MXPA06007077A - Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos con la formula (I): (ver formula (I)) o a una sal de estos aceptable desde un punto de vista farmaceutico en donde R1 se selecciona del grupo que consiste el alquilo de (C1-C6), - (CR3R4)tcicloalquilo de (C3-C12), - (CR3R4)tarilo de (C6-C12), y heterocicliclo - (CR3R4)t de 4-10 miembros; b y k se seleccionan cada uno de manera independiente de 1 y 2; j se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2; t, u, p,q, y v se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, y 5; T es un heterociclilo de 6-10 miembros que contiene por lo menos un atomo de nitrogeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C6), - (CR3R)tcicloalquilo de (C3-C12), - (CR3R4)tarilo de (C6-C12), y heterocicliclo - (CR3R4)t de 4-10 miembros; cada R3 y R4 se selecciona de manera independiente de H y alquilo de (C1-C6), los atomos de carbono de T, R1, R2, R3 y R4 pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos por 14 a 5 grupos R5; R5 se define en las reivindicaciones; los compuestos de la presente invencion son inhibidores de 11 (-hsd-1, y por lo tanto, se cree que son utiles en el tratamiento de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresion, hipertension, y enfermedades metabolicas.

Description

DERIVADOS DE BENCENOSULFONILAMINO-PIRlDlN-2-ILO Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE 11-BETA- HIDROXI ESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO 1 PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y OBESIDAD Esta solicitud reclama la utilidad de la Solicitud de E.U.A. Número de Serie 60/531 ,186 presentada el 19 de Diciembre, 2003 y la Solicitud de E.U.A. Número de Serie 60/556,921 presentada el 26 de marzo, 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos nuevos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como a la utilización de los compuestos en medicina y para la preparación de un medicamento que actúa en la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11-ß-hsd-1 ) humana.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe desde hace más de 50 años que los glucocorticoides tienen un papel importante en la diabetes. Por ejemplo, la eliminación de la glándula pituitaria o adrenal de un animal diabético alivia los síntomas más graves de la diabetes y disminuye la concentración de la glucosa en la sangre (Long, C. D. y F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). De manera adicional, también está demostrado que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el hígado. Está comprobado el papel de 11-ß-hsd-1 como un regulador importante de los efectos locales de los glucocorticoides y, por lo tanto, de la producción hepática de glucosa (véase, por ejemplo, Jamieson, et al. (2000) J.
Endocrinol. 165: p. 685-692). La sensibilidad hepática a la insulina mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de 11-ß-hsd-1 no específico carbenoxolona (Waiker, B. R., et al. (1995) J. Clin. Endocrinol.
Metab. 80: 3155-3159). Es más, el mecanismo esperado se ha establecido gracias a diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de glucosa estaban disminuidas, es decir, la enzima limitante de la velocidad en gluconeogénesis, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) que catalizan la última etapa común de la gluconeogénesis y la glicogenolisis. Finalmente, el nivel de glucosa en sangre y la producción hepática de glucosa disminuyeron en ratones que tenían el gen de 11-ß-hsd-1 anulado. Los datos obtenidos de este modelo también confirman que la inhibición de 11-ß-hsd-1 no producirá hipoglucemia, como se ha predicho, debido a que los niveles básales de PEPCK y de G6Pasa están regulados independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y., et al., (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929). La obesidad abdominal está asociada muy de cerca con la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y con otros factores del denominado Síndrome Metabólico (por ejemplo, presión sanguínea elevada, niveles disminuidos de HDL y niveles incrementados de VLDL) (Montague y O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). La obesidad es un factor importante del Síndrome Metabólico así como de la mayoría (>80%) de los diabéticos tipo 2, y la grasa omental parece tener una gran importancia. Se ha visto que la inhibición de la enzima en preadipocitos (células estromales) disminuye la velocidad de diferenciación en adipocitos. Esto parece resultar en una expansión disminuida (posible reducción) del depósito de grasa omental, es decir, obesidad central reducida (Bujalska, I. J., S. Kumar, y P. M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213). Los compuestos de la presente ¡nvención son inhibidores de 11-ß-hsd-1 , y, por lo tanto, se piensa que son útiles en el tratamiento de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión, hipertensión, y enfermedades metabólicas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (l): SO. ? ! R2 (I) en el que: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (C-pCß), - (CR3R4)tcicloalquilo(C3-C12), -(CR3R4)tarilo (C6-C?2), y un heterociclo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; b y k se seleccionan cada uno de manera independiente de 1 y 2; j se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 , y 2; t, u, p, q, y v se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3, 4, y 5; T es un heterociclilo de 6-10 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C?-C6), -(CR3R4)tcicloalquilo(C3-C12), -(C3R4)tarilo (C6-C12), y un heterociclo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; R3 y R4 se seleccionan cada uno, de manera independiente de H y alquilo de (C C6); los átomos de carbono de T, R1, R2, R3 y R4 pueden estar cada uno sustituidos, de manera opcional, con 1 a 5 grupos R5; cada grupo R5 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi de (C-?-C6), alquilo de (C?-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(C=0)R6, -(C=0)-0-R6, -0-(C=0)-R7, -0-(C=0)-NR7,- NR8(C=0)-R9, -(C=0)-NR8R9, -N8R9, -NR8OR9, -S(0)kNR8R9, -S(0)jalquilo (d- C6), -0-S02-R9, -NR8-S(0)k-R9, -(CR10R11)v(arilo C6-C12), heterociclilo - (CR10R11)V de 4-10 miembros; -(CR10R11)q(C=O)(CR10R11)varilo (C6-C12), heterociclilo-CR10R11)q(C=O)(CR10R11)v de 4-10 miembros, (CR10R11)vO(CR10R11)qarilo (C6-C12), heterociclilo -(CR10R11)vO(CR10R11)q de 4-10 miembros, -(CR10R11)qS(O)j(CR10R11)varilo (C6-C?2), y heterociclilo -(CR10R11)qS(O)j(CR10R11)v de 4-10 miembros; cualquier 1 ó 2 átomos de carbono de cualquier heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R6 anteriores está sustituido, de manera opcional, con un oxo (=0); cualquier átomo de carbono de cualquier alquilo de (C-?-C6), de cualquier arilo de (C6-C?2) y de cualquier heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R5 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluorometoxi, azido, -OR12, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R13' -0-(C=0)-R13, -NR13(C=0)-R14, -(C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(CR16R17)uarilo (C6-C12), y heterociclilo -(CR16R17)U de 4-10 miembros; cada grupo R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, y R17 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6), -(C=0)N-alquilo (C C6), -(CR18R19)parilo (C6-C12), y un heterociclilo -(CR18R19)P de 4-10 miembros; cualquier 1 ó 2 átomos de carbono del heterociclilo de 4-10 miembros de cada uno de los mencionados grupos R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, y R17 está sustituido, de manera opcional, con un oxo (=0); cualquier átomo de carbono de cualquier alquilo de (CrC6), de cualquier arilo de (C6-C-|2), y de cualquier heterociclo de 4-10 miembros de los grupos R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, alquilo de (CrC6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), hidroxi, y alcoxi de (C C6); cada grupo R18, R19, R20, R21 y R22 se selecciona, de manera independiente, de H y alquilo de (CrC6); y en el que cualquiera de los sustituyentes mencionados más arriba que comprenden un grupo -CH3 (metilo), -CH2 (metileno), o -CH (metino) que no está unido a un grupo halo, -SO o -S02 o a un átomo de N, O o S presenta, de manera opcional, en dicho grupo un sustituyente seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6), -NH2, -NH(C C6)(alquilo) y -N((C C6)(alquilo))2; o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que b es 2. En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que T es un heterociclo de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que el mencionado heterociclilo T de 6-10 miembros se selecciona del grupo que consiste en En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en el que T es Á?" A En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto d? acuerdo con la fórmula (I), en el que T es En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que T es En otra modalidad, la ¡nvención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que cada R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, benzotiofenilo, y naftilo y pueden estar sustituidos de manera opcional con 1 a 5 grupos R6; donde: cada grupo R6 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, -CF3, hidroxi, alcoxi de (C?-C6), alquilo de (C?-C6), alquenilo de (C2-C6), un heterociclilo -(CR10 R11)p de 4-10 miembros, - (C=0)-R6, -(C=0)-0-R6, -O-(C=0)-R7, -NR8(C=0)-R9, -(C=0)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9 , -(CR10R11)-O-(CR10R11)par¡lo(C6-C12), y un heterociclilo -(CR10R11)P- O-(CR10R11)p de 4-10 miembros. La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II): en el que: R1 es alquilo de (C C6), -(CR7R8)tcicloalqu¡lo(C3-C10), - (CR7R8)tar¡lo(C6-C?o), o un heterociclilo -(CR7R8)t de 4-10 miembros; b y k se seleccionan cada uno de manera independiente de 1 y 2; n y j se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en 0, 1 , y 2; t, u, p, q y v se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3, 4, y 5; T es un heterociclilo de 6-10 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; W se selecciona del grupo que consiste en: ; alquilo de (C-|C6) y un heterociclilo de 5 miembros; cada uno de R2, R3, y R4 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), -(CR7R8)tcicloalquilo de (C3-C-,0), -(CR7R8)tarilo (C6-C 0), y un heterociclilo (CR7R8)t de 4-10 miembros; cada uno de R2 y R3 pueden, de manera opcional, tomarse junto al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4-10 miembros; cada uno de R5 y R6, se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de (C C6), -(CR7R8)tcicloaIquilo (C3-C10), -(CR7R8)tarilo (C6-C10), y un heterociclilo -(CR7R8)t de 4-10 miembros; o R5 y R6 pueden, de manera opcional, tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo de (C3-C6) o un heterociclilo de 3-7 miembros; cada uno de R7 y R8 se seleccionan, de manera independiente, de H y alquilo de (CrC6); los átomos de carbono de T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y del mencionado heterociclilo de 5 miembros W están sustituidos, de manera opcional, con 1 a 5 grupos R9; cada grupo R9 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi de (CrC6), alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(C=0)R10, -(C=0)-0-R11, -0-(C=0)-R11, -NR11(C=0)-R12, -(C=0)-NR11R12, -NR11R12, -NR11OR12, -S(0)kNR11R12, -S(0)jalquilo (C Ce), -O-S02-R10, -NR11-S(0)k-R12, -(CR 3R14)v(arilo C6-C10), heterociclilo -(CR13R14)V de 4-10 miembros; -(CR13R14)q(C=0)(CR13R14)varilo (C6-C10), heterociclilo (CR13R14)q(C=0) (CR13R14)V de 4-10 miembros, -(CR13R14)vO(CR13R14)qarilo (C6-C?o), heterociclllo (CR13R14)vO(CR13R14)q de 4-10 miembros, -(CR 3R14)qS(0)j(CR13R 4)var¡lo (C6-C?0), y heterociclilo (CR13R14)qS(0)j(CR13R14)v de 4-10 miembros; cualquier 1 ó 2 átomos de carbono de cualquier heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R9 anteriores está sustituido, de manera opcional, con un oxo (=0); cualquier átomo de carbono de cualquier alquilo de (CrC6), de cualquier arilo de (C6-C?0) y de cualquier heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R9 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluorometoxi, azido, -OR15, -(C=0)- R15, -(C=0)-0-R15' -0-(C=0)-R15, -NR15(C=0)-R16, -(C=0)-NR15R16, -NR15R16, -NR15OR16, alquilo de (C?-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(CR17R18)uarilo (C6-C10), y heterociclilo -(CR17R18)U de 4-10 miembros; cada grupo R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, y R18 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de (C?-C6), -(CR19R20)parllo (Cß-C10), y un heterociclilo -(CR19R20)P de 4-10 miembros; cualquier 1 ó 2 átomos de carbono del heterociclilo de 4-10 miembros de cada uno de los mencionados grupos R10, R11, R12, R13, R14, R 5, R16, R17, y R18 está sustituido, de manera opcional, con un oxo (=0); cualquier átomo de carbono de cualquier alquilo de (CrC6), de cualquier arilo de (C6-C?0), y de cualquier heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R10, R11, R12, R13, R 4, R15, R16, R17, y R18 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -NR2 R22, -CF3, - CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, alquilo de (CrCß), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), hidroxi, y alcoxi de (CrCß); cada grupo R19, R20, R21, y R22 se selecciona, de manera independiente, de H y alquilo de (CrCß); y en el que cualquiera de los sustltuyentes mencionados más arriba que comprenden un grupo -CH3 (metilo), -CH2 (metileno), o -CH (metino) que no está unido a un grupo halo, -SO o -S02 o a un átomo de N, O o S presenta en dicho grupo, de manera opcional e independiente, un sustituyente hidroxi, halo, alquilo de (CrC6), aicoxi de (CrC6), amino, -NH(alquilo) (C C6) o -N(alquilo) (CrC6)-alquilo (C C6); o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que W es En otra modalidad, la ¡nvención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que W es En otra modalidad más, la ¡nvención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que W es un heterociclilo de 5 miembros. En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que el mencionado heterociclilo de 5 miembros se selecciona del grupo que consiste en oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, y oxadiazolilo. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que b es 2. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que T es un heterociclilo de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que el mencionado heterociclilo de 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que T es En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que cada R es un fenilo o naftilo sustituido con 1 a 5 grupos R9;donde: cada R9 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, -CF3, hidroxi, alcoxi de (CrC6), alquilo de (CrC6), alquenilo de (C2-C6), -(C=0)-R10, -(C=0)-0-R11, -0-(C=0)-R11, -NR11(C=0)- R12, -(C=0)-NR11R12, -NR11R12, y -NR11OR12. En una modalidad, la ¡nvención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que R2 y R3 se seleccionan cada uno, de manera independiente, de H y alquilo de (CrC6); donde: el mencionado alquilo de (CrC6) está sustituido, de manera opcional, por alquenilo de (C2-C6), o -(CR7R8)tcicloalquilo (C3-C?o). En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que R2 y R3 se toman junto al nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4-10 miembros. En otra modalidad más, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que el mencionado heterociclilo de 4-10 miembros se selecciona del grupo que consiste en: En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que R2 es alquilo de (CrC6). En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), en el que n es 0 y al menos uno de R5 y R6 es H. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: o a una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Una modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II), o de una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico. En otra modalidad más, la invención se refiere a un método para tratar una condición que está mediada por la modulación de 11-ß-hsd-1 , método que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II), o de una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico. En otra modalidad más, la invención se refiere a un método para tratar diabetes, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, tuberculosis, aterosclerosis, demencia, depresión, enfermedades víricas, trastornos inflamatorios, o enfermedades en las que el hígado es un órgano objetivo, método que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II), o de una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
Definiciones Tal y como se utiliza en la presente, los términos "que comprende" y "que incluye" se utilizan en su sentido más abierto y no limitante.
