SK80993A3 - Benzamides - Google Patents

Benzamides Download PDF

Info

Publication number
SK80993A3
SK80993A3 SK809-93A SK80993A SK80993A3 SK 80993 A3 SK80993 A3 SK 80993A3 SK 80993 A SK80993 A SK 80993A SK 80993 A3 SK80993 A3 SK 80993A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxybenzamide
cyclopentyloxy
dichloropyrid
formula
dichloro
Prior art date
Application number
SK809-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J Ashton
David C Cook
Garry Fenton
Susan J Hills
Ian M Mcfarlane
Malcolm Palfreyman
Andrew J Ratcliffe
Nigel Vicker
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919101777A external-priority patent/GB9101777D0/en
Priority claimed from GB919117727A external-priority patent/GB9117727D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of SK80993A3 publication Critical patent/SK80993A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Body Structure For Vehicles (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov, spôsobu ich ich obsahujú a spôsobu •3
I» ' P l • t.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca ľ
NHR
Z (I) t
-r
·. &
ΙΓ kde
R1 znamená priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až asi do 4 uhlíkových atómov,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu asi 2 až asi 15, s výhodou 2 až 12 uhlíkových atómov alebo mono-, bi- alebo tricykloalkylovú skupinu až asi do 10 atómov uhlíka, znamená prípadne substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú alebo heterocyklylovú, s výhodou päť-, šesť- alebo sedemčlenú s obsahom jedného či viacerých heteroatómov zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, síra a dusík, pričom prípadnými substituentami môže byť jeden alebo viacej zo skupiny, ktorú tvoria halogény, alkylové skupiny, prípadne substituované raz či viackrát halogénom, ďalej skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkyltioskupiny, ary1tioskupiny, alkoxykarbonylové, äryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny, r aroylaminoskupiny, kyanové skupiny a nitroskupiny, ďalej .... | aminoskupiny, skupiny karbamoylové a sulfamoylové, ktoré Jj samé môžu byť substituované jedným či dvoma alkylovými 4 zvyškami a'í
Z znamená kyslík alebo síru a.
c 4 pokial uvedené heterocyklické skupiny obsahujú jeden či viac| dusíkových atómov v cykle, zahrňuje vynález i zodpovedajúce|
N-oxidy a zodpovedajúce farmaceutický vhodné soli, pričom všetkyJ arylové skupiny a časti, pokial nie je uvedené inak, sú zvolené nn zo skupín fenylových a naftylových, prípadne substituovaných raz či viackrát substituentami, ako sú všetky alkylové skupiny,Ί pokial nie je výslovne uvedené inak, majú priame alebo rozvetvenéf reťazce a obsahujú až asi do 4 uhlíkových atómov.
r ľ (
Zvlášť dôležité zlúčeniny podlá tohoto vynálezu zahrňujú tie, kde najmenej jeden zo všeobecných symbolov má význam z ďaleji ( uvedených:
(i) R1 znamená metylovú skupinuí (ii) R2 znamená propylovú, butylovú, nonylovú, dodecylovú, cyklohexylovú, 8,9,10-trinorbornylovú alebo - a to zvlášť - cyklopentylovú skupinu a/alebo (iii) R3 znamená prípadne substituovanú skupinu pyrazinylovú,J pyrimidinylovú, izoxazolylovú, ale s výhodou pyridylovú, ako aj zodpovedajúci N-oxid alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu a r ďalšie symboly majú významy, ako to tu bolo uvedené.
Medzi zlúčeninami, kde R3 znamená substituovanú fenylovú skupinu, sa javia byť zvlášť použiteľné tie látky, kde fenylová skupina je substituovaná v polohe -2- alebo v polohách -2- a -6-,
Podobne medzi zlúčeninami, kde R3 znamená substituovanú í.
heterocyklickú skupinu, sú zvlášť vhodné tie látky, kde heterocyklická skupina je substituovaná v jednej polohe či oboch polohách v susedstve atómu, ktorým je naviazaná na zvyšok 1
I I molekuly.
Ako jednotlivé zlúčeniny, ktoré možno označiť ako zvlášť;
dôležité, je možné menovať tieto:t
A N-(2,6-dif luórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,j;
B N-(2-chlór-6-fluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,'
C N-(2-trifluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,( ' .i
D N-(2,4,6-trichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,j
E N-(2,6-dibrómfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
I ' ‘ l . ...F N-(2--chlór-6-metylf enyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, r·.·?·-í
G N-(2,6-dichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,U ?
t ...I
H N-(2-fluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
I N-fenyl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, 1 i í
J N-(2-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
K N-(2-chlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
L N-(3-chlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4~metoxybenzamid, \
M N-(4-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
N N-(2,6-dimetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, ·>
O N-(2-metyltiofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, [ ·: ľ
P N-(2-brómfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, ľ
l·
Q N-(2-metoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenz-| amid,(i i
R N-(2-aminosulf onylf enyl)-3-cyklopentyloxy--4-metoxybenzamid,.=
-J
S . N-(2-benzoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,j
I i
T n-(2-kyanofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybeňzamid,
U n-(2,5-dichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, f
i.
.♦* t
V N-(3-metylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzainid, t
W N-(2-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, l
X N-(2-dimetylaminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
Y N-(2-acetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, '
Z N-(2-hydroxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
AA N-(2-metylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, í
AB N-(2,6-difluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzainid,
AC N-(2,6-difluórfenyl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid/
AD N-(2,6-difluórfenyl)-3-propoxy-4-metoxybenzamid, J
AE N-(2-chlórfenyl)-3-cykopentyloxy-4-metoxy-(tiobenzamid),
AF N-(4-chlórpyrid-3-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, i
AG N-pyrid-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
AH * ŕ N-pyrazín-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, j
Al N-pyrimidín-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, J
AJ N-(3-metylpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, < '· i
AK N-pyrid-3-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, ' i ľ U J
AL N- ( 3-chlórpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-matoxybenzainid, í
AM ŕ ' N-(3-chlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-métoxybenzamid,
AM N-pyrid-4-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenz.amid, <
Ά0 N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy--4-metoxybenz- ' J amid,
A P N-(3,5-d.imetylizoxazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
AQ N-(4,6-dichlórpyrimid-5-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
AR N-(4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
AS i N-(2,3,5,6-tetrafluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy- · benzamid, :
AT N-3,5-dichlór-2,6-difluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid, .'i
AU N-(2,4,6-trifluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
AV 3,5-dichlór-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamido)pyridín- N-oxid, 1 í
AW ·· V i N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2- u
oxy)-4-metoxybenzamid, J
- · fc
AX N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklohexyloxy-4-metoxybenz- A J amid,ϊ
ΆΥ N-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenz-J (
amid,/J ·í
AZ n-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid,|
BA N-(3-metyl-5-brómizotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy--J benzamid, . . j> *' f
BB N-(3,5-dimetylizotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy-pq· benzamid,!
. í
BC N-(3,5-dimetylpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy--4-metoxybenzamid,
BD N-(5-kyan-3-metylizotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy-:
benzamid,
BE N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenZ“ amid, ' L .t
BF N-(2,6-dichlór-4-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy-r ’ > benzamid,
BG N-(2,6-dichlór-4-kyanofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,.p
BH N- (2,6-dichlór-4-karbamoylfenyl )-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
BI N-(2,6-dichlór-4—aminofenyl)—3—cyklopentyloxy—4—metoxy- J benzamid, J
Ί
BJ N-(3-chlór-·2,5,6-trifluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid,
BK N—( 3,5-dibrómpyr.id-4-yl )-3-butoxy-4-metoxybenzamid,
BL N-(2 ^-dichlór^-metoxykarbonylfenylj-a-cyklopentyloxy^metoxybenzamid ,
BM N- ( 4-íicetylamino-2,6-dichlórf enyl) -3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid,
BN N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-nonyloxy-4-metoxybenzamid,
BO N-(2,6-dichlór-4-formylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
BP N-( 2,6-d.ichlórfenyl) -3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4metoxybenzamid,
BR sodná soľ N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid,
BS N-(2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid,
BT N-(2,6-dichlór-4-hydroxymetylfenyl)-3-cyklopehtyloxy-4metoxybenzamid,
BU N- (3,5-dichlórpyrid-4-yl) -3-dodecyloxy-4-metoxybenzamid,
BV (R)-N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-
2-oxy)-4-metoxybenzamid,
BW (s)-N~(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-
2-oxy)-4-metoxybenzamid,
BX ν-(2,6-dichlór-4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy~4-metoxybenz- f amid.s .r „ £ Písmenové označenia A až BX sú uvádzané pri zlúčeninách pre;
prípadné ľahšie odkazy v ďalšom texte.
• ί
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodnéJ soli sú použiteľné pri príprave farmaceutických prípravkov a tedaf pri liečbe ľudí a zvierat. Presnejšie povedané, sú to cyklické| inhibítory AMP fosfodiesterázy, zvlášť potom typu IV, takže výsledkom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli, ďalej prípravky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli, ktoré sa dajú využiť pri postupe liečenia ľudí alebo zvierat, pokiaľ trpia alebo sú k tomu náchylní stavmi, ktoré možno vylepšiť podávaním 1 inhibítora, cyklického, AMP fosfodiesterázy, napríklad sa hodia ako bronchodilatátory alebo profylaktické činidlá pri astme, l ... ďalej sú to účinné látky pri inhibovaní eozinofi Iného hromadenia i pri funkciách eozinofilov, napríklad pri liečbe zápalových p postupov dýchacích ciest, zvlášť pri opakovaných ťažkostiach í dýchacích ciest alebo astmy, ďalej pri liečbe ťažkostí a stavov, ktoré možno charakterizovať ako etiologickú podstatu morbidného hromadenia eozinofilov. Ako ďalší príklad stavov, ktoré možno zlepšiť podávaním inhibítorov (cyklických) AMP fosfodiesterázý, í.
teda zlúčenín všeobecného vzorca I, možno uviesť zápalové procesy, ako je atopická dermatitída, žihľavka, alergická nádcha, f lupienka, reumatická artritída, vredové zápaly hrubého čreva, Crohnova choroba, syndrómy dýchacích ťažkostí dospelých, úplavica močová , ochorenie bujnejúcej kože, ako je keratozis a rôzne typy dermatitídy, ďalej ako sú stavy v súvislosti s cerebrálnym metabolickým inhibovanim, ako je cerebrálna senilita, demencia po ti : niekoľkých infarktoch, senilná demencia (Alzheimer) a ťažkosti ';
s pamäťou v súvislosti s Parkinsonovou chorobou, ďalej ako sú stavy, ktoré možno zlepšiť neuro-chrániacou aktivitou, ako je' srdcová zástava, mŕtvica a akékoľvek krívanie.
>1. ; ŕ
Podlá dalšej charakteristiky vynálezu sa opisuje spôsob‘ liečenia ludí aj zvierat, pokial títo a tieto trpia, alebo sú náchylní a náchylné podliehať stavom, ktoré možno zlepšiť podávaním inhibítorov cyklickej AMP fosfodiesterázy, napríklad ako je to niektorý z vyššie opísaných stavov.
