DE69207017T2 - Benzamide - Google Patents

Benzamide

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DE69207017T2
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Malcolm Norman Dagenham Essex Rm10 7Xs Palfreyman
Andrew James Dagenham Essex Rm10 7Xs Ratcliffe
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle Benzamidderivate, deren Herstellungsverfahren, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren für deren Verwendung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu etwa 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit etwa 2 bis etwa 15, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkylgruppe mit bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder heterocyclische Gruppe, vorzugsweise eine 5-, 6- oder 7- gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, darstellt, wobei die etwaigen Substituenten ein oder mehrere Substituenten sind, ausgewählt unter Halogenatomen, Alkylgruppen, die ein oder mehrere Halogenatome tragen können, und unter Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Formyl-, Alkanoylamino-, Aroylamino-, Cyano- und Nitrogruppen und unter Amino-, Carbamoyl- und Sulfamoylgruppen, die ihrerseits jeweils einen oder zwei Alkylsubstituenten aufweisen können, und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und wenn diese heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Stickstoffringatome enthalten, deren N-Oxide, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin sämtliche Arylgruppen und -teile, sofern nicht anders angegeben, ausgewählt sind unter Phenyl- und Naphthylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen, und worin sämtliche Alkylgruppen und -teile, sofern nicht anders angegeben, geradkettig oder verzweigt sind und bis zu etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Besonders wichtige erfindungsgemäße Verbindungen umfassen diejenigen, worin zumindest eines der Symbole eine Bedeutung, ausgewählt unter den folgenden, besitzt:
  • (i) R¹ bedeutet eine Methylgruppe;
  • (ii) R² bedeutet eine Propyl-, Butyl-, Nonyl-, Dodecyl-, Cyclohexyl-, 8,9,10-Trinorbornyl oder insbesondere eine Cyclopentylgruppe; und/oder
  • (iii) R³ bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Isoxazolyl-, vorzugsweise Pyridylgruppe oder ein N-Oxid hiervon, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe;
  • wobei die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Unter den Verbindungen, worin R³ eine substituierte Phenylgruppe darstellt, sind Verbindungen, in denen die Phenylgruppe in der 2-Stellung oder in der 2- und in der 6-Stellung substituiert sind, besonders wertvoll.
  • Ähnlich sind unter den Verbindungen, worin R³ eine substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die Verbindungen, worin diese heterocyclische Gruppe an einer oder beiden der an die Verknüpfungsstelle zu dem Rest des Moleküls angrenzenden Positionen substituiert ist, besonders wertvoll.
  • Individuelle Verbindungen von ganz besonderer Bedeutung umfassen die folgenden:
  • A N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • B N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • C N-(2-Trifluormethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • D N-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • E N-(2,6-Dibromphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • F N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • G N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • H N-(2-Fluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • I N-Phenyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • J N-(2-Methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • K N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • L N-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • M N-(4-Methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • N N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • O N-(2-Methylthiophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • P N-(2-Bromphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • Q N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • R N-(2-Aminosulfonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • S N-(2-Benzoylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • T N-(2-Cyanophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • U N-(2,5-Dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • V N-(3-Methylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • W N-(2-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • X N-(2-Dimethylaminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • Y N-(2-Acetylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • Z N-(2-Hydroxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AA N-(2-Methylsulfonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AB N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclohexyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AC N-(2,6-Difluorphenyl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
  • AD N-(2,6-Difluorphenyl)-3-propoxy-4-methoxybenzamid,
  • AE N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-(thiobenzamid),
  • AF N-(4-Chlorpyrid-3-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AG N-Pyrid-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AH N-Pyrazin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AI N-Pyrimidin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AJ N-(3-Methylpyrid-2-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AK N-Pyrid-3-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AL N-(3-Chlorpyrid-2-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AM N-(3-Chlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AN N-Pyrid-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AO N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AP N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AQ N-(4,6-Dichlorpyrimid-5-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AR N-(4-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AS N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AT N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid,
  • AU N-(2,4,6-Trifluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AV 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamido)-pyridin- N-oxid,
  • AW N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2- oxy)-4-methoxybenzamid,
  • AX N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AY N-(3,5-Dibrompyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • AZ N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
  • BA N-(3-Methyl-5-bromisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BB N-(3,5-Dimethylisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BC N-(3,5-Dimethylpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BD N-(5-Cyano-3-methylisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid,
  • BE N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-(thiobenzamid),
  • BF N-(2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BG N-(2,6-Dichlor-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BH N-(2,6-Dichlor-4-carbamoylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BI N-(2,6-Dichlor-4-aminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BJ N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid,
  • BK N-(3,5-Dibrompyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid,
  • BL N-(2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy- 4-methoxybenzamid,
  • BM N-(4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid,
  • BN N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-nonyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BO N-(2,6-Dichlor-4-formylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BP N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4- methoxybenzamid,
  • BQ N-(2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BR Natriumsalz von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BS N-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid,
  • BT N-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid,
  • BU N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-dodecyloxy-4-methoxybenzamid,
  • BV (R)-N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzamid,
  • BW (S)-N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzamid,
  • BX N-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid.
  • Die Buchstaben A bis BX werden den Verbindungen für die einfache Bezugnahme in der vorliegenden Beschreibung zugeordnet.
  • In J.Med.Chem., 16(4), 332-336 (1973), offenbaren I.W. Mathieson et al., daß eine Phenylverbindung der Formel
  • ein hypotensives Mittel ist. Sie offenbaren jedoch nicht oder legen nicht nahe, daß die Verbindung die cyclische AMP-Phosphodiesterase inhibiert. I.W.Mathieson et al. offenbaren auch nicht, noch legen sie nahe, daß der Benzamidteil durch irgendetwas anderes als durch Methoxy substituiert sein kann.
  • Chemical Abstracts, 99(6), 43556z (1983), erstreckt sich auf einen Abstract der JP-A-5 869 812, worin offenbart wird, daß eine Phenylverbindung der Formel
  • ein hypoglykämisches Mittel ist, nicht jedoch wird offenbart oder nahegelegt, daß die Verbindung die cyclische Phosphodiesterase inhibiert. JP-A-5 869 812 offenbart ebenfalls nicht, noch legt sie nahe, daß der Benzamidteil durch irgendetwas anderes als durch Methoxy substituiert sein kann.