El término "alquilo", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen porciones lineales o ramificadas. El término "alquenilo", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye porciones alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono donde alquilo es como se ha definido más arriba y que incluye isómeros E y Z de la mencionada porción alquenilo. El término "alquinilo", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye porciones alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono donde alquilo es como se ha definido más arriba. El término "alcoxi", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye grupos O-alquilo donde alquilo es como se ha definido más arriba. El término "amino", tal y como se utiliza en la presente, pretende incluir el radical -NH2, y cualquier sustitución del átomo de N. El término "halógeno" y "halo", tal y como se utiliza en la presente, representa, cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "trifluorometilo", tal y como se utiliza en la presente, pretende representar un grupo -CF3. El término "trifluorometoxi", tal y como se utiliza en la presente, pretende representar un grupo -OCF3.
El término "ciano", tal y como se utiliza en la presente, pretende representar un grupo -CN. El término "OMs", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar, a no ser que se indique otra cosa, metanosulfonato. El término "Me", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar metilo. El término "MeOH", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar metanol. El término "Et", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar etilo. El término "Et20", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar dietiléter. El término "EtOH", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar etanol. El término "EtaN", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar trietilamina. El término "EtOAc", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, es acetato de etilo. El término "AIMe2CI", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar cloruro de dimetil aluminio. El término "Ac", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar acetilo.
El término "TFA", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar ácido trifluoroacético. El término "TEA", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar trietanolamina. El término "HATU", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar hexafluorofosfato de N,N,N',N'- tetrametiluronio. El término "THF", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar tetrahidrofurano. El término "TIOH", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar hidróxido de talio (I). El término "TIOEt", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar etóxido de talio (I). El término "PCy3", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar triciclohexilfosfina. El término "Pd2(dba)3", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0). El término "Pd(OAc)2", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se Indique otra cosa, pretende significar acetato de paladio(ll). El término "Pd(PPh3)2CI2", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar d¡clorobis(trifenilfosfina)paladio(ll).
El término "Pd(PPh3)4", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar tetraquis(trifen¡lfosfina)paladio(0). El término "Pd(dppf)CI2", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(ll), formando complejo con diclorometano (1 :1 ). El término "G6P", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar glucosa-6-fosfato. El término "NIDDM", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar diabetes mellitus no dependiente de insulina. El término "NADPH", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida. El término "CDCI3 o CLOROFORMO-D", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar cloroformo deuterado. El término "CD3OD", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar metanol deuterado. El término "CD3CN", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar acetonitrilo deuterado. El término "DEAD", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar dietilazocarboxilato.
El término "TsCH2NC", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar isocianuro de tosilmetilo. El término "CIS03H", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar ácido clorosulfónico. El término "DMSO-d6 o DMSO-D6", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar dimetiisulfóxido deuterado. El término "DME", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar 1 ,2-dimetoxietano. El término "DMF", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar /V,?/-dimetilformamida. El término "DMSO", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar, a no ser que se indique otra cosa, dimetiisulfóxido. El término "DI", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar desionizado. El término "KOAc", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar acetato de potasio. El término "puro", tal y como se utiliza en la presente, pretende representar ausencia de solvente. El término "mmol", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar milimol. El término "equiv", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar equivalente.
El término "ml", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar mililitro. El termino "U", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar unidades. El término "mm", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar milímetro. El término "g", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar gramo. El término "kg", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar kilogramo. El término "h", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar hora. El término "min", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar minuto. El término "µl", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar microlitro. El término "µM", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar micromolar. El término "µm", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar micrómetro. El término "M", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar molar.
El término "N", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar normal. El término "nm", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar nanómetro. El término "nM", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar nanomolar. El término "amu", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar unidad de masa atómica. El término "°C", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar grados centígrados. El término "m/z", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar, a no ser que se indique otra cosa, relación masa/carga. El término "p/p", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar peso/peso. El término "v/v", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar volumen/volumen. El término "ml/min", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar mililitros/minuto. El término "UV", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar ultravioleta. El término "APCI-MS", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar espectroscopia de masas por ionización química a presión atmosférica.
El término "HPLC", tal y cómo se utiliza en la presente, pretende significar cromatografía líquida de alta resolución. El término "LC", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar cromatografía líquida. El término "LCMS", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar cromatografía liquida-espectroscopia de masas. El término "SFC", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar cromatografía de fluidos supercríticos. El término "sat", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar saturado. El término "aq", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar acuoso. El término "ELSD", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar detección de dispersión de luz evaporativa. El término "MS", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar espectroscopia de masas. El término "HRMS (ESI)", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar espectrometría de masas de alta resolución (ionización por electropulverización). El término "Anal.", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar analítico. El término "Caled", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar calculado.
El término "NE", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar no ensayado. El término "NA", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar no ensayado. El término "RT", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar temperatura ambiente. El término "Mét", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar Método. El término "Celite®", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar un agente de filtro de diatomita sólida blanca disponible comerciaimente a partir de World Minerals ubicado en Los Angeles, California, E.U.A. El término "Ej.", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, pretende significar ejemplo. Los términos como -(CR3R4)t o -(CR10R11)V, por ejemplo, se utilizan, R3, R4, R10 y R11 pueden variar con cada iteración de t o v por encima de 1. Por ejemplo, cuando t o v es 2, los términos -(CR3R4)V o -(CR10R11)t pueden ser ¡guales a -CH2CH2-, o -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- o a cualquier número de porciones similares que estén dentro del alcance de las definiciones de R3, R4, R10 y R11. El término "K¡", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar valores de la constante de inhibición de la enzima.
El término "K¡" ap, tal y como se utiliza en la presente, pretende significar K¡ aparente. El término "Cl50", tal y como se utiliza en la presente, pretende significar las concentraciones requeridas para al menos el 50% de inhibición de la enzima. El término "sustituido", significa que el grupo o porción especificado presenta uno o más sustituyentes. El término "sin sustituir", significa que el grupo especificado no presenta sustituyentes. El término "sustituido de manera opcional" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. De acuerdo con las normas, en algunas fórmulas estructurales en la presente, los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se representan de manera explícita, por ejemplo, representa un grupo metilo, \ representa un grupo etilo, representa un grupo ciclopentilo, etc. El término "cicloalquilo", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a un hidrocarburo no aromático, saturado o saturado parcialmente, monocíclico o fusionado, espiro o no fusionado bicíclico o tricíclico referido en la presente que contiene un total de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente anillos de 5-8 átomos de carbono. Los cicloalquilos ejemplares incluyen anillos que tienen de 3-10 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y adamantilo. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilos se derivan a partir de, pero no están limitados a, los siguientes: El término "arilo", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico que se deriva a partir de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo. El término "heterociclilo de 3-7 miembros", "heterociclilo de 6-10 miembros", o "heterociclilo de 4-10 miembros", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene 3-7, 6-10, ó 4-10 átomos, respectivamente, en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo fusionados con benceno. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es aziridina, un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado a partir de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un anillo de 7 miembros es azepinilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H- piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos listados más arriba, pueden estar unidos a C o N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol- 3-ilo (unido a C). Es más, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1- ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). El heterociclo de 4-7 miembros puede estar sustituido, de manera opcional, en cualquier átomo de carbono, azufre o nitrógeno del anillo con uno a dos oxo, por anillo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con porciones oxo es 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo. Otros ejemplos ilustrativos de heterocíclicos de 4-10 miembros se derivan de, pero no están limitados a, los siguientes: A no ser que se indique otra cosa, el término "oxo" se refiere a =O.
Se pretende que un "solvato" signifique una forma de solvato de un compuesto específico, aceptable desde un punto de vista farmacéutico, que retiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetiisulfóxido), acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. La frase "sal(es) aceptable(s) desde un punto de vista farmacéutico", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II). Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos compuestos básicos de fórmula (I) o fórmula (II) son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones aceptables desde un punto de vista farmacológico, como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etiisuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil arsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y valerato. El término "enfermedades en las que el hígado es un órgano objetivo", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, indica diabetes, hepatitis, cáncer de hígado, fibrosis hepática, y malaria. El término "Síndrome metabólico", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, significa psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas, galactosemia, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, fenilcetonuria, hipersarcosinemia, uraciluria de timina, sulfinuria, acidemia isovalérica, saccharopinuria, aciduria 4-hidroxibutírica, deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y deficiencia en piruvato deshidrogenasa. El término "tratar", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición al que se aplica este término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", tal y como se utiliza en la presente, a no ser que se indique otra cosa, se refiere al acto de "tratar" como se ha definido "tratar" inmediatamente más arriba. El término "modular" o "que modula", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a la capacidad de un modulador de un miembro de la superfamilia de esteroides/tiroideos, o bien directamente (mediante unión al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor de un ligando o un inductor que estimula la producción de un ligando a partir de un precursor) para inducir la expresión del gen o genes cuya expresión está bajo el control de hormonas, o reprimir la expresión del gen o genes que están bajo dicho control. El término "obesidad" u "obeso", tal y como se utiliza en la presente, se refiere, de manera general, a individuos que se encuentran al menos aproximadamente un 20-30% por encima del peso medio para su edad, sexo y altura. Técnicamente, "obeso" se define, para hombres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor de 27.8 kg/m2, y para mujeres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor de 27.3 kg/m2. Aquellas personas especializadas en la técnica reconocerán fácilmente que el método de la invención no se limita a aquellos que cumplen con los criterios anteriores. De hecho, el método de la invención puede practicarse ventajosamente por individuos que no cumplen estos criterios tradicionales, por ejemplo, por aquellos que son propensos a la obesidad. El término "trastornos inflamatorios", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a trastornos como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artirtis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibromialgia, y caquexia. La frase "cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad de medicamento o de agente farmacéutico que incita la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o ser humano que pretende el investigador, veterinario, médico u otro. La frase "cantidad eficaz para disminuir los niveles de glucosa en sangre", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a los niveles del compuesto suficientes para proporcionar unas concentraciones circulantes lo suficientemente altas como para conseguir el efecto deseado. Dicha concentración está típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 nM a 2µM; siendo preferidas las concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nM a 500 nM. Como se ha mencionado previamente, como la actividad de los compuestos diferentes que se encuentran dentro de la definición de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha descrito más arriba puede variar considerablemente, y como los sujetos individuales pueden presentar una variación amplia en la gravedad de los síntomas, es decisión del médico determinar la respuesta del sujeto al tratamiento y variar, de acuerdo con esto, la dosificación. La frase "resistencia a la insulina", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la sensibilidad reducida a las acciones de la insulina del cuerpo o de los tejidos individuales, como tejido de músculo esquelético, tejido de miocardio, tejido adiposo o tejido hepático. La resistencia a la insulina se produce en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. La frase "síndrome de resistencia a la insulina", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, (NIDDM), hipertensión arterial, obesidad central (visceral), y dislipidemia. Determinados compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II), y las mezclas de éstos, se considera que están en el alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II), la invención incluye la utilización de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, o mezclas de éstos. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere a la utilización de todos estos tautómeros y de mezclas de éstos. Determinados grupos funcionales que están contenidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse por grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen unos requerimientos espaciales o electrónicos similares a los del grupo parental, pero que presentan unas propiedades físico-químicas u otras propiedades diferentes o mejoradas. Los ejemplos adecuados son conocidos para las personas especializadas en el campo, e incluyen, pero no están limitados a, los restos descritos en Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 y en las referencias citadas en ese trabajo. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos descritos en la fórmula (I) o la fórmula (II), excepto en que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o un número másico distinto de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales o solvatos de dichos compuestos aceptables desde un punto de vista farmacéutico que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos se encuentran en el alcance de esta invención. Determinados compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de medicamentos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y con carbono-14, es decir, 14C son particularmente preferidos por ser fáciles de preparar y de detectar. Es más, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, una vida media incrementada in vivo o unos requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) de esta invención marcados isotópicamente pueden prepararse, de manera general, llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que aparecen más abajo, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente que se obtiene fácilmente por un reactivo sin marcar isotópicamente. Otros aspectos, ventajas, y características de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Y MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Los Esquemas siguientes de las reacciones ilustran la preparación de los compuestos de la presente ¡nvención. A no ser que se indique otra cosa, en los esquemas de las reacciones y en la discusión que sigue, R1 - R22, T, y W son como se han definido más arriba.
