PL169994B1

PL169994B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzamidu

Info

Publication number: PL169994B1
Application number: PL92300142A
Authority: PL
Inventors: Michael J Ashton; David Ch Cook; Garry Fenton; Susan J Hills; Ian M Mcfarlane; Malcolm N Palfreyman; Andrew J Ratcliffe; Nigel Vicker
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date: 1991-01-28
Filing date: 1992-01-28
Publication date: 1996-09-30
Also published as: ZA92547B; GB9101777D0

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzamidu o ogólnym wzorze (I)· oznacza grupę alkilową o łańcuchu prost PL 169094 B1 (I) iym zawierającą do 4 atomów węgla, R2 icą od 2 do 8 atomów węgla albo grupę mono-cykloalkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R* oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, naftylową lub heterocyklilową, a Z oznacza atom tlenu, przy czym ta grupa heterocykhlowa, stanowi 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocyklilową zawierającąjeden lub więcej heteroatomówwybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, a ewentualne podstawniki grupy fenylowej, naftylowej lub heterocyklilowej stanowią jeden lub więcej podstawmków wybranych spośród atomów chlorowca, grup alkilowych, które mogą zawieraćjeden lub więcej atomów chlorowca, i grup arylowych, aryloalkilowych, alkoksylowych, aryloksylowych, alkilotio, arylotio, alkoksykarbonylowych, aryloksykarbonylowych, alkanoilowych, aroilowych, alkilosulfonylowych, arylosulfonylowych, alkilosulfinylowych, arylosulfinylowych, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, formylowych, alkanoiloaminowych, aroiloaminowych, cyjanowych i nitrowych i spośród grup aminowych, karbamoilowych i sulfamoilowych, z których każde może zawieraćjeden lub dwa podstawniki alkilowe, przy czym wszystkie arylowe grupy i reszty,jeśli nie podano inaczej,są wybrane spośród grup fenylowych i naftylowych ewentualnie podstawionych przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca i grup alkilowych i alkoksylowych, i gdzie wszystkie alkilowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają do 4 atomów węgla, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze związek o wzorze ogólnym (II): cox' (II) w którym R1 i r2 mają znaczenie wyżej podane, a X1 oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III): , NH2R3 (III) w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym I przekształca się w jego sól.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków o podanym dalej na ryciinbn r\rrA1r»xroi T rz litór^irn n ¹ m-Ufa uIIioI^^ąiti iń Cennimini nroutiro 1iłĘi m-mołci.

i J ^tłłlivu ^V/X« tj 111 Τ' XVI XV X H 1\.1V1 J 111 Λ. %. V, X.lXX»kx4LlX ^1 UHV11V ^,,Łf VZ ^lul,v UV11 W ^/X ^xxx 1WV X UX£}Uly zionym zawierającą około 4 atomów węgla, R“ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od około 2 do około 15, korzystnie 2 do 12 atomów węgla albo grupę mono-, bi- lub tri-cykloalkilową zawierającą do około 10 atomów węgla, R³ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, naftylową lub heterocyklilową, korzystnie 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocyklilową zawierającą jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, przy czym ewentualnie podstawniki stanowią jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup alkilowych, które mogą zawierać jeden lub więcej atomów chlorowca, oraz spośród grup arylowych, aryloalkilowych, alkoksylowych, aryloksylowych, alkilotio, arylotio, alkoksykarbonylowych, aryloksykarbonylowych, alkanoilowych, aroilowych, alkilosulfonylowych, arylosulfonylowych, alkilosulfinylowych, arylosulfinylowych, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, formylowych, alkanoiloaminowych, aroiloaminowych, cyjanowych i nitrowych, oraz spośród grup aminowych, karbamoilowych i sulfamoilowych, które z kolei mogą każdorazowo zawierać jeden lub dwa podstawniki alkilowe, a Z oznacza atom tlenu, i w przypadku, gdy grupy heterocyklilowe zawierają jeden lub więcej atomów azotu w pierścieniu, ich N-tlenki, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym wszystkie arylowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, wybrane są spośród grup fenylowych i naftylowych ewentualnie podstawionych przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca i grup alkilowych i alkoksylowych, i przy czym wszystkie alkilowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, są proste lub rozgałęzione i zawierają około 4 atomów węgla.

Szczególnie korzystną grupą o wzorze I są związki, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, z tym, że gdy R3 oznacza niepodstawioną grupę piryd-4-ylową i Z oznacza atom tlenu, to R² jest różne od grupy alkilowej zawierającej 2, 3 lub 4 atomy C.

Szczególnie ważne związki wytwarzane według wynalazku obejmują te, w których co najmniej jeden z symboli ma znaczenie wybrane spośród następujących:

(i) R¹ oznacza grupę metylową;

(ii) R oznacza grupę propylową, butylową, nonylową, dodecylową, cykloheksylową, 8,9,10trinorbornylową lub zwłaszcza grupę cyklopentylową (iii) R³ oznaoza ewentualnie podstawioną grupę pirazynylowy, pirymidynylowy, iwiksaTolilową korzystnie grupę pirydylową, albo ich N-tlenki, albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową, przy czym pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane.

Wśród związków, w których R 3 0^10^ podstawioną grupę fenylową, szczególnie korzystne są związki, w których ta ęrupa fenylowa jest podstawiona w pozycji 2 elbo w pozycjach 2 i 6.

Podobnie wśród związków, w których R3 oznaczę podstawioną grupę heterocoklilową, szczególnie korzystne są związki, w których ta ęrupa heterocoklilową jest podstawiony w jednej lub obydwu pozycjach sąsiednich w stosunku do punktu połączenia z resztą cząsteczki.

Poszczególne związki o szczególnym znaczeniu obejmują następujące:

A N-/2,6-difleorofenylo/-3-cyklQpentyloksy-4-metoksybenzamid;

B N-/2-chloro-6-fluorofenylo/-3-cyklT)pentyloksy-4-metoksybenzamid;

C N-,^/2-triflu0rometolofenolo/-3-eyklopentyloksy-^-metoksybenzamid;

D N-^Aó-trichlorofenylo/G-cyklopentyloksy^-metoksybemzamiid;

E N-/2,6-dibromofenolo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

F N-/2-chloro-6-metylofenylo/-3-coklopentyioksy-4-metoksybenaymid;

G N-/2,6-dichlorofcnylo/-3-cyklopentyloksy-4~met0ksybenzamid;

H N-/2-fluorofenolo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

I N-fenylo-3-cyklopentyl0ksy-4-metoksybenaymid;

J N-/2-met0ksyfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenaymid;

K N-/2-chlorofenol0/-3-cyklopentyloksy-4'-met0ksybenaamid;

L N-/3-chlorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metok.sybenzamid;

M \-/4-nietT>ksyfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzennd;

N N-/2,6-dimetylofenyl0/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenaamid;

169 994

Ο

Ρ

Q τ»

R

S τ

υ

V w

X

Υ ζ

AA

AB

AC

AD

AF

AG

ΑΗ

AI

AJ

AK

AL

AM

AN

AO

AP

AQ

AR

AS

AT

AU

AV

AW

AX

AY

AZ

BA

BB

BC

BD

BE

BF

BG

BH

BI

BJ

BK

BL

BM

BN

BO

BP

N-/2-metylotic>fenyk)/33--cyklopenty0)ksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-bromofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-metoksykarbonylofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

in-/z-aminosulfonylofenylo/^/'^3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-benzoilofeny1o/-3-cyklopeⁿtyloksy4-metoksy benzamid;

N-/2-cyjanofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2,5-dichlorofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metok.sybenzamid;

N-/3-metylofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-nitrofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybe.nzamid;

N-/2-dimety1oaminofenylo/33-cyklkpentyloksy-4-metoksyberzamid;

N-/2-acedyioi'cnykc/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N/22-hydcoksyfenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-metylo^sulfonyłofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksyberzamid;

N-/2,6-diΠuoroίenyk)/33-cykk)heksyloksy24-mett)ksyberzamid;

N-/2,6-difluorofcrylo/33-buloksy4-metoksyberzamid;

^/2/^11111101-011:^10/33^10^(^7-4-1^0+57-1:^1^-^(

N-/4--hk)ropiryd-3-y1t)/33-_Cyklopertyloksy-42meΐoksyberzamld;

N-piryd-2-y1o23-cyklopenty1oksy242metoksybenzamid;

N-pirazyn22-y1o-32cyk1openty1oksy-4-metoksyberzamid;

N-pirymidyr-22y1o-3--yklopenty1oksy-42metoksybenzamid;

N-ZS-metylopiryd^-yloAS-cyklopentyloksy-J-mctoksyberzamid;

N-piryd-32y1o-32cyk1openty1oksy242metoksybenzamid;

N-/3-ch1oropiryd-2-y1o/-3-cykk⁾pentyk)kss-4-metoksyberzamid;

N-/3-chloropiryd-4-ylo-3--yk1opertyloksy-42metoksyberzamid;

N-piryd-42y1k-3--yk1kpenty1kksy-42metkksybenzamid;

N-/3,5-di-l^1.oropiryd-4-y]o/33-cyklopentyloksy-42mett)ksyberz.amid;

N-/3,5-dimety1kizkksazkl-42i1k/-3-cyk1kpenty1kksy-4-metkksyberzamld;

N-/4,6-dich1krkpirymid-5-y1k/33-cykl^opentyloksy242metkksyber.zamld;

N-/4-nitrofenylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2,3,5,6-tetrafluoropiryd-4-ylo/33-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-dichlkro-2,6-di1ΊukrΌpiryd-4-ylk/-3-cyklopentyloksy-42metkksybenzamid;

N-/2,4,62trlf1ukrkfery1k/33-cyklopentyłoksy-42metkksyberzamid;

N-tlerek 3,5-dίchlkrk24-/32cyk1kperty1oksy-4-metkksyberzamidk/-pirydyry;

N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-/egzk28,9,10-trinkrbkrny1k22-oksy/-42met((ksyberz amid;

N-/3,52dich1krkpiryd242ylk/-32cyk1kpenty1kksy24-metkksybenzamid;

N-/3.5-dibromopiryd34-yio/33-cyklopentylokss--4-iiietoksyberzamid;

N-/3,5-di-h1kropiIyd--2y1k/33-butoksy-4-metkksyberzamid;

N-/3-mety1k-52bromoizotiazol-4-i1k/-3-cyklkpentyloksy242metkksybenzamid;

N-/3,52dimety1kizktiazkl242i1k/-3-cyk1kpenty1kksy-4-metkksybenzamid;

N-/3,5-dimetylkpiryd-4-y1k/33-cyklopentyloksy-4-metkksybenzamid;

N-/5--yjank-32metyklizotiazkk4-i1k/-3--ykklperty'k)ksy242met(tksyberzamki;

N-/3,52dich1krkpiryd-4-sΊk/-3-cyklopentylkksy-4-metkksyberzamid;

