NL1031532C2 - Nieuwe verbindingen van aminosulfonylderivaten. - Google Patents

Nieuwe verbindingen van aminosulfonylderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1031532C2
NL1031532C2 NL1031532A NL1031532A NL1031532C2 NL 1031532 C2 NL1031532 C2 NL 1031532C2 NL 1031532 A NL1031532 A NL 1031532A NL 1031532 A NL1031532 A NL 1031532A NL 1031532 C2 NL1031532 C2 NL 1031532C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
membered heterocyclyl
aryl
sulfonamide
Prior art date
Application number
NL1031532A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1031532A1 (nl
Inventor
Yong Wang
Hengmiao Cheng
Klaus Ruprecht Dress
Sajiv Krishnan Nair
Stephan James Cripps
Buwen Huang
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1031532A1 publication Critical patent/NL1031532A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1031532C2 publication Critical patent/NL1031532C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

* >
NIEUWE VERBINDINGEN VAN AMINOSULFONYLDERIVATEN
Terrein van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, farmaceutische preparaten die de verbindingen omvatten, alsmede het gebruik van de verbindingen in de geneeskunde en voor de bereiding van een geneesmiddel 5 dat werkt op het menselijk ΙΙ-β-hydroxysteroidedehydro-genase type 1 enzym (ΙΙ-β-hsd-l).
Achtergrond van de uitvinding . Het is gedurende meer dan een halve eeuw bekend ge-10 weest dat glucocorticoïden een centrale rol hebben bij diabetes. Bijvoorbeeld verlicht de verwijdering van de hypofyse of de bijnierklier van een diabetisch dier de meest ernstige symptomen van diabetes en verlaagt de concentratie van glucose in het bloed (Long, C.D. en F.D.W. Leukins 15 (1936) J. Exp. Med. 63:465-490; Houssay, B.A. (1942) Endo crinology 30:884-892). Bovendien is het ook goed bewezen dat glucocorticoïden het effect van glucagon op de lever mogelijk maken.
De rol van ΙΙ-β-hsd-l als een belangrijke regulator 20 van lokale glucocorticolde-effecten en derhalve van hepa-tische glucoseproductie is goed bewezen (zie bijv. Jamieson et al. (2000) J. .Endocrinol. 165: blz. 685-692). De hepatische insulinegevoeligheid werd verbeterd bij gezonde menselijke vrijwilligers behandeld met de niet-specifieke 25 η-β-hsd-l-remmer carbenoxolon (Walker, B.R., et al.
1031532 * * 2 (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:3155-3159). Verder is het verwachte mechanisme bewezen door verschillende experimenten met muizen en ratten. Deze onderzoeken toonden dat de mRNA-niveaus en activiteiten van twee sleutelenzy-5 men bij hepatische glucoseproductie werden verminderd, namelijk het snelheidsbeperkende enzym bij gluconeogenese, fosfo-enolpyruvaatcarboxykinase (PEPCK), en glucose-6-fos-fatase (G6Pase) die de laatste gemeenschappelijke stap van gluconeogenese en glycogenolyse katalyseren. Tenslotte 10 werd het bloedglucoseniveau en hepatische glucoseproductie verminderd bij muizen met het ΙΙ-β-hsd-l-gen uitgeschakeld. Gegevens uit dit model bewijzen ook dat remming van ΙΙ-β-hsd-l geen hypoglycemie zullen veroorzaken, zoals voorspeld, omdat de basale niveaus van PEPCK en G6Pase on-15 afhankelijk van glucocorticoïden worden geregeld (Kote-levtsev, Y. , et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:14924-14929).
Abdominale zwaarlijvigheid is nauw verwant aan gluco-se-intolerantie, hyperinsulinemie, hypertriglyceridemie en 20 andere factoren van het zogenaamde metabole syndroom (bijv. verhoogde bloeddruk, verminderde niveaus van HDL en verhoogde niveaus van VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49:883-888, 2000). Zwaarlijvigheid is een belangrijke factor bij metabool syndroom alsmede het grootste gedeelte 25 (> 80%) van type 2 diabetici, en vet van het omentum blijkt van centraal belang te zijn. Remming van het enzym in pre-adipocyten (stromale cellen) is getoond de snelheid van differentiatie in adipocyten te verlagen. Er is voorspeld dat dit leidt tot verminderde uitzetting (mogelijk 30 vermindering) van het vetdepot van het omentum, d.w.z.
verminderde centrale zwaarlijvigheid (Bujalska, I.J., Kumar, S., en Stewart, P.M. (1997) Lancet 349:1210-1213).
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn ΙΙ-β-hsd-l remmers, en er wordt derhalve aangenomen 35 dat zij bruikbaar zijn bij de behandeling van diabetes, zwaarlijvigheid, glaucoom, osteoporose, cognitieve aandoe- 1 > 3 ningen, immuunaandoeningen, depressie, hoge bloeddruk en metabole ziekten.
Samenvatting van de uitvinding 5 Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrek king op een verbinding met formule (I):
Rl S°b r2
H U
R3 (I) 10 waarin: R1 2-pyridinyl is die is geanelleerd of gesubstitueerd met 1-3 R6-groepen, waarbij ten minste één R6-groep op de 6'-positie van de pyridinyl is; 15 b 2 is; R2 en R3 zijn samen genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een (4 tot 11)-ledige hete-rocyclyl te vormen, en de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; 20 de koolstofatomen van R1, R2 en R3 elk eventueel ge substitueerd kunnen zijn met 1 tot 3 R6-groepen; elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-Ce)al-25 kyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v(C6-Ci2 aryl), -(CR7R8)v(4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, -(C=0)- O-R9, -0-(C=0)-R9, -R9- (C=0) -O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CRnR12) v" (C6-Ci2) aryl, - (CR9R10) q(C=0) (CRnR12) v(4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -O- (C=0) -NR13R14, -NR13 (C=0)-R14, -(C=0)-NR13R14, 30 -R13- (C=0) -NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (O) kNR13R14, -S(0)j- (Ci-C6) alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (O) k-R16, - (CR17R18) qS (O) 3.
(CR19R20) v (C6-Ci2) aryl, - (CR17R18) qS (O) j (CR19R20) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, - (CR17R18) vO (CR19R20) q (C6-C12) aryl, en - (CR17R18) vO (CR19R20) q(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 35 k wordt gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; c , 4 t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; elke 1 of 2 koolstofatomen van alle voorgaande (4 tot 11)-ledige heterocyclylgroepen eventueel kunnen zijn ge-5 substitueerd met een oxo (=0); elke (Ci-C6) alkyl, elke (C6-Ci2) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, 10 cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluormethoxy, azido, -OR21, - (C=0) -R21, - (C=0) -0-R21, -0- (OO)-R21, -NR21 (C=0) -R22, - (C=0) -NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alke nyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 15 elke R7-, R8-, R9-, R10-, Rn-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit Η, (Οχ-Οβ) alkyl, - (C=0)N(Ci-C6) alkyl, - (CR23R24) p (C6-C12) aryl en - (CR23R24) p (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 20 elke 1 of 2 koolstofatomen van de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, r14_, r15_^ Ri6— r r17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en 25 (Οχ-Οβ) alkyl; en waarbij elk van de hierboven genoemde substituenten omvattende een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen)- of -CH (methine)groep die niet is bevestigd aan een halogeen-, -SO- of -S02-groep of aan een N-, 0- of S-atoom eventueel j 30 op de groep een substituent draagt, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (Οχ-Οβ)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, -NH2, -NH (Ci-C6) (alkyl) en -N ( (0χ-06) (alkyl) ) 2; met het voorbehoud dat -NR2R3 niet een ongesubsti- ! 35 tueerde groep is gekozen uit ! t! > 5 '^L0-CN . XQ . ; en het verdere voorbehoud dat als -R1
iX - AO
5 is, dan -NR2R3 niet een ongesubstitueerde of gesubstitueerde, geanelleerde of ongeanelleerde groep is, gekozen uit
^—| XV
Q.XJ O. OtX
V^v ch3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat 10 daarvan.
In één uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (I), waarin R1 2-pyridinyl is, gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen waarbij ten minste één R6-groep op de 6’ -positie van de pyridinyl is. In 15 een verdere uitvoeringsvorm is R1 chinolinyl.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (I), waarin R2 en R3 samen worden genomen om een 6-ledige heterocyclyl te vormen die ten minste één stikstofatoom bevat. In een ver-20 dere uitvoeringsvorm is de 6-ledige heterocyclyl piperazi-nyl. In nog een andere uitvoeringsvorm is de 6-ledige he-terocyclus piperidinyl.
i, > 6
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (I) waarbij R2 en R3 samen worden genomen om een 10-ledige heterocyclyl te vormen die ten minste één stikstofatoom bevat.
5 In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (I), waarbij R2 en R3 worden samen genomen om een 11-ledige heterocyclyl te vormen, die ten minste één stikstofatoom bevat. In een verdere uitvoeringsvorm is de 11-ledige heterocyclyl ben-10 zazepinyl.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: ch3
ill P'P op o O
h3c "n |fS'N' N H3cAAN'S-N/''A N
15
Π P jl / - N \ II
·* H
F3C^ CHj η • * I t CHs __ jCXv^ Λν ηΛΛΧ-χ H,c " O-ü-c, ‘ “ Q>%, οζλχ-Λ ocxn°m » cax^
Cb.
20 "C^Cb, CH,
H2N "n n's'nM pV'irSA
" en " of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
L > 7
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit H°'XXx,~-l «ο jTx %° YiV^1" vys " " CU, fr 5 . JhXX, ^ o o ji’ Η0Λν^ΝΛ jfl R F /-Λ 04 n CH3 iX Ws ΝΛ-/ CH3 /-XXXu t>wp n O h N NHs λν'5'νλ^0Η diï xia' ci , en 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (III): R' __R2
N N
H '3 15 R3 (III) waarin: R1 pyridinyl die geanelleerd of ongeanelleerd, onge-20 substitueerd of gesubstitueerd met 1-3 R6-groepen; - (CR4R5) t (C6-C12) aryl en -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocy-clyl is; b 2 is; R2 en R3 worden samen genomen met het stikstofatoom 25 waaraan deze zijn bevestigd om een (12 tot 14)-ledige he-terocyclyl te vormen, en de (12 tot 15)-ledige heterocy- I * 8 clyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; elke R4 en R5 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Cx-C-e) alkyl; 5 de koolstofatomen van R1, R2, R3, R4 en R5 elk even tueel kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, (Ci-C6)al-10 kyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v (C6-Ci2 aryl) , -(CR7R8)v(4 tot ll)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, — (C=0) — O-R9, -0- (C=0) -R9, -R9- (C=0) -O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CRnR12) v- (C6-Ci2)aryl, - (CR9R10) q (C=0) (CRUR12) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -0-(C=0)-NR13R14, -NR13 (C=0)-R14, - (OO) -NR13R14, 15 -R13-(C=0)-NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (0) kNR13R14, -S(0)j- (Ci—C6) alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (0) k-R16, - (CR17R18) qS (0) j- (CR19R20) v (C6-Ci2) aryl, - (CR17R18) qS (0) j (CR19R20) v (4 tot 11) -ledige heterocyclyl, - (CR17R18) v0 (CR19R20) q (C6-Cj.2) aryl, en - (CR17R18) v0 (CR19R20) q (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 20 k wordt gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; elke 1 of 2 koolstofatomen van elke voorgaande (4 tot 25 11)-ledige heterocyclylgroep eventueel kunnen zijn gesub stitueerd met een oxo (=0); elke (Ci-C6) alkyl, elke (C6-Ci2) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten 30 onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trifluormethoxy, azido, -OR21, - (C=0) -R21, - (C=0)-0-R21, -0-(C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, - (C=0) -NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alke nyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 35 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk i > 9 wordt gekozen uit de groep bestaande uit Η, (Οχ—C6) alkyl, - (C=0) N (Ci~C6) alkyl, - (CR23R24) p (C6-Ci2) aryl en - (CR23R24) p(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van de (4 tot 11)-ledige 5 heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci—C6) alkyl; 10 en waarbij elk van de hierboven genoemde substituen- ten die een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen)- of -CH (me-thine)groep omvat die niet is bevestigd aan een halogeen-, -SO of -S02-groep of aan een N-, 0- of S-atoom eventueel op de groep een substituent draagt, onafhankelijk gekozen 15 uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (C].-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, -NH2, -NH (Cy~C6) (alkyl) en -N ( (Ci-C6) (alkyl ) ) 2; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
20 In een verdere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met formule (III), waarin -NR2R3 een 13-ledige heterocyclische groep is, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen. In een verdere uitvoeringsvorm van deze uitvinding is -NR2R3 een geanelleerde 25 tricyclische groep zoals 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]benzi-midazool. In een alternatieve uitvoeringsvorm van deze uitvinding is -NR2R3 een spirocyclische groep zoals 3,4-dihydro-1'H-spirochromeen.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding be-30 trekking op een farmaceutisch preparaat omvattende een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens formule (I) of (III) , of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding 35 betrekking op een werkwijze voor het behandelen van diabetes, metabool syndroom, insulineresistentiesyndroom, zwaarlijvigheid, glaucoom, hyperlipidemie, hyperglycemie, ___ ____
4 I
10 hyperinsulinemie, osteoporose, tuberculose, atherosclero-se, dementie, depressie, virusziekten, ontstekingsaandoe-ningen of ziekten waarbij de lever een doelorgaan is, waarbij de werkwijze omvat het toedienen aan een zoogdier 5 van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens formule (I) of (III) , of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding 10 met formule (I) R’\ /S°b\ „R*
N
H 'a R3 (I) 15 waarin: R1 een -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocyclyl is; b en k elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit 20 de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; elke R2 en R3 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Cö) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2“C6)alky-nyl, - (CR4R5) t (C3-C10) cycloalkyl, - (CR4R5) t (C6-Ci0) aryl en -(CR4R5)t(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 25 of R2 en R3 eventueel kunnen zijn samen genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een (4 tot 11)-ledige heterocyclyl te vormen, en de (4 tot 11) — ledige heterocyclyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; 30 elke R4 en R5 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; de koolstofatomen van R1, R2, R3, R4 en R5 elk even tueel kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep 35 bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6)al- * .! 11 kyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v (C6-Ci2 aryl), -(CR7R8)v(4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, -(C=0)-O-R9, -0-(C=0)-R9, -R9-(C=0)-O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CRnR12) v- (C6-C12) aryl, - (CR9R10) q (C=0) (CRnR12)v(4 tot 11)-ledige hete-5 rocyclyl, -0-(C=0)-NR13R14, -NR13 (C=0)-R14, - (C=0)-NR13R14, -R13- (C=0) -NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (0) kNR13R14, -S (0) j- (Ci-C6) alkyl, -0-S02-RL5, -NR15-S (0) k-R16, - (CRl7R18) qS (0) j- (CR19R20)V(C6-Ci2)aryl, - (CR17R18) qS (0) j (CR19R20) v (4 tot 11)- ledige heterocyclyl, - (CR17R18) vO (CR19R20) q (C6~C12) aryl, en 10 - (CR17R18)vO(CR19R20)q(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van elke voorgaande (4 tot 11)-ledige heterocyclylgroep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke (Ci-Cö) alkyl, elke (C6-Ci2) aryl, en elke (4 tot 15 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen even tueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, -0R21, - (C=0) -R21, - (C=0)-0-R21, -0-(C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, 20 - (C=0)-NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alke nyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk 25 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Cö) alkyl, -(C=0)N(Ci-C6) alkyl, - (CR23R24) p (C6-Ci2) aryl en - (CR23R24) p (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstof atomen van de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, 30 R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; welke werkwijze de stappen omvat van: 35 (a) het behandelen van een verbinding met formule (II), 4 i 12 H V°> r1'N\ /N^ (S0)b (II) waarin: 5 R1 en b zijn gedefinieerd zoals hierboven; met R2R3NH in aanwezigheid van een base in een oplosmiddel, waarbij elke R2 en R3 zijn zoals hierboven gedefinieerd.
In een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft de 10 uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij de base in stap (a) triethylamine of diis-opropylethylamine is.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij het 15 oplosmiddel in stap (a) wordt gekozen uit de groep bestaande uit acetonitril, DMF, en mengsels van acetonitril en DMF.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij 20 stap (a) verloopt bij een temperatuurtraject van ongeveer 70°C tot ongeveer 100°C.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij stap (a) gedurende de nacht verloopt.
25 In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij stap (a) verloopt bij een temperatuurtraject van ongeveer 70°C tot ongeveer 140°C.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding 30 betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij stap (a) verloopt gedurende een tijd van ongeveer 10 minu ten tot ongeveer 2 uur in een magnetron.
Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding 35 met formule (II), 4 4 13 H V°> (II) 5 waarin: k en b elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; 10 R1 een -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocyclyl is, en eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; elke R4 en R5 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep 15 bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trif luormethoxy, azido, hydroxy, (Cx-Ce) alkoxy, (C!-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v(C6-Ci2 aryl), -(CR7R8)V(4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, -(C=0)-O-R9, -0-(C=0)-R9, -R9- (C=0) -O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CRUR12) v- 20 (C6-C12) aryl, - (CR9R10) q (C=0) (CRUR12) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -O- (C=0) -NR13R14, -NR13 (C=0) -R14, - (C=0)-nr13r14, -R13-(C=0)-NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (O) |cNR13R14, -S (0) j- (Ci-C6) alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (O) k-R16, - (CR17R18) qS (O) j- (CR19R20) v (C6_C12) aryl, - (CR17R18) qS (O) j (CR19R20) v (4 tot 11)-25 ledige heterocyclyl, - (CR17R18) vO (CR19R20) q (C6-Ci2) aryl, en - (CR17R18) vO (CR19R20) q (4 tot ll)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van elke voorgaande (4 tot 11)-ledige heterocyclylgroep eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); 30 elke (Ci-Cê) alkyl, elke (C6~Ci2) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, 35 -OR21, - (C=0) -R21, - (C=0) -O-R21, -O-(C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, 4 i 14 - (C=0) -NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alke nyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, Ru-, R12-, R13-, R14-, R15-, 5 R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci~C6) alkyl, -(OO)N(Ci-Ce) alkyl, - (CR23R24) p (C6-Ci2) aryl en - (CR23R24) p(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstof atomen van de (4 tot 11)-ledige 10 heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Cx-C6) alkyl; 15 welke werkwijze de stappen omvat van: (b) het laten reageren van chloorsulfonylisocyanaat en 2-chloorethanol; en i (c) het toevoegen van een amine met formule NR1H2, j waarin R1 een -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocyclyl is 20 met een base in een oplosmiddel.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij stap (b) verloopt bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 5°C.
25 In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij stap (b) verloopt gedurende een tijd van ongeveer 0,25 uur tot ongeveer 2 uur.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding 30 betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij de base in stap (c) triethylamine of diisopropylethylamine is.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij 35 het oplosmiddel in stap (c) dichloormethaan is.
In een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule 4 · 15 (II), waarbij stap (c) verloopt bij een temperatuurtraject van ongeveer 0°C tot ongeveer 5°C.
In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij 5 stap (c) verder verloopt bij een temperatuur van ongeveer 0°C gedurende ongeveer 2 uur.
In nog een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op de werkwijze volgens formule (II), waarbij stap (c) verder verloopt bij een temperatuur van ongeveer 10 25°C gedurende een tijdstraject van ongeveer 0 uur tot 24 uur.
Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op een verbinding met formule H V°> I k 16 (Ci-C6) alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (0) k-R16, - (CR17R18) qS (0) j- (CR19R20) v (C6-Ci2) aryl, - (CR17R18) qS (0) j (CR19R20) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, - (CR17R18) v0 (CR19R20) q (C6-Ci2) aryl, en - (CR17R18)vO(CR19R20)q(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 5 elke 1 of 2 koolstofatomen van elke voorgaande (4 tot 11)-ledige heterocyclylgroep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke (Ci-C6) alkyl, elke (Cg-Ci2) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen even-10 tueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, -0R21, - (C=0) -R21, - (C=0) -0-R21, -0-(C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, - (C=0)-NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6)alke- 15 nyl, (C2-Cë) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk j wordt gekozen uit de groep bestaande uit Η, (Οχ-Οβ) alkyl, ! 20 - (C=0)N(Ci-C6) alkyl, - (CR23R24) p (C6-C12) aryl en - (CR23R24)p(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, Ru-, R12-, R13-, R14—, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep 25 eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); ‘elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Cx-C6) alkyl.
DEFINITIES
30 Zoals hierin gebruikt, worden de termen "omvattende" en "omvattende" gebruikt in hun open, niet-beperkende zin.
De term "alkyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven, verzadigde eenwaardige koolwaterstof groepen met rechte of vertakte resten.
35 De term "alkenyl", zoals hierin gebruikt, omvat ten zij anderszins aangegeven, alkylresten met ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding waarbij alkyl is zoals • » 17 hierboven gedefinieerd en E- en Z-isomeren van de alkenyl-rest omvat,
De term "alkynyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven, alkylresten met ten minste één 5 koolstof-koolstof drievoudige binding waarbij alkyl is zoals hierboven gedefinieerd.
De term "alkoxy", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij ; anderszins aangegeven, O-alkylgroepen waarbij alkyl is zo als hierboven gedefinieerd.
10 Het is de bedoeling dat de term "amino", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, de -NH2-groep, en alle substituties van het N-atoom omvat.
De termen "halogeen" en "halo", zoals hierin gebruikt, staan tenzij anderszins aangegeven, voor fluor, 15 broom of jood.
Het is de bedoeling dat de term "trifluormethyl", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, staat voor een -CF3~groep.
Het is de bedoeling dat de term "trif luormethoxy", 20 zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, staat voor een -OCF3-groep.
Het is de bedoeling dat de term "cyaan, zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, staat voor een -CN-groep.
25 Het is de bedoeling dat de term "CH2CI2", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, staat voor dichloormethaan.
Het is de bedoeling dat de term "OMs", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, methaansulfonaat 30 betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Me", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, methyl betekent.
Het is de bedoeling dat de term "MeOH", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, methanol betekent. 35 Het is de bedoeling dat de term "Et20", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, diethylether betekent .
18
Het is de bedoeling dat de term "EtOH", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, ethanol betekent.
Het is de bedoeling dat de term "EtsN", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, triethylamine be-5 tekent.
De term "EtOAc", zoals hierin gebruikt, is tenzij anderszins aangegeven, ethylacetaat.
Het is de bedoeling dat de term "AlMe2Cl", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, dimethylalumi-10 niumchloride betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Ac", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, acetyl betekent.
Het is de bedoeling dat de term "DAST", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, diethylaminozwa- 15 veltrifluoride betekent.
Het is de bedoeling dat de term "TFA", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, trifluorazijnzuur betekent.
Het is de bedoeling dat de term "TEA", zoals hierin 20 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, triethanolamine betekent.
Het is de bedoeling dat de term "LAH", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, lithiumaluminium- hydride betekent.
25 Het is de bedoeling dat de term "HATU", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, N,N,N',N'-tetra- methyluroniumhexafluorfosfaat betekent.
Het is de bedoeling dat de term "THF", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, tetrahydrofuran 30 betekent.
Het is de bedoeling dat de term "T10H", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, thallium(I)hy droxide betekent.
Het is de bedoeling dat de term "TlOEt", zoals hierin 35 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, thallium(I)-ethoxide betekent.
* « 19
Het is de bedoeling dat de term "PCy3", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, tricyclohexylfos-fine betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Pd2 (dba) 3", zoals 5 hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, tris(diben-; zylideenaceton)dipalladium(O) betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Pd(OAc)2"/ zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, palla dium ( II ) acetaat betekent.
10 Het is de bedoeling dat de term "Pd (PPh3) 2CI2", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, dichloor-bis(trifenylfosfine)palladium(II) betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Pd (PPh3) 4", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, tetrakis-15 (trifenylfosfine)palladium(O) betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Pd (ddpf) CI2", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, (1,1'-bis-(difenylfosfino)ferroceen)dichloorpalladium(II), complex met dichloormethaan (1:1) betekent.
20 Het is de bedoeling dat de term "G6P", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, glucose-6-fosfaat betekent.
Het is de bedoeling dat de term "NIDDM", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, niet-insuline-25 afhankelijke diabetes mellitus betekent.
Het is de bedoeling dat de term "NADPH", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, nicotinamideadeni-nedinucleotidefosfaat, gereduceerde vorm betekent.
Het is de bedoeling dat de term "CDCI3" of CHLORFORM-30 D", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, deuterochloroform betekent.
Het is de bedoeling dat de term "CD3OD", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, deuteromethanol betekent.
35 Het is de bedoeling dat de term "CD3CN", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, deuteroacetonitril betekent.
• · 20
Het is de bedoeling dat de term "DEAD", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, diethylazodicar-boxylaat betekent.
Het is de bedoeling dat de term "TSCH2NC", zoals hier-5 in gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, tosylmethyliso- cyanide betekent. i
Het is de bedoeling dat de term "CISO3H", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, chloorsulfonzuur betekent.
10 Het is de bedoeling dat de term "DMS0-d6", zoals hier in gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, deuterodime-thylsulfoxide betekent.
Het is de bedoeling dat de term "DME", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, 1,2-dimethoxy-15 ethaan betekent.
Het is de bedoeling dat de term "DMF", zoals hierin i gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, N,N-dimethylforma- j mide betekent.
Het is de bedoeling dat de term "DMSO", zoals hierin 20 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, dimethylsulfoxide betekent.
Het is de bedoeling dat de term "DIEA", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, diisopropylethyl-amine betekent.
25 Het is de bedoeling dat de term "prep-TLC", zoals j hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, preparatie-ve dunnelaagchromatografie betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Dl", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, gedeïoniseerd be-30 tekent.
Het is de bedoeling dat de term "KOAc", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, kaliumacetaat betekent .
Het is de bedoeling dat de term "puur", zoals hierin 35 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, staat voor de afwezigheid van oplosmiddel.
21
Het is de bedoeling dat de term "mmol", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, millimol betekent.
Het is de bedoeling dat de term "equiv", zoals hierin gebruikt,· tenzij anderszins aangegeven, equivalent bete-5 kent.
Het is de bedoeling dat de term "ml", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, milliliter betekent .
Het is de bedoeling dat de term "U", zoals hierin ge-10 bruikt, tenzij anderszins aangegeven, eenheden betekent.
Het is de bedoeling dat de term "mm", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, millimeter betekent .
Het is de bedoeling dat de term "g", zoals hierin ge-15 bruikt, tenzij anderszins aangegeven, gram betekent.
Het is de bedoeling dat de term "kg", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, kilogram betekent.
Het is de bedoeling dat de term "h", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, uur betekent.
20 Het is de bedoeling dat de is de bedoeling dat de term "min", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, minuut betekent.
Het is de bedoeling dat de term "μΐ", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, microliter bete-25 kent.
Het is de bedoeling dat de term "μΜ", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, micromolair betekent .
Het is de bedoeling dat de term "μπι", zoals hierin 30 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, micrometer betekent .
Het is de bedoeling dat de term "M", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, molair betekent.
Het is de bedoeling dat de term "N", zoals hierin ge-35 bruikt, tenzij anderszins aangegeven, normaal betekent.
22
Het is de bedoeling dat de term "nm", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, nanometer bete kent .
Het is de bedoeling dat de term "nM", zoals hierin 5 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, nanoMolair betekent .
Het is de bedoeling dat de term "arau", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, atoommassaeenheid betekent.
10 Het is de bedoeling dat de term "°C", zoals hierin , gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, Celsius betekent.
Het is de bedoeling dat de term "m/z", zoals hierin j gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, massa/ladingver- 1 houding betekent.
15 Het is de bedoeling dat de term "wt/wt", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, gewicht/gewicht betekent.
Het is de bedoeling dat de term "v/v", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, volume/volume be- 20 tekent.
Het is de bedoeling dat de term "ml/min", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, milliliter/mi-nuut betekent.
Het is de bedoeling dat de term "UV", zoals hierin 25 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, ultraviolet betekent .
Het is de bedoeling dat de term "APCI-MS", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, atmosferische druk chemische ionisatie massaspectroscopie betekent.
30 Het is de bedoeling dat de term "HPLC", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, vloeistofchromato-grafie met hoog scheidend vermogen betekent. De chromato-grafie werd uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 20°C, tenzij anderszins aangegeven.
35 Het is de bedoeling dat de term "LC", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, vloeistofchromato-grafie betekent.
23
Het is de bedoeling dat de term "LCMS", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, vloeistofchromato-grafie-massaspectroscopie betekent.
De term "TLC", zoals hierin gebruikt, tenzij anders-5 zins aangegeven, dunnelaagchromatografie betekent.
Het is de bedoeling dat de term "SFC", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, superkritische fluïdumchromatografie betekent.
Het is de bedoeling dat de term "sat", zoals hierin 10 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, verzadigd betekent .
Het is de bedoeling dat de term "aq", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, waterig betekent.
Het is de bedoeling dat de term "ELSD", zoals hierin i 15 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, verdampende licht-verstrooiingsdectectie betekent.
Het is de bedoeling dat de term "MS", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, massaspectroscopie betekent.
