NO178695B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider Download PDF

Info

Publication number
NO178695B
NO178695B NO913207A NO913207A NO178695B NO 178695 B NO178695 B NO 178695B NO 913207 A NO913207 A NO 913207A NO 913207 A NO913207 A NO 913207A NO 178695 B NO178695 B NO 178695B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
lower alkyl
chemical formula
nmr
Prior art date
Application number
NO913207A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913207D0 (no
NO178695C (no
NO913207L (no
Inventor
Hiroshi Yoshino
Norihiro Ueda
Hiroyuki Sugumi
Jun Niijima
Yoshihiko Kotake
Toshimi Okada
Nozomu Koyanagi
Tatsuo Watanabe
Makoto Asada
Kentaro Yoshimatsu
Atsumi Iijima
Takeshi Nagasu
Kappei Tsukahara
Kyosuke Kitoh
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO913207D0 publication Critical patent/NO913207D0/no
Publication of NO913207L publication Critical patent/NO913207L/no
Publication of NO178695B publication Critical patent/NO178695B/no
Publication of NO178695C publication Critical patent/NO178695C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgansmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamidderivater. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Kjemoterapeutiske midler som hittil er anvendt i forbindelse med cancer inkluderer forskjellige substanser som f. eks alkyleringsmidler som syklofosfamid, antimetabolitter som metotrexat og fluoruracil, antibiotika som adriamycin, mitomycin og bleomycin, substanser avledet fra planter som vincristine og etoposide, og metallkomplekser som cisplatin.
4-aminobenzensulfonamidderivater (se JP patentskrift, publika-sjonsnummer 3093/1968), 2-sulfanylamid/kinoksalin-derivater (se JP patentsøknad nr. 426/1987) og m-AMSA-derivater (se J. Med. Chem., 18, 1110 (1975)) ble rapportert som aktive anti-neoplastiske forbindelser med en sulfonamidgruppe.
De fleste av disse forbindelser har kun liten effekt på humane tumorer, særlig faste tumorer med lav veksthastighet, som lungekreft eller tarmkreft, og utviser alvorlige bireaksjoner. I denne forbindelse er utvikling av et nytt medikament med kun liten toksisitet og med en utmerket anti-tumoraktivitet svært ønskelig.
Etter omfattende undersøkelser for å finne en anti-tumorfor-bindelse med kun lav toksisitet som beskrevet over, har man nå funnet at nye sulfonamidderivater som vil beskrives nærmere i det etterfølgende, har utmerket anti-tumoraktivitet og kun lav toksisitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgansmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamidderivater med generell formel (I) eller farmakologisk tålbare salt derav:
hvori R<1> er et hydrogenatom, halogenatom, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydroksylgruppe, nitrogruppe, fenoksygruppe, cyanogruppe, acetylgruppe, aminogruppe eller acetaminogruppe,
R<2> og R3 som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom, halogenatom, en lavere alkylgruppe eller lavere alkoksygruppe,
R<4> og R<7> som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
R<5> og R<6> som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom, halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller fenyl,
A er en gruppe med formelen: =N- eller =CH-,
B er en gruppe med formelen: =N- eller
hvori R<10> er et
hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
E er en gruppe med formelen:
hvori Q er et oksygenatom eller et svovelatom og R<11> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, aminogruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, 2-tienylgruppe, 2-furylgruppe eller en gruppe med formelen:
(hvor D er en gruppe med formlen: =N- eller =CH- og R<12> og R<13 >er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, halogenatom, en nitrogruppe, hydroksylgruppe, benzyloksygruppe
eller en lavere alkylgruppe), eller en aromatisk 6-leddet syklisk gruppe som eventuelt er substituert med fra 1-3 substituenter G som kan være like eller forskjellige og hvor den sykliske gruppe kan ha et eller to nitrogenatomer i ringen (G er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydroksylgruppe, metoksymetyloksygruppe, fosforsyre-ester, svovelsyreester, sulfonsyreester, glukopyranosid, karbamoyloksygruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkanoyloksygruppe, benzoyloksy som evt. er substituert med amino, aminoacetyloksygruppe, lavere alkoksy-karbonylaminoacetyloksygruppe, lavere alkoksybenzensulfonyl-oksygruppe, karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgruppe, lavere alkyltiogruppe eller fenoksygruppe), med den betingelse at følgende kombinasjoner er utelukket: (1) en kombinasjon av R<1> som er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, nitrogruppe eller aminogruppe som eventuelt er beskyttet, R<2> og R<3> som hver er et hydrogenatom, A og B som hver er =CH- og E som er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fra 1-3 substituenter G
som kan være like eller forskjellige, og
(2) en kombinasjon av R<1>, R<2> og R<3> som kan være like eller forskjellige og som hver er et hydrogenatom, en lavere alkvlcrruDDe. en nitrocrruDDe eller et halocrenatom. A oa B
som hver er =CH-,
og E som er en gruppe med formelen:
hvori R<11> er en lavere alkylgruppe, aminogruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe eller en gruppe med formelen:
(hvori R12 og R<13> hver er som angitt over) .
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mer detaljert.
De lavere alkylgrupper i definisjonen av R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<7>, R<10>, R<1>1, R12, R<13> og den eventuelle substituenten G i definisjonen av E i den ovennevnte generelle formel (I) inkluderer isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-di-metylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og l-etyl-2-metylpropyl. Blant disse er de foretrukne metyl, etyl, propyl og isopropyl og metyl- og etylgruppene er enda mer foretrukket.
De lavere alkoksygrupper i definisjonen av R<1>, R<2>, R<3>, R5, R<6>, R<11> og den eventuelle substituenten G i definisjonen av E, er dem som er avledet fra de overnevnte lavere alkylgrupper som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobut-oksy og t-butoksy. Blant disse er de mest ønskelige metoksy-og etoksygruppene. Halogenatomene inkluderer fluor, klor og brom.
De substituerte aminogrupper i definisjonen av R<5> og R<6> inkluderer aminogrupper som er substituert med en lavere alkylgruppe (som metylamino, etylamino og dimetylamino) og aminogrupper som er substituert med en fenylgruppe.
Sulfonamidderivatene som er representert ved den generelle formel (I) kan danne et salt med en syre eller en base. Saltene av forbindelsene (I) er også inkludert i den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på salter av forbindelsene med en syre inkluderer salter av uorganiske syrer som hydro-klorid, hydrobromid og sulfat så vel som salter av organiske syrer som acetat, laktat, succinat, fumarat, maleat, citrat, benzoat, metansulfonat og p-toluensulfonat. Eksempler på salter med en base inkluderer uorganiske salter som natrium-, kalium- og kalsiumsalter og salter med organiske baser som trietylamin, arginin og lysin.
Hydrater av disse forbindelser og de optiske isomerer, dersom disse er tilstede, er også innenfor rammen av oppfinnelsen. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utviser sterk antineoplastisk aktivitet.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved hjelp av forskjellige prosedyrer. Typiske prosedyrer er som følger: (1) En sulfonsyre med generell formel (II) eller dens reaktive derivate:
(Kjemisk formel 14)
hvori R<x>a er som angitt i det foregående for R<1> og R<2> og R<3> er hver som definert i det foregående,
reageres med en forbindelse med generell formel (III) :
(Kjemisk formel 15)
hvori R<4>, R<7>, A, B og E hver er som angitt i det foregående og R<5>a og R<6>a er som angitt i det foregående for R<5>
og R<6>,
og når den oppnådde forbindelse har en beskyttende gruppe fjernes denne gruppen om ønsket.
De reaktive derivater av sulfonsyrene (II) inkluderer dem som ofte vanligvis anvendes, som sulfonylhalid, sulfonylanhydrid og N-sulfonylimidazolid. Blant disse er sulfonylhalid særlig foretrukket. Reaksjonen fortsetter når de anvendes i støkio-metrisk ekvimolare mengder. Skjønt de løsningsmidler som anvendes for reaksjonen ikke er spesielt begrenset, er ønskelige løsningsmidler dem hvor utgangsmaterialene er oppløselige og som ikke lett reagerer med utgangsmaterialene. Løsnings-midlene er f. eks pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, eter, metylenklorid, dimetylformamid og blandinger av to eller flere av disse. Når en syre frigis under reaksjonsforløpet som i tilfellet med et sulfonylhalid, gjennomføres reaksjonen ønskelig i nærvær av en passende syrebinder. Anvendelse av et basisk løsningsmiddel som pyridin er derfor særlig foretrukket. Når et nøytralt løsningsmiddel anvendes, kan en basisk substans som alkalikarbonat eller et organisk tertiært amin tilsettes. Løsningsmidlene som anvendes heri er dog ikke begrenset til dem som er beskrevet i det foregående. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur og om ønsket kan den gjennomføres under avkjøling eller ved oppvarming. Reaksjonstiden strekker seg vanligvis fra 10 minutter til 20 timer. Den bestemmes passende avhengig av de forskjellige utgangsforbindelser og av reaksjonstemperaturen.
Når amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppen i det oppnådde sulfonamidderivat (I) er beskyttet, kan derivatet underkastes en vanlig anvendt metode for å fjerne beskyttende grupper, som syrebehandling, alkalibehandling eller en katalytisk reduksjon, for om ønsket å oppnå en forbindelse (I) med en fri hydroksyl-, amino- eller karboksylgruppe.
(2) En forbindelse med generell formel (IV)
(Kjemisk formel 16)
hvori R^, .R2, R<3>, R<4>, R<5>a, R6a, R<7>, A og B hver er som angitt i det foregående og" Ea er en aromatisk 6-leddet syklisk gruppe (som eventuelt inneholder en eller to nitrogenatomer i ringen) som er substituert med 1-3 substituenter Ga som kan være like eller forskjellige idet Ga er som angitt i det foregående for G, med den betingelse at minst en Ga på ringen er en hydroksylgruppe , reageres med en forbindelse med generell formel (V):
hvori X er en gruppe som kan binde til oksygenatomet i
hydroksylgruppen og Y er en gruppe som kan fjernes, eller reageres med en uorganisk syre eller et organisk syreanhydrid som er reaktivt med hydroksylgruppen, og når den oppnådde forbindelse har en beskyttende gruppe fjernes denne gruppen om ønsket.
X-Y inkluderer reaktive derivater av aromatiske og alifatiske sulfonsyrer, aromatiske og alifatiske karboksylsyrer, aminosyrer som kan være beskyttet, fosforsyre som kan være beskyttet, svovelsyre som kan være beskyttet, karbaminsyre som kan være substituert med en lavere alkylgruppe og sakkarider som kan være beskyttet. Eksempler på disse inkluderer p-metoksybenzensulfonylklorid, metansulfonylklorid, o-klorbenzoyl-klorid, acetylklorid, N-(t-butoksykarbonylaminoacetyl)imidazol, fosforoksyklorid, klorsulfonsyre, N,N-dimetylkarbamoyl-klorid og metyl-1,2, 3, 4-tetra-O-acetyl-D-glucuronat. Eksempler på anhydrider inkluderer uorganiske syreanhydrider som difosforpentoksyd og svoveltrioksyd, så vel som organiske syreanhydrider som N-karboksyanhydrider (NCA) av oc-aminosyrer og isatoinanhydrid.
Skjønt oppløsningsmidlene som anvendes i reaksjonen ikke er
særlig begrenset, er ønskelig oppløsningsmidler dem hvori utgangsmaterialene er oppløselige og som ikke lett reagerer med utgangsmaterialer. Løsningsmidlene er f. eks pyridin, tetra-
hydrofuran, dioksan, benzen, eter, metylenklorid, dimetyl-formaitiid eller blandinger av to eller flere av disse. Når en flytende utgangsforbindelse som fosforoksyklorid anvendes, kan reaksjonen gjennomføres uten anvendelse av løsningsmiddel.
(3) En forbindelse med generell formel (VI):
(Kjemisk formel 17)
hvori R<x>a, R2, R<3>, <R5>a, R<6>a, R<7>, A, B og E hver er som
angitt i det foregående,
reageres med et alkyleringsmiddel med den generelle formel:
hvori R<4>a er en lavere alkylgruppe og L er et halogenatom,
i nærvær av en base som natriumhydrid, og når den oppnådde forbindelse har en beskyttende gruppe fjernes denne gruppen om ønsket.
(4) En forbindelse med generell formel (VII) :
(Kjemisk formel 18)
hvori R<1>a R<2>, R<3>, R<4>, R<5>a, R<6>a, A og B hver er som angitt
over,
reageres med en forbindelse med den generelle formel (VIII):
hvori R<11> er som angitt i det foregående, og Z er en
karboksylgruppe eller dens reaktive derivat,
eller når R<11> er en lavere alkylaminogruppe, reageres forbindelse (VII) med et lavere alkylisocyanat.
De reaktive derivater av karboksylsyrene som kan anvendes heri er f. eks syrehalider, syreanhydrider, aktive amidforbindelser og aktive estere.
Eksempler på syrehalidene som kan anvendes heri er f. eks syreklorider og syrebromider. Syreanhydridene som kan anvendes heri er f. eks blandede monoalkylkarbonsyreran-hydrider, blandede syreanhydrider omfattende alifatiske karboksylsyrer (som eddiksyre, pivalinsyre, valerinsyre, isovalerinsyre og trikloreddiksyre), blandede aromatiske karboksylsyrer (som benzosyre) og symmetriske syreanhydrider. De aktive amidforbindelser som kan anvendes heri er f. eks amider av syrer med imidazol, pyrazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol, tetrazol og benzotiazol. De aktive esterne velges passende blant metylestere, metoksymetylestere, cyanometylestere, propargylestere, 4-nitrofenylestere, 2,4-dinitrofenylestere, triklorfenylestere, pentaklorfenylestere, metansulfonylfenylestere, fenylazofenylestere og estere med l-hydroksy-lH-2-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksybenzotriazol.
Karboksylsyren (VIII) kan reageres med aminet (VII) i nærvær av et kondensasjonsmiddel som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid.
Når R<11> er en aminogruppe som er substituert med en lavere alkylgruppe, kan aminet (VII) reageres med et lavere alkylisocyanat. Når R<11> er en aminogruppe, kan aminet (VII) reageres med et alkalimetallsalt av cyansyre.
