NL1027811C2 - Heterocyclische aminen als remmers van 11-ß-hydroxy-steroïd-dehydrogenase type 1. - Google Patents

Heterocyclische aminen als remmers van 11-ß-hydroxy-steroïd-dehydrogenase type 1. Download PDF

Info

Publication number
NL1027811C2
NL1027811C2 NL1027811A NL1027811A NL1027811C2 NL 1027811 C2 NL1027811 C2 NL 1027811C2 NL 1027811 A NL1027811 A NL 1027811A NL 1027811 A NL1027811 A NL 1027811A NL 1027811 C2 NL1027811 C2 NL 1027811C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
methyl
membered heterocyclic
Prior art date
Application number
NL1027811A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1027811A1 (nl
Inventor
Yong Wang
Christopher Ronald Smith
Hengmiao Cheng
Michael Siu
Wendy Dianne Taylor
Sajiv Krishnan Nair
Stephan James Cripps
Martin Paul Edwards
Theodore Otto Johnson Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1027811A1 publication Critical patent/NL1027811A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1027811C2 publication Critical patent/NL1027811C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

• ► '5
Heterocyclische aminen als remmers van ΙΙ-β-hydroxy-steroid-dehydroqenase type 1 10
Deze aanvrage roept de voorrang in van Amerikaanse aanvragen nr. 60/531,186, die is ingediend op 19 december 2003, en nr. 60/556.921, die is ingediend Op 26 maart 2004.
15
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, op farmaceutische preparaten die de verbindingen bevatten, evenals op de toepassing van de verbin-2 0 dingen in de geneeskunde en voor de bereiding van een geneesmiddel dat op het humane ΙΙ-β-hydroxysteroïd-de-hydrogenase-type-l-enzym (ΙΙ-β-hsd-l) werkt.
Achtergrond van de uitvinding 25 Het is al meer · dan een halve eeuw bekend, dat gluco- corticoïden een belangrijke rol bij diabetes hebben. De verwijdering van bijvoorbeeld de hypofyse of de bijnier van een diabetisch dier vermindert de ernstigste symptomen van diabetes en verlaagt de concentratie glucose in het 30 bloed (C.D. Long en F.D. W. Leukins (1936)' J. Exp. Med. 63: 465-490; B.A. Houssay (1942) Endocrinology 30: 884-^ 892). Bovendien is ook goed vastgesteld dat glucocorticoï-den het effect van glucagon op de lever'mogelijk maken.
1 0 2 7 8 1 1__ · 2
» I
Μ ι .
De rol van ΙΙ-β-hsd-l als een belangrijke regulaar van plaatselijke glucocorticoïd-effecten en aldus van hepati-sche glucoseproductie is algemeen bevestigd (zie b.v. Ja-mieson c.s. (2000) J. Endocrinol. Γ65: p. 685-692). De he-5 patische insulinegevoeligheid werd bij gezonde humane vrijwilligers die met de niet-specifieke ΙΙ-β-hsd-l-remmer carbenoxolon waren behandeld, verbeterd (B.R. Walker c.s. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 8_0: 3155-3159). Bovendien is het verwachte mechanisme door middel van verschil-10 lende proeven bij muizen en ratten vastgesteld. Deze onderzoeken toonden aan dat het mRNA-gehalte en de werkzaamheid van twee sleutelenzymen bij de hepatische glucoseproductie werden verminderd, namelijk het snelheidsbeperkende enzym bij de gluconeogenese, fosfo-enolpyruvaatcarboxy-15 kinase (PEPCK), en glucose-6-fosfatase (G6Pase) dat de laatste gemeenschappelijke stap van gluconeogenese en gly-cogenolyse katalyseert. Ten slotte werden het glucosegehalte in bloed en de hepatische glucoseproductie bij muizen waarvan het ΙΙ-β-hsd-l-gen was uitgeschakeld, ver-20 minderd. De gegevens uit dit model bevestigen ook, dat, zoals voorspeld, remming van ΙΙ-β-hsd-l geen hypoglycemie veroorzaakt, aangezien de basale gehaltes aan PEPCK en G6Pase onafhankelijk van glucocorticoïden worden geregeld (Y. Kotelevtsev c.s., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
25 94: 14924-14929).
Zwaarlijvigheid van de buik is nauw verwant met gluco-se-intolerantie, hyperinsulinemie, hypertriglyceridemie en andere factoren van het zogenaamde metabolisch syndroom (b.v. verhoogde bloeddruk, verlaagde gehaltes aan HDL en 30 verhoogde gehaltes aan VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 4_9: 883-888, 2000). Zwaarlijvigheid is een belangrijke factor bij het metabolische syndroom, evenals bij de meerderheid · (> 80%) van diabetici van type 2, en omentumvet r % » 3 ..... blijkt van zeer groot belang. Remming .van het enzym in pre-adipocyten (stromacellen) blijkt de- differentiatie-snelheid in adipocyten te verlagen. Men kan verwachten dat dit een verminderde expansie (misschien vermindering) van 5 de opslag van omentumvet tot gevolg heeft, d.w.z. verminderde centrale zwaarlijvigheid (I.J. Bukalska, S. Kumar en P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn ΙΙ-β-hsd-l-remmers, en men neemt bijgevolg aan dat zij ge- 10 schikt zijn bij de behandeling van diabetes, zwaarlijvigheid, glaucoom, osteoporose, cognitieve aandoeningen, im-muunziekten, depressie, hypertensie en metabolische ziekten.
15 Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verbinding met formule (I):
S°b /T
20 I, R2 0) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij: 25 T wordt gekozen uit de groep omvattende: 30 R1 wordt gekozen uit de groep omvattende.· bifenyl, ben- zothiofenyl, thiazool, pyridine en piperidine; 4 * > » » R2 wordt gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-Cg)-alkyl, - (CR3R4) t (C3-C12) cycloalkyl, - (CR3R4) t (C6-Ci2) aryl en -(CR3R4) t(4-10)-ledige heterocyclische groepen; R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-5 C6) alkyl; T, R1, R2, R3 en R4 elk eventueel onafhankelijk met 1 tot 3 R5-groepen zijn gesubstitueerd; elke R5-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, 10 trif luormethoxy, azido, hydroxy, (Οι-Οβ) alkoxy, (Ci— C6)alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R6, -(C=0)- .
O-R6, -O- (C=0) -R7, -O (C=0) -NR7, -NR8 (C=0)-R9, - (C=0) -NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9, -S (O) kNReR9, -S (Oj 3 (Ci-C6) alkyl, -0-S02-R9, -NR8-S (O) k-R9, - (CR10Rn) v(C6-Ci2-aryl) , - (CR10Rn) v(4-10) - 15 ledige heterocyclische groepen, - (CR10R11) q (C=0) (CR10R11) v (Ce**
Ci2) aryl, - (CR10Rn) q(C=0) (CR10Rn) v(4-10)-ledige heterocyclische groepen, - (CR10RU) vO (CR^R11) q (C6-Ci2) aryl, -(CR10RU)V- 0 (CR10Rn)q(4-10)-ledige heterocyclische groepen, -(CR10R11)qS(O)j-(CR10R11)v(C6-i2)aryl en - (CR10Rn) qS (0) r 20 (CR10R11) v (4-10) - ledige heterocyclische groepen; (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocyclische groepen van de voorgaande R5-groepen elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 substituenten die elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende halogeen, 25 cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, -0R12, - (C=0) -R12, - (C=0)-O-R13, -0-(C=0)-R13, -NR13 (C=0)-R14, - (C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, (Ci-C6) alkyl, (C2-
Ce) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR16R17)u(C6-C12) aryl en - (CR16R17) u (4-10)-ledige heterocyclische groepen; 30 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15,· R16 en R17 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-C6) alkyl, - (C=0) N (Ci-C6) alkyl, - (CR18R19)p (C6-Ci2) aryl en - (CR18R19) p (4-10)-ledige heterocyclische groepen; 5 4 %
1 I
(Ci-Ce) alkyl, (C6-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocyclische groepen van de bovenstaande R6-, R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R18-, R16- en R17-groepen elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 substituenten die elk onafhan-5 kelijk worden gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, trif luormethoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, . hydroxy en (Ci-Cö) alkoxy; R18, R19, R20, R21 en R22 elk onafhankelijk worden gekozen 10 uit H en (Ci~C6) alkyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van de (4-10)-ledige hete-, rocyclische groep van elk van de R5-, R6-, R7-, R8-, R9-, R10-, Ru-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16- en R17-groepen eventueel met een oxo (=0) zijn gesubstitueerd; 15 en waarbij elk van de bovengenoemde substituenten die een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen) - of -CH (methin)-groep bevat die niet aan een halogeen-, -SO- of -S02-groep of aan een N-, 0- of S-atoom is gebonden, eventueel aan ge noemde groep een substituent bevat die onafhankelijk wordt 20 gekozen uit de groep omvattende hydroxy, halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ca-C6) alkoxy, -NH2, -NH (Ci-C6) (alkyl) en -N((Ci- C6) alkyl) 2; b en k elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit 0, 1 en' 2; 25 t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5.
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (I) waarbij Rl bi-fenyl is, R2 H is en b 2 is.
30 Bij een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking
op een verbinding met formule (I), waarbij T
6 I » ί > X?, 5 is, R1 bifenyl, benzothiofenyl of thiazool is, R2 H is en b 2 is .
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (I) waarbij T
; is, R1 pyridine of piperidine is, R2 H is en b 2 is.
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrek-15 king op een verbinding met formule (I) die wordt gekozen uit de groep omvattende: !- -- — IA v , 7 CH 0W/0 p ^jCT H N^NHz (fJ^Ven, NCT^ NCT^ NC'*vtf^ 5 CH3 VA V’jft ' Ha<r %P- Pl ^jQf N^N^CHj . ^jQr H N^NHi N^CHl NCp^ NC"^ NCT^ Λ?η ' fVA ’ ?«vn !Ργ5·Ν'Λ'Ν^ΝΗ2 (PY^'N^N tHj fr4V'S,NANACH3
10 pp*^ H ρΛ^ H pp^ H
Cl"-^ . NCT^ NCT^ °o/P p · pwp p οΛρ p » . -pJU H ^vyU H £* Ν<Ρ^ NtP^ . ΝΟ"^ 15 · π3ς ρ^°Γι H3c On p H3C Owp p mVS:N^N^CH3
_Ar^N^Ne^vOH . _/vVn NHj _TS H
cmCM H . «-O'S H , p NC '
9-PP VH <V° p c>P PP
' P'S'N ' N^XHa Pf/N CH3 f^'N'^NANANH, PfSNNV .
20 fvV H <V^ H rr^ H rr*^ H
NC~^ . NCen NC*^ 1 . .
De uitvinding heeft verder betrekking op een verbin ding met formule (II): 8 1 k r · SOk Jn 5 R’ τ R* RïS Rw (II) i of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij: 10 T wordt gekozen uit de groep omvattende: en 15 W wordt gekozen uit de groep omvattende -C (=0) NR27R28,.
-C(=0)0R29, (Ci-C6)alkyl en 5-ledige heterocyclische groepen, R1 wordt gekozen uit de groep omvattende bifenyl, ben-zothiofenyl, thiazool, pyridine en piperidine; 20 R2 wordt gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-Ce)- alkyl, - (CR3R4) t (C3-C12) cycloalkyl, - (CR3R4) t (C6-C12) aryl en -(CR3R4) t(4-10)-ledige heterocyclische groepen; R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-C 6)alkyl; 25 R27, R28 en R29 elk 'onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-C6) alkyl, - (CR3R4) t (C3-C10) cyclo alkyl, - (CR3R4) t (C6-Cio) aryl en - (CR3R4) t (4-10) -ledige heterocyclische groepen; R27 en R28 eventueel met het stikstofatoom waaraan zij 30 gebonden zijn, samen kunnen worden genomen., waarbij een (4-10)-ledige heterocyclische groep wordt gevormd, R23 en R24 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; 9 » . > r β R25 en R26 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-C6) alkyl, - (CR3R4) t (C3-C10) cycloalkyl, - (CR3R4) t (C6-Cio) aryl en - (CR3R4) t (4-10)-ledige heterocyclische groepen; 5 R25 en R26 eventueel met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn, samen kunnen worden genomen, waarbij een (C3-C6) alkyl of een (3-7)-ledige heterocyclische groep wordt gevormd,
T, R1, R2, R3, R4, R23, R24, R25, R26 R27, R28 en R29 en de 10 (Ci-C6) alkyl en de 5-ledige heterocyclische groep van W
eventueel met 1 tot 5 R5-groepen zijn gesubstitueerd; elke R5-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Cê)alkoxy, (Ci~ 15 C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R6, -(C=0)- O-R6, -0- (C=0) -R7, -0-(C=0)-NR7, -NR8 (C=0) -R9, - (C=0) -NR8R9, -NReR9, -NR8OR9, S(0)kNR8R9, -S (0) j (Ci-C6) alkyl, -0-S02-R9, -NR8-S (0)k-R9, - (CR10Rn) v(C6-Ci2-aryl) , - (CR10R1X) v(4-10) - .
ledige heterocyclische groepen, - (CR10Rn) q(C=0) (CR^R11) v(Ce-20 Ci2)aryl, - (CR10R11) q (C=0) (CR10RU) v (4-10) -ledige heterocyclische groep, -(CR10R11)vO(CR10R11)q(C6-Ci2)aryl, - (CR^R11) vO- (CR10Rn) q (4 — 10) -ledige heterocyclische groepen, - (CR10R11) qS (O) j- (CR10R11) v (C6~i2) aryl en - (CR10Rn) qS (0) 3-(CR10R11)v(4-10) -ledige heterocyclische groepen, 25 (Ci-Cö) alkyl, (C6-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocycli sche groepen van de voorgaande R5-groepen elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 substituenten die elk onafhan-. kelijk worden gekozen uit de groep omvattende halogeen,· cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluormethoxy, azido, .30 -OR12, -(C=0)-R12, - (C=0)-0-R13, -O-(C=0)-R13,. -NR13(C=0)-R14, - (C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, (Ci-C6) alkyl, (C2- C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR16R17) u (C6-Ca2) aryl en (CR16R17) u (4-10)-ledige heterocyclische groepen; « > r , 10 R6, R7, R8, R9, R10, Rn, R12, R13, R14, R15, R16 en R17 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Ce)alkyl, - (OO) (Cx-Ce) alkyl, - (CR18R19) p (C6-C12) aryl en - (CR18R19)p(4-10)-ledige heterocyclische groep; 5 (C!-C6) alkyl, (C6-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocycli sche groepen van de bovenstaande R6-, R7-, R8-, R9-, R10-, Ru-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16- en R17-groepen elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituen-ten die elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep be-10 staande uit halogeen, cyaan, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2- CöJalkynyl, hydroxy en (0χ-06) alkoxy; R18, R19, R20, R21 en R22 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Cx-Ce) alkyl; 15 elke 1 of 2 koolstof atomen van de (4-10)-ledige heterocyclische groep van elk van de R5-, R6-, R7~, R8-, R9-? R10-, Rn-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16- en R17-groepen eventueel met een oxo (=0) zijn gesubstitueerd; en waarbij elk van de bovengenoemde substituenten die 20 een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen)- of -CH(methin)-groep bevat die niet aan een halogeen, -S0- of -S02-groep of aan een N-, 0- of S-atoom is gebonden, eventueel aan genoemde groep een substituent bevat die onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (Ci-25 C6)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, amino, -NH (Ci—Ce) (alkyl) en —N ( (Ci— C6) alkyl) 2; b. en k elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit 30 0, 1, 2, 3, 4 en 5.
1 I
11
Bij een uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (II) waarbij W -C (=0) NR27R28 of een 5-ledige heterocyclische groep is, R1 bifenyl of benzothiofenyl is, R2 H is en b 2 is.
. 5
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (II) waarbij T
X? 10 X N ; is, W -C (=0) NR27R28 of een 5-ledige heterocyclische groep is, R1 bifenyl of benzothiofenyl is, R2 H is en b 2 is.
15 Bij nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (II) waarbij R27 en R samen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn, een (4-10)-ledige heterocyclische groep vormen.
! j * » 12 !
Bij nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (II) waarbij W een 5-ledige heterocyclische groep is gekozen uit de groep omvattende oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl en 5 oxadiazolyl.
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding die H,CL Vjfl S ^ 10 chs c-Ö-ï H >-c„, is .
13
1 I
I I
Een uitvoeringsvorm volgens de uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische preparaat dat een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat 5 daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
Bij nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van een verbinding met formule (I) of (II) als hierboven gedefinieerd, of een farmaceu-10 tisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening die wordt gemedieerd door de modulatie van 11-β-HSD1.
14 • · * ·
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van een verbinding met formule (I) of (II) als hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor de bereiding 5 van een geneesmiddel voor het behandelen van diabetes, metabolisch syndroom, insuline-resistentiesyndroom, zwaarlijvigheid, glaucoom, hyperlipidemie, hyperglykemie, hy-perinsulinemie, osteoporose, tuberculose, atherosclerose, dementie, depressie, virusziekten, ontstekingsziekten of 10 ziekten waarbij de lever een doelorgaan is.
Definities
Zoals zij in dit document worden gebruikt, worden de termen "omvattende" en "waaronder" in hun open, niet-15 beperkende betekenis gebruikt.
De term "alkyl", zoals die in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, verzadigde een-waardige koolwaterstofgroepen met vertakte en onvertakte resten.
* · * 15
De term "alkenyl", zoals die in dit document wordt gebruikt, omvat alkylresten met ten minste één dubbele kool-stof-koolstofbinding, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd en omvat E- en Z-isomeren van genoemde alke-5 nylrest. '
De term "alkynyl", zoals die in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, alkylresten met ten minste één drievoudige koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd.
10 De term "alkoxy", zoals die in dit document wordt ge bruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, O-alkylgroepen, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd.
De term "amino", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op de -NH2-groep, en alle substituties van 15 het N-atoom.
De term "halogeen", zoals die in dit document worden gebruikt, duidt op chloor, fluor, broom en jood.
De term "trifluormethyl", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op een -CF3-groep. .
2 0 De term "trifluormethoxy", zoals in die dit document wordt gebruikt, duidt op een -OCF3-groep. .
De term "cyaan", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op een -CN-groëp.
De term "OMs", zoals die in dit document wordt ge- 25 bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op methaansulfo-naat.
De term "Me", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op methyl.
De term "MeOH", zoals die in dit document wordt ge- 30 bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op methanol.
De term "Et", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op ethyl.
I » 16
De term "Et20", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op diethylether.
De term "EtOH", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op ethanol.
' 5 De term "Et3N", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op triethylamine.
De term "EtOAc", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op ethylacetaat.
De term "AlMe2Cl", zoals die in dit document wordt ge-10 bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op dimethylalumi-niumchloride.
De term "Ac", zoals die in dit document wordt ge- j
bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op acetyl. I
De term "TFA", zoals die in dit document wordt ge- 15 bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op trifluorazijn-zuur.
De term "TEA", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangégeven, op triethanolami-ne.
20 De term "HATU", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op Ν,Ν,ν’,ν’- tetramethyluroniumhexafluorofosfaat.
De term "THF", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op tetrahydrofu-25 ran.
De term "T10H", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op thalli um { I ) hydroxide .
De term "TlOEt", zoals die in dit document wordt ge-30 bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op thalli um (I)ethoxide.
De term "PCy3", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op tricyclohexylfosfine.
ft • φ 17
De term "Pd2 (dba) 3", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op tris- (dibenzylideenaceton)dipalladium(O).
De term "Pd(OAc)2"# zoals die in dit document wordt ge-5 bruikt, duidt,. tenzij anders aangegeven, op palladium(II)-acetaat.
De term "Pd(PPh3) 2C12", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op dichloor-bis(trifenylfosfine)palladium(II).
10 De term "Pd(PPh3)4", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op tetra- kis(trifenylfosfine)palladium(0).
De term "Pd(dppf)Cl2", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op een complex . van (1,l'-bis(difenyl- 15 fosfino)ferroceen)dichloorpalladium(II) met dichloorme- thaan (1:1)..
De term "G6P", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op glucose-6-fosfaat.
20 De term "NIDDM", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus.
De term "NADPH", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op de gereduceer-25 de vorm van nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat.
De term "CDC13 of CHLORORM-D", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op deuteriochloroform.
De term "CD3OD", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op deuteriomethanol.
30 De term "CD3CN", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op deuterioacetonitril.
De term "DEAD", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op diethylazodicarboxylaat..
18
De term "TsCH2NC", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op tosylmethylisocyanide.
De term "CISO3H", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op chlorosulfonzuur.
• 5 De term "DMS0-d6 of DSM0-D6", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op deuteriodimethylsulfoxide.
De term "DME", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op 1,2-dimethoxyethaan.
De term "DMF", zoals die in dit document wordt ge- 10 bruikt, duidt op N,N-dimethylformamide.
De term "DMSO", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op dimethylsul-foxide.
De term "Dl", zoals die in dit document wordt ge- 15 bruikt, duidt op gedeïoniseerd.
De term "KOAc", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op kaliumacetaat.
De term vpuur", zoals die iri dit document wordt ge bruikt, duidt op de afwezigheid van oplosmiddel.
20 De term "mmol", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op millimol.
De term "equiv", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op equivalent.
De term "ml", zoals die in dit· document wordt ge- 25 bruikt, duidt op milliliter.
De term "U", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op eenheden.
De term "mm", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op millimeter.
30 De term "g", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op gram.
De term "kg", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op kilogram.
I « 19 .
De term "h", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op uur.
De term "min", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op minuut.
5 De term "μΐ/', zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op microliter.
De term "μΜ", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op micromolair.
De term "μτη", zoals die in dit document wordt ge- 10 bruikt, duidt op micrometer.
De term "M", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op molair.
De term "N", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op normaal.
15 De term "nm", zoals die in dit document wordt ge bruikt,. duidt op nanometer.
De term "nM", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op nanomolair.
De term "amu", zoals die in dit document wordt ge- 20 bruikt, duidt op atomaire massa-eenheid.
De term "°C", zoals die in dit document wordt ge bruikt/ duidt op Celsius.
De term "m/z", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op de verhouding 25 van massa/lading.
De term "g/ς", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op gewicht/gewicht.
De term "v/v", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op volume/volume.
30 De term "ml/min", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op milliliter/minuut.
De term ”UV", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op ultraviolet.
I 1 20
De term "APCI-MS", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op massaspectroscopie met chemische ionisa-tie bij atmosferische druk.
De term "HPLC", zoals die in dit document wordt ge- 5 bruikt, duidt op vloeistofchromatografie met ‘ een hoge prestatie.
De term "LC", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op vloeistofchromatografie.
De term "LCMS", zoals die in dit document wordt ge- 10 bruikt, duidt op vloeistofchromatografie-massaspectro-scopie.
De term "SFC", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op superkritische vloeistofchromatografie.
De term "verz.", zoals die in dit document wordt ge-15 bruikt, duidt op verzadigd.
De term "aq", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op waterig.
De term "ELSD", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op detectie van evaporatieve lichtverstrooi-20 ing.
De term "MS", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op massaspectroscopie.
De term "HRMS (ESI)", zoals die in di.t document wordt gebruikt, duidt op massaspectrometrie met hoge resolutie 25 (elektrospray-ionisatie).
De term "Anal.", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op analytisch.
De term "Ber.", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt op berekend.
30 De term "NT", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op niet beproefd.
De term "NA", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op niet beproefd.
I ,
De term "RT", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op kamertempera tuur.
21
De term "Ww.", zoals die in dit document wordt ge-5 bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op werkwijze.
De term "Celite®", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op een wit, vast diatomietfiltreermiddel dat bij World Minerals in Los An-geles, Californië, V.S., verkrijgbaar is.
10 De term "Vb.", zoals die in dit document wordt ge bruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op voorbeeld.
Termen zoals bijvoorbeeld -(CR3R4)t of -(CR10RU)V worden gebruikt, waarbij R3, R4, R10 en R11 met elke iteratie van t of v hoger dan 1 kunnen variëren. Wanneer bijvoorbeeld t 15 of v 2 is, zijn de termen -(CR3R4)V of -(CR10Ru)t gelijk aan -CH2CH2- of -CH(CH3)C(CH2CH3) (CH2CH2CH3)- of elk aantal soortgelijke groepen die binnen de beschermingsomvang van de definities van R3, R4, R10 en R11 valt.
De term "Ki", zoals die in dit document wordt gebruikt, 20 duidt op gemiddelde waarden van de enzymrernrning-constante.
De term "Ki" app., zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op Ki schijnbaar.
De term "IC50", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op een gemiddelde concentratie die voor ten 25 minste 50% enzymremming vereist is.
De term "gesubstitueerd" betekent dat de genoemde groep een of meer substituenten bevat. De term "ongesubstitueerd" betekent dat de genoemde groep geen substituenten bevat. De term "eventueel gesubstitueerd" betekent dat 30 de genoemde groep ongesubstitueerd is of met een of meer substituenten is gesubstitueerd.
I t 22
Overeenkomstig de conventie zijn in sommige structuur-formules in dit document de koolstofatomen en hun gebonden waterstofatomen niet expliciet weergegeven, b.v.
• 5 "...
geeft ëen methylgroep weer, geeft een ethylgroép weer, geeft een cyclopentylgroep weer, enz.
De term "cycloalkyl", zoals die in dit document wordt 10 gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op een niet-aromatische, verzadigde of gedeeltelijk verzadigde, mono- . cyclische of geanelleerde, spirogeschakelde of niet-geanelleerde bicyclische of tricyclische koolwaterstof, in . dit document met in totaal 3 tot 10 koolstofatomen aange-15 . duid, geschikt, met 5-8 ringkoolstofatomen. Karakteristieke cycloalkylgroepen omvatten ringen met 3-10 koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en adamantyl. Illustratieve voorbeelden van cycloalkyl worden verkregen van, maar niet beperkt tot, de 20 onderstaande groepen: □o o. O OJbp>.
Jb'.iS
i
De term "aryl", zoals die in dit document wordt ge-30 bruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, een organische groep die van een aromatische koolwaterstof is afgeleid door middel van het verwijderen van één waterstofatoom, zoals fenyl of naftyl.
23
De termen "(3-7)-ledige heterocyclische groep", "(6- 10)-ledige heterocyclische groep" of, "(4-10)-ledige heterocyclische groep", zoals die in dit document worden gebruikt, omvatten, tenzij anders aangegeven, aromatische en 5 niet-aromatische heterocyclische groepen met één tot vier heteroatomen die elk uit O, S en N worden gekozen, waarbij elke heterocyclische groep respectievelijk 3-7, 6-10 of 4-10 atomen in zijn ringsysteem heeft, en met dien verstande, dat de ring van genoemde groep geen twee aangrenzende 10 O- of S-atomen bevat. Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen met slechts 3 atomen in hun ringsysteem, maar aromatische heterocyclische groepen dienen ten minste 5 atomen in hun ringsysteem te hebben. De heterocyclische groepen omvatten benzo-geanelleerde ringsyste-15 men. Een voorbeeld van een 3-ledige heterocyclische groep is aziridine, een voorbeeld van een 4-ledige heterocyclische groep is azetidinyl (afgeleid van azetidine). Een voorbeeld van een 5-ledige heterofcyclische groep is thia-zolyl, eén voorbeeld van een 7-ledige ring is azepinyl, en 20 een voorbeeld van een 10-ledige heterocyclische groep is chinolinyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihy-drofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydro-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, 25 thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxeta-nyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxa-zepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetra- hyropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazoli-30 nyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl,. dihydrothien-yl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazo-lidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1·. 0]-heptanyl, 3H-indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aro- .
24 matische heterocyclische groepen zijn pyridinyl, imidazo-lyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetra-zolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl·, isochinolinyl, indo-5 lyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindo-lyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, fura-zanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, nafthyridinyl en 10 furopyridinyl. De voorafgaande groepen, zoals uit de hierboven genoemde groepen verkregen, kunnen waar zulks mogelijk is, aan C of N zijn gebonden. Een groep bijvoorbeeld die van pyrrool is afgeleid, kan pyrrool-l-yl (aan N gebonden) of pyrrool-3-yl (aan C gebonden) zijn. Verder kan 15 een groep die van imidazool is afgeleid, imidazool-l-yl (aan N gebonden) of imidazool-3-yl (aan C gebonden) zijn. De (4-10)-ledige heterocyclische groep kan eventueel met een tot twee oxo-groepen per ring op een ringkoolstof-, ringzwavel- of ringstikstofatoom (-atomen) zijn gesubsti-20 tueerd. Een voorbeeld van een heterocyclische groep waarbij 2 ringkoolstofatomen met oxogroepen zijn gesubstitueerd, is 1,1-dioxothiomorfolinyl. Andere illustratieve voorbeelden van 4-10-ledige heterocyclische verbindingen zijn afgeleid van, maar niet beperkt tot, de onderstaande 25 groepen: » · • · 25 ο Η OQÓ000 Η * ° · . Η · Η ' Η vh. Ao.o.g: „ CX.C0O.Q. h.Ö.
π 00«. o. oo^.
>c°
f NH
en / \ 20 25 Tenzij anders aangegeven, duidt de term "oxo" op =0.
Een "solvaat" duidt op een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat van een aangegeven verbinding die de biologische werkzaamheid van die verbinding behoudt. Voorbeelden van solvaten omvatten verbindingen volgens de uitvinding ge- 30 combineerd met water, isopropanol, ethanol, methanol, DMS0 (dimethylsulfoxide), ethylacetaat, azijnzuur of ethanol-amine.
* ♦ 26
De frase "farmaceutisch aanvaardbaar (aanvaardbare) zout(en)", zoals die in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, zouten van zure of basische groepen die in de verbindingen met' formule (I) of formule 5 (II) aanwezig kunnen zijn. De verbindingen met formule (I) of formule (II) die basisch van aard zijn, zijn in staat met verscheidene anorganische en organische zuren een ruime verscheidenheid van zouten te vormen. De zuren die kunnen worden gebruikt om farmaceutisch aanvaardbare zuurad-10 ditiezouten van zulke basische verbindingen met formule (I) of formule (II) te bereiden, zijn die zuren welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z., zouten met farmacologisch aanvaardbare anionen, zoals de acetaat-, benzeensulfonaat-, benzoaat-, bicarbonaat-, bisulfaat-, 15 bitartraat-, boraat-, bromide-, calcium-edetaat-, cam- sylaat-, carbonaat-, chloride-, clavulanaat-, citraat-, dihydrochloride-, edetaat-, edisylaat-, estolaat-, e-sylaat-, ethylsuccinaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluco-naat-, glutamaat-, glycollylarsanilaat-, hexylresorci-20 naat-, hydrabamine-, hydrobromide-, hydrofchloride-, jodi de-, isothionaat-, lactaat-, lactobionaat-, lauraat-, ma-laat-, maleaat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, mucaat-, napsylaat-, nitraat-, oleaat-, oxalaat-, pamoaat-(embonaat-), palmitaat-, panthothenaat-, fosfaat- / difos-25 faat-, polygalacturonaat-, salicylaat-, stearaat-, subace- taat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, teoclaat-, tosylaat-, triethiodode- en valeriaanzouten.
De term "ziekten, waarbij de lever een doelorgaan is", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij 30 anders aangegeven, op diabetes, hepatitis, leverkanker, leverfibrose en .malaria.
De term "Metabolisch syndroom", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op i. t 27 psoriasis, diabetes mellitus, wondgenezing, ontsteking, neurodegeneratieve ziekten, galactosemie, "maple syrup urine disease, fenylketonurie, hypersarcosinemie, thymine-uracilurie, sulfinurie, isovalerische acidemie, saccharo-5 pinurie, . 4-hydroxyboterzuur-acidurie, glucose-6-fosfaat-dehydrogenase-deficiëntie en pyruvaatdehydrogënase-defi-ciëntie.
De term "het behandelen van", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij anders aangegeven, op 10 het omkeren, verminderen, remmen van de progressie van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening, waarop die term van toepassing is, of een of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening. De term "behandeling", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij 15 anders aangegeven, op de daad van het behandelen zoals "het behandelen van" onmiddellijk hierboven is gedefinieerd.
De term "moduleren" of "het moduleren van", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op het vermogen van 20 een modulator voor een lid van de steroïd/thyroïd-superfamilie om hetzij het direct (door middel van binding aan de receptor als een ligand) hetzij het indirect (als een precursor voor een ligand of een inductor die de productie van een ligand uit een precursor bevordert) de ex-25 pressie van gen(eh) die onder controle van hormoonexpres-sie blijven gehandhaafd te induceren, hetzij expressie van ' gen(en) die onder een dergelijke controle worden gehandhaafd te onderdrukken.
De term "zwaarlijvigheid" of "zwaarlijvig", zoals die 30 in dit document wordt gebruikt, duidt in het algemeen op personen dié ten minste ongeveer 20-30% boven het gemiddelde gewicht voor zijn/haar leeftijd, geslacht en lengte zijn. Technisch wordt "zwaarlijvig" voor mannen, als indi- * * 28 viduen gedefinieerd, wier "lichaamsgewichtindex" groter dan 27,8 kg/m2 bedraagt, en voor vrouwen, als individuen, wier "lichaamsgewichtindex" groter dan 27,3 kg/m2 bedraagt. Deskundigen zien gemakkelijk in, dat de methode 5 volgens de uitvinding niet tot die personen is beperkt, welke binnen de bovenstaande criteria vallen. De methode volgens de uitvinding kan zelfs ook met voordeel worden toegepast bij personen die buiten deze traditionele criteria vallen, bijvoorbeeld bij die welke de neiging voor 10 zwaarlijvigheid bezitten.
De term "ontstekingsaandoeningen", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op aandoeningen zoals reu-matolde artritis, spondylosis ankylopoietica, psoriatische artritis, psoriase, chondrocalcinose, jicht, darmontste-15 king, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, fibromyalgie en cachexie.
De frase "therapeutisch werkzame hoeveelheid", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op die hoeveelheid geneesmiddel of farmaceutisch middel, die de biologi-20 sche of medische respons van een weefsel, systeem, dier of mens, waarnaar door een onderzoeker, veearts, medicus of iemand anders wordt gezocht, teweegbrengt.
De frase "hoeveelheid die het glucosegehalte in bloed verlaagt", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt 25 op het gehalte van de verbinding dat voldoende is om een circulerende concentratie te verschaffen die hoog genoeg is om het gewenste effect te bereiken. Een dergelijke concentratie ligt gewoonlijk in het traject van ongeveer 10 nM tot maximaal 2 μΜ, waarbij aan een concentratie in het 30 traject van ongeveer 100 nM tot maximaal 500 nM de voorkeur wordt gegeven. Zoals eerder opgemerkt, is het, aangezien de werkzaamheid van verschillende verbindingen die binnen de definitie van formule (I) of formule (II), zoals 29 hierboven vermeld, vallen aanzienlijk kunnen variëren, en .aangezien afzonderlijke patiënten een ruime.variatie in de ernst van de symptomen kunnen vertonen, aan de arts om de respons van een patiënt op een behandeling te bepalen en 5 de doseringen dienovereenkomstig te variëren.
De frase "insulineresistentie", zoals die in dit document gebruikt, duidt op de verminderde gevoeligheid voor de werking van insuline in het gehele lichaam of in afzonderlijke weefsels, zoals spierweefsel van het skelet, myo-10 cardiaal weefsel, vetweefsel of leverweefsel. Insulineresistentie komt bij veel personen met of zonder . diabetes mellitus voor.
De frase "insuline-resistentiesyndroom", zoals die in dit document wordt gebruikt, duidt op het cluster van ma-15 nifestaties dat insulineresistentie, hyperinsulinemie, NIDDM, arteriële hypertensie, centrale (viscerale) zwaarlijvigheid en dyslipidemie.omvat.
Bepaalde verbindingen met formule (I) of formule (II) kunnen asymmetrische centra hebben en komen bijgevolg in 20 verschillende enantiomere vormen voor. Alle optische iso-meren en stereoisomeren van de verbindingen met formule (I) of formule (II), en mengsels daarvan, vallen binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Met betrekking tot de verbindingen met formule (I) of formule (II) omvat de 25 uitvinding de toepassing van een racemaat, een of meer enantiomere vormen, een of meer diastereomere vormen of mengsels daarvan. De verbindingen met formule (I) of formule (II) kunnen ook als tautomeer voorkomen. Deze uitvinding heeft betrekking op de toepassing van al zulke tauto-30 meren, en mengsels daarvan.
Bepaalde functionele groepen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen door bioisosterische groepen zijn vervangen, dat wil zeggen, groepen met soort- 30 gelijke ruimtelijke of elektronische eisen aan de ouder-groep, maar met andere of verbeterde fysico-chemische of andere eigenschappen. Geschikte voorbeelden zijn deskundigen algeméén bekend en omvatten, maar zijn niet beperkt 5 tot, resten die door Patini c.s., in Chem. Rev., 19:96, 9^6, 3147-3176 en referenties die daarin zijn genoemd, worden beschreven.
Het de onderhavige uitvinding omvat ook isotoopgemerk-te verbindingen, die identiek zijn aan de verbindingen die 10 bij formule (I) of formule (II) zijn genoemd, maar waarbij een of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal anders dan de atoommassa die of het massagetal dat men gewoonlijk in de natuur aantreft. Voorbeelden van isotopen die in de verbindingen volgens de 15 uitvinding kunnen worden opgenomen, omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36 Cl. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten of 20 solvaten van genoemde verbindingen die de voornoemde' isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding. Bepaalde isotoopgemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die verbindingen waarbij ra-25 dioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn bij bij weefselverdelingsbepalingen van geneesmiddel en/of substraat geschikt. Aan getritieerde, d.w.z. 3H- en kool-stof-14, d.w.z., 14C-, isotopen wordt vooral de voorkeur gegeven vanwege hun bereidingsgemak en detecteerbaarheid. 30 Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deute-rium, d.w.z., 2H, bepaalde therapeutische voordelen ver schaffen die het resultaat zijn van een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een in vivo toename van de . 31 halfwaardetijd of verminderde doseringseisen en kan derhalve in sommige omstandigheden de voorkeur hebben. Iso-toopgemerkte' verbindingen met formule (I) of formule (II) volgens deze uitvinding kunnen in het algemeen worden be-5 reid door middel van het uitvoeren van de werkwijzen die bij de onderstaande schema's en/of voorbeelden zijn beschreven, door middel van het vervangen van een niet-isotoopgemerkt reagens door een gemakkelijk verkrijgbare isotoopgemerkt reagens.
10 Andere aspecten, voordelen en eigenschappen van de uitvinding wordt uit de gedetailleerde onderstaande beschrijving duidelijk.