Zlúčeniny, spadajúce do rozsahu tohto vynálezu sa vyznačujú farmakologickou účinnosťou, ako to bolo opísané v ďalej pripojených testoch, o ktorých sa vie, že zaručujú farmakologickú účinnosť tak u ludí ako aj u zvierat.
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu spôsobujú v koncentráciách od asi 109 M do asi 10“5 M 50% inhibovanie cyklickej AMP fosfodiesterázy aorty ošípaných.
V koncentrácii od asi 10-7 M do asi 10“4 M spôsobujú zlúčeniny podía tohoto vynálezu asi 50% uvoínenie priedušníc morčiat, kde došlo k sťahom spazmogénmi, ako je histamín alebo karbachol
V intraperitoneálnych dávkach od asi 1 do asi 25 mg/kg alebo orálnych dávkach od asi 1 do asi 50 mg/kg inhibujú zlúčeniny podlá tohoto vynálezu asi z 50% hromadenie eozinofilov v plúcach morčiat
V koncentráciách od asi 10-8 M do asi 10”5 inhibujú z asi*
50% zlúčeniny podlá tohoto vynálezu vznik superoxidu£ z eozinofilov, získaných z brušných dutín morčiat.í
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu v orálnych dávkach od asi 1Í do asi 50 mg/kg, pokial sú podávané s hodinovým predstihom, inhibujú z asi 50% precitlivelosť morčiat, vývolanú ovalbumínomj alebo PAF. .|
Bronchorelaxačná účinnosť bola zmeraná testom in vivo na-Í
------------------------------ . í anestéziovaných morčatách podlá postupu, ktorý opísali Dixon a Brodie, J. Physiol. 29, 97 - 173, 1903), kedy sa stanovujú účinky bromchospazmov, vyvolaných histamínom a stredný arteriálny' krvný tlak. :
Morčatám v anestézii boli po dobu minúty podávané vodné roztoky zlúčeniny podlá tohoto výnálezu vo forme hmlových aerosolov.
Alebo inak boli do dýchacích ciest morčiat v anestézii vofúknuté suché práškované prípravky zo zlúčenín podľa tohoto vynálezu a laktózy. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu spôsobujú z asi 30% až asi 90% pokles bronchospazmov, ak sú podávané v účinných dávkach od asi 20 do 80 μ9, bez toho, aby bol pozorovateľný akýkoľvek vplyv na krvný tlak.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu v orálnych dávkach od asi 1 do asi 50 mg/kg, pokiaľ sú podané hodinu vopred pred provokáciou, inhibujú najmenej z 50% eozinofíliu morčiat, vyvolanú ovalbumínom, ako sa to zmerá za 24 hodín po provokácii.
Pri podávaní v dávkach od asi 1 do asi parenterálne alebo v dávkach od intratracheálne mikrovaskulárne až v inhibujú unikanie, do 100% zlúčeniny vyvolané (merané u morčiat fluoresceín/izotiokyanát/dextrán).
asi podľa PAF mg/kg orálne alebo do asi 500 μg tohoto vynálezu alebo za použitia ovalbumínom kombinácie
Hodnota zlúčenín podľa tohoto vynálezu sa ďalej zvyšuje ich skutočne veľmi nízkou toxicitou pre cicavcov.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu všeobecného vzorca I možno pripraviť použitím alebo úpravou známych postupov, ako sú tu jednak použité, jednak známe z literatúry.
Takže podľa jedného rysu tohoto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1, R2 a R3 majú významy, ako tu už bolo uvedené a Z všeobecného vzorca znamená kyslík, pripravujú reakciou zlúčenín (II)
II cox1
kde
R1 a R2 majú významy, ako tu už bolo uvedené a
X1 znamená halogén, napríklad bróm alebo chlór so zlúčeninami všeobecného vzorca III
kde
R3 má už skôr tu uvedené významy, a to s výhodou za prítomnosti bázy, ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu, napr. hydroxid alebo uhličitan sodný alebo hydridu alkalického kovu, ako je hydrid sodný alebo za prítomnosti amínu, s výhodou terciálneho, ako je trietylamín alebo pyridín, prípadne v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je napríklad dichlórmetán, dimetylformamid alebo niektorý z esterov, napr. dietyléter alebo tetrahydrofurán, s výhodou za teploty od 0 “C do bodu varu reakčnej zmesi pod spätným, chladičom alebo do roztopenia reakčnej zmesi.
Podlá ďalšieho postupu podlá tohoto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravujú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV
HO
Z
(IV) kde
R1, R3 a Z majú významy, ako tu už boli uvedené, j
so zlúčeninami všeobecného vzorca V
R2X2 (V) kde
R2 má významy, ako tu už boli uvedené a
X2 znamená halogén, s výhodou bróm, prítomnosti bázy, je hydrid kovu, ako amínu, s s výhodou za kovu, ako alkalického prítomnosti alebo pyridínu, prípadne tiež ako je napr. dichlórmetán, z éterov, napríklad pri teplote od 0 chladičom.
napríklad hyčlridu alkalického sodný alebo hydroxidu či uhličitanu je hydroxid či uhličitan sodný alebo za výhodou terciálneho, napr. trietylamínu v prostredí inertného rozpúšťadla, dimetylformamid alebo niektorý dietyléter alebo tetrahydrofurán, s výhodou C až do varu reakčnej zmesi pod spätným
Podlá ďalšieho postupu podlá tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I všeobecného vzorca I.
pripravujú vzájomnou premenou zlúčenín kde
Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I,
R1, R2 a R3 majú vyššie uvedené významy a
Z znamená síru sa pripravujú z obdobných zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená kyslík reakciou so sírnikom fosforečným alebo 2,4-bis-( 4-metoxyfenyl)1,3-ditia-2, 4-difosfetán-2,4-disulfidom, s výhodou v prostredí rozpúšťadla, ako je pyridín alebo toluén, pričom sa pracuje í s výhodou v teplotnom rozmedzí od asi 0 C do varu reakčnej zmesi J pod spätným chladičom.
b s
Vínom prípade sa zlúčeniny všeobecného vzorca I,f \v kdel
R1 a R2 majú významy, ako tu už boli uvedené,
Z znamená kyslík a: / o ' · !·
RJ zahrňuje alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, alkylsulfinylovú
A alebo arylsulfinylovú skupinu,?
ŕ sa pripravujú oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde·
R1 a R2 majú vyššie uvedené významy,
Z znamená atóm kyslíka a ./
J. .
R3 zahrňuje alkyltioskupinu alebo aryltioskupinu,, · ‘ t s výhodou za využitia reakcie s perkyselinou, napríklad kyselinouJ
3-chlórperbenzoovou, s výhodou v inertnom rozpúšťadle, ako je;
napríklad dichlórmetán a s výhodou pri teplote miestnosti aleboi v blízkom okolí.' Ί
Ako iný príklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca I,j ‘ ·; t kde >í i
i R·1·, R2 a Z majú tu vyššie uvedené významy, pričom
Z s výhodou znamená atóm kyslíka aj * **' *
R znamena hydroxymetylovu skupinu,I
J sa pripravujú redukciou zlúčenín všeobecného vzorca I,
K If
S kde
R1, R2 a Z majú vyššie uvedené významy a r3 obsahuje alkoxykarbonylovú a to s výhodou, ale tiež| aryloxykarbonylovú skupinu, reakciou s borohydridom alkalického kovu, s výhodou v prostredí·. t inertného rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, s výhodou za teploty miestnosti alebo blízko k nej.
Ako ďalší príklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca I,|
:.· } ''i kde
R1, R2 a Z majú vyššie uvedené významu a Z znamená s výhodou atóm kyslíkaa
R3 obsahuje formylovú skupinu,í;
* 'k • ··,'>
' í. i? sa pripravujú oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca I,;
i kde ,!
R1, R2 a Z majú vyššie uvedené významy aJ
R3 obsahuje hydroxymetylovú skupinu,, \ ?
t . i s výhodou za použitia oxidu manganičitého, s výhodou v prostredí!
inertného rozpúšťadla, ako je napríklad dichlórmetán, s výhodou teploty miestnosti alebo nad ňou, zvlášť pri teplote varu podH ·'. j spätným chladičom*ľ . f | J
Ako ďalší príklad sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, '. ΐ kde
2
R , R a Z majú tu vyššie uvedené významy a Z je s výhodou atóm kyslíka a r3 znamená aminoskupinu, I ' · ' ŕ. sa pripravujú redukciou zlúčenín všeobecného vzorca I,i, kde í
R1, R2 a Z majú vyššie uvedené významy a, r3 obsahuje terciálnu nitroskupinu, to s výhodou za využitia reakcie so železom v kyslom prostredí, napríklad v prostredí kyseliny octovej, s výhodou pri teplote normálnej alebo i vyššej, zvlášť pri teplote varu pod spätným chladičom..3 . · . £
V ďalšom prípade sa zlúčeniny všeobecného vzorca I,A i
kde.. ý /' £ R1, R2 a Z majú vyššie uvedené významy a
Z znamená s výhodou kyslík, pričomi h
R3 obsahuje alkanoylamino alebo aroylaminoskupinu,J r pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca I,i í Jede R·1·, R2 a Z majú vyššie uvedené významy a· [ •JíRJ obsahuje aminoskupinu,4 · ·'· !f lí ŕ s výhodou reakciou s vhodným halogenidom alebo anhydridom kyseliny, prípadne v inertnom rozpúšťadle a s výhodou pri teplote od asi 0 “C do teploty varu pod spätným chladičom.
_ i
V ďalšom príklade sa N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I, t
kde
R1, R2 a Z majú vyššie uvedené príklady,
Z znamená s výhodou atóm kyslíka a/ ··?·'
R znamena heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden či viac!
dusíkových atómov, y
pripravujú oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R1, R2 a Z majú vyššie uvedené významy a r3 znamená heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden či viac dusíkových atómov,
s výhodou reakciou so zmesou peroxidu vodíka a organickej kyseliny, napríklad octovej kyseliny, s výhodou, pri teplote miestnosti či vyššej, teda pri teplote 60 až 90 “C.
Výrazom farmaceutický vhodná sol ako sa používa v súvislosti s touto prihláškou, sa rozumie sol s opačným iónom, ktorý je v podstate neškodný v zmysle živočíšnych organizmov, ako sa používa v dávkach, takže blahodárny účinok a vlastnosti materských zlúčenín všeobecného vzorca I nie sú tým rušené postrannými účinkami, ktoré by bolo možné pripísať na vrub týchto .iónov.
Vhodné adičné soli kyselín na použitie vo farmaceutických prípravkoch, sa môžu zvoliť zo solí odvodených od anorganických kyselín, ako sú napríklad hydrohalogenidy, teda soli kyseliny chlorovodíkovej a bromovodíkovej, ďalej fosforečnany, sírany a dusičnany a soli organických kyselín, napríklad zodpovedajúce oxaláty, mliečnany, vínany, octany, salicylany, soli kyseliny citrónovej, propiónovej, jantárovej, fumarovej, jablkovej, metylén-bis-p-hydroxynaftoovej, gentisovej, mesylovej, izetiónovej a di-p-toluoylvinnej.