Disse reaksjonene kan gjennomføres i nærvær av en base som et organisk tertiært amin (f. eks trietylamin, N,N-dimetylanilin eller pyridin), alkalikarbonat eller alkalihydrogenkarbonat eller en syre, om nødvendig. Reaksjonen fortsetter når hver av reaksjonskomponentene anvendes i en støkiometrisk ekvimolar mengde. Skjønt oppløsningsmidlene som anvendes i reaksjonen ikke er særlig begrenset, er ønskelige oppløsningsmidler dem hvori utgangsmaterialene er oppløselige og som ikke lett reagerer med utgangsmaterialene. Oppløsningsmidlene er f. eks pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, eter, metylenklorid, dimetylformamid og blandinger av to eller flere av disse. Når en reaksjonskomponent som er vanskelig å oppløse i det organiske oppløsningsmiddel som et cyanat anvendes, kan igjen reaksjonen gjennomføres under vannholdige betingelser. De oppløsningsmidler som kan anvendes heri er ikke begrenset til dem som er beskrevet i det foregående. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen fortsetter. Den er vanligvis romtemperatur og om ønsket kan reaksjonen gjennomføres under avkjøling eller ved oppvarming. Reaksjonstiden strekker seg vanligvis fra 5 minutter til 2 0 timer. Den bestemmes passende avhengig av de forskjellige utgangsforbindelser og reaksjonstemperaturer. Når produktet har en beskyttet hydroksyl- eller aminogruppe, kan det underkastes en vanlig anvendt metode for å fjerne beskyttelses-gruppene, som en syrebehandling, en alkalibehandling eller en katalytisk reduksjon for å oppnå en forbindelse (I) med en fri hydroksyl- eller aminogruppe. Når produktet inneholder en nitrogruppe, kan denne gruppe omdannes til en aminogruppe idet den reduseres ved hjelp av en vanlig anvendt metode for reduksjon av nitrogrupper, som en katalytisk reduksjon som gjennomføres i nærvær av en palladium/karbon-katalysator eller ved hjelp av en metode hvori sinkpulver og saltsyre anvendes. I det etterfølgende vises de fremgangsmåter som anvendes for fremstilling av utgangsforbindelser (IX) som anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse:
(Kjemisk formel 19)
hvori <R5>a, R<6>a, R<7>, A, B og E hver er som angitt i det foregående, eller salter av disse.
Fremstillincrsprosess 1
(Kjemisk formel 20)
hvori L er et halogenatom og R<5>a, R<6>a, R<7>, A, B og E hver er som angitt i det foregående.
Forbindelsene med generell formel (XII) kan syntetiseres ved hjelp av forskjellige prosesser som beskrevet i publikasjoner som J. Med. Chem., Vol. 21, side 965, J. Org. Chem., Vol. 28, side 3114, J. Chem. Soc. Perkin~I, 1974, 1611, 1974, 1970 og 1979, 135, Heiv. Chim. Acta, Vol. 61, side 2452 eller analoge prosesser av disse. De kan nemlig fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (X) reagerer med en forbindelse med generell formel (XI) i nærvær eller fravær av et organisk løsningsmiddel som dimetylformamid, etanol eller dioksan ved romtemperatur eller under oppvarming.
Når det er ønskelig å fjerne et således dannet hydrogenhalo-genid, tilsettes en organisk base som trietylamin eller pyridin eller et alkalikarbonat som syrebinder eller reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av minst to ekvivalenter av forbindelse (XI) pr ekvivalent av forbindelsen (X). Når produktet (XII) har et meget reaktivt halogenatom på den aromatiske ring, kan det reageres videre med et alkoksyd eller amin for å omdanne det til en annen forbindelse. Forbindelsen med generell formel (IX) kan oppnås ved at forbindelsen (XII) fremstilt som beskrevet i det foregående reduseres ved hjelp av en ordinær prosess for reduksjon av nitrogrupper. I et foretrukket eksempel på reduksjonsprosesser, gjennomføres katalytisk reduksjon i nærvær av en palladium/karbon-katalysator eller reduksjonen gjennomføres ved anvendelse av sinkpulver og eddiksyre. Den katalytiske reduksjon kan vanligvis gjennomføres i et organisk løsningsmiddel som etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid under atmosfæretrykk eller økt trykk.
Framstillingsprosess 2
(Kjemisk formel 21)
hvori R<s>a, R<6>a, R7, A, B, E og L hver er som angitt i det foregående.
Forbindelsene som er representert ved den generelle formel (IX) kan f. eks syntetiseres ved hjelp av en prosess som er beskrevet i J. Org. Chem., Vol. 24, side 1314, eller ved en prosess som er beskrevet i J. Heterocycl. Chem., Vol. 20, side 1339, eller en prosess som er analog med disse. Forbindelsene med formel (IX) kan nemlig fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (XIII) reageres med en forbindelse med generell formel (XI) i nærvær av en syrekatalysator som saltsyre eller svovelsyre i et løsningsmiddel som vann, etanol eller dietylenglykol. For å øke reaksjonshastigheten, oppvarmes fordelaktig reaksjonsblandingen.
Fremstillingsprosess 3
(Kjemisk formel 22)
hvori <R5>a, R<6>a, R<7>, A, B, E og L hver er som angitt i det foregående.
Forbindelsene som er representert ved den generelle formel (IX) kan f. eks syntetiseres ved hjelp av en prosess som er beskrevet i J. Chem. Soc (C) (1970), side 1355 eller ved en analog prosess. De kan nemlig fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (XIV) reageres med en forbindelse med genrell formel (XV) i nærvær eller fravær av et organisk løsningsmiddel som dimetylformamid eller dioksan, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Fremstillingsprosess 4
(Kjemisk formel 23)
hvori <R5>a, R6a, R7, A, B og Ea hver er som angitt i det foregående og Eb representerer E som definert over hvor minst en G er en beskyttet hydroksylgruppe.
Forbindelsene som er representert med den generelle formel (XVII) kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (XVI) reageres med en forbindelse med generell formel: X-Y (V) hvori X og Y hver er som angitt i det foregående, eller med den uorganiske syre eller et organisk syreanhydrid som reagerer med hydroksylgruppen. Reaksjonsforholdene varierer avhengig av typen X-Y (V) og anhydridet. Løsnings-midlet som anvendes i reaksjonen er vanligvis foretrukket et inert løsningsmiddel som ikke reagerer med disse forbindelser, som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan. For å øke reaksjonshastigheten kan en base som natriumhydrid, kaliumkarbonat eller trietylamin tilsettes til reaksjonssysternet eller reaksjonssystemet kan oppvarmes. Når R<7> er et hydrogenatom, beskyttes dette noen ganger foretrukket med en vanlig aminobeskyttende gruppe som en benzyloksykarbonylgruppe før reaksjonen med X-Y (V) eller anhydridet, hvorpå beskyttelses-gruppen fjernes etter endt reaksjon. Forbindelsene som er representert med den generelle formel (XVIII) kan fremstilles ved at forbindelsene (XVII) fremstilt som beskrevet i det foregående reduseres ved hjelp av en vanlig anvendt prosess for reduksjon av nitrogrupper.
Framstillingsprosess 5
(Kjemisk formel 24)
hvori R<1>a, R2, R<3>, R<4>, <R5>a, R<6>a, A, B og L hver er som angitt i det foregående.
Forbindelsene som er representert ved den generelle formel (VII) kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (XIX) reageres med en forbindelse med generell formel (XX). Reaksjonsbetingelsene varierer avhengig av forbindelsene. Vanligvis anvendes fra 2-4 ekvivalenter av forbindelsen (XX) pr ekvivalent av sulfonylhalogenidet (XIX). Oppløsningsmidlet som anvendes i reaksjonen er foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, pyridin, dimetylformamid eller lignende. Reaksjonen kan også gjennomføres under vannholdige betingelser. Reaksjonen fortsetter vanligvis ved romtemperatur og om ønsket kan den gjennomføres under avkjøling eller med oppvarming.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes som medisiner, tilføres de ved oral eller parenteral tilførsel. Dosen er ikke begrenset da den varierer avhengig av symptomer, alder, kjønn, kroppsvekt og sensiti-vitet hos pasienten, tilførselsmetode, tid og intervall med hensyn til tilførsel, egenskaper, blanding og type preparat, og type aktive bestanddeler.
Dosen som varierer avhengig av tilførselsmåten er vanligvis fra 10 - 6.000 mg, foretrukket omtrent 50 - 4.000 mg og enda mer foretrukket fra 100 - 3.000 mg pr døgn for en voksen person. Denne dosen av forbindelsen gis i porsjoner fra en til tre ganger daglig.
Ved fremstillingen av et fast preparat for oral tilførsel, tilsettes et hjelpestoff og om nødvendig et bindemiddel, disintegrator, smøremiddel, fargestoff, smaksstoff osv til den aktive bestanddel og blandingen formes til tabletter, belagte
tabletter, granuler, fine granuler, pulver eller kapsler.
Eksempler på hjelpestoffene inkluderer laktose, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemidlene inkluderer poly-vinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, akasie, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremidler inkluderer magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silisiumoksyd og herdede vegetab-ilske oljer. Fargestoffene er dem som er tilpasset for til-førsel til medisiner. Eksempler på smaksstoffer inkluderer kakaopulver, metanol, aromatisk pulver, peppermynteolje, borneol og kanelpulver. Disse tabletter og granuler kan passende belegges med et sukker, gelatin eller lignende.
I forbindelse med fremstillingen av en injeksjon, tilsettes et pH-modifiserende middel, en buffer, et suspensjonsmiddel, opp-løsningsmiddel, stabilisator, isotoniserende middel, konserv-eringsmiddel osv til den aktive bestanddel for å danne intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon ved hjelp av en vanlig anvendt prosedyre. Om nødvendig blir injeksjonen f rysetørket.
Eksempler på suspensjonsmidlene inkluderer metylcellulose, Polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, akasie, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitan-monolaurat.
Eksempler på oppløsningsmidlene inkluderer polyoksyetylen-herdet ricinusolje, Polysorbate 80, nikotinamid, polyoksy-etylensorbitan-monolaurat, makrogol og etylestere av ricinusolje-fettsyrer.
Eksempler på stabilisatorene inkluderer natriumsulfitt, natriummetasulfitt og eter. Eksempler på konserveringsmidlene inkluderer metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
De etterfølgende farmakologiske forsøk vil illustrere virkn-ingene av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Forsøkseksempel 1
In vitro antineoplastisk test på KB-celler (humane nasofaryn-geal-celler) : 1,25 x 10<3> (0,1 ml) KB-celler som er suspendert i et RPMI 1640 medium (et produkt fra Nissui Seiyaku Co., Ltd.) og som inneholder 20 % bovint føtalt serum, penicillin (100 enheter/ml), streptomycin (100 [lg/ml), merkaptoetanol (5 x IO-<5>M) og natriumpyruvat (1 mM) ble plassert i hvert hull i en flat-bunnet mikroplate med 96 hull og dyrket i en inkubator som inneholdt 5 % karbondioksyd, ved 3 7°C i et døgn.
En forbindelse fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd for å oppnå en opp-løsning på 20 mg/ml, som ble fortynnet til en konsentrasjon på 100 n.g/ml med 0,1 % bovint føtalt serum/RPMI 1640 dyrkingsmedium. Denne konsentrasjon var den maksimale, og ble under-kastet en dobbel seriefortynning med 0,1 % bovint føtalt serum/RPMI 1640 dyrkingsmedium som inneholdt 0,5 % dimetylsulfoksyd. Dette ble tilsatt KB-cellene i hvert hull i den overnevnte dyrkingsplate i en mengde på 0,1 ml og dyrket i en inkubator som inneholdt 5 % karbondioksyd, ved 37°C i tre døgn.
Etter at dyrkingen var ferdig ble 0,05 ml MTT [3-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid] oppløsning (3,3 mg/ml) tilsatt til hvert hull og dyrkingen ble fortsatt i ytterligere en time. Supernatantvæsken ble fjernet fra hvert hull med sug og et således dannet formazan ble oppløst i 0,1 ml dimetylsulfoksyd. Absorbansen ved 540 nm ble bestemt med en mikroplate-avleser for å anvendes som en indeks på et levedyktig antall. Prosentandelen ble beregnet i henhold til den etterfølgende formel og konsentrasjon av testforbindelsen som ga 50 % inhibering (IC50) ble bestemt.
(Numerisk formel 1)
Prosentdel inhibering (%) = (C-T)/C x 100
T: absorbans for hullet med testforbindelse
C: absorbans for hullet uten testforbindelse Verdier på IC50 som er bestemt på denne måte er gitt i
tabell 1.
Forsøkseksempel 2
In vivo antineoplastisk test på" kolon 38 (cancer i kolon fra mus) : Omtrent 75 mg kolon 38 ble transplantert subkutant inn i siden på kroppen av hver 7-uker gamle hunnmus av typen BDF-^. En forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble suspendert i 0,5 % metylcellulose og oral tilførsel, en gang pr dag, av en forhåndsbestemt mengde av suspensjonen ble påbegynt neste dag og fortsatt i åtte dager. 0,5 % metylcellulose ble gitt oralt til en kontrollgruppe. Kontrollgruppen omfattet ti mus og gruppen som ble tilført medisinen besto av seks mus. 21 dager etter transplantasjonen ble tumorene tatt ut og veid. Inhibieringsforholdet i forbindelse med tumorvekst for gruppen som hadde fått tilført medisin i forhold til kontrollgruppen ble bestemt i henhold til følgende formel:
(Numerisk formel 2)
Vekstinhiberingsforhold (%) (C-T)/C x 100
T: gjennomsnittsvekt av tumoren i gruppen hvortil testforbindelsen var gitt
C: gjennomsnittsvekt av tumoren i kontrollgruppen.
Resultatene fra forsøkene er gitt i tabell 2.
Forsøkseksempel 3: toksisitetstester
En 0,5 % suspensjon av en forbindelse fra eksempel 3, 4 eller 6 i metylcellulose ble gitt en gang til en gruppe på fem 7-uker gamle hunnmus av typen BDF1 og musenes levedyktighet ble observert i syv døgn etter tilførselen. Det var ingen av musene som døde med selv tilførsel av 1651 mg/kg av forbindelsen.
Fra de overnevnte forsøkseksempler fremgår det klart at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har en svært utmerket antineoplastisk virkning. I tillegg er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen meget sikre slik at de kan anvendes som et middel for behandling av maligne tumorer, f. eks som et antineoplastisk middel.
EKSEMPLER
De etterfølgende undereksempler vil illustrere fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsene og de etterfølgende eksempler vil illustrere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.
Undereksempel 1
2-anilin-3-nitropyridin:
(Kjemisk formel 25)
En blanding av 11,21 g (70 mmol) 2-klor-3-nitropyridin og 19,56 g (210 mmol) anilin ble oppvarmet med omrøring ved 100°C i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med en vandig sitronsyreoppløsning og deretter med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet avdestillert og resten ble rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan til å gi 13,7 g av tittelforbindelsen.
