 g) foi então meti.lado na posicão-2 de acordo com o processo de Pfeffer, et. al . (-J. Org. Chem., 1372, 37, 4515 para dar origem a ácido 2-meti1-2-hexanetiodecanoico (0,323 g) . Este material <0,63 g) foi convertido no correspondente cloreto ácido com cloreto de oxalilo e acoplado com 2,4,6-trimetoxiani1ina (0,43 g) de acordo com o processo de Adams and Ulrich (J. Am. Chem. Soc., 1320, 42,
533) para dar origem ao composto do título (1,12 g).
óleo. \h RMN; δ 7,32 (s, 1H); 7,12 (d, 6 Hz, 2 H); 7,07 (d, 6 Hz,
H); 6,13 <s, 2 H); 3,85 (s, 3 H),' 3,83 <s, 6 H);
2,61 (dt, 8 Hz, 1 H); 1,38 (m, 2 H),‘ 1,68 - 1,20 <m, 12 H),‘ 1,52 (s, 3 H),' 1,26 (d, 8 Hz, 3 H);
0,33 (m, 3 H); 0,85 (t, 8 Hz, 3 H); “C RMN; 6'
173,38, 153,30, 156,43, 152,63, 142,12, 127,33,
121,24, 107,15, 31,02, 84,41, 55,83, 55,47, 40,34,
Μ-v 1 \A-· / ·-· X f f ·-· i f f a...' t ·~··«· t ·*· ~ f ’-*·-· t ·£··-· / 40 i aa. i ·-.··«· i
21,90, 21,67, 14,11, 12,21. IV <CHC1O) cm 3410,
340, 2850, 1680, 1608. Espectro de massa m/e ( i n tens idade r e 1 a t i va.) ; M+ 435,42 ( 16), 336,28 (33), 308,28 < 24), 275,30 < 30), 209,04 < 40),
133,14 (100). Espectro de massa de elevada separação! m.e 485,3134, calc. para C^H^^NOj.: 485.3141.
Anal..: Calc. para C.-.^H^.-.NO,.; C, 71,72; H, 8,93; N, 2,88.
Encontrados:
C,
_c:çj
N, 2,74.
60'
EXEMPLO 26
Am i da N- C i sagu i no 1 i n-5- i I ) -2- C 4- C1 -met i 1 p rop i 1 ) f enoxi nonanoi c a
Amida N-Cisoquinolin-5-i1)-2~bromodecanoica, preparada de acordo com os processos descritos no Exemplo 3 e 25, foi acoplada com 4—C1—meti Ipropi .1 )fenol de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 para dar origem ao composto do titulo.
ó 1 eo
H RMN.: β 9,23 Cs, 1 H): 8,61 Cs, 1 H); 9:,40 Cd, 6 Hz, 1
H); 8,25 C d, 6 H Z j 1 H) t } 7,83 Cd, 3 Hz, IH) t f ”7 7 f ’ vl—·
Cdd, 6 e 3 Hz, 1 H) « *7 J f 1 19 Cd, 8 Hz, 2 H); 7 ,00 Cd,
3 Hz, 2 H); 6,80 Cd O } “ Hz , i H); 4,78 C t, 6 Hz , 1
U '5 ·> co Ctq, 6 Si 9 Hz, 1 H); 2, 12 Cm, 2 H) 1,60
C m, 4 H ) ; 1,25 C m, 11 H ) ,’ 0,86 Ct, 9 Hz, O H);
0,58 < t, O j-í?· ·-.* I 14— f 3 H ,, 1 ·' Í •~í “'C RMN: 3 170,91, 1 ,34,
154,48, í 521341 14 3,20 / 142,07, í ··{} ? ίϊίϊ f 123 ,60,
129,02, CO X 4.’J ] f 128,01 r 127,40, 125,17, 124 , zo,
115,25, 113,49, 73, 49, 40 ,94, 33 i,36, 31,80, 31 , 30,
29,35, 2 3,16, 25 •~ttX g Λ-.’-» j uL j P.7 ·?? ff 4-. .U. f 08, 14,13, 12, 20.
IV CCHCi.-,) cm 1 3670, 3404, 2951, 2924, 1690, 1603, 1591.
Espectro de massa m/e Cintensidade relativa); M+ 432,2 CÍ6), 403,2 C7), 234,2 C30), 255,2 C36), 171,1 C25), 144,1 C100).
Encontrados:
Anal.í Cale, para C..lOH._tj,.N,-,0.-, i C, 77,74J H, 8,33; N, 6,48.
C, 76,12; H, 8,57; N, 5,03.
EXEMPLO 27
Amida N-C ίsoquinol iη-5-i .1 )-2-C 4-propi ,1 fenoxi )decanoi ca
Amida N-C isoquinolin-5-i1)-2-bromodecanoica, preparada de acordo com os processos descritos nos Exemplos 3 e 25, foi acoplada com 4-propi1fenol de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 para dar origem ao composto do título.
óleo. *H RMN; 5' 9,24 Cs, í H),‘ 8,63 Cs, ί H); 8,41 Cd, 5 Hz, 1
H); 8,24 Cd, 7 Hz, í H); 7,80 Cd, 8 Hz, ί H); 7,60
Cdd, 6 & 6 Hz, 1 H); 7,21 Cd, 5 Hz, 1 H)J 7,15 Cd,
Hz, 2 H); 6,99 Cd, 6 Hz, 2 H)i 4,76 Ct, 5 Hz, í
Η) ί 2,55 Ct, 6 Hz, 2 Hl,’ 2,10 Cm, 2 H); 1,62 Cm, 4
Hl; 1,45-1,18 Cbr. m, 10 H),’ 0,94 Ct, 5 Hz, 3 H); 13.
0,85 Ct, 4 Hz, 3 H). 'C RMN; S 170,77, 153,01, 143,39, 136,99, .130,80, 129,94, 127,26, 126,02, 123,96,
129,00, c A -i 7 o
25,17, 24,70, cm-i; 3397, 292
115,24, •-‘i ‘Zu-l
·.»· A t ’·4- } f *.-*’-.* f i ·.·«·».* }
155,29, 129,70, 113,27, 29,19, CCHCI.-O ?,64, 14,08,
1631, 1590.
m/e Cintensidade relativa); M+ 432,30 C4>, 238,16
C 24), 263,20 C 36), 171,06 C 22), 144,06 C100).
13,73. IV
Espectro oe massa
Anal . oa 1 c . para ; C, 77,74,’ K, 5,59,’ N, 5,43.
Encontrados: C, 77,63; H, 8,43; N, 6,22.
EXEMPLO 28
N-( Isoguinol in—5-i 1 3-N -<4-(3-meti Ibuti 1 3feni Imeti 1 3-N -hepti lur— sis .N-(4-í3-meii Ibuti .1 3feni 1 3meti 1-N-hepti lamina foi preparada e acoplada com 5-aminoisoquinolina disponível comercialmente de acordo com o processo de DeVries, et. al. (J. Med, Chem. , 29, 1.1.31 (19863) para dar origem ao composto do título.
óleo. H .RMN; 8 9,16 (s, 1 H); 8,24 (d, 6 Hz, 1 H); 3,06 (d, 8
Hz, 1 H); 7,65 (d, 8 Hz, ί H3; 7,.50 (dd, 8 ã 8 Hz,
H);
Hz, 2 H 3 7,28 (d, 8 Hz,
6,67 (s, 1 H3; 6,62 (d, 6 Hz, 1 H); 4,64 <s, (t, 6 Hz, 2 H3,‘ 2,70 (t, 6 Hz, 2 H)J 1,75
H); H3; í m , H);
H3,‘ 1,67-1,20 (m, íl H3; 0,95 (d, 6 Hz, 6
3
...... ' ------- 153,01,
0,88 (t, 6 Hz,
143,51, 142,73, 129,07, 127,40,
H). ~C RMN; S 155,72, 134,38, 133,42,
126,31, 123,20, 123,02,
51,34, 43,14, 41,03, 33,51, 31,87, 23,18,
27,08, 22,66, 22,59, Í4,Í4. IV (CHC1O3 cm 2321, 2854, 1662, 1591, 1507. Espectro de m/e (intensidade relativa): M+ 445,3 (63, (73, 274,2 (23, 190,1 (203, 170,0 (323, (100 3.
113,44, 28,79, » ·-* M· X *4· í
304,0 161,2
Espectro de massa de elevada separação! m/e 445,3076, calc C.... H _ .. N _ 0: 445,3093.
*»« -τ’-i· — f ~ ~ .
para
Anal.; Calc. para Ο,.,,-,Η.-,,^Ν.-,Ο; C, 78,12; H, 8,82; N, 3,43.
C, 75,42; H, 8,53; N, 8,85.
Encontrados;
EXEMPLO 23 fisrn i da N- ( i soqu i no 1 i n-5- i 1
2- ( me tox i c a r bon i 1 me t i 1) nona d e c a ηo ica
Amida N—( isoquinolίη-5-i.1 )-2-(carboximeti 1 )nonadecanoiye 1 c orne r c i a 1 men te foi es ter i f i c ada c om d i azoine tano em dar origem ao composto do titulo.
d i sponí >r para
RMN; S AH
9,16 < s, 1H): 8,57 ( 5, 1 H) ; 8,48 ( d, 6 Hz, 1 H) ,- 8,08
(d, 6 Hz, 1 H)j 7,70 ( d , 0 l~J Hz, 1 H ),' 7,66 ( d, 8 Hz,
H ) ,’ 7,50 (dd, 6 e 8 Hz, 1 H) • p . Cf) (m, 1 H); 5,3 2 (m 1,
H)j 3,70 (s, 3 H),' 3, 18 ”2,8 0 (m, 2 H); 2,70”2, 20 (m
3H)í 1,35 (m, 2H)} 1 ,20 ( m, 22H ),’ 0 ,85 <t, 6 Hz, 8 H)
lyC RMN; δ’ 175,77, Í70 , 66, 1 co C 6, 142,68, 134, 59
1 :-í4; 5í*3 , i 1 j *37 f ϊ 2A, 87, 127, 84, 125 85 1 ''Α 78 114, 77
114,50, 51/5)3, 43, 0 0 ••«‘•Λ. , 41 , 85, 88 fv-‘ ’«C OCj 0 ·“· 62
O o C/f *31 í~.£í 29, 51, 23,43, 23,34, 23,13, .«»« ,t— , 67
.14, í .1 .
IV (K8r) cm X » O A O í O t ·..· **f· ·..· X , X. 918, OO A O i 7 .t / 24, 1692, .1531 .
Espec tro de ÍYIcíSS-cH Γΐΐ / S? < intensida de rela t i va); M+ 466,7 < 1
7*'> oco 0 ti. , X. ·«.·—* f (11), ooc. 1 < 76 ) , 186,1 (88), 171
144,0 (100).
Anal. Cale, para C._lQH4._,N0._,: C, 74,36,’ H, 3,23,* N, 5,33
Encontrados r· 7/i pc»« L4 O 0*7* M C 7Õ ii i f Λ./ i í*i f ·—* { / .
EXEMPLO 30
Carboxamida de N~< isoquinoi in-5-i .1 )—2—(decil )ciclopentano
Ácido 2-Cdecil )ciclopenta.no carboxílico, preparado ds acordo com o processo de Hoefle, et·, al . (E.U.A. No. 4.715.175), foi acoplado com S-aminoisoquinoiina ds acordo com o processo indicado no Exemplo 47 para dar origem ao composto do título.
.1
H RMN: 5 3,22 <s, í H); 3,SI <d, S Hz, 1 H); 8,10 <d, 7 Hz, 1
H); 7,78 (d, 7 Hz, 1 H); 7,7-5 <s, í Hz, H); 7,-59 <d, 7 Hz, 1 H); 7,52 Cdd, 5 & 7 Hz, 1 H); 2,26 <m, 2 H); 1,75 Cm, 8 H); 1,23 Cm, 16 H); 0,86 Ct, Hz, 3 H). ídC RMN: 8 176,32, 153,13, 143,25, 131,98, 129,83, 129,04, 127,304, 124,70, 124,49, 113,60, 55,70, 40,40, 36,23,
30,18, 29,58, 29,49, 20,30, 25,93, 24,74, 22,66,
14,03.
IV CKBr) cm : 3432, 2323, 2851, 1686, 1531, 1506. Espectro de massa m/e (intensidade relativa): M+ 381,2: 240,08 C 34), 203,20 C34), 144,08 C100).
Anal. Cale, para Ο.-,,-Η.-,.-.Ν.-,Ο: C, 78,30; H, 9,54; N, 7,36.
Encontrados:
C, 78,53; H, 3,58; N, 7,27.
EXEMPLO 31
Amida N-O-meti Igulnol in-5-i .1 )-2-(4-( 1-meti Ipropi 1 )fenoxi )nonanoica
3-Meti 1-4-c loro-5-nitroquinol ina foi hidrogsnada usando Pd/C pra dar origam a 3-metil-S-amino-quinolina. Este material foi acoplado com ácido 2-(4-(1-metílpropi1)fenoxi)nonanoico de acordo com o processo indicado no Exemplo 25 para dar origem ao c omposto do t í tu1o.
H RMN; δ 3,70 <s, 1 H); 8,43 (s, 1 H); 7,33 (d, 3 Hz, 1
H); 7,88 (d, 3 Hz, 1 H); 7,54 (dd, 3 e 3 Hz, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,13 (d, 3 Hz, 2 H); 7,01 (d, 3 Hz, 2 H); 4,78 (dd, 6 & 3 Hz, 1 H); 2,61 (tq, 3 e '3 Hz, 1 H); 2,40 (s, 3 H); 2,11 Cm, 2 H); 1,72-1,26 Cm, 12 H); 1,24 (d, 7 Hz, 3 H); 0,30 Cm, 3 H);
0,34 <t, 10 Hz, 3 H). íyC RMN: S 170,85,
152,24, 147,70, 141,34, 130,65,
128,07, 127,21, 122,40, 121,62,
128,50,
155,33, 123,17,
115,08, 73,43,
40,34, 33,33, 31,75, 31,31, 31,24, 23,32 •~>c qi ;>·“<
de massa m/e (11), 237,22 íl,31, 18,87, 14,06, 12,20. Espectro < i ntens i dade r e1a t i va): M+ 446,32 (53), 263,22 (85), 185,05 (44),
158,08 (100). Espectro de massa de elevada separação: M/e 446,2933, calc . para C..;,QH..>oN...1Ci.-1!
446,2928.
Anal.: Calc. para Ο.-,,-,Η.-,,-,Ν.-,Ο..,; C, 77,39; H, 8,58; N, 6,27. z3 oo z z
Εnc on t r ados!
C, 75,34; H, 3,40; N, 6,65.
EXEMPLO 32
Amida N-(2-meti 1-6-f luoroquinol in-5-i .1 )-2-(hexi 1 tio)decanoica
2-Metil-5-amino-6-fluoroquinolina, preparada por redução do composto nitro correspondente de acordo com o Exemplo 3Í, foi acoplada com ácido 2-hex.i 1 tiodecanoico de acordo com o processo do Exemplo 25 para dar origem ao composto do titulo.
H RMN,' £ 3,52 (s, 1 H); 7,35 (d, .10 Hz, 1 H); 7,31 (m, 1H); 7,45 (dd, 10 & 12 Hz, 1 H); 7,27 (d, 10 Hz, 1 H); 3,50 (t, 8 Hz, 1 H); 2,70 (s, 3H); 2,68 (t, 7 Hz, 1 H); 2,10 (m.
H).
C RMN; 5 172,10, 158,50, 131,60, 123,80,
122,72, 119,40, 119,20, 51,22, 33,07, 32,10, 31,82, oo -/«o Ol ·>ο oo 4 o 90 co c»’? cc 1Λ £7 ·«.· A i ·«.··».· j ! ·.»»’—· j .C.^' ; ! X. t A. —* t ·&· ’ l ‘ — l .S» ♦' l ·-?·«·* t X.»—· / A v / X.X. } U*t /
22,49, 14,07, 13,37. IV (KBr) cm”1ί 3243, 2328, 2862,
1656. Espectro de massa m/e (intensidade relativa); M+ 446,34 (1), 243,20 (8), 231,14 (9), 218,10 (6), 176,14 (100).
Anal. Cale, para C^„_H.-„-,FN.-,0S; C, 63,31; H, 8,30; N, 6,27,
C, 69,44; H, 8,32; N, 5,45
EXEMPLO 33
Amida N-( 5-metoxlquinol ln-5-i 1 )-2-(hexi 1 tio)decanoica
g.—Me tox i qu i no 1 i na d i spon i ve 1 c ome r c i a 1 mente (13 ,· 80 g ) foi azotada de acordo com o processo de Campbell, et. al. (-J. Am. Chem. Soc., 1346, 68, 1553) para dar origem a 5-nitro-6-metoxiquinolina (17,51 g). Este produto crú foi reduzido directamente de acordo com o processo de Jacofos, et. al. (J. Am,
Chem.
Soc . ,
1920, 42, 22783 para dar origem a. 5-amino~6-metoxiquinol ina <6,25 g). Este material <0,45 g) foi acoplado com ácido 2-hexanetiodecanoico <0,75 g, preparado de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1 e 3) usando o processo descrito no exemplo 25 para dar origem ao composto do titulo <0,63 g).
30^.00 0 í9°C.
H RMN; 8 8,80 < d, 3 Hz, 1H 3; 8, 59 <s, 1 H); 8,08
<d, 8 Hz, 1 H3; O ,02 < d, 7 Hz, 1 H3,‘ 7,51 < d, !
Hz, í H); 7,36 < d, 3 & 7 Hz, 1 H3; 3,55 <t, 6 Hz
1 H3; 2,73 <t, 6 Hz, 2 H3 2 ΐ ίϊί j OOUQ Ju, Λ-1 I _Z
0,89 < t, 6 Hz, ρ. H3. -^'e RMN! & 1 z j 10 f 151,50
148,50, 143,90. 1 31·52, 129,93 , í2e;oo; 121,83
118,30, 115,76, 56 ,37, 51,35, 3 3,23, 32,02, 31,86
31,43, 29,43, 29,25, 29,35, 28,71, 27,62, 22,67, 22,54, 14,02. IV <KBr) cm1; 3233, 2920, 2849, 1659, 1526, 1501. Espectro de massa m/e <intensidade relativa); M+ 444,28 <43, 328,22 <93, 243,18 <143, 229,08 <143, 216,06 <143, 174,20 <1003.
Ana .1 . í Oa 1 c . Encontrados ,* para C.-.j-H^N.-.O.-.S; C, 70,23; H, 9,07;
C, 70,05; H, 9,03; N, 6,23
1,30.
EXEMPLO 34
Amida N~<6-meti .1 tioguinol in-S-i 1 )-2-<hexi 1 tio)decanoi c;
36 g). E St’S mat©P i B.1 ( 15 9)
de sódi o d© acovcío com O
J . Sc i . 1946; 2141; CA
me t i11 ioqu ino1i na <13; 61
6-CloroquinoIina <33,3 g) disponível comercialmenfe foi azotada de acordo com o processo descrito no Exemplo 33 para dar o r i gem a 5-n i t r o-6- c 1 o r oqu i no 1 i na <
foi deixado reagir com metiltiolai processo de Massie <Iowa State Col.'
41:3044 g) para dar origem a 5-niti
g). Este material <3,70 g) foi reduzido usando ferro <5,26 g) e ácido clorídrico <1,5 ml) em etanol aquoso a 50% <50 ml) para·, dar origem a 5~amino-6-metiltioquinolina <3,0 g). Este material <3,0 g) foi acoplado com ácido 2-hexanetiodecanoico <5,33 g, preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos 1 e 3) usando o processo descrito no Exemplo 25, para dar origem ao composto do título <3,8 g) .
P.f. 31-32°C. RMN: £ 8,85 <d, 3 Hz, 1 H); 8,62 <s, 1 H); 8,05 <d, 3 Hz, 1 H); 8,00 <d, 3 Hz, 1 li); 7,65 <d, 3
Hz, 1 H); 7,40 <dd, 3 & 3 Hz, 1 H); 3,55 <t, 8 Hz, 1 H); 2,80 <t, 8 Hz, 2 H); 2,50 <s, 3 H); 2,10-1,35 <m, 17 H); 0,31 <t, 3 Hz, 6 H). 1JC RMN: £
172,00, 143,34, 131,37, 123,61, 126,31, 121,76,
51,22, 33,16, 32,36, 31,31, 31,47, 23,47, 23,34,
*.·**“.* *·*»£' 7W *~j * .* 7 *«,*’·* *»**»* / **·? * ·*.·* *«·»} í E·· z '7 í /1 i 7 ui. J «..«V i i L.»-.* t .4- / t } .ί-Λ*~ I f ·~* i .Λ.Λ. f O-* f A ·-.·;// / Α*ί· / X / |
14,03. IV <CHC1._.) cm”1: 3318, 2323, 2852, 1677,
1586, 1567. Espectro de massa m/e <intensida.de relativa): M+ 460,2 <2), 413,2 <6), 344,2 <23),
235,2 <13), 243,2 <16), 217,0 <70), 130,1 <100).
Anal. Cale, para 0.-,.-11,..^.-,08...,: 0, 67,78; H, 8,75; N, 6,08. 2c· 40 2 2
Encontrado;
8,27,’ H, 8,46; N, 5,35 .
6·9·
EXEMPLO 35
Ν- < <Su i no 1 i n-5- i 1 ? -N - C4- C 3-metil bu t i 1) f en i 1 me til) -M -hep t i1ure i a
5-Aminoquinolina foi convertida no composto do título de acordo com o processo descrito no Exemplo .28.
óleo. \Η RMN; Ô 8,80 Cd, 4 Hz, 1 H); 7,82 Cd, 9 Hz, í H); 7,65
Cdd, 6 & 9 Hz, 1 H); 7,61 Cd, 6 Hz, 1 H); 7,48 Cd, 9 Hz, 1 H); 7,26 Cd, 6 Hz, 2 H); 7,22 (d, 6 Hz, 2 H); 7,15 Cdd, 4 á 3 Hz, 1 H); 6,66 Cs, 1 H); 4,53
Cs, 2' H),’ 3,55 Ct, 9 Hz, 2 H); 2,65 Ct, 3 Hz, 2
H); 1,70 < m, 2 H); 1,60 C m, 3 H); 1, 32 C m, 8 H)
1,00 C d, 6 Hz, 6 H) ; 0,88 C t-, 6 Hz, 3' H). 1 :!C RMN
& 156,03 i 150, 00, 1 48,63, 143 ,30, 134 , 54, 134,20
ί ·;.ο OO i 4. J 1 -x ; 1 23,35 , 12 3,31, 128, 94, 126 ,96, 125,91
120,73, 1 20,46 , 51, 13, 48,95, 41,05, 33,51, 51,3 f
29,18, 28,75, 27,77, 27,06, 22,66, 22,60, 14,14.
IV CCHC1..,) cm-1,’ 3416, 2913, 2355, 1665, 1536,
1503. Espectro de massa m/e Cintensida.de relativa): M+ 445,3 C4), 304,2 C6), 274,3 C7), 130,1 ) , Ifel , *. 1OO) . Espsc tro de massa de elevaoa separação·! m/e 445,8104, calc. para :
445,3033.
Anal.: Calc. para C..tQH..iqN.-,0: C, 78,12; H, 8,82; N, 3,43.
Encontrados ί
C, 7-6 · 7-5 ; H, 8,55 ; N · 9, oo
EXEMPLO 36
I I
N- C β-Me tox i gu i no 1 i n-5- i 1 3 -N -(4-( 3-mef i 1 but i13 f en i1 -met. i 1 3 -N
Amino 6 metoxi qui nol ina, preparada tal como foi descrito no Exemplo 33, foi convertida no composto do titulo de acordo com o processo descrito no Exemplo 28.
P.f. XH RMN; S O *70 ?· W / .» -· \ d, 3 Hz, 1 H3J 8,15 Cd, 6 Hz, 1 H3
7, 34 C d, O L-J-i*«.* ÍI4ÍM J 1 H3,‘ 7,3 3 C d, 8 Hz, 1 H 37,30 C m
O Hz, H3 t “7 o O t /t ·£·.£. C d, 6 Hz, 2 H3 i 6,44 Cs, 1 Hz, H3
4, 62 Cs, ‘7 M-r 1 iam f H 3; 3,80 Cs, 3 Hz, H 3 ,* 3,43 C t,
Hz, 2 H3; 2,62 Ct, 3 Hz, 2 H3; 1,76-1,21 Cm,
Hz,
3.
Hz, H3J 0,35 Cd, 6 Hz, 6 H3,' 0,88 Ct, 6 Hz, 3 H3.
C RMN: S 156,37, 149,30, .148,27, 143,74, 142,49, 134,83, 132,33, 128,78, 128,09, 127,18, 126,12,
121,11, .120,80, 115,49, 56,25, 50,72, 48,08,
40,91, 33,45, 31,82, 29,12, 28,61, 28,45, 27,70,
26,96, 22,58, 22,54, 14,09 . IV C CHC1.... 3 c m : 3335, 2353, 2924, 1651, 1504. Espectro de massa m/e
C intensidade relati va 3; M+ 475,4 C6 3, 334,3 C113, 200,1 (143, 173,1 C173, 161,2 (1003.
Anal.: Cale, para C^H^N^O.?; C, 75,75: H, 8,69,· N, 8,83. Encontrados:
EXEMPLO 37
Amida N-(7-metox.i isoquinol in-8-i 1 )-2-(4-( 1-meti Ipropi 1 3-fenoxi 3snonanoica
Mefu.···. i c* amxnoquinol ina, preparada por redução do composto nitro correspondente de acordo com o Exemplo 31, foi acop1ada com ácido com o processo do título.
?-<4-(1-metiIpropi13-fenoxinonanoico de acordo Exemplo 25 para dar origem ao composto do
1.
õ 9, .14 (s , 1 H) * o / ,39 (d, 5 Hz, 1 H),‘ 6,12
H 3; 7,73 (d, t Hz, 1 H); 7,54 (d, 5 Hz, 1 H
(d, 7 Hz, 1 H3; 7 , 16 ( d, 6 Hz, 2 H); 7,01
Hz, 2 H); 4, 74 ( t, 5 Hz, 1 H 3 ϊ 3, 73 (s, 3 H
(tq, 10 e 10 Hz , 1 H) : 2 , .14 (m, 2 H3; 1,58
H); 1,46-1, í tap, rfi t y H); 1,20 (d, 5 Hz, 3 H3
o ί ytí í íti t o H3 . /'“t: RMN.: S 172,16, 155,80, 151,83
148,40, 141 ,53 , 140,35, 131,04, j. jl. o, i y, 127,30
118,70, 115,40, 115,20,
125,6(3, 1.13,36, 56,38, 40,83
31,79, 31,27, 29,38, 23,19, ( 50 3
25,36, 22,64, 22,00, 14,03, 12,25. IV (CHC1._,3 cm 1.: Espectro de massa m/e (intensidade relativa) ; M+ 462,30 (63, 314,22 (1003, 285,22
223,12 (593.