Ako to bude odborníkom ihneď jasné na prvý pohlad, niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I nevytvárajú stabilné soli. Avšak adičné soli s kyselinami sa velmi pravdepodobne tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R3 znamená heterocyklickú zlúčeninu obsahujúcu dusík a/alebo R3 obsahuje aminoskupinu ako substituent.
Podlá iného rysu tohoto vynálezu sa adičné soli kyselín a zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria reakciou materských zlúčenín všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou a to za použitia alebo úpravy známych metód.
Soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín sú taktiež vhodné na použitie vo farmaceutických prípravkoch, zvlášť soli sodné.
Podlá ďalšieho rysu tohoto vynálezu sa soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín pripravujú reakciou materských zlúčenín všeobecného vzorca I s vhodnou bázou použitím či úpravou známych postupov. Tak napríklad sa sodné soli môžu pohodlne pripravovať reakciou s hydridom sodíka.
Okrem toho, že soli ako také sú vhodné ako účinné látky, môžu sa soli zlúčenín všeobecného vzorca I používať pri čistení materských zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad využitím rozpustných solí a materských zlúčenín a teda za použitia postupov, ktoré sú oboznámeným dobre zrozumiteľné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno regenerovať zo solí použitím známych postupov. Tak napríklad možno získať zlúčeniny všeobecného vzorca I zo zodpovedajúcich adičných solí s kyselinami pôsobením niektorej alkálie, napríklad vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
Obdobne možno získať materské zlúčeniny všeobecného vzorca
I zo solí alkalických kovov či kovov žieravých zemín pôsobením kyseliny, napríklad chlorovodíkovej.
f
V tomto texte akýkoľvek špecifický odkaz na zlúčeniny všeobecného vzorca I je mienený tak, že zahrňuje i ich farmaceutický vhodné soli, kdekoľvek to kontext dovoľuje.
Odborníkom bude celkom jasné na prvý pohľad, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prejavovať formou izomérov, napríklad optických. Všetky takéto izoméry všeobecného vzorca I aj ich zmesi spadajú do rozsahu tohoto vynálezu.
Takéto izoméry možno oddeliť z ich zmesi použitím alebo úpravou známych postupov, napríklad chromátografovaním alebo ich možno oddelene pripraviť z vhodných izomérov východiskových látok, napríklad použitím alebo úpravou tu zmienených postupov.
Východiskové zlúčeniny a medziprodukty možno pripraviť použitím alebo úpravou známych postupov, napríklad ako sa to tu opisuje v referenčných príkladoch alebo za použitia ich jasných chemických obdôb.
Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca II možno pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca Va
( Va )
COOH kde a R2 majú tu už uvedené významy, a to za použitia či úpravy známych postupov prípravy halogenidov kyselín z karboxylových kyselín. Tak napríklad pokiaľ X1 znamená chlór, dá sa reakcia uskutočniť za použitia tionylchloridu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Va možno pripraviť oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca VI.
I (VI ) kde
•VtR1 a Π2 majú skôr tu už uvedené významy, napríklad oxidáciou sulfamovej kyseliny a manganistanom draselným alebo zmesou chlóritanu sodného v octovej kyseline.
1j •i ' í. ŕ t
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa dajú pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VII
(VII )
CHO kde
R1 má tu už uvedené významy a to reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V alebo inak reakciou so zlúčéninami všeobecného vzorca VIII r2oh (VIII) kde
R2 má už tu skôr uvedené významy, za prítomnosti látok, ako je diizopropylazodikarboxylát.
; j J t ’ r i
P k *I
Príklady uskutočnenia vynálezu| &
Ďalšie príklady dokladajú a opisujú prípravu zlúčenín podľa\ tohoto vynálezu a pripojené referenčné príklady opisujú prípravu medziproduktov.'P $
• <
Chemické posuny v spektrách nukleárnej magnetickej rezonancieJ (NMR) sú vyjadrené v ppm, vztiahnuté k tetrametylsilánu. Skratky majú tieto významy:
s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = dublet dubletov, b = široký pás.
k
Pri k ladí ;
l r
Zlúčeniny A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R,
S, T, U, V, W, X, Y a Z ' I t i‘.
K miešanému roztoku 1,52 g 2,6-difluóranilínu a 1,19( g trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa za teploty miestnosti· pridá roztok 3,0 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoylchloridu,· r pripravený, ako je to ďalej opísané v referenčnom príklade 3) v 50 ml dichlórmetánu, pričom sa neskôr uvedený roztok prikvapkáva. Roztok sa potom mieša za zahrievania pod spätným t chladičom 4 hodiny, po ochladení sa premyje vodou a vysuší sa| bezvodým síranom horečnatým. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa[· kryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej, získa sa tým, 1,9i g N-(2,6-difluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu o teplote topenia 158 - 160 ’C. Spektrum NMR (CDClj):
:.J f
Chemické posuny sú vyjadrené v ppm vztiahnuté4 k tetrametylsilánu.i
1,55 - 1,7 (m, 3H), 1,8 - 2,05 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 4,85 (m,
1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,35') (bs, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,53 (d, 1H).j
Elementárna analýza:;
vypočítané : 65,7 % C, 5,5 % H, 10,9 % F, 4,0 % N J i
i nájdené : 65,1 % C, 5,6 % H, 10,4 % F, 4,2 % N f ŕ
Podobným postupom, ale za použitia namiesto, £
2,6-d.i.f luóranilínu zodpovedajúcich vhodných množstiev ďalších derivátov anilínu, boli pripravené:| !
N-(2-chlór-6-fluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,. <4 : £ , ' L> teplota topenia 140 - 142 C.
Elementárna analýza:
vypočítané : 62,7 % C, 5,3 % H, 9,75 % Cl, 3,85 % Nj nájdené : 62,3 % C, 5,2 % H, 9,7 % Cl, 3,6 % NJ í
N-(2-trifluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,i
ŕ.
Ϊ teplota topenia 117 - 129 “C.|
Elementárna analýza:i vypočítané : 63,3% C, 5,3% H, 15,0% F, 3,7% N. * nájdené : 63,4 % C, 5,5 % H, 13,3 % F, 3,3 % Nj í
• f· '.·..· ζ
N-(2,4,6-trichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,f teplota topenia 173 C.
Elementárna analýza: vypočítané : 55,0 % C, 4,4 % H, 25,6 % Cl, 3,4 % Nr nájdené : 55,2 % C, 4,4 % H, 26,4 % Cl, 3,1 % NY
N-(2,6-dibrómf enyl)-3í-cyklopentyloxy-4-metoxyben2amid, teplota topenia 133 C.
• f Elementárna analýza:
vypočítané : 48,6 % C, 4,1 % H, 34,1 % Br, 3,0 % N nájdené : 48,5 % C, 4,0 % H, 33,9 % Cl, 2,85 % N
N-(2-chlór-6-metylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 138 - 140 “C.
Elementárna analýza:
vypočítané : 66,75 % C, 6,2 % H, 9,85 % Cl, 3,9 % N nájdené : 66,3 % C, 6,2 % H, 10,3 % Cl, 3,8 % N
N--( 2,6--dichlórfenyl) -3-cyklopentyloxy-4“metoxybenzamid, teplota topenia 138 - 140 “C.
Elementárna analýza:
vypočítané : 60,0 % C, 5,0 % H, 18,65 % Cl, 3,7 % N nájdené : 59,8 % C, 5,1 % H, 19,1 % Cl, 3,3 % N
N-2- (f luórfenyl) -3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzainid, teplota topenia 137 “C,
Elementárna analýza: vypočítané : 69,3 % C, 6,1 % H, 5,8 % F, 4,25 % H nájdené : 69,3 % C, 6,2 % H, 5,7 % F, 4,0 % N
N-fenyl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 169 - 173 ’C.
Elementárna analýza:
vypočítané : 73,3% C, 6,8 % H, 4,5% N nájdené : 73,2 % C, 6,7 % H, 4,2 % N
N- (2-metpxyf enyl) -3-cyklopentyloxy-4-metoxybenza.mid, teplota topenia 132 - 134 ’C.
Elementárna analýza:
vypočítané : 70,4 % C, 6,8 % H, 4,1 % N nájdené : 70,1 % C, 6,8 % H, 4,0 % N
N- ( 2-chlórfenyl) -3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzairiid, teplota topenia 122 - 124 “C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 66,0 % C, 5,8 % H, 10,25 % Cl, 4,05 % N nájdené : 65,8 % C, 5,8 % H, 10,5 % Cl, 3,9 % N
M-(3~chlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 110 - 112 “C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 66,0 % C, 5,8 % H, 10,25 % Cl, 4,05 % N nájdené : 65,9 % C, 6,5 % H, 9,8 % Cl, 3,7 % M
N-(4-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 182 - 184 C.
Elementárna analýza pre C20H23NO4 . 0,5 H2O í vypočítané : 68,55% C, 6,9% H, 4,0% N ’ nájdené : 68,7 % C, 6,9 % H, 4,0 % N
N-(2,6-dimetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 130 - 131 C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 74,3 % C, 7,4 % H, 4,13 % N J nájdené : 74,2 % C, 7,4 % H, 4,1 % N
N-(2-metyltiofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, ? 1 teplota topenia 128 - 130 “C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 67,2 % C, 6,5 % H, 3,9 % N, 5,9 % S nájdené : 67,6 % C, 6,5 % H, 3,9 % N, 8,9 % S í
N-(2-brómfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 126 - 128 “C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 58,5 % C, 5,2 % H, 20,5 % Br, 3,6 % N nájdené : 58,2 % C, 5,1 % H, 20,4 % Br, 3,5 % N .'í 1 . ľ
N--( 2-metoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metcxybenzamid, rr T ď í
·./·!
teplota topenia 105 - 107 “C.s
Elementárna analýza :
vypočítané : 68,3% C, 6,3% H, 3,8% Nj nájdené : 68,4 % C, 6,35 % H, 3,7 % Ní i
N-(2-aminosulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, .·( f teplota topenia 248 “d.
Elementárna analýza :
vypočítané : 58,45 % C, 5,7 % H, 7,2 % N nájdené : 58,0 % C, 5,5 % H, 6,9 % N
N-(2-benzoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 106 - 107 °C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 75,2% C, 6,1% H, 3,4% N J nájdené : 75,5 % C, 6,3 % H, 3,3 % N , • c .· I
N- (2-kyanof enyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzami.d, teplota topenia 170 - 172 “C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 75,2% C, 6,1% H, 3,4% N, nájdené : 71,0 % C, 6,0 % H, 8,1 % N
N-(2,5-dichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 117 - 119 “C.í
Elementárna analýza :;
vypočítané : 60,0 % C, 5,0 % H, 18,65 % Cl, 3,7 % N nájdené : 59,7 % C, 5,0 % H, 18,5 % Cl, 3,7 % N
N-(3-metylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,. 'j ’ I ·’,· i teplota topenia 147 - 149 °C.'
Elementárna analýza :
vypočítané : 73,8% C, 7,1% H, 4,3% N nájdené : 73,8 % C, 7,1 % H, 4,2 % N
N-(2-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 130 - 132 “C.
Elementárna analýza :
vypočítané :64,0%C,5,7%H,7,9%N nájdené : 64,0 % C, 5,7 % H, 7,4 % N
N-(2-dimetylaminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, vo ‘ forme hnedého oleja.