ESQUEMA 1 la ib En referencia al esquema 1 que aparece más arriba, el compuesto de fórmula la puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula le, en el que el grupo C02R23 es un grupo éster como éster metílico (CO2-CH3) o éster etílico (C02-CH2CH3) con amidas de aluminio (Me2AI-NR2R3) o (MeAI(CI)-NR2R3) en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tolueno) ventajosamente, desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, típicamente de aproximadamente 20 grados centígrados hasta aproximadamente 100 grados centígrados. El compuesto de fórmula la también puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula le, en el que el grupo C0 R23 es un ácido carboxílico (C02H) con una amina de fórmula HNR2R3 utilizando química de acoplamiento de amidas estándar. Los compuestos de fórmula le puede preparase mediante la reacción de un compuesto de fórmula lia, en el que el grupo C02R23 es un grupo éster como éster metílico (C02-CH3) o éster etílico (C02-CH2CH3), con un R1-haluro de sulfonilo o R1-haluro de sulfinilo. De manera alternativa, el compuesto de fórmula la puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula Id con un R1-haluro de sulfonilo o R1-haluro de sulfinilo. Los compuestos de fórmula Id pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula lia, en el que el grupo C02R23 es un grupo éster como éster metílico (C02-CH3) o éster etílico (C02-CH2CH3), con amidas de aluminio (Me2AI-NR2R3) o (MeAI(CI)-NR2R3) en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tolueno) a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, típicamente de aproximadamente 20 grados centígrados hasta aproximadamente 100 grados centígrados. El compuesto de fórmula Ib puede obtenerse por ciclodeshidratación de la amida adecuada la.
ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 A2 A3 En referencia al esquema 2 que aparece más arriba, el compuesto de fórmula A puede prepararse mediante la reacción de B con R1-haluro de sulfonilo, R1-haluro de sulfinilo, o R1-sulfinato en presencia de una base como una amina. Las bases adecuadas incluyen piridina, trietilamina, y diisoproplletilamina. Los solventes adecuados incluyen piridina, diclorometano, o THF. La reacción mencionada anteriormente puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o calentarse durante un periodo de tiempo apropiado, como de 2 a 16 horas, dependiendo del sistema solvente utilizado. Después de que la reacción de haya completado de manera sustancial, la base puede eliminarse en vacío y el residuo resultante pede purificarse utilizando técnicas de purificación convencionales. En referencia al esquema 3, se muestra un método de síntesis alternativo para los compuestos en los que R1 es un sistema de anillo no fusionado de más de un anillo de un arilo o un heterociclo. El compuesto de fórmula A3, puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio de A2 en el que X es un halo o trifluorometilsulfonilo con un reactivo Y-N en el que Y es arilo o heterociclo, N es ácido borónico, éster boronato, estanano, o cincato. Las fuentes adecuadas de paladio para esta reacción incluyen Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2CI2 o Pd(OAc)2. También pueden añadirse llgandos como difenilfosfinoetano, difenilfosfinoferroceno, o trifenilfosfina. Los solventes adecuados para la reacción de acoplamiento catalizada por paladio incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano, o tolueno. La reacción mencionada anteriormente puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C con o sin calentamiento con microondas durante un periodo de tiempo de aproximadamente 15 min a aproximadamente 16 horas. Para los acoplamientos en los que se utiliza ácidos borónicos, pueden añadirse aditivos básicos como Na2C03, Cs2C03, TIOH, TIOEt. Cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula la, Ib, le, Id, lia, A, B, A2, y A3 puede convertirse en otro compuesto análogo mediante manipulaciones químicas estándar. Todos los materiales de partida, reactivos, y solventes, están disponibles comerciaimente y son conocidos para las personas especializadas en el campo, a no ser que se afirme otra cosa. Estas manipulaciones químicas son conocidas para aquellos especializados en el campo e incluyen (a) eliminación de un grupo protector mediante los métodos descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991 ; (b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc) con una amina, tiol o alcohol primario o secundario, para formar una amina, tioéter o éter secundario o terciario, respectivamente; (c) tratamiento de las aminas primarias o secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), alquil/aril cloroformato o cloruro de sulfonilo para proporcionar la urea, amida, carbamato o sulfonamida correspondiente; (d) aminación reductora de una amina primaria o secundaria utilizando un aldehido. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos para aquellos especializados en el campo, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente apropiado (por ejemplo, alcohol), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, por hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, que incluyen las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros, se consideran parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser aceptables desde un punto de vista farmacéutico para administrarse a animales, en la práctica es habitualmente deseable aislar inicialmente el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) a partir de la mezcla de reacción como una sal no aceptable desde un punto de vista farmacéutico y después convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta base libre en una sal de adición de ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad equivalente, de manera sustancial, del ácido mineral u orgánico elegido en un medio de solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) que son de naturaleza acida son capaces de formar sales básicas con varios cationes aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula (I) o fórmula (II). Dichas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas que se derivan a partir de cationes aceptables desde un punto de vista farmacológico como sodio, potasio, calcio, y magnesio, etc.
Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes aceptables desde un punto de vista farmacológico deseados, y después mediante la evaporación de la solución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. De manera alternativa, también pueden prepararse mediante la mezcla de disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y del alcóxido del metal alcalino deseado, y después mediante la evaporación de la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En los dos casos, se utilizan preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que la reacción se completa y unos rendimientos máximos del producto final deseado. Los compuestos de la presente invención pueden ser moduladores de 11-ß-hsd-1. Los compuestos de la presente invención pueden modular procesos mediados por 11-ß-hsd-1 , que se refieren a procesos biológicos, fisiológicos, endocrinos, y a otros procesos corporales que están mediados por un receptor o por una combinación de receptores que responden a los inhibidores de 11-ß-hsd-1 descritos en la presente memoria (por ejemplo, diabetes, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones de la diabetes (por ejemplo, retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas y enfermedades de las arterias coronarias y semejantes), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, cardiopatía isquémica y semejantes), daño celular (por ejemplo), daño cerebral inducido por apoplejías y similares), inducido por aterosclerosis o cardiopatía isquémica, gota, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artrosteitis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, alergosis, asma, úlcera Gl, caquexia, enfermedades autoinmunes, pancreatitis y semejantes), cáncer, osteoporosis y cataratas. La modulación de dichos procesos puede conseguirse ¡n vitro o in vivo. La modulación in vivo puede llevarse a cabo en un amplio rango de sujetos como, por ejemplo, en seres humanos, roedores, ovejas, cerdos, vacas, y semejantes. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden utilizarse en muchas indicaciones que implican modulaciones de la enzima 11-ß-hsd-1. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse frente a la demencia (véase WO97/07789), osteoporosis (véase Canalis E 1996, "Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81 , 3441-3447) y también pueden utilizarse en trastornos del sistema inmune (véase Franchimont, et. al, "Inhibition of Th1 Immune Response by Glucocorticoids: Dexamethasone Selectively Inhibits IL- 12-induced Stat 4 Phosphorylation in T Lymphocytes", The Journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), páginas 1768-74) y también en las indicaciones listadas más arriba. La inhibición de 11-ß-hsd-1 en células ß pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B., et al. (2000) J. Biol. Chem. Nov. 10, 2000; 275(45): 34841-4). Previamente se sabía que los glucocorticoides reducen la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11 : 555-560). Por lo tanto, es predecible que la inhibición de 11-ß-hsd-1 proporcione otros efectos beneficiosos en el tratamiento de la diabetes, además de los efectos en el hígado y en la grasa. Los datos recientes sugieren que los niveles de los receptores objetivo para los glucocorticoides y las enzimas 11-ß-hsd-1 determinan la susceptibilidad a glaucoma (Stokes, J., et al., (2000) Invest. Ophtalmol. 41 : 1629-1638). Es más, la inhibición de 11-ß-hsd-1 se ha presentado recientemente como una nueva aproximación para disminuir la presión intraocular (Waiker E. A., et al, póster P3-698 en el Endocrine society meeting, Jun. 12-15, 1999, San Diego). Se mostró que la ingesta de carbenoxolona, un inhibidor de 11-ß-hsd-1 no específico, reduce la presión intraocular un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de 11-ß-hsd-1 está confinada en las células básales del epitelio corneal y del epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de la producción acuosa), en el músculo ciliar y en los músculos esfínter y dilatador del iris. Por el contrario, la isoenzima distante 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 se expresa mucho en el epitelio ciliar no pigmentado y en el endotelio de la córnea. Ninguna de las dos enzimas se encuentra en la malla trabecular, el sitio de drenaje. Por lo tanto, se sugiere que 11-ß-hsd-1 tiene un papel en la producción acuosa, en lugar de en el drenaje, pero actualmente se desconoce si esto se produce mediante la interferencia con la activación del receptor de glucocorticoides o de mineralocorticoides, o con ambos. Los ácidos biliares inhiben la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Esto resulta en un cambio en el equilibrio global del cuerpo a favor del cortisol sobre la cortisona, como se muestra mediante el estudio de la proporción de los metabolitos urinarios (Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey B M, Frey F J. 2001. J. Clin. Invest. Nov; 108(9): 1299-305. "Reduced activity of 11 -beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Patients with Cholestasis"). Se prevé que la reducción de la actividad de 11-ß-hsd-1 en el hígado mediante un inhibidor selectivo revierta este desequilibrio, y que contrarreste los síntomas como hipertensión, mientras se espera el tratamiento quirúrgico para eliminar la obstrucción biliar. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos metabólicos asociados con una utilización de la glucosa deficiente y con resistencia a la insulina que incluyen complicaciones a largo plazo de NIDDM, como angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, y muchas otras condiciones ligadas a NIDDM, que incluyen dislipidemia, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, e hipertensión. Las definiciones breves de estas condiciones están disponibles en cualquier diccionario médico, por ejemplo, Stedman's Medical Dictionary (10a Ed.).
Ensayo El ensayo de 11ß-hsd-1 se llevó a cabo en un tampón Trietanolamina 100 mM, pH 8.0, 200 mM Na Cl, 0.02% n-dodecil ß-D-maltosido, 5% glicerol, 5 mM ß-mercaptoetanol. Una reacción típica para la determinación de los valores K¡ap se llevó a cabo a R.T. en una placa de 96 pocilios con fondo de u de Corning® y se describe como sigue: se preincuba enzima 11 ß-hsd-1 (5 nM, concentración final) en presencia del inhibidor y de NADPH (500 µM, concentración final) durante al menos 30 minutos en el tampón del ensayo. Cuando la preincubación se completó, la reacción se inició mediante la adición del sistema regenerador (2 mM Glucosa-6-Fosfato, 1 U/ml Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa, y 6mM MgCI2, todas las concentraciones mencionadas son finales en el tampón del ensayo), y de 3H-cortisona (200 nM, concentración final). Después de 60 minutos, se transfirieron 60 µl de la mezcla de ensayo a una segunda placa de 96 pocilios y se mezclaron con un volumen igual de dimetiisulfóxido para parar la reacción. Una alícuota de 15 µl de la mezcla de reacción se cargó en una columna C-18 (Polaris C-18-A, 50 x 4.6 mm, 5 µ, 180 Angstrom de Varían) conectada a un Instrumento de Cromatografía Líquida de Alta Resolución automatizado desarrollado por Cohesive Technologies, disponible comerciaimente de Franklin, Massachusetts, E.U.A., con un detector Radio- HPLC ß-RAM modelo 3 de IN/US, disponible comerciaimente de Tampa, Florida, E.U.A.. Los picos del sustrato y del producto se separaron utilizando una mezcla ¡socrática de 43:57 metanol a agua (v/v) a un caudal de 1.0 ml/min. Las velocidades iniciales de la reacción se determinaron parando la reacción a los 60 min y determinando el área de la formación del producto en ausencia y presencia de varias concentraciones de los inhibidores. Los valores K¡ap se determinaron utilizando la ecuación para los inhibidores con una unión fuerte desarrollada por Morrison, JF. (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185: 269-86). La [1 ,2-3H]-cortisona marcada radiactivamente está disponible comerciaimente de American Radiolabeled Chemicals Inc. de St. Louis, Missouri, E.U.A.. NADPH, Glucosa-6-Fosfato, y Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa se obtuvieron de Sigma®. Los valores de Kiap de los compuestos de la presente invención para la enzima 11 ß-hsd-1 pueden variar típicamente entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 µM. Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tuvieron K¡ap en al menos uno de los ensayos SPA mencionados más arriba de menos de 1 µM, preferiblemente menos de 100 nM. Determinados grupos preferidos de los compuestos presentan una selectividad diferencial respecto a las diferentes 11ß-hsd-1. Un grupo de compuestos preferidos presenta una actividad selectiva frente a 11ß-hsd-1 respecto a 11 ß-hsd-2. Otros grupo preferido de compuestos presenta una actividad selectiva frente a 11ß-hsd-2 respecto a 11 ß-hsd-1. (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185: 269-86). El porcentaje de inhibición se determinó en un tampón Trietanolamina 100 mM, pH 8.0, 200 mM NaCI, 0.02% n-dodecil ß-D-maltosido y 5 mM ß-ME. Una reacción típica se llevó a cabo en una placa de 96 pocilios con fondo de u de Corning® y se describe como sigue: se preincuba enzima 11ß-hsd-1 (5 nM, concentración final) en presencia del inhibidor y de NADPH (500 µM, concentración final) durante al menos 30 minutos en el tampón del ensayo. Cuando la preincubación se completó, la reacción se inició mediante la adición del sistema regenerador (2 mM Glucosa-6-Fosfato, 1 U/ml Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa, y 6mM MgCl2, todas las concentraciones mencionadas son finales en el tampón del ensayo), y de 3H-cortisona (200 nM, concentración final). Después de 60 minutos, se transfirieron 60 µl de la mezcla de ensayo a una segunda placa de 96 pocilios y se mezclaron con un volumen igual de dimetiisulfóxido para parar la reacción. Una alícuota de 15 µl de la mezcla de reacción se cargó en una columna C-18 (Polaris C-18-A, 50 x 4.6 mm, 5 µ, 180 Angstrom de Varían) conectada a un instrumento de Cromatografía Líquida de Alta Resolución automatizado desarrollado por Cohesive Technologies, disponible comerciaimente de Franklin, Massachusetts, E.U.A., con un detector Radio-HPLC ß-RAM modelo 3 de IN/US, disponible comerciaimente de Tampa, Florida, E.U.A.. Los picos del sustrato y del producto se separaron utilizando una mezcla ¡socrática de 43:57 metanol a agua (v/v) a un caudal de 1.0 ml/min. El porcentaje de inhibición se calculó en base a la ecuación siguiente: (100 - (área del pico del 3H-Cortisol con inhibidor/área del pico del 3Hcortisol sin inhibidor) x 100). Determinados grupos de compuestos presentan una selectividad diferencial frente a las diferentes enzimas 11-ß- hsd. Un grupo de compuestos presenta una actividad selectiva frente a la enzima 11-ß-hsd-1 respecto a la enzima 11-ß-hsd-2. Mientras, otro grupo de compuestos presenta una actividad selectiva frente a las enzimas 11-ß-hsd-2 respecto a las enzimas 11-ß-hsd-1. [1 ,2-3H]-cortisona está disponible comerciaimente de American Radiolabeled Chemicals Inc. de St. Louis, Missouri, E.U.A.. NADPH, Glucosa-6-Fosfato, y Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa se obtuvieron de Sigma®.
