JPH06504782A - ベンズアミド - Google Patents

ベンズアミド

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズアミド 本発明は、治療的に有用なベンズアミド誘導体、それらの調製方法、それらを含 有する製剤学的組成物、およびそれらの使用方法に関係する。
本発明は、下に描写する一般式！の化合物を提供する、式中、Ｒ１は４個までの 炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２は２〜１５ 個、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル キルまたは１０個までの炭素原子を含有するモノ−、ビーまたはトリシクロアル キルであり、Ｒ３は置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはへテロサイ クルの基であり、好ましくはへテロサイクル基は酸素、硫黄および窒素の原子を 含有する１または２以上の異種原子を含有する５、６または７員のへテロサイク ル基であり、そしてフェニル、ナフチルまたはへテロサイクル上の任意の置換基 はハロゲン原子、１または２以上のハロゲン原子を有することができるアルキル 基から、およびアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア ルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル 、アルカノイル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキ ルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ホ ルミル、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、シアノおよびニトロ基から、お よびアミノ、カルバモイルおよびスルファモイル基（これらの基の各々は１また は２つのアルキル置換基を有することができる）から選択され、モしてＺは酸素 または硫黄であり、そして前記へテロサイクル基が１または２以上の窒素の環原 子を含有するとき、それらのＮ−オキシド、ここですべてのアリールの基および 部分は、特記しない限り、ハロゲン原子およびアルキルおよびアルコキシ基から 選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフ チル基から選択され、そしてここですべてのアルキルの基および部分は、特記し ない限り、直鎖状もしくは分枝鎖状でありかつ４個までの炭素原子を含有する。
本発明のことに好ましい化合物は、記号の少なくとも１つが次のものから選択さ れるものを包含する： （ｉ）Ｒ’はメチル基である、 （ｉｔ）Ｒ”はプロピル、ブチル、ノニル、ドデシル、シクロヘキシル、８．　 ９．　１０−）リノルボリニルまたはシクロペンチル基である、および／または （ｉｉｉ）Ｒ”は置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、イソキサゾ リルまたはピリジル基、またはそれらのＮ−オキシド、または置換されていても よいフェニル基である、から選択される意味を有し、他の記号は上に定義した通 りである。
Ｒ３が置換フェニル基である化合物の中で、前記フェニル基が２−位置において 、あるいは２−および６−位置において置換されているフェニル基である化合物 はことに有用である。
同様に、Ｈｓが置換へテロサイクル基である化合物の中で、前記へテロサイクル 基が分子の残部への結合点に隣接する位置の一方または両者上で置換されたヘテ ロサイクル基である化合物はことに有用である。
ことに重要な化合物は、次のものを包含する；ＡＮ−（２，６−ジフルオロフェ ニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド ８Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド ＣＮ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド Ｄ　Ｎ−（２，４，６−１リクロロフエニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド ＥＮ−（２，６−ジブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド ＦＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＧＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド ＨＮ−（２−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＩＮ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド ＪＮ−（２−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＫＮ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド ＬＮ−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド ＭＮ−（４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＮＮ−（２，６−シンチルフエニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド ０Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド ＰＮ−（２−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド ＱＮ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＲＮ−（２−アミノスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド ５Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＴＮ−（２−シアノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド ＵＮ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド ＶＮ−（３−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド ＷＮ−（２−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド ＸＮ−（２−ジメチルアミノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド ＹＮ−（２−アセチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＺＮ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド ＡＡＮ−（２−メチルスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＡＢ　Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロヘキシルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＡＣＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズ アミド ＡＤ　Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−プロポキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＡＥＮ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（ チオベンズアミド） ＡＦ　Ｎ−（４−クロロピリド−３−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＡＧ　Ｎ−ピリド−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド ＡＨＮ−ピラジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド ＡＩ　Ｎ−ピリミジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＡＪ　Ｎ−（３−メチルビリド−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＡＫ　Ｎ−ピリド−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド ＡＬＮ−（３−クロロピリド−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド ＡＭＮ−（３−クロロピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンズアミド ＡＮ　Ｎ−ピリド−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド ＡＯＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド ＡＰ　Ｎ−（３，５−ジメチルインキサシルー４−イル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミドＡＱＮ−（４，６−シクロロビリドー５−イ ル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド ＡＲＮ−（４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド ＡＳ　Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドＡＴ　Ｎ−（３，５−ジクロロ−２ ，６−シフルオロビリドー４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミドＡＵ　Ｎ−（２，４，６−）リフルオロフェニル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド ＡＶ３．５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルオキシル４−メトキシベンズ アミド）ピリジン−Ｎ−オキシドＡＷ　Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イ ル）−３−（エフソー８゜９．