H
Elementárna analýza :
vypočítané : 71,2 % C, 7,4 % H, 7,9 % N nájdené : 71,5 % C, 7,4 % H, 7,4 % N
N-(2“acetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, f
teplota topenia 126 - 127 C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 71,4% C, 6,6% H, 4,0 % N nájdené : 71,0 % C, 6,6 % H, 3,9 % N a ďalej
N-(2-hydroxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 169 - 171 °C. j
Elementárna analýza : . , vypočítané : 69,7% C, 6,5% H, 4,3% N nájdené : 69,5 % C, 6,5 % H, 3,9 % N .j J
P r i. k 1 a d 2 .' !
/ I
Zlúčenina ΑΆ
K miešanému roztoku 1,80 g N-( 2-metyltiofeny.L )-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu (príprava viď tu v príklade 1 vyššie) sa prikvapká roztok 3,60 g (čistota 85%) kyseliny
3-chlórperbenzoovej v 72 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša hodín za teploty miestnosti. Potom sa reakčná zmes premyje.
‘ F nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, ďalej· vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustenímj filtrátu sa získa 1,12 g N-(2-metylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 119 až 121 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,52 - 2,16 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, III), 7,95 (d, 1H), 8,68 (d, 1H) .
Elementárna analýza : ··-· >
vypočítané :61,7%C, 5,95%H,3,6%N, 8,5% Sf nájdené : 61,6 % C, 6,0 % H, 3,5 % N, 8,5 % S
Príklad 3
Zlúčeniny AB, AC a AD
Podobne ako to bolo opísané v príklade 1 tu vyššie, ale za. ä použitia zodpovedajúcich množstiev zodpovedajúcich chloridov··' kyselín, pripravených, ako sa to tu opisuje v referenčnom príklade 3, boli pripravené tieto látky:
N-(2,6-difluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,' i teplota topenia 60 °C.
Elementárna analýza : vypočítané : 66,5 % C, 5,9 % H, 3,9 % N nájdené : 66,1 % C, 6,3 % H, 3,3 % N í
N-(2,6-difluórfenyl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid,
Ϊ teplota topenia 150 - 152 “C. '
Elementárna analýza :
vypočítané :64,5%C,5,7%H,4,24%N nájdené : 64,6 % C, 5,8 % H, 4,2 % N a
N-(2,6-difluórfenyl)-3-propoxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 170 - 174 “C. j
Elementárna analýza :
vypočítané : 63,5% C, 5,3% H, 4,4% N nájdené : 63,4 % C, 5,4 % H, 4,4 % N
P r í k 1 a d 4 ,
Zlúčenina AE
V 50 ml pyridínu sa rozpustí 13,3 g 3-cyklopentyloxy-4metoxybenzoylchloridu a 6,6 g 2-chlóranilínu a reakčná zmes sa ponechá stáť hodinu pri teplote miestnosti; po pridaní 13 g sírnika fosforečného sa reakčná zmes miešéi 1,5 hodiny pri teplote 110 ’C, potom sa po ochladení na teplotu miestnosti vleje reakčná zmes na íadom vychladený roztok 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 400 ml vody, reakčná zmes sa mieša hodinu a žltá pevná látka sa oddelí, premyje vodou P, a chromatografuje sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Eluovaním zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (3 :
1, objemovo) sa získa 5,4 g N-(2-chlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxytiobenzamidu, b.t. 129 - 131 “C.
ŕ
Elementárna analýza : » ' t vypočítané : 63,1 % C, 5,6 % H, 3,9 % N, 8,9 % S nájdené : 62,6 % C, 5,5 % H, 3,9 % N, 8,9 % S
P r í k 1 a d 5 ‘
Zlúčeniny AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM a AN
Miešaný roztok 1,94 g 4-chlórpyrid-3-ylamínu a 3,85 ;!
g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoylchloridu v 50 ml pyridínu sa zahrieva 7 hodín na 80 C, a na to sa nechá stáť cez noc. Potom sa reakčná zmes zahustí a získa sa tým hnedý olej , ktorý sa d'alej použije na chromatografovanie na silikagéli za použitia dietyléteru ako elučného činidla. Získa sa tým 3,1 g N-(4-chlórpyrid-3-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu, teplota topenia
130 - 132 ’C. í
Obdobným postupom, ale sa použitia zodpovedajúcich množstiev vhodných amínov 4-chlórpyrid-3-ylamínu ako východiskovej látky, sa takto dajú pripraviť:
• í N-pyrid-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 92 - 94 ’C,
M-pyrazín-2--yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,' teplota, topenia 80 - 82 ’C,
H~pyrimidín-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, '; í teplota topenia 108 - 110 ’C,
N-(3-metylpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 55 ’C,í t N-pyrid-3-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,f teplota topenia 170 - 172 ’C,
N-(3-chlórpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, ‘ teplota topenia 138 - 140 “C, . f i
N-(3-chlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 124 - 126 “C,
N-pyrid-4-y1-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 163 - 165 “C,
Príklad 6
Zlúčenina AO ŕ
Zmes 4,0 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu a 6,26 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoylchloridu sa dokonale spolu rozotrie v trecej miske, zmes sa prepraví do banky s gulatým dnom, zmes sa roztaví za použitia kúpela s horúcim vzduchom zvonku banky a miešania magnetickým miešadlom. Po 10-tich minútach sa zahrievanie preruší, tavenina sa nechá vychladnúť, z * · získaný materiál sa trituruje s dichlórmetánom ä nerozpustná pevná látka sa odfiltruje. Zahustením filtrátu sa získa pevná látka, ktorá sa chromatografuje na kolóne silikagélu za použitia dietyléteru na eluovanie. Získa sa tak
M-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid vo výťažku 1,87 g, teplota topenia 155 - 157 “C. '
Elementárna analýza :
vypočítané : 56,7 % C, 4,76 % H, 7,35 % N, 18,6 % Cl nájdené : 56,3 % C, 4,7 % H, 7,2 % N, 18,4 % Cl
Infračervené spektrum: 1661 cm“1, 3244 cm-1.
!Príklad 7 !
’t i
Zlúčenina AP í
Podobným postupom, ako to bolo opísané v príklade 1, ale ί s tou zmenou, že sa 2,6-difluóranilín, použitý ako východisková l zlúčenina, nahradí zodpovedajúcim množstvom
4-amino-3, 5-dimetylizoxazolu, sa pripraví N-(3,5~dimetylizoxazol-
4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 150 152 “C.
Elementárna analýza : vypočítané : 65,4% C, 6,7% H, 8,5% N nájdené : 65,6 % C, 6,8 % H, 8,5 % N
Príklade
Zlúčeniny AO, AX, BC, BG, BL, BO, BS, BX, ΑΧ, AZ, AW, BV a BW
Suspenzia hydridu sodného (2,2 g 60% disperzie) v 25 ml 'j tetrahydrofuránu sa pri teplote 15 - 20 °C pridáva po častiach do roztoku 4,5 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu (pripraveného podľa referenčného príkladu 5) v 40 ml suchého tetrahydrofuránu a to za stáleho miešania. Reakčná zmes sa mieša 30 minút a po ochladení ' z · /
na 10 “C sa pri tejto teplote do nej prikvapkáva počas 45-tich minút roztok 6,4 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxyberizoylchloridu v 40 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 10 °C, premyje sa za použitia 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ďalej za použitia 75 ml dichlórmetánu, vrstvy sa oddelia a vodný podiel sa premyje za použitia ďalšieho podielu 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (25 ml), ďalej za použitia 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, znova vodou (50 ml) a po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa organický roztok zahustí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu a získa sa tak 7,0 g N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu.
' ... i
Podobným postupom, ale s tým, že sa
4-amino-3,5-dichlórpyridín, použitý ako východisková zlúčenina, t
nahradí vhodným množstvom vhodného amínu, prípadne za použitia i dimetylformamidu namiesto tetrahydrofuránu, možno pripraviť tieto látky: j j . ..
· ŕ í
I ί
j í
J, J
M-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, ' ’ τι . í teplota topenia 160 - 162 “C
Elementárna analýza :
vypočítané : 46,0% C, 3,9% H, 6,0% N nájdené : 46,4 % C, 3,9 % H, 6,1 % N i
N-(3,5-dimetylpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 77 - 80 “C
Elementárna analýza :
vypočítané : 67,0% C, 7,3% H, 7,8% N nájdené : 67,2 % C, 6,9 % H, 7,8 % N
N-(2,6-dichlór-4-kyanofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 170 - 172 “C
Elementárna analýza :
vypočítané : 59,3 % C, 4,5 % H, 6,9 % N, 17,5 % Cl nájdené : 59,1 % C, 4,5 % H, 7,0 % N, 17,5 % Cl
N-(2,6-dichlór-4-metoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 158 - 160 °C
Elementárna analýza :
vypočítané : 57,5 % C, 4,8 % H, 3,2 % N, 16,2 % Cl nájdené : 57,4 % C, 4,9 % H, 3,2 % N, 16,4 % Cl
N-(2,3,5-trifluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 144 - 146 “C
Elementárna analýza :
vypočítané : 59,0 % C, 4,7 % H, 7,65 % N nájdené : 59,3 % C, 4,9 % H, 7,5 % N.
N-(2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 164 - 166 “C
N-(2,6-dichlór-4-nitrofenyl)-3~cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 154 - 156 C.
N- (3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 170 C
Elementárna analýza :
vypočítané : 57,7 % C, 5,1 % H, 7,1 % N, 17,9 % Cl nájdené : 57,8 % C, 5,1 % H, 7,0 % N, 17,8 % Cl.
N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 165 - 167 C
Elementárna analýza :
vypočítané : 55,3 % C, 4,9 % H, 7,6 % N, 19,2 % Cl nájdené : 55,1 % C, 4,8 % H, 7,6 % N, 19,2 % Cl.
N-(3,5-dich.Lórpyrid-4-yl )-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4metoxybenzamid, teplota topenia 149 - 150 ’C
Elementárna analýza :
vypočítané : 59,0 % C, 5,0 % H, 6,9 % N nájdené : 58,8 % C, 5,9 % H, 6,7 % N.
(R)-N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)4-metoxybenzamid, teplota topenia 155 - 156 ’C
Elementárna analýza :
58,0 % C, 5,0 % H, 6,8 % N
’ ji í, (S)-N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-|
4-metoxybenzamid, teplota topenia 156 - 157 C.g,
Ij
Príklad 9|
- ·í·?
r
Zlúčenina AV| í
K miešanej suspenzii 2,0 gt
N—(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu . (príprava viď príklad 6) v 8 ml ladovej kyseliny octovej saj prikvapká 6 ml 27,5%-ného vodného roztoku peroxidu vodíkaJ a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 70 -· 80 °C. Potom sa pridajú ďalšie 4 ml roztoku peroxidu vodíka a roztok sa ďalejA mieša 12 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes alkalizuje pridaním\ koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a po extrakcii[ dvoma dávkami po 30 ml dichlórmetánu sa spojený organický extrakt. f z L premyje za použitia 30 ml roztoku chloridu sodného, organickýt
H ' h roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a po filtrácii sa4 filtrát zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu a vo výťažku 0,73 g sa takto získa4
3,5-dichlór-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamido)-pyridín-N-oxid, teplota topenia 118 - 120 “C..
