CZ281894B6 - Benzamidy - Google Patents

Benzamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ281894B6
CZ281894B6 CS931528A CS152893A CZ281894B6 CZ 281894 B6 CZ281894 B6 CZ 281894B6 CS 931528 A CS931528 A CS 931528A CS 152893 A CS152893 A CS 152893A CZ 281894 B6 CZ281894 B6 CZ 281894B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxybenzamide
cyclopentyloxy
groups
amino
alkyl
Prior art date
Application number
CS931528A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Ashton
David Charles Cook
Garry Fenton
Susan Jacqueline Hills
Ian Michael Mcfarlane
Malcolm Norman Palfreyman
Andrew James Ratcliffe
Nigel Vicker
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919101777A external-priority patent/GB9101777D0/en
Priority claimed from GB919117727A external-priority patent/GB9117727D0/en
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Limited filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Limited
Publication of CZ152893A3 publication Critical patent/CZ152893A3/cs
Publication of CZ281894B6 publication Critical patent/CZ281894B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Body Structure For Vehicles (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Benzamidové deriváty obecného vzorce I kde R.sub.1 .sub..n.znamená alkylovou skupinu, R.sup.2 .n.znamená alkylovou, mono-, bi-, nebo tricykloalkylovou skupinu, R.sup.3 .sup..n.znamená případně substituovanou fenylovou, naftylovou nebo heterocyklylovou skupinu a Z znamená kyslík nebo síru, a pokud řečená heterocyklylová skupina obsahuje jeden či více dusíkových atomů, znamená též odpovídající N-oxidy, jakož i farmaceuticky vhodné soli; předmětné deriváty se vyznačují použitelnými farmakologickými vlastnostmi.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká therapeuticky použitelných benzamidových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutický ch přípravků, které je obsahuji a meziproduktů pro jejich přípravu.
Dosavadní stav techniky
Japonská zveřejněná patentová přihláška 62 158 252 z 1985, vyložená 1987 popisuje sloučeniny obecného vzorce
kde R znamená kromě jiného alkoxylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a n znamená kromě jiného 2 a uvádí se, že tyto sloučeniny se vyznačují podporou myokardiálních kontrakcí. Publikace neuvádí, že by na pyridylové části mohl být jakýkoli substituent, aniž uvádí že by tyto 20 sloučeniny mohly inhibovat cyklickou AMP-fosfodiesterazu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I) kde R1 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu až do čtyř uhlíkových atomů, R2 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s dvěma až patnácti, s výhodou dvěma až dvanácti atomy uhlíku, nebo mono-, bi- nebo tricykloalkylovou skupinu až do deseti atomů uhlíku, R3 znamená případně substituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo heterocyklylovou, s výhodou pěti-, šesti-, nebo sedmičlennou s obsahem jednoho či více heteroatomů ze skupiny, 35 kterou tvoří kyslík, síra a dusík, přičemž případnými substituenty může být jeden či více ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové skupiny, případně substituované jednou či vícekráte halogenem, dále skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, kyanové skupiny a nitroskupiny, dále aminoskupinv, skupiny karbamoylové a sulfamoylové, které samy mohou být substituovány jedním či dvěma alkylovými zbytky, a Z znamená kyslík nebo síru, a pokud řečené heterocyklické skupiny obsahují jeden či více dusíkových atomů v cyklu, zahrnuje vynález i odpovídající N-oxidy a odpovídající farmaceuticky vhodné soli, přičemž všechny arylové skupiny a části, pokud není
- 1 CZ 281894 B6 uvedeno jinak, jsou zvoleny ze skupin fenylových a naftylových, případně substituovaných jednou či vícekráte substituenty, jako jsou halogeny, dále alkylové a alkoxylové skupiny, přičemž všechny alkylové skupiny, pokud není výslovně uvedeno jinak, mají přímé nebo větvené řetězce a obsahují až asi do 4 uhlíkových atomů.
Zvláště důležité sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují ty, kde nejméně jeden z obecných symbolů má význam z dále uvedených:
(i) R1 znamená methylovou skupinu, (ii) R2 znamená propylovou, butylovou, nonylovou, dodecylovou, cyklohexylovou,
8,9,10-trinorbomylovou nebo - a to zvláště - cyklopentylovou skupinu a/nebo (iii) R3 znamená případně substituovanou skupinu pyrazinylovou, pyrimidinylovou, isoxazolylovou, ale s výhodou pyridylovou, jakož i odpovídající N-oxid, nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, a další symboly mají významy, jak to zde bylo uvedeno.
Mezi sloučeninami, kde R3 znamená substituovanou fenylovou skupinu, se jeví být zvláště použitelné ty látky, kde fenylová skupina je substituována v poloze -2- nebo v polohách -2- a -6-,
Podobně mezi sloučeninami, kde R3 znamená substituovanou heterocyklickou skupinu, jsou zvláště vhodné ty látky, kde heterocvklická skupina je substituována v jedné poloze či obou polohách v sousedství atomu, jímž je navázána na zbytek molekuly.
Jako jednotlivé sloučeniny, které lze označit jako zvláště důležité, je možno jmenovat tyto:
A N-(2,6-difluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
B N-(2-chlor-6-fluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
C N-(2-trifluormethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
D N-(2,4,6-trichlorfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
E N-(2,6-dibromfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
F N-(2-chlor-6-methylfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
G N-(2,6-dichlorfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
H N-2-(fluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
I N-fenyl-3-cyklopentvloxy-4-methoxybenzamid,
J N-(2-methoxyfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
K N-(2-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
L N -(3 -chlorfenyl)-3 -cy klopentyloxy-4-methoxybenzamid,
M N-(4-methoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
N N-(2,6-dimethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
O N-(2-methylthiofenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
P N-(2-bromfenvl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
Q N-(2-methoxykarbonylfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
R N -(2-aminosulfonylfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
S N-(2-benzoylfenyl)-3-cvklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
T N -(2-kyanfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
U N -(2,5 -dichlorfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
V N-(3-methylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
W N-(2-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
X N-(2-dimethylaminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
Y N-(2-acetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
Z N-(2-hydroxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
-2 CZ 281894 B6
AA N -(2 -methy Isulfony lfeny l)-3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamid,
AB N -(2,6-difluorfeny 1)-3 -cyklohexy loxy-4-methoxybenzamid,
AC N-(2,6-difluorfenyl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
AD N -(2,6-difluorfenyl)-3 -p ropoxy-4-methoxybenzamid,
AE N-(2-chlorfenvl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-(thiobenzamid),
AF N-(4-chlorpvrid-3 -yl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AG N-pyrid-2-yl-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
A N-pyrazin-2-vl-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AI N-pyrimidin-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, io AJ N-(3-methylpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AK N -pyrid-3 - yl-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AL N-(3 -chlorpyrid-2-vl)-3 -cyklopenty Ioxy-4-methoxybenzamid,
AM N-(3 -chlorpvrid-4-yl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AN N-pyTÍd-4-yl-3-cykIopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AO N-(3,5-dichIorpyrid-4-yl)-3-cykIopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AP N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3-cykIopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
AQ N-(4,6-dichIorpyrimid-5-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AR N -(4-nitrofenyl)-3 -cykIopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AS N-(2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AT N-3,5-dichIor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AU N-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AV 3,5 -dichlor-4-(3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamido)pyridin-N-oxid,
AW N-(3.5-dichlorpyrid-4-vl)-3-(exo-8.9.10-tribomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid,
ΑΧ N-(3, 5-dichlorpyrid-4-yl)-3 -cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid,
AY N-(3,5-dibrompyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
AZ N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
BA N-(3-methyl-5-bromisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BB N-(3,5-dimethylisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BC N-(3,5 -dimethylpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BD N-(5-kyan-3-methylisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
BE N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cykIopentyloxy-4-methoxythiobenzamid,
BF N -(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BG N-(2,6-dichlor-4-kyanfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BH N-(2,6-dichlor-4-karbamoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BI N-(2,6-dichlor-4-aminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BJ N-3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BK N-(3,5 -dibrompyrid-4-yl)-3 -butoxy-4-methoxybenzamid,
BL N-(2,6-dichlor-4-methoxykarbonylfenyI)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BM N -(4-acetylamino-2,6-dichlorfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BN N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-nonyloxy-4-methoxybenzamid,
BO N-(2,6-dichIor-4-formylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BP N-(2.6-dichlorfenvD-3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid,
B Q N-(2,3,5 -trifluorpyrid-4-y l)-3 -cyklopenty loxy-4-methoxy benzamid,
BR sodná sůl N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu,
BS N-(2,6-dichlor-4-ethoxykarbonyifenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BT N-(2,6-dichIor-4-hydroxymethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
BU N-(3,5-dichlorpyrid-4-yI)-3-dodecyloxy-4-methoxybenzamid,
Β V (R)-N -(3,5 -dichlorpyrid-4-yl)-3 -(exo-8,9.10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid,
BW (S)-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,I0-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid, 50 BX N-(2,6-dichlor-4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid.
Písmenná označeni A až BX jsou uváděna u sloučenin pro případné snazší odkazy v dalším textu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se vyznačují farmakologickou účinností a ve shodě s tím jsou použitelné při přípravě farmaceutických přípravků a tedy při léčbě lidí i zvířat. Přesněji řečeno, jsou to cyklické inhibitory AMP fosfodiesterasy, zvláště pak typu IV, takže výsledkem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, dále přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, které se dají využít při postupu léčení lidí nebo i zvířat, pokud trpí, nebo jsou k tomu náchylní stavy, které lze vylepšit podáváním inhibitoru, cyklického, AMP fosfo-diesterasy, například se hodí jako bronchodilátory nebo profylaktická činidla při asthmatu, dále jsou to účinné látky při inhibování eosinofilním hromadění i při funkcích eosinofilů, například při léčbě zánětlivých postupů cest dýchacích, zvláště při opakovaných obtížích cest dýchacích nebo asthmatu, dále při léčbě dalších nesnází a stavů, které lze charakterizovat jako etiologickou podstatu morbidní hromadění eosinofilů. Jako další příklad stavů, které lze zlepšit podáváním inhibitorů (cyklických) AMP fosfodiesterasy, tedy sloučenin obecného vzorce I, lze zmínit zánětlivé procesy, jako je atopická dermatitida, kopřivka, alergická rýma, lupénka, reumatická arthritida, vředové záněty tlustého střeva, Crohn-ova nemoc, syndromy dýchacích potíží dospělých, úplavice močová (žíznivka), onemocnění bujivé kůže, jako je keratosis a různé typy dermatitidy, dále jako jsou stavy v souvislosti s cerebrálním metabolickým inhibováním, jako je cerebrální senilita, demence po několika infarktech, senilní demence (Alzheimr) a nesnáze s pamětí v souvislosti s Parkinsonovou nemocí, dále jako jsou stavy, které lze zlepšit neuro-chránící aktivitou, jako je srdeční zástava, mrtvice a jakékoli kulháni.