１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メ トキシベンズアミド ＡＸ　Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロへキシルオキシ −４−メトキシベンズアミド ＡＹ　Ｎ−（３，５−ジブロモピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミド ＡＺ　Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキ シベンズアミド ＢＡＮ−（３−メチル−５−ブロモイソチアゾルー４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＢ　Ｎ−（３，５−ジメチルイソチア ゾルー４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＣ Ｎ−（３，５−ジメチルピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド ＢＤＮ−（５−シアノ−３−メチルイソチアゾルー４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＥ　Ｎ−（３，５−ジクロロピリド− ４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）； ＢＦ　Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミドＢＧ　Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノ フェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＨＮ−（ ２，６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミドＢＩＮ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル） −３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＪ　Ｎ−（３−クロ ロ−２，５，６−ドリフルオロピリドー４−イル）＝３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンズアミドＢＫ　Ｎ−（３，５−ジブロモピリド−４−イル） −３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド ＢＬ　Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）〜３−シク ロペンチルオキシー４−メトキシベンズアミドＢＭＮ−（４−アセチルアミノ− ２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミドＢＮ　Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−ノニルオキシ− ４−メトキシベンズアミド ＢＯＮ−（２，６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミドＢＰＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−３− （エフソー８．　９．　１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシ ベンズアミド ＢＱ　Ｎ−（２，３，５−トリフルオロピリド−４−イル）−３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＲＮ−（３，５−ジクロロピリド−４− イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドのナトリウム塩 ＢＳＮ−（２，５−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドＢＴ　Ｎ−（２，６−ジクロロ−４ −ヒドロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミドＢＵ　Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−ドデシルオキ シ−４−メトキシベンズアミド ＢＶ　（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル”）−３−（エフソー ８．　９．　１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミ ド ＢＷ　（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−（エフソー８ ．　９．　１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド ＢＸ　Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−二トロフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド文字Ａ〜ＢＸはこの明細書において参照を容易 にするために化合物に割り当てた。
一般式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容される塩は薬理学的活性を示し 、したがって製剤学的組成物の調製およびヒトおよび他の動物の処置のために使 用される。さらに詳しくは、それらは環状ＡＭＰホスホジェステラーゼのインヒ ビター、とくにＩＶ型の環状ＡＭＰホスホジェステラーゼのインヒビターであり 、こうして本発明は一般式■の化合物およびそれらの製剤学的に許容される塩お よび一般式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容される塩を含有する組成物 を提供し、これらは環状ＡＭＰホスホジェステラーゼのインヒビターの投与によ り改善することができる状態に悩まされるか、あるいはその状態にあるヒトまた は動物を処置する方法において使用され、例えば、それらは気管支拡張薬および ぜん息予防薬および好酸球の蓄積および好酸球の機能の阻止する薬、例えば、炎 症性気道の病気、ことに可逆性気道閉鎖またはぜん息の薬、および病的な好酸球 の蓄積を包含する病因論によりまたはそれを有することによって特徴づけられる 状態の処置のための薬として有用である。環状ＡＭＰホスホジェステラーゼのイ ンヒビター、例えば、一般式■の化合物の投与により改善することができる状態 の他の例として、次を述べることができる：炎症性疾患、例えば、アトピー性皮 膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、転層、慢性関節リウマチ、潰瘍性、大腸炎 、クローン病、大人の呼吸窮迫症候群および尿崩症、他の増殖性皮膚病、例えば 、角化症および種々の型の皮膚炎、大脳の代謝阻止に関連する状態、例えば、大 脳の老化、多発性梗塞痴呆、老年痴呆（アルツハイマー病）、およびパーキンソ ン病に関連する記憶障害、および神経保護薬の活性により改善される状態、例え ば、心拍停止、発作、および間欠性数行。
本発明の他の特徴によれば、環状ＡＭＰホスホジェステラーゼのインヒビターの 投与により改善することができる状態、例えば、前述の状態に悩まされるか、あ るいはその状態にあるヒトまたは動物を処置する方法が提供される。
本発明の範囲内の化合物は、ヒトおよび他の動物において薬理学的活性に関係す ると信じられる次の試験により実証されるように、陽性の薬理学的活性を示す。
本発明の化合物は、約１０−９〜約１０−”Ｍの濃度において、ブタの大動脈の 環状ＡＭＰホスホジェステラーゼの約５０％の阻止を生成した。
本発明の化合物は、約１０−７〜約１０−’Ｍの濃度において、スバスモーゲン 、例えば、ヒスタミンおよびカルバコールの処置により収縮した気管のストリッ プの５０％の弛緩を生成した。
本発明の化合物は、約１〜約２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与量で、または約１〜約 ５０ｍｇ／ｋｇの経口的投与量で、モルモットの肺の中の好酸球の蓄積を約５０ ％だけ阻止した。
本発明の化合物は、約１０−’Ｍ〜約１０−’Ｍの濃度で、モルモットの腹膜腔 から収穫した好酸球からのスーパーオキシドの発生を約５０％阻止した。
本発明の化合物は、対抗前１時間に投与した約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口的投 与量で、モルモットにおいてオボアルブミンまたはＰＡＦ誘発した超反応性を約 ５０％だけ阻止した。
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）およびプロウディイ（ Ｂｒｏｄｉｅ）［Ｊ、Ｐｙｓｉｏｌｌ、ス旦、９７−１７３、（１９０３）］の 方法に従い麻酔したモルモットにおいて、気管支弛緩活性を測定し、ここにおい てヒスタミン誘発気管支痙筆および平均の動脈の血圧を決定した。
本発明の化合物の水溶液から発生した霧状にしたエアゾールを、麻酔したモルモ ットに各々１分間投与した。
あるいは、本発明の化合物およびラクトースから構成した乾燥粉末の配合物を、 麻酔したモルモットの気道の中に吹き込んだ。
本発明の化合物は、約２０〜８０μｇの有効投与量で投与したとき、血圧への有 意の作用なしに、気管支痙申を約５０％阻止９０％だけ減少した。
本発明の化合物は、対抗前１時間に投与した約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口的投 与量で、対抗後２４時間に測定して、モルモットにおいてオボアルブミン誘発し た好酸球血症を少なくとも約５０％だけ阻止した。
約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口的投与量または約５０〜約５００μｇの気管内投 与量で、本発明の化合物はＰＡＦまたはオボアルブミン誘発微小血管の漏れ（フ ルオレセインイソチオシアネートデキストランを使用する）をモルモットにおい て１００％まで阻止する。
本発明の化合物の価値は、それらの非常に低い哺乳動物の毒性レベルにより増大 する。
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法を適用または適応することによって調製するこ とができ、ここで既知の方法は従来使用されているか、あるいは文献に記載され た方法を意味する。
こうして、本発明の１つの特徴に従い、ＲＩＳＲ言およびＲ３が上に定義した通 りであり、モしてＺが酸素原子である、一般式Ｉの化合物は、Ｒ′およびＲ２が 上に定義した通りであり、モしてＸＩがハロゲン原子、例えば、臭素または、好 ましくは、塩素原子である、下に描写する一般式ＩＩの化合物を、一般式 ＮＨ，Ｒ’　（Ｉ　Ｉ　Ｉ） 式中Ｒ１は上に定義した通りである、 の化合物と、塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、水 酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム、アルカリ金属の水素化物、例えば、水素 化ナトリウム、またはアミン、好ましくは第３アミン、例えば、トリエチルアミ ンまたはピリジンの存在下に、必要に応じて不活性溶媒、例えば、ジクロロメタ ン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテルまたは テトラヒドロフラン中で、好ましくは０℃〜還流温度において、または反応混合 物の融点において、反応させることによって、調製される。
本発明の他の特徴によれば、一般式■の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＺが上に定 義した通りである、以後描写する、一般式ＩＶの化合物を、一般式： ％式％（） 式中Ｒ”ｌｆ上に定義した通りであり、そしてｘ″はハロゲン原子、例えｌｆ。
臭素または、好ましくは、塩素原子である、の化合物と、塩基、例えば、アルカ リ金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウ ム、アルカリ金属の水素化物、例えば、水素化ナトｌＪ’７ム、またはアミン、 好ましくは第３アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、 必要に応じて不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ま たｉｔエーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、好 ましくはＯ℃〜還流温度において、反応させることによって、調製される。
本発明の他の特徴によれば、一般式■の化合物は一般式ｌの他の化合物との相互 転化により調製される。
例えば、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３が上に定義した通りであり、モしてＺが硫黄原子 である、一般式Ｉの化合物は、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３が上に定義した通りであり 、モしてＺが酸素原子である、一般式■の化合物から、三硫化リンまたは２．４ −ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー ２，４−ジサルファイドと、好ましくは溶媒、例えば、ピリジンまたはトルエン 中で、好ましくは０℃〜還流温度において反応させることによって調製される。