Smp: 73 - 74°C
FAB-massespektrometri m/z: 216 ~([M+H]<+>)
^-NMR (CDCI3) 8 (ppm) :
6,84 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,37 - 7,43 (2H, m), 7,62 - 7,68 (2H, m), 8,49 (1H, dd, J=4,4, 2,0Hz), 8,53 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 10,12 (1H,
br-s)
Elementanalyse for C1:LH9N3C)2:
Undereksempel 2
3-amino-2-anilinpyridin:
(Kjemisk formel 26)
6,8 g (31,6 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 1 ble oppløst i en blanding av 40 ml tetrahydrofuran og 6 ml metanol. Palladium/karbon ble tilsatt til oppløsningen for hydrogenering ved romtemperatur under atmosfæretrykk. Palladium/karbon ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan til å gi 5,5 g av tittelforbindelsen.
Smp: 143 - 144°C
FAB-massespektrometri m/z: 186 ([M+H]<+>)
^■H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
4,95 - 5,10 (2H, br) 6,61 (1H, dd, J=7,2, 4,8Hz), 6,80 -
6,86 (1H, m) 6,90 (1H, dd, J=7,2, 1,6Hz), 7,18 - 7,24 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz) 7,60 - 7,65 (2H, m),
7,69 (1H, s)
Elementanalyse for C11<H>11<N>3<:>
Undereksempel 3
4-[(3-nitro-2-pyridyl)-amino]-fenol
(Kjemisk formel 27)
8,17 g (50 mmol) 2-klor-3-nitropyridin og 16,70 g (150 mmol) p-aminofenol ble tilsatt til 50 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved 100°C i 40 minutter. Oppløsnings-midlet ble avdestillert under redusert trykk og den samme behandling som i undereksempel 1 ble gjentatt og produktet ble rekrystallisert fra etanol til å gi 9,4 g av tittelforbindelsen.
Smp: 143 - 144°C
FAB-massespektrometri m/z: 231 (M<+>)
^-NMR (CDC13) 8 (p<p>m):
5,23 (lH,s) 6,79 (1H, dd, J=4,8, 8,4Hz), 6,84 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 8,44 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,52 (1H, dd, J=l,6, 8,4Hz), 9,94 (1H, br-s) Elementanalyse for C11H9N303<:>
Undereksempel 4
4-[(3-amino-2-pyridyl)-amino]-fenol
(Kjemisk formel 28)
9,25 g (40 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 3 ble redusert katalytisk og behandlet på samme måte som i undereksempel 2 og produktet ble rekrystallisert fra metanol til å gi 7,8 g av tittelforbindelsen.
Smp: 205 - 207°C
FAB-massespektrometri m/z: 202 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMS0-d6) 8 (<pp>m):
4,94 (2H,br-s), 6,50 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,66 (2H, d, J=8,8Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,6, 7,6 Hz), 7,38 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,8Hz), 7,40 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,85
(1H, s)
Elementanalyse for C^Kj^^O:
Undereksempel 5
3-[(3-nitro-2-pyridyl)-amino]-fenol:
(Kjemisk formel 29)
Smp: 148 - 149°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 232 ([M+H]<*>)
<:>H-NMR (CDC13) 8 (p<p>m):
5,31 (lH,br-s), 6,65 (1H, dd, J=8,0, 2,4Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,4, 4,8Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,0, 2,4Hz), 7,24 (1H, t, J=8,0Hz), 7,37 (1H, t, J=2,4Hz), 8,49 (1H, dd,- J=4,8, 1,6Hz), 8,54 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 10,11 (1H, br-s) Elementanalyse for C-nHgN-jCK:
Undereksempel 6
3-[(3-amino-2-pyridyl)-amino]-fenol:
(Kjemisk formel 30)
Smp: gradvis spalting observert ved 198°C (rekrystallisert fra
etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 202 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) :
5,04 (2H,s), 6,24 - 6,28 (lH,m), 6,60 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 6,97 - 6,99 (2H, m), 7,23 (1H, br-s), 7,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 7,57 (1H,
s), 9,10 (1H, s)
Elementanalyse for C11H11N3<0:>
Undereksempel 7
2-[(4-metoksymetyloksyfenyl)-amino]-3-nitropyridin
(Kjemisk formel 31)
8,4 g (54,8 mmol) 4-metoksymetyloksyanilin og 7,5 g (49 mmol) 2-klor-3-nitropyridin ble oppløst i 35 ml dimetylformamid. 7,6 g (55 mmol) vannfri kaliumkarbonat ble tilsatt til oppløsn-ingen. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet under omrøring ved 100°C i fire timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og en dannet uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med en vandig sitronsyreoppløsning og deretter med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten
ble rekrystallisert fra etanol til å gi 9,68 g av tittelforbindelsen.
Smp: 80 - 81°C
FAB-massespektrometri m/z: 275 (M<+>)
^-NMR (CDC13) 8 (ppm) :
3,50 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J=4,4, 8,4Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8Hz), 7,50 (2H, d, J=8,8Hz), 8,45 (1H, dd, J=l,6, 4,4Hz), 8,51 (1H, dd, J=l,6, 8,4Hz), 9,99 (1H,
br-s)
Elementanalyse for C13H13N304<:>
Undereksempel 8
2-[N-benzyloksykarbonyl-N-(4-metoksymetyloksyfenyl)-amino]-3-nitropyridin:
(Kjemisk formel 32)
4,0 g (14,5 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 7 ble oppløst i 70 ml dimetylformamid. 720 mg (18 mmol) natriumhydrid (60 %) ble tilsatt til oppløsningen. 3,2 ml (22,4 mmol) benzylklorformat ble tilsatt dråpevis under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat og vann ble tilsatt til resten og etylacetatlaget ble separert. Etter vasking av det separerte lag med vann med påfølgende tørking (over magnesiumsulfat) , og med konsentrering og rensing ved silikagelkolonnekromatografi, ble det oppnådd 4,5 g av tittelforbindelsen i form av et oljeaktig produkt.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :
3,47 (3H, s), 5,17 (4H, s+s), 7,06 (2H, d, J=8,8Hz), 7,22
- 7,26 (2H, m), 7,29 - 7,33 (4H, m), 7,37 (2H, d, J=8,8Hz), 8,29 (1H, d, J=8,0Hz), 8,56 (1H, d, J=4,4Hz)
Undereksempel 9
4-[N-benzyloksykarbonyl-N-(3-nitro-2-pyridyl)-amino]-fenol:
(Kjemisk formel 33)
500 mg (1,22 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 8 ble oppløst i en blanding av 6 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann. 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til oppløsningen. Etterat blandingen var omrørt ved romtemperatur over natten ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning ble tilsatt til resten og etylacetatlaget som dannes ble separert. Etter vasking av de separerte lag med vann med påfølgende tørking (over magnesiumsulfat) og konsentrering, ble det oppnådd 445 mg av tittelforbindelsen. <X>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5,11 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,18 - 7,24 (4H, m), 7,31 - 7,34 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J=4,8, 8,0 Hz>, 8,51 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 8,66 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 9,64
(1H, s)
Undereksempel 10
4-[(3-amino-2-pyridyl)-amino]-fenyl-tert-butoksykarbonyl-aminoacetat:
(Kjemisk formel 34)
440 mg (1,2 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 9, 250 mg (1,43 mmol) N-(tert-butoksykarbonyl)-glycin og 25 mg (0,2 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble opplost i 10 ml pyridin. 290 mg (1,41 mmol) 1,3-disykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til oppløsningen. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten og den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi og den oppnådde forbindelse ble redusert katalytisk i nærvær av en palladium/karbon-katalysator ved hjelp av en vanlig anvendt prosess. Etter at kata-lysatoren var fjernet ved filtrering med påfølgende konsentrering, ble resten renset med silikagelkolonnekromatografi til å gi 236 mg av tittelforbindelsen.
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
1,41 (9H, s), 3,93 (2H, d, J=6,0Hz), 5,05 (2H, br-s), 6,62 (1H, dd, J=4,8, 7,2Hz), 6,90 (1H, dd, J=l,6. 7,2Hz), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,37 (1H, br-t, J=6,4Hz), 7,49 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 7,64 (2H, d, J=9,2Hz), 7,79 (1H, s)
Undereksempel 11
4-[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-fenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-S-D-glukopyranosid:
(Kjemisk formel 35)
3,753 g (10,10 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 6 og 3,959 g (10,14 mmol) S-D-glukose-pentaacetat ble suspendert i 200 ml i 1,2-dikloretan. 30 ml av 1,0 M opp-løsning av tinn-tetraklorid i diklormetan ble tilsatt dråpevis
til suspensjonen under omrøring og under avkjøling med is i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring under avkjøling med is i to timer og deretter ved romtemperatur i fire døgn, ble reaksjonsblandingen tilsatt til is/vann som inneholdt 16 g natriumhydrogenkarbonat. Det organiske oppløsningsmiddel ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten og den dannede uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering. Etylacetatlaget ble separert, vasket med vann, tørket, konsentrert og renset med silikagelkolonnekromatografi til å gi 2,47 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm):
2,04 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,80 - 3,86 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,17 (1H, dd, J=12,4, 2,4Hz), 4,30 (1H, dd, J=12,4, 5,6Hz) 4,99 (1H, d, J=7,6Hz), 5,16 (1H, t, J=9,6Hz), 5,23 - 5,32 (2H, m), 6,37 (1H, br-s), 6,54 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,84 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (1H, br-s), 7,38 (2H, d, J=8,8Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8Hz), 8,07 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz)
Undereksempel 12
N-(2-aminofenyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 36)
33,1 g (0,3 mol) 1,2-fenylendiamin ble oppløst i 200 ml dioksan. En oppløsning av 20,87 g (0,1 mol) 4-metoksybenzen-sulf onylklorid i 110 ml dioksan ble tilsatt til blandingen under omrøring. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. 12,1 g (0,12 mol) trietylamin ble tilsatt dertil. Etter konsentrering etterfulgt av tilsetning av en vandig sitronsyreoppløsning og etylacetat, ble det organiske lag separert, konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatograf i til å gi 27,1 g av tittelforbindelsen. Smp: 141 - 142°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 279 ([M+H] + )
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (p<p>m):
3,81 (3H, s), 4,91 (2H, br-s), 6,37 (1H, td, J=l,6, 7,2, 8,0Hz), 6,60 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 6,66 (1H, dd, J=l,6, 8,0 Hz), 6,86 (1H, td, J=l,6, 7,2, 8,0Hz), 7,03 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,61 (2H, d, J=8,8Hz), 9,07 (1H, br-s)
Elementanalyse for C13<H>14N203S:
Undereksempel 13
N-(2-aminofenyl)-4-nitrobenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 37)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i undereksempel 12.
Smp: 190 - 191°C (rekrystallisert fra benzen) FAB-massespektrometri m/z: 294 ([M+H] + )
^-NMR . (DMSO-d6) 8 (ppm):
4,90 (2H, br-s), 6,42 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 6,61 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 6,71 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 6,91 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,91 (2H, d, J=8,8Hz), 8,36 (2H, d,
J=8,8Hz)
Elementanalyse for C12H11N304S:
Undereksempel 14
N- (2-amino-3-metylfenyl) -4-metoksybenzensulf onamid:
(Kjemisk formel 38)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i undereksempel 12.
Smp: 177 - 178°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 293 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
2,03 (3H, s), 3,81 (3H,s), 4,75 (2H, br-s), 6,30 (1H, t, J=7,6Hz), 6,44 (1H, dd, J=l,2, 7,6Hz), 6,79 (1H, dd, J=l,2, 7,6Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz), 7,61 (2H, d,
J=8,8Hz)
Elementanalyse for C14H16N203<S:>
Eksempel 1
N-(2-anilino-3-pyridyl)-p-toluensulfonamid:
(Kjemisk formel 39)
3,7 g (20 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 2 ble oppløst i 30 ml pyridin. 30 ml av en oppløsning av 3,81 g (20 mmol) p-toluensulfonylklorid i tetrahydrofuran ble tilsatt i porsjoner til oppløsningen under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Opp-løsningen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 5,2 g av tittelforbindelsen.
^•H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
2,23 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,86 - 6,92 (1H, m), 7,18 - 7,24 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,0Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,36 - 7,42 (2H, m), 7,54 (2H, d, J=8,0Hz), 7,86 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,62
(1H, s)
Elementanalyse for C18H17N302S:
Eksempel 2
N-(2-anilino-3-pyridyl)-4-etylbenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 40)
3,11 g (16,8 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 2 ble reagert med 3,43 g (16,8 mmol) p-etylbenzensulfonylklorid og produktet ble behandlet på samme måte som produktet i eksempel 1 til å gi 5,0 g av tittelforbindelsen.
Smp: 138 - 139°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 354 ([M+H]<+>)
^■H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
1,02 (3H, t), 2,50 (2H, q), 6,72 (1H, dd, J=5,2, 8,0Hz), 6,83 - 6,89 (1H, m), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,4Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,0, 1,8Hz), 7,32 - 7,37 (2H, m), 7,54 (2H, d, J=8,4Hz), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, dd,
J=5,2, 1,8Hz), 9,60 (1H, s)
Elementanalyse for C19H19N302S:
Eksempel 3
N-(2-anilino-3-pyridyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 41)
1,39 g (7,5 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 2 ble reagert med 1,55 g (7,5 mmol) p-metoksybenzensulfonylklorid og produktet ble behandlet på samme måte som produktet i eksempel 1 til å gi 2,6 g av tittelforbindelsen.
Smp: 172 - 173°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 356 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm):
3,68 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J=7,6, 5,0Hz), 6,84 - 6,90 (1H, m), 6,92 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 - 7,22 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,36 - 7,42 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=9,2Hz), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J=5,0, 1,2Hz), 9,51
(1H, s)
Elementanalyse for C18H17N303S:
Eksempel 4
4-metoksy-N-[2-[(4-metoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 42)
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som angitt i eksempel 1.
Smp: 145 - 147°C (rekrystallisert fra etanol)
3,85 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,16 (1H, br-s), 6,52 <1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,85 (3H, d, J=8,8Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8Hz), 7,12 (1H, br-s), 7,32 (2H, d, J=8,8Hz), 7,69
<2H, d, J=8,8Hz), 8,07 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz) Elementanalyse for C19<H>19<N>304S:
Eksempel 5
4-metoksy-N-[2-[(4-metoksymetyloksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 43)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 1.
Smp: 118 - 119°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 416 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (CDC13) 8 (ppm):
3,48 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,45 (1H, br-s), 6,52 (1H, dd, J=4,4, 7,6Hz), 6,87 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,16 (1H, br-s), 7,31 (2H, d, J=8,8Hz), 7,69 (2H, d,
J=8,8Hz), 8,07 (1H, d)
Elementanalyse for C2o<H>2iN305S:
Eksempel 6
N-[2-[(4-hydroksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulf onamid:
(Kjemisk formel 44)
1,01 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 4 ble reagert med 1,05 g (5 mmol) p-metoksybenzensulfonylklorid og produktet ble behandlet på samme måte som produktet i eksempel 1 til å gi 1,43 g av tittelforbindelsen.