  • Die japanische Patentanmeldung mit der Publikationsnummer 62- 158 252 (eingereicht 1985, offengelegt 1987) offenbart Verbindungen der Formel
  • worin R unter anderem eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und n unter anderem 2 bedeutet, und berichtet, daß diese eine die Myocardkontraktion verstärkende Wirkung besitzen. Diese Publikation offenbart nicht und legt nicht nahe, daß die Pryidylgruppe irgendwelche Substituenten aufweisen kann. Sie offenbart auch nicht oder legt nahe, daß die Verbindungen cyclische AMP-Phosphodiesterase inhibieren.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen pharmakologische Aktivität und sind demzufolge für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und bei der Behandlung von Mensch und anderen Lebewesen bzw. Tieren verwendbar. Insbesondere sind sie cyclische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren, vor allem Inhibitoren für den Typ IV cyclische AMP-Phosphodiesterase, und somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten,und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, welche verwendbar sind bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten, der an Zuständen leidet oder Zuständen unterliegt, die durch die Verabreichung eines Inhibitors der cyclischen AMP-Phosphodiesterase verbessert werden können. Beispielsweise sind sie verwendbar als Bronchodilatatoren und Asthma-prophylaktische Mittel und als Mittel für die Inhibierung der Eosinophilen-Akkumulation und der Funktion der Eosinophilen, z.B. bei der Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, insbesondere der reversiblen Atemwegsobstruktion oder von Asthma, und bei der Behandlung anderer Erkrankungen und Zustände, die durch eine Ätiologie charakterisiert sind oder eine Ätiologie aufweisen, welche eine morbide Eosinophilen-Akkumulation umfaßt. Als weitere Beispiele für Zustände, die durch die Verabreichung von Inhibitoren der cyclischen AMP-Phosphodiesterase, wie Verbindungen der allgemeinen Formel I, verbessert werden können, können entzündliche Erkrankungen genannt werden, wie atopische Dermatitis, Urtikaria, allergische Rhinitis, Psoriasis, rheumatische Arthritis, ulcerative Colitis, Crohn Krankheit, adult respiratory distress syndrome (akutes Lungenversagen) und Diabetes insipidus, andere proliferative Hauterkrankungen, wie Keratosis und verschiedene Dermatitis-Typen, Zustände, die mit einer cerebralen, metabolischen Inhibierung verknüpft sind, wie cerebrale Senilitas, Multi-Infarkt-Demenz, senile Demenz (Alzheimer Krankheit) und mit der Parkinson Krankheit assoziierte Gedächtnisstörungen, und Zustände, die durch neuroprotektive Aktivität verbessert werden können, wie Herzstillstand, Stokes-Syndrom und Claudicatio intermittens.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Arzneimittel zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereitgestellt, der an Zuständen leidet oder diesen unterliegt, die durch Verabreichung eines Inhibitors der cyclischen AMP-Phosphodiesterase verbessert werden können, wie z.B. die vorstehend beschriebenen Zustände.
  • Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Maßgabe, daß, wenn R³ eine unsubstituierte Pyrid-4-yl-Gruppe bedeutet und z für ein Sauerstoffatom steht, R² keine Alkylgruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, stellen eine wichtige Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen dar.
  • Verbindungen im Bereich der vorliegenden Erfindung zeigen positive pharmakologische Aktivitäten, wie durch die folgenden Tests demonstriert, von denen angenommen wird, daß sie mit der pharmakologischen Aktivität beim Menschen und anderen Lebewesen korrelieren.
  • Verbindungen der Erfindung ergaben bei Konzentrationen von etwa 10&supmin;&sup9; M bis zu etwa 10&supmin;&sup5; M etwa eine 50%ige Inhibierung der cyclischen Schweineaorta-AMP-Phosphodiesterase.
  • Verbindungen der Erfindung ergaben bei Konzentrationen von etwa 10&supmin;&sup7; M bis etwa 10&supmin;&sup4; M etwa 50% Relaxation von trachealen Meerschweinchenstreifen, die durch Behandlung mit Spasmogenen, wie Histamin und Carbachol, kontraktiert worden waren.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen inhibierten bei intraperitonealen Dosen von etwa 1 bis etwa 25 mg/kg oder bei oralen Dosen von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg um etwa 50% die Akkumulation der Eosinophilen in den Meerschweinchenlungen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen ergaben bei Konzentrationen von etwa 10&supmin;&sup8; M bis etwa 10&supmin;&sup5; M etwa 50% Inhibierung der Superoxiderzeugung aus Eosinophilen, die aus peritonealen Höhlen der Meerschweinchen geerntet worden waren.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen inhibierten in oralen Dosen von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, die 1 Stunde vor der Reaktion verabreicht wurden, zu etwa 50% die Ovalbumin- oder PAF-induzierte Hyperreaktivität bei Meerschweinchen.
  • Die bronchorelaxierende Aktivität wurde in in vivo-Tests an anästhesierten Meerschweinchen nach der Methode von Dixon und Brodie [J.Physiol., 29, 97-173 (1903)] gemessen, bei der die Wirkungen im Hinblick auf den Histamin-induzierten Bronchospasmus und den mittleren arteriellen Blutdruck ermittelt wurden.
  • Zerstäubte Aerosole, die aus wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugt wurden, wurden jeweils während 1 Minute den anästhesierten Meerschweinchen verabreicht.
  • Alternativ wurden Trockenpulverformulierungen aus erfindungsgemäßen Verbindungen und Lactose in die Luftwege von anästhesierten Meerschweinchen eingeblasen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen ergaben etwa 30% bis zu etwa 90% Abnahme des Bronchospasmus bei Verabreichung in wirksamen Dosen von etwa 20 bis 80 µg ohne einen nennenswerten Effekt im Hinblick auf den Blutdruck.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die in Form oraler Dosen von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg eine Stunde vor der Reaktion verabreicht wurden, inhibierten zu mindestens 50% die Ovalbumin- induzierte Eosinophilie bei Meerschweinchen,welche 24 Stunden nach der Reaktion bestimmt wurde.
  • Verabreicht in Dosen von etwa 1 bis etwa 50 mg/kg oral oder parenteral oder in Dosen von etwa 20 bis etwa 500 µg intratracheal, inhibierten erfindungsgemäße Verbindungen PAF oder Ovalbumin-induzierte mikrovaskuläre Undichtigkeit (gemessen unter Verwendung von Fluorescein-Isothiocyanat-Dextran) um bis zu 100% beim Meerschweinchen.
  • Der Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre sehr geringen Säugertoxizitätswerte erhöht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, worunter Methoden zu verstehen sind, die bisher verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben sind.
  • So werden gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind und Z ein Sauerstoffatom bedeutet, hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wie nachstehend angegeben, worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und X¹ für ein Halogen-, z.B. Brom- oder vorzugsweise Chloratom, steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
  • NH&sub2;R³ III
  • worin R³ wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, z.B. Natriumhydroxid oder -carbonat, eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriumhydrid, oder eines Amins, vorzugsweise eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder einem Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur oder beim Schmelzpunkt der Reaktionsmischung.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wie nachstehend angegeben, worin R¹, R³ und Z wie vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
  • R²X² V
  • worin R² wie vorstehend definiert ist und X² für ein Halogen-, vorzugsweise Bromatom, steht, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, z.B. Natriumhydroxid oder -carbonat, oder eines Amins, vorzugsweise eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder einem Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umwandlung ineinander von anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
  • Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind und Z ein Schwefelatom bedeutet, hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind und Z ein Sauerstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid oder 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)- 1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Toluol, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Als weiteres Beispiel werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, Z ein Sauerstoffatom bedeutet und R³ eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Arylsulfinylgruppe enthält, hergestellt durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, Z ein Sauerstoffatom bedeutet und R³ eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe enthält, vorzugsweise mit Hilfe einer Reaktion mit einer Peroxysäure, z.B. 3-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur.
  • Als ein weiteres Beispiel werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind, Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom ist, und R³ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, hergestellt durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind und R³ eine Aryloxycarbonyl- oder vorzugsweise Alkoxycarbonylgruppe enthält, vorzugsweise mit Hilfe einer Reaktion mit einem Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur.