Gedetailleerde beschrijving en uitvoeringsvormen volgens 15 de uitvinding
De onderstaande reactieschema's illustreren de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Tenzij anders aangegeven, zijn Rx-R22, T en W in de reactieschema's en de onderstaande discussie zoals hierbo-20 ven is gedefinieerd.
' ' 32
Schema 1 0 (-CR’R^CI^^ÖR23 5 L / \ R‘ Ri R‘ 11a / \
10 | τ X
R. y^-OR^^OR» ,.· ;/\RS i* R< R5 r6 ^ lc ld λ/ -
O
1 /R3
Ri"50^^1'^' (^ReT-cr^N
R< r/V R2 20 · ia vijfledige SOb heterocyclische
25 R1" "y (-CR7RX/C\ I groeP
R4 J R6
Ib
Volgens bovenstaand schema 1 kan de verbinding met formule Ia met voordeel worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule Ic waarin de groep 30 t « 33 CO2R23 een estergroep is zoals de methylester (CO2-CH3) of ethylester (CO2-CH2CH3O, met aluminiumamiden (Me2Al-NR2R3) of (MeAl (Cl)-NR2R3) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dichloormethaan of tolueen), bij een temperatuur in het 5 traject van kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel, gewoonlijk in het traject van ongeveer 20°C tot ongeveer 100°C. De verbinding met formule Ia kan ook worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule Ic waarin de groep CO2R23 een carbonzuur is 10 (CO2H) , met een amine met formule HNR2R3 onder gebruikmaking van standaardwerkwijzen voor de amidekoppeling. Verbindingen met formule Ic kunnen worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule Ha, waarin de groep CO2R23 een estergroep is zoals de methylester 15 (CO2-CH3) of ethylester (CO2-CH2CH3) , met een R1-sulfonyl- halogenide of . R1-sulfinylhalogenide. Daarnaast kan de verbinding met formule Ia worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule ld met een R1-sulfonylhalogenide of R1-sulfinylhalogenide. Verbindingen 20 met formule ld kunnen worden bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule Ha waarin de groep C02R23 een estergroep is zoals de methylester (C02-CH3) of ethylester (CO2-CH2CH3) , met aluminiumamiden (Me2Al-NR2R3) of (MeAl (Cl)-NR2R3) in een geschikt oplosmiddel 25 (b.v. dichloormethaan of tolueen) bij een temperatuur in het traject van kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel, gewooonlijk in het traject van ongeveer 20°C tot ongeveer 100°C. De verbinding met formule Ib kan door middel van cyclodehydratatie van een geschikt amidè Ia 30 worden verkregen.
34
Schema 2 _ R^'V''"’
It lf\ 5 '
B A
Schema 3 10 _ „«'“‘VS? r' Ie Ie A2 A3 *}7 15 Volgens bovenstaand schema 2 kan de verbinding met formule A worden bereid door middel van het omzetten van B met een R1-sulfonylhalogenide, R1-sulfinylhalogenide of R1-sulfinaat in aanwezigheid van een base zoals een amine. Geschikte basen omvatten pyridine, dichloormethaan of THF.
20 De omzetting kan bij kamertemperatuur worden uitgevoerd of door een geschikte tijdsperiode, zoals in het bereik van 2 tot 16 uur, afhankelijk van het gebruikte oplosmiddelsys-teem, te verwarmen. Nadat de omzetting nagenoeg is voltooid, kan de base onder vacuüm worden verwijderd en het 25 verkregen residu kan onder gebruikmaking van gebruikelijke zuiveringswerkwijzen worden gezuiverd.
Volgens schema 3 wordt een alternatieve synthesewerk-wijze weergegeven voor verbindingen, waarbij R1 een niet-geanelleerd ringsysteem van meer dan één ring is van het- 30 zij een aryl hetzij een heterocyclische groep. De verbinding met formule A3 kan worden bereid door middel van een door palladium gekatalyseerde koppelingsreactie van A2 waarbij X halogeen of trifluormethylsulfonyl is, met een 35
reagens Y-N waarin Y aryl of een heterocyclische groep is en N boronzuur, boronaatester, stannaan of zinkaat is. Geschikte palladiumbronnen voor deze omzetting omvatten Pd(PPh3)4/ Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2 of Pd(OAc)2. Liganden zo-5 als difenylfosfinoethaan, difenylfosfinoferroceen of tri-fenylfosfine kunnen eveneens worden toegevoegd. Geschikte oplosmiddelen voor de door palladium gekatalyseerde koppe-lingsreactie omvatten dimethylformamide, tetrahydrofuran of tolueen. De omzetting kan bij een temperatuur in het 10 traject van ongeveer 50°C tot ongeveer 150°C met of zonder magnetronverwarming gedurende een tijdsperiode in het bereik van ongeveer 15 min tot ongeveer 16 uur worden uitgevoerd. Voor koppeling onder gebruikmaking van boronzuren kunnen. basische toevoegmiddelen zoals Na2C03, Cs2C03, T10H
15 of TlOEt worden toegevoegd.
Elk van de bovenstaande verbindingen met formule Ia, Ib, Ic, ld, Ha, A, B, A2 en A3 kan door middel van standaard chemische handelingen tot eén andere analoge verbinding worden omgezet. Alle uitgangsmaterialen, reagentia en 20 oplosmiddelen zijn, tenzij anders aangegeven, in de handel verkrijgbaar en zijn deskundigen bekend. Deze chemische handelingen zijn deskundigen bekend en omvatten (a) het verwijderen van een beschermgroep door middel van werkwijzen die door T.W. Greene en P.G.M. Wuts in "Protective 25 Groups in Organic Synthesis", 2e druk, John Wiley and Sons, New York, 1991 zijn beschreven; (b) vervanging van een vertrekkende groep (halogenide, mesylaat, tosylaat, enz.) door een primaire of secondaire amine, thiol of alcohol, waarbij respectievelijk een secondaire of tertiaire 30 amine, thioether of ether wordt gevormd; (c) behandeling van de primaire of secondaire aminen met een isocyanaat, zuurchloride (of een ander geactiveerd carbonzuurderi-vaat), alkyl/arylchloorformiaat of sulfonylchloride, waar- 36 bij het overeenkomstige ureum, amide, carbamaat of sulfo-namide wordt verschaft; (d) reductieve aminering van een primaire of secondaire amine onder gebruikmaking van een aldehyd.
5 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kun nen asymmetrische koolstofatomen hebben. Diastereomere mengsels kunnen door middel van werkwijzen die deskundigen bekend zijn, op basis van hun fysisch-chemische verschillen in hun afzonderlijke diastereomeren worden gescheiden, 10 bijvoorbeeld door middel van chromatografie of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door middel van het omzetten van de enantiomere mengsels in een diastereomeer mengsel door middel van de omzetting met een geschikt optisch actieve verbinding (b.v. een alcohol), 15 het scheiden van de diastereomeren . en het omzetten (b.v. het hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereomeren tot de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Al zulke isome-ren, waaronder diastereomere mengsels en zuivere enantiomeren worden als een deel van de uitvinding beschouwd.
20 De verbindingen met formule (I) of formule (II) die basisch van aard zijn, zijn in staat met verscheidene anorganische en organische zuren een ruime verscheidenheid van verschillende zouten te vormen. Hoewel zulke zouten voor het toedienen aan dieren farmaceutisch aanvaardbaar 25 dienen te zijn, is het in de praktijk vaak gewenst om in eerste instantie de verbinding met formule (I) of formule : (II) als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout te isoleren en vervolgens de laatste verbinding eenvoudig door middel van behandeling met een alkalisch middel weer tot de vrije 30 base om te zetten en vervolgens de laatste vrije base tot een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout om te zetten. De zuuradditiezouten van de basische verbindingen volgens deze uitvinding worden gemakkelijk bereid door 37
• I
middel van het behandelen van de basische, verbinding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid .van het gekozen anorganische of organische zuur in een waterig oplosmiddelme-dium of in een geschikt organisch : oplosmiddel, zoals me-5 thanol of ethanol. Na zorgvuldig afdampen van het: oplosmiddel wordt het 'gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. Het gewenste zuurzout kan ook uit een oplossing van de vrije base in. een organisch oplosmiddel worden neergeslagen door middel van toevoegen aan de oplossing van een 10 geschikt anorganisch of organisch zuur.
Die verbindingen met formule (I) of formule (II) die zuur van aard zijn, zijn in staat met verscheidene farmacologisch aanvaardbare kationen basische zouten te vormen. Voorbeelden van zulke zouten omvatten de alkalimetaal- of 15 aardalkalimetaalzouten en vooral de natrium- en kaliumzou-ten. Deze zouten worden alle door middel van gebruikelijke werkwijzen bereid. De chemische basen welke als reagentia worden gebruikt om de farmaceutisch aanvaardbare basische zouten volgens deze uitvinding te bereiden, zijn die basen 20 welke niet-toxische basische zouten met de zure verbindingen met formule (I) of formule (II) vormen. Zulke niet-toxische basische zouten omvatten die zouten welke van farmacologisch aanvaardbare kationen zoals natrium, kalium, calcium en magnesium enz. zijn afgeleid. Deze zouten 25 kunnen gemakkelijk worden bereid door middel van het behandelen van de overeenkomstige zure verbindingen met een waterige oplossing van de gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen, en vervolgens het droogdampen van de resulterende oplossing, bij voorkeur onder verminderde 30 druk. Daarnaast kunnen deze zouten ook worden bereid door middel van het mengen van oplossingen in lagere alkanolen van de zure verbindingen en het gewenste alkalimetaal-alkoxide, en vervolgens het op dezelfde wijze zoals hier- 38 voor droogdampen van de resulterende oplossing. In beide gevallen worden bij voorkeur stoichiometrische hoeveelheden van de reagentia gebruikt teneinde volledigheid van de reactie en een maximale opbrengst van het gewenste eind-5 product te garanderen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen modulatoren van ΙΙ-β-hsd-l zijn. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen door ΙΙ-β-hsd-l ge-medieerde processen moduleren, die biologische, fysiologi-10 sche, endocrinologische en andere lichamelijke processen omvatten, die worden gemedieerd door een receptor of re-ceptorcombinaties die ontvankelijk zijn voor de ΙΙ-β-hsd-1-remmers die in dit document zijn beschreven (b.v. diabetes, hyperlipidemie, zwaarlijvigheid, beschadigde glucose-15 tolerantie, hypertensie, vettige lever, diabetische complicaties (b.v. retinopathie, nefropathie, neurose, cataract en kransslagaderzièkten en dergelijke), arterioscle-rose, zwangerschapsdiabetes, polycysteus-ovarium-syndroom, cardiovasculaire ziekten (b.v. ischemische hartziekte en 20 dergelijke), celbeschadiging (b.v.) hersenletsel dat door een beroerte en dergelijke is geïnduceerd) geïnduceerd door atherosclerose of ischemische hartziekte, jicht, ont-stekingsziekten (b.v. arthrosteitis, pijn, pyrexie, reuma-toïde artritis, darmontsteking, acne, zonnesteek, psoria-25 sis, eczeem, allergose, astma, maagzweer, cachexie, auto-immuunziekten, pancreatitis en dergelijke), kanker, osteoporose en cataract. Modulatie van zulke processen kan in vitro en in vivo teweeg worden gebracht. In vivo kan modulatie bij een ruim bereik van patiënten worden uitgevoerd, 30 zoals bijvoorbeeld de mens, knaagdieren, schapen, varkens, koeien en dergelijke.
De. verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt bij verscheidene indicaties waarbij 39 modulaties van ΙΙ-β-hsd-l-enzym betrokken zijn. Aldus kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt tegen dementie (zie WO 97/07.789), osteoporose (zie E. Canalis, 1996, "Mechanisms of Glucocorticoid Acti-5 on in Bone: Implications to Glucocorticoid-Induced Oste- oporosis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabo-lism, 8_1, 3441-3447) en zij kunnen eveneens worden ge bruikt tegen stoornissen in het immuunsysteem (zie Fran-chimont, c.s., "Inhibition of Thl Immune Response by Glu-10 cocorticoids: Dexamethasone Selectively Inhibits IL-12- induced Stat 4 Phosphorylation in T Lymphocytes", The Journal of Immunology 2000, 15 februari, 164 (4), blz.
1768-74) en ook bij de hierboven genoemde indicaties.
Remming van ΙΙ-β-hsd-l' bij geïsoleerde pancreatische 15 β-cellen van een muis verbetert de door glucose gestimuleerde insulinesecretie (B. Davani c.s., (2000) J. Biol.
Chem. Nov. JL0, 2000; 275 (45) : 34841-4) . Van glucocortico-iden was eerder bekend dat zij in vivo pancreatische insu-lineafgifte verminderen (B. Billaudel and B.C.J. Sutter 20 (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). Aldus kan men voor spellen dat remming van ΙΙ-β-hsd-l, naast effecten op lever en vet, andere gunstige effecten vóór de' behandeling van diabetes verschaft.
Recente gegevens suggereren dat de gehaltes van de 25 glucocorticoïd-doelwitreceptoren en de ΙΙ-β-hsd-l-enzymen de ontvankelijkheid voor glaucoom bepalen (J. Stokes c.s., (2000) Invest. Ophthalmol. £1: 1629-1638). Verder werd onlangs de remming, van ΙΙ-β-hsd-l gepresenteerd als een nieuwe benadering om de intra-oculaire druk te verlagen 30 (E.A. Walker c.s., poster P3-698 op de bijeenkomst van de
Endocrine society op 12-15 juni 1999 te San Diego). DE opname van carbenoxolon, een niet-specifieke remmer van 11- 40 β-hsd-l, bleek de intra-oculaire druk bij normale patiënten met 20% te verlagen. In het oog is expressie van 11-β-hsd-1 tot de basale cellen van het cornea-epitheel en het niet-gepigmenteerde epitheel van de cornea (de plaats van 5 waterproductie), tot de ciliaire spier en tot de sfincter-en dilatorspieren in de iris. Daarentegen wordt het verre iso-enzym ll^-hydroxysteroïd-dehydrogenase-type-2 in sterke mate tot expressie gebracht in het hiet- gepigmenteerde ciliaire epitheel en het cornea-endotheel.
10 Geen van de enzymen treft men aan in het trabeculaire netwerk, de plaats van de afvoer. Aldus wordt er gesuggereerd dat ΙΙ-β-hsd-l een rol bij de waterproductie speelt, in plaats van bij de afvoer, maar het is op dit moment onbekend of dit komt door ingrijpen bij de activering van de 15 glucocorticoïd- of de mineralocorticoïdreceptor, of beide.
Galzuren remmen ΙΙ-β-hydroxysteroïd-dehydrogenasé- type-2. Dit heeft een verschuiving van het totale li-chaamsevenwicht ten gunste van cortisol ten opzichte van cortison. tot gevolg, zoals wordt aangetoond door de ver-20 houding van de urinemetabolieten te onderzoeken (C. Quat-tropani, B. Vogt, A. Odermatt, B. Dick, B.M. Frey, F.J. Frey 2001, 0. Clin. Invest. Nov.; 108 (9): 1299-305. "Re-duced Activity. of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Patients with Cholestasis") . Men kan voorspellen dat ver-25 mindering van de werkzaamheid van ΙΙ-β-hsd-l in de lever -door middel van een selectieve remmer deze onbalans omdraait, en acuut op de symptomen zoals hypertensie reageert, terwijl op een chirurgische behandeling voor het verwijderen van de galobstructie wordt gewacht.
30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kun nen ook geschikt zijn bij de behandeling van andere metabolische aandoeningen in verband met verminderd glucoseverbruik en insulineresistentie, en omvatten belangrijke' e · 41 late-fasecomplicaties van . NIDDM, zoals diabetische an-giopathie, atherosclerose, diabetische nefropathie, diabetische neuropathie en diabetische oculaire complicaties zoals retinopathie, cataractvorming en glaucoom, en veel.
5 andere aandoeningen die aan NIDDM zijn gekoppeld, .waaronder dyslipidemie door glucocorticoïd geïnduceerde insuli-neresistentie, dyslipidemie, polycysteus-ovarium-syndroom, zwaarlijvigheid, hyperglycemie, hypèrlipidemie, hypercho-lesteremie, hypertriglyceridemie, hyperinsulinemie en hy-10 pertensie.· Korte definities van deze aandoeningen zijn in elk medisch woordenboek beschikbaar, bijvoorbeeld Sted-man's Medical Dictionary (10* druk).
Bepaling 15 De ΙΙ-β-hsd-l-bepaling werd in een. 100 mM triethanola- minebuffer met pH= 8,0 die 200 mM NaCl, 0,02% n-dodecyl-β-D-maltoside, 5% glycerol, 5 mM β-mercaptoethanol bevatte, uitgevoerd. Een kenmerkende reactie voor de bepaling van Kiapp-waarden werd bij kamertemperatuur in Corning®-u-20 bodemplaat met 96 putjes uitgevoerd, en wordt als volgt beschreven: Ιΐβ-hsd-l-enzym (5 nM, eindconcentratie) werd in aanwezigheid van de remmer ert NADPH ‘ (500 μΜ, eindconcentratie) gedurende ten minste 30 minuten in de bepa-lingsbuffer gepre-incubeerd. Wanneer de pre-incubatie was 25 voltooid, wérd de reactie geïnitieerd door middel van het toevoegen van het regenererende systeem (2 mM glucose-6-fosfaat, 1 ü/ml, glucose-6-fosfaat-dehydrögenase en 6 mM MgCl2, alle genoemde concentraties zijn eindconcentraties in de bepalingsbuffer), en 3H-cortison (200 nM, eindcon-30 centratie) . Na 60 minuten werd 60 μΐ van het testmengsel naar een tweede plaat met 96 putjes overgebracht en met een gelijk volume dimethylsulfoxide gemengd teneinde de * * 42 reactie te beëindigen. Een portie van 15 μΐ van het reac-tiemengsel werd geladen op een C-18-kolom (Polaris C18-A, 50 x 4,6 nun, 5 μ, 180 A van Varian) die was verbonden met een geautomatiseerd instrument voor vloeistofchromatogra-5 fie met een hoge dborvoercapaciteit die door Cohesive Technologies was ontwikkeld en in de handel verkrijgbaar is bij Franklin, Massachusetts V.S., met een β-RAM model 3 Radio-HPLC-detector van IN/US, in de handel verkrijgbaar bij Tampa, Florida V.S. De substraat- en productpieken 10 werden onder gebruikmaking van een isocratisch mengsel van methanol : water = 43:57 (v/v) bij een debiet van 1,0 ml/min gescheiden.
De aanvangssnelheid van de reactie werd bepaald door de reactie na 60 minuten te beëindigen en het oppervlak 15 van de productvorming bij afwezigheid en in aanwezigheid van verschillende concentraties van de remmers te meten.
De Kjapp-waarden werden bepaald onder gebruikmaking van de vergelijking voor "tight-binding"-remmer die door JF. Mor-rison is ontwikkeld (JF. Morrison, Biochim. Biophys. Acta, 20 1969; 185: 269-86).
Het radiogemerkte [ 1,2-3H]-cortison is in de handel verkrijgbaar bij American Radiolabeled Chemicals Ine. te -
St. Louis, Missouri V.S. NADPH, glucose-6-fosfaat en glu-cose-6-fosfaat-dehydrogenase werden bij Sigma® gekocht.
25 De Kiapp-waarden van de verbindingen volgens de onderha vige uitvinding voor het ΙΙ-β-hsd-l-enzym kunnen gewoonlijk tussen ongeveer 10 nM en ongeveer 10 μΜ liggen. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die onderzocht werden, hadden alle een Kiapp-waarde bij ten minste 30 één van de bovenstaande SPA-testen van minder dan 1 μΜ, bij voorkeur minder dan 100 nM. Bepaalde voorkeursgroepen van verbindingen hebben een verschillende selectiviteit 43 ten opzichte van de verschillende ΙΙ-β-hsd's. Een groep van voorkeursverbindingen heeft een selectieve werkzaamheid voor 11-hsd-l ten opzichte van ll-p-hsd-2. Een andere groep verbindingen heeft een selectieve werkzaamheid voor 5 ll-p-hsd-2 ten opzichte van ΙΙ-β-hsd-l (JF. Morrison Bio-chim. Biophys. Acta, 1969; 185: 269-86).
Het percentage remming werd in een 100 mM triethanol-aminebuffer, pH= 8,0, 200 mM NaCl, 0,02% n-dodecyl-p-D- maltoside en 5 mM β-ΜΕ bepaald. Een kenmerkende reactie 10 werd op een Corning®-u-bodemplaat met 96 putjes uitgevoerd en wordt als volgt beschreven: Ιΐβ-hsd-^l-enzym {5 nM, eindconcentratie) werd in aanwezigheid van de remmer en NADPH (500 μΜ, eindconcentratie) gedurende ten minste 30 min in de testbuffer gepre-incubeerd. Wanneer de pre-15 incubatie was voltooid, werd de reactie geïnitieerd door middel van het toevoegen van het regenererende systeem (2 mM glucosé-6-fosfaat, 1 U/ml, glucose-6-fosfaatdehydro- genase en 6 mM MgCl2, al de vermelde concentraties zijn eindconcentraties in de bepalingsbuffer) en 3H-cortison 20 (200 nM, eindconcentratie) . Na 60 minuten werd 60 μΐ van het testmengsel naar een tweede plaat met 96 putjes overgedragen en met een gelijk volume dimethylsulfoxide gemengd teneinde de reactie te beëindigen. Een portie van 15 μΐ van het reactiemengsel werd geladen op een C-18-kolom 25 (Polaris C18-A, 50 x 4,6 mm, 5 μ, 180 A van Varian) die verbonden was met een geautomatiseerd instrument voor vloeistofchromatografie met een hoge doorvoercapaciteit die door Cohesive Technologies was ontwikkeld en in de handel verkrijgbaar is bij Franklin, Massachusetts V.S., 30 met een β-RAM model 3 Radio-HPLC-detector van IN/US, in de handel verkrijgbaar bij Tampa, Florida V.S. De substraat-en productpieken werden onder gebruikmaking van een iso- 44 cratisch mengsel van methanol : water = 43:57 (v/v) bij een debiet van 1,0 ml/min gescheiden.
Het percentage remming werd berekend op basis van de onderstaande vergelijking: (100 - (oppervlakte van de 3H- 5 cortisolpiek met remmer / oppervlakte van de 3H-cortisol-piek zonder remmer) x 100). Bepaalde groepen verbindingen hebben een selectieve werkzaamheid voor het ΙΙ-β-hsd-l-enzym ten opzichte van het ll-p-hsd-2-enzym. Terwijl een andere groep verbindingen een selectieve werkzaamheid voor 10 ll-p-hsd-2-enzymen ten opzichte van ΙΙ-β-hsd-l-enzymen heeft.
[1,2-3H]-cortison is in de handel verkrijgbaar bij American Radiolabeled Chemicals Ine. te St. Louis, Missou-ri V.S. NADPH, glucose-6-fosfaat en glucose-6-fosfaat-15 dehydrogenase werden bij Sigma® gekocht.
Farmaceutische preparaten/formuleringen, dosering en wij- ; zen van toedienen
Werkwijzen voor het bereiden van verscheidene farma-20 ceutische preparaten met een kenmerkende hoeveelheid werkzame verbinding zijn bekend, of zullen deskundigen bekend zijn. Bovendien zijn deskundigen vertrouwd met formule-rings- en toedieningstechnieken. Zulke onderwerpen worden besproken in b.v. Goodman en Giman's The Pharmaceutical 25 Basis of Therapeutics, huidige druk, Pergamon Press; en Remington's Pharmaceutical Sciences, huidige druk. Mack Publishing, Co., Easton, PA. Deze technieken kunnen bij geschikte aspecten en uitvoeringsvormen van de werkwijzen en preparaten die in dit document zijn beschreven, worden 30 toegepast. De onderstaande .voorbeelden worden louter voor illustratieve doelen verschaft en zijn niet als beperking van de onderhavige uitvinding bedoeld.
45 » 0 ♦ ·
De verbindingen met formule (I) of formule (II) kunnen | in geschikte topische, orale en parenterale farmaceutische preparaten voor toepassing bij de behandeling van door 11-β-hsd-l gemedieerde ziekten worden verschaft. De verbin-5 dingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen oraal als tabletten of capsules, als olieachtige of waterige suspensies, zuigtabletten, pilletjes, poeders, korrels, emulsies, siropen of elixirs worden toegediend. De preparaten voor orale gebruik kunnen een of meer smaakstoffen, zoet-10 stoffen, kleurstoffen en conserveringsmiddelen bevatten teneinde farmaceutisch elegante en smakelijkee bereidingen te bereiden. Tabletten kunnen farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen als een hulpstof bij de bereiding van zulke tabletten bevatten. Zoals gebruikelijk is in de stand der 15 techniek, kunnen deze tabletten worden bekleed met een farmaceutisch aanvaardbare enterische bekleding, zoals glycerylmonostearaat of glyceryldistearaat, teneinde desintegratie en absorptie in het maag-darmkanaal te vertragen, waarbij gedurende een langere periode een gereguleer-20 de afgifte wordt verschaft.
Preparaten voor orale gebruik kunnen in de vorm van harde gelatinecapsules zijn, waarbij het werkzame bestanddeel met een inert, vast verdunningsmiddel, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat of kaolien wordt gemengd. 25 Zij kunnen ook in de vorm van zachte gelatine capsules zijn, waarbij het werkzame bestanddeel met water of een oliemedium, zoals pindaolie, vloeibare paraffine of olijfolie wordt gemengd.
Suspensies in water bevatten gewoonlijk werkzame be-30 standdelen die zijn gemengd met hulpstoffen die geschikt zijn voor de bereiding van een suspensie in water. Zulke hulpstoffen kunnen een suspendeermiddel, zoals natriumcar-boxymethylcellulose, methylcellulosè, hydroxypropylmethyl- 46 cellulose, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidon, dragant-gom en acaciagom; een dispergeer- of bevochtigingsmiddel dat een natuurlijk voorkomend fosfatide zoals lecithine, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een alifati-5 sche alcohol met een lange keten zoals heptadecaethy-leenoxycetanol, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een gedeeltelijke ester die van een vetzuur en hexitol is afgeleid zoals polyoxyethyleensorbitolmonooleaat of een vetzuurhexitolanhydride zoals polyoxyethyleensorbitanmono- 10 oleaat is, zijn.
\
De farmaceutische preparaten kunnen in de vorm van een steriele, injecteerbare, waterige of olieachtige suspensie zijn. Deze suspensie kan volgens bekende werkwijzen worden geformuleerd onder gebruikmaking van die geschikte disper-15 geer- of bevochtigings- en suspendeermiddelen welke hierboven zijn genoemd. Het steriele, injecteerbare preparaat kan ook als een suspensie in een niet-toxisch parenteraal aanvaardbaar vèrdunningsmiddel of' oplosmiddel worden geformuleerd, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-20 butaandiol. Onder de aanvaardbare dragers en oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt, zijn water, Ringers' oplossing en een isotone natriumchlorideoplossing. Voor dit doel kan elke milde, gemengde olie worden gebruikt, waaronder synthetische mono- of diglyceriden. Bovendien vinden vetzuren 25 zoals oliezuur toepassing bij de bereiding van injectie-vloeistoffen.
De verbindingen met formule (I) of formule (II) kunnen ook in de vorm van zetpillen voor rectale toediening van het geneesmiddel worden toegediend. Deze preparaten kunnen 30 worden bereid door middel van het mengen van het geneesmiddel met een geschikte niet-irriterende hulpstof die bij .ongeveer 25°C vast is, maar vloeibaar bij rectale temperatuur is en bijgevolg in het rectum smelt, waarbij het ge- 47 neesmiddel wordt afgegeven. Zulke materialen omvatten cacaoboter en andere glyceriden. -
Voor topische toepassing worden preparaten, bijvoorbeeld crèmes, zalven, geleioplossingen of suspensies, met 5 de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding gebruikt.
De verbindingen met formule (I) of formule (II) kunnen ook worden toegediénd in de vorm van liposoomafgiftesyste-men, zoals kleine unilamellaire vesicles, grote unilamel-10 laire vesicles en multilamellaire vesicles. Liposomen kun-. nen uit een verscheidenheid van fosfolipideh, zoals cholesterol, stearylamine of fosfatidylcholinen worden gevormd .
Doseringsgehaltes van de verbindingen volgens de on-15 derhavige uitvinding zijn in de orde van grootte van ongeveer 0,5 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Een voorkeursdoseringstraject is ongeveer 30 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Het spreekt echter vanzelf, dat het specifieke 20 doseringsgehalte voor een bepaalde patiënt van een aantal factoren afhangt, waaronder de werkzaamheid van de desbetreffende verbinding die wordt toegediend, de leeftijd, het lichaamsgewicht, de algemene ..gezondheidstoestand, het geslacht, het dieet, de tijd van toedienen, de toedie-25 ningsroute, de mate van uitscheiding, de geneesmiddelcom-binatie en de ernst van de debetreffende ziekte, waarvoor de patiënt therapie ondergaat. Teneinde de therapeutische werkzaamheid van de onderhavige verbindingen te verhogen, kunnen zij gelijktijdig met andere oraal werkzame antidia-30 betische verbindingen zoals de sulforiylureumverbindingen, bijvoorbeeld tolbutamide en dergelijke, worden toegediend.
« l 48
Voorbeelden
De voorbeelden en bereidingen die hieronder worden verschaft, illustreren de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor het bereiden van zulke 5 verbindingen en lichten deze toe. Het spreekt vanzelf dat de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding op geen enkele wijze tot de beschermingsomvang van de onde.r-staande voorbeelden en bereidingen wordt beperkt. Bij de onderstaande voorbeelden komen moleculen met een enkel 10 chiraal centrum, tenzij anders aangeduid, als een race-misch mengsel voor. De moleculen met twee of meer chirale centra komen, tenzij anders aangeduid, als een racemisch mengsel van diastereomeren voor. Enkelvoudige enantiome-ren/diastereomeren kunnen worden verkregen door middel van 15 werkwijzen die deskundigen bekend zijn.
De structuur van de verbindingen is bevestigd door middel van hetzij elementenanalyse hetzij NMR, waarbij de i pieken die aan de karakteristieké protonen van de titel-verbinding zijn toegekend indien nodig worden weergegeven.
20 De 1H-NMR-verschuiving (δΗ) wordt in delen per miljoen (ppm) bij lager veld ten opzichte van een interne referen-tiestandaard weergegeven.
De uitvinding wordt thans met een verwijzing naar de onderstaande voorbeelden beschreven. Deze voorbeelden die-25 nen niet als beperkend voor de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding te worden uitgelegd, maar dienen louter als illustratie.
4 »
Werkwijze A
Voorbeeld 1: ethyl[6-(3-chloor-2-methylbenzeensulfonyl- amino) pyridiiie-2-yl] acetaat 49 i 5 n»? j?
XJ H
3-Chioor-2-methylbenzeensulfonylchloride (3,4 g, 15 10 .irimol, 1,5 equiv.) werd bij 24°C in één portie aan een oplossing van ethyl(6-aminopyridine-2-yl)acetaat (J. Goto, K. Sakane, Y. Nakai, T. Teraji, T. Kamiya, J. Antibiot. 1984, 31_, 532) (1,8 g, 10 mmol, 1 equiv.) in pyridine (75 ml) toegevoegd. Na 16 uur werd de pyridine onder vacuüm 15 (< 1 mmHg) verwijderd, en het verkregen residu werd in ethylacetaat (200 ml) opgelost. De organische oplossing werd achtereenvolgens met water (3 x 100 ml) en een vérzadigde oplossing van natriumchloride in water (100 ml) gewassen. De verzamelde organische fase werd boven natrium-20 sulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (0 -► 5% •methanol in dichloormethaan) verschafte het product (2,76 g, 75%).
25 Werkwijze B
Voorbeeld 8: 3-chlóor-2-methyl-N-[6-(2-morfoline-4-yl-2- oxoethyl)pyridine-2-yl]benzeensulfonamide h3c o o o CI'>^5YS'N'^N^--- 30 U H o.
Dimethylaluminiumchloride (1,36 ml, 1,36 mmol, 5,0 equiv. 1,0 M in hexanen) werd druppelsgewijs aan een met 50 ijs gekoelde oplossing van morfoline (0,119 ml, 1,36.inmol, 5,0 equiv.) in dichloormethaan (3 ml) toegevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende 1 uur op 24 °C verwarmd voordat een oplossing van ethyl[6-(3-chloor-2-methyl-5 benzeensulfonylamino)pyridine-2-yl]acetaat (0,100 g., 0,271 mmol, 1 equiv.) in dichloormethaan (2 ml) werd toegevoegd. Na 1 uur werd een oplossing van 20% natriumkaliumtartraat in water (5 ml) langzaam aan het reactiemengsel toegevoegd, en de resulterende suspensie werd gedurende nog één 10 uur krachtig geroerd. Het resulterende mengsel werd met dichloormethaan (2 x 25 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische fase werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie met groot scheidend vermogen 15 (0 ^ 10% methanol in dichloormethaan) verschafte een licht oranje vaste stof (0,107 g, 96%).
Werkwijze C
Voorbeeld 19: 2-[6-(5-chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2- 20 sulfonylamino)pyridine-2-yl]-N,N-diethylaceetamide
Hs L V* ifj ï
Ch—f Vs M f \=/ ch3 25
Bereiding van (2-(6-aminopyridine-2-yl)-N,N-diethylaceet-amide jPl ° 30 '
Dimethylaluminiumchloride (4,3 ml, 4,3 mmol, 5,0 equiv., 1,0 M oplossing in hexanen) werd aan een met ijs , 4 t 51 gekoelde oplossing van diethylamine (445 μΐ, 4,30 mmol, 5,0 equiv.) in dichloormethaan (4 nvl) toegevoegd. Na 10 min werd de oplossing gedurende 1 uur op 24°C verwarmd. Ethyl (6-aminopyridine-2-yl) acetaat '(J. Goto, K. Sakane, Y.
5 Nakai, T. Teraji, T. Kamiya, J. Antibiot. 1984, 3£, 532) (155 mg, 0,860 mmol, 1 equiv.) in dichloormethaan (4 ml) • werd bij 24°C toegevoegd. Na 21,5 uur werden achtereenvolgens een oplossing van kaliumnatriumtartraat in water (20% gew/gew, 10 ml) en hexanen (20 ml) toegevoegd, en het re-10 sulterende mengsel werd gedurende de nacht krachtig geroerd. Een verzadigde oplossing van natriumchloride in water (30 ml) werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd met ethylacetaat (3 x 30 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische fase werd boven watervrij natriumsulfaat 15 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (0 -* 4,5% methanol in dichloormethaan + 0,1% ammonium-hydroxide) verschafte het product (120 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) , 5: 7,37 (m, 1H) , 6,66 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 20 6,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 4,34 (br s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 3,30-3,44 (m, 4H) en 1,06-1,16 (m, 6H).
2-[6-(5-chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfonylamino)-pyridine-2-yl]-N,N-diethylaceetamide 5-Chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfonylchloride 25 (163 mg, 0,580 mmol, 1,1 equiv.) werd bij 24°C aan een op lossing van 2-(6-aminopyridine-2-yl)-N,N-diethylaceetamide (100 mg, 0, 483 mmol, 1 equiv.) in pyridine (4 ml) toegevoegd. Na 18 uur werd het reactiemengsel met ethylacetaat (30 ml) verdund. De resulterende oplossing werd met water 30 (60 ml) gewassen. De organische fase werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie met groot ! ι « » i
4 · I
52 scheidend vermogen (0 -♦ 5% methanol in dichloormethaan) verschafte de titelverbinding (93 mg,-43%).
Werkwijze D' 5 Voorbeeld 26: [6-(3-chloor-2-methylbenzeensulfonylamino)- pyridine-2-yl]azijnzuur
n3C OwO O
ciyVVnXa0H
10
Kaliumhydroxide (0,843 g, 15,0 mmol, 6,00 equiv.) werd bij 24°C aan een oplossing van [ 6-(S-chloor^-methyl-benzeensulfonylamino) pyridine-2-yl]azijnzuur-ethylester.
15 (0, 922 g, 2,50 mmol, 1 equiv.) in ethanol : water = 20:1 (21 ml) toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel onder vacuüm (-25 mmHg) geconcentreerd,, en het verkregen residu werd in water (50 ml) opgelost. Dé oplossing in water werd aangezuurd door middel van het toevoegen van een oplossing 20 van 10% zoutzuur in water totdat de pH 2 bedroeg. De heterogene oplossing werd vervolgens gefiltreerd, en de vaste stof werd achtereenvolgens met water (50 ml) en diethy-lether (2 x 50 ml) gespoeld. De vaste stof werd onder vacuüm (< 1 mmHg, 50°C) gedroogd, waarbij het product als 25 een taankleurige vaste stof werd verkregen (0,810 g, 71%).
Werkwijze E
Voorbeeld 27: N-adamantaan-l-yl-2-[6-(3-chloor-2-methyl- benzeensulfonylamino)pyridine-2-yl]aceetamide
1 I
• · · 53 O-(7-Azabenzotriazool-l-yl-N, Ν, Ν’,·Ν'-tetramethyl-uroniumhexafluorofosfaat (0,11 g, 0,29 inmol, 0,98 equiv.) werd in één portie aan een met ijs· gekoelde oplossing van 5 (6-(3-chloor-2-methylbenzeensulfonylamino)pyridine-2-yl]- azijnzuur (0,100 g, 0,293 mmol, 1 equiv.), 1-adamantaan-amine (0,200 g, 1,32 mmol, 4,51 equiv.) en N,N-diiso-propylethylamine (0,462 ml, 2,65 mmol, 9,04 equiv.) in di-methylformamide (5 ml) toegevoegd. De oplossing werd tot 10 24°C verwarmd en gedurende de nacht geroerd. Dimethylfor- mamide werd onder vacuüm verwijderd (~ 1 mmHg) , en de resulterende vaste stof werd in dichloormethaan (20 ml) opgelost. De organische fase werd achtereenvolgens met gede-ioniseerd water (2 x 20 ml) en een verzadigde oplossing 15 van natriumchlóride in water (20 ml) gewassen. De verzamelde organische fase werd boven watervrij natriumsülfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering van het verkregen residu door middel van' flashchromatografie met groot scheidend vermogen (0 -► 2% methanol in dichloorme-20 thaan) verschafte het gewenste amide (82 mg, 65%).
Alternatieve algemene werkwijze voor de amidekoppeling
Haï V Λ 2 HN'Ri ^ Cl Hi v jf^ 1 R
25 H r2 teadmf [l^J H ^
reactant A reactant B
1 equiv. 1 equiv.