20 Het is de bedoeling dat de term "HRMS (ESI)", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, hoge- resolutie-massaspectrometrie (electrospray-ionisatie) betekent .
Het is de bedoeling dat de term "Anal.", zoals hierin 25 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, analytisch betekent .
Het is de bedoeling dat de term "Calcd”, zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, berekend betekent.
Het is de bedoeling dat de term "N/A", zoals hierin 30 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, niet getest betekent .
Het is de bedoeling dat de e term "RT", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, kamertemperatuur betekent.
35 Het is de bedoeling dat de term "Mth", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, werkwijze betekent .
24
Het is de bedoeling dat de term "Celite®", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, een wit vast diatomeeënaardefiltermiddel betekent, commercieel verkrijgbaar bij World Minerals gelokaliseerd in Los Angeles, 5 Californië USA.
Het is de bedoeling dat de term "Vb" ("Eg."), zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, voorbeeld betekent.
Termen zoals bijvoorbeeld -(CR3R4)t of -(CR10Rn)v, wor-10 den gebruikt, R3, R4, R10 en R11 kunnen variëren met elke iteratie van t of v boven 1. Bijvoorbeeld kunnen, waar t of v 2 is, de termen -(CR3R4)V of -(CR10R11)t gelijk zijn aan -CH2CH2- of —CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3)-, of elk aantal vergelijkbare resten vallend onder de beschermingsomvang van 15 de definities van R3, R4, R10 en R11. j
Het is de bedoeling dat de term "Ki", zoals hierin gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, waarden van enzym-remmingsconstante betekent.
Het is de bedoeling dat de term "Ki app", zoals hierin 20 gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, Ki schijnbaar betekent. |
Het is de bedoeling dat de term "IC5o", zoals hierin : gebruikt, tenzij anderszins aangegeven, concentraties vereist voor ten minste 50% enzymremming betekent.
25 De term "gesubstitueerd" betekent dat de gespecifi ceerde groep of de gespecificeerde rest een of meer sub-stituenten draagt.
De term "ongesubstitueerd" betekent dat de gespecificeerde groep geen substituenten draagt.
30 De term "eventueel gesubstitueerd" betekent dat de gespecificeerde groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd met een of meer substituenten. j
Volgens conventie zijn, in sommige structuurformules hierin, de koolstofatomen en hun gebonden waterstofatomen 35 niet expliciet afgebeeld, bijv. staat voor een methyl- groep, staat voor een ethylgroep voor, 25 o staat voor een cyclopentylgroep, enz.
De term "cycloalkyl", zoals hierin gebruikt, heeft tenzij anderszins aangegeven, betrekking op een niet-aromatische, verzadigde of gedeeltelijk verzadigde, mono-5 cyclische of geanelleerde, spiro, of ongeanelleerde bicy-clische of tricyclische koolwaterstof hierin aangeduid, met een totaal van 3 tot 10 koolstof atomen, geschikt 5-8 ringkoolstofatomen. Illustrerende cycloalkylen omvatten ringen met 3-10 koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclo-10 butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en adamantyl. Illustratieve voorbeelden van cycloalkyl zijn afgeleid van, maar niet beperkt tot, de volgende: □ o. o. O. Ü.h>.
„ 00.00.0.0.0.00.
De term "aryl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven, een organische groep afgeleid van 20 een aromatische koolwaterstof door verwijdering van één waterstof, zoals fenyl of naftyl.
De term " (3-7)-ledige heterocyclyl", " (6-10)-ledige heterocyclyl" of "(4 tot 10)-ledige heterocyclyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven, aro-25 matische en niet-aromatische heterocyclische groepen met één tot vier heteroatomen elk gekozen uit 0, S en N, waarbij elke heterocyclische groep respectievelijk 3-7, 6-10 of 4 tot 10 atomen heeft in het ringsysteem ervan, en met dien verstande dat de ring van de groep geen twee aangren- .4 * 26 zende O- of S-atomen bevat. Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen met slechts 3 atomen in hun ringsysteem, maar aromatische heterocyclische groepen moeten ten minste 5 atomen in hun ringsysteem hebben. De he-5 terocyclische groepen omvatten benzo-geanelleerde ringsys-temen. Een voorbeeld van een 3-ledige heterocyclische groep is aziridine, een voorbeeld van een 4-ledige heterocyclische groep is azetidinyl (afgeleid van azetidine). Een voorbeeld van een 5-ledige heterocyclische groep is 10 thiazolyl, een voorbeeld van een 7-ledige ring is azepi-nyl, en een voorbeeld van een 10-ledige heterocyclische groep is chinolinyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn pyrrolidinyl, tetrahydrofura-nyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiënyl, tetrahydropyranyl, 15 dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfo- lino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thiëtanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiëpanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyra-20 nyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothiënyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidi-nyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]hepta-nyl, 3H-indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aromati-25 sche heterocyclische groepen zijn pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thiënyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothia-zolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, ben-zimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indoli-30 zinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazo-lyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl en furopyri-dinyl. De voorgaande groepen, zoals afgeleid van de hier-35 boven vermelde groepen, kunnen C-bevestigd of N-bevestigd zijn waar dit mogelijk is. Bijvoorbeeld kan een groep afgeleid van pyrrool pyrrool-l-yl (N-bevestigd) of pyrrool- 27 3-yl (C-bevestigd) zijn. Verder kan een groep afgeleid van imidazool imidazool-l-yl (N-bevestigd) of imidazool-3-yl (C-bevestigd) zijn. De 4 tot 10-ledige heterocyclische groep kan eventueel zijn gesubstitueerd op elk ringkool-5 stof-, zwavel- of stikstofatoom (atomen) met één tot twee oxo, per ring. Een voorbeeld van een heterocyclische groep waarbij twee ringkoolstofatomen zijn gesubstitueerd met oxoresten is 1,1-dioxo-thiomorfolinyl. Andere illustratieve voorbeelden van 4 tot 10-ledige heterocyclische groepen 10 zijn afgeleid van, maar niet beperkt tot, de volgende: q.qA 0 0Ö
Η Η Η H
qA. Ao.0 O' acooo. ib. o.
15 co.co.
ca. 9 cA.
^ ^NH
- O
De term "(12-15)-ledige heterocyclyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven, aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen die in een ge-20 deeltelijk geanelleerde of spirocyclische configuratie zijn en die ten minste één N en eventueel nog 1 tot 5 he- 4 *- 28 teroatomen elk gekozen uit 0, S en N bevatten, waarbij de heterocyclische groep respectievelijk 12 tot 15 atomen in het systeem ervan heeft, en met dien verstande dat elke ring van de groep geen twee aangrenzende 0- of S-atomen 5 bevat. Niet-aromatische ringen van de heterocyclische groep omvatten groepen met slechts 3 atomen in hun ring-systeem, maar aromatische heterocyclische groepen moeten ten minste 5 atomen in hun ringsysteem hebben. De heterocyclische groepen omvatten tricyclische geanelleerde ring-10 en spirocyclische systemen. Een voorbeeld van een 13-ledige tricyclische heterocyclische groep is 3,4-dihydro-pyrazino[1,2-a]benzimidazool en een voorbeeld van een 15-ledige spirocyclische heterocyclische groep is 3,4-dihy-dro-1'H-spirochromeen.
15 Tenzij anderszins aangegeven, heeft de term "oxo" be trekking op =0.
Het is de bedoeling dat een "solvaat" een farmaceutisch aanvaardbare solvaatvorm van een gespecificeerde verbinding die de biologische effectiviteit van een derge-20 lijke verbinding behoudt, betekent. Voorbeelden van solva-ten omvatten verbindingen volgens de uitvinding in combinatie met water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO (di-methylsulfoxide), ethylacetaat, azijnzuur of ethanolamine.
De frase "farmaceutisch aanvaardbaar zout (farmaceu-25 tisch aanvaardbare zouten)", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangegeven, zouten van zure of basische groepen die aanwezig kunnen zijn in de verbindingen met formule (I) of formule (II). De verbindingen met formule i (I) of formule (II) die basisch van aard zijn, zijn in 30 staat een ruime verscheidenheid aan zouten te vormen met verscheidene anorganische en organische zuren. De zuren die kunnen worden gebruikt om farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten te bereiden uit dergelijke basische verbindingen met formule (I) of formule (II) zijn die welke 35 niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z., zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de acetaat-, benzeensulfonaat-, benzoaat-, bicarbonaat-, bi- 29 sulfaat-, bitartraat-, boraat-, bromide-, calciumedetaat-, camsylaat-, carbonaat-, chloride-, clavulanaat-, citraat-, dihydrochloride-, edetaat-, edisylaat-, estolaat-, esy-laat-, ethylsuccinaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluco-5 naat-, glutamaat-, glycollylarsanilaat-, hexylresorci-naat-, hydrabamine-, hydrobromide-, hydrochloride-, jodide-, isothionaat-, lactaat-, lactobionaat-, lauraat-, ma-laat-, maleaat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, mucaat-, napsylaat-, nitraat-, oleaat-, oxalaat-, pamoaat-10 (embonaat-), palmitaat-, pantothenaat-, fos- faat/difosfaat-, polygalacturonaat-, salicylaat-, stea-raat-, subacetaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, teo-claat-, tosylaat-, triethiodode-, en valeraatzouten.
De term "ziekten waarbij de lever een doelorgaan is", 15 zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven, diabetes, hepatitis, leverkanker, leverfibrose, en malaria.
De term "metabool syndroom", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven psoriasis, diabetes 20 mellitus, wondgenezing, ontsteking, neurodegeneratieve ziekten, galactosemie, esdoornstroopurineziekte, fenylke-tonurie, hypersarcosinemie, thymine-uracilurie, sulfinu-rie, isovaleriaanacidemie, sacharopinurie, 4-hydroxy-butyracidurie, glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie, 25 en pyruvaatdehydrogenasedeficiëntie.
De term "behandelen", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven, het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of voorkomen van de aandoening of kwaal waarop een dergelijke term van toepassing 30 is, of een of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal. De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, heeft, tenzij anderszins aangegeven, betrekking op de handeling van behandelen zoals "behandelen" onmiddellijk hierboven is gedefinieerd.
35 De term "moduleren" of "modulerend", zoals hierin ge bruikt, heeft betrekking op het vermogen van een modulator voor een lid van de steroïd/thyroïdsuperfamilie om hetzij i » 30 direct (door binden aan de receptor als een ligand) hetzij indirect (als een voorloper voor een ligand of een induc-tiemiddel dat productie van een ligand uit een voorloper bevordert) expressie van een of meer genen gehouden onder 5 hormoonexpressiecontrole te induceren, of om expressie van een of meer genen gehouden onder een dergelijke controle te onderdrukken.
De term "zwaarlijvigheid" of "zwaarlijvig", zoals hierin gebruikt, heeft in het algemeen betrekking op indi-10 viduen die ten minste ongeveer 20-30% boven het gemiddelde gewicht voor zijn/haar leeftijd, geslacht en lengte is. Technisch is "zwaarlijvig" gedefinieerd, voor mannen, als individuen waarvan de lichaamsmassa-index groter is dan 27,8 kg/m2, en voor vrouwen, als individuen van wie de li-15 chaamsmassaindex groter is dan 27,3 kg/m2. De vakman zal gemakkelijk inzien dat de werkwijze volgens de uitvinding niet beperkt is tot die welke binnen de bovenstaande criteria vallen. Inderdaad kan de werkwijze volgens de uitvinding ook met voordeel worden gebruikt door individuen 20 die buiten deze traditionele criteria vallen, bijvoorbeeld door die, welke gevoelig kunnen zijn voor zwaarlijvigheid.
De term "ontstekingsaandoeningen", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op aandoeningen zoals reumatoïde artritis, ankyloserende spondylitis, psoriatische artri-25 tis, psoriasis, chondrocalcinose, jicht, ontstekingsdarm-ziekte, zwerende colitis, ziekte van Crohn, fibromyalgie en cachexie.
De frase "therapeutisch effectieve hoeveelheid", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op die hoeveelheid 30 geneesmiddel of farmaceutisch middel die de biologische of medische reactie zal opwekken van een weefsel, systeem, dier of mens die wordt gezocht door een onderzoeker, een veearts, medische dokter of andere.
De zin "hoeveelheid . . . effectief om bloedglucoseni-35 veaus te verlagen", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op niveaus van verbinding voldoende om circulerende concentraties te verschaffen die hoog genoeg zijn om het 31 gewenste effect te bewerkstelligen. Een dergelijke concentratie ligt in het algemeen in het traject van ongeveer 10 nM tot 2 μΜ; waarbij concentraties in het traject van ongeveer 100 nM tot 500 nM de voorkeur hebben. Zoals eerder 5 opgemerkt, is het, omdat de activiteit van verschillende verbindingen die vallen binnen de definitie van formule (I) of formule (II) zoals hierboven vermeld aanzienlijk kunnen variëren, en omdat individuele patiënten een ruime variatie in ernst van symptomen kunnen presenteren, aan de 10 behandelend arts om de reactie van een patiënt op behandeling te bepalen en de doseringen dienovereenkomstig te variëren.
De frase "insulineresistentie", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op de verminderde gevoeligheid 15 voor de werkingen van insuline in het gehele lichaam of afzonderlijke weefsels, zoals skeletspierweefsel, miocar-diaal weefsel, vetweefsel of leverweefsel. Insulineresistentie komt voor bij vele individuen met of zonder diabetes mellitus.
20 De frase "insulineresistentiesyndroom", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op het cluster van manifestaties dat insulineresistentie, hyperinsulinemie, NIDDM, slagader hoge bloeddruk, centrale (viscerale) zwaarlijvigheid en dislipidemie omvat.
25 Bepaalde verbindingen met formule (I) of formule (II) kunnen asymmetrische centra hebben en derhalve voorkomen in verschillende enantiomere vormen. Alle optische isome-ren en stereo-isomeren van de verbindingen met formule (I) of formule (II), en mengsels daarvan, worden geacht binnen 30 de omvang van de uitvinding te zijn. Met betrekking tot de verbindingen met formule (I) of formule (II) omvat de uitvinding het gebruik van een racemaat, een of meer enantiomere vormen, een of meer diastereomere vormen, of mengsels daarvan. De verbindingen met formule (I) of formule (II) 35 kunnen ook voorkomen als tautomeren. Deze uitvinding heeft betrekking op het gebruik van al dergelijke tautomeren en mengsels daarvan.
32
Bepaalde functionele groepen aanwezig in de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden vervangen door bio-isostere groepen, dat wil zeggen, groepen die vergelijkbare ruimtelijke of elektronische vereis-5 ten hebben als de oorspronkelijke groep, maar verschillende of verbeterde fysisch-chemische of andere eigenschappen vertonen. Geschikte voorbeelden zijn de vakman algemeen bekend, en omvatten, maar zijn niet beperkt tot, resten beschreven in Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 314 7 — 10 3176 en daarin aangehaalde referenties.
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop-gelabelde verbindingen, die identiek zijn aan die aangehaald in formule (I) of formule (II), behalve voor het feit dat een of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoom-15 massa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en chloor, zo-20 als respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uit vinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten van de verbindingen die de hiervoor genoemde isotopen en/of isotopen van andere atomen bevatten zijn binnen de 25 omvang van deze uitvinding. Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar in geneesmiddel- en/of sub-straatweefselverdelingsassays. Getritieerde, d.w.z. 3H- en 30 koolstof-14, d.w.z. 14C-isotopen hebben bijzondere voorkeur vanwege hun gemak van bereiden en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld 35 verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde doserings-vereisten en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop gelabelde verbindingen met
I
33 formule (I) of formule (II) volgens deze uitvinding kunnen derhalve in het algemeen worden bereid door het uitvoeren van de procedures beschreven in de Schema's en/of in de Voorbeelden hieronder, door een gemakkelijk verkrijgbaar 5 isotoop gelabeld reagens te substitueren voor een niet-isotoop gelabeld reagens.
Andere aspecten, voordelen en kenmerken van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de onderstaande gedetailleerde beschrijving.
10
Gedetailleerde beschrijving en uitvoeringsvormen van de uitvinding
De volgende Reactieschema's illustreren de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
15 Tenzij anderszins aangegeven, zijn R1-R24 in reactie-schema's en de bespreking die volgt zoals hierboven gedefinieerd.
Schema 1 20
CIS02NC0, 2-chlQorethanol, -0 F^F^NH H
NH* DIEA,CH2CI2 H 1 \ _ ,.N% „NR2R3
R1' X - A
o''o Et3N of DIEA 0
lb la I
Verwijzend naar Schema 1 kan de verbinding met formule Ia worden bereid door eerst chloorsulfonylisocyanaat en 2-chloorethanol bij lage temperatuur zoals in het traject 25 van ongeveer 0°C tot ongeveer 5°C te laten reageren gedurende een tijd tussen ongeveer 0,25 uur tot ongeveer 2 uur, gevolgd door de toevoeging van een amine met formule Ib met een geschikte base zoals triethylamine of diisopro-pylamine in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan 30 bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 5°C, en roeren wordt voortgezet bij een temperatuur van ongeveer 0°C gedurende een tijd tussen ongeveer 0,5 uur tot ongeveer 2 uur, en vervolgens bij een temperatuur van ongeveer i 34 25°C gedurende een tijd tussen ongeveer 0 uur tot ongeveer 24 uur. De verbinding met formule I kan worden bereid door de verbinding met formule Ia te laten reageren met R2R3NH (1-2 equiv) in aanwezigheid van een geschikte base zoals 5 triethylamine of diisopropylethylamine (2-3 equiv) in een geschikt oplosmiddel zoals acetonitril, DMF of een mengsel van acetonitril en DMF. De reactie kan worden uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur tussen ongeveer 70 °C en ongeveer 100°C gedurende de nacht, of de reactie kan worden 10 uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur tussen ongeveer 70°C en ongeveer 140°C gedurende ongeveer 10 min tot ongeveer 2 uur in een Personal Chemistry Smithsynthesizer® magnetron, commercieel verkrijgbaar bij Personal Chemistry te Uppsala, Zweden, R1 wordt gekozen uit de groep bestaan-15 de uit - (CR3R4) t (C3-C12) cycloalkyl, - (CR4R5) t (C6-Ci2) aryl en -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocyclyl. R2 en R3 zijn zoals hierboven gedefinieerd.
Elk van de bovenstaande verbindingen met formule I,
Ia en Ib, kunnen worden omgezet in een andere analoge ver-20 binding met gebruik van standaard chemische manipulaties.
Alle uitgangsmaterialen, reagentia en oplosmiddelen zijn commercieel verkrijgbaar en zijn de vakman bekend tenzij anderszins vermeld. Deze chemische manipulaties zijn de | vakman bekend en omvatten (a) verwijdering van een be-25 schermende groep met werkwijzen geschetst in T.W. Greene en P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2e uitgave, John Wiley and Sons, New York, 1991; (b) vervan ging van een vertrekkende groep (halogenide, mesylaat, tosylaat, enz.) door een primair of secundair amine, thiol 30 of alcohol om een secundair of tertiair amine, thio-ether of ether respectievelijk te vormen; (c) behandeling van primaire en secundaire aminen met een isocyanaat, zuur-chloride (of andere geactiveerde carbonzuurderivaat), alkyl/arylchloorformiaat of sulfonylchloride om het over-35 eenkomstige ureum, amide, carbamaat of sulfonamide te verschaffen; (d) reductieve aminering van een primair of secundair amine met gebruik van een aldehyd.
4 » 35
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben. Diastereomere mengsels kunnen worden gescheiden in hun afzonderlijke diastereomeren op basis van hun fysisch-chemische ver-5 schillen met gebruik van de vakman bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door chromatografie of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door de enan-tiomere mengsels om te zetten in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding 10 (bijv. alcohol), scheiden van de diastereomeren en omzetten (bijv. hydrolyseren van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren). Al dergelijke isomeren, waaronder diastereomere mengsels en zuivere enantiomeren worden beschouwd als deel van de uitvin-15 ding.
De verbindingen met formule (I) of formule (II) die basisch van aard zijn, zijn in staat tot het vormen van een ruime verscheidenheid aan verschillende zouten met diverse anorganische en organische zuren. Alhoewel dergelij-20 ke zouten farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het dikwijls in de praktijk gewenst om de verbinding met formule (I) of formule (II) aanvankelijk uit het reactiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout en vervolgens eenvoudigweg de 25 laatste terug om te zetten naar de vrije-baseverbinding door behandeling met een basisch reagens en vervolgens de laatste vrije base om te zetten in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditiezouten van de ba-severbindingen volgens deze uitvinding worden gemakkelijk 30 bereid door de baseverbinding te behandelen met een na-gnoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen minerale of organische zuur in een waterig oplosmiddelmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol.
Na voorzichtig verdampen van het oplosmiddel wordt het ge-35 wenste vaste zout gemakkelijk verkregen. Het gewenste zure zout kan ook worden geprecipiteerd uit een oplosmiddel van de vrije base in een organisch oplosmiddel door aan de op- ! I · 36 lossing een geschikt mineraal of organisch zuur toe te voegen.
Die verbindingen met formule (I) of formule (II) die zuur van aard zijn, zijn in staat tot het vormen van base-5 zouten met diverse farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkalime-taal- of aardalkalimetaalzouten, en in het bijzonder de natrium- en kaliumzouten. Deze zouten worden alle bereid met gebruikelijke technieken. De chemische basen die wor-10 · den gebruikt als reagentia om de farmaceutisch aanvaardbare basezouten volgens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische basezouten vormen met de zure verbindingen met formule (I) of formule (II). Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten die afgeleid van zulke farma-15 cologisch aanvaardbare kationen als natrium, kalium, calcium en magnesium, enz. Deze zouten kunnen gemakkelijk worden bereid door de overeenkomstige zure verbindingen te behandelen met een waterige oplossing die de gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen bevat, en vervolgens de 20 resulterende oplossing droog te dampen, bij voorkeur onder verminderde druk. Alternatief kunnen deze ook worden bereid door lagere-alkanolische oplossingen van de zure verbindingen en het gewenste alkalimetaalalkoxide met elkaar te mengen, en vervolgens de resulterende oplossing droog 25 te dampen op dezelfde wijze als hiervoor. In elk geval worden stoïchiometrische hoeveelheden reagentia bij voorkeur gebruikt om volledigheid van reactie en maximale opbrengsten van het gewenste eindproduct te verzekeren.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 30 kunnen modulatoren van ΙΙ-β-hsd-l zijn. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen processen gemedi-eerd door ΙΙ-β-hsd-l moduleren, die biologische, fysiologische, endocrinologische en andere lichaamsprocessen betreffen, die worden gemedieerd door receptor of receptor-35 combinaties die reageren op de hierin beschreven ΙΙ-β-hsd-1 remmers (bijv. diabetes, hyperlipidemie, zwaarlijvigheid, verslechterde glucosetolerantie, hoge bloeddruk, a » 37 vette lever, diabetische complicaties (bijv. retinopathie, nefropathie, neurose, cataracten en hartslagaderziekten en dergelijke), arteriosclerose, zwangerschapsdiabetes, poly-cystisch eileidersyndroom, cardiovasculaire ziekten (bijv.
5 ischemische hartziekte en dergelijke), celletsel (bijv.) hersenletsel geïnduceerd door beroertes en dergelijke) geïnduceerd door atherosclerose of ischemische hartziekte, jicht, ontstekingsziekten, (bijv. arthrosteïtis, pijn, pyrexie, reumatoïde artritis, ontstekingsenteritis, acne, 10 zonnebrand, psoriasis, eczeem, allergose, astma, GI-zweer, cachexie, auto-immuunziekten, pancreatitis en dergelijke), kanker, osteoporose en cataracten. Modulatie van dergelijke processen kan in vitro of in vivo worden bewerkstelligd. In vivo modulatie kan worden uitgevoerd in een ruim 15 traject aan patiënten, zoals, bijvoorbeeld, mensen, knaagdieren, schapen, varkens, koeien en dergelijke.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding ! kunnen worden gebruikt bij verscheidene indicaties die modulaties van ΙΙ-β-hsd-l enzym inhouden. Derhalve kunnen de 20 verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt tegen dementie (zie WO97/07789), osteoporose (zie |
Canalis E 1996, "Mechanisms of Glucocorticoid Action in :
Bone: Implications to Glucocorticoid-Induced Osteoporo sis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 25 81, 3441-3447) en kunnen ook worden gebruikt bij aandoe ningen in het immuunsysteem (zie Franchimont, et al., "Inhibition of Thl Immune Response by Glucocorticoids: Dexa-methasone Selectively Inhibits IL-12-induced Stat 4 Phos-forylation in T Lymphocytes", The Journal of Immunology 15 30 februari 2000, band 164 (4), biz. 1768-74) en ook bij de hierboven vermelde indicaties.
Remming van ΙΙ-β-hsd-l in geïsoleerde muizenpancreas β-cellen verbetert de glucose-gestimuleerde insuline-uit-scheiding (Davani, B., et al. (2000) J. Biol. Chem. 10 no-35 vember 2000; 275(45):34841-4). Glucocorticoïden waren eerder bekend pancreasinsulineafgifte in vivo te verminderen (Billaudel, B. en B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res.
38 11:555-560). Derhalve wordt voorspeld dat remming van 11-β-hsd-l andere gunstige effecten geeft voor diabetesbehan-deling, behalve effecten op lever en vet.
Recente gegevens suggereren dat de niveaus van de 5 glucocorticoïde doelreceptoren en de ΙΙ-β-hsd-l enzymen de gevoeligheid voor glaucoom bepalen (Stokes, J., et al., (2000) Invest. Ophthalmol. 41:1629-1638). Verder werd remming van ΙΙ-β-hsd-l recent gepresenteerd als een nieuwe benadering om de intraoculaire druk te verlagen (Walker 10 E.A., et al. poster P3-698 bij de vergadering van de Endo crine Society 12-15 juni 1999, San Diego). Inname van car-benoxolon, een niet-specifieke remmer van ΙΙ-β-hsd-l, werd getoond de intraoculaire druk te verlagen met 20% bij normale patiënten. In het oog is expressie van ΙΙ-β-hsd-l be-15 perkt tot basale cellen van het hoornvliesepitheel en het niet-gepigmenteerde epitheel van hoornvlies (de plaats van waterige vloeistofproductie), tot oogspier en tot de sluit- en verwijdingsspieren van de iris. Daarentegen wordt het verre iso-enzym 11-bèta-hydroxysteroïde dehydro-20 genase type 2 zeer tot expressie gebracht in het niet-gepigmenteerde oogepitheel en hoornvliesendotheel. Geen van de enzymen wordt gevonden bij het trabeculaire maaswerk, de plaats van drainage. Derhalve wordt gesuggereerd dat ΙΙ-β-hsd-l een rol heeft bij waterige productie, in 25 plaats van drainage, maar het is momenteel onbekend of dit is door te interfereren met activering van de glucocorticoïde of de mineralocorticoïde receptor, of beide.
Galzuren remmen ΙΙ-β-hydroxysteroïde dehydrogenase type 2. Dit leidt tot een verschuiving in de totale li-30 chaamsbalans als gevolg van cortisol boven cortison, zoals getoond door het onderzoeken van de verhouding van de me-tabolieten in urine (Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey B M, Frey F J. 2001. "Reduced Activity of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Patients with Cho-35 lestasis." J Clin Invest, nov; 108(9):1299-305). Verminderen van de activiteit van ΙΙ-β-hsd-l in de lever door een selectieve remmer wordt voorspeld deze onbalans om te ke- 39 ren, en acuut de symptomen tegen te gaan zoals hoge bloeddruk, onder het afwachten van chirurgische behandeling waarbij de galobstructie wordt verwijderd.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding '5 kunnen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van andere metabole aandoeningen verbonden met verslechterde glucose-benutting en insulineresistentie waaronder majeure laat stadium complicaties van NIDDM, zoals diabetische angiopa-thie, atherosclerose, diabetische nefropathie, diabetische 10 neuropathie, en diabetische oogcomplicaties zoals retino-pathie, cataractvorming en glaucoom, en vele andere aandoeningen verbonden aan NIDDM, waaronder dislipidemie, glucocorticoïde geïnduceerde insulineresistentie, dislipidemie, polycystisch eileidersyndroom, zwaarlijvigheid, hy-15 perglycemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypert-riglyceridemie, hyperinsulinemie en hoge bloeddruk. Beknopte definities van deze aandoeningen zijn beschikbaar in elk medisch woordenboek, bijvoorbeeld, Steelman* s Medical Dictionary (10® editie).