N-^ó-dichlor ο-4-me to ksyferylo/33-cyklopentyło ksy-4-metoksyberzamid;

N-/2,6-dichloro-4-cyjariofeny1o/33-cyklopentyloksy-4-metoksyberzamid;

N-/2,6-di-hlork24-karbamki1kfery1k/-3--yk1kperty1kksy-42metkksybenzamid;

N-/2,6-di-h1oro-4-amiroferiy1o/33-cyklopen tyło ksy-^metoksybenzamid;

N2/3--h1krk-2,5,6-tΓίf1ukΓopiryd-4-y1k/-3-cyklkpentylkksy242metkksyberzamid;

N-/3,5-dibromopiΓyd-4-y'k)/33-butok.5y-4-met()ksybenz.amld;

N2/2,6-dich1krk-42metkksykarbknylkfery1k/-3-cyklkpentyloksy-4-metkksybenzamid;

N-/4-a-ety1kamiro-2,6-dich1krk1ery1k/-3-cyk1opentylkksy24-metkksybenzamid;

N-/3,5-dich1kropiryd-4-yłk/33-cyklkpertylkksy-42metkksybenzamid;

N-/2,6-dichlkro-4-fkrmylkf'ery1k/33-cyklkpentyloksy-42metkksyberzamid;

N-/2,6-dich1krkfery1k/-3/-egzo-8,9,10-trinorborrylk-2-oksy/-42metkksybenzamid;

169 994

BQ N-/2,3,5-er1fluoropiryZ-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamiZ;

BR sól sodowa N-/3,5-Zichlori)piryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamiZ;

Bó N-/2,6-Zichloro-4-eeoksyk.arbonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-meeoksybenzam1Z;

BT NT- /Z lί-I^1h'ZInm-0-łlvr1rκΊpcynjPt'v1okγnv1r^ /-^_rvV1r*rtAntv1nlrcv-d.-mAtrłlre-vHAn^r7i:»rru/-1·

BU N-/'3,5-d1cmoropiryZ-4-ylo/-3-Zodecylokjy-4-meeoksybenzam1d;

BV /R/-N-/3,5zdichloiopiryd-4-ylo/-3-/tgzo-8,9,10-erinorbornylo-2-oksy/-4-metoksybsnzamld;

BW /Ó/-^.-/3,5z1ichloIopiryd-4-ylo5-3-/-t'gzo-!'39,1()5tπrκ>rbornyll52-oksyΆ4-ms’tc>ksy5 benzamid;

BX N5/2,6-dichloro-4-nitrofenrlo/-3~cyklopentrlokjr-45meeoksrbenzam1Z

Oznaczenia literowe A do AO, AF-BD i BF-BX podane są Zla Tych związków w celu łatwiejszego odnoszenia się do nich w Tym opisie.

Związki o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie Dopuszczalne sole wykazują aktywność farmakologiczną 1 w związku z tym mogą być stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych oraz w l/czeniu ludzi 1 Innych zwierząt. W szczególności są one inhibitorami cyklicznej AMP fosfodiesterazy, zwłaszcza inhibitorami typu IV cyklicznej AMP fosfodlesterazy, 1 w zwiąku z tym wynalazek niniejszy obejmuje sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie Dopuszczalnych soli, które stosuje się w sposobie leczenia pacjentów ludzkich lub zwierzęcych cierpiących z powodu albo narażonych na stany, które można polepszyć przez podawanle inhibitora cyklicznej AMP fosfoZiesterazy, na przykład można je stosować jako środki rozszerzające oskrzela i środki profilaktyczne wobec astmy oraz środki do hamowania akumulacji granulocrtów eozynochłonnych 1 czynności granulocyeók eozynochłonnych, np. do leczenia zapalnych schorzeń dróg oddechowych zwłaszcza odwracalnej nieZrożności Zróg oddechowych lub astmy, i Zo leczenia innych schorzeń lub stanów charakteryzujących się przez albo mających stiologię obejmującą chorobliwą akumulację granulocyTów eozynochłonnych.

Jako Inne przykłady stanów, które można polepszać za pomocą podawania Inhibitorów cyklicznej AMP fosfoZiesterazy, Takich jak związki o ogólnym wzorze I, można wymienić schorzenia zapalne, takie jak atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, katar alergiczny, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych i mdłości cukrzycowe, inne proliferacyjne choroby skóry, takis jak rogowacenie i różne Typy zapalenia skóry, stany związane z hamowaniem metabolizmu mózgowego, Takie jak starość mózgowa, otępi/ni/ muleizakałoke, otępi/ni/ starcze (choroba Alzheimera) oraz osłabienie pamięci związane z chorobą Parkinsona, a Także stany, które można polepszać za pomocą działania neuroochronnego, takie jak zatrzymanie serca, udar i chromanie przestankowe.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze I można stosować Zo leczenia pacjenta ludzkiego lub zwierzęcego cierpiącego z powodu albo narażon/go na stany, które można polepszać przez poZawanie inhibitora cyklicznej AMP fosfodiesTerazy, na przykład stanów wyżej opisanych.

Związki o wzorze I wykazują pozytywne działania farmakologiczne, jak to wykazano za pomocą następujących t/sTów, które mają związek z działaniem farmakologicznym u ludzi i innych ssaków.

Związki o wzorze I w stężeniach od około 10-®M do około 10-^sM wykazują około 50% hamowanie cyklicznej AMP fosfoZiesterazy na aorcie świńskiej.

Związki o wzorze I przy stężeniach oZ około 10-7m do około 10-⁴M wykazują około 50% rozluźnienie pasków tchawicy świnki morskiej, które poddano skurczeniu przez traktowanie środkami powodującymi skurcz, takimi jak histamina i karbachol.

Związki o wzorze I w Dawkach średotrzeknokych od około 1 Zo około 25 mg/kg albo w dawkach Doustnych oZ około 1 Zo około 50 mg/kg hamują o około 50% akumulację granulocrtók eozynochłonnych w płucach świnki morskiej.

Związki o wzorze I w stężeniach od około 10--M do około 10-⁵M wykazują około 50% hamowanie wydzielania nadtlenków z granulocrtók eozynochłonnych zebranych z jamy otrzewnowej świnki morskiej.

169 994

Związki o wzorze I w dawkach doustnych od około 1 do około 50 mg/kg podawane 1 godzinę przed testem hamują o około 50% wywołaną albuminą jaja kurzego lub PAF nadmierną ruchliwość świnki morskiej.

Działanie rozluźniające oskrzela mierzy się in vivo w testach na uśpionej śwince Zaorskiej według metody Dixon 1 Brodie (J. Physiol., 29, 97-173, (1903)), w której określa się efekty na wywołanym histaminą skurczu oskrzeli i średnie tętnicze ciśnienie krwi. Uśpionej śwince morskiej podaje się przez jedną minutę rozpylane aerozole uzyskane z wodnych roztworów związków według wynalazku.

Inaczej, suche preparaty proszkowe uzyskane ze związków o wzorze I 1 laktozy wdmuchuje się do dróg oddechowych uśpionej świnki morskiej.

Związki o wzorze I wykazują od około 30% do około 90% obniżenie skurczu oskrzeli po podaniu dawki skutecznej około 20-80 μ g, bez znaczących efektów w ciśnieniu krwi.

Związki o wzorze I w dawkach doustnych od około 1 do około 50 mg/kg podawanych 1 godzinę przed testem hamują o co najmniej 50% wywołaną przez albuminę jaja kurzego eozynofllię u świnki morskiej, co zmierzono w 24 godziny po teście.

Podawane w dawkach od około 1 do około 50 mg/kg doustnie albo pozajelitowo albo w dawkach od około 20 do około 500Mg dotchawlczo związki o wzorze I hamują wywołany przez PAF lub albuminę jaja kurzego wycisk mikronaczyniowy (mierzony za pomocą fluoroacelnoizotiocyjaniano-dekstranu) u świnki morskiej do 100%.

Wartość związków o wzorze I zwiększa się dzięki ich bardzo niskim poziomem toksyczności dla ssaków.

Związki o wzorze I można wytwarzać drogą stosowania lub adaptacji znanych metod, przez które rozumie się metody stosowane uprzednio albo opisane w literaturze.

Tak więc, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, związki o ogólnym wzorze I, w którym R¹, R² i R³ mają znaczenie wyżej podane, a Z oznacza atom tlenu, wytwarza się drogą reakcji związków o podanym niżej na rysunku wzorze ogólnym II, w którym Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, a X1 oznacza chlorowiec, np. brom, albo korzystnie chlor, ze związkami o ogólnym wzorze nh₂r3 ΠΙ w którym r3 ma znaczenie wyżej podane, korzystnie w obecności zasady, na przykład wodorotlenku lub węglanu metalu alkalicznego, np. wodorotlenku lub węglanu sodu, albo wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu, albo aminy, korzystnie aminy trzeciorzędowej, np. trietyloaminy lub pirydyny, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład dichlorometanie, dimetyloformamidzie albo w eterze, np. eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną albo w temperaturze topnienia mieszaniny reakcyjnej. Otrzymane związki o wzorze I ewentualnie przeprowadza się w ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.

Pod pojęciem „farmaceutycznie dopuszczalne sole stosowanym w tym opisie rozumie się sole, których przeciwjony są względnie nieszkodliwe dla żywego organizmu przy użyciu w dawkach leczniczych, tak aby korzystne właściwości farmaceutyczne macierzystych związków o wzorze ogólnym I nie zostały zniszczone przez efekty uboczne przypisywane tym przeciwjonom.

Odpowiednie sole addycyjne z kwasami do stosowania w środkach farmaceutycznych mogą być wybrane spośród soli pochodzących od kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowcowodorków, np. chlorowodorków i bromowodorków, fosforanów, siarczanów i azotanów, oraz od kwasów organicznych, na przykład szczawianów, mleczanów, winianów, octanów, salicylanów, cytrynianów, proplonianów, bursztynianów, fumaranów, malelnianów metyleno-bls-B-hydroksynaftoesanów, gentyzynianów, mezylanów, izetlonlanów 1 di-p-toluollowinianów.

Jak wiadomo fachowcom, niektóre związki o ogólnym wzorze I nie tworzą trwałych soli. Jednakże, sole addycyjne z kwasami korzystnie tworzą związki o wzorze I, w którym R 3 oznacza zawierającą azot grupę heterocyklilową i/lub w którym R3 zawiera grupę aminową jako podstawnik.

Zgodnie z dalszą cechą wynalazku, sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I wytwarza się drogą reakcji związków macierzystych o wzorze I z odpowiednim kwasem, przy zastosowaniu lub adaptacji znanych metod.

169 994

Odpowiednie do stosowania w środkach farmaceutycznych są również sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, zwłaszcza sole sodowe.

Zgodnie z dalszą cechą wynalazku sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych wytwarza się drogą reakcji macierzystych związków o wzorze I z odpowiednią zasadą, drogą stosowania lub adaptacji znanych metod. Na przykład sole sodowe można korzystnie wytwarzać przez reakcję z wodorkiem sodu.