他の例として、Ｒ１およびＲ１が上に定義した通りであり、Ｚが酸素原子であり 、そしてＲ３がアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニ ルまたはアリールスルフィニル基を含有する、一般式■の化合物は、Ｒ１および Ｒ１が上に定義した通りであり、２が酸素原子であり、そしてＲ３がアルキルチ オまたはアリールチオ基を含有する一般式■の化合物を、好ましくはパーオキシ 酸、例えば、３−クロロ過安息香酸との反応により、好ましくは不活性溶媒、例 えば、ジクロロメタン中で、好ましくは室温またはその付近において、酸化する ことによって調製される。
他の例として、ＲＩＳＲ２およびＺが上に定義した通りであり、Ｚが好ましくは 酸素原子であり、モしてＲ３がヒドロキシメチル基を含有する、一般式■の化合 物は、Ｒ１，Ｒ１およびＺが上に定義した通りであり、モしてＲ３がアリールオ キシカルボニルまたは、好ましくは、アルコキシカルボニル基を含有する、一般 式■の化合物を、好ましくはアルカリ金属ホウ水素化物との反応により、好まし くは不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは室温またはその 付近において、還元することによって調製される。
他の例として、Ｒ１，Ｒ１およびＺが上に定義した通りであり、Ｚが好ましくは 酸素原子であり、モしてＲ３がホルミル基を含有する、一般式■の化合物は、Ｒ ＩＳＲｌおよびＺが上に定義した通りであり、モしてＲ３がヒドロキシメチルを 含有する、一般式■の化合物を、好ましくは二酸化マンガンとの反応により、好 ましくは不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、好ましくは室温またはそれ より高い温度、よりことに還流温度において、酸化することによって調製される 。
他の例として、幻、Ｒ１およびＺが上に定義した通りであり、Ｚが好ましくは酸 素原子であり、そしてＲ３がアミノ基を含有する、一般式Ｉの化合物は、Ｒ１、 Ｒ２およびＺが上に定義した通りであり、モしてＲ３がニトロ基を含有する、一 般式■の化合物を、好ましくは鉄との反応により、酸性条件において、例えば、 酢酸中で、好ましくは室温またはそれより高い温度、よりことに還流温度におい て、還元することによって調製される。
他の例として、Ｒ’、Ｒ”および２が上に定義した通りであり、Ｚが好ましくは 酸素原子であり、モしてＲ３がアルカノイルアミノ基を含有する、一般式■の化 合物は、ＲＩＳＲｌおよびＺが上に定義した通りであり、モしてＲ３がアミノ基 を含有する、一般式Ｉの化合物から、好ましくは適当な酸ハライドおよび酸無水 物との反応により、必要に応じて不活性溶媒中で、好ましくは０℃〜還流温度に おいて調製される。
他の例として、Ｒ１、Ｒ１およびＺが上に定義した通りであり、Ｚが好ましくは 酸素原子であり、そしてＲ３が１または２以上の窒素原子を含有するヘテロサイ クル基である、一般式■の化合物のＮ−オキシドは、Ｒ’、Ｒ’およびＺが上に 定義した通りであり、モしてＲ３が１または２以上の窒素原子を含有するヘテロ サイクル基である、一般式■の化合物を、好ましくは過酸化水素と有機酸、例え ば、酢酸との混合物との反応により、好ましくは室温またはそれより高い温度に おいて、酸化することによって調製される。
用語「製剤学的に許容される塩」とは、この明細書において使用するとき、治療 的投与量で使用するとき、一般式Ｉの親化合物の有益な製剤学的性質が反対イオ ンに帰属する副作用により損なわれないように、動物の器官に対して比較的無毒 である反対イオンをもつ塩を意味する。
製剤において使用するために適当な酸付加塩は、次の酸から誘導される塩から選 択することができる：無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素およ び臭化水素、リン酸、硫酸および硝酸、および有機酸、例えば、シュウ酸、乳酸 、酒石酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、 マレイン酸、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフテン酸、ゲンチシン酸、メタ ン硫酸、イセチオン酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸。
当業者にとって自明であるように、一般式■の化合物のあるものは安定な塩を形 成しない。しかしながら、酸付加塩は、Ｒ３が窒素を含有するヘテロサイクル基 であるおよび／またはＲ３が置換基としてアミノ基を含有する、式■の化合物に より最もよく形成されるようである。
本発明の他の特徴に従い、式■の化合物の酸付加塩は式■の親化合物を適当な酸 と、既知の方法の適用または適応により、反応させることによって調製される。
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類、ことにナトリウム塩類は、また、 製剤における使用に適当である。
他の特徴に従い、式Ｉの化合物の酸付加塩は式Ｉの親化合物を適当な塩基と、既 知の方法の適用または適応により、反応させることによって調製される。例えば 、ナトリウム塩類は水素化ナトリウムとの反応により便利に調製することができ る。
式Ｉの化合物の塩類は、それら自体活性化合物として有用であるばかりでなく、 かつまた、例えば、塩類と親化合物との間の溶解度の差を利用することによって 、当業者によ（知られている技術により、式ｌの親化合物を精製する目的に有用 である。
式■の化合物は、それらの塩類から、既知の方法の適用または適応により、再生 することができる。
例えば、一般式■の親化合物は、それらの酸付加塩から、アルカリ、例えば、水 性重炭酸ナトリウム溶液または水性アンモニア溶液で処理することによって再生 することができる。
同様に、一般式■の親化合物は、それらのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金 属塩から、酸、例えば、塩酸で処理することによって再生することができる。
この明細書において、式Ｉの化合物の言及は、文脈が許す場合、それ当業者にと って明らかなように、式■のある化合物は異性体、例えば、光学異性体を示すこ とができる。一般式Ｉ内のすべての異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲 内に入る。
このような異性体は、それらの混合物から、既知の方法の適用または適応により 、例えば、クロマトグラフィーの技術により分割することができるか、あるいは それらはそれらの中間体の適当な異性体から、例えば、ここに記載する方法の適 用または適応により、別々に調製することができる。
出発物質および中間体は、既知の方法の適用または適応により、例えば、参考例 の中に記載する方法またはそれらの明らかな化学的に同等の方法により調製する ことができる。
例えば、式Ｉ！の化合物は、Ｒ１およびＲ１が上に定義した通りである、以後描 写する、一般式Ｖａの化合物から、カルボン酸からの酸ノ１ライドの調製につい て既知の方法の適用または適応により調製することができる。例えば、Ｘｌが塩 素原子であるとき、この反応は塩化チオニルにより実施することができる。
式Ｖａの化合物は、Ｒ１およびＲ１が上に定義した通りである、以後描写する、 一般式Ｖｌの化合物から、例えば、過マンガン酸カリウムとの反応、または酢酸 中のスルファミン酸および塩化ナトリウムの混合物との反応により、調製するこ とができる。
式ＶＩの化合物は、Ｒ１が上に定義した通りである、以後描写する、一般式ＶＩ Ｉの化合物から、上に定義した式■の化合物との反応によるか、あるいは一般式 ： ％式％ 式中Ｒ１は上に定義した通りである、 の化合物との反応により、好ましくは化合物、例えば、ジイソプロピルアゾジカ ルボキシレートの存在下に、調製することができる。
以下の実施例は本発明による化合物の調製を例示し、そして参考例は中間体の調 製を例示する。
核磁気共鳴吸収スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシラ ンに関するｐｐｍで表す。略号は次の意味を有する：Ｓ＝−重線；ｄ＝二重線、 １＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線：ｂ＝広い。
実施例１ （２）をへＪＫ旦ＪＫも」−広」−ｈ」銀（上」（Σ％Ｏ’ＩＰ１Ｑ、Ｒ，Ｓ、 ＴＳＵ、ＶＳＷｌＸ、ＹおよびＺジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２．６−ジフ ルオロアニリン（１゜５２ｇ）およびトリエチルアミン（１，１９ｇ）の撹拌し た溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシベンゾイルクロライド（３，０ｇ、参考例３に後述するように調製した） の溶液で滴々処理する。この溶液を撹拌し、そして４時間撹拌し、次いで冷却し 、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、そして 生ずる残留物を酢酸エチルから再結晶化すると、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェ ニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１，９ｇ）が 得られる、融点１５８−１６０℃。
［ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．５５　１．７　（ｍ、３Ｈ）、１．８　２゜ ０５　（ｍ、５Ｈ）、３．９３　（ｓ、３Ｈ）、４．８５　（ｍ、ＩＨ）、６゜ ９　（ｄ、ＩＨ）　、６．９５−７．０３　（ｍ、２Ｈ）　、７．２−７．３　 （ｍ。
ＩＨ）、７．３５　（ｂｓ、ＩＨ）、７．４５　（ｑ、ＩＨ）、７．５３　（ｄ 。
ＩＨ）； 元素分析　Ｃ，６５，１；Ｈ，５，６：Ｆ、１０．４；Ｎ、４．２％；計算値　 Ｃ，６５，７；Ｈ，５，５；Ｆ、１０．９；Ｎ、　４．０％。
同様な方法において進行するが、２．６−ジフルオロアニリンの代わりに適当な 量の対応するアニリン誘導体を使用することによって、次の化合物を調製した： Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１４０−１４２℃元素分析　Ｃ，６２，３；Ｈ，５ ，２；Ｃ１，９，７；Ｎ、３．６％：計算値　Ｃ，６２，７：Ｈ，５，３；Ｃ１ ，９，７５；Ｎ、３．８５％；Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２７−１２９℃元素 分析　Ｃ，６３，４，Ｈ，５，５；Ｆ、１３．３；Ｎ、　３．３％；計算値　Ｃ ，６３，３；）（、５，３；Ｆ、１５．０；Ｎ、３．７％；Ｎ−（２，４，６− トリクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド 、融点１７３℃元素分析　Ｃ，５５，２：比　４．４；Ｃ１，２６，４；Ｎ、　 ３．１：計算値　Ｃ，５５，０；比　４．４；Ｃｌ、２５．６；Ｎ、３．４％； Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１３３℃ 元素分析　Ｃ，４８，５；Ｈ，４，０；Ｂｒ、３３．９；Ｎ、２．８５％；計算 値　Ｃ，４８，６：比　４．１；Ｂｒ、　３４．１；Ｎ、３．０％−Ｎ−（２− クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアミド、融点１３８−１４０℃元素分析　Ｃ，６６，３；Ｈ，６，２；Ｃ１， １０，３，Ｎ、３．８％；計算値　Ｃ，６６，７５；Ｈ，６，２；ＣＬ　９．８ ５；Ｎ、３．９％；Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３８−１４０℃元素分析　Ｃ，５９， ８；比　５．１；Ｃ１，１９，１；Ｎ、３．３％；計算値　Ｃ，６０，０；Ｈ， ５，０；Ｃ１，１８，６５；Ｎ、　３．７％；Ｎ−（２−フルオロフェニル）− ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３７℃ 元素分析　Ｃ，６９，３：Ｈ，６，２；Ｆ、５．７；Ｎ、４．０％；計算値　Ｃ ，６９，３；Ｈ，６，１；Ｆ、５．８；Ｎ、４．２５％；Ｎ−フェニル−３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６９−１７３℃ 元素分析　Ｃ，７３，２：比　６．７；Ｎ、　４．２％：計算１ｍ　Ｃ，’１３ ．３：Ｈ，６，８：Ｎ、４．