20
ASSAY
De ΙΙ-β-hsd-l assay werd uitgevoerd in een 100 mM triethanolaminebuffer pH 8,0, die 200 mM NaCl, 0,02% n-dodecyl-p-D-maltoside, 5% glycerol, 5 mM β-mercapto-etha-25 nol bevat. Een typerende reactie voor de bepaling van Kj_ app-waarden werd uitgevoerd bij kamertemperatuur in een Corning® u-bodem 96-putjesplaat en wordt als volgt beschreven: ΙΙ-β-hsd-l enzym (5 nM, eindconcentratie) werd voor-geïncubeerd in aanwezigheid van de remmer en NADPH 30 (500 μ(Μ, eindconcentratie) gedurende ten minste 30 minu ten in de assaybuffer. Wanneer voorincubatie voltooid was, werd de reactie geïnitieerd door het regenererende systeem (2 mM glucose-6-fosfaat, 1 U/ml glucose-6-fosfaatdehydro-genase en 6 mM MgCl2, alle gerapporteerde concentraties 35 zijn uiteindelijk in de assaybuffer), en 3H-cortison (200 nM, eindconcentratie) toe te voegen. Na 60 minuten werd 60 μΐ van het assaymengsel overgebracht naar een tweede 96- 40 putjesplaat en gemengd met een gelijk volume dimethylsul-foxide om de reactie te stoppen. Een hoeveelheid van 15 μΐ van het reactiemengsel werd geladen in een C-18 kolom (Polaris C18-A, 50 x 4,6 mm, 5 μ, 180 Angstrom van Varian) 5 verbonden aan een geautomatiseerd hoge-doorvoer vloeistof-chromatografie-instrument ontwikkeld door Cohesive Technologies Ine, te Franklin, Massachusetts USA, met een β-RAM model 3 radio-HPLC-detector van IN/US te Tampa, Florida USA. De substraat- en produetpieken werden gescheiden door 10 gebruik van een isocratisch mengsel van 43:57 methanol tot water (vol/vol) met een debiet van 1,0 ml/min.
De aanvankelijke reactiesnelheden werden gemeten door de reactie te stoppen bij 60 min en door het oppervlak van productvorming te meten in afwezigheid en aanwezigheid van 15 diverse concentraties aan remmers. De Kiapp-waarden werden bepaald met gebruik van de vergelijking voor sterk-bindende remmer ontwikkeld door Morrison, J.F. (Morrison J.F. Biochim Biophys Acta. 1969; 185:269-86).
Het radiogelabelde [ 1,2-3H]-cortison is commercieel 20 verkrijgbaar bij American Radiolabeled Chemicals Ine te St. Louis, Missouri USA. NADPH, glucose-6-fosfaat en glu-cose-6-fosfaatdehydrogenase werden gekocht bij Sigma®.
De Kiapp-waarden van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding voor het ΙΙ-β-hsd-l enzym kunnen in het 25 algemeen tussen ongeveer 10 nM en ongeveer 10 μΜ liggen. De· verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die werden getest hebben alle Kiapp's in ten minste een van de bovenstaande HPLC-gebaseerde assays van kleiner dan 1 μΜ, voorbeeld kleiner dan 100 nM. Bepaalde voorkeursgroepen 30 van verbindingen bezitten differentiële selectiviteit naar de diverse ΙΙ-β-hsd's. Eén groep voorkeursverbindingen bezit selectieve activiteit naar ΙΙ-β-hsd-l boven ΙΙ-β-hsd- 2. Een andere voorkeursgroep van verbindingen bezit selectieve activiteit naar ll-P~hsd-2 boven ΙΙ-β-hsd-l. (Mor-35 rison J.F. Biochim Biophys Acta. 1969; 185:269-86).
Percentage remming werd bepaald in een 100 mM triet-hanolaminebuffer, pH 8,0, 200 mM NaCl, 0,02% n-dodecyl-β- 41 D-maltoside en 5 mM β-ΜΕ. Een typerende reactie werd uitgevoerd op een Corning® u-bodem 96-putjesplaat en wordt als volgt beschreven: Ιΐβ-hsd-l enzym (5 nM, eindconcen- tratie) werd voor-geïncubeerd in aanwezigheid van de rem-5 mer en NADPH (500 μτη, eindconcentratie) gedurende ten minste 30 minuten in de assaybuffer. Toen voorincubatie voltooid was, werd de reactie geïnitieerd door toevoegen van het regeneratiesysteem (2 mM glucose-6-fosfaat, 1 U/ml glucose-6-fosfaatdehydrogenase, en 6 mM MgCl2, alle gerap-10 porteerde concentraties zijn uiteindelijk in de assaybuffer) en 3H-cortison (200 nM, eindconcentratie) . Na 60 minuten werd 60 μΐ van het assaymengsel overgebracht naar een tweede 96-putjesplaat en gemengd met een gelijk volume dimethylsulfoxide om de reactie te stoppen. Een hoeveel-15 heid van 15 μΐ van het reactiemengsel werd geladen in een C-18 kolom (Polaris C18-A, 50 x 4,6 mm, 5 μ, 180 Angstrom van Varian) verbonden met een geautomatiseerde hoge-door-voer vloeistofchromatografie-instrument ontwikkeld door Cohesive Technologies Ine te Franklin, Massachusetts, met 20 een β-RAM model 3 radio-HPLC-detector van IN/US te Tampa, Florida. De substraat- en productpieken werden gescheiden door gebruik van een isocratisch mengsel van 43:57 methanol tot water (vol/vol) bij een debiet van 1,0 ml/min.
Percentage remming werd berekend gebaseerd op de vol-25 gende vergelijking: (1-(3H-cortisolpiekoppervlak in afwe zigheid van remmer/3H-cortisolpiekoppervlak in aanwezigheid van remmer) x 100) . Bepaalde groepen verbindingen bezitten differentiële selectiviteit naar de diverse 11-β-hsd-enzymen. Eén groep verbindingen bezit selectieve acti-30 viteit naar ΙΙ-β-hsd-l-enzym boven ll^-hsd-2-enzym. Terwijl een andere groep verbindingen selectieve activiteit bezit naar ΙΙ-β-hsd-l-enzymen boven ΙΙ-β-hsd-l-enzymen.
Farmaceutische preparaten/formulerinqen, dosering en wij-35 zen van toediening
Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceutische preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve 42 verbinding zijn de vakman bekend, of zullen de vakman duidelijk worden. Bovendien is de vakman vertrouwd met formu-lerings- en toedieningstechnieken. Dergelijke onderwerpen zouden bijv. worden besproken in Goodman en Gilman's The 5 Pharmaceutical Basis of Therapeutics, huidige editie, Per-gamon Press; en Remington's Pharmaceutical Sciences, huidige editie, Mack Publishing Co., Easton, PA. Deze technieken kunnen worden gebruikt in geschikte aspecten en uitvoeringsvormen van de hierin beschreven werkwijzen, en 10 preparaten. De volgende voorbeelden worden alleen verschaft voor illustratieve doeleinden en zijn niet bedoeld te dienen als beperkingen van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen met formule (I), (II) en (III) kunnen worden verschaft in geschikte topische, orale en parente-15 rale farmaceutische formuleringen voor gebruik bij de behandeling van ΙΙ-β-hsd-l gemedieerde ziekten. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen oraal worden toegediend als tabletten of capsules, als olieachtige of waterige suspensies, zuigtabletten, pilletjes, poeders, 20 granules, emulsies, stropen of elixers. De preparaten voor oraal gebruik kunnen een of meer middelen omvatten voor smaak, zoet maken, kleuren en conserveren om farmaceutisch elegante en eetbare preparaten te produceren. Tabletten kunnen farmaceutisch aanvaardbare excipiënten bevatten als 25 een hulpmiddel bij de bereiding van dergelijke tabletten. Zoals gebruikelijk is in de techniek kunnen deze tabletten worden bekleed met een farmaceutisch aanvaardbare enteri-sche bekleding, zoals glycerylmonostearaat of glyceryldis-tearaat, om desintegratie en absorptie van het maagdarmka-30 naai te vertragen om een onderhouden werking over een langere periode te verschaffen.
Formuleringen voor oraal gebruik kunnen in de vorm zijn van harde gelatinecapsules waarbij het actieve ingrediënt is gemengd met een inert vast verdunningsmiddel, 35 bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat of kaolien. Deze kunnen ook in de vorm zijn van zachte gelatinecapsu-les waarbij het actieve ingrediënt is gemengd met water of
« I
43 een oliemedium, zoals pindaolie, vloeibare paraffine of olij folie.
Waterige suspensies bevatten gewoonlijk actieve bestanddelen gemengd met excipiënten geschikt voor de berei-5 ding van een waterige suspensie. Dergelijke excipiënten kunnen een suspendeermiddel zijn, zoals natriumcarboxyme-thylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidon, tragacantgom en acaciagom; een dispergeer- of bevochtigingsmiddel dat 10 een natuurlijk voorkomend fosfatide kan zijn zoals leci-thine, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een langketenig vetzuur, bijvoorbeeld polyoxylethyleenstea-raat, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een langketenige alifatische alcohol zoals heptadecaethyleen-15 oxycetanol, een condensatieproduct van ethyleenoxide en een partiële ester afgeleid van een vetzuur en hexytol zoals polyoxyethyleensorbitolmono-oleaat of een vetzuurhexy-tolanhydriden zoals polyoxyethyleensorbitanmono-oleaat.
De farmaceutische preparaten kunnen in de vorm zijn 20 van een steriele injecteerbare waterige of olieachtige suspensie. Deze suspensie kan worden geformuleerd volgens bekende werkwijzen met gebruik van die geschikte dispergeer- of bevochtigingsmiddelen en suspendeermiddelen die hierboven zijn genoemd. Het steriele injecteerbare prepa-25 raat kan ook worden geformuleerd als een suspensie in een niet-toxisch parenteraal-aanvaardbaar verdunningsmiddel of oplosmiddel, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaan-diol. Onder de aanvaardbare vehicula en oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt zijn water, Ringers oplossing en 30 isotone natriumchlorideoplossing. Voor dit doel kan elke neutrale gefixeerde olie worden gebruikt waaronder synthetische mono- of diglyceriden. Bovendien vinden vetzuren zoals oliezüur toepassing bij de bereiding van injecteerbare .
35 De verbindingen met formule (I), (II) en (III) kunnen ook worden toegediend in de vorm van zetpillen voor rectale toediening van het geneesmiddel. Deze preparaten kunnen I » 44 worden bereid door het geneesmiddel te mengen met een geschikt niet-irriterend excipient dat vast is bij ongeveer 25°C maar vloeibaar bij rectale temperatuur en derhalve in het rectum zal smelten om het geneesmiddel af te geven.
5 Dergelijke materialen omvatten cacaoboter en andere glyce-riden.
Voor topisch gebruik worden preparaten, bijvoorbeeld crèmes, zalven, geloplossingen of suspensies, die de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten ge-10 bruikt.
De verbindingen met formule (I), (II) en (III) kunnen ook worden toegediend in de vorm van liposoomafleverings-systemen zoals kleine unilamellaire blaasjes, grote unila-mellaire blaasjes en multilamellaire blaasjes. Liposomen 15 kunnen worden gevormd uit een verscheidenheid aan fosfoli-piden, zoals cholesterol, stearylamine of fosfatidylcholi-nen.
Doseringsniveaus van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn in de orde van ongeveer 0,5 20 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Een voorkeursdoseringstraject is tussen ongeveer 30 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Er zal echter worden begrepen, dat het specifieke dosisniveau voor elke bepaalde patiënt zal afhangen van 25 een aantal factoren waaronder de activiteit van de bepaalde verbinding die wordt toegediend, de leeftijd, het lichaamsgewicht, de algemene gezondheid, het geslacht, dieet, de tijd van toediening, route van toediening, snelheid van uitscheiding, geneesmiddelcombinatie en de ernst 30 van de bepaalde ziekte die therapie ondergaat. Om de therapeutische activiteit van de onderhavige verbindingen te versterken kunnen deze gelijktijdig worden toegediend met andere oraal actieve antidiabetische verbindingen zoals de sulfonylureums, bijvoorbeeld tolbutamide en dergëlijke.
35 Voor toediening aan het oog, wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding afgeleverd in een farmaceutisch aanvaardbaar oogvehiculum zodanig dat de verbin- 45 ding in contact met het oogoppervlak wordt gehouden gedurende een voldoende tijdsperiode om de verbinding het hoornvlies en/of de sclera en inwendige gebieden van het oog te laten penetreren, waaronder, bijvoorbeeld, de ante-5 rieure kamer, posterieure kamer, glasachtig lichaam, waterige humor, glasachtige humor, hoornvlies, iris/ciliaire lichamen, lens, choroide/retina en sclera. Het farmaceutisch aanvaardbare oogvehiculum kan een zalf, plantaardige olie of een inkapselingsmateriaal zijn. Een verbinding 10 volgens de uitvinding kan ook direct in de glasachtige humor of waterige humor worden geïnjecteerd.
Verder kan een verbinding ook worden toegediend met gebruik van algemeen bekende, aanvaardbare werkwijzen, zoals subtenon en/of subconjunctivale injecties. Zoals alge-15 meen bekend is in de oogtechniek, bestaat de macula primair uit retinale kegels en is het gebied van maximale visuele scherpheid in de retina. Een Tenon's capsule of Tenon's membraan is op de sclera geplaatst. Een conjunctiva bedekt een kort oppervlak van de bol van het oog poste-20 rieur ten opzichte van de limbus (de bulbare conjunctiva) en vouwt naar boven (de bovenste cul-de-sac) of naar onder (de onderste cul-de-sac) om de inwendige gebieden van het bovenste ooglid en onderste ooglid respectievelijk te bedekken. De conjunctiva is geplaatst bovenop Tenon's capsu-25 le. De sclera en Tenon's capsule definiëren het uitwendige oppervlak van de bol van het oog. Voor behandeling van leeftijd gerelateerde maculaire degeneratie (ARMD) , choro-ide neovascularisatie, retinopathieën (zoals diabetische retinopathie, retinopathie van vroegtijdigheid), retini-30 tis, uveïtis, cystoïde maculair oedeem (CME), glaucoom, en andere ziekten of aandoeningen van het posterieure segment van het oog, heeft het de voorkeur om een depot met een specifieke hoeveelheid van een voor het oog aanvaardbaar farmaceutisch actief middel direct op het buitenoppervlak 35 van de sclera en onder Tenon's capsule te plaatsen. In gevallen van ARMD en CME heeft het de meeste voorkeur om het depot direct op het buitenoppervlak van de sclera te 46 I * plaatsen, onder Tenon's capsule, en in het algemeen boven de macula.
De verbindingen kunnen worden geformuleerd als een depotpreparaat. Dergelijke lang werkende formuleringen 5 kunnen worden toegediend door implantatie (bijvoorbeeld subcutaan of intramusculair) intramusculaire injectie of met gebruik van de hierboven genoemde subtenon of intravi-treale injectie. Alternatief kan het actieve ingrediënt in poedervorm zijn voor samenstellen met een geschikt vehicu-10 lum, bijv. steriel pyrogeenvrij water, voorafgaande aan gebruik.
Binnen uitvoeringsvormen van de uitvinding met bijzondere voorkeur kunnen de verbindingen worden bereid voor topische toediening in zoutoplossing (gecombineerd met elk 15 van de conserveermiddelen en antimicrobiële middelen gebruikelijk toegepast in oogpreparaten), en in oogdruppel-vorm worden toegediend. De oplossing of suspensie kan in de zuivere vorm ervan worden bereid en verscheidene malen per dag worden toegediend. Alternatief kunnen de onderha-20 vige preparaten, bereid zoals hierboven beschreven, ook direct aan het hoornvlies worden toegediend.
Binnen voorkeursuitvoeringsvormen wordt het preparaat bereid met een slijmvlies-hechtend polymeer dat bindt aan hoornvlies. Derhalve kunnen bijvoorbeeld de verbindingen 25 worden geformuleerd met geschikte polymere of hydrofobe materialen (bijvoorbeeld als een emulsie in een aanvaardbare olie) of ionenwisselaarharsen, of als matig oplosbare derivaten, bijvoorbeeld als een matig oplosbaar zout.
Een farmaceutische drager voor hydrofobe verbindingen 30 is een mede-oplosmiddelsysteem omvattende benzylalcohol, een niet-polaire oppervlakteactieve stof, een met water mengbaar organisch polymeer, en een waterige fase. Het mede-oplosmiddelsysteem kan een VPD mede-oplosmiddelsysteem zijn. VPD is een oplossing van 3 gew/vol% benzylalcohol, 8 35 gew./vol.% van de niet-polaire oppervlakteactieve stof po-lysorbaat 80, en 65 gew./vol.% polyethyleenglycol 300, opgemaakt tot volume in absolute ethanol. Het VPD mede- 47 oplosmiddelsysteem (VPD:5W) bevat VPD 1:1 verdund met een 5% dextrose in wateroplossing. Dit mede-oplosmiddelsysteem lost hydrofobe verbindingen goed op, en produceert zelf lage toxiciteit na systemische toediening. Vanzelfsprekend 5 kunnen de verhoudingen van een mede-oplosmiddelsysteem aanzienlijk worden gevarieerd zonder de oplosbaarheid- en toxiciteitskenmerken ervan te vernietigen. Verder kan de identiteit van de mede-oplosmiddelcomponenten worden gevarieerd: bijvoorbeeld kunnen andere niet-polaire oppervlak-10 teactieve stoffen met lage toxiciteit worden gebruikt in plaats van polysorbaat 80; kan de fractiegrootte van poly-ethyleenglycol worden gevarieerd, kunnen andere biologisch verenigbare polymeren polyethyleenglycol vervangen, bijv. polyvinylpyrrolidon; en kunnen andere suikers of poly-15 sachariden worden gesubstitueerd voor dextrose.
Alternatief kunnen andere afleveringssystemen voor hydrofobe farmaceutische verbindingen worden gebruikt. Li-posomen en emulsies zijn bekende voorbeelden van afleve-ringsvehicula of dragers voor hydrofobe geneesmiddelen. 20 Bepaalde organische oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide kunnen ook worden gebruikt, alhoewel gebruikelijk ten kosten van grotere toxiciteit. Bovendien kunnen de verbindingen worden afgeleverd met gebruik van een systeem met langdurige afgifte, zoals semi-permeabele matrices van 25 vaste hydrofobe polymeren die het therapeutische middel bevatten. Verscheidene materialen met langdurige afgifte zijn vastgesteld en zijn de vakman bekend. Capsules met langdurige afgifte kunnen, afhankelijk van een chemische aard, de verbindingen gedurende enkele weken tot meer dan 30 100 dagen afgeven. Afhankelijk van de chemische aard en de biologische stabiliteit van het therapeutische reagens, kunnen extra strategieën voor eiwitstabilisatie worden gebruikt .
De farmaceutische preparaten kunnen ook geschikte 35 vaste- of gel-fasedragers of excipiënten omvatten. Voor beelden van dergelijke dragers of excipiënten omvatten calciumcarbonaat, calciumfosfaat, suikers, zetmelen, cel- * · 48 lulosederivaten, gelatine en polymeren zoals polyethyleen-glycolen.
Sommige van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verschaft als zouten met farmaceutisch vere-5 nigbare tegenionen. Farmaceutisch verenigbare zouten kunnen worden gevormd met vele zuren, waaronder chloorwater-stofzuur, zwavelzuur, azijnzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, appelzuur, barnsteenzuur, enz. Zouten zullen meer oplos-baarder zijn in waterige of andere protonische oplosmidde-10 len dan de overeenkomstige vrije-basevormen.
De bereiding van voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt in detail beschreven in de volgende voorbeelden, maar de vakman zal inzien dat de beschreven chemische reacties gemakkelijk kunnen worden aan-15 gepast om een aantal andere verbindingen volgens de uitvinding te bereiden. Bijvoorbeeld kan de synthese van niet-geïllustreerde verbindingen volgens de uitvinding met succes worden uitgevoerd door modificaties, de vakman duidelijk, bijv. door het geschikt beschermen van interfere-20 rende groepen, door veranderen naar andere geschikte in de techniek bekende reagentia, of door het maken van routine-modificaties van reactieomstandigheden. Alternatief zullen andere hierin beschreven of in de techniek bekende reacties worden herkend als hebbende toepasbaarheid voor het 25 bereiden van andere verbindingen volgens de uitvinding.
VOORBEELDEN
De hieronder verschafte voorbeelden en bereidingen illustreren de verbindingen volgens de onderhavige uitvin-30 ding en werkwijzen voor het bereiden van dergelijke verbindingen en lichten deze toe. Er dient te worden begrepen dat de omvang van de onderhavige uitvinding op generlei wijze is beperkt door de omvang van de volgende voorbeelden en bereidingen. In de volgende voorbeelden komen mole-35 culen met een enkelvoudig chiraal centrum, tenzij anderszins opgemerkt, voor als een racemisch mengsel. Die moleculen met twee of meer chirale centra komen, tenzij an- t »' 49 derszins opgemerkt, voor als een racemisch mengsel van di-astereomeren. Enkelvoudige enantiomeren/diastereomeren kunnen worden verkregen met gebruik van de vakman bekende werkwij zen.
5 De structuren van de verbindingen zijn bevestigd met gebruik van hetzij elementairanalyse hetzij NMR, waar pieken toegewezen aan de karakteristieke protonen in de ti-telverbinding worden gepresenteerd waar geschikt. XH NMR-verschuiving (δΗ) worden gegeven in delen per miljoen (ppm) 10 veldafwaarts van een inwendige' referentiestandaard.
De uitvinding zal nu worden beschreven aan de hand van de volgende voorbeelden. Deze voorbeelden dienen niet te worden beschouwd als de omvang van de onderhavige uitvinding beperkend, maar zullen slechts op illustratieve 15 wijze dienen.
WERKWIJZE A
De volgende voorbeelden illustreren Werkwijze A waarmee verbindingen met formule (I) en (III) volgens de uit-20 vinding kunnen worden bereid. Extra voorbeelden bereid door Werkwijze A worden getoond in Tabel 1 hieronder.
Voorbeeld 1: N-(4, 6-dimethylpyridine-2-yl)-4-[5-(tri- fluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine-1-sulfonamide 25 V\ X3 jTjL v^ V *_-w
Tussenproduct 1 (i) : N-(4,6-dimethylpyridine-2-yl)-2-oxo- 1,3-oxazolidine-3-sulfonamide 30 Chloorsulfonylisocyanaat (1,24 ml, 14,3 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van di-chloormethaan (25 ml). 2-Chloorethanol (0,96 ml, 14,3 » » 50 mmol) werd vervolgens toegevoegd via een injectiespuit gedurende één minuut om een inwendige temperatuur lager dan 2°C te handhaven. Nadat het reactiemengsel 0,5 uur was geroerd, werd N,N-diisopropylethylamine (7 ml, 43 mmol) toe-5 gevoegd. Een oplossing van 2-amino-4,6-dimethylpyridine (1,75 g, 14,3 mmol) in dichloormethaan (25 ml) werd druppelsgewijs gedurende 5 minuten toegevoegd, vervolgens nog eens 0,5 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd geblust door toevoegingen van 0,2 N HC1 (50 ml) en dichloormethaan. De 10 organische laag werd afgescheiden en geconcentreerd via destillatie onder vacuüm. Het residu werd gewreven met water (30 ml) en vervolgens geconcentreerd. Het residu werd verdund met 20 ml dichloormethaan om een witte vaste stof te vormen, de vaste stof werd gefiltreerd en gespoeld met 15 nog eens 5 ml dichloormethaan en leverde product 1 (i) als een witte vaste stof na drogen onder hoogvacuüm (3,46 g, 95%). *H NMR (400 MHz, CDC13) , 6: 6,94 (s, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 4,32 (t, J = 8,3 2 H) , 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) , 2,48 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); LCMS (ESI): 272,0.
20
Voorbeeld 1: N- (4, 6-dimethylpyridine-2-yl) -4-[5-(tri- fluormethyl) pyridine-2-yl ] piperazine-l-sulfonamide
Tussenproduct 1 (i) N-(4,6-dimethylpyridine-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidine-3-sulfonamide (0,23 g, 0,84 mmol), 1-25 [5-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperazine) (0,34 g, 1,017 mmol) en DIEA (1,38 ml, 8,48 mmol) werden opgelost in acetonitril (2 ml). Het reactiemengsel werd verwarmd tot 130°C met gebruik van een Smithsynthesizer® magnetron verwarmend gedurende 0,5 uur vervolgens afgekoeld tot 30 25°C. Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml ethylace- taat en tweemaal gewassen met 30 ml waterige verzadigde ammoniumchloride en tweemaal gewassen met 30 ml waterige verzadigde natriumbicarbonaat. De organische laag werd afgescheiden en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een hel-35 dere olie. Het residu werd gezuiverd met gebruik van sili-cagel flashchromatografie waarbij werd geëlueerd met hex-aan/ethylacetaat (1:1) en de product bevattende fracties 51 4 * werden opgevangen en geconcentreerd. Het residu werd tweemaal gewreven met 2 ml ethylacetaat, gefiltreerd en gedroogd onder hoogvacuüm en leverde het product 1 als een witte vaste stof (0,25 g, 70%). Zie Tabel 1 hieronder voor 5 lH NMR.
Voorbeeld 12: 7-(Methylsulfonyl)-N-chinoline-2-yl- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-sulfonamide 10 OOly i 0 ^ «Λ —► h w w ch3 12fh —
Tussenproduct 12(i) : 2-oxo-N-chinoline-2-yl-l,3-oxazo- lidine-3-sulfonamide: 15 Chloorsulfonylisocyanaat (0,37 ml, 4,1 mmol) werd op gelost in CH2CI2 (40 ml) en afgekoeld tot 0°C. Chlooretha-nol (0,27 ml, 4,1 mmol) werd vervolgens langzaam toegevoegd en de reactieoplossing werd 1,5 uur bij 0°C geroerd. Een oplossing van aminochinoline (4,1 mmol) en triethyla-20 mine (12,4 mmol) in CH2CI2 (50 ml) werd langzaam aan de reactieoplossing toegevoegd zodat de reactietemperatuur 5°C niet overschreed. De reactieoplossing werd langzaam opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De reactieoplossing werd eerst onder vacuüm geconcen-25 treerd. Het residu werd opgelost in CH2CI2 (200 ml), gewassen met 1 N HC1 (15 ml), pekel (15 ml), gedroogd boven Mg-S04 en onder vacuüm geconcentreerd. Het product 12(i) werd omgekristalliseerd uit CH2CI2 en leverde het gewenste product. *H NMR (400 MHz, CD3CN) , δ ppm 4,02-4,09 (m, 2 H) 30 4,33-4,41 (m, 2 H) 7,20 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,50 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,72-7,70 (m, 1 H) 7,86 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 8,22 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 11,74 (b, 1 H); APCIMS:: m/z 294,1 (M+l).
Λ Ψ 52
Voorbeeld 12: 7- (Methylsulfonyl) -N-chinoline-2-yl-l ,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 5 hierboven. Tussenproduct 12(i) (2-oxo-N-chinoline-2-yl- 1,3-oxazolidine-3-sulfonamide) (0,5 mmol) en 7- (methylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine (0,6 mmol) [Macdonald, G.J. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4952] werden in een microgolfbuis geplaatst en acetonitril 10 (2 ml) en triethylamine (0,21 ml) werden vervolgens toege voegd. De reactie werd 10 min bij 140°C uitgevoerd. Nadat de oplossing was afgekoeld tot kamertemperatuur, werd het reactiemengsel verdund met EtOAc (100 ml), gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (10 ml), pekel (tweemaal met 15 gebruik van 10 ml), en gedroogd boven MgS04. De organische laag werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf het ruwe product _12 dat werd gezuiverd met preparatieve TLC waarbij werd geëlueerd met 5% MeOH in CH2C12 en leverde het gewenste product (108 mg, 50%) . Zie Tabel 1 hieronder voor 1H , 20 NMR.
Voorbeeld 15: Ethyl{6-[(1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzaze- pine-3-ylsulfonyl)amino]pyridine-2-yl}acetaat 25 H U/ // IK '— 15ffl —
Tussenproduct 15 (i): Ethyl(6-{[(2-oxo-l,3-oxazolidine-3- yl)sulfonyl] amino}pyridine-2-yl)acetaat 30 Aan een kolf die watervrij CH2C12 (15 ml) bevat onder stikstof bij ongeveer 0°C werd chloorsulfonylisocyanaat (0,8 ml) toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 2-chloorethanol (0,62 ml). Na 100 min roeren bij 5°C werden een oplossing van ethyl(6-aminopyridine-2-yl)-35 acetaat*HCl (2,0 g) en TEA (5,1 ml) in watervrije CH2C12 * ψ 53 (75 ml) langzaam toegevoegd om de inwendige temperatuur op ongeveer 5°C te houden. Aan het eind van de toevoeging liet men het reactiemengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur. Na 15 uur roeren bij kamertemperatuur werd 5 het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd.
Het residu werd opgelost in CH2CI2 (1200 ml), gewassen met verdunde HCl-oplossing (18 ml IN HCl in 102 ml water), pekel, gedroogd met K2CO3, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd en gaf et gewenste product 15(i) als 10 een schuim dat 2,3 g woog (76%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,21 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 3,25-3,30 (m, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 4,08-4,18 (m, 2 H) 4,25-4,35 (m, 2 H) 6,69 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,49 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 15
Voorbeeld L5: Ethyl { 6-[ (1,2,4,5-tetrahydro~3H-3-benzaze- ! pine-3-ylsulfonyl)amino]pyridine-2-yl}acetaat !