EXEMPLO 38
Amida N-(2-feni 1-4-metoxicarboni1guino1in-3-i 1 )-2-(4-( l-metiIpropi 13 f snoxi 3nonanoica
2-Pen i .1 -4-metoxi c a rbon i 1 qui noI i n-3- i I qu i no 1 i na f o i acop 3. ada c om ác i do 2-<4- < i -me t i 1 propi 13 f enox i nonano i c o do Exemp 1 o 25 para dar origem ao composto do titulo.
P.f. 83-3í°C. H RMN!
ί B , ί H3; 8 ,14 < d, 9 Hz, 1 H3; 8,05
71 71 (dd, 7 e 7 Hz, 1 H3J 7,58 (dd,
*' ί 7,52 <d, 7 j_l — t í Í4L , 2 H3; 7,36 <m, 3
' H z, 2 H3; 6,63 (d, 8 Hz, 2 H3; 4,41
t 3,83 < s, 3 H); 2, 55 <tq, 7 e 7 Hz,
2 H3; 1,58 < m, 2 H 3; 1,10-1,40 (br,
84 < m, 6 H3. íyC RMN; δ 170,78,
í 146,30, 141,51, 188,4O, 182, t?í),
} 128,36, 1 .i£Í8 } 88 , 128,61, 128,17,
i .123,81, 121,70, 115,18, 52,76,
40,87, 32,93, 31,73, 31,25, 29,04, 25,03, 22,Sí,
22,01, 14,08, 12,24. IV <CHCI.„;3 cm Λ ,* 3410, 23S0,
1725, 1680, ÍS20. Espectro de massa m/e (intensidade reiat í va3: M* 5SS,36 (13 3,
389,26 (233, 357,22 <133, 205,12 <100 3.
417,24 < 23 3, <453, 279,12
Anal.; Cale, para C.-lirH ,,-Ν,-Ο „: C, 76,30; H, 7,47; N, 4,94. 08 42 2 4
En c on t r a dos!
C, 76,01; H, 7,55; N, 4,31.
EXEMPLO 39
Am i da_N- (3-me tox x p x r x d x n-2~ i 1) -2- (4- ( .1 -roet i 1 p rop i 1 ) - f enoxi ) nonanoxca
S-Met.oxx-2-amxnopxrxdxna, preparada por redução do correspondente composto nitro de acordo com o Exemplo 31, foi acoplada com ácido 2-(4-(1-metiIpropx1)fenoxinonanoxco de acordo com o Exemplo 25 para dar origem ao composto do título.
óleo. -¼ RMN: S 3,90 <s, 1 H); 3,05 (d, 3 Hz, 1 H); 7,25 (m, 3
H),‘ 5,97 Cd, 3 Hz, 1 H); 5,33 (d, 3 Hz, 2 H); 4,64 (t, 7 Hz, 1 H); 3,74 (s, 3 H); 2,50 (tg, 12 & 12
Hz, 1 H); 1,98 Cm, 2 H); 1,51 Cm, 4 H); 1,18-1,08 (br, rn, 1.1 H); 0,34 (t, 4 Hz, 3H); 0,76 (t, 5 Hz, 3 H). 1:JC RMN; Ô 172,40, 156,00, 140,10, 128,15,
113,86, 117,34, 23,34, 23,11, 27,60, 25,26, 22,61, 21,70, 14,06, 12,19. IV (CHC1..,) cr/1,' 3387, 2322,
2854, 1702, 15,98. Espectro de massa m/e (intensidade rei a ti va ) M+ 412,34 ( 8 ) , 313,22 (41), 263,22 (100), 151,08 (30).
Anal.; Cale, para Ο.-,,-Η,-,^Ν,-,Ο.-,: C, 72,78; H, 8,80; N, 6,80.
Encontrados!
C, 71,49; H, 3,88; N, 6,03.
EXEMPLO 40
Pwtids N-C2-metoxi-4-meti lpiridin-2-i 1 )-2-(4-( 1-meti Ipropi 1 )feno~ xi)nonanoi ca
3-N i t r ο-4-me t i 1 -2-p i r i dona f o i me t i I ada c om i ode to de metilo e reduzida com zinco e ácido acético para dar origem a 2-metox.i-3-am i πο-4-met i .1 pi ri di na. Este material foi acoplado com ácido 2-(4-(1-metiIpropi1)fenoxinonanoico de acordo com o processo do Exemplo 25 para dar origem ao composto do titulo.
ól·
H RMN: S 8,19 Cs, 1 H); 7,10 (d, 7 Hz, 2 H); 7,04 Cd, 5
Hz, 1 H); 6,93 Cd, 7 Hz, 2 H); 6,03 Cd, 5 Hz, í H); 4,63 Ct, 6 Hz, 1 H) ; 3,48 Cs, 3 H),' .2,53 Ctq, 11 & 11 Hz, 1 H); 2,07 Cs, 3 H); 2,03 Cm, 2 H); .1,55 Cm, 4 H); .1,28 Cm, 8 H),‘ .1,18 Cd, 6 Hz, 3 H),‘ 0,79 Ct, 5 Hz, 3 H). RMN: S
0,87 Cm, 3H);
170,87, 153,58, 155,83, 143,55, 141,21, 133,70,
128,08, 124,35, 115,47, 103,06, 40,84, 37,44,
33,37, 31,75, 31,28, 31,25, 29,28, 29,07, 25,19,
22,61, 21,92, 19,47, 14,08, 12,20. IV CCHC1..,) cm : 2920, 2852, 1685, 1655, .1606. Espectro ds massa m/e (intensidade relativa): M+ 426,32 CIO),
327,16 (7), 277,20 (52), 249,20 (35), 165,18
C100).
Anal.! Cale
Encontrados:
C, 73,06; H, 9,11; N, 6,28.
EXEMPLO 41
Arnida N-<2-metoxi-4-meti Ipi ridin-2-i 1 3-2-C hexi 1 -ti o 3 decanoi ca
3-ÍMitro-4-meti 1-2-piridona foi meti.l ada com iodeto de metilo e reduzida com zinco e ácido acético para dar origem a 2-metox:i~3~amino-4-meti Ipi ridina . Este material foi acoplado com ácido 2-hexi1tiodecanoico de acordo com o processo do Exemplo 25 para dar origem ao composto do titulo.
P.f. 83-85°C.
RMN; ê 8,55 <s, 1 H); 7,04; <d, 6 Hz, 1 H3;
6,07 Cd, 6 Hz, 1 H3,‘ 3,54 <s, 3 H3; 3,41 <t, 6 Hz, 1 H); 2,12 Cs, 3 H); 2,03-1,17 (br, m. 22 H3; 0,84 Ct, 5 Hz, 3 H). RMN; S 171,36, 159,74, 142,90,
133,40, 125,06, 109,20, 50,91, 37,47, 33,01,
P2 P1 7‘~i P1 ••‘P PP 2° 2? 2° 2·= 2fi P2
27,55, 22,66, 22,52, 19,51, 14,10, 14,03. IV <K8r) cm ' ; 3232, 2920, 2850, 1652, 1592. Espectro de massa m/e (intensidade relativa); M+ 408,38 <53, 292,30 (16), 193,12 (17), 165,10 <543, 138,22 <100 3.
Anal. í vale. Encontrados para Ο,-,,-,Η . .Ν,-,Ο,-,Β! C, 6/,6o;
*pv xZ.
H, 9,87; N, C, 67,56; H, 9,56; N, 6,58.
5,86.
EXEMPLO 4:
N-(2-Metoxi-4-metiIpirídin-2-i1)-N -(4,(3-metií-buti1)feniImet i 1) -N -hep t i 1 u r e i a
3-N i í· rο-4-met i 1 -2-pi r i dona f oi me t i .1 ada c om i odeto de metilo e reduzida com zinco e ácido acético para dar origem a 2-metoxi-3-amino-4-metiIpiridina. Este material foi convertido no composto do titulo de acordo com o processo descrito no Exemplo
P.f.
H RMN; S 7,20 (d, 15 Hz, 2 H); 7, 16 ( d, 15 Hz, :
H); 6,35 (d, 6 Hz, .1 H); 6,82 (s, 1 H); 6,08 (d
Hz, 1 H) ; 4,53 (s, H); 3,53 (s, O H); 3,31 (t
Hz, 2 H) t ·*ζι 2“ ο ί* ή- , Z., OO v t 6 H z, 2 H); •Jl , 15 (s, 3 i
1,70-1,4 3 (br, m, H); 1 , x4 (. m, 10 H); 0,30 (d
Hz, 6 H) ; 0,86 (t, 4 Hz, 3 Η). C: RMN: δ 153,
155,75, 142,66, 140,27, 135,04, 131,35, 128,63,
128,33, 128,07, 127,54, 127,32, 109,91, 53,87,
50,39, 49,55, 47,44, 40,89, 40,81, 37,48, 33,43,
31,84, 31,78, 30,12, 29,25, 29,02, 28,17, 27,65,
27,35, 26,99, 22,63, 22,54, 13,48, 14,03. IC (KBr) -1 cm ; 2952, 2922, 1660, 1635, 1530. Espectro de massa m/e Cintensidade relativa): M+ 433,40 (14),
298,26 (10), 274,30 (26), 130,20 (40), 165,08 (81), 161,14 (100).
Anal.; Cale, para Co-,H41No0oí C, 73,76,* H, 3,40,* N, 9,56.
Z / 41 O íL *
Encontrados;
C, 73,85; H, 3,25; N, 3,35.
EXEMPLO 43
Am i da N- C i m i dazo C1,2-a .1 p i r i d i n-3- i .1) -2- C4- C1 -met i .1 ~pr op i 1) f enoxi )nonanoica
3-AminoimidazoE1,2-aJpiridina, sintetizada por redução do composto nitro correspondente de acordo com o Exemplo 31, foi acoplada com ácido 2-C4-C 1-metiIprcpi.1 )fenoxinonanoico de acorde com o processo do Exemplo 25 para dar origem ao composto do título.
óleo. H RMN; .5’ 8,78 Cs, 1 H); 7,72 Cd, 5 Hz, 1 H); 7,52 Cd,
Hz, 1 H)J 7,55 Cs, 1 H); 7,24 Cd, 8 Hz, 2 H);
C dd, 7 e 7 Hz, I H ),' 6,34 C d ,3 Hz, 2 H);
Cdd, 7 e t Hz, 1 H); 4,52 Ct, 6
Ctq, He 11 Hz, 1 H); 1,34 Cm,
4H); 1,20-1,10 Cbr, m, 11 H); 0,90-0,70 Cbr, m, 6 H). 14C RMN; S .172,45, 155,14, 148,75, 144,93, 140,63, 128,32, 127,30, 127,84, 121,41,
120,89, 117,20, 114,91, 76,93, 61,03,
Hz, 1 H) ;
H); 1,50 / , 2t çT OC
2,51 C m,
121,17, 41,15,
2ί'“ί 1/i Λ1 '7'~* c./r %«’*·»· } *·!··—* j, •—‘u— j - rt· f ·—· A f Λ.·—’ f a.. } A *4· f j ·£..·_? } A } A.A. } f
21,93, 21,81, 14,16, 12,19. IV CKSr) cm Espectro de massa m/e (intensidade relativa); M+ 421,26 C 25), 272,18 C 51), 153,04 C 58), 133,04 C100).
Anal.: Cale. Encontrados;
para C, 74,25; H, 3,33; N, 3,33.
C, 73,32; H, 9,02;
<
-7P'V
EXEMPLO 44
Amida N-(ImidazoC1,2-a3pi r i din-3-i 1)--2-(hexi 1tio)-decanoi ca
3-AminoimidazoC .1,2-a3piridina, sintetizada pela redução do composto nitro correspondente de acordo com o processo do exemplo 31, foi acoplada com ácido 2-hexi1tiodecanoico de acordo com o Exemplo 25 para dar origem ao composto do titulo.
\H RMN < CDClS 3,56 (s, IH); 7,75 (d,'5Hz, IH); 7,52 (d, 8Hz, IH); 7,52 (s, IH); 7,22 (dd, 7 & 3Hz, IH),’ 6,84 (dd, 5 S 7Hz, IH); 3,48 (t, 6Hz, IH); 2,57 (t,
6Hz, (m, 1H),‘ 1,83 (m, 20H); Q,85 (m,
6H) .
EXEMPLO 45
Amida N-CS-cloro-6-metoxiguinolin-5-i 1 )~2~hexl 1-tiodecanoica
5“Amino~6~metoxi-8-c loroquinol ina, produzida como um produto secundário do processo de redução descrito no Exemplo 33, foi acoplada com ácido 2-hexi1tiodecanoico de acordo com o processo descrito no Exemplo 25 para dar origem ao composto do t i tu 1 o.
110-11í°c.
Anal,; Encontrados;
0, para 0._...Η._,...ϋ1Ν._0._.8 í C
65,40; H, 8,06; N, 5,73. 65,18; H, 8,42; N, 5,85.
Am i da N- C β, 3-d i C me t i 11 i o) gu i no 1 i n-5- i I) -2-he:
i 1 -1 i odec ano i c a
5-Am i no-6,8-d i C met i 11 i o ) qu i no 1 i na, pr oduz i da c orno um produto secundário do processo descrito no Exemplo 34, foi acoplada com ácido 2-hexi1tiodecanoico de acordo com o processo descrito no Exemplo 25 para dar origem ao composto do titulo.
P.f. = 91~93°C.
EXEMPLO 47
Amida N-C6-meti 11iogulnol in-5~i 1 )-2--(4-sec-buti 1-fenoxi )nonanoi ca
5-Amino~6~metiltioquinolina, preparada tal como foi descrito no Exemplo 34, foi acoplada com ácido 2-C4-sec~butilíe~ noxi)nonanoico de acordo com o processo descrito no Exemplo 25 para dar origem ao composto do título.
ó1eo. Ana1. '
Encontrados: C, 71,35,’ H, 7,38,' N, 5.54.
Cale, para C._ Η.-,,-,Ν.-,Ο,.,δ:
C, 72,76; H, 8,00; N, 5,85.
EXEMPLO 48
N-C 6-Meti 1 tioguinol in-5-i 1 )-2-octani .1-1,3~ditianc~2~carbexamida
S-Amino-6~meti1tioguinolina, preparada tal corne foi descrito no Exemplo 34, foi acoplada com ácido 2-octanil-í,3”ditiano-2-carboxílico, preparado por tratamento de ácido 1,3-ditiano-2-carboxílico com hexametiIdisilazida e brometo de octanilo, de acordo com o Exemplo 25 para dar origem ao composto do título.
óleo. Anal.; Encontrados.* C, 59,11,' H, 5,81; M, 8,07.
Calc. para C! C, 61,57; H, 7,19; N, 6,24.
EXEMPLO 49
Amida N-C6-etoxiguinolin-5-i1)-2-hexi1tiodecanoi c;
S-H i drox i qu i no1i na f o i iodeto de etilo para dar origem a foi azotado, reduzido e acoplado acordo com o processo do Exemplo do título.
jm* ··? Jm* jm’ 0
Anal.; Encontrados: C, 70,37;
Calc. para : C, 70,69;
tratada com hireto de sódio e ô-etox i qu i no1i na. Este ma te r i a1 c om á c i do 2-hex i .11 i ode c ano i c o de 33 para dar origem ao composto
H, 9,01; H, 9,23;
W, &,26. N, 6,11.
EXEMPLO 50
Am i da N- (6-f 1 uorogui no 1 i n-5- i 1 ) -2-hexί 1t i odec ano i c a
Fluoroguinol ma, preparada de acordo com o processo de Sveinbjornsson et. al. (J. Org. Chern., 1351, 16, 1450), foi azotada, reduzida e acoplada com ácido 2—hexi .1 tiodecanoico de acordo com o processo do Exemplo 33 para dar origem ao composto do título.
P.f. = 74-75°C.
Anal.; Encontrados: C, 69,04; H, 3,55; N, 6,57.
Calc. para C._,cH.„,_,PN._,O6:: C, 63,40; H, 8,62; N, 6,46:.
Os compostos do titulo dos Exemplos 51-53 foram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 4.
EXEMPLO 51
4,5-Di met i 1 -1rans-ene c a r boxam ida
-n-hep ti1-N-C2,4,6-1r i me tox i f en i1)-c i c1ohex-4Rendimento 72%. IV CCHC1-,): 1675 cm
H RMN: 8 0,86 (t, 3H); 1,62 (s) e .1,12-2,48 (c) (total 24H);
3,78 Cs, SH); 3,73 Cs, 3H); 6,13 Cs, 2H); 6,48 Cs, 1H)
EXEMPLO -52
4,5-Dimeti l-trans-2-n-noni 1-N-C2,4, 6-trimetoxi f eni 1 3 c i clohex-4-enscarboxam i ds
Rendimento 66%. IV CCHC1-); 1676 cm “.
H RMNí £ 0,86 (t, 3H3,* 1,62 (s) e 1,12-2,48 <c) (total 28 H);
8,78 ís, 6H3,' 3,79 Cs, 3H3J 6,13 Cs, 2H); 6,48 Cs, 1H)
EXEMPLO 53
4,5-Dimeti l-trans-2-n-octi l-N-(2,4,6-1 r 1 metoxi fen i 13-c i c lohex-4eneca r boxami da
Rend i men to 46%. IV (CMC 1... 3 : 1676 c m
H RMN; £ 0,86 (t, 3H3,’ 1,62 <s3 e 1,12-2,48 (c) (total 26 H3;
3,78 Cs, 6H3f 3,79 Cs, 3H3; 6,13 Cs, 2H3,’ 6,48 Cs, ÍH3
Usando o processo descrito no Exempí b i c i c1o C 2.2.2 3hep t-5-ene e Exemplos 54-59 foram obtidas as misturas de isómeros endo e podendo ser separadas por cromatografia sobr fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etil ψ, as amidas no ens séries bicicloC2.2.23oct-5-ene dos e ge1 de sílica,
EXEMPLO -54
3-n-Noni l-endo-N-( 2,4,6-trimetoxi f eni 1 3-bic ic lo-E2.2,1 3hept-5ene-2-c a rboxami da
Rendimento 30%. IV <CHC1._,3: 1663 cm
RMN: 6’ 0,86 <t, 3H 3 í 1,1 5-1,62 Cc, 18H3: .1,78 <c, 1H3; 2,51
(c, 1H3; 2,61 < c, 1H3,· 3,16 <c, 1H3J 3,77 <s, 6H3J 3,78
( s, 3H 3: 6,11 C s ) e 6,14 Íc3 (total 3H3; 6,3 (c, 1H3,‘
6,36 Cs, ÍH3 .
1H3,‘
EXEMPLO 55
Endo-3-n-non i 1 -exo-N- C
5-ene-2-c a rboxami da
, 4, 6-trimetoxifeni .1 3-bi c i c lo-C2.2.1 Jhept—
Rôndifft&nfco 4*5 . IV CCHC1O) ; 1678 cm
XH RMN; 8 0,36 Ct, 3H3; 1, 14-1,45 Cc 1 7Lf *5 « j 66 Cc, IH),' 1,91
C c , 1H),' 2,4 C c , 1H ) ; 2, tí Cc, 1H>; 3,0 Cc, IH); 3,78
C s, 9H3; 6,13 C s + c, 3H); 6,21 Cc, ÍH); 6,42 Cs, IH).
EXEMPLO 56
Εχο-3-η-ο c t i 1 -endo-N- <. 2,4,5-t r i me t ox i f en i13-b i c i c1 o- E 2
-ene-2-ca rboxam i da
Rendimento 20%. XVCCHC1_.3: 1656 cm .3oçt-5H RMN.: g 0,86 Ct, 3H3; 1,02-1,87 Cc, 13K3,’ 2,11 Cc, IH3; 2,45
Cc, 1H3] 2,34 Cc, 1H3,' 3,76 Cs, 6H3,‘ 3,78 Cs, 3H3J 6,11 Cs, 2H3; 6,3 Cc, IH); 6,42 Cs, 1H>,‘ 6,5 Cc, IH).
EXEMPLO 57
Endo-3-n-oc til-exo-N-C2,4,6-t r i metoxi f en i13-b i c i c1o C 2.2.2 3 oc t-5ene-2-c a rboxami da
Rendimento 24%. IV CCMC1680 cm •1
0,36 Ct 3H3 i 1,06 C c, 1H); 1,25 C c , .14H ) ! 1,65 C c ,
2H); 1, 89 Cc, 2H ) 2,16 C c , IH); 2,46 Cc, IH),’ 2,78 C c
1H>, 3, 77 C s, 6H); 3,73 C s, 3H); 6, .13 C s, 2H ) ; 6,21 C c
1H>; 6, O ·“« C c , 1H); 6,43 C s, 1H3 .
EXEMPLO -5S
Εχο-2-η-ηοηi .1 -endo-N_C2 , 4, b-trime toxi f en i .1) b i c i c 1 o-L2.2.13hept-5-ene-2-c a rboxam i da
Rendi mento 40%. ϊ V
CCHC1..,)
1677 cm
RMN; £ 0,86 Ct, 3H>; 1,27 Cc, 12H); 1,4-1,7 Cc , 6H); 1,88 Cc,
1Η)í 2,02 Cc, 1H) ,* 2,82 C c, 2H >3,76 C s, 6H 5 ; 3, 77 (s,
3H); 6,12 Cs, 2H) : 6,2 C c, £H)i 6,4 Cs, 1H> .
EXEMPLO 53
Endo-2-n-non i .1 -exo-ÍM- (2,4,6-tr i raetoxi f en i .1) -b i c i c 1 o- C 2.2.13 hep t—
5-ene-2-c arboxam i da
Rendimento 2%. XV 1675 cm
H RMN; S 0,84 Ct, 3H>; 1,12-2,06 (c, Í9H); 2,45 (c, 1H)i 2,82
Cc, 1H>,' 3,17 Cc, ÍH),' 3,77 Cs, 6H),‘ 3,79 Cs, 3H);
6,05-6,27 Cc, 4H); 6,6 Cs, 1H).
Os compostos do titulo dos Exemplos 60-64 foram preparados de acordo com o processo descrxto no Exemplo 4.
EXEMPLO 60
2-n-Non i 1 -N- (2,4,6-1 r i me t ox i f en i 1) i ndano-2-c a r boxam i da
Rendimento 72%. IV CCHC1.-,): 1676 cm
RMN: S 0,86 Ct, 3H); 1,24 Cc, 12H); 1,49 Cc, 3H); 1,75 Cc,
2H),‘ 2,37 Cd, 2H),‘ 3,54 Cd, 2H); 3,74 Cs, 6H); 3,78 Cs, 3H); 6,12 Cs, 2H); 6,51 Cs, IH); 7,2 Cc, 4H).
EXEMPLO 61
2-n-0 c t i1-N-C 2,4,6~tr i f .1 uo rofenil)-l,2,3,4- te t r ah i d r ο-2-na f t am 1 da
Rend i men to 22%.
RMN: £ 0,86 C t, 3H); 1,15-1,6 Cc, 13H); 1,9 Cc, 2H); 2,2 C c,
IH); 2,88 Cc, 3H ) ; 3,27 Cd, 1H) ,* 6,66 C c, 3H); 7,13 C s,
4H) .
EXEMPLO 61
-n-Qcti 1-N-C 2,4,6-trimetoxi feni1)-1,2,3,4~tetrahidro~2~naf tamida
Rend i mento 65%.
XH RMN.‘ £ 0,87 c t, 3H); 1,2.3 Cc, 10H); 1,5 ( C t 3H); 1,86 C C ; 2H);
C c , IH); o o 4. } *_* C c , 2H ) .: 3,0 i c, IH); 3,3 ^d, IH);
31 Sô Cs, 6H); 3,75 C s, 3H); 6,06 C s, 2H); 6,56 Cs, IH);
7, 10 ( 3 j 4H) .
EXEMPLO 63
2~~n~-Dec 11 -Ν'
2,4,6--1 ri metoxi f eni 1 3 indano rboxami da
Rendimento 61%. 1V( CHC 1..,3 1675 cm *.
RMN; £ 0,86 (t, 3H); 1,23 (c, 14H); 1,49 (c, 2H3,’ 1,75 (c,
2H); 2,97 (d, 2H 3; 3,54 (d, 2H 3; 3,74 (s, 6H3; 3,78 (s,
3H): 6,12 (s, 2H ); 6,5 (s, 1H); 7,2 (c , 4H3.
EXEMPLO 64
-η-Dec i 1~N~(2,4,6-tr 1 f luorof eni .1 3 i ndano-2-c ar boxam i di
Rendimento 33%. IV (CHC 1..,3 1695 cm
H RMN: S 0,θ6 (t, 3H); 1,23 (c, 14H); 1,42 (c, 2H3,‘ 1,78 (c,
2H3,’ 3,02 (d, 2H3; 3,5 (d, 2H),‘ 6,72 (c, 3H3,' 7,22 (c,
4H 3 .
EXEMPLO 65
2-n-Noni 1-N™(2,4 , 6-tri f luorofeni 1 ‘) ~í , 2, '3,4~tetra-hidro™í-naf tamida
A uma solução de 1,0 g ( 6,3 mmo 1 e ) de 2,4,6™ t- r i f 1 uo r o™ anilina e 830 mg <6,8 mmole) de 4~dimetilaminopiridina. em 40 ml de cloreto de metileno arrefecido até S°C sob azoto adicionou~se uma solução de 2,12 g <6,6 mmole) de cloreto de 2-n-nonil™ -1,2,3,4-tetrahidro~2-naftoi1 em 10 ml de cloreto de metileno. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante .horas. Adieionaram-se então cinguenta mi 1 i 1 itrometileno e a solução foi lavada sequencialmente com 30 ml ácido clorídrico aquoso, 30 ml de água e 30 ml dí A solução de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada até ã secura in vacuo. 0 res foi purificado por cromatográfia de coluna sobre gel de sílica fazendo™se a eluição com cloreto de metileno-hexano 2:1 para dar origem a 1,66 g (rendimento 58%) do produto desejado sob a forma de um sólido branco, de baixo ponto de fusão.