Podle dalšího rysu tohoto vynálezu se popisuje způsob léčení lidí i zvířat, pokud tito a tato trpí, nebo jsou náchylní a náchylné podléhat stavům, které lze zlepšit podáváním inhibitorů cyklické AMP fosfodiesterasy, například jako je to některý z výše popsaných stavů.
Sloučeniny, spadající do rozsahu tohoto vynálezu se vyznačují kladnou farmakologickou účinností, jak to bylo popsáno v dále připojených testech, o kterých se má za to, že dokládají farmakologickou účinnost jak u lidí, tak i u zvířat.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují v koncentracích od asi ΙΟ'9 M do asi 10'5 M 50% inhibování cyklické AMP fosfodiesterasy prasečí aorty.
V koncentraci od asi 10‘7 M do asi 10”* M způsobuji sloučeniny podle tohoto vynálezu asi 50% uvolnění průdušnic morčat, kde došlo ke stahům spasmogeny, jako je histamin nebo karbachol.
V intraperitoneálních dávkách od asi 1 do asi 25 mg/kg nebo orálních dávkách od asi 1 do asi 50 mg/kg inhibují sloučeniny podle tohoto vynálezu asi z 50 % hromadění eosinofilů v plicích morčat.
V koncentracích od asi ΙΟ’8 M do asi 10'5 inhibují z asi 50 % sloučeniny podle tohoto vynálezu vznik superoxidu z eosinofilů, získaných z břišních dutin morčat.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu v orálních dávkách od asi 1 do asi 50 mg/kg, pokud jsou podány s hodinovým předstihem, inhibují z asi 50 % přecitlivělost morčat, vyvolanou ovalbuminem nebo PAF.
Bronchorelaxační účinnost byla změřena testem in vivo . na anesthezovaných morčatech podle postupu, který popsali Dixon a Brodie, J. Physiol. 29. 97-173, 1903), kdy se stanovují účinky bronchospasmů, vyvolaných histaminem a střední arteriální krevní tlak.
Morčatům v anesthezi byly po dobu minuty podávány vodné roztoky sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě mlžných aerosolů.
-4CZ 281894 B6
Nebo jinak byly do dýchacích cest morčat v anesthezi vefouknuty suché práškované přípravky ze sloučenin podle tohoto vynálezu a laktosy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují z asi 30 % až asi 90 % pokles bronchospasmů, jsou-li podávány v účinných dávkách od asi 20 do 80 gg, aniž by byl pozorovatelný jakýkoli významný vliv na krevní tlak.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu v orálních dávkách od asi 1 do asi 50 mg/kg, pokud jsou podávány hodinu předem před provokací, inhibují nejméně z 50 % eosinofilii morčat, vyvolanou ovalbuminem, jak se to změří za 24 hodin po provokaci.
Při podávání v dávkách od asi 1 do asi 50 mg/kg orálně nebo parenterálně, nebo v dávkách od asi 20 do asi 500 pg intratracheálně inhibují sloučeniny podle tohoto vynálezu mikrovaskulámí unikání, vyvolané PAF nebo ovalbuminem u morčat až do 100 % (měřeno za použití kombinace fluorescein/isothiokyanát/dextran).
Hodnota sloučenin podle tohoto vynálezu se dále zvyšuje jejich skutečně velmi nízkou toxicitou pro savce.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce I lze připravit použitím nebo úpravou známých postupů, jak jsou zde jednak použity, jednak jsou známé z literatury.
Takže podle jednoho rysu tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají významy, jak zde již byly uvedeny a Z znamená kyslík, připravují reakcí sloučenin obecného vzorce II
(Π) kde R* a R2 mají významy, jak zde již byly uvedeny a X1 znamená halogen, například brom nebo s výhodou chlor, se sloučeninami obecného vzorce III
NH2R3 (ΙΠ) kde R3 má dříve zde již uvedené významy, a to s výhodou za přítomnosti báze, jako je například hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, třeba hydroxid nebo uhličitan sodný, nebo hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, nebo za přítomnosti aminu, s výhodou terciárního, jako je triethylamin nebo pyridin, případně v prostředí inertního rozpouštědla, jako je například dichlormethan, dimethylformamid nebo některý z etherů, třeba diethylether nebo tetrahydrofuran, s výhodou za teploty od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem nebo do roztáni reakční směsi.
Podle dalšího postupu dle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují reakcí sloučenin obecného vzorce IV
Π
Her ^C-NHR II Z
(IV)
- 5 CZ 281894 B6 kde R1, RJ a Z mají významy, jak zde již byly uvedeny, se sloučeninami obecného vzorce V
R-X- (V) kde R2 má významy, jak zde již byly uvedeny a X2 znamená halogen, s výhodou brom, s výhodou za přítomnosti báze, například hydridualkalického kovu, jako je hydrid sodný, nebo hydroxidu či uhličitanu alkalického kovu, jako je hydroxid či uhličitan sodný, nebo za přítomnosti aminu, s výhodou terciárního, třeba triethylaminu nebo pyridinu, případně též v prostředí inertního rozpouštědla, jako je například dichlormethan, dimethylformamid nebo některý z etherů, například ío diethylether nebo tetrahydrofuran, s výhodou za teploty od 0 °C až do varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Podle dalšího postupu dle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují vzájemnou přeměnou sloučenin obecného vzorce I. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a 15 R3 mají výše uvedené významy a Z znamená síru, se připravují z obdobných sloučenin obecného vzorce I, kde Z znamená kyslík, reakcí se simíkem fosforečným nebo 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, s výhodou v prostředí rozpouštědla, jako je pyridin nebo toluen, přičemž se pracuje s výhodou v teplotním rozmezí od asi 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V jiném případě se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají významy, jak zde již byly uvedeny, Z znamená kyslík a R3 zahrnuje alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, alkylsulfinylovou nebo arylsulfínylovou skupinu, se připravují oxidací sloučenin obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají výše uvedené významy, Z znamená atom kyslíku a RJ zahrnuje alkylthioskupinu nebo 25 arylthioskupinu, s výhodou za využití reakce s perkyselinou, například kyselinou 3-chlorperbenzoovou, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan a s výhodou za teploty místnosti, nebo v blízkém okolí.
Jako jiný příklad se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají zde výše uvedené významy,
3o přičemž Z s výhodou znamená atom kyslíku, a R3 znamená hydroxymethylovou skupinu, se připravují redukcí sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a R3 obsahuje alkoxykarbonylovou - to s výhodou, ale též aryloxykarbonylovou skupinu, reakcí s borohydridem alkalického kovu, s výhodou v prostředí inertního rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, s výhodou za teploty místnosti nebo blíže k ní.
Jako další příklad se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a Z znamená s výhodou atom kyslíku, a R3 obsahuje formylovou skupinu, se připravuji oxidací sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a R3 obsahuje hydroxymethylovou skupinu, s výhodou za použití oxidu manganičitého, s výhodou v prostředí 40 inertního rozpouštědla, jako je například dichlormethan, s výhodou za teploty místnosti nebo nad ní, zvláště za teploty varu pod zpětným chladičem.
Jako další příklad jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají zde výše uvedené významy, a Z je s výhodou atom kyslíku, a R3 znamená aminoskupinu, se připravují redukci 45 sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a R3 obsahuje terciární nitroskupinu, to s výhodou za využití reakce s železem v kyselém prostředí, například v prostředí kyseliny octové, s výhodou za teploty normální nebo i vyšší, zvláště za teploty varu pod zpětným chladičem.
V dalším příkladu se sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a Z znamená s výhodou kyslík, přičemž R3 obsahuje alkanoylamino nebo aroylaminoskupinu, připravují ze sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a R3 obsahuje aminoskupinu, s výhodou reakcí s vhodným halogenidem nebo anhydridem kyseliny,
-6CZ 281894 B6 případně v inertním rozpouštědle a s výhodou za teploty od asi 0 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
V dalším přikladu se N-oxidy sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R a Z mají výše uvedené příklady, Z znamená s výhodou atom kyslíku a R3 znamená heterocyklickou skupinu, obsahující jeden či více dusíkových atomů, připravují oxidací sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a Z mají výše uvedené významy a R3 znamená heterocyklickou skupinu, obsahující jeden či vice dusíkových atomů, s výhodou reakcí se směsí peroxidu vodíku a organické kyseliny, například octové kyseliny, s výhodou, za teploty místnosti či vyšší, tedy za teploty 60 až 90 °C.
Výrazem farmaceuticky vhodná sůl jak se používá v souvislosti s touto přihláškou, se míní sůl s opačným iontem, který je v podstatě neškodný ve smyslu živočišných organismů, jak se používá v dávkách, takže blahodárný účinek a vlastnosti matečných sloučenin obecného vzorce I nejsou tím rušeny postranními účinky, které by bylo možno připsat na vrub oněch iontů.
Vhodné adiční soli kyselin k použití ve farmaceutických přípravcích, se mohou zvolit ze solí odvozených od anorganických kyselin, jako jsou například hydrohalogenidy, tedy soli kyseliny chlorovodíkové a bromovodíkové, dále fosforečnany, sírany a dusičnany, a soli organických kyselin, například odpovídající oxaláty, mléčnany, vínany, octany, salicylany, soli kyseliny citrónové, propionové, jantarové, fumarové, jablečné, methylen-bis-p-hydroxynaftoové, gentisové, mesylové, isethionové a di-p-toluoylvinné.
Jak to bude odborníkům ihned jasné na prvý pohled, některé ze sloučenin obecného vzorce I nevytvářejí stabilní soli. Avšak adiční soli s kyselinami se velmi pravděpodobně tvoří ze sloučenin obecného vzorce I, kde R3 znamená heterocyklickou sloučeninu obsahující dusík a/nebo RJ obsahuje aminoskupinu jako substituent.
Podle jiného rysu tohoto vynálezu se adiční soli kyselin a sloučenin obecného vzorce I tvoři reakcí matečných sloučenin obecného vzorce I s vhodnou kyselinou, a to za použití nebo úpravy známých metod.
