HU211679A9 - Benzamide derivatives - Google Patents

Benzamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211679A9
HU211679A9 HU95P/P00720P HU9500720P HU211679A9 HU 211679 A9 HU211679 A9 HU 211679A9 HU 9500720 P HU9500720 P HU 9500720P HU 211679 A9 HU211679 A9 HU 211679A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopentyloxy
methoxybenzamide
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU95P/P00720P
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Ashton
David Charles Cook
Garry Fenton
Susan Jacqueline Hills
Andrew James Ratcliffe
Nigel Vicker
Ian Michel Mcfarlane
Malcom Norman Palferyman
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919101777A external-priority patent/GB9101777D0/en
Priority claimed from GB919117727A external-priority patent/GB9117727D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of HU211679A9 publication Critical patent/HU211679A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Body Structure For Vehicles (AREA)

Description

A találmány tárgyát terápiásán hasznos benzamid-származékok, az előállításukra szolgáló eljárások, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint e vegyületek felhasználásának módszerei képezik.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, körülbelül 2
- körülbelül 15, előnyösen körülbelül 2 - körülbelül 12 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb körülbelül 10 szénatomos monobi- vagy tricikloalkilcsoport,
R3 jelentése egy adott esetben halogénatommal, adott esetben egy vagy több halogénatomot hordozó alkilcsoporttal, aril-, aril-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, aril-tio-, alkoxi-kaibonil-, aril-oxi-karbonil-, alkanoil-, aroil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkilszulfinil-, aril-szulfinil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, formil-, alkanoil-, amino-, aroil-amino-, ciano-, nitro-, vagy adott esetben egy vagy két alkilcsoportot hordozó amino-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenil-, naftil- vagy heterogyűrűs csoport, mely egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmaz, és
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és ha a fenti heterogyűrű egy vagy több gyűrűnitrogént tartalmaz, akkor annak N-oxidjait és gyógyászatilag elfogadható sóit szolgáltatja, ahol az aril-csoportok és molekularészek mindenütt
- hacsak másképp nem említjük - adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot, az alkilcsoportok és molekularészek pedig - hacsak másképp nem említjük - egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb körülbelül 4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen jelentősek azok, melyeknek képletében legalább egy szubsztituens jelentése az alábbiak közül való:
(i) R1 jelentése metilcsoport, (ii) R2 jelentése propil-, butil-, nonil-, dodecil-, ciklohexil-, 8,9,10-trinorbomil-, vagy még előnyösebben ciklopentilcsoport; és/vagy (iii) R3 jelentése adott esetben szubsztituált pirazinil-, pirimidinil-, izoxazolil-, előnyösen piridilcsoport vagy N-oxidja vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a többi szubsztituens jelentése pedig a fenti.
Azon vegyületek közül, melyekben R3 jelentése szubsztituált fenilcsoport, különösen jól használhatók azok, melyek a 2- vagy a 2- és a 6-helyen szubsztituáltak.
Hasonlóképpen, azon vegyületek közül, melyekben R3 jelentése szubsztituált heterogyűrűs csoport, különösen jól használhatók azok, melyek a gyűrű és a molekula többi részének kapcsolódási pontjával szomszédos egyik vagy mindkét helyen szubsztituáltak.
Különösen jelentősek a következő egyedi vegyületek:
A N-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
B N-(6-fluor-2-klór-fenil)-3-(c;klopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
C N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
D N-(2,4,6-triklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
E N-(2,6-dibróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
F N-(2-klór-6-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
G N-(2,5-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
H N-(2-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
I N-fenil-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
J N-(2-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
K N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
L N-(3-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
M N-(4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
N N-(2,6-dimetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
O N-[2-(metil-tio)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
P N-(2-bróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
Q N-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid,
R N-(2-szulfamoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
S N-(2-benzoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
T N-(2-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
U N-(2,5-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
V N-(3-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
W N-(2-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
X N-[2-(dimetil-amino)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
Y N-(2-acetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
Z N-(2-hidroxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
AAN-[2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
AB N-(2,6-difl uor-fenil)-3-ciklohexil-oxi-4-metoxibenzamid,
AC N-(2,6-difl uor-fenil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid, AD N-(2,6-difluor-fenil)-3-propoxi-4-metoxi-benzamid,
AE N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-(tiobenzamid),
AFN-(4-klór-3-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
HU 211 679 A9
AG N-(2-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AH N-(2-pirazinil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
Al N-(2-pirimidinil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AJ N-(3-metil-2-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
AKN-(3-piridil)-3-(ciklopentil-oxi>4-metoxi-benzamid,
ALN-(3-klór-2-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
AM N-(3-klór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid,
AN N-(4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AO N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
APN-(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
AQ N-(4,6-diklór-5-pirimidinil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
ARN-(4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AS N-(2,3,5,6-tetrafluor-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid,
ATN-(3,5-diklór-2,6-difluor-4-piridil)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid,
AUN-(2,4,6-trifluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AV 3,5-diklór-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamido)]-piridin-N-oxid,
AWN-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AXN-(3,5-diklór-4-piridil)-3-ciklohexil-oxi-4-metoxibenzamid,
AYN-(3,5-dibróm-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
AZN-(3,5-diklór-4-piridil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid,
BAN-(3-metil-5-bróm-izotazol-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid,
BB N-(3,5-dimetil-4-izotiazolil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
BC N-(3,5-dimetil-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
BDN-(5-ciano-3-metil-4-izotiazol-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid,
BEN-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-(tio-benzamid),
BFN-(2,6-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid,
B G N-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
BHN-(2,6-diklór-4-karbamoil-fenil)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid,
BI N-(2,6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
BJ N-(3-klór-2,5,6-trifluor-pirrid-4-il)-3-(ciklopentiloxi )-4-metoxi-benzamid,
Β K N-(3,5-dibróm-4-piridil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid,
BLN-[2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
BM N-[(4-acetil-amino-2,6-diklór-fenil)]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
BN N-(3,5-diklór-4-piridil)-4-metoxi-3-(nonil-oxi)benzamid,
BON-(2,6-diklór-4-formil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
BPN-(2,6-diklór-fenil)-3-(ej:o-8,9,10-trinorbomil-2oxi)-4-metoxi-benzamid,
BQN-(2,3,5-trifIuor-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid,
BR az N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid nátrium sója,
BSN-[2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
BTN-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid,
BUN-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(dodecil-oxi)-4-metoxibenzamid,
BV (/?)-N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid,
BW(S)-N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(«xo)-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid és
BX N-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid.