IV (CHC1...,) 1691 cm •1
ite durante 44
de cloreto
c om 30 m1 de
íolução sai i na.
fato de sódio
í í duo (2, 5
H RMN; S 0,87 <t, 3H); 1,16™!,6 (c, 15H); 1,9 (c, 2H); 2,2 (c,
IH); 2,9 (c, 3H); 3,27 (d, IH); 6,67 <m, 2H),’ 6,73 (s, IH); 7,13 (s, 4H).
EXEMPLO 66
2-n-Nono 1 -N- (2,4,6-1r i me tox i f &r, i .1 ) - í da
, 4-tetra-hidro-2-naf tami0 composto do titulo foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 65, exceptuando o facto de 422 mg de cloreto de 2-n-noni1-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, 247 mg (1,3 mmole) de 2,4,6—trimetoxianilina, e 165 mg (1,3 mmole) ds 4-dime— tilaminopiridina em 12 ml de cloreto de metileno serem agitados à temparatura ambiente durante 20 hora;
Obtiveram-se 421 mg ae produto (rendimento 68%).
IV (CHC1._,) 1670 cm
RMN: £ 0,37 < 4· *-· / 3H); 1 , .25 í c ,· 12H); 1,5 ( c , OU « •_«I f 1,85 íc, •~*L4 » X.J f f
2,21 c c , 1H>; ·“» £> X. f (c , 2H ) 3,0 c , ί H); 3,3 ( d, 1H) ,'
< 6H); ·-{ “7 C (s, 3H ) 6,06 ( s, 2H3 ; l·”» j í f 1H);
7,1 (s, 4H).
EXEMPLO 67
.Q1 · '' ;· i'
2-n-Noni .1 -N- C2,4,S-tr i f 1 uorof eni 13.1 ndano-2-c a rboxam i da composto do título foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 66, exceptuando o facto de 338 mg <1,3 mmole) de cloreto de 2-n-noni1indano-2-carbonilo, 220 mg <1,5 mmole) de 2,4,6-trifluoroanilina, e 187 mg <1,5 mmole) de 4-dimetilaminopiridina em 12 ml de cloreto de metileno serem agitados â temparatura ambiente durante 44 boras. Obtiveram-se 230 mg de produto. Rendimento de 54%.
IV < CHC 1..,3: 1633 cm1.
H RMN; S 0,86 <t, 3H3; 1,23 <c, 12H3; 1,41 <c, 2H3; 1,78 <c,
2H3,* 3,02 Cd, 2H3.: 3,5 Cd, 2H3,’ 6,7 Cc, 3H3; 7,18 Cc, 4H3 .
EXEMPLO 68
N-C2,4,6- 7 r i me tox i 3 f en i1 —2‘— E C 2~ C 6et o ;X .1 1· Í cl, zo 1 .i 13~tio3 OC t· cl Del”
m i dei
0 composto do título foi O j*' faf i * cl d o de acordo c om os
processos descritos nos exemplos 5 e 6.
P.f. 78—81°C.
J'H RMN SC C£)C1._,3 3,13 Cs, 1 3 ; 7,63 < d 4 Hz, 1) « “7 / ·* í 22 C d, 1 Hz,
13; 6,93 Cdd, 13! 6,06 C s, 13; 4,65 c t, 4 Hz, 1 3; 4,07
\ *·$ f ’» * 14«. J ·£*.'} 3,81 Cs, 23; 3,76 Cs j ·:» c C s, 8 3 ;
2,2-1,2 Cm, .123; 0,83 Cm, 3). IV CCHCI.-.3 3400, 2923,
1630, 1520 cm “.
EXEMPLO 68
N-(2, 4,6-Tr imet-oxi 3f eni .1-2-( (1-terc-noni 1 3 t-i o 3-oc tanamida composto do título foi preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos 5 e 6.
ó 1 eo.
H RMN (£.001.-,3 6’ 8,10 (bs, 13; 3,82 Cs, 33,' 3,78 Cs, 63; 3,40 (bs, 13; 1,88.0,80 Cm, 323. IV (CHCL.-.3 3320, 2850, 1670, 1600 cm
EXEMPLO 70
N- (5-1 sogu i no 1 i n i 1 3 -2- ((1 -N-hex i I 31- i o 3 hep tanam i da composto do titulo foi preparado de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1 a 4.
H RMN (0001,-,3 S 8,30 (bs, 13; 8,16 (s, 13; 8,43 (d, 4 Hz, 13;
8,23 (d, 4 Hz, 13; 7,71-7,46 Cm, 33; 3,47 Ct, 2 Hz, 13; 2,68 Ct, S Hz, 23; 2,08-0,76 Cm, 203. IV (CHC1^3 3317, 2821, 1682, 1515 cm”1.
EXEMPLO 71
N6-Trimetoxi)f eni.1·
-hexi
ί o ) —»de c anoamida composto do título foi preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos 5 e 6.
P.f. 55-56°C.
C, calc. 67,19;
Encontrados, 66,41.
H RMN CCDCl.-,) 5 7,81 Cbs, 1),’ 6,14 Cs, 2); 3,81 Cs, 3),' 3,78 Cs,
6)
Cs, 6); 3,46 Ct, Hz, l);-2,69 Cbs, 2);
-0,76 Cm, 28). IV CCHC1...,) 3340, 2930, 1670, 1600 cm
EXEMPLO 7
N-C2,4,6-Trimetoxi)f eni1
Ç C 1-n-hexi1 )sul f oni .1 )-oc tanamida composto do título foi preparado tratando N-C2,4,6-trimetoxi)feni1-2-CC1-n-hexi1)tio)octanamida C0,5 g, 1,18 mmol) com ácido m-cloroperoxibenzoico C0,56 g, 2,76 mmol) em diclorometano CIO ml). Extracção e cromatografia sobre gel de sílica Cacetato de etilo;hexanos .1:3, eluente) proporcionaram ÍM-C2,4,6~ -tr imetoxi )f eni 1-2-C C 1-n-hexi 1 )sulfoni 1 )octanamida C0,28 g, 52%) .
P.f. 134-137°C.
jH RMN CCDCl.-,) 8 7,44 Cs, 1); 6,17 Cs, 2); 3,85 Cs, 3); 3,27 Cm,
O
1); 2,20 Cm, 1); 2,20-0,33 Cm, 26). IV CCHC1.-,) 3370,
2930, 1690, 1600 cm”1.
EXEMPLO 73
N (2,4,6 Trimetoxí3feni1 2 (Cl N hexil3tio3 hexetnamioa composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito nos exemplos i a 4.
P.f. 67-69°C.
H RMN CCDCl.-,) £ 7,76 (bs, 13; 6,12 Cs, 23; 3,78 Cs, 33; 3,76 Cs, 33; 3,42 Ct, 4 Hz, 13; 2,69-2,60 Cm, 23; 1,99-1,19 Cm, 143; 0,92-0,79 Cm, 63.
EXEMPLO 74
N- C 2,4,6-T r .i me toxi 3 f en i 1 -2- C C 1 -N-pen t i I 311 o 3 -o c banam i da composto do titulo foi preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos S e 6.
p*’ ί*“ί J**» ***“ ·~ί F*· 6· 'H RMN £ CCDCl.-,.) 7,78 Cs, 1); 6,11 Cs, 23; 3,77 Cs, 3); 3,74 Cs, 6); 3,44 Ct, 4 Hz, 13; 2,66 Cm, 23; 1,90-1,22 Cm,
0,87 Cm, 63. IV CCHC1-) 33S0, 2930, 1676, 1610 cm
3 ;
EXEMPLO 75
* X ί < \
Μ- (2,4, 6—Τr i me tox i ) f eni 1 -2- C C1 -N-hexi 1) t i o ) -pentanam i da composto do título foi preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos 5 e 5.
P.f. 74-75°C.
* Η RMN C CDCI') S 7,81 C bs, 1) 6,15 C s, 2 ) ,' 8,82 C s, 3)3,73 C s, 6); 3,43 Ct, 3 Hz, 1); 2,70 Cm, 2); 1,38-0,35 Cm, 8).
IV CCHCI,-,) 3320, 2920, 1675, 1600 cm”1.
EXEMPLO 76
N-C2,4,6-Trimetoxi)f eni1-2-CC1-N-hexi1)tio)heptamida composto do título foi preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos 5 e 5.
P.f. 89-310 c.
H RMN CCDC1.%) S 7,82 Cbs, 1); 5,15 Cs, 2); 3,82 Cs, 3); 3,80 Cs,
O
6); 3,48 Ct, 3 Hz, 1); 2,70 Cm, 2)S 2,00-0,34 Cm, 22). IV CCHCI.-) 3340, 2930, 1675, 1600 cit”1
? 0
I *·μ£ I*—
EXEMPLOS 77 Ε 78
N-C2,4, 6—Trimetoxi )f eni .1--2-( ( 1-N-hexi 1 )sul f ini 1 )-octanamida (Diastereómero A e Diastereómero B) composto do titulo foi preparado tratando N-C2,4,6-trimetoxi)feni1-2-C1-n-hexi1)tiooctamida (0,5 g, 1,2 mmol) com ácido m-cloroperoxibenzoico (0,23 g, 1,4 mmol) em diclorometano (10 ml) a -20°C. A extracção e a cromatografia sobre gel de silica (acetato de eti lo: hexanos l,'l, eluente) proporcionaram
Diastereômero A, p.f. 116-118°C (menos polar, 0,18 g, 33%) e Diastereómero B, p.f. 105-106δ£, (mais polar, 0,12 g, 12%).
EXEMPLO 73
N-C2,4,6-Trimetoxl )f eni 1-2-( (1-N-hexi.1 )tio)-butanamida composto do titulo foi preparado de acordo com os processos descritos nos Exemplos 5 e 6.
H RMN (CDClq) -37,84 Cbs, 1); 6,17 Cs, 2); 3,82 Cs, 2); 3,81 (s, 6); 3,44 (t, 3 Hz, 1); 2,71 Cm, 2); 2,02-0,86 (m, 16)
IV CCHC1..,) 3340, 2360, 1675, 1600 cm”1.
N-C2,4,6
C < 1 —N bu t x.l 3 f χ o 3 Oc fanam x da r i me tox i 3 f en i 1 composto do titulo foi preparado de acordo com os processos descritos nos exemplos 5 e 6.
P f A7— l.H RMN CCDC 1.-,3 6' 7,74 Cs, í 3; &,Q0 Cs, 23,' 3,75 Cs, 3); Cs, &');
·-·,40 C t, q Hz, 1 3 , ζ, &8 C m, 2 3; 2, O 4 ί , 13 < m, i 4 0,88—0,80 Cm, 63. IV CCHC 1...,3 2930, Í680, Í605 cm
EXEMPLO 81
N-C2,4,6-Trirnetoxi 3fsnx1-2-C <2~fiaxoli13t-io3-ocfamida composto do titulo foi preparado de acordo com os processos descritos nos Exemplos 5 e 6.
P.f. 8l“83°C. “H RMN CCDC1.-.3 S 8,10 Cs,13; 7,62 Cm, 13,' 7,19 Cm, •hZ*
1); 8,06 Cs, 23; 4,40 Ct, 3 Hz, 1); 3,75 Cs, 33; 3,66 Cs, 63,' 2,2-1,22 Cm, 103; 0,86 Cm, 33. IV CCHCi._, 3 2920, 1685, 1600, 1460 cm rados por meio de um processo semelhante ao dos Exemplos
Os compostos do titulo dos Exemplos 82-96 foram prepa5 e fo.
EXEMPLO 82
N-C2,4, 6-Trimetoxi)-2-CCbenztiazo1-2-i 1 )tio)-oct.anamida
P.f. ÍO8~112eC.
Ή RMN CCDCl.^) Ô 3,26 Cs, 1); 7,78 Cd, 4 Hz, 1); 7,72 Cd, 4 Hz, ) ; 7,35 ( m, 1 ); 6,09 < s, 1 ) ; 6,00 < s, 1 ) ; 4,98 < t, 4 Hz, 1),’ 3,76 Cs, 3); 3,70 Cs, 3): 3,46 Cs, 4); 2,2-1,2 Cm, 10); 0,84 Cm, 3). IV <CHC1._,) 2930, 1690, 1510,
1465, 1440 cm N Cale.; 590 Encontrados! 5,29.
EXEMPLO 83
N- C 2,4,6-Tr i metox 1 ) f eni 1 -2- C C 1 -N-deç i .1 ) t i o ) -but-anam i da p f P.ft—Pq
H RMN CCDCl.-,) S 7,85 Cbs, 1); 6,17 Cs, 2),' 3,33 Cs, 3); 3,80 Cs,
3); 3,48 Ct, 3 Hz, 1); 2,71 Cm, 2); 2,06-0,36 Cm, 24); IV CCHC1,.,) 3350, 2310, 1675, 1600 cm”1.
EXEMPLO 84
N-CN-Penti I ) • C2-46-e tox i benz t i azo 1 i 1) t i o) -ds c anam i da
P.f. 48-50°C.
RMN CCDCl.-,) 8 7,68 C bs, 5 Hz, i>; 7,24 C bs, i ·} ‘ “7 T p f d, 1 Hz,
í ) ; 61 9b’ ( A ϊ 1 Hz, i); 4,31 Ct-, 3 Hz, 1)} 4 i04 C q, 3, 6
!·-!-?· ‘7*') * ·-: ? 2 Cm, 2), 2, 16 -0,68 C m, 29). IV CCHC1.-,)
3310, 2930, 1675, 1610 -1 cm
EXEMPLO 85
N-C2,4,6-Tr i f luoro)feni 1-2-CN-hexiI)tiooc tanamida
P.f. f~J *“»í“» ·
H RMN CCDCl.-,) £ 8,08 Cbs, 1): 6,70 Ct, 4 Hz, 2)3,42 Cf, 3 Hz
1); 2,58 Ct, 4 Hz, 2); 1,38-0,80 Cm, 24). .IV CCHC1
, 29,23, 1692, 1644, 1511, 14,76 cm
EXEMPLO 86
N- < 2,4,6-T r i me t-ox i) f en i 1 -2- C2- C 6 da t-oxi benzt- i azo1iI) -1- i o) oc fanam 3
Amo rf o.
H RMN CCDCl.-,) 5 8,24 Cs, í); 7,64 (d, 6 Hz, 1 ); 7,16 Cd, í Hz, •JZ*
i); 6,92 Cm, 1); 6,11 Cs, 1),' 6,08 Cs, 1); 6,00 Cs, .1),' 4,58 Ct-, 4 Hz, 1); 4,00 Cq, '3 Hz, 2); 3,78 Cs, 3),’ 3,74 Cs, 2),‘ 3,70 Cs, 2); 3,46 Cs, 3); 2,2-1,2 Cm, 9); 0,85
C m, 3 Hz, 3).
100
Ν~(2,4,6-Tr imet-oxi ) f eni .1 -2-(2-(g.-et· t- i o) pentanoam i da i benz f· i azo 1 i .1) -
P.f. 44-46°C.
C C'DC 1) S 8,18 < s, 1); T? / t 56 Cd, 5 Hz, 1 >; 7,07 C d, 1 Hz,
.1 ) ,* 5,83 C m, j ·. c 91 C S j .8 J ,· ·Η· t Ct, 3 Hz, 1) ,' 3,9
<q, 4 Hz, 2) '3 f 60 Cs, ·”» *·, > •~· .* f 8 ; 88 í. S t 6); 2,10-1, 10 Cm
7); 0,83 Cm t 3 Hz, 9 ) . IV 2360, 1630, 1510
— i ·*
1460 cm
101
EXEMPLO 83
N-(2,4, β—Tr imet-oxi 3f eni 1-2-(2--(5-c loroben.zt-ia.zol i 1 3-t.io3hexanami· da
P.f. 100-101°c.
RMN (CDCl.,.3 5 8 , 20 (s , £ ·} » 7 ( £j f 4 Hz, 13; 7,20 C m, 13;
/ t 0*~· S ? 13; 6, 10 Cs, 23; 4, 72 Ct-, 4 Hz, 13; 3,79 (s,
O S t ·-« S t J&~ t 1, 1 C rft, 103; 0,88 Cm, 3 Hz, 3 3 .
EXEMPLO 89
N- (2,4, β-T r i me t-ox i 3 f en i I -e t-ox ibenz t-i azo 1 i 1 3-t-io3hexanamida
Amorfo.
RMN (CDC1 -.3 é y,z8 ’ ·. S t Ϊ J } 7, 66 Cd, 5 Hz, 1 3; 6,94 C m ,13 t
&, 02 Cs, 23; 4,61 Ct-, 4 Hz, 13; 4, 03 (q, 3, Hz, 7 ‘1 t X. S J
8, 74 Cs, 3); 3, SO Cs, e 3; 2,15 Cs, 23; 1,95-1,32 C m,
7 3 ί o , '32 C t-, 4 Hz, 3 3 . IV CCHC1._,3 2330, 1590, 1600,
1510, 1450 cm
EXEMPLO 30
N-(5-Isoguinol ini .1 )-2-( ( 1-terc-noni .1 )t.io)hexanamida
P.f. 83-S :·ε
H RMN (CDCl^) δ 9,4 Cs, Ϊ); 3,2 Cs, 1); 8,4 Cm, 1); 7,8 7,6 Cm, 2),‘ 3,55 Cm, 1); 2,65 Cm, 2); 2,2-1,8
1,0-1,80 Cm, 20); 0,8-1,0 Cm, 6). IV CCHCl..., -1
2880, 1630, 1530 cm .
m, 1); m, z )
2320
EXEMPLO 91
N-C-b-Isoguinol ini 1 )-2-( C l-N-but-il )t-i o )oct-anami da
Amorfo.
RMN (d-DMS 0) 5 9,42 (s, .1); 3 ,30 Cm, 1); 8,60 Cm, 1); 8,40
1); **7 CO C «·.·. ·~» '« » / l ’-Ά íii t A / f 7,65 (m, 2); 3,60 Cm, í); 2,65 (m,
O -í A / A (m, 1); 1,90 ( m, 1 ); 1,2-1,8 (m, 15); 0,3 Cm,
IV CCHCl..,) 2950, 2860, 15 30, 1520, 1480 cm’ -1
(m 2) 6)
EXEMPLO 92
N- (g.-1 soqu i no 1 i η i .1 3 · •C6-eto.xifoenztia.zol i 1 3-tio3octanamida
P.f. 92-93°C.
ΧΗ RMN CCDC1.-.3 S 3,13 Cs, 13 ,* 8,36 Cd, 5 Hz, 13; 8,30 Cd, 3 Hz,
O
13; 7,78 Cd, 6 Hz, 13; 7,70 Ct, 5 Hz, 33; 7,53 Ct, 4 Hz, 13; 7,19 Cs, 13; 7,0 Cm, 13; 4,61 Ct, 4 Hz, 13; 4 , Oc» C q, c· Hz, z 3 , 2, 1,8 C m, 23 5 1,8-1,2 C m, 11 3 5
0,82 C m, 3 3 . IV C CHC 13 2320, 1700, 1610, 1550, 1470 cm
EXEMPLO 33
N-C 2,4,6-Tr i f .1 uoro 3 f en i ,1 -2- C 2- C 6-etox i benzi i azo 1 i 1 3 -1 i o 3 dec anam j da
Amorfo.
H RMN CCDC1.-.3 S 8,54 Cs, 13; 7,67 Cd, 4 Hz, 13; 7,20 Cd, 1 Hz, 13; 7,00 Cm ,13; 6,3-6,6 Cm, 23; 4,48 Ct, 3 Hz, 4,03 Cq, 3 Hz, 23; 2,2—1,0 Cm, 173; 0,84 Cm, 33. (CHC 1...,3 2320, 2840, 1700, 1600, 1520 cm .
13; Iv
EXEMPLO 94
Μ- (2 .4,6-T r i met-oxi 3 f en i 1 --2- C2
C 6-et-ox i benz t. i azo 1
13—t- i o 3 t-e t· r ado~decanamida
P.f. 87-39°C.
*H RMN CCDC1.-.3 8 ‘3,27 Cs, 13,' 7,68 Cd, 5 Hz, 13;
7,20 Cd, 1 Hz, 13; 6,96 Cm, 13; 6,04 Cs, 23; 4,62 Ct-, 3 Hz, 13; 4,05 Cg, 3 Hz, 23; 3,74 Cs, 33; 3,51 Cs, 63; 2,2~ 1,2 C m, 25 3 ; 0,34 C m, 3 3 . 1 V C CHC13 2920, 2860,
1690, 1600, 1510 cm”1.
EXEMPLO 95
N- C β-Me t-ox i i sogu ί no 1 i n-5- i 13 -2- C C i -n-hex i 1 3t- i o 3 -de c anasi i da ftmorf<
>C!._,3 8 9,1 C s, 1 3; w, 5 c m , 13; s, 4 C m, 13; 7,9 C m, 13;
7,5 Cm, 23; 7,35 C m, .23; 4,0 Cs, '3; ρ c C m, 13; •~c ♦tm ;
í, fil ; ,im ? ; 2,05 C m, 13; 1,85 C ϊϊι i 1 X j 1, 2-1 ρ C m, 1 C ‘3 Í ·-’ Z a 0,
C m, 6 3. IV CCHCI 1680, 16 25, 14 85 -1 c m
-105-
EXEMPLQ 36
N-(5--Isoquinol ini 1 )-2-( C1-n-buti .1 )tio)decanamida
P.f. 79-76. °C
H RMN CCDC1,-,) S 9,8 Cs, 1); 9,5 Cm, 1); 8,6 Cm, 1),' 8,35 Cm, 1);
7,8 C m, 1); 7,5 C rn, 2) i 3,5 C rn, .1 ) 2,65 C m, 2 ) ,’ 2,1-1,7 Cm, 18); 0,9 Cm, 6). IV CCHCl.-,) 2920, 1685, 1520, 1480 cm *.
EXEMPLO 97
N-C2,4,6-trimetoxifeniI)-N -C4-C3-metiIbuti1)f ani1-meti13-N heptilureis
209 g Cl mmole) de 2,4,6-trimetoxifenilisoeianato, 2/5 mg de 4-C3~metiIbuti1)benzilamina, e 10 ml de cloreto de metileno foram agitados a temperatura ambient da reacção foi concentrada in vacuo. gel de sílica fazendo-se a eluíção 1 ; .1 deu origem a 320 mg de produto.
' durante a noite. A mistura Oromatografia sobre 100 g de com hexano-acetato de etilo
Rend i men to 66%.
RMN CCDCI.-, O )i S 0,81-0,96 Cc) e 0,92 Cd ) C to tal 3H); 1,27 > C c ,
9H ) ; 1,44-1,68 Cc, 4H) ; 2,6 C t, 2H); 3,83 Ct, 2H);
Cs, 6H); '3,77 Cs, 3H); Λ CC *4· ,t ♦«.*·«.* *. s, 2H); 5,55 Cs, 1H),‘ 6,11
Cs, 2H); 7,15 Cd, 2H); 7,24 Cd, 2H) .
IV CCHCl...); 1654 cm
-106-
EXEMPLO 93 iM- C 2 , 4,6-1·r i metox 1 f eni 1 )-SM - E 4- C 2, 2-d i me t i .1 propi 1 ) -f en 11 met i 1.1 -N-hepti lure la composto do título foi preparado de acordo com processo do Exemplo 37, mas usando 760 -trimetoxifenilisocianato, 1,0 g (3,63 propi1Ibenzilamina, e 20 ml de cloreto mg (3,63 mmole) de 2,4,6mmo1e) de 4-C2,2-d i met i1de met i1eno. Obti veram-se
1,25 g de produto.
Rend i mento 71%.
RMN (CDCl^)i 1 5 0 ,82—0,35 C c ) e 0,33 Cs) (total 12H) ; i, 27 Γ ;
3H); 1 ,61 Cc, 2H): ; 2,48 (s, 2H): 3,34 (t, 2H) / i 76 ( B ,
6H); :-í ,78 Cs, 3H); ; 4157 Cs, 2H); 5,53 Cs, IH ); 6 , 12 <£,
2H); 7 , 1 Cd, £H); 7,23 ( d, 2H). IV CCHCI..,)! •J i“ 7 J. bb / cm í
-107-
EXEMPLO 93
Amida N-C 6-meti .1 tio-8-acetaminoguinol in-5-i 1 )-2-( hexil tlo)-dscanoi c a
5-Amiηο-6-meti1 ti ο-8-acetaminoguinoli na, preparada de acordo com o processo de Gilman et al . CJ, Amm. Chem. Soc . 68,
1577 CÍ346), foi acoplada com ácido 2-hexanotiodecanoico (preparado tal como foi descrito no Exemplo 25) usando o processo descrito no Exemplo 25, para dar origem ao composto do título.
H RMN CCDC1..,) 8 9,75 Cs, IH), 8,82 Cs, IH); 8,58 Cd, 5Hz, IH);
8,46 Cs, IH); 7,37 Cd, 7Hz, IH); 7,41 Cdd, 5 & 7Hz,
ÍH); 3,50 Ct, 6Hz, ÍH),‘ 2,79 Ct, 6Hz, 2H); 2,58 Cs,
3H); 2,35 Cs, 3H); 2,13 Cm, IH); 1,85 Cm, IH); 1,76-1,22 Cm, 20H); 0,86 Cm, 6H).
C RMN CCDC1O) 172,1, 169,0, 147,1, 136,4, 136,1, 134,5, 131,6,
OE 5» 4 o 1 4 ·-< 1 CQ P C 4 4 OO 4 OO O O 4 o ι X, f A Λ.Λ, /·«.»/ 4 Λ ·~· ι 4 f --.‘Χ7 f * { ·.»» 4 f 4 } ·—*·«.’ f Λ j / ·..· / ·—‘ 4 / f /1 OO A OO Ο ΟΌ £7 O»“7 O OC 4 OO £7 OO» C 4 C O •~· 4, j f f *4· í A. »’ f ·«.* } } &· f i ’ f j 4 j .« ‘ f Λ...ύ~ 4 ·«.’ } j
14, 1 .
IV CKBr); 3240, 2920, 1640, 1650, 1530 cm
Os compostos do título dos Exemplos 100—107' foram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 4.
EXEMPLO Í00
2-C4-t-Buti 1 f eni 1 tio)-N-C2‘, 4,6-trimetoxi feni 1 )-oc tanamida
IV CCHCto.): 1670 cm
EXEMPLO 101 ί 4—t But i 1 f en i 111 o ) —N (
IV CCHCl
, 4, 6-tr imeti IfeniI 3-oc tanamida
1670 cm
EXEMPLO 102
2-C4-C1,1-Pimeti Ipropi .13f eni 1 tio3-N-(2,4,6-tri-meti 1 f eni 1 3nonanamida '
IV CCHC1,..,3 ; 1670 cm 1 .