５％：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３２−１３４℃元素分析　 Ｃ，７０，１；Ｈ，６，８；Ｎ、４．０％；計算値　Ｃ，１０，４：Ｈ，６，８ ；Ｎ、　４．１％；Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド、融点１２２−１２４℃元素分析　Ｃ，６５，８；Ｈ ，５，８；Ｃ１，１０，５；Ｎ、３．９％；計算値　Ｃ，６６、Ｏ；Ｈ，５，８ ；Ｃ１，１０，２５；Ｎ、４．０５％；Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１１０−１１２℃元素分析 　Ｃ，６５，９；Ｈ，６，５；Ｃ１，９，８；Ｎ、　３．７％：計算値　Ｃ，６ ６，０；Ｈ，５，８；Ｃ１，１０，２５；Ｎ、４．０５％；Ｎ−（４−メトキシ フェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８ ２−１８４℃元素分析　Ｃ，６８，７；Ｈ，６，６：Ｎ、３．８％：ＣｘｅＨｔ ｓＮＯ４：５４ＨｘＯに対しての計算値　Ｃ，６８，５５；Ｈ，６゜９、Ｎ、４ ．０％； Ｎ−（２，６−シンチルフエニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１３０−１３１℃元素分析　Ｃ１７４，２；Ｈ，７，４；Ｎ 、　４．１％：計算値　Ｃ，７４，３：Ｈ，７，４；Ｎ、４．１３％；Ｎ−（２ −メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミ ド、融点１２８−１３０℃元素分析　Ｃ１６７゜６；Ｈ，６，５，Ｎ、３．９； Ｓ、８．９％；計算値　Ｃ，６７，２；Ｈ，６，５；Ｎ、　３．９；Ｓ、　９． ０％：Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ ベンズアミド、融点１２６−１２８℃元素分析　Ｃ，５８，２；Ｈ，５，１；Ｂ ｒ、２０．４；Ｎ、３．５％；計算値　Ｃ，５８，５；Ｈ，５，２；Ｂｒ、２０ ．５；Ｎ、３．６％；Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１０５−１０７℃元素分析　Ｃ ，６８，４；Ｈ，６，３５；Ｎ、３．７％；計算値　Ｃ，６８，３；Ｈ，６，３ ；Ｎ、ａ、ｓ％；Ｎ−（２−アミノスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド、融点２４８℃元素分析　Ｃ，５８，０；Ｈ ，５，５；Ｎ、６．９％；計算値　Ｃ，５８，４５；Ｈ，５，７；Ｎ、７．２％ ：Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド、融点１０６−１０７℃元素分析　Ｃ，７５，５；Ｈ，６，３；Ｎ、 ３．３％：計算値　Ｃ，７５，２：Ｈ，６，１；Ｎ、　３．４％；Ｎ−（２−シ アノフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点 １７０−１７２℃元素分析　Ｃ，７１，０：Ｈ，６，０；Ｎ、８．１％：計算値 　Ｃ，７５，２；Ｈ，６，１；Ｎ、　３．４％：Ｎ−（２，５−ジクロロフェニ ル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１１７−１ １９℃元素分析　Ｃ，５９，７；Ｈ，５，０；Ｃ１，１８，５；Ｎ、３．７％： 計算値　Ｃ，６０，０；Ｈ，５，０；Ｃ１，１８，６５；Ｎ、３．７％：Ｎ−（ ３−メチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド 、融点１４７−１４９℃元素分析　Ｃ，７３，８；Ｈ，７，１；Ｎ、４．２％； 計算値　Ｃ，７３，８；Ｈ，７，１；Ｎ、４．３％；Ｎ−（２−ニトロフェニル ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１３０−１３ ２℃元素分析　Ｃ，６４，０；Ｈ，５，７；Ｎ、　７．４％：計算値　Ｃ，６４ ，０；Ｈ，５，７；Ｎ、　７．９％：Ｎ−（２−ジメチルアミノフェニル）−３ −シクロペンチルオキシ−４＝メトキシベンズアミド、褐色部の形態元素分析　 Ｃ，７１，５；Ｈ，７，４；Ｎ、７．４％；計算値　Ｃ，７１，２；Ｈ，７，４ ；Ｎ、７．９％：Ｎ−（２−アセチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド、融点１２６−１２７℃元素分析　Ｃ，７１，０；Ｈ ，６，６；Ｎ、３．９％；計算値Ｃ，７１，４：Ｈ，６，６：Ｎ、４．０％；お よびＮ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１６９−１７１℃元素分析　Ｃ，６９，５；Ｈ，６，５； Ｎ、３．９％；計算値　Ｃ，６９，７；Ｈ，６，５；Ｎ、４．３％。
Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアミド（１，８０ｇ：実施例１に前述したように調製した）の撹拌した溶液 を、ジクロロメタン（７２ｍｌ）中の３−クロロ遇安息香酸（３，６０ｇ；８５ ％の純度）で滴々処理し、次いで室温において５時間撹拌した。反応混合物を飽 和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ ウムで乾燥した。濃縮すると、Ｎ−（２−メチルスルホニルフェニル）−３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１，１２ｇ）が、白色固体の 形態で得られる、融点１１９−１２１℃ ［ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．５２　２．１６　（ｍ、　８Ｈ）　、３．１ 　（ｓ。
３Ｈ）、３．９４　（ｓ、　３８）、４．９　（ｍ、ＩＨ）、６．９６　（ｄ、 ＩＨ）、７．４６　（ｍ、ＩＨ）、７．６　（ｍ、２Ｈ）、７．７　（ｔ、ＩＨ ）、７．９５　（ｄ、ＩＨ）、８．６８　（ｄ、ＩＨ）　；元素分析　Ｃ，６１ ，６；Ｈ，６，０；Ｎ、３．５；Ｓ、８．５％；計算値　Ｃ，６１，７；Ｈ，５ ，９５；Ｎ、３．６；Ｓ、８．５％。
同様な方法において進行するが、参考例３に後述するように調製した、適当な量 の対応する酸クロライドを使用して、次の化合物を調製した：Ｎ−（２，６−ジ フルオロフェニル）−３−シクロへキシルオキシ−４−メトキシベンズアミド、 融点６０℃ 元素分析　Ｃ，６６，１；Ｈ，６，３；Ｎ、３．３％：計算値　Ｃ，６６，５； Ｈ，５，９；Ｎ、３．９％；Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−ブトキ シ−４−メトキシベンズアミド、融点１５０−１５２℃ 元素分析　Ｃ，６４，６；Ｈ，５，８；Ｎ、４．２；計算値　Ｃ，６４，５；Ｈ ，５，７；Ｎ、　４．２％：およびＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３− プロポキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７４℃ 元素分析　Ｃ，６３，４；Ｈ，５，４；Ｎ、　４．４％；計算値　Ｃ，６３，５ ；Ｈ，５，３；Ｎ、　４．４％。
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（１３，３ｇ） および２−クロロアニリン（６，６ｇ）をピリジン（５０ｍ１）中に溶解し、そ してこの溶液を室温において１時間放置した。三硫化リン（１３ｇ）を添加し、 そして撹拌した混合物を１１０℃１．５時間加熱した。室温に冷却後、この混合 物を水（４００ｍｌ）中の濃塩酸の水冷溶液中に注いだ。この混合物を１時間撹 拌し、そして黄色溶液を集め、水で洗浄し、そしてシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（３：　１　ｖ／ｖ） の混合物で溶離すると、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシ（チオベンズアミド）（５，４ｇ）が得られた、融点１２９− １３１℃ 元素分析　Ｃ，６２，６；Ｈ，５，５；Ｎ、３．９；Ｓ、８．９％；計算値　Ｃ ，６３，１；比　５．６；Ｎ、３．９；Ｓ、８．９％。
実施例５ 化合物ＡＦ１ＡＧ、ＡＨ，ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬＳＡＭおよびＡＮピリジン（ ５０ｍｌ）中の４−クロロピリド−３−イルアミン（１゜９４ｇ）および３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドの撹拌した溶液を８０ ℃に４時間加熱し、次いで一夜放置した。
反応混合物を蒸発させると、褐色部が得られ、これをシリカゲルのｍｐＩｃにか け、溶離剤としてジエチルエーテルを使用すると、Ｎ−（４−クロロピリド−３ −イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３，１ｇ） が得られた、融点１３０−１３２℃。
同様な方法において進行するが、出発物質として使用した４−クロロピリド−３ −イルアミンの代わりに適当な量の適当なアミンを使用して、次の化合物を調製 した： Ｎ−ピリド−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド 、融点９２−９４℃： Ｎ−ピラジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミ ド、融点８０−８２℃： Ｎ−ピリミジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ミド、融点１０８−１１０℃；Ｎ−（３−メチルピリド−２−イル）−３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点５５℃；Ｎ−ピリド−３− イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１ ７２℃： Ｎ−（３−クロロピリド−２−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド、融点１３８−１４０℃；Ｎ−（３−クロロピリド−４−イル） −３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２４−１２６ ℃：Ｎ−ピリド−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズア ミド、融点１６３−１６５℃； 化合物Ａ０ ４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４，０ｇ）および３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（６，２６ｇ）を乳鉢の中で乳棒で 一緒に緊密に粉砕し、そして丸底フラスコの中に移した。この混合物をフラスコ の外部の熱空気ガンで溶融し、磁気撹拌機で撹拌した。１０分後、加熱を停止し 、そして溶融物を放冷した。生ずる物質をジクロロメタンで粉砕し、そして残留 する固体を濾過した。濾液を濃縮すると、淡黄茶色固体が得られ、これをシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルで溶離すると、 Ｎ−（３゜５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド（１，８７ｇ）が得られた、融点１５５−１５７℃。
元素分析　Ｃ，５６，３；Ｈ，４，７；Ｎ、７．２；Ｃ１，１８，４％；計算値 　Ｃ，５６，７；Ｈ，４，７６；Ｎ、７．３５；Ｃ１，１８，６％；ＩＲスペク トルニー１６６１ｃｒ’、３２４４ｃｒ’。
実施例１に前述したのと同様な方法において進行するが、出発物質として使用し た２、６−ジフルオロアニリンの代わりに適当な量の４−アミノ−３，５−ジメ チルイソキサゾールを使用して、Ｎ−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イ ル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドを調製した、融点 １５０−１５２℃元素分析　Ｃ，６５，６；Ｈ，６，８；Ｎ、８．５％；計算値 　Ｃ，６５，４；Ｈ，６，７；Ｎ、８．５％。
化合物ＡＯ１ＡＹ、ＢＣ，ＢＬ、ＢＱ、Ｂ５１ＢＸ、ＡＸ、ＡＺＳＡＷ。