De titelverbinding 15 werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 j 20 hierboven, met gebruik van in plaats daarvan tussenproduct 15 (i) (methyl (6-{ [ (2-oxo-l, 3-oxazolidine-3-yl) sulfonyl].-amino}pyridine-2-yl)acetaat (1,229 g) , 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepine·HCl (752 mg), DIEA (1,01 ml), watervrije DMF (4 ml) . Na 50 min verwarmen tot 100°C werd het reac-25 tiemengsel geconcentreerd tot een vaste stof onder verminderde druk. CH2CI2 (400 ml) werd aan het reactieresidu toegevoegd, en de resulterende oplossing werd gewassen met verdunde HCl-oplossing (tweemaal met gebruik van 3 ml 1 N HCl met 17 ml water), pekel, gedroogd, met K2C03, gefil-30 treerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe mengsel werd gezuiverd met gebruik van silicagel waarbij werd geëlueerd met MeOH:CH2Cl2 en gaf het gewenste product (330 mg) en een mengsel dat gewenst product bevatte (720 mg) . Na zuivering van dit mengsel verder gezuiverd onder 35 omgekeerde fase kolom, werd de titelverbinding ^5 verkregen (513 mg, 35%). APCIMS: m/z 348,2 (M+l). Zie Tabel 1 hieronder voor XH NMR.
54 4 k
Voorbeeld 19: N-(6-aminopyridine-2-yl)-4-(5-cyaanpyridi- ne-2-yl)piperazine-2-yl)piperazine-1-sul-fonamide 5 H=c-iHs ï jHi \? o1 n _ s N ίτχ> n
\^CN
19(n 19
Tussenproduct 19 (i): Tert-butyl (6~{[(2-oxo-l,3-oxazoli- dine-3-yl) sulfonyl]amino}pyridine-2-yl) carbamaat.
10 De titelverbinding 19(i) werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 1 (i) hierboven, met gebruik van in plaats daarvan l tert-butyl(6-aminopyridine-2-yl)carbamaat (Berl, et al.
Chem Eur J 2001, 7, 2798). XH NMR (400 MHz, CD2C12) , δ: 15 1,50 (s, 9 H), 4,05-4,11 (m, 2 H) 4,24-4,30 (m, 2 H) 6,64 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,50 (t, J = 8,08 Hz, 1H).
Voorbeeld 19: N- (6-aminopyridine-2-yl) -4- (5-cyaanpyridi- 20 ne-2^yl) piperazine-2-yl)piperazine-l-sulfonamide
De titelverbinding 19 werd gesynthetiseerd met gebruik van een werkwijze analoog aan Voorbeeld 1 hierboven, waarbij in plaats daarvan tussenproduct 19(i) (tert-butyl (6-{[(2-oxo-l,3-oxazolidine-3-yl)sulfonyl]amino}pyridi-25 ne-2-yl)carbamaat) en 6-piperazine-l-ylnicotinonitril werden gebruikt. LC-MS (APCI+) voor Ci5Hi7N702S m/z 360,1 (M+H)+; tR = 2,393 min. Zie Tabel 1 hieronder voor *H NMR.
Λ * 55
Voorbeeld 20: Ν- (6-amino-4-methylpyridine-2-yl) -4- (5- cyaanpyridine-2-yl)piperazine-l-sulfonamide CH CHa 9Ha Λ—η,Λ V" 2 H £pH3 Η H ^Η3 2Qiil 20£üi 3 2QÜÜ1 ch3 Δοη3 H-Vf —- jQv " C^H= Η,Η^Ν^ >0,
NC^ 20ÜV1 W^CN
5
Tussenproduct 20 (i): 4-methylpyridine-2, 6-diamine
Een oplossing van 4-methylpyridine (9,31 g, 0,10 mol) in tetraline (50 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van natriumamide (9,33 g, 0,24 mol) in tetraline (100 ml) bij 10 130°C. Na de toevoeging werd het mengsel verwarmd tot 195 °C en 10 uur geroerd. Het mengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. De filterkoek werd toegevoegd aan ethanol (150 ml) in porties en het mengsel werd 30 min geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk 15 drooggedampt en gaf ruwe stof die werd voorgezuiverd via kolomchromatografie (silicagel, ethylacetaat) en vervolgens omgekristalliseerd uit CH2CI2 om titelverbinding 20 (i) (2 g, 16,3%) te geven als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92 (s, 3 H) 5,17 (s, 1 H) 5,43 20 (s, 1 H).
Tussenproduct 20 (ii): N-(6-amino-4-methylpyridine-2-yl)- 2,2 -dim e thyl propa anamide
Aan een geroerd mengsel van verbinding 20 (i) (4- 25 methylpyridine-2,6-diamine) (2 g, 0,016 mol), EtaN (1,78 g, 0,176 mol) en watervrije THF (20 ml) werd pivaloylchlo-ride druppelsgewijs (1,96 g, 0,016 mol) bij 0°C toege- ! ' » 56 voegd. Na de toevoeging werd het mengsel 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust door toevoegen van water (30 ml) . Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd om THF te verwijderen, en het residu werd ge-5 extraheerd met CH2CI2 (2x 40 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (20 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gewassen met hexaan en gaf titelverbinding 20 (ii) (1,8 g, 54%) als een 10 witte vaste stof. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,30 (s, 9 H) , 2,21 (s, 3 H) 4,23 (s, 2 H) 6,08 (s, 1 H) 7,46 (s, 3H) .
Tussenproduct 20 (iii): 2,2-dimethyl-N-(4-methyl-6-{[(2- 15 oxo-1,3-oxazolidine-3-yl) sulfonyl] amino}pyridine-2-yl)pro-paanamide
Aan een mengsel van 1,3-oxazolidine-2-on (43,5 g, 0,5 mol), Et3N (60,5 g, 0,5 mol), 4-(N,N-dimethylamino)pyridine (6,1 g, 0,05 mol) en watervrije CH2CI2 (200 ml) werd 20 sulfurylchloride druppelsgewijs (67,5 g, 0,5 mol) bij 0°C toegevoegd. Na de toevoeging werd het resulterende mengsel 0,5 uur bij 0°C geroerd. Een oplossing van 20 (ii) N-(6-amino-4-methylpyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropaanamide (52 g, 0,25 mol) in watervrije CH2CI2 (100 ml) werd druppelsge-25 wijs bij 0°C toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij 0°C geroerd en de reactie werd geblust door toevoegen van water (100 ml) en CH2CI2 (200 ml) . De organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel (100 ml x 2), gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcen-30 treerd en gaf ruw materiaal dat werd voorgezuiverd via ko-lomchromatografie (silicagel, CH2Cl2/petroleumether 1:1), en het product werd gewassen met THF en gedroogd en gaf titelproduct 20 (ii) (8 g, 8,4%) als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,30 (s, 9 H) 2,30 (s, 3 H) 35 4, 11 (m, 2 H) 4,38 (m, 2 H) 6,82 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 8,63 (s, 1H) .
' t 57
Tussenproduct 20 (iv) : N-6- ({ [4-(5-cyaanpyridine-2-yl) - piperazine-l-yl ] sulfonyl Jamino) -4-methylpyridine-2~yl ] - 2.2- dimethyl-propaanamide
Tussenproduct 20(iv) werd gemaakt met gebruik van een 5 werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gbruiken van tussenproduct 20(iii) (2,2-dimethyl-N-(4-methyl-6-{[(2-oxo-1,3-oxazolidine-3-yl)sulfonyl]amino}pyridine-2-yl)pro-paanamide) en 6-piperazine-l-ylnicotinonitril. XH NMR (400 10 MHz, CDCI3) δ ppm 1,31 (s, 9 H) 2,35 (s, 3 H) 3, 35-3,47 (m, 4 H) 3, 68-3,79 (m, 4 H) 6,61 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,65 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,71 (S, 1 H) 7,79 (S, 1 H) 8,43 (D, J = 2,02 Hz, 1 H).
15 Voorbeeld 20: N-(6-amino-4-methylpyridine-2-yl)-4-(5- cyaanpyridine-2-yl) piperazine-l-sulfonamide
Tussenproduct 20(iv) (N-6-({[4-(5-cyaanpyridine-2-yl)piperazine-l-yl]sulfonyl}amino)-4-methylpyridine-2-yl]- 2.2- dimethyl-propaanamide) (200 mg, 0,437 mmol) werd opge- 20 lost in 6 N HC1 (2 ml) oplossing en werd verwarmd tot 80°C. Na 10 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en geneutraliseerd tot pH 6 met gebruik van 20% NaOH en verzadigde natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met CH2CI2 (4x 50 ml). De lagen werden gescheiden en de ge-25 combineerde organische laag werd gedroogd boven natrium-sulfaat. Het ruwe product werd onder vacuüm geconcentreerd en tweemaal gewreven met MeOH/EtOAc/hex en gaf de titel-verbinding 2_0 (52 mg, 32% opbrengst). HRMS m/z berekend voor (Μ+Η)+ 374,1394, gevonden 374,1396; Berekend voor 30 Ci6H2oN702S: C, 51,36; H 5,13; N, 26,26. Gevonden: C, 51,26; H 5,12; N, 26,05. Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
j i * 58
Voorbeeld 23: (3R)-4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-3-methyl-N- (6-methylpyridine-2-yl)piperazine-1-sulfonamide u CH3 0 O o H3cvi ji ^ JL II ψ ^ H3C>kO'>kN'^i V 1 H3C^N^N'S"N'^i
On n -- W*, —H Ov%
eHs^^N
23 5 23ffl (23ίί0 —
Tussenproduct 23 (i) : tert-Butyl (3R) -4-(cyaanpyridine-2- yl)-3-methylpiperazine-l-carboxylaat 10 De verbinding tert-Butyl(3R)-3-methylpiperazine-l- carboxylaat (25 g, 124,8 mmol) werd opgelost in DMSO (50 ml). Aan het reactiemengsel werd 6-chloornicotinonitril (19 g, 137,3 mmol), K2C03 (32,7 g, 235,9 mmol) en
Cu(MeCN)4PF6 (0,42 g, 1,12 mmol) toegevoegd, vervolgens 4 15 uur verwarmd tot 140°C. De oplossing werd afgekoeld tot 25°C en verdund met EtOAc (200 ml), vervolgens verdeeld tussen waterige HC1 (3x 50 ml 0,1 N) en verzadigde waterige natriumbicarbonaat (2x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd door silica (50 20 ml) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kristalliseren uit 20 ml warme EtOAc na 2 uur staan bij 25°C. De moederloog werd gedecanteerd, de vaste stof gespoeld met EtOAc (2x 10 ml) en onder hoogvacuüm geplaatst gedurende 2 uur en leverde de titelverbinding 23 (i) als 25 een witte kristallijne vaste stof. HPLC Rt: 3,444 (95,4%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,42 (s, 1H) , 7,63 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 4,53 (bs, 1H), 4,13 (bs, 1H), 3,94 (bs, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 2,99 (bs, 1H) , 1,49 (s, 9H) , 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . 30 LCMS (ESI): m/z: 303,3 'fc t 59
Tussenproduct 23(ii): 6-[ (2R)-2-methylpiperazine-l-yl]- nicotinonitril-hydrochloride
Aan tussenproduct 23(i) (tert-butyl(3R)-4-(cyaanpyri-dine-2-yl)-3-methylpiperazine-l-carboxylaat) (32,0 g, 5 105,5 mmol) werd toegevoegd aan 50 ml 6 N HC1 en het meng sel werd 1 uur bij 90°C geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot 25°C, gewreven met EtOAc (2x 40 ml) en vervolgens geconcentreerd. Aan de resulterende gomachtige vaste stof werd aceton (100 ml) toegevoegd, gesuspendeerd ver-10 volgens gefiltreerd en onder hoogvacuüm gedroogd en leverde titelverbinding 23 (ii) als een witte kristallijne vaste stof (25,1 g 100%). HPLC Rt: 1,547 (100%). ΧΗ NMR (400 MHz, D20) δ: 8,34 (s, 1H) , 7,81 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,69 (bs, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 15 3, 45-3,37 (m, 2H) , 3,33-3,23 (m, 2H) , 3,09 (td, J = 13,3, 4,3 Hz, 1H) , 1,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H) ; LCMS (ESI): m/z: 203,1.
Voorbeeld 23: (3R)-4-(5-cyaanpyridine-2-yl) -3-methyl-N- 20 (6-methylpyridine-2-yl)piperazine-l-sulfonamide
De titelverbinding 23 werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, met gebruik van in plaats daarvan tussenproduct 2 (i) (N-(6-methypyridine-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidine-3- 25 sulfonamide) en 23(i) (6-[(2R)-2-methylpiperazine-l-yl]- nicotinonitril-hydrochloride). Zie Tabel 1 hieronder voor NMR.
ί 1 60
Voorbeelden 25 en 26 4- (4-cyaanfenyl)-4-fluor-N-(6-me- thylpyridine-2-yl)piperidine-l-sul-fonamide (25) en 4-(4-cyaanfenyl)-N-(6-methylpyridine-2-yl)-3,6-dihydro-5 pyridine-1(2H)-sulfonamide (26) o oh HsC C2êQi) h’°v h3c -V"0 -► -►
cn3 O
H£ 25GiD
jfl v ^ -o^· " ΓΟη 25&) " en -- en m ^—O—=N jfl 25iv) Hl ll
2Ê L JL
Tussenproduct 25 (i): Tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl)-4- hydroxypiperidine-1-carboxylaat 10 Een oplossing van 4-joodbenzonitril (7,0 g, 30,5 ramol) in watervrije THF (40 ml) werd afgekoeld tot -40°C met gebruik van een acetonitril/C02-bad. Isopropylmagne-siumchloride (20 ml, 40 mmol, 2,0 M in THF) werd vervolgens gedurende 20 min toegevoegd en vervolgens 2 uur ge-15 roerd. De verbinding tert-butyl-4-oxopiperidine-l-carboxy- ί laat (6,7 g, 336 mmol) werd opgelost in THF (10 ml), vervolgens druppelsgewijs aan het reactiemengsel toegevoegd en 1 uur geroerd. Verdund mengsel met ethylacetaat (50 ml), gewassen met waterige HC1 (0,1 N) en verzadigde wate-20 rige natriumbicarbonaat (2x 30 ml) , vervolgens organische laag gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. Het * * 61 residu werd gezuiverd met silicagelchromatografie waarbij werd geëlueerd met hexaan/EtOAc (2;1), gezuiverde fracties gecombineerd en geconcentreerd om titelverbinding 25 (i) te leveren als een heldere olie (7,0 g, 75%). HPLC Rt: 3,048 5 min (80,2%); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (s, 9 H), 1,70 (d, J = 13,64 Hz, 2 H) , 1,75 (s, 1 H) , 1,96 (s, 2 H) ,
3,22 (bs, 2 H) , 4,06 (s, 2 H) , 7,59-7,70 (m, 4 H) ; LRMS
(ESI): m/z (M+H, -BOC): 203,2.
10 Tussenproduct 25(ii): Tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl) -4- fluorpiperidine-l-carboxylaat en tert-butyl-4- (4-cyaanfenyl) -3, 6-dihydropyridine-1(2H) -carboxylaat
Het tussenproduct 25(i) (tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl)- 4-hydroxypiperidine-l-carboxylaat) (2,2 g, 7,3 mmol) werd 15 opgelost in dichloormethaan (15 ml) en afgekoeld tot -4 0°C. Aan de oplossing werd DAST (1,4 g, 8,7 mmol) druppelsgewijs gedurende 10 min toegevoegd, vervolgens opgewarmd tot 0°C en 1 uur geroerd. Het mengsel werd geblust met verzadigde waterig ammoniumchloride (5 ml) en verdund 20 met ethylacetaat (30 ml). De organische laag werd verdeeld tussen verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2x 30 ml), gefiltreerd door silicagel (15 ml) en de organische laag werd geconcentreerd en gaf heldere olie. Het residu werd gezuiverd met silicagelchromatografie waarbij werd 25 geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) en de gezuiverde fracties werden gecombineerd en levert een mengsel van 25(ii) (tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl)-4-fluorpiperidine-1-carboxylaat) en 25(1ii) (tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl)-3, 6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylaat) als een heldere olie 30 (0,48 g, ongeveer 63%). HPLC Rt: 3,819 min (85%, een meng sel van producten); LRMS (ESI): m/z (M+H): 305,2, 286,1.
Tussenproducten 25 (iv) en 25 (v) : 4-(4-fluorpiperidine-4- yl)benzonitril & 4-(1,2,3, 6-tetrahydropyridine-4-yl)benzo-35 nitril
De titelverbindingen werden gemaakt door een mengsel van 25(ii) (tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl)-4-fluorpiperidine- a » 62 1-carboxylaat) en 25 (iii) (tert-butyl-4-(4-cyaanfenyl)-3,6-dihydropyridine-l(2H)-carboxylaat) (0,85 g, 7,3 mmol) uit de vorige stap op te lossen in dichloormethaan (5 ml) en TFA (5 ml) toe te voegen. Het mengsel werd 1 uur ge-5 roerd en geazeotropeerd met tolueen (2x 10 ml) en vervolgens onder hoogvacuüm 24 uur geconcentreerd en zonder verdere zuivering gebruikt om titelproducten 25(iv) en 25 (v) te leveren die zonder verdere zuivering werden gebruikt (87%, een mengsel van producten). HPLC Rt: 1,545 min. LRMS 10 (ESI): m/z (M+H): 185,2, 205,2.
Voorbeelden 25 en 26: 4-(4-cyaanfenyl)-4-fluor-N-(6-me- thylpyridine-2-yl)piper-idine-l-sulfonamide (25) en 4-(4-cyaanfenyl) -N- (6-methylpyridine-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-15 1 (2H)-sulfonamide (26)
De titelverbindingen werden gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, met gebruik van in plaats daarvan tussenproduct 2 (i) (N-(6-methypyridine-2-yl)-2-oxo-l, 3-oxazolidine-3- 20 sulfonamide) (0,17 g, 0,67 mmol), zoals bereid onder Werkwijze B hieronder, en een mengsel van 25(iv) (4-(4-fluorpiperidine-4-yl)benzonitril) en 25(v) (4-(1,2,3,6- tetrahydropyridine-4-yl)benzonitril) (0,15 g, 0,74 mmol). Het opwerken werd uitgevoerd door het reactiemengsel te 25 verdunnen met ethylacetaat (50 ml) en te wassen met verzadigd waterig ammoniumchloride (2x 30 ml) en verzadigd natriumbicarbonaat (2x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. Het resulterende mengsel werd gescheiden met flashchromatografie 30 door silicagel waarbij werd geëlueerd met hexanen:ethylacetaat (2:1) om titelproducten te leveren als een witte vaste stof 25 (0,041, 16%) en schuim 26 (0,021, 8,9%). Zie Tabel 1 hieronder voor *H NMR.
63
Voorbeeld 29: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-[6-(hydroxyme thyl) pyridine-2-yl]piperazine-l-sulfonamide E. aa OH, aam
H
N b Lp ηΦ* ^ Ws /
HO jfl V
H UYN.
28 XX* 5
Tussenproduct 29 (i) : N- [6- (l-Hydroxyethyl)pyridine-2-yl] - 2,2-dimethylpropaanamide
Een oplossing van N-(6-formulpyridine-2-yl)-2,2-dime-10 thylpropaanamide (3,0 g, 14,9 mmol) in methanol (10 ml) werd natriumboorhydride (1,37 g, 37,1 mmol) toegevoegd en 3 uur geroerd. Het mengsel verdund met ethylacetaat (50 ml). Het mengsel werd gewassen met waterig chloorwater-stofzuur (2x 30 ml, 0,1 N) en verzadigd natriumbicarbonaat 15 (2x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven water- vrij Na2SC>4, gefiltreerd en geconcentreerd en leverde het titelproduct 29(i) als een witte vaste stof. (2,49 g, 80%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 8,00 (br s, 1 H) , 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J = 20 7,5 Hz, 1 H), 4,05-3, 96 (m, 2 H) , 1,35 (s, 9H) ; LRMS (ESI): m/z: 209,2.
64
Tussenproduct 29 (ii): 6-aminopyridine-2-yl-methanol
Aan een oplossing van dioxaan (15 ml) werd tussenproduct 290 (i) (N-[6-(1-Hydroxyethyl)pyridine-2-yl]-2,2-dime- thylpropaanamide) (1,5 g, 7,2 nunol) en waterig chloorwa-5 terstofzuur (6 N, 15 ml) toegevoegd en het mengsel werd 14 uur bij 90°C geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot 0°C, gewreven met diethylether (2x 30 ml) en de waterige laag werd geneutraliseerd met gebruik van natriumhydroxide tot ongeveer pH 8. Het mengsel werd verdund met chloroform/IPA 10 (10:1, 50 ml). Het mengsel werd gewassen met verzadigde pekeloplossing (2x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven watervrij Na2S04, gefiltreerd, en geconcen treerd en leverde het titelproduct 29 (ii) als een witte vaste stof (0,86 g, 96%). HPLC: Rt: 0,628 min (99,5% op- 15 pervlak) . :H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 2 H), 4,23 (bs, 2 H). LCMS (ESI): m/z: 125,2.
Tussenproduct 29 (iii): 6-({[tert-Butyl(dimethyl)silyl]- 20 oxyjmethyl) pyridine-2-amine
Aan een oplossing van dichloormethaan (15 ml) werd 29 (ii) (6-aminopyridine-2-yl)methanol (0,72 g, 5,8 mmol) , tert-butyl(chloor)dimethylsilaan (1,05 g, 6,94 mmol) en triethylamine (1,05 ml, 7,53 mmol) toegevoegd. Het mengsel 25 werd 24 uur geroerd en gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (2x 30 ml) en waterig chloorwaterstofzuur (2x 30 ml, 0,1 N) . De organische laag werd gedroogd boven watervrij Na2S04, gefiltreerd, en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering werd gedaan met silicagelchromatografie waarbij 30 werd geëlueerd met hexaan:ethylacetaat (1:1) en fracties werden gecombineerd en geconcentreerd en leverden het titelproduct 29(iii) als een witte vaste stof (1,06 g, 70%). HPLC: Rt: 2,58 min (96,5% oppervlak). XH NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ: 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 35 H), 6,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 4,54 (s, 2 H) , 4,27 (bs, 2 H) , 0,84 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H); LRMS (ESI): m/z: 239,2.
Λ χ 65
Tussenproduct 29(iv): Ν-[6-({[tert-Butyl(dimethyl)si- lyljoxy)methyl)pyridine-2-yl]-2-oxo-l,3-oxazolidine-3-sul-fonamide
Aan dichloormethaan (5 ml) afgekoeld tot 0°C werd het 5 reagens 2-broomethanol (0,27 ml, 3,3 mmol) en DIEA (1,23 ml, 7,5 mmol) toegevoegd. Vervolgens werd chloorsulfonyli-socyanaat (0,23 g, 2,7 mmol) aan het mengsel toegevoegd gedurende 0,25 uur gevolgd door 1 uur roeren. Tussenproduct 29(iii) (6-({(tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-10 pyridine-2-amine) (0,58 g, 2,4 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (10 ml) en vervolgens toegevoegd aan reac-tiemengsel en 1 uur geroerd. Het opwerken werd gedaan door het uiteindelijke reactiemengsel te verdunnen met dichloormethaan (30 ml) en te wassen met waterig HC1 (0,1 N, 15 2x 20 ml) en verzadigde natriumbicarbonaat (2x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd 24 uur onder hoogvacuüm geplaatst en leverde de titelverbinding 29(iv) als een olie (0,041 g, 62%). aH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,19 (s, 6 20 H) , 0,97 (s, 9 H), 4,13-4,17 (m, 2 H) , 4,39 (t, J = 7,83
Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,60 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,84, 7,33 Hz, 1 H) ; ! LRMS (ESI): m/z (M+H): 388,2.
25 Tussenproduct 29(v): N-[6-({[tert-Butyl(dimethyl)si lyl ]oxy}methyl)pyridine-2-yl]-4- (5-cyaanpyridine-2-yl)pi-perazine-1-sulfonamide
Het tussenproduct 29(iv) (N-[6-({[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy(methyl)pyridine-2-yl]-2-oxo-l,3-oxazolidi-30 ne-3-sulfonamide) (0,17 g, 0,43 mmol), DIEA (0,18 ml, 1,1 mmol) en 6-piperazine-l-ylnicotinonitril (0,093 g, 0,50 mmol) werden opgelost in acetonitril (2 ml) in 5 ml micro-golfvat en verwarmd tot 120°C met microgolfwarmte gedurende 0,5 uur, afgekoeld tot 25°C. Reactiemengsel verdund met 35 ethylacetaat (40 ml) en verdeeld tussen waterig HCl (0,5 N, 2x 30 ml) en verzadigd natriumbicarbonaat (2x 30 ml) .
Organische laag gedroogd boven natriumsulfaat en geconcen- 66 treerd. Het residu werd gezuiverd met flashkolomchromato-grafie door silicagel waarbij werd geëlueerd met hexa-nen:ethylacetaat (3:1). De gezuiverde fracties werden geconcentreerd en leverden titelproduct 29(v) als wit schuim 5 (0,096 g, 46%). HPLC Rt: 3,881 min (91,3%). NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,13-0,20 (m, 6 H) , 0,97 (s, 9 H) , 3,32 (t, J = 5,01 Hz, 4 H) , 3,78 (t, J = 4,99 Hz, 4 H) , 4,70 (S, 2 H), 6,61 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) , 6,87 (s, 1 H) , 7,55 (dd, J = 8,59, 7,07 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 10 1 H), 8,41 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) ; LRMS (ESI): m/z (M+H) : 489,0.
Voorbeeld 29: 4- (5-cyaanpyrldine-2-yl) -N-[6- (hydroxyme thyl) pyridine-2-yl ] piperazine-1 -sulfonamide 15 Het tussenproduct 29(v) (N-[6-({[tert-butyl(dime thyl) silyl]oxyJmethyl)pyridine-2-yl]-4-(5-cyaanpyridine-2-yl)piperazine-l-sulfonamide) werd opgelost in ethanol (3 ml) en waterig HCl (1 N, 3 ml) twee uur geroerd. Reactie-mengsel geneutraliseerd met triethylamine (3 ml) en gecon-20 centreerd. Het residu werd gezuiverd door flashkolomchro-matografie door silicagel waarbij werd geëlueerd met hexa-nen:ethylacetaat (3:1). De gezuiverde fracties werden geconcentreerd en leverden titelproduct 29 als witte vaste stof (0,025, 35%). HPLC Rt: 2,148 (98,6%). LRMS (ESI): m/z 25 (M+H): 375,1. Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
Voorbeeld 31: N-(6-amino-4-methylpyridine-2-yl)-4-(5- ί luorpyrimidine-2-yl) piperazine-l-sulfon-amide 30 CH3
u „ CH3 o u (*11 OO
"2 N H O, „
Tl I 31 J
Sliil 31ÜÜ F Nv^F
-1 67
Tussenproduct 31 (i): Tert-butyl-4-(5-fluorpyrimidine-2- yl)piperazine-1-carboxylaat
De titelverbinding 31 (i) werd gemaakt door tert-butyl-piperazine-l-carboxylaat (0,53 g, 2,9 mmol) en 2-5 chloor-5-fluorpyrimidine (0,42 g, 3,2 mmol) op te lossen in propaan-2-ol (3 ml) en DIEA (1,1 ml, 6,4 mmol). Het mengsel werd afgesloten onder stikstof in een microgolf-vat, 0,5 uur verwarmd tot 120 °C met microgolf energie en vervolgens afgekoeld tot 25°C. De oplossing werd verdund 10 met ethylacetaat (50 ml) en gewassen met 0,1 N HC1 en verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2x 5 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2SC>4, vervolgens gefiltreerd door silicagelprop (5 ml) en geconcentreerd en leverde ti-telproduct als een witte vaste stof (0,85 g, 80%). HPLC 15 Rt: 3,485 min (98,5%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,49 (s, 9 H), 3,32-3,61 (m, 4 H) , 3,64-3, 95 (m, 4 H) , 8,21 (s, 2H) ; LRMS (ESI): m/z (M+H-t-butyl) : 227,1.
Tussenproduct 31 (ii): 5-fluor-2-piperazine-l-ylpyrimi- 20 dine-hydrochloride
Tussenproduct 31(i) (tert-butyl-4-(5-fluorpyrimidine- 2-yl)piperazine-l-carboxylaat) (0,64 g, 2,3 mmol) werd opgelost in 2 N HCl, verwarmd tot 50°C en 3 uur geroerd. Het mengsel werd via onder vacuüm geconcentreerd en onder 25 hoogvacuüm geplaatst gedurende 24 uur vervolgens gewreven met diethylether (2x 5 ml) om titelverbinding 31 (ii) te leveren als een witte vaste stof (0,48 g, 96%). HPLC Rt: 1,238 min (99,5%). XH NMR (400 MHz, D20) δ ppm: 3,27 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 3,91 (t, J = 5,3 Hz, 4 H) , 8,32 (s, 2 H) ; 30 LRMS (ESI): m/z (M+H): 183,2.
Voorbeeld 3_1: N- (6-amino-4-methylpyridine-2-yl) -4-(5- fluorpyrimidine-2-yl) piperazine-l-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 35 werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 20, met gebruik van in plaats daarvan tussenproducten 20 (iii) (2,2-dimethyl-N-(4-methyl-6-{[(2-oxo-l, 3-oxazolidine-3- 68 yl)sulfonyl]amino}pyridine-2-yl)propaanamide) en 31 (ii) (5-fluor-2-piperazine-l-ylpyrimidine-hydrochloride). Zie Tabel 1 hieronder voor *H NMR.