Sole związków o wzorze I oprócz tego, że są użyteczne jako związki aktywne, stosuje się do celów oczyszczania macierzystych związków o wzorze I, na przykład wykorzystując różnice rozpuszczalności pomiędzy solami i związkami macierzystymi, za pomocą technik znanych fachowcom.

Macierzyste związki o wzorze I można odzyskiwać z ich soli przy zastosowaniu lub adaptacji znanych metod.

Na przykład macierzyste związki o ogólnym wzorze I można odzyskiwać z ich soli addycyjnych z kwasami przez traktowanie alkaliami, np. wodnym roztworem wodorowęglanu sodu albo wodnym roztworem amoniaku.

Podobnie, macierzyste związki o ogólnym wzorze I można odzyskiwać z ich soli z metalami alkalicznymi I metalami ziem alkalicznych przez traktowanie kwasem, np. kwasem chlorowodorowym.

W opisie niniejszym odnośnik do związków o wzorze I obejmuje również odniesienie do Ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jeżeli kontekst na to pozwala.

Jest oczywiste dla fachowca, że niektóre związki o ogólnym wzorze I mogą wykazywać zjawisko izomerii, na przykład Izomerii optycznej. Wytwarzanie wszystkich izomerów w obrębie wzoru ogólnego I i ich mieszanin, objęte jest zakresem wynalazku. Izomery takie można oddzielać z Ich mieszanin przy zastosowaniu lub adaptacji znanych metod, na przykład technik chromatograficznych, albo też można je wytwarzać oddzielnie z odpowiednich izomerów lub Ich związków pośrednich, na przykład przy zastosowaniu lub adaptacji metod tu opisanych.

Substancje wyjściowe i pośrednie można wytwarzać przy zastosowaniu lub adaptacji znanych metod, na przykład metod opisanych w przykładach referencjach albo Ich oczywistych chemicznych równoważników.

Na przykład, związki o wzorze II można wytwarzać ze związków o podanym niżej na rysunku ogólnym wzorze Va, w którym R1 I R2 mają znaczenie wyżej podane, drogą zastosowania lub adaptacji znanych metod dla wytwarzania halogenków kwasowych z kwasów karboksylowych. Na przykład, gdy X¹ oznacza atom chloru, reakcję można prowadzić za pomocą chlorku tionylu.

Związki o wzorze Va można wytwarzać przez utlenianie związków o ogólnym wzorze VI, podanym niżej na rysunku, w którym R? i R2 mają znaczenie wyżej podane, np. drogą reakcji z nadmanganianem potasu, albo z mieszaniną kwasu amidosulfonowego i chlorynu sodu w kwasie octowym.

Związki o wzorze VI można wytwarzać ze związków o podanym niżej na rysunku ogólnym wzorze VII, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, przez reakcję z wyżej określonymi związkami o wzorze V, albo też przez reakcję ze związkami o ogólnym wzorze:

r²oh (VIII) w którym R² ma znaczenie wyżej podane, korzystnie w obecności związku takiego jak azodikarboksylan diizopropylowy.

C— NHR

Z

Przykłady I-XVII Ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, a przykłady pozostałe ilustrują wytwarzanie związków pośrednich.

W widmach magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) chemiczne przesunięcia wyrażone są w ppm w stosunku do tetrametylosilanu. Skróty mają następujące znaczenia: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kwartet; m = multiplet; dd = dublet dubletów; h = szeroki.

Przykład I. Związki A, B, C,D,E, F, G, Η, I, J,K, L, M, N,O,P, Q, R,S,T,U, V, W,X, Yi

Do mieszanego roztworu 2,6-difluoroaniliny (1,52g) i trietyloaminy (1,19g) w dichlorometanie (50 ml) w temperaturze pokojowej wkrapla się roztwór chlorku 3-cyklopentyloksy-4-metoksy Benzoilu (3,0 g, wytwarzany jak opisano niżej w przykładzie referencji 3) w dichlorometanie (50 ml). Roztwór miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym chłodzi się, przemywa wodą 1 suszy nad siarczanem magnezu. Roztwór zatęża się, a uzyskaną pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując N-/2,6-difluorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4metoksybenzamid (1,9 g), temperatura topnienia 158-160°C [NMR (CDCI3): 1,55-1,7 (m, 3H), 1,8-2,05(m,5H),3,93(_s,3H),4,85(_m, 1H),6,9(d, 1H),6,95_-7,03(m,2H),7,2-7,3(_m, 1H),7,35 (hs, 1H),

169 994

7,45 (q, IH), 7,53 (d, IH); analiza elementarna: C65,1; H5,6; F 10,4; N4,2%; obliczono: C65,7; H5,5; F 10,9; N 4,0%].

Postępując w podobny sposób, lecz zastępując 2,6-difluoroanilinę właściwą ilością odpowiednich podchodrych aniliny, otrzymuje się:

N-/2-chloro-6-fluorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzam1d, temperatura topnienia 140-142°C, [analiza elementarna: C62,3; H5,2; C19,7; N 3,6%; obliczono: C62,7; H5,3; C19,75; N 3,85%];

N-/2-trifluorometyloferylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyberzamid, temperatura topnienia 127-129°C, [analiza elementarna: C 63,4; H 5,5; F 13,3; N 3,3%; obliczono: C 63,3; H 5,3; F 15,0; N 3,7%];

N-/2,4,6-trichlOroferylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 173°C, [analiza elementarna: C55,2; H4,4; Cl26,4; N3,1%; obliczono: C55,0; H4,4; C125,6; N 3,4%];

N-/2,6-dibromofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 133°C, [analiza elementarna: C48,5; H4,0; Br 33,9; N2,85%; obliczono: C48,6; H4,1; Br 34,1; N 3,0%];

N-/2-chloro-6-metylofenYlo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 138-140°C, [analiza elementarna: C66,3; H6,2; Cl 10,3; N3,8%; obliczono: C 66,75; H 6,2; Cl 9,85; N 3,9%];

\'-/2,6-dichk(r()ferYlo/-3-cyklopentyloksy-4-rnetoksYberz.amid, temperatura topnienia 138140°C, [analiza elementarna: C 59,8; H 5,1; Cl 19,1; N 3,3%; obliczono: C60,0; H 5,0; Cl 18,65; N 3,7%];

N-/2-fluoroferylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 137°C [analiza elementarna: C 69,3; H 6,2; F 5,7; N 4,0%; obliczono: C 69,3; H 6,1; F 5,8; N 4,25%];

N-ferylo-3-cyklopentyloksy-4-metoksyberzamid, temperatura topnienia 169-173°C, [analiza elementarna: C 73,2; H 6,7; N 4,2%; obliczono: C 73,3; H 6,8; N 4,5%];

N-/2-metoksyfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 132134°C, [analiza elementarna: C70,1; H 6,8; N4,0%; obliczono: C70,4; H 6,8; N4,1%];

N-/2-chlorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 122124°C, [analiza elementarna: C65,8; H5,8; Cl 10,5; N 3,9%; obliczono: C66,0; H5,8; Cl 10,25; N 4,05%];

N-/3-chloroferylo/-3-cyklopertyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 110112°C, [analiza elementarna: C65,9; H6,5; C19,8; N 3,7%; obliczono: C66,0; H5,8; Cl 10,25; N 4,05%];

N-/4-metoksyfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 182184°C, [analiza elementarna: C 68,7; H 6,6; N 3,8%; obliczono dla C20H23NO 4 -1,/2 H 2O: C 68,55; H 6,9; N 4,0%];

N-/2,6-dimetYlofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 130131°C, [analiza elementarna: C74,2; H7,4; N4,1%; obliczono: C74,3; H7,4; N4,13%];

N-/2-metylotiofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 128130°C, [analiza elementarna: C 67,6; H 6,5; N 3,9; S 8,9%; obliczono: C 67,2; H 6,5; N 3,9; S 9,0%];

N-/2-bromofenYlo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 126128°C, [analiza elementarna: C58,2; H5,1; Br20,4; N3,5%; obliczono: C58,5; H5,2; Br20,5; N 3,6%];

N-/2-metoksykarbonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 105-107°C, [analiza elemertarra: C68,4; H6,35; N 3,7%; obliczono: C68,3; H6,3; N 3,8%];

N-/2-aminosulforylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 248°C, [analiza elementarna: C 58,0; H 5,5; N 6,9%; obliczono C 58,45; H 5,7; N 7,2%];

N-/2-benzo1lofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 106107°C, [analiza elementarna: C75,5; H 6,3; N 3,3%; obliczono: C75,2; H 6,1; N 3,4%];

N-/2-cyjarofenγlo/-3-cyklopentyloksγ-4-metoksyberzamid, temperatura topnienia 170172°C, [analiza elementarna: C71,0; H 6,0; N 8,1%; obliczono: C 75,2; H 6,1; N 3,4%];

169 994

N-/2,5-dichlorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4~metoksybenzamid, temperatura topnienia 117119°C, [analiza elementarna: C59,7; H5,0; Cl 18,5; N 3,7%; obliczono: C60,0; H5,0; Cl 18,65; N 3,7%];

NT_/3_-^m ettlofe^A t/o/—3_/cxrVllOTpo tn tttlAV cst-t pmnpfrAtro topnienie 14.7xi i u iłivvj ivivn^j iv/ —> v> jr χ\.χ ν'ρζ^/χχ x v/xvx> jr —« in w wiiŁjVłiiinx J ivmpvr uiui u l vpnivinv* x > z

149°C, [analiza elementarna: C 73,8; H 7,1; N 4,2%; obliczono: C 73,8; H 7,1; N 4,3%];

N_/2-nitrofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 130132°C, [analiza elementarna: C 64,0; H 5,7; N 7,4%; obliczono: C 64,0; H 5,7; N 7,9%];

N-/2-acetylofenylo/-3-cyklopenyy(ok5y-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 126127°C, [analiza elementarna: C71,0; H 6,6; N 3,9%; obliczono: C71,4; H 6,6; N4,0%]; 1

N^-THiyDkoksyfenylo/A-cyklopentyloksy-J-metoksybenzamid, temperatura topnienia 169171°C, [analiza elementarna: C69,5; H6,5; N 3,9%; obliczono: C69,7; H6,5; N4,3%];

Przykład II. Związek AA.

Do mieszanego roztworu N_/2-metylotiofenylo/-3-cyklopentyloksy_4-metoksybenzamidu (1,80 g, wytwarzany jak opisano wyżej w przykładzie I) wkrapla się roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (3,60 g, czystość 85%) w dichlorometanie (72 ml), po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, po czym suszy się nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu otrzymuje się N-/2-metylosullbnylo{'enylo/-3-cyklopentyloksy_4_metoksybenzamid (1,12 g) w postaci białego produktu stałego o temperaturze topnienia 119-121°C [NMR (CDCI3): 1,52-2-16 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,68 (d, 1H); Analiza elementarna: C61,6; H6,0; N3,5; S8,5%; obliczono: C 61,7; H 5,95; N 3,6; S8,5%];

Przykład III. Związki AB, AC 1 AD.

