DD281376A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten basischen 2-aminotetralinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen der allgemeinen Formel * in welcher die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die neuen Verbindungen koennen als Wirkstoff in Arzneimitteln verwendet werden. Mit ihrer Wirkung auf den Serotonin-1-Rezeptor eignen sie sich zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie von Angst-, Spannungs- und Depressionszustaenden, zentralnervoes bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstoerungen. Formel (I){2-Aminotetraline; Herstellungsverfahren; Arzneimittel; serotenin-Rezeptor}
Description
28137«
-1-
Verfahren zur Herstellung von substituierten basischen 2-Aminot et raunen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen, die als Wirkstoff in Arzneimitteln verwendet werden können«,
Aus der EP-A1-41 488 ist bekannt, daß am Stickstoff mono- oder dialkylsubstituierte 2-Aminotetraline auf das Zentralnervensystem wirken.
Ebenso ist bekannt (Biochem, Pharmacol» 21 (^), 883-92), daß 2-(N-2'-Chloropropyl~N~propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid irreversibel an verschiedenen 5-HT-Rezeptor-Typen bindet,
Darüber hinaus ist 2-(N-3-Hydroxypropyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Zwischenprodukt zur Herstellung von ZNS-wirksamen Stoffen bekannt (Eur. J. Pharm. 12J, 67-81, 1986)O
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Suche nach neuen Arzneimitteln mit verbesserten Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden können,,
Es wurden neue substituierte basische 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (I)
28(37(5
I , ^J
OR1 in welcher
10 rI - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und 15
- für eine Gruppe der Formel
A A A *
·* (CHo )a"R t -CHo~CH = CH~(CHo)l""R ι "CHo-C = C-(CHo)K-R ι
20 Γ==\ /<CH2>C\
-CH2-<. J oder -CH X steht,
(CH2)b-R4
wor in 25
a - eine Zahl 1 bis 10 bedeutet,
b - eine Zahl O, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
30 c- eine Zahl O, 1 oder 2 bedeutet,
d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
X - Sauerstoff, Schwefel oder NR5 bedeutet, 35
Le A 24 826-Ausland
wobei 5
R5 - für Wasserstoff oder Cycloalkyl stehtf oder
- für Alkyl eteht, das durch Halogen, Hydroxy Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyloder Sulfamoyl substituiert sein kann,
oder
- für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzyleulfonyl, Formyl, Carbamoyloder Sulfamoyl steht,
und r4- Cyano oder
- eine Gruppe der Formel
-OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SO1nR10, -NR11R12,
/(CH2 )CN oder -CH X bedeutet,
wobei
c,d und X die oben angegebene Bedeutung haben,
A - für Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Acyl
oder Alkoxycarbonyl steht,
oxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Tetrahydro-
naphthalin-1-yl oder Benzothiadiazolyl steht, Le A 24 826-Ausland
813 7
R7 - "ir Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,
- fur Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder AralkyJ
stehen, 10
R10 - für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R** und R1^ gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
stehen, wobei die Arylreste durch Halogen,
substituiert sein können,oder - fur eine Gruppe der Formel
-COR13 oder -SO2R14 stehen,
wor in
- eine Gruppe NHR1^ bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genann·ten Reste bis zu 3-fach gleich oder
verschieden durch Alky!, Alkoxy, Al-
2 8 I 3 7 A
kylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, TrifluormeLhoxy, Trifluormethyl-
thio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Ha
logen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu
3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkyl-amino oder Dialkylamino substituiert
sein können, oder
- eine Gruppe NR8R9 bedeutet,
wöbe i 25
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben
und 30
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxysubstituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylreßte bis zu 3-fach
gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkuxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri fluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
oder wobei
und R1^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen
Ring der Reihe
H2C-(CH2Jn
C CH;
"N
/N
NH ^N^
<CH2>
'-Ν
-(CHo)n
N^SOo ,
<CH2>n
•ο O" T ^0 ο' 7 ^o
^N^
<CH2>n
oder -N N-R"
bi lden,
worin
η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
Le A 24 826-Ausland
- 7
oder δ in welcher
F^ und R3 - gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe
der Formel
/(CH.>)C\
-N Y bilden, NV
worin
c und d dir oben angegebene Bedeutung haben, und
Y - Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel NR5 oder CH(CH2)e-NHR5 bedeutet,
wobei
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
und 25
e - für eine Zahl C bis 4 steht,
wobei jedoch
R3 nicht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn R1 - für Methyl und R2 für Propyl steht,
und wobei 35
R3 nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn Le A 24 826-Ausland
-8-
R1 - für Wasserstoff oder Methyl und R2 flir Wasserstoff, Propyl oder Propionyl steht,
and deren Salze gefunden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Stoffe zeigen überraschenderweise eine gute Wirkung auf daa Zentralnervensystem und können zu therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet v/erden»
Die erfindungsgemäß hergestellten Stoffe haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatoaie und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Darüber hinaus können Verbindungen mit einer Sulfoxidgruppe ebenfalls in unterschiedlicher) steröochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren, als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung«, Beispielsweise seien folgende isomeren Formen der substituierten basischen 2-Aminotetraline genannt:
Die eriindungsgemäß hergestejlten substituierten basischen 2-Aniinotetraline können auch in Form ihrer Salze vorliegen» Im allgemeixien aeien hier Salze mit anorganischen oder organischen Säuren genannte
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiden physiologisch & unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten basischen 2-Aminotetraline können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral säuren. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, Besonders bevorzugt, sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure» Phosphorsäure, Methansulfon · eäure, Ethansulfonsäureι Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäuren Naphthalindisulfansäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäureoder Benzoesäure,
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweiqten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 KohJ.enstoff atomen, Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, xsoheptyl, OctyJ und Isooctyl genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkylrest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylresl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dop pelbindung. Beispieis /eise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isrhexenyl, Hoptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isüoctenyl genannt
35
28/37
- 10 -
Cycloalkyl steht im allgeinem für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind der Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispiels-Heise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl,
Aralkyl steht in allgemeinen für einen über eine Alkylen-IS kette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Äralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylrecte genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundensn geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butrxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopento<y, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Cctoxy oder
Ary1. oxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthylcxy.
28)37
- 11 -
Aralkoxy steht im allgemeinen fur einen Aralkylrest mit & 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylankette über ein Sauerstoffatom gebunden ist, Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy,
Alkvlthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthioi Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio ocer Isooctylthio ge nannt .
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomeni die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl,
-C-OAlkyl
Il 0
dargestellt werden.
28)376
- 12 -
Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alhylteil, Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt* Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Pro- poxycarbonylι Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl,
ArylOXYCarbonν1 kann beispielsweise durch die Formel -COO-Aryl dargestellt werden, Aryl steht hierbei im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen * Beispielsweise seien zu nennen: Phenoxycarbonyl und Naphthyloxycarbonyl,
-COO-Aralkyl dargestellt werden. Aralkyl steht hierbei im allgemeinen fur einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatisehen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien als Aralkoxycarbonylreste genannt: Benzyloxycarbonyl, Naphthylmethyloxycarbonyl.
Heteroarvl im Rahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten
- 13 -
und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte HeLeroarylreste seien genannt:
Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl» Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor
15
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R* - für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, 20
oder Benzoyl steht, und
r3 - für Chinuclidin oder
- für eine Gruppe der Formel
-(CH2)a-R4 , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4
/<CH2)C\
oder -CH X steht, N
2)a-R4 , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b
30
CH
(CH2)b-R4
worin
a - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,
281
- 14 -
b - eine Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, 5
c - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
10 X- Sauerstoff oder die Gruppe NR5 bedeutet, wobei
R5 - für Wasserstoff, oder 15 - für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino
substituiertes Niederalkyl, oder - fur Phenyl, Benzyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl oder Carbamoyl steht, und 20
-OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SO1nR1 °, NR11R12, 25
c,d und X die oben angegebene Bedeutung haben,
A - für Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Acetyl, Phenylsulfonyl , Tolylsulfonyl oder 35 Niederalkoxycarbonyl steht,
- 15 -
R6 - für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Ben-S zyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalko-
xycarbonyl, Tetrahydronaphthalin-1-yl oder 1,2,3-Benzothiadiazol-6-yl steht, R7 - für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl
steht, R^ und R^ gleich oder verschieden sind, und
- für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl stehen,
- für Phenyl steht, das bis zu 2~fach gleich
oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann,
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, wobei die Phenylreste durch
koxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COR13 oder -SO2R14 stehen,
wor in
- eine Gruppe NHR1^ bedeutet, oder
- Niederalkyl oder Niederalkoxy
bedeutet, oder
813 7«
- 16 -
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom,
Tr if luormethyl, Dimethylarai.no oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, lsochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxa-
zolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
R1^ - Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder
Ni ederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl,
Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thionyl, Furyl, Pyrimidyl,
zothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, lsoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe NR°R^ bedeutet, 30
wobei
R° und R9 die oben angoqebene Bedeutung haben, 35
und
- 17 -
28)376
- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Ni'sderalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamino oder Diel.hylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
oder
und R*2 zusammen mit dem Stickstoffatop, einen Ring der Reihe
χ®,
H2C-(CH2Jn
io^ *\^-^ 2
N-
NM/'fill«
-N , ν f C—NH
2 β
3 7
- 18 -
oder bilden,
worin
η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, 10 oder
in welcher
R und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der
Forme
/<CH2)C\ -N r bilden,
wor in 20
c und d die oben angegebene Bedeutung haben,
und
25 . s
Y - Sauerstoff oder eine Gruppe NR oder
CH(CH2)e-NHR5 bedeutet, wöbe i
R - die oben angegebene Bedeutung hat, 30
und
e - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
35 v. · ^ u wobei jedoch
Le A 24 826-Ausland
28137*
- 19 -
R3 nicht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn 5
R1 - für Methyl und R2 für Propyl steht, und R3 nicht. 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
R1 - für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Wasserstoff,Propyl oder Propionyl steht,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R2 - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Acetyl oder Propionyl steht,
und
R3 - für Chinuclidin oder eine Gruppe der Formel 30
-(CH2)a-R4 , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)fa-R2,
_/2c
CH2-<. J oder -CH X st&ht,
M^ , \(CH2)d/
VR4
28(37
- 20 -
worin 5
a - eine Zahl 1 bis 6 bedeutet, b - eine Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, c- eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, d - die Zahl 2 bedeutet,
X - die Gruppe NR5 bedeutet, 15
wobei
R5 - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl. Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Phenyl, Lenzyl Methorycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy-
carbonyl, Isopropozycarbonyl, Methylsui fonylt Eth,lsulfonyl oder Carbamoyl steht,
und 25 R - Cyano oder
eine Gruppe der Formel
-OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO1nR10, -NR11R12,
^S. S /(CH2)C\
oder -CH X bedeutet,
wobei 35
c,d und X die oben angegebene Bedeutung haben,
Le A 24 826-Ausland
21 -
für Wasserstoff, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht«
Isopropyl, Butyl, Ieobutyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Tetrahydronaphthalin-1-yl oder 1,2,3-Benzothiadiazol-6-yl stoht,
r'' - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl steht,
R und R gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl stehen,
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder
für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl substituiertes Phenyl steht,
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Prupyl, Ißopropyl, Butyl, Isobutyl, oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Me thyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, oder
- 22 -
28)37*
für eine Gruppe -COR13 oder -SO2R14 stehen,
worin
13 _
»14
eine Gruppe NHR15 bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Ieopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, oder
- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet,
- gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbony1, Butoxycarbony1 oder Isobutoxycarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl , iidthoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, oder
- eine Gruppe NR^R9 bedeutet,
wobei
Le A 24 826-Aus1 and
- 23
2 8 I 3 7
15 _
r8 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, oder
Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
11 1 ? » ·
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe
H2C—(CH2>n H ο ^Vs/ 2
''N
— (CH- ),
oder
C6H5
C NH
Il
C6H5
O 1J* Ό
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28(376
- 24 -
worin
η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder 10 in welcher
15
und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
-N
Y bilden,
worin
20
30
c und d die oben angegebene Bedeutung haben
und
Y - eine Gruppe der Formel NR5 oder CH(CH2), bedeutet,
wobei
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
e - für eine Zahl 1 oder 2 steht,
Le A 24 826-Ausland
28/37
- 25 -
wobei jedoch 5
R3 nicht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn R1- für Methyl und R2 für Propyl steht, und
R3 nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
R1 - für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Wasserstoff,Propyl oder Propionyl steht,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die einen basischen Stickstoff enthalten. Unter basischem Stickstoff werden Stickstoffgruppen, z.B. Aminogruppen verstanden, die nicht desaktiviert sind. Eine Stickstoffgruppe kann durch elektronenanziehende Gruppen desaktiviert werden. Solche desaktivierende Gruppen können Acyl oder SuIfonylgruppen sein, die am Stickstoff gebunden sind. Hierzu gehören bevorzugt Alkyl-, Aryl- oder Aralkylcarbonylgruppen , Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyl- oder -sulfamoylgruppen, Carboxy, Carbamoyl oder Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxycarbonylgruppen,
Le A 24 826-Ausland
28)
naphthyl)-N-propyl]amino}propylharnstoff8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(3-phthai imidoyl-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(2-Ethoxycarbonyl amido-ethyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-[N-(Diethyl carbonamidoethyl)-N-propyl!amino-8-methoxy-1,2, 3,4-t&trahydronaphthaiin2-{Ν-[3-(4-Fluorbenzolsulfonamido)propyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-[N-(3-Aminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphtha 1 in8-Methoxy-2-[N-(2-toluolsulfonamidoethyl)-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-{4-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-y1)-N-propyl]amino-butyl}-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-i,l-dioxid
2-[N-(2-Methansulfonamido-ethy1)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(N-Cyanomethy1-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
propyl]amino}ethyl-N'-phenylharnstüff8-Methoxy-2 [N-propyl -N- (2-nicot.inoyl am ino-et hy 1 ) ]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
28(37
- 27 -
2-{N-[2-(3-ChlorpropylBulfonamido)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-{N-C2-(4-ChlorbutylBulfonamido)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-[N-(2-Dimethylaminosulfonylamido)ethyl-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 2-CN-(2-Cyanoethyl)-N-propyl]amino-3-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
2-CN-(2-Carbonamido-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
2-[N-(2-Ethyl-carbonyldioxy-ethyl)-N-propyl3amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin?.- {2-[N-Propyl-N- (8-methoxy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaphthal in-2-yl)]amino}ethyl-perhydrothiazin-1,1-dioxid2-{2-[N-propyl-N-(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)]amino}ethyl-isothiazolidin-l,1-dioxid2-(4-MethylpiperaEin-l-yl)-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthal in
2-(N-Chinuclidin-3-yl-N-propyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrah/dronaphthalin
2-(N-Diethy1carbonamidomethy1-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3j4-tetrahydronaphthalin
2-[N-(2-Kethoxycarbonyl amido-ethyl)-N-propyl]ami no-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(2-Diethylaminoethyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 2-[N-(2-Methylaminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in
2-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
2813
- 28 -
2-(l-Ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(4-Ethoxycarbonylaminomethyl)piperidin-l-yl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(3-Dimethylaminopropyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin 2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin2-(l-Methylpiperidin-4-yl)amsno-8-methoxy-l,2,3,4- tetrahydronaphthal in 2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propionyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 2-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-acetyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin N-6-Chlorhexyl-N'-{3-[N-(8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyl]amino)propylharnstoff Hydrochlor id 8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(3-phthai imidoyl-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-(2-Ethoxycarbonyl amido-ethyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-[N-(Diethylcarbonamidoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-{N-[3-(4-Fluorbenzolsulfonamido)propyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 8-Methoxy-2-[N-(2-toluolsulfonamidoethy1)-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-[N-(2-Methansulfonamido-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propylJamino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlor id
Le A 24 826-Ausland
- 29 -
2-(N-Cyanomethyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
N ί 2-[N-(8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in·· 2-yl)-N-propyl]amino}βthy1-N'-phenylharnetoff Hydrochlorid 8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(2-nicotinoylamino-ethyl)]amino-1,2 .3,4-tetrahydronaphthelin Hydrochlorid2-{n-[2-(3-ChlorpropyleuIfonamido)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid 2-{N-[2-(4-Chlorbutylsulfonamido)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-[N-(2-DimethylaminoHulfonamido)ethyl-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid2-[N-(2-Cyanoethyl)-N-propyl]ami no-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha 1 in Hydrochlorid
2-[N-(2-Carbonami do-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid2-[N-(2-Ethyl-carbonyldioxy-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-{2-[N-Propyl-N-(8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)]amino}ethyl-perhydrothiaz in-l,l-dioxid Hydrochlor id 2-{2-[N-Propyl-N-(8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)]amino}ethyl -lEothiazolidin-1,1-dioxid Hydrochlorid 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
2-(N-Chinuclidin-3-yl-N-propyl)amino-8-rnethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid2-(N-Diethy1 aminocarbonamidomethy1-N-propyl)ami no-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid 2-[N-(2-Methoxycarbonyl ami do-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1 ,2 ,3,4-tetrahydronaphtlial in Hydrochlorid
- 30 -
28/376
2-(2-Diethylaminoethyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-δ tetrahydronaphthalin Hydrochlorid2-[N-(2-Methylaminomelhyl)-N-propyl3amino-8-methoxy-1,2,3,4-Letrahydronaphthalin Dihydrochlorid 2-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid2-(l-Carbethoxypiperidin-4-yl)amino-8-methoxy-1,2,3,4 -tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid2-(4-Ethoxycarbonyl ami do-methyl)piperidin-l-yl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 2-(3-Dimethylaminopropyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid 2-(l-Methylpiperidin-4-yl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid2-[N-(3-Dimethylajninopropyl)-N-propionyl]amino-8-methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid 2-[N-(2-Diethylaminoethyi)-N-acetyl]amino-8-methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
erfindungsgomäßen substituierten basischen 2-Aminotetralinen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
28/37
- 31 -
Rz - für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht, 5
und
F!^ - für Chinuclidin oder
- für eine Gruppe der Formel 10
-(CH2)a-R4 , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b"R4,
oder -CH C X steht, 15 (°Η2^"ρ4
worin
a - eine Zahl 1 bis 10 bedc-utet,
b - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, 2g d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
X - Sauerstoff, Schwefel oder NR5 bedeutet,
wöbe i
R5 - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht,
oder
- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy,
35 Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl
oder Sulfamoyl substituiert sein kann, oder
Le A 24 826-Ausland
28/37
- 32 -
- für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolyl-
sulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfsmoyl steht, und
r4- Cyano oder
- eine Gruppe der Formel
-OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SO1nR10, -NR11R12,
I υ Κ oder -CH X bedeutet,
\(CHo)y
wobei
c,d und X die oben angegebene Bedeutung haben, 20
A - für Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Tetrahydronaphthalin-1-y1 oder Benzothiadiazolyl steht,
R7 - fur Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
stehen,
- 33 -
R10 - für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die Arylreste bis zu 3-fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Tr ifluormethoxy substituiert sein können,
m fur eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen,
substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -COF13 oder -SO2R14 stehen,worin
- eine Gruppe NHR bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder
Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluorme-thyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl-
thio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Ha
logen, Trifiuormethy1, Trifluormethoxy
28)37
- 34 -
oder Alkoxycarbonyl substituiert sein S kann« oder
- Aryl, Aralkyi oder Heteroaryl bedeutet» wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen,
oxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe NR8R9 bedeutet, 15
wobei
R und R die oben angegebene Bedeutung haben 20
und
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen,
Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylreste bis zu 3-fachgleich oder verschieden durch Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, TrifluormethylIhio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert seinkönnen,
- 35 -
oder wobei
H2C-(CH2Jn
H2C C„:
C »
N ' C—NH
-(CH2Jn 0
C6H5 O2S-
-(CH2Jn 2
(CH2Jn
oder -N N-R3 bilden, worin
η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
oder
in welcher
R2 und R^ - gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
8)37
- 36 -
/(CH2 )CN -N Y bilden,
N(CH2)j/
worin
c und d die oben angegebene Bedeutung haben, IQ
und
Y - Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel
NR5 oder CH(CH2)e-NHR5 bedeutet, 15
wobei
R^ die oben angegebene Bedeutung hat, und
e - für eine Zahl 0 bis 4 steht,
wobei jedoch 25
R nirht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn
R1 - für Methyl und R2 für Propyl steht, und wobei
R^ nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
R1 - für Wasserstoff oder Methyl und R2 für WasserstoffjPropyl oder Propionyl steht,
Le A 24 826-Auε land
- 37 -
lind deren Salze 5
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetralone der allgemeinen Formel (II)
(in
in welcher rI - die angegebene Bedeutung hat,
mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
/R2
HN (III), \3
in welchen
_2
R und R die angegebene Bedeutung haben, R6 jedoch nicht fur Acyl stehen darf,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen umsetzt,
.