Soli alkalických kovů a kovů žíravých zemin jsou rovněž vhodné k použití ve farmaceutických přípravcích, zvláště soli sodné.
Podle dalšího rysu tohoto vynálezu se soli alkalických kovů a kovů žíravých zemin připravují reakcí matečných sloučenin obecného vzorce I s vhodnou bází použitím či úpravou známých postupů. Tak například se sodné soli mohou pohodlně připravovat reakcí s hydridem sodíku.
Kromě toho, že soli jako takové jsou vhodné jako účinné látky, mohou se soli sloučenin obecného vzorce I používat při čištění matečných sloučenin obecného vzorce I, například využitím rozpustností soli a matečných sloučenin a tedy za použití postupů, které jsou obeznámeným dobře srozumitelné.
Sloučeniny obecného vzorce I lze regenerovat ze solí použitím známých postupů. Tak například lze získat sloučeniny obecného vzorce I z odpovídajících adičních solí s kyselinami působením některé alkalie, například vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Obdobně lze získat matečné sloučeniny obecného vzorce I ze solí alkalických kovů či kovů žíravých zemin působením kyseliny, například chlorovodíkové.
V tomto textu jakýkoli specifický odkaz na sloučeniny obecného vzorce I je míněn tak, že zahrnuje i jejich farmaceuticky vhodné soli, kdekoli to kontext dovoluje.
Odborníkům bude zcela jasné na prvý pohled, že některé sloučeniny obecného vzorce I se mohou
-7CZ 281894 B6 projevovat formou isomerů, například optických. Všechny takové isomery obecného vzorce I i jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Takové isomery lze oddělit z jejich směsí použitím nebo úpravou známých postupů, například 5 chromatografováním, nebo je lze odděleně připravit z vhodných isomerů výchozích látek, například použitím nebo úpravou zde zmíněných postupů.
Výchozí sloučeniny a meziprodukty lze připravit použitím nebo úpravou známých postupů, například jak se to zde popisuje v referenčních příkladech, nebo za použití jejich jasných 10 chemických obdob.
Tak například sloučeniny obecného vzorce Π lze připravit ze sloučenin obecného vzorce Va
kde R1 a R2 mají zde již uvedené významy, to za použití či úpravy známých postupů přípravy halogenidů kyselin z karboxylových kyselin. Tak například pokud X1 znamená chlor, dá se reakce provést za použití thionylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce Va lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce VI
(VI) kde R1 a R2 mají dříve zde již uvedené významy, například oxidací manganistanem draselným nebo směsí sulfamové kyseliny a chloritanu sodného v octové kyselině.
Sloučeniny obecného vzorce VI se dají připravit ze sloučenin obecného vzorce VII
(VII) kde R1 má zde již dříve uvedené významy, a to reakcí sloučenin obecného vzorce V nebo i jinak 35 reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII
R20H (VIII) kde R2 má již zde dříve uvedené významy, za přítomnosti látek, jako je diisopropylazodikarboxylát.
Příklady provedeni vynálezu
Další příklady dokládají a popisují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu a připojené referenční příklady popisují přípravu meziproduktů.
Chemické posuny ve spektrech nukleární magnetické resonance (NMR) jsou vyjádřeny v ppm, vztažmo k tetramethylsilanu. Zkratky mají tyto významy:
s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů, b = široký pás.
Příklad 1
Sloučeniny A, B, C, D, E, F, G, Η, I, J, K, L, Μ, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y a Z
K míchanému roztoku 1,52 g 2,6-difIuoranilinu a 1,19 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se za teploty místnosti přidá roztok 3,0 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu, připravený, jak je to dále popisováno v referenčním příkladu 3) v 50 ml dichlormethanu, přičemž se posléze uvedený roztok přikapává. Roztok se potom míchá za zahřívání pod zpětným chladičem 4 hodiny, po ochlazeni se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Filtrát se zahustí a zbytek se krystaluje z ethylesteru kyseliny octové, získá se tím 1,9 g N-(2,6-difluorfenyl)-3cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 158-160 °C. Spektrum NMR (CDC13):
Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm vztaženo k tetramethylsilanu.
1,55-1,7 (m, 3H), 1,8-2,05 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,53 (d, 1H).
Elementární analýza:
vypočteno: 65,7 % C, 5,5 % H, 10,9 % F, 4,0 % N nalezeno: 65,1 % C, 5,6 % H, 10,4 % F, 4,2 % N
Podobným postupem, ale za použití místo 2,6-difluořanilinu odpovídajících vhodných množství dalších derivátů anilinu, byly připraveny:
N-(2-chlor-6-fluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 140-142 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 62,7 % C, 5,3 % H, 9,75 % Cl, 3,85 % N nalezeno: 62,3 % C, 5,2 % H, 9,7 % Cl, 3,6 % N
N-(2-trifluormethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxy-benzamid, teplota tání 117-129 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 63,3 % C, 5,3 % H, 15,0 % F, 3,7 % N nalezeno: 63,4 % C, 5,5 % H, 13,3 % F, 3,3 % N
N-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 173 °C.
vypočteno: 55,0 % C, 4,4 % H, 25,6 % Cl, 3,4 % N nalezeno: 55,2 % C, 4,4 % H, 26,4 % Cl, 3,1 % N
N-(2,6-dibromfenyI)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 133 °C.
-9CZ 281894 B6
Elementární analýza:
vypočteno: 48,6 % C, 4,1 % H, 34,1 % Br, 3,0 % N nalezeno: 48,5 % C, 4,0 % H, 33,9 % Br, 2,85 % N
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 138-140 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 66,75 % C, 6,2 % H, 9,85 % Cl, 3,9 % N nalezeno: 66,3 % C, 6,2 % Η, 10,3 % Cl, 3,8 % N
N-(2,6-dichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 138-140 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 60,0 % C, 5,0 % H, 18,65 % Cl, 3,7 % N nalezeno: 59,8 % C, 5,1 % H, 19,1 % Cl 3,3 % N
N-(2-fluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 137 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 69,3 % C, 6,1 % H, 5,8 % F, 4,25 % N nalezeno: 69,3 % C, 6,2 % H, 5,7 % F, 4,0 % N
N-fenyl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 169-173 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 73,3 % C, 6,8 % H, 4,5 % N nalezeno: 73,2 % C, 6,7 % H, 4,2 % N
N-(2-methoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 132-134 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 70,4 % C, 6,8 % H, 4,1 % N nalezeno: 70,1 % C, 6,8 % H, 4,0 % N
N-(2-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 122-124 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 66,0 % C, 5,8 % H, 10,25 % Cl, 4,05 % N nalezeno: 65,8 % C, 5,8 % H, 10,5 % Cl, 3,9 % N
N-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 110-112 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 66,0 % C, 5,8 % H, 10,25 % Cl, 4,05 % N nalezeno: 65,9 % C, 6,5 % H, 9,8 % Cl, 3,7 % N
N-(4-methoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 182-184 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: pro QoH^NOj . 0,5 H2O
68,55 % C, 6,9 % H, 4,0 % N nalezeno: 68,7 % C, 6,9 % H, 4,0 % N
- 10CZ 281894 B6
N-(2,6-dimethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota táni 130-131 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 74,3 % C, 7,4 % H, 4,13 % N nalezeno: 74,2 % C, 7,4 % H, 4,1 % N
N-(2-methylthiofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 128-130 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 67,2 % C, 6,5 % H, 3,9 % N, 5,9 % S nalezeno: 67,6 % C, 6,5 % H, 3,9 % N, 8,9 % S
N-(2-bromfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 126-128 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 58,5 % C, 5,2 % H, 20,5 % Br, 3,6 % N nalezeno: 58,2 % C, 5,1 % H, 20,4 % Br, 3,5 % N
N-(2-methoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 105-107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 68,3 % C, 6,3 % H, 3,8 % N nalezeno: 68,4 % C, 6,35 % H, 3,7 % N
N-(2-aminosulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 248 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 58,45 % C, 5,7 % H, 7,2 % N nalezeno: 58,0 % C, 5,5 % H, 6,9 % N
N-(2-benzoyIfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 106-107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 75,2 % C, 6,1 % H, 3,4 % N nalezeno: 75,5 % C, 6,3 % H, 3,3 % N
N-(2-kyanfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota táni 170-172 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 75,2 % C, 6,1 % H, 3,4 % N nalezeno: 71,0 % C, 6,0 % H, 8,1 % N
N-(2,5-dichlorfenyI)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 117-119 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 60,0 % C, 5,0 % Η, 18,65 % Cl, 3,7 % N .
nalezeno: 59,7 % C, 5,0 % Η, 18,5 % Cl, 3,7 % N
N-(3-methylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 147-149 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 73,8 % C, 7,1 % H, 4,3 % N nalezeno: 73,8 % C, 7,1 % N, 4,2 % N
- 11 CZ 281894 B6
N-(2-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 130-132 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 64,0 % C, 5,7 % H, 7,9 % N nalezeno: 64,0 % C, 5,7 % H, 7,4 % N
N-(2-dimethylaminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, ve formě hnědého oleje.
Elementární analýza:
vypočteno: 71,2 % C, 7,4 % H, 7,9 % N nalezeno: 71,5 % C, 7,4 % H, 7,4 % N
N-(2-acetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 126-127 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 71,4 % C, 6,6 % H, 4,0 % N nalezeno: 71,0 % C, 6,6 % H, 3,9 % N a dále
N-(2-hydroxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 169-171 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 69,7 % C, 6,5 % H, 4,3 % N nalezeno: 69,5 % C, 6,5 % H, 3,9 % N
Příklad 2
Sloučenina AA
K míchanému roztoku 1,80 g N-(2-methylthiofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz zde v přikladu 1 výše) se přikapává roztok 3,60 g (čistota 85%) kyseliny 3chlorperbenzoové v 72 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Potom se reakční směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dále vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a zahuštěním filtrátu se získá 1,12 g N-(2methylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 119 až 121 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,52-2,16 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,9 (m, IH), 6,96 (d, IH), 7,46 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,68 (d, IH).