ＢＹおよびＢＷ 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％の分 散液；２．２ｇ）の懸濁液を、１５〜２０℃において、乾燥テトラヒドロフラン （４０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４，５ｇ；参考例５ に記載するようにして調製した）の溶液で冷却しながら少しずつ処理した。この 混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで１０℃に冷却し、そして乾燥テトラヒド ロフラン（４０ｍｌ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイル クロライド（６゜４ｇ）の溶液で１０℃において４５分間滴々処理した。この混 合物を１０℃において３０分間撹拌し、次いで希塩酸（５０ｍｌ　；　ＩＮ）で 処理し、次いでジクロロメタン（７５ｍｌ）で処理した。層を分離し、そして水 性層を他の量のジクロロメタン（２５ｍｌ）で洗浄した。−緒にした有機層を水 （５０ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ１）および水（５０ｍ ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。生ずる残留物 をイソプロパツールから再結晶化すると、Ｎ−（３，５−ジメチルピリド−４− イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（７，０ｇ）が 得られた。
同様な方法において進行するが、出発物質として使用した４−アミノル３．５− ジクロロピリジンの代わりに適当な量の適当なアミンを使用して、そして必要に 応じてテトラヒドロフランの代わりにジメチルホルムアミドを使用して、次の化 合物を調製した：Ｎ−（３，５−ジブロモピリド−４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃元素分析　Ｃ， ４６，４；Ｈ，３，９；Ｎ、　６．１％：計算値　Ｃ，４６，０；Ｈ，３，９； Ｎ、　６．０％；Ｎ−（３，５−ジメチルピリド−４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点７７−８０℃元素分析　Ｃ，６７ ，２：Ｈ，６，９：Ｎ、７．８％；計算値　Ｃ，６７，０；Ｈ，７，３；Ｎ、７ ．８％；Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１７０−１７２℃元素分析　Ｃ，５９ ，１；Ｈ，４，５；Ｎ、７．０；Ｃ１，１７，５％；計算ｌｉ１　Ｃ，５９，３ ；Ｈ，４，５；Ｎ、６．９；Ｃ１，１７，５；Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メ トキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド、融点１５８−１６０℃ 元素分析　Ｃ，５７，４；Ｈ，４，９；Ｎ、３．２；Ｃ１，１６，４％：計算値 　Ｃ，５７，５：Ｈ，４，８；Ｎ、　３．２；Ｃ１，１６，２％；Ｎ−（２，３ ，５−トリフルオロピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアミド、融点１４４−１４６℃元素分析　Ｃ，５９，３；Ｈ，４，９ ；Ｎ、７．５％；計算値　Ｃ，５９，０；Ｈ，４，７；Ｎ、　７．６５％；Ｎ− （２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６４−１６６℃： Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアミド、融点１５４−１５６℃；Ｎ−（３，５−ジクロロピ リド−４−イル）−３−シクロへキシルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融 点１７０℃元素分析　Ｃ，５７，８；Ｈ，５，１；Ｎ、７．０；Ｃ１，１７，８ ％；計算値　Ｃ，５７，７；Ｈ，５，１；Ｎ、７．１；Ｃ１，１７，９％；Ｎ− （３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズア ミド、融点１６５−１６７℃元素分析　Ｃ，５５，１；Ｈ，４，８，Ｎ、７．６ ；Ｃ１，１９，２％；計算値　Ｃ，５５，３；Ｈ，４，９；Ｎ、７．６：Ｃ１， １９，２％；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−（エフソー８． ９゜１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点 １４９−１５０℃ 元素分析　Ｃ，５８，８：Ｈ，４，９；Ｎ、６．７％：計算値　Ｃ，５９，０： 比　５．０；Ｎ、　６．９％；（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イ ル）−３−（エフソー８．９．１０−）リノルポリニルー２−オキシ）−４−メ トキシベンズアミド、融点１５５−１５６℃ 元素分析　Ｃ，５８，８；Ｈ，５，０；Ｎ、　６．８％：および（Ｓ）−Ｎ−（ ３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−（エフソー８、　９．　１０−トリ ツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアミド、融点１５６−１５７ ℃。
氷酢酸（８ｍｌ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２，０ｇ；実施例６に記載するよ うにして調製した）の撹拌した懸濁液を、過酸化水素の水溶液（６ｍｌ　；２７ ．５％）で処理した。この混合物を７０〜８０℃において３時間撹拌し、次いで 他の部分の過酸化水素溶液（４ｍｌ）で処理し、そしてこの溶液をさらに１２時 間撹拌した。次いでこの溶液を冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液で処理して塩 基性とし、そしてジクロロメタン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をブ ライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。
生ずる残留物を酢酸エチルから再結晶化すると、３，５−ジクロロ−４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド）ピリジン−Ｎ−オキシド（ ０，７３ｇ）が得られた、融点１１８−１２０℃元素分析　Ｃ，５３，０；Ｈ， ４，４；Ｎ、６．８％；Ｃ＋ｓＨ＋ｓＯ＜ＮｚＣ１ｚ：　０．５ＨｔＯ：につぃ ての計算値−Ｃ，５３，２；Ｈ，４，７；Ｎ、６．９％。
トルエン（５０ｍ　ｌ　）中のＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２，０ｇ；実施例６に記 載するように調製した）の撹拌した溶液を２．４−ビス（４−メトキシフェニル ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２゜４−ジサルファイド（３， ０ｇ）で処理し、そしてこの混合物を１００℃に２時間加熱した。室温に冷却し そして濾過した後、濾液を真空濃縮すると、黄色油が得られた。この油をシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ペンタンおよび酢酸エチル（８二 ２ｖ／ｖ）の混合物で溶離すると、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル） −３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ（チオベンズアミド）（０，６４ｇ ）が得られた、融点１１８−１１９℃ 元素分析　Ｃ，５４，１；Ｈ，４，６；Ｃ１，１７，４；Ｎ、６．８％；計算値 　Ｃ，５４，４；Ｈ，４，６；Ｃ１，１７，８５；Ｎ、７．０５％。
氷酢酸（２２ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクｏｏ−４−＝トロフェニル）−３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１，５ｇ；実施例８に記載 するようにして調製した）の溶液を鉄のビンのダスト（１，３ｇ）で処理し、そ してこの混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、 飽和水性炭酸ナトリウム溶液で処理してｐＨ８に塩基性とし、そして酢酸エチル （２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾 燥し、そして真空濃縮すると、白色固体が得られた。この固体をフラッシュクロ マトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびペンタン（１：　ｌｖ／ｖ）の混合物 で溶離すると、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０，８ｇ）が得られた、融点１７０ −１７２℃ 元素分析　Ｃ，５４，８；Ｈ，５，０４；Ｎ、６．５；Ｃ１，１７，４％；計算 値　Ｃ，５７，７：Ｈ，５，１；Ｎ、　７．１；Ｃ１，１７，９％。
酢酸無水物（１０ｍｌ）をＮ−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド０．　８ｇ；実施例１１に 記載するように調製した）で処理し、そして反応混合物を２時間撹拌し、そして −夜装置した。次いでそれを水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（１ ００ｍｌ）で抽出し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出する。有機抽 出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、Ｎ−（４− アセチルアミノ−２゜６−ジクロロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシベンズアミド（０，４ｇ）が得られた、融点２５０−２５２℃元素分 析　Ｃ，５７，６；Ｈ，５，０５；Ｎ、　６．３；Ｃ１，１６，１％；計算値　 Ｃ，５７，５；Ｈ，５，１；Ｎ、　６．４；Ｃ１，１６，２％。
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イ ル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（２，０ｇ；実施例１２に記 載するように調製した）の撹拌した溶液を、室温において窒素雰囲気下に、水素 化ナトリウムの懸濁液（油中の６０％の分散液；０．２６ｇ）で少しずつ処理し 、そして室温においてさらに１時間撹拌した。次いでそれを１−ブロモノナン（ １，２ｍ１）で滴々処理し、そして６０℃において５時間撹拌した。次いでこの 溶液を室温に冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（２Ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 蒸発すると、白色固体が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィーにかけ、ｔ−ブチルメチルエーテルで溶離すると、Ｎ−（３，５−ジクロロ ピリド−４−イル）−３−ノニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０，５６ ｇ）が得られた、融点１５１−１５３℃元素分析　Ｃ，６０，３；Ｈ，６，４５ ；Ｎ、６．３％；計算値　Ｃ，６０，１；Ｈ，６，４；Ｎ、　６．４％。
同様な方法において進行するが、適当な量の１−ブロモドデカンを使用して、Ｎ −（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−ドデシルオキシ−４−メトキシ ベンズアミドを得た、融点１４３−１４５℃。