Composiciones/formulaciones farmacéuticas, dosificación y modos de administración Los métodos para preparar diferentes composiciones farmacéuticas con una cantidad específica del compuesto activo son conocidos, o resultaran aparentes, para aquellos especializados en el campo. Además, aquellos especializados en el campo están familiarizados con las técnicas de formulación y de administración. Estos temas se discutirán, por ejemplo, en Goodman y Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics. edición actual, Pergamon Press; y en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición actual, Mack Publishing, Co., Easton, PA. Estas técnicas pueden emplearse en aspectos y modalidades apropiadas de los métodos y composiciones descritos en la presente memoria. Los ejemplos siguientes se proporcionan con propósitos ilustrativos solamente y no se pretende que sirvan como limitaciones de la presente ¡nvención. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden proporcionarse en formulaciones tópicas, orales y parenterales adecuadas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por 11 ß-hsd-1. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente como comprimidos o cápsulas, como suspensiones aceitosas o acuosas, pomadas, pastillas, polvos, granulos, emulsiones, jarabes o elixires. Las composiciones para utilización oral pueden incluir uno o más agentes saporíferos, edulcorantes, colorantes y conservantes con el fin de producir preparaciones farmacéuticas elegantes y con buen sabor. Los comprimidos pueden contener excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico como ayuda en la fabricación de dichos comprimidos. Como es convencional en el campo, estos comprimidos pueden estar recubiertos con un recubrimiento entérico aceptable desde un punto de vista farmacéutico, como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, con el fin de retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal para proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Las formulaciones para utilización oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolín. También pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio aceitoso, como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas normalmente contienen ingredientes activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa. Dichos excipientes pueden ser un agente de suspensión, como carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; un agente dispersante o humectante que puede ser una fosfatida natural como lectina, un producto de condensación de óxido de etileno y un ácido graso de cadena larga, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno y un alcohol alifático de cadena larga como heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno y un éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol como monooleato de polioxietilen sorbitol o de un ácido graso y de anhídridos de hexitol como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con métodos conocidos utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión que se han mencionado más arriba. La preparación inyectable estéril también puede formularse como una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para administración parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse están el agua, solución Ringers y solución de cloruro sódico isotónica. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite insípido fijado, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden utilizarse en la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) también pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del medicamento. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a aproximadamente 25 grados centígrados y líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Dichos materiales incluyen mantequilla de cacao y otros glicéridos. En el caso de las preparaciones para utilización tópica, se utilizan, por ejemplo, cremas, pomadas, disoluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) también pueden administrarse en la forma de sistemas de liberación de liposomas como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los niveles de dosificación de los compuestos de la presente invención son del orden de aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosificación preferida es entre aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, debe entenderse que el nivel de dosificación preciso para cualquier paciente en particular depende de un número de factores que incluye la actividad del compuesto particular que se administra, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular que se está sometiendo a terapia. Par amplificar la actividad terapéutica de los compuestos presentes éstos pueden administrarse junto a otros compuestos antidiabéticos orales activos como las sulfonilureas, por ejemplo, toibutamida y semejantes.
EJEMPLOS Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan más abajo ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar dichos compuestos de manera adicional. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los ejemplos y de las preparaciones siguientes. En los ejemplos siguientes las moléculas con un único centro quiral, a no ser que se especifique otra cosa, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a no ser que se especifique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros separados pueden obtenerse mediante métodos conocidos para aquellos especializados en el campo. Las estructuras de los compuestos se confirman bien mediante análisis elemental o mediante RMN, donde los picos asignados a los protones característicos del compuesto del título se presentan cuando resulta apropiado. 1H RMN desplazamientos (5H) se dan en partes por millón (ppm) y se obtienen a partir de un estándar interno. La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no deben tomarse como limitantes del alcance de la presente invención, sino que sólo deben servir de una manera ilustrativa.
Método A EJEMPLO 1 Acetato de F6-(3-Cloro-2-metH-bencenosulfonilamino)piridin-2-ip-etilo Se añadió cloruro de 3-Cloro-2-metllbencenosulfonilo (3.4 g, 15 mmoles, 1.5 equiv) en una parte a una solución de acetato de (6-amino-piridin-2-il)-etilo (Goto, J.; Sakane, K.; Nakai, Y.; Teraji, T.; Kamiya, T. J. Antibiot. 1984, 37, 532) (1.8 g, 10 mmoles, 1 equiv) en piridina (75 ml) a 24°C. Después de 16 horas, se eliminó la piridina en vacío (<1 mm Hg), y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La solución orgánica se lavó, de manera secuencial, con agua (3 x 100 ml) y con cloruro sódico acuoso saturado (100 ml). Los orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?5% metanol en diclorometano) rindió un producto (2.76 g, 75%).
Método B EJEMPLO 8 3-Cloro-2-metil-?/-í6-f2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-p¡ridin-2-ip-ben- cenosulfonamida Se añadió cloruro de dimetilaluminio (1.36 ml, 1.36 mmoles, 5.0 equiv, 1.0 M en hexanos) gota a gota a una solución enfriada en hielo de morfolina (0.119 ml, 1.36 mmoles, 5.0 equiv) en diclorometano (3 ml). La solución resultante se calentó hasta 24°C durante 1 hora antes de la adición de una solución de acetato de [6-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)piridin- 2-il]-etilo (0.100 g, 0.271 mmoles, 1 equiv) en diclorometano (2 ml). Después de 1 hora, se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (5 ml), y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante una hora adicional. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0-»10% metanol en diclorometano) rindió un sólido naranja claro (0.197 g, 96%).
Método C EJEMPLO 19 2-f6-(5-Cloro-3-metH-benzorb1tiofen-2-sulfonilamino)-piridin-2-in-N,N- dietil-acetamida Preparación de (2-(6-amino-piridin-2-il)-N, N-dietil-acetamida Se añadió cloruro de dimetilaluminio (4.3 ml, 4.3 mmoles, 5.0 equiv, solución 1.0 M en hexanos) a una solución enfriada en hielo de dietilamina (445 µl, 4.30 mmoles, 5.0 equiv) en diclorometano (4 ml). Después de 10 min, la solución se calentó hasta 24°C durante 1 h. Se añadió acetato de (6-am¡no-pir¡din-2-il)-etilo (Goto, J.; Sakane, K.; Nakai, Y.; Teraji, T.; Kamiya, T. J. Antibiot. 1984, 37, 532) (155 mg, 0.860 mmoles, 1 equiv) en diclorometano (4 ml) a 24°C. Después de 21.5 h, se añadieron de manera secuencial una solución acuosa de tartrato de potasio y sodio (20% p/p, 10 ml) y hexanos (20 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante toda la noche. Se añadió cloruro sódico acuoso saturado (30 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?4.5% metanol en diclorometano + 0.1% hidróxido amónico) proporcionó un producto (120 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.37 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.30-3.44 (m, 4 H), 1.06-1.16 (m, 6 H). 2-[6-(5-Cloro-3-met¡l-benzorbltiofen-2-sulfonilamino)-piridin-2-il1-N,N,dietil-acetamida Se añadió cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[B]tiofen-2-sulfonilo (163 mg, 0.580 mmoles, 1.1 equiv) a una solución de 2-(6-amino-pir¡d¡n-2-il)-?/,/V-dietil-acetamida (100 mg, 0.483 mmoles, 1 equiv) en piridina (4 ml) a 24°C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La solución resultante se lavó con agua (60 ml). La fase orgánica se secó en sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?5% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (93 mg, 43%).
Método D EJEMPLO 26 Acido r6-(3-Cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-piridin-2-in-acético Se añadió hidróxido potásico (0.843 g, 15.0 mmoles, 6.00 equiv) a una solución de éster etílico del ácido [6-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-piridin-2-il]-acét¡co (0.922 g, 2.50 mmoles, 1 equiv) en 20:1 etanol/agua (21 ml) a 24°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró en vacío (-25 mm Hg), y el residuo resultante se disolvió en agua (50 ml). La solución acuosa se acidificó mediante la adición de 10% de una solución acuosa de ácido clorhídrico hasta un pH = 2. La solución heterogénea se filtró, y el sólido se aclaró de manera secuencial con agua (50 ml) y dietil éter (2 x 50 ml). El sólido se secó en vacío (<1 mm Hg, 50°C) para proporcionar un producto como un sólido marrón (0.810 g, 71 %).
Método E EJEMPLO 27 ?/-Adamantan-1-¡l-2-r6-(3-cloro-2-metilbencenosulfonilamino)-p¡ridin-2-¡n- acetamida Se añadió hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il- ?/,?/,A/',A/'-tetrametiluronio (0.11 g, 0.29 mmoles, 0.98 equiv) en una parte a una solución enfriada en hielo de ácido [6-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-pirid¡n-2-il]-acético (0.100 g, 0.293 mmoles, 1 equiv), 1-adamantanamina (0.200 g, 1.32 mmoles, 4.51 equiv), y N,N-diisopropiletilamina (0.462 ml, 2.65 mmoles, 9.04 equiv) en dimetilformamida (5 ml). La solución se calentó hasta 24°C y se agitó durante toda la noche. Se eliminó la dimetilformamida en vacío (~1 mm Hg), y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lavó de manera secuencial con agua desionizada (2 x 20 ml) y con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml). Los orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?2% metanol en diclorometano) rindió la amida deseada (82 mg, 65%).
Método General Alternativo para el acoplamiento de la amida Reactivo A Reactivo B 1 equiv 1 equiv En un tubo de ensayo 10 x 75 mm, se pusieron una barra de agitación, la amina (Reactivo B, 400 µl, 80 µmoles, 1.00 equiv 0.2 M en DMF anhidro), ácido [6-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-p¡rid¡n-2-il]-acético (Reactivo A, 200 µl, 80 µmoles, 1.00 equiv 0.2 M en DMF anhidro), TEA (160 µl, 80 µmoles, 1.00 equiv 0.5 M en DMF anhidro), HATU (160 µl, 80 µmoles, 1.00 equiv 0.5 M en DMF anhidro). El tubo se selló con celofán y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO que contenía 0.01% BHT para rendir una solución 0.05 M. La solución se inyectó en un sistema de HPLC automatizado para la purificación. El solvente de la fracción que contenía el producto se evaporó, el residuo se disolvió en DMSO, se analizó y se sometió a tamizado.
Procedimientos para el análisis general y la purificación Las mezclas de reacción crudas se analizaron por HPLC utilizando el método 1. Antes de la purificación, todas las muestras se filtraron a través de un Unifiltro GF/F Whatman® (#7700-7210), disponible comerciaimente de Whatman® de Clifton, New Jersey, E.U.A.. La purificación de las muestras se llevó a cabo mediante HPLC de fase inversa utilizando el método 3. Las fracciones se recogieron en tubos de 23 ml pretarados y se evaporaron a sequedad por centrifugación. El producto seco se pesó y se disolvió en DMSO. Después, los productos se analizaron utilizando el método 5 y se sometieron a tamizado.
Método 1 de LCMS analítica (pre-purificación) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C-18, 50 x 4.6 mm, disponible comerciaimente de Peeke Scientific® de Redwood City, CA, 5 µm, Eluyente A: Agua con 0.05% TFA, eluyente B: Acetonitrilo con 0.05% TFA, Gradiente: gradiente lineal de 0-100% B en 3.0 min, después 100% B durante 0.5 min, después 100-0% B en 0.25 min, mantenido 100% A durante 0.75 min, Flujo: 2.25 ml/min, Temperatura de la columna: 25°C, cantidad Inyectada: 15 µl de una solución cruda 286 µM en metanol/DMSO/agua 90/5/5, Detección UV: 260 y 210 nm, Espectrometría de masas: APCI, modo positivo, intervalo de escaneo de masa 111.6-1.000 amu.
Método 3 de LC Preparativa (Gilson) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C18, 50 mm x 20 mm, 5 µm, Eluyente A: 0.05% TFA en Agua, Eluyente B: 0.05% TFA en Acetonitrilo, Equilibración Pre-inyección: 0.50 min, Mantenido Post-inyección: 0.16 min, Gradiente: 0-100% B en 2.55 minutos, después de 100% a 0% en 0.09 min, Flujo: 50.0 ml/min, Temperatura de la Columna: Ambiente, Cantidad Inyectada: 1.200 µl de mezcla de reacción cruda filtrada en DMSO, Detección: UV a 210 nm ó 260 nm.
Método 5 de LCMS Analítica (Post-purificación) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C-18, 50 x 4.6 mm, 5 µm, Eluyente A: Agua con 0.05% TFA, Eluyente B: Acetonitrilo con 0.05% TFA, Gradiente: gradiente lineal de 0-100% B en 1.75 min, después 100% B durante 0.35 min, después 100-50% B durante 0.5 min, Flujo: 3.00 ml/min, Temperatura de la Columna: 25°C, Cantidad Inyectada: 15 µl de una solución 300 µM en metanol/DMSO 99/1 , Detección UV: 260 nm, Espectrometría de Masas: APCI, modo positivo, intervalo de escaneo de masa 100-1.000 amu, ELDS: amplificación = 9, temp 40°C, presión de nitrógeno 3.5 bares.