Elementárna analýza pre C18H18°4N2C12 · °'5 H20:1 vypočítané :53,2%C,4,7%H,6,9%NJ »-t nájdené : 53,0 % C, 4,4 % H, 6,8 % N.
Príklad 10
Zlúčenina BE
K miešanému roztoku 2,0 g N-(3,5-dichlóŕpyrid-4-yl)-3-cyklope.ntyloxy-4-metoxybenzamidu (príprava viď príklad 4) v 50 ml toluénu sa pridajú 3 g 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfidu a reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny na 100 “C. Ďalej sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje a zahustením filtrátu vo vákuu sa získa žltý olej , ktorý sa čistí ...
í prudkou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi pentánu* a etylacetátu, pomer rozpúšťadiel objemovo 8 : 2. Získa sa taks
0,64ľ g N- (3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxytiobenz-i amidu, teplota topenia 118 - 119 “C.
ľ ' k Elementárna analýza :· | vypočítané : 54,4 % C, 4,6 % H, 17,85 % Cl, 7,05 % NJ nájdené : 54,1 % C, 4,6 % H, 17,4 % Cl, 6,8 % N.’
P r í k 1 a d 11.4
É Zlúčenina BI1
K roztoku 1,5 g N-(2,6-dichlór-4-nitrofenyl)--3-cyklopentyli oxy-4-metoxybenzamidu (príprava viď príklad 8) v 22 ml ľadovej i ...4 kyseliny octovej sa pridáva 1,3 g práškového železa a zmes sa‘ zahrieva za miešania hodinu na 90 °C. Po ochladení sa reakčnáí zmes alkalizuje na pH 8 pridaním nasýteného vodného roztoku4 uhličitanu sodného a po extrakcii dvoma podielmi po 150 ml1 etylacetátu sa spojený organický extrakt vysuší bezvodým síranom horečnatým, po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Získa sa tým pevná biela látka, ktorá sa chromatografuje za eluovaniaj fzmesou etylacetátu a pentánu (objemovo 1 : 1), získa sa tým, 0,8j.
g N-(2,6-dichlór-4-aminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-meťoxybenz-1 amidu, teplota topenia 170 - 172 C.;
Elementárna analýza :i vypočítané : 57,7 % C, 5,1 % H, 7,1 % N, 17,9 % Cl, nájdené : 54,8 % C, 5,04 % H, 6,5 % N, 17,4 % Cl.J
Príkladl2
Zlúčenina BMt t
.< t
K 10 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridá 0,8 g N-(2,6-4 έ
ti dichlór-4-aminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu (príprava viď príklad 11), reakčná zmes sa mieša 2 hodinyJ a ponechá sa stáť cez noc. Potom sa zriedi pridaním 100 ml vody,k všetko sa extrahuje do 100 ml etylacetátu, potom do 100 ml4 dichlórmetánu, organické roztoky sa spoja, vysušia sa bezvodým' t p síranom horečnatým a zahustia sa, čim sa izoluje 0,4.· | g N-(acetylamino-2,6,dichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenz-ξ amidu, teplota topenia 250 - 252 °C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 57,5 % C, 5,1 % H, 6,4 % N, 16,2 % Cl, nájdené : 57,6 % C, 5,05 % H, 6,3 % N, 16,1 % Cl ‘ í'
P r í k 1 a d 13
Zlúčeniny BN a BU/i í * .· :
Roztok 2,0 g N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-hydroxy-4-metoxyH benzamidu (príprava viď referenčný príklad 12) v 20 ml>
dimetylformamidu sa mieša pod dusíkom za pridávania (po častiach) ’ ' · b
0,26 g hydridu sodného (60% disperzia v oleji), nasleduje ďalšie‘ miešanie hodinu pri teplote miestnosti, ďalej sa prikvapká
1-brómnonán v množstve 1,2 ml a reakčná zmes sa mieša pri teplote “C 5 hodín. Roztok sa ďalej ochladí na teplotu miestnosti, • 'k zriedi, sa pridaním 60 ml vody a všetko sa extrahuje dvoma'·'/ podielmi po 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa poJ vysušení bezvodým síranom horečnatým a filtráciou zahustia; tým sa získa pevná biela látka, ktorá sa prudko chromatografuje na silikacjéli za eluovania terc.-butylmetyléterom a získa sa tým,J
0,56 g N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-nonyloxy-4-metoxybenzamidu,i' teplota topenia 151 - 153 “C.;
Elementárna analýza :
vypočítané : 60,1 % C, 6,4 % H, 6,4 % N!
nájdené : 60,3 % C, 6,45 % H, 6,3 % Nj
Podobným spôsobom, avšak za použitia zodpovedajúceho množstvaJ
1-brómdekánu, sa pripraví N-( 3,5-dichlórpyrid-4-yl )-3-dodecyloxy4-metoxybenzamid, teplota topenia 143 - 145 “C. í
Príklad 14* í Zlúčenina BOf č
K roztoku 4,4 g N-(2,6-dichlór-4-hydroxymetylfenyl)-3-cyklo-;
I pentyloxy-4-metoxybenzamidu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 6,2| g aktivovaného oxidu manganičitého a reakčná zmes sa zahrieva k varu po spätným chladičom 24 hodín. Po filtrácii sa filtrát zahustí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagélií _'j s eluovaním etylacetátom, takže sa tým získa 2,4L g N-(2,6-dichlór-4-j formylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu, teplota topeniaí
- 98 “C.
' ·. L Elementárna analýza :
vypočítané : 58,8% C, 4,7% H, 3,4% N.
nájdené : 59,0% C, 5,1% H, 3,1% N:
P r í k 1 a d 15
Zlúčenina BT
K.miešanému roztoku 6,1 g N-(2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfeny.L)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu (príprava viď príklad 8) v 80 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod argónom a pri teplote miestnosti prikvapká roztok hydridu bóritolítneho v množstve 115 ml (2M). Reakčná zmes sa mieša po dobu noci, potom sa riedi po 1 dávkach pridaním 200 ml roztoku chloridu sodného, všetko sa mieša 30 minút, organická vrstva sa po oddelení premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a po filtrovaní sa filtrát zahustí. Získaný podiel sa rýchlo chromatografuje na silikagéli a získa sa tým, 4,4 g
N-(2,6-dichlór-4-hydroxymetylfenyl)-3-cyklo-pentyloxy-4-metoxybenzamidu o teplote topenia 174 - 176 “C.
-37 Elementárna analýza pre c2oH21°4Ncl2: vypočítané : 57,3% C, 5,3% H, 3,3% N nájdené : 57,1 % C, 5,4 % H, 2,9 %N
Príklad 16
Zlúčenina BR
K roztoku 3,8 g N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamidu (príprava viď príklad 6) v 25 ml suchého tetrahydrofuránu sa prikvapkáva 0,40 g 60%-nej disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Roztok sa ďalej mieša, až ustane šumenie a vznikne celkom číra kvapalina, ktorá sa potom zahusti vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa trituruje s 20 ml terc-butylmetyléteru. Takmer biela pevná látka sa odfiltruje, rýchlo sa premyje dvoma podielmi po 20 ml terc.-butylmetyléteru a vysuší, čím sa izoluje 3,5 g sodnej soli N-(3,5-dichlórpyrid-4yl )-3--cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu o teplote topenia 265 - 270 ’C za rozkladu.
NMR-spektrum (DMSO-D6):
1,52 - 1,93. (m, 8H), 4,77 (s, 3H) , 4,75 - 5,80 (m, 1H) , 6,98 (d,
1H), 7,58 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (s, 2H).
Infračervené spektrum: silná pika pri 1508 cnT1, žiadne piky pri jeho blízkosti 1661 cm-1 ani 3244 cm-1, ktoré by boli charakterizované pre východiskovú látku.
Príklad 17
Zlúčeniny AU, BF a BP
Podobným postupom, ako bolo opísané v príklade 5, ale za náhrady tam použitého 4-chloridpyrid-3-ylamínu ako východiskovej látky vhodnými množstvami zodpovedajúcich derivátov anilínu boli pripravené:
N-(2,4,6-trifluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxýbenzamid, teplota topenia 160 - 162 °C
Elementárna analýza : vypočítané : 62,5 % C, 5,05 % H, 3,8 % N nájdené : 62,5 % C, 5,0 % H, 3,6 % N a ďalej
N-(2,6-dichlór-4-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4~metoxybenzamid, teplota topenia 126 - 128 “C
Elementárna analýza : vypočítané : 58,5 % C, 5,2 % H, 3,4 % N nájdené : 57,9 % C, 4,9 % H, 3,2 % N
A opäť podobným postupom, ale za náhrady 4-chlórpyrid-3amínu a 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoylchloridu zodpovedajúcimi množstvami 2,6-dichlóranilínu a 3-(exo-8,9,10-trinorbornvl-2oxy)-4-metoxybenzoylchlorid (príprava viď referenčný príklad 14) bol pripravený N-(2,6-dichlórfenvl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2oxy)-4-metoxybenzamid, teplota topenia 106 - 107 C
Elementárna analýza : vypočítané : 62,1 % C, 5,2 % H, 3,45 % N nájdené : 61,8 % C, 5,2 % H, 3,2 % N
P r í k 1 a d 18
Zlúčeniny AO, AS, AT, BD, BH, BJ a BK
Za použitia podobného postupu tomu, ktorý bol opísaný v príklade 6 s tým, že sa nahradí 4-amino-3,5-dichlórpyridín, použitý tam ako východisková zlúčenina vhodným množstvom zodpovedajúceho amínu, boli pripravené:
Ν-( 3,5-clichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopenty loxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 191 - 193 “C
Elementárna analýza : vypočítané : 53,1 % C, 4,5 % H, 18,6 % Cl, 10,8 % N nájdené : 53,1 % C, 4,4 % H, 18,6 % Cl, 10,9 % N
N-(2,3,5,6-tetrafluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, b. t. 178 - 180 °C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 56,25 % C, 4,2 % H, 7,3 % N nájdené : 56,0% C, 4,1% H, 7,2% N
M--3,5-dichlór-2,6-dif luórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid, teplota topenia 188 - 190 “C
Elementárna analýza : vypočítané : 51,8 % C, 3,9 % H, 6,7 % N, 17,0 % Cl, nájdené : 51,5 % C, 3,8 % H, 6,8 % N, 17,0 % Cl
N-(5-kyan-3-metylizotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy~ benzamid, teplota topenia 163 - 164 “C
Elementárna analýza :
vypočítané : 60,5 % C, 5,85 % H, 11,8 % N nájdené : 60,0 % C, 5,3 % H, 11,7 % N
N-(2,6-dichlór-4-karbamoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, b. t. 245 - 247 ’C.