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチ ルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（４，４ ｇ）の溶液を活性化二酸化マンガン（６，２ｇ）で処理し、そしてこの混合物を 還流温度において２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そ して生ずる残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ チルで溶離すると、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）−３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２，４ｇ）が得られた、融点 ９６−９８℃ 元素分析　Ｃ，５９，０；比　５．１；Ｎ、３．１％；計算値　Ｃ，５８，８； Ｈ，４，７；Ｎ、３．４％。
乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−４−エトキ シカルボニルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミ ド（６，１ｇ；実施例８に記載するように調製した）の撹拌した溶液を、室温に おいてアルゴン雰囲気下に、テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ；２Ｍ）中のホウ 水素化リチウムの溶液で滴々処理した。この混合物を一夜撹拌し、次いで飽和ブ ライン（２００ｍｌ）で処理し、そして３０分間撹拌した。次いで有機層を水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。生ずる残留物をシリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４− ヒドロキシメチルフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ アミド（４，４ｇ）が得られた、融点１７４−１７６℃元素分析　Ｃ，５７，１ ；Ｈ，５，４；Ｎ、２．９％；Ｃ１゜Ｈ□０ａＮＣ１！：　０．５ＨｔＯに対し ての計算値　Ｃ，５７，３；Ｈ。
５．３；Ｎ、３．３％。
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のＮ−（３，５−ジクロロピリド−４− イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３，８ｇ；実 施例６に記載するように調製した）の溶液を水素化ナトリウムの懸濁液（油中の ６０％の分散液；０．４０ｇ）で処理し、そしてこの混合物をガス発生が止みそ して溶液が形成するまで撹拌した。
この溶液を真空蒸発させ、そして生ずる残留物を【−ブチルメチルエーテル（２ ０ｍｌ）で粉砕した。生ずる灰色の固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（ ２Ｘ２０ｍｌ）で急速に洗浄し、そして乾燥すると、Ｎ−（３，５−ジクロロピ リド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドのナ トリウム塩（３，５ｇ）が得られた、融点２６５−２７０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄａ）：　１．５２　１．９３　（ｍ、８Ｈ）　、４．７７ （ｓ、３Ｈ）　、４．７５−４．８０　（ｍ、ＩＨ）　、６．９８　（ｄ、ＩＨ ）、？、５８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．６０　（ｓ、ＩＨ）　、８．２０　（ｓ 、２Ｈ）、ＩＲスペクトルニー１５０８ｃｍ−’に強いピーク、１６６１ｃｍ− ’および３２４４ｃｍ−１およびそれらの付近にピークなし、これらは出発物質 の特徴を示したものであった］。
同様な方法において進行するが、出発物質として使用した４−クロロピリド−３ −イルアミンの代わりに適当な量の対応するアニリン誘導体を使用して、次の化 合物を調製した： Ｎ−（２，４，６−）リフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃元素分析　Ｃ，６２，５；比　５ ．０；Ｎ、　３．６％；計算値　Ｃ，６２，５；Ｈ，５，０；Ｎ、３．８％；お よびＮ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシベンズアミド、融点１２６−１２８℃元素分析　Ｃ，５７， ９；Ｈ，４，９；Ｎ、３．２％；計算値　Ｃ，５８，５；Ｈ，５，２；Ｎ、　３ ．４％：同様な方法において進行するが、４−クロロピリド−３−イルアミンお よび３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドの代わりに 適当な量の２．６−ジクロロアニリンおよび３−（エフソー８、　９．　１０− ）ジノルポリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライド（参考例 １４に記載するように調製した）を使用して、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル ）−３−（エフソー８．　９．　１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４− メトキシベンズアミドを調製した、融点１０６−１０７℃ 元素分析　Ｃ，６１，８；Ｈ，５，２；Ｎ、３．２％；計算値　Ｃ，６２，１； Ｈ，５，２；Ｎ、３．４５％。
実施例１８ 化合物ＡＱ、ＡＳ、ＡＴ１ＢＤ、ＢＨ，ＢＤＳＢＨ，ＢＪおよびＢＫ実施例６に 記載する方法と同様な方法において進行するが、出発物質として使用した４−ア ミノ−３，５−ジクロロピリジンの代わりに適当な量の対応するアミンを使用し て、次の化合物を調製した：Ｎ−（４，６−シクロロピリドー５−イル）−３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１９１−１９３℃元素 分析　Ｃ，５３，１；Ｈ，４，４；Ｃ１，１８，６；Ｎ、１０．９％；計算値　 Ｃ，５３，１；Ｈ，４，５；Ｃ１，１８，６；Ｎ、ｉｏ、ｓ％：Ｎ−（２，３， ５，６−チトラフルオロビリドー４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１７８−１８０℃元素分析　Ｃ，５６，０；Ｈ，４ ，１；Ｎ、７．２％；計算値　Ｃ，５６，２５；Ｈ，４，２；Ｎ、７．３％；Ｎ −（３，５−ジクロロ−２，６−シフルオロビリドー４−イル）−３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８８−１９０℃ 元素分析　Ｃ，５１，５；Ｈ，３，８；Ｎ、６．８；Ｃ１，１７，０％；計算値 　Ｃ，５１，８；Ｈ，３，９；Ｎ、　６．７；Ｃ１，１７，０％；Ｎ−（５−シ アノ−３−メチルイソチアゾルー４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド、融点１６３−１６４℃元素分析　Ｃ，６０，０；Ｈ，５ ，３；Ｎ、１１．７％；計算値　Ｃ，６０，５；Ｈ，５，８５；Ｎ、１１．８％ ；Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル）−３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアミド、融点２４５−２４７℃元素分析　Ｃ，５４ ，０；Ｈ，４，５；Ｎ、６．４％；計算値　Ｃ，５４，４：Ｈ，５，０；Ｎ、　 ６．３５％：およびＮ−（３−クロロ−２，５，６−１−リフルオロピリド−４ −イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１８８ −１９０℃ 元素分析　Ｃ，５３，７；Ｈ，３，９５；Ｎ、　６．８１　；Ｃ１，８，９％； 計算値　Ｃ，５３，９４，Ｈ，４，０；Ｎ、７．０．Ｃ１，８，８５％；同様な 方法において進行するが、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンおよび３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドの代わりに適当な量の ４−アミノ−３，５−ジブロモピリジンおよび３−ブトキシ−４−メトキシベン ゾイルクロライド（参考例３に記載するように調製した）を使用して、Ｎ−（３ ，５−ジブロモピリド−４−イル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド を調製した、融点１６０−１６２℃ 元素分析　Ｃ，４４，６；Ｈ，３，９；Ｎ、６．１％；計算値　Ｃ，４４，６； Ｈ，４，０；Ｎ、　６．１％。
実施例１に記載する方法と同様な方法において進行するが、出発物質として使用 した２、６−クロロアニリンの代わりに適当な量の対応するアミンを使用して、 次の化合物を調製した：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシベンズアミド、融点１７８−１８０℃元素分析　Ｃ，６４，１ ；Ｈ，５，７；Ｎ、７．５％；計算値　Ｃ，６４，０：Ｈ，５，７；Ｎ、７．９ ％：Ｎ−（３−メチル−５−ブロモイソチアゾルー４−イル）−３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１６０−１６２℃元素分析　Ｃ， ５０，０，Ｈ，４，７；Ｎ、ｅ、ｓ％；計算値　Ｃ，４９，６，Ｈ，４，７；Ｎ 、　６．８％：およびＮ−（３，５−ジメチルイソチアゾルー４−イル）−３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１４０−１４１℃元素 分析　Ｃ，６２，４：Ｈ，６，３５；Ｎ、８．０％；計算値　Ｃ，６２，４；Ｈ ，６，４、Ｎ、８．１％。
参考例１ 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ　）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベ ンズアルデヒド（２，００ｇ）の撹拌した溶液を水素化ナトリウム（油中の６０ ％；０．５６ｇ）で少しずつ処理し、次いでこの混合物を５０℃に１時間加熱し た。次いでそれをシクロペンチルプロミド（２゜３６ｇ）で滴々処理し、撹拌し 、そして５０℃に２２時間加熱した。この溶液を水（１００ｍｌ）で希釈剤し、 そしてジエチルエーテルで溶離した。エーテル抽出液を一緒にし、硫酸マグネシ ウムで乾燥しそして濃縮すると、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベン ズアルデヒド（１，６５ｇ）が金色の油の形態で得られた。
同様な方法において進行するが、それぞれ、適当な量のシクロヘキシルブロミド 、ブチルプロミドおよびプロビルブーミドを使用して、次の化合物を調製した： ３−シクロへキシルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、金色の油の形態 元素分析　Ｃ，７１，８；Ｈ，７，８％；計算値　Ｃ，７１，８；Ｈ，７，７％ ；３−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、淡褐色部の形態ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ）　：　１．０　（ｔ、３Ｈ）　、１．５　（ｍ、２Ｈ）　、１゜９　（ ｍ、２Ｈ）、３．９６　（ｓ、　３Ｈ）、４．１　（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｄ 、ＩＨ）　、７．４　（ｍ、　２Ｈ）　、９．８　（ｓ、ＩＨ）　；および３− プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　９．８５ 　（ｓ、ＩＨ）　、７．４　（ｄｄ、ＩＨ）、７．４　（ｄ、ＩＨ）、７．０　 （ｄ、ＩＨ）、４．０５　（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）　、１．９　（ｍ 、２Ｈ）　、１．０６　（ｔ、３Ｈ）。