EXEMPLO 103
2-C 4-n-Buti 1 f eni 111 o 3-N-< 2,4 > 6-tri meti 1 f eni .13-nonanami da
IV í CHC 1... 3 ί 1663 c m
EXEMPLO 104
2-C4-C1, l-Dimeti Ipropi .1 3fenoxi 3-N-C2,4,6-trimetoxi-feni 1 3octanamida
IV <CHC1._,3; 1681 cm
EXEMPLO 105
2-E4-C1, l-DimetiIpropi13fenoxi 3-N-C2,· 4,6-trimeti 1-feni 1 3octanami· da
IV <CHC 1..,3: 1678 cm .
EXEMPLO 106
2-(4-n-Propi .1 f enoxi )-N-(2,4, 6-tr imet-i 1 feni 1 )-decanamida
IV (CHC !._,): 1678 cm”1.
EXEMPLO 107
2-(4-n-Propi 1 feni .1 tio)—N—(2,4,6-trimeti 1 feni 1 )-nonanamida
IV (CHC1669 cm .
Os cosepostós do título dos Exemplos 108-Í20 foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos 5 e 6.
EXEMPLO 108
N-(2,4,6-Tr imeti 1 )f eni 1-2-( (2-meti 1 f ur i 1) tio)“-oç tanamida
P f 79—7.3
EXEMPLO 109
M-(2,4,6-T r1me t i1)f en iI-2-((2-benzi m i dazo1i1)-1 io-decanam i da
P.f. 171~1720C.
EXEMPLO 110
N- ( 2 ,· 4,6-Tr i me t i 1 ) f en i 1 -2 fi
-benzo t i azo1i1)t i o)-o c tanam i da
P.f. 103-í06°C.
ί 10-
EXEMPLQ 11i
N-(2,4, 6—Τ ri meti 1 ) f eni 1-2-( í-~hexi .1 t-i o) octanamida
P.f. 63~72°C.
EXEMPLO 112
N-(2,4,6-Trimst-i 1 )f eni l-2-C2-(3-hidroxi-2-pi ridi 1 )-fiol-deçanoam i da (CHC1O)
3200, 2320, 1675 cm
EXEMPLO 113
N-(2,4,6-Trimeti 1 )feni l-2-E2-(6-clorobenzotlazol 11 )-~tjp3sm i d
P.f. 130-131°C.
EXEMPLO 114
N- (2,4,6-T r i met- i I ) f en i 1 · (1-hep t-i Iti· oc fanamida
P.f. 53-56°C.
EXEMPLO 115
N-(Isoquinoíin-5-i 1 )-2-( 1-hept-i 1 tio) decanamida
P.f. 71°c.
-111-
EXEMPLO ίΐβ
N-C 2,4,6 —Tr i met i 1 ) f eni .1 -2- Cterc-buti1 tio) octanamida
P.f. 145-Í47°C.
EXEMPLO 117
Am i da N- • < i soqu i no 1 i n-5- i .1 ) —5:— < 4—prop i 1 f en i .11 i o) — dec an>
P.f. 86-88°C,
EXEMPLO 118
Amida N- (.i soqu i no 1 i n-5- i 1 ) -2-C f en i1me t i11 i o)de c ano i c a
p? ·|· jx.*· mm· ’··>’ jXj o
EXEMPLO 113
Amida N- • < i soqu i no1i n-5-j1> -2-C c i c 1ohexi11 i o)decano ica
P.f. 98-1000 C.
EXEMPLO 120
Am i da N- < gu i no 1 i n-5- i .1) -2- < hex i 11 i o) decano ica
IV <. KBr) cm ; 324O, 2920, 2350, lfc-5/, .1529.
Os compostos do título dos exemplos 121-122 fora preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 31.
EXEMPLO 121
Am i da W- C S-metil gui no 1 i n-5- i 1 3 -2- (hexi 11 i o 3 dec ano 1 c a
Espectro de massa m/s (intensidade relativa3; M+ 428,2: <13, 3 í 2,22 <23 3, 213,06 <30 3, 200,10 < 23 3, 158,06 <100 3. Espec · tros de massa de elevada separação; m/e 428,2848, calc. par<
H
2b 40
Anal.; Calc. para C.-tí-H4f)N..,0S; C, 72,85; H, 3,41; N, 6,54.
Encontrados!
C, 73,04; H, 9,20; M, 6,52.
EXEMPLO 122
Am i da N~ < 4—metoxi c arbon i 1 -6-metox i gu i no 1 i n—5— i 1 3 -2—bex i ’ tio3decanoi ca <CMC1._,3 cm”1: 3320, 2915, 2862, 1748, 1651
Carboxamida N-Cguinol in-5-i .1 3-2-<dec i 1 3c i clopentano
5—Aminoguinolina foi convertida no composto do títul> de acordo com o processo descrito no Exemplo 30.
p f 7 C, 0 ζ;
EXEMPLO 124
Carboxamida M-C6-metoxiquinol iη-5-i13-2-Cdeci 13 c i c .1 opentano
S-Metoxi-5-aminoquinolina, preparada de acordo com o processo do Exemplo 33, foi convertida no composto do título de acordo com o processo descrito no Exemplo 30.
P.f. 57-S8uC.
EXEMPLO 125
Anal.: calc. para C.-,,-.Η.-,,.,Μ.-,Ο..,: C, 75,35; H, 3,28; N, 6,06.
xZ. Z? ·~* O xZ. O
Ε n c on t r a dos; C, 74,81Η, 8,24,’ Μ, 5 ,· 36.
Arnida M-C6-metoxiquinolin-5-i13-2-C4-sec-buti1fenoxi 3-nonanoi ca composto- do título foi preparado de acordo com o
P r o cesso descri to no Exemplo 4.
EXEMPLO 126
N- C 6-Metox i qu i no 1 i n-5- i 1) -2-0 c tan i 1 -1,3-d i t i ano· c a rboxam ida
S-Amino-S-metoxiquinolina, preparada tal como foi descrito no Exemplo 60, foi acoplada com ácido 2-octani1-1,3-ditiano-2-carboxílico, preparado por tratamento de ácido 1,3-ditiano-2-carboxí1ico com hexametildisilazida de sódio e brometo de octanilo, de acordo com o processo descrito no Exemplo 43 para dar origem ao composto do título.
óleo. RMN CCDCl..); 8 3,00 Cs, IH); 8,63 Cd, 4Hz, 1H),‘ 7,34 Cd,
1ÕHz, 1H); 7,32 Cd, 3Hz, IH); 7,73 Cd, 10Hz, IH);
7,13 Cdd, 4 & 12Hz, IH); 3,94 C s, 3H); 3,10 Cdt, 2
& 12Hz, 2H); 2,70 Cdt, 4 & 1 2Hz, 2H) ; 2,07 Cm,
2H ); 1,96 C m, 2H ); 1,6í ) C m, 2H); 1,3 1-1,08 Cm,
.1 OH ) ,' 0,87 C t, 6Hz, 3H ) .
Os compostos do titulo dos
Exempl·
127-131 oram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 35.
EXEMPLO 127
Amida N-C6-c i clohexl 1 f io)guinol in-5-i 1 )-2-hexi 1 tiodecanoi ca
P.f.
)°C.
EXEMPLO 128
Am ida N- C 6- C 3-f en i 1 p r op 1,1 f i o ) gu i no 11 n-5- i 1 ) -2-hex i .11 i ode c a no ica
P.f. 63-64°C.
•115EXEMPLO 123
Amida N-< 6-<benzi 1 t icOquinol in-5-i .1 )-2-hexi 1 tiodecanoi ca
Anal.,* calc. para .N.-.OS.-,; C, 71,43; H, 8,50; N, 5,20.
•V4, *4»*4· ai. ai. '
Encontrados; C, 71,53; H, 8,26; N, 5,21.
EXEMPLO 130
Am i da ÍM- (6- (hex i 11 i o ) qu i no 1 i n-g.- j j ) -2-hex i 11 i odec ano i c a
Anal.; calc. para Ο^,.Η,-^Ν^Οδ.-,: C, 70,13; H, 3,43; N, 5,28. oi oy z z
Encontrados; C, 63,33; H, 3,37; N, 5,42.
EXEMPLO 131
Amida IM-C 6~cloroquinoI in-5-i .1 )~2~hexi 1 tiodecanoi ca
Anal.: calc. para C..,_H..,-CIN..,OS; C, 66,06; H, 8,7; N, 5,42.
ai. O O / ai.
Encontrados; C, 66,86; H, 8,31; N, 6,24.
Os compostos do titulo dos exemplos 132-141 foram preparados de acordo com o processo descrito nos exemplos 54-53.
Εχο-3-η-ηοηi1-endo-M-)2,4,6-1r i me t i1f en il)-biciclo-C 2.2.13 hep t-ene-2-c a rboxam i da
IV CCHC1,..) ί 1653 cm ’ .
.16EXEMPLO 133
Εχο-3-n-hept· i 1 -endo-N- (2,4,6-tr 1 met- i 1 f en i .13 -b i c i c1 o- C 2.2.13 hept··
S-ene-2-c a rboxami da
IV (CHC1660 cm
EXEMPLO Í34
Exo-3-n-oc til -endo-N- (2,4,6-t r i me tox ifenillbicicl o- Γ 2.2.1 3 hep t-5—ene-2-c a rboxami da
IV (CHC1660 cm •1
EXEMPLO 135
Endo-3-n-octi l-exo-N-(2,4,6-trimetoxi feni I 3bi c i do-C2.2.1 3hept-5—ene—2— c a rboxam i da
IV CCHC1 1677 cm”1.
EXEMPLO 136
Endo-3-n-hepti .1-exo-N-(2,4,6-tr.imetoxi feni 1 3~bi c i c .lo-C2.2. .1 3hept·
-S-ene-2-c arboxam i da
IV CCHC1.-.3! 1670 cm * .
117
EXEMPLO 137
Εχσ-3-η- -hept· i .1 -endo-N· -¢2,4,6- • t- r i me t-ox i f en i K >-bi c i c lo-í'2. , .tá* . .1 .1 Í7£“P:il··™
-5-ene~; 2- c a rboxamida
IV CCHCI.-,) 1660 c m . -i J.
EXEMPLO 138
Exo—3—n· -hept-i 1 -endo-N- -C2,4,6- • t- r i me t-ox i f en i 1 s-hicicIo-Í2, . 2.23oct-—
S-ene-2· -carboxamida
IV CCHCI,,); 188-4· c i ’í Ϊ
EXEMPLO 133
Endo-S-n-hepti 1 -exo-M ™ C .c. / 4· i ò * • t- r i me t-ox i f en i 1; ) ~b i ci cIo~[2. ,2.2.1oct-—
•5—ene—2· * C í=i PfoOXSíIB Ϊ Qc.
1680 cm
IV CCHCI.
EXEMPLO 140
Εχο-3-η-ηοη i 1 -endo-N- C 2,4,6-1- r 1 met-ox ifeniD-bicicl o- Γ
-ene-2-c a rboxamida □ cct-SIV CCHCI,); 1666 cm
-118·
EXEMPLO 141
Endo-3-n-noni 1 -exo-N- (2,4, β-t r i metoxi f eni 1 3-b i c1c .1 o£ 2.2.2 3 o ct 5 ene-2-c a rboxami da
IV (CHC1....3 : 1679 cm1 .
EXEMPLO 142
2-n-Noni 1 -N-(2,4,6-trimeti .1 f eni 13 indano-2-carboxamida composto do titulo foi preparado de acordo com o processo descrito nos Exemplos 60-64.
IV (CHC 1...,3: 1671 cm1.
Os compostos do titulo dos exemplos 143—144 foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos SS-S9.
EXEMPLO í43
Εχο-2-n-deciI-endo-N-(2,4,6-1 r i metox1f en il3-biciclo-C2.2.13 hep t—
5-ene-2-c a rboxam ida
IV (CHC1.-.3 1676 cm1.
EXEMPLO 144
Endo-2-n-deci1-exo-N-(2,4,6-tr1metoxi f en i13-b i c i c1o-£2.2.13 bept—
5-ene-2-- c a rboxam ida
IV 1676 cm1.
ó *» * dos exempLòs-- ·145-147 foram descrito nos Exemplos 60—64.
US C OFiipOS ΐ·Ο5 QO Γ.· X Τ·ΙΛ 10 preparados de acordo com o processo
EXEMPLO 145
2-n-0c ti .1-N-C2,4,6-tr imet-i 1 f eni 1 3-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf tamida
1.
Ή RMN; S 0,87 Ct, 3H3; 1,29 Cc, 10H3; 1,52 Cc, 3H3; 1,39 Cc3 e
1,191 Cs3 Ctotal 8H3; 2,2 Cs, 3H3; 2,3 Cc, 1H3; 2,91 Cc3 e 2,94 Cd3 Ctotal 3H3; 3,19 Cd, 2H3; 6,76 Cs, 1H3; 6,79 Cs, 2H3; 7,12 Cs, 4H3 .
EXEMPLO 146
2-n-Pec i 1 -N-C 2,4,6-tr imeti, 1 f eni 1 3i ndano-2-c arboxami da
IV C CHC 1..,3 1671 cm”1.
EXEMPLO 147
2-n-Noni1-N-C2,4,6-trimetilfeni13-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftamida
IV C CHC 1..,3 1668 cm .
Os compostos do titulo dos Exemplos 148—150 foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos 5 e 6.
EXEMPLO 14S
Μ- (2, β-Ρi f 1 uoro ) f en i 1 -£- C (1 -N-hex i 1 ) t i o ) oc tanam i da
P.f. 46-48°c.
EXEMPLO 143
N~ C 2,6-Di f 1 uor o ) f en i 1
C 6-etoxi benztiazol i 1 ti o )oc tanamida
P.f. 110-1.12°C.
EXEMPLO 150
N-(2,6-D i f1uoro)fenil· • C2-<6-etoxibenztiazoli1l-tioldecanamida
EXEMPLO 151
Amida N~C6~acetaminoguinol.in-S-i 1 )-2-Chexi 1 tio)-decanoica •5-Am i ηο-6-η i t· r ogu i no I i na d i spon í ve 1 c orne r c i a 1 men te f o i reduzida dando origem a 5,6-dia.minoquinolina usando um processo análogo ao que foi descrito no Exemplo 34, exceptuando o facto de se usar cloreto de estanho CII) em vez de ferro. A 5,6-diaminoquinolina foi convertida em 5-amino~6-acetaminoquinolina por reacção com anidrido acético e piridina. Usando o processo indicado no Exemplo 25, S-amino-6-acetaminoquinolina e ácido 2-ChexiItio)decanoico foram acoplados para dar origem ao composto do título. Espectro de massa m/e; 471,3 CM+).
CCDC1O); 3,93 Cs, ( s, .1H ) ; 8, .14 (d , 1H); ,J=10 O o 1 *..» Hz / 5 Cdd, J=2 ã 4 1H ), 7,89 C d, Hz, .1H ) ; 3,37 J=9 Hz, ÍH);
7,73 Cd, J=3 Hz, 1H?,‘ 7,36 Cdd, J=4 % 10 Hz, 1H); 3,47
Ct, J=8 Hz, 1H); *“3 A ι ’—‘M· < t- ; •J=8 Hz, 2H>; 2,13 Cs, 3H):
1,tí/ C m, 2H)i 1,2 8 Cbr Γη t 20 H>,‘ 0,87 Cm, 6H) .
EXEMPLO 152
Am i da N- C6-am 1 nogui no 11 n-5- i .1 )-2-- ( hexi .11 i o') dec ano i c a
Am i da N- C 6-a c eiam i noqui no 1 i n-5- i 1 )-2- C hex i .11 i o) dec ano i ca, preparada tal como foi descrito no Exemplo 151, foi tratada
com ácido clorídrico aquoso cr .τ l.· £*·* y* opano1 P3 P a dar origem ao
composto do titulo. Espectro de massa m/ e; /1 ·~$Ο o C M+ - 1).
XH RMN, $ (CDC1£; 8,94 Cd, J=6 Hz); 8,93 C H} .T=s 2 Hz, 1H); 7,93
Cd, J=3 Hz, l.H); 7 ,73 Cd, J =9 Hz, 1H); 7,50 Cdd, ',T=2 &
6 Hz, 1H); 4,33 Ct T=7 W-- 1H); •â» } 4··«.* C m, 2 H), 2,00 C m,
2H); 1,48 Cm, 4H); 1, .19 C m, 16H ); 0; Sí C m, 6H) .
N-Cβ-meti1tioguinolin-5-i I )oleamida
5-Am i no—6-rnet i 1t i oqu i no 1 i na, descrito no Exemplo 34., e cloreto ciaimente foram acoplados para dar de acordo com o processo descrito massa m/e! 454,3 C M+).
preparada tal como foi de o1eo i1o d i spon ive1 c ome i— origem ao composto do título no Exemplo 25. Espectro de
’.H RMN, 5 CCDCl..,); 3,77 Cd, J=3 Hz, 1H); 8,00 Cd, J=6 Hz, 1H);
7,98 Cd, J=7 Hz, 1H),* 7,59 Cd, J=6 Hz, 1H)} 7,32 Cdd, J=3 & 7 Hz, ÍH); 7,14 Cs, ÍH); 5,32 Cbr
Cs, 5H); 1,99 Cbr s, 4H); 1,31
20H); 0,84 Ct, J=6 Hz, 3H).
C m, 2H); 1 ;, 2H); 2,51 .,30 Cbr s,
> S < ? λ
EXEMPLO 154
Amida Ν-C8-amino-6-metoxiguino!in-S-i13-2-hexi1tiodecanoici
6-Metoxi-guino!ina disponível comerc ialmeni-e . (Chemical Procurement Laboratories) foi acetilada com anidrido acético e piridina. A S-metoxi-8-acetaminoguinolina resultante foi azotada e reduzida usando o processo descrito no Exemplo 33 para dar origem a 5-amino-6-metoxi-8-acetaminoguinolina. Este produto foi acoplado com ácido 2~Chexiltio3decanoico de acordo com o Exemplo .25 e hidrol isado com ído c1o r £ d r i c o e i sopr opano1 pa ra
r.r origem ao composto do titulo. Espectro de massa m/e,‘ 459,3 CM+3.
1.,
CCDC1._,3 : t 52 < d, -J=4 Hz, ÍH); 8, 1 9 < s, 1H 3; 7,85 <d,
7=8 Hz, IH) ; 7,27 C dd, ,J=4 â 8 Hz , 1H 3 ; &, 60 C s , IH) ;
5,05 Cbr ?·» » I 2H 3; 3,82 C s, 3H 3 ; 4-8 Ct, J=6 Hz, 1H 3;
,· .d Z í t· i J= 7 Hz, : 2H); 2,01 ( m i 1H3 ; 1,82 Cm, 1H3J 1,63
< rn, 2H ) ; 1, 28 C m, 18H3 ; 0,86 C m , & H3 .
Amida N-C 6-C 1.2.4-triazol-3-i 1) tiequino1 in-5-i .1 )~2~hexi l-t-iode cano i c a
Usando um processo análogo ao descrito no Exemplo 34, 5-amino-6~C1,2,4-triazol-3-i1Iquinolina foi sintetizada e acoplada com ácido 2-Chexi 1 tio)decanoico para dar origem ao composto do t ítu1o.
Aná .1 i se; C, 62, '34, Η ,· 7,56, N 13,34 calc. para C._,„H...,oNcOS._,! C 63,12, H 7,65, N 13,63.
.ti / ·** X? ·—* ui
Ή RMN, S CCDCl..,); 9,59 Cs, 1H); 3,89 Cd, J=S Hz, ÍH); 8,13 Cd, •J=3 Hz, 1H); 3,06 Cs, ÍH); 7,93 Cd, J=3 Hz, ÍH); 7,65 Cd, J=9 Hz, 1H),‘ 7,43 Cdd, J=5 & 9 Hz, 2H); 2,04 Cm, ÍH); 1,70 Cm, ÍH); 1,53 Cm, 3H); 1,25 Cm, 13H); 0,86
C rn, 6H).
EXEMPLO 156
Ácido 2,2-di Chexi 1 tio3acético foi sintetizado a partir de ácido dicloroacético e hexanetiol usando um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1. Ácido 2,2-diChexi1tio3acético e •5“amino—& mec-i 1 tioquinol ina roram acoplados para dar origem ao composto do titulo usando o processo descrito no Exemplo 2-5.
Espectro de massa m/e; 464,2 Ch+3 .
ΧΗ RMN 8 CCDC1.-.3; 8,83 Cdd, J= 3 & 4 Hz, 1H3,' 8,45 Cs, 1H3; 8,12
Cd, ,T=8 Hz, 1H3; 8 ,09 Cd, J=. 3 Hz, 1H3,’
ÍH3 ; 7,42 Cdd, -J=4 á 8 :, 1H 3 ; 4,51 3 ,
Hz, 4H3; 2,57 Cs, 3H3, 1,68 C m, 6.H 3, 1
C m, 8H 3; 0,8 i C t, J~7 Hz, 6H 3 .
EXEMPLO 157
Amida N-C 6-me t i11 ioqu i no1in-5-i13-2-hep t i1 nona no i c a
Por utilização dos processos descritos no Exemplo 25, o ácido nonanoico foi alquilado com brometo de heptilo e o produto resultante foi acoplado com 5-amino-6-metiItioquinolina CExemplo 343 para dar origem ao composto do titulo.
Espectro de massa m/eí 428,3 CM+ -SCH.-.3.
Ή RMN CCDCl.^3; £ 8,77 Cd, J=4 Hz, 1H3; 8,-00 Cd, -.7=3 Hz, ÍH3;
7,95 Cd, -.7=3 Hz, 1H3; 7,55 Cd, J=8 Hz, 1H3,’ 7,49 Cs,
ÍH3; 7,31 Cdd, -J=4 & 8 Hz, ÍH3J 2,49 Cs, 3H3,‘ 1H3; .1,40 Cbr, 24H3,’ 0,85 Ct, J=6 Hz, 6H3.
EXEMPLO 158
Am i da_N- C 6-me t i .11· i ogu 1 no 11 n-5-1.1 t ίοZí dec ano ica >oxiD8nz tiazol i .1 } 0 composto do titulo foi preparado por meio de processos análogos aos descritos nos exemplos 5 e 6.
p.f.: 139-141°c.
OCI.-,) : 6' 9, 42 C s, 1H ) ; 8,76 Cd, 3Hz , , 1H ) í 8,00 C d ! 9Hz,
2H); 7,74 Cd, 9Hz, 1 LI \ i 1 i J , 7,60 C d t 9Hz, IH); 7, 21 C m,
2H),‘ 5,98 C dd, 3 â 9 Hz, IH); 4,71 C t, 7Hz, IH) r 4,05
Cg, / Hz j 2H>; 2,53 3H>; 21 3U '. m, IH); 1, C Γίϊ ϊ
IH); •I co A ) C m, 2H),‘ 1 ,45-1,25 i . hl f •í A LI ’5 ’ A Vl 1 Z , L00-0, 81 (m,
6H> .
FABMS m/e: 554 CM++1)
Ans1. ϊ Cs1c . para C._._H 3SN: 1/2 H.-,o;
c, 61,89; H, e,4S; M, 7,46
Encontrados I C, 62,14; H, £ O o « M, 7,43
N- (3-me t i 1 -5-c 1 o r o-gi-a c e t-am i nogu i no 1 i n-5-113 -2- ( hex 11t i o 3
EXEMPLO 153
Am i da decanoi ca
3-Metil-5-amino-6-cloro-8-acetaminoquinolina, preparada de acordo com os processos de Utermohlen, y.P., J. Org. Chem., 8, 544 C1343 3 and Gilman et- al . , J. Am. Chem. Soc . , 68, 1577 <13463, foi acoplada com ácido 2-hexanotiodecanoico (preparado tal como foi descrito no Exemplo 253 usando o processo descrito no Exemplo 25, para dar origem ao composto do titulo.
P.f.,' 140-141°C.
; 8,72 <s, 1H3; c* . ε/y (s, OU i » Λ.Ι i ? / 7,76
(t, 7Hz, 1H3; ·« “7 C ώ· f / *../ (t i “7 LJn· ι í i A·» J 2H3
2,33 <s, 3H3; 2 ? 1 4. *~5 tl Jt ·£.»-.* (m, 22H 3
0,87 (m, 6H 3.
EIMS m/e: 513 (M 3
Anal.: Cale, para C.-.^Ha.^N.-.O.-.SCl; C, 64,66; H, 8,14; N, 8,07.
jÚL? *4·4!μ ·Ζ*
Encontrados! C, 64,65; H, 8,33; N, 7,36.
EXEMPLO ISO
Amida N-(3-meti1-6-meti 1 t-i ο-8-acetami nogu i nol ln-5-i 1 3-2-(hexi l· t i o 3 de canoi c a
3-Meti .1 -5-amiηο-6-meti 1 tiο-8-acetami noquinol ina, preparada de acordo com os processos de Otermohlen, W.P., J. Org. and Gilman et al sc opIada c om ác ído
1577 (13463, foi f
i Hi
J, Am... Chem. Soe.,
•.'sxano χ. i oae c ano i c o
Cpreparado tal como foi descrito no Exemplo 25, desc r i to para dar
no Exemp1 origem ao
2,5 3? áAsagdd composto do o processo titulo.
P.f.: 128-Í31°C.
H RMN CCDC1.-.3: 8 3,75 Cs, 1H3; 8,76 Cs, IH); 8,54 Cs, IH); 8,38 Cs, IH); 7,74 Cs, ÍH),' 3,52 Ct, 7Hz, ÍH); 2,80 Ct, 7Hz, 2H3; 2,58 Cs, 3H3; 2,48 Cs, 3H3; 2,34 Cs,
3H3; 2,15-1,22 Cm, 22H); 0,87 Cm, SH).
EIMS m/e; 531 CM*)
Anal . ; Calc . P'ara C.-t,-1H4c;N.-^U.-Jfc· Encontrados!
C,
65,50; P.P., 83;
H,
H,
N,
N,
7,90. 7,85.
Arnida N-CS-meti 1-6-meti 1 tioguinol in-5-i 13-2-C hexi .1 tio3-decanoica
3-Met·i .1 -5-amiηο-6-meti 1 tioqui no 1 ina ,· preparada de acordo com os processos de Utermohlen, W.P., J. Org. Chem., 8, •544 C19433 and Qilman et· al . , J. Am. Chem. Soe . , 68, 1577 C19463, foi acoplada com ácido 2-hexanotiodecanoico Cpreparado tal como foi descrito no Exemplo 253 usando o processo descrito no Exemplo 25, para dar origem ao composto do titulo.