dann die Zwischenprodukte in inerten Losemitteln reduziert ,
dann im Fall der Herstellung der Acylverbindungen (R =
Acyl) mit einem Acylierungjmittel umsetzt, 35
- 38 -
dann gegebenenfalls funkt ione 1 le Gruppen durch ReduVction, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktioneile Gruppen überführt
und dann im Fall der Herstellung der Salze, mit der entsprechenden Säure umsetzt,
Das sr f indungsgemät.a Verfahren kann für den Fall der Umsetzung mit cyclischen Aminen nach Reaktionsschema (a) und für den Fall der Umtetzung mit offenkettigen Aminen nach Reaktionsschema (b) beschrieben werden:
OCH-
OCH-
r—λ
H-M N-CH-
Reduktive Aminierung
OCH
OCH
H2N-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 Reduktive Aminierung
NH-CH2-CH2-CH2-N;CH )? Acyli erung
Le A 24826-Ausland
28)37
- 39 -
COCHo
I 3
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Tetralone der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [P.A. Robins» J. Walker, J. Chenv, Soc. 1958, 409; Cornforth et al. J. Chem. Soc. 1942. 689].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" Bd XI/1 und XI/2],
Zwischenprodukte Schiff'sehe Basen, und im Fall der Reaktion mit sekundären Aminen sind die Zwischenprodukte Enamins oder Immoniumsalze.
Die Herstellung dsr Zwischenverbindungen durch Umsetzung der Tetralone (II; mit Aminen (III) urfolgt in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels.
Das erfindungsgemaße Verfahren kann in zwei Schritten, d.h. mit Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden. Ebenso ist es möglich das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfverfahren durchzuführen.
28t 37
- 40 -
Als inerte Losemittel eignen sich hierbei die üblichen nrganiechen Lösemittel, die sich unter den Reaktionebedin- gungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether« Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethyienglykoldi-methylether, oder Kalogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Essigsäure,
Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Als Katalysatoren werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelssure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluorf Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluorsssigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C^- C^-Alkylresten oder mit Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure , Ethan&ulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure,
Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann gegebenenfalls im Gemisch mit dem verwendeten Lösemittel während oder nach der Reaktion z.B. durch Destillation oder durch Zugabe von wassorbindenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphorpentoxid oder bevorzugt durch Molekularsieb, entferntwerden.
- 41 -
2 β r37*
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis -USO0C, bevorzugt von +200C bis +1000C durchgsführt.
Bei dem azeotropen Abdesti11ieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit den verwendeten Lösemitteln, arbeitet man bevorzugt bei der Siedetemperatur des Azeo- trops«
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem und bsi erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 - 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der Reaktion werden im allgemeinen die Ausgangsstoffe in einem molaren Verhältnis von Tetra-Ion (II) zu Amin (III) von 0,5 : .1 bis 1 : 2 eingesetzt. Bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Reduktion der Zwischenprodukte erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoff en, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder aber mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators,
Bevorzugt wird die Reaktion mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden, durchgeführt, Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid eingesetzt.
28/37
- 42 -
AIe Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organisehen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol« Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylformamid oder Essigsäure, Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel zu verwenden.
Als Katalysatoren bei der Reduktion werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oderSulfonsäuren mit O^-C^-Alkylresten oder nut Arylresten wie beispielsweise Mei.hansul fonsäure , Ethansul fonsäure , Benzolsulf onsäure oder Toluolsulfonsäure.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäfSen Verfahrens hat es sich als günstig erwiesen, die Umsetzung der Tetralone (II) mit den Aminen (III) in einem inerten Lösemittel, bevorzugt in Essigester oder in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oderderen Gemische in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure oder Essigsäure, und in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt von komplexen Hydriden wie beispiels-
28137*
- 43 -
weise Natriumborhydrid oder NaLriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserentziehendsn Mittels» bevorzugt von Molsieb, als Eintopfverfahren durchzuführen«
In diesem Fall wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von O0C bis +1000Cbei Normaldruck durchgeführt, Es ist ebenso möglich, die Reaktion bei Unterdruck oder bei überdruck (ζ.B im Bombenrohr) durchzuführen,
Wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt, hat es sich als günstig erwiesen, das Amin in einem bis zu 10-fachen, bevorzugt in einem bis zu 5-fachen Überschu3 über das Tetralon einzusetzen,
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R2 = H, mit Acylierungsmittel, bevorzugt reaktiven Carbonsäurederivaten, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen,
Inerte Lösemittel sind hierbei im allgemeinen Wasser oder organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isnpropanol, oderEther wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder GIykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propi-onsäure, oder Carbonsäureanhydride wie Propionsäureanhydrid oder Acetanhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Reaktive Carbonsäurederivate sind im allgemeinen Carbonsäurehalogenide oder Carbonsäureanhydride. Bevorzugt sind hierbei aliphatische Carbonsäurebromide, -chloride oder -anhydride. Besonders bevorzugt sind Essigsäurechlorid, Essigsäurebromid, Essigsäureanhydrid, Propionsäurechlorid, Propionsäurebromid, Propionsäureanhydrid. 10
Als Basen können übliche basische Verbindungen für basische Reaktionen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- oder Erdalkal!hydroxide oder -carbonate wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Natriumcarbonat oderKaliumcarbonat, oder Alkalialkoholats wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaiiummethanolat oder Kaiiumethanolat,
Die Acylierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt von O0C bis +500C, bei Normaldruck durchgeführt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die disubstituierten 2-Aminotetraline (Ia) der allgemeinen Formel
(Ia)
in welcher
- 45 -
und 5 R2' für Alkyl steht.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die alkyl substituierten 2-Aminotetraline (Ib) der allgemeinen Formel
(Ib) 15
in welcher R* die oben angegebene Bedeutung hat
und R2' für Alkyl steht.
-ς Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die
monosubstituierten basischen 2-Aminotetraline (Ic) der Formel
v ~ ^" (Ic)
in welcher 1 q
R1 und RJ die angegebene Bedeutung haben.
Le A 24 826-Ausland
28)37
Ee wurde ein weiteres Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) ausgehend von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic) gefundent wobei die Ausgangsverbindungen (Ib) und (Ic) nach dem oben angegebenen erfindungsgemäßen Verfahren der reduktiven Aminierung erhalten werden, 10
(Ia)
in welcher 20
R1 - für Wasserstoff oder Alkyl steht, R2'- für Alkyl steht, und
- für eine Gruppe der Formel
.ifu \ _d4 _pu .ru-fu.ipu ι -o4 -cui -n—n-inu \ _c>4 «η vuriojg π , ^n2 *'·»"*'" ' *·* ** 2 b ' 2 uvurto'h'* '
oder -CH X steht,
wor in 35
2*137
β - eine Zahl i bis 10 bedeutet« 5
b - eine Zahl O1 1, 2, 3 oder 4 bedeutet«
c - eine Zahl 0« 1 oder 2 bedeutet«
10 d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
wobei 15
R5 - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamoyl
20 oder Sulfamoyl substituiert sein kann,
oder
- fur Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfanyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl
25 oder Sulfamoyl steht,
und
- eine Gruppe der Formel
30 -OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SO1nR1 °,
-NR11R12,
2c oder -CH X bedeutet,
\(CH2)d/
2)d I 35
wobei Le A 24 826-Ausland
- 48 -
c,d und X die oben angegebene Bedeutung haben, 5
A - für Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Tetrahydronaphthalin-l-yl oder Benzothiadiazolyl steht,
R7 - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
stehen,
R10 - für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen,
Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, 30
R1* und R*2 gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
8(37
- 49 -
- für eine Gruppe der Formel
-COR13 oder -SO2R14 stehen,
worin
R13 - Wasserstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe NHR1^ bedeutet, oder - Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluorme-
thyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R14 - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy ode; Alkoxycarbonyl substituiert «ein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeu
tet, wobei die genannten Reste bii; zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trif1uormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkyl
amino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder
- eine Gruppe NR8R9 bedeutet, wobei
R und R die oben angegebene Bedeutung haben Le A 24 826-Ausland
- 50 -
und
R1^ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cynno, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethy1thio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein können, oder wobei
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom einen
E^ing der Reihe
H2C-(CH2In
C6H5
j jCH2>n
^N-^ , -N N-R5
-N N-R
b ilden,
-N
N
C—'NH
Il ο
\N
<CH2>n
0 0 , Ό
2 O f
- 51 -
worin
η - eine Zahl I oder 2 bedeutet,
oder
in welcher
R^ und R^ - gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
/2C -N Y bilden,
worin
c und d die oben angegebene Bedeutung haben. 20
und
Y - Sauerstoff, Schwefel oder >_ine Gruppe der Formel NR5 oder CH(CH2)e-NHR5 bedeutet,
wobei
und
e - für eine Zahl 0 bis 4 steht,
wobei jedoch 35
28(37
- 52 ~
R3 nicht 3-Hydroxypropy1 bedeutet, wenn 5
R1 - für Methyl und R2 für Propyl steht, und wobei R3 nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
R1 - für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Propyl steht,
und deren Salzekönnen hergestellt werden, indem man
[A] alkylsubstituierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (Ib)
( Ib) 25
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,mit. Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
| in | we | 1 eher | HaI | -R3 | |
| 35 | Le | A | 24 826- | ||
| Aus | land | ||||
- 53 -
die oben angegebene Bedeutung hat
28)376
und
steht ι 10
in inerten Losemitteln, in Anwesenheit von Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von Reaktionsbeschleunigern umsetzt,
dann gegebenenfalls funktionelIe Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktioneile Gruppen überführt,
und d^nn ir.i Fall der Herstellung der Salze mit entsprechenden Säuren umsetzt,
oder indem man
[B] monosubstituierLe basische 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (Ic)
(Ic) 30
in welcher 35
28(37
- 54 -
R1und F die oben angegebene Bedeutung haben, 5
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
D-R2' (V)in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und 15
D für einen Carbonylsausrstoff steht,
in inerten Lössmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, 20
dann die erhaltenen Zwischenprodukte in inerten Lösemitteln reduziert,
dann gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überfuhrt,
und dann im Fall der Herstellung der Salze mit entsprechenden Säuren umsetzt. 30
Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich die beiden Verfahrensvarianten A und B durch folgende Formelschemata erläutern:
Le A 24 826-Ausland
- 55 -
28(376
5 CA]
OCH3 H
OCH3 ^COOCH3
^C
BrCH2COOCH3
[B]
NH
+ OCH,
N(CH3J2
OCH-
N(CH3)2
- 56 -
Verfahrensvariante A: 5
Als Lösemittel können hier die üblichen organischen Lösemittel verwendet werden> die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol« Propanol oder Isopropanol,
oder Ether wie Diethylether! Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Eesigester, oder Halogenkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin
Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen, Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumme-thanolat, oder Natrium- oder Kaiiumethanolat, oder organische Amine wie Triethylamin, Picolin oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyl 1ithium.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von Raumtemperatur bis + 800C durchgeführt,
28/37
- 57 -
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch ebenso möglich! die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Als Reaktionsbeschleuniger werden im allgemeinen Alkaliiodide eingesetzt« bevorzugt Natriumiodid oder Kaliumiodid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol» bezogen auf 1 Mol der Halogenverbindung eingesetzt. Die Halogenverbindung wird bevorzugt in 15 einer bis zu 10-fachen, bevorzugt in einer bis zu S-fachen Überschußmenge über das alkylsubstituierte 2-Aminotetralin (Ib) eingesetzt,
Verfahrensvariante B; 20
Enamine oder Immoniumsalze
25
erfolgt in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfallsin Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls in
Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels. 30
mit Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
durchzuführen
35
28137,5
- 58 ~
Als inerte Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel ι die sich unter den Reaktionsbedin gungen nicht verandern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanoli Ethanol» Propanol oder Isoprcpanol, oder Ether wie Diethylether« Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran» Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldiethyl-ether» oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid» Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol» Toluol» Xylol» oder Erdölfraktionen» oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Essigsäure. Außerdem istes möglich» Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden,
Als Katalysatoren werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säurenwie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oderorganische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C1-C^-Alkylresten oder mit Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann gegebenenfalls im Gemisch mit dem verwendeten Lösemittel während oder
nach der Reaktion z.B. durch Destillation oder durch Zugabe von vasserbindenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphorpentoxid oder bevorzugt durch Molekularsieb entfernt werden
35
28/37
- 59 -
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C1 bevorzugt von +200C bis +1000C durchgeführt.
Bei dem azeotropen Abdestil1ieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit den verwendeten Lösemitteln, arbeitet man bevorzugt bei der Siedetemperatur des Azeo- trops.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem und bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 - 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung wird die Verbindung (V) in einer Menge von 0,1 - 10, bevorzugt von 0,5 - 5 mol; bezogen auf 1 mol monosubstituiertes basisches 2-Aminotetralin (Ic) eingesetzt.
Pie Reduktion der Zwischenprodukte erfolgt entweder durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators.
Borhydriden oder Aluminiumhydriden durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid eingesetzt.