Smp: 178 - 179°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 372 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,75 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,63 (2H, d, J=8,8Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,58 (1H, br-s), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,97 (1H, s),
9,44 (1H, s)
Elementanalyse for C18H17N304<S:>
2,0 g av tittelforbindelsen ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. 0,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til oppløsn-ingen og den oppnådde oppløsning ble konsentrert til tørrhet. Resten ble rekrystallisert fra metanol til å gi 1,9 gav hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Smp: gradvis spalting observert ved 225°C.
Elementanalyser for C18H17<N>304S • HCl :
Eksempel 7
4-metoksy-N-[2-[(4-pyridyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensulfon-amid:
(Kjemisk formel 45)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 172 - 173°C (rekrystallisert fra etylacetat) FAB-massespektrometri m/z: 357 ([M+H]<*>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,67 (3H, s), 6,86 - 6,91 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,48 (2H, d, J=5,6Hz), 7,54 (2H, d, J=9,2Hz), 8,04 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,26 (2H, d, J=5,6Hz), 8,59
(1H, br-s)
Elementanalyse for C17<H>16N403S:
Eksempel 8
4-metoksy-N-[2-[(4-metylfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensulfon-amid:
(Kjemisk formel 46)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 180 - 189°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 370 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
2,21 (3H, s), 3,69 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J=6,4, 2,4Hz), 6,92 (2H, d, J=7,2Hz), 6,99 (2H, d, J=7,6Hz), 7,21 (1H, dd, J=6,4, 1,6Hz), 7,27 (2H, d, J=7,2Hz), 7,56 (2H, d, J=7,6Hz), 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=2,4, 1,6Hz), 9,48
(1H, br-s)
Elementanalyse for C19H19N303<S:>
Eksempel 9
N-[2-[(2-fluorfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 47)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 148 - 150°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 374 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm):
3,72 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,90 - 6,98 (3H, m), 7,05 (1H, td, J=8,0, 0,8Hz), 7,13 - 7,20 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,82 (1H, d, J=2,8Hz), 7,95 (1H, t, J=8,0Hz), 8,01 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,76 (1H,
s)
Elementanalyse for C18H16FN303S:
Eksempel 10
N-[2-[(3-fluorfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 48)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1-
Smp: 180 - 181°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 374 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMS0-d6) 8 (<p>pm):
3,69 (3H, s), 6,67 (1H, Td, J=8,4, 2,0Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,22 (1H, dt, J=8,4, 6,8Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,49 (1H, dt, J=2,0, 12,4Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 8,05 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 8,12 (1H, s), 9,52
(1H, br-s)
Elementanalyse for C18H16FN303S:
Eksempel 11
N- [2 - [ (4-f luorfenyl) -amino] - 3-pyridyl] -4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 49)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 196 - 197°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 374 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,71 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8Hz), 7,04 (2H, t, J=8,8Hz), 7,25 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,42 (2H, m), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,95 (1H, br-s), 7,98 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 9,48 (1H, br-s) Elementanalyse for C18<H>16FN303S:
Eksempel 12
N-(2-anilino-3-pyridyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 50)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 148 - 150°C (rekrystallisert fra metanol) FAB-massespektrometri m/z: 326 ([M+H]<*>)
^-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm) :
6,73 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,87 - 6,93 (1H, m) ,
7,18 - 7,24 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz),
7,41 - 7,47 (2H, m), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,51 - 7,57 (1H, m), 7,67 - 7,72 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,73 (1H, s)
Elementanalyse for C17H15N302<S:>
Eksempel 13
4-metoksy-N-[2-[(3-metoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensul f onamid:
(Kjemisk formel 51)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 161 - 162°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<*>)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 8 (p<p>m):
3,67, 3,70 (3Hx2), 6,47 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 7,10 (1H, t, J=8,0), 7,13 (1H, t, J=2,0Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,55
(1H, s)
Elementanalyse for C19H19<N>304S:
Eksempel 14
4-hydroksy-N-[2-[(4-hydroksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 52)
Forbindelsen fremstilt i eksempel 4 ble oppløst i DMF og fem ekvivalenter natriummetantiolat ble tilsatt til oppløsningen. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet ved 100°C og behandlet til å gi tittelforbindelsen.
Smp: 252 - 257°C (spalting) (rekrystallisert fra etanol/vann) FAB-massespektrometri m/z: 358 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
6,60 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,65 (2H, d, J=8,8Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8Hz), 7,61 (1H, s) , 7,87 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,01 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,42
(1H, s)
Eksempel 15
N-[2-[(3,4-dimetoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 53)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 126 - 127°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 415 (M<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d5) 8 (ppm):
3,72, 3,73 (3Hx3), 6,66 (1H, dd, J=8,0, 3,6Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8Hz), 6,96 - 6,98 (3H, m), 7,02 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,60 (2H, d, J=8,0Hz), 7,73 (1H, s) , 7,95 (1H, dd, J=3,6, 1,2Hz), 9,45 (1H, br-s) Elementanalyse for C20H21N3O5<S:>
Eksempel 16
4-metoksy-N-[2-[(2-metoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 54)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 159 - 160°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
^■H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
3,78 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,69 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,87 - 6,90 (2H, m), 6,96 <:> 7,01 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8Hz), 8,08 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 8,10 (1H, s), 8,40 (1H, dd, J=6,4, 2,8Hz), 9,78
(1H, s)
Elementanalyse for C19H19N304S:
Eksempel 17
4-metoksy-N- [2 - [ (3-metylfenyl) -amino] - 3-pyridyl] -benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 55)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 147 - 148°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 370 ([M+H]<+>)
^■H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,26 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,71 - 6,73 (2H, m), 6,95 (2H, d, J=7,6Hz), 7,09 (1H, t, J=7,6Hz), 7,16 (1H, s), 7,25 - 7,27 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=7,6Hz), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J=2,8, 1,6Hz), 9,53 (1H, br-s) Elementanalyse for C19H19<N>303S:
Eksempel 18
4-metoksy-N-[2-[(2-metylfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 56)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 147 - 148°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 370 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) :
2,06 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,65 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,92 (1H, t, J=7,6Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz), 7,09 (1H, t, J=7,6Hz), 7,11 - 7,15 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=7,6Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,91 (1H, dd, J=4,8,
1,6Hz), 9,67 (1H, s)
Elementanalyse for C19<H>19<N>303S:
Eksempel 19
N-(2-anilino-3-pyridyl]-4-hydroksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 57)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved at forbindelsen fra eksempel 3 ble behandlet på samme måte som i eksempel 14.
Smp: 226 - 228°C (rekrystallisert fra metanol) FAB-massespektrometri m/z: 342 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
6,71 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8Hz), 6,88
- 6,94 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,21 - 7,27 (2H, m), 7,46 - 7,51 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,50 (1H, s), 10,40
(1H, s)
Eksempel 20
N-(2-anilino-3-pyridyl)-4-nitrobenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 58)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 191 - 192°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 371 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
6, 80 - 6,83 (2H, m) , 7,12 (2H, t, J=8,4Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4Hz), 7,40 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,83 (3H, d, J=8,8Hz), 8,07 (1H, br-s), 8,19 (2H, d, J=8,8Hz), 9,91
(1H, br-s)
Elementanalyse for C17H14N404<S:>
Eksempel 21
4-amino-N-(2-anilino-3-pyridyl)-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 59)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved at forbindelsen fra eksempel 20 ble redusert katalytisk i nærvær av en palla-dium/karbon-katalysator ved en ordinær prosess.
Smp: 228 - 230°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 341 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
5,99 (2H, br-s), 6,50 (2H, d, J=8,8Hz), 6,70 (1H, dd, J=4,4, 7,6Hz), 6,91 (1H, td, J=0,8, 7,2Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,24 (2H, t, J=7,6Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8Hz), 7,53 (2H, dt, J=l,2, 7,6Hz), 7,95 (2H, br-s),
9,31 (1H, s)
Elementanalyse for C17H16N402S<:>
Eksempel 22
N-(2-anilino-3-pyridyl)-3,4-dimetoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 60)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 171 - 172°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
■"■H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,64 (3H, s), 3,69 (3H, s), 6,75 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,88 (1H, t, J=7,6Hz), 6,93 (1H, d, J=8,8Hz), 7,10 (1H, d, J=2,0Hz), 7,17 - 7,22 (3H, m), 7,32 (1H, d, J=7,6Hz), 7,39 (2H, d, J=8,0Hz), 7,89 (1H, br-s), 8,00 (1H, d,
J=4,8Hz), 9,48 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19<H>19<N>304S:
Eksempel 23
4-hydroksy-N-[2-[(4-metoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensul f onamid:
(Kjemisk formel 61)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den samme behandling som i eksempel 14.
Smp: 214 - 216°C (rekrystallisert fra etanol/vann) FAB-massespektrometri m/z: 372 ([M+H]<*>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,71 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8Hz), 7,16 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,35 (2H, d, J=8,8Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,41 (1H, s),
10,42 (1H, s)
Elementanalyse for C18<H>17N304S:
Eksempel 24
N-(2-anilino-3-pyridyl)-4-klorbenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 62)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 186 - 188°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 360 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (p<p>m):
6,77 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,90 (1H, dt, J=7,6, 0,8Hz), 7,22 (2H, t, J=7,6Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,38 (2H, dd, J=7,6, 0,8Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4Hz), 7,64 (2H, d, J=8(4Hz), 7,89 (1H, s) , 8,02 (1H, dd, J=4,8, 1,2Hz),
9,76 (1H, br-s)
Elementanalyse for C17<H>14C1N302S:
Eksempel 25
N- (2-anilino-3-pyridyl) -3-klorbenzensulf onamid:
(Kjemisk formel 63)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel .1.
Smp: 143 - 144°C {rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 3 60 {[M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
6,77 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,91 (1H, dt, J=7,6, 1,2Hz), 7,21 (2H, t, J=7,6Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,41 (2H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,46 (1H, t, J=8,0Hz), 7,54 - 7,61 (2H, m), 7,68 (1H, br-s), 7,92 (1H, br-s), 8,04 (1H,
dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,80 (1H, br-s)
Elementanalyse for C17H14C1N302S:
Eksempel 26
N- (2-anilino-3-pyridyl) -3-metylbenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 64)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 161 - 162°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 340 ([M+H]<+>)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 8 (p<p>m):
2,22 (3H, s), 6,74 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,90 (1H, dt, J=7,2, 1,2Hz), 7,21 (2H, t, J=7,2Hz), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J=7,2, 1,2Hz), 7,45 (1H, td, J=7,2, 2,0Hz), 7,52 (1H, br-s), 7,92 (1H, s), 8,00 (1H, dd,
J=4,8, 1,2Hz), 9,68 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18H17N302S:
Eksempel 27
N-(2-anilino-3-pyridyl]-4-etoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 65)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 161 - 162°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 370 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
1,26 (3H, t, J=7,0Hz), 3,94 (2H, q, J=7,0Hz), 6,74 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,89 (1H, tt, J=7,2, 0,8Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (2H, t, J=7,2Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,42 (2H, dd, J=7,2, 0,8Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,53
(1H, br-s)
Elementanalyse for CigH19N303S:
Eksempel 28
4-acetylamino-N- (2-anilino-3-pyridyl) -benzensul f onamid:
(Kjemisk formel 66)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 234 - 23 6°C (rekrystallisert fra metanol) FAB-massespektrometri m/z: 383 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (<pp>m):
2,04 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,90 (1H, tt, J=8,0, 1,2Hz), 7,19 - 7,24 (3H, m), 7,45 (2H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,60 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (2H, d, J=9,2Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,60 (1H,
br-s), 10,23 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19<H>18<N>403S:
Eksempel 29
N-(2-anilino-3-pyridyl]-4-fenoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 67)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 164 - 166°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 418 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
6,78 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,84 (2H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 6,91 - 6,96 (3H, m), 7,19 - 7,27 (3H, m), 7,36 - 7,40 (3H, m) , 7,44 (2H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,62 (2H, d,
J=9,2Hz), 7,85 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,62
(1H, br-s)
Elementanalyse for C23H19N303S:
Eksempel 30
N-(2-anilino-3-pyridyl]-4-cyanobenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 68)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 155 - 157°C (rekrystallisert fra metanol) FAB-massespektrometri m/z: 351 ([M+H]<*>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
6,80 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,90 (1H, t, J=7,6Hz), 7,20 (2H, t, J=7,6Hz), 7,31 (2H, d, J=7,6Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,76 (2H, d, J=7,6Hz), 7,86 - 7,89 (3H,
m) , 8,05 (3H, br), 9,90 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18H14N402S<:>
Eksempel 31
N-(2-anilino-3-pyridyl)-2,4-dimetoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 69)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 176 - 178°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
Hl-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,53 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 6,59 (1H, d, J=2,4Hz), 6,69 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,92 (1H, t, J=7,6Hz), 7,25 (2H, t, J=7,6Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,50 (2H, d, J=7,6Hz), 7,55 (1H, d,
J=8,8Hz), 7,92 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 8,07 (1H, s) Elementanalyse for C19<H>19N304S:
Eksempel 32
N-(2-anilino-3-pyridyl]-2-klorbenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 70)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 140 - 141°C (rekrystallisert fra toluen) FAB-massespektrometri m/z: 360 ( [M+H]+)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
6,72 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,93 (1H, t, J=7,6Hz), 7,25 (2H, t, J=7,6Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz),
7,42 - 7,46 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=7,6Hz), 7,56 - 7,59 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=7,6Hz), 7,95 - 8,01 (2H, m) ,
10,14 (1H, br-s)
Elementanalyse for C17<H>14C1N302S:
Eksempel 33
4-acetyl-N-(2-anilino-3-pyridyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 71)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 171 - 173°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 368 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,46 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,85 (1H, t, J=7,6Hz), 7,15 (2H, t, J=7,6Hz), 7,31 (2H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,35 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4Hz), 7,85 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,4Hz), 8,03 (1H,
dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,83 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19H17N303S:
Eksempel 34
N-[2-[(3-hydroksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
4,0 g (19,9 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 6 ble reagert med 4,11 g (19,9 mmol) p-metoksybenzensulfonylklorid og produktet ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå 5,0 g av tittelforbindelsen.