Método F EJEMPLO 33 (6-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4,-Ciano-bifenil-4-sulfónico Se agitó una solución de cloruro de 4'-ciano-bifenil-4-sulfonilo (32.00 g, 115 mmoles) y de 2-amino-6-picolina (13.70 g, 127 mmoles) en piridina a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se eliminó y el residuo se vertió en agua (500 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea en sílice en un gel de sílice (40% acetato de etilo en hexanos-»acetato de etilo) dio lugar al compuesto del título (28.80 g, 72%).
Preparación de 4'-Cianobifenil-4-sulfonato sódico (Modificación de Himmelsbach, F.; Austel, V.; Pieper, H.; Eisert, W.; Mueller, T.; Weisenberger, J.; Linz, G.; Krueger, G. Eur. Pat. Appl 1992, EP 483667 A2) Se añadió ácido clorosulfónico (116.5 ml, 1.744 mmoles) a una solución de 4-bifenilcarbonitrilo (156.2 g, 0.872 moles) en diclorometano (3 I) a -14°C mientras que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -10°C. La mezcla se calentó hasta 10°C durante 1 h y se mantuvo a 8-10°C durante 6 h. Se añadió trietilamina mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 12°C. La mezcla se agitó durante 15 min hasta que todos los sólidos negros/marrones se disolvieron y se formó un precipitado. Se añadió agua (300 ml), y la suspensión de sólidos se agitó durante 10 min y se concentró. Se añadió una solución de hidróxido sódico (2 I, 15%), y la mezcla de reacción se concentró hasta que al menos la mitad del volumen se destilara. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (-300 ml) hasta conseguirse un pH de 7, y el volumen final se ajustó a 2.2 I mediante la adición de agua. Se añadió una solución saturada de cloruro sódico (2.2 I), y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Los sólidos se filtraron y se secaron en un horno de vacío (80°C) para rendir 251.0 g del producto como un sólido de blanco a amarillo. El producto contiene una cantidad sustancial de cloruro sódico.
Preparación de cloruro de 4'-Cianobifenil-4-sulfon¡lo (Modificación de Himmelsbach, F.; Austel, V.; Pieper, H.; Eisert, W.; Mueller, T.; Weisenberger, J.; Linz, G.; Krueger, G. Eur. Pat. Appl 1992, EP 483667 A2) Una mezcla de 4'-cianobifenil-4-sulfonato sódico (251 g) y de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una gran cantidad de hielo/agua y la suspensión resultante se extrajo con diclorometano (1 x 1.8 L). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta aproximadamente 200 mL. Se añadieron hexanos (200 mL). La suspensión de sólidos se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con 1 :1 diclorometano/hexanos, y se secó para dar lugar a 82.1 g de producto. El licor madre se concentró y se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (40->70% diclorometano/hexanos) para dar lugar a 16.2 g adicionales de sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.13-8.19 (m, 2 H), 7.80-7.86 (m, 4 H), 7.72-7.77 (m, 2 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d: 146.2, 144.2, 143.0, 133.2, 128.7, 128.4, 128.0, 1 18.5, 1 13.1.
Método general alternativo para la formación de sulfonamida piridina XX RtSOzCI HaW N "CHa RT, 24 l> í ?.,x Nx CH 3 Se pusieron cloruro de sulfonilo (104 µmoles, 1.3 equiv 400 µL de una solución 0.26 M en piridina anhidra) y 2-amino-6-picolina (80 µmoles, 1.0 equiv 400 µL de una solución 0.2 M en piridina anhidra) en un tubo de ensayo (75 x 10 mm, secado por calentamiento a 110°C durante 16 h) equipado con una barra magnética. El tubo de ensayo se cubrió con Parafilm® y la reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (1 mL). Después de que la disolución se completara o de que se formara una suspensión fina, se añadió NaHC03 (0.5 mL de una disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se agitó y las fases se separaron por centrifugación. La capa orgánica se transfirió a un nuevo tubo de ensayo (95 x 10 mm) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 0.8 mL). Las fases orgánicas se combinaron, el disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en DMSO (1.340 mL).
Procedimientos para el análisis general y la purificación Las mezclas de reacción crudas se analizaron medíante SFC utilizando el método 2. Antes de la purificación, todas las muestras se filtraron a través de un Unifiltro GF/F Whatman® (#7700-7210). La purificación de las muestras se llevó a cabo mediante SFC utilizando el método 4. Las fracciones se recogieron en tubos de 23 mL pretarados y se evaporaron a sequedad mediante centrifugación. El producto seco se pesó y se disolvió en DMSO. Después, los productos se analizaron utilizando el método 5 y se sometieron a tamizado.
Método 2 de SFC analítica (pre-purificación) Columna: Zymor Pegasus, 150 x 4.6 mm d.i., 5 µm, Gradiente: 5% metanol-C02 modificado hasta 50% metanol a 18%/min y mantenido durante 0.1 min, Caudal de flujo: 5.6 mL/min, Temperatura de la Columna = 50°C, Presión isobárica: 140 bares, Detección UV = 260 nm.
Método 4 de SFC preparativa Columna: Zymor Pegasus, 150 x 21.2 mm, d.i., 5 µm columna semipreparativa, Lot 2174, Temperatura de la Columna: 35°C, Gradiente: 5% metanol-C02 modificado mantenido durante 0,1 minutos, hasta 60% metanol a 10%/min y mantenido durante 1.0 minuto, Caudal de flujo: 53 mL/min, Presión Isobárica: 140 bares, Detección UV: 260 nm.
Método 5 de LCMS analítica (post-purificación) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C-18, 50 x 4.6 mm, 5 µm, Eluyente A: Agua con 0.05% TFA, Eluyente B: Acetonitrilo con 0.05% TFA, Gradiente: gradiente lineal de 0-100% B en 1.75 min, después 100% B durante 0.35 min, después 100-50% B durante 0.5 min, Flujo: 3.00 mL/min, Temperatura de la Columna: 25°C, Cantidad Inyectada: 15 µl de una disolución 300 µM en metanol/DMSO 99/1 , Detección UV: 260 nm, Espectrometría de Masas: APCI, modo positivo, intervalo de escaneo de masa 100-1.000 amu, ELSD: amplificación = 9, temp 40°C, presión de nitrógeno 3.5 bares.
Método G EJEMPLO 110 Metil-(6-metil-pirídin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico A una disolución de /V,6-dimetilpiridin-2-amina (0.15 g, 1.24 mmoles) en THF (5 mL) se añadió NaHMDS (1.56 mL, 1.56 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió cloruro de 4'-cianobifenil-4-sulfonilo (0.28 g, 1.03 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 30 mL). La capa orgánica recogida se secó en sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía radial (2 mm placa de sílice, 2:1 hexanos/acetato de etilo) para producir un aceite claro. El producto se convirtió en una sal de HCl mediante su disolución en 5 mL de dietiléter y la adición de 1 N HCl en dietiléter gota a gota. El sólido se trituró con éter adicional y se secó en vacío para producir el producto (0.11 g, 29.5%).
Método H EJEMPLO 111 (6-lsopropil-piridin-2-il)-amida del ácido 4,ciano-bifenil-4-sulfónico Preparación de N-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida A una disolución enfriada en hielo de 6-bromopiridin-2-amina (7.0 g, 40.5 mmoles) en 60 mL de CH2CI2 se añadió cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo (5.23 mL, 42.48 mL) y diisopropiletilamina (13.6 mL, 82.9 mmoles) de manera secuencial. La solución se agitó durante 1 h, después se diluyó con 50 mL de dietiléter. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y hexano (20 mL) y se mantuvo durante 3 h. El producto se filtró, se enjuagó con 1 :1 hexanos/acetato de etilo, y se secó en vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (9.56 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN), d: 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (bs, 1 H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 1.31 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z: 258.0.
Preparación de N-(6-isopropil-piridin-2-il)-2,2-dimetil- propionamida Se añadió Cu(l) (7.40 g, 38.8 mmoles) a una disolución de ?/-(6- bromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (5.0 g, 19.4 mmoles) en THF (100 mL) a -78°C. Después de 0.5 horas, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (48.5 mL, 1 M en THF) gota a gota a -78°C, y la disolución resultante se calentó hasta 25°C durante 2 horas. La reacción se templó con cloruro amónico acuoso saturado (50 mL) y después se diluyó con acetato de etilo (100 mL). Los sólidos se eliminaron por filtración. La disolución se lavó de manera secuencial con cloruro amónico acuoso saturado (2 x 50 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 mL).La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (2:1 hexano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título como un aceite ámbar (2.60 g, 60.4%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN), d: 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 (bs, 1 H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.95-2.88 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); LCMS (ESI): m/z: 221.2.
Preparación de 6-lsopropil-piridin-2-ilamina A una solución de N-(6-isopropilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida (2.0 g, 9.08 mmoles) en dioxano (5 mL) se añadió HCl (9N, 10 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas a 80°C. Después de enfriarla hasta 25°C, se ajustó el pH de la mezcla de reacción con NaOH hasta alcanzar pH 9. La solución se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 30 mL). Después, la capa orgánica se azeotropó con tolueno (10 mL) para producir 6-isopropilpiridin-2-amina como un aceite claro (0.68 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN), d: 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.7, 1 H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 4.5 Hz, 9 H); LCMS (ESI): m/z: 137.2. (6-lsopropil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-bifenil-4- sulfónico Obtenido siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-b¡fenil-4-sulfón¡co (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo 6-¡sopropil-piridin-2-ilamina y haciendo variaciones no críticas.
Método EJEMPLO 112 (6-Ciclopropil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico Preparación de N-(6-C¡clopropil-píridin-2-il)-2,2-dimet¡l-propionamida A una solución de /V-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dimet¡lpropanam¡da (4.20 g, 16.3 mmoles), ácido ciclopropilborónico (1.82 g, 21.8 mmoles), Pd(OAc)2 (0.18 g, 0.82 mmoles) y PCy3 (0.38 g, 1.62 mmoles) en tolueno (20 mL) se añadió K3P0 (12.8 g, 60.3 mmoles) y agua (1 mL). La mezcla se agitó reacción se diluyó con Et20 (30 mL) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó en Na2S0 , se filtró y se concentró para dar lugar a un aceite claro. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (5:1 hexanos/Et20) para dar lugar al producto del título como un aceite claro (2.25 g, 63.3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.98 (d, J = 8.3, 1 H), 7,88 (bs, 1 H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.32 (s, 9 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 4 H); LCMS (ESI): 219.2.
Preparación de 6-Ciclopropil-piridin-2-ilamina Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 6-isopropil-piridin-2-ilamina pero sustituyendo N-(6-ciclopropil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida y haciendo variaciones no críticas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.70 (t, J = 7.8, 1 H), 6.85 (t, J = 7.4, 1 H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.79 (bs, 2 H); LCMS (ESI): m/z: 135.2. (6-Ciclopropil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-Ciano-bifenil-4- sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo 6-cicloprop¡l-piridin-2-ilamlna y haciendo variaciones no críticas.
Método J EJEMPLO 113 (6-Amino-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4,-ciano-bifenil-4-sulfónico A una solución de 4-metilpiridina-2,6-diamina (J. Org. Chem. 2001, 61 , 6513) (102 mg, 0.825 mmoles) en THF (6 mL) se añadió diisopropiletilamina (287 µl, 1.65 mmoles) seguido de 4-(dimetilamino)piridina (5 mg, 0.04 mmoles). A la solución resultante se añadió cloruro de 4'-cianobifenil-4-sulfonilo en CH2Cl (3 mL). La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mañana siguiente todos los sólidos se habían disuelto y la solución se concentró en vacío. El residuo se disolvió en MeOH/CH2CI2 y se añadió a la solución resina de intercambio iónico DOWEX® 50WX2-400, disponible comerciaimente de DOW Company de Midland, Michigan, EEUU, (2 p equiv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y la resina se lavó con MeOH y CH2CI2. Después, la resina se escindió mediante lavado con 3.5 N de amoníaco metanólico y el licor madre se concentró en vacío. Se añadió MeOH al residuo, y los sólidos se filtraron para producir el compuesto principal (50 mg, 25%).
Método K EJEMPL0 114 3-Cloro-N-f6-(2-hidroxi-etil)-píridin-2-in-2-metil-bencenosulfonamida Se añadió un complejo borano-tetrahidrofurano (0.924 mL, 0.924 mmoles, 3.0 equiv, 1.0 M solución de tetrahidrofurano) a una solución enfriada en hielo de ácido [6-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-piridin-2-¡l] acético (105 mg, 0.308 mmoles, 1 equiv) en tetrahidrofurano. Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta 24°C durante 17.5 h. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (3 mL, 5% en peso), y la solución resultante se agitó vigorosamente. Después de 30 min, se añadió solución de bicarbonato sódico acuosa saturada (8 mL), y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0- 5% metanol en diclorometano) produjo un producto (45.5 mg, 45%).
Método L EJEMPLO 115 f6-(2-Hidroxi-etil)-piridin-2-in-amida del ácido 5-cloro-3-metil- benzorbTtiofen-2-sulfónico Se añadió hidruro de litio y aluminio (0.015 g, 0.310 mmoles, 1.3 equiv) en una parte a una solución enfriada en hielo de éster etílico del ácido [6-(5-Cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonilamino)-pirid¡n-2-il] acético (0.100 g, 0.235 mmoles, 1 equiv) en tetrahidrofurano (4 mL). Después de 5 min, la mezcla de reacción se calentó hasta 24°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y el exceso de hidruro de litio y aluminio se templó con una solución de cloruro amónico acuosa saturada (10 mL). La solución resultante se calentó hasta 24°C y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y el filtrado resultante se extrajo con diclorometano (60 mL). El extracto orgánico se secó en sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?1 % metanol en diclorometano) produjo un producto (0.0421 g, 47%).
Método M EJEMPLO 118 (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(4-c?ano-fenH)-4-metil-tiazol-5- sulfónico Preparación de N-[4-Met¡l-5-(6-metil-piridin-2-ilsulfamoil)-tiazol-2-ill-acetamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo y haciendo variaciones no críticas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.56 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H); MS (ESI) para d2H?5N403S2 m/z: 327.0.