5 Voorbeeld 32: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-(6-isopropylpy- ridine-2-yl)piperazine-1-sulfonamide
BrXi^'N'llY“3 -_^γΟ'ΝΗ, -" H Chg”3 CH> ch?Hs CH, 32ffl 32iÜl 32(ϋΠ H3CYJ0'nK'Co— h>cyO'nX^1
ch3 ^ CH3 H
32 IX
10
Tussenproduct 32 (i) : N- (6~broompyridïne-2-yl) -2,2-di- methylpropaanamide
Het uitgangsmateriaal 6-broompyridine-2-amine (7,0 g, 15 40,5 mmol) werd opgelost in 60 ml CH2CI2 en afgekoeld tot
0°C met gebruik van een ijsbad. Aan het mengsel werd 2,2-dimethylpropanoylchloride (5,23 ml, 42,48 ml) druppelsgewijs toegevoegd gevolgd door DIEA (13,6 ml, 82,9 mmol) toevoeging. De oplossing werd 1 uur geroerd vervolgens 20 verdund met 50 ml diethylether. Het mengsel werd verdeeld tussen verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2x 50 ml) en de organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylace-taat (10 ml) en hexaan (20 ml) en men liet dit 3 uur staan 25 om product te kristalliseren. Het product werd gefiltreerd en gespoeld met hexaan/ethylacetaat (1:1) en gedroogd onder hoogvacuüm en leverde het titelproduct 32(i) als witte vaste stof (9,56 g, 93%). HPLC Rt: 3,750 min (97,8%). *H
NMR (400 MHz, CD3CN) δ: 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,99 30 (bs, 1 H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,31 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z (M+H): 258,0.
J ' 69
Tussenproduct 32 (ii) : N- (6-isopropylpyridine-2-yl) -2,2- dimethylpropaanamide
Het tussenproduct 32 (i) (N- (6-broompyridine-2-yl)- 5 2,2-dimethylpropaanamide) (5,0 g, 19,4 mmol) werd opgelost in 100 ml THF afgekoeld tot -78 °C met gebruik van een droogijsbad. Aan het mengsel werd Cul (7,40 g, 38,8 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 0,5 uur geroerd. Isopro-pylmagnesiumchloride in THF (48,5 ml, 98 mmol, 2 M) werd 10 vervolgens druppelsgewijs bij -78°C toegevoegd en 2 uur bij 25°C geroerd. De reactie werd geblust met verzadigd waterig ammoniumchloride, vervolgens werd 100 ml ethylace-taat toegevoegd en werd de vaste stof verwijderd door filtratie. De vaste stof werd gewassen met verzadigd waterig 15 ammoniumchloride (2x 50 ml) en verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd om bruine olie te geven.
Zuivering werd gedaan met silicagelchromatografie waarbij werd geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1). De gezuiver-20 de fracties werden opgevangen en geconcentreerd om het ti-telproduct 32 (ii) te leveren als een bruine olie (2,60 g, 60%). HPLC Rt: 3,050 (90,2%). *H NMR (400 MHz, CD3CN) δ: 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,97 (bs, 1 H) , 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 2, 95-2,88 (m, 1 25 H) , 1,34 (s, 9 H) , 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 6 H) ; LCMS (ESI): m/z: 221,2.
1 | Tussenproduct 32 (iii) : 6-isopropylpyridine-2-amine j
Aan een oplossing van dioxaan (5 ml) werd 32(ii) (N-30 (6-isopropylpyridine-2-yl)-2,2-dimethylpropaanamide) (2,0 g, 9,08 mmol) en HC1 (9 N, 10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur bij 80°C geroerd, en vervolgens afgekoeld tot 25°C. De pH van het reactiemengsel werd bijgesteld tot pH 9 met gebruik van natriumhydroxide. De oplossing werd ver-35 dund met 120 ml ethylacetaat en gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (2x 30 ml) . Vervolgens werd de oplossing geazeotropeerd met tolueen (10 ml) en leverde 70 32(iii) (6-isopropylpyridine-2-amine) als heldere olie (0,68 g, 55%). HPLC Rt: 2,017 (95,6%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3CN) δ: 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,64 (d, J = 8,7, 1 H) , 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 2,92 (m, 1 H) , 1,25 (d, J = 5 4,5 Hz, 9 H); LCMS (ESI): m/z: 137,2.
Tussenproduct 32 (iv) : N- (6-isopropylpyridine-2-yl) -2- oxo-1,3-oxazolidine-3-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van de 10 werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 1 (i) hierboven, met gebruik van in plaats daarvan 6-isopropylpyridine-2-amine. Na opwerken en concentratie werd het residu, gewreven met diethylether, gefiltreerd en onder hoogvacuüm 24 uur geconcentreerd om het titelproduct 15 32(iv) te leveren als een wit schuim (0,84 g, 72%). XH NMR
(400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,32-1,41 (m, 6 H) , 3, 60-3,66 (m, 2 H) , 3,70-3,80 (m, 1 H) , 4,27-4,37 (m, 2 H) , 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,67 (dd, J = 8, 6, 7,3 Hz, 1 H).
20
Voorbeeld 32_: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl) -N- (6-isopropyl- pyridine-2-yl) piper-azine-1 -sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1^ 25 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van N-(6-isopropylpyridine-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidine-3-sulfonamide en 6-piperazine-l-ylnicotinonitril. Na extractie en concentratie werd het residu gezuiverd met flash-chromatografie met gebruik van silicagel waarbij werd geë-30 lueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1), de gezuiverde fracties werden opgevangen, geconcentreerd en 2 uur onder hoogvacuüm gedroogd en leverden titelproduct 32^ als een witte vaste stof (0,86 g, 42%). HPLC Rt: 3,506 (97,2%).
HRMS (ESI): berekend voor Ci8H23N602S m/z: 387,1603; gevon-35 den 387,1605; analyse berekend voor Ci8H23N602S* (0, 7 H2O) : C, 54,17: H, 5,91; N, 21, 06; gevonden: C, 54,20; H, 5,81; N, 21,01. Zie Tabel 1 hieronder voor *H NMR.
Voorbeeld 33: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-(6-methylpyri- dine-2-yl)piperidine-l-sulfonamide 71 Y X\ 5 NCr'^1'1
Tussenproduct 33(i): tert-Butyl-4-(5-cyaanpyridine-2- yl)piperidine-l-carboxylaat ΚΚ>-Ν
10 H3C
Het uitgangsreagens tert-butyl-4-joodpiperidine-1- carboxylaat (2,0 g, 6,3 itunol), zoals gemaakt volgens lite-ratuurprocedure (Billotte, S; Lett., 4, 1998; 379-380), 15 werd opgelost in watervrij THF (3 ml) onder stikstofatmosfeer. Rieke-zink (1,0 N, 8,4 ml, 6,4 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en dit werd vervolgens verwarmd tot 65°C en 0,5 uur geroerd. 6-Broomnicotinonitril (1,0 g, 5,7 mmol), DIEA (1,0 ml, 6,3 mmol), dppf (0,14 g, 0,16 20 mmol) en koperjodide (0,064 g, 0,32) werden aan het reac tiemengsel toegevoegd en 18 uur geroerd. Na af koelen tot 25 °C werd het mengsel gefiltreerd door Celite®, verdund met ethylacetaat (50 ml) en gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (2x 30 ml). De organische laag werd gedroogd 25 boven natriumsulfaat en vervolgens gezuiverd met flash-chromatografie door silicagel waarbij werd geëlueerd met hexanen:ethylacetaat (1:1). De gezuiverde fracties werden geconcentreerd en leverden titelproduct als witte vaste stof (1,6 g, 96%). HPLC Rt: 3,914 (86,4%); lH NMR (400 MHz, 30 CDC13) δ ppm: 1,46-1,48 (m, 9 H) , 1,69-1, 75 (m, 2 H) , 1,90 (d, J = 12,88 Hz, 2 H), 2,84 (s, 1 H), 2,86-2, 96 (m, 2 H) , 1 · 72 4,27 (br. s., 2 H), 7,29 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,21, 2,15 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,77 Hz, 1 H).
Tussenproduct 33 (ii): 6-piperidine-4-ylnicotinonitril 5
r^NH
ncA»n
Het tussenproduct 33 (i) (tert-butyl-4-(5-cyaanpyri-dine-2-yl)piperidine-l-carboxylaat) (1,2 g, 4,4 ramol) werd 10 opgelost in dioxaan gevolgd door toevoeging van HC1 (waterig 4 N, 4,4 ml, 22 mmol), en 3 uur geroerd, en vervolgens geconcentreerd. Het residu werd gewreven met diethylether (2x 5 ml) en leverde titelproduct 33 (ii) als witte vaste stof (0,82 g, 82%). HPLC Rt: 1,873 (97,4%); ΧΗ NMR (400 15 MHz, CDC13) δ ppm: 2,01-2,11 (m, 4 H), 3,02-3,14 (m, 3 H), 3,48 (d, J = 12,88 Hz, 2 H) , 7,43 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) , 8,05 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 H) , 8,48-8,59 (m, 1 H) , 8,84 (d, J = 1,52 Hz, 1 H); LRMS (ESI); m/z (M+H): 188,2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Voorbeeld 33: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-(6-methylpyridi- 2 ne-2-yl) piperidine-1 -sulfonamide 3
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 4 werkwijze analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1 hier 5 boven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van N- 6 (6-methylpyridine-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidine-3-sulfonami- 7 de en 6-piperidine-4-ylnicotinonitril. Na extractie en 8 concentratie werd het residu gezuiverd met flashchromato- 9 grafie met gebruik van silicagel waarbij werd geëlueerd 10 met hexaan/ethylacetaat (1:2) en de gezuiverde fractie 11 werden opgevangen en geconcentreerd. Het residu werd opge 12 lost in methyleenchloride (1 ml) en diethylether (5 ml) en 13 HC1 (1 N in Et20) werden druppelsgewijs toegevoegd om een 14 precipitaat te vormen. Na filtratie werd het precipitaat 2 15 uur onder hoogvacuüm geplaatst en leverde titelproduct 23 16 als witte vaste stof (0,026 g, 16%). HPLC Rt: 3,003 t · 73 (96,1%). H RMS (ESI): berekend voor C17H20N5O2S m/z: 358,1338; gevonden: 358,1323; analyse berekend voor C17H19N5O2S* (1,6 HCl) : C, 49,11; H, 5,00; N, 16,84; gevonden: C, 49,09; H, 5,12; N, 16,60. Zie Tabel 1 hieronder 5 voor 1H NMR.
Voorbeeld 35: N-l,5-naftyridine-2-yl-4-[5-(trifluorme- thyl)pyridine-2-yl]piperazine-l-sulfonamide 0¾¾—.03-¾ 10 - 35 u*
Tussenproduct 35 (i): N-l,5-naftyridine-2-yl-2-oxo-l,3- oxazolidine-3-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 15 werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 1(i) hierboven, behalve voor het gebruiken van 1,5-nafty-ridine-2-amine. Na opwerken en concentratie werd het residu gezuiverd met flashchromatografie door silicagel waarbij werd geëlueerd met hexanen;ethylacetaat (2:1). De ge-20 zuiverde fracties werden geconcentreerd en leverden titel-product als witte vaste stof (0,36 g, 29%). HPLC Rt: 2,158 (98,2%); LRMS (ESI) m/z M+H): 295,1.
Voorbeeld 35: N-l,5-naftyridine-2-yl-4-[5-(trifluor- 25 methyl )pyridine-2-yl]piperazine-l-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van 35 (i) (N-l,5-naftyridine-2-yl-2-oxo-l,3-oxazolidine-3- 30 sulfonamide en 1-[5-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piper-azine). Zie Tabel 1 hieronder voor *Η NMR.
Voorbeeld 36: N-l, 5-naftyridine-2-yl-4-[5-(trifluorme- thyl)-pyridine-2-yl]piperidine-1-sulfonami- de k 74 *C1 Ö^X-, : 'λχ, 5 Ma
Tussenproduct 36(ij: 2-piperidine-4-yl-5- (trifluorme- thyl) pyridine
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 10 werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 33 (ii) hierboven, behalve voor gebruiken van tert-butyl-4-[5-(trifluormethyl)pyridine-2-yl]piperidine-l-carboxylaat (1,6 g, 4,8 mmol) als uitgangsmateriaal. Het residu werd geazeotropeerd met tolueen en 2 uur onder hoogvacuüm ge-15 plaatst om titelverbinding te leveren als een bruine vaste stof (0,85 g, 77%). HPLC Rt: 2,417 (98,6%); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,20 (d, J = 3,28 Hz, 4 H) , 3,03-3,15 (m, 3 H), 3,58 (d, J = 12,63 Hz, 2 H) , 7,35 (d, J = 8,34
Hz, 1 H) , 7,92 (t, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) : LRMS (ESI) m/z 20 (M+H): 231,2.
Voorbeeld 36: N-l, 5-naftyridine-2-yl-4-[5-(trifluorme thyl) pyridine-2-yl ] piperidine-l-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 25 werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van 35 (i) (N-l,5-naftyridine-2-yl-4-[5-(trifluormethyl) py- ridine-2-yl]piperazine-l-sulfonamide) en 36(i) (2-piperi-dine-4-yl-5-(trifluormethyl) pyridine) . Zie Tabel 1 hieron-30 der voor XH NMR.
75 I ·
Voorbeeld 37: 4- (5-chloor-3-methylpyridine-2-yl) -N-l, 5- naftyridine-2-ylpiperazine-l-sulfonamide
Xi - _ 3701 h3c Cl 5
Tussenproduct 37 (i): 1-(5-chloor-3-methylpyridine-2- yDpiperazine
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 10 23 (i) hierboven, behalve voor het gebruiken van uitgangs- reagens N-BOC-piperazine en 2-broom-5-chloor-3-methyl-pyridine. Na opwerken en concentratie werd titelproduct 37 (i) verkregen als een bruine vaste stof (0,10 g, 50%).
HPLC Rt: 2,420 (98,4%): *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 2,27 15 (s, 3 H), 3,05-3,09 (m, 4 H) , 3,12 (s, 1 H) , 3,12 (d, J = 3,54 Hz, 4 H) , 7,40 (s, 1 H) , 8,10 (s, 1H) ; LRMS (ESI m/z (M+H): 212,1.
|
Voorbeeld 37: 4-(5-chloor-3-methylpyridine-2~yl)-N-l,5- 1 20 naftyridine-2-ylpiperazine-l-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van 36(i) (N-l, 5-naftyridine-2-yl-2-oxo-l,3-oxazolidine-3- 25 sulfonamide) en 37 (i) (1-(5-chloor-3-methylpyridine-2-yl)- piperazine). Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
76
Voorbeeld 40: (3R)-4-(5-fluorpyrimidine-2-yl)-N-[6-(hy droxymethyl) pyridine-2-yl]-3-methylpipera-zine-1-sulfonamide °w°
Ws H ΟγΝ CH» λ éH, 3 5 4001
Tussenproduct 40 (i) : 5-fluor-2-[(2R)-2-methylpiperazi- ne-l-yl ] pyrimidine
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 10 werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 31 (ii) hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van tert-butyl-(3R)-4-(5-fluorpyrimidine-2-yl)-3-methylpiperazine-l-carboxylaat als uitgangsmateriaal. LRMS (ESI): m/z (M+H): 197,2.
15
Voorbeeld £0: (3R) -4-(5-f luorpyrimidine-2-yl) -N- [6- (hy droxymethyl) pyridine-2-yl] -3-methylpiperazine-1 -sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een 20 werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 29 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van 40(i) (5-fluor-2-[(2R)-2-methylpiperazine-l-yl]pyrimi dine) . Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
25 Voorbeeld 57: N-[6-(2,5-dimethyl-lH-pyrrool-l-yl)pyridi- ne-2-yl]-4-(4-fluorfenyl)piperidine-l-sul-fonamide CH3 CH3 57
§2iD - \^F
30 r · 77
Tussenproduct 57 (i) : N- [6- (2,5-dimethyl-lH-pyrrool-l- yl) pyridine-2-amine
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 5 1(i) hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebrui ken van 6-(2,5-dimethyl-lH-pyrrool-l-yl)pyridine-2-amine {Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 587).
Voorbeeld 57: N- [ 6- (2,5-dimethyl-lH-pyrrool-l-yl) pyridi- 10 ne-2-yl]-4- (4-fluorfenyl)piperidine-l-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 1 hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van 57(i) (N-[6-(2,5-dimethyl-lH-pyrrool-l-yl)pyridine-2- | 15 amine) en 4-(4-fluorfenyl)piperidine. Zie Tabel 1 voor XH : NMR.
Voorbeeld 58: (3S) -4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-[6-(hy droxymethyl )pyridine-2-yl]3-methylpipera-20 zine-l-sulfonamide
HaCs^-v. QwP
T j -- h’V''n's'n^,/^'oh λΙΟ h NC^N -tfa iji 58 sam NC^ - 1
Tussenproduct 58 (i): 6- [ (25) -2-methylpiperazine-l-yl] - j 25 nicotinonitriltrifluoracetaat j De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een ! werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 23 (i) hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van tert-butyl-(3S)-3-methylpiperazine-l-carboxy-30 laat als uitgangsmateriaal. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,29 (br. s., 1 _H) 8,88 (br. s., 1 H) 8,56 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J = 9,06 2,27 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 9,32 Hz, 1 H) 4,80-4,90 (m, 1 H) 4,39-4,48 (m, 1 H) 78 . » 3,15-3,40 (m, 4 Η) 2,96-3,08 (m, 1 Η) 1,24 (d, J = 6,80
Hz, 3 H). LRMS (ESI): m/z (M+H): 197,2.
Voorbeeld 58: (3S) -4- (5-cyaanpyridine-2-yl) -N- [ 6- (hy- 5 droxymethyl)pyridine-2-yl]3-methylpiperazine-l-sulfonamide De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 2^9 hierboven, met gebruik van in plaats daarvan 6—[(2S)—2— methylpiperazine-l-yl]nicotinonitriltrifluoracetaat als 10 uitgangsmateriaal. Zie Tabel 1 hieronder voor NMR.
Voorbeeld 59: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-[6-(hydroxyme thyl )pyridine-2-yl]-2-methylpiperazine-l-sulfonamide 15 f^NH 0,0
ΓΥ ^CH» Π H N
ncA^N .HCI li^Y v'A'CH> 59(i) NC^N §9
Tussenproduct 59 (i) : 6- (3-methylpiperazine-l-yl) nico- tïnonitril-hydrochloride 20 De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 23 (i) hierboven, behalve voor het in plaats daarvan gebruiken van tert-butyl-2-methylpiperazine-l-carboxylaat als uitgangsmateriaal. LRMS (ESI): m/z (M+H): 203,2.
25
Voorbeeld 5_9: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl) -N- [ 6- (hydroxyme thyl) pyridine-2-yl] -2-methylpiperazine-l-sulfonamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 29 30 hierboven, met gebruik van in plaats daarvan 59 (i) (6—(3— methylpiperazine-l-yl)nicotinonitril-hydrochloride) als uitgangsmateriaal. Zie Tabel 1 hieronder voor XH NMR.
i i 79
WERKWIJZE B
De volgende voorbeelden illustreren Werkwijze B waarbij verbindingen met formule (I) en (III) volgens de uitvinding kunnen worden bereid. Extra voorbeelden bereid met 5 gebruik van Werkwijze B worden getoond in Tabel 1 hieronder .
Voorbeeld 2: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-(6-methylpyridi- ne-2-yl)piperazine-1-sulfonamide 10 A v fx v H3C^NA'rS"N'^\ _ au 2 ^cn
Tussenproduct 2 (i) : N-(6-methylpyridine-2-yl)-2-oxo-l ,3- oxazolidine-3-sulfonamide 15 Tussenproduct 2 (i); werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 1(i) hierboven, met gebruik van in plaats daarvan 2-amino- 6-picoline (9,0 g, 83 mmol), chloorsulfonylisocyanaat (23, ml, 83 mmol), 2-chloorethanol (5,5 ml, 4,1 mmol), tri-20 ethylamine (35,0 ml, 249 mmol) en dichloormethaan (270 ml) . Het product 2 (i) werd verkregen als een witte vaste stof na wrijven met hexanen. 1H NMR (400 MHz, CDC13), δ: 12,34 (s, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,57 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 4,39 (t, J = 8,0 25 Hz, 2 H) 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) 2,50 (s, 3 H) .
Voorbeeld 2: 4- (5-cyaanpyridine-2-yl) -N- (6-methylpyridi- ne-2-yl) piperazine-l-sulfonamide i 6-Piperazinonicotinonitril (0,34 g, 1,8 mmol, 2,0 30 equiv) , tussenproduct 2(i) (N-(6-methylpyridine-2-yl)-2- oxo-1,3-oxazolidine-3-sulfonamide) (0,23 g, 0,9 mmol, 1 equiv), en triethylamine (1 ml) in acetonitril (20 ml) werden 16 uur gerefluxt. Afgekoeld tot kamertemperatuur en onder vacuüm geconcentreerd. De overblijvende vaste stof * Λ 80 werd vervolgens gezuiverd met flashkolomchromatografie over silicagel waarbij werd geëlueerd met een gradiënt di-chloormethaan:acetonitril:methanol (94:4:2) tot dichloor-methaan:methanol (90:10) om een overblijvende vaste stof 5 te geven. Omkristallisatie uit dichloormethaan:hexanen verschafte een licht crèmekleurige vaste stof 2 (0,052 g, 17%) . Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
Voorbeeld 3: 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N-(6-ethylpyridi- 10 ne-2-yl)piperazine-l-sulfonamide n ^ n H " H WNi aa 5 ^-cn
Tussenproduct 3 (ij: N-(6-ethylpyridine-2-yl)-2-oxo-l,3-15 oxazolidine-3-sulf onamide
Tussenproduct 3 (i) werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor tussenproduct 1(i) hierboven, met gebruik van in plaats daarvan 2-amino- 6-ethylpyridine (0,5 g, 4,1 mmol), chloorsulfonylisocya-20 naat (0,37 ml, 4,1 mmol), 2-chloorethanol (0,27 ml, 4,1 mmol), triethylamine (1,7 ml, 6,2 mmol), en dichloormethaan (60 ml) . Het product 3 (i) werd verkregen als een witte vaste stof na opwerken en drogen (0,53 g, 48%). XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ: 12,36 (s, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,8, 25 7, 3 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 6,58 (d, J = 7,3
Hz, 1 H) 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 2 H) 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) .
Voorbeeld 3: 4- (5-cyaanpyridine-2-yl) -N- (6-ethylpyridi- 30 ne-2-yl) piperazine-l-sulf onamide
De titelverbinding werd gemaakt met gebruik van een werkwijze analoog aan die beschreven voor Voorbeeld 2 hierboven, met gebruik van in plaats daarvan tussenproduct 3(i) (N-(6-ethylpyridine-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidine-3- ! i _ ____ ____ 81 sulfonamide) (0,2 g, 0,74 mmol, 1 equiv) en 6-piperazi-nonicotinonitril (0,4 g, 2,2 mmol, 3,0 equiv). Zie Tabel 1 hieronder voor XH NMR.
5 Voorbeeld 60: N-(6-ethylpyridine-2-yl)-4-pyrimidine-2-yl- piperidine-1-sulfonamide
rS^ H
10 Een mengsel van 2-piperidine-4-ylpyrimidine (163 mg, 1,0 mmol, 2,0 eq.), tussenproduct 3 (i) (N-(6-ethylpyridi- ne-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidine-3-sulfonamide) (135 mg, 0,5 mmol), 1,0 eq), en DIEA (0,26 ml, 1,5 mmol, 3 eq.) in 4 ml watervrije DMF werd 16 uur verwarmd tot 100°C. Nadat het 15 reactiemengsel was afgekoeld tot omgevingstemperatuur, werden het oplosmiddel en vluchtige stoffen onder vacuüm verwijderd. De residuen werden onderworpen aan preparatie-ve HPLC via een gradiëntelutie met afnemende polariteit (85%:15% water:acetonitril —» 10%:90% water:acetonitril in 20 0,1% TFA) om het gewenste product 650 (119,4 mg, 68%) te leveren. Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
Voorbeelden 61-69
Voorbeelden 61-69 weren bereid met gebruik van werk-25 wijzen analoog aan Voorbeeld 60 hierboven, behalve dat het 2-piperidine-4-ylpyrimidine werd vervangen door de overeenkomstige aminogroep. In het bijzonder werden de 3,4-di-hydrospirochromeen-2,4'-piperidine tussenproducten van Voorbeelden 63 tussenproducten van Voorbeelden 63 tot 66 30 bereid met gebruik van werkwijzen beschreven in WO 2000059150; WO 9528397; US 5.760.054 en door Fletcher et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 492-503.
82
WERKWIJZE C
De volgende voorbeelden illustreren Werkwijze C warmee verbindingen met formule I volgens de uitvinding kunnen worden bereid.
5
Voorbeeld 16: N-[6-(2-hydroxyethyl)pyridine-2-yl]- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-sul-fonamide
ίο H
Lithiumaluminiumhydride (0,75 ml, 1 M in THF) werd langzaam toegevoegd aan een kolf die een oplossing van ethyl-{6-[(1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-ylsulfo-15 nyl) amino]pyridine-2-yl}acetaat (218 mg) in watervrij THF (3 ml) bevatten bij een temperatuur van ongeveer 0°C. Aan het eind van de toevoeging liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Na roeren gedurende de nacht werd het reactiemengsel verdund met watervrij CH2C12 (6 ml) 20 en afgekoeld tot 0°C, vervolgens geblust met 0,05 ml water, 0,05 ml 1 N NaOH, en 0,15 ml water. Na 20 min roeren werd het reactiemengsel gefiltreerd door een laag Celite®. De laag werd gewassen met CH2CI2 (2x 50 ml) , Et2<D (2x 50 ml), 5% MeOH:EtOAc (50 ml), 10% MeOH:EtOAc (100 ml). Alle 25 organische wasvloeistoffen werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd en gaven een residu. Het ruwe mengsel werd gezuiverd door gebruik van silicagel-chromatografie waarbij werd geëlueerd met MeOH:CH2Cl2 om de titelverbinding (85 mg, 44%) te geven. Zie Tabel 1 hieron-30 der voor XH NMR.
WERKWIJZE D
De volgende voorbeelden illustreren Werkwijze D waardoor verbindingen met formule I volgens de uitvinding kun-35 nen worden bereid.
·» * 83
Voorbeeld 17: N,N-diethyl-2-{6-[(1,2,4,5-tetrahydro-3H-3- benzazepine-3-ylsulfonyl)amino]pyridine-2-yl)Jaceetamide o 5
Dimethylaluminiumchloride in 1 M hexaan (1,2 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van diethylamine (0,12 ml) in watervrij CH2C12 (5 ml) onder stikstof bij ongeveer 0°C. Na 10 20 min roeren bij ongeveer 0°C, en 40 min bij kamertempe ratuur, werd een oplossing van ethyl-{6-[(1,2,4,5-tetra-hydro-3H-3-benzazepine-3-ylsulfonyl) amino]pyridine-2-yl}-acetaat (120 mg) in watervrije CH2C12 (2 ml) aan het reac-tiemengsel toegevoegd. Na 21 uur roeren bij kamertempera-15 tuur werd het reactiemengsel verdund met CH2C12 (50 ml) en geblust met water (10 ml) en 20% waterig Rochelle's zout (10 ml) bij ongeveer 0°C. Het reactiemengsel werd verdund met CH2C12 (20 ml) . De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven K2C03, 20 gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd met silicagelchromatografie waarbij werd geëlueerd met MeOH:CH2Cl2 en gaf de titel verbinding (74 mg, 59%). Zie Tabel 1 hieronder voor 1H NMR.
De volgende Tabel 1 beschrijft verder Ki, % remming, 25 structuur, nomenclatuur en NMR-gegevens van verdere uitvoeringsvormen van de uitvinding. Tenzij anderszins genoemd, werden verbindingen in Tabel 1 gesynthetiseerd uitgaande van commercieel verkrijgbare materialen.