Az A-BX betűjeleket azért használtuk, hogy a későbbiekben könnyebb legyen a vegyületekre hivatkozni.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik farmakológiai aktivitást mutatnak, így gyógyszerkészítmények előállítására, valamint emberek és állatok kezelésére használhatók. E vegyületek közelebbről ciklikus AMPfoszfodiészteráz inhibitorok, még közelebbről IV-es típusú ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorok. Tehát a találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók olyan állapotban lévő vagy olyan állapotnak kitett - emberek vagy állatok kezelésére, amely a ciklikus AMP foszfodiészteráz egy inhibitorának beadásával javítható, fgy például felhasználhatók hörgőtágító és asztma-megelőző szerként, valamint az eosinofil sejtek felszaporodásának és működésének gátlására, például a légúti gyulladások, különösen a reverzibilis légúti elzáródás vagy asztma kezelésében, továbbá egyéb olyan betegségek és állapotok kezelésében, melyekre jellemző, vagy amelyeknek kórokai között szerepel a kóros mértékű eosinofil akkumuláció. További ilyen a ciklikus AMP foszfodiészteráz egy inhibitorának - például egy, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek - beadásával javítható állapotok például a gyulladásos betegségek, mint az atópiás dermatitis (bőrgyulladás), csalánkiütés, allergiás nátha, pszoriázis, reumás arthritis (ízületi gyulladás), colitis ulcerosa (fekélyes vastagbélgyulladás), a Chron betegség, a felnőttkori légzési zavar szindróma, valamint a diabetes insidipus, egyéb burjánzó bőrbetegségek, mint keratózis és a dermatitis különböző fajtái, az agyi anyagcsere inhibfciőjával
HU 211 679 A9 kapcsolatos állapotok, mint például szenilitás, multi-infarct dementia, dementia senilis (Alzheimer-kór), a Parkinson-kór által okozott memóriagyengülés, és a neuroprotektív hatással javítható állapotok, mint például szívmegállás, agyi katasztrófa és claudicatio intermittens (időszakos sántítás isémia következtében).
A találmány szerinti vegyületek előnyös farmakológiái hatásokat fejtenek ki, amint azt az alábbi vizsgálatok mutatják, melyek feltehetően összhangban vannak az emberre és más emlősökre kifejtett farmakológiai hatással.
A találmány szerinti vegyületek körülbelül ICL9 M és körülbelül 10-3 M közötti koncentrációban körülbelül 50%-osan inhibiálták a sertés-aorta ciklikus AMP foszfodiészterázt.
A találmány szerinti vegyületek körülbelül ΙΟ7 M és körülbelül ΙΟ-4 M közötti koncentrációban körülbelül 50%-ban ellazították a tengerimalac-légcsőből vágott csíkokat, melyek előzőleg görcsöt előidéző szerekkel, például hisztaminnal vagy karbachollal végzett kezelés hatására összehúzódott állapotban voltak.
A találmány szerinti vegyületek körülbelül 1 és körülbelül 25 mg/kg közötti intraperitoneális vagy körülbelül 1 és körülbelül 50 mg/kg közötti orális dózisban beadva körülbelül 50%-ban inhibiálták az eozinofil sejtek akkumulációját tengerimalacok tüdejében.
A találmány szerinti vegyületek körülbelül KF* M és körülbelül 10-3 M közötti koncentrációban körülbelül 50%-osan inhibiálták a tengerimalacok hasüregéből begyűjtött eozinofil sejtek peroxid-termelését.
A találmány szerinti vegyületek tengerimalacoknak a hatás előtt 1 órával körülbelül 1 és körülbelül 50 mg/kg közötti orális dózisban beadva körülbelül 50%ban inhibiálták az ovalbumin vagy PAF által előidézett túlérzékenységi reakciót
A hörgőrelaxáló hatást in vivő mértük anesztetizált tengerimalacokon Dixon és Brodie módszerével [J. Physiol. 29, 97-173 (1903)], ennek során meghatároztuk a vizsgált vegyületek hatását a hisztaminnal előidézett bronchospazmusra (a hörgők görcse), és a közepes vérnyomásra.
Az érzéstelenített tengerimalacok mindegyikének egy percen át a találmány szerinti vegyületek vizes oldataiból készült aeroszolt adtunk be.
Egy másik módszer szerint a találmány szerinti vegyületekből és laktózból készített száraz porkeveréket hívattunk be az érzéstelenített tengerimalacok légútjaiba.
A találmány szerinti vegyületek körülbelül 20-80 μgos hatásos dózisban beadva a bronchospazmust körülbelül 30 - körülbelül 50%-ban csökkentették anélkül, hogy a vérnyomást számottevő mértékben befolyásolták volna.
A találmány szerinti vegyületek tengerimalacoknak a hatás előtt 1 órával körülbelül 1 és körülbelül 50 mg/kg közötti orális dózisban beadva körülbelül 50%-ban inhibiálták az ovalbumin vagy PAF által előidézett, a hatás után 24 óra elteltével mért túlérzékenységi reakciót.
A találmány szerinti vegyületek tengerimalacoknak orálisan vagy parenterálisan körülbelül 1 - körülbelül 50 mg/kg dózisban vagy intratracheálisan (légcsőbe) körülbelül 20 és körülbelül 500 pg/kg közötti dózisban beadva egészen 100%-ig terjedő mértékben inhibiálták az ovalbumin vagy PAF által előidézett mikrovaszkuláris szivárgást.
A találmány szerinti vegyületek értékét növeli, hogy emlősökre igen kevéssé toxikusak.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert - vagyis a technika állásában használt vagy az irodalomban leírt - módszerekkel vagy azok adaptálásával előállíthatók.
Például olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti és Z jelentése oxigénatom, úgy állíthatunk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti és X1 jelentése halogén-, például bróm- vagy előnyösen klóratom, előnyösen egy bázis, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát - mint nátrium-hidroxid vagy -karbonát , egy alkálifém-, például nátrium-hidrid vagy egy - előnyösen tercier - amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben egy inért oldószerben, például metilén-dikloridban, dimetil-formamidban vagy egy éterben, például dimetil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 C és a forrás vagy a reakcióelegy olvadáspontja közötti hőmérsékleten egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás egy másik megvalósításában az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R’, R2, R3 és Z jelentése a fenti - előnyösen egy bázis, például egy alkálifém-hidrid - mint nátrium-hidrid -, alkálifém-hidroxid vagy -karbonát - mint nátrium-hidroxid vagy -karbonát vagy egy - előnyösen tercier - amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, adott esetben egy inért oldószerben, például metilén-dikloridban, dimetil-formamidban vagy egy éterben, például dimetiléterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 0 ’C és a forrás közötti hőmérsékleten egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti és X2 jelentése halogén-, előnyösen brómatom - reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás egy további megvalósításában egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.
Például olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti és Z jelentése kénatom, úgy állíthatunk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti és Z jelentése oxigénatom, előnyösen oldószerben, például piridinben vagy toluolban, előnyösen 0 ’C és a forrás közötti hőmérsékleten foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4difoszfenát-2,4-diszulfiddal reagáltatunk.
További példaként olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti, Z jelentése oxigénatom, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil- vagy aril-szulfinil-csoportot, olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával állítunk elő, amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti, Z jelentése oxigénatom, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy peroxisavval, például 3-klórperbenzoesavval hajtjuk végre.