Elementárna analýza :
vypočítané : 54,4 % C, 5,0 % H, .6,35 % N nájdené : 54,0 % C, 4,5 % H, 6,4 % N a
N-(3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4metoxybenzamid,ŕ í' >
L t teplota topenia 188 - 190 “C’
Elementárna analýza :. ľ vypočítané : 53,94 % C, 4,0 % H, 7,0 % N, 8,85 % Clf nájdené : 53,7 % C, 3,95 % H, 6,81 % N, 8,9 % Cl4 ť
A opäť, za použitia obdobného postupu, ale za náhrady
4~ami.no-3,5--dichlórpyridínu a 3-cyklopentyloxy-4--metoxy-benzoylchloridu zodpovedajúcimi množstvami 4-amino-3,5-dibrómpyridínu a
3-butoxy-4~metoxybenzoylchloridu (príprava viď referenčný príklad -, • · 4
3) bol pripravený · ,'t x'p F
M-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 160 - 162 “C
Elementárna analýza :/ i vypočítané : 44,6% C, 4,0% H, 6,1% N nájdené : 44,6%C,3,0%H,6,l%N .£
Príklad 19J
Zlúčeniny AR, BA a BB
J í :· i
Pri postupe obdobne, ako sa to opisuje v príklade 1, alej náhradou 2,6-difluóranilínu, použitého ako východiskovú látku,i vhodnými množstvami zodpovedajúcich amínov, boli pripravené:
l
N-(4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,I i
í teplota topenia 178 - 180 °C;
Elementárna analýza ::
vypočítané : 64,0 % C, 5,7 % H, 7,9 % Ni nájdené : 64,1 % C, 5,7 % H, 7,5 % N’
N-(3-metyl-5-brómizotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxy- t benzamid, [ teplota topenia 160 - 162 °C
Elementárna analýza : vypočítané : 49,6 % C, 4,7 % H, 6,8 % N nájdené : 50,0 % C, 4,7 % H, 6,8 % N a
N-(3,5-dimetylizotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, teplota topenia 140 - 141 “C
Elementárna analýza : vypočítané : 62,4 % C, 6,4 % H, 8,1 % N nájdené : 62,4 % C, 6,35 % H, 8,0 % N
Referenčný príklad 1
Do miešaného roztoku 2,00 g 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu v 20 ml suchého dimetylformamidu sa pridáva po častiach 0,56 g 60%-nej disperzie hydridu sodíka v oleji a reakčná zmes sa potom zahrieva hodinu na 50 °C. Prikvapkáva sa pomaly 2,36 g cyklopentylbromidu a reakčná zmes sa ďalej mieša za zahrievania na 50 °C 22 hodín. Potom sa zriedi pridaním 100 ml vody a všetko sa extrahuje dvakrát za použitia vždy 100 ml dietyléteru. Éterické extrakty sa spoja, po vysušení bezvodým síranom sodným a filtráciou. sa zahustením filtrátu získa 1,65 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu vo forme nazlátleho oleja.
Podobným spôsobom, ale náhradou za cyklopentylbromid použitím vhodných množstiev cyklohexylbromidu, butylbromidu a propylbromidu možno pripraviť:
3-cyklohexyloxy-4-metoxybenzaldehyd vo forme nazlátleho oleja.
Elementárna analýza :
vypočítané : 71,8% C, 7,7% H nájdené : 71,8% C, 7,8% H Í · t
3-butoxy-4-metoxybenzaldehyd vo forme svetlohnedého oleja, J
NMR-spektrum (CDClg): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,96 | (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 9,8 (s, LH) 73-propoxy-4-metoxybenzaldehyd,
NMR-spektrum (CDC13): 9,85 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Referenčný príklad 2
Do miešaného roztoku 100 ml manganistanu draselného vo vode (nasýtený roztok) sa pridáva 7,4 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu (príprava viď referenčný príklad 1) a 3,4 g uhličitanu sodného, reakčná zmes sa mieša hodinu pri teplote 50 “C, ochladí sa na teplotu miestnosti a okyslí sa pridaním koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny, a na to sa pridáva vodný roztok hydrogénsiričitanu sodného tak dlho, až vznikne bezfarebný roztok. Ten sa extrahuje dvakrát do 100 ml dichlórmetánu, spojený organický extrakt sa vysuší ’ bezvodým síranom horečnatým a po filtrácii sa zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje z dietyléteru a vo výťažku 4,78 g sa takto • izoluje kyselina 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoová vo forme bielych kryštálov.
NMR-spektrum (CDC13): 1,7 (s, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 6,9 (bs, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
Elementárna analýza :
vypočítané :66,1%C,6,8%H nájdené : 65,6% C, 6,8% H
Podobným postupom, ale za použitia vhodne substituovaných derivátov benzaldehydu, pripravených postupom podía referenčného príkladu 1, boli pripravené:
kyselina 3-cyklohexyloxy-4-metoxybenzoová vo forme bielej pevnej látky, teplota topenia 158 - 160 “C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,2 - 2,1 (m, 1 OH), 3,94 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (Š, 1H), 7,75 (d, 1H), kyselina 3-butoxy-4-metoxybenzoová vo forme bielej pevnej látky,
teplota topenia 130 - 132 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m i, 2H), 1,85 (m, 2H) ,
3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7, 75 (d,
1H) a
3-propoxy-4-metoxyben: zoová kyselina,
NMR-spektrum (CDC13): 7,76 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (d , 1H),
4,04 (t, 2H), 3,94 (s , 3H) , 1,9 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) •
Referenčný príklad 3
A
Do 20 ml tionylchloridu sa pridáva za miešania a po častiachA;
5,0 g kyseliny 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoovej (príprava viď referenčný príklad 2) a roztok sa potom zahrieva 3 hodný na 85 °C. Pridá sa 50 ml toluénu a zahustením reakčnej zmesi sa získaJ
4,12 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzoylchloridu vo forme oleja,[ ktorý pomaly kryštalizuje.í i NMR-spektrum (CDC13)::
1,6 - 1,7 (m, 2H), 1,8 - 1,95 (m, 4H), 1,94 - 2,05 (m, 2H), 3,94- á(s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (q, 1H).[ i
i
Elementárna analýza :A vypočítané : 61,3 % C, 5,94 % H, 13,92 % Cl · ;;
nájdené : 61,3 % C, 5,94 % H, 13,9 % Cl 'Za obdobného postupu, ale za použitia zodpovedajúceho množstva vhodne substituovaného derivátu kyseliny benzoovej (príprava vid’ referenčný príklad 2), boli pripravené:
3-cyklohexyloxy-4-metoxybenzoylchlorid vo forme bezfarebnej i pevnej látky f/?·
3-butoxy-4-metoxybenzoylchlorid vo forme mierne nahnedlého oleja a 1
3-propoxy-4-metoxybenzoylchlorid,
NMR-spektrum (CDC13):
7,82 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Referenčný príklad 4
Do miešaného roztoku 40 g 4-aminopyridínu v 500 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pri teplote 80 C prikvapká 200 ml vodného roztoku peroxidu vodíka (hmotnostné 15%-ného), pričom sa teplota udržuje v rozmedzí 80 - 86 “C. Po . .
ochladení sa roztok alkalizuje prikvapkanín 50%-ného vodnéhoí roztoku hydroxidu sodného, teplota sa pritom udržuje pod 15 “CS a vzniknutý vločkovitý vyzrážaný produkt sa prekryštalizuje z toluénu, čím sa získa 61,5 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu o b.t. 161,5 až 162,5 “C./
Referenčný príklad 5
Do roztoku 47 g 4-aminopyridínu v 355 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pridáva po častiach a pri teplote 80’ y “C 550 ml vodného roztoku chlornanu sodného (15% hmôt. podľa objemu). Reakčná zmes sa ochladí na 30 °C, alkalizuje sa potom za použitia 300 ml 35%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného, čo /<
trvá 20 minút. Zmes sa ďalej mieša za chladenia 30 minút, J filtruje sa, pevný podiel sa dobre premyje vodou, suší sa pri 60 š “C a získa sa tak 69,5 g 4-amino-3,5-dichlórpyriťlínu. r
Referenčný príklad 6
K roztoku 66 g 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu a 39,6 g kyseliny sulfamovej v 500 ml ľadovej kyseliny octovej sa počas hodiny prikvapkáva roztok 35 g chloristanu sodného v 150 ml vody.
Reakčná zmes pridaním 500 pevná biela a získa sa sa mieša pri teplote 20 “C hodinu, potom sa zriedi ml vody, ktorá sa pridáva počas 30 minút. Vznikla látka sa premyje po filtrácii vodou, vysuší sa tak, 60,9 g 3-rcyklopentyoloxy-4-metoxybenzoovej kyseliny vo forme bielych kryštálkov.
Elementárna analýza : vypočítané : 66,1 % C, 6,8 % H nájdené : 65,8 % C, 6,7 % H
Referenčný príklad 7
Do roztoku 17,5 g trifenylfosfínu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pridáva roztok 13,5 g diizopropylazodikarboxylátu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu a k miešanému roztoku sa ďalej pridáva · roztok 5,0 g endo-8,9.10-trinorboneolu v 50 ml tetrahydrofuránu a ďalej potom roztok 10,2 g 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa zhrieva 15 hodín do varu pod spätným chladičom, a všetko sa extrahuje do 300 ml za použitia 100 ml vody, dvakrát hydroxidu sodného - vždy 100 ml ml. Po vysušení bezvodým síranom získa olej, ktorý sa za eluovania pentánu tým 8,2 g 3-( ochladí sa, vleje do 600 ml vody dietyléteru. Extrakt sa premyje za použitia 1 M vodného roztoku - a ďalej dvakrát vodou po 100 sodným sa zahustením filtrátu čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli a etylacetátu (95 na 5, objemovo) a získa sa exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy-4-metoxybenzaldehydu h
§
i»
O b.t. 56 - 61 ’C.
Referenčný príklad 8 | ' ' r
Do miešanej suspenzie 50 g 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehyduC v 200 ml vody sa pri teplote medzi 0 až 5 “C prikvapká 200 mlΊ’ vodného roztoku hydroxidu sodného, a na to sa v tom istomí teplotnom rozmedzí prikvapká 38 ml benzoylchloridu. Za nezmenenejL teploty sa reakčná zmes mieša ešte hodinu, potom sa nechá[ vytemperovať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 2 hodiny.
Takto získaný roztok sa extrahuje dvakrát vždy do 200 ml. j chloroformu a spojený organický extrakt sa premyje použitím 200/ ml vody, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a po filtrácii sa filtrát zahustí. Získa sa tým, 35,2 g 2-metoxy-5-formylfenyl-| benzoátu o b.t. 70 - 72 ‘C.
Referenčný príklad 9j / .
• ... v J
K miešanému roztoku 28 g manganistanu draselného v 200 mlj ŕ acetónu sa pridáva 35,2 g 2-metoxy-5-formylbenzoátu (viď referenčný príklad 8) a získaná reakčná zmes sa vychladí' v ľadovom kúpeli, reakcia je búrlivá. Za teploty miestnosti sa potom reakčná zmes mieša 3 hodiny, zahustí sa a k zvyšku sa pridá 300 ml nasýteného vodného roztoku nátriummetabisulfitu. Pevný biely podiel, ktorý sa vylúči, sa odfiltruje, premyje za použitia i
200 ml vody a sušením sa takto získa 29,3 g kyseliny 3-benzoyloxy-4-metoxybenzoovej, teplota topenia L80 - 183 ‘C.