Elementární analýza:
vypočteno: 61,7 % C, 5,95 % H, 3,6 % N, 8,5 % S nalezeno: 61,6 % C, 6,0 % H, 3,5 % N, 8,5 % S
Příklad 3
Sloučeniny AB, AC a AD
Postupem obdobně jak to bylo popsáno v příkladu 1 zde výše, ale za použiti odpovídajících množství odpovídajících chloridů kyselin, připravených, jak se to zde popisuje v referenčním příkladu 3, byly připraveny tyto látky:
- 12CZ 281894 B6
N-(2,6-difluorfenyl)-3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 60 °C,
Elementární analýza:
vypočteno: 66,5 % C, 5,9 % H, 3,9 % N nalezeno: 66,1 % C, 6,3 % H, 3,3 % N
N-(2,6-difluorfenyl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 150-152 °C,
Elementární analýza:
vypočteno: 64,5 % C, 5,7 % H, 4,24 % N nalezeno: 64,6 % C, 5,8 % H, 4,2 % N a
N-(2,6-difluorfenyl)-3-propoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 170-174 °C,
Elementární analýza:
vypočteno: 63,5 % C, 5,3 % H, 4,4 % N nalezeno: 63,4 % C, 5,4 % H, 4,4 % N
Příklad 4
Sloučenina AE
V 50 ml pyridinu se rozpustí 13,3 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu a 6,6 g 2chloranilinu a reakční směs se ponechá stát hodinu za teploty místnosti, po přidání 13 g simíku fosforečného se reakční směs míchá 1,5 hodin za teploty 110 °C, potom se po ochlazení na teplotu místnosti vlije reakční směs na ledem vychlazený roztok 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 400 ml vody, reakční směs se míchá hodinu a žlutá pevná látka se oddělí, promyje vodou a chromatografuje se sloupcovou chromatografií na silikagelu. Eluovánim směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (3 : 1, objemové) se získá 5,4 g N-(2-chlorfenyl)-3cyklopentyloxy-4-methoxythiobenzamidu, t.t. 129-131 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 63,1 % C, 5,6 % H, 3,9 % N, 8,9 % S nalezeno: 62,6 % C, 5,5 % H, 3,9 % N, 8,9 % S
Příklad 5
Sloučeniny AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM a AN
Míchaný roztok 1,94 g 4-chlorpyrid-3-ylaminu a 3,85 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu v 50 ml pyridinu se zahřívá 7 hodin na 80 °C, načež se nechá stát přes noc. Potom se reakční směs zahustí a získá se tím hnědý olej, který se dále použije pro chromatografování na silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla. Získá se tím 3,1 g N-(4-chlorpyrid-3-yl)3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu, teplota tání 130-132 °C.
Obdobným postupem, ale za použití odpovídajících množství vhodných aminů místo 4-chlorpyrid3-ylaminu jako výchozí látky, se takto dají připravit:
N-pyrid-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 92-94 °C, N-pyrazin-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 80-82 °C, N-pyrimidin-2-yI-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 108-110 °C,
- 13CZ 281894 B6
N-(3-methylpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota táni 55 °C,
N-pyrid-3-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 170-172 °C,
N-(3-chlorpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 138-140 °C,
N-(3-chlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 124-126 °C,
N-pyrid-4-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 163-165 °C,
Příklad 6
Sloučenina AO
Směs 4,0 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu a 6,26 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu se dokonale dohromady rozetře v třecí míse, směs se přepraví do baňky s kulatým dnem, směs se roztaví za použití lázně s horkým vzduchem vně baňky a míchání magnetickým míchadlem. Po 10ti minutách se zahřívání přeruší, tavenina se nechá vychladnout, získaný materiál se trituruje s dichlormethanem a nerozpustná pevná látka se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu se získá pevná látka, jež se chromatografuje na koloně silikagelu za použití diethyletheru k eluování. Získá se tak N(3,5-dichIorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid ve výtěžku 1,87, teplota tání 155157 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 56,7 % C, 4,76 % H, 7,35 % N, 18,6 % Cl, nalezeno: 56,3 % C, 4,7 % H, 7,2 % N, 18,4 % Cl. Infračervené spektrum: 1661 cm1, 3244 cm'1.
Příklad 7
Sloučenina AP
Podobným postupem, jak to bylo popsáno zde v příkladu 1, ale s tou změnou, že se 2,6difluoranilin, použitý jako výchozí sloučenina, nahradí odpovídajícím množstvím 4-amino-3,5dimethylisoxazolu, se připraví N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 150-152 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 65,4 % C, 6,7 % H, 8,5 % N nalezeno: 65,6 % C, 6,8 % H, 8,5 % N
Příklad 8
Sloučeniny AO, AX, BC, NG, BL, BO, BS, BX, ΑΧ, AZ, AW, BV a BW
Suspense hydridu sodného (2,2 g 60% disperse) v 25 ml tetrahydrofuranu se za teploty 15-20 °C přidává po částech do roztoku 4,5 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (připraveného dle referenčního příkladu 5) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu, a to za stálého chlazení. Reakční směs se míchá 39 minut, a po ochlazeni na 10 °C se za této teploty do ní přikapává během 45ti minut roztok 6,4 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut za teploty 10 °C, promyje se za použití 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále za použiti 75 ml dichlormethanu, vrstvy se oddělí a vodný podíl se promyje za použití dalšího podílu 25 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (25 ml), dále za použití 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, znovu vodou (50 ml) a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se organický roztok zahustí ve vakuu do
- 14CZ 281894 B6 sucha. Zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu a získá se tak 7,0 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu.
Podobným postupem, ale s tím, že se 4-amino-3,5-dichlorpyridin, použitý jako výchozí sloučenina, 5 nahradí vhodným množstvím vhodného aminu, případně za použití dimethyl-formamidu místo tetrahydrofuranu, lze připravit tyto látky:
N-(3,5-dibrompyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaniid, teplota tání 160-162 °C.
ío Elementární analýza:
vypočteno: 46,0 % C, 3,9 % H, 6,0 % N nalezeno: 46,4 % C, 3,9 % H, 6,1 % N
N-(3,5-dimethylpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 77-80 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 67,0 % C, 7,3 % H, 7,8 % N nalezeno: 67,2 % C, 6,9 % H, 7,8 % N
N-(2,6-dichlor-4-kyanfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 170-172 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 59,3 % C, 4,5 H %, 6,9 % N, 17,5 % Cl nalezeno: 59,1 % C, 4,5 % H, 7,0 % N, 17,5 % Cl
N-(2,6-dichlor-4-methoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 158160 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 57,5 % C, 4,8 % H, 3,2 % N, 16,2 % Cl nalezeno: 57,4 % C, 4,9 % H, 3,2 % N, 16,4 % Cl
N-(2,3,5-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 144-146 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 59,0 % C, 4,7 % H, 7,65 % N nalezeno: 59,3 % C, 4,9 % H, 7,5 % N.
N-(2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 16440 166 °C.
N-(2,6-dichlor-4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 154-156 °C. N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 170 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 57,7 % C, 5,1 % H, 7,1 % N, 17,9 % Cl nalezeno: 57,8 % C, 5,1 % H, 7,0 % N, 17,8 % Cl
N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 165-167 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 55,3 % C, 4,9 % H, 7,6 % N, 19,2 % Cl nalezeno: 55,1 % C, 4,8 % H, 7,6 % N, 19,2 % Cl
- 15 CZ 281894 B6
N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid, teplota tání 149150 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 59,0 % C, 5,0 % H, 6,9 % N nalezeno: 58,8 % C, 5,9 % H, 6,7 % N (R)-N-(3.5-dichlorpyrid-4-vl)-3-(exo-8.9.10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid, teplota tání 155-156 °C.
Elementární analýza:
% C, 5,0 % H, 6,8 % N, a (S)-N-(3,5-dichlorpyrid-4-vl)-3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid, teplota tání 156-157 °C.
Příklad 9
Sloučenina AV
K míchané suspensi 2,0 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz přiklad 6) v 8 ml ledové kyseliny octové se přikapává 6 ml 27,5% vodného roztoku peroxidu vodíku, a reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty 70-80 °C. Potom se přidají další 4 ml roztoku peroxidu vodíku a roztok se dále míchá 12 hodin. Po ochlazení se reakční směs alkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného, a po extrakci dvěma dávkami po 30 ml dichlormethanu se spojený organický extrakt promyje za použití 30 ml roztoku chloridu sodného, organický· roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí do sucha. Získaný zbytek se krystaluje z ethylacetátu a ve výtěžku 0,73 g se takto získá 3,5-dichlor-4-(3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamido)pyridin-N-oxid, teplota tání 118-120 °C.
Elementární analýza: pro CigHigO+NsCh .0,5 H;O vypočteno: 53,2 % C, 4,7 % H, 6,9 % N nalezeno: 53,0 % C, 4,4 % H, 6,8 % N
Příklad 10
Sloučenina BE
K míchanému roztoku 2,0 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz příklad 4) v 50 ml toluenu se přidají 3 g 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-I,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfidu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C. Dále se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí prudkou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu, poměr rozpouštědel objemově 8 : 2. Získá se tak 0,64 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxythio-benzamidu, teplota tání 118-119 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 54,4 % C, 4,6 % H, 17,85 % Cl, 7,05 % N nalezeno: 54,1 % C, 4,6 % H, 17,4 % Cl, 6,8 % N
- 16CZ 281894 B6
Příklad 11
Sloučenina BI
K. roztoku 1,5 g N-(2,6-dichlor-4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz přiklad 8) v 22 ml ledové kyseliny octové se přidává 1,3 g práškovaného železa a směs se zahřívá za míchání hodinu na 90 °C. Po ochlazeni se reakční směs alkalizuje na pH 8 přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a po extrakci dvěma podíly po 150 ml ethylacetátu se spojený organický extrakt vysuší bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu, ío Získá se tím pevná bílá látka, jež se chromatografuje za eluováni směsí ethylacetátu a pentanu (objemově 1 1), získá se tím 0,8 g N-(2,6-dichlor-4-aminofenyI)-3-cyklopentyloxy-4methoxybenzamidu, teplota tání 170-172 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 57,7 % C, 5,1 % H, 7,1 % N, 17,9 % Cl nalezeno: 54,8 % C, 5,04 % H, 6,5 % N, 17,4 % Cl
Příklad 12
Sloučenina BM
K 10 ml anhydridu kyseliny octové se přidá 0,8 g N-(2,6-dichlor-4-aminofenyl)-3-cyklo-pentyloxy4-methoxybenzamidu (příprava viz příklad 11), reakční směs se míchá 2 hodiny a ponechá stát 25 přes noc. Potom se zředí přidáním 100 ml vody, vše se extrahuje do 100 ml ethylacetátu, potom do 100 ml dichlormethanu, organické roztoky se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se isoluje 0,4 g N-(4-acetylamino-2,6-dichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4methoxybenzamidu, teplota tání 250-252 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 57,5 % C, 5,1 % H, 6,4 % N, 16,2 % Cl nalezeno: 57,6 % C, 5,05 % H, 6,3 % N, 16, l % Cl
Příklad 13
Sloučeniny BN a BU
Roztok 2,0 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-hydroxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz referenční 40 příklad 12) v 20 ml dimethylformamidu se míchá pod dusíkem za přidávání (po částech 0,26 g hydridu sodného (60% disperse v oleji), následuje další míchání hodinu za teploty místnosti, dále se přikapává 1-bromnonan v množství 1,2 ml a reakční směs se míchá za teploty 60 °C 5 hodin. Roztok se dále ochladí na teplotu místnosti, zředí se přidáním 60 ml vody a vše se extrahuje dvěma podíly po 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se po vysušení bezvodým síranem 45 hořečnatým a filtraci zahustí, tím se získá pevná bílá látka, jež se prudce chromatografuje na silikagelu za eluováni terc.-butylmethyletherem a získá se tím 0,56 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3nonyloxy-4-methoxybenzamidu, teplota tání 151-153 °C.