HU 211 679 A9
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R2 és Z jelentése a fenti, ahol Z jelentése előnyösen oxigénatom, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy hidroxi-metil-csoportot, olyan (I) általános képletű vegyületek redukálásával állítunk elő, amelyekben R1, R2 és Z jelentése a fenti, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy aril-oxi-karbonil- vagy előnyösen alkoxi-karbonil-csoportot. Ezt előnyösen egy alkálifém bór-hidridjével, előnyösen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R2 és Z jelentése a fenti, ahol Z jelentése előnyösen oxigénatom, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy formilcsoportot, olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával állítunk elő, amelyekben R1, R2 és Z jelentése a fenti, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy hidroxi-metil-csoportot. Ezt előnyösen mangán-dioxiddal, előnyösen inért oldószerben, például diklór-metánban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb, még előnyösebben a forrás hőmérsékletén végezzük.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R2 és Z jelentése a fenti, ahol Z jelentése előnyösen oxigénatom, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy aminocsoportot, olyan (I) általános képletű vegyületek redukálásával állítunk elő, amelyekben Rl, R2 és Z jelentése a fenti, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy nitrocsoportot. Ezt előnyösen savas közegben, például ecetsavban vassal, előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb, még előnyösebben a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R2 és Z jelentése a fenti, ahol Z jelentése előnyösen oxigénatom, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy alkanoil-amino- vagy aroil-amino-csoportot, úgy állítunk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1, R2 és Z jelentése a fenti, és az R3 szubsztituens tartalmaz egy aminocsoportot, előnyösen inért oldószerben, előnyösen 0 ’C és a forrás közötti hőmérsékleten a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait, amelyekben R1, R2 és Zjelentése a fenti, ahol Z jelentése előnyösen oxigénatom, és R3 jelentése a gyűrűben egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport, olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő, amelyekben R1, R2 és Zjelentése a fenti, és R3 jelentése a gyűrűben egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoport Ezt előnyösen hidrogén-peroxid és egy szerves sav - például ecetsav - keverékével, előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb, 60-90 *C-os hőmérsékleten hajtjuk végre.
A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés olyan sókat jelent, melyeknek ellenionjai az élőlények szervezetére nézve viszonylag ártalmatlanok, ha a sókat terápiás dózisokban alkalmazzuk, tehát az (I) általános képletű alapvegyület kedvező terápiás tulajdonságait nem rontják le az ellenionok káros mellékhatásai.
A gyógyszerekben felhasználható savaddíciós sók a szervetlen savakkal - mint hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid - képzett sók, a foszfátok, szulfátok és nitrátok, valamint a szerves savak sói, például az oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, citrátok, propionátok, szukcinátok, fumarátok, maleátok, metilén-bisz-fí-hidroxi-naftoátok, gentizátok, mezilátok, izetionátok és di-p-toluoil-tartarátok.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek nem képeznek stabil sókat. A savaddíciós sók képzése a legvalószínűbb az olyan (I) általános képletű vegyületeknél, amelyekben R3 jelentése egy nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoport és/vagy az R3 csoport egy aminocsoportot tartalmaz szubsztituensként.
A találmány egy további megvalósításában az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására az (I) általános képletű alapvegyületet ismert módon a megfelelő savval reagáltatjuk.
Ugyancsak felhasználhatók a gyógyszerekben a vegyületek alkálifém- és alkáliföldfémsói, különösen a nátrium-sók.
A találmány egy további megvalósításában az (I) általános képletű vegyületek alkálifém- és alkáliföldfémsóinak előállítására az (I) általános képletű alapvegyületet ismert módon a megfelelő bázissal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit - azon túlmenően, hogy maguk is alkalmazhatók - felhasználhatjuk az (I) általános képletű alapvegyületek tisztítására. Ezt a szakmában ismert módszerekkel végezzük, például a sók és az alapvegyületek oldhatóság közötti különbség alapján.
Az (I) általános képletű alapvegyületek a szakmában ismert módszerekkel, például egy lúggal - mint nátrium-hidrogén-karbonát-oldat vagy ammónia vizes oldata - kezelve sóikból visszanyerhetők.
A leírásban az (I) általános képletű vegyületeken ha ezt a szövegösszefüggés megengedi - gyógyászatilag elfogadható sóikat is értjük.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek izomériát, például optikai izomériát mutathatnak. Az (I) általános képletű vegyületeknek minden izomeije a találmány oltalmi körébe tartozik.
Ezeket keverékeikből ismert, például kromatográfiás módszerekkel elválaszthatjuk, vagy az izomereket elkülönítve állíthatjuk elő a megfelelő közbenső termékekből, például az itt leírt módszerekkel vagy azoknak egy adaptációjával.
A kiindulási anyagok és közbenső termékek ismert módszerekkel vagy azoknak egy adaptációjával, például kémiai megfelelőikre a referenciapéldákban leírt módszerek valamelyikével állíthatók elő.
így például a (II) általános képletű vegyületek az (Va) általános képletű vegyületekből - ahol R* és R2 jelentése a fenti - a savhalogenidek karbonsavakból történő előállításának ismert módszereivel vagy azoknak egy adaptációjával állíthatók elő. Ha például X* klóratomot jelent, akkor a reakciót tionil-kloriddal hajthatjuk végre.
Az (Va) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületnek - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - kálium-pemanganáttal vagy szulfaminsav és nátrium-klorit ecetsavas közegű keverékével végzett oxidálásával állíthatjuk elő.
HU 211 679 A9
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet ahol R* jelentése a fenti - egy, a fentiekben leírt (V) általános képletű vegyülettel vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. Az utóbbi reakciót előnyösen például diizopropil-azo-dikarboxilát jelenlétében hajtjuk végre.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállításának, a referenciapéldák pedig a közbenső termékek előállításának illusztrálására szolgálnak.
A magmágneses rezonancia-spektroszkópiás (NMR) vizsgálatoknál a kémiai eltolódásokat a tetrametil-szilánhoz viszonyított ppm-ben fejezzük ki. A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, dd = kettős dublett, b = széles, Op. = olvadáspont.
1. Példa
A, B, C, D, E, F, G, Η, I, J, K, L, Μ, N, Ο, P, R, S,
T,U,V,W,X,Y, és Z vegyület
1,52 g 2,6-difluor-anilint és 1,19 g trietil-amint 50 ml metilén-dikloridban oldunk, és keverés közben cseppenként hozzáadunk a későbbi 3. referenciapélda szerint előállított 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxil-benzoil-kloridból 3,0 g-ot 50 ml metilén-dikloridban oldva. Az oldatot keverés közben 4 órán át visszafolyató alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1.9 g N-(2,6-difluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 158-160’C.
NMR (CDClj): 1,55-1,7 (m, 3H), 1,8-2,05 (m, 5H),
3,93 (s, 3H), 4,85 (m,lH), 6,9 (d, IH), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, IH), 7,35 (bs, IH), 7,45 (q,
IH), 7,53 (d, IH).
Hasonló módon, csak a 2,6-difluor-anilint a megfelelő anilin-származékok megfelelő mennyiségeivel helyettesítve állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N-(6-fluor-2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 140-142 *C;
N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 127-129 *C; N-(2,4,6-triklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 173 ’C;
N-(2,6-dibróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 133 ’C;
N-(2-klór-6-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 138-140 ’C; N-(2,6-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 138-140 ’C;
N-(2-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 137 ’C;
N-fenil-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 169-173 ’C;
N-(2-metoxi-feniI)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 132-134 ’C;
N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 122-124 ’C;
N-(3-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 110-112 C;
N-(4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 182-184 ‘C
Elemanalízis eredmények: C% H% N% mért: 68,7 6,6 3,8 számított a C^H^NO,,· 1/2 H2O képlet alapján:
68,55 6,9 4,0
N-(2,6-dimetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 130-131 ’C;
N-[2-(metil-tio)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 128-130 ’C;
N-(2-bróm-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 126-128 ’C;
N-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid, Op: 105-107 ’C; N-(2-szulfamoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op: 248 ’C;
N-(2-benzoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 106-107 ’C;
N-(2-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-nietoxi-benzamid, Op: 170-172 ’C;
N-(2,5-diklór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 117-119 ’C;
N-(3-metil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 147-149 ’C;
N-(2-nitro-feniI)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 130-132 ’C;
N-[2-(dimetil-amino)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, barna olaj alakjában,
Elemanalízis eredmények: C% H% N%
mért: 71,5 7,4 7,4
számított: 71,2 7,4 7,9
N-(2-acetil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 126-127 ’C;
N-(2-hidroxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op: 169-171 ’C.