- 60 -
Als Lösemittel eignen eich hierbei alle inerten organisehen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol« Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsauretriamiü oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden,
Als Katalysatoren bei der Reduktion werden im allgemeinen Protonensäuren verwendet. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/ oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfon säuren mit Cj-C^-Alkylresten oder mit Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure , Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich als günstig erwiesen, die Umsetzung der Verbindungen (V) mit den Aminen (Ic) in einem inerten Lösemittel, bevorzugt in Essigsäure oder Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanoloder deren Gemischen, in Anwesenheit von anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, und in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt von komplexen Hydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserent ziehenden Mittel, bevorzugt Molekularsieb, als Eintopfverfahren durchzuführen.
28/37
- 61 -
In diesem Fall wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von O0C bis +1000C bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich die Reaktion bei Unterdruck oder bei überdruck (z.B im Bombenrohr) durchzuführen.
Wird das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt, hat ns sich als günstig erwiesen, das Aminotetralin (Ic) in einer Menge von 0,1 bis 10, bevorzugt von 0,5 bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung (V) einzusetzen,
Das Überführen von funktionellen Gruppen in andere funktionelle Gruppen in den oben aufgeführten Herstellungsverfahren erfolgt je nach Art der funktioneilen Gruppen durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder durch Umsetzungmit elektrophilen Reagenzien und soll im folgenden erläutert werden.
1. Die Reduktion der Nitrilgruppe zur Aminogruppe erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden, bevorzugt mitLithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid (hergestellt z.B. durch Umsetzung von Lithiumaluminumhydrid mit lOO'/.iger Schwefelsaura oder mit Aluminiumchlorid) oder deren Gemischen in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Chlorkohlenwasserstoffan, bevorzugt in Ethern wiebeispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oderDioxan in einem Temperaturbereich von -200C bis "1000C, bevorzugt von O0C bis +50° C bei Normaldruck.
Die Reduktion ist außerdem durch Hydrieren der Nitrile in inerten Lösemitteln wie Alkoholen z.B. Methanol,
813
- 62 -
Ethanol« Propanol oder Isopropanol in Gegenwart eines Edelmatallkatalysators wie Platin, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Raney-Nickel, in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von Raumtemperatur bis +1000C bfei Normaldruck oder bei überdruck möglich.
Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:
Reduktion
OCH3 f OCH3
2, Die überführung von Carbamaten in N-Methylamine erfolgt im allgemeinen durch Reduktion mit Hydriden, bevorzugtmit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wieEthern, Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von +200C bis
25 +1000C bei Normaldruck.
28137*
- 63 -
Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlich', werden*
N-COOC2H5
Reduktion
OCH.
OCH3
N-CH-
3, Die Reduktion von Allioxycarbonylgruppen in Alkoholgruppen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie
Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt von +200C bis +iOO°C bei Normaldruck.
Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:
Redukt ion
OCH
OCH
Le A 24 826-Ausland
28)37
- 64 -
4. Die Hydrolyse der Nitrilgruppe zur Carbonamidgruppe erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von starken Mineralsäu ren/ bevorzugt mit Chlorwasserstoff in inerten Lösemitteln wie Wasser und/oder Alkoholen wie beispielsweise Methane?, ι Ethanol« Propanol oder Isopropanol in einem Temperaturboreich von O0C bis +1500C, bevorzugt von +200C bis +1000C bei Normaldruck.
Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:
Hydrolyse
OCH3 (^ OCH3
5. Durch Umsetzung von NH- oder OH-aciden Verbindungen (R^ = OH oder NR5R6 wobei R5 = H und R6 = H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist) mit elekrophilen Reagenzien erhältman eine Vielzahl weiterer erfindungsgemsßer Verbin-
düngen:
a) Die überführung vor. Aminen in Carbonamide erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung mit Carbonsäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern oder deren
Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetalle, Alkalihydride, Alka-
lialkoholate oder lithiumorganischen Verbindungen, 35
8) 3 7
- 65 -
bevorzugt in Anwesenheit von Alkalimetallen wie δ beispielsweise Natrium oder Alkalihydriden wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels bei Normaldruck
10
Darüberhinaus ist es möglich, die Amide mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, bevorzugt mit Carbonsäurechloriden in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemische, bevorzugt in Ethernwie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalicarbonate beispielswtise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organischen Ami nen wie beispielsweise Triethylam: ι oder Pyridin, in eir.stm Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt von O0C bis. +600C bei Normaldruck herzustellen.
Die reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:
CCl " T I OCH3 / I 0
OCH
8)3
- 66 -
b) Die Überführung Von Aminen in Carbamate erfolgt im allgemeinen mit Kohlensäurederivaten wie Kohlensäureester oder -halogeniden, bevorzugt mit unsymmetrischen Kohlensäureestern, besonder', bevorzugt mit Kohlensäureestarn, die einen Phenylesterrest tragen, oder mit Kohlensäurechloriden in inertenLösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemische, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt von+200C bis +1000C bei Normaldruck.
Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden:
^VN rr^Vocooc2H5
OCH
c) Die Überführung von Aminen in Harnstoffe erfolgt
im allgemeinen durch Umsetzung mit Isocyanaten ininertan Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemische, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder in Halogen-
kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylen-
2 01
- 67 -
chloric! oder Chloroform, in einem Temperaturbereich von -200C bis +1500C, bevorzugt von O0C bis +1000C
bei Normaldruck.
Die Reaktion kann durch folgendes Schema erläutert werden: 10
OCH3
OCH 20
d) Die Überfuhrung von Amiden in Sulfonamide bzw, Aminosulfamoylderivate erfolgt im allgemeinen mit SuI-fonsäurehalogeniden bzw, mit Amidosulfonsäurehalo-
geniden, bevorzugt mit den entsprechenden Chloridenin inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemische, bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform,gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalialkoho)ate oder organische Amine, bevorzugt mit Alkalihydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbo.iaten wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Ka-1iumcarbonat, oder organischen Aminen wie Triethyl-
2 8 ί 3 7 6
- 68 -
amin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -20° C bis +1000C, bevorzugt von O0C bis +500C bei Normaldruck,
Die Reaktion kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:
+CH3SO2Cl
OCH
+(H3C)2NSO2Cl
(CH3 ) 2
OCH
e) Die Überführung der Hydroxygruppe in Kohlensäureester erfolgt im allgemeinen durch Umsetzen mit Halogenameisensäureestern, bevorzugt mit Chlorameisensäureestern in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkchlenwasserstoffen, bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkyl!hydroxide, Alkalicarbonate oder organischen Aminen, bevorzugt in Anwesenheit von organischen Aminen wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Dimethylaminopyridin
28)37,$
- 69 -
in einem Temperaturbereich von -200C bis +10O0C, bevorzugt von O0C bis +300C bei Normaldruck.
Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema ver· deutlichen:
+ ClCOOC2H5
OCH3
OCH 20
f) Cyclische Sulfonamide werden im allgemeinen durch Reaktion intramolekularer Elektrophile in inertendipolar aprotischen Lösemitteln bevorzugt in Dime-
thylformunud, Hexamethylphosphorsauretrlamid oderDimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Alkalimetalle, Alkalihydride, Alkaliamide, Alkalialkoholate oder lithiumorganischen Verbindungen, bevorzugt in Anwesenheit von Alkalihy-
driden wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oderAlkaliamiden wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkaliiodides beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid in einem Temperaturbereich von -200C bis +10O0C, bevorzugt von O0C bis +500Cbei Normaldruck hergestellt.
- 70 -
Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeuc1ichen:
OCH
Die Oxidation der Thioethergruppe zu Sulfoxiden bzw. Sulfonon erfolgt im allgemeinen mit Oxidationsmitteln wie Peroxoverbindungen oder Wasserstoffperoxid selbst, bevorzugt mit Wasserstoffperoxid, in inerten Lösemitteln wie Carbonsäuren und Carbonsäureanhydriden, bevorzugt in Essigsäure, in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt von O0C bis +500C.
Die Reaktion läßt sich durch folgendes Schema verdeut-1ichen:
- 71 -
2 8i 3
OCH
Oxidation
OCH
Oxidat ion
OCH
über die Variation der funktioneilen Gruppen in R^ hinaus sind 8-Hydroxy-substituierte 2-Aminotetraline (R1 = H) aus den entsprechenden 8-Methoxy-substituierten Verbindungen (R = CHo) durch bekannte Methoden der Dealkylierung zugänglich [T. Green, Protective Groups in Organic Chemistry, Seite 89, 1.Auflage, J. Wiley S Sons, New York, 1981], Zweckmäßigerweise gelangen jeweils die Methoden zum Einsatz, die mit der Natur des Restes R^ zu vereinbaren ε ind.
Außerdem ist es möglich disubstituierte 2-Aminotstraline (la), in welchen R1 und R^" die oben angegebene Bedeutung haben und R3 flie eine 2-Cyanoethylgruppe steht, durch Umsetzung von alkylsubstituierten 2-Am ntetralinen (Ib)
- 72 -
28(376
mit Acrylnitril, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, insbesondere Kupferacetat, herzustellen.
Außerdem ist es möglich, den Rest R^ durch Mannich-Reaktion einzuführen (durch Reaktion von alkylsubstituierten 2-Aminotetralinen (Ib) mit Formaldehyd und CH-aciden Verbindungen, insbesondere mit Acetylengruppen).
Als Tetralone können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet worden:
8-Hydroxytetralon, 8-Methoxytetralon. 15
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Amine der allgemeinen Formel (JII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" Bd XI/1 und XI/2],
Als Amine können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden:
Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, 4-Dimethylaminobutylamin, 4-Diethylaminobutylamin,3-Dimethylaminopropylamin, 3-Diethylaminopropylamin, 2-Dimethylaminoethylamin, 2-Diethylaminoethylamin, 2-Amino-1-ethoxycarbonyl amido-ethan, 3-Amino-1-ethoxycarbonylamido-propan, 4-Amino-1-ethoxycarbonylamido-butan, 3-Aminochinuclidin, 2-[(Phenylaminocarbonyl)amino]ethylamin,2-C(Phenylaminocarbonyl)aminojpropylamin, 4-Aminomethylpiperidin, 4-(Ethoxycarbonyl)amino-ethyl-piperidin, N-Methylpiperazin, 4-Amino-1-carboxyethyl-piperidin, N,N-Dimethylpropyliden-diamin, N,N-Diethylpropyliden-diamin, N,N-Di ethyl ethyliden-diamin, N,N-Dimethylethylen-diamin,
2 8 ί376
-73-
N- (2-Amino ethyl) ethyl car bamat, N-(2-Aminoethyl )propylcarbamat·
Die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergeatellt werden (Beilatein'a Handbuch der organischen Chemie 2, 197, 201, 250, 278{ j3, 9, 10t 21, 461, 462, 463)^
AIa Halogenverbindungen können beispielsweise erfindongsgemäß verwendet werden«
Chloracetonitril, 2-Chlorpropionritril, 3-Chlorbutyronitril, 3-Brompropylphthalimid, 3-Chlorpropylphthalimid, 2-Brommethylphthalimid, 2-Bromethylphthalimid, 4-Brombutylphthalimid, 4-Chlorbutylphthalimid, Ghloressigsäurediethylamid, Chloreaaigaäuredimethylamid, Chloreasigaäuremethyleater, Ghloressigaäureethylester, Bromessigaäureethyleater, Bromeaaigaäuremethylester, 2-&- Brombutyl-1,2-benzoiaothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, 2- f-Brompropyl-1,2-benzoiaothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxido
Die ala Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind begannt oder können nach bekannten Methoden hergeatellt werden (Beilstein'a Handbuch der organischen Chemie J., 594, 629, 662).
Als lietonverbindungen können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden: Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd}
Die erfindung3getaäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) haben eine hohe Affinität zu cerebralen 5-Hydroxy-tryptamin-Rezeptoren vom 5-HT1-TyP. Diese Affinität der er-
28(37^
-74-
findungagemäßen Verbindungen iat im Vergleich zu denen aua dem Stand der Technik bekannten erhöht (EP-A1-41 488). Hiermit verbunden aind agonistiach, partiell agoniatiache oder antagoniatiache Wirkungen am Serotonin-Rezeptor, wogegen die bekannten Stoffe rein agoniatiache Eigenachaften beaitzen0
Die in der vorliegenden Erfindung beachriebenen hochaffinen Liganden für den Serotonin-1 -Rezeptor atellen aoaiit beaaere V/irkatoffe zur Bekämpfung von Krankheiten dar, die durch Störungen dea aerotoninergen Systema, inabeaondere bei Involvierung von Rezeptoren, die hohe Affinität zu 5-Hydroxytryptamin beaitzen (5-HT1-TyP), gekennzeichnet sind. Sie eignen aich daher zur Behandlung von Erkrankungen dea Zentralennervenayatema wie Angat-, Spannunga- und Depreaaionazuatänden, zentralnervöa bedingten Sexualdyafunkt ionen und Schlafatörungen. Die erfindungagemäßen Substanzen eignen aich weiterhin zur Behandlung von Kognitiven Defiziten, wie sie beiapielaweiae bei der aenilen Demenz und der Alzheimerachen Erkrankung auftreten, und anderer Hirnleiatungaatörungen, Weiterhin eignen aich dieae Wirkatoffe auch zur Modulierung dea cardiovaakulären Systoois. Sie greifen auch in die Regulation der cerebralen Durchblutung ein und stellen 3omit wirkungavolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Kbenao können die erfindunga^euiäßen Verbindungen zur Bekämpfung von dchmerzzuatänden eingeaetzt werden. Auch eignen aie aich aur Bekämpfung von Erkrankungen dea lnteatinaltraktea, die durch Störungen uea aerotoninergen Üyatema geicennzelehnet aindo
Die neuen V/irkatoffe können in bekannter Weiae in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Drageea, Pillen, Granulate, Aeroaole, Sirupe, Üoiulaionen,
- 75 -
Suspensionen und Lösungen« unter Verwendung inerter, nicht toxischer» pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h, in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungs-Spielraum zu erreichen,
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hi1fslösungsmittel verwendet werden können,
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine Iz1B1 Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z,B, Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z;b: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteins mehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fsttalkohol-Ether, Alkylsulfonate, Arylsulfonate), Dispergier-mittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methyl eellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B, Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten
- 76
selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, CaIciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie MagnesiumBtearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt wr.rden,
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer E'^gptnisse zu verabreichen, ur.·. bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es geoeDenenfal Is erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationiweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament , der Artvjn dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, wahrend in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
Im Falle d9r Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über can Tag zu verteilen.
28'37*
Herste 1 lungs bei, spiele 5
Die jeweils aufgeführten Rf-Werte wurden - sofern nicht anders vermerkt - durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Alufolie, Kieselge) 60 F254, Fa. E. Merck) ermittelt. Die Visualisierung der Substanzfleck geschah durch Betrachtung unter UV-Licht und/oder durch Besprühen mit ly.iger Kaliumpermanganat-Losung,
Die Flash-Chromatographie wurde auf Kieselgel 60, 0,040 - 0,063 mm, Fa. E, Merck, durchgeführt (siehe Still etal,, J, Org, Chem. 4.3, 2923, 1978; für einfachere Trennprobleme siehe Aldrichimica Acta JjJ, 25, 1985). Elution mit Lösemittelgradienten bedeutet: Beginnend mit der reinen, unpolaren Lösemittelgemischkomponente wird in steigendem Ausmaß die polare Laufmittelkomponente zugemischt, bis das gewünschte Produkt eluiert wird (DC-Kon- trolle).
Bei allen Produkten wurde bei ca. 0,1 Torr das Lösemittel abgetrennt. Hydrochloride wurden bei diesem Druck über Nacht über Kaiiumhydroxid/Phosphorpentoxid aufbewahrt .
28)376
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2-[4-(Ethoxycarbonylamino-methyl)piperidin-l-yl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
NHCOOC2H5
Die Losung von 1,70 g (9,0 mmol) 4-(Ethoxycarbonylaminomethyl)-piperidin (erhalten aus 4-Aminomethyl-piperidin und Diethylcarbonat in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin) in 18 ml Methanol wurde mit 9,0 ml (9,0 mmol) IN methanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 0,53 g (3,0 mmol) 8-Methoxy-2-tetralon wurde noch 5 min gerührt. Danach wurden 0,20 g (3,3 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und 15 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 18 Tagen Stehen bei ca. +40C.
Die Reaktionsmischung wurdfr am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mit tert.-Butylmethylether aufgenommen und 30 min intensiv mit verdünnter Natronlauge (pH der wäßrigen Phase wurde auf 10 eingestellt) verrührt, Die wäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als Öl.Durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Ethanol-Gradienten) ließen sich 0,45 g (43X) der Titelverbindung als gelblichen Sirup gewinnen.