  • Als weiteres Beispiel werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind, wobei Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom ist, und R³ eine Formylgruppe enthält, hergestellt durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind und R³ eine Hydroxymethylgruppe enthält, vorzugsweise mit Hilfe einer Reaktion mit Mangandioxid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bevorzugt bei oder oberhalb Raumtemperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur.
  • Als weiteres Beispiel werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind, wobei Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom bedeutet, und R³ eine Aminogruppe enthält, hergestellt durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind und R³ eine Nitrogruppe enthält, vorzugsweise mit Hilfe einer Reaktion mit Eisen unter sauren Bedingungen, z.B. in Essigsäure, bevorzugt nahe oder oberhalb Raumtemperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur.
  • Als weiteres Beispiel werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind, wobei Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom ist, und R³ eine Alkanoylamino- oder Aroylaminogruppe enthält, hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind und R³ eine Aminogruppe enthält, vorzugsweise mit Hilfe einer Reaktion mit dem geeigneten Säurehalogenid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel und bevorzugt bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur.
  • Als weiteres Beispiel werden N-Oxide der Verbindungen der Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind, wobei Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom bedeutet, und R³ eine heterocyclische Gruppe darstellt, die ein oder mehrere Stickstoffringatome enthält, hergestellt durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind und R³ eine heterocyclische Gruppe darstellt, die ein oder mehrere Stickstoffringatome aufweist, vorzugsweise mit Hilfe einer Reaktion mit einer Mischung von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, bevorzugt bei oder oberhalb Raumtemperatur bei 60 bis 90ºC.
  • Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze", wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, sind Salze zu verstehen, deren Gegenionen für den Lebewesen- Organismus relativ unschädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen eingesetzt werden, so daß die vorteilhaften pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen, die diesen Gegenionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden.
  • Geeignete Säureadditionssalze für die Verwendung bei Pharmazeutika können unter Salzen ausgewählt werden, abgeleitet von anorganischen Säuren, z.B. Hydrohalogeniden, z.B. Hydrochloride und Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate, und abgeleitet von organischen Säuren, z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Mesylate, Isethionate und Di-p-toluoyltartrate.
  • Wie es dem Fachmann selbstverständlich ist, bilden einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I keine stabilen Salze. Jedoch ist es höchstwahrscheinlich, daß Säureadditionssalze gebildet werden von Verbindungen der Formel I, worin R³ eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe darstellt und/oder worin R³ eine Aminogruppe als Substituenten enthält.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I hergestellt durch Umsetzung der Stammverbindungen der Formel I mit der geeigneten Säure unter Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden.
  • Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind auch für die Verwendung in Pharmazeutika verwendbar, insbesondere Natriumsalze.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal werden Alkali- und Erdalkalimetallsalze hergestellt durch Umsetzung der Stammverbindungen der Formel I mit der geeigneten Base unter Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden. Beispielsweise können Natriumsalze zweckmäßig durch Umsetzung mit Natriumhydrid hergestellt werden.
  • Ebenso wie sie als solche als aktive Verbindungen verwendbar sind, sind Salze der Verbindungen der Formel I für Zwecke der Reinigung der Stammverbindungen der Formel I verwendbar, z.B. durch Verwertung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, mit Hilfe von Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Die Stammverbindungen der Formel I können aus ihren Salzen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden regeneriert werden.
  • Beispielsweise können Stammverbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, z.B. wäßriger Natriumbicarbonatlösung oder wäßriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
  • Ähnlich können die Stammverbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen durch Behandlung mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, regeneriert werden.
  • In dieser Beschreibung soll die Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I auch die Bezugnahme auf ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen, wo es der Zusammenhang zuläßt.
  • Dem Fachmann ist es ohne weiteres ersichtlich, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I Isomerie zeigen können, z.B. eine optische Isomerie. Sämtliche Isomeren innerhalb der allgemeinen Formel I und ihre Mischungen fallen in den Bereich der Erfindung.
  • Solche Isomeren können aus ihren Mischungen durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, z.B. von chromatographischen Techniken, abgetrennt werden,oder sie können getrennt aus den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenprodukte, z.B. durch Anwendung oder Anpassung der vorliegend beschriebenen Methoden, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können auch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden, z.B. Methoden, wie sie in den Referenzbeispielen beschrieben werden oder ihren offensichtlichen chemischen Äquivalenten, hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel II hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel Va, wie nachstehend angegeben, worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden für die Herstellung von Säurehalogeniden aus Carbonsäuren. Beispielsweise kann, wenn X¹ ein Chloratom bedeutet, die Reaktion mit Hilfe von Thionylchlorid durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel Va können durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, wie nachstehend angegeben, hergestellt werden, worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, z.B. mit Hilfe einer Umsetzung mit Kaliumpermanganat oder mit einer Mischung von Sulfamidsäure und Natriumchlorit in Essigsäure.
  • Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII, wie nachstehend angegeben, worin R¹ wie vorstehend definiert ist, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel V, wie vorstehend definiert, oder alternativ durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
  • R²OH VIII
  • worin R² wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise in Gegenwart einer Verbindung, wie Diisopropylazodicarboxylat.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,und die Referenzbeispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte.
  • In den magnetischen Kernresonanzspektren (NMR) werden die chemischen Verschiebungen in ppm in bezug auf Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Abkürzungen besitzen die folgenden Bedeutungen: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quartett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletts; b = breit.
    • Beispiel 1 Verbindungen A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y und Z
  • Eine gerührte Lösung von 2,6-Difluoranilin (1,52 g) und Triethylamin (1,19 g) in Methylenchlorid (50 ml) bei Raumtemperatur wurde mit einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4- methoxybenzoylchlorid (3,0 g, hergestellt wie nachstehend in Referenzbeispiel 3 beschrieben) in Methylenchlorid (50 ml) tropfenweise behandelt. Die Lösung wurde gerührt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, hiernach abgekühlt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und der entstandene Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, um N-(2,6-Difluorphenyl)-3- cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,9 g) zu ergeben; Fp. 158-160ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,55-1,7 (m,3H), 1,8-2,05 (m,5H), 3,93 (s,3H), 4,85 (m,1H), 6,9 (d,1H), 6,95-7,03 (m,2H), 7,2- 7,3 (m,1H), 7,35 (bs,1H), 7,45 (q,1H), 7,53 (d,1H);
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 65,7% H 5,5% F 10,9% N 4,0%
  • gefunden: 65,1 5,6 10,4 4,2.