! 84
Tabel 1 ----------
Ki remain app g bij Werlc-
Vb. (nM) 0,1 μΜ Structuur wijze lh NMR
CHj ‘H NMR (400 MHz, CD3CN) , Λ oo δ: 9,84 (bs, 1 H) , 8,43 A Jk -s'. (s, 1 H), 7,74 (dd, J =
HsC N H N0N^iN=\ 11,4, 1,8 Hz, 1 H), 6,83- 1 4,1 95,9 'Ly'CFj A 6,78 (m, 2 H) , 6,46 (s, 1 N- (4,6-dimethylpyridine-2- H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, yl)-4-[5-(trifluormethyl)- 4 H), (3,23 (t, J- 4,6 pyridine-2-yl]piperazine-1- Hz, 4 H), 2,32 (s, 3 H), _sulfonamide___2,26 (s, 1 H) ._ ‘H NMR (400 MHz, CDClj) , 6: 10,12 (s, 1 H) 8,39 f \ %,? (d, J=l,8 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=9,l, 2,3 Hz, 1 H) 2 17 4 100 H B 7,48 (dd, J=8,7, 7,2 Hz, ίΛ,&"Λ£!'ί.“ι1 I H) 3/76 (iïi/ 4 H) 3,32 (m, j I______4 H) 2,40 (s, 3 H) ._j *H NMR (400 MHz, CDC13) I δ. : 10,32 (s, 1 H) 8,39 |
(d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,62 I
l \ °*,P (dd, J=9,l, 2,3 Hz, 1 H) 8
7,50 (dd, J^8,8, 7,3 Hz, I
3 9 88 5 H ^ \>cn B 1 H> 1 2'79 <d' ^6Hz' 1 4- (5-cyaanpyridine-2-yl) -N- H> 3'3° Jd' j*z' } (6-ethylpyridine-2- H) (d' f~7,3 Hz' 1 yl)piperazine-l-sulfonamide ^ ~ 3, 27 3,3 o (m, 4 H) 2,o7 (g, J= 7, 5 Hz, 2 H) 1,28 ___(t, J=7,6 Hz, 3 H) _ *H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ: 8,05 (d, J = 7, 3 Hz, 1 ο,ο H), 8,00 (d, J = 6, 1 Hz, n^, 1 «>' 4'75 <t' J = 4'5 H '--''O Hz- 1 h>' 4'25 <t- j =
4 NA 26,6 h3C'^ * A 6,3 Hz, 2 H) , 6,81 (d, J
4-(3-methylpyridine-2-yl)-N- =7,6 Hz, 1 H), 3,47 (q, (6-methylpyridine-2-yl)pipe- J = 4,6 Hz, 2 H) , 3,40 razine-l-sulfonamide (q, J - 5,5 Hz, 2 H) , 2,40 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 ______H)_._ ^ 0 0 *H NMR (400 MHz, CDjCN) , η,ο'^ν^'ιΑν'^'Λ δ: 8,40 (d, J ~ 3,8 Hz, 1 H H), 8,06 (t, l7 = 7,8 Hz, na 44 6 FjC A 1 H) ' 4'53 (d' J = 8'3 2 ' N- (6-methylpyridine-2-yl)-4- Hz, 1 H), 7,15-7,12 (m, [3-(trifluormethyl)pyridine- 2H), 3,42 (q, J= 5,6 Hz, 2-yl]piperazine-l-sulfon- 4 H) , 3,26 (q, J - 5,1 amide Hz, 4 H) , 2,55 (s, 3 H) .
*H NMR (400 MHz, CD3CN) , ^ _ δ: 8,03 (t, J= 7,8 Hz, 1 JL 1 ψ H) , 7,94 (d, J = 6,3 Hz,
HjC'^'N^'N' 'N ' 1 H), 7,50 (d, J =8,9 H '—' Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 3 4- (4-methylpyridine-2-yl)-N- χ H), 4,01 (q, J= 5,1 (6-methylpyridine-2-yl) pipe- Hz, 4 H), 3,54 (q, j = razine-l-sulfonamide 5<0 Hz, 4 H), 2,61 (s, 3 4
Is na 56,2 y A 7,3 Hz, 1 H) , 7,05 (s, 1 CHs H), 6, 88 (d, J = 6, 3 Hz, 5 _____ H), 2,47 (s, 4 H) ._ 85
% I
Ki remain I
app g bij Werk- |
Vb. (nM) 0,1 μΜ Structuur wijze *H NMR 1
lH NMR (400 MHZ, CD3CN) , I
δ: 12,98 (bs, 1 H), 7,71 Λ 00 Γ\ <t, J- 8,6 Hz, 1 H), L II 0 \ 7,63-7,61 (m, 2 H), 7,38-
HjC^n^n' 'N \ )=/ 7,36 (m, 3 H), 7,08 (d, J
7 NA 17,7 H ^ A = 8,6 Hz, 1 H) , 6,73 (d,
4-benzyl-N-(6-methylpyridi- j = 7,3 Hz, 1 H) , 4,14 I
ne-2-yl)piperazine-l-sulfon- (S, 2 H), 3,65 (bs, 2 H), amide 3,51 (bs, 2H) , 3,20 (bs, 2 H) , 2,98 (bs, 2 H) , ______2,40 (s, 3 H) _ *H NMR (400 MHz, CD3CN), oo δ: 8,31 (s, 1 H), 8,17 ^AAh:V~~\ „ (t, J = 8,6 HZ, 1 H), * H vJn-V\ 8,15 (d, J= 9,1 Hz, 2 o ,, a, , H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 96,4 N-(6-methylpyridme-2-yl)-4- i h) , 7,23 (dd, J = 8,6 j [5-(trifluormethyl)pyridine- 7,6, 3,4 Hz, 2 H), 4,04 2-yl]piperazine-l-sulfon- (d, j = 4,8 Hz, 4 H), amide 3,57 (d, J = 4,8 Hz, 4 ______H) , 2,64 (s, 3 H) ._ ^ iH NMR (400 MHz, CD3CN) , 1 3 δ: 9,84 (bs, 1 H), 8,43 Π (s, 1 H), 7,74 (dd, J = N:^ 11,4, 1,8 Hz, 1 H), 6,83- 1 9 14 86, 6 H ^ 'XV'CN A 6,78 (m' 2 H> ' 6'46 <s- 1 4- (5-cyaanpyridine-2-yl) -W- 4* h) 3' '23 U:_ J = 4*6 (4,6-dimethylpyridine-2- Hz 4 H) '2 32 '(s 3 H) yl) piperazine-l-sulfonamide -ΓόΧ '1 ,'7 ' ' __2/26 (S, 1 H) , ‘H NMR (400 MHz, CD30D) δ O>(p ppm 2,37 (s, 3 H) 3,03 - HJC'^V'VS'N/~~\ „ 3,12 (m, 7 H) 3,47 (s, 2 IH l/=\ c0 H) 3,49 (d, J=4,55 Hz, 2 10 25 5 79 9 ^—* CH3 B H) 6,70 (d, J=7,33 Hz, 1 N-(6-methylpyridine-2-yl)-7- H) 6,99 (d, 0=8,59 Hz, 1 (methylsulfonyl) -1,2, 4,5- H) 7'38 (d' J=7'83 Hz, 1 tetrahydro-3H-3-benzazepine- 7,57 (dd, J-8,59, 7,33 3-sulfamide Hz' 1 H> 7'66 " 7'72 <m> ______2 H) ._ ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ X X ppm 2,42 (3 H, s) 2,94 - H3e N N' 'N 'v 2,99 (4 H, m) 3,44 - 3,52 11 2 8 95 5 H B <4 H, m) 6,67 (1 H, d, 4,0 90,:> 0=7, 58 Hz) 6,93 (1 H, d, 1,2,4,5-Tetrahydro-ben- j=8,34 Hz) 7,06 - 7,16 (4 zo[d)azepine-3-sulfonzuur- H/ m) 7,46 . 7,54 U H| (6-methylpyridine-2-yl)amide ‘H NMR (400 MHz, CDC13) , δ nn PP1" 3, 14 (s, 3 H) 3,22 - 's'V, 3,31 |m, 4 H) 3,62 (s, 2 N {j 'N )_ Ο H) 3,63 (d, J=l,52 Hz, 2 kH) 6,89 (d' J=9'09 Hz< 1 12 »'6 100 7- (Methylsulfonyl) -i/-7hlno- * ViJV"! ]» line-2-yl-l,2,4,5-tetcahy- V 2 ,,.
dro-3H-3-benzazepine-3-sul- x H) 7,82 (dd, J=7,71, fonamide 1,89 Hz, 1 H) 7,93 (d, ____ ^9'35 Hz, 1 H) .___ 86
j——1 ζ ~ " I
Ki remmin I
app g bij Werk- I
Vb. (nM) 0,1 μΜ Structuur wij ze 1H NMR |
^- ———————— iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) , I
δ ppm 3,14 (m, 4 H ) 3,78 I (m, 4 H) 6,95 (d, .7=9,09 | o o Hz, 1 H) 7,35 (t, J=7,45 | m Hz, 1 H) 7,50 (d, .7=7,83 H Hz, 1H> 7'55 (d' ’ 83 13 7,3 94,9 ly-ON A Hz, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N- 1 h) 7,80 (d, J=7,83 Hz, chinoline-2-ylpiperazine-l- 1 H) 7,86 (dd, .7=9,09, sulfonamide 2,27 Hz, 1 H) 8,19 (d, J= 9, 60 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 12,78 (s, _______1 H) 12,7B (br, 1H) ._ lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) , δ ppm 3,14 (d, J=5,05 Hz, o o 4 H) 3,65 - 3,74 (m, 4 H) m 6'93 (d- J=9'09 Hz' 1 H) η 7,30 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 14 4, 8 100 \y-ar, B 7,44 (br, 1 H) 7,50 (d, N-chinoline-2-yl-4-[5-(tri- J=8,08 Hz, 1 H) 7,56 - | fluormethyl)pyridine-2-yl]- 7,62 (m, 1 H) 7,73 - 7,78 piperazine-l-sulfonamide (IUf 2 H) 8,14 (d, .7=9,60
Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) ______12,72 (s, 1 H) ._ ‘H NMR (400 MHz, CD3OD) jf jfjl _ δ. ppm 1,44 - 1, 54 (m, 3 '►fX H) 3,27 - 3,38 (m, 4 H) vA) 3,80 - 3,84 (m, 4 H) 4,02 15 2 100 Ethyl ^ 6” I (1,2,4,5-te tra- A " J'1* (“' 2 H> ^'30 “ I hydro-3H-3-ben za z epine-3-yl- 4'42 (m' 2 H) 7,26 " 7'37 “if°"^srai”·-2' Tk>\:w ________2, 40 Hz, 1 H)_ 0 0 ‘H NMR (400 MHz, CD3OD), ho-~-AA' 'n-^Λ δ ppm 2,76 (2 H, t, J = 6, 32) 2, 85 (4 H, m) 3,37 16 2,4 100 N-[6-(2-hydroxyethyl)pyri- c <4 H, m) 3,75(2 H, t, J= dine-2-yl]-1,2,4,5-tetrahy- 6,32) 6,72 (1 H, d) dro-3H-3-benzazepine-3-sul- 6,85(1 H, d) 7 (4H, s) fonamide__7,5 (1H, m) , 5 *H NMR (4 00 MHz, CD3OD) , δ h^n^^n^n' ppm 1,1 (6H, t) 2,95 (4H,
Hc' } m) 3,5 (4 H, m) 3,45 (4 17 5'7 100 N,N-d3iethyl-2-(6-[ (1,^,5- D ^ Vh tetrahydro-3H-3-benzazepine- 95'd i, d 7 ïs ,4^ s) 3-ylsulfonyl) amino]pyridine- _ ' . , ' .
__________2-yDacetanu.de__'________I
*H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,27 (t, .7=7,58 Hz, 3 I H) 2,68 (q, J=7,58 Hz, 2 J
ΗΓ 1 i ~ H) 3,03 (s, 3 H) 3,07 - I 3 3'12 (m' 4 H) 3'48 ‘ 3'55 I i—S02Me (Λ, 4 H) 6,62 (d, J=7,33 18 13 78,18 A Hz, 1 H) 6,86 (d, J=8,59 1 N- (6-ethylpyridine-2-yl)- Hz, 1 H) 7(29 (d, .7=7,83 7-(methylsulfonyl)-1,2,4,5- Hz, 1 H) 7,53 (dd, tetrahydro-3H-3-benzazepine- j=8,46, 7,45 Hz, 1 H) 3-sulfonamide 7,66 . 7i68 (nl/ j=1)77
I Hz, 1 H) 7,70 (dd, I
1 _ .7=7, 83, 1,77 Hz, 1 H) | * « 87
I I % I
Ki remain app g bij Werk-
Vb. (nM) 0,1 pM Structuur wijze 1H NMR
lH NMR (400 MHZ, CD3OD) δ 1,. ppm 3,32 - 3,36 (m, 4 H) II 3,76 “ 3,81 (m' 4 H) 6,35 H2N"%'A'N'S'N/\ (d, =7=8,34 Hz, 1 H) 6,44 19 2 2 96 9 "C ^"CN A =1=7'®3 ^Z, 3 6,88 2,2 96, 9 XT ,, . .. . (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,59 N- (6-aminopyridme-2-yl)-4- j.0,21 x H) 7(75 (5-cyaanpyridine-2-yl_) “ <dd, j=9,09, 2,53 Hz, 1 I piperazine-l-sulfonamide H) 8,41 (df j= 2,27 Hz, 1 ______H)_ ' I CK, lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)
I 0 0 8 PPm 2,07 !s' 3 H) 3'04 I
h,nWa ^ : 3'2) (m; « H> " , I 20 2 6 ί no H 1__A 3,77 (m, 4 H) 5,75 (s, 1 I 20 2,5 100 w \y-CN A H) 6,06 (s, 1 H) 6,93 (d, N-(6-amino-4-methylpyridine- =7=9,09 Hz, 1 H) 7,86 (dd,
2-yl)-4-(5-cyaanpyridine-2- ,>=9,09, 2,27 Hz, 1 Η) I
yl)piperazine-l-sulfonamide__B,48 (d, =7=2,02 Hz, 1 H) |
~ lH NMR_(400 MHZ, CDCla) , δ I
ppm: 10,02 (bs, 1 Η), I
17,49 (t, =7= 7,4 Hz, 1 H) , 7,35-7,33 (m, 2 H), 7,03 F (t, J=8,90 Hz, 2 H), 6,84 ,Α*. (d, =7=8, 60 Hz, 1 H), 6,52 ,= HJ (d, J=8,60 Hz, 1 H), 4,54 n %°T (dd, =7=10,6, 2,6 Hz, 1 21 NA 10,6 Hjtr^N^N''N^ A H), 4,08 (dd, =7=11,6, 2,0
Hz, 1 H) , 3,82 (td, 3-(4-fluorfenyl)-N- (6-me- =7=11,7, 2,6 Hz, 1 H) , thylpyridine-2-yl)morfoline- 3,69 (dd, =>=9,6, 2,0 Hz, 4-sulfonamide 1 H), 3,60 (d, .7=11,7 Hz, 1 H), 3,01 (td, J=ll, 9, 3, 3 Hz, 1 H) , 2,75 (t, .7=11,1 Hz, 1 H) , 2,40 (s, ______3 H) ._ *H NMR (400 MHz, CDClj) , δ ,^== ppm: 9,02 (bs, 1 H), 7,49 11¾0 (t, =7=8,4 Hz, 1 H), 7,17- 1h3c n υ'Ί^Ι 7,14 (m, 2 H) , 6,98 (t, AY .7=8,6 Hz, 2 H) , 6,91 (d, =7=8,60 Hz, 1 H), 6,61 (d, 22 22 90 Γ J A >=7,4 Hz, 1 H) , 3,84 (d, T =>=11,4 Hz, 1 H), 2,83- , ,. ., . ,, X- ., 2,70 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 3-(4-fluorfenyl)-N-(6-me- 1,97-1,93 (m, 1H) , thylPyridine-2-yl)piperi- 1,87-1,82 (m, 1 H), 1,74- | dine l-sulfonamide 1,69 (m, 1H), 1,52-1,48 _______tm, 1 H) ._ *H NMR (400 MHz, CDCli) δ nppm: 1,26 (d, =7=6,9 Hz, 3 VY H), 2,63 (s, 3 H), 3,20 nau n N' 'N^ (m, 1 H) , 3,35 (m, 1 H) , ‘ NYN*] 3,45-3,49 (m, 2 H) , 3,77 23 iq 8 ,nn - 6h3 Us a <m, 1 H), 4,26-4,33 (m, 2 3 19,8 100 ^ A H), 6,99 (d, >7,6 Hz, 1 (3R) -4- (5-cyaanpyridine-2- H) , 7/26 (t, =7=7,6 Hz, 1 yl)-3-methyl-N-(6-methyl- H), 7,44 (d, j=7,3 Hz, 1 pyridine-2-yl)piperazine-1- H), 7,83 (d, j=7/3 HZf 2 sulfonamide H) , 8,15 (m, 1 H), 8,41 _ _I __ (s, 1 H)
_ — I
88
Κι reman I
app g bij Werk- j
Vb. (nM) 0,1 μΜ Structuur wijze 1H KMR j 'H NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,26 (s, 1 H), 1,95 Π Ov/0 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,12
HaC-^N-'V'SOi (d, J=9,9 HZ, 1 H) , 2,40 H On N (s, 3 H), 3,39 (m, 1 H) , T 1 3,47 (t, J=8,0 Hz, 2 H) , 24 na 0 A 3,74 (d, J=8,3Hz, 1 H) , 4,63 (s, 1 H) , 6,31 (d, (IR, 4R)-5-(5-cyaanpyridine- J=8,l Hz, 1 H) , 6,55 (d, 2-yl) -N- (6-methylpyridine-2- J=7,l Hz, 1 H) , 6,79 (d, yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1)- J=8,6 Hz, 1 H), 7,47 (t, heptaan-2-sulfonamide J=8,0 Hz, 1 H) , 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,34 (s, ______1 H), 10,40 (br S, 1H) .
*H NMR (400 MHz, CDCI3) .δ j n a ppm: 1,94 " 2,04 (ln' 2 . H), 2,11 <m, 1 H), 2,21
HsC N Η O (», 1 H,> 2,46 <s, 3 H), 3,21 (t, J=ll,6 Hz, 2 H) , 25 63,5 50 A 3,84 (dd, J=8,l, 4,3, 2 ^N H) , 6, 62 (d, l7=7,1 Hz, 1 4- (4-cyaanfenyl) -4-fluor-N- H) , 7,00 (d, J=8,6Hz, 1 (6-methylpyridine-2-yl)pipe- H), 7/45 (d( j=8,2Hz, 2 ridine-1-sulfonamide H), 7,53 (m, 1 H), 7,67 ______(d, J=8,1 Hz, 2 H) _ lH NMR (400 MHz, CDCL3) Η,Ο^Ν^'Ν'^Ν'^ι δ.ppm: 2,44 (s, 3 H) , H 2,60 (s, 2 H), 3,53 (t, I 1 J=5,4 Hz, 2 H), 3,98-4,04 26 1 6 100 A ^m, 2 ^ (tl, 1 H) , ' 6,61 (d, J=7, 1 Hz, 1 H) , 4-(4-cyaanfenyl)-N-(6-me- 6,98 (d, J=8,l Hz, 1 H) , thylpyridine-2-yl)-3,6-dihy- 7,42-7,44 (m, 2 H), 7,52 dropyridine-1 (2J7)-sulfon- (t, J=8,l Hz, 1 H) , 7,58- amide 7,62 (m, 2 H) .
]H NMR (400 MHz, CDC13) , δ ppm: 8,41 (s, 1 H) , 7,63 CHS (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,57 (d, XJLy. 1=9,1 Hz, 1H), 5,86 (s, h3n n n n^, 1 H) , 5,66 (bs, 2 H), VNY% 4.64 (bs, 1 H), 4,25 (d, 27 on inn ÖH’ a J=12,4 Hz, 1 H) , 3,79 (d, 2'° 100 ^N A J=10,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, i= 11,6 Hz, 1 H), 3,20 (3R)-N-< 6-amino-4-methylpy- (td, J=i2,6, 3,0 Hz, 1 ridine-2-yl)-4-(5-cyaanpy- H), 3,01 (dd, ^=11,7, 3,5 ridine-2-yl)-3-methylpi- Hz, x H)( 2,86 (td, perazine-1-sulfonamide J=ll,6, 3,3 Hz, 1 H) , 12,22 (s, 3 H), 1,20 (d, ______J=6, 6, 3 H) ._ JH NMR (400 MHz, CDClj) δ ppm: 1,29 (d, ,7=6,8 Hz, 3
Ch3 H), 2,26 (s, 3 H) , 2,38 (s, 3 H), 2,77 - 2,89 (m, X X f 1 H) , 2,97 (dd, J=ll, 6, H3C N N' 3,6 Hz, 1 H) , 3,27 (td, ^ν=ΝγΝ*| J=12, 9, 3,6 Hz, 1 H), 28 0,66 100 ÖH’ B 3,61 (dd, >11,6, 1,8 Hz, n 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 1 H) , 4,25 - 4,36 (m, 1 H) , (3R)-4-(5-cyaanpyridine-2- 4,63 _ 4/74 (m( 1 H)( yl) -N- (4,6-dimethylpyridine- 6, 32 (s, 1 H), 6,58 (d, 2-yl)-3-methylpiperazine-l- j=8,8 HZ/ χ H,j 6j66 ,S( sulfonamide 1 H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,40 Hz, 1 H) , 8,41 (d, ____ J=2,3 Hz, 1 H) _ 89
' % ~ I
Ki remnn n II
app g bij Werk- 1
Vb. (nM) 0,1 yM Structuur wij ze *H NMR |
OwO 'HNMR (400 MHz, CDClj), δ I
ppm: 8,40 (s, X H), 7,67- H 7,61 (m, 2 H), 7,06 (d, (Γ <7=8,3 Hz, 1 H) , 6,79 (d, 29 13 95 A <7=7,3 Hz, 1 H) , 6,61 (d, 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-W- J=9,l Hz, 1 H) , 4,70 (s, [6-(hydroxymethyl)pyridine- 2 Η), 3,81 (br s, 1 H) , 2-yl]piperazine-l-sulfon- 3,75 (t, <7=5,1 Hz, 1 H), amide 3,37 (t, <7=5,2 Hz, 1 H) , lH NMR (400 MHz, CDCl3-d) d ppm: 1,21 (d, <7=6,8 Hz, ^ 3 H) , 2, 93 (m, 1 H) , 3,09 HO X. JL V (dd, <7=12,0, 3,5 Hz 1 H) , N · Jj' Ό 3,24 (m, 1 H), 3,65 (d, ΙνΝγΝ«| <7=11, 9 Hz, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 4,28 (d, <7=13,1 Hz, 30 <3· 100 A x H) , 4,66 (br s, 1 H) , (3Λ) -4-(5-cyaanpyridine-2- 4,74 (s, 2 H), 6,57 (d, yl)-N-[6-(hydroxymethyl)- ,7=9,1 Hz, 1 H), 6,86 (d, pyridine-2-yl]-3-methylpipe- J=7,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, razine-l-sulfonand.de j=8,3 Hz, 1 H) , 7,62 - 7,71 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 ______HK_ ch3 u „Χ,λΧ^ *H NMR (400 MHz, CDjOD) δ H=N N H ï 1n n ppm: 2,29 (s, 3 H), 3,31 31 mn ΪΊ A 3,35 (m, 4 H), 3,80 - 31 11 100 n^f A 3,90 (m, 4 H)·, 6,34 (s, 1 N-(6-amino-4-methylpyridine- H) , 6,41 (s, 1 H) , 8,28 2-yl)-4-(5-fluorpyrimidine- (s, 2 H).
i2-yl)piperazine-l-sulfon- ____amide___ *H NMR (4 00 MHz, CD3CN) ,6 [^j] OwO ppm: 1,19 (d, <7=6,82 Hz, j H3CY^nAn's'n^N 6 H), 2,89 (m, 1 H), 3,21 CH3 H - 3,29 (m, 4 H), 3,67 - 32 2 Δ 97 I X. A 3,75 (m, 4 H) , 6,72 - 2,4 97 6,80 (m, 2 H), 6,94 (d, 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N- J=8,08 Hz, 1 H), 7,55 j (6-isopropylpyridine-2-yl)- 7,63 (m, 1 H), 7,71 (dd, j piperazine-l-sulfonamide <7=9,09, 2,27 Hz, 1 H) , ______8,39 (d, <7=2,27 Hz, 1 H) .