28)37
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1587
2-[4-(Ethoxycarbonyl amino-methyl)piperidin-l-yl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Das Hydrochlorid dpr Verbindung aus Beispiel 1 wurde durch Behandeln mit etherischer Salzsäure erhalten. Schmelzpunkt: 85°C Sintern, 105-1100C unter Zersetzung
Bfeiapiel 3
8-Methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
1,76 g (10 mmol) 8-Methoxy-2-tetralon, 3,00 g (30 mmo1) N-Methylpiperazin und 1,80 g (30 mmol) Eisessig wurden in 30 ml Methanol 4 h zum Rückfluß erhitzt, Danach wurden 1,30 g (20 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und es wurde noch eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mit tert,-Butylmethylether aufgenommen
- 80 -
und 30 min intensiv in 20% Natronlauge verrührt. Die wäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert,-Butylmethylether extrahiert. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als öl (2,9 g),Diesee Rohprodukt wurde mit dem aus einem gleichgroßen Ansatz erhaltenen (Durchführung dieser Reaktion in Gegenwart von Molsieb 3Ä, sonst gleich) vereinigt und auf Kieselgel chromatographiert (Toluol-Methanol 4:1). Auf diese Weise erhielt man 4,20 g der Titelverbindung alsbräunliches Öl (80%).
Be i spie 1 4
8-Methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin DihydrochJ.orid
des Beispiels 3 das Dihydrochlorid als fast farblosen Feststoff.
Ber. C 56.1 H 7,9 N 8.2 Cl 20.7 Gef. C 56.0 H 7.9 N 8.1 Cl 20.6
2-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)smino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
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28(37
N-COOC2H5
H3CO
Die Lösung von 2,00 g (11,4 mmol) 8-Methoxy-2-tetralon, 2,90 g (17 nunol) 4-Ainino-l-ethoxycarbonyl-piperidin und 3,40 g (57 nunol) Eisessig in 80 ml Methanol wurde bei O0C 30 min gerührt. Nach Zugabe von 3,85 g (45,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weitgehend eingeengt, mit Toluol aufgenommen, nochmals eingedampft, mit tert-Butylmethylether versetzt und 30 min intensiv mit verdünnter Natronlauge (pH der wäßrigen Phase auf 10 eingestellt) verrUhrt, Die wäßrige Phase wurde sorgfältigmit tert.-Butylmethylether extrahiert, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlosung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als Öl,
man 2,10 g (55V.) der Titelverbindung.
2-(l-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)amino-8-methoxy-1,2,3 , 4-t©trahydronaphthalin Hydrochlorid
2 813
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fiel als farbloser Festkörper an.
Ber.: C 61,9 H 7,9 N 7,6 Cl 9.6 Gef.: C 61,3 H 8,0 N 7,6 Cl 9,4
2-(3-Dimethylaminopropyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
N(CH3)2
Die Lösung von 7,04 g (40 mmol) 8-Methoxy-2-tetralon, 6,12 g (60 mmol) 3-Dimethylamino-1-propylamin und 18 g (300 mmol) Eisessig wurde bei O0C 30 Minuten gerührt.
Nach Zugabe von 10,0 g (160 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt,
Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mit tert.-Butylmethylether aufgenommen und 30 «in intensiv mit 20>< Natronlauge verrührt. Die wäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert,-Butylmethylether extrahiert, Waschen der vereinigten organischen
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2.Ö1376
Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als öl, Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Chloroform-Methanol-Gradienten unter Zusatz von Ι'Λ Triethylamin) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 5,10 g (49y.) der Titelverbindung als braunes öl, Rf (Chloroform-Methanol-Triethylamin 20:10:0,1): C,l IR (Chloroform): 3666, 3006, 1587, 1470
2-(3-Dimethylaminopropyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochior id
Mit etherischer Salzsäure ließ sich das Dihydrochlorid der Verbindung des Beispiels 7 in Form hellgrauer Kristalle gewinnen, Schmelzpunkt: 173 - 1780C
2-(2-Diethylaminoethyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
N(C2Hg)2
28)37
Bei O0C wurden 3,50 g (20 mmol) 8-Methoxy-2-tetralon, 4,60 g 2-Diethylamino-l-elhylamin und 4,80 g (80 mmol) Eisessig in 150 ml Methanol 30 min gerührt, Nach Zugabe von 5,00 g Natriumcyanoborhydrid wurde 15 h bei Raumtemperatur stehengelassen·
Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mit tert.-Butylmethylether aufgenommen und 30 min intensiv mit 2OM Natronlauge verrührt, Die wäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert.-Butylmethylether extrahiert, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als Öl, Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Ethanol-Gradierten) lieferte 3,80 g (69X) der Titelverbindung als Sirup. Rf (Chloroform-Hethanol 2:1): 0,18 IR (Chloroform, CHCl3): 3282, 2970, 1586, 1470
2-(2-Diethylaminoethyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Das aus der Verbindung des Beispiels 9 durch Behandeln mit etherischer Salzsäure in Ether erhaltene Dihydrochlorid fiel als beiger Feststoff an. Schmelzpunkt: 600C Sintern, ca. 1000C Zersetzung
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28(37
2-(2-Ethoxycarbonyl amino-ethyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4· tetrahydronaphthalin
H3CO
NHCOOC2H5
Bei O0C wurde die Lösung von 7,00 g (40 nunol) 8-Methoxy-2-tetralon, 8,00 g (61 nunol) N-(2-Aminoethyl)ethylcarbamat und 9,60 g (160 mmol) Eisessig mit 10,0 g (159 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 15 h bei Raumtemperatur wurde eingeengt, mit tert.-Butylmethylether aufgenommen und mit Wasser versetzt. Mit Natronlauge wurde der pH der wäßrigen Phase auf 10 eingestellt. Das Gemisch wurde 30 min intensiv gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase gut mit dem zuletzt genannten Lösemittel extrahiert. Trocknen der organischen Phase und Einengen lieferten ein Öl, welches durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Ethanol -Gradienten unter Zusatz von 0,3V. Triethylamin) gereinigt wurde. Man erhielt 5,40 g (46%) reine Titelverbindung als bräunliches Öl.Weitere 6,00 g des gewünschten Produktes wurden zusammen mit geringeren Mengen polarerer Verunreinigungen eluiert (Diese Fraktion war fur weiter© Umsetzungen von hinreichender Feinheit)
Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,17
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Beispiel 12 5
2-(2-Ethoxycarbonylamino-ethyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochior id
Aus dem Reinprodukt des Beispiels 11 wurde mit etheri-Bcher Salzsäure das Hydrochlorid gewonnen. Schmelzpunkt: 80°C (unter Zersetzung)
2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propionyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
-N (CH3)
pyl ) ammo-8-methoxy-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydronaphthal in in 35ml Ether und 7 ml Wasser wurden bei O0C 3,3 g (25 mmol) Propionsaureanhydrid und 22 ml 3N Natronlauge gegeben, Nach 1 h intensivem Rühren wurde nochmals die gleiche
zugegeben. Nach einer weiteren Stunde erfolgte der Zusatz von weiteren 2,5 g Propionsäureanhydrid und 12 ml 3N Natronlauge. Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt. Die wä&rige Phasewurde zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten or-
ganischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung
2Ö(37
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Man erhielt so 1,20 g (75%) der freien Base als helles Öl. Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,22 IR (Chloroform): 2981, 1626, 1588, 1469 MS : 318, 217, 190, 10
2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propionyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 15
Mit etherischer Salzsäure ließ sich das Hydrochlorid der Verbindung aus Beispiel 13 als Schaum gewinnen. Analyse (C19H30N2O2 x HCl χ H2O)I Ber,: C 61,2 H 8,9 N 7,5 Ge..: C 61,5 H 8,9 N 7,5
2-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-acetyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Zum Gemisch von 1,20 g (4,3 mmol) 2-(2-Diethylaminoethyl ) aroino-8-!t\etho>cy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaphthal in in 35 ml Ether und 7 ml Wasser wurden bei O0C 2,2 g (22 mmol) Essigsäureanhydrid und 20 ml 3 N Natronlauge gegeben,
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28(37*
Nach 1 h intensivem Rühren wurde nochmals die gleiche ^ Menge Essigsäureanhydrid sowie 15 ml 3N Natronlaugezugegeben. Nach einer weiteren Stunde erfolgte der Zusatz von weiteren 1,6 g Essigsäureanhydrid und 12 ml 3N Natronlauge. Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde
*0 zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essig-
*5 ester-Gradienten) gereinigt. Dies lieferte 0,50 g (37K) der Titelverbindung als gelbes Öl. Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,22 IR (Chloroform): 3002, 2970, 1625, 1588, 1470
MS: 318, 246, 161
2-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-acetyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit ätherischer Salzsäure konnte das Hydrochlorid der Verbindung aus Beispiel 15 als farbloser Festkörper in Ether gefällt werden.
Schmelzpunkt: ca. 1000C Sintern, ca. 1500C unter Zersetzung
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Analyse (C19H30N2Oz χ HC1> S Ber.ί C 64,3 H 8,8 N 7,9
Gef♦: C 63,9 H 8,8 N 7,9
2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
N(CHg)2
Die Lösung von 1,30g (5,0 mmol) 2-(3-Dimethylaminopropyi)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2,90 g (50 mmol) Propionaldehyd umi 1,50 g (25 mmol) Eisessig wurde 30 min bei O0C gerührt, Nach Zugabe von 0,70 g (10 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde 15 h bei Kaumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mit tert.-Butylmethylether aufgenommen und 30 min intensiv nit 20'/, Natronlauge verrührt, Die wäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert,Butylmethylether extrahiert, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab die gewünschte Verbindung als helles öl.
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Ausbeute: 1,50 g (96'/.)
Rf (Chloroform-Methanol-Triethylamin 20:10:0,1): 0,26 IR (Chloroform): 3040, 3007, 2936, 1653,
1587 MS: 304, 259, 232, 218, 204
2-CN-(3-Dimethylaminc.propyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure erhielt man aus der Verbindung des Beispiels 17 1,3 σ (70%) Dihydrochlorid als amorphes, sehr hygroskopisches Pulver. Analyse (C19H32N2O2 x 2 HCl χ H2O):
Ber.: C 55,2 H 9,3 N 6,8 Cl 17,2Gef.: C 55,8 H 9,1 N 6,3 Cl 17,3
2-[N-(2-Di ethylaminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-ι,2,3,4-tetrahydronaphthalin
N(C2H5J2
Die Losung von 1,20 g (4,3 mmol) 2-(2-Diethylaminoethyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2,50 g (43 mmol) Propionaldehyd und 0,80 g (13 mmol) Eisessig wurde 30 min bei O0C gerührt, Anschließend wurde mit
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1,10 g (17 nunol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mit tert.-Butylmethylether aufgenommen und 30 min intensiv mit 20X Natronlauge verrührt. Diewäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert.-Butylmethylether extrahiert, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als Öl.
Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten) ergab 0,85 g (62K) Titelverbindung als gelbes Öl.
Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,17 MS : 318, 232, 161
2-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Das aus der Verbindung des Beispiels 19 durch Behandeln mit etherischer Salzsäure zugängliche Dihydrochlorid fiel amorph an und war sehr hygroskopisch. Analyse (C20H34N2O χ 2 HCl χ 2 H2O):
Ber.: C 56,2 H 9,4 N 6,6
Gef.: C 56,7 H 9,4 N 6,5
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Beispiel 21 5
2-[N-(2-Ethoxycarbonyl amido-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthai in
H3CO
NH-COOC2H5
5,09g (20 mmol) 2-(2-Ethoxycarbonylamido-ethyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronapMhai in, 11,6 g (200 mmol) Propionaldehyd und 2,40 g (40 mmol) Eisessig wurden 30 min bei O0C in 150 ml Methanol gerührt. Danach wurden 2,50 g (40 nunol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und Xb Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, mK tert.-\3utylmethylether aufgenommen und 30 min intensiv mit Natronlauge/Wasser bei pH 10 verrührt. Die wäßrige Phase wurde sorgfältig mit tert.·· Butylmethylether extrahiert. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen Über Magnesiumsulfat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als Öl. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Kieselgel (Toluol-Ethanol-Gradienten) chromatographiert, So erhielt man 5,20 g (78X) der gewünschten Verbindung als hellbraunes öl. Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,25 IR (Chloroform, CHCl3): 3403, 2931, 1702, 1585
813
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Beispiel 22 5
2-[N-(2 -Ethoxycarbonyl amido-ethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure war aus der Verbindung des Beispiels 2). das Hydrochlorid als Schaum zugänglich« MS (CI, , reagent gas! NH3): 335, 289, 232, 161
Beispiel 23 IS
2-(N-Chinuclidin-3-yl-N-propyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
1,60 g (5,6 mmol / 2- (Chinuc ?. idin-3-yl ) amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (aus 8-Methoxy-2-tetralon und 3-Aminochinuclidin durch reduktive Aminierung in der üblichen Weise erhalten), 3,20 g <56 mmol) Propionaldehyd und 1,70 g (28 mmol) Eisessig wurden 30 min bei O0Cgerührt. Pann wurde 0,80 g (11 mmol) Natriumcyanobürhydrid zugegeben und es wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Resktionsmischung wurde eingeengt, mit Toluol aufgenommen und nochmals eingeengt, mit tert-Butylmethylether aufgenommen und 30 min intensiv mit 20V. Natron-lsuge verrührt. Die wä&rige Phase wurde sorgfältig mit
20(37
tert.-Butylmethylethsr extrahiert. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Koch salzlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Einengen am Rotationsverdampfer ergab das Rohprodukt als Öl (2,0 g), Chromatographie auf Kieselgel (Toiuol-Elhanol 3:1) lieferte die Titelverbintiung als Sirup, Ausbeute: 0,50 g (27X).
Rf (Chloroform-Methanol 2:1): 0,13 MS : 328, 216, 168, 160
Beispiel 24 15
2-(N-Chinuclidin-S-yl-N-propyl)amino-8-rethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Mit ätherischer Salzsäure wurde aus etherischer Lösung der Verbindung des Beispiels 23 das Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle gefällt. Schmelzpunkt: 200 - 205°C
Beispiel 25 25
2- (N-Cyanomethyl -N-propyl )amino-8-i«ethoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
3,2 g (15 mmol) e-Methoxy-2-propylamino-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin, 5,6 g (72 mmol) Chloracetonitri1, 9,6 g(72 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 65 mi 2-Butanon sus-
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28)376
pendiert, mit 80 mg Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 600C gerührt. Nach Filtration über Gelite wurde vom Solvens befreit (Rotationsverdampfer), Nach Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-EGsigester-Gradienten) erhielt man 3,65 g v98X) schwach gelbes Öl. Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,81 MS : 258, 229, 161
Z-(N-Cyanomethyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure gewann man aus der freien Base (Beispiel 25) das Hydrochlorid als farblose; Kristal Ie
Schmelzpunkt: 164 - 1660C
8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(3-phthalimidoyl-propyl)]amino-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
1,55 g (7,0 mmol) 8-Methoxy-2-N-propylamino-1,2,3,4-
tetrahydronaphthalin, 1,40 g (14 mmol) Triethylamin, Le A 24 826-AuGland
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1,90 g (7,0 mmol) N-(3-Brompropyl)phthalimid und eine & Spatelspitze Natriumiodid wurden in 35 ml absolutemDimethylformamid 4 h bei 60°C gerührt. Nach Abziehen des Lösemittels em Rotationsverdampfer (zuletzt bei 0,2 Torr) würde? das Hauptprodukt durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten 0 - 33V. *0 Essigester) als gelbliches Öl gewonnen. Ausbeute: 0,9ü g Rf (Toluol-Essigester 1:1): 0,12
Beispiel 28 15
8-Methoxy-2-[N~propyl-N-(3-phthalimidoyl-ρropy1)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit ätherischer Salzsäure gewann man au<; Beispiel 27 das Hydrochlorid als farblosen, hygroskopischen Feststoff. Ausbeute: 0,58 g Schmelzpunkt: 80 - 1000C
Beispiel 29 25
2-[N-(Ν,Ν-Diethylcarbamoylmethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
2 8 I 3
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Bei 6O0C wurden 0,80 g (3,7 mmol) e-Methoxy-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 2,75 g (18 mmol)Chloressigsäurediethylamid, 2,50 g (18 mmol) gepulvertes Kaliumcarbonat und 30 mg Natriumiodid in 10 ml 2-Butanon zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml tert.-Butylmethylether verdünnt. Vom Ungelöstenwurde abfiltriert und das Lösemittel entfernt. Der hierbei verbliebene Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether aufgenommen. Nach Ansäueren wurde die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wurde basisch gestellt und mit dem letztgenannten Lösemittelextrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase verblieben 1,2 g Rohprodukt als braunes Öl. Rf (Toluol-MethEnol 4:1): 0,5 MS (C,I,-Spektrum reagent gas NH3): 333 (M+l), 232, 161
2-[N-(N,N-DiethyIcarbamoylethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid 25
Aus dem Rohprodukt des Beispiels 29 wurde mit etheri-Bcher Salzsäure 795 mg (58'/.) Hydrochlorid als hellbrauner Feststoff gewonnen,
MS (CI., reagent gas: NH3): 333 (M + 1), 232, 161. 30
2-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 35
2 Ö1376
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H3CO ^COOC2H5
2,6 g (12 mmol) 8-Methoxy-2-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1,7 g (12 mmol) Kaliumcarbonat, 6,0 g Molsieb (3Ä), 2,0 g (12 mmol) Bromessigsäureethylester und 100 mg Natriumiodid in 42 ml Ethanol wurden 2 h zum Rückfluß erhitzt, Nach dieser Zeit wurden nochmals 0,25 äquivalente Kaliumcarbonat und 0,25 equivalente Bromes- *5 sigsäureethylester zugegeben und weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt, Filtration über Celite und Einengen lieferten ein Rohprodukt, welches durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten) gereinigt wurde, Man erhielt auf diese Weise 3,5 g farblosen Sirup (enthielt nach NMR noch ca, ΛΥ. Toluol). Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,79 IR (Chloroform): 1736, 1587, 1378, 1255
Beispiel 32 25
2-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Durch Behandeln mit etherischer Salzsäure erhielt man aus 600 mg cer freien Base aus Beispiel 31 580 mg Hydrochlorid als farblosen, amorphen, hygroskopischen Feststoff
Analyse (C18H27N03 χ HCl χ H2O):
Ber.: C 60,0 H 8,3 N 3t9 Gef.ι C 60,0 H 8,4 N 3,7
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Beispiel 5
2-{4-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyl-amino]butyl}-1,2-benzieothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
OCH3
Zur Lösung von 1,3 g (6,0 mmol) 8-M&thoxy-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1,3 g (12 mmol) Triethylamin in 15 ml Dimethylformamid wurden 1,9 g (6,0 20
mmol) 2-(4-Brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,ldioxid zugetropft. Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Spatelspitze Natriumiodid zugegeben und auf 60°C erhitzt. Nach 4 h bei dieser Temperatur wurden 0,4
g obigen Aminotetralins und 0,3 g Triethylamin zugege-25
ben. Chromatographie des nach Entfernen des Losemittelsim Vakuum erhaltenen Rohproduktes auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten) ergab 0,70 g (25%) der Titelverbindung als gelbliches öl.