参考例２ 過マンガン酸カリウムの撹拌した飽和水溶液（１００ｍｌ）を３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７，４ｇ；参考例１に記載するよう に調製した）および炭酸ナトリウム（３，４ｇ）で処理し、そしてこの混合物を ５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濃塩酸で処理して 酸性化し、次いで無色の溶液が得られるまで水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し た。反応混合物をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、そして有機抽出 液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生ずる残留物をジエチルエー テルから再結晶化すると、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸（ ４，７８ｇ）が白色結晶の形態で得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）ニー１．７　（ｓ、２Ｈ）　、１．８−２．２　（ｍ、６ Ｈ）、３．９５　（ｓ、３Ｈ）　、４．８５　（ｓ、ＩＨ）　、６．９　（ｂｓ 、ＩＨ）、７．６　（ｂｓ、ＩＨ）、７．８　（ｓ、ＩＨ）、　９．８　（ｓ、 ＩＨ）　；元素分析　Ｃ，６５，６；Ｈ，６，８％：計算値　Ｃ，６６，１ｓｔ ｉ、６．８％；同様な方法において進行するが、参考例１に上に記載するように して調製した、適当な量の対応するベンズアルデヒドを使用して、次の化合物を 調製した： ３−シクロへキシルオキシ−４−メトキシ安息香酸、融点１５８−１６０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：　１．２　２．１　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、３．９４　（ ｓ。
３Ｈ）、　４．３　（ｍ、ＩＨ）、６．９　（ｄ、ＩＨ）、７．６　（ｓ、ＩＨ ）、７．７５　（ｄ、ＩＨ）　； ３−ブトキシ−４−メトキシ安息香酸、白色固体の形態、融点１３０−１３２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　１．０　（ｔ、３Ｈ）　、１．５　（ｍ、２Ｈ）　、 １゜８５　（ｍ、２Ｈ）、３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、４．１　（ｔ、２Ｈ）、 ６．９２　（ｄ、　２Ｈ）、７．６　（ｓ、ＩＨ）、７．７５　（ｄ、ＩＨ）　 ；および３−プロポキシ−４−メトキシ安息香酸ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ニー７． ７６　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．６　（ｄ、ＩＨ）、６．９　（ｄ、ＩＨ）、４． ０４　（ｔ、２Ｈ）、３．９４　（ｓ、３Ｈ）、１゜９　（ｍ、２Ｈ）　、１． ０５　（ｔ、３Ｈ）。
撹拌した塩化チオニル（２０ｍｌ）を３−シクロへキシルオキシ−４−メトキシ 安息香酸（５，０ｇ；参考例２に記載するように調製した）で少しずつ処理し、 次いでこの溶液を８５℃に３時間加熱した。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、そ してこの混合物を濃縮すると、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾ イルクロライド（４，１２ｇ）がゆっ（り結晶化する油の形態で得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）ニー１．６−１゜７　（ｍ、２Ｈ）　、１．８−１．９５ （ｍ、４Ｈ）　、１．９４−２．０５　（ｍ、２Ｈ）　、３．９４　（ｓ、３Ｈ ）、４．８５　（ｍ、ＩＨ）、６．９　（ｄ、ＩＨ）、７．５５　（ｄ、ＬＨ） 、７゜８　（ｑ、ＩＨ）　； 元素分析　Ｃ，６１，３；比　５．９４；Ｃ１，１３，９％；計算値　Ｃ，６１ ，３：Ｈ，５，９４；Ｃ１，１３，９２％。
同様な方法において進行するが、参考例２に上に記載するように調製した、適当 な量の対応する安息香酸を使用して、次の化合物を調製した： ３−シクロへキシルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、無色の固体の 形態； ３−ブトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド、淡褐色部の形態；および ３−プロポキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　 ７．８２　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．５３　（ｄ、ＩＨ）、６．９２　（ｄ、ＩＨ ）、４．０３　（ｔ、２Ｈ）、３．９６　（ｓ、３Ｈ）、１．８９　（ｍ、２Ｈ ）　、１．０６　（ｔ、３Ｈ）。
濃塩酸（５００ｍ　ｌ　）中の４−アミノピリジン（４０ｇ＞の撹拌した溶液を 、８０℃において、水性過酸化水素溶液（２００ｍｌ　；１５％Ｗ／ｗ）で、温 度を８０℃〜８５℃に保持して、滴々処理した。次いでこの溶液をを冷却し、温 度を１５℃以下に保持して、水性水酸化ナトリウ　′ム溶液（５０％Ｗ／Ｗ）で 滴々処理した。生ずる白色の凝集する沈澱をトルエンから再結晶化すると、４− アミノ−３，５−ジクロロピリジン（６１，５ｇ）が得られた、融点１６１−１ ６２．５℃。
参考例５ 濃塩酸（３５５ｍｌ）中の４−アミノピリジン（４７ｇ）の溶液を、８０℃にお いて、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（５５０ｍｌ；１５％Ｗ／Ｖ）で少しずつ 処理した。この混合物を３０℃に冷却し、モして２０分間水性水酸化ナトリウム 溶液（３００ｍｌ　；３５％Ｗ／Ｖ）で処理して塩基性とした。この混合物を撹 拌し、そしてさらに３０分間冷却し、次いで濾過した。固体を水でよく洗浄し、 そして６０℃で乾燥すると、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（６９，５ ｇ）が得られた。
参考例６ 氷酢酸（５００ｍｌ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル デヒド（６６ｇ）およびスルファミン酸（３９，６ｇ）の溶液を、水（１５０ｍ ｌ）中の塩化ナトリウム（３５ｇ）の溶液で１時間滴々処理した。この混合物を ２０℃で１時間撹拌し、次いで水（５００ｍｌ）で３０分間滴々処理した。生ず る固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥すると、３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシ安息香酸（６０，９ｇ）が白色固体の形態で得られた元素分析　Ｃ １６５，８；Ｈ，６，７％；計算値　Ｃ，６６，１；Ｈ，６，８％。
参考例７ 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１７，５ｇ ）の溶液を、窒素雰囲気下に、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソ プロピルアゾジカルボキシレート（１３，５ｇ）の溶液で処理した。この溶液を 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のエンド−８，９，１０−トリツルボリ ニル（５，０ｇ）の溶液で処理し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ） 中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０，２ｇ）の溶液で処 理した。この溶液を１５時間還流加熱し、冷却し、水（６００ｍｌ）中に注ぎ、 モしてジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１００ｍｌ） 、水性水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ１００ｍｌ　；　ＩＭ）および水（２ｘｌＯ Ｏｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、油が得ら れ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ペンタンおよび 酢酸エチル（９５：　５　ｖ／ｖ）で溶離すると、３−（エフソー８．　９．　 １０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（８， ２ｇ）が得られた、融点５６−６１℃。
参考例８ 水（２００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０ｇ ）の撹拌した溶液を、０〜５℃において、水酸化ナトリウムの水溶液（２００ｍ ｌ　；２０％ｗ／ｖ）で滴々処理し、次いで０〜５℃においてベンゾイルクロラ イド（３８ｍｌ）で処理した。反応混合物を０〜５℃において１時間撹拌し、次 いで室温に加温し、そしてさらに２時間撹拌した。生ずる溶液をジクロロメタン （２Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、そして−緒にした抽出液を水（２００ｍｌ）で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮すると、２−メトキシ−５−ホル ミルフェニルベンゾエート（３５，２ｇ）が得られた、融点７０−７２℃。
参考例９ アセトン（２００ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（２８ｇ）の撹拌した溶液を ２−メトキシ−５−ホルミルフェニルベンゾエート（３５゜２ｇ；参考例８に記 載するように調製した）で処理し、そして生ずる激しく反応する混合物を水浴の 中で冷却した。次いでそれを室温において３時間撹拌した。次いでこの混合物を 濃縮し、そして残留物を飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で 処理した。生ずる白色固体を濾過し、水（２００ｍｌ）でよく洗浄し、そして乾 燥すると、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸（２９，３ｇ）が得られ た、融点１８０−１８３℃。
参考例１０ トルエン（３００ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸（２９ ，３ｇ；参考例９に記載するように調製した）の溶液を塩化チオニル（３０ｍｌ ）で処理し、そして水蒸気浴上で６時間加熱した。
次いでそれを冷却し、濾過し、そして濃縮すると、３−ベンジルオキシ−４−メ トキシベンゾイルクロライド（２８，７ｇ）が得られた、融点１２０−１２２℃ 。
参考例１１ 実施例８に記載する方法と同様な方法において進行するが、出発物質として３− ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（参考例１０に記載するよ うに調製した）および４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（参考例４に記載 するように調製した）を使用して、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル） −３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミドを調製した、融点１９１−１ ９２℃。
参考例１２ メタノール（１６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中のＮ−（３，５−ジクロロピ リド−４−イル）−３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１３，４ ｇ；参考例１１に記載するように調製した）の溶液を無水炭酸カリウム（１８ｇ ）で処理し、そして室温において一夜撹拌した。次いでそれを希塩酸（２Ｎ）で 処理してｐＨ７にし、そして濃縮した。残留物を水（１００ｍｌ）で処理し、濾 過し、そして固体を乾燥すると、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）− ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド（８，８ｇ）が得られた、融点２２ ７−２参考例２に記載する方法と同様な方法において進行するが、３−（エフソ ー８．　９．　１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズア ルデヒド（参考例７に記載するように調製した）および（Ｒ）−３−（エフソー ８．　９．　１０−トリツルボリニル−２−オキシ）−４−メトキシベンズアル デヒドおよび（Ｓ）−３−（エフソー８．　９．　１０−トリノルポリニル−２ −オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド［同様に（Ｒ）−エンド−８，９， １０−）リノルネオールおよび（Ｓ）−エンド−８，９，１０−）リノルネオー ルから調製するか、あるいは欧州特許公開第０４２８３０２Ａ２号に記載されて いる］を使用して、次の化合物を調製した： ３−（エフソ）　−８，９，１０−トリツルボリニル−２−オキシ−４−メトキ シ安息香酸、融点１５５−１５６℃；（Ｒ）−（エフソ）−８，９，１０−）リ ノルボリニルー２−オキシー４−メトキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃；お よび（Ｓ）−（エフソ）　−８，９，１０−）リノルボリニルー２−オキシー４ −メトキシ安息香酸、融点１５５−１５６℃。