Smp: 181 - 182°C (rekrystallisert fra toluen) FAB-massespektrometri m/z: 372 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,72 (3H, s), 6,31 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,79 (1H, d, J=8,0Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 6,98 (1H, t, J=8,0Hz), 7,02 (1H, t, J=2,0Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,77 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,18 (1H, s), 9,56
(1H, br-s)
Elementanalyse for C18H17<N>304S:
Eksempel 35
N-[2-[(4-etoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 73)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 144 - 146°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 400 ([M+H]<*>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) :
1,31 (3H, t, J=2,8Hz), 3,73 (3H, s), 3,97 (2H, q, J=2,8Hz), 6,65 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,80 (2H,d, J=8,8Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,28 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H, br-s), 7,92 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 9,47 (1H,
br-s)
Elementanalyse for C20H21N3O4S:
Eksempel 36
N-[2-[(4-hydroksy-3-metylfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksy-benz ensu1fonamid:
(Kjemisk formel 74)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 89 - 91°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
4I-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,07 (3H,s), 3,75 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,63 (1H, d, J=8,4Hz), 6,93 (1H, d, J=2,8Hz), 6,98 - 7,03 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,50 (1H, br-s), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,87
(1H, s), 9,44 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19H19N304<S:>
Eksempel 37
Etyl-4-[[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-benzoat:
(Kjemisk formel 75)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 172 - 173°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 428 ([M+H]<+>)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 5 (p<p>m):
1,31 (3H, t, J=3,2Hz), 3,63 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=3,2Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz), 6,88 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 7,38 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8Hz), 7,80 (2H, d, J=8,8Hz), 8,10 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,34 (1H, br-s), 9,58 (1H,
br-s)
Elementanalyse for C21H21N305S:
Eksempel 38
4-metoksy-N-[2-[(4-metyltiofenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 76)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 148 - 149°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 402 ([M+H]<*>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
2,43 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,26 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,93 (1H, br-s), 7,98 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz),
9,51 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19H19N3<0>3<S>2<:>
Eksempel 39
Kalium-4-[[3-(4-metoksybenzensuIfonamido)-2-pyridyl]-amino]-fenylsulfat:
(Kjemisk formel 77)
2,0 g (5,38 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6 ble oppløst i 20 ml pyridin. 800 mg (6,87 mmol) klorsulfonsyre (95 %) ble tilsatt dråpevis dertil ved -15 til -10°C. Temperaturen ble sakte økt til romtemperatur og blandingen ble omrørt i tre døgn. En 1 N vandig kaliumkarbonatoppløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen for å justere pH til 8-9. Oppløsnings-midlet ble avdestillert under redusert trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt til resten og et således dannet vandig lag ble separert, konsentrert, renset med silikagelkolonnekromatografi og presipitert med metanol/diklormetan til å gi 1,58 g av tittelforbindelsen.
Smp: 165 - 166°C
FAB-massespektrometri m/z: 528 ([M+K]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,73 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,02 (2H, d, J=8,4Hz), 7,25 - 7,27 (3H, m) , 7,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,83 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J=l,2,
4,8Hz), 9,55 (1H, s)
Elementanalyse for C18<H>16<N>307S2K-3/2H20:
Eksempel 40
4-metoksy-N-[2-[(4-fenoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 78)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 174 - 176°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 448 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (<pp>m):
3,75 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 6,91 - 6,97 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05 - 7,10 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz),
7,32 - 7,40 (2H, m), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, br-s), 7,98 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz),
9,44 (1H, br-s)
Elementanalyse for C24H21N304<S:>
Eksempel 41
4-[[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-benzosyre:
(Kjemisk formel 79)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved alkalisk hydrolyse av forbindelsen fra eksempel 37 på vanlig måte.
Smp: 248 - 250°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 400 ([M+H]<+>)
<4>I-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,64 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,37 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,49 (2H, d.
J=8,8Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8Hz), 7,78 (2H, d, J=8,8Hz), 8,09 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,29 (1H, br-s), 9,58 (1H,
br-s), 12,44 (1H, br)
Elementanalyse for C19H17N305S:
Eksempel 42
N-[2-[(4-klorfenyl)-amino)-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 80)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 205 - 207°C (spalting) (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 390 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,70 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8Hz), 7,24 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,6, 2,0Hz), 7,45 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 8,02 (1H, dd, J=4,8, 2,0Hz), 8,05 (1H, s), 9,51 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18<H>16C1N303S:
Eksempel 43
N-[2-[(2-hydroksyfenyl)-amino)-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulfonamid:
(Kjemisk formel 81)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 154 - 155°C {rekrystallisert fra toluen) FAB-massespektrometri m/z: 372 ( [M+H]+)
^-NMR {DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,81 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J=8,0, 5,2Hz), 6,72 - 6,79 (2H, m), 6,82 - 6,86 (2H, m), 7,07 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8Hz), 8,05 (1H, dd, J=5,2, 1,6Hz), 8,15 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J=7,6, 2,0Hz), 9,70 (1H, s), 9,94 (1H,
s)
Elementanalyse for C18H17N304S:
Eksempel 44
N- (2-anilino-3-pyridyl) -2,4, 6-trimetylbenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 82)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 140 - 142°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 368 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
2,16 (3H, s), 2,41 (6H, s) , 6,70 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,89 - 6,94 (3H, m) , 7,08 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,24 (2H, t, J=7,6Hz), 7,43 (2H, d, J=7,6Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,58 (1H, s)
Elementanalyse for C20H21N3O2S :
Eksempel 45
N-(2-anilino-3-pyridyl)-4-klor-2,5-dimetylbenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 83)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 153 - 154°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 388 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,20 (3H, s), 2,41 (3H, s), 6,75 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,91 (1H, t, J=7,6Hz), 7,23 (2H, t, J=7,6Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=7,6Hz), 7,63 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz),
9,76 (1H, s)
Elementanalyse for C19<H>18C1N302S:
Eksempel 46
4-metoksy-N-[2-[(2-metoksy-5-pyridyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 84)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 159 - 160°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 387 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,73 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,68 - 6,73 (2H, m), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 7,90 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=4,8, 1,2Hz), 8,13 (1H, d, J=2,8 Hz), 9,44
(1H, br-s)
Elementanalyse for C18H18N404S<:>
Eksempel 47 N-(4-anilino-6-metoksy-5-pyrimidyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 85)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 159 - 160°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 387 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (<p>pm):
3,38 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,01 - 7,07 (3H, m), 7,30 (2H, t, J=8,0Hz), 7,57 (2H, dd, J=8,0, 0,8Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8Hz), 8,20 (1H, s), 8,33 (1H, s), 9,29 (1H, s) Elementanalyse for C18H18N404S:
Eksempel 48
N- (4 -ani lino- 6 -klor- 5 -pyr imidyl)" - 4 -me toksybenzensul f onamid:
(Kjemisk formel 86)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 174 - 175°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 391 ([M+H] + )
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,75 (3H, s), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz), 7,09 (1H, t, J=7,6Hz), 7,32 (2H, t, J=7,6Hz), 7,46 (2H, d, J=7,6Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 8,29 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,74
(1H, br-s)
Elementanalyse for C17H15N403SC1 :
Eksempel 49
N- (2-anilino-6-dimetylamino-3-pyridyl) -4-metoksybenzensulfon-amid:
(Kjemisk formel 87)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 152 - 153°C (rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan) FAB-massespektrometri m/z: 399 ([M+H]<*>)
1H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
3,04 (6H, s), 3,83 (3H, s) , 5,71 (1H, d, J=8,8Hz), 5,75 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=8,8Hz), 6,91 - 6,96 (3H, m) , 7,24 - 7,28 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=7,6Hz), 7,72 (2H, d,
J=9,2Hz)
Elementanalyse for C20H22N4O3<S:>
Eksempel 50
N-(2-anilino-6-klor-3-pyridyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 88)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 206 - 208°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 390 ([M+H] *)
tø-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,71 (3H, s), 6,79 (1H, d, J=8,0Hz), 6,93 - 6,99 (3H, m), 7,26 (3H, t, J=8,0Hz), 7,38 (2H, d, J=8,0Hz), 7,61 (2H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, s) , 9,56 (1H, s) Elementanalyse for C18H16C1N303S:
Eksempel 51
N-(4-anilino-3-pyridyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 89)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 201 202°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 356 ([M+H]")
<t>ø-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,75 (3H, s), 6,92 (1H, d, J=6,4Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8Hz), 7,13 - 7,20 (3H, m), 7,39 (2H, t, J=8,0Hz), 7,67 (2H, d, J=8,8Hz), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, d,
J=5,6Hz)
Elementanalyse for C18H17N303S:
Eksempel 52
N-[2-[(4-dimetylkarbamoyloksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 90)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 202 - 203°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 443 ([M+H]")
<1>H-NMR {DMS0-d6) 8 (p<p>m):
2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,94 (1H, s), 7,97 (1H,
dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,52 (1H, br-s)
Elementanalyse for C->iH0oN,iOcS :
Eksempel 53
N-(4-anilino-5-pyrimidyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 91)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved at forbindelsen fra eksempel 48 ble redusert katalytisk i nærvær av palladium/- karbon på ordinær måte.
Smp: 189 - 190°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 357 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (p<p>m):
3,73 (3H, s), 7,01 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05 (1H, t, J=8,0Hz), 7,30 (2H, t, J=8,0Hz), 7,50 (2H, d, J=8,0Hz), 7,64 (2H, d, J=8,8Hz), 7,87 (1H, s), 8,40 (lH,s), 8,57
(1H, br-s)
Elementanalyse for C17H16N4<0>3<S:>
Eksempel 54
N- (2-anilino-6-metoksy-3-pyridyl) -4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 92)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 187 - 188°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (<pp>m):
3,70 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,11 (1H, d, J=8,0Hz), 6,89 (1H, t, J=7,6Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,07 (1H, d,
J=8,0Hz), 7,22 (2H, t, J=7,6Hz), 7,43 (2H, d, J=7,6Hz),
7,52 (2H, d, J=9,2Hz), 7,83 (1H, br-s), 9,23 (1H, br-s) Elementanalyse for C19<H>19N304S:
Eksempel 55
N-(4,6-dianilino-5-pyrimidyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 93)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 149 - 151°C (rekrystallisert fra diklormetan/n-heksan) FAB-massespektrometri m/z: 448 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,53 (3H, s), 6,82 (2H, d, J=8,8Hz), 6,96 (2H, t, J=7,6Hz), 7,23 (4H, t, J=7,6Hz), 7,40 (4H, d, J=7,6Hz), 7,62 (2H, d, J=8,8Hz), 8,05 (2H, s), 8,11 (1H, s), 8,90
(1H, s)
Elementanalyse for C23H21N5<0>3S<:>
Eksempel 56
4-metoksy-N-[2-(metylfenyl)-amino-3-pyridyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 94)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 80 - 81°C (rekrystallisert fra diisopropyleter) FAB-massespektrometri m/z: 370 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 6 (p<p>m):
3,01 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,46 - 6,51 (2H, m),
6,78 - 6,84 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz), 7,11 - 7,17 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 7,65 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8Hz), 8,14 (1H, dd,
J=l,6, 4,8Hz), 9,30 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19H19N303<S:>
Eksempel 57
4-metoksy-N-[2-[(2-pyrimidyl)-amino]-fenyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 95)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 193 - 195°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 357 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,70 (3H, s), 6,79 - 6,83 (3H, m), 6,96 (1H, dt, J=l,6, 8,4Hz), 7,01 (1H, dd, J=l,6, 8,4Hz), 7,19 (1H, dt, J=l,6, 8,4Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,87 (1H, dd, J=l,6, 8,4Hz), 8,38 (2H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,54 (1H, br-s),
9,53 (1H, br-s)
Elementanalyse for C17H16N403<S:>
Eksempel 58
N-(2-anilinofenyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 96)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 140 - 142°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 354 (M<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,69 (3H, s), 6,66 - 6,72 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=8,8Hz), 6,76 - 6,87 (2H, m), 7,04 - 7,17 (5H, m), 7,24 (1H, br-s), 7,52 (2H, d, J=8,8Hz), 9,30 (1H, br-s) Elementanalyse for C19<H>18N203S:
Eksempel 59
N-[2-[(4-benzoyloksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzen-sulf onamid:
(Kjemisk formel 97)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 208 - 210°C (rekrystallisert fra metanol) FAB-massespektrometri m/z: 476 ([M+H]<+>)
1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,73 (3H, s), 6,75 (1H, d, J=4,8, 7,6Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8Hz), 7,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 - 7,65 (2H, m) , 7,72 - 7,78 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,04 (1H, br-s), 8,11 - 8,16 (2H, m), 9,54
(1H, br-s)
Elementanalyse for C25<H>21N3O5S:
Eksempel 60
N-[2-[(4-(tert-butoksykarbonylaminoacetyloksy)-fenyl]-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 98)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
^-NMR (CDC13) 8 (<pp>m):
1,47 (9H, s), 3,82 (3H, s), 4,18 (2H, d, J=5,6Hz), 5,17 (1H, br-s), 6,58 (2H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,00 (2H, d, J=8,8Hz), 7,35 (1H, br-s), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8Hz), 8,10 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz)
Eksempel 61
N-[2-[[4-(aminoacetyloksy)-fenyl]-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzensulfonamid-dihydroklorid:
(Kjemisk formel 99)
satt til blandingen som ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble rekrystallisert med etanol til å gi 159 mg av tittelforbindelsen.
Smp: 196 - 199°C (spalting)
FAB-massespektrometri m/z: 429 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,71 (3H, s), 4,08 - 4,11 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,48 - 7,51 (2H, m), 7,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,97 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,48 (3H, br-s), 9,84 (1H, br-s)
Elementanalyse for C20<H>20<N>4O5S-2HC1-1/2H20:
Eksempel 62
4-metoksy-N-[2-[(4-metoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-N-metyl-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 100)
500 mg (1,3 mmol) av forbindelsen i eksempel 4 ble oppløst i 5 ml dimetylformamid. 60 mg (1,5 mmol) natriumhydrid (60 %) ble tilsatt til oppløsningen. Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og 95 |il (1,5 mmol) metyljodid ble tilsatt til blandingen.
Etter omrøring over natten ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket i vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble resten konsentrert og renset ved silika-gelkolonnekromatograf i til å gi"290 mg av tittelforbindelsen. FAB-massespektrometri m/z: 400 ([M+H]<+>)
^-NMR (CDCI3) 8 (<pp>m):
3,15 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,50 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,67 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,29 (1H, br-s), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 8,09 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz)
Elementanalyse for C20H21N3<O>4<S:>
Eksempel 63
N-[2-[[4-(2-aminobenzoyloksy)-fenyl]-amino]-3-pyridyl]-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 101)
500 mg (1,35 mmol) av forbindelsen i eksempel 6, 260 mg (1,59 mmol) isatoinanhydrid og 170 mg (1,39 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble oppløst i 5 ml dimetylf ormamid og oppløsningen ble omrørt ved 80°C i fem timer. Oppløsnings-midlet ble avdestillert under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt til resten. Det således dannede presipitat ble rekrystallisert fra etanol til å gi 500 mg av tittelforbindelsen.