P.f.; 137~Í38°C.
XH RMN CCDCl.,,3; 5 8,69 Cd, 2Hz, 1H3; 8,52 Cs, 1H3; 8,C32 Cd, 9Hz, 1H3; 7,79 Cs, 1H3; 7,58 Cd, 9Hz, 1H3; 3,54 Ct, 7Hz, 1H3; 2,81 Ct, 7Hz, 2H3; 2,55 Cs, 3H3; 2,49 Cs, 8H3; 2,15-1,25 Cm, 22H3; 0,37 Cm, 6H3.
íx I Wfe» fil / £? ϊ 474· ί M 1
Anal.! Calc. para C, 68,31; H, 8,-91; N, 5,90.
4. f *+4, X» 4.
C, 68,52; H, 8,94; M, 5,91.
Encontrados;
•130-
EXEMFLP 162 '
Amida N~(6~nitroquinol in-5~i 1 )-2-(hexi .1 tio)decanoica •5-Am i ηο-6-η i t r oqu i no 1 i na d i spon i ve 1 c ome r c i a 1 men te f o i acoplada com ácido 2~hexa.no t iode cano ico (preparado tal como foi descrito no Exemplo 25) usando o processo descrito no Exemplo 25, para dar origem ao composto do titulo.
P.f.,' 83,91°C.
8 10 ,10 (s, 1H); 9, 05 (dd, 2 & 4 Hz, 1H); 8 j
(d, 9 Hz, 1H); 8,24 C Jfí 1 lH); 8 .· 03 (d, 3 Hz, 1H)
7,52 (dd, 4 & 3 Hz, i H); 3,48 ( dd, 6 â 8 Hz, ÍH)
.2,65 í Ffi j x-H ) / ··“ j VS \ Fí’i t lH); 1,86 (m, 1H); 1,70
1 , ZM) í iii j zíO H } „í Ο λ £ U-t- O i ix. t 6H )
FA8MS m/e: 460 (M‘ + H)
Anal.; Cale, para C._(CH._,^N : C, 65,33; H, 3,11; N, 9,14.
Encontrados; C, 65,42; H, 8,13; N, 3,23.
EXEMPLO 16-.
Am ida N- C6~N, N-d i we til am i noqu 1 no 1 i n-5- 11) -2- C hex i 11 i o') de c ano ica
5-Ni tro-6-εloroquinol ina, preparada tal como foi descrito por Manske â Kulka, Organic Reactions, Vo1. VII, 59 (5.953) e Campbell et al . , J. Am. Chem. Soc. , 68, 1553 (1346), foi deixada reagir com dimetilamina para dar origem a 5~nii.ro-6-di.meti Iaminoquinolina. Este material foi convertido no composto do título pelo processo descrito no Exemplo 33.
p.f.; ό 1eo
RMN CCDCl..,); £ 8,80 (dd, 2 ã 4 Hz, IH); 8,69 Cs, IH); 8,02 Cm, 1H),‘ 8,00 Cd, 9 Hz, IH); 7,60 Cd, 9 Hz, IH),' 7,35
Cdd, 4 & 3 Hz, IH); 3,50 Ct, 8 Hz, 1H),‘ 2,77 Cs, SH); 2,73 Ct, 7 Hz, 2H); 2,12 Cm, IH); 1,86 Cm, IH); 1,72-1,25 CCm, 20H); 0,87 Cm, 6H).
FABMS m/e: 458 CM^ + H)
Anal.! Cale, para C..,^HΛ...N80; C, 70,85; H, 3,47; N, 3,18; x / 4 o
C, 70,53; H, 9,31; N, 3,10.
Encontrados;
EXEMPLO 164
Am ida N-C 6-1r i f .1 uc> r orne t i .1 gu i no 1i n-5-i1) -2- (hex i 1t i o) de c ano i c a
5-Ni tro-6-tri f.1 uorometi 1 qui no1 ina, preparada tal como foi descrito por Manske & Kulka, Qrganic Rsactions. Vo 1. VII, 59 (1953) and Campbell et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 1559 Cl946), foi convertida no composto do título pelo processo descrito no Exemplo 33.
P.f.; ó1eo.
H RMN CCDCI..,); £ 10,98 Cs, 1H); 9,0.1 Cd, 2Hz, 1H),' 8,96 Cdd, 2 &
O
Hz, 1H); 3,26 Cdd, 2 & 8 Hz, IH); 7,33 Cs, 1H)J 7,57 Cdd, 4 & 8 Hz, IH); 3,52 Ct, 7 Hz, IH); 2,61 Cm, 2H); 2,02 Cm, IH); 1,84 Cm, 1H),‘ 1,65-1,15 Cm, 20 H>; 0,84 Ct, 7 Hz, 3H),‘ 0,78 Ct, 7Hz, 3H>.
FABM8 m/e! 483 CM + H)
Ana 1 . ; Ca .1 c . para C._,Hi-^N.-.SOF.-,! C, 64,70; H, 7,73; N, 5,80}
Encontrados:
/ , r ·..·,
C, 64,37: H, 7,81; N, 5,71.
-133EXEMPLO 165
Amida N-(cinolin-5-il)-2-(hexi1tio3decanoica composto do título foi preparado por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 33.
P.f.: 54-56°C
H RMN (CDC5' 9,41 (s, 1H3; 9,36 (d, 6 Hz, 1H3; 8,40 (d, 9Hz,
O
1H); 8,33 (d, 7 Hz, 1H>; 7,86 (m, 2H)I 3,54 (t, 6Hz, 1H),‘ 2,63 (t, 7Hz, 2.H0 J 2,03 (m, 1H3; 1,81 (m, 1H),‘ 1,68-1,20 (m, 20H); 0,84 (m, 6H3.
HRFABMS m/e: 416,2805 (C...1J1H..J,_?N...,80 + H requere z4 d*/ ·~·
416,2738)
EXEMPLO ίββ
Amida N-Cc inolin-8-i .1 )-2-(hexi 1 tio)decanoica composto do título foi preparado por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 33.
»
P.f.! 61eo
H RMN CCDCl.-,),’ ô .1.1,10 Cs, 1H),‘ 9,34 Cd, 6Hz, ÍH); 8,88 Cdd, 1 & 8 Hz, ÍH); 7,86 Cd, 6Hz, 1H); 7,76 Ct, 8Hz, ÍH); 7,50 Cdd, í â 8 Hz, ÍH),' 3,53 Ct, 7Hz, ÍH); 2,62 •1,15 Cm, 20H); 0,81 Cm, 6H).
HREIM8 m/e.’ 415,2684 C C.-,í-H.-,_N._,80 requere 4.15,2660) x b Jz c*
135-
EXEMPLQ 167
Amida N-CS-roeti1tioftalazin-5-i1 3 oleica
ada tal como foi
49, 3047 C19713 e
..........
206 , C1965 3, foi
para d a r o r i g e m a
foi a c opIado c om
para dar o r i gera ao
c 1 o r e to de o 1 eo i 1 o d i spon i ve 3. c ome r c i a 1 men te pa r a da ϊ composto do título.
%=jO
H RMN CCDC1.-3; 5 9,34 Cs, 2H3; 7,74 Cd, 8Hz, 1H3; 7,73 Cs, 1H3;
7,66 Cd, 8Hz, 1H3; 5,34 t, SHz, 2H3; 2,57 Ct,
Hz, 2H3; 2,54 Cs, 3H3,‘ 2,01 Cm, 4H3; 1,31 Cm, 2H3;
.1,50-1,10 C m, 20H 3 0,36 t, 6Hz, 3H 3.
FABMS m/e: 456 CM+ + 13
EXEMPLO 163
Am i da N-C2,4-bis(met i1 t i o3 p i r i d i n-3-113-2-hex i11 i ode c ano i ca composto do título foi preparado com um rendimento de 13,2% de acordo com o processo do exemplo 4A.
c *H RMN CCDC1.-.3,* S 0,86 Cc, 6H3; 1,17-1,76 Cc, 21H3; 2.03 Cm, 1H3,‘
O
2,42 Cs, 3H3; 2,51 Cs, 3H3 ί 2,77 Ct, 2H3,‘ 3,46 Ct, 1H3,' 6,82 Cd, 1H3,‘ 8,23 Cs, 1H3; 8,26 Cd,
1H3 .
IV CCHC1..,3: 2920, 2851, 1679, 1553, 1465 cm .
EXEMPLO 163
fitífi i da N~- í' 4,6-b i s Cmet- i 1t i o) p i r i m idi n-5- i 13 -2-hex i 11 i odec ano i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de 7% de acordo com o processo do Exemplo 4.
Ή RMN CCDCl^); & 0,87 Cc, 6H); 1,2-1,85 CCc, 21H); 2,02 Cm, IH);
2,52 Cs, 6H>; 2,74 Ct, 2H); 8,45 Ct, IH); 8,18 Cs, IH); 8,65 Cs, ÍH).
IV CCHCI..,); 2323, 2852, 1681, 1521, 1466, 1406, 135 cm
EXEMPLO 170
Am i da N-C 6~metox i i sogui no1i n-5-i1)-2-hex i11 i odec ano i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de
62% de acordo com o processo do Exemplo 4.
•1-H RMN CCDC1.-,): S 0,83 Cc, 6H)J 1,20-1,36 Cc, 21 H)í 2,07 Cm,
IH); 2,75 Ct, 2H); 3,55 Ct, IH); 4,0 Cs, 3H)ί 7,33 Cd, IH); 7,48 Cd, IH); 7,94 Cd, IH); 8,45 Cd, IH),’ 8,52 Cs, IH); 3,14 Cs, IH).
1267' cm
IV CCHCI.-,): 2322, 2852, 1674, 1624, 1465, 1380, 1323,
EXEMPLO Í7i
Amida N-C6-metoxiguinazolán-S-i.1 3-2-hexi 1 tiodecanoica composto do titulo foi preparado com um rendimento de 15% de acordo com o processo do Exemplo 4.
1,,
ó* 0 ,88 Cc, 6H3; 1,18-1 ,94 Cc, 21H3; 2,08 C m .· 1H 3
,71 Ct, 2H 3; 3155 Ct, IH) ; : 4,0 C s, 3H 3; 7,69 C d
H 3; 3,0 Cd, 1H3; 8,73 Cs, ÍH); 3,21 C s, 1H 3 ; 3,3
Cs, ÍH).
IV CCHCl.^3; 2923, 2352, 1632, 1621, 1573, 1496, 1476,
1465, 1372, 1319, 1273, 1255, 1222 cm”1.
EXEMPLO Í72
Am i da N- C 4,6-di metox i p i r i m idi n-5-i13-2-hexi111odec ano i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de 40% de acordo com o processo do Exemplo 4.
'H RMN CCDC1.,): 8 0,-38 Cc, 6H3,’ 1,22-2,0 Cc, 22H3; 2,64 Cm, 1H3,’ 3,43 Ct, IH),1 3,97 Cs, 6H3; 7,90 Cs, ÍH); 8,33 Cs, 1H3.
IV CCHCl..,): 2922, 2852, 1680, 1582, 1491, 1465,
1399, 1312 cm ' .
1410
Amida N-C4, 6-dietoxipi rimidin-5-i .1 )-2-hexi .1 tiodecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de
76% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
•lH RMN CCDCl^); 8 0,87 Cc, 6H) 1 1,13-1,70 Cc, 27H),' 1,82 Cm, 1H);
2,64 Cm, 2H),' 8,46 Ct, IH),‘ 4,33 Cq, 4H),‘ 7,83 Cs, 1H); 8,28 Cs, ÍH).
IV CCHCU.),· 2324, 2853, 1681, 1582, 1431, 1441, 1386, .1315 cm
EXEMPLO 174
Amida_N-C4-metoxi-6-C4-metoxi feni1tio)pirimidin-5-i13-2-hexi1tiodecanoi c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de 6% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
RMN CCDC'1.-,) ; 8 0,87 Cm, 6H),' 1,17-2 , 04 * ·.' c , 22H ) 2,72 C t, 2H);
3,50 C t, 1H): 3,83 C s, 3H); 3,36 C s, 3H ) ; 6,34 C d,
2H),‘ 7,44 Cd, 2H),‘ 8,17 Cs, ÍH); 8,3 7 Cs, ÍH).
IV CCHCI.-,): 2300, 2840, 1700, 1600, 1565, 1480.
EXEMPLO 17-5
Amida N-£4, 6-b is C et i11 io)pi r imidin-5-í .11-2-hexi 11·iodecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento ds 8% de acordo com o processo do Exemplo 48.
Ή RMN CCDC1.-,); δ 0,87 Cm, 6H); 1,1/-2,06 Cc, 28H); 2,62 Cm, 4H);
2,75 Ct, 2H); 3,45 Ct, IH); 8,15 Cs, IH); 8,61 Cs, IH).
IV CCHCI.-,) ,* 2922, 2852, 1706, 1520, 1466, 1405, 1355 :m
EXEMPLO 176
Am i da N-£ 4-metox i-6-C 2~e tox i eti11 i o)p i r i m i d i n-5-i13 ·
2-hex i .11 i odec ano i c a
Cc) e 1,13 Ct) í. total Ct, 2H); 3,32-3,57 Cc),
C t, 2H); 3,95 C s, 3H);
composto do titulo foi preparado com um rendimento de 38% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
RMN CCDCI.-,); δ 0,87 Cm, 6H); 1,16-1,85 24H)í 1,94 Cm, IH); 2,68 3,52 C q ) C to ta 1 5H),! 3,65 8,03 Cs, IH); 8,47 Cs, IH)
IV C
1408,
1385
CHC3.
54, 1684, 1562, 1541
1481
140' * ζ »«.
EXEMPLO 177
Am í da N- E 2- C 4--p 1 r i d i n i 11 i o 3 -4-me t iipiridi n-S- i 1 3 -2-hex i 1t i ode c ano i c a
0 composto do titulo foi preparado com um rendiment o de
10% de acordo com o processo do Exemplo 4.
1H RMN ccdci^>: s o, O 86 Cm, £H3,‘ 1,17-1,84 Cc, 21H3J 1,95 Cm, 1H3;
·~»Α Λ· f ···’ *M* Cs, 3H3,' 2,62 Ct, 2H3J 3,4 Ct, 1H3; 7,17 C d,
1H>; 7,27 Cm, 2H); 8,31 Cd, 1H3; 8,48 <b, \ »
p, Ç. |~ Cs, 1H3.
IV C CHC 1...,3 ! 2921, 2851, 1680, 1574, 1471 cm”1.
EXEMPLO 178 fiimidã N-C4-metoxi-6-C í-meti 1-5-tetrazol tio3pi rimidin-5-i 13-2-hex i ,1t i ode c a no i c a
43% de -1H RMN composto do título foi preparado com um acordo com o processo do Exemplo 4A.
rendimento de
CCDC£ 0 ,37 Cm, 6H3; 1, 13-1,87 Cc, 21H 3; 1,98 í f!í t
2,65 Ct, 2H3; 3,49 C t, 1H 3; 4,02 C s, 3H3; 4,1
3H3; 8,26 Cs, 1H3,' 8,58 C s, 1H 3.
IV CCHC1,., 2900, 2840, 1690, 1560, 1485 -1 c m
1H3;
Cs,
-141EXEMPLO 173
Amida N-C2-C2~furi Imeti 1 tio)-4-meti Ipi ridin-3-i 1 3-2-hexi 1 tiodecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de 10% de acordo com o processo do Exemplo 48.
H RMN CCDCl..,); Ô 0,87 Cm, 6H); 1,17,2,03 Cc, 22H); 2,13 Cs, 3H);
2,65 Cm, 2H); 3,42 Ct, IH); 4,47 Cs, 2H); 6,24 Cm, 2H>; 6,32 Cd, ÍH),‘ 7,30 Cd, IH); 8,18 Cs, IH); 8,25 Cd, IH).
IV CCHC1.„,): 2920, 28-50, 1706, 167-5, 1481 cm .
EXEMPLO 180
Amida N-C2,4,6-1risCmeti1tio)pl rimidin-5-i13-2-hexi1tiodecanoi ca
0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de
73% de acor d o com o processo do Exemplo· 4A.
-ÍH RMN CCDC1 .-,) : £ 0,87 Cc, 6H); 1,17-1,86 Cc, 21H); 2,01 Cm, IH);
2,50 Cs, 6H); 2,56 Cs, 3H); 2, 73 Ct, 2H); 3,43 C t,
1H); 8,06 C s, 1H ). -1
IV <CHC1O): 2322, 2852, 1686, 1493, 1465, 1-347 cm
EXEMPLO 181
Am i da N- C2 ,-4,5-t r i me tox i p i r i m i d i n-5- i 1) -2-hex i .11 i ode c ano 1 c a composto do título foi preparado com um rendimento de 74% de acordo com o processo do exemplo 4A.
.1
H RMN CCDCl.-,); 8 0,87 Cm, 6H)J 1,18-2,0 Cc, 22H)J 2,63 Cm, 2H);
3,42 Ct, 1H); 3,93 Cs, 6H); 3,95 Cs, 3H); 7,71 Cs, 1H).
IV CCHCl,-»); 2323, 2851, 1675, 1607, 1582, 1482, 1467,
1338, 1379 cm”1.
EXEMPLO 1Θ2
Am ida N-C 2-me t i 1 -4,6-fa i s C e t i 11 i o ) p i r i m i di n-5- i 13 -2-hexi .11 i odec anoi ca composto do título foi preparado com um rendimento de 52% de acordo com o processo do exemplo 4A.
H RMN CCDCl.^): 8 0,87 Cm, 6H)J 1.13-1,34 Cc, 27H); 2,0 Cm, 1H);
2,57 Cs, 3H); 2,75 Ct, 2H); 3,15 Cq, 4H); 3,44 Ct, 1H); 8,04 C s, 1H ) .
IV CCHCl,.,); 2320, 2852, 1680, 1467, 1406, 1353, 1314 cm
EXEMPLO 183
Am i da N- C 6-me t-ox t gu i no 1 i n-5- i 1 ) -2-hep t i .1 nano ica composto do título foi preparado com um rendimento de
20% de acordo com o processo do Exemplo 4.
1H RMN CCDCl.-,); 8 0,88 Cm, 6H),' 1, 18-1,84 Cc, 24H); 2,41 Cm, ÍH);
3,37 Cs, 3H); 7,13 Cs, 1H); 7,36 Cq, ÍH); 7,5 Cd,
ÍH); 8,04 Ct, 2H>; 8,78 Cm, 1H).
IV CCHC1.-,)! '2321, 2850, 1686, 1536, 1570, 1465, 1322, l2bfo cm
EXEMPLO 184
Arnida N C2,4,6 trimetoxifeni13—2—heptilnonanoica composto do título foi preparado com um rendimento de 72% de acordo com o processo do Exemplo 4.
-¼ RMN CCDC1.-,
IV
1413, 1153, 1
EXEMPLO 185
3! 8 0,88 im, 6H3,' 1,18-1,8 Cc, 24H3; 2,2 Cm, 1H3,‘ 3,77 Cs, 6H3; 3,73 Cs, 3H3; 6,13 Cs, 2H3; 6,38 Cs, 1H3 .
CCHC1._,3,‘ 2821, 2850, 1677, 1538, 1505, 1465, 1437, ,o, ‘'-i
181 c m
Am i da N~C 6-me tox i i soqui no1i n-5-i 1 3-2-hept i1nonano1c a composto do titulo foi preparado com um rendimento d 21% de acordo com o processo do Exemplo 4.
Ή RMN CCDC 1..,3: δ 0,88 Cm, 6H3; 1,13-1,35 Cc, 24H3; 2,41 Cm, 1H3;
3,38 Cs, 3H3; 7,09 Cs, 1H3; 7,37 Cd, 1H3; 7,52 Cb, 1H3; 7,31 Cd, 1H3; 8,44 Cb, 1H3J 3,13 Cb, 1H3.
IV CCHCl.,,3; 2322, 2850, 1685, 1625, 1465, 1381
1273, 1268 cm .
1324,
EXEMPLO 186
Am i da N- C 4,6-d i metoxi p i r i m idi n-5-11) -2-hept i 1 nonano i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de •53% de acordo com o processo do Exemplo 4.
H RMN CCDCI,-,); 6' 0,3/ Cm, 6H); 1,18-1,8 Cc, 24H); 2,24 Cm, IH),’ 3,37 Cs, 6H); 3,32 Cs, IH).
IV CCHCI,,): 2921, 2851, 1686, 1583, 1487, 1463, 1408,
1400, 1312, 1121 cm .
EXEMPLO .187
Am i da N- í 2, 4-b i s C me t i ,11 i o) -6-me t i I p i r i d i n-3- i 1 3 -2-hep t i .1 nonano i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de 48% de acordo com o processo do Exemplo 48.
H RMN CCDCl^): S 0,87 Cm, 6H),’ 1,17-1,32 Cc, 24H); 2,28 Cm, IH),' 2,4 Cs, 3H); 2,43 Cs, 3H),’ 2,50 Cs, 3H); 6,53 Cs, 1H); 6,63 C s, 1H).
IV CCHCI..,): 2921, 2851, 1686, 1560, 1460, 1338 cm
EXEMPLO 188
Am i da N- C 2-me t· i 1 -4, 6-b i s C me t i 1t i o 3 p i r i m i d i n-5-113-hepti InonaΠΟ X C «i composto do título foi preparado com um rendimento de 35% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1.-.3: 8 0,87 Cm, 6H); 1,18-1,8 Cc, 24H3; 2,27 Cm, 1H3,* 2,43 Cs, 6H3; 2,53 Cs, 3H3; 6,46 Cs, 1H3.
1360, 1300 cm .
IV CCHCI,..)! 2320, 2850, 163Í, Í50S, 1462, 1431, 1406,
EXEMPLO 189
Am i da N-C 2,4-b1s C me t i11i o 3-6-me ti1p i r i d i ncanoica i 1.1 -2,2-d i me t i 1 dode0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 43% de acordo com o processo do exemplo 45'.
H RMN CCDC1._,3; 8 0,87 Ct, 3H3; 1,18-1,67 Cc) e 1,32 Cs) Ctotal
24H3; 2,33 Cs, 3H3; 2,48 Cs, 3H3J 2,50 Cs, 3H3; 6,63 Cs, 1H3j 6,72 Cs, 1H3.
IV CCHCI,,).' 2320, 2850, 1678, 1553, 1459, 1338 cm
Amida N-C 2,4~b i s <fíieti 11 io)piridin-3-i13-2,2-dimeti.1 dodecanoi c a composto do título foi preparado com um rendimento de
40% de acordo com o processo do Exemplo 4B.
1H RMN (CDCl.^): £ 0,87 (t, 3H); .1,2-1,68 (c) e 1,33 (s) (total
24H); 2,41 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 6,79 (s, 1H);
6,82 (d, 1H3,‘ 8,25 (d, ÍH).
IV (CHC I) ί 2920, 2850, 1679, 1553, í 462, 1370 c m
EXEMPLO 131
Am i da N- C 2-met i ,1 -4, b-b i s C me t i .1t i o) p i r i m idi n-5- i 13 ·
-d i me t-i Ide decanoi ca compost-o do título foi preparado com ura rendimento di 23% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
RMN CCDcl.-,): 8 0,86 Ct, 3H); 1,2-1,68 Cc) e 1,31 Cs) C total 24H),' 2,43 Cs, 6H),‘ 2,53 Cs, SM),’ 6,65 Cs, 1H).
IV CCHC1.-,)! 2323, 2843, 1683, 1610, 1467, 1407, 1362
1301 cm 1.
EXEMPLO 131
Amida N-C4,6-bisCmet-i ltlo)pirimidin-5-i .1 3-2,2-dimeti Idodecanoica composto do título foi preparado com um rendimento di 43% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDCl..,).: 8 0,86 Ct, 3H); 1,2-1,68 Cc) e .1,32 Cs) (total 24H); 2,51 Cs, 6H),‘ 6,74 Cs, ÍH)Í 8,64 Cs, 1H), cm
IV CCHCl^),’ 2324, 2851, 1688, 1522, 1468, 1406, 135
-149-
EXEMPLQ 133 ' '
Amida N-C 6-meti .1 tioguinol in-5-i 1 )-2,2-dimeti Idodecanoi ca composto do título foi preparado com um rendimento ds 4% de acordo com o processo do exemplo 46.
H RMN CCDCl.-;).' 6 0,86 Ct, 3H); 1,2-1,78 Cc) e 1,42 Cs) Ctotal 24 H); 2,55 Cs, 3H); 7,44 Cm, 2H),' 7,66 Cd, IH); 8,07 Cd, 1H ) 8, 13 Cd, 1H ),‘ 8,83 C m, 1H) .
IV CCHC1.-,): 2921, 2851, 1677, 1565, 1463, 1375 cm í.
EXEMPLO 194
Amida N-C2,4-bisCeti1tio)-6-metiIpiridin-3-i13tetradecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de 68% de acordo com o processo do Exemplo 48.
.1
H RMN CCDCl..,): £ 0,87 Ct, 3H); 1,13-1,62 Cc, 26H) J 1,76 Cm, 2H);
2,33 Ct, 2H); 2,46 Cs, 3H); 2,31 Cg, 2H),‘ 3,15 Cg, 2H)J 6,52 Cs, IH); 6,68 Cs, IH).
IV CCHCl.-,= ; 2320, 2850, 1687, 1556, 1460 cm
-150-
η \
EXEMPLO 195
Amida N-C2,4-bisCmeti 1 tio)-6-meti Ipi ridin-3-i .13-tetradecanoi ca composto do título foi preparado com um rendimento de 59% de acordo com o processo do Exemplo 4B.
H RMN CCDCI.-,); £ 0,87 Ct, 3H); 1,18-1,82 Cc, 22H)} 2,40 Cs),
2,4·“· C s ), 2,50 C s ) e 2,37 2, & C m ) C to ta .1 11H ) ,
6,50 Cs, IH); 6,64 Cs, ÍH).
IV CCHCl.-,); 2917, 2847, 1693, 1570, 1472 cm •1
EXEMPLO 196
Amida N-C4,6-bisCmeti .1 tio)pi rimidin-5-i 1.1-tetradecanoi ca composto do título foi preparado com um rendimento de 76% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDCl.^); 6 0,87 Ct, 3H),' 1,2-1,62 Cc, 20H); 1,76 Cm, 2H);
2,41 Ct, 2H); 2,52 Cs, 6H); 6,51 Cs, IH); 8,65 Cs, IH).