Rf (Toluol-Essigester 1:1): 0,36 30
MS : 456, 427, 232, 219, 196, 190, 161.
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28137ο
Beispiel 34 5
2-U-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-?.-naphthyl)-N-propyl-amino]butyl}-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid
*0 Durch Behandeln der Verbindung des fj-ispiels 33 mitetherischer Salzsäure erhielt man das Hydrochlorid als farblosen Festkörper, Schmelzbereich: 65 - 80°C
2-[N-(3-Aminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
Bai Raumtemperatur wurden 135 mmol Aluminiumhydrid in 100 ml Ether (hergestellt bei O0C aus 5,1 g Lithiumaluminiumhydrid und einer Mischung von 3,3 g 95X Schwefelsäure und 3,3 g 20% Oleum in Ether mit anschließendemeinstündigem Rühren bei Raumtemperatur) vorsichtigmit einer Lösung von 12,2 g (45 mmol) 2-[N-(2-Cyanoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 20 ml Ether versetzt. Es wurden 2 h zum Rückfluß erhitzt, anschließend 15 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 30 ml Wasser und 60 ml lOttiger
- 101 -
Natronlauge wurde die organische Phase vom voluminösen Niederschlag abgetrennt. Letzterer wurde dreimal in der Siedehitze mit Ether ausgelaugt. Trocknen der organischen Phase (Kaliumcarbonat) und Eindampfen des Losemittels ergaben 9,30 g 175%) braunes, zähes Öl. Rf (Chloroform-Methanol-Ammoniak 30'. 10:1): 0,52 MS : 276, 247, 232
2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4- ^5 tetrahydronaphthalin
HoCO J
Bei O0C wurden t,4 g (13 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Ether lanosam mit einer Mischung von 0,9 g 95V.
Schwefelsäure und 0,9 g 2OX Oleum versetzt. Nach 1 h ... .
(12 mmol) 2-(M-Cyanomethyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydronaphthalin in 5 ml Ether zugetropft. Es wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde vorsichtig mit 10 ml Wasser versetzt, gefolgt von 20 ml 10*/. Na-
tronlauge. Vom Ungelösten wurde abgetrennt; dieser Feststoff wurde mehrmals mit Ether gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Kaliumcarbonat und nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum (zuletzt Hochvakuum)erhielt man 2,3 g (73%) der Titelverbindung als Öl.
MS (CI., reagent gas: NH3): 263, 232, 161 Le A 24 826-Ausland
- 102 -
2 öl 3 7
Beispiel 5
2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Durch Behandeln von 1,0 g der freien Base aus Beispiel 3 mit ätherischer Salzsäure erhielt man 1,3 g Dihydrochlorid als farblosen Feststoff. Schmelzpunkt: ab 730C Sintern
Beispiel 15
8-Methoxy-2-[N-(2-methy1 aminoethy1)-N-propyl3 amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
NHCH
Zur Suspension von 0,75 g (20 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Ether wurden bei Raumtemperatur 3,40 g
(10 mmol) 2-[N-(2-Ethoxycarbonylamido-ethyl)-N-propyl]-amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 25 ml Ether langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde mit 15 ml Ether verdünnt. Anschließend wurden vorsichtignacheinander 1 ml Wasser, 0,75 ml Natronlauge und 3,0 ml
Wasser zugegeben. Zum Trocknen wurden 10 g Kaliumcarbonat zugesetzt und 20 min gerührt. Filtration und Einengen lieferten 2,7 g Rohprodukt, Zweimalige Chromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol-Gradienten) ergab 0,60 g (33K) der Titelvsrbindung als farblosen Sirup, Rf (Chloroform-Methanol-Triethylamiri 2:1:0,01): 0,29
2 öl
- 103 -
Beispiel 39 5
B-Methoxy-2-[N-(2-met,hyiaminoethyl )-N-propyl ]amino-1,2,314-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Aue der Verbindung des Beispiels 38 war durch Behandeln mit etherischer Salzsäure das als sehr hygroskopischer,amorpher« farbloser Feststoff anfallende Dihydrochloridzugänglich,
Ber. C 55,6 H 8,8 N 7,6 Gef. C 55,4 H 8,7 N 7,3
8-Methoxy-2-(1-methylpiper idin-4-yl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
HoCO d
drid in 10 ml Ether wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,20 g (3,6 mmol) Z-(1-Ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin in 10 ml
Ether zugetropft. Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur 30
wurde mit 30 ml Ether verdünnt.. Anschließend wurdennacheinander vorsichtig 0,3 ml Wasser, 0,25 ml 20V. Natronlauge und 1 ml Wasser zugetropft, Zum Trocknen wurden 3 g Kaliumcarbonat zugesetzt und 20 min gerührt.
erhielt man 0,90 g (91X) der Titelverbindung als Öl.
Rf (Chloroform-Methanol-Triethylamin 20:10:0,1): 0,26 Le A 24826-Ausland
2 8f 3 7
- 104 -
Beispiel 41 5
8-Methoxy-2-(l-methylpiperidin-4~yl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Das durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 40 mit etherischer Salzsäure zugangliche Dihydrochlorid fiel in
Ber. : C 56.2 H 8.3 N 7 .7 Gef. : C 55.9 H 8.2 N 7.7
2-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
HoCO J
Zur Suspension von 0,22 g (5,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Ether wurden 2,9 g (9,5 mmol) 2-<N-
tetrahydronaphthalin in 20 ml Ether zugetropft. Nach 1 hRühren bei Raumtemperatur wurde nacheinander mit 0,3 ml Wasser, 0,35 ml 20*/. Natronlauge und 1,0 ml Wasser versetzt. Es wurde Trockenmittel (Magnesiumsulfat) zugegeben, 20 min bei Raumtemperatur gerührt, über Celite fil-
triert und im Vakuum (zuletzt im Hochvakuum) vom Lösemittel befreit. Es verblieben 1,8 g {72Ά) klares Öl.
- 105 -
Rf (Toluol-Ethanol 6:1)? 0,25 δ MS : 263, 232, 161
IR (Chloroform): 3670, 3430, 1587.
2-[N-(2-Carbamoylethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
CONH-
0,54 g (2,0 mmol) 2-[N-(2-Cyanoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tßtrahydronaphthalin wurden 2 h bei Raumtemperatur mit 2 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Nach Verdünnen mit 20 ml Wasser wurde unter Kühlen mit 20% Natronlauge pH 7 eingestellt und die wäßrige Phase sorgfältig mit Essigester extrahiert. Das nach Trocknen und Einengen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III) mit Toluol· Essigester-Gradienten gereinigt, Rf (Aluminiumoxid, Toluol-Essigester 1:1): 0,1 MS : 290, 261, 232, 161
- 106 -
Beispiel 5
2-[N-(2-Carbamoylethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Kydrochiorid
Durch Behandeln mit etherischer Salzsäure in Ether erhielt man aus der Verbindung des Beispiels Hydrochiorid als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt: 30° C (Sintern ab 650C)
Beispiel 158-Methoxy-2- {N- [ 2- (4- toluol- sul f onaniido) ethyl ] -N- ρ ropy 1}amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochiorid
T τ -, τ
χ HCl H3CO
Bei O0C wurden zur Lösung von 1,00 g (4,0 mmol) ^-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 10 ml Dichlormethan 0,77 g (4,0 mmol) Tosylchlorid in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 15 hRühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit. Digerieren des Rückstandes in Ether ergab 1,6 g des Hydrochiorid der Titelverbindung als gelblichen, feinkristallinen Feststoff, Schmelzbereich: ab 1000C unter Zersetzung
- 107 -
29f 3
8-Me thoxy-2-{Ν-C 2-(4-toluol-sulfonamide!) ethyl]-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthai in
Durch Behandeln der Verbindung aus Beispiel 45 mit NatriumhydrogencarbonatlÖBung erhielt man die f-eie Base, Rf (Toluol-Ethanol 351): 0,53
2-{N-[3-(4-Fluorphenylsulfonamido)propyl]-N-propyl} amino-8-methoxy-1,2,3,4-Letrahydronaphthalin Hydroch1 or id
HCl
Bei O0C wurden zur Lösung von 0,55 g (2,0 mmol) 2-[N-(3-Aminopropyl)-N-propyl]amino-8-r\9thoxy-l,2,3 ,4- tetrahydronaphthalin in 8 ml Methylenchlorid 0,39 g (2,0 mmol) 4-Fluorphenylsulfochlorid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft· Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eingeengt und aus ethanolischer Lösung durch Zusatz von Ether das Hydrochlorid in Form beiger Kristalle gefällt, Ausbeute: 0,82 g (94X)Schmelzbereich1. 120 - 1400C (nach Sintern), MS : 434, 405, 232, 219, 186,
28137*
- 108 -
BeJBpiel 5 2-{N-[3-(4-Fluorphenylsulfonamido)propyl]-N-propyl} ami.no-8-methoxy-l ,2 , 3,4-tetrahydronaphthal in
Durch Behandeln der Verbindung des Beispiels 47 mit Natriumhydrogencarbonatlösung erhielt m^a die freie Base. Rf (To uol-Ethanol 3:1): 0,45
Beispiel 15 2-CN-(2-Methansulfonamidoethyl)-N-propyl] amino-lime thoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
H3CO ^ χ HCl
NH-SO2-CH3
Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3, 4-tetrahydro naphthalin in 5 ml Methylenchlorid 230 mg (2,0 mmol) Methansulfonsiurechlorid in 2 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 15 h Ruhren bei Raumtemperatur wurde bei einer Badtemperatur von maximal +250C am Rotationsver-
dämpfer vom Losemittel befreit. Digerieren des Rückstandes mit Diethylether ergab nach Trocknen des Feststoffes im Hochvakuum 673 mg(89*/.) Hydrochlorid. Schmp.: ab 1000C unter Zers.
MS (C.I., reagent gas: NH3): 341 (MhI), 232, 35
2813
- 109 -
Beispiel 50 5
2-[N-(2-Methansulfonamidoethyl)-N-propyl]-8-methoxy 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Durch Behandeln der Verbindung des Beispiels 49 mit NatriumhydrogencarbonatloBung erhielt man die freie Base ι Rf (Chloroform-Methanol 2:1): 0,65
Beispiel 51 15
2-{Ν-[2-(3-Chlorpropylsulfönamido)ethyl]-N-propyl}-amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
NH-SO2"
Zur Lösung von 2,70 g (10 mraol) 2-[N-(2-Amino=thy1)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthai in in 50 ml Dichlormethan wurden unter Feuchtigkeitsausschluß bei O0C 1,80 g (10 mmol) 3-Chlorpropansulfonsäurechlorid in 20 ml Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 15 h bei
Wasser verdünnt, Mit Natronlauge wurde pH 7 eingestellt. Extraktion mit Essigester, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlosung und Trocknen über Magnesiumsulfat ergab nach Eindampfen des Losemittels 4,3 g
2 ö1 3 7
- 110 -
Flashchromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten) lieferte 4,10 g noch geringfügig mit Lösemittel behaftetes Reinprodukt. Rf (Toluol-Ethanol 3:1): 0,62
IR (Chloroform): 3319, 3019, 2961, 1587, 1470 MS (C.I., reagent gas: NH3): 405/403 (M+l), 367, 232, 161
2-{N-C2-(3-Chlorpropylsulfonamido)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochi or id
Mit etherischer Salzsäure wurde aus der freien Base des Beispiels 51 das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 92% als schwach gelblicher, hygroskopischer Feststoff gewonnen. Schmelzbereich: 60 - 70°C
2-{N-[2-(4-Chlorbutansulfonamido)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tet rahydronaphthalin
H3CO
NH-SO2
- Ill -
Zur Losung von 2,70 g (10 iiunol ) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl ]amir>o-8-methoxy-l ,2,3,4-teLrahydronaphthal in in 50 ml Dichlormeth^n wurden unter Feuchtigkeitsausschluß bei O0C 2,00 g (10 nwnol) 4-Chlorbutansulfonsäurechlorid in 20 ml Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 15 h bei Raumtemperatur wurde mit 150 ml Essigester und 50 mlWasser verdünnt. Mit Natronlauge wurde pH 7 eingestellt. Extraktion mit Essigester, Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat ergab nach Eindampfen des Lösemittels 4.5 g Rohprodukt.
Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten) lieferte 3.2 g (77'/.) der Titelverbindung als Sirup.
Rf (Toluol-Ethanol-Triethylamin 30:10: 0,5): 0,46
IR (Chloroform): 3296, 3010, 2964, 1587, 1470 MS (CI., reagent gas: NH3): 419/417 (M+l), 381, 232,
Beispiel 54 25
2-{Ν-C 2-(4-Chlorbutansulfönamido)ethyl]-N-propyl}aminoe-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure wurde aus der freien Base (Verbindung 53) das Hydrochlorid als schwach gelblicher, hygroskopischer Feststoff gewonnen. Schmelzpunkt: 70° C
- 112 -
2-{2-[N-propyl-N-(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)]amino}ethyl-isothiazoliriin-ljl-dioxid
H3CO
Zur Suspension von 144 mg (4,8 mmol) Natriumhydrid (8OJ4 in Paraffin) und einer Spatelspitze Natriumiodid in 20 ml Dimethylformamid wurden 1,60 g (4,0 mmol) 2-{N-[2-(3-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 3 ml Dimethylformamidzugegeben. Nach einer Stunde Ruhren bei Raumtemperatur wurde 0,3 ml Wasser zugegeben, Nach Einengen am Rotationsverdampfer wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt.
sulfat und Einengen erhielt man 1,2 g (82%) der Titelverbindung als Öl
Rf (Toluol-Essigester 1:1): 0.28 MS (CI., reagent gas: NH3): 367 (M + 1), 232
2-{2-[N-propyl-N-(8-;nethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)]amino}eti.yl-isothiazolidin-l,l-dioxid Hydrochlo-
rid 35
- 113 -
Durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure in Ether erhielt man das Hydrochlorid der Verbindung des Beispiele 55 als farblosen» hygroskopischen Feststoff. Schmelzpunkt: 90 - 1000C
Beispiel 57 10
2-[2-N-propyl-N-(8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)amino]ethy1-perhydro-1,2-thiazin-l,1-dioxid
H3CO
Zur Suspension von 126 mg (4,2 mmol) Natriumhydrid (80'/. in Paraffin) und 175 mg (1,1 mmol) Natriumiodid in 18 ml Dimethylformamid wurden 1,46 g (3,5 mmol) 2-{n-[2-(4-ChlorbutansulfonamidoJethyll-N-propyllamino-S-methoxy-
1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 7 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach einer Stunde Ruhren bei Raumtemperatur wurde 0,1 ml Wasser zugegeben. Nach Einengen am Rotationsverdampfer wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt. Durch gründliche Extraktion, Trocknen über Mag-
nesiumsulfat und Einengen erhielt man 1,2 g (90%) der Titelverbindung als Öl.