Smp: 221 - 225°C (spalting)
FAB-massespektrometri m/z: 491 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (<pp>m):
3,74 (3H, s), 6,60 (1H, td, J=l,6, 8,4Hz), 6,73 (2H, br-s), 6,74 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 6,83 (1H, dd, J=0,8, 8,4Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2Hz), 7,27 (1H, dd, J=2,0, 8,0Hz), 7,33 (1H, td, J=l,6, 7,2Hz), 7,49 (1H, d, J=9,2Hz), 7,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,92 (1H, dd, J=l,6, 8,4Hz), 7,99 (1H, dd, J=2,0, 4,8Hz), 8,02 (1H,
s) , 9,60 (1H, br-s)
Elementanalyse for C25H22N405S:
Eksempel 64
4-[[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-fenyl-dihydrogenfosfat:
(Kjemisk formel 102)
7,44 g (20 mmol) av forbindelsen i eksempel 6 ble suspendert i 100 ml fosforoksyklorid og suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløp inntil oppnåelse av en homogen oppløsning. Fosforoksyklorid ble avdestillert under redusert trykk og deretter ble diisopropyleter tilsatt til resten til å danne et fast-stoff som ble separert ved filtrering og suspendert i 100 ml tetrahydrofuran. 50 ml vann ble tilsatt til suspensjonen under avkjøling med is og omrørt inntil oppnåelse av en homogen oppløsning. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble 100 ml metanol og 100 ml vann tilsatt til resten for å oppnå en oppløsning som ble konsentrert under redusert trykk inntil dannelse av en uoppløselig substans. Den uoppløselige substans ble fjernet og resten ble ytterligere konsentrert under redusert trykk, og det resulterende presipitat ble separert ved filtrering til å gi 4,27 g av tittelforbindelsen.
Smp: 215 - 216°C
FAB-massespektrometri m/z: 452 ([M+H]<+>)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm):
3,73 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,35 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,50 (1H,
br-s)
Elementanalyse for C18H18N307PS:
Eksempel 65
3-[[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-fenyl-dihydrogenfosfat:
(Kjemisk formel 103)
120 mg av tittelforbindelsen ble fremstilt ved at 1,00 g (2,7 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 34 ble reagert med 10 ml fosforoksyklorid og produktet ble behandlet på samme måte som omtalt i eksempel 64.
Smp: 166 - 168°C
FAB-massespektrometri m/z: 452 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm):
3,70 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=7,6Hz), 6,77 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (1H, t, J=7,6Hz), 7,21 (1H, d, J=7,6Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,37 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 8,01 (1H, dd, J=4,8,
1,6Hz), 8,10 (1H, s), 9,61 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18H18N307PS-H20:
Eksempel 66
4-metoksy-N-[2-[[4-(4-metoksybenzensulfonyloksy)-fenyl]-amino]-3-pyridyl]-benzensulfonamid
(Kjemisk formel 104)
Forbindelsen som ble fremstilt i undereksempel 4 ble reagert med 4-metoksybenzensulfonylklorid i et ekvivalent forhold på 1:2 til å gi tittelforbindelsen.
Smp: 122 - 123°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 542 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMS0-d6) 8 (p<p>m):
3,71 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,84 (2H, d, J=8,8Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,76 (2H, d, J=8,8Hz), 7,98 (1H, dd, J=4,8, 1,2Hz), 8,06 (1H, s), 9,51 (1H, br-s)
Elementanalyse for C25<H>23N307S2:
Eksempel 67
N-[2-[(4-hydroksyfenyl)-amino]-fenyl]-4-metoksybenzensulfon-amid:
(Kjemisk formel 105)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 163 - 164°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 370 ([M+HD
^-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
3,76 (3H, s), 6,58 - 6,67 (5H, m), 6,77 (1H, br-s), 6,80 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 6,90 - 7,00 (4H, m), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 9,05 (1H, s), 9,23 (1H, br-s) Elementanalyse for C19H18N204S<:>
Eksempel 68
4-metoksy-N-[2-[(4-pivaloyloksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 106)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 188 - 189°C (rekrystallisert fra toluen) FAB-massespektrometri m/z: 456 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
1,30 (9H, s), 3,72 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J=7,6, 4,8Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,45 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,97 - 8,00 (2H, m), 9,52 (1H, br-s) Elementanalyse for C23H25N3O5S<:>
Eksempel 69
4-metoksy-N-[2-[(4-pyridyl)-amino]-fenyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 107)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 185 - 187°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 356 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,67 (3H, s), 6,45 (2H, d, J=6,0Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 (1H, dt, J=7,6, 1,2Hz), 7,16 (1H, dt, J=7,6, 1,2Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,6, 1,2Hz), 7,45 (2H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, br-s),
8,05 (2H, d, J=6,0Hz)
Elementanalyse for C18H17N303S:
Eksempel 70
N- [2 - (4-metoksybenzensulfonamido) - fenyl] -2-metylnikotinamid:
(Kjemisk formel 108)
0,97 g (7 mmol) 2-metylnikotinsyre ble suspendert i 4,5 ml diklormetan. 1,33 g (16,8 mmol) pyridin og deretter 1,05 g (8,4 mmol) tionylklorid ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter ble en oppløsning av 1,77 g (6,36 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 12 i 7 ml diklormetan tilsatt dertil. Etter omrøring over natten ble en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning tilsatt til blandingen og
produktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter konsentrering ble etanol tilsatt til konsentratet og de således dannede krystaller ble separert ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til å gi 0,80 g av tittelforbindelsen.
Smp: 148 - 149°C
FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
4I-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
2,56 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08 (1H, dd, J=2,0, 8,4Hz), 7,11 (1H, dt, J=l,6, 4,4Hz), 7,18 - 7,27 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 - 7,84 (2H, m), 8,58 (1H, dd, J=l,6,
4,8Hz), 9,37 (1H, br-s), 9,60 (1H, br-s)
Elementanalyse for C20<H>19N3O4S:
Eksempel 71
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-4-metylnikotinamid:
(Kjemisk formel 109)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 199 - 200°C (rekrystallisert fra metanol) FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
^■H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,58 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,00 - 7,07 (3H, m),
7,09 - 7,18 (1H, m), 7,19 - 7,27 (1H, m), 7,62 (2H, d, J=8,4Hz), 7,74 - 7,80 (1H, m), 7,82 (1H, d, J=5,6Hz), 8,80 (1H, d, J=5,6Hz), 8,87 (1H, s), 9,62 (1H, br-s), 10,16 (1H, br-s)
Eksempel 72
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamidb)-fenyl]-3-metylisonikotin-amid:
(Kjemisk formel 110)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 194 - 195°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
2,36 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,12 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,20
- 7,27 (1H, m), 7,36 (1H, d, J=4,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,76 - 7,83 (1H, m), 8,55 - 8,61 (2H, m), 9,39 (1H, br-s), 9,65 (1H, br-s)
Elementanalyse for C20<H>19<N>3O4S:
Eksempel 73
4-[[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-fenyl-S-D-glukopyranos id:
(Kjemisk formel 111)
637 mg (0,980 mmol) av forbindelsen fremstilt i undereksempel 11 ble oppløst i en blanding av "7 ml 1 N natriumhydroksyd og 20 ml etanol og oppløsningen ble behandlet med tilbakeløp i tre timer. Etter avkjøling ble 4 ml 1 N saltsyre tilsatt til oppløsningen og blandingen ble konsentrert. Etylacetat og vann ble tilsatt til konsentratet og det således dannede etylacetatlaget ble separert, tørket, konsentrert og renset med silikagelkolonnekromatografi til å gi 270 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6+D20) 8 (ppm) :
3,15 - 3,33 (4H, m) , 3,49 (1H, dd, J=5,6, 11,6Hz), 3,70 -
3,73 (4H, s+dd), 4,75 (1H, d, J=7,6Hz), 6,68 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 6,97 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,0, 7,6Hz), 7,29 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60 (2H, d, J=9,2), 7,95 (1H, dd, J=2,0, 4,8Hz)
Eksempel 74
4-[[3-{-4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-amino]-fenyl-S-D-glucopyranosiduronat:
(Kjemisk formel 112)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i undereksempel 11 og eksempel 73.
■"■H-NMR (DMSO-d6+D20) 8 (ppm) :
3,27 (1H, t, J=8,8Hz), 3,33 (1H, t, J=8,8Hz), 3,42 (1H, t, J=8,8Hz), 3,71 (3H, s), 3,86 (1H, d, J=9,6Hz), 4,92 (1H, d, J=7,6Hz), 6,70 (1H, dd, J=5,2, 7,6Hz), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,29 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,95 (1H, dd, J=l,6, 5,2Hz)
Eksempel 75
4-metoksy-N-[2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)-amino]-3-pyridyl]-benz ensu1fonamid:
(Kjemisk formel 113)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
FAB-massespektrometri m/z: 445 (M<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,61 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,74 (6H, s), 6,72 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,79, 6,80 (2H, s+s), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,24 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,81 (1H, br-s), 8,00 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz),
9,47 (1H, br-s)
Elementanalyse for C21<H>23N306S:
Eksempel 76
4-metoksy-N-[2-[(2-pyridyl)-amino]-fenyl]-benzensulfonamid:
(Kjemisk formel 114)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 113 - 116°C (rekrystallisert fra cykloheksan) FAB-massespektrometri m/z: 356 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3.70 (3H, s), 6,53 - 6,59 (1H, m), 6,70 - 6,75 (1H, m), 6.71 (2H, d, J=8,8Hz), 6,95 (1H, dt, J=l,2, 8,0Hz), 7,11 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 7,14 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,41 - 7,52 (3H, m), 7,61 - 7,66 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J=l,2,
4,8Hz), 8,06 (1H, br-s), 9,59 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18<H>17<N>303S:
Eksempel 77
N-(2-anilino-4-fluorfenyl)-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 115)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 173 - 174°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 372 (M<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,69 (3H, s), 6,57 (1H, dt, J=2,8, 8,8Hz), 6,73 - 6,91 (6H, m), 7,00 (1H, dd, J=6,4, 8,8Hz), 7,19 (2H, t, J=7,6Hz), 7,37 (1H, br-s), 7,50 (2H, d, J=8,8Hz), 9,33
(1H, br-s)
Elementanalyse for C19H17FN203<S:>
Eksempel 78
N-[2-[(4-klorfenyl)-amino]-fenyl]-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 116)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 127 - 128°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 388 (M<*>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,69 (3H, s), 6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 6,77 (2H, d, J=9,2Hz), 6,88 - 6,94 (1H, m), 7,07 - 7,14 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 7,36 (1H, br-s), 7,47 (2H, d, J=9,2Hz), 9,28 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19<H>17C1N203S:
Eksempel 79
N- [2 - [ (3-hydroksyfenyl) -amino] - fenyl] -4-metoksybenzen-sulf onamid:
(Kjemisk formel 117)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 165 - 166°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 370 (M<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,71 (3H, s), 6,12 - 6,17 (2H, m), 6,19 - 6,24 (1H, m), 6,79 - 6,86 (3H, m) , 6,91 (1H, t, J=8,4Hz), 7,07 (1H, dt,
J=l,2, 8,0Hz), 7,08 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 7,13 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 7,14 (1H, br-s), 7,52 (2H, d, J=8,8Hz),
9,16 (1H, s), 9,28 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19H18N204S:
Eksempel 80
4-benzyloksy-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]benzamid:
(Kjemisk formel 118)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 148 - 149°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 489 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) :
3,74 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,0, 8,0Hz), 7,10 (1H, dt, J=l,2, 8,0Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,23 (1H, dt, J=2,0, 8,0Hz),
7,33 - 7,39 (1H, m), 7,42 (2H, t, J=7,6Hz), 7,47-- 7,52 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8Hz), 9,44 (1H, br-s), 9,47 (1H, br-s)
Elementanalyse for C27<H>24N205S:
Eksempel 81
4-hydroksy-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 119)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved at forbindelsen fremstilt i eksempel 80 ble redusert katalytisk på ordinær måte.
Smp: 205 - 207°C (rekrystallisert fra etylacetat) FAB-massespektrometri m/z: 399 ([M+H]<+>)
tø-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
3,76 (3H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 6,91 (2H, d, J=8,8Hz), 7,04 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,09 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,20 - 7,25 (1H, m), 7,50 (2H, d, J=8,8Hz), 7,68 - 7,76 (3H, m), 9,38 (1H, s), 9,47 (1H,
br-s), 10,20 (1H, s)
Elementanalyse for C20H13N2<O>5<S:>
Eksempel 82
4-fluor-N- [2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]—benzamid:
(Kjemisk formel 120)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 169 - 170°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 401 ([M+H]<+>)
<:>H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm):
3,75 (3H, s), 6,90 (2H, d), 7,07 - 7,16 (2H, m),
7,19 - 7,26 (1H, m), 7,39 (2H, t, J=8,8Hz), 7,50 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 - 7,73 (1H, m), 7,91 (2H, dd, J=5,6,
8,8Hz), 9,38 (1H, br-s), 9,54 (1H, br-s)
Elementanalyse for C2oH17FN204S<:>
Eksempel 83
3-hydroksy-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 121)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 81.