Postępując w sposób podobny do opisanego wyżej w przykładzie I, lecz stosując właściwe ilości odpowiednich chlorków kwasowych, wytwarzanych jak opisano niżej w przykładzie referencji 3, otrzymuje się:

N_/2,6-d{fluorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4_metoksybenzamid, temperatura topnienia 60°C, [analiza elementarna: C 66,1; H6,3; N 3,3%; obliczono: C66,5; H5,9; N 3,9%];

N-/2,6-difluorofenylo/<_-butokty-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 150-152°C, [analiza elementarna: C 64,6; H 5,8; N 4,2%; obliczono: C 64,5; H 5,7; N 4,2%]; i

N-/2,6-difluortfenylo/-3-propokyy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 170-174°C, [analiza elementarna: C 63,4; H 5,4; N 4,4%; obliczono: C 63,5; H 5,3; N 4,4%];

Przykład IV. Związki AF, AG, AH, Al, AJ, AK, AL, AM i AN.

Mieszany roztwór 4-chloropiryd_3_yloaminy (1,94g) i chlorku 3-cyklopentyloksy-4-metoksy_ benzoilu (3,85 g) w pirydynie (50 ml) ogrzewa się w 80°C w ciągu 7 godzin, po czym pozostawia przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, otrzymując brunatny olej, który poddaje się średnlociśnieniowej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem eteru dietylowego jako eluentu i otrzymuje N_/4-chloropiryd-3-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metkksybenzamld (3,1 g), temperatura topnienia 130-132°C.

Postępując w sposób analogiczny, lecz stosując właściwe ilości odpowiednich amin zamiast 4-chlorop1ryd---yloam1ny stosowanej jako materiał wyjściowy, otrzymuje się:

N_piryd-2_ylo_3-cyklopentyloksy_4_metoksybenzam1d, temperatura topnienia 92-94°C,

N_pirazyn-2-ylo-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 80-82°C,

N-pirymidyn-2-ylo-3_cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 108-110°C,

N-/3-metylopiryd-2-yl()/-3-cyklopentyk)ksy-4-metoksyberizam1d, temperatura topnienia 55°C,

N-piryd-3-ylo---cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 170-172°C,

N-/3-chloropiryd-2-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metkksybenzamid, temperatura topnlania 138140°C,

N-/3-chlkropiryd-4-ylk/-3-cyklopentyloksy-4-metkksybenzamid, temperatura topniania 124126°C,

N-piryd-4-ylk-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 163-165°C.

Przykład V. Związek AO.

4-Amino_3,5-d1chlkrkpirydynę (4,0 g) 1 chlorek 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamilu (6,26 g) rozdrabnia się dokładnie tłuczkiem w moździerzu i przynosi do kolby okrągłodennej.

169 994

Mieszaninę stapia się, stosując dmuchawę z gorącym powietrzem na zewnątrz kolby i mieszając mieszadłem magnetycznym. Po upływie 10 minut ogrzewanie przerywa się i stop pozostawia do ochłodzenia. Otrzymaną substancję rozciera się z dichlorometanem i stałą pozostałość odsącza się. Przesącz zatęża się, otrzymując brunatną substancję stałą, którą poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem dietylowymi i otrzymuje N-/3,5-dichloropiryd-4ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid (1,87g), temperatura topnienia 155-157°C, [analiza elementarna: C 56,3; H 4,7; N 7,2; Cl 18,4%; obliczono: C 66,7; H 4,76; N 7,35; Cl 18,6%; widmo IR: 1661 cm 1, 3244em~1].

Przykład VI. Związek AP.

Postępując w sposób analogiczny do oisanego wyżej w przykładzie I, lecz zastępując 2,6difluoroanilinę stosowaną jako substancja wyjściowa odpowiednią ilością 4-amino-3,5-dimetyloizoksazolu, otrzymuje się N-/3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo/-3-cyklopentyloksy-4metok.sybenzamid, temperatura topnienia 150-152°C, [analiza elementarna: C 65,6; H 6,8; N 8,5%; obliczono: C 65,4; H 6,7; N 8,5%].

Przykład VII. Związki AO, AY, BC, BG, BL, BO, BS, ΒΧ, AX, AZ, AW, BV I BW.

Zawiesinę wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 2,2 g w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) przy 15-20°C traktuje się porcjami roztworem 4-amino-3,5-dichloropirydyny (4,5 g) tetrahydrofuranie (40 ml), chłodząc. Mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 30 minut, po czym chłodzi do 10°C i wkrapla roztwór chlorku 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzoilu (6,4 g) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml), w ciągu 45 minut w temperaturze 10°C. Mieszaninę miesza się w 10°C w ciągu 30 minut, po czym traktuje rozcieńczonym kwasem solnym (50 ml, IN), a następnie dichlorometanem (75 ml). Warstwy rozdziela się, a warstwę wodną przemywa dalszą ilością dichlorometanu (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (50 ml), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą (50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Uzyskaną pozostałość przekrystalizowuje się z izopropanolu, otrzymując N-/3,5-dichloropiryd-4ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksy-benzamid (7,0 g) temperatura topnienia 155-157°C. Postępując w sposób analogiczny, lecz zastępując 4-amino-3,5-diehloroiprydynę stosowaną jako substancję wyjściową przez odpowiednie ilości odpowiednich amin i ewentualnie stosując dimetyloformamid zamiast tetrahydrofuranu, otrzymuje się;

N-/3,5-dibromopiryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 160-162°C, [analiza elementarna: C 46,4; H 3,9; N 6,1%; obliczono: C 46,0; H 3,9; N 6,0%];

N-/3,5-dimetylopiryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 77-80°C, [analiza elementarna: C 67,2; H 6,9; N 7,8%; obliczono: C 67,0; H 7,3; N 7,8%];

N-/2,6-dichloro-4-cyjanofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 170-172°C, [analiza elementarna: C 59,1; H 4,5; N 7,0, Cl 17,5%; obliczono: C 59,3; H 4,5; N 6,9, Cl 17,5%];

N-/2,6-dłchloiO-4-metoksykarbonyk)fenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 158-160°C, [analiza elementarna: C57,4; H4,9; N 3,2, Cl 16,4%; obliczono: C 57,5; H 4,8; N 3,2, Cl 16,2%];

N-/2,3,5-trffluoropiryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 144-146°C, [analiza elementarna: C 59,3; H 4,9; N 7,5%; obliczono: C 59,0; H 4,7; N 7,65%];

N-/2,6-diehlorc-4-etoksykarbonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 164-166°C;

N-z^jó-dichlcro^-nitrcfenylc-ZU-cyklopentyloksy^-netoksybenzamid, temperatura topnienia 154-156°C;

N-/3,5-dichlorcpiryd-4-ylc/-3-cykloheksyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 170°C [analiza elementarna: C57,8; H5,1; N7,0%; Cl 17,8%; cbliezono: C57,7; H5,1; N7,1; Cl 17,9%];

N-/3,5-dichlcropiryd--4-ylo/-3-butoksy-4-metcksybenzamid, temperatura topnienia 165167°C, [analiza elementarna: C55,1; H4,8; N7,6, Cl 19,2%; obliczono: C55,3; H4,9; N7,6, Cl 19,2%];

N-/3,5-dichlcrcpiryd-4-ylc/-3-/egzo-8,9,10-trinorbotnylc-2-oksy/4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 149-150°C, [analiza elementarna: C58,8; H4,9; N 6,7%; cbliczcnc: C59,0; H 5,0; N 6,9%];

169 994 /R/-N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-/egzo-8,9,10-trinorbornylo-2-oksy/-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 155-156°C, [analiza elementarna: C58,8; H5,0; N6,8%]; i /Sz^/-N-/3,5diu^/i0jrcp;irr\Dl-^4-yl0/-3-/egzo-8,9,1O-trinorborw^ylo-2-oksy-/4^-metoksyben7_________3 ~ 1CŻ emid, icm|Witiuyy lupmciud 10“^/ ν-.

Przykład VIII. Związek AV.

Mi^zeną zawiesinę N-/3,5-dichl0rorirydl-4-yl0/-3-cyklopentyloksy-4-mttoksybenzemidu (2,0 g, wytworzony jak opisano w przykładzie VI) w lodowatym kwasie octowym (8 ml) Traktuje się wodnym rozlorem nadtlenku wodoru (6 ml: 27,5%). Mieszninę miesza się przez 3 godziny w 70-80°C, po czym Traktuje dalszą ilością roztworu nadtlenku wodoru (4 ml) i roztwór miesza przez dalsze 12 godzin. Neslępnie roztwór chłodzi się, elkelizuje przez Traktowanie stężonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje dichlorometanem (2 X 30 ml). Ekstrakt organiczny przemywa się solanką (30 ml), suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość praekrysteliZ0ueje się z oclane etyle, otrzymując N-tlenek 3,5-dichloro-4-/3-cykopentyloksy4-metoksybenzamido/-pirydyny (0,73 ę), temperatura topnienia 118-120°C [analiza elementarna: C 53,0; H 4,4; N 6,8%; _Obli_CzOn_O: D1A Ci₈H₁₈O4N2C1₂X0,5H₂O: C53,2_; H4,7_; N6,9],

Przykład IX. Związek BI.

Roztwór N-^ó-dichloro-d-mitrofenyio/G-cyklopemtyloksy-d-meloksybenzamide (1,5 g, wytworzony jak opisano w przykładzie VIII) w lodowatym kwasie octowym (22 ml) traktuje się sproszkowanym żelazem (1,3 g) i mieszaninę ogrzewa się, mieszając, w 90°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, alkalizeje do pH 8 przez Traktowanie nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje octanem tlylu (2 X 150). Połączone ekstrakty organiczne seszy się nad siarczanem magnezu i zataża w próżni, uzyskując białą substancję stałą. Subslancję tę poddaje się szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną octanu etylu i pentanu (1:1 obj./obj.) i otrzymuje N-/2,6-dichl0ro-4-amin0fenyl0/-3-cykl0pentol0ksy-4-mel0k.sybenzamid (0,8 ę), temperatury Topnienie 170-172°C, [analiza elementarne: C54,8; H5,04; N6,5; Cl 17,4%; obliczono: C 57,7_; H 5,1_; N 7,1_; Cl 17,9%].

Przykład X. Związek BM.

Bezwodnik octowy (10 ml) traktuje się N-/2,6-dichloro-4-aminofenylo/-3-cyklopentyloksy-4meToksybenzemidu (0,8 ę, wytworzony jak opisano w przykładzie IX) i mieszanina reakcyjną miesza się przez 2 godziny i pozostawia przez noc. Następnie przenosi się do wody (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (100 ml) a następnie dichlorometanem (100 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, uzyskując N-/4-acetyloemino-2,6dichl0r0ίenyk)/-3-cykk)pentyloksy-4-mel0ksybenaamid (0,4 g), Temperatura topnienia 250-252°C, [analiza elementarne: C57,6; H5,05; N6,3; Cl 16,1%; obliczono: C57,5; H5,1; N6,4; Cl 16,2%].