  • Indem man analog vorging, jedoch das 2,6-Difluoranilin durch die geeigneten Mengen der entsprechenden Anilinderivate ersetzte, stellte man her:
  • N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 140-142ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 62,7% H 5,3% Cl 9,75% N 3,85%
  • gefunden: 62,3 5,2 9,7 3,6;
  • N-(2-Trifluormethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 127-129ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 63,3% H 5,3% F 15,0% N 3,7%
  • gefunden: 63,4 5,5 13,3 3,3;
  • N-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 173ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 55,0% H 4,4% Cl 25,6% N 3,4%
  • gefunden: 55,2 4,4 26,4 3,1;
  • N-(2,6-Dibromphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 133ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 48,6% H 4,1% Br 34,1% N 3,0%
  • gefunden: 48,5 4,0 33,9 2,85;
  • N-(2-chlor-6-methylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid; Fp. 138-140ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 66,75% H 6,2% Cl 9,85% N 3,9%
  • gefunden: 66,3 6,2 10,3 3,8;
  • N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 138-140ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 60,0% H 5,0% Cl 18,65% N 3,7%
  • gefunden: 59,8 5,1 19,1 3,3;
  • N-(2-Fluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 137ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 69,3% H 6,1% F 5,8% N 4,25%
  • gefunden: 69,3 6,2 5,7 4,0;
  • N-Phenyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 169-173ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 73,3% H 6,8% N 4,5%
  • gefunden: 73,2 6,7 4,2;
  • N-(2-Methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 132-134ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 70,4% H 6,8% N 4,1%
  • gefunden: 70,1 6,8 4,0;
  • N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 122-124ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 66,0% H 5,8% Cl 10,25% N 4,05%
  • gefunden: 65,8 5,8 10,5 3,9;
  • N-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 110-112ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 66,0% H 5,8% Cl 10,25% N 4,05%
  • gefunden: 65,9 6,5 9,8 3,7;
  • N-(4-Methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 182-184ºC;
  • Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4; 1/2H&sub2;O
  • berechnet: C 68,55% H 6,9% N 4,0%
  • gefunden: 68,7 6,6 3,8;
  • N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 130-131ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 74,3% H 7,4% N 4,13%
  • gefunden: 74,2 7,4 4,1;
  • N-(2-Methylthiophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 128-130ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 67,2% H 6,5% N 3,9% S 9,0%
  • gefunden: 67,6 6,5 3,9 8,9;
  • N-(2-Bromphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 126-128ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 58,5% H 5,2% Br 20,5% N 3,6%
  • gefunden: 58,2 5,1 20,4 3,5;
  • N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 105-107ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 68,3% H 6,3% N 3,8%
  • gefunden: 68,4 6,35 3,7;
  • N-(2-Aminosulfonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 248ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 58,45% H 5,7% N 7,2%
  • gefunden: 58,0 5,5 6,9;
  • N-(2-Benzoylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 106-107ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 75,2% H 6,1% N 3,4%
  • gefunden: 75,5 6,3 3,3;
  • N-(2-Cyanophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 170-172ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 75,2% H 6,1% N 3,4%
  • gefunden: 71,0 6,0 8,1;
  • N-(2,5-Dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 117-119ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 60,0% H 5,0% Cl 18,65% N 3,7%
  • gefunden: 59,7 5,0 18,5 3,7;
  • N-(3-Methylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 147-149ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 73,8% H 7,1% N 4,3%
  • gefunden: 73,8 7,1 4,2;
  • N-(2-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 130-132ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 64,0% H 5,7% N 7,9%
  • gefunden: 64,0 5,7 7,4;
  • N-(2-Dimethylaminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid in Form eines braunen Öls;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 71,2% H 7,4% N 7,9%
  • gefunden: 71,5 7,4 7,4;
  • N-(2-Acetylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 126-127ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 71,4% H 6,6% N 4,0%
  • gefunden: 71,0 6,6 3,9; und
  • N-(2-Hydroxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 169-171ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 69,7% H 6,5% N 4,3%
  • gefunden: 69,5 6,5 3,9.
    • Beispiel 2 Verbindung AA
  • Eine gerührte Lösung von N-(2-Methylthiophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,80 g; hergestellt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (3,60 g; 85% rein) in Methylenchlorid (72 ml) behandelt und danach 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und hiernach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen ergab N-(2-Methylsulfonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,12 g) in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 119-121ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,52-2,16 (m,8H), 3,1 (s,3H), 3,94 (s,3H), 4,9 (m,1H), 6,96 (d,1H), 7,46 (m,1H), 7,6 (m,2H), 7,7 (t,1H), 7,95 (d,1H), 8,68 (d,1H)
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 61,7% H 5,95% N 3,6% S 8,5%
  • gefunden: 61,6 6,0 3,5 8,5.
    • Beispiel 3 Verbindungen AB, AC und AD
  • Indem man analog der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vorging, jedoch die geeigneten Mengen der entsprechenden Säurechloride, hergestellt wie nachstehend in Referenzbeispiel 3 beschrieben, verwendete, stellte man her:
  • N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclohexyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 60ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 66,5% H 5,9% N 3,9%
  • gefunden: 66,1 6,3 3,3;
  • N-(2,6-Difluorphenyl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, Fp. 150-152ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 64,5% H 5,7% N 4,2%
  • gefunden: 64,6 5,8 4,2; und
  • N-(2,6-Difluorphenyl)-3-propoxy-4-methoxybenzamid, Fp. 170-174ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 63,5% H 5,3% N 4,4%
  • gefunden: 63,4 5,4 4,4.
    • Beispiel 4 Verbindung AE
  • 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (13,3 g) und 2- Chloranilin (6,6 g) wurden in Pyridin (50 ml) gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gab Phosphorpentasulfid (13 g) zu und erhitzte die gerührte Mischung 1,5 Stunden bei 110ºC. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eine eiskalte Lösung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (100 ml) in Wasser (400 ml) gegossen. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und einer Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (3/1, Vol./Vol.) unterzogen, um N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxy(thiobenzamid) (5,4 g) zu ergeben, Fp. 129-131ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 63,1% H 5,6% N 3,9% S 8,9%
  • gefunden: 62,6 5,5 3,9 8,9.
    • Beispiel 5 Verbindungen AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM und AN
  • Eine gerührte Lösung von 4-Chlorpyrid-3-ylamin (1,94 g) und 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (3,85 g) in Pyridin (50 ml) wurde 7 Stunden bei 80ºC erhitzt und wurde dann über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, welches einer MPLC an Silicagel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel unterzogen wurde, um N-(4-Chlorpyrid-3-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (3,1 g) zu ergeben, Fp. 130- 132ºC.
  • Indem man analog vorging, jedoch die geeigneten Mengen an geeigneten Aminen anstelle von dem als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Chlorpyrid-3-ylamin einsetzte, stellte man her:
  • N-Pyrid-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 92-94ºC;
  • N-Pyrazin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 80-82ºC;
  • N-Pyrimidin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 108-110ºC;
  • N-(3-Methylpyrid-2-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 55ºC;
  • N-Pyrid-3-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 170- 172ºC;
  • N-(3-Chlorpyrid-2-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 138-140ºC;
  • N-(3-Chlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 124-126ºC;
  • N-Pyrid-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 163- 165ºC.
    • Beispiel 6 Verbindung AO
  • 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (4,0 g) und 3-Cyclopentyloxy- 4-methoxybenzoylchlorid (6,26 g) wurden in einem Mörser mit einem Pistill innig vermahlen und in einen Rundhalskolben übergeführt. Die Mischung wurde geschmolzen, wobei man außerhalb des Kolbens ein Heißluftgebläse anwandte und mit einem Magnetrührer rührte. Nach 10 Minuten brach man das Erhitzen ab und ließ die Schmelze abkühlen. Das entstandene Material wurde mit Methylenchlorid trituriert und der verbliebene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab einen rehbraunen Feststoff, der einer Flash-Chromatographie an Silicagel unterzogen wurde, wobei man mit Diethylether eluierte, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4- yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,87 g) zu ergeben, Fp. 155-157ºC.
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 56,7% H 4,76% N 7,35% Cl 18,6%
  • gefunden: 56,3 4,7 7,2 18,4
  • IR-Spektrum: 1661 cm&supmin;¹, 3244 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 7 Verbindung AP
  • Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vorging, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Difluoranilin durch die geeignete Menge an 4-Amino-3,5- dimethylisoxazol ersetzte, stellte man N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid her, Fp. 150-152ºC.