Preparación de (6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-amino-4- metil-tiazol-5-sulfónico Una solución de N-[4-metil-5-(6-metil-piridin-2-ilsulfamoil)-tiazol-2-¡l]-acetamida (2.15 g, 6.58 mmoles, 1 equiv) y de ácido clorhídrico acuoso (1.6 mL, 12 M) en etanol (30 mL) se sometió a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta 24°C, la mezcla de reacción se concentró en vacío (~25 mm Hg). El sólido resultante se disolvió en agua (10 mL). La solución se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado hasta pH = 7. El sólido resultante se recogió por filtración. La liofilización del sólido proporcionó un sólido blanco (1.67 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), d: 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (s, 2 H), 6.93 (m, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); MS (ESI) para C10H?3N4O2S2 m/z 285.1.
Preparación de (6-metil-p¡ridin-2-¡l)-amida del ácido 2-bromo-4- metil-tiazol-5-sulfónico A una suspensión de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida (0.200 g, 0.703 mmoles, 1 equiv) y bromuro de cobre (II) (0.098 g, 0.68 mmoles, 0.62 equiv) en acetonitrilo (6 mL) a 65°C se añadió nitrito de í-butilo (0.128 mL, 1.08 mmoles, 1.5 equiv). La mezcla de reacción cambió de verde a rojo y se observó una evolución del gas. Después de 10 min cuando cesó la evolución del gas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 24°C y se diluyó con acetato de etilo (60 mL). La mezcla resultante se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 30 mL). Los orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?-2% metanol en diclorometano) proporcionó un producto (0.156 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.61 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H); MS (ESI) para C?0HnBrN3O2S2 m/z: 349.9. (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(4-ciano-fenil)-4-metil-tiazol-5-sulfónico Una solución de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida (0.080 g, 0.23 mmoles, 1 equiv), ácido 4-cianofenilborónico (0.034 g, 0.23 mmoles, 1.0 equiv), y carbonato de cesio (0.225 g, 0.690 mmoles, 3.00 equiv) en 2:1 dimetoxietano/agua (1.5 mL) se purgó con nitrógeno durante 15 min. Después se añadió cloruro de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (0.008 g, 0.009 mmoles, 0.04 equiv), y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta 24°C, la solución resultante se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 30 mL). Los orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0?1% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (62 mg, 73%).
Método N Preparación de 4-Bromo-N-(6-metil-piridin-2-il)- bencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo cloruro de 4-bromobencenosulfonilo y haciendo variaciones no críticas. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3), d ppm 7.61-7.68 (m, 2 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 7.36 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1 H), 6.77-6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H).
Preparación de 4-Bromo-2-metil-N-(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo cloruro de 4-bromo-2-metilbenceno-1 -sulfonilo (disponible comerciaimente de ASDI, Inc. de Newark, Delaware, EEUU) y haciendo variaciones no críticas. APCI+ 342 [M+H]+ 100%.
Preparación de 4-Bromo-3-metil-N-(6-metil-piridin-2-il)- bencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-met¡l-piridin-2-il)-am¡da pero sustituyendo cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1 -sulfonilo (disponible comerciaimente de Lancaster) y haciendo variaciones no críticas. APCI+ 342 [M+H]+ 100%.
Método General para el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura asistido por microondas Este protocolo describe un procedimiento para la síntesis de biarilos mediante un acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura de una 4-bromobencenosulfonamida (Reactivo A) y de un ácido aril borónico (Reactivo B).
Condiciones Preferidas: En una caja de manipulación con guantes, se añadió lo siguiente a un tubo de reacción Personal Chemistry de Microondas de 2.0 mL: (1) una barra de agitación triangular, (2) 4-Bromobencenosulfonamida (Reactivo A, 320 µl, 80 µmoles, 1.0 equiv, 0.25 M en DMF anhidro), (3) el ácido borónico aromático apropiado (Reactivo B, 320 µl, 80 µmoles, 1.0 equív, 0.25 M en DMF anhidro), (4) el catalizador Pd(PPh3)4 (320 µl, 4 µmoles, 0.05 equiv, 0.0125 M en THF anhidro), y (5) K2C03 (100 µl, 200 µmoles, 2.5 equiv, 2 M en agua desionizada desgaseada). (6) El tubo de microondas se selló con un tapón con septo. Fuera de la caja de manipulación con guantes, las mezclas de reacción se calentaron en un Sintetizador por Microondas Personal Chemistry (SmithCreator®) durante 15 min a 130°C (ajuste de control de la energía para una muestra con una absorción alta). Los tapones con septo se eliminaron y la mezcla de reacción se transfirió a un tubo de ensayo 13 x 100 mm mientras que se desechaba cualquier material sólido. Los tubos de microondas se lavaron con DMF (1 mL) y el DMF se añadió al otro tubo de ensayo. Después, se evaporó el solvente (SpeedVac, vacío, calentamiento del medio, 16 h). Se añadieron EtOAc (1 mL) y agua (1.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el residuo se disolviera (Nota: Parte del paladio de la mezcla de reacción forma una pequeña cantidad de un material negro que no se disuelve). Los tubos de ensayo se centrifugaron hasta que las fases se separaron (parte del material negro de paladio permanecerá en la interfase orgánica/acuosa). La capa orgánica se transfirió a un tubo de ensayo nuevo (13 x 100 mm). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1 mL) y los extractos se añadieron al tubo de ensayo que tenía la capa orgánica. La fase orgánica combinada se lavó con agua (1 mL) seguido de salmuera (1 mL). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC preparativo en fase inversa.
Procedimientos para el análisis general y la purificación Las mezclas de reacción crudas se analizaron mediante HPLC utilizando el método 1. Antes de la purificación, todas las muestras se filtraron a través de un Unifiltro GF/F Whatman® (#7700-7210). La purificación de las muestras se llevó a cabo mediante HPLC de fase inversa utilizando el método 3. Las fracciones se recogieron en tubos pretarados de 23 mL y se evaporaron a sequedad por centrifugación. El producto seco se pesó y se disolvió en DMSO. Después, los productos se analizaron utilizando el método 5 y se sometieron a tamizado.
Método 1 de LCMS analítica (prepurificación) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C-18, 50 x 4.6 mm, 5 µm, Eluyente A: Agua con 0.05% TFA, Eluyente B: Acetonitrilo con 0.05% TFA, Gradiente: gradiente lineal de 0-100% B en 3.0 min, después 100% B durante 0.5 min, después 100-0% B en 0.25 min, mantenido 100% A durante 0.75 min, Flujo: 2.25 mL/min, Temperatura de la Columna: 25°C, Cantidad inyectada: 15 µl de una solución cruda 286 µM en metanol/DMSO/agua 90/5/5, Detección UV: 260 y 210 nm, Espectrometría de Masas: APCI, modo positivo, intervalo de escaneo de masa 111.6-1.000 amu.
Método 3 de LC preparativa (Gilson) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C-18, 50 mm x 20 mm, 5 µm, Eluyente A: 0.05% TFA en Agua, Eluyente B: 0.05% TFA en Acetonitrilo, Equilibrio Pre-inyección: 0-50 min, Mantenido post-inyección: 0.16 min, Gradiente: 0-100% B en 2.55 minutos, después de 100% a 0% en 0.09 min, Flujo: 50.0 mL/min, Temperatura de la Columna: Ambiente, Cantidad Inyectada: 1.200 µl de mezcla de reacción cruda filtrada en DMSO, Detección: UV a 210 nm ó 260 nm.
Método 5 de LCMS analítica (post-purificación) Columna: Peeke Scientific® Hl-Q C-18, 50 x 4.6 mm, 5 µm, Eluyente A: Agua con 0.05% TFA, Eluyente B: Acetonitrilo con 0.05% TFA, Gradiente: gradiente lineal de 0-100% B en 1.75 min, después 100% B durante 0.35 min, después 100-50% B durante 0.5 min, Flujo: 3.00 mL/min, Temperatura de la Columna: 25°C, Cantidad Inyectada: 15 µl de una solución 300 µM en metanol/DMSO 99/1, Detección UV: 260 nm, Espectrometría de Masas: APCI, modo positivo, intervalo de escaneo de masa 100-1.000 amu, ELSD: amplificación = 9, temperatura 40°C, presión de nitrógeno 3.5 bares.
Método O EJEMPLO 249 (6-Metil-piridin-2-H)-amida del ácido 4'cloro-bifen»l-4-sulfónico A una mezcla de 4-Bromo-?/-(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonamida (160 mg, 0.489 mmoles) y de ácido 4-clorofenilborónico (76.5 mg, 0.489 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió Na2C03 acuoso (2.0 M, 0.625 mL; 1.25 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.0245 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 130°C durante 15 min en un horno microondas. La mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó en sulfato sódico, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50% EtOAc/Hexano) para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo (130 mg, 74%).
Método P EJEMPLO 259 Trifluoroacetato de /V-(6-Metil-pirid¡n-2-il)-4-piridin-2-H- bencenosulfonamida Se calentó una mezcla de 4-Bromo-?/-(6-metil-piridin-2-iI)-bencenosulfonamida (117 mg, 0.358 mmoles), 2-piridiltributilestaño (197 mg, 0.536 moles) y Pd (PPh3)2CI2 (13 mg, 0.018 mmoles) en DMF (2 mL) en un horno microondas durante 1 hora. El DMF se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativo en fase inversa para producir el compuesto principal como un sólido blanco (42 mg, 0.129 mmoles; 36%).
Método Q EJEMPLO 262 Amida del ácido 4'-(6-metil-piridin-2-ilsulfamoil)-bifenil-4- carboxílico A una solución de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metiI-piridin-2-il)-amida (144 mg, 0.286 mmoles) en 30% H202 (1 mL) y EtOH (1 mL) se añadió 4 N NaOH (0.2 mL). La mezcla se volvió clara. Después de 12 horas, la mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice (60% EtOAc/hexano) para dar lugar al compuesto del título como un sólido blanco.
Método R EJEMPLO 263 (6-MetH-piridin-2-iO-amida del ácido 4,-(2-amino-etoxi)-bifenil-4-sulfónico A una solución amarilla de ácido 4-hidroxi-bifeniI-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida (129 mg, 0.378 mmoles), N-hidroxietilftaliamida (80 mg, 0.416 mmoles), trifenilfosfina (119 mg, 0.454 mmoles) en THF (3 mL) se añadió DEAD (72 µl, 0.454 mmoles). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice (40-70% EtOAc/hexano) para dar lugar al intermedio éter (152 mg, 79%). A una solución del intermedio éter mencionado más arriba (152 mg, 0.3 mmoles) en MeOH (3 mL) se añadió hidrazina (74 µl, 1.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró para dar lugar a un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativo para dar lugar al producto final como un sólido blanco (60 mg, 52%).
Método S EJEMPLO 264 N-(6-Metil-piridin-2-il)-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida Preparación de 4-Formil-?/-(6-met¡l-piridin-2-¡l)- bencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfón¡co (6-metil-pirid¡n-2-il)-am¡da pero sustituyendo cloruro de 4-formilbencenosulfonilo.
N-(6-Metil-piridin-2-il)-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida Una solución de sulfonamida de la etapa 1 (449 mg, 1.63 mmoles), TsCH2NC (349 mg, 1.79 mmoles) y K2C03 (450 mg, 3.25 mmoles) en MeOH (5 mL) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó en sulfato sódico y se concentró para dar lugar a un residuo, que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (60% EtOAc/hexanos) para dar lugar al compuesto del título como un sólido blanco (301 mg, rendimiento 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 8.21 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H). Anal. Caled, para C?5H?3N303S: C, 57,.3; H, 4.16; N, 13.33; Encontrado: C, 57.31 ; H, 4.22; N, 12,92.
Método T EJEMPLO 265 (2-Dimetilamino-etil)-(6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-bifenil- 4-sulfónico Se añadió clorhidrato de 2-(Dimetilamino)etil cloruro (70 mg, 0.49 mmoles, 1.8 equiv) a una solución de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-pir¡din-2-il)-amida (93.1 mg, 0.266 mmoles, 1 equiv), carbonato potásico (184 mg, 1.33 mmoles, 5.00 equiv) en dimetilformamida (2.5 mL) a 24°C. La disolución heterogénea se calentó hasta 50°C durante 22 h. Después de enfriar hasta 24°C, la mezcla de reacción se concentró en vacío (< 1 mm Hg). El residuo resultante se diluyó con cloruro sódico acuoso saturado (5 mL), bicarbonato sódico acuoso saturado (5 mL), y acetato de etilo (5 mL). La fase orgánica se separó, y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Las fases orgánicas recogidas se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (0- 5% metanol/diclorometano + 0.1 % hidróxido amónico) produjo un producto de alquilación, que se convirtió en. la sal clorhidrato mediante tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno metanólica (96.6 mg, 76%).
Método U EJEMPLO 266 (2-Hidroxi-etil)-(6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-bifenil-4- sulfónico Preparación de [2-(t-but¡l-d¡met¡l-silaniloxi)-etilH6-metil-piridin-2- ¡l)-amida del ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico Se añadió (2-Bromoetoxi)-í-butildimetilsilano (91 µl, 0.42 mmoles, 1.5 equiv) a una solución de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2- ¡l)-amida (99.1 mg, 0.284 mmoles, 1 equiv) y de carbonato potásico (202 mg, 1.46 mmoles, 5.2 equiv) en dimetilformamida (2.5 mL) a 24°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 24°C durante 4.7 h antes de calentarla hasta 70°C durante 15.7 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 24°C y se concentró en vacío (< 1 mm Hg). El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (5 mL), cloruro sódico acuoso saturado (3 mL), y bicarbonato sódico acuoso saturado (3 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Los extractos orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (12?50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto (85.3 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.57-7.83 (m, 9 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 6.2 , 2 H), 2.41 (s, 3 H), 0.78 (s, 9 H), 0.03 (s, 6 H). (2-Hidroxi-etilH6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4' Ciano- bifenil-4-sulfónico Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (317 mL, 0.371 mmoles, 2.0 equlv, 1.0 M en tetrahidrofurano) gota a gota a una solución enfriada en hielo de ácido 4'-Ciano-bifenil-4-sulfónico [2-(t-butil-dimetil-sulaniloxi)-etil]-(6-metil-piridin-2-il)-am¡da (85.3 mg, 0.186 mmoles, 1 equiv) en tetrahidrofurano (3 mL). Después de 50 min, se añadió cloruro sódico acuoso saturado a la mezcla de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Los extractos orgánicos recogidos se secaron en sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea de alta resolución (13% acetato de etilo en hexanos-»acetato de etilo) proporcionó un producto que se convirtió en la sal clorhidrato mediante tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno metanólica (58 mg, 76%).