Elementární analýza:
5o vypočteno: 60,1 % C, 6,4 % H, 6,4 % N nalezeno: 60,3 % C, 6,45 % H, 6,3 % N
- 17CZ 281894 B6
Podobným postupem, avšak za použiti odpovídajícího množství 1-bromdodekanu, se připraví N(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-dodecyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 143-145 °C.
Příklad 14
Sloučenina BO
K roztoku 4,4 g N-(2,6-dichlor-4-hydroxymethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu v 30 ml dichlormethanu se přidá 6,2 g aktivovaného oxidu manganičitého a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 24 hodin. Po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu s eluováním ethylacetátem, takže se tím získá 2,4 g N-(2-6-dichlor-4formylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu, teplota tání 96-98 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 58,8 % C, 4,7 % H, 3,4 % N nalezeno: 59,0 % C, 5,1 % H, 3,1 % N
Příklad 15
Sloučenina BT
K míchanému roztoku 6,lg N-(2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz příklad 8) v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem a za teploty místnosti přikapává roztok hydridu boritolithného v množství 115 ml (2M). Reakční směs se míchá po dobu noci, potom se ředí po dávkách přidáváním 200 mi roztoku chloridu sodného, vše se míchá 30 minut, organická vrstva se po oddělení promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtrování se filtrát zahustí. Získaný podíl se rychle chromatografuje na silikagelu a získá se tím 4,4 g N-(2,6-dichlor-4-hydroxymethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 174-176 °C.
Analýza:
pro C20H21O4NCI2 vypočteno: 57,3 % C, 5,3 % H, 3,3 % N nalezeno: 57,1 % C, 5,4 % H, 2,9 % N
Příklad 16
Sloučenina BR
K roztoku 3,8 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (příprava viz příklad 6) v 25 ml suchého tetrahydrofuranu se přikapává 0,40 g 60% disperse hydridu sodného v minerálním oleji. Roztok se dále míchá, až ustane šumění a vznikne zcela čirá kapalina, jež se potom zahustí ve vakuu do sucha a získaný zbytek se trituruje s 20 ml terc.-butylmethyíetheru. Takřka bílá pevná látka se odfiltruje, rychle se promyje dvěma podíly po 20 ml terc butylmethyletheru a vysuší, čímž se isoluji 3,5 g sodné soli N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-33cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 265-270 °C za rozkladu.
NMR-spektrum (DMSO-D6):
1,52-1,93 (m. 8H). 4,77 (s. 3H), 4,75-5,80 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8,20 (s, 2H).
- 18 CZ 281894 B6
Infračervené spektrum: silný pík při 1508 cm1, žádné píky při nebo v blízkosti 1661 cm1 aniž
3244 cm'1, jež by byly charakteristické pro výchozí látku.
Příklad 17
Sloučeniny AU, BF a BP
Podobným postupem, jak to bylo popisováno v příkladu 5, ale za náhrady tam použitého 4chlorpyrid-3-ylaminu jako výchozí látky vhodnými množství odpovídajících derivátů anilinu byly připraveny: N-(2,4,6-trifIuorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 160162 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 62,5 % C, 5,0 % H, 3,8 % N nalezeno: 62,5 % C, 5,0 % H, 3,6 % N a dále
N-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 126-128 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 58,5 % C, 5,2 % H, 3,4 % N nalezeno: 57,9 % C, 4,9 % H, 3,2 % N
A opět podobným postupem, ale za náhrady 4-chlorpyrid-3-ylaminu a 3-cyklopentyloxy-4methoxybenzoylchloridu odpovídajícími množstvími 2,6-dichloraniIinu a 3-(exo-8.9.10trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzoylchloridu (příprava viz referenční příklad 14) byl připraven N-(2,6-dichlorfenyl)-3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-hydroxy)-4-methoxybenzamid, teplota tání 106107 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 62,1’ % C, 5,2 % H, 3,45 % N nalezeno: 61,8 % C, 5,2 % H, 3,2 % N
Příklad 18
Sloučeniny AO, AS, AT, BD, BH, BJ a BK
Za použití podobného postupu, který byl popsán v příkladu 6 s tím, že se nahradí 4-amino-3,5dichlorpyridin, použitý tam jako výchozí sloučenina vhodným množstvím odpovídajícího aminu, byly připraveny: N-(4,6-dichlorpyrimid-5-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid. teplota tání 191-193 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 53,1 % C, 4,5 % H, 18,6 % Cl, 10,8 % N nalezeno: 53,1 % C, 4,4 % H, 18,6 % Cl, 10,9 % N
N-(2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, t.t. 178-180 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 56,25 % C, 4,2 % H, 7,3 % N
- 19CZ 281894 B6 nalezeno: 56,0 % C, 4,1 % H, 7,2 % N
N-(3,5-dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 188190 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 51,8 % C, 3,9 % H, 6,7 % N, 17,0 % Cl nalezeno: 51,5 % C, 3,8 % H, 6,8 % N, 17,0 % Cl
N-(5-kyan-3-methylisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 163164 °C.
Elementární analýza: vypočteno: 60,5 % C, 5,85 % Η, 11,8 % N nalezeno: 60,0 % C, 5,3 % Η, 11,7 % N
N-(2,6-dichlor-4-karbamoxylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, t.t. 245-247 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 54,4 % C, 5,0 % H, 6,35 % N nalezeno: 54,0 % C, 4,5 % H, 6,4 % N, a
N-(3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 188190 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 53,94 % C, 4,0 % H, 7,0 % N, 8,85 % Cl nalezeno: 53,7 % C, 3,95 % H, 6,81 % N a 8,9 % Cl
A opět za použití obdobného postupu, ale za náhrady 4-amino-3,5-dichlorpyridinu a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoylchloridu odpovídajícími množstvími 4-amino-3,5-dibrompyridinu a 3butoxy-4-methoxybenzoylchloridu (příprava viz referenční příklad 3) byl připraven N-(3,5dibrompyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 160-162 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 44,6 % C, 4,0 % H, 6,1 % N nalezeno: 44,6 % C, 3,9 % H, 6,1 % N
Příklad 19
Sloučeniny AR, BA a BB
Při postupu obdobné, jak se to popisuje v příkladu 1, ale za náhrady 2,6-difluoranilinu, použitého co výchozí látka, vhodnými množstvími odpovídajících aminů, byly připraveny:
N-(4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 178-180 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 64,0 % C, 5,7 % H, 7,9 % N nalezeno: 64,1 % C, 5,7 % H, 7,5 % N
-20CZ 281894 B6
N-(3-methvl-5-bromisothiazol-4-yl)-3-cvklopentyloxy-4-methoxvbenzamid, teplota tání 160162 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 49,6 % C, 4,7 % H, 6,8 % N nalezeno: 50,0 % C, 4,7 % H, 6,8 % N a
N-(3,5-dimethylisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 140-141 °C.
ío Elementární analýza:
vypočteno: 62,4 % C, 6,4 % H, 8,1 % N nalezeno: 62,4 % C, 6,35 % H, 8,0 % N
Referenční přiklad 1
Do míchaného roztoku 2,00 g 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu v 20 ml suchého dimethylformamidu se přidává po částech 0,56 g 60% disperse hydridu sodíku v oleji a reakční směs se potom zahřívá hodinu na 50 °C. Přikapává se pomalu 2,36 g cyklopentylbromidu a reakční směs 20 se dále míchá za zahřívání na 50 °C 22 hodin. Potom se zředí přidáním 100 ml vody a vše se extrahuje dvakrát za použití vždy 100 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se zahuštěním filtrátu získá 1,65 g 3-cyklopentyloxy-4methoxybenzaldehvdu ve formě nazlátlého oleje.
Podobným způsobem, ale náhradou za cyklopentylbromid použitím vhodných množství cyklohexylbromidu, butylbromidu a propylbromidu lze připravit:
3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzaldehyd ve formě nazlátlého oleje.
Elementární analýza:
vypočteno: 71,8 % C, 7,7 % H nalezeno: 71,8 % C, 7,8 % H
3-butoxy-4-methoxybenzaldehyd ve formě bledě hnědého oleje,
NMR-spektrum (CDC13): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,1 (ΐ, 2H), 6,96 (d.
1H), 7,4 (m, 2H), 9,8 (s, LH) a
3-propoxy-4-methoxybenzaldehyd,
NMR-spektrum (CDC13): 9,85 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,05 (t, 2H) 4,0 (s. 40 3H), 1,9 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Referenční příklad 2
Do míchaného roztoku 100 ml manganistanu draselného ve vodě (nasycený roztok) se přidává
7,4 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxvbenzaldehydu (příprava viz referenční příklad 1) a 3,4 g uhličitanu sodného, reakční směs se míchá hodinu za teploty 50 °C. ochladí se na teplotu místnosti a okyselí se přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny, načež se přidává vodný roztok hydrogensiřiČitanu sodného tak dlouho, až vznikne bezbarvý roztok. Ten se extrahuje dvakrát do 50 100 ml dichlormethanu, spojený organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Zbytek se překrystaluje z diethyletheru a ve výtěžku 4,78 g se takto isoluje kyselina 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoová ve formě bílých krystalů.
-21 CZ 281894 B6
NMR-spektrum (CDC13): 1,7 (s, 2H), 1,8-2,2 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 6,9 (bs, 1H).