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 65,4% H 6,7% N 8,5%
  • gefunden: 65,6 6,8 8,5.
    • Beispiel 8 Verbindungen AO, AY, BC, BG, BL, BQ, BS, BX, AX, AZ, AW, BV und BW
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 2,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei 15 bis 20ºC portionsweise mit einer Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (4,5 g; hergestellt wie in Referenzbeispiel 5 beschrieben) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Kühlen behandelt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann auf 10ºC abgekühlt und 45 Minuten bei 10ºC tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (6,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 10ºC gerührt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (50 ml; 1N) und anschließend mit Methylenchlorid (75 ml) behandelt. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit einer weiteren Menge Methylenchlorid (25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml), mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (7,0 g) zu ergeben.
  • Indem man analog vorging, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-3,5-dichlorpyridin durch die geeigneten Mengen der geeigneten Amine ersetzte und gegebenenfalls Dimethylformamid anstelle von Tetrahydrofuran verwendete, stellte man her:
  • N-(3,5-Dibrompyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 160-162ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 46,0% H 3,9% N 6,0%
  • gefunden: 46,4 3,9 6,1;
  • N-(3,5-Dimethylpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 77-80ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 67,0% H 7,3% N 7,8%
  • gefunden: 67,2 6,9 7,8;
  • N-(2,6-Dichlor-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 170-172ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 59,3% H 4,5% N 6,9% Cl 17,5%
  • gefunden: 59,1 4,5 7,0 17,5;
  • N-(2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy- 4-methoxybenzamid, Fp. 158-160ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 57,5% H 4,5% N 3,2% Cl 16,2%
  • gefunden: 57,4 4,9 3,2 16,4;
  • N-(2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 144-146ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 59,0% H 4,7% N 7,65%
  • gefunden: 59,3 4,9 7,5;
  • N-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, Fp. 164-166ºC;
  • N-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 154-156ºC;
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclohexyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 170ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 57,7% H 5,1% N 7,1% Cl 17,9%
  • gefunden: 57,8 5,1 7,0 17,8;
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, Fp. 165-167ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 55,3% H 4,9% N 7,6% Cl 19,2%
  • gefunden: 55,1 4,8 7,6 19,2;
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2- oxy)-4-methoxybenzamid, Fp. 149-150ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 59,0% H 5,0% N 6,9%
  • gefunden: 58,8 4,9 6,7;
  • (R)-N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzamid, Fp. 155-156ºC;
  • Elementaranalyse: C 58,8% H 5,0% N 6,8%; und
  • (S)-N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzamid, Fp. 156-157ºC.
    • Beispiel 9 Verbindung AV
  • Eine gerührte Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3- cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (2,0 g; hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) in Eisessig (8 ml) wurde mit einer wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (6 ml; 27,5%) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 70-80ºC gerührt und dann mit einer weiteren Portion Wasserstoffperoxidlösung (4 ml) behandelt; die Lösung wurde weitere 12 Stunden gerührt. Hiernach wurde die Lösung abgekühlt, durch Behandlung mit konzentrierter, wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzwasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamido)-pyridin-N-oxid (0,73 g) zu ergeben, Fp. 118-120ºC;
  • Elementaranalyse: für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub4;N&sub2;Cl&sub2; 0,5 H&sub2;O
  • berechnet: C 53,2% H 4,7% N 6,9%
  • gefunden: 53,0 4,4 6,8.
    • Beispiel 10 Verbindung BE
  • Eine gerührte Lösung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (2,0 g; hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben in Toluol (50 ml) wurde mit 2,4- Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- disulfid (3,0 g) behandelt und die Mischung 2 Stunden bei 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde einer Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (8/2, Vol./Vol.) als Elutionsmittel unterzogen, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-(thiobenzamid) (0,64 g) zu ergeben, Fp. 118-119ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 54,4% H 4,6% Cl 17,85% N 7,05%
  • gefunden: 54,1 4,6 17,4 6,8.
    • Beispiel 11 Verbindung BI
  • Eine Lösung von N-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,5 g; hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in Eisessig (22 ml) wurde mit Eisenstaub (1,3 g) behandelt und die Mischung 1 Stunde unter Rühren bei 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, durch Behandlung mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 x 150 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde einer Flashchromatographie unter Elution mit einem Ethylacetat-Pentan-Gemisch (1/1, Vol./Vol.) unterzogen, um N-(2,6-Dichlor-4-aminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (0,8 g) zu ergeben, Fp. 170-172ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 57,7% H 5,1% N 7,1% Cl 17,9%
  • gefunden: 54,8 5,04 6,5 17,4.
    • Beispiel 12 Verbindung BM
  • Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde mit N-(2,6-Dichlor-4-aminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (0,8 g; hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) behandelt und die Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Sie wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml), sodann mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um N-(4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid (0,4 g) zu ergeben, Fp. 250-252ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 57,5% H 5,1% N 6,4% Cl 16,2%
  • gefunden: 57,6 5,05 6,3 16,1.
    • Beispiel 13 Verbindungen BN und BU
  • Eine gerührte Lösung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-hydroxy-4-methoxybenzamid (2,0 g; hergestellt wie in Referenzbeispiel 12 beschrieben) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,26 g) portionsweise behandelt und hiernach eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann tropfenweise mit 1-Bromnonan (1,2 ml) behandelt und 5 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher einer Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit tert.- Butylmethylether unterzogen wurde, um N-(3,5-Dichlorpyrid- 4-yl)-3-nonyloxy-4-methoxybenzamid (0,56 g) zu ergeben, Fp. 151-153ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 60,1% H 6,4% N 6,4%
  • gefunden: 60,3 6,45 6,3.
  • Indem man auf analoge Weise arbeitete, jedoch die geeignete Menge an 1-Bromdodecan verwendete, wurde N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-dodecyloxy-4-methoxybenzamid hergestellt, Fp. 143-145ºC.
    • Beispiel 14 Verbindung BO
  • Eine Lösung von N-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-3- cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (4,4 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde mit aktiviertem Mangandioxid (6,2 g) behandelt und die Mischung 24 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft; der resultierende Rückstand wurde einer Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat unterworfen, um N- (2,6-Dichlor-4-formylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (2,4 g) zu ergeben, Fp. 96-98ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 58,8% H 4,7% N 3,4 %
  • gefunden: 59,0 5,1 3,1.
    • Beispiel 15 Verbindung BT
  • Eine gerührte Lösung von N-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (6,1 g; hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran (115 ml; 2M) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann portionsweise mit gesättigtem Salzwasser (200 ml) behandelt und 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde einer Flashchromatographie an Silicagel unterzogen, um N-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (4,4 g) zu ergeben; Fp. 174-176ºC;
  • Elementaranalyse: für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;O&sub4;NCl&sub2; 0,5 H&sub2;O
  • berechnet: C 57,3% H 5,3% N 3,3%
  • gefunden: 57,1 5,4 2,9.
    • Beispiel 16 Verbindung BR
  • Eine Lösung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy- 4-methoxybenzamid (3,8 g; hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,40 g) behandelt, und die Mischung wurde gerührt, bis das Schäumen beendet war und sich eine Lösung gebildet hatte. Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der resultierende Rückstand mit tert.-Butylmethylether (20 ml) trituriert. Der entstandene, weißliche Feststoff wurde abfiltriert, rasch mit tert.-Butylmethylether (2 x 20 ml) gewaschen und getrocknet, um das Natriumsalz von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (3,5 g) zu ergeben, Fp. 265-270ºC (Zers.).