Método V EJEMPLO 267 (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 6-(4-ciano-fenil)-piridina-3-sulfónico Preparación de (6-metil-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 6-cloro- piridina-3-sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-1-il)-amida pero sustituyendo cloruro de 6-cloro-3-piridilsulfonilo (Naegeli, C; Kundig, W.; Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta. 1939, 21, 1746) y haciendo variaciones no críticas. APCI+ 284 [M+H]+ 100%. (6-Meti!-p¡r¡din-2-il)-amida del ácido 6-(4-ciano-fenil)-piridina-3-sulfónico Una solución de ácido 6-cloro-piridina-3-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida (188 mg, 0.573 mmoles), ácido 4-cianoborónico (88 mg, 0.602 mmoles), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmoles), Na2C03 acuoso (0.72 mL, 1.43 mmoles) en DMF (3 mL) se calentó en microondas durante 30 min. La mezcla negra se dividió entre EtOAc y agua. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2S0 y se concentró para dar lugar a un aceite, que se cromatografió en gel de sílice para dar lugar al compuesto del título (86.3 mg, 43%) como un sólido amarillo.
Método W EJEMPLO 269 N-(6-metilpiridin-2-il)-6-p»peridin-1-ilpiridina-3-sulfonamida Una mezcla de ácido 6-cloro-p¡ridina-3-sulfónico (6-metil-piridin- 2-¡l)-am¡da (233 mg, 0.823 mmoles) y de piperidina (4.17 mmoles) en dioxano (5 mL) se calentó a 100°C en un horno de microondas Personal Chemistry durante 30 min. La mezcla se enfrió y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó en sulfato sódico, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (50 a 70% EtOAc/Hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (177 mg, 65%).
Método X EJEMPLO 270 (6-Metil-piridin-2-il)-arnida del ácido 4'-ciano-3'-metox¡-bifenil-4-sulfónico Preparación de N-(6-Metil-piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- p ,3,21dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida Una mezcla de 4-bromo-?/-(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonamida (13.7 g, 41.9 mmoles), bis(pinacolato)diboron (10.7 g, 41.9 mmoles), KOAc (14 g, 143 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (1.7 g, 2.1 mmoles) en DMSO (100 mL) se calentó a 100°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc y agua y se filtró a través de Cellte®. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (50% EtOAc/hexanos) proporcionó el boronato como un sólido (15.5 g, 98%). (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-3'-metoxi-bifenil-4- sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-clorobifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo N-(6-metil-piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2- il)-bencenosulfonamida y 4-bromo-2-metoxibenzonitrilo y haciendo variaciones no críticas.
Método Y EJEMPLO 276 (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-3-metoxi-bifenil-4-sulfónico Preparación de 4-Bromo-2-metoxi- /-(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonamida A una solución de 1-bromo-3-metoxibenceno (3.1 g, 16.6 mmoles) en CH2CI2 a 0°C se añadió CIS03H (3.3 mL, 48 mmoles). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se vertió en hielo y agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró, y se concentró para dar lugar a una mezcla de cloruros de sulfonilo como un aceite, que se utilizó para la reacción siguiente sin purificación. El cloruro de sulfonilo anterior se disolvió en pirídina (50 mL) y se añadió 2-metil-6-aminopiridina (1.7 g, 16 mmoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se concentró la mezcla de sulfonamidas (3 a 1 por LCMS). El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para dar lugar al isómero deseado como un sólido blanco (0.87 g, 15% para dos etapas). (6-Metil-piridin-2-i0-amida del ácido 4'-ciano-3-metoxi-bifenil-4-sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento para la preparación de ácido 4'-clorobifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo 4-bromo-2-metoxi-? -(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonam¡da y ácido 4-cianofenilborónico y haciendo variaciones no críticas.
Método Z EJEMPLO 277 (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-3-metil-bifenil-4-sulfónico A una mezcla de 4-bromo-2-metil-N-(6-metil-piridin-2-il)- bencenosulfonamida (200 mg, 0.6 mmoles), ácido 4-cianofenil borónico (102 mg, 0.7 mmoles) y carbonato de cesio (585 mg, 1.8 mmoles) en 1 ,4-dioxano (6 mL) se añadió [2-[(D-?N)METIL]FENIL-?C](TRICICLOHEXILFOSFINA)(TRIFLUOROACETATO-?O-(SP-4-3)-PALADIO, (Bedford, R.B.; Cazin, C.S.J.; Coles, S.J.; Gelbrich, T.; Horton, P.N.; Hursthouse, M.B.; Light, M.E. Organometallics 2003, 22, 987), (2 mg, 0.5% en moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se dejo enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Ceiite® y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (Si02 2 g, diclorometano, metanol 0% y 1%) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (19 mg, 0.05 mmoles, rendimiento 9%).
Método AA EJEMPLO 282 (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-3'-metil-bifenil-4-sulfónico Preparación de 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan- 2-ill-benzonitrilo Obtenido siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de N-(6-metil-piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il]-bencenosulfonamida pero sustituyendo 4-bromo-2-metil-benzonitrilo y haciendo variaciones no críticas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d ppm 7.63 (s , 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.24 (s, 12 H). (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'-ciano-3'-metil-bifenil-4- sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 4'clorobifenil-4-ácido sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo y N-(6-emino- piridin-2-il)-4-bromo-bencenosulfonamida y haciendo variaciones no críticas.
Método AB EJEMPLO 283 (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4'c?ano-3-fluoro-bifenil-4-sulfónico Preparación de 4-Bromo-2-fluoro-N-(6-met¡l-pir¡din-2-iO-bencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico (6-metil-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo cloruro de 4-bromo-2-fluorobencenosulfonilo y haciendo variaciones no críticas. El material crudo se llevó a la siguiente etapa. (6-Metir-piridin-2-iO-amida del ácido 4'-ciano-3-fluoro-bifenil-4- sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido 4'clorobifenil-4-sulfónico (6-met¡l-piridin-2-il)-amida pero sustituyendo 4-bromo-2-fluoro-N-(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonamida y ácido 4- cianofenilborónico y haciendo variaciones no críticas.
Método AC EJEMPLO 284 (6-Metil-piridin-2-i!)-amida del ácido 4'-ciano-2-fluoro-bifenil-4-sulfónico Preparación de 4-bromo-3-fluoro-N-(6-metil-piridin-2-il)-benceno-sulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico pero sustituyendo cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo y haciendo variaciones no críticas. El material crudo se llevó a la siguiente etapa. (6-Metil-piridin-2-i!)-amida de ácido 4'-ciano-2-fluoro-bifenil-4- sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-piridin-2-il)-am¡da de ácido 4'-clorobifenil-4-sulfónico pero sustituyendo 4-bromo-3-fluoro-N-(6-metil-piridin-2-il)-bencenosulfonamida y ácido 4-cianofenilborónico y haciendo variaciones no críticas.
Método AD EJEMPLO 285 (6-Met¡l-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-trifluorometil-bifenil-4- sulfónico Preparación de 4-bromo-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-met¡l-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico pero sustituyendo cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo y haciendo variaciones no críticas. El material crudo se llevó a la siguiente etapa. (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-trifluorometil- bifenil-4-sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de ácido (6-metil-piridin-2-il)-amida de 4'-clorobifenil-4-sulfónico pero sustituyendo 4-bromo-N-(6-metil-pir¡dín-2-il)-3-tr¡fluorometil-bencenosulfona- mida y ácido 4-cianofenilborónico y haciendo variaciones no críticas.
Método AE EJEMPLO 286 (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-3-hidroxi-bifenil-4-sulfónico A una solución de (6-metil-piridin-2-il)-am¡da de ácido 4'-ciano-3-metoxi-bifenil-4-sulfónico (28 mg, 0.073 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadió BBr3 (0.2 ml, 1.0 M en CH2Cl2) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 23°C y se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se templó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en sulfato sódico y se concentró para dar lugar a un residuo, que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, rendimiento 65%). 09 Método AF EJEMPLO 287 4-Piridin-2-il-?/-quinolin-2-il-bencenosulfonamida Preparación de 4-bromo-/V-quinolin-2-ilbencenosulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico pero sustituyendo cloruro de 6-bromofenilsulfonilo y 2-aminoquinolina y haciendo variaciones no críticas. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), d ppm 7.37 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.44-7.51 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.59 Hz, 3 H), 8.23 (d, J = 9.60 Hz, 1 H); APCl MS: m/z 365.0 (M+2). 4-Piridin-2-il-N-qu¡nolin-2-il-bencenosulfonamida A una solución de 4-bromo-/V-quinolin-2-ilbencenosulfonamida (50 mg) en 1,4-dioxano (2.0 ml) se añadió 2-bromopiridina (22 mg), tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio (16 mg), hexametildiestaño (50 mg). Después de que la mezcla resultante se calentara en microondas a 130°C durante 30 min, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se le añadió 1,4-dioxano (2.0 ml), 2-bromopiridina (30 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20 mg), hexametildiestaño (50 mg). Después, la mezcla de reacción se calentara en microondas a 130°C durante 90 min, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando Kromasil® C18 de fase inversa, 0.05% TFA en agua y acetonitrilo para proporcionar el producto del título (5.4 mg).
Método AG EJEMPLO 290 Quinolin-2-ilamida de ácido 6-(4-ciano-fenil)-piridina-3-sulfónico Preparación de 6-cloro-?/-quinolin-2-ilpiridina-3-sulfonamida Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico pero sustituyendo 2-aminoquinolina y cloruro de 2-cloro-piridin-5-sulfonilo (Naegeli, C; Kundig, W.; Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta. 1939, 21, 1746) y haciendo variaciones no críticas.
Quinolin-2-ilamida de ácido 6-(4-ciano-fenil)-piridina-3-sulfónico A un matraz que contiene 6-cloro-?/-quinolin-2-ilpiridina-3-sulfonamida (148 mg, 0.46 mmoles) y ácido 4-cianofenilborónico (136 mg, 0.92 mmoles) se le añadieron DME (1.5 ml), ?/,?/-dimetilacetamida (2.0 ml), H20 (0.5 ml), Cs2C03 (451 mg, 1.39 mmoles). La mezcla de reacción se desgaseó alternando entre vacío y nitrógeno. Después se añadió el complejo (ll)-diclorometano de [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (16 mg), y la mezcla de reacción se desgaseó de nuevo. Después de que la mezcla resultante se calentara a 80°C durante 19 horas, se diluyó con EtOAc (30 ml), NaHC03 sat (5 ml). Después de que la mezcla resultante se agitara a R.T. durante 5 min, se filtró y se diluyó con NaHC03 sat (5 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con K2C03, se filtraron, y se concentraron para dar lugar a un sólido. Después de triturar el sólido resultante con CH2CI2, se obtuvo el producto deseado (59.7 mg). El licor madre se purificó utilizando cromatografía instantánea de alta resolución (0?30% diclorometano en acetona) para dar lugar a un lote adicional del producto deseado (33.3 mg).
Método AH EJEMPLO 293 (6-Ciclopropil-piridin-2-il)-amida de ácido 6-(4-ciano-fenil)-piridina-3- sulfónico Preparación de (6-ciclopropil-piridin-2-i!)-amida de ácido 6-cloro-piridina-3-sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-p¡ridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico pero sustituyendo 6-ciclopropil-pirid¡n-2-ilamina y cloruro de 6-cloro-3-piridilsulfonilo (Naegeli, C; Kundig, W.; Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta. 1939, 27, 1746) y haciendo variaciones no críticas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 1.98-1.92 (m, 1 H), 1.14-1.09 (m, 2 H), 0.93-0.89 (m, 2 H); LCMS (ESI): 310.1. (6-Ciclopropil-p¡ridin-2-il)-am¡da de ácido 6-(4-ciano-fenil)- piridina-3-sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-pír¡din-2-il)-amida de ácido 4'-clorobifenil-4-sulfónico pero sustituyendo (6-ciclopropil-piridin-2-il)-amida de ácido 6-cloro-piridina-3- sulfónico y ácido 4-cianofenilborónico y haciendo variaciones no críticas.
Método Al EJEMPLO 295 (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-benzofb1tiofen-2- sulfónico Preparación de (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-bromo-3-metil-benzofbltiofen-2-sulfónico Obtenida siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (6-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 4'-ciano-bifenil-4-sulfónico pero sustituyendo cloruro de 5-bromo-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonilo y haciendo variaciones no críticas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d: 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.47-7.58 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J - 7.3 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H); MS (ESI) para C?5H14BrN202S2 m/z: 398.0. (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-ciano-3-metil-benzo b1-tiofen-2-sulfónico Se añadió cianuro de cobre (I) (43 mg, 0.476 mmoles, 1.5 equiv) a una solución de (6-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-bromo-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico (126 mg, 0.317 mmoles, 1 equiv) en dimetilformamida (2.5 ml) a 24°C. La solución se calentó hasta 250°C mediante microondas durante 10 min. Se añadieron agua desionizada (5 ml), hexanos (2.5 ml) y dietiléter (2.5 ml), y el sólido marrón resultante se recogió por filtración. La purificación del sólido mediante HPLC preparativo de fase inversa (Kromasil® C18, 10 µm, 250 x 50.8 mm, fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.05%) proporcionó el compuesto del título (30 mg, 27.5%).