Przykład XI. Związek BN i BU.

Do mieszanego roztworu N-/3,5-dichk)ropiryd-4-yk}/-3-hydroksy-4-meloksybenaymidu (2,0 g, wytworzony jak opisano w przykładzie XXIX) w dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu wprowadzę się porcjami zawiesinę wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 0,26g), po czym miesza się przez dalszą godzinę w temperaTurze pokojowej. Następnie wkrepla się l-bromononen (1,2 ml) i miesza w 60°C przez 5 godzin. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą (60ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 X 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, uzyskując biełą substancję stełą, którą poddaje się szybkiej chromatografii na żele krzemionkowym, eluując eterem ΠI-ra.butyl0metyl0wym i otrzymuje N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-nonyloksy4-metoksybenzemid (0,56 g), temperaTure topnienie 151-153°C, (analiza elementarna: C60,3; H 6,45; N 6,3; obliczono: C 60,1; H 6,4; N 6,4%).

Postępując w sposób analogiczny, lecz stosując odpowiednią ilość 1-bromododekenu, otrzymuje się N-ZS^-dichloropiryd^l-ylo/G-dodecyloksyM-metoksybenzamid, Temperatura Topnienie 143-145°C.

Przykład XII. Związek BO.

Roztwór N-/2,6-dichloro-4-hydroksymetylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamide (4,4 g) w dichlorometanie (30 ml) Traktuje się aktywowanym dwutlenkiem manganu (6,2 g) i mieszaninę miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje, uzyskaną pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii ne żele krzemionkowym

169 994 eluując octanem etylu i otrzymuje N-/2,6-dichlcrOl4-fcrmylofenylo/-3-cyklopentylcksyl4-metcksybenzamid (2,4g), temperatura topnienia 96-98°C, (analiza elementarna: C59,0; H5,1; N3,1%; obliczono: C58,8; H4,7; N 3,4%).

Przykład XIII. Związek BT.

Do mieszanego roztworu N-/^/2,6-dichlorΌ-4-etoksykarbonyίofenylo/-3-cyklcpentyloksy-4metcksybcnzamidu (6,1 g, wytworzony jak opisano w przykładzie VII) w suchym tetrahydrofuranle (80 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu wkrapla się roztwór borowodorku litu w tetrahydrofuranle (115 ml, 2M). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym traktuje porcjami nasyconą solanką (200 ml) i miesza przez 30 minut. Następnie warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu 1 odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując N-/2,6-dichlcro-4-hydrcksymetylofenylo/l 3-cykl(tpentylcksy-4-metcksybenzamid (4,4 g), temperatura topnienia 174-176°C, (analiza elementarna: C 57,1; H 5,4; N2,9%; obliczono: OoIUALNCl? X 0,5H₂O: 057,3; H 5,3; N 3,3).

Przykład XIV. Związek BR.

Roztwór N-/3,5-d1chlcrop1ryd-4-ylo/-3-cyklopentylokSy-4-metoksybenzam1du (3,8 g, wytworzony jak opisano w przykładzie V) w suchym tetrahydrofuranle (25 ml) traktuje się zawiesiną wodorku sodu (60 % dyspersja w oleju, 0,40 g) i mieszaninę miesza się do zakończenia wydzielania gazu i do powstania roztworu). Roztwór ten odparowuje się w próżni, a otrzymaną pozostałość rozciera się z eterem lll-rz.butylometvlowym (20 ml). Otrzymany szarawo-blały osad odsącza się, szybko przemywa eterem Ill.rz.butylo-rnetylowym (2 X 20 ml) i suszy, otrzymując sól sodową N-/3,5-dichlcrcp1rydl4-ylc/-3-cyklcpentylcksy-4-metcksybenzamidu (3,5 g), temperatura topnienia 265-270°C (z rozkładem) [NMR (DMSO-De): 1,52-1,93 (m, 8H), 4,77 (s, 3H), 4,75-4,80 (m, IH), 6,98 (d, 1H), 7,58 (dd, IH), 7,60 (s, 1H), 8,20 (s, 2H); widmo IR: silny pik przy 1509 cm¹, przy braku pików przy lub około 1661 cm^_1 1 3244 cm-¹, które byłyby charakterystyczne dla materiału wyjściowego].

Przykład XV. Związki AV, BF, BP.

Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IV, lecz zastępując 4chlcropiryd-3-ylcam1nę stosowaną jako substancja wyjściowa właściwą ilością odpowiednich pochodnych aniliny, otrzymuje się:

N-/2,4,6ltriflucrcfenylo/-3-cyklcpentyloksy-4-metoksybenzamld, temperatura topnienia 160-162°C (analiza elementarna: C62,5; H 5,0; N 3,6; obliczono: C62,5; H 5,0; N 3,8%;

Nl/2,6-d1chloro-4metcksyfenylc/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzam1d, temperatura topnienia 126-128°C (analiza elementarna: C57,9; H4,9; N3,2%; obliczono: C58,5; H5,2; N3,4%).

Postępując ponownie w sposób analogiczny, lecz zastępując 4-chlorcp1ryd-3-ylcam1nę 1 chlorek 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzoilu odpowiednią ilością 2,6-dichlorcaniliny i chlorku 3/egzc-8,9,10-trinorbornylo-2-cksy/-4metoksybenzoilu (wytworzony jak opisano w przykładzie XXI, otrzymuje się Nl/2,6-d1chlorcfenylc/-bl3-/egzo-8,9,10-trmorbonylo-2lCksy/4-metoksyl benzamid, temperatura topnienia 106-107°C (analiza elementarna: C61,8; H5,2; N3,2%; obliczono: C62,1; H5,2; N 3,45%).

Przykład XVI. Związki: AQ, AS, AT, BD, BH, BJ i BK.

Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V, lecz zastępując 4-am1nc-3,5l d1chlorcp1rydynę stosowaną jako substancja wyjściowa właściwą Ilością odpowiednich amin, otrzymuje się:

Nl/4,6-dichlcrcpirymid-5-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 191-193°C, (analiza elementarna: C53,1; H4,4; Cl18,6; N 10,9%; obliczono: C53,1; H4,5; Cl 18,6; N 10,8%);

Nl/2,3,5,6-tetraflucropiryd-4-ylo/-3-cyklcpentyloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 178-180°C (analiza elementarna: C56,0; H4,1; N7,2%; obliczono: C 56,25; H4,2; N 7,3%);

Nl/3,5-d1chlcro-2,6-d1flucrop1ryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzam1d, temperatura topnienia 188-190°C (analiza elementarna: C 51,5; H 3,8; N 6,8, Cl 17,0%; obliczono: C 51,8; H 3,9; N 6,7, Cl 17,0%);

Nl/5-cyjanc-3-metylo1zct1azcl-4-ilo/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzamid, temperatura topnienia 163-164°C (analiza elementarna: C60,0; H5,3; N11,7%; obliczono: C60,5; H5,85; N 11,8%);

169 994

N-/2,6-dichloro-42karbamoilofenylo/-3-cyklopentylkksy-4-metkksyberzamid, temperatura topnienia 245-247°C (analiza elementarna: C54,0; H4,5; N6,4%; obliczono: C54,4; H5,0; N 6,35%); i n 3 ---o. - a r - r *.Uo_________4 t d - / — oi____idsi. r ksS.-..r______: _i ln -/ u-z,,j,u-Liiiiuuiupiiyu-^t+-yiu/-J-eyKAupciii)'njKa^-^Ł+“iiiciuis.^yuciiz.<iiiiiu₎ temperatura topnienia 188-190°C (analiza elementarna: C 53,7; H 3,95; N 6,81, Cl 8,9%; obliczono: C 53,94; H 4,0; N 7,0, Cl 8,85%).

Postępują— ponownie w sposób analogiczny, lecz zastępując 4-amirk-3,5-dichlorkpirydyrę i chlorek 3-cyklopenty1oksy-4-metoksybenzoi1u odpowiednią ilością 4-ammo-3,5-dibromopirydyny i chlorku 3-butoksy-4-metoksybenzoi1u (wytworzony jak opisano w przykładzie XX), otrzymuje się N-/3,5-dibromoplsyd-4-ylo/-3-buloksy-4-metoksyberzamid. temperatura topnienia 160162°C (analiza elementarna: C 44,6; H 3,9; N 6,1%; 0-1^0^: C 44,6; H 4,0; N 6,1%).

Przykład XVJI. Związki AR, BA i BB.

Postępując w sposób aralogiczry do opisanego w przykładzie 1, lecz zastępując 2,6ϋ11υ0Γ0Αηΐ1ΐ^ stosowaną jako substancja wyjściowa właściwą ilością odpowiednich amir, otrzymuje się:

N-/4-nitroeenylo2-3-cyklopentyloksy--2metkksyberzamid, temperatura topnienia 178-180°C (analiza elementarna: C 64,1; H 5,7; N 7,5%; kb1i—zkro: C 64,0; H 5,7; N 7,9%);

N-/3-metylo-5-bromoizotiazol-4-ilo/-3-cyklopentyloksy-4-metclksyberzamid, temperatura topnienia 160-162°C (analiza elementarna: C50,0; H4,7; N6,8%; obliczono: C49,6; H4,7; N 6,8%); i

N-/3,5-dimety1tlizktiazk1-4-ilo/-32—yk1c)penty1kksy-4-rnetkksybenzamid, temperatura topnienia 140-141°C (analiza elementarna: C 62,4; H 6,35; N 8,0%; obliczono: C 62,4; H 6,4; N 8,1%).

Przykład XVIII. Mieszaniny roztworów 3-hydroksv-4-metoksybenzakiehydu (2,00g) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml) traktuje się porcjami wodorkiem sodu (60% w oleju; 0,56 g), po czym mieszaninę ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temepraturze 50°C.

Następnie wkrapla się bromek cyklopentylu (2,36 g) i miesza i ogrzewa w 50°C w ciągu 22 godzin. Roztwór rozcieńcza się wodą (100 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym (2 X 100 ml). Wyciągi eterowe łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując 3-cyklopentyloksy4-metoksybenzaldehyd (1,65 g) w postaci złotego oleju.

Postępując w sposób analogiczny, lecz stosując odpowiednie ilości bromku cykloheksylu, bromku butylu i bromku propy1u,otrzymuje się odpowiednio:

3-cyk1kheksy1k-4-metkksyberza1dehyd w postaci złotego oleju (analiza elementarna: C71,8; H 7,8; obliczono: C 71,8; H 7,7%;

3-butkksy-4-metkksyberzamid w postaci jasnobrązowego oleju [NMR (CDCI3): 1,0 (t, 3H),

1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 9,8 (s, 1H)]; i

3-prkpkksy-42metkksyberza1dehyd [NMR (CDCb): 9,85 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,06 (t, 3H)].