  • NMR (DMSO-D&sub6;): 1,52-1,93 (m,8H), 4,77 (s,3H), 4,75-4,80 (m,1H), 6,98 (d,1H), 7,58 (dd,1H), 7,60 (s,1H), 8,20 (s,2H);
  • IR-Spektrum: starker Peak bei 1508 cm&supmin;¹, ohne Peaks bei oder nahe 1661 cm&supmin;¹ noch bei 3244 cm&supmin;¹, welche Charakteristika des Ausgangsmaterials sein würden.
    • Beispiel 17 Verbindungen AU, BF und BP
  • Indem man analog der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlorpyrid-3-ylamin durch die geeigneten Mengen der entsprechenden Anilinderivate ersetzte, stellte man her:
  • N-(2,4,6-Trifluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 160-162ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 62,5% H 5,0% N 3,8%
  • gefunden: 62,5 5,0 3,6; und
  • N-(2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 126-128ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 58,5% H 5,2% N 3,4%
  • gefunden: 57,9 4,9 3,2.
  • Ging man wiederum auf analoge Weise vor, ersetzte jedoch das 4-Chlorpyrid-3-ylamin und das 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid durch die geeigneten Mengen an 2,6-Dichloranilin und 3-(exo-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybenzoylchlorid (hergestellt wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben), stellte man N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(exo- 8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybenzamid her, Fp. 106- 107ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 62,1% H 5,2% N 3,45%
  • gefunden: 61,8 5,2 3,2.
    • Beispiel 18 Verbindungen AQ, AS, AT, BD, BH, BJ und BK
  • Indem man analog Beispiel 6 arbeitete, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-3,5-dichlorpyridin durch die geeigneten Mengen an den entsprechenden Aminen ersetzte, stellte man her:
  • N-(4,6-Dichlorpyrimid-5-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 191-193ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 53,1% H 4,5% Cl 18,6% N 10,8%
  • gefunden: 53,1 4,4 18,6 10,9;
  • N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 178-180ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 56,25% H 4,2% N 7,3%
  • gefunden: 56,0 4,1 7,2;
  • N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, Fp. 188-190ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 51,8% H 3,9% N 6,7% Cl 17,0%
  • gefunden: 51,5 3,8 6,8 17,0;
  • N-(5-Cyano-3-methylisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, Fp. 163-164ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 60,5% H 5,85% N 11,8%
  • gefunden: 60,0 5,3 11,7;
  • N-(2,6-Dichlor-4-carbamoylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 245-247ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 54,4% H 5,0% N 6,35%
  • gefunden: 54,0 4,5 6,4; und
  • N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, Fp. 188-190ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 53,94% H 4,0% N 7,0% Cl 8,85%
  • gefunden: 53,7 3,95 6,81 8,9.
  • Indem man erneut auf analoge Weise arbeitete, jedoch das 4-Amino-3,5-dichlorpyridin und das 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid durch die geeigneten Mengen an 4-Amino- 3,5-dibrompyridin und 3-Butoxy-4-methoxybenzoylchlorid (hergestellt wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben) ersetzte, stellte man N-(3,5-Dibrompyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid her, Fp. 160-162ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 44,6% H 4,0% N 6,1%
  • gefunden: 44,6 3,9 6,1.
    • Beispiel 19 Verbindungen AR, BA und BB
  • Indem man analog Beispiel 1 vorging, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Difluoranilin durch die geeigneten Mengen an den entsprechenden Aminen ersetzte, stellte man her:
  • N-(4-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 178-180ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 64,0% H 5,7% N 7,9%
  • gefunden: 64,1 5,7 7,5;
  • N-(3-Methyl-5-bromisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, Fp. 160-162ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 49,6% H 4,7% N 6,8%
  • gefunden: 50,0 4,7 6,8; und
  • N-(3,5-Dimethylisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Fp. 140-141ºC;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 62,4% H 6,4% N 8,1%
  • gefunden: 62,4 6,35 8,0.
    • Referenzbeispiel 1
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (2,00 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60% in Öl; 0,56 g) behandelt und die Mischung dann 1 Stunde bei 50ºC erwärmt. Sie wurde danach tropfenweise mit Cyclopentylbromid (2,36 g) behandelt und gerührt und bei 50ºC während 22 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (1,65 g) in Form eines goldfarbenen Öls zu ergeben.
  • Indem man auf analoge Weise arbeitete, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an Cyclohexylbromid,-butylbromid bzw.-propylbromid, stellte man her:
  • 3-Cyclohexyloxy-4-methoxybenzaldehyd in Form eines goldfarbenen Öls;
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 71,8% H 7,7%
  • gefunden: 71,8 7,8;
  • 3-Butoxy-4-methoxybenzaldehyd in Form eines hellbraunen Öls;
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t,3H), 1,5 (m,2H), 1,9 (m,2H), 3,96 (s,3H), 4,1 (t,2H), 6,96 (d,1H), 7,4 (m,2H), 9,8 (s,1H); und
  • 3-Propoxy-4-methoxybenzaldehyd;
  • NMR (CDCl&sub3;): 9,85 (s,1H), 7,4 (dd,1H), 7,4 (d,1H), 7,0 (d,1H), 4,05 (t,2H), 4,0 (s,3H), 1,9 (m,2H), 1,06 (t,3H).
    • Referenzbeispiel 2
  • Eine gerührte, gesättigte, wäßrige Lösung von Kaliumpermanganat (100 ml) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (7,4 g; hergestellt wie vorstehend in Referenzbeispiel 1 beschrieben) und Natriumcarbonat (3,4 g) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde durch Behandlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann bis zur Erzielung einer farblosen Lösung mit wäßriger Natriumbisulfitlösung behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert; die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, um 3-Cyclopentyloxy-4- methoxybenzoesäure (4,78 g) in Form weißer Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,7 (s,2H), 1,8-2,2 (m,6H), 3,95 (s,3H), 4,85 (s,1H), 6,9 (bs,1H), 7,6 (bs,1H), 7,8 (s,1H), 9,8 (s,1H);
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 66,1% H 6,8%
  • gefunden: 65,6 6,8.
  • Indem man auf analoge Weise vorging, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an entsprechenden Benzaldehydderivaten, hergestellt wie vorstehend in Referenzbeispiel 1 beschrieben, stellte man her:
  • 3-Cyclohexyloxy-4-methoxybenzoesäure in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 158-160ºC;
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,2-2,1 (m,10H), 3,94 (s,3H), 4,3 (m,1H), 6,9 (d,1H), 7,6 (s,1H), 7,75 (d,1H);
  • 3-Butoxy-4-methoxybenzoesäure in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 130-132ºC;
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t,3H), 1,5 (m,2H), 1,85 (m,2H), 3,95 (s,3H), 4,1 (t,2H), 6,92 (d,2H), 7,6 (s,1H), 7,75 (d,1H); und
  • 3-Propoxy-4-methoxybenzoesäure;
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,76 (dd,1H), 7,6 (d,1H), 6,9 (d,1H), 4,04 (t,2H), 3,94 (s,3H), 1,9 (m,2H), 1,05 (t,3H).