30 Een.roerstaaf, de amine (reactant B, 400 μΐ, 80 μπιοί, 1,00 equiv. 0,2 M in watervrij DMF), [6-(3-chloor-2- methylbenzeensulfonylamino)pyridine-2-yl]azijnzuur (reactant A, 200 μΐ, 80 μπιοί, 1,00 equiv. 0,2 M in watervrij _________ ..__ί « » « 54 DMF) , TEA (160 μΐ, 80 μπιοί, 1,00 equiv. 0,5 M in watervrij DMF) , HATU (160 μΐ, 80 μπιοί, 1,00 equiv. 0,5 M in watervrij DMF) werden in een reageerbuis van 10 x 75 mm gebracht. De buis werd met cellofaan afgesloten en het reac-5 tiemengsel werd gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd in DMSO met 0,01% BHT opgelost, waarbij een 'oplossing van 0,05 M werd verkregen. De oplossing werd voor zuivering in een geautomatiseerd HPLC-systeem geïnjecteerd. Het oplos-10 middel van het product met de fractie werd ingedampt, het residu werd in DMSO opgelost, geanalyseerd en aan een screening onderworpen.
Algemene analyse- en zuiveringswerkwijzen 15 De ruwe reactiemengsels werden onder gebruikmaking van
Methode. 1 door middel van HPLC geanalyseerd. Vóór de zuivering werden alle monsters door een Whatman® GF/F Unifil-ter (#7700-7210),· in de handel verkrijgbaar bij Whatman® te Clifton, New Jersey V.S., gefiltreerd. De zuivering van 20 de monsters werd onder gebruikmaking van werkwijze 3 door middel van HPLC met omgekeerde fase uitgevoerd. De fracties werden in vooraf gewogen buizen van 23 ml ‘verzameld en centrifugaal drooggedampt. Het gedroogde product werd gewogen en in DMSO opgelost. De producten werden vervol-25 gens onder gebruikmaking van Methode 5 geanalyseerd en aan een screening onderworpen.
Analytische LCMS, Methode 1 (voor-zuivering)
Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 x 4,6 mm, in de 30 handel verkrijgbaar bij Peeke Scientific® te Redwood City, CA, 5 μτη, eluens A: water met 0,05% TFA, eluens B: aceto-nitril met 0,05% TFA, gradiënt: lineaire gradiënt van 0-100% B gedurende 3,0 min, vervolgens 100% B gedurende 0,5 55 min, vervolgens 100-0% B gedurende 0,25 min, 100% A gedurende 0,75 min, debiet: 2,25 ml/min, kolomtemperatuur: 25°C, injectiehoeveelheid: 15 μΐ van een 286 μΜ ruwe oplossing in methanol / DMSO / water' = 90:5:5, ÜV-detectie: 5 260 en 210 nm, massaspectrometrie: APCI, positieve modus, bereik van de massa-scan: 111,6 - 1000 amu.
Preparatieve LC, Methode 3 (Gilson)
Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 mm x 20 mm, 5 10 μη, eluens A: 0,05% TFA in water, eluens B: 0,05% TFA in acetonitril, evenwichtsinstelling vóór de injectie: 0,50 min, vastgehouden ha de injectie: 0,16 min, gradiënt: 0- 100% B in 2,55 min, vervolgens snel van 100% terug naar 0% in 0,09 min, debiet: 50,0 ml/min, kolomtemperatuur: omge-15 vingstemperatuur, injectiehoeveelheid: 1200 μΐ gefiltreerd ruw reactiemengsel in DMSO, detectie: UV bij 210 nm of 260 nm.
Analytische LCMS, Methode 5 (na-zuivering) 20 Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 x 4,6 mm, 5 μιη, eluens A: water met 0,05% TFA, eluens B: acetonitril met 0,05% TFA, gradiënt: lineaire gradiënt van .0-100% B gedurende 1,75 min, vervolgens 100% B gedurende 0,35 min en vervolgens 100-50% B gedurende 0,5 min, debiet: 3,00 25 ml/min, kolomtemperatuur: 25°C, injectiehoeveelheid: 15 μΐ van een 300 μΜ oplossing in methanol : DMSO = 99:1, UV-dectectie: 260 nm, massaspectrometrie: APCI, positieve modus, bereik massa-scan: 100-1000 amu, ELSD: versterking = 9, temp.: 40C, stikstofdruk: .3,5 bar.
30 4 · 56
Werkwijze F
Voorbeeld 33: 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyri- dine-2-yl)amide • 5 N CH*
Een oplossing van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonylchloride 10 (32,00 g, 115 mmol) en 2-amino-6-picoline (13,70 g, 127 mmol) in.pyridine werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd in water (500 ml) uitgegoten. Het product werd met ethylacetaat (4 x 200 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde 15 organische extracten werden met een zoutoplossing, gewassen en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchroma-tografie over silicagel (40% ethylacetaat in hexanen -» ethylacetaat) verschafte de titelverbinding (28,80 g, 72%) .
20
Bereiding van natrium-4'-cyaanbif enyl-4-sulfonaat (Modificatie van de werkwijze volgens F. Himmelsbach, V. Austel, H. Pieper, W. Eisert, T. Mueller, J. Weisenber-ger, G. Linz, G. Krueger, Europese octrooiaanvrage 1992, 25 EU 0 483 667 A2) . Chlorosulfonzuur (116,5 ml, 1,744 mmol) werd bij -14°C aan èen oplossing van 4-bifenylcarbontril (156,2 g, 0,872 mol) in dichloormethaan (3 1) toegevoegd, terwijl de reactietemperatuur lager dan -10°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 1 uur tót 10°C opgewarmd 30 en gedurende 6 uur op 8-10°C gehouden. Triethylamine werd toegevoegd terwijl de temperatuur lager dan 12°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 15 min geroerd totdat alle zwart/bruine- vaste stof was opgelost en er een wit : * · 57 neerslag werd gevormd. Water (300 ml) werd toegevoegd, en de suspensie werd gedurende 10 min geroerd en geconcentreerd. Een oplossing van natriumhydroxide (2 1, 15%) werd toegevoegd, en het reactiemengsel werd geconcentreerd tot-5 dat ten minste de helft van het volume was afgedestilleerd. Geconcentreerd zoutzuur (~300 ml) werd toegevoegd totdat een pH van 7 werd bereikt, en het eindvolume werd door middel van het toevoegen van water op 2,2 1 ingesteld. Een verzadigde oplossing van natriumchloride (2,2 10 1) werd toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedu rende 10 min geroerd. De vaste stof werd gefiltreerd en in een vacuümoven gedroogd (80°C), waarbij 251,0 g van het product als een witte tot gele vaste stof werd verkregen. Het product bevatte een aanzienlijke hoeveelheid natrium-15 chloride.
Bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonylchloride (Modificatie van de werkwijze' volgens F. Himmelsbach, V. Austel, H. Pieper, W. Eisert, T. Mueller, J. Weisenber-20 ger, G. Linz, G. Krueger, Europese octrooiaanvrage 1992, EU 0 483 667 A2). Een mengsel van natrium-4’-cyaanbifenyl- 4-sulfonaat (251 g) en fosforoxychloride werd gedurende.16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid ijs/water uitgegoten en de 25 resulterende suspensie werd met dichloormethaan (1 x 1,8 1) geëxtraheerd. Het organische extract werd met een zout- : oplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en tot ongeveer 200 ml geconcentreerd. Hexanen (200 ml) werd toegevoegd. De suspensie werd gedurende 30 30 min geroerd, gefiltreerd, met dichloormethaan : hexanen = 1:1 gewassen en gedroogd, waarbij 82,1 g product werd verkregen. De moederloog werd geconcentreerd en verder door middel van flashchromatografie over silicagel (40 70% 58 dichloormethaan / hexanen) gezuiverd, waarbij nog 16,2 g witte vaste stof werd verkregen. XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,13-8,19 (m, 2H), 7,80-7,86 (m, 4H) en 7,72-7,77 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 146,2,' 144,2, 143, 0, 133,2, 5 128,7, 128,4, 128,0, 118,5 en 113,1.
Alternatieve algemene werkwijze voor sulfonamidebereiding pyridine O, O if^l II I + RnSOzQ -- V' JT Ί 10 H2N^>N^CH3 RT. 24 h Ri n n^ch3
Het sulfonylchloride (104 μιηοΐ, 1,3 equiv. 400 μΐ van een 0,26 M oplossing in watervrije pyridine) en 2-amino-6-picoline (80 μιηοΐ, 1,0 equiv. 400 μΐ van een 0,2 M oplos-15 sing in watervrije pyridine) werden in een reageerbuis (75 x 10 mm, gedroogd door gedurende 16 uur bij 110°C te verhitten) die van een roerstaaf was voorzien, gebracht. De reageerbuis werd met Parafilm® afgesloten en het reactie-mengsel werd gedurende 24 uur bij omgevingstemperatuur ge-20 roerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd in EtOAc (1 ml) opgelost. Nadat het oplossen was voltooid of zich een fijne suspensie had gevormd, werd NaHCC>3 (0,5 ml van een verzadigde oplossing in water) - toegevoegd. Het reactiemengsel werd krachtig geroerd en de fasen werden 25 door middel van centrifugeren gescheiden. De organische laag werd naar een nieuwe reageerbuis (95 x 10 mm) overgebracht en de waterfase werd met EtOAc (2 x 0,8 ml) geëxtraheerd. De organische fasen werden samengevoegd, het oplosmiddel werd afgedampt, en het residu werd in DMSO 30 (1,340 ml) opgelost.
59
Algemene analyse- en zuiveringswerkwijzen
De ruwe reactiemengsels werden onder gebruikmaking van Methode 2 door middel van SFC geanalyseerd. Vóór de zuivering wérden alle monsters door een Whatman® GF/F Unifilter 5 (#7700-7210) gefiltreerd. De zuivering van de monsters werd onder gebruikmaking van Methode 4 door middel van SFC uitgevoerd. De fracties werden in vooraf gewogen buizen van 23 ml verzameld en centrifugaal drooggedampt. Het gedroogde product werd gewogen en in DMSO opgelost. De pro-10 ducten werden vervolgens onder gebruikmaking van Methode 5 geanalyseerd en aan een screening onderworpen.
Analytische SFC Methode 2 (voor-zuivering)
Kolom: Zymor Pegasus, 150 x 4,6 mm, interne diameter: 15 5 μτη, gradiënt: 5% methanol - gemodificeerde CO2 oplopend tot 50% methanol bij 18%/min en gedurende 0,1 min hierop gehouden, debiet: 5,6 ml/min, kolomtemperatuur: 50°C, iso-bare druk: 140 bar, UV-detectie: 260 nm.
20 Preparatieve SFC Methode 4
Kolom: Zymor Pegasus, 150 x 21,2 mm, interne diameter: 5 μπι, semi-préparatieve kolom, lot 2174, kolomteffiperatuur: 35°C, gradiënt: 5% methanol - gemodificeerde CO2 gedurende 0,1 min hierop gehouden, verhoogd tot 60% methanol bij 25 10%/min en gedurende 1,0 min hierop gehouden, debiet: 53 ml/min, isobare druk: 140 bar, UV-detectie: 260 nm.
Analytische LCMS Methode 5 (na-zuivering)
Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 x 4,6 mm, 5 μπι, 30 eluens A: water met 0,05% TFA, eluens B: acetonitril met 0,05% TFA, gradiënt: lineaire gradiënt van 0-100% B gedurende 1,75 min,· vervolgens 100% B gedurende 0,35 min en vervolgens 100-50% B gedurende 0,5 min, debiet: 3,00
• I
60 ml/min, kolomtemperatuur: 25°C, injectiehoeveelheid: 15 μΐ van een 300 μΜ oplossing in methanol : DMSO = 99:1, UV-dectectie: 260 nm, massaspectrometrie: APCI, positieve modus, bereik massa-scan: 100-1000 amu, ELS.D: versterking = 5 9, temp.: 40C, stikstofdruk: 3,5 bar.
Werkwijze 6
Voorbeeld 110: 4'-cyaan-bifenyl-4-sulfonzuurmethyl(6-me-thylpyridine-2-yl) amide 10 (J^YS'Nx^N^'CH3 ch3 15
Aan een oplossing van N,6-dimethylpyridine-2-amine . (0,15 g, 1,24, mmol) in THF (5 ml) werd bij kamertemperatuur NaHMDS (1,56 ml, 1,56 mmol) toegevoegd. Na 15 min werd 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonylchloride (0,28 g, 1,03 20 mmol) aan het reactiemengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (30,ml), verdund en met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (2 x 30 ml) gewassen. De verzamelde organische laag werd boven watervrij natri-25 umsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd met radiale chromatografie (silica-gelplaat van 2 mm, hexaan : ethylacetaat = 2:1) gezuiverd, waarbij een heldere olie werd verkregen. Het product werd door middel van het oplossen in 5 ml diethylether en het 30 druppelsgewijs toevoegen van 1 N HCl in diethylether tot het HCl-zout omgezet. De vaste stof werd met extra ether getritureerd en onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij het product werd verkregen (0,11 g, 29,5%).
I
61
Werkwijze Η
Voorbeeld 111: 4' -cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-isopropyl- pyridine-2-yl)amide 5 owo (Τ*| ^Λ-J H CHs 10
Bereiding van N-(6-broompyridine-2-yl)-2,2-dimethylpro-pionamide 0
15 H
Aan een met ijs gekoelde oplossing van 6-broompyri-dine-2-amine (7,0 g, 40,5 mmol) iri 60 ml CH2CI2 werden achtereenvolgens 2,2-dimethylpropanoylchloride (5,23 ml, 20 4 2,48 ml) en diisopropylethylamine (13,6 ml, 82,9 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 uur geroerd en. vervolgens met 50 ml diethylether verdund. Het mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat (2 x 50 ml) gewassen. De organische laag werd boven Na2S04 25 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd in ethylacetaat (10 ml) en hexaan (20 ml) opgelost en men liet gedurende 3 uur staan. Het product werd gefiltreerd, met hexaan : ethylacetaat = 1:1 gespoeld en onder vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste 30 stof werd verkregen (9,56 g, 93%). 1 H .NMR (400 MHz, CD3CN), δ: 8,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,55 (t, J= 8,1 H2, 1H) , 7,22 (d, J= 7,3 Hz, 1H) en 1,31 (s, 9H) ; LCMS (ESI): m/z: 258,0.
I t
Bereiding van N-(6-isopropylpyridine-2-yl)-2,2-dimethyl - propionamide 62 O fS " 5 ΗβΛΑ'Υ*· H ch3
Cu(I) (7,40 g, 38,8 mmol·) werd bij -78°C aan een oplossing van N-{6-broompyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropaan-10 amide (5,0 g, 19,4 mmol) in THF (100 ml) toegevoegd. Na 0,5 uur werd bij -78°C isopropylmagnésiumchloride (48,5 ml, 1 M in THF) druppelsgewijs toegevoegd, en de resulterende oplossing werd gedurende 2 uur op 25°C verwarmd. De reactie werd met een verzadigde oplossing van ammonium-15 chloride in water (50 ml) afgeschrikt en met eth.ylacetaat (100 ml) verdund. De vaste stof werd. door middel van filtratie verwijderd. De oplossing werd achtereenvolgens met een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water (2 x 50 ml) en een verzadigde oplossing van natriumbicarbo-20 naat in water (2 x 50 ml) gewassen. De organische laag werd boven Na2SC>4. gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashkolomchromatografie (hexaan : ethylacetaat = 2:1) verschafte het titelproduct als een amberkleurige olie (2,60 g, 60,4%). 1H NMR (400 MHz, .25 CD3CN) , δ: 8,04 (d, J= 7,8 Hz, 1H.) , 7,97 (bs, 1H) , 7,63 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J- 7,5 Hz, 1H) , 2,95-2,88 (m, 1H), 1,34 (s, 9H) en 1,28 (d, J= 7,1 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z: 221,2.
m .
Bereiding van 6-isopropylpyridine-2-ylamine 63 X1 xh3 h2n n y ch3 5
Aan een oplossing van N-(6-isopropylpyridine-2-yl)- 2,2-dimethylpropanylamide (2,0 g, 9,08 mmol) in dioxaan (5 ml) werd HC1 (9 N, 10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 18 uur bij 80°C geroerd. Nadat tot 25°C was afge-10 koeld, werd de pH van het reactiemengsel met NaOH op pH=9 ingesteld. De oplossing werd met ethylacetaat (120 ml) verdund en met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (2 x 30 ml) gewassen. Vervolgens werd de organische laag met tolueen (10 ml) azeotroop gedestil-15 leerd, waarbij 6-isopropylpyridine-2-amine als een heldere olie werd verkregen (0,68 g, 55%). XH NMR (400 MHz, CD3CN), δ: 7,36 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,64 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,32 (d, J= 8,1 Hz, 1H) en 1,25 (d, J= 4,5 Hz, 9H); LCMS (ESI): m/z: 137,2.
20 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-isopropylpyridine-2-yl)-amide -
Bereid volgens de werkwijze die is beschreven voor de bereiding van 4’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyri-25 dine-2-yl)amide, maar door 6-isopropylpyridine-2-ylamine te gebruiken en nie-kritische veranderingen aan te brengen .
• I
I · 64
Werkwijze I
Voorbeeld 112: 4 ’-cyaanbifenyl-4-s'ulf onzuur (6-cyclopropyl- pyridine-2-yl)amide 'Qp
s ^ v X JL
NCT^ 10 Bereiding van N-(6-cyclopropylpyridine-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide o |i"% Λ
(•Bu Ν· Ν^π Η · V
15
Aan een oplossing van N-{6-broompyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropaanamide (4,20 g, 16,3 mmol), cyclopropyl-boronzuur (1,82 g, 21,8 mmol), Pd(OAc)2 (0,18 g, 0,82 mmol) en PCy3 (0,38 g, 1,62 mmol) in tolueen (20 ml) wer-20 den K3PO4 (12,8 g, 60,3 mmol). en water (1 ml) toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 12 uur bij 95eC geroerd en ver volgens tot 25°C af gekoeld. Het reactiemengsel. werd met Et2Ü (30 ml) verdund en met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water gewassen. De organische laag 25 werd boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij een heldere olie werd verkregen. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie (hexanen : Et2Ü = 5:1) gezuiverd, waarbij het titelproduct als een heldere olie werd verkregen (2,25 g, 63,3%). 1H NMR (400 MHz, CD-30 Cl3), δ: .7,98 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,88 (bs, 1H), 7,53 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,85 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 1,98-1,91 (m, 1H), 1,32 (s, 9H) en 0,94 (d, 6,6 Hz, 4H) ; LCMS (ESI): 219,2.
Bereiding van 6-cyclopropylpyridine-2,-ylamine » · 65 . Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 6-isopropylpyridine-2-ylamine is beschreven, maar door N-(6-cyclopropylpyridine-2-yl)-2,2-10 dimethylpropionamide te gebruiken en niet-kritische veranderingen aan te brengen. XH NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 7,70 . (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,85 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 6,65 (d, J= 7,5 Hz, 1H) en 4,79 (bs, 2H); LCMS (ESI): m/z: 135,2.
15 4 -Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-cyclopropylpyridine-2-yl)- amide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4 '-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl)amide is beschreven,’ maar door 6-20 cyclopropylpyridine-2-ylamine te gebruiken en niet-kriti-sche veranderingen aan te brengen.
Werkwijze J
Voorbeeld 113 : 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-amino-4- 25 methylpyridine-2-yl) amide cvv N"^NH2
Aan een oplossing van 4-methylpyridine-2,6-diamine (J. Org. Chem. 2001, 6JL, 6513 (102 mg, 0,825 mmol) in THF (6 30 • , 66 ml) werd diisopropylethylamine (287 μΐ, 1,65 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg, 0,04 mmol). Aan de resulterende oplossing werd 4'-cyaanbifenyl- 4-sulfonylchloride in CH2CI2 (3 ml) toegevoegd. Het hetero-5 gene mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De volgende ochtend was alle vaste stof opgelost en werd de oplossing onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in MeOH / CH2CI2 opgelost en aan de oplossing werd DOWEX® 50WX2-400 ionenuitwisselingshars toegevoegd, 10 die bij DOW Company te Midland, Michigan V.S. in de handel verkrijgbaar is, (2 gew.equiv.) en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de hars werd met MeOH en CH2CI2 gewassen. De hars werd vervolgens met 3,5 N methanolische ammoniak ge-15 wassen en de moederloog werd onder vacuüm geconcentreerd. Aan het residu werd MeOH toegevoegd, en de vaste stof werd gefiltreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen (50 mg, 25%).
20 Werkwijze K
Voorbeeld 114 : 3-chloor-N-[6-(2-hydroxyethyl)pyridine-2- yl]-2-methylbenzeensulfonamide - 25
Boraan-tetrahydrofurancomplex (0,924ml, 0,924 mmol, 3,0 equiv. 1,0 M tetrahydrofuranoplossing) werd aan een 30 met ijs gekoelde oplossing van [6-(3-chloor-2-methylbenzeensulfonylamino)pyridine-2-yl]azijnzuur (105 mg, .0,308 mmol, 1 equiv.) in tetrahydrofuran toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel gedurende 17,5 uur op » « 67 24°C verwarmd. Zoutzuur (3 ml, 5 gew.%) werd toegevoegd en de resulterende oplossing werd krachtig geroerd. Na 30 min werd een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (8 ml) toegevoegd, en het mengsel werd met dichloor-• 5 methaan (3 x 15 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische extracten werden boven watervrij natriumsulfaat gedroogd., gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (0 -♦ 5% methanol in dichloormethaan) verschafte, het product (45,5 10 mg, 45%) .
Werkwijze l·
Voorbeeld 115: 5-chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfon- zuur[6- (2-hydroxyethyl)pyridine-2-yl]amide 15 . °w° n.
C|—s H
Lithiumaluminiumhydride (0,015 g, 0,310 mmol, 1,3 20 equiv.) werd in één portie aan een met ijs gekoelde oplossing van [6-(5-chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfonyl-amino)pyridine-2-yl]azijnzuur-ethylester (0,100 .g, 0,235 mmol, 1 equiv.) in tetrahydrofuran (4 ml) toegevoegd. Na 5 min werd het reactiemengsel gedurende 16 uur op 24°C ver-25 warmd. Het reactiemengsel werd tot 0°C afgekoeld, en de overmaat lithiumaluminiumhydride werd met een verzadigde ; oplossing van ammoniumchloride in water (10 ml) afge-schrikt. De resulterende oplossing werd tot 24°C verwarmd en gedurende nog eens 30 min geroerd. Het reactiemengsel 30 werd door een prop Celite® gefiltreerd, en het resulterende filtraat werd met dichloormethaan (60 ml) geëxtraheerd. Het organische extract werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering van het > t '68 residu door middel van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (0 -♦ 1% methanol in dichloormethaan) verschafte het product (0,0421 g, 47%).
5 Werkwijze M
Voorbeeld 118: 2-(4-cyaanfenyl)-4-methylthiazool-5-sulfonzuur (6-methylpyridine-2-yl)amide h3c o d jT)
ίο yl H
9
NC
Bereiding van N- [4-methyl-5- (6-methylpyridine-2-ylsulfa-15 moyl]thiazool-2-yl]aceetamide
Hsl Y JCX
nV N N CH3
o H
y-NH
20 Hsc
Bereid door middel van de werkwijze die voor-de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar. waarbij 2-aceetamido-4- 25 methyl-5-thiazoolsulfonylchloride werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. *H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ: 7,56 (dd, J= 8,7 en 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 2,53 (s, 3H)., 2,47 (s, 3H) en 2,24 (s, 3H) ; MS (ESI) voor C^His^C^ 30 m/z: 327,0.
» · 69
Bereiding van 2-amino-4-methylthiazool-5-sulfonznur te rne thylpyridine-2-yl) amide
Nv I H
5 · hs h2n i · .
Een oplossing van N-[4-methyl-5-(6-methylpyridine-2-ylsulfamoyl)thiazool-2-yl]aceetamide (2,15 g, 6,58 mmol, 1 10 equiv.) en.zoutzuur (1,6 ml, 12 M) in ethanol (30 ml) werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Nadat tot 24°C was afgekoeld, werd het reactiemengsel onder vacuüm (~25 mmHg) geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd doör middel van filtratie verzameld. Vriesdrogen van 15 de vaste stof verschafte een gebroken-witte vaste stof (1,67 g, 89%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) , δ: 7,64 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H) , 6,93 (m, 1H) > 6,70 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) en 2,27 (s, 3H) ; MS (ESI) voor C10H13N4O2S2 m/z: 285,1.
20
Bereiding van 2-broom-4-methylthiazool-5-s,ulf onzuur (6- methylpyridine-2-yl) amide 25 ,^'nXX., . rs .·
Br
Aan een suspensie van 2-amino-4-methylthiazool-5-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide (0,200 g, 0,703 30 mmol, 1 equiv.) en koper (II) bromide (0, 098.g, 0,68 mmol, 0,62 equiv.) in acetonitril (6 ml) werd bij 65°C tert-butylnitriet (0,128 ml, 1,08 mmol, 1,5 equiv.) toegevoegd. Het reactiemengsel veranderde van groen naar rood en er 70 werd een gasontwikkeling waargenomen. Na 10 min, toen de gasontwikkeling was opgehouden, werd het reactiemengsel tot 24 °C afgekoeld en met ethylacetaat (60 ml) verdund. Het resulterende mengsel werd met een verzadigde oplossing 5 van natriumchloride in water (2 x 30 ml) gewassen. De verzamelde organische fase werd boven watervrij natriumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (0 -* 2% methanol in dichloormethaan) verschafte 10 het product (0,156 g, 64%). NMR (400 MHz, CDC13) , δ: 7,61 (dd, J= 8,8 Hz en 7,1' Hz, 1H) , 7,00.. (d, J= 8,8 Hz, 1H), .6,58 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 2,65 (s, 3H) en 2,49 (s, 3H) ; MS (ESI) voor Ci0HiiBrN3O2S2 m/z: 349, 9.
15 2-(4-cyaanfenyl)-4-met.hylthiazool-5-s'ulfoiiz'uur (6-methyl- pyridine-2-yl)amide
Een oplossing van 2-broom-4-methylthiazool-5-sulfon-zuur(6-methylpyridine-2-yl)amide (0,080 g, 0,23 mmol, 1 equiv.), 4-cyaanfenylboronzuur (0,034 g, 0,23 mmol, 1,0 20 equiv.) en cesiumcarbonaat (0,225 g, 0,690 mmol, 3,00 equiv.) in dimethoxyethaan : water = 2:1 (1,5 ml) werd gedurende 15 min met stikstof gespoeld. Dichloro[l,l'-bis-(difenylfosfine)ferroceen]palladium(II)chloride (0,008 g, 0,009 mmol, 0,04 equiv.) werd vervolgens toegevoegd, èn 25 het resulterende mengsel werd gedurende nog eens 15 min met stikstof gespoeld. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op 80°C verwarmd. Nadat tot 24°C was afgekoeld, werd de resulterende oplossing met ethylacetaat (40 ml) verdund en met een verzadigde oplossing van natriumchloride in wa-30 ter (2 x 30 ml) gewassen. De verzamelde organische fase werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchroma-tografie met groot scheidend vermogen (0 -* 1% methanol in 71 dichloormethaan) verschafte de titelverbinding (62 mg, 73%).
Werkwijze N
5 Bereiding van 4-broom-N- (6-methylpyridine-2-yl) benzeensul-fonamide
v jCX
15 Bereid volgens de werkwijze die voor de bereiding van 4 '-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-broombenzeensulfonylchloride werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δ ppm 7,61-7,68 (m, 20 2H) , 7,40-7,46 (m, 2H) , 7,36 (dd, J= 8,6 Hz en 7,3 Hz, 1H), 6,77-6,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 7,1 Hz, 1H) en 2,28 (s, 3H).
Bereiding van 4-broom-2-methyl-N-(6-mefchylpyridine-2-yl)-25 benzeensulfonamide h3ï v n J^rS'N^N^CH3
Bereid door middel van de werkwijze die voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-broom-2- 30 1 * 12 methylbenzeen-l-sulfonylchloride (in de handel bij ASDI, Ine. te Newark, Delaware V.S. verkrijgbaar) werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. APCI+ 342 [M+H]+ 100%.
5
Bereiding van 4-broom-3-methyl-N-(6-methylpyridine-2-yl)-benzeensulfonamide ίο V ΓΧ 2? h .
15
Bereid door middel van de werkwijze die voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-broom-3-. methylbenzeen-i-sulfonylchloride (bij Lancaster verkrijg-20 baar) werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. APCÏ+ 342 [M+H]+ 100%.
Algemene werkwijze voor microgolfondersteunde Suzuki-Miyaura-kruiskoppeling 25 In dit voorschrift wordt een werkwijze beschreven voor de synthese van biarylen door middel van een Suzuki-Miyaura-kruiskoppeling van een 4-broombenzeensulfonamide (reatant A) en een arylboronzuur (reactant B).
OH I Η H
Ri 30 R , 73
Voorkeursomstandigheden:
In een handschoenenkast werden aan een "Personal Chemistry Microwave"-reactiebuis van 2,0 ml toegevoegd: (1) één driehoekig roerstaafje, 5 (2) 4-broombenzeensulfonamide (reactant A, 320. μΐ, 80 μπιοί, 1,0 equiv., 0,25 M in watervrij DMF), (3) het geschikte aromatische boronzuur (reactant B, 320 μΐ, 80 μπιοί, 1,0 equiv., 0,25 M in watervrij DMF) , 10 (4) de katalysator Pd(PPh3)4, 4 μmol, 0,05 equiv., 0,0125 M in watervrij THF) en (5) K2CO3 (100 μΐ, 200 μιηοΐ, 2,5 equiv., .2 M in ont-gast Dl-water), (6) De microgolfbuis werd met een septum afgesloten.
15
Buiten de handschoenenkast werden de reactiemengsels in de "Personal Chemistry Microwave Synthesizer (SmithCre-ator™) gedurende 15 min bij 130°C verhit (instelling van de energieregeling voor een sterk absorberend monster). De 20 septa werden verwijderd en het reactiemengsel werd naar een reactiebuis van 13 x 100 mm overgebracht, terwijl hét vaste materiaal werd achtergelaten. De microgolfbuizen werden met DMF (1 ml) gewassen en het DMF werd aan de ontvangende reageerbuis toegevoegd.
25 Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt (SpeedVac, vacuüm, matige verwarming, 16 uur). EtOAc (1 ml) en water (1,0 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur krachtig, geroerd totdat het residu was opgelost (Merk op: iets van het palladium in het reactiemeng- 30 sel vormt een geringe hoeveelheid zwart materiaal dat niet oplost). De reageerbuizen werden gecentrifugeerd totdat de fasen zich hadden gescheiden (iets van het zwarte palladi-ummateriaal zet zich. op het grensvlak van de organische 74 fase en water af). De organische laag werd naar een nieuwe reageerbuis (13 x. 100 mm) overgebracht. De waterlaag werd met EtOAc (2 x 1 ml) geëxtraheerd en de extracten werden aan de reageerbuis met de organische laag toegevoegd. De 5 samengevoegde organische fasen werden met water (1. ml) en daarna met een zoutoplossing (1 ml) gewassen. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd in DMSO opgelost. De zuivering werd door middel van preparatieve HPLC met omgekeerde fase uitgevoerd.
10
Algemene analyse- en zuiveringswer.kwij zen
De ruwe reactiemengsels werden onder gebruikmaking van Methode 1 door middel van HPLC geanalyseerd. Vóór de zuivering werden alle monsters door een Whatman® GF/F Unifil-15 ter (#7700-7210) gefiltreerd. De zuivering van de monsters werd onder gebruikmaking van Methode 3 door middel van HPLC met omgekeerde fase uitgevoerd. De fracties werden in vooraf gewogen buizen van 23 ml verzameld en centrifugaal drooggedampt. Het gedroogde product werd gewogen en in 20 DMSO opgelost. De producten werden vervolgens onder gebruikmaking van Methode 5 geanalyseerd en aan een scree-ning onderworpen.
Analytische LCMS, Methode 1 (voor-zuivering) 25 Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 x 4,6 mm, 5 μιη, eluens A: water met 0,05% TFA, eluens B: acetonitril met 0,05% TFA, gradiënt: lineaire gradiënt van 0-100% B gedurende 3,0 min, vervolgens 100% B gedurende 0,5 min, vervolgens. 100-0% B gedurende 0,25 min, 100% A gedurende 0,75 30 min, debiet: 2,25 ml/min, kolomtemperatuur: 25°C, injec-tiehoeveelheid: 15 μΐ van een 286 μΜ ruwe oplossing in methanol / DMSO / water = 90:5:5, UV-detectie: 260 en 210 • ♦ 75 nm, massaspectrometrie: APCI, positieve modus, bereik van de massa-scan: 111,6 - 1000 amu.
Preparatieve LC, Methode 3 (Gilson) 5 Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 mm x 20 mm, 5 μιη, eluens A: 0,05% TFA in water, eluens B: 0,05% TFA in acetonitril, evenwichtsinstelling vóór de injectie: 0,50 min, vastgehouden na de injectie: 0,16 min, gradiënt: 0- ! 100% B in 2,55 min, vervolgens snel van 100% terug naar 0% 10 in 0,09 min, debiet: 50,0 ml/min, kolomtemperatuur: omge- j vingstemperatuur, injectiehoeveelheid: 1200 μΐ gefiltreerd ruw reactiemengsel in DMSO, detectie: UV bij 210 nm of 260 nm.
15 Analytische LCMS, Methode 5 (na-zuivering)
Kolom: Peeke Scientific® HI-Q C-18, 50 x 4,6 mm, 5 μιη, eluens A: water met 0,05% TFA, eluens B: acetonitril met J
0',05% TFA, gradiënt: lineaire gradiënt van 0-100% B gedurende 1,75 min, vervolgens 100% B gedurende 0,35 min en 20 vervolgens 100-50% B gedurende 0,5 min, debiet: 3,00 ml/min, kolomtemperatuur: 25°C, injectiehoeveelheid: 15 μΐ van een 300 μΜ oplossing in methanol : DMSO = 99:1, UV-dectectie: 260 nm, massaspectrometrie: APCI, positieve modus, bereik massa-scan: 100-1000 amu, ELSD: versterking 1 25 9, temp.: 40C, stikstofdruk: 3,5 bar.
! 76
Werkwijze O
Voorbeeld 249: 4’-chloorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyri- dine-2-yl)amide
5 y jA
10 Aan een mengsel van 4-broom-N-(6-methylpyridine-2-yl)- benzeensulfonamide (160 mg, 0,489 mmol) en 4-chloorfenyl-boronzuur (76,5 mg, 0,489 mmol) in DMF (2 ml) werden NaaCOa in water (2,0 M, 0,625 ml; 1,25 mmol) en daarna Pd(PPha)4 (28 mg, 0,0245 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel 15 werd gedurende 15 min in een magnetron op 130°C verhit.
Het mengsel werd afgekoeld en over ethylacetaat en water verdeeld. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd
• I
door middel van silicagelchromatografie (50% EtOAc / hex-20 aan) gezuiverd, waarbij de titelverbinding als een gele vaste stof werd verkregen (130 mg, 74%).
Werkwijze P
Voorbeeld 259: N-(6-methylpyridine-2-yl)-4-pyridine-2-yl- 25 benzeensulfonamidetrifluoracetaat
v jfX
jj^V'SvN'^'N>vCH3 30 * · 77
Een mengsel van 4-broom-N-(6-methylpyridine-2-yl)-benzeensulfonamide (117 mg, 0,358 inmol) , 2-pyridyl-tributyltin (197 mg, 0,536 mol) en Pd(PPh3)2Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) in DMF (2 ml) werd gedurende 1 uur in een mag-5 netron verwarmd. DMF werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd door middel van preparatieve HPLC met omgekeerde fase gezuiverd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen (42 mg, 0,129 mmol; 36%).
10 Werkwijze Q
Voorbeeld: 262: 4’-(6-methylpyridine-2-ylsulfaiaoyl)bi-fenyl-4-carbonzuuramide
yjCX
15 iQf H N CH3 h2n^JL^ o 20 Aan een oplossing van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl)amide (144 mg, 0,286 mmol) in 30% H2O2 (1 ml) en EtOH (1 ml) werd 4 N NaOH (0,2 ml) toegevoegd. Het mengsel werd helder. Na 12 uur werd het mengsel over EtOAc en H20 verdeeld. De organische laag werd met een .
. .25 zoutoplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd over silicagel (60% EtOAc : / hexaan) gechromatografeerd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
78
Werkwijze R
Voorbeeld 263: 4'-(2-aminoethoxy)bifenyl-4-sulfonzu-ur(6- methylpyridine-2-y1)amide 5 jJ^S'N^N^CH3
H2N
10
Aan een gele oplossing van 4-hydroxybifenyl-4-sulfon-zuur(6-methylpyridine-2-yl)amide (129 mg, 0,378 mmol), N-hydroxyethylftaalamide (80 mg, 0,416 mmol) en trifenylfos-fine (119 mg, 0,454 mmol) in THF (3 ml) werd DEAD (72 μΐ, 15 0,454 mmol) toegevoegd. Nadat gedurende de nacht was ge roerd, werd het mengsel geconcentreerd. Het residu werd over silicagel (40-70% EtOAc / hexaan) gechromatografeerd, waarbij het ethertussenproduct (152 mg, 79%) werd verkregen. Aan een oplossing van het bovengenoemde ethertussen-20 product (152 mg, 0,3 mmol) in MeOH (3 ml) werd hydrazine (74 μΐ, 1,5 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens geconcentreerd, waarbij een rest werd verkregen, die door middel van preparatieve HPLC werd gezuiverd, waarbij het eindpro-25 duet als een witte vaste stof werd verkregen (60 mg, 52%).
79 .
Werkwijze S
Voorbeeld 264: N- (6-methylpyridine-r2-yl) -4-oxazool-5-yl- benzeensulfonamide
'5 . jfX
NCo
Bereiding van 4-formyl-N-(6-methylpyridine-2-yl)benzeen-10 sulfonamide
y*JJ H
Vo 15
Bereid door middel van de werkwijze die voor de bereiding van 4’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-formylbenzeen-sulfonylchloride werd gebruikt.
20 N-(6-methylpyridine-2-yl)-4-oxazool-5-yl-benzeensul£on-amide
Een oplossing van sulfonamide volgens stap 1 (449 mg, 1,63 mmol) , TSCH2NC (349 mg, 1,79 mmol) en K2CO3 (450 mg, 25 3,25 mmol) in MeOH (5 ml) werd gedurende 12 uur onder te- rugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en over EtOAc en water verdeeld. De organische laag werd boven natriumsulfaat gedroogd en gecon-. centreerd, waarbij een rest werd verkregen, die door mid-30 del van flashkolomchromatografie (60% EtOAc./ hexaan) werd gezuiverd, waarbij dé titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen (301 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ: 8,21 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,3 Hz, 1H)., 7,62 (d, J= 8,3 80
Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) en 2,30 (s, 3H) . Elementenanalyse, berekend voor C15H13N3O3S: C, 57,13; H, 4,16 en N, 13,33; Gevonden: C, 57,31; H, 4,22 en N, 12,92.