Referenčný príklad 10
K roztoku 29,3 g kyseliny 3-benzoyloxy-4-metoxybenzoovej (viď referenčný príklad 9) v 300 ml toluénu í
tionylchloridu, reakčná zmes sa zahrieva kúpeli, ochladí sa, filtruje a zahustí, sa pridáva 30 ml 6 hodín na parnom čím sa získa 28,7 g 3-henzoyloxy-4-metoxybenzoylchloridu, teplota topenia 120
- 122 ’C.
i.ľ t i
Referenčný príklad 11
Obdobným postupom, ako je opísané v príklade 8, ale za použitia 3-benzoyloxy-4-metoxybenzoylchloridu (príprava viď* í? referenčný príklad 10) a 4-am.ino-3,5-dichlórpyridínu (príprava viď referenčný príklad 4) ako východiskových látok sa pripraví|
N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-benzoyloxy-4-metoxybenzamid, teplotaí topenia 191 - 192 ’C.
Referenčný príklad 12 · f ŕ
K roztoku 13,4 g N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-benzoyloxy-4-ŕ metoxybenzaldehydu (príprava viď referenčný príklad 11) v 160 mlf metanolu a 60 ml vody sa pridá 18 g bezvodého uhličitanuj draselného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu noci. Pridaním 2 N roztoku chlorovodíkovej kyseliny sa hodnota pH, upraví na 7, všetko sa zahustí, k zvyšku sa pridá 100 ml vody,’ t pevný podiel sa odfiltruje a vysusi, získa sa. tym 8,8 g N-(3,5~, dichlórpyrid-4-yl)-3-hydroxy-4-metoxybenzamidu, teplota topenia[
227 - 228 “C.J
Referenčný príklad 13
Postupuje sa obdobne ako v referenčnom príklade 2, ale ' ' í použijú sa zodpovedajúce vhodné množstvá 3-(exo-319.10-tri-<
norbornyl-2-oxy)-4-metoxybenzaldehydu (viď referenčný príklad 7)í a (R)-3-(exo-8,9,10-trinorborny1-2-oxy)-4-metoxybenzaldehydu, ako aj (S)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4-metoxybenzaldehydu (podobne pripravených z (R)-endo-8.9.10-trinorborneolu a ' í: (S) -endo-8,9.10-trinorborneolu, ako je to opísané v európskom' patentovom spise 042 83 02 A2 možno pripraviť:
kyselinu 3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-hydroxy-4-metoxybenzoovú, teplota topenia 155 - 156 °C,. ‘ í .'J kyselinu (R)-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-hydroxy-4-metoxy-Ί benzoovú, teplota topenia 155 - 156 °C ai kyselinu (S)-3-(exo)-8,9,i0-trinorbornyl~2-hydroxy-4-metoxybenzoovú, teplota topenia 155 - 156 °C.
Referenčný príklad 14
Podobným postupom, ako bolo opísané v 3, ale za použitia zodpovedajúcich zodpovedajúcich derivátov benzoovej kyseliny v referenčnom príklade 12), boli pripravené:
referenčnom príklade množstiev vhodných (príprava viď vyššie
3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-hydroxy-4-metoxybenzooylchlorid, (R)-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-hydroxy-4-metoxybenzooylchlorid a
(S)-3-(exo)-8,9,10-trinorbornyl-2-hydroxy-4-metoxybenzooylchlorid.
Tieto všetky látky boli získané v olejovitej forme.
Do rozsahu tohto vynálezu spadajú aj farmaceutické prípravky, I alebo vhodným obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca jej farmaceutický vhodnú soľ spolu s farmaceutický nosičom a krycou vrstvou.
• V klinickej praxi parenterálne, rektálne inhalačné.
možno tieto zlúčeniny a prípravky alebo orálne, ale s výhodou sa podávať podávajú obsahom zlúčenín podľa tohoto vynálezu či ich farmaceutický vhodných solí možno pripravovať bežnými postupmi. Tak je napríklad možno zlúčeniny podľa rozpustiť čí nebulizačný ako aerosol pevný nosič
Vhodné prípravky s farmaceutický či ich farmaceutický vhodné soli vhodnom nosiči suspenzia adsorbovať · inhaláciu na použitie alebo roztok či absorbovať pevného prášku.
ako v podaní na vhodný tohoto vynálezu suspendovať vo prostriedok či alebo sa môžu na použitie na ϊί
F'5' l
J • c.
f.
Pevné pilulky, prípravky. pre prášky a granulky. V takýchto pevných orálne podávanie zahrňujú tablety, prípravkoch je •R jedna alebo viac aktívnych zložiek, prípadne s najmenej jedným i inertným rozpúšťadlom, ako je škrob, sacharóza alebo laktóza. ;
Prípravok môže obsahovať, ako je to konečne obvyklé v bežnej >
praxi, ďalšie látky okrem inertných nosičov, ako sú činidlá | klzné, napríklad horečnatá sol kyseliny steárovej. . J
Kvapalné prípravky pre orálne podávanie zahrňujú farmaceutický vhodné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy · . | a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, ako sa na tomto úseku bežne používajú, ako je voda a kvapalný parafín. Takéto prípravky môžu obsahovať okrem kvapalných riedidiel adjuvantia, ako sú ' zmáčadlá a suspenzné činidlá, prípadne sladidlá, príchute,I parfumy a konzervačné činidlá. Prípravky podlá tohto vynálezu preJ orálne podávanie zahrňujú ešte kapsle v absorbovatelnomJ materiáli, ako je želatína, s obsahom jednej či viacerých aktívnych zložiek spolu s riedidlami a excipientmi alebo bez nich. .’ / ·. ’ · .; í?
Kompozície podľa tohto vynálezu pre parenterálne podávanie/.* zahrňujú sterilné vodné, vodo-organické i organické roztoky,i suspenzie a emulzie. Ako príklady organických rozpúšťadiel alebo· suspenzných činidiel možno uviesť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako je olivový olej a injikovatelné organické estery, ako je etylester kyseliny olejovej. Kompozície môžu taktiež obsahovať adjuvantia, ako sú .3 činidlá stabilizačné, konzervačné, zmáčadlá, emulzifikátory f a disperzné činidlá. Môžu sa sterilizovať, napríklad filtráciou filtrom, ktorý zadržuje mikroorganizmy alebo prísadou sterilizačných činidiel do vlastného prípravku,, ďalej ožiarením
I alebo zahriatím.
i
Pevné prípravky pre rektálne podávanie zahrňujú čipky, ;
pripravované v zhode so známymi postupmi a obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu podľa tohoto vynálezu, teda všeobecného vzorca I. i í
J , I
Percento účinnej zložky v prípravku podlá tohoto vynálezu / í
možno obmieňať, je nutné len dbať na to, aby podiel účinnej látky · !
Κί·· H E
L v dávke zodpovedal očakávanej odozve. Pochopiteľne je možné súčasne podať niekoľko jednotiek dávkovacej formy, pričom dávku urči lekár a je závislá na požadovanom terapeutickom účinku, na ceste podávania, na dobe trvania účinku a na stave pacienta. U dospelých robí dávka obvykle od asi 0,001 do asi 50, s výhodou od asi 0,001 do asi 5 mg/kg hmotnosti tela pri inhalovaní.
V ďalších príkladoch sú opísané farmaceutické prípravky podľa tohoto vynálezu.
Kompozičný príklad 1
Dokonale sa premiešava po dobu 30 minút v mechanickej trepačke či podobnom miešacom zariadení 1,0 g N- (2,6-difluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamidu (stredná veľkosť čiastočiek 3,5 mikrónov) a laktóza (stredná veľkosť čiastočiek 72 mikrónov). Získanou zmesou sa plnia (25 mg) tvrdé želatínové kapsle č.3 a získa sa tak produkt na použitie napríklad na inhalovanie suchého prášku.
Kompozičný príklad 2
Premiešava sa po dobu 30 minút v mechanickom zariadení 1,0 n N-( 3,5-dic.hlórpyrid-4-yl )-3-cyklopentyloxy-4-metoxy-benzamidu (strelná veľkosť čiastočiek 3,5 mikrónov) s laktózou (stredná veľkosť čiastočiek 72 mikrónov). Získanou zmesou sa plní (á 25 mcj) kapsle z tvrdej želatíny č. 3, takže sa tým získa produkt, vhodný napríklad na inhalovanie pevného prášku.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzamidy a ich deriváty všeobecného vzorca I (I)
    R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až do 4 atómov uhlíka,
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricykloalkylovú skupinu až do 10 atómov uhlíka,
    R3 znamená prípadne substituovanú fenylovú, naftylovú alebo heterocyklylovú skupinu a
    Z znamená kyslík alebo síru a pokiaľ heterocykloalkylová skupina obsahuje jeden či viac dusíkových atómov, tiež zodpovedajúce N-oxidy ako aj farmaceutický vhodné zodpovedajúce soli.
  2. 2. Benzamidy podľa nároku 1, kde heterocykloalkylovou skupinou je päť-, šesť- alebo sedemčlenná heterocyklylová skupina, obsahujúca jeden či viac heteroatómov ako je kyslík, síra alebo dusík a prípadnými substitueritami fenylovej, naftylovej alebo heterocyklylovej substituentov zo skupiny, ktorú skupiny, prípadne substituované raz skupiny je jeden či viac tvoria halogény, alkylové či viackrát halogénmi, ďalej skupiny arylové, arylalkylové, alkoxylové, aryloxylové, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, ďalej skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové, alkanoylové, aroylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, hydroxylové, hydroxyalkylové, formylové, alkanoylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, kyanové skupiny a nitroskupiny, pričom aminoskupiny, karbamoylové. a sulfamoylové skupiny môžu byť samé substituované raz či dvakrát alkylovým substituentom, pričom všetky arylové skupiny a časti, pokiaľ nie je uvedené inak, sú skupinami fenylovými a naftylovými, prípadne so substitúciou jedným či viacerými substituentmi zo skupiny, ktorú tvoria halogény a alkylové či alkoxylové skupiny a všetky alkylové skupiny a časti, pokiaľ nie je uvedené inak, sú priame alebo rozvetvené a obsahujú až do 4 uhlíkových atómov.
  3. 3. Benzamidy podľa nárokov 1 alebo 2, kde R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka.
  4. 4. Benzamidy podľa nároku 3, kde najmenej jeden zo všeobecných symbolov má ďalej uvedený význam:
    (í) R1 znamená metylovú skupinu (ii) R2 znamená propylovú, butylovú, nonylovú, dodecylovú, cyklohexylovú, 8,9,10-trinorbornylovú alebo cyklopentylovú skupinu a/alebo o
    (iii) RJ znamená prípadne substituovanú skupinu pyrazinylovú, pyrimidinylovú, izoxazolylovú alebo pyridylovú alebo zodpovedajúci ich N-oxid alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu s tým, že ďalšie symboly majú významy, ako to bolo uvedené.
  5. 5. Benzamidy podľa nároku 4, kde R2 znamení cyklopentylovú skupinu a R3 znamená prípadne substituovanú pyridylovú skupinu.
  6. 6. Benzamidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe -2alebo v polohách -2- a -6-.