Smp: 191 - 192°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 399 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,77 (3H, s), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 6,99 - 7,06 (2H, m), 7,09 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,20 - 7,27 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=8,0Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8Hz), 7,75 - 7,81 (1H, m), 9,46 (1H, s), 9,51 (1H, s) , 9,81 (1H, s) Elementanalyse for C2oH18N205S:
Eksempel 84
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-2-tiofenkarboksamid:
(Kjemisk formel 122)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 136 - 137°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 389 ([M+H]+)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,75 (3H, s), 6,85 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05 - 7,13 (2H, m), 7,17 - 7,26 (2H, m), 7,49 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 - 7,70 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J=l,6, 4,0Hz), 7,87 (1H, dd, J=l,6, 5,2Hz), 9,50 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18<H>16N204S2:
Eksempel 85
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-2-furankarboksamid:
(Kjemisk formel 123)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 158 - 159°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 373 ([M+H]<*>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,76 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J=l,6, 3,6Hz), 6,91 (2H, d, J=8,8Hz), 6,98 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,08 (1H, dt, Jsl,6, 8,0Hz), 7,21 (1H, dd, J=0,8, 3,6Hz), 7,24 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,53 (2H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,99 (1H, dd, J=0,8, 1,6Hz), 9,42 (1H, br-s) , 9,62 (1H, br-s)
Elementanalyse for C18H16N205<S:>
Eksempel 86
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-2-pyridinkarboksamid:
(Kjemisk formel 124)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 174 - 175°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 384 ([M+H]<+>)
1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
3,75 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 7,03 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,30 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,70 (1H, td, J=l,6, 4,8, 7,6Hz), 8,08 (1H, dt, J=l,6, 7,6Hz), 8,12 - 8,17 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 8,77 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 9,73 (1H, br-s), 10,67 (1H, br-s) Elementanalyse for C19H17N304<S:>
Eksempel 87
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-nikotinamid:
(Kjemisk formel 125)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 179 - 180°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 384 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,74 (3H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,12- 7,19 (2H, m), 7,19 - 7,27 (1H, m) , 7,51 "(2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 7,63 - 7,71 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 8,79 (1H, dd, J=l,2, 4,8Hz), 8,99 (1H, d,
J=l,2Hz), 9,49 (1H, br-s), 9,68 (1H, br-s) Elementanalyse for C19<H>17N304S:
Eksempel 88
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-isonikotinamid:
(Kjemisk formel 126)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 162 - 163°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 384 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,75 (3H, s), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,11 - 7,27 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 - 7,71 (1H, m), 7,75 (2H, d, J=4,8Hz), 8,81 (2H, d, J=4,8Hz), 9,52 (1H, br-s), 9,73
(1H, br-s)
Elementanalyse for C19H17N304S<:>
Eksempel 89
4-fluor-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-6-metylfenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 127)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 204 - 206°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 415 ([M+H]")
^•H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
2,10 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz),
7,00 - 7,12 (3H, m), 7,37 (2H, t, J=8,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,8Hz), 8,03 (2H, dd, J=5,6, 8,8Hz), 9,46 (1H, br-s),
9,48 (1H, br-s)
Elementanalyse for C21H19FN204S:
Eksempel 90
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-6-metylfenyl]-nikotinamid:
(Kjemisk formel 128)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 207 - 209°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
2,11 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,05 - 7,14 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8Hz), 8,29 (1H, dt,
J=l,6, 8,0Hz), 8,77 (1H, dd, J=l,6, 4,8Hz), 9,13 (1H, d,
J=l,6Hz), 9,53 (1H, br), 9,64 (1H, br-s) Elementanalyse for C20H19N3O4S<:>
Eksempel 91
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-6-metylfenyl]-isonikotin-amid:
(Kjemisk formel 129)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 213 - 217°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,10 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,99 (2H, d, J=8,8Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,04 - 7,14 (2H, m), 7,67 (2H, d, J=8,8Hz), 7,87 (2H, dd, J=l,6, 8,4Hz), 8,80 (2H, dd,
J=l,6, 8,4Hz), 9,56 (1H, br-s), 9,73 (1H, br-s) Elementanalyse for C20H19N3O4<S:>
Eksempel 92
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-6-metylfenyi]-2-pyridin-karboksamid:
(Kjemisk formel 130)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 180 - 182°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
4-I-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
2,12 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 6,93 (1H, t, J=4,8Hz), 7,11 (2H, d, J=4,8Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8Hz), 7,65 - 7,72 (1H, m), 8,03 - 8,08 (2H, m), 8,75 (1H, dd, J=l,2, 5,2Hz), 9,53 (1H, br-s), 10,11 (1H, br-s) Elementanalyse for C20H19N3O4<S:>
Eksempel 93
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-2-nitrobenzamid:
(Kjemisk formel 131)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 168 - 170°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 428 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 (<pp>m):
3,80 (3H, s), 7,05 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,19 - 7,26 (1H, m), 7,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,0Hz), 7,73 (1H, d, J=8,0Hz), 7,79 (1H, t, J=8,0Hz), 7,92 (1H, t, J=8,0Hz), 8,16 (1H, d, J=8,0Hz), 9,23 (1H,
br-s), 9,93 (1H, br-s)
Elementanalyse for C20H17N3O6S<:>
Eksempel 94
2-klor-4-fluor-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 132)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 160 - 162°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 435 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,81 (3H, s), 6,97 - 7,18 (4H, m), 7,19 - 7,29 (1H, m), 7,34 - 7,44 (1H, m), 7,51 - 7,64 (4H, m), 6,74 - 7,82 (1H, m), 9,33 (1H, br-s), 9,69 (1H, s)
Elementanalyse for C2o<H>16ClN204S:
Eksempel 95
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-2-metylbenzamid:
(Kjemisk formel 133)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 129 - 130°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 397 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
2,38 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,0, 8,0Hz), 7,10 (1H, dt, J=l,2, 8,0Hz), 7,19
- 7,27 (1H, m), 7,27 - 7,39 (3H, m), 7,42 (1H, dt, J=2,0, 7,2Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8Hz), 7,80 - 7,87 (1H, m), 9,40
(1H, br-s), 9,46 (1H, br-s)
Elementanalyse for C21H2oN204<S:>
Eksempel 96
2-klor-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-nikotinamid:
(Kjemisk formel 134)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 133 - 13 5°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 418 ([M+HD
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,81 (3H, s), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz), 7,07 - 7,15 (2H, m), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 7,61"(1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 7,78 (1H, d, J=7,6Hz), 7,98 (1H, dd, J=2,0, 7,6Hz), 8,56 (1H, dd, J=2,0, 4,8Hz), 9,29 (1H, br-s), 9,87 (1H, s)
Elementanalyse for C19H16C1N304S:
Eksempel 97
4-fluor-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzotioamid:
(Kjemisk formel 135)
En blanding av 549 mg (1,371 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 82, 333 mg (0,823 mmol) Lawesson-reagens og 10 ml toluen ble oppvarmet ved 100°C. Etter konsentrering ble resten renset med silikagelkolonnekromatografi til å gi 506 mg av tittelforbindelsen.
Smp: 155 - 156°C (rekrystallisert fra n-butanol) FAB-massespektrometri m/z: 417 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) :
3,80 (3H, s), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,10 - 7,25 (3H, m), 7,33 (2H, t, J=8,8Hz) , 7,47 - 7,58 (1H, m), 7,63 (2H, d, J=8,8Hz), 7,98 (2H, dd, J=5,6, 8,8Hz), 9,45 (1H, br),
11,13 (1H, br)
Elementanalyse for C20H17FN2O3S2<:>
Eksempel 98
N-[5-fluor-2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 136)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 153 - 154°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 401 ([M+H]")
<1>H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm):
3,75 (3H, s), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz), 6,94 (1H, dt, J=3,2, 8,8Hz), 7,00 (1H, dd, J=6,0, 8,8Hz), 7,47 (2H, d. J=8,8Hz), 7,55 (2H, t, J=7;6Hz), 7,59 - 7,66 (1H, m), 7,74 - 7,83 (3H, m), 9,45 (1H, br-s), 9,55 (1H, br-s) Elementanalyse for C20H17FN2O4S:
Eksempel 99
4-fluor-N-[2-(4-nitrobenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 137)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 265 - 266°C (rekrystallisert fra etylacetat) FAB-massespektrometri m/z: 416 ([M+H]<*>)
^-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
7,21 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,25 (1H, dd, J=2,0, 8,0Hz), 7,30 (1H, dt, J=2,0, 8,0Hz),. 7,35 (2H, t, J=8,8Hz), 7,55
- 7,60 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,8Hz), 7,83 (2H, dd, J=5,6, 8,8Hz), 8,22 (2H, d, J=8,8Hz), 9,42 (1H, s), 9,89
(1H, s)
Elementanalyse for C19<H>14FN305S:
Eksempel 100
2-klor-6-metyl-N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-isonikotinamid:
(Kjemisk formel 138)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 150 - 151°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 432 ([M+H]<*>)
<X>H-NMR (DMSO-dg) 8 (<pp>m):
2,58 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 - 7,26 (3H, m), 7,52 (2H, d, J=8,8Hz), 7,54 - 7,63 (3H, m), 9,44 (1H, br-s), 9,73 (1H, br-s) Elementanalyse for C20<H>18ClN3O4S:
Eksempel 101
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-acetamid:
(Kjemisk formel 139)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 160 - 161°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 321 ([M+H]<*>)
<1>H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm):
1,96 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,99 - 7,17 (5H, m), 7,48 (1H, d, J=8,0Hz), 7,53 (2H, d, J=8,8Hz), 9,23 (2H, br-s) Elementanalyse for C15<H>16<N>204S:
Eksempel 102
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-formamid:
(Kjemisk formel 140)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70. -
Smp: 143 - 144°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 307 ([M+H]<+>)
Elementanalyse for C14<H>14N204S:
Eksempel 103
N-[2-[(etoksykarbonyl)amino]-fenyl]-4-metoksybenzensulfonamid:
(Kjemisk formel 141)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 118 - 119°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 351 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) :
1,22 (3H, t, J=7,2Hz), 3,79 (3H, s), 4,03 (2H, q, J=7,2Hz), 6,98 - 7,03 (4H, m), 7,17 (1H, t, J=8,0Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, d, J=8,0Hz), 8,4 (1H,
s), 9,35 (1H, s)
Elementanalyse for C16H18<N>205S:
Eksempel 104
N-[2-[(etylaminokarbonyl)-amino]-fenyl]-4-metoksybenzensulfon-amid:
(Kjemisk formel 142)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved at forbindelsen fremstilt i undereksempel 12 ble reagert med etylisocyanat og produktet ble behandlet på vanlig måte.
Smp: 152 - 154°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 350 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
1,08 (3H, t, J=7,2Hz), 3,10 (2H, dq, J=5,6, 7,2Hz), 3,82 (3H, s), 6,61 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 6,77 (1H, dt, J=l,2, 8,0Hz), 6,89 (1H, t, J=5,6Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05 - 7,12 (1H, m), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 7,78 (1H, dd, J=l,2, 8,4Hz), 7,94 (1H, s), 9,41 (1H, s) Elementanalyse for C16HigN3C>4S:
Eksempel 105
N-[3-(4-metoksybenzensulfonamido)-2-pyridyl]-2-metylbenzamid:
(Kjemisk formel 143)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 160 - 162°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 398 ([M+H]<+>)
<X>H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm):
2,37 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,05 (2H, d, J=8,8Hz),
7,22 - 7,33 (4H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 8,25 (1H, dd,
J=l,6, 4,8Hz), 9,24 (1H, br-s), 10,47 (1H, br-s) Elementanalyse for C2oHi9N3<0>4<S:>
Eksempel 106
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl-4-fluorbenzamid:
(Kjemisk formel 144)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved at forbindelsen fremstilt i eksempel 99 ble redusert ved sink/saltsyre.
Smp: 203 - 205°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
4I-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
5,98 (2H, br-s), 6,45 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,09 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,20 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8Hz), 7,39 (2H, t, J=8,8Hz), 7,74 - 7,80 (1H, m), 7,93 (2H, dd, J=5,6,
8,8Hz), 9,20 (1H, br-s), 9,63 (1H, br-s)
Elementanalyse for C19<H>16FN303S:
Eksempel 107
N-[2-(4-klorbenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 145)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 191 - 192°C (rekrystallisert fra etanol)
FAB-massespektrometri m/z: 387 ([M+H]<+>)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm):
7,13 - 7,20 (2H, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,54 (2H, d, J=8,~8Hz), 7,55 (2H, t, J=8,8Hz), 7,60 - 7,66 (1H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 7,78 - 7,83 (2H, m), 9,52 (1H, s), 9,71 (1H, s)
Elementanalyse for C19<H>15C1N203S:
Eksempel 108
N-[2-(3,4-dimetoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 146)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 183 - 184°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 413 ([M+H]<+>)
^-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) :
3,53 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,90 (1H, d, J=8,4Hz), 6,95 (1H, d, J=2,0Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,0, 8,4Hz), 7,13 - 7,18 (2H, m), 7,23 - 7,29 (1H, m), 7,54 (2H, t, J=7,6Hz), 7,59 - 7,65 (1H, m), 7,71 - 7,76 (1H, m), 7,76 - 7,82 (2H, m), 9,43 (1H, br-s), 9,53 (1H, br-s) Elementanalyse for C21H20N2O5S:
Eksempel 109
N-[2-(4-metoksybenzensulfonamido)-fenyl]-benzamid:
(Kjemisk formel 147)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 70.
Smp: 167 - 168°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 383 ([M+H]<+>)
tø-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
3,75 (3H, s), 6,91 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,12 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,24 (1H, dt, J=l,6, 8,0Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8Hz), 7,52 - 7,59 (2H, m), 7,60
- 7,66 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J=l,6, 8,0Hz), 7,81 - 7,86
(2H, m) , 9,50 (1H, br-s), 9,55 (1H, br-s)
Elementanalyse for C2o<H>18N204S:
Eksempel 110 4-etoksy-N- [2- ( (4-hydroksyfenyl) -amino) -3-pyridyl] -benzen-sulfonamid ble fremstilt.