' Przykład XIX. Mieszany nasycony roztwór wodny nadmanganianu potasu (100 ml) traktuje się 3-—yk1kperty1oksy-42metoksyberza1dehydem (7,4 g, wytworzony jak opisano wyżej w przykładzie XVIJJ i węglanem sodu (3,4 g) i mieszaninę miesza się w 50°C w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi do temperatury pokojowej.

Mieszaninę reakcyjną zakwasza się przez działanie stężonym kwasem solnym, po czym traktuje wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu do uzyskania bezbarwnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dichlorometanem (2 X 100 ml), a ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Uzyskaną pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dietylowego, otrzymując kwas 3-cykloperty1kksy24-metkksyberzkeskwy (4,78 g) w postaci białych kryształów. [NMR (CDCb): 1,7 (s, 2H), 1,8-2,2 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 6,9 (bs, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H): analiza elementarna: C65,6; H: H6,8%; obliczono: C66,1; H6,8%].

Postępując w sposób analogiczny, lecz stosując właściwe ilości odpowiednich pochodnych benzaldehydu, wytworzonych jak opisano wyżej w przykładzie XVIII, otrzymuje się:

kwas 32—yk1oheksy1kksy24-metkksyberzkesowy w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 158- 160°C [NMR (CDCI3): 1,2-2,1 (m, 10H),3,94(s,3H),4,3(m, 1H),6,9(d, 1H),7,6(s, 1H), 7,75 (d, 1H)];

169 994 kwas /-butoksy-4-metoksybenzoesowy w postaci białej subsTnacjl stałej, Temperatura Topnienia B0-B2°C [NMR (CDCk): 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,92 (Z, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, 1H)]; i kwas 3 piipvksr-4-mvi.oksr Β

Vli£.WÓV W y [NMR (CDClZ): 7,76 (Zd, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (Z, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,05 (T, 3H)].

Przykład XX. Mieszany chlorek tionylu (20ml) traktuje się porcjami kwasem 3-cyklopenTyloksy54-meToksybenzossowym (5,0 g, wytworzony jak opisano wyżej w przykładzie referencji 2), po czym roztwór ogrzewa się w 85°C w ciągu 3 godzin. DoZaje się toluen (50 ml) 1 mieszaninę zatęza, otrzymując chlorek 3-cyklopentyloksy-45meToksybenzo1lu (4,12 g) w postaci olsjs, który zwolna krystalizuje.

[NMR (CDCls): 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 4H), 1,94-2,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,9 (Z, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (q, 1H): analiza elementarna: C 61,3; H5,94; Cl 13,9%; obliczono: C 61,3; H 5,94; Cl 13,92%].

Postępując w sposób analogiczny, lecz stosując właściwe Ilości odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego, wytworzonych jak opisano wyżej w przykładzie XIX, otrzymuje się:

chlorek /-cykloheksyloksy-4-metoksybenzollu w postaci bezbarwnej substancji stałej;

chlorek 3-butoksy54-metoksybenzo1lu w postaci jasnobrązowego oleju; 1 chlorek /-propoksy54-metoksybenzoilu [(NMR (CDCI3): 7,82 (Zd, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,06 (t, 3H)].

Przykład XXI. Do mieszanego roztworu 45aminopirydyny (40g) w stężonym kwasie solnym (500 ml) w 80°C wkrapla się wodny roztwór nadtlenku wodoru (200 ml, 15% wag./wag.), utrzymując temperaturę pomiędzy 80°C i 85°C.

Następnie roztwór chłodzi się 1 alkalizuje, wkraplając wodny roztwór woZorotlenku sodu (50% wag./wag.), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Uzyskany biały kłaczkowaty osad przekrysTalizowuj/ się z Toluenu, otrzymując 4-amino5/,5-ZichloropiryZynę (61,5 g), temperatura topnienia 161,5-162,5°C.

Przykład XXII. Roztwór 4-aminopirydyny (47g) w stężonym kwasie solnym (355ml) Traktuje się porcjami w 80°C wodnym roztworem podchlorynu soZu (550 ml, 15% wag./obj.).

Mieszaninę chłodzi się Zo 30°C 1 alkalizuje prz/z Działanie wodnym roztworem wodorotlenku soZu (300 ml, 35% wag./obj.) w ciągu 20 minut. Mieszaninę miesza się 1 chłodzi w ciągu Dalszych 30 minut, po czym sączy się. OsaZ przemywa się dokładnie wodą i suszy w 60°C, otrzymując 4-amino-/,55dichloropirydynę (69,5 g).

Przykład XXIII. Do roztworu /-cyklopenTyloksy-4-lnetoksybenzaldehydu (66g) 1 kwasu amiZosulfonokego (39,6 g) w lodowatym kwasie octowym (500 ml) wkrapla się w ciągu 1 godziny roztwór chlorynu sodu (35 g) w woZzie (150 ml).

Mieszaninę miesza się w 20°C w ciągu 1 godziny, po czym traktuje woZą (500 ml) kroplami w czasie 30 mlnuT. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, otrzymując kwas 3ckylopenTyloksy-4-meToksybenzoesowy (60,9 g) w postaci białych kryształów (analiza elementarna: C65,8; H6,7%; obliczono: C66,1; H6,8%).

Przykład XXV. Do mieszanej zawiesiny 3-hyDroksy-4-metoksybenzalDehydu (50 g) w woZzie (200 ml) w Temperaturze pomiędzy 0 1 5°C wkrapla się wodny roztwór wodorotlenku soZu (200 ml, 20% wag/obj.), a następnie w stemperaTurze pomiędzy 0 i 5°C chlorek benzoilu (38 ml).

Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pomiędzy 0 i 5°C w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania do Temperatury pokojowej i miesza w ciągu Dalszych 2 godzin. Otrzymany roztwór ekstrahuje

Przykład XXIV. Roztwór trif/nylofojfiny (17,5g) w suchym TeTrahydrofuranie (50m.l) w atmosferze azotu Traktuje się roztowrem azodlkarboksylanu diizopropylu (13,5 g) w suchym TetrahyZrofuranie (50 ml).

Roztwór miesza się 1 Traktuje roztworem enZo-8,9,10-trinorborneolu (5,0 g) w suchym teTrahydrofuranle (5,0 ml), a następnie roztworem /-hydroksy-4-metoksybenzaldehyZu (10,2 g) w suchym teTrahyZrofuranie (50 ml). Roztwór ogrzewa się poZ chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin, chłodzi, wprowadza Zo wody (600 ml) i ekstrahuje eterem ZleTylowym (300 ml). Ekstrakt przemywa się wodą (100 ml), wodnym roztworem wodorotlenku soZu (2 X 100 ml, IM) i wodą (2 X 100 ml),

169 994 suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując olej, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną pentanu i octanu etylu (95:5 obj./obj. i otrzymuje 3-/egzo/-8,9,10-trinorbornylo-2-oksY/-4-metoksybenzaldehyd (8,2 g), temperatura

----en nor lupu-uua ν--.

Przykład XXV. Do mieszanej zawiesiny 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu (50 g) w wodzie (200 ml) w temperaturze pomiędzy 0 i 5°C wkrapla się wodny roztwór wodorotlenku sodu (200 ml, 20% wag./ogj.), a następnie w temperaturze pomiędzy 0 1 5°C chlorek benzoilu (38 ml).

Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pomiędzy 0 1 5°C w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu dalszych 2 godzin. Otrzymany roztwór ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 200 ml) i połączone ekstrakty przemywa się wodą (200 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując benzoesan 2-metoksy-5-formylofenylowy (35,2 g), temperatura topnienia 70-72°C.

Przykład XXVI. Mieszany roztwór nadmanganianu potasu (28 g) w acetonie (200 ml) traktuje się benzoesanem 2-metoksy-5-formylofenylowym (35,2 g, wytworzony jak opisano w przykładzie XXV) 1 otrzymaną energicznie reagującą mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej.

Następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się, a pozostałość traktuje nasyconym wodnym roztworem pirosiarczynu sodu (300 ml). Uzyskany biały osad odsącza się, przemywa dokładnie wodą (200 ml) i suszy, otrzymując kwas 3-berzoiloksy4-metoksybenzoesowy (29,3 g), temperatura topnienia 180-183°C.

Przykład XXVII. Roztwór kwasu 3-benzoiloksy-4-metoksybenzoesow/go (29,3 g) wytworzony jak opisano w przykładzie XXVI) w toluenie (300 ml) traktuje się chlorkiem tionylu (30 ml) i ogrzewa na łaźni parowej w ciągu 6 godzin.

Następnie chłodzi się, sączy i zatęża, otrzymując chlorek 3-benzoiloksy-4-metoksybenzo1lu (28,7g), temperatura topnienia 120-122°C.

Przykład XXVIII. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VII lecz stosując chlorek 3-benzoiloksy-4-metoksybenzoilu (wytworzony jak opisano w przykładzie XXVII) 1 4-ammo-3,5-dichloropirydynę (wytworzoną jak opisano w przykładzie referencji 4) jako substancje wyjściowe, otrzymuje się N-/3,5-d1chloropiryd-4-ylo/-3-benzoiloksy-4-metoksybenzamid, temperatura topnienia 191-192°C.

Przykład XXIX. Roztwór N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-benzoiloksy-4-metoksYbenzamldu (13,4 g, wytworzony jak opisano w przykładzie XXVIII w metanolu (160 ml) i wodzie (60 ml) traktuje się bezwodnym węglanem potasu (18 g) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej.

Następnie doprowadza się wartość pH do 7 przez traktowanie rozcieńczonym kwasem solnym (2N) i zatęza. Pozostałość traktuje się wodą (100 ml) i sączy, a otrzymany osad suszy się, otrzymując N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-hydroksy-4-metoksberzamid (8,8 g), temperatura topnienia 227228°C.

Przykład XXX. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIX, lecz stosując odpowiednie ilości 3-/egzo-8,9,10-tnnorbornylo-2-oksY/-4-metoksYhenzaldehydu (wytworzony jak opisano w przykładzie referencji 7) 1 /R/U-Zcgzo-SAlO-trinorbornylor-oksY/Mmetoksybenzaldehydu i /^^—-/cg^(--i?9^,10-tr1norhornylo-2^-ok:^^//-4-metoksyenzaldehydu (podobnie wytworzony z /R/-endo-8,9,10-trinorborneolu i /S/-endo-8,9,10-trinorborneolu albo jak opisano w opisie europejskiej publikacji patentowej nr 0428302A2), otrzymuje się:

kwas 3-/egzo/-8,9,10-trinorbomy(o-2-oksy-4-m/toksYbenzoesowY, temperatura topnienia 155-156°C;

kwas /R/-3-/cgzo/-8,9,10-tΓlnorboryylo-2-kkty-4-me-oksybenzoesowy, temperatura topnienia 155-156°C; i kwas /S/-3-/cgzo/-8,9,10-trmorborny(o22-okty-4-metoksyberzoesowy, temperatura topnienia 155-156°C.