5
Werkwijze T
Voorbeeld 265: 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzu,ur (2-dimethyl- aminoethyl) - (6-methylpyridine-2-yl) amide 10
cr^ S
H3C' 'CH3 15 2-(Dimethylamino)ethylchloride-hydrochloride (70 mg, 0,4.9 mmol, 1,8 equiv. ) werd bij 24°C aan een oplossing van 4’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide (93.1 mg, 0,266 mmol, 1 equiv.) en kaliumcarbonaat (184 20 mg, 1,33 mmol, 5,00 equiv.) in dimethylformamide (2,5 ml) toegevoegd. De heterogene oplossing werd gedurende 22 uur op 50°C verwarmd. Nadat tot 24°C was afgekoeld, werd het reactiemengsel onder vacuüm (<1 mmHg) geconcentreerd. Het verkregen residu werd met een verzadigde oplossing van na-25 triumchloride in water (5 ml), een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (5 ml) en ethylacetaat (5 ml) verdund. De organische fase werd afgescheiden, en de resulterende waterige oplossing werd met ethylacetaat (2 x 5 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische fase werd bo-30 ven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatogra-fie met groot scheidend vermogen (0 — 5% methanol / dichloormethaan + 0,1% ammoniumhydroxide) verschafte het k · 81 gealkyleerde product, dat door middel van behandeling met een methanolische waterstofchlorideoplossing (96,6 mg, 76%) tot het hydrochloridezout werd omgezet.
5 Werkwijze U
Voorbeeld 266: 4’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(2-hydroxy- ethyl)-(6-methyl-pyridine-2-yl)amide
γ jfX
10
11 J OH
Bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuurÏ2-(tert-butyl-15 dimethylsilanyloxy)ethyl]-(6-methylpyridine-2-yl)amide
fr^ S
OTBS
20 (2-Broomethoxy)tert-butyldimethylsilaan (91 μΐ, 0,42 mmol, 1,5 equiv.) werd bij 24 °C aan een oplossing van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide 25 (99,1 mg, 0,284 mmol, 1 equiv.) en kaliumcarbonaat (202 mg, 1,46 mmol, 5,2 equiv.) in dimethylformamide (2,5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4,7 uur op 24°C gehouden voordat gedurende 15,7 uur op 70°C werd verwarmd. Het reactiemengsel werd tot 24°C afgekoeld en onder 30 vacuüm (<1 mmHg) geconcentreerd. Het verkregen residu werd met ethylacetaat (5 ml) , een verzadigde oplossing van na-triumchloride in water (3 ml) en een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (3 ml) verdund. De organi- • · 82 sche laag werd afgescheiden, en de resulterende waterlaag werd met ethylacetaat (2 x 5 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische extracten werden boven, watervrij natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering 5 door middel' van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (12 -» 50% ethylacetaat in hexanen) verschafte' het product (8.5,3 mg, 59%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ: 7,57- 7,83 (m, 9H) , 7,40 (d, J-,8,1 Hz, 1H) , 6,99 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 4,00 (t, J- 6,2 Hz, 2H) , 3,78 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 10 2,41 (s, .3H) , 0,78 (s, 9H) en -0,03 (s, 6H) .
4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(2-hydroxyethyl)-(6-methyl-pyridine-2-yl) amide
Tetrabutylammoniumfluoride (371 ml, 0,371 mmol, 2,0 15 equiv., 1,0 M in tetrahydrofuran) werd druppelsgewijs aan een met ijs gekoelde oplossing van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur[2-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)ethyl]-(6-methylpyridine-2-yl)amide (85,3 mg, 0,186 mmol, 1 equiv.) in tetrahydrofuran (3 ml) toegevoegd. Na 50 min werd een 20 verzadigde oplossing van natriumchloride in water aan het reactiemengsel toegevoegd, en de resulterende oplossing werd met ethylacetaat (3 x 5 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische extracten, werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door mid-25 del van flashchromatografie met groot scheidend vermogen (13% ethylacetaat in hexanen - ethylacetaat) verschafte het product dat door middel van behandeling met een metha-nolische waterstofchlorideoplossing tot het hydrochloride-zout werd omgezet (58 mg, 76%).
30 • , 83
Werkwijze V
Voorbeeld 267: 6-(4-cyaanfenyl)pyridine-3-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl)amide
5 XX
H
NC4^^ 10 Bereiding van 6-chloor-pyridine-3-sulfonzuur(6-me-thylpyri-dine-2-yl)amide v jOl ifY'S N ^
CI^NT
15 '· _
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4 ’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 6-chloor-3-pyridylsulfonylchloride (C. Naegeli, W. Kundig, 20 H. Brandenburger, H. Helv. Chem. Acta, 1939, 21, 174 6) werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen wérden aangebracht. APCI+ 284 [M+H]+ 100%.
6- (4-Cyaanfenyl) pyridine-3-stxlfonzviur (6-methylpyridine-2-25 yl) amide
Een oplossing van 6-chloorpyridine-3-sulfonzuur(6- . methylpyridine-2-yl)amide (188 mg, 0,573 mmol), 4-cyaan-boronzuur (88 mg, 0, 602 mmol), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,03 mmolj en Na2C03 in water (0,72 ml, 1,43 mmol) in DMF (3 ml) werd 30 gedurende 30 min in een magnetron verwarmd. Het zwarte mengsel werd over EtOAc en water verdeeld. De organische laag werd vervolgens met een zoutoplossing gewassen, boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd, waarbij een olie werd • · • · 84 verkregen, die over silicagel werd gechromatografeerd, waarbij de titelverbinding als een gele vaste stof werd verkregen (86,3 mg, 43%).
5 Werkwijze W
Voorbeeld 269: N-(6-methylpyridine-2-yl)-6-piperidine-l- yl-pyridine-3-sulfonamide V jOl
J H
Qjj. τΓ
Een mengsel van 6-chloor-pyridine-3-sulfonzuur(6-15 methylpyridine-2-yl)amide (233 mg, 0,823 mmol) en piperi-dine (4,17 mmol) in dioxaan (5 ml) werd gedurende 30 min bij 100°C in een Personal Chémistry Microwave oven verwarmd. Het mengsel werd af gekoeld en over EtOAc en water verdeeld. De organische laag werd boven natriumsulfaat ge-20 droogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashkolomchromatografie (50 -» 70% EtOAc / hexaan) verschafte de titelverbinding als een bruine vaste stof (177 mg, 65%).
25 Werkwijze X
Voorbeeld 270: 4 -cyaan-3'-methoxybifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl)amide ‘V’jQ.
i^5VS'N'A'N’^'CH3 I H
3 0 HaCO^^^s^ » t 85
Bereiding van N-(6-methylpyridine-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetra-methyl[1,3,2]dioxaborolaan-2-yl)benzeensulfonamide
.. .V
5 jTY'K CHa
HaCA Ó H3C°r 3 ch3
Een mengsel van 4-broom-N-(6-methylpyridine-2-yl) -10 benzeensulfonamide (13,7 g, 41,9 inmol), bis(pinacolato)-diboor (10,7 g, 41,9 mmol), KOAc (14 g, 143 mmol) en Pd(dppf)Cl2 (1,7 g, 2,1 mmol) in DMSO (10Ö ml) werd gedurende 12 uur bij 100°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, over EtOAc en water verdeeld en 15 door Celite® gefiltreerd. De organische laag werd gedroogd en geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchroma-tografie (50% EtOAc / hexanen) verschafte het boronaat als een vaste stof (15,5 g, 98%).
20 4’-Cyaan-3'-methoxybifenyl-4-sulfonzuur (6-methylpyridine-2- yl) amide
Bereid dóór middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4'-chloorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij N-25 (6-methylpyridine-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]di- oxaborolaan-2-yl)benzeensulfonamide en 4-broom-2-methoxy- . benzonitril werden gebruikt en er niet-kritische verande-ringen werden aangebracht.
86
Werkwijze Y
Voorbeeld 276: 4 -cyaan-3-methoxybifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl) amide • 5 H3CO 0 0 NCT^ 10 Bereiding van 4-broom-2-methoxy-N-(6-methylpyridine-2-yl)-benzeensulfonand.de
Aan een oplossing van l-broom-3-methoxybenzeen (3,1 g, 16,6 mmol) in CH2CI2 werd bij 0°C CISO3H (3,3 ml, 48 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur opge-15 warmd en gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd in ijs en water uitgegoten en met CH2C12 (3 x 30 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij een mengsel van sulfonylchlori-den werd verkregen als een olie, die zonder zuivering voor 20 de volgende reactie werd gebruikt.
Het bovenstaande sulfonylchloride werd in pyridine (50 ml) opgelost en 2-methyl-6-aminopyridine (1,7 g, 16 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd over EtOAc en 25 water verdeeld. De. organische laag werd gedroogd en tot een mengsel van sulfonamiden (3 tot 1 volgens LCMS) geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchro-matografie gezuiverd, waarbij de gewenste isomeer als een witte vaste stof werd verkregen (0,87 g, 15% voor twee 30 stappen).
♦ 87 4 ' -Cyaan-3-methoxybifeny1-4-sulfonzuur (6-methylpyridine-2-yl) amide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze voor de bereiding van 4'-chloorbifenyl-4-sulfonzuur(6-' 5 methylpyridine-2-yl)amide, maar waarbij 4-broom-2-methoxy-N-(6-methylpyridine-2-yl)benzeensulfonamide en 4-cyaan-fenylboronzuur werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht.
10 Werkwijze Z
Voorbeeld 277 : 4'-cyaan-3-methylbifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl) amide
"’i v jQ
15 Jj H
Aan een mengsel van 4-broom-2-methyl-N-(6-methyl-20 pyridine-2-yl)benzeensulfonamide (200 mg, 0,6 mmol), 4- cyaanfenylboronzuur (102 mg, 0,7 mmol) en cesiumcarbonaat (585 mg, 1,8 mmol) in 1,4-dioxaan (6 ml) werd [2-[(D- KNJmethyl]fenyl-KC](tricyclohexylfosfine)(trifluoraceto-xO-(SP-4-3)palladium (R.B. Bedford, C.S.J. Cazin, S.J. Co-25 les, T. Gelbrich, P.N. Horton, M.B. Hursthouse, M.E.
Ligth, Organometallics 2003, 22^, 987), .(2 mg, 0,5 mol%) ·.
toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uur onder terug-vloeikoeling gekookt. Na die tijd liet men het reactie-mengsel tot omgevingstemperatuur afkoelen, het mengsel 30 werd door een kussen van Celite® gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door flash-kolomchromatografie (Si02, 2g, dichloormethaan, methanol 0% & 1%) gezuiverd, waarbij het gewenste product als een 88 witte vaste stof werd verkregen (19 mg, 0,05 mmol, 9% opbrengst) .
Werkwijze AA
5 Voorbeeld 282: 4'-cyaan-3,-methylbifenyi-4-sulfoiizuur(6- aminopyridine-2-yl) amide
H
10
Bereiding van 2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxa-borolaan-2-yl)benzonitril 15 Φ
Xi : ! 20 Bereid volgens de werkwijze die voor de bereiding van N-(6-methylpyridine-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]-dioxaborolaan-2-yl)benzeensulfonamide is beschreven, maar waarbij 4-broom-2-methylbenzonitril werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. 1H NMR 25 (400 MHz, CDCI3), δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) en 1,24 (s, 12H) .
4'-Cyaan-3'-mefchylbifenyl-4-sulfonzuur(6-aminopyridine-2-30 yl) amide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4'-chloorbifenyl-4-sulfonzuur (-6-= methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 2- 89
* I
methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolaan-2-yl)-benzonitril en N- (6-aminopyridine^2-yl)-4-broombenzeen-sulfonamide werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht.
•5
Werkwijze AB
Voorbeeld 283: 4'-cyaan-3-fluorbi£enyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl) amide
jvjCX
15 Bereiding van 4-broom-2-fluor-N-(6-methylpyridine-2-yl)-benzeensulfonamide
Bereid volgens de werkwijze die voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-broom-2-fluorbenzeensul-2G fonylchloride werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. Het ruwe materiaal werd bij de volgende stap gebruikt.
4'-Cyaan-3-fluorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-25 yl) amide
Bereid volgens de werkwijze die voor de bereiding van 4'-chloorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-broom-2-fluor-N-(6-methyl-pyridine-2-yl)benzeensulfonamide en 4-cyaanfenylboronzuur 30 werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht.
90
Werkwijze AC
Voorbeeld 284:, 41 -cyaan-2-fluorbifenyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridine-2-yl) amide 5 NCTSii^ 10 Bereiding van 4-broom-3-fluor-N-(6-methylpyridine-2-yl)-benzeensulfonamide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide, maar waarbij 4-broom-3-(tri-15 fluormethyl)benzeensulfonylchloride werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. Het ruwe materiaal werd bij de volgende stap gebruikt.
4'-Cyaan-2-fluorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-20 yl) amide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4' -chloorbifenyl-4-^sulfonzuur (6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-broom-3-fluor-N-(6-methylpyridine-2-yl)benzeensulfonamide 25 en 4-cyaanfenylboronzuur werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht.
91
Werkwijze AD
Voorbeeld 285: 4'-cyaan-2-trifluormethylbifenyl-4-sulfon- zuur(6-methylpyridine-2-yl)amide
5 owo fS
^Vys^AN^CH3 10 Bereiding van 4-broom-N-(6-methylpyridine-2-yl)-3-tri-fluormethylbenzeensulfonamide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur{6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 4-15 broom-3-(trifluormethyl)benzeensulfonylchloride werd gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. Het ruwe materiaal werd bij de volgende stap gebruikt.
' 20 41-Cyaan-2-tri£luormethylbi£enyl-4-sulfonzuur(6-methyl- pyridine-2-yl)amide
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze voor de bereiding van. 4'-chloorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide, maar waarbij 4-broom-N-(6-25 methylpyridine-2-yl)-3-trifluormethylbenzeensulfonamide en 4-cyaanfenylboronzuur werden gebruikt en er niet-kritische . veranderingen werden aangebracht.
92
Werkwijze AE
'Voorbeeld 286; 4 1-cyaan-3-hydroxybifenyl-4-sulfonzutir (6- methylpyridine-2-yl) amide 5 5 V JT) 10 Aan een oplossing van 4'-cyaan-3-methoxybifenyl-4- sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide (28 mg, 0,073 mmol) in CH2CI2 (2 ml) werd bij 0°C BBr3 (0,2 ml, 1,0 M in CH2CI2) toegevoegd. Het mengsel werd tot 23°C opgewarmd en gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens met een 15 verzadigde oplossing van NaHCOa in water afgeschrikt en met EtOAc geëxtraheerd. De organische laag werd boven na-triumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een rest werd verkregen, die door middel van flashkolomchromatogra-fie werd gezuiverd, waarbij de titelverbinding als een 20 witte vaste stof werd verkregen (17 mg, opbrengst 65%).
Werkwijze AF
Voorbeeld 287: 4-pyridine-2-yl-N-chinoline-2-yl-benzeen- 25 sulfonamide
<y>jTO
30 93
Bereiding van 4-broom-N-chinoline-2-ylbenzeensulfonamide 5
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl), maar waarbij 6-broomfènylsulfonyl-10 chloride en 2-aminochinoline werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. XH NMR (400 j MHz, DMSO-de), δ ppm 7,37 (t, J= 7,58 Hz, 1H) , 7,44-7,51 I (m, 1H), 7,56 (d, J= 8,34 Hz, 1H) , 7,64-7,70 (m, 1H) , 7,70-7,74 (m, 2H), 7,81 (d, J= 8,59 Hz, 3H) en 8,23 (d, J= 15 9,60 Hz, 1H); APCI MS: m/z 365,0 (M+2).
4-Pyridine-2-yl-N-chinoline-2-yl-benzeensnlfonamide
Aan een oplossing van 4-broom-N-chinoline-2-ylbenzeen-sulfonamide (50 mg) in 1,4-dioxaan (2,0 ml) werden 2-20 broompyridine (22 mg), tetrakis(trifenylfosfine)palladium (16 mg) en hexamethylditin (50 mg) toegevoegd. Nadat het resulterende mengsel gedurende 30 min bij 130°C in een magnetron was verhit, werd het mengsel gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het verkregen r'e-25 sidu werden 1,4-dioxaan (2,0 ml), 2-broompyridine (30 mg), tetrakis(trifenylfosfine)palladium (20 mg) en hexamethyl- : ditin (50 mg) toegevoegd. Nadat het reactiemengsel gedurende 90 min bij 130°C in een magnetron was verhit, werd het mengsel gefiltreerd en onder verminderde druk gecon-30 centreerd. Het residu werd onder gebruikmaking van omgekeerde fase Kromasil® C-18, 0,05% TFA in water en acetoni-tril gezuiverd, waarbij het titelproduct werd verkregen (5, 4 mg) . .
94
Werkwijze AG
Voorbeeld 290: 6- (4-cyaanfenyl)pyridine-3-sulfonz\ïurchino- line-2-ylamide
fOCCO
r'-V'V " 10
Bereiding van 6-chloor-N-chinoline-2-ylpyridine-3-sulfon-amide
vjTYI
nV'nAn^ 15 aXJ «
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-20 methylpyridine-2-yl)amine is beschreven, maar waarbij 2-aminochinoline en 2-chloorpyridine-5-sulfonylchloride (C. Naegeli, W. Kundig, H. Brandenburger, H. Helv. Acta 1939, 21, 1746) werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht.
25 6-(4-Cyaanfenyl)pyridine-3-sulfonzuurchinoline-2-ylamide
Aan een rondbodem met 6-chloor-N-chinoline-2-pyridine-3-sulfonamide (148 mg, 0,46 mmol) en 4-cyaanfenylboronzuur (136 mg, 0,92 mmol) werden DME (1,5 ml), N, N-dimethyl-30 aceetamide (2,0 ml), H2O (0,5 ml) en CS2CO3 (451 mg, 1,39 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ontgast door middel van het afwisselen van vacuüm en stikstof. Nadat [1,1-bis(difenylfosfino)ferroceen)dichloorpalladium(II)- 95 dichloormethaancomplex (16 mg) was toegevoegd, werd het reactiemengsel opnieuw ontgast. Nadat het resulterende mengsel gedurende 19 uur op 80°C was verwarmd, werd het mengsel met EtOAc (30 ml) . en een verzadigde oplossing van 5 NaHCOa (5 ml) verdund. Nadat het resulterende mengsel gedurende 5 min bij kamertemperatuur was geroerd, werd het mengsel gefiltreerd en met een verzadigde oplossing van NaHCÜ3 (5 ml) verdund. De lagen werden gescheiden. De wa-terlaag werd met EtOAc (2 x 15 ml) geëxtraheerd. De samen- 10 gevoegde organische extracten werden boven K2CO3 gedroogd, ! gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij een vaste stof werd verkregen. Nadat de resulterende vaste stof met CH2CI2 werd getritureerd, werd het gewenste product verkregen (59,7 mg). De moederloog werd onder gebruikmaking van.flashchro- 15 matografie met groot scheidend vermogen (0 -► 30% dichloor-methaan in aceton) gezuiverd, waarbij een extra charge van het gewenste product werd verkregen (33,3 mg).
Werkwijze AH
20 Voorbeeld 293: 6-(4-cyaanfenyl)pyridine-3-sulfonzutir(6- cyclopropylpyridine-2-yl)amide 0 0 fi^
- V' Jl J
25 NC"·^
Bereiding van 6-chloorpyridine-3-sulfonzuur(6-cyclopropyl-pyridine-2-yl) amide pp rs
30 a'Q' K
96 ..
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de' bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij .6- . cylopropylpyridine-2-ylamine en 6-chloor-3-pyridylsulfo-5 nylchloride (C. Naegeli, W. Kundig, H. Brandenburger,
Helv. Chem. Acta 1939, 21, 1746) werden gebruikt en er niet-kritische veranderingen werden aangebracht. :H NMR (400 MHz, CDC13) , δ: 8,91 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,3 Hz, 10 1H), 6,89 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 6,55 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 1, 98-1,92 (m,, 1H) , 1,14-1,09 (m, 2H) en 0,93-0,89 (m, 2H); LCMS (ESI): 310,1.
6-(4-Cyaanfenyl)pyridine-3-sulfonzuur(6-cyclopropylpyri-15 dine-2-yl)amide
Bereid door middel van het volgen van. de werkwijze· die voor de bereiding van 4'-chloorbifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 6-chloorpyridine-3-sulfonzuur(6-cyclopropylpyridine-2-yl)-20 amide en 4-cyaanfenylboronzuur werden gebruikt en er niet- ! kritische veranderingen werden aangebracht.
Werkwijze AI
Voorbeeld 295: 5-cyaan-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfon- 25 zuur(6-methylpyridine-2-yl)amide
% °v° ifY
hVs;Mh3 NC-^Vs H .30 97
Bereiding van 5-broom-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfonzuur (6-methylpyridine-2-yl) amide
Hai v n 5 1N^CHa
Br—/ VS
> 4
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die voor de bereiding van 4'-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6-10 methylpyridine-2-yl)amide is beschreven, maar waarbij 5-broom-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfonylchloride werd gebruikt en er niet-kritisché veranderingen werden aangebracht. XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ: 7,88 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,62 (d, J- 8,6 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 2H), 7,11 (d, 15 J= 9,1 Hz), 6,54 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H) en 2,51 (s, 3H) ; MS (ESI) voor Ci5Hi4BrN202S2 m/z: 398,0.
5-Cyaan-3-methylbenzo[b]thiofeen-2-sulfonzunr(6-methyl-. pyridine-2-yl) amide 20 Koper(I)cyanide (43 mg, 0,476 mmol, 1,5 equiv.) werd bij 24°C aan een oplossing van 5-broom-3-methylbenzo[b]-thiofeen-2-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide (126 mg,. 0,317 mmol, 1 equiv.) in dimethylformamide (2,5 ml) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 10 min door middel van 25 een magnetron op 250°C verhit. Gedeïoniseerd water (5 ml), hexanen (2,5 ml) en diethylether (2,5 ml) werden, toege- '· . voegd, en de resulterende taankleurige vaste stof werd door middel van filtratie verzameld. Zuivering van de vaste stof door middel van preparatieve HPLC met omgekeerde 30 fase (Kromasil® C-18, 10 μιη, 250 x 50, 8 mm, mobiele fase: water / acetonitril / 0,05% trifluorazijnzuur) verschafte de titelverbinding (30 mg, 27,5%) .
• , . 98
Werkwijze AJ
Voorbeeld 296: pyrrolidine-2-carbonzuur[6-(3-chloor-2- methylbenzeensulf onylamino) pyridine-2-yl] amide
Een mengsel van (6-aminopyridine-2-yl)-3-chloor-2- 10 methylbenzeensulfonamide (140 mg, 0,47 mmol), pyrrolidine- 1,2-dicarbonzuur-l-tert-butylester (106 mg, 0,50 mmol), HATU (215 mg, 0,57 mmol) en Et3N (0,2 mij' in DM F (3 ml) werd gedurende 12 uur bij 23°C geroerd. Het mengsel werd over EtOAc en water verdeeld. De organische laag werd ge-15 droogd en geconcentreerd, waarbij het ruwe amide werd verkregen als een olie, die rechtstreeks bij de volgende reactie werd gebruikt. Het amide werd in CH2CI2 (2 ml) opgelost en HC1 (4 ml, 4 N in dioxaan) werd toegevoégd. Het mengsel werd gedurende 12 uur bij 23°C geroerd. Het meng-20 sel werd geconcentreerd en het residu werd door middel van HPLC met omgekeerde fase gezuiverd, waarbij de titelver-binding als een witte vaste stof werd verkregen (99 mg, 53%).
25 Werkwijze AK
Voorbeeld 297: 3-pyridine-4-yl-pyrrolidine-l-sulfonzuur- (6-methylpyridine-2-yl)amide
yjCX
N—' 99
Bereiding van N-(6-methylpyridine-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazoli-dine-3-sulfonamide • 5 c/V'ïï n^ch3
\J H
Chlorosulfonylisocyanaat (0,27 ml, 4,1 mmol) werd in 40 ml CH2CI2 opgelost en tot 0°C af gekoeld. Chloorethanol 10 (0,27 ml, 4,1 mmol) werd langzaam toegevoegd en het reac- tiemengsel werd gedurende 1,5 uur op 0°C geroerd. Een oplossing van 6-methyl-2-aminopyridine (444 mg, 4,1 mmol) en Et3N (1,3 ml, 12,4 mmol) in 50 ml CH2CI2 werd langzaam toegevoegd, zodat de reactietemperatuur 5°C niet overschreed. 15 Het reactiemengsel werd langzaam tot· kamertemperatuur opgewarmd en gedurende de nacht geroerd. . Na opwerken met zuur, werd het ruwe product gezuiverd door middel van tri-tureren met CH2CI2 en hexaan. 1H.'NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 12,34 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 8,8 Hz en. 7,3 Hz, 1Ή) , 6,77 20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 7,1 Hz, 1H) , 4,39 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 4,15 (t, J= 7,8 Hz, 2H) en 2,50 (s, 3H).
3-Pyridine-4-yl-pyrrolidine-l-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-yl)amide 25 Een oplossing van N-(6-methylpyridine-2-yl)-2-oxo-l,3- oxazolidine-3-sulfonamide (0,23 g, 0,894 mmol), 4-pyrroli-dine-3-ylpyridine (0,40 g, 2,23 mmol) en diisopropylethyl-amine (1 ml) in acetonitril (3 ml) werd gedurende 0,5 uur onder gebruikmaking van een magnetron op 130°C verhit. Het 30 reactiemengsel werd tot 25°C afgekoeld, en met ethylace-taat (50 ml) verdund. Het resulterende mengsel werd met een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water (2 x 30 ml) en een verzadigde oplossing van natriumbicarbo- 100 naat in water (2 x 30 ml) gewassen. De organische laag werd geconcentreerd, waarbij een heldere olie werd verkregen. Het residu werd onder gebruikmaking van radiale chro-matografie (2 mm silicagelplaat; dichloormethaan : ethyla-5 cetaat : methanol = 1:1:0,1) gezuiverd. Het product werd. met extra diethylether getritureerd en onder vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding werd verkregen (0,19 g, 65,4%). De sulfamidevorming kan ook zonder magnetron plaatsvinden door de reactie gedurende de nacht bij 82°C 10 in acetonitril of bij 110°C in dimethylformamide te verwarmen .
Werkwijze AL
Voorbeeld 317 : 4-(4-cyaanfenyl)piperidine-l-sulfonzuur(6- 15 aminopyridine-2-yl) amide
^vjCI
r^N'ö'N^N^NH2
Ij 20
Bereiding van tert-butyl(6-{[(2-oxo-l,3-oxazolidine-3-yl)-sulfonyl]amino}pyridine-2-yl)carbamaat 0 0 0 O CH, L Ύ lil I-CH3 H °^CH3 j
Bereid door middel van het volgen van de werkwijze die 30 voor de bereiding van N-(6-methylpyridine-2-yl)-2-oxo-l, 3-oxazolidine-3-sulfonamide is beschreven, maar waarbij tert-butyl (6-aminopyridine-2-y.l) carbamaat (Berl c.s.,
Chem. Eur. J. 2001, 7, 2798) werd gebruikt en er niet- 101 kritische veranderingen werden aangebracht. *H NMR (400 MHz, CD2C12) , δ: 1,50 (s, 9H) , 4,05-4,:11 (m, 2H) , 4,24-4,30 (ra, 2H), 6,64 (d, J= 7,83 Hz, 1H) , 7,32 (d, J= 8,08 Hz, 1H) en 7,50 (t, J= 8,08 Hz, 1H).
5 4-(4-Cyaanfenyl)piperidine-l-sulfonzuur(6-aminopyridine-2-y1) amide
Een oplossing van tert-butyl(6-{[(2-oxo-l,3-oxazoli- i dine-3-yl)sulfonyl]amino}pyridine-2-yl)carbamaat (150 mg, 10 0, 420 mmol) , diisopropylethylamine (219 μΐ, 1,26 mmol) en 4-(4-cyaanfenyl)piperidine (82 mg, 0,44 mmol) werd gedurende 30 min bij 110°C aan microgolven onderworpen. Het reactiemengsel werd geconcentreerd, en het ruwe product werd door middel van flashchromatografie gezuiverd, waar-, 15 bij met hexanen / ethylacetaat (0-25%) werd geëlueerd. Aan de afgekoelde (0-5°C) oplossing van het voornoemde materiaal in CH2CI2 (1 ml) werd TFA (1 ml) toegevoegd. Na 2 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd en het residu werd over EtOAc (50 ml) en een verzadigde oplossing van NaHC03 20 in water (10 ml) verdeeld. De organische laag werd afge-j scheiden en met een zoutoplossing (10 ml) gewassen, ge droogd (MgS04) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd door middel van flashchromatograf ie gezuiverd, waarbij met CH2CI2 / MeOH (0-5%) werd 25 gezuiverd, waarbij de titelverbinding werd verkregen (30 mg, 20%).
102
De structuur, naam, fysische en biologische gegevens, en werkwijzen worden verder hieronder in tabel 1 in tabelvorm beschreven.
5 Tabel 1
In," * Structuur ~. “ I Ww. ~ 'HNMR Ί
*· Khijnb: WJ · W
(nM) . ® uM _ _ —5--55--75j--- Z A (400 MHï, CDCIj) fi; 8.02 (dd, j α 369.0677
Hs? OO r |1 O 7.86, 1.14 Hz, 1 H). 7.52 (dd, J = 8.46, 7.45 Hz. 2 H), 7.22 ft, j =.
1 N -N OEI : 7.96 ΗΣ.1Η), 7.01 (d,Je 8.34 Ht ! U H 1 Η), 6.B0 <d, J - 7.33 Hl, 1
Ethyl(6-(3-chJoor-2-methyl- 1 bcnzccn5ulfonylamino)pyridine-2-yl]acctaat Hz, 3H) 2 Ü SÜ4 ~Ö~Ö~P^i Ö A (400 Mhte. Ctxw 5: 8.02 (d, J « 42Z1 V' II J 11 8.6 HZ, 2 H). 7.74 (m, 2 H), 7.66 . N^ Ν<ί>'''ΌΕΙ 1 H>· ! .
• I | H -7^0 (d, J“ 8J Η*. 1 Η), 6.BB (fl j i
=7.3Hz.1H),4.14(q,J«7 'ÏL·' I
. ί I 2 H), 3.67 (·, 2 H), 1.21 (t j ó hcA^ Hz.38) 7·1 (6*(4'-CyaanbifenyM-sulfonylamino)· pyridine-2-yl]azijnzuur-cthylcsicr 3 NA I 19.6 9 A (400 MHZ, CDCIj) 6: 14.1b~, - Λ· ÏÏ b.14 (d. J=i.e Hz, 1H) e.oaJJi m H3C o O (T^V^^OCHs H)7.56(dd, J»9J, 2.3 C lY ί J 7.48-7.53<m.1H)7i0.7>1H) .e,YV'NAN/· 2 H)3.64 (a, 3 H) 2.81 <t. <").
|l J H 2 H) 2.66 (e. 3 H) 2.55 ((, Jay'? ïj*· 3-[6^3-Chloor-2-mcthyl· 2H) benzeensulfonylamino)pyridinc-3-yl]* propionzuur-methylesier '_ 4 NA 23 9 ur n n A (500 MHg. CDOi) 8:. 8.04*77* — 4 . NA 23.9 Π B.1 HZ, 1 H). 7:60-7.75 ¾^ Μ1035β αΧ*^δ'Ν' N^Sr00”3 7.55 (d.J-7.8 Hz, 1H),7'V H)
I J H .8.lHz.1H),7,20-727(n).(^J
0 3.97 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H) ’1 Π)· 6-(3-Chloor-2-:methylbenzeensulfonylarnino)- pyridinc-2-carbonzuur-mBthyltstcr_____ _____ 5 NA Ö!3 q q Ö A (400 MHz. COCb) 5: 8.oT^------ - ,.B „éa' \\ } (J Η), B.06 (d, J = 5.1 Hl. 2 ®· 1 389.0789.
(f^V'S’N>"N<!,^AOEt (d, J * 6.3 Hï, 2 H), 7.56 (m'· 7·^ NIH 7.12 (d. J» 8.3 Hl, 1 H), 6 «rt JH>·
'--A^ « 7.3 4.16 (q,j43«.J
[6-(4-Trifluonnethylbenzeensulfonylamin0^ 3-66 ^1, 2 *^· 1-23 (·, 7 •__pyndinc-2-yl)azijnzuur-«Uiylcitcr _ H*·8™* i 15 100 h,c o o ri^i ö A (400 MHz. cdcii) t: --——— l V lil H), 7.65-7.75 (m. 2 H), 7,5¾1. 425·0
yVS'NAN^OEt · BS· 7.5 HZ. 1 H). 7.40 (eJ*· J
H 8.7, 1.9 Hz. 1 H). 7J24 C,-\Jr 6.81 (d, J » 7.3 Hz. 1 H), 4 ·,’’ H>.
(6-(5-Chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2- ZVi***22 Λ. jÜVi 2Λ3 • sulfonylamino)pyridine.2-y!]azijnzuur· ”*· 3 H) _ cthylcster _______________ “7 m — owo A ^ ~3557“ jrrs'KANVCHs 6-{4'-Cyaanbifcnyl-4-sulfonylamino)- pyridinc-2-carbonzuur-methylester 8 NA~T52 h,c n O Ö B (400 MHl. CDCI,) 6: -- 1 %? 1 1 U β0β· 101 Π*· 1 H). 7.53 „· i * 410.0936 αΫΥ 'ΝΛΝ^ΛΝΛ 6.08 HZ, 2 H). 723 (m. ! ^ / = IJ Η I 1 (d. J = 8.34 Hl. 1 H). 6.84 h 7-°3 . 7.33 Hz. 1 H). 3.77 (s. 2 * 3Chlore-2-methyl-W-[6-(2-morpholin-4-yl-2· (m, 4 H), 3.56 (m. 2 H) ' -63 _ | oxo-elhyl>>pyridin-2-yl}-benzenesutfonamidB j .103
Vb. Γκ] % Structuur ' Ww. ‘HNMR “] MS
schijnb. inh (nvi) . (nM) @ 0.1 ___uM____;__ 9 I 169 54.8 H<C Π n Ak O 6 (400 MHz.CDCIj) δ: 9.57 (br s. 1 40B.1169 „I I I 1 II Η), B.02 (m, 1 H), 7.37-7.59 <m. 2 H>· 7-21 Λ J = 8.1 Hz. 1 H). 7.02 II I Η I I (d, J = 6.6 Hz. 1 H), 6.75 (d, J = . YY 7.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H). 3.54 (m, 3-Chloor-2-methyl-N-[6-(2-oxo-2-piperidine-l- 2 H). 3.39 (m, 2 H), 2.73 (s. 3 H) yI-ethyl)pyridine-2-yl]benzeensulfonamide 1.33-1.67.(m,6H) TÖ ' ~NA 3B.7 ' H c ^ Q ~ (400 MHz, CDCtyS: 8.01 (dd,J = 426.0715 - I s'Jr I I] I] 8.0, 1.1 Hz. 1 H). 7.42-7.59 (m. 2 H). 7 22 0, -I = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 II I Η I c (d, J ‘ 8.6 Hz. 1 H), 6.79 (d, J = YA YA 7.3 Hz. 1 H). 3.77-3.90 (m, 4 H), 3-Chloor-2-mtthyl-N-[6-(2-oxor2- 3.72 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H). 2.57 thiomorfoline-4-yl-ethyI)pyridine-2-yl]- (m, 2 H). 2.46 (m, 2 H) ; ___bepzccnsuifonamide____ ïï NA 8.05 I ΖΓΤΖ q B (400 MHz, CDCI3) fi:· 6.02 (dd, J* 423.1251 T v JL jl 1 8.1. 1.0 Hz, 1 H). 7.41-7.60 (m. 2 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.01 (d,J« ü J Η l N B.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz. 1 'CHj H), 3.76 (s, 2 H). 3.65 (br s, 2 H).
3-Chloor-2-melhyl-N-(6-[2-(4-methyl- 8.53 (br s, 2 H). 2.73 (s. 3 H), 2.18 - 2.49 (m. 7 H) piperazine-]-yl)-2-0XQ-ethyl]pyridine-2-yl}- benzecnsulfonamide 12 " NA . I 21.5 H-.C n O Ö B~ (400 MHz, COCIj) 8: 8.00 (m, 1 499.1554.
ra Jl· ψ Lil H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2 H).
-7.22-7.34 (m, 5 H), 7.19 (t, J s 7JB' |l I H Li Hz. 1 H). 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1 H).
Y^ Y^Y 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1 Η), 3.B0 (s, 2 I H), 3.60 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), ,ΑΝ 3.44 (m, 2 Η), Z70 (s, 3 H), 2.39 l|J (m, 2.H), 2.32 (m, 2 H) N-{6-[2-(4-Benzylpiperazine-l-yl>2-oxo-ethyl] pyrid ine-2-y I)-3-chloor-2-methyl- '_____benzeensulfonamidei_____ 13 NA . 9.1 , CF3 B. NA 498.0870 ! 2-[6-(3-ChIoor-2-mcthylbenzeen- su]fony!amino)pyridinc-2-y])-N-(4- trifluormethylbenzyl)aceetamide 14 NA 25.9 ' B (400 MHz, CDCI3) 6: 8.03 (dd. J - 422.1295 •jL 8.0.1.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J= 8.0.
H3C 0 0 Γ ll 0 1.1 Hz, 1 H). 7.15 · 7.23 (m, 1 H).
Ck AL A A A ^ 6.84 (S.1H), 6.52 (s. 1 Ή). 3.70 (s.
YV N N N Y 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.41 (m. 2 H).
ü J Η M 2.75 (5, 3 H), 2.23 (s. 3 H), 1.62 . , , , .'k, (rn, 2 H). 1.44 - 1.58 <m, 4 H) 3-Chloor-2-mcthyl-N-[4-methyl-6-{2-oxo-2- 1 piperidine-l-yl-ethyl)pyridine-2-yl)-
_benzccnsulfonamidc_I I II
104
Vb. f^i .% Structuur Ww, : : Ή NMR MS : schijnb. inh (mfc) (nM) @ , 0.1 .
uM · _ 15 NA 23.6 CH3 . . .B : (400 MHz, COCIj) 5: 10.29 (br s, 1 410.1291 1. H), 8.04 (m, 1 H). 7.48 (dd, J = B.1,
HjC O O pi) O 1.0 Hz, 1 H), 7.19(1, J=B.0 Hz. 1
Ck JL 'S* A λΛ ^ Η). 6-M (*· 1 H>· 646 (s. 1 H). r i N^N^-^N^CHj 3.66 (s, 2 Η), 3.2B · 3.44 (m, 4 Η). · i I* J Η I 2.75 (s. 3 H), 222 (s. 3 H), 1.17 (t. i CHj .. J = 72 Hz. 3 H). 1.12 (1, J = 7.2 .