2. Példa
AA vegyület
1,8 g, az 1. példa szerint előállított N-[2-(metil-tio)fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,60 g 85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat 72 ml metilén-dikloridban oldva, majd a keverést 5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Végül bepárlással megkapjuk az N-[2-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamidot 1,12 g fehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 119-121 ’C.
NMR (CHC13): 1,52-2,16 (m, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s,
3H), 4,9 (m, IH), 6,96 (d,lH), 7,46 (m, IH), 7,6 (m,
2H), 7,7 (t, IH), 7,95 (d,lH), 8,68 (d, IH).
3. Példa
AB, AC és AD vegyület
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, a megfelelő savkloridok megfelelő mennyiségeinek alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
HU 211 679 A9
N-(2,6-difluor-fenil)-3-ciklohexil-oxi-4-metoxi-benzamid, Op. 60 ”C;
N-(2,6-difluor-fenil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamid,
Op. 150-152 ’C,
N-(2,6-difluor-fenil)-3-propoxi-4-metoxi-benzamid, Op. 170-174 ’C.
4. Példa
AE vegyület
13,3 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot és 6,6 g 2-klór-anilint 50 ml piridinben oldunk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 13 g foszfor-pentaszulfidot adunk hozzá, és keverés közben 1,5 órán át 110 ’C-os hőmérsékleten tartjuk. Miután a keverék szobahőmérsékletre lehűlt, 100 ml tömény sósav-oldat és 400 ml víz jéghideg elegyébe öntjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd leszűrjük, vízzel mossuk, szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 5,4 g N-(2-klór-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-tiobenzamÍdot kapunk, amelynek olvadáspontja 129-131 'C.
5. Példa
AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM és AN vegyület
1,94 g 4-klór-3-piridil-amint és 3,85 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot 50 ml piridinben oldva 7 órán át 80 ’C-on keverünk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket bepárolva barna olajat kapunk, ezt szilikagélen, eluensként dietil-étert alkalmazva tisztítjuk, így 3,1 g N-(4-klór-3-piridil)-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 130-132 ’C.
Hasonló módon, csak kiindulási anyagként a 4klór-3-piridil-amin helyett a megfelelő aminok megfelelő mennyiségeit alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
N-(2-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op.92-94’C;
N-(2-pirazinil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 80-82 ’C;
N-(2-pirimidinil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 108-110 ’C;
N-(3-metil-2-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 55 *C;
N-(3-piridiI)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 170-172 ’C;
N-(3-klór-2-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 138-140 ’C
N-(3-klór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 124-126 *C;
N-(4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op.163-165 ’C.
6. Példa
AO vegyület
4,0 g 4-amino-3-diklór-piridint és 6,26 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot dörzscsészében törőrúddal finomra aprítva összekeverjük, majd a keveréket gömblombikba töltjük, és mágneses keverővei történő keverés közben kívülről forró légfúvóval melegítve megolvasztjuk. 10 perc múlva a melegítést megszüntetjük, az olvadékot hűlni hagyjuk. A kapott anyagot metilén-kloriddal eldörzsöljük, és a visszamaradt szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepárolva őzbama szilárd anyagot kapunk, ezt szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként dietil-étert alkalmazunk. Ily módon 1,87 g N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamidot kapunk, Op. 155-157 *C.
IR spektrum: 1661 cm-1,3244 cm'1.
7. Példa
AP vegyület
A fenti 1. példában leírtakkal azonos módon, csak kiindulási anyagként a 2,6-difluor-anilin helyett megfelelő mennyiségű 4-amino-3,5-dimetil-izoxazolt alkalmazva állítjuk elő az N-(3,5-dimetil-4-izoxazolil)3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot, amelynek olvadáspontja 150-152 *C.
8. Példa
AO, AY, BC, BG, BL BO, BS, BX, AX, AZ, AW, BV és BW vegyület
2,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 15-20 ’C-on, hűtés közben több részletben hozzáadunk 4,5 g, az 5. referenciapélda szerinti módon előállított 4-amino-3,5-diklór-piridint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A keveréket további 30 percig keveijük, majd 10 ’C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtetünk 6,4 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 10 ’C-on 30 percig keveijük, azután 50 ml híg (1M) sósav-oldattal, majd 75 ml metilén-dikloriddal kezeljük. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget újabb 25 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az összeöntött szerves rétegeket 50 ml vízzel, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot izopropil-alkoholból átkristályosftva 7,0 g N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamidot kapunk.
Hasonló módon, csak kiindulási anyagként a 4amino-3,5-diklőr-piridin helyett a megfelelő aminok megfelelő mennyiségeit, és adott esetben tetrahidrofurán helyett dimetil-formamidot alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
N-(3,5-dibróm-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op. 160-162 ’C; N-(3,5-dimetil-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid, Op. 77-80 ’C;
N-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 170-172 ’C; N-[2,6-diklór-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3-(ciklopentiI-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 158-160 ’C; N-(2,3,5-trifluor-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 144-146 ’C; N-[2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-feniI]-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 164-166 ’C;
HU 211 679 A9
N-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 154-156 ’C; N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-ciklohexil-oxi-4-metoxibenzamid, Op. 170 ’C;
N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-butoxi-4-metoxi-benz-amid, Op. 165-167 ’C;
N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ejco-8,9,10-trinorbomil2-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 149-150 ’C; (7?)-N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(exo-8,9,1O-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 155-156 ’C; (S)-N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(exo-8,9,1O-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 156-157 ’C.
9. Példa
AV vegyület
2,0 g a 6. példa szerinti módon előállított N-(3,5diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot 8 ml ecetsavban szuszpendálunk, és keverés közben 6 ml 27,5%-os vizes hidrogén-peroxid-oldattal elegyítjük. A keveréket 3 órán át 70-80 ’C-on keverjük, majd újabb 4 ml hidrogén-peroxid-oldattal elegyítjük, azután további 12 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, tömény, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 30 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,73 g
3,5-diklór-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamido ]-piridin-N-oxidot kapunk, Op. 118-120 ’C. Elemanalízis eredmények: C% H% N% mért: 53,0 4,4 6,8 számított a (Ci8H18N2Cl2-5 H2O képlet alapján:
68,55 6,9 4,0
70. Példa
BE vegyület
2,0 g, a 6. példa szerinti módon előállított N-(3,5-diklór-4-piridil>3<ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot 50 ml toluolban oldunk, keverés közben 3,0 g 2,4bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfenát-2,4-diszul fiddal kezeljük, és 2 órán át 100 *C-os hőmérsékleten tartjuk. Miután szobahőmérsékletre lehűlt, a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így egy sárga olajat kapunk. Ezt szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként pentán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,64 g N(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-tio-b enzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 118-119 ’C.