Rf (Toluol-EssigeEter l;l):0,4
MS (CI., reagent gas: NH3): 381 (M + 1), 232, 161
Le A 24 826-Ausland
5'37d
- 114 -
Beispiel 58 5
2-[2-N-propyl-N-(8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)amino]ethy1-perhydro-l,2-thiazin-l,l-dioxid Hydrochlorid
Verbindung des Beispiels 57 erhielt man das Hydrochloric! als farblosen, hygroskopischen Feststoff, Schmelzpunkt: 80 - 90°C
2-{N-[2-(N,N-Dimethylaminosulfonamido)]ethyl-N-propyl}-amino-3-methoxy-1,2,3,4-tetiahydronaphthalin
H3CO
NH-SO2-N(CH3J2
Zur Lösung von 0,53 g (2,0 mmol) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde bei O0C langsam 0,30 g (2.0 mmol) Dimethylamidosulfonsäurechlorid in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid zugetropft. Nach Ruhren über Nacht wurde mit 50 ml Essigester und 30 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge auf pH 7 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Trocknen der organischen Phase (Magnesiumsulfat) und Einengen lieferte 0,6 g Rohprodukt.
28)37*
- 115 -
Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradienten) ergab 0i38 g (b2*/.) der Titelverbindung als farblosen Sirup
Rf (Toluol-Ethanol-Triethylamin 30:10:0,5):0.47
IR (Chloroform): 3009, 2929, 1584, 1468, 1372 MS (CI. , reagent gas: NH3)! 370 (M+l), 232, 153, 121
2-(N-[2-(N,N-Dimethyl aminosuIfonamido)]ethyl-N-propyl}-amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlor id
Mit etherischer Salzsäure gewinnt man das Hydrochlorid der Verbindung 59 als hygroskopischen Feststoff. Schmelzpunkt: 65 - 70°C
8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(2-nicotinoylamido-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
HoCO 3
281
- 116 - *-
Die Lösung von 0,55 g (2,0 mmol) 2-(N-3-Aminopropyl-N-propyl)amino-8-raethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 0,28 g (2,0 mmol) Nicotinsauremethylester in 20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 20 mg Natriumhydrid-Suspension (.80% in Paraffin) versetzt und 5 h zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Derverbliebene Rückstand wurde mit 30 ml Toluol und 30 ml eiskaltem pH 7 Puffer aufgenommen. Phasentrennung, Extraktion der widrigen Phase mit Essigester, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösemittels ergaben 680 mg Rohprodukt.Die Reinigung dieses Rohproduktes erfolgte durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Laufmittel: Toluol, Toluol -Essigester 1:1 und Toluol-Ethanol 5:1). Man erhielt 520 mg (76%) der Titelverbindung als bräunlichen Sirup. Rf (HPTLC-Fertigplatte NH2 F254s, Fa. Merck;
8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(2-nicotinoylamido-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure gewann man aus der Verbindung des Beispiels 61 das Dihydrochlorid als farblosen, hygroskopischen Feststoff, Schmelzpunkt: UO0C
Bsispiel 63
l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyllaminopropyl}-harnstoff
2fii37
H3CO
*° Zur Lösung von 550 mg (2,0 nunol) 2-[N-(3-Aminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthaiin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei O0C 330 mg (2,0 mmol) 6-Chlorhexylisocyanat in 3 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach 1 h bei O0C wurde noch 1 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das nach Eindampfen des Lösemittels erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Methanol-Gradienten) gereinigt
Ausbeute: 950 mg gelblicher Sirup (enthielt ncch
Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,26 MS : 439/437, 410/408, 396/394, 372, 232, 161
N-6-Chlorhexyl-N'-{3-[N-(8-meU.oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyl]aminopropyl}harnstoff Hydrochlorid
Behandeln der Verbindung aus Beispiel 64 mit etherischer Salzsäure lieferte das Hydrochloric! als farblosen, amorphen Feststoff (795 mg)
1H-NMR (CD3OD): 6 = 1,05 (t, 2H); 1,25 - 2,05 (m, 13H);
2,30 (m, IH); 2,78 (m, IH); 2,9 - 3,6
(m); 3,75 (m, IH); 3,85 (s, 3H); 6,7 (m,
2H); 7,15 (m, IH).
2 8137g
- 118 -
Beispiel 65 5
N-{2-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyl]aminoethyl}-N'-phenyl-harnstoff
H3CO
NH-CO-NH-
0,50 g (1,91 mmol) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei O0C langsam mit 0,23 g (1,92 mmol) Phenylisocyanat in der gleichen Menge Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 h bei O0C und 1 h bei Raum temperatur wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol-Methanol-Gradienten) gereinigt. Man erhielt so 0,60 g (82*/.) der Titelverbindung als Sirup.
Rf (Toluol-Ethanol-Triethylamin 3:1: 0,05): 0,35 IR (Chloroform): 3430, 3360, 3030, 1666 MS (FAB): 382 (M+l), 232, 161
Beispiel 66 30
N-{2-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyl]aminoethyl)-N'-phenyl-harnstoff Hydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure wurde aus der freien Base des Beispiels 65 das Hydrochlorid als amorpher, hygroskopischer Feststoff erhalten.
- 119 -
Analyse (C23H31N3O2 x HCl x H2O)ί Ber,ί C 63,5 H 7,8 N 9,6
Gef. i C 64,0 H 7,8 N 10,1
2-[N-(2-Ethyl-carbonyldioxy-ethyl)-N-propyl]amino-8· methoxy-1,2 ?3,4-tetrahydronaphthalin
H3CU
0-COOC2H5
Zur Lösung von 0,70 g (8,8 nunol) Pyridin und 1,10 g (4,0 mmol) 2--[N-(2-Hydroxyethyl )-N-propyl ]amino-8--methoxy-1,2,3,4-tetrahydronapthalin in 20 ml Methylenchlorid wurde bei O0C eine Lösung von 0,50 g (4,4 mmol) Chlorameisensäureethylester in 15 ml Methylenchiorid zugetropft. Nach 15 h Ruhren bei Raumtemperatur wurde filtiert und die organische Phase mit Wasser sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (Magnesiumsulfat) und Einengen lieferten 0,8 g Rohprodukt. Chromatog*aphie auf Kieselgel (Toluol-Essigester-Gradisnten) lieferte 0,25 g (19%) der Titelvsrbindung. Rf (Tüluol-Essigester 3:1): 0,56 MS : 335, 306, 232, 176, 161
I
- 120 -
Beispiel 68 5
2-[N-(2-Ethyl- carbonyldioxy-ethyl )-N-propyl ]amino-8·· methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin Hydrochior id
Mit etherischer Salzsäure laßt eich das Hydrochlorid der Verbindung aus Beispiel 67 als farblosen« amorphen Feststoff gewinnen,
1H-NMR (CD3OD): S = 1,05 (t, 3H); 1,38 (t, 3H)J 1,82 (m,3H); 2,35 (m, IH); 2,7 - 3,85 (m); 4,25 (q, 2H); 4,5 (m, 2H); 6,75 (m, 2H); 7,15 (m, IH).
2-[N-(2-Cyanoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin
1,10 g (5.0 mmol) 8-Methoxy-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1,30 g (25 mmol) Acrylnitril und 20 mg
matographie des Reaktionsansatzes auf Kieselgel (Toluol-Essigestor-Gradient) ergab 1,10 g (81%) der Titelverbindung als gelbliches Öl
Rf (Toluol-Essigestfer 3:1): 0,62
MS : 27?, 243, 232, 161
- 121 -
376
2-CN-(2-Cyanoethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-teLrahydronaphthalin Hydrochlorid
gewonnen.
Analog den Beispielen 1 bis 12 wurden hergestellt: Beispiel ' ι
2-[3-( Indol-3-yl )propyl ]amino-8-methoxyl ,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
Analog Beispiel 17 bis 24 wurden hergestellt: Beispiel 72
2-{N-Propyl-N-[3-Clj2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-propyl3}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hy drochlorid (Di astereomerengemi sch)
2 ö j 3 7
- 122 -
χ HCl
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,0 (m, 3H); 1,6 - 2,3 (m, 10 H); 2,6 - 3,9 (m); 4,5 (m, IH); 6,7 (2d, 2H); 7,0 - 7,4 (m, 5H),
2-{N-[3-(Indol-3-yl)propyl3-N-pro'?yl}amino-8-niethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochior id
x 2 HCi
Schmelzbereich.· 70 - 1300C (hygroskopisch) 1H-NMR (CD3OD): ό = 0,95 (t, 3H); 1,6 - 1,9 (m, 3H)J 2,1 - 2,2 (m, 3H); 2,6 - 3,75 (m); 3,8 (s, 3H); 6,7 (,2d, 2H); 6,9 - 7,1 (m) ; 7,35 (d, IH); 7,55 (d, IH)
- 123 -
. 20)37«$
2-{N-[2-(Indol-3-yl)ethyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
H3CO
χ 2 HCl
1H-NMR (CD3OD): 6 = 1,05 (t, 3H); 1,7 - 2,0 (m, 3H); 2,3
(m, IH)J 2,7 - 3,9 (m, ); 6,6 - 6,8 (m, 2H); 7,0
(m, 3H); 7,25 (d, IH); 7,4 (d, IH); 7,6 (dd, IH),
2-CN-(3-Phenylthio-propyl)-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahy-2g dronaphthalin Hydrochlorid
χ HCl
- 124 -
1HNMR (CD3OD): δ = 1,0 (d, 3H); 1,6 - 1,9 (m, 3H); 2,1 (m, 2H); 2,25 (m, IH); 2,1 - 3,5 (m); 3,65 (m, IH); 3,8 (s, 3H); 6,7 (d, IH); 6,75 (d, IH); 7,15 (dd, IH); 7,15 - 7,4 (m, 5H).
Analog Beispiel 25 bis 34 wurden hergestellt: Beispiel 76
2-tN-4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-l-yl)butyl-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
20
25
H3CO
χ HCl
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,0 - 1,1 (m, 9H); 1,6 - 2,0 (m, 7H) 2,3 (m, IH); 2,55 (s, 4H); 2,8 - 3,9 (m); 6,85 (2d, 2H), 7,1 (dd, IH).
35
- 125 -
2-{3-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl propyl-amino]propyl}-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l dioxid Hydrochlorid
χ HCl
1H-NMR (CDCl3): 6 = 1,0 (t, 3H); 1,8 - 2,2 (m); 2,5 4,0, (m); 6,6 - 6,8 (m, 2H); 7,15 (dd, IH); 7,8 - 8,2 (m, 4H) 12,3 (IH).
;'-{4-[N-(8-Methoxy-l ,2 , 3 ,4-tetrahydronaphthal in-2-yl )-N-propyl-amino 3but-2-enyl} -1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,1 dioxid (t.rans-Form)
N-CH2-CH=CH-CH2-
H3CO
IR (Chloroform): 3008, 2935, 2840, 1732, 1587, 1470, 1440.
Le A 24 826-Ausland
2 8137g
- 126 -
2-{4-tN-(8-Methoxy-1,2,3,4-teLrahydronaphthalin-2-yl)-N-propyl-amino]but-2-enyl}-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,ldioxid Hydrochlorid (trans-Form)
N-CH2-CH=CH-CH2-
H3CO
χ HCl
2-{5-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-N-propyl-amino]pentyl}-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,ldioxid Hydrochlorid
H3CO
χ HCl
1H-NMR (CD3OD): 6 = 1,05 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 7H); 2,3 (m, IH); 2,7 - 3,9 (m); 6,7 (2d, 2H); 7,15 (t, IH); 7,9 - 8,1 (m, 4H).
- 127 -
2-{2-[N-(8-Methoxy-l,2,3,4-teLrahydronaphthalin-2-yl)-N-propyl-amino]propyl)-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1, 1-dioxid Hydrochlorid
χ HCl
H3CO
1H-NMR (CD3OD): 6 = 1,05 (L, 3H); 1,7 - 2,0 (ro, 3H); 2,3(m, IH); 2,7 - 4,1 <m); 3,8 (s, 3H); 4,3 (m, 2H);6,75 (2d, 2H); 7,15 (dd, IH); 7,9 - 8,2 (m, 4H).
2-[N-(2-Cyano-benzyl)-N-propyl]amino-1,2,3,4-LeLrahydronaphLhalin
CN
H3CO
IR (Chloroform): 3010, 2965, 2938, 2227, 1603, 1588, 1471 1441
- 128 -
2 ö I 3 7 6
2-CN-(3-Cyano-benzyl)-N-propyl]amino-1,2 ,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
IR (Chloroform): 3008, 2964, 2938, 2842, 2234, 1604, 1588, 1471, 1442.
2-[N-(4-Cyano-benzyl)-N-propyl]amino-I,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
IR (Chloroform) 3010, 2934, 2876, 2230, 1610, 1588, 1471, 1441
Analog Beispiel 45 bis 54 wurden hergestellt:
Le A 24 826-Ausland
- 129 -
10
2-{N-[3-(4-Methylphenyl6ulfonaraido)propyl]-N-propyl}amino-8-methoxy-lj2#3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
κ HCl
H3CO
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,05 (t, 3H); 1,7 - 2,0 (m, 5H); 2,25 (m, IH)J 2,4 (s, 3H); 2,6 - 3,8 (m); 3,85 (s, 3H); 6,?5 (2d, 2H); 7,15 (dd, IH); 7,45 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
20
253035
2-{Ν-[3-(3-Ethoxycarbonyl-propylsulfonamido)propyl]-N-propyl} amino-8-methoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthal in Hydrochlorid
HCl
H3CO
Schmelzpunkt: > 50°C
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,0 (2t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,8 - 2,2
im, 7H); 2,35 (m, IH), 2,5 (m, 2H); 2,7 - 3,9 (m);
3,85 (ε, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (dd,
IH) .
- 130 -
2-{N-[2-[N',N1-Bi β(4-methyl phenyl sulfonyl)amino]ethyl]· N-propyl)amino-1,2»3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
H3CO
χ HCl
2-[N-3-Benzyloxycarbonylamido)propyl-N-propyl]amino-1 12,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
χ HCl
H3CO
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,05 (t, 3H); 1,7 - 2,1 (m, 5H); 2,25 (m, IH), 2,6 - 3,8 (m); 3,85 (s, 3H)J 5,1 (ws, 2H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (t, IH); 7,2 - 7,4 (m, 5H).
2 ÖI 3 7«
- 131 -
2-{4-[N-(8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyl-amino]but-2-inyl}-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l dioxid
N-CH2-C=C-CH2-N
H3CO
S2O-
Bei 500C wurden zu 2,19 g (10 mmol) 8-Methoxy-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 0,36 g (12 mmol) Paraformaldehyd und 0,1 g Kupfer(11)acetat-monohydrat in ml Dioxan 2,21 g Propargyl saccharin in 20 rr.l Dioxan zugetropft. Nach 5 h bei 80° C wurde vom Lösungsmittel befrei1., Das verbliebene Roiprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit TrI jol -Ess igester-Graöienten % -»reinigt. Man erhielt 3,4 g (75'A) der Ti teiverbindung als erstarrendes Öl,Schmelzpunkt: 80 - 84°C (aus Ethanol) F:f (Toluol-Ethanol 1:1): 0,51
IR (Chloroform) 3008, 2967, 2949, 2839, 1740, 1589, 1470, 1440
2-{4-[N-(8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-N-propyi-amino]but-2-inyl}-l,2-benziäothiazol-3(2H)-on-l,ldioxid Hydrochlorid
- 132 -
2 ö 1 3 7 j
Durch Behandeln der Verbindung des Beispiels 89 mit ethorischer Salzsäure erhielt man 2,0 g des Hydrochlorids als farblose Kristalle , Schmelzpunkt; 195 - 200°C
8-Methoxy-2-{N-propyl-N-[3-(2-isoindolinyl)propyl]}amino-1,2,3,4-tgtrahydronaphthalin
H3CO
Bei O0C wurden zur Suspension von 0,88 g (23 mmoi) Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran 2,35 g 8-Methoxy-2-tN-propy]-N-(3-phthalimidoyl-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft, Nach 3 h bei Rückfluß wurde mit 10 ml Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch 2:1 vorsichtig hydrolysiert. Anschließend wurden 2 ml verdünnte Natronlauge zugegeben. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Filtration wurde eingeengt. Dasderart erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit Toluol-Essigester-Gradienten in Gegenwart von IV, Triethylamin gereinigt. Man erhielt 1,0 g (46%) der Titelverbindung als Öl
Rf (Toluol-Essigester 1:1): - 0,1
2 ö f37ί
- 133 -
8-Methoxy-2-{N-propyl-N-[3-(2-isoindolinyl)-propyl]}amino-1,2,3,4-Letrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Aus der Verbindung dos Beispiels 91 ließ sich mit etherischer Salzsäure das Dihydrochlorid in Form hellgrauer Kristalle gewinnen· Schmelzpunkt: > 750C (Sintern, Zers.)