    • Referenzbeispiel 3
  • Gerührtes Thionylchlorid (20 ml) wurde portionsweise mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoesäure (5,0 g; hergestellt wie vorstehend in Referenzbeispiel 2 beschrieben) behandelt und die Lösung hiernach 3 Stunden bei 85ºC erhitzt. Toluol (50 ml) wurde zugesetzt und die Mischung eingeengt, um 3- Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (4,12 g) in Form eines Öls zu ergeben, welches langsam kristallisierte.
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,6-1,7 (m,2H), 1,8-1,95 (m,4H), 1,94-2,05 (m,2H), 3,94 (s,3H), 4,85 (m,1H), 6,9 (d,1H), 7,55 (d,1H), 7,8 (q,1H);
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 61,3% H 5,94% Cl 13,92%
  • gefunden: 61,3 5,94 13,9.
  • Indem man auf analoge Weise vorging, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an entsprechenden Benzoesäurederivaten, hergestellt wie vorstehend in Referenzbeispiel 2 beschrieben, stellte man her:
  • 3-Cyclohexyloxy-4-methoxybenzoylchlorid in Form eines farblosen Feststoffs;
  • 3-Butoxy-4-methoxybenzoylchlorid in Form eines hellbraunen Öls; und
  • 3-Propoxy-4-methoxybenzoylchlorid;
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,52 (dd,1H), 7,53 (d,1H), 6,92 (d,1H), 4,03 (t,2H), 3,96 (s,3H), 1,89 (m,2H), 1,06 (t,3H).
    • Referenzbeispiel 4
  • Eine gerührte Lösung von 4-Aminopyridin (40 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (500 ml) wurde bei 80ºC tropfenweise mit wäßriger Wasserstoffperoxidlösung (200 ml; 15% Gew./Gew.) behandelt, wobei die Temperatur zwischen 80 und 85ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde dann abgekühlt und durch tropfenweise Behandlung mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (50% Gew./Gew.) basisch gemacht, wobei man die Temperatur unter 15ºC hielt. Das resultierende, weiße, flockige Präzipitat wurde aus Toluol umkristallisiert, um 4-Amino- 3,5-dichlorpyridin (61,5 g) zu ergeben, Fp. 161,5-162,5ºC.
    • Referenzbeispiel 5
  • Eine Lösung von 4-Aminopyridin (47 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (355 ml) wurde portionsweise bei 80ºC mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhypochlorit (550 ml; 15% Gew./Vol.) behandelt. Die Mischung wurde auf 30ºC abgekühlt und durch Behandlung mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (300 ml; 35% Gew./Vol.) während 20 Minuten basisch gemacht. Die Mischung wurde gerührt und weitere 30 Minuten gekühlt und hierauf filtriert. Der Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und bei 60ºC getrocknet, um 4-Amino-3,5- dichlorpyridin (69,5 g) zu ergeben.
    • Referenzbeispiel 6
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (66 g) und Sulfamidsäure (39,6 g) in Eisessig (500 ml) wurde portionsweise während 1 Stunde mit einer Lösung von Natriumchlorit (35 g) in Wasser (150 ml) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 20ºC gerührt und dann mit Wasser (500 ml) während 30 Minuten tropfenweise behandelt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoesäure (60,9 g) in Form weißer Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse:
  • berechnet: C 66,1% H 6,8%
  • gefunden: 65,8 6,7.
    • Referenzbeispiel 7
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (17,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von Diisopropyl-azodicarboxylat (13,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Die Lösung wurde gerührt und mit einer Lösung von endo-8,9,10-Trinorborneol (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml), anschließend mit einer Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (10,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Die Lösung wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Wasser (600 ml) gegossen und mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (100 ml), mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (2 x 100 ml; 1 M) und mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, welches einer Flashchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Pentan- Ethylacetat-Gemisch (95/5, Vol./Vol.) unterzogen wurde, um 3-(exo-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybenzaldehyd (8,2 g) zu ergeben, Fp. 56-61ºC.
    • Referenzbeispiel 8
  • Eine gerührte Suspension von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (50 g) in Wasser (200 ml) wurde zwischen 0 und 5ºC tropfenweise mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (200 ml; 20% Gew./Vol.) und anschließend zwischen 0 und 5ºC mit Benzoylchlorid (38 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde zwischen 0 und 5ºC gerührt, konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die entstandene Lösung wurde mit Methylenchlorid (2 x 200ml) extrahiert, der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 2-Methoxy-5-formylphenylbenzoat (35,2 g) zu ergeben, Fp. 70-72ºC.
    • Referenzbeispiel 9
  • Eine gerührte Lösung von Kaliumpermanganat (28 g) in Aceton (200 ml) wurde mit 2-Methoxy-5-formylphenylbenzoat (35,2 g; hergestellt wie in Referenzbeispiel 8 beschrieben) behandelt und die resultierende, heftig reagierende Mischung in einem Eisbad abgekühlt. Sie wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde hiernach eingeengt und der Rückstand mit gesättigter, wäßriger Natriummetabisulfitlösung (300 ml) behandelt. Der entstandene weiße Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet, um 3-Benzoyloxy-4-methoxybenzoesäure (29,3 g) zu ergeben, Fp. 180-183ºC.
    • Referenzbeispiel 10
  • Eine Lösung von 3-Benzoyloxy-4-methoxybenzoesäure (29,3 g; hergestellt wie in Referenzbeispiel 9 beschrieben) in Toluol (300 ml) wurde mit Thionylchlorid (30 ml) behandelt und 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Sie wurde dann abgekühlt, filtriert und eingeengt, um 3-Benzoyloxy-4-methoxybenzoylchlorid (28,7 g) zu ergeben, Fp. 120-122ºC.
    • Referenzbeispiel 11
  • Indem man analog der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise vorging, jedoch unter Verwendung von 3-Benzoyloxy-4- methoxybenzoylchlorid (hergestellt wie in Referenzbeispiel 10 beschrieben) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (hergestellt wie in Referenzbeispiel 4 beschrieben) als Ausgangsmaterialien, wurde N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-benzoyloxy-4-methoxybenzamid hergestellt, Fp. 191-192ºC.
    • Referenzbeispiel 12
  • Eine Lösung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-benzoyloxy-4- methoxybenzamid (13,4 g; hergestellt wie in Referenzbeispiel 11 beschrieben) in Methanol (160 ml) und Wasser (60 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat(18 g) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann durch Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (2N) auf pH 7 gebracht und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) behandelt und filtriert und der entstandene Feststoff getrocknet, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4- yl)-3-hydroxy-4-methoxybenzamid (8,8 g) zu ergeben, Fp. 227-228ºC.
    • Referenzbeispiel 13
  • Indem man analog der in Referenzbeispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise vorging, jedoch unter Verwendung von geeigneten Mengen an 3-(exo-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy)-4-methoxybenzaldehyd (hergestellt wie in Referenzbeispiel 7 beschrieben) und (R)-3-(exo-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy)-4- methoxybenzaldehyd sowie (S)-3-(exo-8,9,10-Trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzaldehyd [ähnlich hergestellt aus (R)- endo-8,9,10-Trinorborneol und (S)-endo-8,9,10-Trinorborneol oder wie in der Beschreibung der europäischen Patentpublikation 0428302A2 beschrieben], stellte man her:
  • 3-(exo)-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoesäure, Fp. 155-156ºC;
  • (R)-3-(exo)-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoesäure, Fp. 155-156ºC; und
  • (S)-3-(exo)-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoesäure, Fp. 155-156ºC.