77. Példa
BI vegyület
1,5 g, a 8. példa szerinti módon előállított N-(2,6diklór-4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot 22 ml ecetsavban oldunk, az oldatot 1,3 g vasporral kezeljük, és keverés közben 1 órán át 90 ’Cos hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal pH = 8-ra meglúgosítjuk, majd kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az öszszeöntött szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként pentán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,8 g N-(2,6-diklór-4-aminofenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 170-172 ’C.
72. Példa
BM vegyület ml ecetsavanhidridet 0,8 g, a 11. példa szerinti módon előállított N-(2,6-diklór-4-amino-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamiddal kezelünk, a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 100 ml vízbe öntjük, és 100 ml etil-acetáttal, majd 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 0,4 g N-[4-(acetil-amino)-2,6-diklór-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 250-252 ’C.
73. Példa
BN és BU vegyület
2,0 g a 12. példa szerinti módon előállított N-[4-(acetil-amino)-2,6-diklór-feni]]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamidot 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, keverés közben, több részletben hozzáadunk 0,26 g nátrium-hidridet 60%-os olajos diszperzió alakjában, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük Ezután cseppenként hozzáadunk 1,2 ml 1-bróm-nonánt, majd 5 órán át 60 ’Con keverjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, 60 ml vízzel hígítjuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként terc-butil-metil-étert alkalmazunk. Ily módon 0,56 g N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(nonil-oxi)4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 151-153 ’C.
Hasonló módon, de 1-bróm-dodekán megfelelő mennyiségét alkalmazva N-(3,5-diklőr-4-piridil)-3-(dodecil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, Op. 143— 145 ’C.
14. Példa
BO vegyület
4,4 g N-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot 30 ml metilén-dikloridban oldva 6,2 g aktivált mangán-dioxiddal kezelünk, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 2,4 g N-(2,6diklór-4-förmil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja: 96-98 ’C.
75. Példa
BT vegyület
6,1 g, a 8. példa szerinti módon előállított N-[2,6diklór-4-(etoxi-karbonil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamidot 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban ol8
HU 211 679 A9 dunk. és szobahőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 115 ml 2Mos tetrahidrofurános lítium-(tetrahidrido-borát)-oldatot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd több részletben hozzáadunk 200 ml telített nátrium-kloridoldatot, és 30 percig keverjük. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítva 4,4 g N-[2,6-diklór-4-(hidroxi-metil)-fenil]-3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 174-176 ’C.
16. Példa BR vegyület
3,8 g, a 6. példa szerinti módon előállított N-(3,5diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 0,40 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióval kezelünk, majd addig keverjük, míg a pezsgés alábbhagy és oldat képződik. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml terc-butil-metil-éterrel eldörzsöljük. A kapott piszkosfehér szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 20 ml terc-butil-metil-éterrel gyorsan átmossuk, és megszárítjuk, így 3,5 g-ot kapunk az N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzamid nátrium-sójából, amely (bomlás közben) 265-270 ’C-on olvad.
NMR (CDC13): 1,52-1,96 (m, 8H), 4,77 (s, 3H), 4,754,80 (m, IH), 6,98 (d, IH), 7,58 (dd, IH), 7,60 (s,
2H), 8,20 (s, 2H).
IR spektrum: 1508 cnr'-nél erős csúcs, sem 1661 em'1nél, sem 3244 cm’-nél nincs csúcs (ezek a kiindulási anyag jelenlétét mutatnák).
17. Példa
AU, BF és BP vegyület
A fenti 5. példában leírtakkal azonos módon, csak a
4-klór-3-piridil-amin kiindulási anyag helyett a megfelelő anilin-származékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-(2,4,6-trifluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 160-162 ’C;
N-(2,6-diklór-4-metoxi-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid, Op. 126-128 ’C.
Szintén hasonló módon, csak a 4-klór-3-piridilamin és a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid helyett 2,6-diklór-anilin és a 14. referenciapélda szerinti módon előállított 3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid megfelelő mennyiségeit alkalmazva N-(2,6-diklór-fenil)-3-(«o-8,9> 10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzamidot állítunk elő; Op. 106-107 ’C.
18. Példa
AO, AS, AT, BD, BH, BJ, és BK vegyület A fenti 6. példában leírtakkal azonos módon, csak a
4-amino-3,5-diklór-piridin kiindulási anyag helyett a megfelelő aminok megfelelő mennyiségeit alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-(4,6-diklór-5-pirimidil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 191-193 ’C; N-(2,3,5,6-tetrafluor-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid, Op. 178-180 ’C; N-(3,5-diklór-2,6-difluor-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid, Op. 188-190’C; N-(5-ciano-3-metil-4-izotiazol-4-il)-3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 163-164 ’C; N-(2,6-diklór-4-karbamoil-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid, Op. 245-247 ’C; N-(3-klór-2,5,6-trifluor-4-piridil)-3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-benzamid, Op. 188-190 ’C.
Szintén hasonló módon, csak a 4-klór-3-piridilamin és a 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid helyett 4-amino-3,5-dibróm-piridin és a 3. referenciapélda szerinti módon előállított 3-butoxi-4-metoxibenzoil-klorid megfelelő mennyiségét alkalmazva N(3,5-dibróm-4-piridil)-3-butoxi-4-metoxi-benzamidot állítunk elő, Op. 160-162 ’C.
19. Példa
AR, BA és BB vegyület
A fenti 1. példában leírtakkal azonos módon, csak a
2,6-difluor-anilin kiindulási anyag helyett a megfelelő aminok megfelelő mennyiségeit alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
N-(4-nitro-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 178-180 ’C;
N-(3-metil-5-bróm-4-izotazolil)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-benzamid, Op. 160-162 ’C; N-(3,5-dimetil-4-izotazolil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamid, Op. 140-141 ’C.
1. Referenciapélda
2,00 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva 0,56 g, több részletben hozzáadott 60%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióval kezelünk, majd a keveréket 1 órán át 50 ’Con melegítjük. Ezután 2,36 g ciklopentil-bromidot csepegtetünk hozzá, és keverés közben 22 órán át 50 ’Con melegítjük. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 1,65 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet kapunk aranysárga olaj alakjában.
Hasonló módon csak ciklohexil-bromid, butil-bromid, illetve propil-bromid megfelelő mennyiségét alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk:
3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid aranysárga olaj alakjában,
elemanalízis eredmények: C% H%
mért: 71,8 7,8
számított: 71,8 7,7;
3-butoxi-4-metoxi-benzaldehid világosbarna olaj alakjában,
NMR (CDC13): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,96 (d, IH), 7,4 (m, 2H),
9,8 (s, IH); és
3-propoxi-4-metoxi-benzaldehid,
NMR (CDC13): 9,85 (s, IH), 7,4 (dd, IH), 7,4 (d, IH),
HU 211 679 A9
7,0 (d,lH), 4,05 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,9 (m, 2H),
1,06 (t, 3H).
2. Referenciapélda
100 ml telített, vizes kálium-permanganát-oldatot keverés közben 7,4 g, az 1. példa szerint előállított
3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzaldehiddel és 3,4 g nátrium-karbonáttal kezelünk, a reakcióelegyet 1 órán át 50 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá az oldat elszíntelenedéséig. A reakcióelegyet kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterból átkristályosítjuk, így 4,78 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat kapunk fehér kristályok alakjában.