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ.ppm 1,85-189 (m, 2 H), 1 1 γ. 1, 94 - 2,05 (m, 2 H), H30 N N 2,45 (s, 3 H), 2,82 - 2,94 (m, 3 H), 3,94 (d, 33 50 100 A <7=12,13 Hz, 2 H) , 6,65 >'N (d, <7=7,4 Hz, 1 H) , 6, 99 4-(5-cyaanpyndine-2-yl)-N- <d, j=8,6Hz, 1 H), 7,28 (6-methylpyridine-2-yl)pi- |Bl/ i H) 7,53 (dd, <7=8,6, peridine-l-sulfonanu.de 7,4 Hz, 1 H) , 7,90 (m, 1 ______H) , 8,80 (s, 1 H) ._ 3H NMR (4 00 MHz, CD3CN) δ. .ppm: 1,42 (d, <7=7,1 Hae XX ¥ ^ Hz, 6 H>' 2'01S <d' 2 T " a | 1 3,09 - 3,14 (m, 2 H), 3 Mi Ί 3,15 “ 3,25 <m' 4 H>' 34 26 100 A 3,97 (d, <7=12,4 Hz, 2 H) , ,^N 7,24 (d, <7=7,8 Hz, 1 H), 4-{5-cyaanpyndine-2-yl)-N- 7,65 (tf ^8(2 „Zf 2 H) (6-isopropylpyridine-2-yl)- 8,χ7 (t( χ H)_ 8j29 (ddf piperidine-l-sulfonamide j=8,3, 2/0 Hz# 7 H)# 8f80
_____ (S, 1 H) _I
90
1% I
Ki remain π app g bij Wark- 1
Vb. (nM) 0,1 μΜ Structuur wijze “ή NMR
*H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm: 3,32 (bt. s, 4 H), 0 0 3,72 - 3,77 (m, 4 H) , 6'81 (d' Hz' 1 H)' Η 1 J| N 7,34 (d, 7=9,6 Hz, 1 Η), | 35 10 100 T A 7,57 (dd, 7=8,5, 4,4 Hz, 1
^^CFj 1 H), 7,73 (dd, 7=9,1, I
W-l, 5-naftyridine-2-yl-4-[5- 2,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, 1 (trifluormethyl)pyridine-2- <7= 7,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, | yl]piperazine-l-sulfonamide 7=9,6 Hz, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 8, 68 (d, 7=3,5 Hz, ______1 H) ._ *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,94 - 2,06 (m, 4 H), 2,83 - 2, 93 (t, C X 7=11,6 Hz, 3 H), 3,95 (d, 7=11,6 Hz, 2 H) , 7,11 (d, H 7= 7,8 Hz, 1 H), 7,2B(d, 36 NA 89 II^L, A 7=8,3 Hz, 1 H) , 7,50 (dd, Τΐ’ΪΓ^ΪΪ6'2'?'4'?· Τύ/1=Ί%\Τ,'l\V, ^858 (trifluormethyl)pyridine-2- (d, H x H) 8,07 yl]Piperxdine-1-sulfonamide (d, J=g,6 Hz, 1 H) , 8,68 (d, 7=3,8 Hz, 1 H), 8,78 ______(s, 1 H) _ ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 00 ppm: 2,24 (s, 3 H) , 3,21 (s, 1 H), 3,23 (t, 7=5,1 H 1 i N Hz, 3 H), 3,39 (t, 5 H), Y *) 7,10 (d, 7=9,3 Hz, 1 H) , 37 100 80 H3cA^kci a 7,38 (d, 7=2,3 Hz, 1 H) , 4- (5-chloor-3-methylpyri- 7,50 (dd, 7=8,3, 4,5 Hz, 1 dine-2-yl)-W-l, 5-naftyri- 1 H) , 7,70 (d, 7=8,1 Hz, | dine-2-ylpiperazine-l-sul- 1 H), 8,06 (dd, J=5,9, 1
fonamide 3,7 Hz, 2 H), 8,68 (d, I
______7=3, 3 Hz, 1 H) ._
I Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ I
,^γ^χ 0 0 ppm 1,95 - 2,06 (m, 4 H) 2,82 - 2,92 (m, 3 H) 3,95 Η I 1 N (d, 7=11,87 Hz, 2 H) 6,86 | 38 31 100 ilX B (d, 7=9,35 Hz. 1 H) 7,29 ^-^CN - 7,3 7 (m, 3 H) 7,58 - 4-(6-cyaanpyridine-3-yl)-N- 7,65 (m, 2 H) 7,85 (d, chinoline-7-ylpiperidine-l- 7=9,35 Hz, 1 H) 7,91 (dd, I sulfonamide 7=8,21, 2,15 Hz, 1 H) ____8,81 (d, 7=1,52 Hz, 1 H) NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,80 (qd, 7=12,46, op 4,04 Hz, 2 H) 1,90 - 1,97 H,n\An'®'N^Y (m' 2 H) 2'84 2'9e (ra' Η I I 3 H) 3,89 (d, 7=12,38 Hz, 39 16 gl B 2 H) 6,12 (d, 7= B, 0 8 Hz, '\^1xCN 1 H) 6,39 (d, 7=7,58 Hz, N-(3-aminofenyl)-4-(5-cyaan- 1 H) 7,38 (t, 7=8,08 Hz, pyridine-2-yl)piperidine-1- 1 7,45 (d, 7=7,58 Hz, sulfonamide 1 H) 8,07 (dd, 7=8,08, 2,27 Hz, 1 Η) Θ,81 (d, 7=1,26 Hz, 1 H) Λ > 91 % j
Ki reinmin |
app g bij Werk- J
Vb. (nM) 0,1 μΗ Structuur wij ze lH NMR ___________| Γ- lH NMR (400 MHz, MeOH-d,) δ pprn: 1,12 (d, J=6,57 Hz, 3 H) , 2,83 - 2,93 (m, op 1 H) , 3,03 (dd, J=ll, 87, “Ον^Λΐϋ'^Λ 3,28 Hz, 1 H) , 3,17 (td, N Η ? 1 J=12,95, 3,16 Hz, 1 H) , ^N^ffN^ 3,35 (br B( ! H) ( 3<61 40 NA 100 CH3 N^A A <d’ J=ll,87 Hz, 1 H) , . ,c ,, . ... F 3,80 (d, J=ll, 62 Hz, 1 ( \ ' H), 4,52 (d, J=12,B8 Hz, yl)-W- [6-(hydroxymethyl)py- /' ' ' ridine-2-yl)-3-methylpipera- 1 H) ' 4'65 (s' 2 H)' 7'09 zine-1-sulfonamide <d' J=7'33 Hz' 1 H> ' 7'14 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) , (7,83 (t, =7,96 HZ, 1 H) ,
8,29 (s, 2 H)_I
CH Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ I
I 3 ppm 2,25 (s, 3 H) 2,37 J
JTJL %P (S, 3 H) 3,03 (S, 3 H)
HaC'^N'JsJj'SV~~>v n 3,08 - 3,13 (m, 4 H) 3,50 . (dd, J=9,35, 4,04 Hz, 4
41 NA 55 έπ3 H) 6,39 (S, 1 H) 6,67 (s, I
N-(4,6-dimethylpyridine-2- x H) 729 (d, J=7,83 Hz, I
yl)-7-(methylsulfonyl)- x H) 7,67 (d, J=l,77 Hz, 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3- χ H) 7<70 (ddf J=7,83,
benzazepine-3-sulfonamide 2 02 Hz 1 Η) I
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ j pprn 1,24 (t, J=7,58 Hz, 3 I H) 1,88 - 1,94 (m, J
J=5,94, 5,94, 5,94, 5,94 |
Hz, 2 H) 2,67 (q, J=7,58 I
0W/0 Hz, 2 H) 3,40 (t, J=5,81 I
H3Cs^nAn.S.n/~~n Hz, 2 H) 3,56 (t, J=5,56 42 17 89 H ^N1>CN A HZ' 2 H> 3'76 (t' J=5'68 . ,c ... _A. „ Hz, 2 H) 3,84 - 3,90 (m, Γ η T 2 H) 6,71 (dd, J=ll, 62, (6-ethylpyndine-2-yl) -1,4- a 34 Hz 2 H) 6 83 (d diazepan-l-sulfotiamide ' ' ' ’ J=8,59 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,34, 7,33 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=9,09, 2,27 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=1,52 _ ___Hz, 1 H)_ *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,25 (td, J=7,5 8, 1,01 Hz, 3 H) 1,98 - 2,06 (m, J=5,98, 5,98, 5,98,
0 0 5,81 Hz, 2 H) 2,67 (q, I
Jk .¾. .___ J=7,75 Hz, 2 H) 3,35 (t, I
IN Η' ? J=5,81 Hz, 2 H) 3,56 (t, I
4, 9, ^ A J=4,67 Hz, 2 H) 3,74 (t, N- (6-ethylpyridine-2-yl)-4- J=6,06 Hz, 2 H) 3,85 - [5-(trifluormethyl)pyridine- 3,92 (m, 2 H) 6,47 (d, 2-yl]-1,4-diazepan-l-sulfon- J=9,10 Hz, 1 H) 6,64 (d, amide J=7,33 Hz, 1 H) 6,79 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,31 (d, j_____J=0,76 Hz, 1 H)_ 92
η Ki remain I
I app g bij Werk- | 1 Vb. (nM) 0,1 pM Structuur wijze lH NMR 1
I lH NMR (400 MHz, CDC13) δ I
ppm 1,97 - 2,05 (m, 2 Η) I 2,42 (s, 3 H) 3,38 (t, | n0 0 J=6,06 HZ, 2 H) 3,53 - 3,59 (m, 2 H) 3,76 (t, a N J=6,19 Hz, 2 H) 3,87 - 44 34 72 \j^CN A 3,94 (τη, 2 H) 6,47 (d, 4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N- J=9,09 Hz, 1 H) 6,67 (d, (6-methylpyridine-2-yl)-1,4- J=7,33 Hz, 1 H) 6,81 (d, diazepan-l-sulfonamide J=8,34 Hz, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 1 H) 7,57 (dd,
J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) J
__8,34 (d, J=1,77 Hz, 1 H) | ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ I ppm 2,01-2,08 (m, 2 H) | 3,37 - 3,42 (m, 2 H) 3,55 1
ο o - 3'S0 (m' 2 H) 3(80 (t- I
LI JL ;'s; j=5,ei hz, 2 h) 3,89 -
N Η 3,95 (m, 2 H) 6,47 (d, I
45 53 73 \_^CN A J=8,84 Hz, 1 H) 6,62 (d, I
4-(5-cyaanpyridine-2-yl)-N- J=8,84 Hz, 1 H) 7,29 - 1 chinoline-2-yl-l,4-diazepan- 7,37 (m, 2 H) 7,53 (dd, | 1-sulfonamide J=8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,56 - 7,63 (m, 2 H) 7,78 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,28 __(d, J=2,02 Hz, 1 H)_ *H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 1,58 - 1,69 (m, 2 H> Λ00 1,80 (dd, J=12,51, 1,39
Hz' 2 H) 2'54 - 2-63 <m- Πϊ” ™ N Yjl i H) 2,89 (td, J=12,38, 1 2 3 <1 62 B 2'27 HZ' 2 H) 3'84 - 3'91 (m, 2 H) 6,13 (d, J=8,08 N-(6-aminopyridine-2-yl)-4- Hz, 1 H) 6,39 (dd, (4-chloorfenyl)piperidine-l- J=7,96, 0,63 Hz, 1 H) I sulfonamide 7,14 - 7,18 (m, 2 H) 7,23 - 7,27 (m, 2 H) 7,38 (t, J=8,08 Hz, 1 H) FC_/~V lH NMR <400 MHz, CDClj) δ ~^=OL^n_nn.n_nh2 ppm 2,13 ‘ 2,26 (m' 3 H) NY Y 3,80 - 3,93 (m, 2 H) 4,20
0 ° Kf? - 4,29 (m, 2 H) 4,72 - I
2
NA 100 A 4,83 (m, 2 H) 5,72 (s, 2 I
N-(6-amino-4-methylpyridine- H) 5,77 (s' 1 H) 6,67 (s' 2-yl)-4-trifluro-3,4-dihy- 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,43 dropyrazino [ 1,2-aJbenzimi- (dd' J-8,46, 1,14 Hz, 1 ____dazool-2 (1H) -sulfonamide___H) 7,89 (s, 1 H)_ ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,14 - 2,24 (m, 3 H) ,JSV Ύ Y 3, B0 - 3,93 (m, 2 H) 4,20 ° ° - 4,34 (m, 2 H) 4,72 - 3 NA 100 Xu A 4,82 <m, 2 H) 5,72 (s, 2 ΟΠ3 N-(6-amino-4-methylpyridine- H 3,77 (s- 1 6,67 (s, 2-yl)-4-chloor-3, 4-dihydro- 1 H) 7'29 <B' 1 H> 7'43 pyrazino[l,2-a]benzimida- J-8,46, 1,14 Hz, 1 zool-2(1H)-sulfonamide H) 7,89 (s, 1 H) 93 %
Ki remain app g bij Werk-
Vb. <nM) 0,1 μΜ__Structuur__wijze 1H NMR
” _,CH3 NMR (400 MHz, DMS0-d6) // δ ppm 7,44 (d, i7=8,08
Hz, 1 H) 7,11 <t, J=7,58 ,,SX V V Hz, 1 H) 6,99 (d, J=7,33 ° 0 Kj? , Hz, 1 H) 6,19 (s, 1 H) 49 NA 100 X A 5,81 (B, 1 H) 4,61 (t, CHj J=5,31 HZ, 2 H) 4,51 (t, N-(6-amino-4-methylpyridine- x H) 3<71 <B, 2 H) 2,69 - 2-yl)-6-methyl-3,4-dihydro- 3 H) 2,15 (S, 3 pyra2ino[l,2“a)benziirada- ui ____zool-2 (1H) -sulfonamide_____ ίΛ-n^ ‘H “® <400 ««* CDC1’> 6 /,SV ^ ppm 2,18 (S, 3 H) 3,88 0 O (t, J=5,43 Hz, 2 H) 4,22 50 NA 100 T A (t, J=5,43 Hz, 2 H) 4,78 CHa (b, 2 H) 5,77 (s, 1 H) N- (6-amino-4-methylpyridine- 6 59 (s 1 H) 7 21 - 7 34 2-yl) - 3, 4-dihydropyra- 3 H)' 7 6B (; x H) ' zino[l,2-a]benzimidazool- ____2(1H)-sulfonamide___
„ H 'H NMR (400 MHz, , CDClj) I
F3C_'8 PPm 2,23 <s- 3 H> 3,70 O''o |(J (t, l7=5,43 Hz, 2 H) 4,16 (t, J=5,43 Hz, 1 H) 4,53 NA 38 CH3 (S, 2 H) 5,77 (S, 2 H) N-(6-amino-4-methylpyridine- 5,84 (s, 1 H) 6,70 (s, 1 2-yl)-2-(trifluormethyl)- H) 7,15 (d, j=i,26 Hz, 1 5,6-dihydroimidazo[1,2-a]py- ____razine-7(8H)-sulfonamide___
Q
h 'H NMR (4°° MHZ' CDC1:>) 8 <f PPm 2'22 <B, 3 H) 3,59 - N I T 3,74 (m, 2 H) 4,11 - 4,25 52 NA 100 ° A (m, 2 H) 5,87 (s, 1 H) (Lh 6,60 (S, 1 H) 6,94 (b, 1
N- (6-amino-4-methylpyridine- 7,33 - 7,50 (m, 3 Η) I
2-yl)-3-fenyl-5,6-dihydro- 7,55 ‘ 7,66 2 H) imidazo(l,2-a)pyrazine- ____7(BH)-sulfonamide___ 94 J % Γ“———————-“I ————^ _
Ki reinmin app g bij Werk-
Vb. (riM) 0,1 pM Structuur wijze *H NMR
CH, JL 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ i ii ppm 2,28 <s'3 H) 3,38 ,, m Q„ JL j A (s, 3 H) 3,54 (d, J=23,49 55 NA 92 H A Hz, 3 H) 4,47 (s, 1 H)
1 N-(6-amino-4-methylpyridine- 6,05 (b, 1 H) 6,59 (s, 1 J
I 2-yl)-4-fenoxypiperidine-1- H) 6,84 - 7,07 (m, 5 H) sulfonamide CH ‘H NMR (400 MHz, CDC13) J. δ ppm 1,49 - 1,68 (m, 2 1 Jl °v/° h) 1,88 <s> 2 H) 1,99" ,, , 2,15 (m, 1 H) 2,66 - 2,82 56 NA 100 U ^>CFS A (m, 2 H) 3,89 <d, J-12,13 N-(6-amino-4-methylpyridine- Hz, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 2-yl)-4-(trifluormethyl)- 5,88 (s, 1 H) 6,58 (s, 1 piperidine-l-sulfonamide H) NMR (400 MHz, CDC13) δ ti r n ppm 1,56 <s' 6 H) 1,68 1 Jl 1 (qd' J=12'-76< 4'17 Hz- 2 H) 1,83 - 1,91 (m, 2 H) \sd^ H 2,50 - 2,59 (m, 1 H) 2,92 57 56 85 CHj T 1 A (td' J=12'44' 2'40 Hz< 2 56 85 H) 3,94 - 4,00 (m, 2 H) N-[6-(2,5-dimethyl-lH-pyr- 5,92 <s, 2 H) 6,95 - 7,01 rool-l-yl)pyridine-2-yl]-4- (m, 3 H) 7,06 - 7,13 (m, (4-fluorfenyl)piperidine-l- 2 H) 7,33 (d, J=8,08 Hz, sulfonamide l H) 7,83 (t, J=7,96 Hz, 1 H> *H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ ppm 8,50 (d, J=l,76 Hz, 1 H) , 7,87 (dd, l7=9,19, 2,39 Hz, 1 H) , 7,69 - ΗΓ V ii oh 7'75 (m' 1H)' 6'" (d' J=6,06 Hz, 2 H) , 6,88 (d, H J=9,06 Hz, 1 H) , 5,64 (B, if I „ 3 H) , 4,67 - 4,78 (m, 1 NA 100 NC^^N H) , 4,45 (S, 2 H) , 4,26 - (3S)-4-(5-cyaanpyridine-2- 4,35 (m, 1 H), 3,65 - yl)-N-[6-(hydroxymethyl)- 3,74 (m, 1 H), 3,43 - pyridine-2-yl]-3-methylpipe- 3,52 (m, i h), 3,05 - razine-l-sulfonamide 3 17 (m 1 H), 2,92 - 3,00 (m, 1 H), 2,78 - 2,89 (m, 1 H), 1,05 (d, J=6,55 Hz, 3 H) JH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ ppm 8,45 (d, J=2,27 Hz,
OwO 1 H) , 7,84 (dd, J=9,06, 2,52 Hz, 1 H) , 7,70 (t, I j* H N J=7,93 Hz, 1 Η) , 7,03 (d, X^V'Nv^A'CH3 J=7,30 Hz, 1 H) , 6,BB (d, B J=8,B1 Hz, 2 H) , 4,44 (b, 2 H) , 4,10 - 4,30 (m, 3 4-(5-cyaanpyndine-2-yl)-N- 3fS7 - 3,68 <m, 1 H) , - [6-(hydroxymethyl)pyridine- 3,24 . 3 3 H), 2-yl]-2-methylpiperazine-l- _ x H),
I sulfonamide , , I
2,89 - 3,00 (η, 1 H), __1,07 (d, J=6,55 Hz, 3 H) | « f 95 ______ %
Ki remmin app g bij Werk-
Vb. (nM) 0,1 pM Structuur wijze *H NMR_ 0 0 'H NMR (400 MHz, CDCI3, ~ ,'sl A CH, ρρπ»), δ: 8,98 (br. s, 1 f V ij N H), 8,74 (d, J=5,04 Hz, 2 H), 8,00 (t, J=8, 18 Hz, 1 (I dl H), 7,65 ld, J=8,81 Hz, 1
N-(6-ethylpyridine-2-yl)-4- »> ' Ί'23 jj' J*' J
60 ND 7 pyrimidine-2-ylpiperidine-l- B ' ' ' ' ' SIA" 2s‘i ri,f "’· 3.05 - 3,16 (m, 1 H) , 2.97 (q, J=7,55 Hz, 2 H) , 2,12 - 2,22 (m, 2 H), 1.97 - 2,11 (m, 2 H), _____1,37 (t, J= 7,55 Hz, 3 H) .
‘H NMR (400 MHz, CDCI3, v'-P I } ppm) , δ: 7,71 - 7,78 (m, f^N 'N Ι'Τ'""'' 3 1 H), 7,23 - 7,28 <m, 1 H e N J H H), 6,71 (d, J=7,30 Hz, 1 Ύ H), 5,37 (s, 1 H), 3,77 - 61 ND o CH3 B 4,01 (m, 2 H), 3,33 - N- (6-ethylpyridine-2-yl) -4- 3,67 (nl) 5 H) , 3,05 - isopropylpiperazine-l-sul- 3,30 (m, 2 H), 2,82 (q, fonamide j=7,55 Hz, 2 H) , 1,38 (d, J=6,80 Hz, 6 H) , 1,33 (t, i7=7,68 Hz, 3 H) .
‘H NMR (400 MHz, CDClj, ^ „'si A JAcH, PPm> I δ: 7,79 - 7,87 (m, fN N 1 H), 7,62 (br. s, 1 H) , /V.N.J 7,36 (d, J=8,81 Hz, 1 H), [ T 6,82 (d, J=7,30 Hz, 1 H), YY 3,82 - 3,99 (m, 2 H) , 4-cyclohexyl-N- (6-ethylpyri- 3,41. - 3,67 (m, 4 H) , 62 ND o dine-2-yl)piperazine-l-sul- B 3,06 - 3,31 (m, 3 H) , fonamide 2,86 (q, J=7,55 Hz, 2 H), 2.06 - 2,17 (m, 2 H), 1.88 - 2,00 (m, 2 H), 1,65 - 1,78 (m, 1H) , 1,39 - 1,54 (m, 2 H) , 1,24 -1,39 (m, 5 H) , 1,07- ______1,23 (m, 1 H) _ 0 0 /¾¾. *Η NMR (400 MHz, CDC13, 's' JL ,A^CH3 ppm), δ: 9,72 (br. s, 1 J J Η N H), 7,54 (t, J=7,93 Hz, 1 jlf ''Ύ H), 6,95 - 7,06 (m, 3 H), αΎΥ\Υ 6,71 (d, i7= 9,57 Hz, 1 H) , 53 ND 40 6-chloor-N- (6-ethylpyridine- B 6,65 (d, J=7,30 Hz, 1 H), 2-yl)-3,4-dihydro-l1H-spiro- 3,54 - 3,66 (m, 2 H), [chromeen-2,4’-piperidine]- 3,12 - 3,25 (m, 2 H) , 1’-sulfonamide 2,65 - 2,79 (m, 4 H), 1,72 - 1,88 (m, 4 H), 1,58 - 1,71 (m, 2 H) ,
______1,29 (t, J=7,55 Hz, 3 H) I
O O (f'Y lH NMH (400 MHz, CDCI3, /s.YsYA..A^-CH3 ppm), 6: 9,37 (br. s, 1 j Η H), 7,53 (t, J=7,93 Hz, 1 f I A H), 6,99 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 6,83 - 6,91 (m, 2 H), N-(6-ethylpyridine-2-yl)-6- 6,67 (t, J=8,06 Hz, 2 H), 64 ND 5,4 methyl-3,4-dihydro-l'Η- B 3,54 - 3,64 (m, 2 H), spiro[chromeen-2,4'-pipe- 3,15 - 3,27 (m, 2 H) , ridine)-1'-sulfonamide 2,66 - 2,77 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H) , 1, 79 - 1.89 (m, 2 H) , 1,75 (t, J=6,67 Hz, 2 H) , 1, 58 -1,69 (m, 2 H), 1,29 (t, ___ J=7,68 Hz, 3 H) .
< ψ 96 « ' 1 Κι rammin app g bij Wark-
IVb. (nM) 0,1 pM Structuur wijze ^ NMR
0 0 lH NMR (4 00 MHz, CDC13, ,"sl A -Λ^οη3 ppm), δ: 10,10 (br. s, 1 j Η H), 7,80 (d, 0=2,52 Hz, 1 f T H), 7,56 (t, 0= 7,93 Hz, 1 α^^ιΤ H), 7,42 (m, 1 H), 6,98 0 (d, J=8,56 Hz, 1 H) , 6, 93 , _ 6-chloor-N- (6-ethylpyridine- (d, j=e,81 Hz, 1 H), 6,63 4,1 2-yl)-4-OXO-3,4-dihydro-l'Η- B (d, J=7(05 H2( x H) , 3>54 spiro[chromeen-2,41-piperi- _ 3 65 (m> 2 H), 3, 14 - dine]-1'-sulfonamide 3,26 (nif 2 H)# 2f66 _ 2,79 (m, 4 H), 2,01 -2,13 (m, 2 H), 1,69 - 1,82 (m, 2 H) , 1,29 (t, ______Q= 7, 30 Hz, 3 H) ._ 0 0 /¾¾. *H NMR (400 MHz, CDC13, ^ ,AMJ\^CH3 Ppm), δ: 9,53 (br. s, 1
Oj I Η N H), 7,54 (t, 0=7,93 Hz, 1 f \ ''vA H), 6,96 - 7,11 (m, 3 H) , 6,83 (t, J= 7,43 Hz, 1 H) , N-(6-ethylpyridine-2-yl)- 6,77 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 55 jjp 42 8 3,4-dihydro-l’H-spiro[chro- B 6,66 (d, J=7,30 Hz, 1 H), ’ meen-2,41-piperidine]-1'- 3,54 - 3,65 (m, 2 H) , sulfonamide 3,17 - 3,28 (m, 2 H), 2,67 - 2,79 (m, 4 H), 1,80 - 1, 90 (m, 2 H), 1,77 (t, 0=6,80 Hz, 2 H) , 1,59 - 1,71 (m, 2 H) , ______1,29 (t, 0= 7, 68 Hz, 3 H) O 0 [T^l *H NMR (400 MHz, CDC13, ppm), δ: 9,81 (br. s, 1 (\ f j Η H), 8,25 (s, 1 H), 7,53 (t, 0=7,93 Hz, 2 H) , 7,35 HNA (d, 0=8,06 Hz, 1 H), 7,16 N- (6-ethylpyridine-2-yl)-4- (t, 0=7,55 Hz, 1 H), 7,06 (lH-indool-3-yl)piperidine- (t, 0= 7,43 Hz, 1 H), 7,02 67 nd 6? 6 1-sulfonamide R (d/ J=8,56 Hz, 1 H) , 6,90 62,6 B (d, 0=2,27 Hz, 1 H), 6,63 (d, 0=7, 30 Hz, 1 H) , 3, 86 - 3, 95 (m, 2 H), 2,84-2,99 (m, 3 H) , 2,71 (q, J= 7,64 Hz, 2 H) , 2,02 -2, 11 (m, 2 H) , 1,71-1, 85 (m, 2 H) , 1,27 (t, ______J=7, 55 Hz, 3 H) ._
0 0 *H NMR (400 MHz, CDC13, I
PPm), δ: 9,68 (br. s, 1 I I Η H), 7,55 (t, 0= 7,93 Hz, 1 f| H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H) , 6, 93 - 7,03 (m, 3 H) ,
N- (6-ethylpyridine-2-yl) -4- 6,65 (d, J=7,30 Hz, 1 Η), I
68 5<4 96,6 (4-fluorfenyl)piperidine-l- B 3,87 - 3,96 (m, 2 H), J
sulfonamide 2,80 - 2,91 (m, 2 H), 2,73 (q, 0=7,55 Hz, 2 H) , 2,49 - 2,61 (m, 1 H) , 1,81 - 1,91 (m, 2 H) , 1, 65 - 1,79 (m, 2 H), ______1,29 (t, 0=7, 68 Hz, 3 H) .
I"- 0 0 /¾¾. *H NMR (400 MHz, CDClj, X JL rH, ppm), 6: 9,55 (br. s, 1 W"2N N N ^ H), 7,38 - 7,47 (m, 1 H) , H‘Y jTH n 7,18 (t, 0=7, 93 Hz, 2 H), N— 6,77 (d, 0=8,81 Hz, 1 H), 69 nd eg B 6,68 (t, 0= 7,30 Hz, 1 H), ' LJ 6, 45 - 6,59 (m, 3 H) , mc X, ,C , . .. 4,54 (s, 1 H) , 4,38 (s, 1 (1S,4S) -N- 6 -ethylpyridirie- K) , 3,37 _ 3/55 (m, 4 H)< 2 yl)-5-fenyl-2,5-diazabrcy- 2,63 (q, 0=7,72 Hz, 2 H), I clo[2.2.1]heptaan-2-sulfon- -,,93 _ 2,10 {m( 2 H)< j___ amide 1,24 (t/ j=7,68 Hz, 3 H) ,
« J
97
Voorbeelden 70-202:
Voorbeelden 70 tot 202 worden getoond in Tabel 2 hieronder. Aan een overeenkomstig oxazolidine-3-sulfon-5 amide tussenproduct (elk van tussenproduct 2 (i), 3 (i) of 12 (i) zoals hierboven bereid) (320 μΐ, 1,0 eq., 0,25 M in watervrije DMF) werd een verbinding met formule NHR2R3 (320 μΐ, 1,0 eq., 0,25 M in watervrije DMF) en DIEA (28 μΐ, 0,16 mmol, 2,0 eq., pure DIEA) toegevoegd in een reageer- 10 buis van 10 x 95 mm die een roerstaf bevat. Het reactie- mengsel werd 16 uur bij 100°C verwarmd tot reflux en vervolgens afgekoeld tot omgevingstemperatuur. Oplosmiddelen en vluchtige stoffen werden onder vacuüm verdampt, en de resulterende residuen werden opgelost in DMSO en gaven een 15 0,0572 M oplossing. De ruwe reactiemengsels werden geanalyseerd met gebruik van HPLC, gefiltreerd door Whatman GF/F Unifilter (#7700-7210) gevolgd door zuivering door omgekeerde-fase-HPLC (LC/MS/ÜV). HPLC-fracties werden op-gèvangen in vooraf getarreerde buizen van 23 ml en droog-20 gedampt. Gedroogd product werd gewogen en opgelost in DMSO in concentraties van 30 mM of 10 mM. Het HPLC-eluent bevatte TFA. Als gevolg werden sommige verbindingen geïsoleerd als TFA-zouten. .Producten werden vervolgens geanalyseerd met HPLC (LC/MS/UV/ ELSD). Producten bepaald ten 25 minste 85% zuiver te zijn met gebruik van twee of meer de-tectorkanalen werden geregistreerd en beschikbaar gemaakt voor screening. De NHR2R3-groepen waren hetzij commercieel verkrijgbaar hetzij werden bereid door routinewerkwijzen beschikbaar voor de vakman.
30
Tabel 2 98 I-~~ ~ % rem-
Ki ming app bij 0,1 Massa
Vb. Structuur Naam (nM) mM (m/z) 2-methyl-2-(4-methylfe-utJIlJ I O nyl) -N- (6-methylpyridi- 70 Η3°Λ>7^Ν·3 L I ne-2-yl)morfoline-4-sul- 85'3 352'° b N N CH3 fonamide N-(6-ethylpyridine-2- 0^ f^| - yl) -3- (2-morfoline-4-yl- 71 ^—NJl pyrimidine-4-yl)piperi- 23 92,7 433,1 .J o pj ^ 3 dine-l-sulfonamide (TFA- zout) N- (6-ethylpyridine-2-yl)-3-(3-methyl-124- 72 Ν^^ν^,Ν.ς JL JL ΓΗ oxadiazool-5-yl)pipe- 56,7 352,1
HjC—(\ T · ‘fj 3 ridine-1-sulfonamide __N'° ° H__(TFA-zout)____ 3- (1 - { [ (6-ethylpyridine-N 2-yl)amino]sulfonyl}pi- 73 ί Y q peridine-4-yl)-N-pyridi- 49,6 466,1 ° ne-2-ylbenzamide (TFA- ri N N 3 . .