    • Referenzbeispiel 14
  • Indem man analog der in Referenzbeispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise vorging, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an entsprechenden Benzoesäurederivaten, hergestellt wie vorstehend in Referenzbeispiel 13 beschrieben, stellte man her:
  • 3-(exo)-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoylchlorid;
  • (R)-3-(exo)-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoylchlorid; und
  • (S)-3-(exo)-8,9,10-Trinorbornyl-2-oxy-4-methoxybenzoylchlorid; jeweils in Form eines Öls.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch in ihrem Bereich pharmazeutische Formulierungen, die zumindest eine der Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug enthalten.
  • In der klinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral, rektal oder oral verabreicht werden, sie werden jedoch bevorzugt durch Inhalation verabreicht.
  • Geeignete Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert werden zur Verwendung in einem Zerstäuber oder in einem Suspensions- oder Lösungsaerosol oder sie können an einem geeigneten, festen Träger absorbiert oder adsorbiert werden für die Verwendung in einem Trockenpulverinhalator.
  • Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose oder Lactose, gemischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist, außer den inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
  • Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten, Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen Adjuvantien, wie Netz- und Suspendiermittel, und süßende, geschmacksgebende, duftverleihende und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln eines absorbierbaren Materials, wie Gelatine, die eine oder mehrere wirksame Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können z.B. durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen in die Zusammensetzung von sterilisierenden Mitteln, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
  • Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die nach bekannten Methoden formuliert sind und zumindest eine Verbindung der Formel I enthalten.
  • Der Prozentanteil des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, daß er einen derartigen Anteil bildet, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Selbstverständlich können mehrere Einheitsdosisformen etwa gleichzeitig verabreicht werden. Die Dosis wird vom Arzt bestimmt und hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer sowie dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen betragen die Dosen im allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5, mg/kg Körpergewicht/Tag durch Inhalation.
  • Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzungen.
    • Zusammensetzungsbeispiel 1
  • N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,0 g) (mittlere Teilchengröße 3,5 Mikron) und Lactose (mittlere Teilchengröße 72 Mikron) wurden 30 Minuten in einem mechanischen Schüttler/Mischer gemeinsam vermischt. Die entstandene Mischung wurde bis zu einem Füllgewicht von 25 mg in Hartgelatinekapseln Nr. 3 abgefüllt, um ein für die Verwendung, z.B. mit einem Trockenpulverinhalator, geeignetes Produkt zu ergeben.
    • Zusammensetzungsbeispiel 2
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid (1,0 g) (mittlere Teilchengröße 3,5 Mikron) und Lactose (mittlere Teilchengröße 72 Mikron) wurden 30 Minuten in einem mechanischen Schüttler/Mischer gemeinsam vermischt. Die entstandene Mischung wurde bis zu einem Füllgewicht von 25 mg in Hartgelatinekapseln Nr. 3 abgefüllt, um ein für die Verwendung, z.B. mit einem Trockenpulverinhalator, geeignetes Produkt zu ergeben.

Claims (13)

1. Benzamidderivat der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heterocyclylgruppe wiedergibt und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und wenn die Heterocyclylgruppen ein oder mehrere Stickstoffringatome enthalten, deren N-Oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Maßgabe, daß, wenn R³ eine unsubstituierte Pyrid-4-yl-gruppe ist und Z ein Sauerstoffatom bedeutet, R keine Alkylgruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Heterocyclylgruppe eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclylgruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, ist und die etwaigen Substituenten an Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl ein oder mehrere Substituenten sind, ausgewählt unter Halogenatomen, Alkylgruppen, die ein oder mehrere Halogenatome aufweisen können, und unter Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Formyl-, Alkanoylamino-, Aroylamino-, Cyano- und Nitrogruppen und unter Amino-, Carbamoyl- und Sulfamoylgruppen, die ihrerseits jeweils einen oder zwei Alkylsubstituenten aufweisen können, wobei sämtliche Arylgruppen und Teile, sofern nicht anders angegeben, ausgewählt sind unter Phenyl- und Naphthylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen, und worin sämtliche Alkylgruppen und Teile, sofern nicht anders angegeben, geradkettig oder verzweigt sind und bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R² für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin zumindest eines der Symbole eine Bedeutung besitzt, ausgewählt unter den folgenden:
(i) R¹ bedeutet eine Methylgruppe; und/oder
(ii) R² bedeutet eine Propyl-, Butyl-, Nonyl-, Dodecyl-, Cyclohexyl-, 8,9,10-Trinorbornyl- oder Cyclopentylgruppe; und/oder
(iii) R³ bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Isoxazolyl- oder Pyridylgruppe oder ein N-Oxid hiervon oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe;
wobei die anderen Symbole wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert sind.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 5, worin R² für eine Cyclopentylgruppe steht und R³ eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ eine Phenylgruppe ist, die in der 2-Stellung oder in der 2- und 6-Stellung substituiert ist.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R³ eine Heterocyclylgruppe bedeutet, die an einer oder beiden der an die Verknüpfungsstelle zu dem Rest des Moleküls angrenzenden Positionen substituiert ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, nämlich N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-chlor-6-fluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Trifluormethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dibromphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Fluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-Phenyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(4-Methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(Methylthiophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Bromphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Aminosulfonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Benzoylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Cyanophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,5-Dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Methylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Dimethylaminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Acetylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Hydroxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Methylsulfonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Difluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Difluorphenyl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Difluorphenyl)-3-propoxy-4-methoxybenzamid, N-(2-Chlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-(thiobenzamid), N-(4-Chlorpyrid-3-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-Pyrid-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-Pyrazin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-Pyrimidin-2-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Methylpyrid-2-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-Pyrid-3-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Chlorpyrid-2-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Chlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-Pyrid-4-yl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(4,6-Dichlorpyrimid-5-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(4-Nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, N-(2,4,6-Trifluorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, 3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamido)-pyridin- N-oxid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2- oxy)-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dibrompyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Methyl-5-bromisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dimethylisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3,5-Dimethylpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(5-Cyano-3-methylisothiazol-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-(thiobenzamid), N-(2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-carbamoylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-aminophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, N-(3,5-Dibrompyrid-4-yl)-3-butoxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy- 4-methoxybenzamid, N-(4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-nonyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-formylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4- methoxybenzamid, N-(2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, Natriumsalz von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-3-cyclopentyloxy-4- methoxybenzamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-dodecyloxy-4-methoxybenzamid, (R)-N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzamid, (S)-N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl- 2-oxy)-4-methoxybenzamid, N-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3, 5, 6, 8 oder 9, nämlich N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzamid.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend
(a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und X¹ ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
NH&sub2;R³ (III)
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist; oder
(b) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R² und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R²X² (V)
worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist und X² ein Halogenatom bedeutet,
woran sich gegebenenfalls anschließt die Umwandlung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I);
und gegebenenfalls Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz hiervon.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Benzamidderivat der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Überzug umfaßt.
13. Verwendung eines Benzamidderivats, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten, der leidet an oder betroffen ist von einem Zustand, der durch Verabreichung eines Inhibitors von cyclischer AMP-Phosphodiesterase verbessert werden kann.
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