NMR (CDC13): 1,7 (s, 2H), 1,8-2,2 (m, 6H), 3,95 (s,
3H), 4,85 (s, 3H), 6,9 (bs, IH), 7,6 (bs, IH), 7,8 (s,
IH), 9,8 (s, IH);
elemanalízis eredmények: C% H%
mért: 65,6 6,8
számított; 66,1 6,8.
Hasonló módon, csak az 1. referenciapélda szerint előállított megfelelő benzaldehid-származékok megfelelő mennyiségét alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk;
3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoesav fehér szilárd anyag alakjában, Op. 158-160 ’C, NMR (CDC13):
1,2-2,1 (m, 10H), 3,94 (s, 3H), 4,3 (m, IH), 6,9 (d, IH), 7,6 (s, IH), 7,75 (d, IH);
3-butoxi-4-metoxi-benzoesav fehér szilárd anyag alakjában, Op. 130-132 ’C
NMR (CDC13): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),
3,95 (s,3H), 4,1 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,6 (s, 2H),
7,75 (d, IH); és
3-propoxi-4-metoxi-benzoesav,
NMR (CDClj): 7,76 (dd, IH), 7,6 (d, IH), 6,9 (d, IH),
4,04 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
3. Referenciapélda ml szulfinil-kloridot keverés közben 5,0 g, több részletben hozzáadott 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxibenzoesavval elegyítünk, majd az oldatot 3 órán át 85 *C-on melegítjük. Ezután 50 ml toluolt adunk hozzá, és bepároljuk, így 4,12 g lassan kikristályosodó olaj alakjában megkapjuk a
3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot.
NMR (CHC13): 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 4H),
1,94-2,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, IH), 6,9 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,8 (q, IH);
elemanalízis eredmények: C% H% Cl%
mért: 61,3 5,94 13,9
számított: 61,3 5,94 13,92
Hasonló módon, csak a 2. referenciapélda szerinti módon előállított megfelelő benzoesav-származékok megfelelő mennyiségét alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk:
3-(ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid színtelen szilárd anyag alakjában;
3-butoxi-4-meioxi-benzoil-klorid világosbarna olaj alakjában; és
3-propoxi-4-metoxi-benzoil-klorid,
NMR (CDC13): 7,82 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 6,92 (d,
IH), 4,03 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
4. Referenciapélda g 4-amino-piridint 500 ml tömény sósavban oldunk, és cseppenként hozzáadunk 200 ml 15 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, miközben a hőmérsékletet 80 és 85 ’C között tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével meglúgosítjuk, miközben a hőmérsékletet -15 *C alatt tartjuk. A kapott fehér, pelyhes csapadékot toluolból átkristályosítva 61,5 g
4-amino-3,5-diklór-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 161,5-162,5 ’C.
5. Referenciapélda g 4-amino-piridint 355 ml tömény sósavban oldunk, és 80 ’C-on több részletben hozzáadunk 550 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot. A keveréket 30 ’C-ra hűtjük, és 300 ml 35 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot 20 perc alatt hozzáadva meglúgosítjuk. Ezután további 30 percen át hűtjük és keverjük, majd leszűijük. A szilárd anyagot vízzel jól átmossuk, és 60 ’C-on megszárítjuk, így 69,5 g 4-amino-3,5-diklór-piridint kapunk.
6. Referenciapélda g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet és
36,9 g szulfaminsavat 500 ml ecetsavban oldunk, és 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 35 g nátrium-kloritot 150 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 20 ’C-on 1 órán át keverjük, majd 30 perc alatt 500 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 60,9 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat kapunk fehér kristályok alakjában. Elemanalízis eredmények: C% H% mért: 65,8 6,7 számított: 66,1 6,8
7. Referenciapélda
17,5 g trifenil-foszfint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogénatmoszférában, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13,5 g diizopropil-azodikarboxiláttal kezeljük. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 5,0 g endo-8,9,10-trinorbomeolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd 10,2 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Ezután az oldatot visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 600 ml vízbe öntjük, és 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként pentán és etilacetát 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ily
HU 211 679 A9 módon a 8,2 g 3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4metoxi-benzaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 56-61 ’C.
8. Referenciapélda g 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet 200 ml vízben szuszpendálunk, 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 200 ml 20 tömeg/térfogat%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd ugyancsak 0 és 5 'C közötti hőmérsékleten 38 ml benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és további 2 órán át keverjük. A kapott oldatot kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat összeöntjük, 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 35,2 g 2-metoxi-5-formil-feniI-benzoátot kapunk, amelynek olvadáspontja 70-72 ’C.
9. Referenciapélda g kálium-permanganátnak 200 ml acetonnal készített oldatát 35,2 g, a 8. referenciapélda szerinti módon előállított 2-metoxi-5-formil-fenil-benzoáttal elegyítünk. A hevesen reagáló elegyet jégfürdővel hűtjük, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket bepároljuk, a maradékot 300 ml vizes nátrium-diszulfit-oldattal kezeljük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml vízzel jól átmossuk, és megszárítjuk, így 29,3 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 180-183 ’C.
10. Referenciapélda
A 9. referenciapélda szerint előállított 29,3 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoesavat 300 ml toluolban oldva 30 ml szulfinil-kloriddal elegyítjük, majd vízfürdőn 6 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, leszűrjük, és bepároljuk, így 28,7 g 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 120-122 ‘C.
11. Referenciapélda
A 8. példához hasonló eljárással, de kiindulási anyagként a 10. referenciapélda szerinti módon előállított 3-(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzoil-kloridot és a 4. referenciapélda szerinti módon előállított 4-amino-3,5diklór-piridint alkalmazva N-(3,5-diklór-4-piridil)-3(benzoil-oxi)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 191-192 ’C.
12. Referenciapélda
13,4 g, a 11. referenciapélda szerinti módon előállított N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-(benzoil-oxi)-4-metoxibenzamidot 160 ml metanol és 60 ml víz elegyében oldva 18 g vízmentes kálium-karbonáttal kezelünk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután híg (2M) sósav-oldattal a pH-ját 7-re állítjuk be, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel elegyítjük, és leszűrjük, a kapott szilárd anyagot bepárolva 8,8 g N-(3,5-diklór-4-piridil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 227-228 ’C.
13. Referenciapélda
A 2. referenciapéldához hasonló eljárással, de kiindulási anyagként a 7. referenciapélda szerinti módon előállított 3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxibenzaldehid, (/?)-enzfo-8,9,10-trinorbomeolból, illetve (S)-ertdo-8,9,10-trinorborneolból vagy a 0 428 302 A2 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti módon előállított (7?)-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid, illetve (5)-3-(ex»-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxi-benzaldehid megfelelő mennyiségeit alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk;
3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav, Op. 155-156 ’C;
(/?)-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav, Op. 155-156 ’C; és (S)-3-(ex0-8,9,lO-trinorbomiI-2-oxi)-4-metoxi-benzoesav, Op. 155-156 ’C.