.-1 C tft
IV C CHC1 _) 2317, 2847, 1690, 1511, 1459, 1405, 1355
EXEMPLO 137
Amida N-C2-meti 1-4, &-bis( meti 1 tio)pi rimidin-5-i .1 )-tetradecanoica composto do título foi preparado com um rendimento di 78% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1..,): 5 0,87 Ct, 3H); í, 19-1,61 Cc, 20H); 1,75 Cm, 2H) 2,40 Ct-, 2H>: 2,49 Cs, 6H>; 2,59 Cs, 3H>; 6,45 Cs IH) .
IV CCHCl,): 2917, 2847, 1689, 1460, 1406, 1357 cm-1.
EXEMPLO 198
Amida N-C 6-me ti .1 tioguinol in-5-i 1 ) tetradecanoica composto do titulo foi preparado com um rendimento di
31% de acordo com o processo do Exemplo 4B.
XH RMN CCDC1..,): & 0,87 Ct, 3H); 1,2-1,6 Cc, 20H); 1,84 Cm, 2H);
2,54 Cs) e 2,55 Ct) Ctotal SH); 7,18 Cs, IH); 7,4* Cm, IH); 7,64 Cd, 1H),‘ 8,06 Cm, 2H); 8,84 Cb, IH)
IV CCHCl,): 2919, 2849, 1683, 1565,' 1464, 1377 cm1.
EXEMPLO 199
Am i da N- £ 2-me t- i .1 -4, 6-b i s C me t- i 1t i o 3 p i r i m 1 d i n-5- i 13 pen fadec ano i c a composto do título foi preparado com um rendimento ds 53% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
Ή RMN CCDC1..;3,‘ £ (3,87 Cf, 3H3; 1,18-1,81 Cc, 24H); 2,4 Ct, 2H3; 2,5 Cs, 6H); 2,6 Cs, 3H); 6,44 Cs, IH).
IV CCHCl,,); 2918, 2847, 1689, 1460, 1425, Í405 cm •1
EXEMPLO 200
Amida N-E2,4-bisCmeti1tio)-6-metiIpiridin-3-i1Jpentadecanoica
O composto do titulo fox preparado com um rendimenx-o de 68% de acordo com o processo do exemplo 48.
H RMN CCDC1.-.3; 8 0,87 Cf, 3H); 1,18-1,82 Cc, 24H); 2,40 Cs + t, SH),' 2,51 Cs, 3H); 6,52 Cs, 1H3; 6,63 Cs, IH).
IV CCHCl..,): 2921, 2849, 1686, 1612,
1559, 1459 cm •1 •153
EXEMPLO 201
Amida N-£2-meti .1 -4,5-bi sC meti 1 tio)ρ i r 1 midi n-5-í1.1 hexadecanoi c a composto do título foi preparado com um rendimento de 78,2% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
•lH RMN CCDCl.-,)! 8 0,87 Ct, 3H),' 1,18-1,49 Cc, 22H); 1,57 Cm, 2H),'
1.75 Cm, 2H),' 2,33 Ct, 2H); 2,49 Cs, 6H),’ 2,53 Cs, 3H),‘ 6,45 Cs, ÍH).
IV CCHCl...,); 2919, 2843, 1688, 1459, 1406, 1358 cm”1.
EXEMPLO 202
Amida N-C4,6-bisCeti11io)pirimidln-5-11lhexadecanoica composto do título foi preparado com um rendimento de /0% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
*Η RMN CCDCl.^)! 8 0,87 Ct, 3H),' 1,18-1,5 Cc, 28H) ί 1,58 Cm, 2H.U
1.76 Cm, 2H); 1,76 Cm, 2H),‘ 2,4 Ct, 2H),‘ 3,15 Cq,
4H),‘ 6,43 Cs, 1H); 8,61 Cs, 1H) .
IV CCHCl..,); 2318, 2848, 1632, 1460, 1404, 1356 cm
-154
EXEMPLO 203
Am ida N-£ 2,4-b i s C me t i 11 i o ) -β-me t i 1 p i r i d i n-3- i 1 3 hexade c a no i c a
U cufíipustu du titulo foi preparado com um rendimento de 8,5% de acordo com o processo do Exemplo 4.
H RMN CCDCl.^)! S 0,87 Ct, 3H); 1,18-1,34 Cc, 26H); 2,33 Cs + t, 5H),‘ 2,43 Cs, 3H); 2,5 Cs, 3H); 6,5 Cs, ÍH); 6,64 Cs, 1H).
IV CCHCl.-,): 2921, 2849, 1690, 1612, 1560, 1460 cm”1.
EXEMPLO 204
Am ida N- £ 4,6-b i s C me t i11 i o)p i r imi d i n-5-i13 hexadecano i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de •58,8% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1.-,)! 6 0,37 Ct, 3H); 1,13-1,43 Cc, 22H); 1,57 Cm, 2H);
1,76 Cm, 2H); 2,41 Ct, 2H); 2,51 Cs, 6H)? 6,54 Cs, 1H); 8,65 Cs, 1H).
IV CCHC1._,)! 2320, 2843, 1696, 1521, 1465, 1407, 1358 cm .
• 1 P,F.~
EXEMPLO 205
Amida N-T4,6-bisímeti 1 tio)pirimidin-5-i13-ÍZ)-3-octadecenoica composto do título foi preparado com um rendimento de 61% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN (CDCl.^l; £ 0,66 ít, 3H>; 1,17-1,5 íc, 18H>; 1,53 ím, 2H)j
1,76 ím, 2H); 2,0 íc, 4H>; 2,41 ít, 2H>,' 2,51 ís, 6H),‘ 5,34 ím, 2H),‘ 6,56 ís, 1H),‘ &,&& ís, 1H).
cm
IV <CHCl..p; 2920, 2850, 1633, 1515, 1465, 1407, 1358
EXEMPLO 206
Amida N- C 2,4-b i 5 í met i 11 i o ) -6~me t i 1 p i r i d i n-3- i .1 3 - ί Z )-9-oc tade c enoica composto do título foi preparado com um rendimento de 55% de acordo com o processo do Exemplo 4.
RMN ÍCDC1.., ) ; 8 0 ,87 ít, •~«U ·) · i ,18-1,68 í c, 20H): 1,77 Cm, 2H>;
2,0 í c, 4H); 2,33 í s + t, SH)i 2,47 Cs, 3H): 2,43
í s, 8H); 5,3 ·4· C fYi, 2H?J 6,51 Cs, 1H).
IV ÍCHCI.-. )í 2918, 2850, 1666, í66o, 1460, 1339 cm * .
EXEMPLO 207
Am i da N- E 4, β-bi s C et i .11 i o3 p i r i m i d i n-5- 11 3 - C g 3 -St-oç t-adec eno i c a composto do título foi preparado com um rendimento de 52;3% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1.-.3; S 0,37 Ct, 3H): 1,19-1,5 Cc, 24H3; 1,58 Cm, 2H3} •2*
1,76 Cm, 2H3,' 2,01 Cc, 4H3; 2,40 Ct, 2H3,* 3,15 Cq, 4H3J 5,34 Cm, 2H3; 6,5 Cs, 1H3,' 8,61 Cs, 1H3.
IV CCHC1.-.3: 2920, 2850, 1631, 1508, 1460. 1405, 1355 cm
EXEMPLO 208
Amida Ν-ί'2-meti 1-4,6-bisCeti .1 tio3pirimidin-5-i 13-CZ3-9-octadeceno i c a composto do titulo foi preparada com um rendimento de 66,7% de acordo com o processo do exemplo 4A.
H RMN CCDCl.^3; £ 0,87 Ct-, 3H3; 1,13-1,5 Cc, 24H3; 1,58 Cm, 2H3;
1,75 Cm, 2H3,‘ 2,01 Cc, 4H3ί 2,38 Ct, 2H3; 2,57 Cs, 3H3,' 3,14 Cq, 4H3,‘ 5,34 Cm, 2H3; 6,41 Cs, 1H3 .
cm
IV CCHC1.-.3; 2313, 2343, 1630, 1453, 1407, 135/, 1312
Am 1 da N-C2-met·i 1 -4,6-bi s C meti .1tio) ρ 1 r imidi n-5— i 1 3 - C Z)-9-oc tadec enoica composto do título foi preparado com um rendimento de
55% de acordo com o processo do Exemplo 4.
*H RMN CCDCI..,); δ 0,87 Ct, 3H) ί 1,18-1,48 (c, 1SH); 1,58 Cm, 2H);
1,75 Cm, 2H); 2,0 Cc, 4H); 2,33 Ct, 2H); 2,43 Cs, 6H)J 2,53 Cs, 3H)j 5,33 Cm, 2H),' 6,45 Cs, IH) .
IV CCHCI.-,); 2323, 2850, '1632, 1508, 1464, 1423, 1406,
1360 cm
EXEMPLO 210
Am ida N- £ 2,4-b i s C met i .11 i o) ρ 1 r i d i n-3-11 3 - C Z ) -3-oc tadec eno i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de
acordo com o processo do Exemp lo 4A.
RMN CCDCI.., •Σ.* ) ϊ 5 0 ; í-;& Ct, 3H); 1,18- 1,5 Cc, 13H); 1,53 Cm, 2H);
•í “?“? X , .* / c m, 2H); 2,01 Cc, 4H } ϊ x£, 41 í s + t, 5H); o P 1
Cs, : 3H); 5,34 Cm, 2H).: P C7 f J U S * , ‘.J / S » , J. 17 / , 6,82 C d, i ! 1 / ,
ρ ->c C d, IH) .
IV CCHCI...,):
50, 1687, 1552, 1461, 1375 cm
EXEMPLO 2ϋ
Amida N- C 4,6-bi s Cmet-i 1ti o 3 p i r i m i d in-5-i 1,1 -2-dodeci 1 tioac etamida composto do titulo foi preparado com um rendimento de 61% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1.^3: $ 0,87 Ct, 3H3; 1,22-1,49 Cc, 18H3; 1,67 Cm, 2H31 2,53 Cs, 6H3,' 2,74 Ct, 2H3,’ 3,41 Cs, 2H3;
1H3; 3,67 Cs, 1H3.
IV CCHC1.-.3; 2917, 2847, 1688, 1467, 1405, 1355 cm”1.
159—
EXEMPLO 212
Ν~ C 4,6-b ί s C e í i 1t i o) p i r i m idi n-5-- i 13 -2-dodec i .11 i oa c e tam i ds.
52% de acord ‘‘H RMN CCDC1
IV
EXEMPLO 213
N-C 2,4—bis (me ti .1 tio)—6—meti Ipi r idi n—3-i .1 3—2—dodec i 1 tioacetamida coiBposw ao i-3.vu.io ιοί preparaao com um renaiment-o oe o com o processo do exemplo 4A.
Q,&7 Ct, 3H),‘ 1,22-1,5 Cc, 24H),‘ 1,67 Cm, 2H); 2,74 Ct, 2H); 3,17 Cq, 4H) i 3,41 Cs, 2H),' 3,27 Cs, 1H),‘ 8,63 Cs, 1H)Í
CCHCI,-,).1 2918, 2848, 1687, 1466, 1404, 1353 cm J.
composto do titulo foi preparado com um rendimento de 45% de acordo com o processo do Exemplo 4.
H RMN CCDC1,-,); 8 0 ,87 Ct, 3H); 1,18-1,46 Cc, Í8H),1 1,67 C m, z’H)i
z, 41 C s, 3H); 2,49 C 3 , ·—·Η ) t 2, 51 Cs, 3H); 2,76 C t,
2H); 3,41 C s, 2H)j 6,66 C s, 1H .>,' 8,25 C s, ÍH) .
IV CCHCI.-, » *~‘O ·{ O OO o Z t at. J. * f atn L1 *4· O f 1678, 1561, 1476, 1337 _ ι c m -l .
EXEMPLO 214
N-E2,4-bisCmeti 1 tio)pi ridin-3-i 1 3-2-dodec 11 ticacetamida composto do titulo foi preparado com um rendimento de
24% de acordo com o processo do Exemplo 48.
·*Η RMN CCDC 1.-,3: £ 0,87 Ct, SH); 1,17-1,48 Cc, 18H); 1,67 Cm, 2H3,'
2,43 Cs, 3H); 2,76 Ct, 2H3,‘ 3,42 Cs, 2H3; 6,85 Cd,
1H3,‘ 8,28 Cd, ÍH3,‘ 8,34 Cs, 1H3 .
cm
IV CCHC1O3; 2913, 2849, 1683, 1553, 1475, 1432, 1376
EXEMPLO 215
N E 2,4-b i s C e t i 11 i o 3-6-me t i 1 p i r 1 d i n-3- i 1.1 -2-dode c i 11 i oac etam i da composto do titulo foi preparado com um rendimento de 37% de acordo com o processo do Exemplo 48.
H RMN CCDCl..,3 S 0,8/ Ct, 3H3; 1,18-1,47 Cc, 24H3,‘ 1,67 Cm, 2H3;
2,47 Cs, 3H3; 2,fl Ct, 2K 3; 2,32 Cg, 2H); 3,15 Cg,
2H 3 ; 3,41 C s, 2H 3 6,63 Cs, 1H3.: 8,24 Cs, IH) .
IV CCHCl._,3: 2320, 2850, 1680, 1553, 1474, 1337 cm
EXEMPLO 21β
ÍM— C S, 4-b i sC et i 1t i o) p i r i d i n-3- i .13 -2-dodec i 11 i oa c etam i ds composto do titulo foi preparado com um rendimento d 27% de acordo com o processo do Exemplo 48.
δ 0,87 C t, 3H)í 1, 18-1,47 C c, 24H),‘ 1,67 Cm, 2H)
{* Ί1. j ’?H *) ! S·1 i—, C q, 2H ) 3118 C q, 2H ) 3,42 C s
2H); 6,88 Cd, 1H)J 8,25 C d, 1H ) ,' 8,34 C s, ÍH) .
IV <CHClq)Í 2920, 2850, 1682, 1551, 1474, 1375 cm”1.
EXEMPLO 217
Am ida N- C 2-me t- i .1 -4,6—b i s C me til t- i o ) p i r i m idi n-5— i 13—t- r ans-3-non i 1
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento d 7% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1.-,): δ 0,87 Cm, 3H); 1,2-1,72 Cc, 16H)J 2,16 Cm, 1Η.Ή 2,41-2,64 Cc), 2,51 Cs), 2,60 Cs) Ctotal 11H) 2,34-3,28 Cc, 3H)J 6,54 Cs, ÍH); 7,12 Cc, 4H).
IV CCHCI..,): 2300, 2830, 1630, 1460 cm x .
EXEMPLO 218
Am i da N- E 4,6-b i s C met i11 i o) p i r i m i d i n-5-i13 -3- non i 1 -1,2,3. 4- te t r ah j ,-j p ,-,-2-na f to i c a composto do titulo foi preparado com um rendimento de 8% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
.1
H RMN CCDC1..,); Ô 0,37 Cm, 3H); 1,13-1,75 Cc, 16H); 2,17 Cm, IH);
2,4-2,62 Cc), 2,53 Cs) Ctotal SH); 2,93-3,27 Cc, 3H),‘ 6,6 /s, 1H),‘ 7,13 Cc, 4H); 8,66 Cs, IH).
IV C CHC1,)i 2900, 2830, 1700, 1610, 1470 c m
EXEMPLO 219
Amida N-C2,4,6-tri fluorofeni1)-trans-3-noni1-1,2,3,4-tetrabldro·
2-naftoica composto do titulo foi preparado com um rendimento de 15% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1.-,); S 0,87 C m, 3H); 1 ,2-1,74 C c, 16H); 2,14 C m, ÍH);
z , 5 C Γϋ, 2H); o 3,25 C c, 3H); 6,73 Cm, 3H): 7,11
C m, 2H)
IV CCHCl,): 2918, 2850, 1697, 1641, 1603, 1507, .1466,
1445 cm
EXEMPLO 220
Am i da
N-(6~meti 1 tioquinolin-5-ΐ 1 3-2-nonil-l, 2,3,4-tetrahldr naftol ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de
3% de acordo com o processo do Exemplo 4.
ΧΗ RMN CCOCl.^3; 8 0,37 Ct,3H),' 1,16-2,06 Cc, 17H); 2,38 Cm, 1H);
2,47 Cs, 3H3; 2,85-3,15 Cc, 3H31 3,35 Cd, 1H) ; 7,18 Cm, 5H3; 7,37 Cs, 1H>,‘ 7,47 Cd, 1H>; 7,59 Cd, 1H3; 7,99 Cd, ÍH); 8,77 Cs, 1H3.
EXEMPLO 221
Amida N-C4,6-bisCmeti1 tio)pi rimldin-5-i13-2-noni1-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf toi ca
U composto do titulo foi preparaoo com um rendimento de
11% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1,_.:>; 8 0,86 Ct, SH); 1,18-1,67 Cc, 15H); 1,91 Cm, 2H>;
2,24 Cm, 1H3; 2,45 Cs, 6H>; 2,78-2,96 Cc, 2H>; 3,07 Cm, ÍH); 3,28 Cd, ÍH); 6,74 Cs, ÍH); 7,13 Cs, 4H); 8,60 C s, 1H3.
IV CCHC1O)Í 2321, 2843, 1681, 1518, 1454, 1406, 1357 cm
164
EXEMPLO 222
N -C 2,4-b i s C met i 1t i o) -6-me t i .1 p i r 1 di n-3- i .13 -N- í 4- C3-met i .1 but· i 13 benz 113-N~c i cI ohep t- i .1 u r e i a
Ô- Icisnato de 2,4-b i sCmeti .11 io3-6-metilpiridin-3-i
Uma solução de 800 mg <4 mmol3 de 2,4-bisCmetiltio3~3-amino-6-metiIpiridina e 0,4 ml <2,3 mmol3 de cloroformato de triclorometilo em 20 ml de dioxano anidro foi submetida a refluxo sob azoto durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura in vacuo dando origem a 780 mg do composto do título (rendimento de 81%3 sob a forma de um sólido de cõr escura.
N -C 2,4-b i s C me t i 11 i o 3 -6-me t i 1 p i r i d i n-3- i 1.1 -N- C 4- C 3-me t i 1 buti13benzi 13-N-c icloheptilureia
Uma solução de 135 mg <0,6 mmol3 de isocianato do Exemplo 225A e 164 mg <0,6 mmol3 de N-cicloheptil-C4~C3-metilbu~ ti 13benzi lamina em 15 ml de cloreto de metileno foi submetida a refluxo sob azoto durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida até á temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 residuo foi cromatografado sobre 200 g de gel de silica, fazendo-se a eluição com hexano/acetat “til·-· ?
o / -· para dar origem
140 mg (rendimento de 32%3 do composto do título»sob a forma ds um sólido esbranquiçado.
Ή RMN CCDC1._,3; S 0,82 (d, 6H3 J 1,39-1,74 Cc, 13H3; 1,98 Cm, 2H3;
2,37 Cs, 3H3; 2,44 Cs, 6H3; 2,59 Ct, 2H34,37 Cm, 1H>; 4,50 Cs, 2H3; 5,47 Cs, 1H3; 6,57 Cs, 1H3;
7,18 Cd, 2H3; 7,32 Cd, 2H3.
165
XV CCHCl...,) ! 2921
Os compOstos do preparados de acordo com o
2853, 1650 título do processo do
1560, 1469
Exerftp 1 os :emplo 222 f oram
EXEMPLO 223
N -Γ 2,4-b i s Cmeti11io)-6-metilpiridin-3-113-N-[4-(2,2-dimetiIproΡ i 1) benx i 1.1 -N- c i c 1 ohep t i 1 u rela
Rendimento de 70% XH RMN CCDC1
IV
EXEMPLO 224
N -C2-meti .1-4,6-bis(meti .1 tio)pi r imidln-5-i .10-N-[4~C3-meti Ibuti 1 )benzi13-N-ç iclohept i1urela
-,)! Ô 0,38 Í.S, 3.H); 1,89-1,74 í C, ÍOH); 1,33 Cm, ZH),' 2,33 Cs, 3H); 2,44 C2s, 6H); 2,48 Cs, 2H); 4,38
Cm, ÍH); 4,52 Cs, 2H>; 5,46 Cs, ÍH); 6,57 Cs, ÍH); 7,13 Cd, 2H); 7,31 Cd, 2H).
CCHCl..,): 2922, 2853, 1651, 1561, 1470 cm *.
Rendimento de 72%.
LH RMN CC0C1.-,); 6 0,92 Cd, 6H); 1,40-1,75 Cc, 13H); 1,38 Cm, 2K);
2,44 Cs, 6H); 2,55 Cs, 3H); 2,60 Ct, 2H); 4,37 Cm, 1H); 4,51 Cs, 2H); 5,37 Cs, ÍH); 7,20 Cd, 2H); 7,31 Cd, 2H).
• 1
IV CCHCl.-,)! 2320, 2853, 1651, 1467 cm
EXEMPLO 225
Ν - C2-met i 1 -4, 6-bi s Crnet i 111 o )pi r i m i d i n-5-i 13-Ν-Γ 4-C 2, 2-d i met· 11propi 1 )bensi 13-N-c i c lohepti íureia
Rendimento de 70%.
H RMN CCDCL.-,) ; & o, 2,42 ÍH) J 7,30 83 C s, 4,5 Cd, Cs, 3H); 1,33-1,77 Cc, 10H); 2,00 Cm 3H); 4, 7,15 Cd, , 2H) 33 Cm 2H)
6H)i 2,48 C s, 1 C s, 2H)! 5, 2H) . 2H); 2, 37 C s, 55 C s, 1H),‘
IV CCHCl..., ,): ·:»□ ’?£»£?? A·. «.* «£m >ti. t } 1653, 1468, 1413 -1 cm
EXEMPLO 226 t
N -C2-meti1-4,6-bisCmeti1 tio)pirimidin-5-i13-N-C4-C3-metiIbuti 1) benz i .13 -N-bep t i 1 u r e i a
Rendimento 43%.
H RMN CCDCl.^); £ 0,86 Cm), 0,32 Cd) (total 3H); 1,20-1,72 Cc,
13H); 2,47 Cs, 6H); 2,57 Cs), 2,60 Ct) (total 5H) 3,34 Ct, 2H),‘ 4,56 Cs, 2H),’ 5,51 Cs, ÍH); 7,15 Cd 2H); 7,24 Cd, 2H).
IV CCHCl.-,); 2320, 2850, 1653, 1468, 1415 cm
167
EXEMPLO 227
Μ - £ 2,4-b i s Cme t i 11 i o) -6-me t ilpíridi n-3- i 13 -N- E 4- C benzi .13-M-hept-i .1 ureia metiibutil
Rend i mento de
H RMN (CDCl.-,); S 0,87 Cm), 0,92 Cd) Ctotal 3H)} 1,13-1,72 Cc,
I3H); 2,37 Cs, 3H),’ 2,46 Cs, 3H); 2,43 Cs, 3H) 2,63 Ct, 2H)J 3,34 Ct, 2H),’ 4,58 Cs, 2H)J 5,61 Cs 1H),‘ 6,61 Cs, IH); 7,17 Cd, 2H); 7,27 Cd, 2H).
IV CCHC1.-,); 2322, 2852, 1656, 1558, 1467 cm Χ.
EXEMPLO 228
N-E2-meti .1-4,6-bisC meti .1 ti o) pi r imidin-5-i 13-z-dec i 1-c i clopentano carboxamida composto do titulo foi preparado com um rendimento d !7,4% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDCl.^); 8 0,87 Ct, 3H)J 1,2-1,82 Cc, 24H); 2,27 Cm, 2H); 2,43 Cs, 6H),‘ 2,53 Cs, 3H); 6,6 Cs, IH).
IV CCHCU); 2321, 2851, 1681, 1450, 1407, 1360 cm .
EXEMPLO 229
Ν- C 4, 6-b i s C meti 1t i o 3 p i r i m i d i n-5- i 1,1 -2-de c i i c i c I o-pen tano c a rboxam ida composto do titulo foi preparado com ura rendimento de 20% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDCl.^3! S 0,87 C t, 3H3; 1,21-1,82 Cc, 24H3: 2,28 Cm, 2H); 2,51 Cs, 6H3; 6,69 Cs, 1H3; 8,64 Cs, 1H3.
-~1
IV CCHCI.-.3Í 2922, 2850, 1682, 1452, 1405, 1358 cm ”,
EXEMPLO 230
N-C 4,6-bisCmeti 1 tio3pl r imidin-5-i .1.1-2-dec i 1 indano-2-carboxamida composto do titulo foi preparado com um rendimento de 33,7% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDC1._,3: δ 0,86 Ct, 3H3; .1,14-1,88 Cd, 13H3,‘ 2,49 Cs, 6H3;
3,04 Cd, 2H3; 3,58 Cd, 2H3 6,63 Cs, 1H3; 7,2 Cc,
4H3J 8,63 Cs, 1H3.
cm
IV CCHCl.-,); 2922, 2850, 1687, 1526, 1458, 1407, 1359
EXEMPLO 231
Amida N-C2,4-bisCmeti 1 t-i o 3-6-meti .Ipi ridin-3-i 1 3-2-meti 1-tiotetr decanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de
66% de acordo com o processo do Exemplo 48.
*Η RMN <CDCI.-,3; £ 0,37 Ct, 3H3; 1,2-1,37 Cc, 2IH3; 2,03 Cm, 1H3;
2,31 Cs, 3H3; 2,41 Cs, 3H3! 2,50 Cs, 3H32,53 Cs, 3H3,' 3,38 Ct, 1H3.; 6,66 Cs, ÍH3; 8,05 Cs, ÍH3.
IV CCHC1O3; 2919, 2850, 1677, 1559, 1522, 1468, 1438 cm
EXEMPLO 232
Am i da N- C 2-me til -4,6-b i s C me t i 11 i o 3 p i r i m i d i n-5- j 1 3 -2-me 11.1 -ti o tetradecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de 79% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDCl,,!: £ o,37 Ct, 3H3; 1,21-1,86 Cc, 21H3; 2,04 Cm, 1H3,‘ 2,23 Cs, 3H3; 2,52 Cs, 6H3; 2,62 Cs, 3H3; 3,37 Ct, 1H 38,0 C s, 1H 3 .
IV CCHC 1...,3: 2318, 2849, 1681, 1465, 1405 cm Λ.