Przykład XXXI. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XX, lecz stosując właściwe Ilości odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego, wytworzonych jak opisano wyżej w przykładzie XXX, otrzymuje się:

chlorek 3-/egzo/ -8,9,10-tr1norbornylo-2-oksy-4-metoksyberzo1lu;

chlorek /R/-3-/cgzo/-8,9,10ttrin_Orborny(o-2-okty-4-metoksybenzo1lu; 1 chlorek /β/^/cgzo/-8,9,10ttrlnorbυrny(o-2-okty-4-metoksybenzoilu; każdy w postaci oleju.

169 994

W praktyce można sporządzać preparaty farmaceutyczne, które zawierają cc najmniej jeden ze związków c wzorze I albc Ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub powloką.

W piciktycc· kiinie^jiCj z\j wzorzj i nOżna pOzajelitOWO, doodbytniczo lub doustnie, lecz korzystnie podaje się je przez inhalację.

Odpowiednie kompozycje zawierające związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w sposób konwencjonalny. Na przykład, związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można rozpuszczać lub zawieszać w odpowiednim nośniku do zastosowania w rozpylaczu albo w aerozolu w zawiesinie lub roztworze, albo można je absorbować albo adsorbować na odpowiednim stałym nośniku do stosowania w Inhalatorze na suchy proszek.

Stałe kompozycje do podawania doustnego obejmują prasowane tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych kompozycjach jeden lub więcej związków aktywnych jest lub są zmieszane z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak skrobia, sacharoza lub laktoza. Kompozycje mogą również zawierać, jak to zwykle w praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące, takie jak stearynian magnezu.

Ciekłe kompozycje do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające zwykle stosowane obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda i ciekła parafina. Oprócz obojętnych rozcieńczalników kompozycje takie mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki zwilżające I utrzymujące zawiesinę, oraz środki słodzące, smakowe, zapachowe i konserwujące. Kompozycje do podawania doustnego obejmują również kapsułki z materiału zdolnego do absorbcji, takiego jak żelatyna, zawierające jedną lub więcej substancji czynnych z dodatkiem lub bez dodatku rozcieńczalników lub zarobek.

Kompozycja do podawania pozajelitowego obejmują sterylne wodne, wodno-organiczne i organiczne roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładami organicznych rozpuszczalników lub środowisk wytwarzających zawiesinę są glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, takie jak oliwa z oliwek i dające się wstrzykiwać estry organiczne, takie jak oleinian etylu. Kompozycje mogą także zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki stabilizujące, konserwujące, zwilżające, emulgujące i dyspergujące. Można je poddawać sterylizacji, na przykład drogą sączenia przez filtr zatrzymujący bakterie, przez wbudowanie do kompozycji środków sterylizujących, przez napromieniowanie lub przez ogrzewanie. Można je również otrzymywać w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można rozpuszczać w sterylnej wodzie lub Innych sterylnych środowiskach dających się wstrzykiwać, bezpośrednio przed użyciem.

Stałe kompozycje do podawania doodbytniczego obejmują czopki wytwarzane zgodnie ze znanymi metodami i zawierające co najmniej jeden związek o wzorze I.

Udział procentowy substancji czynnej w kompozycji może się zmieniać, przy czym niezbędne jest, aby uzyskać taki stosunek, by uzyskiwać odpowiednie dawkowanie. Oczywiście, poszczególne postacie dawek jednostkowych można podawać w przybliżeniu w tym samym czasie. Zalecana dawka powinna być określona przez lekarza i zależy od żądanego efektu terapeutycznego, sposobu podawania I czasu trwania leczenia oraz od stanu pacjenta. Dla dorosłych dawki wynoszą na ogół od około 0,001 do około 50, korzystnie około 0,001 do około 5 mg/kg wagi ciała dziennie drogą inhalacji.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia paten to we

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzamidu o ogólnym wzorze (I):

II z

w którym R¹ oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą do 4 atomów węgla, R² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 2 do 8 atomów węgla albo grupę mono-cykloalkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R³ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, naftylową lub heterocyklilową, a Z oznacza atom tlenu, przy czym ta grupa heterocyklilową, stanowi 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocyklilową zawierającą jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, a ewentualne podstawniki grupy fenylowej, naftylowej lub heterocyklilowej stanowią jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup alkilowych, które mogą zawierać jeden lub więcej atomów chlorowca, i grup arylowych, aryloalkilowych, alkoksylowych, aryloksylowych, alkilotio, arylotio, alkoksykarbonylowych, aryloksykarbonylowych, alkanoilowych, aroilowych, alkilosulfonylowych, arylosulfonylowych, alkilosulfinylowych, arylosulfinylowych, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, formylowych, alkanoiloaminowych, aroiloaminowych, cyjanowych i nitrowych i spośród grup aminowych, karbamoilowych i sulfamoilowych, z których każde może zawierać jeden lub dwa podstawniki alkilowe, przy czym wszystkie arylowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, są wybrane spośród grup fenylowych i naftylowych ewentualnie podstawionych przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca i grup alkilowych i alkoksylowych, i gdzie wszystkie alkilowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają do 4 atomów węgla, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II):

169 994 w którym R¹ i R² mają znaczenie wyżej podane, a X¹ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III):

NH2R³ (III) w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym I przekształca się w jego sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, z tym, że R 2 jest różne od grupy alkilowej o 2, 3 lub 4 atomach węgla oraz związek o wzorze III, w którym R 3 oznacza niepodstawloną grupę piryd-4-ylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym co najmniej jeden z symboli ma znaczenie wybrane spośród następujących wartości:

(i) R1 oznacza grupę metylową;

(11) R 2 oznacza grupę propylową, butylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, (lii) R 3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę pirazynylową, pirymidynylową, izoksazolllową albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową;

przy czym pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1, stosuje się związki o wzorze II1 III, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę cyklopentylową, a r3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę pirydylową, stosuje się związki o wzorze 11 i III, w których R² 1 R 3 mają wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 3.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R 3 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2 albo w pozycjach 2 1 6, stosuje się związek o wzorze III, w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę heterocyklilową podstawioną w jednej lub obydwu pozycjach sąsiednich do punktu połączenia z resztą cząsteczki, stosuje się związek o wzorze III, w którym R³ma wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, którym jest

N-/2,6-difluorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-chloro-6-fluor<.)fenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-trifluorometylofenylo/-3--cyklopentyloksy-4-met()ksyhenzamid;

N-/2,4,6-tnchlon))enylo/-3-cyklopent.yloksy-4-nietoksybenzamid;

N-/2,6-dihromofenylo/-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

N-/2-chl.oro-6-metylofenyio/-3-cyk.lopentyiok.sy-4-metok.sybenzamid;

N-/2,6-dichlorofenyk)/-3-cyklopentyioksy-4-metoksyhenzamid;

N-^-fluorofenylo/U-cyklopentyloksy-Bmetoksyhenzamid;

N-fenylo-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

N-/2-metoksyfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-^-chlorofenyloAS-cyklopentyloksy-^metoksybenzamid;

N-/3-chlorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

N-/ 4-metoksyfenyto/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

N-/2,6-dimetylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-metylotiofenyk(/-3-cyklopentyloksy-4-met((ksyhenzamid;

N-^-hromofenylo/^-cyklopentyloksy-T-metoksyhenzamid;

N-/2-metoksykarbonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzam1d;

N-/2-aminosulfonylofenylo/-3-cyklopentylok.sy-4-metoksyhenzamid;

N-/2-henzoilofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

N-/2-cyjanofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

N-/2,5-dichlorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksyhenzamid;

169 994

N-/3-metylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-nitrofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-dimetyloaminofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid·; χτ /d-------i_/ o λ n-/ 2-acetyiofenyio/ -j^_cykiopeiiLyiOks>y —ł-inuctikay Lbaizzuniij,

N-/2-hydroksyfenylo/-3-cyklopentyIoksy-4-metoksybenzamid;

N-/2-metylosulfonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2,6-difluorofenylo/73-cyklohek.syloksy-4-metoksybenzamid;

N-^ó-dinuorofenylo/ó-butoksy-łl-metoksybenzamid·

N-/2,6-difluorofenylo/-3-propoksy-4-metoksybenzamid;

N-/4-chloropiryd-3lylo/l3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-plrydy-2-ylo-3-eyklopentyloksy-4-metoksybenzamld;

N-pirazyn-2-ylOl3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-pirymidyn-2-ylo-3-cyklopentylok.sy-Ametoksybenzamid;

N-/3-metylopiryd-2lylc/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamld;

N-piryd-3lylo-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3-chlor^of)irydl-^2-ylo/^/33--^yk^l»[^t^ntylok^:^y-4-metoksybenzamid;

N-piryd-4-ylo-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3.5-din]etyloizooksazol-4-ilo/-3-cykIopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/4.6-dichloropirymid-5-yjo/-3-cyklc)pentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/4-nltrofenylc/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzamid'

N-/2,3,5,6-tetrafluoropiryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-^ichlc)ro-^2,6-difluor^opiiiydl^ylo/^/33-^-^yklop^enty3c^k^s^y-4-metoksybenzamid;

N-/2,4,6-trifluorofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzamld;

N-/3,5-dich.loropiryd-4-ylo/-3-cykloheksylcksy-4-metcksybenzamld;

N-/3.5-dibromopiryd-4-yl0/-3-cyklcpent'yloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-dichloroplryd-4-ylc/-3-butoksy-4-metoksybenzamid; N-/3-metylo-5lbrcmoizctiazol-4-llo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-dimetyk.iizc)tiazol-4-ilo/-3-cy'kk}pentyloksy-4-metoksy'benzamid;

N-/3,5-dimetylcpiryd-4-ylc/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzamid·; N-/5reyjanc)-3-inetyloizotiazok4-ilo/-3--cyklopentylc>ksy-4-inet.oksybe.nz.amid';

N-/2,6)-dichloro-4-met»ksytcnylo/-^3-^-^yklopentyloksy-4-metoksybcnzamid;

N-/2,6-dlchlcrc-4-cyjancfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzamid;

N-/2,6-dichlcrc-4-karbamoilofenylc/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2,6-dichlorc-4-amincfenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3-chloro-2,5,6-triflucroprryd-4-ylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-dibromopiryd-4-ylo/-3-butoksy-4-metoksybenzamid;

N-/2,6ldichloro-4-metoksykarbonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4lmetcksybenzamid' N-/4-acetyloamlno-2,6-dichlorofenylc/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid'

N-/2 _!6-dichlcro-4-formylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamld'

N-/2,3 _;5-trifluoropiryd-4-ylc/-3-cyklopentyloksy-4-metcksybenzamld'

N-/2,6-dichlcrc-4-etoksykarbonylofenylo/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamld;

N-/2 ,6-dichloro-4-hydroksymetylofenylc/-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid·; lub