7,6 (bs, IH), 7,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
Elementární analýza:
vypočteno: 66,1 % C, 6,8 % H nalezeno: 65,6 % C, 6,8 % H
Podobným postupem, ale za použití vhodně substituovaných derivátů benzaldehydu, připravených postupem dle referenčního příkladu 1, byly připraveny:
kyselina 3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzoová ve formé bílé pevné látky, teplota tání 158-160 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 1.2-2,1 (m, 1 OH), 3,94 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), kyselina 3-butoxy-4-methoxybenzoová ve formě bílé pevné látky, teplota tání 130-132 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) a
3-propoxy-4-methoxybenzoová kyselina,
NMR-spektrum (CDC13): 7.76 (dd, IH), 7,6 (d. IH), 6,9 (d, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
Referenční příklad 3
Do 20 ml thionylchloridu se přidává za míchání a po částech 5,0 g kyseliny 3-cyklopentyloxy-4methoxybenzoové (příprava viz referenční příklad 2) a roztok se potom zahřívá 3 hodiny na 85 °C. Přidá se 50 ml toluenu a zahuštěním reakční směsi se získá 4,12 g 3-cykIopentyloxy-4methoxybenzoylchloridu ve formě oleje, který pomalu krystaluje.
NMR-spektrum (CDC13):
1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m. 4H), 1,94-2,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, IH), 6,9 (d, IH). 7,55 (d, IH), 7,8 (q, IH).
Elementární analýza: vypočteno: 61,3 % C, 5,94 % H, 13,92 % Cl nalezeno: 61,3 % C, 5,94 % H, 13,9 % Cl
Za obdobného postupu, ale za použití odpovídajícího množství vhodně substituovaného derivátu kyseliny benzoové (příprava viz referenční příklad 2), byly připraveny:
3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzoylchlorid ve formě bezbarvé pevné látky,
3-butoxy-4-methoxybenzoylchlorid ve formě mime nahnědlého oleje, a
-propoxy-4-methoxybenzoy lchlorid,
NMR-spektrum (CDC13):
7,82 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 6,92 (d, IH), 4,03 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Referenční příklad 4
Do míchaného roztoku 40 g 4-aminopyridinu v 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za teploty 80 °C přikapává 200 ml vodného roztoku peroxidu vodíku (hmotnostně 15%), přičemž
-22CZ 281894 B6 se teplota udržuje v rozmezí 80-86 °C. Po ochlazení se roztok alkalizuje přikapáváním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, teplota se přitom udržuje pod 15 °C a vzniklý vločkovitý vysrážený produkt se překrystaluje z toluenu, čímž se získá 61,5 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu o t.t. 161,5 až 162,5 °C.
Referenční příklad 5
Do roztoku 47 g 4-aminopyridinu v 355 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidává po ío částech a za teploty 80 °C 550 ml vodného roztoku chlornanu sodného (15 % hmot, dle objemu).
Reakční směs se chladí na 300 °C, alkalizuje se potom za použití 300 ml 35% vodného roztoku hydroxidu sodného, což trvá 20 minut. Směs se dále míchá za chlazení 30 minut, filtruje se, pevný podíl se dobře promyje vodou, suší se při 60 °C a získá se tak 69,5 g 4-amino-3,5-dichlorpyridinu.
Referenční příklad 6
K. roztoku 66 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu a 39,6 g kyseliny sulfamové v 500 ml ledové kyseliny octové se během hodiny přikapává roztok 35 g chlornanu sodného v 150 ml vody. 20 Reakční směs se míchá za teploty 20 °C hodinu, potom se zředí přidáním 500 ml vody, jež se přikapává během 30 minut. Vzniklá pevná látka se promyje po filtraci vodou, vysuší se a získá se tak 60,9 g 3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzoové kyseliny ve formě bílých krystalků.
Elementární analýza:
vypočteno: 66,1 % C, 6,8 % H nalezeno: 65,8 % C, 6,7 % H
Referenční přiklad 7
Do roztoku 17,5 g trifenylfosfinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem přidává roztok 13,5 g diisopropylazodikarboxylátu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, a k míchanému roztoku se dále přidává roztok 5,0 g endo-8.9.10-trinorbomeolu v 50 ml tetrahydrofuranu, a dále pak roztok 10,2 g 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se 35 zahřívá 15 hodin do varu pod zpětným chladičem, ochladí se, vlije do 600 ml vody a vše se extrahuje do 300 ml diethyletheru. Extrakt se promyje za použití 100 ml vody, dvakrát za použití 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného - vždy 100 ml - a dále dvakrát vodou po 100 ml. Po vysušení bezvodým síranem sodným se zahuštěním filtrátu získá olej, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za eluování směsí pentanu a ethylacetátu (95 na 5, objemově) a získá 40 se tím 8,2 g 3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzaldehydu o t.t. 56-61 °C.
Referenční příklad 8
Do míchané suspense 50 g 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu v 200 ml vody se za teploty mezi 0 až 5 °C přikapává 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se v tomtéž teplotním rozmezí přikapává 38 ml benzoylchloridu. Za nezměněné teploty se reakční směs míchá ještě hodinu, poté se nechá vytemperovat na teplotu místnosti a míchá další 2 hodiny. Takto získaný roztok se extrahuje dvakrát vždy do 200 ml chloroformu a spojený organický extrakt se promyje 50 použitím 200 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí.
Získá se tím 35,2 g 2-methoxy-5-formylfenylbenzoátu o t.t. 70-72 °C.
-23 CZ 281894 B6
Referenční příklad 9
K míchanému roztoku 28 g manganistanu draselného v 200 ml acetonu se přidává 35,2 g 2methoxy-5-formy lfenylbenzoátu (viz referenční příklad 8) a získaná reakční směs se vychladí v ledové lázni, reakce je bouřlivá. Za teploty místnosti se potom reakční směs míchá 3 hodiny, zahustí se a ke zbytku se přidá 300 ml nasyceného vodného roztoku natriummetabisulfítu. Pevný bílý podíl, který se vyloučí, se odfiltruje, promyje za použití 200 ml vody a sušením se takto získá 29,3 g kyseliny 3-benzoyloxy-4-methoxybenzoové, teplota táni 180-183 °C.
Referenční příklad 10
K roztoku 29,3 g kyseliny 3-benzoyloxy-4-methoxybenzoové (viz referenční příklad 9) v 300 ml toluenu se přidává 30 ml thionylchloridu, reakční směs se zahřívá 6 hodin na parní lázni, ochladí se, filtruje a zahustí, čímž se získá 28,7 g 3-benzoyloxy-4-methoxvbenzoyichloridu, teplota tání 120-122 °C.
Referenční příklad 11
Obdobným postupem, jak je to popsáno v příkladu 8, ale za použití 3-benzoyloxy-4methoxybenzoylchloridu (příprava viz referenční přiklad 10) a 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (příprava viz referenční příklad 4) jako výchozích látek se připraví N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3benzoyloxy-4-methoxybenzamid, teplota tání 191-192 °C.
Referenční přiklad 12
K roztoku 13,4 g N-(3,5-dichlorpyríd-4-yl)-3-benzoyloxy-4-methoxybenzaldehydu (příprava viz referenční příklad 11) v 160 ml méthanolu a 60 ml vody se přidá 18 g bezvodého uhličitanu draselného a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu noci. Přidáním 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 7, vše se zahustí, ke zbytku se přidá 100 ml vody, pevný podíl se odfiltruje a vysuší, získá se tím 8,8 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-hydroxy-4methoxybenzamidu, teplota tání 227-228 °C.
Referenční příklad 13
Postupuje se obdobně jako v referenčním příkladu 2, ale použijí se odpovídající vhodná množství 3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy-)-4-methoxybenzaldehydu (viz referenční příklad 7) a (R)-3(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzaldehydu, jakož i (S)-3-(exo-8.9.10-trinorbomyl-2oxy)-4-methoxybenzaldehydu (podobně připravených z (R)-endo-8.9.trinorbomeolu a (S)-endo8,9,10-trinorbomeolu, jak je to popsáno v evropském patentovém spise 042 83 02 A2 lze připravit: kyselinu 3-(exo)-8,9,10-trinorbomyI-2-hydroxy-4-methoxybenzoovou, teplota tání 155-156 °C, kyselinu (R)-3-(exo)-8,9,10-trinorbomyl-2-hvdroxy-4-methoxybenzoovou, teplota tání 155156 °C, a ' kyselinu (S)-3-(exo)-8,9,10-trinorbomyl-2-hvdroxy-4-methoxybenzoovou, teplota tání 155156 °C.
-24CZ 281894 B6
Referenční příklad 14
Podobným postupem, jak to bylo popsáno v referenčním příkladu 3, ale za použití odpovídajících množství vhodných odpovídajících derivátů benzoové kyseliny (příprava viz výše v referenčním příkladu 12). byly připraveny:
3-(exo)-8.9.10-trinorbomyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoylchlorid, (R) -3-(exo)-8,9,10-trinorbomyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoylchlorid, a (S) -3-(exo)-8,9,10-trinorbomyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoylchlorid. Tyto všechny látky byly získány v olejovité formě.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i farmaceutické přípravky, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem a krycí vrstvou.
V klinické praxi lze tyto sloučeniny a přípravky podávat parenterálně, rektálně nebo orálně, ale s výhodou se podávají inhalačně.
Vhodné přípravky s obsahem sloučenin podle tohoto vynálezu či jejich farmaceuticky vhodných solí lze připravovat běžnými postupy. Tak je například možno sloučeniny podle tohoto vynálezu či jejich farmaceuticky vhodné soli rozpustit či suspendovat ve vhodném nosiči k použití jako nebulizační prostředek či suspense nebo roztok v podání jako aerosol, nebo se mohou adsorbovat či absorbovat na vhodný pevný nosič k použití k inhalaci pevného prášku.
Pevné přípravky pro orální podávání zahrnují tablety, pilulky, prášky a granulky. V takových pevných přípravcích je jedna či více aktivních složek, případně s nejméně jedním inertním ředidlem, jako je škrob, sacharosa či laktosa. Přípravek může obsahovat, jak je to konečně obvyklé v běžné praxi, další látky kromě inertních nosičů, jako jsou činidla kluzná, třeba hořečnatá sůl kyseliny stearové.
Kapalné přípravky pro orální podávání zahrnují farmaceuticky vhodné emulse, roztoky, suspense, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jak se na tomto úseku běžně používají, jako je voda a kapalný parafín. Takové přípravky mohou obsahovat kromě kapalných ředidel adjuvantia, jako jsou smáčedla a suspensní činidla, případně sladidla, příchutě, parfémy a konservační činidla. Přípravky podle tohoto vynálezu pro orální podávání zahrnují ještě kapsle v absorbovatelném materiálu, jako je želatina, s obsahem jedné či více aktivních složek spolu s ředidly a excipientii, nebo i bez nich.