2-[6-{3-Chloor-2-methylbenzeeii- . Hz, 3 H) : sulfonylamino)-4-metfiylpyridinc-2-y]]-N.N-dicrhylacectamidc 16 NA 10.9 H C η n Ö B (ïïï rotamer raüo, 400 MHz, 3942 -. 3\ \r L 1 1 r» CDCb) 5:7.96-8.06 (m, 1 H), 7.42
Cl 'n^n>n^'n'CHï · 7·57 <m· 2 H)· 7·16'723 (m. 1 · | I H | _u H), 6.96 - 7.10 (m, 1 H), 6.69 - 6.78 (m. 1 H), 5.63 - 5.79 (m, 1 H), 5.03 - 525 (m, 2 H). 3.90 · 4.02 (m, 2 N-Allyl-2-[6-(3-chloor-2-methyl- H) 3 B1 (s 2 H) 3 74 (s 2 H), bcnzccn-sulfonylamino)pyridine-2-yl]-N- 2.96 (a, 3 H), 2.93 (t, 3 H), 2.73 (s, t , 3 H). 2.72 (s. 3 H)· methyl aceetamidc
. 17 NA~ ïïl HsC O O Ö ~B (400 MHz, CDCb) 4: B.02 (m, 1 Η), 394.09BB
_. T V' Jl J ÏÏ 7.42-7.56 (m, 2 H), 7.19 (t, J = 8.0 VV 'ν'^Ν^'νΛ Hz, 1 H), 7.04 (d, J = B.6 Hz, 1 H), Π J Η l__/ 6.69 (d, J * 7.3 Hz, 1 H). 3.72 (s. 2 , , v, ,, „ , 7ΓΓ , H). 3.46 (I. J = 6.7 Hz, 4 H), 2.73 B-Chloor.l-methyl-N-ie-Q-oxo-J-p.NTToWmc-]- (s. 3 H), 1.78-2.02 (m.4 H) y]-cthyl)pyndinc-2-yl]bcnzccnsulfonanndc__. '_______'_ .__
1B NA . 34.6 O B (400 MHz, CDCb) 6:13.56 (s, 1 H) NA
A 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 (dd,
HjC O O || V CHs .7=9.1.2.3 Hz, 1 Η) 7.4B -7.54 (m.
OsAjS' IJ 1 H) 7.15 - 7.30 (m, 2 H) 3.32 (q.
| Ύ N N CH3 . J=7.1 Hz. 2 H) 3.21 (q. J=7.1 Hz, 2 11 J M . Η) 2.B5 (t, J=72 HZ, 2 H) 2.68 (s, 3 v H) 2.52 α ./=7.2 Hz, 2 H) 1.02 - 3-[6-(3-Chloor-2-methylbenzeen· 1.15 (m, 6 H) suIfonyïamino)pyridine-3-yl]-N,N- __dicthylpropionamidc.___ 19 4.8 96.9 HjC O O PS O C (400 MHz, CDCb) 8: 10.72 (br S, 1 452.1 H), 7.61-7.71 (m, 2 H), 7.55 (dd, J r(l Η N ï = 8.7, 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = t3-\=/ S SïHj 8.6, z0 H*· 1 H)· 7-27 <d' J * 8·8 2-[6-(5-Chloor-3-methyIbenzo[blthiofeen-2- Hz, 1 H), 6.72 (d. J * 7.1 Hz, 1 H), 3.77 (s. 2 H), 328-3.40 (m. 4 H).
sulfonylamino)pyridine-2-yl)-N,N-diethyl- 2.62 (s, 3 H), 1.04-1.16 (m, 6 H) accelimidt 20 220 KA H * q C (400 MhzTcDCIj) δ: 9.80 (br ε.T 396.1146 3j j I] l| Η). B.04 (m. 1 H). 7.41-7.58 (m. 2 • (3VY^ï^S'N^5sN'^v^<‘N^'CH, H). 7.20 (l. J * 7.B Hz. 1 H), 7.01 || Η 1 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = S;h, 7.3 Hz. 1 H), 3.69 (s. 2 H).
rv- v, — . , 3 3.31-3.41 (m, 4H), 2.75 (s, 3 H).
N,N-Diethyl-2-[6-(3-chloot-2-methyl- i r>7 i 17 im s mi •rbenzeensulfonylammo)pyridine-2- ___ yllaceetamide__.__ 21 4B0 NA _ _ 0 C (400 MHz. CDCb). 5:1028 (br ε. 1 416.3 V? I || H), 8.09 (d. J = 8.3 Hz, 2 H). 7.70 (d, J = B.1 Hz. 2 H), 7.54 (dd. J = Η T Η I 3 8.5. 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (d. J = 8.6 c Hz, 1 H), 6.70 (d, J * 7.3 Hz, 1 H), 3 ·* 3.70(5,2 H). 3.39 (q.J= 7.1 Hz. 2 N,N-Diethyl-2-[6-(4-trifluormethyl- H). 3.33 (q, J * 72 Hz, 2 H), benzeensulfonylBmino)pyridmc- 1.04-1.19 (m, 6 H) 2-yl)aceetamide 22 170 447 — Q C (400 MHz. CDCIj). 6: 8.60 (br s, 1 3982 's' Lil H)· 6 52 (s· 1 H). 7.76-8.00 (m, 4 fs#VV 'N NA-^'N'^CHj H). 7.43-7.69 (m, 3 H). 7.19 (d. -/ = L Jl J η I 8.3 Hz. 1 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 CHj H). 3.66 (5. 2 H). 3.32 (q. J = 7.1 N,N-Diethyl-2-{6-(naphthalene-2- Hz, 2 H). 3.23 (q. J = 7.2 Hz, 2 H).
sulfonylamino|-pyridirv2-yt)-acetamide 7-3 3 ^.)· (* ^ I I I ... , - .· 2 Hz ? H) L-. · .1... 1,...1-, ..11.. I I I...I - .- — I·. ... I .. · 105
,νκ |Κ, I % Structuur Ww. 'H NMR f.tS
ichijnb. (nh . (m^) (nM) @ 0.1 __uM _ - 23 ΓνΑ 4.9 n n O c I400 MHz· CDCIi) S: 778 <d· J = 362.1538 II I ï 7.B Hz, 2 H), 7:53 (t,./= 7.B Hz, 1 s H), 724 (m. 2 H), 7.15 (d, J = B.3 II I H f Hz. 1 H), 6.90 (d. J» 7.3 Hz, 1 H), ' ' 1 VCH3 3.70 (S. 2 H). 3.21-3.44 (m. 4 H).' ; N,N-Diethvl-2-f6-itolueen-4-sulfonylamino)- 2.37 (s, 3 H), 1.00-1.14 (m, 6 H) ' • _pyridint-2-yl]actetamidt___________________________ 24 NA 37“ n n o C <400 MH*· CD%) δ: B.BB (br s, 1 366.1272 V II I ÏÏ H), 7.94 <dd, J = B.7,4.9 Hz, 2 H).
7.54 (m, 1 H), 7.02-7.19 (m, 3 H).
II I . Η Γ 6.B3 (d, J = 7.3 Hz, 1 H). 3.69 (s, 2 XCH3 H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.31 N,N-Diethyl-2-[6-(4-fluort)Enzcen- (9· J c 7.2 Hz, 2 H), 1.10 (m, 6 H) sulfonylamino)pyridine-2-yl]- .
_ aceetamide _ 25 NA- 42.8 O O O c (4°0 MHz. CDCb) 5: 7.87 (d. J = 390.1837 J i I B.1 Hz. 2 H). 7.75 (m, 1 H),7.44 'N'^N^^'N'^'CH, (m, 1 H), 7.33 (d, J * 8.1 Hz, 2 H).
U r IJ H L 7.09 (m. 1 H), 3.82 (s. 2 H).
• CHj 3.25-3.46 (m, 4 +1), 2.94 (m, 1 H).
CHS 123 (d,J = 7.1 Hz, 6 Η), 1.03-1.18 N,N-biethyl-2-[W4-isopropyl- (m, 6 H) baizecnsulfony!amino)pyridine-2-yl]- __ aceetamide| . - - - - TI NA 252 Mr _ „ o D (400 MHz, CDCIj) 8: 8.05 (m. 1 341.0371 "3| Γ I II H), 7.64 (m, 1 H). 7.57 (m, 1 H).
>55Ν\ΛηΗ 724 (m, 1 H). 7.10 (d. J - B.3 Hz, 112 " 1 H), 6.87 (d.J = 7.3 Hz. 1 H). 3.76
KjS? (s, 2 H), 2.73 (s. 3 H) [6-(3-Chloor-2-methylbenzeensulfonyI- amino)pyridine-2-yl]azijnzuur - 27 NA ΪΊΓ" H r _ _ ^ ö E . (1:1 rotamer ratio. 400 MHz. 474.3 "3I P Γ-H II CDCIj) 8: B.06 (m. 1 H). 7.54 (m, 2 H), 724 (m. 1 H). 7.09 (d, J = 8.6 T T 2 N Z n HU, 1 Η), 6.B4 (d, J * 7.3 Hz, 1 H), M H ^ 6.14 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.75 (s, .
. 3 H), 2.03 (S, 3 H), 1.92 (d, J = 2.5
Hz, 6 H). 1.64 (m, 6 H) N-Adamantaan-l-yl-2-[6-{3-chlooT-2-methyl- benzeensulfonylamino)pyridine-2-yl]- aceetamidc____.
-5Γ-—h3c oo pi o ** . .. 436 H3C CHa 3-Chloor-N-(6-|2-(3,3-dimet)iylpiperidine-1 -yl)-2*oxo-ethyl]pj'ridine-2-yl}-2-methyl- _benzcensulfonamidc,___, _.
“5 NA iöi H3C o O ffS ö NA 433 .
-VyvM^"
u " A
2-[6-(3-Ch loor-2-methyl benzeen-sulfonylainino)pyridine-2-yI]-N-(2- cyaanethyl)-N-cyclopropylaceetaiTiide__ , 30 NA 15.9 H3C O O O CH3 ^ ^ 39S·1 civV's^n^AAH3 KJ h ch3 2-[6-(3-Chloor-2-methylbenzcen- sulfonylamino)pyridine-2-yl]-N- isopropyl-N-meihviaceclamide 106
Vb. ΙκΓ % .1 Structuur ' Ww. ΉNMR “j MS
schijnb., inh (m4) (nM) @ ..
0.1 uM : · ·
31 NA 1M- H3C O O t'S O · r NA 36B
awm* : XJ H CHS . --=.- 2-[6-(3-Chloor-2-methylbenzeen-j sulfonylamino)pyridine-2-yl]-N,N- 1 __· _dimcthylaccctamidct
32 NA 20.4 H,C OwO (f^l O É NA 443.B
3-Chloor-N-(6-[2-(4,4-difluorpiperidine-^
1 -yl>2-oxo-ethyl]pyrid inc-2-yl]-2-mcthyF
_______I_bcnzccnsulfonamidei ' _ · 33 6.4 97 ' ’ D 0 F (400 MHz, CDCIj) δ: 2.42 (s. 3 H), 350.1.
V'/ Η I 6.59 (d, J * 6.8 Hz, 1 H), 6.97 (m, 1 N)· 7.52 (dd, J 8.6,7.73 Hz, 1 J| J Η . H). 7.67 (m, 4:H). 7.75 (m. 2 H), B.05 <m, 1 H) NCA^ 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuui(6-methyl> pyridine-2-yl)an)jde 34 T69 48Ü Γ7 ^ F (400 MHz, CDCIj) δ: 8.02 (d, J = 297Ï - 31 %'P ]| l 7.1 Hz, 1 H). 7.41-7.55 (m, 2 H).
cl'N<^r^S'N'^N'i^CH 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d. J
II | H 5 = B.8 Hz. 1 H), 6.51 (d. J = 7.1 Hz, -I H), 2.77 (8, 3 H), 2.49 (s, 3 H) 3-Chloor-2-methyl-N-(6-methyIpyridme-2-yl)- benzeensulfonamide Ü ““ÏOS 55 _ _ F (400 MHz, CDCIj) δ: 8.06 (d. 2 H, 317.0566 || 1 J* 6.08 Hz), 7.70 (d, 2 H, Ja 8^08 .
Hz), 7.55 (m. 1 H), 7.05 (d, 1H,J= fi T u 3 8.84 Hz). 6.57 (d. 1 H, J = 7.07
Hz). 2.48 (s, 3H) N-(6-Me%lpyridinc-2-yl)-4**iifluorTncthyl· benzeensulfonamide .
36 48 si 7"T /V F (400 MHz. CDCb) δ: 8.00 (m. 2 H), · 325.1019 °w° f| 1 7.67 (m. 2 H), 7.50-7.59 (m, 3 H), 7.35-7.49 (m. 3 H), 7.09 (d, J = 8.6 II I H Hz, 1 H). 6.63 (d. ./=7.3 Hz, 1 H), 2M <S' 3 81
Bifenyl-4-sulfonzuur(6-methylpyridine-2-)- y!)amide 37 &4 45 TT F (400 MHz, CDCIj) 6:8.51 (s, 1 Η). 299.0Β5ΊΓ \'Jr II I 7.77-8.00 (m, 4 H). 7.58 (m. 2 H).
^rV'5'N^sN^CH 7.49 (dd.J=B.6,7.3 Hz, 1 H). 7.13 I II H (d. J = 8.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.44 (s. 3 H)
Naftaleen-2-sulfonzuur(6-methyl- pyridine-2-yl)amide 38 169 49 77Z _ /¾¾. F (400 MHz, CDCb) δ: 8.02 (d, J = 297.0458 31 V0 11 7.1 Hz, 1 H). 7.41-7.55 (m. 2 H).
CI'^/i=Sï1^S'N'^N’!^s-CH 7.20 (1, J = 8.0 Hz, 1. H), 6.93 (d, J
| I H * = 8.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 7.1 Hz.
1 H), 2.77 (s. 3 H), 2.49 (s, 3 H) 3-Chloor-2-methyl-N-(6-mcthylpyridme-2-yl)- benzeensulfonamidc -__-_:_ —_ .107
yb & % Structuur Ww. 'h NMR MS
schijnb. inh (nvt) (nM) @ 0.1 _____ ’’ uM . ___ 39 9 96 F (400 MHz, pyridine-ö*) l ppm 5.92 318.1 l| I (d, ./=8.34 Hz. 1 H) 6.20 (d, >8.34 .
I^V^'N^V^NH, Hz. 1 H) 7.27 (t, >8.21 Hz. 1 H) || I h 7.70 W. Hz, 2 H). 7.98 (d,.
F;lCX^ >8.34 Hz) N-(6-Aminopyridine-2-yI)-4-trifluormethylbenzeensulfonamide .
40 43--98 — 7^7 “ F (400 MHz, CDCIj) i: 9.93 (d, J = 326.1 , V' I l 8.1 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 734 (t, J “ 8.3 Hz, 1 H). 7.28 | H ^ (">. 1 H). 7.35 (t. J » 7.3 Hz. 2 H).
7.54 (d. J = 7.1 Hz, 2 H). 7.64 (d, J
| .= 8.6 Hz, 2 H). 7.87 (d, J B 8.6 Ft, 2 H) B ifenyl-4-siilfonzuur(6-amino-pyridine-2-yl)amide 41 17 94 H c . _ /V F (400 MHz. CDjOD) 8: 7.90 (m, 1 298.1 31 V/ | H), 7.45 (d, J «7.8 Hz, 1 H), 7.24 (t J= B3Hz. 1 H),7.18 (t. J = 8.1 II 1 h 2 Hz, 1 H), 6.13 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.87.(d, J “ 8.1 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 u\ . N-{6-AiT\inopyridine-2-yl)-3-chloor-,· 2-methylbenzeensulfonamidc
Έ~ 43 96 ' ’ ~F (400 MHz, CDCIj) 8: 5.93 (d, J = NA
| 8.1 Hz, 1 H), 6.23 (d, J= 8.1 Hz. 1 (TX:V'S'N N^NH, Η>· 7·24 Λ j » 6.3 Hz, 1 H). 7.28 I H · (m. 1 H), 7.35 (1, J«7.3 Hz, 2 H), 7.54 (d, J= 7.07 Hz, 2 H). 7.64 (d, || 1 J = 8.6 Hz, 2 H). 7.87 (d, J * 8.6 ' HZ.2H) 4’-Chloorbifcnyl-4-sulfonzuur- (5-aminopyridine-2-yl)amide 43 ë!ï 98 ! . F (400 MHz. MeOD) i: 7.96 (d. >8.3 75a V>_i/ f| I Hz, 2 H). 7.70 (d, >8.3 Hz, 2 H), 7·60 * 7-6B <m· 2 H), 7.33 (1, >6.1 || 7 H 2 Hz. 1 H). 7.18 (1, >8.7 Hz, 2 H), 6.33 (d. >8.1 Hz, 1 H), 6.03 (d,
Jt^J >8.3 Hz. 1 H) 4’-F)uorbifenyl-4-sulfonzuur- (6-aminopyridmc-2-yI)amide 44 NA Ï6 CH3 F (400 MHz, CDCIi) 8:8.01 (m, 1 H). 311.0612 1 7.48 (m. 1 Η), 7.1B (m, 1 H), 6.74
HjC O O f| η (s, 1 H). 6.32 (s, 1 H), 2.77 (s, 3 .
CU AA A A H), 2.43 (s, 3 H), 223 (5, 3 H) N N^CH,
KJ H
3-Chloor-N-(4,6-dimcthylpyridine-2-yl)-2- methylbcnzeensulfonamide 45 NA 35 CH3 F (400 MHz. CDCIj) 6: 11.59 (br s, 1 331.0738
Jl H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2 H). 7.69 O O (ι η (d. J= 8.1 Hz, 2 H), 6.80 (s. 1 H).
X A A 6.35 (5,1 H). 2.43 (B. 3 H). 2^5 (s, 'N^N^CH3 3 H)
wA* K
N-(4,6-Dinicthyipyndine«2-yI)-4* irifiuormcihytbinzccnsulfonamide 108 ΓΤΓ |κ] I % I' Structuur . Ww. 1 ’hnmr • schijnb. mh [πΛ) (nM) @ 0.1 uM _;______.____ .
—IÉT--ZZ 5Γ" . H.r n o F (Ί00 MHz. CDCIj) 6:7.65-7.73 (m. 353.0197 , l s' JL JL. 2 H>·7 SS (dd·J * B·8·7·3 Hz. i ; /γ^'Ν^Ν^ΐΗι H), 7.38 (dd, J = 8.6. 2.0 Hz. 1 H)„ Q_/V.S H 7.14 (d, J = B.6 Hl, 1 H), 6.55 (d, J ' ^\=/ = 7.3 Hz, 1 H), 2,68(s, 3 H), 2.52 i .
J-Chloor-3-niethylbenzo[b]lhiofeen-2- (s,3H) sulfonzuur(6-n)elhy)pyridinc-2-yl)amidc —7j--na 21 op F (400 MHz, CDCIj) 8: 8.65 (br t. 1 341.0946 ✓s' H), 7.86 (m, 2 H), 7.49 (dd. J = 8.6, Γ! 1 T H ^ 7.3 Hz, 1 H), 7.37 (m. 2H), 7.18 (t, , ,, , , J = 7.5 Hz, 1 H), 6.91-7.06 (m, 5 ,N-(6-Methylpyndmc-2-yl)-4-fen0xy- H). 6.62 (d, j . 7.3 Hz. 1 H), 2:41 bcnzcMisulfonamidt (si 3 H) _______ —ü--145--^ ^ (400 MHz, CDCW 6: 8.02 - B.10 NA.
%>P (l T I (m. 2 H). 8.06 (d, 2 Η), 7.8B (d,.
>9.3 Hz, 1 H). 7.60 - 7.69 (m, 4 (| ^ u H), 7.50-7.58 (m. 2 H), 7.40- 7.45 .
H (m. 1 HJ.7.3S-7.40 (m,1 H), 7.11 (Γ η - 7.19 (m, 1 H). 6.88.(d, >9.3 Hz, FA^ 1 H) 4'-F1uorbifenyl-4-sulfonzuur- chinoline-2-ylamide ~49--ΝΑ~“β26 : n n /^5s : “ (400 MHz, CDCIj) 8: 7.B0 (d, J = 263.0B55 48 °XW,° \\ | 8.3 Hz, 2 H), 7.48 (dd,J =8.5,7.4 ^^S'N^rrNïH, ' Hz. 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.06 (d, J* [j T pj " 3 8.8 Hz, 1 H). 6.62 (d, J » 7.3 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H). 2.37 (», 3 H) 4-Methyl-N-(6-methylpyridine-2-yl)- benzeensulfonamide _____ __________________,_ —5Ö--NA--iöi--: " F (400 MHz. COC),) i: 8.22 (a. 1 H). 317.0563
RwP Π 1 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J
, e 7,8 Hz, 1 H), 7.50-7.64 (m, 2 H),
T| T H 3 7.06 (d, J = B.B Hz, 1 H). 6.57 (d, J
= 7.3 HZ. 1 H), 2.49 (S. 3 H) ' N-{6-Methy1pyridine-2-y!>3-trifluor· _ methylbenzeensulfonamide ____ ' -TI--Γ7----„ „ F (400 MHz, CDCIj) 8: 8.88 (d, J = 299.0649 51 °*P « | 8.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J= 7,3,1.0
Hz, 1 H), 7.99 (d, J * 8.1 Hz, 1 H), I T H 3 7.88 (d, J 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.40-7.57 (m, 3 H), 6.98 (d, J 1
Th. = 8.8 Hz, 1 H), 6.48 (d. J « 7.3 Hz, 1 HJ.2.41 (S.3H)
Nafteleen· 1-sulfonzuurtö-rnethyl- pyridine*2-yl)amidc . - -62--NA--32"--1 -. _ F (400 MHz, CDCI,) 8: 7.84 (m, 2 H). 305.1325 R'/P [| ] 7.41—7.53 (m, 3 H); 7.11 (d, J = 8.6 ,^Α'ν'^Ν^Νχ, Hz. 1 H). 6.60 (d. J 7.3 Hz. 1 H).
[| T . H * 2.45 (s, 3 H), 1.29 (s, B H)
HsC-^Ass^'
HsC CH
3 4-tert-Butyl-N-(6-metliyl- pyridinc-2-yl)b«izcensulfonamidc__ ; ~53--NA--ÏÖT' π η η Λ F (4°° MHz. CDCI,) 6: 8.33 (d. J = 308.0266 53 1 ' f °wP ft ] 8.3Hz. 1H). 7.73 (d.J- 1.5 Hz. 1 H), 7.66 (dd. J = Bi, 1.6 Hz. 1 H). fi T H 3 7.58 (dd.J =6.8.7.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 HZ, 1 H), 6.55 (d, J * , _t. · „ 7.1 Hz, 1 Η). 2.4B (S, 3 H) 2-Chloor-4-cyaan-N-{6-methyl- pyridine-2*yl)bcnzetnsulfonamidc ----ΤΛ1 r r rs r\ ' ~F (400 MHz, CDCI,). 8: 8.37 (d.:J = Γ00570"
Fs| R'/P ί I 7.6 Hz. 1 H), 7.80 <m, 1 H).
Ay/S'NAN<A'CH, 7.57-7.70 (m. 2 H). 7.51 (dd, J = || I H 3 8.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J - 8.8
Hz, 1 H). 6.52 (d, J s 7.3 Hz. 1 H). N-(6-Me1hy1-pyridin'2-y()-2*\nfluoromethyb 2 44 (S 3 H) benzenesultonamide_________ ί 109
Vb. |κ.ι" I % I | Structuur ~ Ww. Η NMR
schijnb. inh (nM) @ 0.1 uM __ -___- — — -SB--NA--TT~ : p _ ' .F. (400 MHz. CDQJ, δ: 8.02 (m. 1 285.0509 .
” f Rw? Η] H). 7.54 (dd. J = 8.B. 7.1 Hz, 1 H).
6.95 (fn, 1 H), 6.78-6.90 (m, 2 H), Η Ι H 6.55 (d, J = 7.1 HZ, 1 H). 2.46 (s, 3 : FA^ H) 2;4-Difluor-N-(6-n)etiiylpyridine- 2-vllbcnzccnsulfonamide__ ' ____ _____ —si--ΪΤΓ'ϋΓ H3C O O F (400 MHz, CDCIj) δ: B.02 (dd. J = 311.0627 | ] ri. . 6.0, 1.1 Hz, 1 H). 7.42-7.59 (m. 2
^—>-«3 H) 7.20 ([tli η Η), 6.B5 (d, J‘ B.B
Tl' T H Hz, 1 H). 6i51 (d, J » 7:1 Hz, 1 H).
2.76 (s, 3 K). 2.72 (q, J = 7.7 Hx, 2 3-Chlooi-N-(6-cth)'lpyridinc-2-yl)- H). 1.29 (t. Je 7.6 Hz. 3 H) 2-mcthylbcnzEensulfonamide —«----η n ~ (400 MHz. CDCb) 8: 6.43 (s. 1 Η). 367.Γ“ 67 RwP Π J ^ 6.50 (m, 1 H), 6.65 (IJ' Bi 1.9
Hz, 1 H), 7.14 (m. 2 H), 7.22 (d. J =
ff T Η H . 2.53'Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47 · I
(s. 1 H), 7.50 (m, 1 H). 7.52 (d, J = ί T 3.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J * B.6 Hz, 2 H), 7.75 (d, J» 6.34 Hz, 2 H) ·· · 4'-Fluorbifcnyl-4-sulfonzuur- (lH-indool-6-yl)amide ·_~
-sS--NA--Zo----' CH^ : F (400 MHz, CDCIj) & 8.76 (br A, 1. 312.055B
Μ I H), 8.24 (dd, J ·= 6.1, 1.0 Hz, 1 H), H3C o O 7.55 (dd. J *= 8.1, 1.0 Hz, 1 H), Π JL 's' JL A 7.26-7.31 (m, 1 H). 6.59 (s. 1 H), 11 H - ' 2.71 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H) 3-Chloor-N-(4,6-d imethylpyrimidine' . · 2-yl>2-methYlbcnzeensulfonamidc ____ _ ’ , ~BS--NA--3B--TTlA F (400 MHz. DMSO-de) 5: 11.77 (br 326.0974 58 · OwO N j s, 1 H), 8.32 (d, J * 5.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J > 8.3 Hz. 2 H), 7,B5 (d, J f7 H N CHs = 8.3 Hz, 2 H). 7.71 (d, J»7.3 Hz,
2 H), 7.38-7.52 (m, 3 H), 6,91 (d, J
IJ * 5.1 Hz, 1 H), 2.32 (s. 3 H) ^5BifenyM-sulfotizuur(4-mcthyl- pyrimidinc-2-yI)aniidc _____ _____ —77--£Γ~“?Γ9---„ _ /WN F (400 MHz. CDCW 5: 6.78 (d. J «= 368.0 60 ** *'* Rw? f T ) 8.59Hz. 1 H). 7.02 <S. 1 H), 7.14 (m, 2 H). 7.49 (m, 2 H), 7.64 (m, * H 3H), 7.99 (m, 2 H), 6.29 (8,1 H) F 4’-FluorbifenyM-sulfonZuur(3H- benzoiniidazoo)-3-y')an>'dc - - —Γλ----öTê--1 ! F (400 MHz, MeOD) 6: 6.22 (d, J *= 351.1 61 2 3 9B·6 Rwp f η 7.8 Hz. 1 H), 628 (d, J c 83 Hz. 1 «^τ^'Μ^Ν^ΝΗ, H>· 7-45 (t, J * 8.2 HZ. 1 H).
ff J H 7.70-7.81 (m, 6 H), 720 (d. J = 8.3
Hz, 2 H) 4’-Cyaanbifcnyl-4-sulfo^ziiur- (6-aminopyndinc-2-yl)aniide —27--jöï--Γ3 7“~ /77 F (400 MHz, CDCb) 8 ppm 3.71 (ï. 3 333Λ 62 ^ V3 Rwp f η H) 6.42 (d, ,/*8.08 Hz, 1H) 6.77 (d, ^y'S'N>>'N,!><OCH, J=7.83 Hz, 1H) 7.49(1. >7.96 HZ.
ff T H 1 H) 7.74 (d, J=B.59 Hz. 2 Η) e.10 - (d, J=8.DB Hz. 2 H)
•"3W
N-ié'McthoxypiTidinc-S-ylV^- ïrifluormethylbenzeènsulfonaniidc_______ .
—r;- NA--37ΤΊ _ _ /¾¾. F (400 MHz, CDCIj) i: 8.5E (d. 33S.0792 63 NA 32.7 OwO ί >2.0 Hz, 1 H) 6.03 (dd, >6.7,1.9 V >^V^<SvN'A'N<^'CH3 HZ. 1 H) 7.97 (d, >7.6 Hz. 1 H) II J H 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m.
C2 H) 7.39(1, >7.5 HZ, 1H) 7.01 (d.
Dibenzo(uraiv2-su«onicadd (6-melhyt- >8.6 Hz. 1 H) 6.59 (d, >7.6 Hz. 1 pyridin-2-yl)-amide u; j 3? (s 3 uj·. _ 110
Vb. ' |K' % Structuur · 1 I Ww. ,'H NMR — MS
.· schijnb. inh (mfc) (nM) @ 0.1
• uM
·. M NA- B.9 . 0 Q f^O F .(400 MHz, CDCIj) ft 11.21 (s, 1 H) 410.1520 II I 1 J 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7,35 - 7.59 (m. 6 H) II J 6.98 (d, J=8.B Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 3.80 (m. 4 H) 3.52 ||' Ί . (s. 2 H) 2.51 (m. 4 H)
Bifenyl-4-sulfonzuur(6-morfoline-4- __vlmcthyl-pyrid inc-2-yl)amide__ ; 65 18.3 59.4 CH3 F (400 MHz, CDCIj) S: 8.00 (m, 2 H). 339.1157 J. 7.64 (m, 2 H), 7.55 (m. 2 H). j O O f| η 7.34-7.47 (m. 3 H), 6.85 (8. 1 H).
6.40 (5. 1 H), 2.44 <», 3 H), 2.26 (5, 0° ™
Bifcnyl-4-sulfonzuur(4,6-dimethyli ___|_pyridine-2-yl)amide_I__ · 66 NA 33.8 ^ λ^0Η3 F (400 MHz, CDCIj) 6:8.13 (*. 1 H), 325.0997 '
H'"/ || T 7.97 (d, J» 8.3 Hz, 2 H), 7.64 (d. J
<y = 8.6 Hz, 2 H), 7.50-7.58 (m, 3 H), H 7.36-7.48 (m. 4 H). 2.22 (s. 3 H)
Bifenyl-4-sulfonzuur(J-methyl- pyridine-2-yl)amidê _ _ . 67 NA 496 Cl F (400 MHz, CDCIj) 5:. 10.35 (s. J.» 297.0451 1 16.2 Hz. 1 H). 7.36 - 7.4B (m, 2 H).
. r Tl 0,0 || η 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 L JL 'Si A Ά (m, 2 H), 6.71 (d, J 8.8 Hz, 1 H), N N CH3 6.41 (d, ./=7.3 Hz, 1 H), 4.33-4.41 C-(3-Chloorfenyl)-N-(6-m«hyl- (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) pyridinc-2-yl)mcthaansulfbnamidc 66 8.3 1 00 ~~ λ^ΟΟΗ3 F (400 MHz, CDCIj) i: 7.66-7.78 (m. 370.0
Hai \'<P |( T :. 2 H), 7.39 (dd, J = 8.6, .2.0 Hz, 1 .
'.N H), 7.25 (d, J 9.8 Hz, 1 H). 7.07 /T~C T H (d; J = 9.6 Hz. 1 H), 3.89 (s. 3 H).
Cl—P V-S 2.68(5,3 H) 5-Chloor-3-methylbenzo[b]thiofeen-2- - ___ .__sulfonzuur(6-nnetho)typyr)dazine-3-yl)amide. ·__· 69 1.1 100 H,C O O (T^l F (400 MHz, CDCIj) 6: 11.43 (br s. 1 367.0
^1 V' I A γη H). 7.64- 7.76 (m, 2 H), 7.56 (dd, J
= 6.8. 7.3 Hz, 1 H). 7.38 (dd. J = l Η B.6, 2.0 Hz. 1 H). 6.95 (d, J = BB
Cl—\ / & Hz. 1 H). 6.53 (d, J· 7.3 Hz, 1 H), ·. J?e/, .. ri2.74 (q. J= 7.6 Hz. 2 H). 2.68 (s, 3 5-ChlOQr-3-methylbenwrblthiof=m-2- ul, „ ,,,.ύ, ,Λ, • _____5ulfonzuaK6-ethylpyridiat-2-yl)amide .___H)1.31 (t. J* 7.6 HZ, 3 H)__ 70 216 78.7 nn F (400 MHz, CDCIj) i: 9.73 (br a. 1 ' 291.1158 \\f J 1 H). 7.83 (d. J « 6.6 Hz. 2 H), 7.48
'N^N^CHa (dd, J= 8.6,7.3 Hz. 1 H).7.29 (d, J
II I H = 8.3 Hz. 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz.
1 H). 6.61 (d, J 7.3 HZ, 1 H), 2.92 I (m, 1 H). 2.41 (s, 3 H), 1.22 (d, J = CH3 7.1 Hz, 6 H) 4-lsopropyl-N-(6-iiicthylpyridine-2-yl)- beniccnsulfonamidc 71 34.6 66 D D ,^5%. F (400 MHz. CDCIj) 8: 11.17 (br s, 1 331.0716 V I A ru H), 8 06 (d· J * 8.1 Hz, 2 H), 7.70 3 (d. J = 8.3 Hz. 2 H), 7.55 (dd, J = I I H 8.6, 7.3 Hz. 1 H), 6.94 (d. J = 8.8
Hz. 1 H). 6.55 (d. J = 7.3 Hz, 1 H). N-(6-Ethylpyridinc-2-yl)-4-trifluormethyl- 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.29 (l. J
________benzeensulfonamidc___= 7.6 Hz. 3 H)_.__ 72 30.9 74.6 Q Q F (400 MHz, CDCIj) 6:7.90 (s. 1 H), 305.0 's' I JL 7.71-7.86 (m. 2 H). 7.57 (dd. J = _/Y 'N N CH3 8.8, 7.3 Hz. 1 H). 7.32-7.47 (m. 2 5 H H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.57 \_/ (d, J = 7.3 Hz. 1 H). 2.52 (s, 3 H)
Benzo[b]lhiophene-2-sulfonic acid (6-methyl-pyridin-2-yl)-amide • % 111
Vb. Κι % Structuur Ww. ’H NMR M3 schijnt inlt . (m/ï) (nM) ' @ 0.1 : • uM ' - | 73 NA 17.3 F .· (400 MHz. CDCIj} 7.51 (m, 4 H), 331.1 I II ll I 7.43 (dd, J · 8.7,72 Hz, 1H), 6.68 (d. J = B.8 Hz. 1 H), 6.39 (d. J « H ^ 7.1 Hz, 1 H),4.45 (s. 2 H), 2.20 (s,.
N-(6*Methvlovridine-2-^ VC-(4-trifluor- 3 Η). I
. _ mcthylfervQmcthaamulfonamidc__ j 74 NA 28.9 Cl F (400 MHz. CDCIj) i: 7.42-7.S1 (m, 333.0 j
CIvJv. /¾. 2 H). 7.31 (m, 1 H). 7.21-7.25 (m. J
I l) RwP \\ J 1 H), 6.72 (d, ./«8.8 Hz, 1 H), 6.44 I
(d. J “ 7.3 Hz. 1 H), 4.33 (s. 2 Η). ! H N ch3 2.27(8,3 H) C-(3,4-Dichloorfenyl>N-(6-mcthyl- __pyridinc-2-vl)mcthaansulfonamidc_.__ 75 NA 19.2 Cl F (400 MHz, CDCIj), 6:7.47 (dd, J = 333.0 vl 8.6, 7.3 Hz, 1 H). 7.29 (d, J = 1.8 Γη OwO Η λ Hz, 2 H), 7.22 (t, jE 1.8 Hz. 1 H),
JL V A. 6.71 (d, J - 8.6 Hz, 1 H). 6.43 (d. J
N N—CH3 = 7.1 Hz,'l H), 4.31 (s. 2 H), 2^8 C-(3,5-Dichloorfenyl)-N-{6-methyl- (s, 3 H) _ pyridinc-2-yl)mcthaansulfonamidc 76 NA 15.6 n Q . " F (400 MHz, CDCIj) 8: 9,75 (br s, 1 305.1309 'c' II J ~u H). 7.84 (d, J - 8.6 Hz. 2 H). 7.49
(dd, J = 8.5,7.5 Hz, 1 H), 7.29 (d. J
II J H = 8.3 Hz, 2 H), 6.98 (d, J» 8,6 Hz, H3Cv>vn;^ 1 H), 6.60 (d, J * 7.3 Hz, 1 H), 2.92 I ' . . (m, 1 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), PH*. . ... , .... , 1.12-1.29 (m, 9 H) N-(6-Ethylpyndme-2-yl)-4-isopropyl- __l___l_benzecnsulfonamidc _ · 77 NA 35.4 CH3 F. NA 331.0738
%PXX
j^j^'N^N^CHj f3c N-(4,6-Dimethylpyridine-2-yI)-4- trifluormethylbenzeensulfonamide 78~ NA BÜ ! Q q · F (400 MHZ, CDCIj) ê: 3.74 (s, 3 Η), mï
'V' JL !L 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J
= 7.8 Hz, 1 H). 7.49 (1. J = 8.0 Hz,
Ij J H 1 H), 7.68 (d. J - 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz. 2 H) NC^S''^4,-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur- (6-methoxypyridine-2-yI)amide 79 NA B.1 _ “ chI F (400 MHz. CDCIj) 5: B.07 (d, J=B.3 393,1377 V 1 1 M Hz, 2 Η) 7.72.7.76(111.2 Η) 7.62- r^r N N^^ 'CHi 7.68 (m. 4 Η) 7.52 (dd, ./=8.8, 7.1 II J Η . . ' Hz, 1 H) 7.02 (d, ./=8.6 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 3.47 (s. 2 II Ί H) 2.33(8,6 H) NC1^^ 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuui{6· _ ___dimethylaminomethylpyridinc-2-yl)amidc____ 80 NA 8 D O F (400 MHz. DMSO-di) 5: 13.60 (br 329.0 *·/ I II s, 1 H). 7.91 (m, 1 H). 7.77 (m. 1 N^N^CHa H>· 755 <m· 1 H)· 7-99 (m, 1 H), \\ Η H 6.71.(m, 1 H), 2.33 (s, 3 H) nAci 6-Chloonmida2of2.1 -b]thiazool-5-sulfon· ____zuurf6-methvlpyridinc-2-yl)aniide_________ 81 NA 23.4 0 Q F (400 MHZ, CDCIj) 5: 7.90 (d, J = 279.0797 'V' JL !L 7.6 Hz, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.34 Λ|^ NANACH, (d. j = 8-1 Hz. 1 H), 6.94 (d, J = J| J H 7.8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz. 1
HaCcO'·^ H), 3.83 (s, 3 H), 2.52 (s. 3 H) 4-Methoxy-N-(6-methylpyridinc-2-yl)· ____bcnzeensulfonamide_ |____ 112
Vb. K| Structuur Ww. ~· 'H NMR . MS
schijnb.'. inh (m/i) ‘ (nM) @ 0.1 uM 1 82 NA 53.4 0 Q F (400 MHz, DMSO-oW 6: 12.30 (br 336.1 'V' jL I s, 1 H). 7.84-8.04 (m. 9 H), 7.74 N (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), H 6.85 (t,-/ = 6.3 Hz, 1H) NC'A''^4’-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur- ___pyridine-2-ylamide_____ · 83 NA 11.1 DO F (400 MHz, COCIj), 5: 9.45 (br s, 1 335.0 'V' jL il H), 8.66 (d, J » 2.5 Hz, 1 H). 7.91 r^V'i“'N'^N^CH, (8d. J «* 9.1, 2.5 Hz. 1 H), 7.41 - II J H 7.56 (mi 1 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.63 (d,J« 7.3 Hz. 1 H). 6.56 I. J (d, J » 9.1 Hz, 1 H), 3.70-3.83 (m.