Método AJ EJEMPLO 296 r6-(3-Cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-piridin-2-¡n-amida de ácido pirrolidin-2-carboxílico Una mezcla de (6-amino-piridin-2-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida (140 mg, 0.47 mmoles), 1 -í-butiléster del ácido pirrolidin-1.2-dicarboxílico (106 mg, 0.50 mmoles), HATU (215 mg, 0.57 mmoles) y Et3N (0.2 ml) en DMF (3 ml) se agitó a 23°C durante 12 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar lugar a la amida cruda como un aceite, que se utilizó directamente en la reacción siguiente. La amida se disolvió en CH2CI2 (2 ml), y se añadió HCl (4 mi; 4 N en dioxano). La mezcla se agitó a 23°C durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar lugar al compuesto del título como un sólido blanco (99 mg, 53%).
Método AK EJEMPLO 297 (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 3-p¡ridin-4-il-pirrolidina-1-sulfónico Preparación de ?/-(6-metilpiridin-2-il)-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3- sulfonamida Se disolvió isocianato de clorosulfonilo (0.27 ml, 4.1 mmoles) en 40 ml de CH2CI2 y se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente cloroetanol (0.27 ml, 4.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h. Se añadió lentamente una solución de 6-metil-2-aminopiridina (444 mg, 4.1 mmoles) y Et3N (1.3 ml, 12.4 mmoles) en 50 ml de CH2CI2 de manera que la temperatura de la reacción no superara los 5°C. La solución de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de acidificar, el producto crudo se purificó por trituración con CH2CI2 y hexano. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 12.34 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H). (6-Metil-piridin-2-il)-amida de ácido 3-piridin-4-il-pirrolidina-1-sulfónico Una solución de ? -(6-metil-p¡ridin-2-il)-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-sulfonamida (0.23 g, 0.894 mmoles), 4-pirrolidin-3-ilpiridina (0.40 g, 2.23 mmoles) y diisopropiletilamina (1 ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentó hasta 130°C utilizando calentamiento por microondas durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C, y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (2 x 30 ml) y con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 30 ml). La capa orgánica se concentró para dar lugar a un aceite claro. El residuo se purificó utilizando cromatografía radial (placa de sílice 2 mm; 1 :1 :0.1 diclorometano/acetato de etilo/metanol). El producto se trituró con dietiléter adicional y se secó en vacío para rendir el compuesto del título (0.19 g, 65.4%). La formación de sulfamida también puede producirse sin microondas mediante el calentamiento de la reacción durante toda la noche hasta 82°C en acetonitrilo o hasta 110°C en dimetilformamida.
Método AL EJEMPLO 317 (6-Amino-piridin-2-il)-amida de ácido 4-(4-ciano-fenil)-piperidina-1- sulfónico Preparación de (6(f(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)sulfonil1amino}-piridin-2-il)carbamato de t-butilo Obtenido siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de A/-(6-metilpiridin-2-il)-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-sulfonamida pero sustituyendo (6-aminopiridin-2-il)carbamato de f-butilo (Berl, et al Chem Eur J 2001 , 7, 2798) y haciendo variaciones no criticas. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2), d: 1.50 (s, 9 H), 4.05-4.11 (m, 2 H), 4.24-4.30 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8.08 Hz, 1 H). (6-Amino-piridin-2-il)-amida de ácido 4-(4-ciano-fenil)-piperidina- 1 -sulfónico Una solución de (6-{[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3- il)sulfonil]amino}pirid¡n-2-il)carbamato de í-butilo (150 mg, 0.420 mmoles), diisopropiletilamina (219 µl, 1.26 mmoles), y 4-(4-cianofenil)piperidina (82 mg, 0.44 mmoles) se sometió a microondas a 110°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea por elución con hexanos/acetato de etilo (0-25%). A una solución enfriada (0-5°C) del material obtenido en CH2CI2 (1 ml) se añadió TFA (1 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc (50 ml) y NaHC03 saturado (10 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgS04), se filtró, y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea mediante elución con CH2CI2/MeOH (0-5%) para rendir el compuesto del título (30 mg, 20%). La estructura, nombre, datos físicos y biológicos, y métodos están descritos de manera adicional en forma tabular más abajo en el cuadro 1.
CUADRO 1 Se han descrito anteriormente varias modalidades de la presente ¡nvención pero un experto en la técnica se dará cuenta de alteraciones mínimas que se enmarcarán en el alcance de la presente invención. La amplitud y el alcance de la presente invención no deben estar limitados por ninguna de las modalidades ejemplares descritas más arriba, sino que sólo deben definirse de acuerdo con las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: T se selecciona del grupo que comprende:
R1 se selecciona del grupo que comprende bifenilo, benzotiofenilo, tiazol, piridina y piperidina; R2 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo de (CrC-ß), -(CR3R4)t cicloalquilo de (C3-C12), -(CR3R4)t arilo de (C6-C12) y un heterociclilo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; R3 y R4 se seleccionan cada uno, de manera independiente, de H y alquilo de (C C6); T, R1, R2, R3 y R4 están cada uno sustituidos, de manera opcional, con 1 a 3 grupos R5; cada grupo R5 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi de (C?-C6), alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(C=0)R6, -(C=0)-O-R6, -0-(C=0)-R7, -0-(C=0)-NR7, -NR8(C=0)-R9, -(C=0)-NR8R9, -N8R9, - NR8OR9, -S(0)kNR8R9, -S(0)¡ alquilo de (C C6), -0-S02-R9, -NR8-S(0)k-R9, - (CR10R11)v(arilo C6-C12), heterociclilo -(CR10R11)V de 4-10 miembros; - (CR10R11)q(C=O)(CR10R11)v arilo de (C6-C12), heterociclilo (CR10R11)q(C=O)(CR10R11)v de 4-10 miembros, -(CR10R11)vO(CR10R 1)q arilo de (C6-C12), heterociclilo -(CR10R11)vO(CR10R11)q de 4-10 miembros, - (CR10R11)qS(O)j(CR10R11)v arilo de (C6-C12), y heterociclilo - (CR^R^aS OXCR^R11^ de 4-10 miembros; cualquier alquilo de (CrCe), arilo de (C6-C-?2) y heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R5 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente del grupo que comprende halo, ciano, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluorometoxi, azido, -OR12, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R13, -0-(C=0)-R13, -NR13(C=0)-R14, -(C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(CR16R17)U arilo de (C6-C12), y heterociclilo -(CR16R17)U de 4-10 miembros; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, y R17 se seleccionan de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), -(C=0)N alquilo de (CrC6), -(CR18R19)P arilo de (C6-C12) y un heterociclilo -(CR18R19)P de 4-10 miembros; cualquier alquilo de (CrC6), arilo de (C6-C12), y heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados cada uno de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), hidroxi, y alcoxi de (CrC6); R 8, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan, de manera independiente, de H y alquilo de (C C6); cualquier 1 ó 2 átomos de carbono del heterociclilo de 4-10 miembros de cada uno de los mencionados grupos R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 están sustituidos, de manera opcional, con un oxo (=O); y en el que cualquiera de los sustituyentes mencionados más arriba que comprenden un grupo -CH3 (metilo), -CH2 (metileno), o -CH (metino) que no está unido a un grupo halo, -SO o -S02 o a un átomo de N, O o S presenta, de manera opcional, en dicho grupo un sustituyente seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6), -NH2, -NH alquilo de (C C6) y -N(alquilo (C C6))2; b y k se seleccionan cada uno de manera independiente de 1 y 2; j se selecciona de 0, 1 , y 2; y t, u, p, q, y v se seleccionan cada uno de manera independiente de 0, 1 , 2, 3, 4, y 5. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H; y b es 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es:
R1 es bifenilo, benzotiofenilo o tiazol; R2 es H; y b es 2. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es:
R1 es piridina o piperidina; R2 es H; y b es 2.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona de:
6.- Un compuesto de fórmula (II): (") o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: T se selecciona del grupo que comprende:
W se selecciona del grupo que consiste en -C(=0)NR27R28, -C(=0)OR29, alquilo de (CrC6) y heterociclilo de 5 miembros; R1 se selecciona del grupo que comprende bifenilo, benzotiofenilo, tiazol, piridina y piperidina; R2 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo de (CrC6), -(CR3R4)t cicloalquilo de (C3-C12), -(CR3R4)t arilo de (C6-C12) y un heterociclilo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; R3 y R4 se seleccionan cada uno, de manera independiente, de H y alquilo de (C C6); R27, R28 y R29 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que comprende H, -(CR3R4)t cicloalquilo de (C3-C10), -(CR3R4)t arilo de (Cß-Cl0) y un heterociclilo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; R27 y R28 pueden ser tomados de manera opcional junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4-10 miembros; R23 y R24 se seleccionan cada uno de manera independiente de H y alquilo de (CrC6); R25 y R26 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que comprende H, alquilo de (CrCß), -(CR3R4)t cicloalquilo de (C3-C10), -(CR3R4)t arilo de (C6-C10) y un heterociclilo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; o R25 y R26 pueden ser tomados de manera opcional junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo de (C3-C10) o un heterociclilo de 3-7 miembros; T, R1, R2, R3, R4, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y el alquilo de (CrC6) y heterociclilo de 5 miembros de W, de manera independiente, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R5; cada grupo R5 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxí de (C C6), alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(C=0)R6, -(C=0)-0-R6, -0-(C=0)-R7, -0-(C=0)-NR7, -NR8(C=0)-R9, - (C=0)-NR8R9, -N8R9, -NR8OR9, -S(0)kNR8R9, -S(0)j alquilo de (CrC6), -O- S02-R9, -NR8-S(0)k-R9, -(CR10R11)v(arilo C6-C12), heterociclilo -(CR10R11)V de 4-10 miembros; -(CR10R11)q(C=O)(CR10R11)v arilo de (C6-C12), heterociclilo - (CR10R11)q(C=O)(CR10R11)v de 4-10 miembros, -(CR10R1 )vO(CR 0R11)q arilo de (C6-C12), heterociclilo -(CR10R 1)vO(CR10R 1)q de 4-10 miembros, -(CR10R11)qS(O)](CR10R11)v arilo de (C6-C12), y heterociclilo -(CR10R1 )qS(O)j(CR10R11)v de 4-10 miembros; cualquier alquilo de (CrC6), arilo de (C6-C?2) y heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R5 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de manera independiente del grupo que comprende halo, ciano, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluorometoxi, azido, -OR12, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R13, -0-(C=0)-R13, -NR13(C=0)-R14, -(C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, alquilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), -(CR 6R17)U arilo de (C6-C12), y heterociclílo -(CR16R 7)U de 4-10 miembros; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, y R17 se seleccionan de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo de (CrC6), -(C=0)N alquilo de (CrC6), -(CR18R19)P arilo de (C6-C?2) y un heterociclilo -(CR18R19)P de 4-10 miembros; cualquier alquilo de (CrC6), arilo de (C6-C12), y heterociclilo de 4-10 miembros de los grupos R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 anteriores está sustituido, de manera opcional, con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados cada uno de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, alquilo de (CrCe), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), hidroxi, y alcoxi de (C C6); R1d, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan, de manera independiente, de H y alquilo de (C C6); cualquier 1 ó 2 átomos de carbono del heterociclilo de 4-10 miembros de cada uno de los mencionados grupos R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R 3, R14, R 5, R16, R17 están sustituidos, de manera opcional, con un oxo (=0); y en el que cualquiera de los sustituyentes mencionados más arriba que comprenden un grupo -CH3 (metilo), -CH2 (metileno), o -CH (metino) que no está unido a un grupo halo, -SO o -S02 o a un átomo de N, O o S presenta, de manera opcional, en dicho grupo un sustituyente seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrCe), -NH2, -NH alquilo de (C C6) y -N(alquilo (C C6))2; b y k se seleccionan cada uno de manera independiente de 1 y 2; j se selecciona de 0, 1 , y 2; y t, u, p, q, y v se seleccionan cada uno de manera independiente de 0, 1 , 2, 3, 4, y 5. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque W es -C(=0)NR27R28 o un heterocíclílo de 5 miembros; R1 es bifenilo o benzotiofenilo; R2 es H; y b es 2.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque T es:
W es -C(=0)NR27R28 o un heterociclilo de 5 miembros; R1 es bifenilo o benzotiofenilo; R2 es H; y b es 2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R27 y R28 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4-10 miembros.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque W es un heterociclilo de 5 miembros seleccionado del grupo que comprende oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo y oxadiazolilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque es:
12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 6, o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
13.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 6, o de una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para preparar un medicamento para tratar una condición que es mediada por la modulación de 11-ß-HSD1.
14.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 6, o de una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para preparar un medicamento para tratar diabetes, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, tuberculosis, aterosclerosis, demencia, depresión, enfermedades virales, trastornos inflamatorios, o enfermedades en las que el hígado es un órgano objetivo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos con ia fórmula (I): o a una sal de éstos aceptable desde un punto de vista farmacéutico en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de (CrCe), - (CR3R4)tcicloalquilo de (C3-Cl2), -(CR3R4)tarilo de (C6-C12), y heterociclilo - (CR3R4)t de 4-10 miembros; b y k se seleccionan cada uno de manera independiente de 1 y 2; j se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 , y 2; t, u, p, q, y v se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en 0, 1 , 2, 3, 4, y 5; T es un heterociclilo de 6-10 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C?-Cß), -(CR3R)t cicloalquilo de (C3-C?2), -(CR3R4)t arilo de (C6-C12), y heterociclilo -(CR3R4)t de 4-10 miembros; cada R3 y R4 se selecciona de manera independiente de H y alquilo de (CrC6), los átomos de carbono de T, R1, R2, R3 y R4 pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R5; R5 se define en las reivindicaciones; los compuestos de la presente invención son inhibidores de 11 ß-hsd-1 , y por lo tanto, se cree que son útiles en el tratamiento de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión, hipertensión, y enfermedades metabólicas. P06/820F
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