Komposice podle tohoto vynálezu pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné, vodněorganické i organické roztoky, suspense a emulse. Jako příklady organických rozpouštědel nebo suspensních činidel lze uvést propylenglykoi, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a injikovatelné organické estery, jako je ethylester kyseliny olejové. Komposice mohou rovněž obsahovat adjuvantia, jako jsou činidla stabilisační, konservační, smáčedla, emulsifikátory a dispersní činidla. Mohou se sterilisovat, například filtrací filtrem, který zadržuje mikroorganismy, nebo přísadou sterilisačních činidel do vlastního přípravku, dále ozářením nebo zahřátím.
Pevné přípravky pro rektální podávání zahrnují čípky, připravované ve shodě se známými postupy a obsahující nejméně jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu, tedy obecného vzorce I.
Procento účinné složky v přípravku podle tohoto vynálezu lze obměňovat, je nutné pouze dbát na to, aby podíl účinné látky v dávce odpovídal očekávané odezvě. Pochopitelně je možno současně podat několik jednotek dávkovači formy, přičemž dávku určí lékař a je závislá na požadovaném therapeutickém účinku, na cestě podáváni, na době trvání účinku a na stavu pacienta. U dospělých
-25 CZ 281894 B6 činí dávka obvykle od asi 0,001 do asi 50, s výhodou od asi 0,001 do asi 5 mg/kg hmotnosti těla při inhalování.
V dalších příkladech jsou popisovány farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu.
Komposiční příklad 1
Dokonale se promíchává po dobu 30ti minut v mechanické třepačce či podobném míchacím zařízení 1,0 g N-(2,6-difluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (střední velikost částečky 3,5 mikrometru) a laktosa (střední velikost částeček 72 mikrometrů). Získanou směsí se plní (25 mg) tvrdé želatinové kapsle č. 3, a získá se tak produkt k použití například pro inhalování suchého prášku.
Komposiční příklad 2
Promíchává se po dobu 30ti minut v mechanickém zařízení 1,0 g N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3cyklopentyloxy-4-methoxybenzamidu (střední velikost částeček 3,5 mikrometrů) s laktosou (střední velikost částeček 72 mikrometrů). Získanou směsí se plní (á 25 mg) kapsle z tvrdé želatiny č. 3, takže se tím získá produkt, vhodný například k inhalování pevného prášku.
Při typickém provádění testu in vitro s úmyslem změřit koncentraci aktivní látky, jež je nutná k dosažení 50% inhibování (IC50) enzymu PDEIV byly testovány některé příkladné sloučeniny podle tohoto vynálezu, totiž AO, AP, AV, AW, BA a BE, zjištěné hodnoty IC50: 0,4-0,58 nM, 52,0 nM, 4,6 nM, 2,1 nM, 60 nM a 50 nM v tom kterém případě.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu obecného vzorce I (I) kde
    R1 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu až do čtyř uhlíkových atomů,
    R2 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu se dvěma až patnácti atomy uhlíku, nebo mono-, bi- či tricykloalkylovou skupinu až do deseti atomů uhlíku,
    R3 znamená skupinu fenylovou, naftylovou, nebo pěti-, šesti- nebo sedmičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo více dusíkových atomů a případně jeden či více dalších heteroatomů ze skupiny kyslík a síra, ve všech případech s případnou substitucí na fenylové, naftylové Či heterocyklylové skupině jedním či více substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové skupiny s jedním či více halogeny, dále skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové,
    -26CZ 281894 B6 aryloxylové, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsuifinyiové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, kyanové a nitroskupiny, dále aminoskupiny, skupiny karbamoylové a sulfamoylové, které jako takové mohou být substituovány jednou či dvakrát alkylovými zbytky, a to s tím, že všechny uvedené arylové skupiny, tedy fenylové a naftylové, jsou substituovány jednou či vícekráte substituentem ze skupiny halogenů a alkylových i alkoxylových skupin s tím, že všechny alkylové skupiny, přímé nebo větvené obsahují až do čtyř uhlíkových atomů, a
    Z znamená kyslík nebo síru, nebo pokud uvedená heterocyklická skupina obsahuje jeden či více dusíkových atomů, též odpovídající N-oxidy, nebo dále odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároku 1, s tím omezením, že pokud R3 znamená nesubstituovanou pyrid-4-ylovou skupinu nebo případně substituovanou pětičlennou heterocyklickou skupinu nebo případné substituovanou pyridazinylovou skupinu, kde substituent je uveden v nároku 1, pak R2 nemůže znamenat alkylovou skupinu se dvěma, třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku.
  3. 3. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároků 1 nebo 2, kde R2 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu se dvěma až dvanácti atomy uhlíku.
  4. 4. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároku 1, kde nejméně jeden ze symbolů má význam z dále uvedených:
    (i) Rl znamená methylovou skupinu, (ii) R2 znamená skupinu propylovou, butylovou, nonylovou, dodecylovou, cyklohexylovou,
    8,9,10-trinorbomylovou nebo cyklopentyiovou, a/nebo (iii) R3 znamená případně substituovanou skupinu pyrazinylovou, pyrimidinylovou, isoxazolylovou nebo pyridylovou či odpovídající jejich N-oxid, nebo dále případně substituovanou fenylovou skupinu, kde případnými substituenty na skupinách pyrazinylových, pyrimidinylových, isoxazolylových, pyridylových a fenylových je jeden či více substituentů ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové skupiny, případně s jedním či více halogeny, skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkylthio- a arylthioskupiny, skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsuifinyiové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny, aroylaminové skupiny, kyanové a nitroskupiny, a dále aminoskupiny, skupiny karbamoylové a sulfamoylové, které jako takové mohou být substituovány jedním či dvěma alkylovými substituenty, přičemž všechny arylové skupiny a částice jsou skupinami fenylovými nebo naftylovými, případně substituovanými jednou či vícekráte různými halogeny, alkylovými a alkoxylovými skupinami, když všechny alkylové skupiny jsou přímé nebo větvené až se čtyřmi atomy uhlíku a další obecné symboly zde již byly definovány.
    -27CZ 281894 B6
  5. 5. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároku 4, kde R znamená skupinu cyklopentvlovou a R3 případné substituovanou pyridylovou, kde případným substituentem je jeden či více substituentů, kterými jsou halogeny, alkylové skupiny případně s jedním či více halogeny, a skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkylthio- a arylthioskupiny, dále skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny a aroylaminoskupiny, skupiny kyanové a nitroskupiny, dále aminoskupiny, skupiny karbamovlové a sulfamoylové, které samy mohou být substituovány jednou či dvakrát alkylovými substituenty, přičemž všechny arylové skupiny jsou skupiny fenylové či naftylové, případně substituované jednou či vícekráte substituenty, kterými jsou halogeny a alkylové i alkoxylové skupiny s tím, že všechny alkylové skupiny jsou přímé nebo větvené a obsahuji až do čtyř uhlíkových atomů.
  6. 6. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároků 1 až 4, kde R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou v poloze -2- nebo v polohách -2- a -6- substituentem či substituenty, kterými jsou jeden nebo dva ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové skupiny, případně s jedním či více halogeny a skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkylthio- a arylthioskupiny, skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, aikanovlaminoskupiny, aroylaminoskupiny, skupiny kyanové a nitroskupiny, a dále aminoskupiny, karbamoylové a sulfamoylové skupiny, samy případně s jedním či dvěma alkylovými substituenty s tím, že všemi arylovými skupinami jsou skupiny fenylové či naftylové, případně substituované jedním či dvěma substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny a alkylové či alkoxylové skupiny, když všechny alkylové skupiny jsou přímé nebo větvené a obsahuji až do čtyř uhlíkových atomů.
  7. 7. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároků 1 až 5, kde R3 znamená heterocyklylovou skupinu, substituovanou v nejbližší poloze nebo v obou nejbližších polohách k místu navázání na zbytek molekuly s tím, že substituent či substituenty jsou jeden či více ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové skupiny, případně samy substituované jednou či vícekráte halogenem, dále skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkylthio- a arylthioskupiny, skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny a aroylaminoskupiny, kyanové skupiny a nitro-skupiny, dále skupiny aminové, karbamoylové a sulfamoylové, jež mohou být samy substituovány jednou či dvěma alkylovými skupinami, přičemž všemi arylovými skupinami jsou skupiny fenylové či naftylové, s případným jedním substituentem nebo více substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové a alkoxylové skupiny, kde všechny alkylové skupiny jsou přímé nebo větvené a obsahují až do 4 uhlíkových atomů.