Smp: 194 - 195°C (rekrystallisert fra etanol) FAB-massespektrometri m/z: 386 ([M+H]<+>)
Elementanalyse for C19H19N3<0>3<S:>
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) :
1,27 (3H, t, J=7,2Hz), 3,98 (2H, q, J=7,2Hz), 6,59 (1H, dd, J=4,8, 7,6Hz), 6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (1H, dd, J=l,6, 7,6Hz), 7,55 (1H, br-s), 7,56 (2H, d, J=9,2Hz), 7,87 (1H,
dd, J=l,6, 4,8Hz), 8,97 (1H, s), 9,41 (1H, br-s)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamidderivater med den generelle formel (I) eller farmakologiske tålbare salter derav:
    hvori R<1> er et hydrogenatom, halogenatom, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydroksylgruppe, nitrogruppe, fenoksygruppe, cyanogruppe, acetylgruppe, aminogruppe eller acetaminogruppe,R<2> og R<3> som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom, halogenatom, en lavere alkylgruppe eller lavere alkoksygruppe,R<4> og R<7> som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,R<5> og R<6> som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom, halogenatom, en lavere alkoksygruppe eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller fenyl, A er en gruppe med formelen: =N- eller B er en gruppe med formelen: =N- eller er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, E er en gruppe med formelen: hvori Q er et oksygenatom eller et svovelatom og R<11> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, aminogruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, 2-tienylgruppe, 2-furylgruppe eller en gruppe med formelen: ^ y^^ (hvor D er en gruppe med formlen: =N- eller =CH- og R<12> og R<13 >er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, halogenatom, en nitrogruppe, hydroksylgruppe, benzyloksygruppe eller en lavere alkylgruppe), eller en aromatisk 6-leddet syklisk gruppe som eventuelt er substituert med fra 1-3 substituenter G som kan være like eller forskjellige og hvor den sykliske gruppe kan ha et eller to nitrogenatomer i ringen (G er et halogenatom, en lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, hydroksylgruppe, metoksymetyloksygruppe, fosforsyre-ester, svovelsyreester, sulfonsyreester, glukopyranosid, karbamoyloksygruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkanoyloksygruppe, benzoyloksy som evt. er substituert med amino, aminoacetyloksygruppe, lavere alkoksy-karbonylaminoacetyloksygruppe, lavere alkoksybenzensulfonyl-oksygruppe, karboksylgruppe, lavere alkoksykarbonylgruppe, lavere alkyltiogruppe eller fenoksygruppe), med den betingelse at følgende kombinasjoner er utelukket: (1) en kombinasjon av R<1> som er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, nitrogruppe eller aminogruppe som eventuelt er beskyttet, R<2> og R<3> som hver er et hydrogenatom, A og B som hver er =CH- og E som er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fra 1-3 substituenter G som kan være like eller forskjellige, og (2) en kombinasjon av R<1>, R2 og R<3> som kan være like eller forskjellige og som hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en nitrogruppe eller et halogenatom, A og B som hver er =CH-, og E som er en gruppe med formelen: hvori R<11> er en lavere alkylgruppe, aminogruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe eller en gruppe med formelen: (hvori R12 og R<13> hver er som angitt over) , karakterisert ved at (a) en sulfonsyre med generell formel (II) eller dens reaktive derivat: hvori R<1>a er som angitt i det foregående for R<1> og R<2> og R<3> er hver som definert i det foregående, reageres med en forbindelse med den generelle formel (III): hvori R<4>, R<7>, A, B og E hver er som angitt i det foregående og R<5>a og R<6>a er som angitt i det foregående for R<5> og R<6>, og når den oppnådde forbindelse har en beskyttende gruppe fjernes denne gruppen om ønsket, (b) en forbindelse med generell formel (IV) hvori Rxa, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>a, R<6>a, R<7>, A og B hver er som angitt i det foregående og Ea er en aromatisk 6-leddet syklisk gruppe (som eventuelt inneholder en eller to nitrogenatomer i ringen) som er substituert med fra 1-3 substituenter Ga som er like eller forskjellige idet Ga er som angitt i det foregående for G, med den betingelse at minst en Ga på ringen er en hydroksylgruppe, reageres med en forbindelse med generell formel (V) -. hvori X er en gruppe som kan binde til oksygenatomet i hydroksylgruppen og Y er en fjernbar gruppe, eller reageres med en uorganisk syre eller et organisk syreanhydrid som er reaktivt med hydroksylgruppen, og når den oppnådde forbindelse har en beskyttende gruppe fjernes denne gruppen om ønsket, (c) en forbindelse med genrell formel (VI): hvori R<x>a, R<2>, R<3>, R<5>a, R<6>a, R7, A, B og E hver er som angitt i det foregående, reageres med et alkyleringsmiddel og når den oppnådde forbindelse har en beskyttende gruppe fjernes denne gruppe om ønsket, og (d) en forbindelse med generell formel (VII): hvori R<x>aR2, R<3>, R<4>, <R5>a, <R6>a, A og B hver er som-angitt i det foregående, reageres med en forbindelse med den generelle formel (VIII): hvori R<11> er som angitt i det foregående, og Z er en karboksylgruppe eller dens reaktive derivat, eller når R<11> er en lavere alkylaminogruppe, reageres forbindelsen med et lavere alkylisocyanat.
NO913207A 1990-08-20 1991-08-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider NO178695C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21871090 1990-08-20
JP3850991 1991-03-05
JP12104191 1991-05-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913207D0 NO913207D0 (no) 1991-08-16
NO913207L NO913207L (no) 1992-02-21
NO178695B true NO178695B (no) 1996-02-05
NO178695C NO178695C (no) 1996-05-15

Family

ID=27289857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913207A NO178695C (no) 1990-08-20 1991-08-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider

Country Status (15)

Country Link
US (6) US5250549A (no)
EP (1) EP0472053B1 (no)
KR (1) KR950001686B1 (no)
CN (2) CN1036650C (no)
AT (1) ATE167473T1 (no)
AU (1) AU636239B2 (no)
CA (1) CA2049496C (no)
DE (1) DE69129611T2 (no)
FI (1) FI913815A7 (no)
HU (1) HUT59663A (no)
IE (1) IE912936A1 (no)
NO (1) NO178695C (no)
NZ (1) NZ239425A (no)
RU (1) RU2059615C1 (no)
TW (1) TW206208B (no)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
IT1256354B (it) * 1992-08-31 1995-12-01 Francesca Pelizzoni Derivati della combretastatina ad attivita' anti-tumorale e procedimento per la loro preparazione
WO1995003279A1 (en) * 1993-07-26 1995-02-02 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring
CN1221533C (zh) * 1993-09-10 2005-10-05 卫材株式会社 7－氨基－1h－吲哚衍生物
WO1995027699A1 (en) * 1994-04-06 1995-10-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminostilbazole derivative and medicine
US5585381A (en) * 1994-06-01 1996-12-17 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition
DK0799206T3 (da) * 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
US5900426A (en) * 1995-03-28 1999-05-04 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazole derivatives
JP3421349B2 (ja) 1996-02-22 2003-06-30 テュラリク インコーポレイテッド ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドおよび類縁体
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
CA2260777C (en) 1996-07-19 2006-06-13 Tularik, Inc. Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1977749A1 (en) * 1996-10-15 2008-10-08 G.D. Searle LLC Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
KR20010012868A (ko) 1997-05-30 2001-02-26 다께다 가즈히꼬 신규 설폰아미드 유도체
ATE279387T1 (de) * 1997-07-25 2004-10-15 Nippon Kayaku Kk Verbindungen zur förderung der neuronendifferenzierung
US6284923B1 (en) 1997-08-22 2001-09-04 Tularik Inc Substituted benzene compounds as antiproliferative and cholesterol lowering action
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
EP1040108B1 (en) * 1997-12-19 2004-02-25 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
DE19802437A1 (de) * 1998-01-23 1999-07-29 Bayer Ag Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1053227B1 (en) 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
AU763687B2 (en) 1998-06-25 2003-07-31 Tularik Inc. Arylsulfonanilide phosphates
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6153585A (en) 1998-07-20 2000-11-28 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
BR9913903A (pt) * 1998-09-23 2001-07-03 Tularik Inc Composto, método para tratar ou impedir um estado doentio, e, composição farmacêutica
EP1285911A3 (en) * 1998-09-23 2003-03-26 Tularik Inc. Arylsulfonanilide ureas
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6521658B1 (en) 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
EP1206256B8 (en) 1999-07-29 2005-06-29 Amgen, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound
EP1243266A4 (en) * 1999-11-11 2007-03-07 Kyorin Seiyaku Kk SOLIDS PREPARATION FOR ORAL APPLICATION
EP1240147A1 (en) 1999-12-21 2002-09-18 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6566380B2 (en) 2000-07-25 2003-05-20 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6620849B2 (en) 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6822001B2 (en) 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
AU2003295950B2 (en) * 2002-11-26 2007-06-28 Institute Of Virology CA IX-specific inhibitors
US7833734B2 (en) * 2002-11-26 2010-11-16 Institute Of Virology Of The Slovak Academy Of Sciences CA IX-specific inhibitors
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20050075395A1 (en) * 2003-05-28 2005-04-07 Gary Gordon Continuous dosing regimen
CA2526385C (en) * 2003-05-29 2008-07-22 Abbott Laboratories Continuous dosing regimen with abt-751
US20040242649A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Hagey Anne E. Extended dosing regimen
EP1643960A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
MXPA06007077A (es) * 2003-12-19 2006-08-23 Pfizer Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad.
AU2005221140A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
MXPA06013830A (es) * 2004-05-28 2007-03-01 Abbott Lab Tratamiento del cancer en pacientes pediatricos.
KR100839512B1 (ko) * 2004-07-02 2008-06-19 주식회사 코오롱 설파제를 디아조화체로 하는 산성 항균 염료 및 그를이용한 항균 섬유
KR100839511B1 (ko) * 2004-07-02 2008-06-19 주식회사 코오롱 은-함유 설파제를 디아조화체로 하는 산성 항균 염료와그의 제조 방법 및 그를 이용한 항균 섬유
CA2580690A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
US20070021470A1 (en) * 2005-01-13 2007-01-25 Jorge Gandarilla Crystalline N-(2-((4-Hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide methanolates
US20060293368A1 (en) * 2005-01-13 2006-12-28 Zhang Geoff G Amorphous N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride
WO2006076630A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Abbott Laboratories N-((2z)-2-((4-hydroxyphenyl)imino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl)-4-methoxybenzenesulfonamide crystalline form 2
US20070004781A1 (en) * 2005-01-13 2007-01-04 Schmitt Eric A Crystalline N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride
WO2006076511A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Abbott Laboratories N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide crystalline form 1
US20070021471A1 (en) * 2005-01-13 2007-01-25 Jorge Gandarilla Crystalline N-(2-((4-Hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide ethanolates
US20060293367A1 (en) * 2005-01-13 2006-12-28 Zhang Geoff G Amorphous N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
DK2354126T3 (da) * 2005-01-14 2014-01-13 Chemocentryx Inc Heteroarylsulfonamider og ccr2
KR100821898B1 (ko) * 2005-02-23 2008-04-16 주식회사 코오롱 은 함유 항균 산성 염료와 그의 제조 방법 및 그를 이용한항균 섬유
KR100821900B1 (ko) * 2005-09-15 2008-04-16 주식회사 코오롱 항균 산성 염료와 그의 제조 방법 및 그를 이용한 항균섬유
FI20055498A0 (fi) * 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
GB0524786D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
CA2692761C (en) 2007-07-12 2013-04-30 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesulfonamides as ccr2 modulators for the treament of inflammation
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
PT2374802E (pt) 2008-11-10 2014-07-10 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Inibidor de produção de quinurenina
CA2799653A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bertrand Leblond Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2012142698A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Universite Laval Alkylurea derivatives active against cancer cells
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CA2924527C (en) 2013-09-20 2022-07-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
WO2016007993A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 University Of South Australia Benzene sulfonamide-based inhibitors of sphingosine kinase
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
EP3240778A4 (en) 2014-12-31 2018-07-11 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
MX388165B (es) 2016-11-23 2025-03-19 Chemocentryx Inc Método para tratar glomeruloesclerosis segmentaria focal
BR112020007183A2 (pt) 2017-10-11 2020-09-24 Chemocentryx, Inc. tratamento de glomeruloesclerose focal segmentado com antagonistas de ccr2
WO2019139979A2 (en) * 2018-01-09 2019-07-18 The Scripps Research Institute Arylfluorosulfate compounds and methods
US11286236B2 (en) 2018-06-05 2022-03-29 Vector Vitale Ip Llc Compound, agent and composition for the suppression of cancer growth
CN109331868B (zh) * 2018-09-29 2021-03-26 广东工业大学 一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用
JP7634895B2 (ja) * 2019-10-11 2025-02-25 ヴェクター ヴィターレ アイピー エルエルシー パーキンソン病およびその他の神経変性疾患を処置するためのルビジウムおよび／または亜鉛化合物
EP4093398B1 (en) 2020-01-22 2025-03-05 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Abt-751 and ionizing radiation for use in treating a brain tumor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2307650A (en) * 1938-11-29 1943-01-05 Nepera Chemical Company Inc Sulphanilamido-amino-pyridines and processes for producing the same
US2202933A (en) * 1939-08-30 1940-06-04 Nepera Chemical Co Inc Sulphanilamido-aminopyridines and process for producing the same
DE1670761A1 (de) * 1966-10-27 1970-12-23 Forsch Borstel Inst Fuer Exper Verfahren zur Herstellung von in 3- oder 5-Stellung durch elektronegative Substituenten substituierten 2-Sulfanil-amido-pyridinen
EP0215200B1 (en) * 1985-06-24 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Use of sulfanilamido quinoxalines in the treatment of neoplastic diseases
JPH0610174B2 (ja) * 1986-09-29 1994-02-09 株式会社大塚製薬工場 アミノフエノ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI913815A7 (fi) 1992-02-21
NO913207D0 (no) 1991-08-16
US5292758A (en) 1994-03-08
EP0472053A3 (en) 1994-08-10
AU636239B2 (en) 1993-04-22
HUT59663A (en) 1992-06-29
AU8249391A (en) 1992-02-27
US5610320A (en) 1997-03-11
IE912936A1 (en) 1992-02-26
KR920004341A (ko) 1992-03-27
CN1036650C (zh) 1997-12-10
CA2049496C (en) 1997-02-04
CA2049496A1 (en) 1992-02-21
DE69129611D1 (de) 1998-07-23
NO178695C (no) 1996-05-15
US5434172A (en) 1995-07-18
US5610304A (en) 1997-03-11
NO913207L (no) 1992-02-21
US5332751A (en) 1994-07-26
FI913815A0 (fi) 1991-08-12
DE69129611T2 (de) 1998-12-17
US5250549A (en) 1993-10-05
CN1059519A (zh) 1992-03-18
TW206208B (no) 1993-05-21
RU2059615C1 (ru) 1996-05-10
EP0472053A2 (en) 1992-02-26
CN1136036A (zh) 1996-11-20
EP0472053B1 (en) 1998-06-17
KR950001686B1 (ko) 1995-02-28
HU912676D0 (en) 1992-01-28
NZ239425A (en) 1993-10-26
ATE167473T1 (de) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178695B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider
CA2559733C (en) Inhibitors of histone deacetylase
AU711438B2 (en) 7-amino-1H-indol derivatives
US20090131468A1 (en) Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 065
US5721246A (en) Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
US20110021540A1 (en) Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 066
CZ183399A3 (cs) Benzamidoaldehydy a jejich použití
EP1861384A1 (en) 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
MXPA04001583A (es) Agentes quimioterapeuticos.
CA2588864A1 (en) Arylsulfonylnaphthalene derivatives as 5ht2a antagonists
JP4885393B2 (ja) 医薬として活性なスルホニル・ヒドラジド誘導体
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
US20060004197A1 (en) Sulfonamide-based compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2303781A1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
JP2790926B2 (ja) スルホンアミド誘導体
CN104168958B (zh) 可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺
CN117700396A (zh) 含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
HUP0002054A2 (hu) N-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil-alkánamid és -benzolszulfonamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HK1203430B (en) Bisarylsulfonamides useful in the treatment of inflammation and cancer
JPWO2001032621A1 (ja) 新規インドール誘導体及びこれを有効成分とする医薬
IL32647A (en) Alkoxyalkanoyl-sulfonamides and their preparation