,· , ... , ,, 4 H). 3.54-3.66 (m. 4 H). 2.41 (s. 3 6-Morfolmc-4-ylpyridme-3-sulfonzuur- _(6-mgthylpyridinc-2-yl)amide_’ 84 NA . 26.4 Η Γ n O CH, . F (400 MHz. COC b) 5: 7.72 (d, 396.0597 3 i \y I j[ J=2.0 Hz. 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz. 1 _/5«rr^S'N'^N'^' 'CHs‘- H) 7.54 (dd.V=8.8, 7.1 Hz. 1 H) i H 736 (dd, ./=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.04
Cl—T V"5 (d, J=8.8 Hz. 1 H) 6.46 (d, ./=7.1 • 5-Chioor-3-methylbenzofb)thiofeen-2- 2 ^ 2-69 <S'3 ^ sulfonzuur(6-dimethylaminomcthyl- ' ' ' _ pyridinc-2-yl)amide 85 6.6 100 DO F (400 MHz, COCIa) 6: 8.10 (d, J = 364.1102 V' II I 7.8 Hz, 2 H), 7.65-7.78 (m, 7 H),
7.33 (d, J = B.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J
II J H = 7.1 Hz, 1 H), 2.82 (q, J « 73 Hz, 2 H). 134 (t,V * 73 Hz, 3 H) N 4’-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur- • (6-ethvlpyridinc-2-yl)amidc _________________________ 86 14.3 100 no -F- (400 MHz. CDCIj) 6:3.74 (5,3 H), 376.0
I 1/ 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J
= 7.8 Hz, 1 H). 7.49 (l. J = 8.0 Hz.
II I H 1 H), 7.68 (t, J = 7.5B Hz. 4 H), 7.75 (m. 2 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, JIJ 2 H) NC' s^4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuurfijro- (3,2-b]pyridine-5-ylamide _ 87 TT ÏÖÖ "TZ F (400 MHz. CDCb) i: 7.20-7.34 386 1 I j (m, 2 H). 7.46 (t. J = 7.6 Hz, 1 H).
ΛΤ''ΝΛΝ^ 7.56-7.85 (m, 8 H), 8.07 (d,J« 9.4 H Hz, 1 H), 8.13 (d, Jb 8.1 Hz, 2 H) , NC 4'-Cy8anbifcnyl-4-sulfonzuur- -___ch inol inc-2-ylam ide_____.
88 NA 7.7 N3CO>^^ F (400 MHz, CDCb) 5: 8.27 (s, 2H), 380.1
Tfl 7.63 - 7.84 (m, 6 H), 6.91 (d, J = hw\^ph 7.B HZ. 2 H). 3.81 (s, 3H). 2.36 (s, HN N CH3 3H) 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur-(3-mcthoxy- 6-methylpyridine-2-yl)amide ai NA ' 3.7 F (400 MHz, CDCI,) 5: 8.28-8.26 (m, 347.0660 T | 1H), 7.75-7.73 <m, 1H), 6.93-6.91 <m' 1H)· 6.66-6.84 (m, 1H), 6.61-I N 3 6.59 (m. 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 0=?'V^!!S> 3.B1 (s. 3H), 2.35 (s, 3H) °TX, N-(3-Methoxy-6-methyl-pyridin-2-yl>-4- _____ trifluoromethyl-benzenesudonamide ___________ 113 —=—~τζ-—r—-;—— : fv/w. ' 'hnmr ' ms ·
Vb. κ· * Structuur (m4) schijnt), mn · .
(dM) . @ 0.1 uM .. ___- —____ —. —— - 1 — --NA 2Ü--Γ~Γ~^ ! F ' 1«0 MHz. COCb) 8: B.06 (d. J = 274.0634 D °w° f| ] B.1 Hz, 2 H), 7.75 (d, J * 8.4 Hz, 2 AN<A_.. H), 7.59 (m, 1 H). 7.01 (d. J* 8.9 r j N r. wnj . Hz, 1 H). 6.60 <m. 1 H), 2.48 (s. 3 .
' H) 4-Cyaan-N-{6-methylpyndine-2-y()- benzccnsulfonamidc ______________, _____ .
— ei--2.3 100 u r nn F (400 MHZ. DMSO-d,) 6: 13.58 (br 344.0520 : H3p R./P || 1 s. 1 H), B.43(S. 1H). 8.21 (d, J* u^n^CH B.3HZ. 1 H),7.82 (dd, J = B.3. 1.3 T h . . 3 Hz, 1 H), 7.72 (m. 1 H), 7.16 (m, 1 NC—f Vs H). 6.68 (br d, J = 7.3 Hz. 1 H), \=y 2.63 (s, 3 H). 2.34 (s, 3 H) 5-Cyaan*3-mcth^benzorb]thiofeen-2* __sulfonzimrfó-rncthvlPvridint^-vi^Tn^öc _ . _ — ~S2--NA'T 298--n n r^S F <400 MHz. CDCb) 8: 8.01 (m, 2 H). 315-0 02 . RwP \\ | 7.96 <d.J = 2.5 Hz, 1H|, 7.79 (m. ;
2 H). 7.73 (d, J = 1.5 Hz. 1 H). 7.51 |T K N -Hs (dd, 8.7,7.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J
* 8.B Hz. 1 H). 6.60-(d, J« 7.3 Hz, 1 H), 6.49 (m. 1 H), 2.43 (s, 3 H) N-(6-Mcthyipyridinc-2-yIH-pyrazooï- _l -vi»beniccnsulfbnamtdc _____ — —S3--7ÏÏ--70--n n A**, ~ F (400 MHz, CDCb) 8: 6.40 (s, 1 H). 333.0 .
3 . °*P f| 1 . 7.83-7.96 (m, 3 H), 7.79 (d,J«B.8
Hz, 1 H), 7.47-7.55 (m. 2 H), 7.05 T Ij T H ’ (d, J = 8.8 Hz. 1 H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H) 7-Chloomsftaleen-2-sulfonzuur(6- mcthYlpYndinc-2-Yl)amide _______.. — -ZT~--«Τ"·763--; ___F (400 MHz, CDCb), 5: 7.86 (m. 2 346.0 94 32.B 76.3 h3C 0W/0 f \ H), 7.58 (dd, J · 8.6,7.3 Hz, 1 H),
7.35-7.49 (m, 3 H), 7.10 (d,J=B.B
<fT pi N CH3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).
Vs 2.74 (s. 3 H) 2.51 (5. 3 H) 3 -M ethyl-5-fenyUh iofeen-2 -sulfonzuur- (6-methvlpyridint-2-yl)amide _____________________ --
. -0. —77--ÏÖÖ---- ‘ „ _ /¾¾. ' F (40D MHz, MeOD) 8: 4.74 (d, NA
05 4 4 100 °swP ί Ί . J=8.08 HZ. 2 H) 5.04 (d. J=8.08
Hz. 1 H> 6.06 o, J*8.08 Hz. 1 H) ie j N im «n2 6.45.6.49 (m. 2 H) 6.50 - 6.54 (m, 2 H) 6.54 - 6.59 <m, 2 H) 8.73 (d, ί T J=8.59 Hz, 2 H) 4'.TrifluormethylbifcnyM-5i)lfonzuur(6- aminoDvridinc-2-vl>rrnoc _____ _________________ — ---7--ÏÖÖ--CH3 F (400 MH2. DMSO-dj). 8: 12.97 (br 364.1 1 s, 1 Η), 7.84-7.97 (m. 8 H), 6.94 O O Γ |l (s. 1 H), 6.48 (I. 1 H). 225 (s, 3 _ 's' A Jk H), 219 (s, 3 H) , AJ" ! NC 4’-Cyaanbifenyl-4-sulfonZUur(4,6- dimethylDYTidine-2-yl)amide ____ — -St--NA--317--: CH3 ' F (400 MHZ. CDCb) 6: 7.79-7.91 360.1 7 ï (m, 2 H), 7.33-7.49 (m, 3 H), 6.95 H,C O O O (s- 1 H>- 6·39 (« 1 H>· 275 <s· 3 V 'V' I JL H). 2.49 (s, 3 H). 2.28 (s. 3 H) ./W" 'N N CH3 ,
N, I H
Cf .
4-Mcthyl-2-fenylthiazool-5-sulfonzuur- (4,6-dimcÜiYlpyridint-2-y!)ainidc — ---NÏ 69 Z~c o n F (400 MHz. CDCIj) δ: 7.57 (dd. J = 284.1
98 N ' B.B. 7.3 HZ, 1 H), 7.11 (d. J a B.E
"«r B Hz, 1 H), 6.58 (d. J = 7.1 Hï. 1 H), /-* 2.63 (s, 3 H). 2.62 (5. 3 H). 2.52(5, j 2,4-Dimethyl-thiazole-5-sullonic add (6-, 2 H' methyl-fiyridin-2-yl)-amide _| _i__ 114
Vb. |K. % I Structuur I Ww. 'HNMR ME .
schijnb. inh (mi) (nM) @ 0.1
uM
99 NA 1.5 H C O O if^l F <400 Mhb- CDCIj) 6: 7.B6- 8.01 329.1 λ—j. 3\ V' I JL (m. 1 H). 7.41-7.59 (m, 4 H).
V V-u/%S!!r' N N CH3 7.33-7.41 (m, 2 H), 7.04 (d.J = 8.6 \=~/' 'sJ H Hz, 1 H), 6.87 (d, J 7.3 Hz, i H),' N 2.52 is 3 Hl 2.44 fa 3 Hl 5-Methyl-1-fenyl-1 H-pyrazool-4-sulfonzuur- (6*mcthylpyridinc-2-yl)amide 100 NA 19.2 CHi 7 (400 MHz. CDCIj) 5: 6.97 (s, 1 Η), 34Ï! 6.37 (s, 1 H), 4.56 (br s, 1 H), 2.52 H3C op f η (ε. 3 Η). 2.44 (s. 3 Η), 2^7 (s. 3 nVV'~AAHj H). 2.23 (b, 3 H)
y~NH
H3C . . ï N-[5-(4,6-Diméthylpyridine-2-ylsulfanioyl)-4- __________ , mctiivlthiazóol-2-vriaccclamidc _______ 101 NA 32 F (400 MHz, DMSO-de), δ: 375.1 .
"wP fj T 7.90-8.11 (m, 10 H), 2.50 (s, 3 H) " 4’-Cyaanbifcnyl-4-sulfonzuu^5-cyaan-6-methylpyridine-2-yl)amidc 102.. <1 100 OO F NA 332.9
• V Ji JL
[^jQf ff* CH* α 5-Chloomafuicen-2-sulfonzuut(6- mcthy Ipyrid int-2-yl)am id t 3 Ϊ5Γ h3c owo fS F ^ 337 _yW'S'N'^N<^CH3 F_/yi h 5-Fli)Or-3-mclhy]bcnzo[blJhiofccn-2- .___sulfonzuurf6-methvlpvridint-2-Yr)ainide 104 23 89.6 H,C D D F (40° «Hz. CDCIj) δ: 7.86 (m, 2 360.1 l V il 1 ru H). 7.59 (dd, J = 8.7,7.2 Hz, 1 H), kl/W'ö'N'^N'^^ 3 7.35-7.48 (m, 3 H), 7.00 (d, J*= 8.8 Νλ i H Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz. 1 H), Γ"0 2.76 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 1.31 (t, J- 7.6 Hz, 3 H) • 4-Methyl-2-fenylthiazool-i-sulfonzuur- ___(6-cthylpyridinc-2-yl)ainide_____ 105 NA 16.9 OH F (400 MHz, CDCIj) δ: 8.11 - 8.14 402.1 <m· 2 H)· 787 <ΰ· ^ 1 H>.
O O (| ητ 7.81 (dd. J=8.5, 1.9 Hz. 4 H). 7.66 V Α Λ J - 7.75 (m. 4 H), 7.37 (i, 1 H) 6.95 H N Cs. 1 H)
NcJJ
4 -Cyaanbifenyl-4-sulfonzuiir(4-hy<lroxy· _chinoline-2-yl)amidc _ . 115 '
Vb. ΙκΓ % ' Structuur ~ Ww. ’ ’HNMR ‘ sehijnb. b* . (m*) . .
(nM) ®.
0.1 .
• _ UM_______ ____r - ·
—Tos NA ST" CH3 F , (400 MHz. CD,OD) 6: 6.56 (s, 1 H) NA
. i ' 8.33 (d. J=7.BHZ. 1 H) 7.BB - 7.94 0,0 (|T T lm, 1 H) 7.86 (5. 4 H) 7.44 (d, Λ I I i J*9.3 Hz, 1 H) 2.87 (s. 3 H) 2.81 N CH; (s.3H) NCT^ 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(5,7· idimethylll,8)naftyri<1ine-2-yl)amide “ÏÖ7 <i ~ÏÖÖ Zr ΓΤΓΤ^Γ F (400 MHz, COCIj) 6:7.63-7.69 (m. 354.0
h3\ 'V' I A 2 H>, 7.37-7.46 (m. 2 H),6.8B(d,J
jAs=St'5'N'^N<^S'NHj b B.3 Hz. 1 H), 5.97 (d, J = 8.1 Hz, /T~\ l H 1 H). 2.61 (s. 3 H)
α—ζ VS
J-Chloor-3-n)ethylbenzo[b]thiofeen-2- sulfonzuur(6-ammopyridine-2-yl)amide —T3i--Ti T5Ö · F (400 MHz, DM50-de) 6: 8.62 (br 334.2 ° >? f| ] s, 1 H), 8.28 (d, J. - 9.0 Hz. 1 H),
- KIM B.20 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 8.03 (d, J
I T T H 2 = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz,.
1 H). 7.62 (t, J * 8.0 Hz, 1 H), 7.28 T (t, J = B.1 Hz, 1 H), 6.46 (bs, 2 H).
O ,, 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). 5.88 (d. J
5-Chloomaftaleen-2-sulfonziiurt6- = B1Hz_1H1 aminopvridinc-2-vQaniidc ‘ '
“15i--NA* “ n n F (->0° MHz. CDCI,) 8: 7.69 (dd, NA
Ij 1 ,/=8.6, 7.6 Hz. 1 H) 7.56 (d. J=15.4
Hz, 1H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.26-fi T H 2 7.37 (m, 4 H) 6.87 (d, >15.4 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.6 Hz. 1 H) 2.49 (s.
2-Fcny)cthccnsulfonzuur(6-mcthyl- . · 3H) pyridinc-2-yl)amide —TT5--NA 8*Γ* η n G (->0° MHz. CDjCN), S: 7.B3-7.74 . 364,1 [ |1 ' (m, 9 H), 7.67 (d. J = 8.3 Hz, 2 H), N ^CH, 7.50-7.47 (m, 1H), 7.32 (d. J = 8.1 II I ' 3 Hz, 1 H), 3.30 (m. 3 H), 2.57 (S, 3 ch3 H) jg— 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur-mcthyH6- ___methylpyridine-2-yl)amide TTi T? üó--:-- /¾¾. H (400 MHz, CDjCN) 6: 9.45 (br S. 1 .364.1 jl I „ H). 8.05 (dd, J · 6.6, 1.8 Hz, 1 H), V""3 7.90-7.78 (m, 6 H), 7.62 (1, J = 8.4 II T h · Hz, 1 H), 6.98 (d. J = 7.8 Hz, 1 H), C"3 6.79 (d. J = 7.6 Hz, 1 H), 2.90- |j T 2.86 (m, 1 H). 1.18 (d, J » 8.7 Hz.
NcA/1 6 H) • 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6- isopropylpyridine-2-yl)amide__——— ~ΓΪ2--NA---_ n I (400 MHZ, CDCIj) S: 8.04 (d, J = 376.1112 | 8.5.1 H). 7.76 (d, J - 8.3 Hz. 1 H).
7.67 (d.J = B.5 Hz, 1 H), 7.47(1, J [| I Η V = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J - 8.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz. 1 H).
[| I 1.93-1.87 (m, 1 H). 1.01-0.97 (m. 2 H), O.BB-O.85 (m, 1 H) 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuur(6- _eyclopropylpyridine-2-yl)amide __ CHi J (400 MHz. DMS0-D6, DjO) 6 2.04 365.1 (s, 3 H) 5.72 (s, 1 H) 6.09 (s, 1 H) O,f| | 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m.
J=B.51, 8.51.8.51 Hz, 6 H) NC i’-Cyaanbifenyl-A-sulfonzumte-ammo- ___4-mgthvlpvridinc-2-yQaniidc 116
7Z [itï % H Structuur ' Ww. : · 'H NMR MS
Vb- schijnt», inh (m*) (nM) @ .0.1 uM ___________________ 114 NA 11.3 H,C O O K ;<40° MH*· CDCI,) i: 8.07 (d, J = 327.0573 η 1 V JU A 7.8 H*. 1 H). 7.41-7.65 (m, 2 H).
W ΙΓιΛΛιΗ ' 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.01 (d, J = B.B .
(IJ H Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1 H),
, _ . ... 3.98 (t, J» 5.4 Hz, 2 H). 2.93 (t, J
3<:ht°or-N-[6-f2-hydi-QJO^thy!jpyndinC- = 5 g Hz, 2 H), 2.77 (s, 3 H) ____2-yl]-2-mcthylbenzccn5ulfonamidc______ “ÏÏ5 Zb~~ 93.6 Η r n D L <4°° MHz- DMSO-de) 6: 8.02 (d. J 384.0 3 \ V' II 1 «8.6 Hz, 1 H), 7.92 <m. 1 H). 7.72 Λν'5'Ν^'Ν<?^ν^'0Η (m, 1 H), 7.50 (dd, J * 8.6,2.0 Hz, /T~\ l H 1 H), 7.15 (brs, 1 H), 6.71 (d. J =
Ci—K V"S 6.8 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 3.64 >==/ . , (m, 2 H), 2.76 (\,J = 5.9 Hz, 2 H), 5-Chloor-3-mcthylbenzo[b]thiofeen- ·><;«<« n m ‘ 2-sulfonzuur[6-(2-hydroxyethyl)- ' _pyridinc-2-yl)amidc _____ ______________ _____ “TÜ NA 37J" H,C nn 1^1 L (400 MHz, DMSO-de} i: 7.97 (br 5, 313.0400 3| U\\', l| _u . 1 H); 7.50-7.80 (m, 2 H). 7.37 (bra, 1 H), 7.04 (br *. 1 H). 6.74 (br s, 1 [I . I Η H), 5.15-5.70 (m. 1 H), 4.20-4.50 j (m, 2 H), 2.64 (s. 3H) 3-Chloor-N-(6-hydroxymcthylpyndmc· 2-yl>2-n»cthylbcnzcCTSulfonamidc__ ~ÏÏ7 263“ 84.8 n n L (400 MHz, CDCIj) 8: 8.08 (d, J = 380.0 \W/U l| I 8.3 HZ, 2 H), 7.74 (m, 2 H), (/5sVS'N^N<^Vn/^OH 7.63-7.68 (m. 4 H), 7.55 (dd, J = ||' j H 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.6
Hz, 1 H), 6.67 (d, J « 7.3 Hz, 1 H),
|| I 4.00 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.91 (t. J
= 5.4 Hz, 2 H), 1.24 (s, 1 H) . 4'-Cyaanbifenyl-4-suIfonzuur[6-(2-hydroxycihyi)pyridinc-2-yl]amidc TÏ8--IS ÏÖtT ur n n M (400 MHz, CDQj) 8: 7.98 (d, J = 371.2 °w/ | 8.3 Hz, 2.H), 7.70 (d. 7=8.3 Hz. 2 ν·ε'ΝΛΝΛ6Η, H), 7.61 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz. 1 H).
N T H 7.11 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J
VS : = 7.3 Hz, 1 H), 2.74 (s, 3 H). 2.53 .
(OH)
V
NC
2-(4-Cyaanfcnyl)-4-mcthylthia20oI-5· • __ ,su1fonzuur(6-mcAyÏpyridinc-2-yÏ)anÏidc
119 NA 95.0 μ. p n n if^ M (400 MHz, CDCIj) 6: 11.64 (b( S, 1 NA
'V' Π I H), 7.98 (d. J = 8.6 Hz, 2 H). 7.70 A*r^S'k|'AvKi<iV^CH3 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J = N T Η 9.0. 7.2 Hz, 1 H). 7.01 (d. J = 8.6 VS Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz. 1 H), J 2.78 (q. J = 7.6 Hz, 2 H), 2.73 (s, 3 Γ \ H). 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
NC
2-(4-Cyaanfenyl>4-methylthiazool-5- su)fonzuur(6-cthylpyridinC“2-y1)arnidc _________ _ 120 NA 71.7 O 0 N NA 355 "^CH3 ^ΌΟΗ3 2'-Methoxvbifenvl-4-sulfonzuur- _ (6-mcthylpyridine-2-yl)amidc__.__- _ 121 . NA 61.4 O o (J^5| N NA 369.1 H .
3'-Ethoxybifenyl-4-sulfonzuur- (6-mcthylpyridine-2-yl)amidc 117
Vb. [κ! 1*1 Structuur Ww. ” 'H NMR ,“l.
. schijnb. inh (iiM) @ 0.1 . · 122 NA~ 85.7 q q N -NA 393.1 2'-TrifluoraiethyIbifenyl-4-sulfon- __zuur(6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc__ 123 NA~ 89.9 ' OwO Λ N NA . 377 /5!^SvnAnï^vCh^
αγγί^ M
^ 3'-Chloor-4'-fluorbifcnyl-4-sulfon- _ zuurf6-methvlpyridinc-2-yj)amidt_ - 124 NA 84. op N -NA 339.1 h3ct^ 4'*Mcthylbifcny\-4-s\ilfonzour· (6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc 125 NA B7.8 ~ ” N NA 359 2'-Chloorbifenyl-4-sulfonzuur- (6-mcthylpyridine-2-yl)amide . ~Λ2Β NA 77.6 q O N ^ 33ΒΛ 2’-Methylbjfenvl-4-sulfonzuur- . ___(6-mcthylpyridinc-2-yl)ainidc_— . 127 NA 100 O o rj^l N w 351·1 4’-Vinylbilenyl-4-sultbnzuur- \ __(6-methylpyridinc-2-yl)amidc__ 128 19.7 86.B 0 0 N ^ 343 F 4'-Fluorbifwyl-4-sulfonzuur· (6-methylpyridinc-2-yl)»mide 118 ïTb Ικ," I %h Structuur ' Ww- : 'HNMR ~ Π“Γ ' schijnb. ,nh (”M> o® ___uM____________' - ---- 129 NA 86.3 QwO N 'm 371
H3C.SXJ
4‘-Methylsulfanylbifenyl-4-sulfon- zuur{6-incthylpyndmc-2-yl>midc _____ 130 NA 78.9 Qw0 jl * : ^ . 383,1 f,Cy^XJ h .
Xj \ . 3'-TrifluormethylbiicnvM-sulfon- zuur(6-metliylpyridine-2-yl)amidt _ · _____ Ï3Ï NA - 100 “ Qwp N NA · 382.9 |
cyyij H
Cl .....
3’^'-DichloorbifènyM-sulfonzuur- j (6-rncthylpyridinc-2-yl)amide
- _ I
132 NA 61.7 OwO N ^ , 350 .
NC^yU H
3'-Cyaanbifenyi-4-sulfonzuur- _(6-mcthylpvridinc-2-yl)amidc__——— 133 24.7 B4.B O, ,0 N NA ^ ^YS'N^N^CH3
F1XJ
3'-Fluort>>fenyl-4-sulfonzuur· _ (6-m<:thylpyridinc-2-yl)amide _____ . ______ 134 NA 83.5 ρ,,Ο l^^jj N ** 332,9
dyvV
XXa 2'.5'-DichloorbifenyM-sulfon- zmir(6-mcthylpyridinc-2-yl)amide 135 NA 49^1 *" Qjp N NA 385 -S5.s^AnACh3
jQ
HjCC/'^OCHs 2’,4,-Dimethoxybifcnyl-4-sulfon- zuur(6-methylpyridine-2-yl)amide 119
ΓΤΓ ν — % I 1 Structuur Ww. 'H NMR MS
^ schijnb. ’W. <"* (nM) o® __uM______;__:_:__;- · -136 NA «9.1 , OwO N 3“
HaCO'^^OCHs . 2',«'-DimethoxybifenyM-sulfon-zuur(6-fnrthvlpvridine-2-Vl1amidc 137~~ m 79 qwo N 375-1 N-{6-Methy Ipyrid ine-2-y I0-4- naftalecn-2-yl-bcnzeensulfonamide __ — —B--NA 81.2 o O "* 368-9 j^WcHj <°xr^ °4-BenzoU^ldioxool—5-yl-N-(6- i mftthyipyndinc-2-yl)bcn£ggnsulfonamide
.139 NA 37.9 0,,0 f*^S
N^CH3 ^^SCHa .
2'-MctbylsulfanylbifcnyM-su!ibn-.
ruur(6“m6thylpyndinc*2-yl)aniide _ ? - — — i«o | na'-Ti%—“ : owo N '. · ^ '392·9 cy^JU H ; α 3’,4'-Dichloorbifenyl-4-sulfon- _zuur(6-mcthylpyridine»2-yl)amidc — 141 NA 83Ü O,,O N . ** 385 r^Y'S'N'^%N'^'CH3
H
. 4'-Ethylsu!fanylbiftnyM-sulfon- _ zuur(6-mclhylpyridinc-2-y])amidc _ — "Ί35 na bTs qwo " N m 361 ^j0^'s'n^n^ch3
F'^^'F
2',4’-DifluorbifenyM-sulfon- iuur(6-inetiiylpyridine-2-yl)amidc 143 NA 84.5 OwO N 361 2,4’-Di(liioro-biphenyW-sulfonic acid (6· melhW-pyridin-2-YlFamide__I__j 120
r . I ο» Ww 'H NMR MS
Vb. Ki * Structuur Ww. (nvS) ichijnb. "£.· (nM) o® - i ——Sa--55 ; : owo r^| ™ ; : '™· ^55- 4*.-j-rjflöom>cth05C3,bifciiyl—A-suifon- zuur<6-mcthylpyridinc-2-yl)amtdc _____ ’ _ 145 NA 80.6 OwO N . ^ 361 - 3',5'-Difluorbifenvl-4-sulfon-_iuur(6-mcthylpyriiiinc-2-yl)affiidc · _ 146 NA 46.5 . Qjp · N . ^ 355 h^1^Η3 •4'-Hydroxymethylbiienyl-4-sulfon- __MUTf6-mtthvlpyridine-2-yl)amidc_____;---- • 147 NA~ 29.5 q, ,0 N ** 373 , _^0>νΛΛοη3 5'-Fluor-2'-methoxybifenyl-4-stilfon- runrf6-mrthvlpyridinc-2-yl)aniidc __· -- ____* " ' —w NA 367.
. 148 NA 57^ 0W0 N
O i^V'S'^N'^CHs .
3'-AcctylbifenyM-suWbnzuur- (5-methylpyridine-2-yI)amide 149 NA 20.4 · Ol(0 N. ^ .382
/vs;n\V
H
o ιΓίγ
x JLJ
H>C
M N-[4’-(6-Methylpyridme-2-y)- 5uïfamoYl)bifenyM-yl)accetamidc _ - — — —: N ^y0-S'NANACH3 CH3 4'-Fluor-3'-methylbifenyM-sulfob- _iuui<6-mcthvlpvridint-2-ynamide__’ , — ~Ï5Ï NA S9J 0W0 Λ N NA 351.1 N^64»1emyt-pyri<lm-2-yl>-4-styryt- j _ benzenesultonamide_j_ 121
TT" [£-T~% Structuur Ww. ~ 'H NMR MS
schijnb. inh ("**) (nM) - β .
0.1 _ uM ..
152 NA 72.7 Qp .N ^ 379 F 3\4\5'-Trifiuorbifcnyl-4*sulfon- zuur<6-methy)pyridinc-2-yl)flmidt_____ 153 "na 753" . o^p . ,N NA . 409 r^V'^N'^N'^CHs . i " i 3'-TrifluormethoxybifenyM-sultbn- i zuur(6-mcthylpyridinc-2-yl)amide “ÏS4 NA 433 ' ~ Q O . N ^ 341 N^CHs 2'-HydroxybifcnyM-su!fonzuur-__(6-methylpyridinc-2-yl)amide____'' “Ï55 NA- 83.3 Qw0 N ^ 431 oS' „ 3'-Bcnzyloxybifenyl-4-sulfon- '_mur(6-mcthylpyridinc-2-yl)amide ___ _ _ . — “Ï56 NA 653 ~ 0W0 N NA 383 ·
•wyJUl H
Hsc.ay . ch3 .
4'-Methoxy-3,,5‘-dimethyIbifenyl-4- .
* __siilfonzmiK6-mcthylpyridine-2-yl)amidc_______ . 157 NA" 100 OwO N ** 3923 F3C ^4'.TrifluormethylbifenyM-sulfon- zuuri6-mcthylpvridine-2-y))ainide _ _
— — —" owp fV N
H3C../U
O 0 4’-McthaansuIfonylbifcny)-4-sulton- _zuur{6-rncÏhylpyridinc-2-yl)amide ___________— - - - •122
Vb. Ικ, '· Structuur I Ww. : 'HNMR - 'I
schijnb. inh <m*) ..
(nM) @ 0.1
• uM
159 NA 90.4 q ,0 N . . ^ 431 ...
YY i^V's'n'^sn^v'ch3 · O pij " : ^ 4,-Ben^'loxybifenyl-4-sulfon- zuur(6-incthylpyridine-2-yl)amide 160 36.2 66.8 ° p N ^ 355 och3 3’-Methoxybifenyl-4-sulfonzuur- (6-methylpyridine-2-yl)amide ·__, ______ ïeï 22.5 90.3 : ^ " N 355·1'
HjCO^^^^'.McthoxybifenyW-sulfonzuuT- _(6-mcthylpyridinc-2-yl)amide_ ’ 162 ~2V ST" H3C OwO N · . NA .. ·· ,369·1 i^W^'N^N CH3 '
HaCO^^x^A^ H
3 '-Methoxy-3 -mcthyl-N-<6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide ___ 163 Γ“~97 ^ ' H3C q4(0 : N ^ 373 A^s_nAn-Ach 3'-Chloor-3-methy1-N-(6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyM-sulfonamide ~ÏM Ï3 93“ : H3C 0wO /^1 Λ 373 2'-Chloor-3-methy1-N-(6-methyl- pyridine-2-y1)bifenyl-4-sulfonamide 165 43 71 H3C 0 0 (!^S ' N *** 383 3'-Ethoxy-3 -methyl-N -(6-methyl-pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonsmide ÏÜ 12 95 M>5 0£ N NA 339.1 3-Methy1-N-(6-methy1pyndin-2-yl)blphenyl-4- sutfonamide |_ j \ — _ -- 123
Vb. Ki j % Structuur . Ww. 'H NMR Mö . schijnb. ‘n^ (m/S) (oM) @ · 0.1 uM _ : 167 3.6 100 HjC ^ p /¾¾. N NA 406.9 2’,4'-Dichloor-3-methyl-N-(6-niethyl- pyridine-2-yl)biferyl-4-su1fonamide ~«B Z8 "96 HjC : ” ~ NV : : 373 ci·^^ .
4'-Chloor-3-methyl-N-(6-mcthyl* pyridinc-2-yl)bifenyl-4-sulfonamidc ' "Ί5 ~~93 H3C OwO Jj^S ' ~ ~ 369·*» ^^^jr'S'N^N'i!XH3 4'-Methoxy-3-methyl-Nr(6-niethyl- pyridine-2-yl)bifcny1-4-sulfonamide Ï7Ö 5T 93 “ H3c 0W0 N ““ ~ : 39Ï
ci^yU H
3’^:hloor-4'-fluor-3-inethyl-N-(6- .
methylpyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonimide ” iJ 93~— H3C Owp tfS ~ ” NA ' 3S3“ 3,4’-DimethyI-N-{6-methylpyridme-2- yl)biftnyl-4-sulfonamide “Ï72 46 82“ H3C 0W0 N ï ~NA : 353 1N^CH3 2'^-Dimcthyl-N-(6-mcthylpyridinc-2· yl)bifenyl-4-suIfonamide “Ï73 U ““ : HjC OwO N NA " ; 356.9 ,j^Vs'n-^n^ch3 3‘-Fluor-3-mclbyl-N-(6-methylpyridine-2- yl)bifcnyl-4-sulfonamidc 124
Vb. ΚΓ ^ Structuur Ww. 'H NMR ' ' · MS
sehijnb. inh . (mft) (nM) @ ____uM _;_;___;__ 174 3 2 98 HjC qw0 N ' 'm 406.9
A<s'n^n^ch3 ayy-U H
Cl
3',5'-Dichloor-3-melhyl-'N-(6-mcth>'l-pyridine-2-yI)bifenyl-4-sulfonamide I
175 ~NA ST~ “ H3c OwO [ί^] N ' NA : 395 .
.HaC CH3 ' 4'-Tert-butyl-3-methyl-N-<6-rnethyl- pyridme-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide
Irë IJ «δ “ h3c owo 17 ” ~ ““ 406·»
OyyU H
3',4'-Dichloor-3-methy)-N-(6*fnclbyl· pyridinc-2»yï)bifcnyl-4-sulfonainidc
~ΊΤ7 2Γ~ΕΓ-- : H3C owo fs: : na-"7 "" 3M
• KyyXJ H
3'-Cyaan-3-mcthyl-N-(6-methyl· pyridine-2-yl)bifcnyl-4-sulfonamidc ~~Ü6 B2~~SS : ' R NA . ! 37“·» (i^V'S'N^N^CH3
F
3,^,-Difluor-3-mediyl-N-(6>mediyl- pyridme-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide "Ï79 M 95 H3C OwO Λ ! " NA 374.9 2\4'-Difluor-3-methyl-N-(6-methyl-.
pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonsmide “Ï8Ö 75 Ü 1 H3C OwO N NA- 369.1 4'-(Hydroxyinethyl)-3-methyl-N-(6- | j methylpyridin-2-yl)biphenyl-4-su#onamide j | j 125
Vb. K, % Structuur ~Ww. v~ 'HNMR · MS .
jdiijnb. 1·^ (m/i) (nM) @ 0.1 ____UM__·___·>___ .
1B1 53 83 H3C o^p -pss N NA 355 2'-Hydroxy-3-mathyl-N-(6-méthyl- pyridine-2-yI)bifenyl-4-sulfonamide • f 182 ' 23 ”79 H3C OwO YS ’ "" ' NA ^ ' 399.1
fi^V'S'N
«.«y^U K
3’,4'-Dimethoxy-3-jnethyl-N-{6-methyl· · pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonainide 183 “ ~ ! H3C pwO fS ’ “ ~~ NA “ 371 .H,c^yU » "· · · .
4'-Fluor-3,3'-dimcthyl-N-(6-mcthyl-pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide . Ï2 97 ! ; H3c qw0 ' N “ NA : ” 392.9 F ' : 3',4'^'-Trifluor-3-mcthyl-N-(6-mcthyl- pyridme-2-yI)bifenyl-4-sulfonamide ' ~8Γ"~46 ~ H3C OwO fS. !Ν! ^ ! "NA ' 355 |i^VS'N^N^CH3 3'-Hydroxy-3-methyl-N-(6-mcthyl- pyridine-2-yl)bifcnyM-sulfonamidc *lü“Ti 95~~ H3c owo Pi "n NA 3S6·9 2'-Fluor-3-methyl-N-(6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfbnamide , .
~Ü7 SI 93 H,C Owp fS N NA 386.9 3'-Fluoro-4'-mettioxy-3-methyFN-(6- J | melhylpyndin-2-yl)biphenyM-sullonamide j 126
Vb. Ικ, ' * “ Structuur | Ww- | ' (“i I ' schijnb. 'lh · 1 ' (nM) o® ; __uM _ ' ' 186 NA 53 HjC OwO |Ρ*Υ N „ NA 383 | .
N CH3 2'-Ethoxy-3-methyl-N-{6-methyl- pyridmt-2-yl)bifenyl-4-sulibnaniide 189 NA~ 88 H3C OwO (j^ N ^ 353 j .