  7. 7. Benzamidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R3 znamená heterocyklylovú skupinu, substituovanú v jednej či oboch polohách bezprostredne vedia miesta naviazania na zvyšok š molekuly. j t
  8. 8. Benzamidy podlá nároku 1: .. í . ' t '.j N-(2,6-difluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    I
    L
    N-(2-chlór-6-fluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, I
    N-(2-trifluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,4, 6-tr.ichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, f
    N- ( 2,6-d.ibrómfenyl) -3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- ( 2-c.hlór~6-metylfeny 1)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, /
    M-(2, 6-dichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-fluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-fenyl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-chlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(3-chlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(4-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-dimetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-metyltiofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    ΠΓ' ·
    N-(2-brómfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-metoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-aminosulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-benzoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-kyanofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2, 5-dichlórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    M-(3-metylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    Π- ( 2-n.itrof enyl) -3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzan'.id,
    N-(2-dimetylaminofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-acetylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2~hydroxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-metylsulfonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-dif luórf enyl )-3-cyklopentyloxy-4-metoxybe.nzamid,
    N- (2,6-difluórfenyl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-difluórfenyl)-3-propoxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2-chlórfenyl)-3-cykopentyloxy-4-metoxytiobenľamid,
    N-(4-chlórpyrid-3-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-pyrid-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-pyrazín-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-pyrimidín-2-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- (3-metylpyrid-2-yl )-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-pyrid-3-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    M-(3 -chlórpyrid-2-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    II-(3-chlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid/
    N-pyrid-4-yl-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-( 3,5-dichlórpyrid-4-yl )-3-cyklopentyloxy-4-meť.oxybenzamid,
    N-( 3,5-diiuetylizoxazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid/
    N-(4,6-dichlórpyrimid-5-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,3,5,6-tetrafluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-3,5-dichlór-2,6-difluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,4,6-trifluórfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    3,5-dichlór-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamido)-pyridínN-oxid,
    N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4metoxybenzamid,
    N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklohexyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- ( 3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid,
    N~( 3--metyl-5-brómizotiazol-4-yl )-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid, i!-( 3,5-dimetyl.izotiazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(3,5-dimetylpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-meťoxybenzamid,
    N-(5-kyan-3-metylizoxazol-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-dichlór-4-metoxyfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-dichlór-4-kyanofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- (2,6-dichlór-4-karbamoylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- (2,6-dichlór-4-aminof enyl) -3-cyklopentyloxy-4--metoxybenzamid,
    N-(3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)-3-butoxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-dichlór-4-metoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- (4-acety l.amino-2,6-dichlórfenyl) -3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- (3,5-dichlórpyrid-4-yl)-nonyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- ( 2, r>-d.i.chlór-4-f ormylf enyl)-3-cyklopentyloxy-4“metoxybenzamid,
    N-(2,6-dichlórfenyl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)-4-metoxybenzamid,
    N-(2,3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N-(2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid,
    N- ( 2,6-dichlór-4-hydroxymetylfenyl)-S-cyklopentyloxy-A-metoxybenzamid,
    N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl)-3-dodecyloxy-4-metoxybenzamid, (R) -N-(3,5-dichlórpyrid-4-vl)-3-(exo-8,9.10-trinorbornyl-2-oxy)-
    4-metoxybenzamid, (S) -N-(3,5-dichlórpyrid-4-vl)-3-(exo-8,9,10-trinorbornyl-2-oxy)4-metoxybenzamid alebo,
    N-(2,6-dichlór-4-nitrofenyl)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzamid alebo zodpovedajúca farmaceutická vhodná soľ ktoréhokoľvek z nich.
  9. 9. Spôsob výroby benzamidových derivátov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (a) pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca II cox1 kde (II)
    R1 a R2 majú významy, uvedené v nároku 1 a (III)
    X1 znamená halogén, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III nh2r3 kde
    R3 má významy, uvedené v nároku 1, alebo (ii) že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
    I kde
    R1, R3 a Z majú významy, uvedené v nároku 1, zlúčeninou všeobecného vzorca V
    R2X2 (V) kde
    R2 má významy, uvedené v nároku 1 a
    X znamena halogén, prípadne sa prevádza zlúčenina všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca la prípadne sa prevádza takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I na zodpovedajúcu sol.
  10. 10. Farmaceutický prípravok, obsahujúci derivát benzamidu všeobecného vzorca T podľa nároku 1 alebo jeho zodpovedajúcu farmaceutický vhodnú soľ spolu s farmaceutický vhodným nosičom a krycou vrstvou.
  11. 11. Spôsob liečenia ľudských pacientov či zvierat, trpiacich alebo náchylných k stavom, ktoré možno zlepšiť, podávaním inhibítorov cyklickej AMP fosfodiesterázy s tým, že sa spôsob vyznačuje podávaním účinného množstva benzamidového derivátu podľa nároku 1 alebo zodpovedajúce farmaceutické vhodné soli.
SK809-93A 1991-01-28 1992-01-28 Benzamides SK80993A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919101777A GB9101777D0 (en) 1991-01-28 1991-01-28 New compositions of matter
GB919117727A GB9117727D0 (en) 1991-08-16 1991-08-16 New compositions of matter
PCT/GB1992/000153 WO1992012961A1 (en) 1991-01-28 1992-01-28 Benzamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK80993A3 true SK80993A3 (en) 1993-12-08

Family

ID=26298343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK809-93A SK80993A3 (en) 1991-01-28 1992-01-28 Benzamides

Country Status (20)

Country Link
EP (3) EP0669311B1 (sk)
JP (1) JP2664538B2 (sk)
AT (2) ATE165334T1 (sk)
AU (2) AU664694B2 (sk)
CA (1) CA2101423C (sk)
CZ (1) CZ281894B6 (sk)
DE (2) DE69225245D1 (sk)
DK (1) DK0497564T3 (sk)
ES (1) ES2081563T3 (sk)
FI (1) FI933357A (sk)
GR (1) GR3018544T3 (sk)
HU (2) HUT64942A (sk)
IE (1) IE71647B1 (sk)
IL (1) IL100788A (sk)
MX (1) MX9200344A (sk)
NO (1) NO932701L (sk)
NZ (1) NZ241427A (sk)
SK (1) SK80993A3 (sk)
TW (1) TW274541B (sk)
WO (1) WO1992012961A1 (sk)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1993025517A1 (en) * 1992-06-15 1993-12-23 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
JP3775684B2 (ja) * 1992-07-28 2006-05-17 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
GB2269992A (en) * 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9311282D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
SI0706513T1 (en) * 1993-07-02 2002-10-31 Altana Pharma Ag Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
GB9315595D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
EP0711282B1 (en) 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ATE196765T1 (de) * 1994-07-22 2000-10-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofurane
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
TW334337B (en) * 1994-11-07 1998-06-21 Novartis Ag Preparation and composition for a compound of controlling and preventing phytopathogenic fungi
WO1996018399A1 (en) 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Aryl thioxanthines
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9507297D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772396A (en) * 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
ATE237589T1 (de) * 1995-06-07 2003-05-15 Pfizer Catecholdiether-derivate verwendbar als pharmazeutische mittel
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO1998023620A1 (en) * 1996-11-28 1998-06-04 Cheil Jedang Corporation Cathecol derivatives and a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
AU5337498A (en) 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2222614T3 (es) 1997-11-12 2005-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
CZ20004350A3 (cs) * 1998-05-22 2002-02-13 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6303645B1 (en) 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
NZ510719A (en) 1998-10-06 2003-02-28 Dainippon Pharmaceutical Co 2,3-disubstituted pyridine derivatives exhibiting phosphodiesterase IV inhibitory activity
JP4336913B2 (ja) * 1999-02-12 2009-09-30 大塚製薬株式会社 アミド誘導体の製造方法
DE60006663T2 (de) 1999-05-11 2004-10-07 Mitsubishi Chem Corp Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung
KR100473967B1 (ko) * 1999-05-25 2005-03-07 씨제이 주식회사 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
EP2258689A1 (en) 2000-03-16 2010-12-08 Biolipox AB Benzylated PDE4 inhibitors
CA2407780A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
ATE369853T1 (de) 2001-03-12 2007-09-15 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung
CN1537018A (zh) 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
US20040146561A1 (en) 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6822114B1 (en) * 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
BRPI0409747A (pt) 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
CA2561047C (en) * 2004-04-08 2013-07-16 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
ES2351161T3 (es) * 2005-05-03 2011-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibidores de la fosfodiesterasa a base de azol.
MY154498A (en) 2007-05-16 2015-06-30 Takeda Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012088420A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase modulators and usese thereof
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2081563T3 (es) 1996-03-16
ATE132134T1 (de) 1996-01-15
ATE165334T1 (de) 1998-05-15
HUT64942A (en) 1994-03-28
DE69207017D1 (de) 1996-02-08
DE69225245D1 (de) 1998-05-28
IE71647B1 (en) 1997-02-26
EP0497564A1 (en) 1992-08-05
FI933357A0 (fi) 1993-07-27
TW274541B (sk) 1996-04-21
CZ152893A3 (en) 1994-04-13
CA2101423A1 (en) 1992-07-29
JP2664538B2 (ja) 1997-10-15
JPH06504782A (ja) 1994-06-02
EP0497564B1 (en) 1995-12-27
EP0669311B1 (en) 1998-04-22
NZ241427A (en) 1994-08-26
AU1188192A (en) 1992-08-27
FI933357A (fi) 1993-08-19
AU664694B2 (en) 1995-11-30
GR3018544T3 (en) 1996-03-31
WO1992012961A1 (en) 1992-08-06
NO932701D0 (no) 1993-07-27
HU211679A9 (en) 1995-12-28
EP0669311A1 (en) 1995-08-30
DK0497564T3 (da) 1996-01-29
NO932701L (no) 1993-09-21
CZ281894B6 (cs) 1997-03-12
IL100788A0 (en) 1992-09-06
IL100788A (en) 1997-01-10
MX9200344A (es) 1993-03-01
IE920247A1 (en) 1992-07-29
EP0569414A1 (en) 1993-11-18
AU4565196A (en) 1996-05-02
DE69207017T2 (de) 1996-09-05
CA2101423C (en) 2003-04-08
HU9302199D0 (en) 1993-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK80993A3 (en) Benzamides
CA2683557C (en) Inhibitors of histone deacetylase
AU686115B2 (en) Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
DE602004010820T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-aryl-nicotinamidderivaten
DE60006054T2 (de) Herstellungsverfahren für Pyridinderivate
HU218794B (hu) Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
KR20010013026A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
EP0119428A2 (de) Biscarboxamide zur Bekämpfung von Erkrankungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE68916979T2 (de) Alkylen-diamine.
JPH02229148A (ja) 血糖低下活性アミジン化合物およびグアニジン化合物
JP6033788B2 (ja) 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用
CA2888369A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
DE102004022672A1 (de) Substituierte Azachinazoline
WO2009053999A2 (en) Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
EP0004904B1 (de) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
PL169994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzamidu
NZ749473A (en) Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity
JPH07233163A (ja) 置換ピリジンスルホンアミド系化合物、それらを含有する除草剤並びにそれらの化合物の製造方法
JPH0581589B2 (sk)
DD281376A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten basischen 2-aminotetralinen