  8. 8. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároků 1 až 8, konkrétně:
    A N-(2,6-difluorfenyl)-3-cvklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    B N-(2-chlor-6-fIuorfenyl)-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
    C N-(2-trifluormethylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    D N-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    E N-(2,6-dibromfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    F N -(2-chlor-6-methylfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    -28CZ 281894 B6
    G N-(2,6-dichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    H N-(2-fluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    I N -feny 1-3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamid,
    J N-(2-methoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    5 K. N-(2-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    L N-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
    Μ N -(4-methoxyfeny l)-3 -cyklopenty loxy-4-methoxy benzamid,
    N N-(2,6-dimethylfenvl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    0 N-(2-methylthiofenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, ίο P N-(2-bromfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    Q N-(2-methoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    R N-(2-aminosulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    S N-( 1 -benzoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    T N-(2-kyanfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    15 U N-(2,5-dichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    V N-(3-methylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    W N-(2-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    X N-(2-dimethylaminofenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    Y N -(2-acetylfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    20 Z N-(2-hydroxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AA N-(2-methylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AB N-(2,6-difluorfenyl)-3-cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid,
    AC N-(2,6-difluorfenyl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
    AD N-(2,6-difluorfenyl)-3-propoxy-4-methoxybenzamid,
    25 AE N-(2-chlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxythiobenzamid,
    AF N-(4-chlorpyrid-3-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AG N-pyrid-2-yl-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
    AH N-pyrazin-2-yl-3-cyklopentyloxv-4-methoxybenzamid,
    AI N-pyrimidin-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    30 AJ N-(3-methylpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AK N-pyrid-3-yl-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AL N-(3-chlórpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AM N-(3-chlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    ΑΝ N -pyrid-4-yl-3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamid,
    35 AO N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AP N-(3.5-dimethylisoxazol-4-yI)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AQ N-(4,6-dichlorpyrimid-5 -yl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AR N-(4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AS N-(2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-y I)-3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamid,
    40 AT N-3,5-dichlor-2,6-difluorpynd-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid, AU N-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AV 3,5 -dichlor-4-(3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamido)pyridin-N -oxid,
    AW N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-tnbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid,
    AX N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-cyklohexyloxy-4-methoxybenzamid, +5 AY N-(3,5-dibrompyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    AZ N-(3,5-dichlorpyrid-4-yI)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
    BA N-(3-methyl-5-bromisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    Β Β N-(3,5 -dimethy lisothiazol-4-yl)-3 -cyklopenty loxy-4-methoxybenzamid,
    BC N-(3,5-dimethylpyrid-4-yI)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    50 BD N-(5-kyano-3-methylisothiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BE N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxythiobenzamid,
    BF N-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BG N-(2,6-dichlor-4-kyanfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    -29CZ 281894 B6
    BH N-(2,6-dichlor-4-karbamoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BI N-(2,6-dichlor-4-aminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BJ N-3-chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BK N -(3,5 -dibrompyrid-4-yl)-3 -butoxy-4-methoxybenzamid,
    5 BL N-(2,6-dichlor-4-methoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BM N-(4-acetylamino-2,6-dichlorfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BN N-(3,5 -dichlorpyrid-4-yl)-3 -nony loxy-4-methoxy benzanud,
    BO N-(2,6-dichlor-4-formylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BP N-(2,6-dichIorfenyl)-3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid, to BQ N-(2,3,5-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BR sodná sůl N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaniidu,
    BS N-(2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenyl)-3 -cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid,
    BT N-(2,6-dichlor-4-hydroxymethylfenyl)-3-cyklopentyIoxy-4-methoxybenzamid,
    BU N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-dodecyloxy-4-methoxybenzamid,
    15 BV (R)-N-(3,5-dichlorpynd-4-vl)-3-(exo-8,9,10-tnnorbomyI-2-oxy)-4-methoxybenzamid,
    BW (S)-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbomyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid, BX N-(2,6-dichlor-4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid nebo farmaceuticky vhodná adiční sůl kteréhokoli.
  9. 9. Derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároku 1, totiž N-(3,5dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzamid.
    25
  10. 10. Způsob výroby derivátu 3,4-disubstituovaného derivátu benzamidu nebo thiobenzamidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde R1 a R2 mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a X1 znamená halogen, se sloučeninou obecného vzorce III
    NH2R3 (III) kde R3 má významy, jak byly uvedeny v nároku 1, nebo
    40 b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV (IV)
    -30 CZ 281894 B6 kde R.1, R? a Z máji významy, jak byly uvedeny v nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce V
    R:X2 (V) kde R2 má významy dle nároku 1 a X2 znamená atom halogenu, a případně se převádí takto získaná sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a případně se převádí takto získaná sloučenina obecného vzorce I na odpovídající adiční sůl.
  11. 11. Farmaceutický přípravek k použití při léčbě lidí či zvířat postižených stavy, jež lze zlepšit podáváním inhibitoru cyklické AMP fosfodiesterasy, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 3,4-disubstituovaného benzamidu nebo thiobenzamidu obecného vzorce I podle nároků 1 až 9 nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo krycí vrstvou.
  12. 12. Kyselina 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoová jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 10.
CS931528A 1991-01-28 1992-01-28 Benzamidy CZ281894B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919101777A GB9101777D0 (en) 1991-01-28 1991-01-28 New compositions of matter
GB919117727A GB9117727D0 (en) 1991-08-16 1991-08-16 New compositions of matter
PCT/GB1992/000153 WO1992012961A1 (en) 1991-01-28 1992-01-28 Benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ152893A3 CZ152893A3 (en) 1994-04-13
CZ281894B6 true CZ281894B6 (cs) 1997-03-12

Family

ID=26298343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS931528A CZ281894B6 (cs) 1991-01-28 1992-01-28 Benzamidy

Country Status (20)

Country Link
EP (3) EP0569414A1 (cs)
JP (1) JP2664538B2 (cs)
AT (2) ATE132134T1 (cs)
AU (2) AU664694B2 (cs)
CA (1) CA2101423C (cs)
CZ (1) CZ281894B6 (cs)
DE (2) DE69207017T2 (cs)
DK (1) DK0497564T3 (cs)
ES (1) ES2081563T3 (cs)
FI (1) FI933357L (cs)
GR (1) GR3018544T3 (cs)
HU (2) HUT64942A (cs)
IE (1) IE71647B1 (cs)
IL (1) IL100788A (cs)
MX (1) MX9200344A (cs)
NO (1) NO932701L (cs)
NZ (1) NZ241427A (cs)
SK (1) SK80993A3 (cs)
TW (1) TW274541B (cs)
WO (1) WO1992012961A1 (cs)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69309030T2 (de) * 1992-06-15 1997-09-25 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0652868B1 (en) * 1992-07-28 2004-11-10 Aventis Pharma Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
GB2269992A (en) * 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9311282D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
RU2137754C1 (ru) * 1993-07-02 1999-09-20 Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
GB9315595D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
EP0711282B1 (en) 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
FI970246A7 (fi) * 1994-07-22 1997-01-21 Altana Pharma Ag Dihydrobentsofuraanit
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
TW334337B (en) * 1994-11-07 1998-06-21 Novartis Ag Preparation and composition for a compound of controlling and preventing phytopathogenic fungi
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
EP0814809B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-13 Euroceltique S.A. Aryl thioxanthines
GB9507297D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
AU5772396A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
DE69530429T2 (de) * 1995-06-07 2003-10-30 Pfizer Inc., New York Catecholdiether-derivate verwendbar als pharmazeutische mittel
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO1998023620A1 (en) * 1996-11-28 1998-06-04 Cheil Jedang Corporation Cathecol derivatives and a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
DK0960096T3 (da) * 1997-01-22 2005-06-27 Aventis Pharma Inc Substituerede beta-thiocarboxylsyrer
WO2001013953A2 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2222614T3 (es) 1997-11-12 2005-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
CA2332985A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of ige
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6303645B1 (en) 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
BR9914091A (pt) 1998-10-06 2001-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co Derivados de piridina 2,3-di-substituìda, processopara preparação dos mesmos, composições dedroga contendo os mesmos e intermediários paraa preparação
JP4336913B2 (ja) * 1999-02-12 2009-09-30 大塚製薬株式会社 アミド誘導体の製造方法
US6660745B1 (en) 1999-05-11 2003-12-09 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof
KR100473967B1 (ko) * 1999-05-25 2005-03-07 씨제이 주식회사 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001068600A2 (en) 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
CA2407780A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
ES2291455T3 (es) 2001-03-12 2008-03-01 Avanir Pharmaceuticals Compuestos de bencimidazol para modular ige e inhibir la proliferacion celular.
CN1537018A (zh) 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
KR20040007596A (ko) 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6822114B1 (en) * 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
AP2021A (en) 2002-10-23 2009-08-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
SI1620429T1 (sl) 2003-04-11 2009-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nove heterociklične spojine, uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj: postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
CA2561047C (en) * 2004-04-08 2013-07-16 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
EP1799632A2 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
DK1831227T3 (da) 2004-12-17 2013-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser
JP5122974B2 (ja) 2004-12-17 2013-01-16 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 炎症性障害およびアレルギー障害の治療に有用な新規な複素環式化合物
ES2351161T3 (es) * 2005-05-03 2011-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibidores de la fosfodiesterasa a base de azol.
UA100019C2 (en) 2007-05-16 2012-11-12 Никомед Гмбх Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN106432137B (zh) 2010-12-22 2020-11-06 纽约市哥伦比亚大学理事会 组蛋白乙酰转移酶调节剂和其用途
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
HU220962B1 (hu) 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Also Published As

Publication number Publication date
IE920247A1 (en) 1992-07-29
DE69207017T2 (de) 1996-09-05
NO932701D0 (no) 1993-07-27
SK80993A3 (en) 1993-12-08
CA2101423C (en) 2003-04-08
MX9200344A (es) 1993-03-01
FI933357A7 (fi) 1993-08-19
JP2664538B2 (ja) 1997-10-15
AU1188192A (en) 1992-08-27
EP0497564A1 (en) 1992-08-05
EP0669311A1 (en) 1995-08-30
HUT64942A (en) 1994-03-28
GR3018544T3 (en) 1996-03-31
EP0569414A1 (en) 1993-11-18
ATE132134T1 (de) 1996-01-15
NZ241427A (en) 1994-08-26
CA2101423A1 (en) 1992-07-29
DE69225245D1 (de) 1998-05-28
ES2081563T3 (es) 1996-03-16
HU9302199D0 (en) 1993-10-28
JPH06504782A (ja) 1994-06-02
DE69207017D1 (de) 1996-02-08
AU4565196A (en) 1996-05-02
FI933357L (fi) 1993-08-19
IL100788A (en) 1997-01-10
FI933357A0 (fi) 1993-07-27
TW274541B (cs) 1996-04-21
NO932701L (no) 1993-09-21
EP0497564B1 (en) 1995-12-27
ATE165334T1 (de) 1998-05-15
HU211679A9 (en) 1995-12-28
CZ152893A3 (en) 1994-04-13
IE71647B1 (en) 1997-02-26
DK0497564T3 (da) 1996-01-29
EP0669311B1 (en) 1998-04-22
IL100788A0 (en) 1992-09-06
WO1992012961A1 (en) 1992-08-06
AU664694B2 (en) 1995-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281894B6 (cs) Benzamidy
US5587383A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
DE69418704T2 (de) Anthranilsäure derivate
AU686115B2 (en) Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
Santilli et al. 2-Oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives with potent gastric antisecretory properties
CZ12099A3 (cs) Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
PL111422B1 (en) Process for the preparation of novel derivatives of quinazolone
PL164432B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
WO2010109122A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
HU218794B (hu) Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE60006054T2 (de) Herstellungsverfahren für Pyridinderivate
JP2767321B2 (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
KR20010013026A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
AU739766B2 (en) Antivirals
FR2593818A1 (fr) Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH03178954A (ja) ベンズアニリド
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US5908842A (en) Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
JPS6039262B2 (ja) 第３級ブチルフェノ−ル誘導体
EP0382216B1 (en) Novel substituted acetamide compounds
PL169994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzamidu
KR100402054B1 (ko) 항산화 활성을 갖는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란화합물
JPH03188068A (ja) アミノピリジン類、アニリン類及びピコリルアミン類から得られるピコリルセレノベンズアミド類及びそれらの塩類、及びその製造方法