参考例１４ 参考例３に記載する方法と同様な方法において進行するが、参考例１３に上に記 載するように調製した、適当な量の対応する安息香酸誘導体を使用して、次の化 合物を調製した： ３−（エフソ）　−８，９，１０−トリツルボリニル−２−オキシ−４−メトキ シベンゾイルクロライド； （Ｒ）−（エフソ）　−８，９，１０−トリツルボリニル−２−オキシ−４−メ トキシベンゾイルクロライド；およ（Ｓ）−（エフソ）　−８，９，１０−）リ ノルボリニルー２−オキシー４−メトキシ安息香酸、油の形態。
本発明は、その範囲内に、一般式■の化合物、またはその製薬学的に許容される 塩と、製薬学的に許容される担体またはコーティングとを含んでなる製薬学的組 成物を包含する。
臨床的実際において、本発明の化合物は、非経口的に、経直腸的または経口的に 投与できるが、好ましくは吸入により投与される。
本発明の化合物およびその製剤学的に許容される塩を含有する適当な組成物は、 普通の手段により調製することができる。例えば、本発明の化合物およびその製 剤学的に許容される塩は、噴霧器または懸濁液または溶液のエアゾールで使用す るために適当な担体の中に溶解または懸濁させるか、あるいは乾燥粉末の吸入装 置で使用するために適当な固体の担体上に吸収または吸着させることができる。
経口的投与のための固体の組成物は、圧縮した錠剤、ビル、粉末および粒体を包 含する。このような固体の組成物似おいて、１または２以上の活性化合物を少な くとも１種の不活性希釈剤、例えば、澱粉、スクロースまたはラクトースと混合 する。組成物は、また、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質 、例えば、滑剤、例えば、ステアリ酸マグネシウムを含む。
経口的投与のための液状組成物は、この分野において普通に使用される不活性希 釈剤、例えば、水および液状パラフィンを含有する、製薬学的に許容されうる乳 濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。不活性希釈剤のほ かに、このような組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、 香味剤、香料および防腐剤を含むことができる。経口的投与のための本発明によ る組成物は、また、希釈剤または賦形剤を含有するかあるいはしない、１または ２以上の活性物質を含有する、吸収性物質、例えば、ゼラチンのカプセルを包含 する。
非経口的投与のための本発明による組成物は、無菌の水性、水性−有機および有 機の溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。有機の溶媒または懸濁媒質の例は、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、例えば、オリーブ 油および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エステルである。組成物 は、また、アジュバント、例えば、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散 剤を含有することができる。
それらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、組成物中の滅菌剤 の混入によって、照射によって、あるいは加熱によって滅菌することができる。
それらは、また、使用直前に、無菌の水または他の無菌の注射可能な媒質中に溶 解できる、無菌の固体の組成物の形態で調製することができる。
経直腸的投与のための固体の組成物は、既知の方法に従って配合し、そして一般 式Ｉの化合物の１種または２種以上を含有する坐剤を包含する。
本発明の組成物における活性成分の百分率は、変化することができ、適当な投与 量が得られるような比率を構成することが必要である。明らかなように、いくつ かの単位投与の形態はぼ同時に投与することができる。用いる投与量は、医師に よって乾燥され、そして所望の治療効果、投与の道筋および処置の期間、および 患者の状態に依存する。大人において、投与量は、一般に、経口的投与において 、ｏ、ｏｏｉ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。吸入により、霧状にした溶液と しであるいは配合した乾燥粉末として、好ましい１日の投与量は０．００１〜５ ｍｇ／ｋｇ体重である。
次の実施例は、本発明による製薬学的組成物を例示する。
組成物の実施例Ｉ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シベンズアミド（１，０ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラクトー ス（平均粒子サイズ７２ミクロン）を、機械的震盪器／ミキサーの中で３０分間 −緒に配合した。生ずる配合物をＮｏ、３の硬質ゼラチンカプセルの中に２５ｍ ｇの充填重量で充填して、例えば、乾燥粉末の吸入装置で使用するために適当な 生成物を調製した。
組成物実施例２ Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアミド（１，０ｇ）（平均粒子サイズ３．５ミクロン）およびラ クトース（平均粒子サイズ７２ミクロン）を、機械的震盪器／ミキサーの中で３ ０分間−緒に配合した。生ずる配合物をＮｏ、３の硬質ゼラチンカプセルの中に ２５ｍｇの充填重量で充填して、例えば、乾燥粉末の吸入装置で使用するために 適当な生成物を調製した。
補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年７月２８日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１は４個までの炭素原子を含 有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２は２〜１５個の炭素原子 を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは１０個までの炭素原子を含 有するモノ−、ビーまたはトリシクロアルキルであり、Ｒ３は置換されていても よいフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクルの基であり、そしてＺは酸素また は硫黄である、 のベンズアミド誘導体、および前記ヘテロサイクル基が１または２以上の窒素の 環原子を含有するとき、それらのＮ−オキシド、およびそれらの製剤学的に許容 される塩。 ２、ヘテロサイクル基は酸素、硫黄および窒素の原子を含有する１または２以上 の異種原子を含有する５、６または７員のヘテロサイクル基であり、そしてフェ ニル、ナフチルまたはヘテロサイクル上の任意の置換基はハロゲン原子、１また は２以上のハロゲン原子を有することができるアルキル基から、およびアリール 、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチ オ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルカノイル、アロイ ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリー ルスルフィニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルカノイルア ミノ、アロイルアミノ、シアノおよびニトロ基から、およびアミノ、カルバモイ ルおよびスルファモイル基（これらの基の各々は１または２つのアルキル置換基 を有することができる）から選択され、ここですべてのアリールの基および部分 は、特記しない限り、ハロゲン原子およびアルキルおよびアルコキシ基から選択 される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチル 基から選択され、そしてここですべてのアルキルの基および部分は、特記しない 限り、直鎖状もしくは分枝鎖状でありかつ４個までの炭素原子を含有する、請求 の範囲１に記載の化合物。 ３、Ｒ２は２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル 基である、請求の範囲１または２に記載の化合物。 ４、記号の少なくとも１つは、 （ｉ）Ｒ１はメチル基である、 （ｉｉ）Ｒ２はプロピル、ブチル、ノニル、ドデシル、シクロヘキシル、８，９ ，１０−トリノルポリニルまたはシクロペンチル基である、および／または （ｉｉｉ）Ｒ３は置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル、イソキサゾ リルまたはピリジル基、またはそれらのＮ−オキシド、または置換されていても よいフェニル基である、から選択される意味を有し、他の記号は上に定義した通 りである、請求の範囲１に記載の化合物。 ５、Ｒ２はシクロペンチルであり、そしてｋ３は置換されていてもよいピリジル である、請求の範囲４に記載の化合物。 ６、Ｒ３は２−位置において、あるいは２−および６−位置において置換されて いるフェニル基である、請求の範囲１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７、Ｒ３は分子の残部への結合点に隣接する位置の一方または両者上で置換され たヘテロサイクル基である、請求の範囲１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ８、Ａ〜ＢＸまたはそれらの製剤学的に許容される塩として上に識別した請求の 範囲１に記載の化合物。 ９、（ａ）一般式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中Ｒ１およびＲ２は請求の範囲１ において定義した通りであり、そしてＸ１はハロゲン原子である、 の化合物を、一般式（ＩＩＩ） ＮＨ２Ｒ３（ＩＩＩ） 式中Ｒ３は請求の範囲１において定義した通りである、の化合物と反応させるか 、あるいは （ｂ）一般式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中Ｒ１、Ｒ３およびＺは請求の範 囲１において定義した通りである、の化合物を、一般式（Ｖ）： Ｒ２Ｘ２（Ｖ） 式中Ｒ２は請求の範囲１において定義した通りであり、そしてＸ２はハロゲン原 子である、 の化合物と反応させ、 必要に応じてこうして得られた一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉ）の他の化合 物に転化し、 そして必要に応じてこうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に転化する 、 ことからなる、請求の範囲１に記載の化合物を調製する方法。 １０、請求の範囲１において定義した一般式（Ｉ）のべンズアミド誘導体または その製剤学的に許容される塩および製剤学的に許容されうる担体またはコーティ ングからなる製剤学的組成物。 １１、有効量の請求の範囲１において定義した一般式（Ｉ）のべンズアミド誘導 体またはその製剤学的に許容される塩を投与することからなる、環状ＡＭＰホス ホジエステラーゼのインヒビターの投与により改善することができる状態に悩ま されるか、あるいはその状態にあるヒトまたは動物を処直する方法。
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