14. Referenciapélda
A 3. referenciapéldához hasonló eljárással, de kiindulási anyagként a megfelelő benzoesav-származékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk:
3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoilklorid, (/?)-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid, és (S)-3-(exo-8,9,10-trinorbomil-2-oxi)-4-metoxi-benzoil-klorid, mindegyik olaj alakjában.
A találmány további tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy bevonóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek a klinikai gyakorlatban beadhatók parenterálisan, rektálisan vagy orálisan, de előnyösen belégzés útján alkalmazzuk őket
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy aeroszol készülékben használható vagy szuszpenziós vagy oldatos aeroszol készítésére alkalmas hordozóanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, vagy száraz por belélegeztetésére alkalmas szilárd hordozóban vagy annak felületén abszorbeáljuk vagy adszorbeáljuk.
Az orális beadásra alkalmas szilárd készítmények közé tartoznak a préselt tabletták, pilulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyag legalább egy inért hígítószerrel, például szacharózzal vagy laktózzal van elkeverve. A készítmények az inért hígítószeren kívül általában további anyagokat, például síkosítószereket - mint magnézium-sztearát - is tartalmaznak.
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények közé tartoznak a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a szakmában ismert inért hígítószereket, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Az inért hígítószeren
HU 211 679 A9 kívül ezek a készítmények tartalmazhatnak adalékokat, például nedvesítő- és szuszpendálószereket, továbbá édesítő, ízesítő, illatosító és tartósító szereket is. Ugyancsak a találmány szerinti, orális beadásra alkalmas folyékony készítmények közé tartoznak a bevehető anyagokból, például zselatinból készült kapszulák, amelyek - adott esetben hígítószerrel vagy töltőanyaggal együtt - egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti, parenterális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a steril vizes, vizes-(szerves oldószeres) és szerves oldószeres oldatok, szuszpenziók és emulziók. Szerves oldó- és szuszpendálószerck például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, például olívaolaj és az injektálható észterek, mint például az etil-oleát. A készítmények tartalmazhatnak továbbá adalékanyagokat, így stabilizáló, tartósító, nedvesítő, emulgeálő és diszpergálószereket. A készítmények sterilizálhatók például baktériumszűrővel, sterilizálószerek hozzáadásával, besugárzással vagy hővel. Előállíthatók steril szilárd készítmények alakjában is, amelyek a felhasználás előtt steril vízben vagy valamely steril, injektálható közegben feloldhatók.
A rektális beadásra alkalmas szilárd készítmények közé tartoznak az ismert módon formuláit végbélkúpok, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A hatóanyag százalékos aránya a találmány szerinti készítményben változtatható, csak az a lényeges, hogy olyan arányt képviseljen, amely megfelelő dózist ad. Nagyjából egyazon időben többféle egységdózisformát is alkalmazhatunk. A használandó dózist - amely függ az elérni kívánt hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a beteg állapotától - az orvos szabja meg. Felnőtteknél, belégzés esetén a napi dózis általában körülbelül 0,001 - körülbelül 50 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,001 - körülbelül 5 mg/testtömeg-kg.
Az alábbi készítmény-példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények illusztrálására szolgálnak.
1. Készítmény-példa
Mechanikus rázókeverőben 1,0 g N-(2,6-fluor-fenil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (átlagos részecskemérete 3,5 gm) 72 gm részecskeméretű laktózzal 30 percen át keverünk. A kapott keveréket 25 mg-os töltőtömeggel No. 3-as kemény zselatin kapszulákba töltjük, így olyan terméket kapunk, amely például egy porinhalátortal történő belégzésre alkalmas.
2. Készítmény-példa
Mechanikus rázókeverőben 1,0 g N-(3,5-diklór-4piridil)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzamidot (átlagos részecskemérete 3,5 gm) 72 gm részecskeméretű laktózzal 30 percen át keverünk. A kapott keveréket 25 mg-os töltőtömeggel No. 3-as kemény zselatin kapszulákba töltjük, így olyan terméket kapunk, amely például egy porinhalátortal történő belégzésre alkalmas.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzamid-származék amely képletben
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-15 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos mono-, bi- vagy tricikloalkilcsoport,
    R3 jelentése egy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagy heterociklusos csoport,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és ha a fenti heterociklus egy vagy több gyűrűnitrogént tartalmaz, akkor a benzamid-származék N-oxidjai és gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a heterociklusos csoport egy 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklus, amely egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és a fenil-, naftilvagy heterogyűrűs csoporton adott esetben jelenlévő szubsztituens egy vagy több halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatomot hordozó alkilcsoport, aril-, aril-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, ariltio-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, alkanoil-, aroil·, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, alkil-szulfinil-, arilszulfinil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, forrnil-, alkanoilamino-, aroil-amino-, ciano-, nitrocsoport vagy adott esetben egy vagy két alkilcsoportot hordozó amino-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoport, ahol az aril-csoportok és molekularészek mindenütt - hacsak másképp nem említjük - adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot, az alkilcsoportok és molekularészek pedig - hacsak másképp nem említjük - egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb körülbelül 4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek.
  3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése egy 2-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az alábbi szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése a következő:
    (i) R1 jelentése metilcsoport:
    (ii) R2 jelentése propil-, butil-, nonil-, dodecil-, ciklohexil·, 8,9,10-trinorbomil- vagy ciklopentil-csoport; és/vagy (iii) R3 jelentése adott esetben szubsztituált pirazinil·, pirimidinil-, izoxazolil- vagy piridilcsoport vagy ezek N-oxidja vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    és a többi szubsztituens jelentése az előbbiekben megadott.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 jelentése pedig adott esetben szubsztituált piridilcsoport.
  6. 6. Egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R3 jelentése egy fenilcsoport, mely a
    2-es vagy a 2-es és a 6-os helyen szubsztituált.
  7. 7. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R3 jelentése olyan heterociklusos csoport, amely a molekula többi részéhez való kapcsoló12
    HU 211 679 A9 dási helyével szomszédos egyik vagy mindkét helyzetben szubsztituált.
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyet az előzőkben A-BX bármelyikeként azonosítottunk, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik. 5
  9. 9. Eljárás egy, az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R* és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és X1 jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk; vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és X2 jelentése halogénatom reagáltatunk; és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át; és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen sójává alakítjuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás lényegében az 1-19. példák bármelyikében előzőkben leírtak szerint.
  11. 11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amennyiben a 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárással készül.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-8. és 11. 10 igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy bevonóanyaggal együtt.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, lényegében itt, az 1. vagy 2. készítménypéldában leírtak szerint.