2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H,C0
OCIv
Die Lösung von 2,0 g 16,9 mmol) 2-(N-Methoxyacetyl-N-propyl)amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde zur siedenden Suspension von 0,53 g (8,3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft, Nach 2 h bei Siedetemperatur wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 0,5 ml Wasser, 0,3 ml 20y.iger Natronlauge und 1,8 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 1,5 g (79*/.) der Titelverbindung als Öl,
15
20
28 i 3
- 134 -
Rf (Toluol-Essigester 1 :1) : 0,36 MS: 277, 248, 232, 205, 161
Beispial 94
2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-propyl)amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit etherischer Salzsäure gewann man aus 1,5 g der Verbindung aus Beispiel 93 das Hydrochlorid als amorphen hygroskopischen Feststoff (1,6 g) gewinnen. 1H-NMR (CD3OD): δ = 1,05 (t, 3H); 1,8 (m, 3H); 2,3 (m,IH); 2,75 (m, IH); 2,95 (m, 2H); 3,2 - 3,9 (m, );darunter 3,42 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,75 (dd, 2H);7,15 (dd, IH).
8-Methoxy-2-[N-(3-phenylsulfinyl-propyl)-N-propyl]amino-1 ,2 ,3,4-tetrahydronaphthalin
25
30
H3CO
35
Die Lösung von 3,7 g (10 mmol) 8-Methoxy-2-[N-(3-phenylthio-propyl)-N-oropyl]amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 50 ml Eisessig wurde bei O0C mit 1,2 g 30%igem Wasser-
- 135 -
Etoffperoxid versetzt. Innerhalb 1 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde mit 0,3 g 30y.igem Wasserstoffperoxid versetzt und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf lOy.ige Kai iumcarbonatlösung und Essigester gegossen. Die Essigesterphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert« Trocknen der organischen Phase und Einengen lieferten ein Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit Toluol-Essigester-Gradienten gereinigt wurde. Man erhielt 2,35 g (61X) der Titelverbindung als 1:1 Diastereomerengemisch (farbloses Öl).
MS: 385, 368, 340, 232, 161
13C-NMR (CDCl3): δ = 11,8 (q), 21,1 (t), 21,9 (t), 22,0 (t), 24,9 (t), 25,0 (t), 25.3 (t), 25,9 (t), 30,0 (t), 48,2 (L)1 48,6 (t), 52,1 (t), 52,1 (t), 54,8 (t), 54,9 (t), 55,1 (q), 56,1 (d), 106,7 (d),
120,7 (d), 123,9 (d), 124,? (s), 125,9 (d), 129,0 (d), 130,7 (d), 137,6 (s), 143,9 (s), 157,4 (s).
8-Methoxy-2-[N-(3-phenylsulfinyl-propyl)-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Aus der Verbindung des Beispiels 95 ließ sich mit etheri· scher Salzsäure das Hydrochlorid in Form eines farblosen hygroskopischen Feststoffs gewinnen. 1H-NMR (CD3OD): 6 = 1,05 (m, 3H); 1,8 (m, 3H); 2,2 (m,3H); 2,6 - 3,9 (m) darunter 3,85 (2s), insgesammt 3Hj 6,85 (2d, 2H); 7,15 (dd, IH); 7,5 - 7,8 (m, 5H).
2 ö137g
- 136 -
8-Methoxy-2-[N-(3-phenylculfonylpropyl)-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin
H3CO
Die Lösung von 3,7 g (10 mmol) 2-[N-(3-Phenylthiopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-Letrahydronaphthalin und 2,6 g 30'/·iges Wasserstoffperoxid in 50 ml Eisessig wurde 1 h bei 90° C erhitzt. Dann wurden 0,4 g 3O'/.iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei 90° C wurden 0,4 g 3O'/.iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Nach weiteren 2 h bei 90°C wurde abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca, iO'/.ige Kai iumcarbonat lösung und Esiiigester gegossen. Die Essigesterphase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase extrahiert. Trocknen und Einengen ergaben ein Rohprodukt, welches durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit Toluol-Essigester-Gradienten gereinigt wurde. Auf diese Weise erhielt man 1,65 g (41tf) der Titel verbindung als zähen Sirup
Rf (Toluol-Essigester 3:1): 0,23 MS! 401, 372, 232, 161
- 137 -
Beispiel 5
8-Methoxy-2-[N-(3-phenylBulfonylpropyl)-N-propyl]amino-1,2 1314-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Aus der Verbindung des Beispiels 97 ließ sich mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid in Form eines farblosen sehr hygroskopischen Feststoffs gewinnen. 1H-NMR (CD3OD): 6 = 1,05 (t, 3H); 1,8 - 2,0 (m, 3H); 2,1 - 2,4 (m, 3H); 2,7 - 3,9 (m), darunter 3,85 (s, 3H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (t, IH); 7,6 - 7,8 (m, 3H); 8,0 (d, 2H).
2-[N-3-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-l-yl)propyl-N-propy1]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
2,2 g (8 mmol) 2-[N-(3-Aminopropyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1 ,2 ,3 ,4-tet.rahydronaphthal in , 1,1 g (8 mmol) 3,3-Dimethylglutarsäureanhydrid, 1 Tropfen Tributylamin» 0,5 g
- 138 -
Molsieb 3 A wurden in 5 ml Toluol 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das nach Filtration und Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit Toluol-Essigester- dann Toluol-Ethanol-Gradienten gereinigt, Man erhielt so 1,6 g (50%) der Titelverbindung als zähen Sirup
Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,3 MS 400, 371, 232, 182, 161
IR (Chloroform) 3007, 2965, 2875, 2841, 1727, 1670, 1602, 1588, 1471, 1441
2-[N-3-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-l-yl)propyl-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydro-Chlorid
Mit etherischer Salzsäure ließ sich das Hydrochlorid aus Beispiel 99 gewinnen.
Analog den Beispielen 98 und 99 wurden hergestellt: Beispiel 101
2-[N-2-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-l-yl)ethyl-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
H3CO
- 139 -
2 ö137
Ausbeute: 2,3 g (75%) der Titelverbindung als zähen Sirup Rf (Toluol-Methanol 4:1): 0,49
IR (Chloroform) 3009, 2966, 2933, 2877, 1726, 1675, 1603, 1587, 1470, 1441
2-[N-2-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-l-yl)ethyl-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-Letrahydronaphthalin Hydrochlorid
Mit ethericcher Salzsäure ließ sich aus der Verbindung des Beispiels 101 das Hydrochlorid gewinnen.
2 B t 3 7
- 140 -
Analog zu den Beispielen 1 · 12 wurden hergestellt
8-(8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthaiinyl)-lphenyl-1,3,8-triazabicyclo[4,5]decan-4-on
Schmp. (aus Toluol/Petrolether): 210 - 220°C IR (KBr): 3424, 2926, 2839, 1703, 1600, 1502, 1470
2-{N-[3-(1,2 ,3,4-Tetrahydronaphthalin-l-yloxy)-propyl]}-amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Diastereomerengemi sch)
OCH.
Aus 8-Methoxy-2-tetralon und 1 - (3-Aminopropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (zugänglich aus 1-Hydroxy-
Le A 24 826-Ausland
ö 1376
- 141 -
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und Acrylnitril mit an-δ schließender Reduktion),
8-Methoxy-2-{3-[3-(N-4-methylphenylsulfonylJindolyl] propyl}amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
OCH
Aus 8-Methoxy-2-tetralon und 3-(3-Aminopropyl)- 1 -tosy1indol Rf (ChlorofornuMethanol 2:1): 0,5
8-Methoxy-2-{N-propyl-N-{3-[3-(N-4-methyl phenylsulfonyl)indolyl]propyl}}amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
35
- 142 -
H ι r. -
10
15 20
Rf (Toluol:Essigester 1:1): 0,34
IR (Chloroform): 3006, 2936, 2839, 1599, 1586, 1495
8-Methoxy-2-{N-propyl-N-{3-[3-(N-4-methylphenylsulfonyl)indolyl]propyl}}amino-1,2f3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlor id
25 30
Schmp«: 55 - 90°C (unter Zersetzung) 1H-NMR (CD3OD): δ = 0,9 - 1,0 (m, 3H); 1,6 - 1,9 (m,
4H); 2,1 - 2,2 (m, 3H); 2,3 (s, 3H);
2,6 - 3,3 (m); 3,6 - 3,8 (m, IH); 3,8 (s, 3H); 6,7 (d, IH); 6,75 (d, IH); 7,15 (dd, IH); 7,25 (m, 3H); 7,35 (dd, IH); 7,55 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,0 (d, IH).
Le A ?4 826-Ausland
- 143 -
Analog zu den Beispielen 25 - 34 wurden hergestellt: Beispiel
2-{3-[6-(l,2i3-Benzothiadiazolyl)oxy]ethyi-N-propyl}ami no-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
•-N-(CH2)2-OCH3 (CH2)2 CHo
Aus 2-Propylamino-8-methoxy-1,2,3,4-cetrahydronaphthalin und 6- ( 2-Ch 1 ore thy 1 oxy)- 1 ,2,3-benzothiadiazol. Rf (Toluol:Essigester 3:1): 0,46 MS: 397, 368, 232,
Analog zu den Beispielen 45 - 54 wurden hergestellt: Beispiel
2-{N--[3-(4-Fluorphenylsul f onamido )ethyl ]-N-propyl} amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlor id
N-(CH2J2-NH-SO2-<f V-F
OCH
χ HCl
Le A 24 826-Ausland
- 144 -
Schmelzbereich: 95 - UO0C
δ 1H-NMR (CD3OD): δ = 1,05 (t., 3H); 1,7 - 2,0 (m, 2H); 2,35 (m, IH); 2,75 (dd, IH); 2,95 (m, 2H); 3,2 - 3,6 (m)J 3,85 (s, 3H); 6,75 (d, IH); 6,8 (d, IH); 7,15 (dd, IH); 7,35 (m, 2H); 7,95 (m, 2H) ppm.
2-{n-[3-(4-Methyl phenylsulfonylamido)methyl] phenylmethyl-N-propyl}-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
OCHq (CHo) 7 3 j 2 2
CH3
Rf (Toluol!Essigester 3:1): 0,42
2-{N-[3-(4-Methylphenylsulfonylamido)methyl]phenylmethyl -N-propyl} -3- me thoxy- 1,2,3,4-tetrahydr on aph thai in
Hydrochlorid 30
Schmp.: 1150C
Le A 24 826-Ausland
- 145 -
Beispiel 112 5
2-{Ν-[2-(4-Methy1phenyl BU1fonylamido)methyl]phenylmethyl-N-propyl }-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
OCH3 (CH2J2 CH2-NH-SO2
Rf (Toluol:Essigester 3:1): 0,73 Beispiel 113
2-{N-[2-(4-Methyl phenylsulfonylamido)methyl]phenylmethyl-N-propyl}-8-methoxy-1,2,?,4-tetrahydronaphtha 1 in Hydrochlor id
Schmp, : 1200C Beispiel 114
2-{N-[4-(4-Methylphenylsulfonylamido)methyl]pheny!methyl -N-propyl} -8-methoxy -1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin
Le Λ 24 b26-Aus1 and
- 146 -
£0137
N-CH
-CH2-N-SO2
OCH3 (CH2)2
CHr
2-{Ν-[4-(4-Methylphenyl BUIfonylamido)methyl]phenylmethyl-N-propyl} -8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
Schmp. : 1850C Analog zu den Beispielen 99 - 102 wurden hergestellt:
2-[N-2-(3-Phenyl-2,6-dioxo-piperidin-i-yl)ethyl-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
OCH3 (CH2) 2 q. CHo
- 147 -
Aus Verbindung von Beispiel 36 und 2-Phenylglutarsäureanhydrid.
Ausbeute: 77% zäher Sirup Rf (MethylenchloridiMethanol 10:1): 0,9 IR (Chloroform): 3010, 2963, 2841, 1727, 1676, 1602,
1587 10
2-[N-2-(3-Phenyl-2,6-dioxo-piperidin-l-yl)ethyl-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydro· chlorid
Schmelzbereich: 110 - 1150C
Beispiel 20
2-[N-(2-Ethoxycarbonylamido-propyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthal in
'^N-(CHg)3-NH-CO2-C2H5
OCH3 (CH2)2 CH3
Bei O0C wurde zu einer Lösung von 550 mg (2,0 mmol) Verbindung aus Beispiel 35 und 1,40 g (20 mmol) gepulvertem Kaliumcarbonat in 10 ml Diisopropylether eine Lö-
2 B1376
- 148 -
sung von 2.20 mg (2,0 nunol) ChlorameisensaureethylesLer δ in 2 ml Diisopropylether getropft. Nach 2 Stunden wurde auf Raumtemperatur gebracht und 3 Tage gerührt, Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 ml Essigester/Eiswasser-Gemisch gegossen· Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Essigester extrahiert, Trocknen (Magnesiumsulfat) und Einengen der vereinigten organischen Extrakte lieferte ein Rohprodukt« welches durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluol/Essigester bzw. Toluol/Ethanol-Gradienten) gereinigt wurde. Dies ergab 380 mg (55%) der Titelverbindung als zähes Öl,
MS: 348, 319, 232, 161
IR (Chloroform).1 3008, 2937, 2855, 1704, 1588, 1512,
1471
Beispiel 119 20
2-[N-(2-Ethoxycarbonylamido-propyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlorid
In etherischer Lösung läßt sich aus der Verbindung von Beispiel 118 mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid als hygroskopischer Schaum gewinnen. 1H-NMR (CD3OD): δ = 1,05 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,7 -
2,1 (m, 5H); 2,3 (m, IH); 2,6 - 3,5 (m); 3,7 - 3,9 (m, 4H), darunter 3,85 (s, 3H); 4,10 (q, 2H); 6,75 (m,
2H); 7,15 (dd, IH) ppm.
2"! 1
- 149 -
2-[N-(I-Adamantylc arbonamido-ethyl)-N-propyl]ami no-8-methoxy-1 ,2,3,4-tütrahydronaphthal in
Bei O0C wurden zur Lösung von 1,05 g (4,0 mmo1) Verbindung von Beispiel 36 in 10 ml Toluol die Lösung von 0,80 g (4,0 mm ) 1) 1 -Adamantancarbonsäurech1 or id in ml Toluol zugegeben. Es wurde auf Raumtemperatur kommen ' gelassen und 1 Tag gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und extrahiert, Trocknen der organischen Phase (Magnesiumsulfat) und Einengen ergaben 1,80 g Rohprodukt. Hieraus wurde durch Flash-Chromni. ogr aph i e auf Kieselgel (To luo 1/Ess igest er bzw. Toluo1/Ethanol-Gradienten) 1,50 g der Ti te 1 verb indung (Qii'A) als Sirup gewonnen. IR (Chloroform): 3407, 3005, 2908, 2856, 1638, 1588,
1509, 1471 Rf (Toluol!Ethanol 3:1): 0,65
Bei sp ie I
2-[N-(I -Adamanty1carbonamido-ethyl)-N-propyl]ami no-3-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin Hydrochlor id 35
Le A 24 826-Ausland
2t\
150 -
In etherischer Lösung wurde hieraus mit etherischer ^ Salzsäure das Hydrochlorid als amorpher Feststoff gewonnen.
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,1 (t, 3H); 1,6 - 2,1 (m), 2,3 (m,
IH)J 2,7 (m, IH); 2,95 (m, 2K); 3,1 - 3,9 (m); 6,7 (d, IH); 6,75 (d,
IH); 7,15 (dd, IH) ppm.
*5 2-[N-(1-Adamantylcarbonamido-propyl)-N-propyl]amino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
^v" ^v- ^N-(CHo)t-NH-CO \\ /
OCH3 (CH2)2 CH3
Analag Beispiel 120 mit der Verbindung aus Beispiel 35, Rf (Toluol!Ethanol 3:1): 0,53
IR (Methylenchlorid): 3467, 3318, 3004, 2910, 2856,
1630, 1588, 1^.0, 1470
2-[N-(I-Adamantylcarbonamido-propy1)-N-propyl]amino - 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha 1 in Hydrochlor id
Le A 24 826-Ausland
- 151 -
1H-NMF (CD3OD): 5 = 1,05 (t, 3H); 1,55 - 2,1 (m); 2t35 (m, IH); 2,30 (m, IH); 2,95 (m, 2H);
3,1 - 3,4 (m); 3,75 (m, IH); 3,85 (ε, 3H); 6,70 (d, IH); 6,75 (d, IH); 7,15 (t, IH) ppm.