-170
EXEMPLO 233
Amida N-C2,4-foisC meti .1 fio3-6-meti Ipiridin-3-i 13-2-eti1 tio-fetradecanoica composto do título foi preparado com um rendimento de •51% de acordo com o processo do Exemplei 4(3.
‘H RMN CC0C1.-): 8 0,87 Ct, 3H3J 1,2-1,7 Cc, 23H); 1,8 Cm, IH);
2,06 Cm, IH); 2,41 Cs, 3H); 2,50 Cs, 3H); 2,53 Cs, 3H); 2,8 Cg, 2H3,' 3,46: Ct, IH); 6,66 Cs, IH); 8,13 C s, 1H 3 .
IV CCHCl,,): 2320, 2850, Í675, 1560, 1466 cm •1
EXEMPLO 234
Amida N-C2-meti 1-4,6-bisC meti 11 io)pi r i mi di n-5-i 1.1-2-eti 1 tiotetradecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de 51% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
lH RMN CCDC1 .,): 8 0,37 Ct, 3H3; 1 2,52 C s, 6H 3 2,62
IH); 8,08 Cs, ÍH).
Cc, 24H3; 3H); 2,73 Cg, , 03 C m, 1H ) ,* 2H3; 3,43 C t,
CCHCl.-): 2920, 2850,
1679, 1465, 1405 cm “1 /1
EXEMPLO
N- C 2-me t i1-4,6-b i s C ma t i 11 i o 3 p i r i m i d i n-5-i13-4,5-d i me til-1· r ans-2hepti1 c i cIohex-4-enecarboxamida composto do título foi preparado com um rendimento de 31% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
2H RMN CCDCl.-,3; £ 0,37 Ct, 3H3 1,16-2,48 Cc, 24H3; 2,5 Cs, 6H3}
2,59 Cs, 3H)! 6,56 Cs, 1H3.
IV CCHC1.-.3: 2918, 2850, 1687, 1458, 1406, 1360 cm”1.
EXEMPLO 236
N-C4,6-bisCmefi I ti o 3 pi r imidin-5-i .1 3-4,5-dimeti l-trans-2-hepti leic1ohex-4-enec a rboxami da
O cornpusto do ti fu 1 o f ox preparado c om um rendi men fo oe 27% de acordo com o processo do Exemplo 4A.
H RMN CCDClo3í δ 0,87 Ct, 3H3; 1,17-2,49 Cc, 24H3; 2,52 Cs, 6H3; 6,64 Cs, 1H3,' 8,65 Cs, 1H3 .
IV CCHC1... 3: 2920, 2852, 1690, 1458, 1405, 1356 cm
EXEMPLO 237
M-C6-metoxi isoquinol in-5-i 1 )-4,5-dimeti l-trans-2-hepti lei clohex4-enecarboxami da composto do título foi preparado com um rendimento de 8,5% de acordo com o processo do Exemplo 4.
H RMN CCDCI )! £ 0,86 Ct, 3H); 1 7,17 Cs, IH),' 7,39 ÍH); 8,45 Cm, ÍH);
14-2,5 C Cd, IH); 9,14 Cm,
24H) ,99 C s, 3H); IH); 7,34 Cd,
IV CCHCl :920, 2850, 1678, 1625, 1464, cm
EXEMPLO 238
Am i no-,
4-b i s C me t i 11 i o) -b-roet ilpiridi na
A uma solução de 15,5 g (0,22 mol) de metanotiolax-o de sódio em 200 ml de metanol adicionou-se lentamente com agitação sob azoto uma solução de 20,8 g (0,1 mol) de 3-nitro-2,4-dicloro-6-metiIpiridina em 150 ml de metanol. Formou-se um precipitado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada e o sólido foi lavado primeiro com metanol e em seguida com água. Obteve-se 3-nitro-2,4-bis('.meti1tio)~6~metilpiridina (18,3 g, rendimento 82%) sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 172-1760C.
*Η RMN CCDC1O)Í £ 2,45 Cs, 3H); 2,51 Cs, 3H),' 2,55 Cs, 3H); 6,77 C s, 1H).
Uma mistura de 18,9 g <0,082 mol) de 3-nitro-2,4-bis~ <metiltio)-6-metiIpiridina e 18,3 g de níquel de Raney em 600 ml de 1,4-dioxano e 300 ml de metanol foi agitada com hidrogénio <15 psi) num aparelho de hidrogenação de Parr durante 3,5 horas. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrad secura in vacuo. 0 residuo sólido foi cromatografado sobre gel de silica C650 g), fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo 9.’1 para dar origem a 14,0 g (rendimento de 85%) do composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado.
RMN CCDCl..,); 8 2,42 Cs, 3H); 2,44 Cs, 3H); 2,53 Cs, 3H); 4,02 Cb, 2H); 6,72 Cs, 1H).
Os compos tos titulo dos Exemplos 239-241 foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 238.
-174EXEMPLO 233
â. 3-Am i no-2,4-b i s Cme t i .11 i o) p i r i di na ^y (Rendimento de 73%)
RMN <CDCl.-,).‘ δ 2,45 Cs, 3H)J 2,60 Cs, 3H),' 2,60 Cs, 3H),' 4,14
O
Cb, 2H),’ 6,38 Cd, ÍH); 7,30 Cd, 1H).
EXEMPLO 240
B. 3-Am i no-2,4-b i s C et i11 i o)p i r i d ina
C Rend i men to de 86%)
H RMN CCDCl.-;); δ 1,29 Ct, 3H)J 1,34 Ct, 3H)J 2,91 Cq, 3H); 3,21 Cq, 3H); 4,30 C b, 2H); 6,93 C d, 1H ) J 7,86 C d, 1H)
EXEMPLO 241
C. 3-Am i no-2,4-b i s C et i1 ) -6-me t i 1 pi r i d i na
C r end i men to de 86%)
H RMN CCDC1.-.): δ 1,30 Ct, 3H); 1,32 Ct, 3H); 2,40 Cs, 3H); 2,90 C q , ZH ) 1 81 18 ¢. q, ZH1 ί 8,18 C q , ZH ) 4,18 C b , ZH1
6,79 C s, 1H).
175
EXEMPLO 242
Am i da C 283 -M- Γ 2,4-b i s (me t i .1t i o)-6- (. met i 1 p i r i d i n-3- i 1.1 -2-hexi 11 i odecanoica <S3-<-3-2-Hexi1tiodecanoica, preparada de acordo com o
Exemplo 18, foi acopΪada com 3-amino-2,4-bi s <meti11io3-6-meti1piridina pelo processo do Exemplo 4E; para dar origem ao composto do titulo com um rendimento de 55%,* Ca3’ = -59o CCH._,OH3. Uma amostra recristalizada a partir de éter de petróleo tinha um p.f. ,RT
81-83°C e Cal·
-66 0 C CH._ OH 3 .
EXEMPLO 243
Amida C2R3-N-C2,4-bis(meti 1 ti o 3-6—meti Ipi ridin-3-i 1 3-2-hexi 1 ti<
decanoica composto do titulo foi preparado com um rendimento de
30,1% de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 243. Uma amostra recristalizada a partir de éter de petróleo tinha um p.f.
de 80-82*0 e E«3Rr._ - +61,7° CCH..OH3.
O 8
EXEMPLOS 244
Am i da (283 -Μ- C2-meti .1 -4,6-b i s(meti 11io3pi r imidin-5-i 13-2-hexi 1 · tiodecanoi ca composto do titulo foi preparado com um rendimento de 47,2% pelo acoplamento de ácido S-C-3-2-hexi1tiodecanoico com
5-am i no-4,6-b i s Cme t i11 ίo 3-2-me t i 1 p i r i m i d i na de a c o r do c om o processo do Exemplo 4A. Uma amostra recristalizada a partir de éter dietílico tinha um p.f. de 98-100°C e C«3
RT •176EXEMPLO 246
Am i da C 2R) -N- C 2-met-11-4,6-b i s ( me til t i o) p i r i m idi n-5- j 13 -2-hex 11 · tiodecanoi ca composto do titulo foi preparado 50,3% por meio de um processo semelhante ao amostra recristalizada a partir de éter die com um rendiment do exemp1o 245. tílico tinha um
Uma
p.f.
de 95-97,5°C e E«3
RT +56,0° <CHo0H).
EXEMPLO 246
Amida (2S)~N~C6~(meti 1 tio)guinol in-5-i .1,
-hexiItiodecanoi ca composto do titulo foi preparado pelo de ácido 3-<->-2~hexilíio-decanoico com S-amino-5 lina (Exemplo 34) ds acordo com o processo do Ex114-115°C.
r ea c op1amen to met i11 i ogui nomplo 25. P.f.
analítica
Rotação óptica,' Γ<χ3’'''ρ = -52° (em CDCl.-,).
da pureza enantiomérica foi realizada usando
A analise uma coluna
HPL6 Chiracel UL?.
iM-C6-meti 1 tioquinol in-S-i 13-2-bromodecanamida
A uma solução agitada de ácido 2-brornodecanoíco <184 mg, 0,73 mmol 3 em CH.-.C1.-, <3,0 mi 3 foi injectado por seringa cloreto de oxalilo <0,06 ml, IOS mol %3 e em seguida DMF <1 gota3. Após agitação â temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se N-meti1 morfoiina <0,24 ml, 300 mol %3. A est-a mistura foi injectada uma solução de S-amino-6-meti1tioquinolina < 138 mg, 100 mol%) em 0H.-tul.«t <2, <3 ml 3 . Após agitaçao a temperatu ra ambiente durante 30 minutos adicionais a mistura da reacção foi diluída com CH.-.C1.-, <30 ml 3, vertida para H..,PO^ 1,0 M <100 ml 3, e extraida com CH.-.CI.-. <3 x 30 ml 3 . Os extractos combinados foram secos < Na.-60,3, evaporados, e cromatograf ados ussrtoo 1% de 2 4 acetato de trietilaminaίacetato de etilo como eluentes para dar origem ao composto do título <192 mg, rendimento 62%3.
IV CCDC1....3 33S0, 2330-2820, 1710 cm”1.
7,63 Cd, 1H3, 7=3,4 Hz3; 4,57 Cdd, IH, , 15 Cm,
H RMN < CDC13 .* & 8,34 < m, 1H 3 8,0S < m, 3H 3
Hz3; 7,41 Cdd, IH, 7=3,7, 8,5
7=5,S, 8,3 Hz3,‘ 2,54 Cs, 3H3; 2,25 Cm, ÍH3; Cm, 1H3; 1,58 Cm, 2H3; 1,26 Cm, 10H3; 0,35
3H 3 .
1,
Λ.
•178EXEMPLP 248
N-C6-meti .1 tioguinol in-5-i .1 )-2-hex.i laminodecanamida
Uma mistura de N-C6-meti 1 tioquinolin-5-i 1 )-2-bromodecanamida <200 mg, 0,47 mmol) e n-hexilamina <10 ml) foi aquecida a 12O°C durante 1 hora, arrerecida ate á τ-emperatura ambiente, e cromatografada usando trietilaminaίacetato de etilo;hexano l;24;25 como eluentes para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo côr de rosa <184 mg, rendimento 88%).
IV CCHCl.,) 3280, 2940-2860, 1680 cm.
1H RMN CCDCI..,) 8 9,38 Cs, IH); 8,80 Cm, IH); 7,97 Cm, 2H>; 7,62
Cd, IH, J=8,8 Hz): 7,36 Cdd, IH, J=4,3, S,6Hz);
3,28. Cdd, ÍH, J=4,7, 8,6 Hz); 2,86 Cm, IH), 2,78
Cm, IH); 2,61 Cs, 3H); 1,98 Cm, ÍH); 1,74 Cm, IH);
1,66 Cm, SH); 1,30 Cm, Í6H),‘ 0,86 Cm, 6H). Espec— + x>ro de massa m/e C intensidade relativa); M 444,30 C82), 226,40 Cl00).
Anal. Cale, para C.-...H,,, N...08; C, 70,4; H, 9,3; N, 26 41 3
Encontrados ί
70,3; H, 3,4; N, 3,5.
EXEMPLO 249
N-C 6-meti .1 tioquinol in-S-i 1 )-2-N, N-C Cac i .1) C hexi 1 )3amino-decanamida
A uma solução agitada de N-C6-meti1tioquinolin-5-i1)-2~ -hex i1am i nodec anarni da C 200 mg, 0,45 mmo1) em p i r i d ina C í 0 m1) adicionou-se de uma só vez anidrido acético (2,0 ml). Após agitação è temperatura ambiente durante X hora, a mistura foi vertida para H._,P0, 1,0 M C200 ml) e extraída com CH_,C1.-, C3 x 100 *4· xL di.
ml). Us extractos combinados foram secos , evaporados, e cromatografados usando acetato de etilo como eluente para dar origem ao composto do titulo (200 mg, rendimento 91%).
H RMN CCDCl.,,) 8 3,81 Cd, 1H, -J=2,9 Hz); 8,55 Cs, 1H); 8,01 Cd,
1H, J=6,7 Hz); 3,00 Cd, ÍH, -.1=2,0 Hz); 7,60 Cd, 1H, J=9,l Hz); 7,3:6 Cdd, ÍH, J=4,2, 8,6 Hz); 7,60
Cd, l.H), J=3,l Hz); 7,36 Cdd, 1H, J=4,2, 3,6 Hz);
7,50 Cd, ÍH, J=9,i Hz); 7,36 Cdd, ÍH, J=4,2, 8,6
Hz); 4,95 C m, 1H)i 3,33 C t, 2H, J=8,3 Hz); 2,50 s, -JH); 2 í 24 c s, 8h ?; 2,15 Cm, 1Η ?; 1,33 c m, 1H ?; 1,66 Cm, 2H); 1,25 Cm, 18H); 0,86 Cm, 6H).
Espectro de massa m/e (intensidade relativa): 436,8(87), 296,3 C62), 268,3(32), 226,3 CÍ00).
-l·
EXEMPLO 2-50
N C b metil x- i ogu i no 1 i n 5 11) 2 N, N L C hex x1 ) C me t x 1 su 1 f onx .1) 1 am x no— decanamida
A uma so 1 uç ão ag x t-ada de N~ C 6-met· i 11- i ogu i no 1 i n-5- i 1) ~2~ -hexilaminodecanamida <200 mg, 0,45 mmol) e trietilamina <0,19 Γη 1, %?00 mol%) em uH.-,CI, <5 ml) adicionou—se gota a gota uma mistura de cloreto de metanessulfonilo <0,038 ml, 110 mol%) em <5 ml) a 0°C. Apôs agitação a 0°C durante 30 minutos, a mistura da reaeção foi dexxada aguecer até a temperatura ambien te. Apôs agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi cromatográf ada usando .1% de trietilamina:acetato de etilo como eluentes para dar origem ao composto do titulo <120 mg, rendimento 51%).
H RMN CCDCl,) 5 8,34 Cs, IH); 3,31 Cs, IH); 8,13 Cd, IH), -.1=3,4 Hz); 8,05 Cd, IH, ,T=9,0 Hz); 7,64 Cd, ÍH, -.1=9,0 Hz); 7,42 Cdd, IH, ..1=4,2, 8,5 Hz); 4,51 Ct, IH, ,J=7,4 Hz ) ; 3,40 < m, 3H ) ; 3,01 C s, 3H ) í 2 ·. 54 C s,
3H); 2,19 Cm, ÍH); 1,77 Cm, 2H)J 1,28 Cm, 18H)J 0,87 C m, SH).
C 100 ) .
EXEMPLO 2-5ί
N- C 6-met i 11 i oqui nc» 1 i n-5~ i 1 3 ~2-N, Μ- E C benzeness» 1 f oni .1 3 - C hex i 13 .1 am i nodec anam i da composto do título foi preparado de acordo processo do Exemplo 250.
>m o
8 8, 85 Cs, 1H )·, 8,50 C s, 1H); 8,22 C d, ÍH, J=S Λ í **h
Hz 3; 8, 11 Cd, ÍH, J= 9,0 Hz); 7,91 Cm ·, 2H3; 7,6í
t. d, ÍH, J=9,0 Hz 3 ,‘ 7 co , C m, 3H3; 7, 45 Cdd, ÍH,
J=4, .1 , 8,5 Hz ); 4,45 ct, 1H, J=7,3 Hz 3; 3,43 C m,
2H3; 3,28 Cm, íH); 2 , 55 Cs, 3H3; 2, 06 C m, •i U ··. i π / j
.1,76 C m, 2H 3 1,20 Cm 1! iH); 0,86 Cm, 6H3 .
Espectro de massa m/e (intensidade relativa); M 584,4
4“
EXEMPLO 252
N-E 4-d i me t· i 1 am i no-5- (c i ano3
C hex ,i I ) am i nop i r i m idi n-5- 1 1 3 -2-N , ΝΕΕ c i ano) (hexi13 3 am i nodecanam i da
A uma solução agitada de N-E4-dimetilamino-6-hexiíaminopirimidin-5-i13-2-hexilaminodecanamida <200 mg, 0,41 mmol),
N-metil morfolino <5 gotas) em vez cianobrometo sólido <35 temperatura ambiente durante .1 usando acetato de etiloihexa.no ao composto do titulo <130 mg,
THF <5 ml 3 adicionou-se de uma só mg, 220 mo λ %). Apos agitação a hora a mistura foi crornatografada 1ί1 como eluentes para dar origem rend i mento 53%).
ÍV CCHCI.-,3 3450, 3000-2800, 2200, 1740, 1550, 1600 cm
H RMN CCDCI...,) 6' 3,24 Cs, IH),’ 4,22 Cm, IH),’ 4,07 Cm, 2H3; 3,40
C m, 2H3; 3, 18 C m, 1H 3 ; 2,37 Cs, 3H3; 2,36 Cs, 3H3
*“» -j 2 C m, IH); 1,94 Cm, IH); 1,64 C m, 2H); 1,49 C m
2H3 ; i, 28 ί C m, 24H 3; 0, 86 C m, 8H3 .
Espectro de massa m/e <intensidade relativa); M 542 c i oo 3
Anal, ί Cale, para CH._lC.Np,D; C, 55,6; H, 9,7; N, 20,/;
C, 66,4; H, 3,8; N, 20,6.
Encontrados;
EXEMPLO 253 j\j—(fi—rj-.et-i 1 t ioi soguinol in—5—i .1 3—2—<hexi 1 fio)decanamida
-G 1 o r obenza 1 de i do ( í 0 g 3 d i spon í ve 1 c orne r c i a 1 men te < 1 <3 g) foi ciclizado com aminoacetaldeido dietil acetal de acordo com o processo de Hendrxckson, et a 1 . , J. Org. t-hem. , 43, 8844, <19833, para dar origem a 6-c1oroisoquinoiina <500 mg3. Azotação do produto obtido usando o processo de Campbell et. al., J. Am.
Chem. Soc., 58, 1559 <19463 deu origem a 6-cloro-5-nitroisoquinolina <700 mg). A substituição de tiometôxido por 6~cloro de acordo com o pro cesso de Massxe, lowa 8 ta te ool 1 . J. 6c x . , 21, 41 <19453 <Ca 415 3033 g) deu origem a 6-meti1tio-5-nitroisoquinolina <632 mg). Este material <200 mg) foi reduzido usando cloreto estanhoso <2,0 g) e ácido clorídrico concentrado <30 ml 3 para dar origem a 5-amino-6~<meti1 tio3isoquinoiina <143 mg). Este material <140 mg) foi acoplado com ácido 2-hexi .1 tiodecanoi co Cpreparado de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1 e 33 usando o proc esso de—>c r x to no Exemp*l í t í tu1o < 80 mg 3.
oc para dar 1igem ao composto do
Ή RMN CCDCl.-,) 6 9,16 <s, 1.H3; 8,59 <s, 1H3,' 8,48 <d, J=5,9 Hz),'
7,88 <d, 1H, -J=8,7 Hz)5 7,43
2H); 3,54
1H, J=6,3, 8,1 Hz); 2,79 Ct, 2H, -J=7,4 Hz);
<s, 3H3; 2,12 <m, ΪΗ3; 1,88 <m, 1H3; 1,65 Cm, 4H3; 1,30 <m, 16 H); 0,88 <m, 6H3.
Espectro de massa m/e < intensidade relativa.) : M 461,3;
Anal. calc. para C..„_H, ...N.-,08._,; 26 4u 2 2 c, C7 O * ·' i l H, 3,3; N, C i » i Λ /
Encontrados í c, 67,9; H, 8,9; N, 6, 1 .
EXEMPLO 254
N- C 4, 6-b i s í d i met i 1 aia i no) p i rim i di n-5- 1 13 -c i s-9-oc tadec anam i da
5-Am i no-4, 6-b i s í d i me t i .1 am i no ) p i r .i m i d i na í pr epa rada reagi ndo 4,6-d i c1oro-5-ηi trop i r im idina d i spon í ve 1 comer ciai mente com excesso de dimetilamina seguindo-se redução do grupo nitro de acordo com o processo de Jacobs et. al., J. Am. Chem. Soc., 42, 2278 (1920)) foi acoplada com cloreto de oleoilo usando o processo descrito no Exemplo 4 para dar origem ao composto do título.
H RMN ÍCDC1O) 8 8,15 <ε, 1H),' 7,52 ís, 1H),‘ 5,31 ím, 2H); 3,06 ís, SH)J 2,99 ís, 6H); 1,98 ím, 4H),‘ 1,72 ím, 2H),’ 1,24 Cm, 22H); 0,85 ím, 3H).
Espectro de massa m/e (intensidade relativa)! M 446 Í100), 182 (47).
EXEMPLO
IM-C4-d imet-i lamino-S-c loropi rim idi n--5-~i 13-c is-9-oc tadecenamida
5-Ami ηο-4-C d imet-i 1 )am.ino-6-c loropi rirni d ina (preparada reagindo S-amino-4,6-dicloropirimidina disponível comercialment-e com excesso de dimetilamina) foi acoplada com cloreto de oleoilo de acordo com o processo descrito no Exemplo 4 para dar origem ao composto do título.
IV CCHC1...,) 3400, 3000-2300, Í700, 1570 cm”* 1.
H RMN CCDC1.-,) δ 8,23 Cs, ÍH); 6,82 Cs, 1H),‘ 5,34 Cm, 2H); 3,15
Cs, 6H); 2,40 Ct-, 2H, J=7,6 Hz); 2,01 Cm, 4H3;
1,73 Cm, 2H3; 1,25 Cm, 2OH3; 0,86 Cm, 3H3.
Espectro de massa m/e Cint-ensida.de relativa) ; M 437
C100 3.
Anal . ; cal c . para C,_,Η ., N .001 ; C, &£, 0; H, 3,5; N, 12,8.
Zj. £ Zf.
Encontrados;
C, 65,7; H, 9,5; N, 12,9.
EXEMPLO 256
M— ç 4-d i met. i 1 am i ηο-6-met i 1 ti op i r i m i di n-5-- i 13 -~c i s-3-oc tadecenam i da
5-Amino~4-dimeti .1 am 1 no 6—met1.11iopi r imi oina C preparada por reacção de S-amino-4-dimetilamino-6-cloropirimidina com tiometóxido de sódio) foi acoplada com cloreto de oleoilo usando o< processo descrito no Exemplo 4 para dar origem ao composto do t í tu 1 o.
IV CKBr) 3220, 3000—2300, Í650, 1550 cm .
1H RMN CCDCl^) $ 3,32 Cs, 1H3,‘ 6,68 Cs, 1H3 J 5,33 Cm, 2H3; 3,09
Cs, 6H3; 2,45 Cs, 3H3; 2,37 Ct, 2H, -J=7,7 Hz 3 ;
2,00 C m, 4H 3; 1,72 C m, 2H 3; 1,25 C m, 20H 3 ; 0,36
C m, 3H 3.
tspectro de massa m/e c intensidade relativa?! M C 62 3, 1 35 C100 3.
Encontrados:
Anal. Cale, para C._:C.H44N^0S; C, 66,9; H, 3,3; N, 12,5.
C, 67,3; H, 10,2; N, 12,4.
EXEMPLO 257
N- C 4-bromoi sogui no 1 1 n-5- i ,1 3-2-h .ι 1 t i uQ6 c a nam i da
5-Amino-4~bromoisoquinolina (preparada de acordo com o processo descrito por Gordon et. al . , J. Het. Chem., 4, 410 (196733 foi acoplada com ácido 2-hexi1tiodecanoico (preparado pelos processos descritos nos Exemplos 1 e 33 usando o processo descrito no Exemplo 25 para dar origem ao composto do. titulo.
H RMN
IV CCHCl.-, 3 3320, 3000—2800, 16 80 c m -1
CCDC1... 3 S 10 ,10 Cs, 1H3; 9,11 Cs, IH); O c o / Qu í s, 1H 3; 8,51
Cd, IH, J=7,7 Hz); 7,82 C dd, IH, -J —1,ζ, o,i Hz);
7,67 Ct, IH, J=8,0 Hz); 3,50 Ct, IH, J=7,3 Hz);
2,60 Ct, 2H, ,T=7,3 Hz); 2,05 C m, 1H 3 ,’ 1,82 Cm,
IH); 1,53 C m, 4H ) ; 1 ,2:4 C m, 16H); 0,85 Cm, 6H ) .
Espectro de massa m/e j C intensidade relati Vâ ) ; : li 435
C 50 3, 415 Cl00).
Anal. calc. para C,-lC.H( «3>< *«·' ,3_No08Br; C, O f 60,8; H, *7 * / ? »..· ι N, 5, 7 f .
Encon trados: Γ* '-· i 6.1,0; H, 7 . ! N, 5, 7
EXEMPLO 258
N~ ( 4-met i 1t 1 o i sogu i no 1 i n-5- í 1') hex i 1t i odecanam i da
5-Amíno-4~bromoisoguinolina (preparada de acordo com o processo descrito por Gordon et al. , J. Het. Chem., 4, 410 C1367)) foi deixada reagir com tiornetóxido de sódio de acordo com o processo de Massie, lowa State Coli, -.7. Sei., 21, 41 (1346) (Ca. 41; 3044 g) para dar origem a 5—amino—4—meti 1tioisoguinoli — na. Este material foi acoplado com ácido 2-hexi1tiodecanoico (preparado pelos processos descritos nos Exemplos 1 e 3) usando o processo descrito no Exemplo 25 para dar origem ao composto· do· t i tu 1 o.