N-/^/2.6-dichloro-4-nitrofenylo/-^3--:yklopentyloksy-4-metoksybenzamid;

lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się odpowiednio podstawione związki o wzorach II i III.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, którym jest N-/3,5-dichlorcpiryd-4-ylc/-3-cyklcpentyloksy-4-metoksybenzamld lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, poddaje się reakcji związek o wzorze II, w którym R¹ oznacza grupę metylową, R² oznacza grupę cyklopentylową a X¹ oznacza atom chlorowca ze związkiem o wzorze III, w którym R³ oznacza grupę 3,5-dichloroplryd-4-ylową.
9. Sposób wytwarzania pochodnych benzamldu o ogólnym wzorze (I):

169 994

It z

w którym R¹ oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą do 4 atomów węgla, R² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 2 do 8 atomów węgla albo grupę mono- cykloalkilową, zawierającą do 8 atomów węgla, R³ oznacza

N-tlenek ewentualnie podstawionej grupy heterocyklilowej a Z oznacza atom tlenu, przy czym ta grupa heterocyklilowa, stanowi 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocyklilową zawierającą jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, przy czym co najmniej jeden heteroatom jest azotem, a ewentualne podstawniki grupy heterocyklilowej stanowią jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup alkilowych, które mogą zawierać jeden lub więcej atomów chlorowca, i grup arylowych, aryloalkilowych, alkoksylowych, aryloksylowych, alkilotio, arylotio, alkoksykarbonylowych, aryloksykarbonylowych, alkanoilowych, aroilowych, alkilosulfonylowych, arylosulfonylowych, alkilosulfinylowych, arylosulflnylowych, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, formylowych, alkanoiloaminowych, aroiloaminowych, cyjanowych i nitrowych i spośród grup aminowych, karbamoilowych 1 sulfamoilowych, z których każda może zawierać jeden lub dwa podstawniki alkilowe, przy czym wszystkie arylowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, są wybrane spośród grup fenylowych i naftylowych ewentualnie podstawionych przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca 1 grup alkilowych i alkoksylowych, i gdzie wszystkie alkilowe grupy 1 reszty, jeśli nie podano inaczej, mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają do 4 atomów węgla, oraz ichfarmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II):

(II) cox¹ w którym Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, a χΐ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III):

NH2R3 (III) w którym r3 ma znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym I przekształca się w jego sól.
10. Sposób webług zastrz. i), zn9minnny tym, że stosuje się: związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie poZans w zastrz. 9, z tym, że R2 jest różne od grupy alkilowej o 2, 3 lub 4 atomach węgla oraz związek o wzorze III, w którym R3 oznacza N-tlenek nlepoZseawionsj grupy piryd-4-ylowej.

169 994
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 2 do 8 atomów węgla, stosuje się związek o wzorze II, w którym R² ma wyżej podane znaczenie, a R¹i X¹ z związek mają znaczenie ja k w zastrz. 9 ora:

w r* mxv O mn ¹ _? νν ινινι jm i\ liii* .
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym co najmniej jeden z symboli ma znaczenie wybrane spośród następujących wartości:

(i) R1 oznacza grupę metylową;

(ii) R2 oznacza grupę propylową, butylową, cykloheksylową lub cyklopentylową, (iii) R3 oznacza N-tlenek ewentualnie podstawionej grupy pirazynylowej, pirymidynylowej, izoksazolilowej albo pirydylowej, przy czym pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 9, stosuje się związki o wzorze II i III, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę cyklopentylową, a R3 oznacza N-tlenek ewentualnie podstawionej grupy pirydylowej, stosuje się związki o wzorze II i III, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 12.
14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R³ oznacza N-tlenek grupy heterocyklilowej, podstawionej w jednej lub obydwu pozycjach sąsiednich do punktu połączenia z resztą cząsteczki, stosuje się związek o wzorze III, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 9.
15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym jest: 3,5-dichloro-4-/3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzamid/pirydyno-N-tlenek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól poddaje się reakcji związek o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę cyklopentylową; a X¹ oznacza atom chlorowca ze związkiem o wzorze III, w którym R3 oznacza N-tlenek 3,5-dichloropiryd-4-ylu.
16. Sposób wytwarzania pochodnych benzamidu o ogólnym wzorze (I):

(I) w którym R1 oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą do 4 atomów węgla, R2 oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 9 do 15 atomów węgla albo grupę monocykloalkilową zawierającą 9-10 atomów węgla lub grupę bi- lub tri-cykloalkilową do 10 atomów węgla, R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, naftylową lub heterocyklilową, a Z oznacza atom tlenu przy czym ta grupa heterocyklilową, stanowi 5-, 6- lub 7-członową grupę heterocyklilową zawierającą jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, przy czym co najmniej jeden heteroatom jest azotem, a ewentualne podstawniki grupy fenylowej, naftylowej lub heterocyklilowej stanowią jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup alkilowych, które mogą zawierać jeden lub więcej atomów chlorowca I grup arylowych, aryloalkilowych, alkoksylowych, aryloksylowych, alkilotio, arylotio, alkoksykarbonylowych, aryloksykarbonylowych, alkanoilowych, aroilowych, alkilosulfonylowych, arylosulfonylowych, alkilosulfinylowych, arylosul169 994 finylowych, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, formylowych, alkanoiloaminowych, aroiloamiowych, cyjanowych i nitrowych i spośród grup aminowych, karbamoilowych i sulfamoilowych, z których każda może zawierać jeden lub dwa podstawniki alkilowe, przy czym wszystkie arylowe grupy i reszty , jeśli nie podano inaczej, są wybrane spośród grup fenylowych i naftylowych ewentualnie podstawionych przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca i grup alkilowych i alkoksylowych, i gdzie wszystkie alkilowe grupy i reszty, jeśli nie podano inaczej, mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają do 4 atomów węgla, lub R³oznacza jej N-tlenek grupy heterocyklilowej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (II):

(II) w którym R¹ i R² mają znaczenie wyżej podane, a X¹ oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III):

NH 2R ³ (III) w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze I przekształca się w jego sól.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym co najmniej jeden z symboli ma znaczenie wybrane spośród następujących wartości:

(i) Ri oznacza grupę metylową;

(ii) R2 oznacza grupę nonylową, dodecylową lub 8,9,10-trinorborrylową (iii) R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę pirazynylową, pirymidynylową, izoksazylową albo pirydylową lub ich N-tlenek albo ewentualnie podstawioną grupę fenylową;

przy czym pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 16 stosuje się związki o wzorze II i III, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2 albo w pozycjach 2 i 6; stosuje się związek o wzorze III, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 16.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę heterocyklilową podstawioną w jednej lub obydwu pozycjach sąsiednich do punktu połączenia z resztą cząsteczki, stosuje się związek o wzorze III, w którym r3 ma wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze II, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 16.
20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, którym jest:

N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-/egzo-8,9,10-trinorbornylo-2-oksy/-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-nonyloksy-4-metoksybenzamid;

N-/2,6-dichlorofenylo/-3-/egzo-8,9,10-trinorbornyl-2-oksy/-4-metoksybenzamid;

N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-dodecyloksy-4-metoksybenzamid;

(R)-N-/3,5-dichloropiryd-4-ylo/-3-/egzo-8,9,10-trinorbornyl-2-oksy/-4-metoksybenzamid;

lub

169 994 (S)-N-/3,5-dichłoropiryd-4-ylo/-3-/egzo-8,9,10-trinorbornyl-2-oksy/-4-metoksybenzamld; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się odpowiednio podstawione związki o wzorach II i III.

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzamidu o zastosowaniu terapeutycznym. Pochodne te znajdują zastosowanie jako inhibitory cyklicznej fosfodiesterazy AMP.

W japońskim opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr 62,158,252, złożonym w 1985 r. i opublikowanym w 1987 ujawniono związki o wzorze (R)n w którym R oznacza między innymi grupę alkoksylową o 1-4 atomach C i n oznacza między innymi 2. W publikacji tej jednak ani nie ujawniono ani nie zasugerowano, że grupa pirydylowa może posiadać jakiekolwiek podstawniki, ani też, że podstawniki R mają mieć określoną pozycję, ani też, że jedna z R może oznaczać grupę cykloalkilową.

W żadnym z przykładów z powyższego japońskiego opisu nie ujawniono związków, odpowiadających związkom o ogólnym wzorze I, w którym symbole mają niżej podane znaczenie i którego sposób wytwarzania jest przedmiotem mniejszego wynalazku.

W opisie japońskim nr 62,158,252 stwierdzono, ze opisane tam związki wykazują właściwości wzmagające skurcze mięśnia sercowego i znajdują zastosowanie jako środki pobudzające serce. Testy przedstawione w powyższym opisie wykazują niezbicie, że związki tam opisane wzmagają skurcze mięśnia sercowego.

Nieoczekiwanie, wybrana węższa grupa związków o wzorze I wchodząca teoretycznie w zakres wzoru ogólnego z opisu japońskiego, ale z których to związków o wzorze I żaden nie został ujawniony w tym opisie, wykazuje całkowicie zaskakujące właściwości, o zupełnie odwrotnym charakterze.

Mianowicie, podczas gdy związki z opisu japońskiego wzmagają skurcze mięśnia sercowego, to związki o wzorze I opisane w niniejszym zgłoszeniu stanowią środki zwiotczające mięśnie gładkie dróg oddechowych, co potwierdzają wyniki testów podanych poniżej, np. wyniki testów in vltro, wykazujących rozluźnienie pasków tchawdcy świnki morskiej oraz wyniki testów na działanie rozluźniające oskrzela prowadzone in vivo na świnkach morskich.

Jak widać, właściwości związków o wzorze I są skierowane w całkowicie odwrotnym kierunku od właściwości opisanych w wyżej cytowanym japońskim opisie.

Związki o wzorze I, wytwarzane według wynalazku są selektywnymi inhibitorami cyklicznej AMP fosfodiesterazy typu IV. Jedyną wzmianką w niniejszym zgłoszeniu, poniżej, o zastosowaniu ich w związku z sercem przy wymienianiu możliwych do leczenia chorób jest możliwość ich stosowania w „stanach, które można polepszać za pomocą działania neuroochronnego, takich jak zatrzymanie serca“. Stymulanty serca na ogół nie mają działania neuroochronnego. Selektywne inhibitory cyklicznej AMP fosfodiesterazy na ogół nie są stymulantami serca.

W powyższym japońskim opisie ani nie ujawniono ani nawet nie sugerowano, aby opisane tam związki mogły być inhibitorami cyklicznej fosfodiesterazy AMP.

Natomiast właściwości związków, ujawnione w tym opisie mogły jedynie sprawić, że badacze szukający związków o właściwościach Inhibitorów cyklicznej AMP typu IV, wykluczyliby z góry możliwość wykorzystania związków z opisu japońskiego.

169 994

W związku z tym, opisane poniżej związki o wzorze I są nowe i wykazują nowe, niemożliwe do przewidzenia na podstawie dotychczasowego stanu techniki, właściwości.