8-Methoxy-2-CN-propyl-N-(2-triphenylmothylamino-ethyl)]-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
- - CH
?6H5
-N-(CH2J2-NH-C-C6H5 OCH3 (CH2J2 C6H5
CH3
Bei O0C wurde die Lösung von 1,30 g (5,0 mol) Verbindung aus Beispiel 36 und 0,75 g (7,5 nunol) Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid mit 1,70 g (6,0 mmol) Tritylchlor id versetzt. Anschließend wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und gut extrahiert. Die organische Phase wurde getocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das derart erhaltene Rohprodukt konnte durch Chromatogrsphie auf Kieselgel (Toluol/Essigester-Gradienten) gereinigt werden. Auf diese Weise erhielt man 2,05 g (81%) der Titelverbindung als Sirup. Rj (Toluol/Essigester 3:1): 0,67
- 152 - u
IR (Chloroform): 3586, 3306, 3062, 3006, 2961, 2839, δ 1586, 1489, 1470
8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(2-triphenylmethylamino-ethyl amino-1,2,3,4-teirahydronaphthalin Dihydrochlorid
Aue der etherischen Lösung mit etherischer Salzsäure gewonnen.
Schmp. : 140 - 1500C Analyse (C35H40N2O κ 2HCl χ H2O):
Ber.: C 70,6 H 7,4 N 4,7 0 5,4 Cl 11,9 Gef.: C 70,8 H 7,7 N 4,7 0 5,0 Cl 12,2
Seispiel 126 20
8-Methoxy-2-[N-propyl-N-(2-triphenylmethyl)amino-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
^y^^N- (CH2J3-NH-C-C6H5 OCH3 (CH2)2 C6H5
CH3
Wie in Beispiel 124 mit der Verbindung aus Beispiel Rf (Toluol!Essigester 3:1) : 0,40 IR (Chloroform): 3584, 3061, 3008, 2961, 2839, 1587,
1489, 1470.
25)374
- 153 -
Beispiel 127 5
8-Methoxy-2-[N-ρropy1-N-(2-triphenylmethyl)amino-propyl)]amino-1, 2#3,4-tetrahydronaphthalin Dihydrochlorid
Aus der Verbindung des Beispiels 126 wurde mit etherischer Salzsäure das Produkt in Form farbloser Kristalle gefallt
Schmelzbereich: 1300C - 1500C
Anwendung sbe i sp i e1e 15
A) Affinität zum 5-HT1-Rezeptor
in Tabelle 1 wird beispielhaft die hohe Affinität der erfindungsgemäßen Vorbindungen zu 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren vom Subtyp 1 dargestellt, Bei den angegebenen Werten handelt es sich um Daten« die aus Rezeptorbindungsstudien mit Kalbs-Hippocsmpus-Membranpräparationen ermittelt wurden. Als radioaktiv markierter Ligand wurde hierzu ^Η-Serotonin verwendet.
Le A 24 826-Ausland
- 154 - ·
Verbindung des Beispiels-Nr.
20 22 26 34 42 45 50 62 Ki (nmol/1)
11 3 2 1 4 1
4 4
Le A 24 826-Ausland
- 155 -
B.) Untersuchungen auf Serotonin-agonistische / -antagonistische Wirkung
Hierzu wird die Wirkung auf die Serotonin-vermittelte Kontraktion der arteria basilaris des Hundes untersucht [vgl. Peroutka et al., Brain Research 259, 327 (1983)],
Verbindung des Effekt
Beispie Is-Nr. agonist. antagonist,
Z2 ++ 0
34 0 + +
45 0 +++
66 + + + zum Vergleich aus EP-Al 41 488
R1 = H, R2 = nC3H7,R3 = nC3H7 ++ 0
In diesem Testmodell kann eine agonistische Wirkung durch die serotonin-mimetische Wirkung (Kontraktion) erkannt werden, Die agonistische Wirkkomponente zeigt sich durch die dosisabhängige Unterdrückung der Kontraktion bei der Gabe von Serotonin zu mit Testsubstan?, vorbehandelten Präparat ionen.
LeA 24826 -Aus 1 and
£8)376
- 156 -
Beispiel 5
In diesem Test (Tedeschi et al,, J. Pharm. Esep. Ther. 125, 28 bis 34 (1959)) wird die tranqui1isierende undanxciolytische Wirkung von Wirkstoffen untersucht. Dabei wird die Kampfaktivität von Mäusen, die mindestens Tage isoliert gehalten wurden, nach Reizung mit elektrischen Fußschocks mit und ohne Verabreichung der erfindungsgemäßen substituierten basischen 2-Aminotetraline
Ϊ5 gemessen. Die 2-Aminotetraline hemmen die Kampfaktivität der Mäuse.
Claims (7)
1 ?
R - für Wasserstoff oder fcethyl und R für Wasserstoff, Propyl oder Propionyl steht,
und/oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Arzneimitteln eingesetzt werden»
1 wj
- eine Gruppe NIIR bedeutet,
oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, /ryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bin zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkyltüio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylaraino oder Dialkylamino substituiert sein können,
R ^ - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluorraethoxy oder Alkoxycarbor/1 substituiert sein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder ve: schieden durch Alkyl, Alkcxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, ~vi~ fluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylarnino oder
Dialkylamino substituiert sein
können, oder
8 9
- eine Gruppe NR R bedeutet,
wobei
8 9
R und R^ die oben angegebene
R und R^ die oben angegebene
Bedeutung haben
und
S
R^- Wasyerstoff bedeutet, oder
R^- Wasyerstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluorrnethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormetnoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylarnino oder Dialkylaraino substituiert sein können,
oder wobei
11 12
R und K zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe
1 5
- eine Gruppe NHR bedeutet,
oder
- Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluonnethyl, Dimethylamine oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
R 4 - Cyolopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
und
- 16 -
gegebenenfalls duroh Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluorraethyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, TrifluormethyI, Dimethylamino oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothiazclyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxaüolyl oder Isothiazolyl bedeutet, oder
8 9 eine Gruppe NR R bedeutet,
v/obei
8 9
R und R*^ die oben angegebene Bedeutung haben,
R und R*^ die oben angegebene Bedeutung haben,
R- gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder
oder
- gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Dimethylamine oder Diethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Puryl,
Pyridyl, Pyrimidyl, Ghinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxasolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
Pyridyl, Pyrimidyl, Ghinolyl, Isochinolyl, Benzothiazolyl, Benzoxasolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl bedeutet,
11 12
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe
H2O-
(CH0) I
H2(k/CH2
.N-
28)376
t(CHo)n ι |<0H2>n
G NH
Il ι '
°6H5 ,^v^s Γ---ίΟΗ2}η
r τ . ί oder ι ι
bilden, worin
η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet
oder
in welcher
1 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Itorrnel (V)
D-R2' (V)
in welcher 2 '
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für einen Carbonylsauerstoff steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer; Katalysators umsetzt,
dann die erhaltenen Zwischenprodukte in inerten Lösemitteln reduziert,
28)376
dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andere funktionelle Gruppen überführt
und dann im Fall der Herstellung der Salze mit entsprechenden Säuren umsetzt.
1 2 ·
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenvorbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenvorbindungen der allgemeinen Formel (IV)
HaI-R3 (IV)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat
Hai - für Halogen, bevorzugt für Chlor, Brom oder Jod steht
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von Reaktijnsbeschleunigern umsetzt,
dann gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien in andare funktioneile Gruppen überführt,
und dann im Fall der Herstellung der Salze mit entsprechenden Säuren umsetzt,
oder
(B) moiiosubstituierte basische 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (Ic>
(Io)
in welcher
1 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R2' für Alkyl steht,
entweder
(A) alkylsubstituierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel (Ib)
(Ib)
in welcher
1 - für eine Gruppe der Formel -COR
oder -SO9R stehen, worin
2 Öf 3 7
wobei
R - die oben angegebene Bedeutung hat,
und
ο - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei jedoch
2 8 ΐ 3
12
R und R gleich oder verschieden sind und
R und R gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenylreste duroh Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederrlkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel
oder -SO2R14 stehen,
worin
R1·3 - Wasserstoff oder
2. Verfahran zur Herstellung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arain
HN (III)
wobei
R - für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
und
- für Chinuclidin oder
- für eine Gruppe der Formel
-(CH2)a-R4 , -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4 , (CH2)b-R4 ,
oder -CH X steht,
(CH2)d
worin
a - eine Zahl 1 bis 8 bedeutet,
b - eine Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, ο - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
X - Sauerstoff oder die Gruppe NR bedeutet, wobei
R-3 - für Wasserstoff, oder
- für gegebenenfalls duroh Hydroxy oder Amino öubstituiertes Niederalkyl, oder
- für Phenyl, Benzyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl oder Carbamoyl steht,
und
R - Oyano oder eine Gruppe der Formel
-OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SO1nR10, NR11R12,
X bedeutet,
28)37^
wobei
ο, d und X die oben angegebene Bedeutung haben,
A - für Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Acetyl, Phenylsulfonyl, Tolylaulfonyl oder Niederalkoxycarbonyl steht,
R6 - für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Niederaikylcarbonyl, Niederalkoxyoarbonyl, Tetrahydronaphthalin-1-yl oder Benzothiadiazolyl steht.
7
R' - für Wasserstoff, Niederalkyl oder
R' - für Wasserstoff, Niederalkyl oder
Phenyl steht,
·)
R und R gleich oder verschieden sind,
R und R gleich oder verschieden sind,
und
- für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl stehen,
R- für Niederalkyl, oder
- für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sein kann,
rn - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
2 3 R und R die angegebene Bedeutung haben,
R2 jedoch nicht fur Acyl steht,
23, :
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen umsetzt,
dann die erhaltenen Zwischenprodukte in inerten Lösemitteln reduziert,
dann im Fall der Herstellung der Acylverbindungen (R a Aoyl) mit einem Aoylierungsmittel umsetzt,
dann gegebenenfalls funktioneile Gruppen durch Reduktion, Hydrolyse, Oxidation oder Umsetzung mit elektrophilen Keagenzien in andere funktioneile Gruppen überführt
und dann im Fall der Herstellung der Salze, mit der entsprechenden Säure umsetzt,
oder daß man im Fall der Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia)
(Ia)
2 "*
R und R'' - gemeinsam mit dem Stiokstoffatom eine
R und R'' - gemeinsam mit dem Stiokstoffatom eine
Gruppe der Formel
/<CH2>ox
-N Y bilden,
-N Y bilden,
worin
c und d die oben angegebene Bedeutung haben,
Y - Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel
NR5 oder CH(CH0) -NHR5 bedeutet, ά e
wobei
R die oben angegebene Bedeutung hat,
und
e - für eine Zahl 0 bis 4 steht, wobei jedoch
28)37
R nicht 3-Hydroxypropyl bedeutet* wenn
R1 - für Methyl und R2 für Propyl steht, und v/obei R^ nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
R1 - für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Wasserstoff, Propyl oder Propionyl steht,
und deren Salze, dadurch gekennzeiohnet ist, daß man Tetralone der allgemeinen Formel (II)
(II)
in welcher R - die angegebene Bedeutung hat, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
K (III)
R3
in welchen
2( C C
CH
O" «
?6Η5
C NH
Il
χ:Γ"
C6H5 O0S -η ι
"J
(CH2Jn
oder
N-R'
bilden,
28/37
worin
η - eine Zahl 1 odor 2 bedeutet,
oder in welcher
2 ö t 3 7
H2C-(CH2)n
3
R nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
R nicht 2-Methylthioethyl bedeutet, wenn
3 R und R - gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine
Gruppe der Formel
-N Y bilden,
worin c und d die oben angegebene Bedeutung haben, und
Y - Sauerstoff, Schv/efel oder eine Gruppe der Formel
NR5 oder CH(CHo)-NHR5 bedeutet, wobei
3 7
HjO
y'.—d'n CH9
-M
N-
Il ο
-HH
C6H5
oder -N' N-R'
bilden, worin
η - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
2ÖJ 376
in welcher
3. Verfahren zur Herstellung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion als Eintopfverfahren durchführt.
3
R^ nioht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn
R^ nioht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn
ρ
R für Propyl steht, und
R für Propyl steht, und
R^ nioht 2-l»iethylthioethyl bedeutet, wenn
ρ
R für Wasserstoff, Propyl oder Propionyl steht,
R für Wasserstoff, Propyl oder Propionyl steht,
einsetzt.
3
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine
Gruppe der Formel
^GH2>o\
-N Y bilden
-N Y bilden
worin
c und d die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y - Sauerstoff oder eine Gruppe NK oder GH(CH0) -NHR5 bedeutet
3
R- Wasaerstoff bedeutet, oder
R- Wasaerstoff bedeutet, oder
- eine Gruppe NHR bedeutet, oder
- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden duroh Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Oyano, Trifluormethyl, Trifluorraethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylaniino substituiert sein können,
R - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das duroh Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert nein kann, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen,
28137$
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthic, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sein
können, oder
8 9
- eine Gruppe NR R bedeutet,
wobei
8 9
R und R die oben angegebene
R und R die oben angegebene
Bedeutung haben
und
R ·* - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Alkyl bedeutet, oder
- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet, wobei die Arylreste bis au 3-fach gleich oder verschieden duroh Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Aniino, Alkylamino oder Dialkylami.io substituiert sein können,
oder wobei
11 12
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring der Reihe
4. Verwendung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen der allgemeinen Formel
(D ,
28/37*
in welcher
R1 - für Wasserstoff oder Alkyl steht, R2 - für Wasserstoff, Alkyl odor Acyl steht,
B? - für Chinuclidin oder - für eine Gruppe der Formel
-(CH2)a-R4 , -GH2-GH=GK-(CH2)b-R4,
ΠΙ! Π—Π f ΠΧ1 ^ D^
eier -CH X steht,
(CH2)b~R4 GH2 a
worin
a - eine Zahl 1 bis 10 bedeutet,
b - eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
c - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
X - Sauerstoff, Schwefel oder Iffi5 bedeutet, wobei
5· Verwendung von substituierten basischen 2-Arainotetralinen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werdeno
5 R die oben angegebene Bedeutung hat, und
e - für eine Zahl O bis 4 steht, wobei jedoch R nicht 3-Hydroxypropyl bedeutet, wenn
28(37
R1 - für Methyl und R2 für Propyl steht,
und wobei
5
R - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht,
R - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht,
oder
- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylaraino, Dialkylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl substitiiiert sein kann,
oder
- für Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxyoarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbamoyl oder Sulfamoyl steht,
R - Cyano oder - eine Gruppe der ?ormel
-OR6, -000R7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -30ffiR10,
-NR11R12,
oder -CH X bedeutet,
wobei
c, d und X die oben angegebene Bedeutung haben,
A - für Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, BenzyxBulfonyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
28)376
R - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxyoarbonyl, Aryloxyoarbonyl, Aralkoxyc arbonyl, Tetrahydronaphthalin-1-yl oder Benzothiadiazolyl steht,
R' - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl steht,
R und R gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen,
R10 - für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cye vo, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
m - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
12
R und R gleich oder verschieden sind
R und R gleich oder verschieden sind
unc
- für Wasserstoff, Alkyl, Ary? oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Tr !fluorine thy 1 substituiert sein können,
oder
- für eine Gruppe der Formel -COR oder -SO9R14 stehen,
-Sj-
worin
R1^ - Wasserstoff, oder
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen der allgemeinen Formel
(D,
in welcher
R - für Wasserstoff oder Alkyl steht, R2 - für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl 3teht,
und
- für eine Gruppe der Formel
R3 - für Chinuclidin oder
oder -GH X steht, (GH2)
worin
a - eine Zah3- 1 bis 10 bedeutet,
b ~ eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
28/37
c - eine Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, d - eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
ς X - Sauerstoff, Sohwefel oder NIr bedeutet,
wobei
Ir - für Wasserstoff oder Cycloalkyl steht, odor
- für Alkyl steht, das durch Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Oarbamoyl oder Sulfamoyl substituiert sein kann,
od ar
- für Aryl, Hetero aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Formyl, Carbaraoyl oder Sulfamoyl steht,
und
Ir
- Cyano oder
- eine Gruppe der Formel
-OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO0NR8R9, -SO H10, NR11R
-NR11R
oder
CH
bedeutet,
wobei
c, d und X die oben angegebene Bedeutung haben,
28137
A - für Wasserstoff, Alkyleulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Benzylsulfonyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
R6 - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxyoarbonyl, Tetrahydronaphthalin-1-yl oder Benzothiadiazolyl steht,
7
R' - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,
R' - für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,
Aryl oder Aralkyl steht,
9
R und R gleich oder verschieden sind
R und R gleich oder verschieden sind
und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen,
R10- für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die Arylreste bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
ra - für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, 12
R und R gleich oder verschieden sind
R und R gleich oder verschieden sind
und
- für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyano, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
813
6. Verwendung von substituierten basischen 2-Arainotetralinen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Modulierung des cardiovaskulären Systems eingesetzt werden.
7. Verwendung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Intestinaltraktes eingesetzt werden.
8ο Verwendung von substituierten basischen 2-Aminotetralinen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln für Tiere eingesetzt v/erden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3642192 | 1986-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD281376A5 true DD281376A5 (de) | 1990-08-08 |
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ID=6315896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD31008987A DD281376A5 (de) | 1986-12-10 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung von substituierten basischen 2-aminotetralinen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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-
1987
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- 1987-12-09 IE IE334387A patent/IE873343L/xx unknown
- 1987-12-09 ZA ZA879254A patent/ZA879254B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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