^yy h 3,3’-Dimethyl-N-(6-methy]- pyndinc-2-yl)bifenyM-su!ftmamidc Ï9Ö 35 78 HjC O O (T^l ' N SB1·1 ch3 4'-Isopropyl-3-mcthyi-N-{6“mcthyl- pyridinc-2-yl)bifcnyM-suIfonamidc .__' ____ 191 11 "ÏÖ5 H3C qwO · fS N NA 367 N^CH3 4'-£thyl-3-mcthyl-K-(6-methyl* pyridinc-2-yl)bifenyM-sulfonamide 1 192 15 8Ï HjC O ,0 |fS " . N NA 383 Η,ΟΤ^ΌΓ^ 4'-Ethoxy-3-methyl-N-(6-mcthyl- pyridine-2-y))bifenyl-4-sulfonamide , 1S3 39 7B“ H3C qwO fS N ** 381-1
ch3 H3C
3'“lsopropyl-3-mcthyl-N-(6'mcthy)- pyridinc*2*yl)bifcjiyM-sulfonamidc 47 TT Hj? °«° Pl * "*· - 367 3,3',4’-TróneUiy)-N-(6-methylpyrtdin-2- yQbiphenyM-aulfonamide I I_J---i-^---- 127
Vb. Κι ' * · Structuur Ww. ’HNMR MS
schijnb. ™ <nl*' i uM _ isi 17 82 h3c owo fS · N . 364 .
2'-Cyaan-3-mcthyl-N-{6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyW-sulfonamide 7.1 ~iö Hjc 9wp n R 1 : m 1 406·9 O r|^V'S/'N^N^CH3 2',3’-Dichlooi-3-methyl-N-(6-mcthyl- · pyfidine-2-yI)bifeiiyl-4-sulfonamide Ï97- 29 ü ! ' H3C 0W0 fS * ΝΛ ' 367 .
Η30γ4^Λ^ H.
2',3,3 '-Trimethy l-N-(6-methyl-pyridine-2-y])bifenyl-4-sulfonamide 198 . 7.5 “ÏSÖ ‘ HaC OwO (j^l ”NA ' ~ 374.9 2'^'-Difluor-3-methyl-N-(6-m£thyl· pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 139 NA 55 “ H3C 0W0 fS " : ** 333 N<^Ch3 HCT^ 4'-Hydroxy-3-mcthyl-N-(6-inethyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 200 2Ï 88 ! H3C OwO lp*] N ' ^ 4ÏiF“ N^CH3 h3c.
J\.
0 o 3-Methyl-N-(6-methylpyridine-2-yl)-4'- (mcthylsulfonyl)bifenyM-sulfonamide ~ « 75 : H3C OwO fS S NA 367 H3^yX^'s/^*n<s^ch3 2'-Ethyl-3-methyl-N-(6-methylpyridine-2- yl)bifenyl-4-sulfonaniide ' t 128
Vb. K' % I Structuur Ww. ' 'H NMR 1 ' MS .
schijnb. inh (m/i) (nM) @ 'i 0.1 ; _ uM__;______
202 14 BS HaC qp N NA 374.B
...
F
2',5'-Difluor-3-methyl-N-(6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 203 19 86 H3C 0wO ff^) N NA ! 431
HaC^Sr^ 0 0 4*-(EthylsulfcmyI)-3-mcihyï-N-(6“mcthyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamidc 204 ÏÖ 85 H,C o O : N 1ÏA 371 '
I V" 1 JL
4,-Fluor-2',3-dimclhyl-N-(6-mcthyl-. pyridine-2-yl)bifenyM-sulfonamidc ~2Ö5 "ÏS 86 H3C GwO fS S NA ' ' 383 rf^V^'N^N^CHs ; n3cor^ 4 '-Mcthoxy-3,3 '-d imcthy)-N -(6-methyl-pyridine-2-yl)bifeiiyl-4-sulfbnamide 206 20 B7 Hsc C^p (j^l N‘ NA 397 4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodi(»cine-6-yl)-2-. methyl-N-(6-methylpyridine-2-yl)benaeensulfonamide 207 ~NA 63 | H3C OwO fS N NA 3ÜT“ F |PY^N^N^CH3 h 2'-Fluor-3,-mcthoxy-3-methyl-N-(6- methyl»pyridine-2-yl)bifenyM*sutfonamide
—2Öë 67 95 H3C qw0 " N NA 374'S
xP' 3’,4'-Difluor-3*methyl-N-<6-merhyl- pyridine-2-yl)bifenvl-4-sulfonamidi 129
Vb. 1¾ 1*1. " Structuur' _ IWw· I I .
schijnb. inn .
• (nM) @· ...
• D.l • __uM - — - ~ 209 '18 BS HjC OwO N NA ·.. 335 4'-Butyl-3-methyl-N-(6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfbnamidc 2ÏÖ 47 74 ' H,C %? Ipï N NA 335 chj \ 4'-Isobuiyl-3-mcthyl-N-(6-mcthyl- j pyridine-2-yl)bifenyI-4-suifonamidc j _2lT 23 BÏ H3C OwO fS I N ^ -3B0.B.
4-{2,3-Dihydro-l-benzDfuran-5-yI)-2-methyl-N- (6-meihylpyndine-2-yl)btnieensulfonaini<it. ______ **. “ qw0 fS : ~ ' 373 2'-Ch|oor-2-methyl-N-(6-methylpyridine-2- ylJbifoiyM-sulfonaniide ! ~2Ï3 3Ï π : O O [T^l N ^ 373 :3'*Chloer-2-methyl*N-(6-mcthylpyridinc-2- y])bifeny)-4-sulfonamide ~~~ HC YjQ 5 ” ^ 2-Methyl-N-(6-methylpyri(iint-2-yl> btfenyM-sulfonamide 215 . Ï5 90 o O (f'S N ^ 353 -^Χ,,ΑΑηι 2.4'-Dimetbyl-N-(6^nethylpyridin-2· yObiphenyW-suHonamlde ___| 130
Vb. Ki % Structuur Ww. ' ’H NMR MS
schijnb. . ^ (nM) @ 0.1 uM ' 216 43 73 0 0 N ' NA 368.9 .
^Cv0^S.^nACH3 H3car^ 4'-Methoxy-2-methyl-N-(6-methyl- . j pyridine-2-yl)bifenyM-su)fonarnidc 217 5 95 1 O O Λ' · N 7 NA “ ' 373 4'-Chloor-2-methy!-N'(6*methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonïmide 216 NA 56 . ! ~ N NA 353 2,2'-Dimcthyl-N-(6-mcthylpyridine-2· yl)bifenyM-sulfonamide 219 17 Ü ! ZT7S i* ^ · 391 "
H
3'-ChiooM'-fluor-2-met)iyl-N-(6-methy]- pyridinc-2-yl)bifcny)-4*sulfonamidc 220 NA 67 1 : N NA ! 364 hW^AH!
Nc^^yU H
'3'-Cyaan-2-methyl-N-{6-methylpyridine-2- yl)bifcnyl-4-suIfonamidc 221 18 67 q o N NA 406.9 2,.4,-Dichloor-2-methyl-N-(6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 222 ÏÖ 9Ö q q ~ NA 406.9 H3CY^Y'S,'N^N^CH3
H
Cl 3’,5'-Dichlooi-2-methyl-N-{6-methyl· pyridinc-2-yl)bifenyM-sulfonamidt 131
Vb if ' % Structuur Ww. "" ' 'HNMR MS 1 .. . inh (mfc) sehijnb. - ' (nM) 01 _____ : uM ___. _ 223 320 79 O O N NA 368.9 \*XyY^ 4'-{HydroxyniBthyl)-2-methyl-N-(6- mëthylpyridine-2-yI)bifenyW-sulfonamide 224 "Ï9 93 ' 0 0 N 1 | NA 356.9 3'-Fluor-2-methyl-N-(fi-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 225 ΝΑ 2B Γ0 N NA 374.9
F
3'.5'-Difluor-2-methyl-N-(6-mcthyl- pyridine-2-yl)bifenyI-4-sulfonïmidc 226 460 94 : " ~ ' ,W' ' “NA ! : 36fTÏ 3’-(Hydroxymethyl)-2-methyl-N-(6- methyl-pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 227 NA 40 q Q /^s, N · NA ! 353 H»Cy^sVV''Ch1 h . 2,3’-Dimethyl-N-(6-methylpyridine-2- yl)bifenyl-4-sulfonamide 228 28 74 - N NA ' 392.9 Η N CH3
F
i'.O'-Tnfluor-l-mcthyl-N-ió-mclhyl- pyridine-2-y!)bifenyl-4-sutronamidc 229 NA 9 1 ! ^ N NA 383 4'-Ethoxy-2-methyl-N-(6-methyl· pyTÏdine-2-y))bifenyM-suifonamide 132
Vb. Κι % Structuur Ww. 'H NMR MS .
schijnb. inh (fn/z) (nM) @ 0.1
__ uM
230 NA 23 0 0 N NA 356.8 H i 2'-Fluor-2-methyi-N-(6-methylpyridine-2- ylJbifenyW-sulfönamide 231 NA 63 ' “ Q Q ! N ΓνΑ 3B6.8
HjCCr^ 3’-Fluor-4'-methoxy-2-methyl-N-(6- methyl-pyridine-2-yl)bifenyM-sulfbnamide 232 660 76 " O O il^l N NA 363 ^γλ* ^^O^CHj 2'-Ethoxy-2-methyl-N-(6-mcthyl* pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 233 ÏÏÖ 76 q q jj^s, N . NA 3B1.1 ch3 s 4’-lsopropy]-2-mcthy]-N-(6-mclhyl- pyridine-2-yl)bifenyM-sulfonarmde 234 NA" 57 0 q 75 NA 416.9 A o o 2-Methyl-N-(6-methylpyridine-2-yl)-4'- i(methylsulfony))biferyl-4-sulfonamide 235 NA 87 Q q N NA 367 4’-Ethyl-2-methyl-N-(6-melhyl- pyridinc-2-yl)bifenyl-4-sulfonainidc 236 ÏÏÖ Ü o o if^l N NA 3B1.1 CH3 WM, 3'-isopropyl-2-methyl-N-(6-niethy1pyridin-2- yl)biphenyt-4-sutfonamide
i j_o___J__I_I
133
Vh. ΙκΓ % | · Structuur . Ww. ’H NMR MS
scfaijnb. i*'*' .
(nM) @ .
0.1 __ uM ' ' ' - 237 NA 58 0 q N N* . 406·9
J^CI
ci 2',3’-Diehloor-2-nicthyl-N-(6-niethyl· pyridine-2-yI)bifenyl-4-suHbn»inide 238 27 82 ! qwO ^ ^ N ^ 9 .
F
2't3,-Difluor-2-methyl-N-(6-mcthyl- pyridine-2'yl)bifenyl-4-suIfonamidc 239 NA ~65 rF^*j N ^ 411-1 CH3 . ' ! 5,-lsopropyl-2'-methoxy-2-metbyl-N-{6- mcthylpyridinc-2-yl)bifenyI-4-sulfonamidc 240 NA _ ”Ü “ : o O ~ N NA 367 «,γ^υ n „ 2^l,5'-Trimcthy]-N-(6-methylpyridinc-2- yI)bifenyl-4-sulfonamide _ " — 357 |^CJ^^S'N^N^CH3:, 2^',6'-Trimcthyl-N-(6-methylpyridine-2- y!)bifenyl-4-sulfonamide _ “2 “ ~ „c vXX 5 ' ' 3” 4'-Fluor-2^'-dimethyl-N-(6-mcthyl- pyridinc-2-yl)bifeny)-4-su\fonamidc 243 NA 70 ’ q(/0 (j^S N ^ 383
H
^ccr^ 4'-MMhoxy-2,3'-dimethyl-N-<6-m6thyl-I pyrid inc-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 134
Vb. |Κ, I '* I : Structuur |Ww. ' ’HNMR MS
ichijnb. (w®) (nM) @ .
' 0.1 ' ' · ’ 244" NA 86 0 Q N NA 374.9
"’VY^AX
F^^A^sJ h 3\4'-Difluor-2-methyl-N-(6-methyl-pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonair>ide 245 NA · 62 · ’ ~^~0 /¾¾. : N NA" ! 397 *Vvv-AAh,
OCX
4-(2,3-Dihydro-1.4-benzodioxine-6-yl)-3- methyl-N-{6-methylpyridine-2-yI)- benzeensulfonamide 24E NA 65 " O O ifX N 1 “nT : 395 4'-Butyl-2-methy)-N-{6-methy)pyridine-2- yl)bifcnyl-4-sulfonamidc -247r "na : Q Q "n NA 3β0.9 4-(2,3-Dihydro-]-bcnzofuran-5-yl)-3-methyl*N- (6-methylpyridine-2-yl)benzeensulfonamide 246 pNA 57 ÖXrP^i ”" NA ! 395 "YY^Ah, 4'-lsobutyl-2-methyl-N-(6-methyl- pyridine-2-yl)bifenyl-4-sulfonamide 249 SM~~Ü q q Ö (400 MHz, CDjOD) 5: 6.01 (m. 2 359.1 W I I H). 7.64 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), ΓΤ^ν^'Ν^Ν^ΟΗ. 7.51 (m, 1 H). 7.44 (m, 1 H). 7.37 II J H (m, 2 H). 7.00 (d, >6.59 Hz, 1 H), 6.61 (d. >7.33 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 1 J H) 4'-Ch)oorbifcnyl-4-sulfonzuur(6- methylpyridme-2-yl)amide 135
Vb. L * I Structuur Ww. ’HNMR MS
ώ.» “ μ ü 1 .
___uM__;____’ 250 NA 17 o q O ' (400 MHz, CDCIi) S: 7.97 (s, 2 H), 315.1 ' V Jj A 7-B0 W. ·*®·3 ^ 2 H). 7.62 (d, 'N^N^CHa ->=6.3 Hl, 2 H), 7.53 (dfl, J=a.6, 7.6 .
II I H Hz, 1 H). 7.03 (d, *M8.B Hz. 1 H).
6.63 (d, J=7.3 Hz, 1«), 2.30 (s, 3 HN. I H) N-(6-Methylpyridinc-2-yl>4-{! H- pyrazool-4-yl)benzeensulfonamide - 251 Ü B3Ü "Z~Z Ö“ (400 MHz, CDCIj) S: 2.54 (s, 3 H), 410.1 I I 3.18 (m. 4 H), 3.82 (m, 4 H), 6.92 /V^N^N^CH. (m, 3 H), 7.46 (d, J B Bi8 Hz, 2 H), II J H 7.61 (m, 3 Η), 7.B4 (m, 1 H). 7.94 (d,J=B.6Hz,2H) O ;· 4,-Moriblme-4-yl-bifenyl-4-5ii|fon- _zuur(6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc ;·__ 252 ~NA 44~ . Q 0 (400 MHz. CDClj) B: 2.34 (s, 3 H). 341.1 'V' i 1 .6.5B <d· J * 7.3 Hz, 1 H). 6.78 (m, rT^T^'N^N^CHa 2 H)i 7.00 (d, J *> 8.3 Hz, 1 H), 7.35 II J H · (m. 2H), 7.45 (m. 1H). 7.49 (m.
2H), 7.85 (m, 2H) hoA^ . . 4'-Hydroxybifenyl-4-sul.fonziiur* (6-methylpyridint-2-yl)amidc ' 253 33.4 79.3 0 0 ~~Ö (4DD MHz. CDClj) i 1.42 (t, J = 7.0 357.1 I II Hz, 3 H), 6.61 (d. J = 7.3 Hz, 1 H), rr^V'S'N'^iN^CHa 6.76 (dd. J = 8.3, 2.5.Hz, 1 H). 6.79
Ij I H (d, J = 2.5 Hz. 1 H). 7.07 (d, J = B.3 Hz, 1 H), 7.19 (d. J = B.6 Hz, 1 j| I : H). 7.36 (d. J« B.3 Hz, 2 H). 7.54
(dd, J » 8.6,7.3 Hz, 1 HJ. 7.96 (d, J
.... .... — 6 3 Hjl 2 H) 4’-Fluor-2’-methylbifcnyM-su)fon· ’ zuur(6-metbylpyridjnc*2-yl)ainide 254 22.4 85.4 0 Ó 0 (400 MHz. CDCIa) δ: 6.B9 (d,J» 3ÜÏ -V; A A 1.8 HZ, 1 H), 7.38 (d, J * 9.1 Hz. 1 Γ Ί H N CHj H>. 7.50-7.59 (m. 4 H). 7.63-7.68 . (m, 1 H), 7.72 (d, Je 8.8 Hz, 1 H),
II Ί 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J
. = 8.3 Hz, 2 Η). B.34 (s, 1 H) 4’-Ethpxy-2'-mcthylbifeijyl-4-sulion- , ·- ____zuur(6-mcthylpyridint-2-yl)amide ,__·____ 255 NA 64.6 O O 0 <400 MH2· CDClj) 5: 1.42 (t, J » . 369.1 'V/ I H 7.0 Hz. 3 H). 4.05 (q, 3 H), 6.61 (d, Λτ'Ν'^Ν'χΗ, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J « 8.3, II I H 2.5 Hz. 1 H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz. 1 H), 7.07 (d. J = 8.3 Hz, 1 H), 7.19 || I (d. J = B.6 Hz, 1 H), 7.36 (d. J =
HaCO'^^CH, 8.3 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J - 8.6,7.3 4'-Methoxy-2'-mcthylbifenyl-4-sulfon- . ^ 1 N), 7.96 (d, J * 8.3 Hz, 2 H) 2uur(6-nr>ethylpyridine-2«yl)amide 256 34.9 89.3 n 0 O (400 MHz, CDClj) i: B.38 (d, J = 356.1 ν'V Η I 2.5 Hz. 1 H), 8.00 (d. J= 8.1 Hz, 2 H), 7.77 (dd. J « 6.6. 2.5 Hz. 1 H).
|| J H 7.60 (d. J= B.1 Hz, 2 H) 7.46-7.54 (m, 1 H). 7.00 (d, J e B.6 Hz. 2 H).
II I 6.83 (d, J c B.6 Hz, 2 HJ.6.60 (d, J
H^CO'^'K = 7.3 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H). 2.42 4-(6-Mcihoxypyridinc-3-v!>N-i6-mcthyl- (s· 3 _pyridinc-2-yl)bcnzecnsulfonamide___._ ,
257 NA 74.7 O O Ö (400 MHz, CDClj) 6: B.B3 (s, 2 H), NA
V' II I B.14 (d, J=B.3 Hz. 2 H). 7.69 - 7.77 fV N NACHj (m. 3 H), 7.29 - 7.33 (m. 1 H). 6.78 H (d. J=7.1 Hz, 1 H). 2.45 (m. 3 H)
N^gJ
N-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-4^>yridin-4-yi- j j benzenesulfonamida i j ; ll Ί - _i_I_I_i 136
Vb. Γ£ ΠΠ ' ~ Structuur I Ww. I . ‘hnmr “Ί MS
• scbijnb. tnh · (mir) (nM) @ 0.1 __uM_ ______________ 25B NA 100 O (400 MHz, DMSO-dg) {: 7.BB <d, NA ; H-rn V J i ./=6.3 Hz, 2 H) 7.70 <d, >6.3 Hz, 2 ^ N^N^CH, H) 7.66 (d, >6.1 Hz, 1 H) 7.45 - KI H 7.56 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 3.64 (s. ' 3 H) 2.33 (S, 3 H) . !"*· 4'-Cyaan-2-:nethoxybifcnyl-4-sulfonzuur-(6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc 250 ~NA 30 P (400 MHz. CDCIj) {8.78 (d, 326.1 \''i II I X.BDHz. 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.80 r^%r'5'N'A'N^Cu (m, 2 H). 7.81 (d, >7.83 Hz, 1H).
I! H 3 . 7.58 (d. >8.84 Hz, 1 H). 7.42 (m.
1 H), 6.85 (d, >7.58 Hz, 1 H). 2.59 II i . (oh) N-(6-Methylpyridine-2-yl)-4-pyridine- 2-yl-benzeensulfonamide '260 NA Ï4Ü — 1 P (400 MHz. DMSO-ds) 6: 8.37 (s. 1 553 wil' H), fi.45 (s. 1 H), 8.15 (t. J = 8.7 rr^l^^'N'^N'^CH, Hz. 4 Η). 7.B5 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) II I Η 72B (s, 1 Η). 6.B8 (s, 1 H). 4.09 (ï, H3C-N/STS^ 3 H). 2.52 (s, 3 H) \=N , i 4-(]-McIhyl-1 H-imidazool-4-y])-N-{6-mcÏhyl-pyridinc-2-yl)benzeensulfonainide 261 nT" Üi-' TT /V | P (400 MHz. CDCIj) 8: 6.97 (s, 1 Η). 327Λ \y J I 8.16 - 822 (m, 2 H). 6.11 - 6.16 ( 'N^N^CH, (m. 2 H), 6.04 (d, >2.3 Hz. 1 H), II J H · 7.83 (d, >8.6 Hz, 1 H), 7.66 - 7.81 (m, 1 H), 7.66 (d, >B.6 Hz, 1 H), I 6.89 (d, > 7.6 Hz. 1 H), 262 (s, 3 · H) 6*Pyrimidine-2-yl-pyridinc-3-sulfon- ___ zuur(6-mcthylpyndine-2-yl)ainidc ______ 262 NA 45.7 Q Q Q (400 MHz, CDCIj) 6: 2.34 (s. 3 H), 36S.1 wW j I - 6.58 (d, J = 7.3 Hz. 1 H), 6.78 (m, ^V'i>'N^N^CH3 2 H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.35 II I H (m. 2H), 7.45 (m. 1H). 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 2H) HïNvJl^
O
4'-(6-Methylpyridine-2-ylsulfamoyl)- _ '__bifenvl-4-carbonzuuramide ____________________ 263 NA . 11.8 0 0 R (400 MHz, CDCIj) i: 2.30 (s, 3 H), 383.1 'V' II J 3.04 (m. 2 H). 4.05 (W= 5.6 Hz, 1 ir^i^'ir'N'^CHj H), 6.79 (m. 1 H). 7.08 (d, J = 7.6 · II J H Hz, 1 H), 7.40 (d. J=8.1 Hz, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, Η,Ν..^ XJ 2H),7.64(m.3H)
O
4'-(2-Ajninocthbxy)bifcnyl-4-sulfon- zuur(6-methylpyridine-2*yl)amidt 264 NA 39.7 0 Q $ (400 MHz, CDCIj) 6: 8.21 (s, 1 H), 316.1
'V' II I 7.90 (d, J = 6.3 HZ. 1H), 7.62 (d, J
iT'V^'N^N^CH, = 6.3 Hz. 1 H). 7.56 (s. 1 H). 7.54
Jl J H (m. 1 H), 7.04 (τη. 1 H), 6.56 (m, 1 H). 2.30 (s, 3 H) N (
Vo N-(6-Mcthy]pyridinc-2-yl)-4-oxazool-5- yl-bcnzeensulfonamidc 265 NA VM Q O T (400 MHz, DMSOdj) 6: 10.10 (Pr 421.1693
Jsi A A„ . s.J = 3.8 Hz. 1 H). 7.90-6.07 (m, 6 ¥ N CHi H). 7.71-7.86 (m. 3 H), 7.41 (d, J = A 7.8 Hz. 1 H), 7.19 (d, J“ 7.6 Hz. 1 | Λ J. H), 4.17 (t, J = 6.E Hz. 2 H). 3.24 NC^·^ HjC' 'CHj (m. 2 H). 2.82 (s. 6 H), 2.33 (s. 3 4'-Cyano-biphenyM-sulfonic acid (2- H) dimethyiamino-ethy!H6-methyl-pyrldin-2-yl)- amide * I · 137
Vb. Ki . % Structuur Ww. 'H NMR MS
schijnb. inh (m/ï) (nM) @ i ... 0.1 _ uM _____ _
Üs NA 9.6 Q Q /¾¾. U (400 MHz, DMSO-de) δ: 7.91-B.01 394.121B
Jj I '· (m, 6 H). 7.79 (d, J = B.3 Hz, 2 H),
N^N^CHj 7.73 (t. J = 7.8 Hz, 1 H), 7J27 (d, J
Π I Γ = 7.B Hz, 1 H), 7.11 (d, J «= 7.6 Hz, N 1 H). 3.83(1, J=6J Hz. 2 H), 3.47 IJ'. JL . (1. >6.3 Hz. 2 H), 2.31 (s,3H); NC'^^ 4'-Cyaanbifenyl-4-sulfonzuurO-hydroxy- ethyl)-(6-methylpyndinc-2-yl)ainidc 267 22.6 81.8 Q Q V (400 MHz, DMSO-d6) 6: 2.16 (s. 3 35ÏIÖ V J! h)· 6 51 <s· 1 H)· 7·01 (*. 1 Hl· 7.54 (s, 1 Η), 7.B3 (d, J ° B.3 Hz, 2 Jl J Η H). 8.03-6.10 (m. 1 H), 8.12 (s. 2 . . [i^f N H). 8.94 (s, 1 H) ‘ 6-(4-Cyaantenyl)pyridine-3-sulfonzuur- . ·_(6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc _· ___ 268 40 7Ö“ . D Q V (400 MHz, CDCIj) i: 9.18 (1H, s); 342.
'c' 11 B.2B (1H..d); 8.01 (1H. dd), 7.77 rf^r' 'N ' N^CH, (1H, d): 7.56 (1H. 1); 7.18 (1H. d); .
J| J · H ' 7.16 (iH, d); 7.10 (1H, d); 7.04 (1H,.d); 6.58 (1H, d); 2.47 (1H, s); J| J N-H not observed 6-(4-Fluoifeiiyl)pyndine-3TSulfonzuur- . (6-mcthylpyridinc-2-yl)aniidc_·__- 269 NA 2.4 n n · W (400 MHz. CDCIj) i: B.65 (d, 333.1 'c' I 1 >2.3 Hz. 1 H)7.B8 (dd, >9.1. 2.5 ’ C YV5'NANACHv Hz. 1H) 7.26-7.46 (m. 1 H) 7.00 II I H (d. >8.6 Hz, 1 H) 6.40 - 6.61 (m, 2 Ν"Λ'Ν^ Η) 3.5B (d. >5.1 Hz 3 H) 2.93 - I 3.14 (m, 3 H) 2.29 (s. 3 H) 1.47 - ' 1.B1(m, 6H) |N-(6“mcthylpyndinc-2-y1)“6-pipcridinc·)-_ ylpyridine-3-sulfonamidc___‘ 270 10.7 S4.B n h X ! . (400 MHz, CDCIj) 6: 2.46 (s. 3 Η) 3B0.1 V' \ II 4.10 (s, 3 H) 6.60 (d. ./=7.33 Hz, 1 .
H)7.04 (d,>8.B4 Hz, 1 H)7.10 (s, u __ II I H . 1 H) 7.19 (dd, >7.96. 1.14 Hz. 1 H) 7.44 . 7.50 (m, 1 H) 7.54 (d, || >7.5B Hz. 1 H) 7.62 - 7.67 (m. 2 Η) B.05 (d, >8.34 Hz, 2 H) 4’-Cyaan-3'-methoxybifenyM-sülfonzuur· __'·__(6-methvlpvridine-2-vUamidc _ ' 271 20 87.7 n n X (400 MHz. CDCIj), 6: B.97 (s. 1H), 393.0
'e' Jl B.19 (d. J - B.3 Hz. 2 Η), B.13 (d, J
CH·» = 8.3 Hz, 1 H), 8.06 (dd. J « 8.4,
Jl I H 3 2.15 Hz. 1 H) 7.93 (d, J * B.6 Hz. 1 . Η) 7.B9 (m, 1 H) 7.68 (d, J = B.B j| I Hz, 1 H)6.99 (d, >7.58 Hz, 1 H) 2.62 (ï, 3 H) N-(6-MEthylpyridinEr2-ylH-(5-uifluor- mtthylpyridine-2-yl)bcnzccnsulfonamidc 272 12 ÏOÖ /¾¾. X (400 MHz, CDCIj) 8: 7.98 (s, 1 H) 4161 ν''/ Jl I 7.97 - 8.02 (m, 1 H)7.95 (d, >8.3 CF, irV 'UAN^CH, Hz, 2 H) 7.95 (d. >8.3 Hz. 2 H) T Jl J H 7.80 (dd, >8.0. 1.4 Hz, 1 H) 7.56- 766 tm· 1 H) 7 44 * 7-52 <m· 1 H> | J 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.32 (d, >8.3
Hz. 2 H) 6.96 (d. >8.8 Hz, 1 H) 4'-Cyajn-2'-LnfluormcthylbifcnyM-sulfon- 6.52 (d, >7.3 Hz, 1 H) 2.37 - 2.49 __zuur(6-mEthylpyridine-2-yl)atnidt___(m, 3 H)_ 273 5.3 95.5 V O * (400 MHz, CDCIj) 8:7.95 (d, >7.1 364.1 (YVAh, Hl. 2 Η). 7.B2 * 7.91 (m, 4 H). 7.72 H (d, >8.1 Hz. 1 H). 7.31 (I. >8.0 XJ Hz. 1 H). 6.21 (d.' >8.1 Hz. 1 H).
, 4’-Cyano-3'-methyt-biphenyl-4-sultonlcadd 5.92 (d, >7.6 Hz. 1 H). 2.56 (s, 3 (6-melhyFpvridin-2-vlVamide _ H) * ♦ , 138.
Vb Ki % Structuur Ww. · 'HNMR MS
schijnb. ‘lh (">*) <*> 0@1 274 3.5 94.4 QQ X (400 MHz, CDCIj) 5: B.11 (d, J=B.3 3B4.0
Vil Hz, 2 H) 7.86 (t. J=8.1 Hz, 1 H) N N^CHa 7.77 (d, J=8.3 Hz. 1 H) 7.71 (s, 1 -. |l H ' H) 7.70 (d, 1H) 7.56 (d, .1=8.6 Hz, , 2 H) 6.92 (d,.J=7.8 Hz. 1 H) 2.58 Jl J (s.3H) ' 3'-Chloor-4’-cyaanbifenyl-4-sulfonzuur- ______ 76-methvipYridine-2-yi)amide __ 275 NA 65.7 q q X (400 MHz, CDCIj) i: 10.19 (bs, 1 351.0910 V 1 A H) 8.94.8.96 (m. 1 H) 8.11 · 8.15 fTS^'N^N^CH, (m. 2 H) 8.02 - 8.09 (m, 3 H) 7.85-
Jl I H . 7.88 <m, 1 H) 7.50 (dd, J=8.6. 7.3
Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H) II I 6.57 (d. J= 7.3 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 NCT^ H) 4-(5-Cyaanpyridinc-2-yl)-N-(6-methy]- ___pyridine-2-yl)bcnzcensulfonamidc_____ 275 NA 50.1 H c0 Q Q Y (400 MHz CDCIj) δ: B.08 (d, 3B0.1 1 V 1 1 -7=8.1 Hz. 1 H), 7.74 (d. -/=8.6 Hz, ^V^ 'N^N^CH, 2 H), 7.60 - 7.68 (m. 2 H). 7.43 - II I H 7.51 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=B.1. 1.5
Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H). 6.98 (d.
|| I J=8.8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=7.3 Hz.
1 H). 3.91(8, 3 H), 2.43 (s. 2 H) 4'-Cyaan-3-methoxybifenyl-4-sulfonzuur- __(6-methylpyridinc-2-yl)amidc,_ _ 277 100 H3C Q O ~ (400 MHz, DMSO-d,) 6: 8.05 (1H. 364 I V 1 Λ d); 7.96 (2H. d); 7.93 (2H. d); 7.89- 'N^N^CHj 7.68 (2H, m). 7.62 (1H, 1); 7.01
Jl I Η . (1H, bs); 6.61 (1H. bs); 2.69 (3H, s); 2.31 (3H, s), N-H proton not observed NC-^^ 4'-Cyaan-3-mcthylbifcTiy]-4-sulfon- __: iuur(6-rnethylpyndinc-2-yl)amidc _ 278 NA 42.B CHa 2: (400 MHz, CDCIj) 6: 8.22 (s. 2H). 369.1259 7.68-7.66 (m, 2H), 7.50-7.48 <m, O O Ν'' ]1 2H). 7.28-7.26 (2H, m). 6.90-6.88 'sl J (1H. m), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s. 3H).
Ij N | 2.40 (s. 3H), 2.36 (s, 3H) OCH3
HlC^^ ' 4‘-Methylbifenyl-4-sulfonzuur(3- methoxy-6-meihylpyridine-2-yl)amide 279 4Ü ÏÖÖ H3C O O Z (400 MHz, DMSO-d,) 6; 8.01 (1H, 357 I V 1 1 d); 7.77 (1H, d); 7.74 (1H. d); 7.65-
liV^N N^CHj 7.56 (3H, m), 7.31 (1H. I); 6.9B
Jl I Η (1H, bs); 6.62 (1H, bs); 2.67 (3H.
s); 2.30 (3H, s), N-H proton not
Jl J observed 4'-Fluor-3-methylbifenyt-4-sulfon- zuur(6-methylpyridine-2-yl)amids 2BÖ 15 91 Q 0 Z (400 MHz, DMSO-d,) 6: 7.80 (1H, 357 V Jl JL s): 7.73 (1H, d); 7.65 (1H, t); 7.42 (Ύ N N^CH, CH, d), 7.40 (1H, d); 7.34 (1H. d);
Jl \ H 7.28 (1H, t); 7.09 (1H, bs); 6.68 (1H, bs); 2.32 (3H, s): 2.27 (3H, s).
]l J iu N-H proton not observed
Cn3 4'-Fluor-2-mcthylbifenyl-4-sulfon- zuur(6-methylpyridine-2-yl)amidc » 139
Vb κ, * Structuur Ww 'H NMR MS
schijnb. ^ (m<t) (nM) @ - ____uM__;__;__ 261 10 92.9 0 0 Z (400 MHz, DMSO-dj) i: 7.93 (2H. 364 I JL d); 7.B2 (1H, s); 7.75 (1H. d); 7.65 'N^N^CHs <1H, t). 7.59 (2H. d); 7.38 (1H, d); ' ! II J H 7.10 (1H. bs); 6.67 (1K bs); 2.33 (j(3H, *); 2.28 (3H, s). N-H proton || J iu notobserved
S
4’-Cyaan-2-methylbifenyl-4-sulfon- __Zuur(6-methylpyridinc-2-y[)aiTiidc____ 282 <1 . 100 _ D /¾¾. AA (400 MHz, DMSO-d,) ï: 7.85 <d. . 365.1 II I >7.1 Hz, 2 H) 7.62 · 7.91 (m, 4 H) iT^r' N N NH, 7.72 (d, >8.1 Hz, 1 H) 7.31 (t, u _ Μ I H >8.0 Hz. 1 H) 6.21 (d. >8.1 Hz, 1 H) 5.92 (d. >7.6 Hz. 1 H) 2.56 (*.
JIJ
y 4'-Cyaan-3'-mcthylbifcnyl-4-sulfon- zuur(6-anunopyridinc-2-yl)amidc_ _. __ “283 57 100 F n O AB (400 MHz. CDCIj) 6: 8.13 (t, >7.7 368.1 ..
I \'-T ' Η I Hz. 1 H) 7.77 (d. 2 H) 7.70 - 7.74 'N^N^CH, <m. 1 H) 7.66 (d. >8.1 Hz, 2 H) II J H 7.48 (d. >8.6 Hz, 1 H) 7.35 (d, >11.1 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.78 J| J (d. >7.3 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 4'-Cyaan-3-fluorbifenyl-4-sulfon- __zuur(6-mcthylpyndinc-2-yl)amidc__- 264 3.4 100 D Q /5¾¾. AC (400 MHz, CDCIj) 6: 7.88 (dd. 368.1 c V' 1' 1 J=B.1, 1.5 Hz, 1H) 7.73 -7.B4 (m.
Υν^'Ν^Ν^ΟΗ, 4 H) 7.64 (d, >7.3 Hz, 2 H) 7.57(1.
J J H >7.7 Hz. 1 H) 7.40 (d, >8.8 Hz. 1 H) 6.84 (d, >7.6 Hz, 1 H) 2.57 (s, JIJ . 2.H) NC 4>_Cyaan-2-fluorbifenyl-4-sulfon- : · zuur(6-methylpyridine-2-yl)amide_________ 265 2.9 100 Q D. AD. (400 MHz, CDCIj) 6:8.37 (d, >1.5 .416.1 'c' Jü 1 Hz, 1 H)8.23 (dd, >8.1, 1.8 Hz, 1 F3CN^st-'S'N^s-N'!i^CH H) 7.83 (dd, >8.8, 7.6 Hz. 1 H) IJ J H 7.73 (d, >8.1 Hz, 2 H) 7.43 - 7.50 . (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 6.86 II J <d, >7.3 Hz, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 4'-Cyaan-2-trifluormethylbifcnyl-4- sulfonzuur(6-mcthylpyridine-2-yl)amidc__
286 NA 100 . HO O O AE (400 MHz, DMSO-de) S: 7.95 (d, NA
T y/ II I >8.8 Hz, 2 H), 7.80 - 7.90 (m, 3 (<V;S'N^N^CH, -H), 7.52 - 7.72 (m, 1 H), 7.30 (dd, HJ H >8.2. 1.4 Hz. 1 H), 7.22 (d, >1.8
Hz. 1 H), 6.72 (s. 1 H), 2.37 (m, 3 JU H) 4'-Cyaan-3-hydroxybifenyl-4-sulfonzuur- (6-mcthylpyridinc-2-yl)ainidc _______ 287 "na 67Ü n n AF (400 MHz, MeOD) 6 ppm 7.38 3626 'e' II 1 J 7-44 (m. 1 H) 7.57 (d, >9.35 Hz. 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.78 (d, || J H >8.08 Hz, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 3 H) 8.13 - 8.24 (m, 4 H) 8.73 (d, II I >4.29 Hz, 1H) 4-Pyridine-2-yl-N-chinolinc-2-yl- bcnzcensulfonamide __ 286 NA 91 “ AF (400 MHz, CDCIj) ê: 6.89 (d, 367.1 \'JT || I I >9.35 Hz. 1 H) 7.36 - 7.46 (m. 2 H) 7.61 · 7.67 (m. 2 H) 7.88 (t.
J! J H >8.08 Hz. 2 H) 8.01 - B.07 (m, 1 H) 6.11 - 8.17 (m. 4 Η) B.95 (s, 1
JU
NC
, 4^5-C.yaanp>'ridinc-2-yl)-N-chinoline-_2-vl-bcnfccfcnsuifonamide i * 140
Vb. K, |' % Structuur Ww. ' ’HNMR MS I
schijnb. inh {nï/t) (nM) @ 0.1 ______ UM ' ___ ______ · 2B9 NA 73:9 0 Q AF : (400 MHz, CDCIj) i: 6.94 · 7.00 387.1 «I I J . (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.64 - (i^T 7.72 (m. 4 H) 7.79 (d, >8.08 Hz, 1 II I Η H) 7.95 (d. >9.35 Hz, 1 H) 8.00 ·.