IV CKBr) 3230, 3000—2800, 1660 cm
H RMN CCDCl..,) 8 .11,65 Cs, IH); 9,12 Cs, IH); 8,84 Cd, IH, J=7,8
O
Hz); 8,63 Cs, IH); 7,76 Cdd, IH, J=í,2, 8,1 Hz);
7.64 Ct, IH, J=8,0 Hz); 3,44 Ct, IH, J=7,5 Hz);
2.65 Cm, 2H); 2,53 Cs, 3H); 2,03 Cm, IH); 1,33 Cm, IH); 1,53 Cm, 4H); 1,24 Cm, 16H); 0,84 Cm, 6H).
Espectro de massa m/e (intensidade relativa): M 461,3
C 100 )
Anal. calc. para C.-..-HΛ...Ν,-,08..,; C, 6/,8; H, 8,8; N, 6,1
Encc«ntradc«s:
C, 68,0; H, 8,9; N, 6,0,
EXEMPLO 253
N-C 4-bromoisoguinol in-5-i 1 )-c is-9-oc t-adec enam ida
5-Amino-4-bromoisoquinol .ina (preparada de acordo com o processo descrito por Gordon et al. , J. Het. Chem., 4, 4Í0 C1967)) foi acoplada com cloreto de oleoilo usando o processo descrito no Exemplo 4, para dar origem ao composto do título.
^y
IV CCHC1...,) 3420, 3000—2800, 1695 cm
£ 9,10 Cs, 1H>; 9,04 Cs, íH); O £ C í* «- »_» i \ Ϊ2 J ÍH)
Cd, 1H, -J=7,3 Hz); 7,80 Cd, ÍH, -J=8,0 Hz
Ct, ÍH, -J=7,9 Hz); 5,33 C m, 2H); 2,49 C t,
7,3 Hz); 2,00 Cm, 3H); 21H); 0,86 C m, 3H). 1,80 C f ίϊ I ZH ) ; 1
:tro de massa m/e Cintensi 0, 407,3 C100). dade rela y.· ,. v a) : M
a C._.„H.,.-1N._0Br i C, 66,8; H O 3 3 1 * M A 3 ÍM 3 cr f o
v t c» f } ·«»}
H, 8,4; N, 5,6
Encontrados
EXEMPLO 260
M- <4-d imet-i lamino-6-hexi laminopi rimidin-5-i1 )-2-hexi laminodecanami da
5-Amino-4~C dimeti 1 )amino-6-c loropi rimidina (preparada tal como foi descrito no Exemplo 257) foi acoplada com ácido 2-bromodecanoico usando o processo descrito no Exemplo 249, seguindo-se a adição de n-hexilamina tal como foi descrito no Exemplo 250 para dar origem ao composto do titulo.
IV CCHCl...,)
50, 3000-2700, 1660, 1600 cm ‘H RMN CCDCl.-,) & 3,36 Cs, ÍH); 3,20 Cs, ÍH); 5,47 Ct, 1H, J=5,0
Hz); 3,40 Cm, 2H); 3,13 Cm, 1H);
2,66 Cm, 2H); 1,85 Cm, ÍH);
C m, 8H).
6H ); 0,86
1,44 Cm, 31H);
Espectro de massa m/e (intensidade relativa): M 491,5
C 100) .
Anal. calc. para CooHi=zNc.0; C, 68,5; H, 11,1; N, 17,1. .ϋΰ *l* ·«.· *4· *z*
Encontrados;
C, 68,8; H, 11,3; N, 17,5.

Claims (4)

lê. Processo para a prparação de ust fórmula: ompost-o com XXVI XXVII R , R e R podem ser iguais ou diferentes, (a) são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, <Calquilo, ft, XR“$, fenil-CC^-C^) alquilo, e (.Ç----C·') c ic loalqui l-<Ch -C>) alquilo, com a condi cão de que pelo o b _ .* - b
1 fe em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidina ou morfolina; e em
J.&
quando 1 i gados a um sis tema b i c í c .1 i c o, podem ser ligados a qualquer anel desse sistema, com a condição ds que não mais ds substituintes não hidrogénio possam sei de ent-ri CC,-CJ o grupo
um dos sns i s C? R” são i gua i s c ons i s tindo meti lo e f 1 uo
em hidrogénio,
R , R e R sao iguais ou oi f erem-es; R é seleccionado
CC.-C.) alcoxi, X *·!· e R e R são cada um deles independentemente seleccionados de entre o grupo consistindo em
CC,-C > alcoxi, CC,-C.) alquiltio, metilo e fluoroí 1 *i* X 4·
B, D, E e G são seleccionados de entre o grupo consistindo em azoto e carbono, com a condição de que um ou mais de entre B, D e E é azoto, e com a condição de que quando S é azoto, o grupo XXVI esteja ligado ao azoto da fórmula 1 na posição 4 ou -5 do anel pirimidina (designado por a e b) í e R1' s temente de entre •i O
R são cada um deles seleccionados independengrupo consistindo em CC.-Calquilo de X ou ramificada, feni1-CC^-C^) alquilo,
CC -C-.) 1 fc· alqui If eni 1-CC. -C._ ) alqui lo : 1 c>
com a condição de que quando R‘ é um grupo com 7 g g fórmula aXVII, R , R e R são cada um deles metoxi:
ou seu sal farmaceuticamente aceitável,
17 18 em gue R‘ ' e R' ? λ · caracterizado por compreender a reacção de uma amina secundária c om a fór mu la NHR1' R1 , são tal como foram j definidos anteriormente, com um composto com a fórmula R NCO, em 1 que R é tal como foi definido anteriormente.
fórmula:
em que X e R‘ sã; um de entre R'“' e entre hidrogénio, neto contendo 4 a tal como foram definidos na
,..,4 é hidrogénio e o outro <Cj-C4> alquilo OU A, M que .16 átomos de carbono e zero, reivindicação 1, e é se1ec c i onado de fi é um hidrocarbouma ou duas duplas
1i gações, carac ter i zado por c omp r eender:
Ca) a reacção de um composto com a fórmula!
em que com a mente,
CH3CH2O
R3 e R4 são definidos como anteriormente, í O 1 <>
formula HXR em que X e R ' são definidos e uma base para produzir um composto com a com um composto c orno a n t e r i o r ~ fórmula!
ch3ch2o·
R
XR
R*
VI'
Cb) a reacção do referido composto com a fórmula VI com um composto hidróxido.
Sã. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido composto com a fórmula VI ser obtido por um método compreendendo!
Ca) a reacção de um composto com a fórmula!
Μ· -Μ em que R e R são definidos tal como na Reivindicação 4, com c 1 o r e to de ti on i 1 o;
(a 3 c om
Cb3 com
Cb3 a reacção do produto resultante da reacção do passo bromo na presença de uma quantidade catalítica de iodo; e
Cc3 a reacção do produto resultante da reacção do passo etanol.
F rocesso para a preparação de um composto com a fórmula!
em que R , X, RrlO
R' e R são definidos tal como na reivindicação 4, caracterizado por compreender a reacção de um composto com
1 Q Ofj «_ 1 m». 4M u.* IW. 4m ’·» m..
NR R , ern que R e R' são iguais ou diferentes e são cionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, selec<CrC4:S alquilo, fenilo, fenilo substituído, CC^C^3 acilo, aroilo, e
-197- aroilo substituído, em que os referidos grupos fenilo substituído e aroilo substituído são substituídos com um ou mais substituintes se1eccionados independentemente de entre o grupo consistindo em CC -C ) alquilo, CC -C ) alcoxi, CC,-Cf-) alquiltio, halogéni * * y O “* ·· (j e tr i f 1 uorornet i lo ou R “ e
=.1 ,1 a fórmula R NH.-,, em que R é agente eIi m i nador de âc idos.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por o referido composto com a fórmula IV ser obtido por reacção de um composto com a fórmula
III em que R*, R'“ e R são definidos tal como na reivindicação í ,· com um agente de cloração ou de bromação.
3ã. — Processo para a preparação de um composto com fórmula:
em que
JL>7
IE
XXVI or .6
R1S e R16 ?ão cada um deles independenx-emenx-e seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, fluoro, c 1 o r o, b r orno, i odo, C C -C^ 3 a .1 qu i 1 o, '1 '1
1oa1qu i1o, C cr 'C4'3 tio, fenil < L'i“ <;4·'} , heteroarilo xi , e
1-CC,-C_> 1 fc·
CC,~C_) 1 &
subs ti tu i dos, benzotiazoles substituídos, e pxrxdinas substituídas; em que os substituintes no fenilo substituido, tiazoles substituídos, benzotiazoles substxtuxdc pxrxdinas substi tu idas são selecc .tonados de entre o grupo consistindo em CC -C.) alcoxi, CC„-C,> 3. *·*· Λ *4· a 1 qui 11 io, C C -C_) alquilo, halo e tr i f 1 uorornet i 1 o ·' .1 fr
Et· D, E e G são seleccionados de entre o grupo consistindo em azoto e carbono, com a condicão de que um ou mais de entre B, D e E é azoto, e com a condi cão de que quando G é azoto, o grupo XXVI esteja ligado ao azoto da fórmula I na posição 4 ou 5 do anel pirimidina (designado por a e b);
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterxzado por compreender;
a reacção de um composto com a fórmula em que W é cloro ou bromo e R' anteriormente, com uma amina com definido como anteriormente, e um
R” ;»** são de f i n idos c omo
1 P.
gue R”, R, R' e R, guando ligados a um sistema bicíclico, podem ser ligados a qualquer anel desse sistema, com a condição de gue não mais de 3 substituintes não hidrogénio possam ser ligados a qualquer um dos aneis desse sistema:
R' , R'~‘ e RJ são iguais ou diferentes; R' é seieccionadc de entre o grupo consistindo em hidrogénio, .3 alcoxi,
CCj-C^) alquii tio, metilo e f luoro; e R’~' e R“’ são cada um deles independentemente seleccionatíos de entre o grupo consistindo em CC.,~Cp alcoxi, CC\-C,) alquiltio, metilo e fluoro!
.10 seleccionado de entre o grupo consistindo em <C.~C,.„.,> cicloalquilo, (.C,~C {· C4“C12^ c ic loalqui 1-CC, -C^.) .1 fc·
12' ax qui1
Cf en i 1 o subs t i tu i do> - < C, -C) a 1 qu ilo, .1 fc· <Cí-C6>
alquil-<fen i1o subs ti tu i do), alquilo linear ou ramificado, a1qu ilo, a1qu i1-fen x1o, iazo1es
1 -'4' referidos grupos fenilo substituído aroilo substituído, em que >: e aroilo substituído são substituidos com um ou mai substituintes selsccionados independentemente de entre o grupo consistindo em (0,-0/.3 alquilo, (0,-0,.3 alcoxi, (0,-0,.3 alquiltio, halogéni xo 1 r O e trifluorometilo ou R' e i 6 em conjunto com o azoto ao qual •134 eles estão ligados, formam um anel piperidina ou morfolina; e em „15
1(3 au A,‘ com a condição de que quando R'1 é um grupo com a fórmula XXVI ou um grupo com a fórmula XaVI em que õ é azoto e em que nem R', R~ nem R“'“ é NRi zRi'·, (0^-0,.3 alquiltio, CC^-C^l cicloalqui1 tio, feni1-(0^-0^3 alquiltio, feniltio ou heterc>a.1 qui 11io, R e R , em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, não formem um anel (0..,-0^,3 cicloalquilo contendo apenas átomos de carbono;
A é um hidrocarboneto contendo 4 a 16 átomos de carbono e 0, 1 ou 2 duplas ligações:
X é 0, 8, SO, SO,, NH, NR^CO ou NSO^R , em que R é hidrogénio ou (C^-0^3 alquilo e R''~ ê (0^-0^3 alquilo, fenilo ou tcrc3) alquil-fenilo:
í \ S> d ί»* ;ada um deles ι n d e ρ e n d e n t em e n t ê selsccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, fluoro, c .1 oro, bromo, i odo, (0, -0 , 3 a 1 qui .1 o, (0, -0 . 3 ha 1 oa 1 qui 1 o, <0, -0 , 3 (0,-0,3 1 4 alquiltio, feniltio substituído, heteroari1 tio, heteroariloxi, e NR1 -'r4^, que R^ © R^ são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o alcoxi, (0,-0,.3 alquiltio, (0..-0.,3 c i c loalqui 1 tio, fenil 1 6 6 / gr upo c onsi sti ndo em h i drogén i o, (0-0,3 1 4 __ » ·». /··» 7 ·*, »·» ··, 4 7
1 q 2h NR'Í_R , <C alqui .1 tio, Rk’, R'·
A j ou
--C.-) alquiltio, CC-.--C-.) c i c loalqui 1 tio, f eni 1-CC,-C., > 1 b 5 7 14 feniltio ou heteroalquiltio, ou pelo menos um de entre
R^’, R'! e R4 deve ser XRiV, ou dois de entre R
R,4
Chs?V€?Fi> Sc?
<b) R'* e R’' em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um sistema cíclico ou bicíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em (C.z~Cy'.i cicloalquilo, CC.-,-C7>
i c 1 oa 1 quen i 1 o, C C,_-C, , ) b 14 bi c i c loalqui lo, CC^-C^l bicicloalqueni lo, e sistemas condensados comi ari Io e condensados comi hetero arilo contendo 8 a 15 átomos de carbono, em que um anel dos referidos sistemas condensados com arilo e condensados com heteroarilo é aromático e em que o anel contendo o carbono ao qual R“ e R‘“‘ estão ligados é não aromático, em que um dos carbonos do referido anel aromático e facultativamente substituído por enxofre ou oxigénio, em que um ou mais carbonos do referido anel não aromático éCsão) facuitativamente substit-uidoCs) por enxofre ou oxigénio, e em que um ou mais carbonos do referido anel aromático éCsão) f acu 1 tat ivamente substituidoCs) por azoto,' sendo um ou dois carbonos dos referidos grupos cicloalquilo ou bicicloalquilo facultativamente substituidoCs) por enxofre ou oxigénio, e sendo o referido sistema cíclico ou bicíclico facultativamente substituído com um ou cinco substituintes seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em fenilo, fenilo substituído, CC,~C.-> alquilo e A, com a condição de que um e apenas um i c·
193- dos referidos substituintes seja A, e um ezapena?- um dos referidos substituintes seja fenilo ou fenilo suBstTtuido, sendo <
referido fenilo substituído com um ou mais substituintes
SA1©C* c i onados i ndependentemente de en tr e grupo consistindo em ( 0, ~C.. 3 a 1 qu ilo, ( C ~Cc 3 a 1 qu i 11 i o, ha 1 ogén i o e t r i f 1 uor ome t i I o;
Λ _j Ο Λ O j e R é hidrogénio, XR
2 ·* 4 menos um de entre R , R e R deve ser A, e com a condi cão de que 1 quando R é um grupo com a fórmula XXVII ou um grupo comi a 5 r6 ...ÍS fórmula XXVI em que 3 é azoto e em que nem R~, R~ nem R
-,3,..4 .1 a fórmula R* NHCOCBrR^R*1,, em que R*, R’~‘ e R** são definidos como 10 anteriormente, com um composto com a fórmula HXR RW são definidos como anteriormente.
em que X e
-201 ·
7-a
- Processo para a preparação de um composto com a fórmula;
4 11 em gue R' é hidrogénio ou A, R'“ é A, hidrogénio, fenilo ou fenilo substituído, A é bidrocarboneto contendo
12 a tomos de carbono e zero, uma ou duas duplas ligações, e cada um de entre
..13
R1 1’ e é independentemente seleccionado de entre 12 consistindo em hidrogénio e CC^-C^) alquilo, ou R o grupo 13 conjunto com os carbonos aos quais estão ligados, formam um benzeno;
em ar.e 1 caracterizado por compreender a realização de uma reaeção Diels-Alder entre um composto com a fórmula:
HO
XIII '6 ** «·». ¢.) .»♦*- ***
Λ
4 11 Μ em que R e R são definidos como anteriormente, e R” e o grupo carboxilo são trans em relação um ao outro, e um dieno com a fórmula;
IX
12 13 em que R e R são definidos como anteriormente.
8®. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula;
R'
XII em que
Ca) é <C|~C^) alquilo ou A,
R‘“ são c ada um deles seleccionados independentemente de entre o grupo consistin ,1(3 do em hidrogénio, CCj-C^) alquilo, A ou são definidos tal como na reivindicação to com o carbono ao qual estão ligados, formam um . ., .„10 em que A, X e R
XR ,· ou R~ e R-, em conjuni s x-ema c x c 1 i c c ou bicíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em CC,.,~C_,)
--203- cicloalquilo, (C---C, bicicloalquilo, sendo um ou dois carbonos dos referidos grupos cicloalquilo e bicicloalquilo substituidoís) f acu 1 ta ti vamente com oxigénio ou enxofre,’ e contendo os sistemas condensados com arilo e condensados com heteroarilo S a 15 átomos de carbono, em que um anel dos referidos sistemas condensados comi arilo e condensados com heteroarilo é aromático e em que o anel ·“« ·~» contendo o caroono ao qual R e R estão 1igados sendo um dos carbonos do referido anel aromático substituído por enxofre ou oxigénio, sendo um ou referido anel não aromático substituído facul enxofre ou oxigên-io, e sendo um ou mais carbonos aromático facultativamente substituído por azotoJ e não aromático, f a. c u 1 ta t i vamen te mais c arbοηos oo ta ti vamen te po r do referido anel cracterizado por compreender a reacção de um composto· com a fórmula;
O r.
Γλ $5
XI são tal como foram definidos anteriormente, com uma base e em seguida com um composto com a fórmula RHal, em que Hal 4 é halogénio e R anter i o rmen te.
ÍC.-C.,) alquilo ou A, em que A é definido como
9ã. - Processo para a preparação de um composi c om a fórmula:
,.,4 vc> l{-}
Λ» i
... í 0 ão definidos tal como na ctO£ C|US í £ em que R e reivindicação i, e R^ e R'', em conjunto com os carbonos es tão ligados, formam um sistema cíclico ou b i c ic1i c ò ©r«’i que X o
F £? f 6? F Í do £ X £ t*i£Fi’icí reivindicação 8;
cíclico ou bicíclico definido tal em que o c orno na c a ra c ter i zado por fórmula:
compreender a reacção de um composto com a
XI em que R^ e R’“ são tal como composto com a fórmula R**' anteriormente.
oram def ι n i dos 8R , em que anteriormente, com um R ê definido como
10ã. “ Processo de c ar ac te r izado po r o referi do seleccionado de entre o grupo dina, piridina e trietilamina, e send< cloração ou de bromação seleccionado acordo agente com a reivindicação 2, eliminador de ácidos ser c ons i s t i ndo em d i met i1am i nop i r i — o referido agente de de entre o grupo consistindo
Λ w?
•s* em clor brometo pentac1 fósforo
L1sboa, eto de oxalilo, brometo de oxali de tionilo, tricloreto de fósforo oreto de fósforo, pentabrometo de • e oxibrometo de fósforo.
PT95310A 1989-09-15 1990-09-13 Processo para a preparacao de novos derivados n-aril e n-heteroarilamida e ureia uteis como inibidores de acil coenzima a:aciltransferase do colesterol PT95310B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/004033 WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1989-09-15 New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT95310A PT95310A (pt) 1991-05-22
PT95310B true PT95310B (pt) 1997-06-30

Family

ID=22215232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95310A PT95310B (pt) 1989-09-15 1990-09-13 Processo para a preparacao de novos derivados n-aril e n-heteroarilamida e ureia uteis como inibidores de acil coenzima a:aciltransferase do colesterol

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0609960B1 (pt)
JP (1) JPH0825974B2 (pt)
KR (1) KR930011303B1 (pt)
CN (1) CN1050183A (pt)
AT (2) ATE121730T1 (pt)
AU (1) AU652345B2 (pt)
CA (1) CA2025301C (pt)
DD (1) DD298092A5 (pt)
DE (2) DE69018908T2 (pt)
DK (2) DK0418071T3 (pt)
EG (1) EG19358A (pt)
ES (2) ES2127878T3 (pt)
FI (1) FI111362B (pt)
GR (1) GR3029826T3 (pt)
HU (1) HUT70027A (pt)
IE (1) IE66324B1 (pt)
IL (3) IL95610A (pt)
MX (1) MX22406A (pt)
NO (1) NO904022L (pt)
NZ (1) NZ235323A (pt)
PL (4) PL291471A1 (pt)
PT (1) PT95310B (pt)
WO (1) WO1991004027A1 (pt)
ZA (1) ZA907346B (pt)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
WO1992009572A1 (fr) * 1990-11-26 1992-06-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'anilide
US5498786A (en) * 1991-01-31 1996-03-12 Pfizer Inc. Synthesis of intermediates in the preparation of ACAT inhibitors
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0590094A1 (en) * 1991-04-26 1994-04-06 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
US5238935A (en) * 1991-05-20 1993-08-24 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
ES2125325T3 (es) * 1992-01-23 1999-03-01 Pfizer Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos.
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05320143A (ja) * 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
CA2134359C (en) * 1992-05-28 1997-07-01 Ernest S. Hamanaka New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
HUT67475A (en) * 1992-07-20 1995-04-28 Eisai Co Ltd Benzene derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
WO1996002542A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
WO1996026925A1 (fr) * 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'arylthioacetamide
JP4191269B2 (ja) 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
EP1086948A4 (en) * 1998-02-25 2004-03-10 Sumitomo Pharma PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR MANUFACTURING PROCESS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
DE60024830T2 (de) 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
WO2001036403A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
AP2002002612A0 (en) 2000-02-02 2002-09-30 Warner Lambert Co Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
DE10050663A1 (de) † 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE60325834D1 (de) * 2002-02-20 2009-03-05 Abbott Lab Kondensierte azabicyclischeverbindungen als inhibitoren des vanilloid-rezeptors 1 (vr1)
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003251828A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US7576203B2 (en) 2004-06-30 2009-08-18 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative
JP2009500378A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2341489T3 (es) 2005-07-27 2010-06-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
MX2009002018A (es) 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
JP5030114B2 (ja) * 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
CN101563318A (zh) 2006-12-20 2009-10-21 艾博特公司 作为trpv1香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的n-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲衍生物以及相关化合物
US8138185B2 (en) 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
EP2323989A4 (en) 2008-03-20 2011-06-22 Abbott Lab METHODS FOR PREPARING AGENTS FOR THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM THAT ARE TRPV1 ANTAGONISTS
EA019970B8 (ru) 2009-12-11 2014-11-28 Отифони Терапеутикс Лимитед Производные имидазолидиндиона
BR112013013914B1 (pt) 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
CN109553591B (zh) * 2019-01-15 2020-12-15 山东安信制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法
GB201919213D0 (en) * 2019-12-23 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125255C (pt) * 1964-07-31
CH484906A (de) * 1966-01-28 1970-01-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US3555035A (en) * 1966-01-28 1971-01-12 Geigy Chem Corp N-(substituted pyridyl) linolamides and -linolenamides
CH500980A (de) * 1966-01-28 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US5238908A (en) * 1989-08-31 1993-08-24 Rohm And Haas Company Herbicidal glutaramic acids and derivatives
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).

Also Published As

Publication number Publication date
IL95610A0 (en) 1991-06-30
IL110324A0 (en) 1994-10-21
PL291470A1 (en) 1992-07-13
NZ235323A (en) 1993-02-25
EP0609960B1 (en) 1999-03-03
CA2025301C (en) 2001-10-16
DE69018908D1 (de) 1995-06-01
ES2127878T3 (es) 1999-05-01
GR3029826T3 (en) 1999-06-30
DE69018908T2 (de) 1995-08-24
NO904022D0 (no) 1990-09-14
CN1050183A (zh) 1991-03-27
FI904537A0 (fi) 1990-09-14
JPH03120243A (ja) 1991-05-22
JPH0825974B2 (ja) 1996-03-13
ATE177082T1 (de) 1999-03-15
PL165357B1 (pl) 1994-12-30
PL291472A1 (en) 1992-07-13
ZA907346B (en) 1992-05-27
EP0609960A1 (en) 1994-08-10
PL291471A1 (en) 1992-06-26
DE69032981T2 (de) 1999-07-08
ATE121730T1 (de) 1995-05-15
HUT70027A (en) 1995-09-28
IL110321A0 (en) 1994-10-21
WO1991004027A1 (en) 1991-04-04
EP0418071A2 (en) 1991-03-20
KR910006233A (ko) 1991-04-27
MX22406A (es) 1994-01-31
FI111362B (fi) 2003-07-15
DK0609960T3 (da) 1999-09-27
AU6255390A (en) 1991-04-18
KR930011303B1 (ko) 1993-11-29
NO904022L (no) 1991-03-18
AU652345B2 (en) 1994-08-25
DE69032981D1 (de) 1999-04-08
EP0418071B1 (en) 1995-04-26
CA2025301A1 (en) 1991-03-16
DD298092A5 (de) 1992-02-06
IL95610A (en) 1994-12-29
PT95310A (pt) 1991-05-22
IE66324B1 (en) 1995-12-27
EG19358A (en) 1994-12-30
PL165370B1 (pl) 1994-12-30
EP0418071A3 (en) 1992-03-25
HU9302945D0 (en) 1993-12-28
IE903336A1 (en) 1991-04-10
ES2071033T3 (es) 1995-06-16
DK0418071T3 (da) 1995-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT95310B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados n-aril e n-heteroarilamida e ureia uteis como inibidores de acil coenzima a:aciltransferase do colesterol
US5362878A (en) Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
EP0049355B1 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridin oder chinolin)-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE60102702T2 (de) Azabicyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als antibakterielle mittel
CZ281894B6 (cs) Benzamidy
EP1598343A1 (de) 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
PL164432B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL
US5002949A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives
WO2004054972A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
US2937284A (en) 2, 4-diamino-5, 6-dialkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines and method
DE69734952T2 (de) Anilidverbindungen als ACAT-Hemmer
EP0118916B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US3176017A (en) Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
IE912889A1 (en) Diphenylurea derivatives
US6716865B1 (en) Benzoxa- and benzthiazoles
CH499532A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido (1,2-a)-s-triazin-dione
EP0014390A1 (de) 2-Amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d) pyrimidin-6-carbonsäuren, sie enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US2674598A (en) 2-amino-4-methyl-6-alkylamino-pyrimidines and salts thereof
DD232045A5 (de) Verfahren zur herstellung von vorwirkstoffen entzuendungshemmender oxicame
DE3804346A1 (de) Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3609157A (en) Substituted imidazopyridines
JPS6038383B2 (ja) 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法
US3661916A (en) Thiocarboxylic acid esters of 8-azabicyclo(3.2.1)octanes and 9 -azabicyclo(3.3.1)nonanes
US2657212A (en) Diethanolaminopyridines
EP2563762B1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridin- 2 - one

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910108

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19970320

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20060920