HU95P/P00720P 1991-01-28 1995-06-30 Benzamide derivatives HU211679A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919101777A GB9101777D0 (en) 1991-01-28 1991-01-28 New compositions of matter
GB919117727A GB9117727D0 (en) 1991-08-16 1991-08-16 New compositions of matter

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211679A9 true HU211679A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26298343

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302199A HUT64942A (en) 1991-01-28 1992-01-28 Method for producing benzamide derivatives and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them
HU95P/P00720P HU211679A9 (en) 1991-01-28 1995-06-30 Benzamide derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302199A HUT64942A (en) 1991-01-28 1992-01-28 Method for producing benzamide derivatives and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (20)

Country Link
EP (3) EP0569414A1 (hu)
JP (1) JP2664538B2 (hu)
AT (2) ATE132134T1 (hu)
AU (2) AU664694B2 (hu)
CA (1) CA2101423C (hu)
CZ (1) CZ281894B6 (hu)
DE (2) DE69207017T2 (hu)
DK (1) DK0497564T3 (hu)
ES (1) ES2081563T3 (hu)
FI (1) FI933357A (hu)
GR (1) GR3018544T3 (hu)
HU (2) HUT64942A (hu)
IE (1) IE71647B1 (hu)
IL (1) IL100788A (hu)
MX (1) MX9200344A (hu)
NO (1) NO932701L (hu)
NZ (1) NZ241427A (hu)
SK (1) SK80993A3 (hu)
TW (1) TW274541B (hu)
WO (1) WO1992012961A1 (hu)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69309030T2 (de) * 1992-06-15 1997-09-25 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
MX9304571A (es) * 1992-07-28 1994-05-31 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compuestos fanilicos ligados a un arilo o heteroarilo mediante un radical alifatico o un atomo heterogeneo que contiene un grupo eslabonador.
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
GB2269992A (en) * 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9311282D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
CA2165192C (en) * 1993-07-02 2001-04-24 Hermann Amschler Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
EP0711282B1 (en) 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
GB9315595D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
DE59508773D1 (de) * 1994-07-22 2000-11-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofurane
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
TW334337B (en) * 1994-11-07 1998-06-21 Novartis Ag Preparation and composition for a compound of controlling and preventing phytopathogenic fungi
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
DE69531506T2 (de) 1994-12-13 2004-06-24 Euroceltique S.A. Arylthioxanthine
GB9507297D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
WO1996036596A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772296A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
PT869945E (pt) * 1995-06-07 2003-09-30 Pfizer Derivados dos dieteres de catecol uteis como agentes farmaceuticos
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
AU3709897A (en) * 1996-11-28 1998-06-22 Cheil Jedang Corporation Cathecol derivatives and a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
PT960096E (pt) * 1997-01-22 2005-08-31 Aventis Pharma Inc Acidos beta-tiocarboxilicos substituidos
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1130363C (zh) 1997-11-12 2003-12-10 三菱化学株式会社 嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物
US6303645B1 (en) 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
NZ508413A (en) 1998-05-22 2003-08-29 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
KR20010085852A (ko) 1998-10-06 2001-09-07 도모따께 다께시 2,3-이치환 피리딘 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는의약 조성물, 및 그의 제조용 중간체
JP4336913B2 (ja) * 1999-02-12 2009-09-30 大塚製薬株式会社 アミド誘導体の製造方法
ATE254616T1 (de) 1999-05-11 2003-12-15 Mitsubishi Chem Corp Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung
KR100473967B1 (ko) * 1999-05-25 2005-03-07 씨제이 주식회사 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001068600A2 (en) 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
JP2003534328A (ja) * 2000-05-25 2003-11-18 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー フルオロアルコキシ置換ベンズアミドジクロロピリジニルｎ−オキシドｐｄｅ４阻害剤
DE60221804T2 (de) 2001-03-12 2008-05-15 Avanir Pharmaceuticals, San Diego Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung
US20040146561A1 (en) 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
JP4510383B2 (ja) 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
EP1392662B1 (de) 2001-05-29 2009-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6822114B1 (en) * 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
DE60317918T2 (de) 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
BRPI0409747A (pt) 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
EP1751081A2 (en) * 2004-04-08 2007-02-14 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
MX2007004400A (es) 2004-10-13 2007-06-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Procedimiento para la preparacion de n-(3,5-dicloropirid-a-il)-4- ifluorometoxi-8-metanosulfonamido-dibenzo [b,d] difuran-1-carboxamida.
WO2006064355A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
DK1831227T3 (da) 2004-12-17 2013-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser
DE602006016430D1 (de) * 2005-05-03 2010-10-07 Ranbaxy Lab Ltd Phosphodiesteraseinhibitoren auf azolbasis
DK2148876T3 (da) 2007-05-16 2012-01-16 Nycomed Gmbh Pyrazolonderivater som PDE4-inhibitorer
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6616057B2 (ja) * 2010-12-22 2019-12-04 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ヒストンアセチル基転移酵素モジュレーターおよびその使用
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
HU220962B1 (hu) 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Also Published As

Publication number Publication date
TW274541B (hu) 1996-04-21
NO932701D0 (no) 1993-07-27
JPH06504782A (ja) 1994-06-02
CZ281894B6 (cs) 1997-03-12
HUT64942A (en) 1994-03-28
CA2101423C (en) 2003-04-08
MX9200344A (es) 1993-03-01
DK0497564T3 (da) 1996-01-29
NO932701L (no) 1993-09-21
EP0569414A1 (en) 1993-11-18
AU664694B2 (en) 1995-11-30
EP0669311A1 (en) 1995-08-30
AU4565196A (en) 1996-05-02
DE69207017D1 (de) 1996-02-08
IL100788A (en) 1997-01-10
EP0669311B1 (en) 1998-04-22
ATE165334T1 (de) 1998-05-15
IE71647B1 (en) 1997-02-26
SK80993A3 (en) 1993-12-08
DE69225245D1 (de) 1998-05-28
EP0497564B1 (en) 1995-12-27
ES2081563T3 (es) 1996-03-16
JP2664538B2 (ja) 1997-10-15
CZ152893A3 (en) 1994-04-13
CA2101423A1 (en) 1992-07-29
FI933357A0 (fi) 1993-07-27
WO1992012961A1 (en) 1992-08-06
ATE132134T1 (de) 1996-01-15
EP0497564A1 (en) 1992-08-05
IE920247A1 (en) 1992-07-29
IL100788A0 (en) 1992-09-06
NZ241427A (en) 1994-08-26
GR3018544T3 (en) 1996-03-31
HU9302199D0 (en) 1993-10-28
DE69207017T2 (de) 1996-09-05
FI933357A (fi) 1993-08-19
AU1188192A (en) 1992-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211679A9 (en) Benzamide derivatives
EP1309559B1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
EP1536797B1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
US5428044A (en) Anti-inflammatory 4-aminophenyl derivatives
CZ22097A3 (en) Aromatic amino esters, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
BG65104B1 (bg) Изотиазолови производни, метод за получаването им, фармацевтичен състав и използването им като противоракови средства
HUT65928A (en) Process for producing catechol diethers and pharmaceutical preparations containing them
HU211509A9 (en) Pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for preparation thereof
PT699185E (pt) Derivados de guanidina inibidores da permuta na+/h+ nas celulas
SK4602002A3 (en) Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine derivatives, method for producing thereof and their use
JP2009506999A (ja) Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JP2011522843A (ja) 新規なカリウムチャンネルブロッカー及びその使用
HU211567A9 (en) Piperazine derivative
EP3083622B1 (en) Maleimide derivatives as modulators of wnt pathway
WO2010109122A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
JP4235104B2 (ja) 非対称環状ジアミン化合物
SG182435A1 (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
RU2235095C2 (ru) 2,3-дизамещенное производное пиридина, способы его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для его получения
JP3119758B2 (ja) ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
CS274494B2 (en) Method of substituted styrene derivatives preparation
WO2023177591A1 (en) Haloalkylpyridyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor
WO2024112895A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
CN116768854A (zh) 芳基嘧啶类hdac6选择性抑制剂及其制备方法和用途
JP3753541B2 (ja) トリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物