(dd, >8.06,227 Hz, 1 H) 8.16 (d, II I >8.59 Hz, 2 H) 8.92 (d, >1.77
Ntr'l'T Hz, 1 H) 4-i6-Cyaanpyridine-3-yl>N-chmoline- ____2-yl-bcnzcensulfonamide_____ Ü5 NA 100 0 0 AG (400 MHz, DMSO-ds) 6: 7.40 (t. 387.1 V' Jl J J >7.58 Hz. 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 rf''7^ H) 7.70 (t, >7.33 Hl, 1 H) 7(86 (d, I I H >7.83 Hz, 1 H) 7.99 (d. >8.59
Hz, 2 H) 8.24 (d, >8.34 Hz, 1 H) II I 8.28 - 8.33 (m. 3 H) 8.37 (d. >7.B3 NCV^fV , _ ... , „ Hz, 1 H) 9.16 (8,1 H) • . · 6-(4-CyaanfenyI)pyndme-3-sulfonzuur- _chinolinc-2-ylamidc_ ._ 291 NA- : tl AG- (400 MHz, DMSO-di) 6:7.31 - 7.42 380.1 'V' I IJ (m. 3 H) 7.56 · 7.62 (m. 2 H) 7.70 (l, >7.33 Hz. 1 -H) 7.85 (d, >7.83 Jl· J H Hz, 1H) 8.07-8.13 (m, 1 H) 8.14- 8.20 (m, 2 H) 8.30 (d, >9.35 Hz, 2 II J H) 9.10 (s, 1 H) 6-(4-Fluorfenyl)pyridine-3-su!fonzuur- chinqline-2-ylamide
292 NA : - AG (400 MHz, DMSÖ-de) 5: 2.30 (d7' NA
'c' Jl i j >1.26' Hz, 3 H) 7.26 (l, >9.09 Hz, 1 H) 7.40 (t, >7.45 Hz, 1 H) 7.59 J J H (d, >8.08 Hz, 2 H) 7.69 (!, >7.20
Hz. 1 H) 7.85 (d, >7.58 Hz, 1 H) I 7.97 (ddd, >8.21, 5.31, 2.40 Hz, 1 FH) 8.05 - 8.13 (m, 2 H) 8.29 (d, 6-<4-Fluor-3-methylfenyl)pyridmc-3- >9.35 Hz, 2 H) 9.08 (s, 1 H) sjjlfonzuur-chinoline-2-ylamide _ 293 NA AH (400 MHz, CDCIj), i: 9.19 (d, J = 377.1072 'c' ü 1 1.5, 1 H), 8,35 (dd, J = 10.8, 2.2
Hz, 1.H), 8.26 (d.J = 7.8 Hz, 1 H);
J J Η V 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (l. J = 7.8 Hz,
Jl J 1 H), 6.87 (d, J » 8.4, 1 H), 6.82 (d. J = 8.5, 1H). 1.81-1.78 (m, 1 . 6-{4-Cyaanfenyl)pyridmé-3-sulfcmzuirr" H), 0.93-0.89 (m, 2 H), 0.73-0.70 (m, 1 H) (6-cyclopropylpyridine-2-yI)amide 294 NA ΓΤ AH~ (400 MHz, CDCIj). 6: 9.19 (d, J = 420.0992 V J J 1.5, 1 H), 8.35 (dd, J = 10.8, 2.2 (T^^r Hz, 1 H). 8.26 (d, J = 7.8 Hz. 1 H),
Jl J Η V 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (d. J
= 8.6 Hz. 1 H). 7.56 (1, J = 7.B Hz,
Jl j 1 H), 6.87 (d. J = 8.4, 1 H), 6.82 <d. J = 8.5. 1 Η). 1.95-1.89 (m. 1 6-(4-Trifluomiethvlfcnvl)Dyridine-3- *4). 0.93-0.89 (Hl, 2 H). 0.73-0.70 sulfonzuur(6-cyclopropylpyridine-2-yl)- (m·1 H) _____ amide______ ______ 295 2.3 100 H c n Λ Ai (400 MHz, OMSO-dj), 5: 13.58 (br 344.0522 V 'c' J I s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz. 1 Η), 7.B2 (dd. J = 8.3, 1.3 jf~\ i H Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H). 7.16 (m, 1 NC—V H), 6.68 (br d. J * 7.3 Hz, 1 H), ^=7 2.63 (s. 3 H), 2.34 (s. 3 H) 5-CyaHn*3-methy!ben2o[b)thiofeen-2- sulfonruur(6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc 141
Yb κ, -¾ Structuur \Vw ^ 'H NMR Mo schijnt *2? ' (">») ..
(nM) ® .
'___uM _.___ _ 296 NA . 16.0 v oo (f^i O AJ ' (400 MHz, CDCb) & 7.98 (d, J = 394.0 °\ΛΛ//Λλ b·08 Π*. 1 H), 7·57 <s· 1H). 7·51 ï J Η Η T) (U), 2H). 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
„ , ...TT, , · 6.68 (d.J* 8,34 Hz, 1H), 3.52 (d.J
P^olidinc-2-carbo7izuur[6-(3-chloor-2- . 6.8 Hz. 1H),3.28 (m.4 H). 2.29 methylbenzeensuIfonylarnino)pyndine-2-yl]- 1H) 2.12 (dd J=10 99 5 68 ____ffff_.___Hz! 1 H) · · ._ 297 NA 3.4 Q _ /¾¾. AK (400 MHz, CDjCN) 8:8.35 (br s, 1 319.0 'V' I A H),8.42 (dd, j = 4.6,1.8 Hz, 2 H).
/^N N'^N'^CH, 7.53 (t, J- 8.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J
\ J H = 4.8 Hz. 2 Η). 6.B4 (d, J » 8.3 Hz.
/ 1 H). 6.78 (d, J * 7.5 Hz, 1 H), ,=< 3.90 (dd, J * 6.5, 4.6 Hz. 1 H), / h 3.60-3.57 (m, 1 H). 3.45-3.27 (m. 4 /*N_/ H), 2.28-2.20 (m. 1 H) 3-Pyrid inc-4-yl-pyiTolidine-1 -sulfonzuur(6-_ uicthvlpyridine-2-vl)amidc 29B NA 13.3 0~Ö AK (400 MHz, CDCIj) 5: 2.43 (3 H. s) 28B .
Y II 4.76 (4 H, s) 6.65 (1 H. -d. -J=7.3 _/^N' 'N^N^CH, Hz) 7.05(1 H,d. ./=8.6 Hz) 7.19-
Jp~\ I H 7.23 (2 H, m) 725 - 729 (2 H,m) 7.52 (1 H, dd. ,A=8.5, 7.4 Hz) ‘ l,3-Dihydro-isoindool-2-sulfonzuui(6-mcthylpyridinc-2-yl)amidc 299 NA 55.7 0 n AK (400 MHz. CDCIj) 5: 7.47 (dd, J = 3042
Mr . \r I |[ 8.6,7.3 Hz, 1 H). 7.42 (dd. J = 7.8, 'YS'V^N' 'N^N^CH, 1*3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 721 (d, [ Π I H J = B.1 Hz, 1 H). 6.81 (d. J = 8.6
Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7-Cyaan-3,4-dihydro-lH-isochinoline-2- 4.45 (s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2 ., , ... , H). 2.99 (t. J« 5.8 Hz, 2 H), 2.39 sulfonzuur(6-methylpynd!ne-2-yl)amide (s 3 H) 300 ïï 883 1 ^ AK (400 MHz. CDCb) 5:7.50 (dd, J = 829.2 'V' jL X 8.5, 7·4 ***· 1 H), 7.13-7.16 (m, 2 • 'N^N^CHa · H). 7.07-7.11 (m. 1 H), 7.01-7.05 L II J H (m. 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 3,4-Dihydro-lH-isochino]inc-2-sulfonzaur-
____(6-mcthylpyridinc-2-yI)am)de__._ Hz, 2 H), 2,41 (s. 3 H)__J
301 4.9 100 D Q AK (400 MHz, CDCIj) 5:7.53 (dd, J = . 350.1 'V' X U. .8.3, 7.6 Hz. 1 H), 7.07-7.13 (m, 2 H), 5.97 (td. J = 8.8, 2.3 Hz, 3 H).
JL J H 6.65 (d, J« 7.3 Hz, 1 H). 3.91 (dd.
J= 10.2,1.9 Hz, 2H).286(td, J = II J 12.2 23 Hz, 2 H), 2.51 - 2.59 (m.
1 H), 1.87 (s, 1 H) 2.44 (s. 3 H), 4-(4-FluorfcnyI)pipcndine-l-sulfonzuut- 1.84 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 1.72 (qd, J «12.7. 3.9 Hz, 2 H) (6-methylpyridine-2-y!)amide "302 NA Ï8Ü T~Z AK (400 MHz. CD,CN) 6:8.35 (br s, 1 297.0 II I H). 7.60 (t. J = 8.4 Hz. 1 H). 7.02 <8. J = B.1 **· 1 H). 8,77 (d. J B I J H 7.6 Hz. 1 H), 3.77 (dd. J = 10,4.
SH'^S 1.5 Hz, 1 H). 3.77 (dd. J = 10.4.
\_· 1.5 HZ, 1 H), 3.61 (d. J = 4.8 Hz,
Hocahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-2-sulfon- ioÏ'hz.^ hT 24^(5.^ zuur(6-mclhylpyridine-2-vl)amide 1.97 (m. 3 H). 1.86-1.71 (m. 3 H).
______’__141-1,33 (m. 1 H)__; 303 7.6 89.3 QO /5¾. AK (400 MHz, CDCb) 6 ppm 1.28 (W 31B·1 V I A ru = 7.58 Hz, 3 H), 2.70 (q, J = 7.58 f*!#>V^'N'i>'N^'N'i^'1' 3 Hz, 2 H). 2.94 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), I II J H 3.57 (t, J= 5.94 Hz, 2 H), 4.48 (s. 2 H), 6.63 (d, J- 7.33 Hz, 1 H), 6.96 3,4-Dihydro-1 H-isochinoline-2-sulfonzmir- - 7.00 (m. 1 H), 7.03 (dd, J = 5.18, „ .j. , ·j 3.66 Hz. 1 H). 7.07-7.11 (m, 1 H).
(6-ethylpyridine-2-yl>mide 7.12.7.15 (m, 2 H), 7.55 (dd, J ·= .
8.46.7.45 Hz, 1H) 142 .
Vb. Ι'κ, * Ί · Structuur |ww. I · ' ’H NMR I ·.
schijnb. inh (nM) @ 0.1 '___ UM____ ' — 304".--25 796” CH3 AK (400 MHz, CDCIi) 5: 2.23 (s, 3 Η) 316.2 1 :. 2.36 (i, 3 H) 2.92 (t. >5.81 Hz, 2 i 0 0 (|A H) 3.52 (1. >5.94 Hz. 2 H) 4.44 (s. \ 2 H) 6;34 (si 1 H) 6.73 (s, 1 H) r^lfN Μ N CH3 7.00-7.05 (m, 1 H) 7.07-7.11 (m...
LJIJ H 1 H)7.11 - 7.16 (m. 2 H) 3.4-Dihydro-1 H-isochinoline-2-sul fonzuur- ___(4,6-dimethylpyridinc-2-yl)amidc.__;______ “1Ö5 NA--?!!- on AK (400 MHz, CDCW 6: 10.36 (br s, 1 357.1379 U*»P || H). 7.52 (t J · B.0 HZ, 1H).
7.45-7.26 (m, 5H), 7.00 (d, J ·= 8.0 [ J H Hz. 1H), 6.57 (d. J = 8.0 Hz, 1H). .
Ph_7\/ 4.00-3.80 (m, 2 H), 3.30-3.15 (m, NC , ,, 2 H), 2.45 (s, 3 H). 290-2.05 (m, 4 • 4-Cvaan-4“fcnylpipcndine-1 -sulfonzuur- H) _____(6-methvlPvridine-2‘VOarmde _ _. _ - — "1Ö6--7A~~iöö- on ' AK (400 MHz, CDCW 5: 9.56 (br s, 1 332.1432 °vwP f| ] H). 7.53 (t, J « 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 724-7.12 (m, 3 Γ j Η H). 7.05 (d.J= 8.0 HZ, .1H). 6.67 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 3.97-3.87 (m, [IJ 2 H), 2.93-2.80 (m, 2 H). .
2.62-2.50 (m, 1 H). 2.47 (s, 3 H), 4-Fenylpiperidine-1 -sulfonzuur(6-methyl- 1.93-1.83 (m, 2 Η), 1.B3-1.67 (m, pyridme-2-yI)amide ; H)________________ ______ —557--NA | 29 5 1 T~T~~P^Z I AK " (400 MHz, CDCij) 5: 9.60 (br. s, 1 408.173?
RwP | 1 H). 7.47 (t, J ® 8.0 HZ, 1 H).
r^N^'N^N^CH, 7.30-7.10 (m, 10 H), 6.99 (d, J = _Γ 7 H 8.0 HZ), 6.63 (d. J « 8.0 Hz).
Ph-7\^ 3.40-3.32 (m, 4 H), 2.48-2.41 (m,
Ph 4 H), 2.38 (s, 3 H) 4,4-Difenylpiperidine-I-sulfonzuur<6- methylpyridine-2-yl)aroide ____’ —351--<1 95.7 ^ n n- rT^V^i AK <400MHz· CDCW S: 1·65 ’ 176 3937 H-'P II J l (m, 4 H) 2.42 - 292 (m, 1 H) 2.64 ^W'S'N (td, J = 11.56, 3.66 Hz, 2 H) 3.75 I I H (d, J- 11.67 Hz, 2 H) 6.68 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 7.11 (d.J = 8.34 Hz, || T 2 H) 7.13 · 7.21 (m. 2 H) 7.37 - nc-A^ 7.46 (m, 4 H) 7.67 (d, J = 9.60 Hz.
4-{4-Cyaanferiyl)piperidine-l-sulfonzuur- 1H) ____chinoline-2-yiamidc___ - ---- “335--79--90--n n ^ AK (400 MHz. CDCij) 5: 1.66 - 1.82 350.1
RwP || (m. 2 H) 1.83- 1.93 (m. 2 H) 2.45 /''W'S'NAN^rH, (s. 3 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 2.83 - I V N CH3 2.98 (m. 2 H) 3.88 - 3.97 (m. 2 H) 6.67 (d. >7.07 HZ, 1 H) 6.88 -T| T 723 (overlapping m, 5 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 4-(3-Fluorfenyl)pip«idine-1 -sulfonzuur-(6-methy)pyridine-2-yl)aimde —JI3 Ï55 ' _ n AK (400 MHz. CD,CN) 8: 8.91 (br s. 1 357.1 % <? f| I H), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.61 (t. J = 8·6· 1 H)· 7·39 <d· J = 8·1 r (V p n wn3 Hz, 2 H), 7.01 (d. J * 8.6 Hz, 1 H), AA/ 6.80 (d, J = 7.3 HZ. 1 H). 3.87 (dd, || T J = 10.1, 2.1 Hz, 2 Η). 2.B8 (td. J - 12.3. 2.3 Hz, 2 H). 2.42 (s. 3 H), 4<4-Cyaanfrayl)piperidinc-l-sulfonzuur- , B6 (bd j = 12.9 Hz, 2 H). 1.69 (6-methylpyridine-2-yl)amide _____ (qd, J = 12.6,4 Hz, 2 H)___ —--26 100 1 CHi AK. (400 MHz, DMSOd,) 5: 7.55 (d, J 371.1 1 = 8.4 Hz. 2 H). 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 0 O (ι*ϊ 2 H). 6.70 (bs. 1 H), 6.32 (bs. 1 H).
Λ 's' JL 3 51 «*. J B 7.6 Hz, 2 H). 2.64- f'N N N CH3 2.42 (m. 3 H), 2.11 (s. 3 H), 2.03 _ I J H (s. 3 H). 1.61 (d. J * 11.4 Hz. 1 H), 1.49-1.34 (m, 2 H) 4-(4-Cyaanfenyl)pipcridinc-1 -sulfonzuur-(4,6-d imethylpyrid ine-2-vl> amidr _I ' '_______—----- * 4 143
Vb. |Κι * Structuur · ' Ww. I Ή NMR MS
schijnt). (mfr) (nM) @ 0.1 .
_ uM · _ 5 312 NA 6.8 DQ AK (400 MHz, COCU 6: 2.42 (S, 3 H) 359.1
^ 'V' II \ J 3.34 (dd. >6.06, 4.04 Hz, 2 HJ
3 60 (dt, >5.05,2.53 Hz, 2 H) 3.72 Nss( J H ’ (dd, >5.94,2.40 Hz, 2 H) 421 (d.
' Η·-^ >7.07 Hz. 2 H) 6.93 (d. >B.84 N<V Hz. 1 Η) 7.32 · 7.41 (m, 2 H) 7.57 - L. 7.65 (m. 2 Η) 7.B7 (d. J=9.60 Hz. 1 · '"'S H) 3-Methyl-4 J.7.8-tctrahydiO-l^,3a.6-tetiz- ___aza-azulecn-5-tulfonzuurchinolinc-2-ylamidc i _ • 313 NA 27.2 Q _ /¾¾. AK (400 MHz, DMSO-d,) i: 7.67 (m. ,338.0974 'V' JI J 1 H), 7.04-7.17 (m. 3 Η), 6.B4 (dd, r (I ΛΝ · J=.B.1.4.3 Hz, 2 H). 6.70 (br s. 1 ^sA. „A/ H H), 4.BS (m. 1 H), 4.15 (br s, 2 H), *·υ , . ° ... . .. 3.62 (br 5, 2 H), 2.33 (s. 3 H) 3- (4-Fluorfenoxy)azetidme-l-sulfonzuur- " _ /6-mcthylpyridine-2-vDamidc 314 52 71.B n n AK <400 MHz, CDCb) 8: 7.61 (dd, J * 346.1376 \'>i i 1 8.6. 7·6 Hz, Ί H), 726 (m, 2 H).
. N^N^CHs 7.09 (d. J« 8.6 Hz. 1 H), 6.94 (t. J
I II 1 J η 3 = 7.3 Hz, 1 H), 6.BB (d. J = 7.8 Hz.
2 H), 6.71 (d, J “ 7.3 Hz, 1 H), 4.45 4- Fenoxypipcridine-]-sulfonzutir(6- (m. 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 Η). 2.4B (a, 3 H). 2.00 <m. 2 H). methylpyridinc-2-yl)amidc i.90 |m,2Hl 315 .25 66.1 Q ' AK (40° MHz, DMSO-de) 8: 2.73 · 345.1 „ - _ Π J J 2.81 (m. 2 H) 3.01 (ddd, >5.37, 15 2.59, 2.40 HZ. 2 H) 3.46 (s, 2 H) M-K 1 H 3.52 (8, 2 H) 7.30 - 7.42 (m. 2 H) i \__/. 7.57 - 7.67 (m. 2 Η) 7.B0 (d, >8.08 .
Hz, 1 H) 820 (d, >9.60 Hz, 1H) 4 J.7;8-T etrahydro-isoxazolo[3,4-d]azepine-6- b.60(s, 1 H) _ stilfonzuurchinoline-2-ylamidc_! _’_·_'______ —316 6T~ 67.4 - AK” HA 3695 pn'W^' ' ; \iS-N ] 20 3,,4,,J1,6'-Tetrahydro-2lH-!2.4r1biDyridinyl-l! _ iulfonzuurchinoline-2-ylatnide __ ! - 3Ï7 <ï 100 n n ^¾¾. AL (400 MHz, CDjOD) 8: 1.67 (qd. 3562 1 II I >12.59, 3.92 Hz, 2 H) 1.78-1.85 ; Ι^Ν'^Ν^Ν^ΝΗί <m· 2 H> 2 65 * 2-74 (m. >12.16. ; I I H 2 12.16,3.60.3.41 Hz. 1 H) 2.91 (td. ! >12.44,2.40 Hz. 2 H) 3.85 - 3.93 | l|l (m, 2 H) 6.13 (d,- >8.08 Hz. 1 H) i 6.39 (dd, >8.08, 0.51 Hz, 1 H) ' 4-(4-Cyaanfenyl)piperidine-l-sulfonzuur- 7.35-7.40 (m, 3 H) 7.60-7.66 (m, |
_ (6-aminopyridinc-2-yl)amide 2 Η) I
25
Verscheidene uitvoeringsvormen volgens de onderhavige uitvinding zijn hierboven beschreven, maar een deskundige kan verdere geringe wijzigingen bedenken, die binnen de be-30 schermingsomvang van de uitvinding vallen. De breedte en beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding dient niet door een van de bovenbeschreven karakteristieke uit- • · 144 voeringsvormen te worden beperkt, maar dient louter volgens de onderstaande conclusies te worden gedefinieerd.
i _ 1 n o 7 o 1 1_______________

Claims (14)

1. Verbinding met formule (I): 5 ^SCV r' N»r i2 (0 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, 10 waarbij: T wordt gekozen uit de groep omvattende: X>.. vCO > 15 R1 wordt gekozen uit de groep omvattende bifenyl, ben-zothiofenyl, thiazool, pyridine en piperidine; R2 wordt gekozen uit de groep omvattende Η, (Οχ-Ος)-alkyl, - (CR3R4) t (C3-C12) cycloalkyl, - (CR3R4) t (C6-C12) aryl en 20 -(CR3R4) t(4-10)-ledige heterocyclische groepen; R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; T, R1, R2, R3 en R4 elk eventueel onafhankelijk met 1 tot 3 R5-groepen zijn gesubstitueerd; 25 elke R5-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (Ci~ C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R6, -(C=0)-
0-R6, -0- (C=0) -R7, -0(C=0)-NR\ -NR8 (C=0)-R9, - (C=0)-NR8R9,'
30 -NR8R9, -NReOR9, ~S (0) kNR8R9, -S (0) j (C!-C6) alkyl, -O-SO2-R9, -NR8-S(0)k-R9, - (CR10Rn)v(C6-Ci2-aryl) , - (CR^R11) v(4-10)- ledige heterocyclische groepen, - (CR10R1:1) q(C=0) (CR^R11) v(Ce-Ci2)aryl, - (CR10R11) q(C=0) (CR1°R11)V(4-10)-ledige heterocycli- 1 0 2 7 8 1 1 __' \ *. » « * sche groepen, - (CR10RU) v0 (CR10RU) q (C6-C12) aryl, -(CR10RU)V--O(CR10R11)q(4-10)-ledige heterocyclische groepen, - (CR10R11) qS (0) j- (CR10RU) v (C6_i2) aryl en - (CR10RU) qS (0) r (CR10Rn) v(4-10)-ledige heterocyclische groepen; 5 (Ci-Cê) alkyl, (C6-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocycli sche groepen van de voorgaande R5-groepen elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 substituenten die elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, 10 -0R12, - (C=0) -R12, - (C=0) -O-R13, -0- (C=0) -R13, -NR13 (C=0)-R14, - (C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, (Ci-C6)alkyl, (C2- C6)alkenyl, {C2-Cé) alkynyl, - (CR16R17) u (C6-C12) aryl en - (CR16R17) u (4-10)-ledige heterocyclische groepen; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R1S, R16 en R17 elk 15 onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende H, (Cx-Ce) alkyl, - (C=0) N (Ci-C6) alkyl, - (CR18R19) p(C6-Ci2) aryl en Z’·' - (CR18R19) p (4-10)-ledige heterocyclische groepen; (Ci-Cö) alkyl, (C6-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocyclische groepen van de bovenstaande R6-, R7-, R8-, R9-, R10-,
20 R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16- en R17-groepen elk eventueel zijn gesubstitueerd met .1-3 substituenten die elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, hydroxy en 25 (Ci-Cê) alkoxy; R18, R19, R20, R21 en R22 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-Cö) alkyl; elke 1 of 2 koolstof atomen van de (4-10)-ledige heterocyclische groep van elk van de R5-, R6-, R7-, R8-, R9-,
30 R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16- en R17-groepen eventu eel met een oxo (=0) zijn gesubstitueerd; en waarbij elk van de bovengenoemde substituenten die een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen)- of -CH(methin)-groep * > ' * bevat die niet aan een halogeen-, -S0- of -S02-groep of aan een N-, O- of S-atoom is gebonden, eventueel aan genoemde groep een substituent bevat die onafhankelijk wordt gekozen uit de groep omvattende hydrbxy, halogeen, (Ci-•5 C6)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, -NH2, -NH (Ci~C6) (alkyl). en -N((Ci-C6)alkyl)2; b en k elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit 10 0, 1, 2, 3,. 4 en 5.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 bifenyl is, R2 H is en b 2 is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij T X>, 20 is, R1 bifenyl, benzothiofenyl of thiazool is, R2 H is en b 2 is.
4. Verbinding volgens conclusie.1, waarbij T ;c is, R1 pyridine of piperidine is, R2 H is en b 2 is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit L. ) RwP η fJJ η Β N ^ rv^VcH, NC^ M JU ' jfj^ NC NC'^ CHS · . 5 , ;^ΧίΧ,; r^Ax' %yrx ,?W H ' H NHz ^OC> H N CH3 nc>y ncjlj JX^ V«o» "λ^ο, C,Y: . nctU .«Jj 10 ' ^ jr * ïi^¥XÏL·, «<vn "^XOïh
15 Jgrlr** Xö NC ' i (fY^N^r^CHa i^'N'^-N^i^'CH Q«P jfYY jü®·'·HÓ° ö ’ η&* Λκ’ pXrV^ NC ·NC^ . NC^ e„ NCXJ 2 0
6. Verbinding met formule (II): soK R n (CR23RY~~p\ R* R25 R26 25 (II) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij: T wordt gekozen uit de groep omvattende: 30 "X) ΧΏ ^ en vVY . % ' * W wordt gekozen uit de groep omvattende -C (=0) NR27R28,. -C(=0)0R29, (Ci-C6)alkyl en 5-ledige heterocyclische groepen, R1 wordt gekozen uit de groep omvattende bifenyl, ben-5 zothiofenyl, thiazool, pyridine en piperidine; R2 wordt gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-Cö)-alkyl, - (CR3R4) t (C3-Ci2) cycloalkyl, - (CR3R4) t (C6-C12) aryl en -(CR3R4) t(4-10)-ledige heterocyclische groepen; R3 en R4 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci~ 10 C6) alkyl; R27, R28 en R29 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-Cê) alkyl, - (CR3R4) t (C3-C10) cycloalkyl, - (CR3R4) t (C6-Cio) aryl en - (CR3R4) t (4-10) -ledige heterocyclische groepen;
15 R27 en R28 eventueel met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn, samen kunnen worden genomen, waarbij een (4-10)-ledige heterocyclische groep wordt gevormd, R23 en R24 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl;
20 R25 en R26 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende H, (Ci-Cö) alkyl, - (CR3R4) t (C3-C10) cycloalkyl, - (CR3R4) t (Cö-Cio) aryl en - (CR3R4) t (4-10)-ledige heterocyclische groepen; R25 en R26 eventueel met het stikstofatoom waaraan zij 25 gebonden zijn, samen kunnen worden genomen, waarbij een (C3-C6) cycloalkyl of een (3-7)-ledige heterocyclische groep wordt, gevormd, T, R1, R2, R3, R4, R23, R24, R25, R26 R27, R28 en R29 en de (Ci-Cö)alkyl en de 5-ledige heterocyclische groep van W 30 eventueel met 1 tot 5 Rs-groepen zijn gesubstitueerd; elke R5-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep omvattende halogeen, cyaan, .nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Cö)alkoxy, (Ci~ C6)alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -(C=0)-R6, -(C=0)-O-R6, -0-(C=0)-R7, -O-(C=0)-NR7, -NR8 (C=0)-R9, - (c=o)-nr8r9, -NRbR9, -NRbOR9, S(0)kNR8R9, -S (O) j (Ci-Cg) alkyl, -0-S02-R9, • . -NR8-S(0)k-R9, . - (CR10Ru)v(C6-C12-aryl) , - (CR10R11) v (4-10) - .5 ledige heterocyclische groepen, - (CR10R11) q (C=0) (CR10RU) v (Ce— Cx2)aryl, - (CR10RU) q (C=0) (CR10Rn) v (4-10) -ledige heterocyclische groep, - (CR10RU) vO (CR10Rn) q (C6-C12) aryl, - (CR10Rn) vO-(CR10R11) q (4-10)-ledige heterocyclische groepen, - (CR10R11) qS (O) j - (CR10R11) v (C6-12) aryl en - (CR10Rn) qS (O) 3-10 (CR10Rn) v(4-10)-ledige heterocyclische groepen, (C1-C6) alkyl, (C6~C12)aryl en 4-10-ledige heterocyclische groepen van de voorgaande R5-groepen elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1-3 substituenten die elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep omvattende halogeen, 15 cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, -OR12, - (C=0) -R12, - (C=0)-O-R13, -O- (C=0) -R13, -NR13 (C=0)-R14, - (C=0)-NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, (Ci-C6) alkyl, (C2- C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR16R17) u (C6-Ci2) aryl en (CR16R17) u (4-10) -ledige heterocyclische groepen;
20 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 en R17 on afhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C6)alkyl, - (O.O) (Ci-C6) alkyl, - (CR18R19) p (C6-C12) aryl en - (CR18R19) p (4-10)-ledige heterocyclische groep; (Ci-Cö) alkyl, (Cg-Ci2)aryl en 4-10-ledige heterocycli-25 sche groepen van de bovenstaande R6-, R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16- en R17-groepen elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten die elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -NR21R22, -CF3, -CHF2,
30 -CH2F, trifluormethoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2- C6) alkynyl, hydroxy en (Ci-Cg) alkoxy; 1 R18, R19, R20, R21 en R22 elk onafhankelijk worden gekozen uit H en (Ci-Cg) alkyl; · 1 * Η elke 1 of 2 koolst'ofatomen van de (4-10)-ledige heterocyclische groep van elk van de R5-, R6-, R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-/ R16- en R17-groepen eventueel met een oxo (=0) zijn gesubstitueerd; 5 en waarbij elk van dè bovengenoemde substituenten die een -CH3 (methyl) -, -CH2 (methyleen) - of -CH (methin) -groep bevat die niet aan een halogeen, -SO- of -S02-groep of aan een N-, O- of S-atoom is gebonden, eventueel aan genoemde groep een substituent bevat die onafhankelijk wordt geko- 10 zen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, amino, -NH (Ci-C6) (alkyl) en -N((Ci-C6) alkyl) 2; b en k elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit 0, 1 en 2; 15 t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5.
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij W -C (=0) NR27R28 of een 5-ledige heterocyclische groep is, R1 20 bifenyl of benzothiofenyl is, R2 H is en b 2 is.
8. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij T 25 νζ^; is, W -C (=0) NR27R28 of een 5-ledige heterocyclische groep is, R1 bifenyl of benzothiofenyl is, R2 H is en b 2 is.
9. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij R27 en R29 samen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn, een 1 (4-10)-ledige heterocyclische groep vormen. * % * *!
10. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij W een 5-ledige heterocyclische groep is gekozen uit de groep omvattende oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl en oxa-diazolyl. •5
11. Verbinding volgens conclusie 6, die 1 o \=/ ^CHj is.
12. Farmaceutisch preparaat dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of conclu- 15 sie 6, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
13. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 6, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of 20 solvaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een aandoening die wordt gemedi-eerd door de modulatie van ΙΙ-β-HSDl.
14. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 öf 25 conclusie 6, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het. behandelen van diabetes, metabolisch syndroom, insuline-resistentiesyndroom, zwaarlijvigheid, glaucoom, hyperlipidemie, hyperglykemie, hyperinsulinemie, osteopo- 30 rosé, tuberculose, atherosclerose, dementie, depressie, virusziekten, ontstekingsziekten of ziekten waarbij de le- i ver een doelorgaan is. 1 0 278 1 1_ i * > i 1 ; | ! i s°B /T R’ N R2 O)· ! __I_Λ . a A ·φ A i _4 __ ____
NL1027811A 2003-12-19 2004-12-17 Heterocyclische aminen als remmers van 11-ß-hydroxy-steroïd-dehydrogenase type 1. NL1027811C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53118603P 2003-12-19 2003-12-19
US53118603 2003-12-19
US55692104P 2004-03-26 2004-03-26
US55692104 2004-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1027811A1 NL1027811A1 (nl) 2005-06-21
NL1027811C2 true NL1027811C2 (nl) 2006-03-06

Family

ID=34713786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1027811A NL1027811C2 (nl) 2003-12-19 2004-12-17 Heterocyclische aminen als remmers van 11-ß-hydroxy-steroïd-dehydrogenase type 1.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20050148631A1 (nl)
EP (1) EP1696915A1 (nl)
JP (1) JP2007514731A (nl)
KR (1) KR20060101772A (nl)
AP (1) AP2006003633A0 (nl)
AR (1) AR046767A1 (nl)
AU (1) AU2004305321A1 (nl)
BR (1) BRPI0417687A (nl)
CA (1) CA2549651A1 (nl)
DO (1) DOP2004001052A (nl)
EA (1) EA200600990A1 (nl)
EC (1) ECSP066653A (nl)
IL (1) IL175949A0 (nl)
IS (1) IS8473A (nl)
MA (1) MA28271A1 (nl)
MX (1) MXPA06007077A (nl)
NL (1) NL1027811C2 (nl)
NO (1) NO20063298L (nl)
OA (1) OA13344A (nl)
PA (1) PA8620301A1 (nl)
PE (1) PE20050864A1 (nl)
TW (1) TW200530185A (nl)
UY (1) UY28674A1 (nl)
WO (1) WO2005060963A1 (nl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
CA2581865C (en) 2004-09-29 2010-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazolone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors
EP1799647A1 (en) * 2004-10-04 2007-06-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Alkil-pyridines as 11-beta inhibitors for diabetes
EP1659113A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP5078621B2 (ja) 2005-01-05 2012-11-21 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
BRPI0606228A2 (pt) 2005-01-05 2009-06-09 Abbott Lab inibidores de enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1
WO2006095822A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スルホンアミド化合物およびその医薬
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006106423A2 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Pfizer Inc. Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
JP4250675B2 (ja) 2005-06-16 2009-04-08 ファイザー・インク Ｎ−（ピリジン−２−イル）−スルホンアミド誘導体
WO2007021941A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Icagen, Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2007047474A2 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
WO2007067504A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
WO2007073935A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2636826C (en) 2006-01-18 2011-11-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
EP1979318A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007114763A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007137066A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
KR101450356B1 (ko) * 2006-11-24 2014-10-15 에이씨 이뮨 에스.에이. 알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 ｎ-(메틸)-1ｈ-피라졸-3-아민, ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
SA109300309B1 (ar) 2008-05-20 2013-01-22 باير شيرنج فارما ايه جي مشتقات فينيل وبنزو داي أوكسينيل إندازول بها استبدال
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
DE102010033690A1 (de) * 2010-08-06 2012-02-09 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung vom Aminoarylalkylverbindungen
UA112418C2 (uk) 2010-09-07 2016-09-12 Астеллас Фарма Інк. Терапевтичний болезаспокійливий засіб
US9233946B2 (en) 2010-09-17 2016-01-12 Kancera Ab Sulfonamide compounds
JPWO2012124744A1 (ja) * 2011-03-14 2014-07-24 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
CN104168958B (zh) * 2011-12-22 2017-12-01 坎塞拉有限公司 可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺
US10000449B2 (en) 2011-12-22 2018-06-19 Kancera Ab Bisarylsulfonamides useful in the treatment of inflammation and cancer
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
US20160168132A1 (en) * 2013-07-31 2016-06-16 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
EP2940022B1 (en) * 2014-04-30 2020-09-02 Masarykova Univerzita Furopyridines as inhibitors of protein kinases
HUE057569T2 (hu) 2014-12-17 2022-05-28 Pimco 2664 Ltd N-(4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-4-fenil-benzolszulfonamid és N-(4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-4-(2-piridil)-benzolszulfonamid vegyületek és terápiás alkalmazásuk
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
US11434249B1 (en) 2018-01-02 2022-09-06 Seal Rock Therapeutics, Inc. ASK1 inhibitor compounds and uses thereof
WO2021092262A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Dermira, Inc. Mrgprx2 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0472053B1 (en) * 1990-08-20 1998-06-17 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
DE4041780A1 (de) * 1990-12-24 1992-06-25 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US5939451A (en) * 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
US6552225B1 (en) * 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6506754B1 (en) * 2000-04-14 2003-01-14 Corvas International, Inc. Non-covalent thrombin inhibitors
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
RS44304A (en) * 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
PL370111A1 (en) * 2001-11-22 2005-05-16 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
NZ536504A (en) * 2002-05-24 2008-04-30 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1631558A1 (en) * 2003-05-21 2006-03-08 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i

Also Published As

Publication number Publication date
AR046767A1 (es) 2005-12-21
AU2004305321A1 (en) 2005-07-07
AP2006003633A0 (en) 2006-06-30
MXPA06007077A (es) 2006-08-23
WO2005060963A1 (en) 2005-07-07
UY28674A1 (es) 2005-07-29
EA200600990A1 (ru) 2006-10-27
EP1696915A1 (en) 2006-09-06
DOP2004001052A (es) 2005-06-30
OA13344A (en) 2007-04-13
BRPI0417687A (pt) 2007-04-03
ECSP066653A (es) 2006-10-25
PE20050864A1 (es) 2005-10-31
WO2005060963A8 (en) 2005-12-01
IS8473A (is) 2006-05-18
NL1027811A1 (nl) 2005-06-21
NO20063298L (no) 2006-09-14
IL175949A0 (en) 2006-10-05
US20050148631A1 (en) 2005-07-07
MA28271A1 (fr) 2006-11-01
TW200530185A (en) 2005-09-16
PA8620301A1 (es) 2005-08-04
CA2549651A1 (en) 2005-07-07
JP2007514731A (ja) 2007-06-07
KR20060101772A (ko) 2006-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1027811C2 (nl) Heterocyclische aminen als remmers van 11-ß-hydroxy-steroïd-dehydrogenase type 1.
NL1031532C2 (nl) Nieuwe verbindingen van aminosulfonylderivaten.
US6525042B1 (en) Sulfonyl derivatives
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
CZ2004714A3 (cs) Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu
CA2791680A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
US20050227989A1 (en) Polycyclic thiazoles as potassium ion channel modulators
WO2010141805A1 (en) Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2006078621A9 (en) 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
KR20160078382A (ko) 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
CA2641609A1 (en) 11-beta hsd1 inhibitors
CA2610903A1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
JP2013530237A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
AU2005233632A1 (en) Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
WO2010096722A1 (en) 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors
JP2005518374A (ja) 治療用複素環
ZA200604887B (en) Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteriod dehydrogenase type 1(11-beta-HSD-1) for the treatment of diabetes and obesity
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤
JPH09202764A (ja) ニトロ化合物
WO2017131171A1 (ja) 新規化合物及びその薬理学的に許容される塩
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
Carper Total Synthesis of Ceratamine A & B and Synthesis of Negative Allosteric Modulators of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors
MXPA00003175A (en) Sulfonyl derivatives
AU2006231915A1 (en) Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051028

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090701