° H zout) /~Ί 9 N-cyclopentyl-4-(i-{[(6- N ethylpyr idine - 2 - yl) ami - 74 H no) sulfonyl}piperidine- 9,6 88,4 457,1 L^N.9 fl _u 4-yl)benzamide (TFA- zout) 3-(1-{ [ (6-ethylpyridine- 75 Q ^ 2-yl)amino]sulfonyl}pi- 4 389,0 O L v I Π pendine-4-yl)benzamide (TFA-zout)
0 H
O I
H3Cin'11'y'^ 4-(1-( [ (6-ethylpyridine- I
76 H Uyv . 2-yl)amino]Su1fonyl}pi- ^ l O vlï peridine-4-yl)-N-methyl- | >v^'N'S.nbenzamide (TFA-zout) 1
__0_H_____I
9 N-(6-ethylpyr idine- 2 - | yl) -4-[4-(morfoline-4- 77 ylcarbonyl) fenyl] piperi- 48,4 459,1 L,N 9 11 -u dine-l-sulfonamide (TFA- ÖS‘N N^CH3 zout) 9 N-cyclopropyl-4-(1-{[(6- N^^jj ethy lpyr idine-2-yl) ami- 178 no]sulfonylJpiperidine- 64,2 429,1 L^N-s° JL JL CH 4-yl) benzamide (TFA- Ö 'N 3 zout)
H,C. N, N-diethyl-3 - (1- { [ (6- I
ethylpyridine-2-yl) ami- 79 Π T 1 q no] sulfonyl Jpiperidine- 51,1 445,1 O ks^’N's.MAuJL^CH, 4-yl) benzamide (TFA-° H zout) N-(6-ethylpyridine-2- » "‘Τ,ρΛ »· fonamide (TFA-zout) —1-_L___I_I_I_1 * * 99 "" % rem-
Ki ming app bij 0,1 Massa
Vb. Structuur Naam (nM) mM (m/z) 4- [2- (dimethylamino)py- HC. Λ rimidine-4-yl]-N-(6- 81 J N N q ethylpyridine-2-yl)pipe- 230 86,8 391,1 '"'s^N.g· J* A ,CH ridine-1-sulfonamide |
6 h N 3 (TFA-zout) I
^ 4-(2-(2-[(cyclopropylme- j
Jl thyl)amino)pyrimidine-4- 82 V^ii .0 yl}ethyl) -N- (6-ethylpy- 11 100 445,1 ^N'.S.nAnJLch5 ridine-2-yl) piperidine- 0 Η 1-sulfonamide (TFA-zout)
O q ,2- [ (3,5-dif luorfenoxy) - I
« lNi.cHj u. 71.2 ...,o
If sulfonamide I
F_____ ζ=\ / ^ N-(6-methylpyridine-2- 84 ï_v V^^N. P Γ jl yl)-4-fenylazepan-l-Bul- 8,2 100 346,1 | ^N'^N^CH fonamide (TFA-zout) f 0 H 3____
HjC-0 /—v 4-(methoxymethyl)-N-(6- | 85 V N P ΓΊΐ methylpyridine - 2 - yl) aze - 55,3 314,0 .Λ* Λ pan-1-sulfonamide (TFA-
0 N N CH3 zout) V
N. 4-[(cyclopropylmethoxy)- | 86 ^ methyl) -N-(6-methylpyri- ge R 354,! i V N 0 Γ I dine-2-yl)azepan-l-sul- fonamide (TFA-zout) ° H 3 ff-\ 0^ 2-methyl-2- (4-methylfe- 87 H3C-f HvN. V I II J nyl)-N-chinoline-2-yl- 25 85,2 398,2 _ 'N morfoline-4-sulfonamide |
° H
C. 3-(benzyloxy)-N-(6- J
"s^VLch, 0 H (TFA-zout) ^3^^''~s-v ^ N - (6 - ethy lpyr idine-2 - 89 Γ 1 yl) -4-propylpiperidine- 1 100 312,2 A 'N 3 1-sulfonamide (TFA-zout) __~_H_____ ^ N-(6-ethylpyridine-2- 90 X_y~® Γ jl yl) -4-fenylazepan-l-sul- 18 90,9 360,1 fonamide (TFA-zout) __°_H_____ ij5*] 4- (benzyloxy) -N- (6- 91 ethylpyridine-2-yl)pipe- 4g ? 376,l l .O Γ 1 ndine-1-sulfonamide (TFA-zout) _0 H_____ j[ N-(6-ethylpyridine-2- ” υ 0Xl,'A c„ "· «« 0 N 3 sulfonamide (TFA-zout) ---___—---- i » 100
1% rem- I
Ki ming I
app bij 0,1 Massa I
Vb. Structuur Naam (nM) mM (m/z) H3C-0 /—-v N- (6-ethylpyridine-2- 93 V N .0 f^Jl yl) -4- (methoxymethyl) - 11Q 6 328,1 v">' azepan-l-sulfonanude Ó [} N (TFA- zout)
N- (6-ethylpyridine-2- I
H3C °v|rXÏY^O^T^) yl)-4-{ [ (3-methoxyben- 94 ^___N P X jt CH zyl)oxy]methylJpiperidi- 40,7 420,1 O £j N 3 ne-l-Bulfonamide (TFA- zout) M 4-[(cyclopropylmethoxy)- 95 methyl] -N- (6-ethylpyri- 82 36B,2 O \\ dme-2-yl) azepan-l-sul- >\^CH3 fonamide (TFA-zout) _°H_____ N- (6-ethylpyridine-2- Λ~] ('""''Ί 0 yl)-3-(2-pyrrolidine-l- 96 'V-N^Nj>^v^N.g' J| ^ ylpyrimidine-4-yl)pipe- 61 71,6 417,2 JJ o [j N 3 ridine-1- sul fonamide (TFA-zout) 97 0”0, P fY^*\ 4-fenyl-N-chinoline-2- 100 382,1 S. ylazepan-l-sulfonamide __° a N_____ \_0 4- [ (cyclopropylmethoxy) - 98 \ methyl]-N-chinoline-2- 28 92,4 390,2 V__,Ν. P [IJ ylazepan-l-sulfonamide
η N
_ ° H_____ H.C-0 ,—v.
1 \_/ J 4-(methoxymethyl)-N-chi- 99 \___M.gP f jj J noline-2-ylazepan-l-sul- 63 77,6 350,2 _ N fonamide
° H
O o 2-[ (3,5-difluorfenoxy) - I
100 F^Y°^N.s X U methyl]-N-chinoline-2- 5g g 436>1 l^lj O μ N ylmorfoline-4-sulfonic amide F ___ N- (6-ethylpyridine-2- 101 F-XJjP f\ ru yl)-3,3-difluorpiperi- 34 76 30 S.kl^kldine-l-sulfonamide (TFA-r X N N 3 . » U (-( zout)
CH
IJ. 3 N-(6-ethylpyridine-2- , „ Ί yl) - 4 - (5 - fluor-2 -methyl - 102 o ril * . . .. , , 5,4 100 392,2 I II -μ benzyl) piperidine-1-sul- τ O N 3 fonamide (TFA-zout)
F O H
P yjl N-(6-ethylpyridine-2- 1 103 J yl)-2-propylpiperidine- 24 B2,2 312,2 r Η 1-sulfonamide (TFA-zout) __CH,_____
Ij N-(6-ethylpyridine-2- 104 O yl)-4-(2-fenylethyl)pi- 100 374,2 k^N. -I Ij peridme-l-sulfonamide A^'N^N^'·'^'*’*3 (TFA-zout)
° H
11 lil * * 101 “·=———————^^ rem- Ij
Ki ming | app bij 0,1 Massa |
Vb. Structuur Naam (nM) xnM (m/z) (X O N-(6-ethylpyridine-2- 105 Xöyl) -2- (4-f luorf enyl) pi- g 364,1 n pendine-l-Bulfonamide (TFA-zout) __F_____ IFs/ N-(6-ethylpyridine-2- 106 MXi o f^l yl)-4:ltrifluonnethyl)- , 100 338,0 I II CH pipendme-l-sulfonamide η· 'N 3 (TFA-zout) ° H____ 4-(3-ethyl-5-methyl-4H-N v jij 1,2,4-triazool-4 -yl) -N- 107 y q fS^> (6-ethylpyridine-2-yl) - 0 379,1
HjCi i- JL CH piperidine-l-sulfonamide
Id N N 3 (TFA-zout) i - N - (6 - ethylpyr idine - 2 - 108 AJ . yl)-l':(4-fluorbenzoyl)- 6<) 89 475>1 F T i p 0 4,41-bipipendine-l-sul- | fonamide (TFA-zout) _®_H_______ u 4~ (ethCMcymethyl) -N- (6- 3 I Ji P f'Xl ethylpyridine -2-yl) pipe- i^k/CH, ridine-l-sulfonamide Ö W N (TFA-zout)
H C
3 O 4- (4-cyaan-2-methoxyfe- iio fiY0Y^I noxy) -N- (6-ethylpyridi- 8 417 , XJ l^N P C\ ne-2-yl) piperidine-1- A sulfonamide (TFA-zout) _° H_____ IH3C^Vv^'<^vr^v^ N- (6-ethylpyridine-2- 111 f j] pj, yl)-4-propoxypiperidine- 50,8 328,1 A ‘N 3 1-sulfonamide (TFA-zout) ° H____ 4-(4-chloorfenoxy)-N-(6- 112 X^N. P ifl ethylpyridine-2 -yl) pipe- 18 10Q 396fl
Cf S*. ndine-l-sulfonamide ó |_| (TFA-zout)
Ij^l N- (6-ethylpyridine-2- 113 VV^ 0 ^ yl)-4-(2-fluorfenyl)pi- „ 8 364fl p L n. J l] pendine-l-sulfonamide '^‘N^!iN',lss^^F*3 (TFA-zout) 0 H__ p N- (6 - ethylpyridine - 2 - 114 JU.S° A CH yl)-3-[(2-fluorfenoxy)- lg „ 394,1 ff methyl]pipendme-l-sul- O p| fonamide (TFA-zout) jjj (1R*5S*6S*)-6-cyaan-N- I (6-ethylpyridine-2-yl)- 115 "Ί o 6-morfoline-4-yl-3-aza- 0 378,1 OHV'N-S.KXklJXcH, bicyclo[3.1.0)hexaan-3-
Op™ sulfonamide (TFA-zout) (^V/N/S) 4-benzyl-N- (6-ethylpyri- 116 Χ,Ν. P JL JL rw dine-2-yl)piperidine-l- 18 100 360,1 _· ‘N 3 sulfonamide (TFA-zout) _ ° H ____ 102 1__— ^^ rem-
Ki ming app bij 0,1 Massa
Vb. Structuur Naam (nM) mM (m/z) |
H C
3 'll _ N- (6-ethylpyridine-2- 1117 f j) yl)-4-methylpiperidine- 45 65,2 284,2 1-sulfonamide (TFA-zout) _°_H_____ f] r^s N-(6-ethylpyridine-2- 1 118 H _ Jn^N.,,· Γ II yl)-3-methylpiperidine- 59 73,6 284,2 1
3 («; 3 1-sulfonamide (TFA-zout) I
° H____ f\l N- (6-ethylpyridine-2- 119 VSO o yl)-4-<2-methoxyfenyl)- 37 „ 37 9 A k. N · I 1 pipendine-l-sulfonamide I H3C ^'N'T'J'"^'·'·'^3 (TFA-zout) I_ 0 H____ (4aS*, 8aS*) -N- (6-ethyl- 120 Cl N 0 pyridine-2-yl)octahydro- „ 10Q 32 S.k,AklJL.CH, isochmoline-2 (1H) -sul- H O fj N fonamide (C3L^^ N- (6 - ethylpyr idine - 2 - 121 'T’^l o yl)-4-fenylpiperidine-l- 3,5 100 346,1 JL CH sulfonamide (TFA-zout) ή 'N N 3
° H
|f”^| N-(6-ethylpyridine-2- 122 HO'^V^ ^ yl)-4-(3-hydro3cyfenyl)- ^ 9 36a,2 ίώ, V | piperidine-1-sulfonamide j aS>i N''^^3 (TFA-zout)
0 H
N-(6-ethylpyridine-2- Γ jl yl)-4-f enoxypiperidine- 22 100 362,2 A ’N 3 1-sulfonamide (TFA-zout) __°H____ j N- (6-ethylpyridine-2- 124 pXJ LI- P ru yD-4-(4-fluorbenzyl)pi- , 88 3V8fl F S-y^u-^vCHj pendine-l-sulfonamide Ó μ N (TFA-zout) || y N- (6-methylpyridine-2- 125 VAN^ ^ yl) -4-pyrimidine-2-ylpi- 2β „ 335,0 L V [ | per azme-l-sul fonamide αΞ·ΝΑΝΑΟΗ, (TFA-zout) O H 3 | | N-(6-tnethylpyridine-2- | 126 VAN^ ^ yl) -4-pyridine-2-ylpipe- 57,8 33
L (¾ Μ f Η razine-l-sulfonatnide I
α®'ΝΑΝΛ0Η, (TFA-zout) __°__H______ 127 ( N 0 [*Ί] N-(6-methylPyridine-2- 25 283,4 \_' c JU. U. yl) azocaan-1-sulfonamide ^ N^N CH, O H 3 F^/ 4-[3-chloor-5-(trifluor- F ^ methyl)pyridine-2-yl) -N- 128 (6-methylpyridine-2-yl) - 13 100 436,0
Cl ί___Ν.ς·° Γ jl piperazine-1-sulfonamide
q N N CH3 (TFA-zout) I
π | A J» 103 || % rem- I Ki mlng I app bij 0,1 Massa I vb. Structuur Naam (nM) mM (m/z)
I O
II ethyl-4-{[ (6-methylpyn- 129 H*c~° Ο, o dine-2-yl) amino] sulfo- 28 β 329 0 I |[ ny 1} piperaz me -l-car- a 'N N CH, boxylaat (TFA-zout) --fj!-:----- / ] N-(6-methylpyridine-2- 130 Γ jl yl)azepan-1-sulfonamide 56,7 270,1 n'N^N'XH, (TFA-zout) 0 H 3 _____
N4-bis(6-methylpyridine- II
131 H3C N N η --sss || 2-yl)piperazine-l-sul- 29 93,2 348,1 JL Jl fonamide (TFA-zout) η N N CH, ° H 3____ || vN 4-(3-cyaanpyridine- 2 - 132 n 1^1 ' yl>-N-(6-methylpyridine- 4g ?4 35 II k^N.eP f 1 2 -yl) piperazine -1 -sul - N N^N^CH fonaraide (TFA-zout) _°H_3_____ N N-(6-methylpyridine-2- -3 WAj/jf), yl,-;;p£“p“n?;rrl- »3» «„ q N N CH3 sulfonamide (TFA-zout) | \benzyl-4-{[<6- 134 '-Q /-X mathylpyridiae-a- 110 76,7 405(1 I>-N ‘ O yl)aminolsulfonyl )-14- 0 ^—'Ν·8.„Χ,Χ„,, diazepan-l-carboxylaat d [j N CHs [| N 4-(4-cyaanpyridine-2- | 135 o yl)-»-(6-methylpyridine- 29>9 359,0 N L N. · [ j] 2-yl)piperazine-l- sulfonamide (TFA-zout) 0 H 3____
III 4- (6-methoxypyridine-2- J
136 Ηι°ΌΛΝλΑ ^ yl)-N- (6-methylpyridine- 93,7 364,0
L n · [ I 2-yl) piperaz me-1- H
Ι^'Ν^Τί^ΟΗ sulfonamide (TFA-zout) 1
0 H 3____I
4-(5-methoxy-13-benzoxazool-2-yl)-N-(6- 137 methylpyridine-2- 9,9 93,8 404,0 ^—N.g yl) piperazine-1- q N N CH3 sulfonamide (TFA-zout) Π V 4-(6-chloor-13- benzoxazool-2-yl)-N-(6- 138 O^N" i methylpyridine-2- 8,4 100 407,9 j|^ yl)piperazine-ΙΟ N N CH3 sulfonamide (TFA-zout) __ , I λ 4-(3-cyaanpyridine-2- ,,„ /ss\ ' S „ yl) -N- (6-methylpyridine- , 139 6, λ-N 1 „ , ,. ,, ,. , 88 86,5 373,0 VN \ ,n. P JT I 2-yl) -14-diazepan-l- qSN sulfonamide (TFA-zout) J f 104 I”~~% rem-
Ki ming app bij 0,1 Massa
Vb. Structuur Maan (nM) mM (m/z)
3 4-(4-methylfenyl)-N-(6- I
140 ^ methylpyridine-2-y1) -3- 250 „ ? 36l#0 ¢1 N. v |l oxopiperazine-1- | ® sulfonamide (TFA-zout) __°_H_3_____ X3 4- (26-difluorbenzyl) -N- ) (6-ethylpyridine-2-yl)- 141 p r\ 6-(méthoxymethyl)-14- 13,8 455,0 1 \_/~N\n. 0 diazepan-1-sulfonamide \_/“F £jS'{j>%N^S^CH3 (TFA-zout) H3Cn 6-{ [ (26-difluorbenzyl) - F ( · o (’^Ί oxy)methyl}-N- (6-ethyl- 142 0w/^N'S. Λ JL^CH3 pyridine - 2-yl)-4-methyl- 5,9 455,0 Ö W N 14-diazepan-l-sulfonami- y de (TFA-zout) 19H3 N-(6-ethylpyridine-2- CH, j| N yl)-4-(4-isobutyl-6-me- 143 .y- thylpyrimidine-2-yl) pi- 36,7 419,0 3 l___n. 0 Γ 1 _u perazine-l-sulfonamide oS-ö^n-^CH3 (TFA-zout)
H
N-(6-ethylpyridine-2-yl)-4-[5-(4-methoxyfe- 144 nyl)pyrimidine-2-yl]pi- 1 100 455,0 j k^N. 0 fjl perazine-l-sulfonamide [
(TFA-zout) I
N-(6-ethylpyridine-2- fg=( 9 yl)-4-[1,3] oxazolo- 1145 N^N^i [4,5-b]pyridine-2-ylpi- 62 79,2 389,0 k^N.s° X 1 perazine-l-sulfonamide I ë Ö 'N 3 (TFA-zout) j
6- (4-{ [ (6-ethylpyridine- I
HjC N'^'Y^N 2-yl) amino] sulfonyl }pi- 1 146 perazine-l-yl) -N-ieopro- 30,4 433,1 | k^N.s° X1 CH pylnicotinamide (TFA- 0 N N' ' 3 zout) Π 9 N- (6-ethylpyridine-2- r-νΧΠ yl)-4-[5-(morfoline-4- 147 ylcarbonyl) pyridine-2- 27,2 461,0 C1 rH yl)piperazine-l-sulfon- amide (TFA-zout)
H
3Γ 6 - { [ (6 -ethylpyr idine - 2 - j 1,11 n^v. yl)amino]sulfonyl}-N-me- 148 iJO-sP jfl CH t?yl;2;fenyl-H'^7;eXe' 26 83'9 «3.1 T s'CHa trahydropyndo [4,3-dl- HN^O H pyrimidine-4-carboxamide CH3 (TFA-zout) H-J\ N- (6-ethylpyridine-2 - 3 N=X? yl)-4- (5-methyl [1,3] oxa- 149 vjpv. zolo[4,5-b]pyridine-2- 280 78,2 403,0 yl) piperazine -1 - sul -O N N fonamide (TFA-zout)
Ql 4-(5-chloor-l,3-benzoxa- |
X'V'V-t/ ^ zool-2-yl) -N- (6-ethylpy- I
150 t¾ί¾^^0 Vn. f j) ridine-2-yl)-1,4-diaze- 23 90,3 436,0 1 pan-l-sulfonamide (TFA- 1 U u
n zout) I
105 I-”———^ rem- 1
Ki ming I
app bij 0,1 Massa |
Vb. Structuur Naan (nM) nM (m/z) | H3C'°V:ivj| 4- [5-(4-methoxyfenyl) py- rimidine- 2-yl] -N- (6-me- 151 thylpyridine-2-yl) pipe- 1 100 441,1 II______ P fjl razine-l-sul£onamide O^N'Sl'xH, (TFA-ZOUt) N-(6-methylpyridine-2- U=(l yl)-4-[1,3] oxazolo- 152 [4,5-b]pyridine-2-ylpi- 47,e 375,1 k.N. p r I perazine-l-sulfonamide 1 O' u^N^CHj (TFA-zout) ________
Ql 4- (5-chloor-l,3-benzoxa- r'lrV-Ni'' ^ zool-2-yl) -N- (6-methyl- 153 V.N, 0 Π pyridine-2-yl) -14-diaze- 8,2 100 422,0 S'N'^n'^cH pan -1 - sul fonamide (TFA- __^_H_]__zout)____
r^N
4-pyrimidine-2-yl-N-chi- 154 N 0 noline-2-ylpiperazine-l- 5,1 100 371,0 ^—N-c' JL JL A sulfonamide (TFA-zout) 155 ( N ° ΓΎ5*! N-chinoline-2-ylazocaan- 320.0 \ ✓ ’’•g ^ ^JU Λ 1-sul fonamide _° H N_____ LU^ 4-pyridine-2-yl-N-chino- 156 ^ I o line-2-ylpiperazine-l- 17 92,9 370,0 JL II J sulfonamide (TFA-zout)
d N
157 O.P ΓΎ"") N-chinoline-2-ylazepan- 32 1()0 3Q
— S.. 1 - sul fonamide !
n N N
° H
r^N
4-pyrazine-2-yl-N-chi- 158 1 o noline-2-ylpiperazine-l- 44,8 371,0 JLJ sulfonamide (TFA-zout) __0 H N_____ I 2 N-chinoline-2-yl-4-[3- n (trifluormethyl)pyridi- 53,4 437>9 l. μ · i |T ] ne-2-yl]piperazine-1- F aS'N^NA^ sulfonamide (TFA-zout) --5-^----- ___ ethyl-4- [ (chinoline-2- 160 H3C^° ylamino) sulfonyl] pipera- 160 L^N P ΓΤ J z ine -1 - carboxyl aat (TFA- 11 85'7 365 -° n' zout) __~_H_____ ()4] 4-(6 -methylpyridine - 2 - 161 H3CAN*S^ yl)-N-chinoline-2-ylpi- lg 384,l V N I T peraz me-1- sulfonamide (TFA-zout) __Oh _L____i_J__ 106
I % rem- I
Ki ming | app bij 0,1 Massa
Vb. Structuur Naam (nM) mM (m/z) ?4-(3-cyaanpyridine-2- ^ O yl) -N-chinoline-2-ylpi- 2g g2 3g \^N· · I I] perazine-1-sulfonamide fl N (TFA-zout) _° H_____ €N /—s. 4-pyrimidine-2-yl-N-chi- NVNV_i.P ΓΗ noi^e-a-yi-l.i-diase- 10#5 385,! IN v"~^' s pan-1-sulfonamide (TFA- Ö N N zout) / benzyl-4 -[(chinoline- 2 -
I 164 '“O /-X ylamino) sulfonyl] -1,4- 38 81,4 441,1 I
0^~N\ .n 0 (Y^ diazepan-l-carboxylaat __°H_____ 4-(6-methoxypyridine-2- W5 H3CO^NAN^ yl) "N - chinol ine - 100 400,1 v [ |l I ylpiperazine-1- sulfonamide (TFA-zout)
° H
«.G _/ \ 4- (5-methoxy-13- \=< 9 benzoxazool-2-yl)-N- 166 N N'~n'| chinoline-2- 16 100 440,0 ]T Λ ylpiperazine-1- O jij N sulfonamide (TFA-zout) C[_J~\ 4- (6-chloor-13- \={ μ benzoxazool-2-yl)-N- 167 O^N Ί chinoline-2- 3,4 100 444,1 ^N-.SP X JLJ ylpiperaz ine-1- l| ö N N sulfonamide (TFA-zout) — A 4-(3-cyaanpyridine-2- , Λ yl) -N-chinoline-2-yl-14- ___, 16® γ, λ—N f .. _ . . . . 56,7 409,1 «-κι \ N O i T Ί diazepan-l-sulfonamide ^'"‘.S. Λ (TFA-zout) 0 H _| / 4-cyclopentyl-3-oxo-N- 169 O, o (^S chinoline-2- 68 g 375(1 L ü J ylpiperazine-1- u ^ sulfonamide
0 H
— — ' ~ ~ J q_// \\__ 3-methoxy-N-chinoline-2-
170 N O yl;56®9-tetrahydro-7H- 2 g Q
V. /N.g· J[^ J| \ pyridazino[34-d]azepine- N ^ 7-sulfonamide (TFA-zout)
|w H
— 0"X N-(6-ethylpyridine-2- 171 f\ N P f^ïl yl) -23-dihydro-l4- 3g 4 334 \aaa/^^N,.S.N^NA___CH3 benzoxazepine-4 (5H) - ’ [ 6 ^ sulfonamide (TFA-zout) 1 CN /—v N-(6-ethylpyridine-2- j w N\ m O yl) -4 -pyrimidine-2-yl- ,,, .
N 14-diazepan-l- 60'2 363'H
| O h N sulfonamide (TFA-zout) I
* * 107
“ ———————~~““% rem- U
Ki ming |
app bij 0,1 Massa U
Vb. Structuur Naam (nM) mM (m/ z) |
F I
IM 4-(4-fluorbenzyl) -3-oxo- J
173 T N-chinoline-2- 130 75,5 415<1
—. ylpiperazine-1- I
n«A-eP nÜ sulfonamide
0 H____I
0-\ N-chinoline-2-yl-23- | 174 N P m dihydro-14- 356,0 1 L/^ S. Λ benzoxazepine-4 (5H) - ' ' O h N sulfonamide 1
4-(4-isobutyl-6- I
CHj [| N methylpyrimidine-2-yl) - | 175 H N-chinoline-2- 50 441,2 | k,N.,p iTXJ ylpiperazine-1-
Iq '£j N sulfonamide (TFA-zout) j
Vy~0 4-[l,3]oxazolo[4,5-b]py- J
176 N N^n^, ridine-2-yl-N-chinoline- 110 , 411<1 i ^ O |[ 2-ylpiperazine-l-aulfon- | amide (TFA-zout) __°_H_____
CHjO
N-isopropyl-6-{4-[ (chi- 177 ’ H noline-2-ylamino)sulfo- 5 455,2 ™ ï 1 o ΓιΓ*) nyl] piperazine-l-yl)m- 1 N".S-Ncotinamide (TFA-zout) _______ 19 4-[5-(morfoline-4-ylcar- bonyl)pyridine-2-yl]-N- 178 chinoline-2-ylpiperazi- 190 73,3 483,1 L.N.P [ If | ne-1-sulfonamide (TFA- | dSNAN^ zout) 4- (5-methyl [1,3] oxazo- 3 N=( 5 lo[4,5-b]pyridine-2-yl)- 179 N-chinoline-2-ylpipera- 0 425,0 ^•spXIJ I zine-l-Bulfonamide (TFA- 1
Ö ' zout) I
Clv^v^ r__\ 4 - (5-chloor-l, 3-benzoxa- j »» co «=» Ö £J N fonamide (TFA-zout) | N- (6-ethylpyridine-2- 181 N 0 ^.S.ï.B-tetrahydro- g6 V__JL II pH 6H-isoxazolo[3,4-d]aze- q 'N 3 pine-6-sulfonamide \ } benzyl-4-{[(6-ethylpyri- 182 ^-0 ^ dine-2-yl)amino]sulfo- 61 419,2
^-N 1 p nyl}-14-diazepan-l-car- J
o WN-s XJl^.ch, boxylaat I
O' N N 4 1 _H_____
Ipj] N- (6-ethylpyridine-2- 183 HjC0ANAN^ 0 ^ yl)-4-(6-methoxypyridi- 100 378,3 I JL ru ne-2-yl)piperazine-1-·*sulfonamide (TFA-zout) __°H_____ 108 »—= - — — % rem-
Ki ming app bij 0,1 Massa
Vb. Structuur Naam (nM> mM (m/z) --—----- (| W 4-(4-cyaanpyridine-2- 184 "Ί ^ yl)-N-(6-ethylpyridine- 16,8 373.1 N f |] 2-yl)piperazme-l-Bul- S.n^n^CH3 fonamide (TFA-zout) __0 H_____ V N-(6-ethylpyridine-2- | ? yl)-4-(5-methoxy-l, 3- 1 I 185 benzoxazool-2-yl)pipera- 48,9 418,1 •g® jl~^ zine-1-sulfonamide (TFA- 1 O f} N^"" 3 zout) I Cl—"V-N 4-(6-chloor-l, 3-benzoxa- 186 ^ zool-2-yl)-N-(G-ethylpy- 100 «2.1 I i O |j ndine-2-yl) piperazine- I 'S.N--UNk^CHj 1-sulfonamide (TFA-zout) J__°_H_____
„N
rf 4-(3-cyaanpyridine-2- 187 O-N^ ^ yl)-N-(6-etbylpyridine- 16Q g8 387>1 VN V N. 0 2-yl) -14-diazepan-l- '.S.nAn^CH, Bulfonamide (TFA-zout) __^_H_____ ?H3 4-(26-dimethylpyridine- N'S 4-yl)-N-(6- 188 ethylpyridine-2- 5,5 376,1 k^N,„P f I rH yl)piperazine-ΙΟ 'N N'3 sulfonamide (TFA-zout)
Ij | N-(6-ethylpyridine-2- !89 yl) -4- (4-methylfenyl) -3- 3? ^ N. | oxopiperazme-l- O ® ^''kl ^Bulfonamide (TFA-zout) 0 H__
Cl 5-chloor-N- (6- ethylpyridine-2-yl)-34- 190 ί T p dihydroisochinoline- 1 100 352,1 'S...k..A^CHj 2 (1H)-sulfonamide (TFA- Ö h zout) || *1* N- (6-ethylpyridine-2- 191 0 ^ yl)-4-pyrimidine-2- „„ 349,1 Γ Jl _u ylpiperazme-l- a 'Nsulfonamide (TFA-zout) __°H_____ ICHj N-(6-ethylpyridine-2- yl)-67-dimethoxy-34- 192 T JT j. O dihydroisochinoline- 29,4 378,1 'S ^ /kCHj 2 (1H)-sulfonamide (TFA- CHj Ö zout) | 'j λ. N-(6-ethylpyridine-2- 193 \. N. P | jl yl) azocaan-l-sulfonamide 7,7 92,5 298,1 a^N'^J'^'^-''^3 (TFA-zout) __°_H_ ij N-(6-ethylpyridine-2- 194 N*SjO ^ yl) -4-pyridine-2- 37 „ 348,l k-N-cP JL 1 ru ylpiperazme-1- a^'N^N^'''·''^3 sulfonamide (TFA-zout) _° H___ 109
" ~"*“™»—“ ^ rem- I
Ki ming I
app bij 0,1 Massa I
Vb. Structuur Naan (nM) mM (m/z) fl
P f 4-[3-chloor-5- A
(trifluorme- I
195 F ^ thyl)pyridine-2-yl]-N- 29 92(3 450|1 I. ï 1 .0 (6-ethylpyridine-2- I ^ yl)piperazine-l- _0 H__sulfonamide (TFA-zout)__ O ethyl 4-{[(S- ethylpyridine-2- 195 3 i T. o yl) amino]sulfonyljpipera 20 85,8 343,1 ^ 'S.. zine-l-carboxylaat (TFA- Ö |k| zout) C"] .^s N-(6-ethylpyridine-2- N,ςΡ f (1 _u yl) azepan-1-sulfonamide 35 79,5 284,3 | ^•N^N·^^3 (TFA-zout) __°H_ ___ 2N-(6 -ethylpyridine-2 -
yl)-4-[3-(trifluorme- II
q thyl) pyridine-2-yl] pipe- 71 69,1 416,0 ^ JL.CH razine-l-Bulfonamide I ^ O N N 3 (TFA-zout) ij | N-(6-ethylpyridine-2- 199 VAN^ ^ yl) -4-pyrazine-2-ylpipe- 3l,3 349,1 ίώ. f I] razine-l-sulfonamide (TFA-zout)
0 H
- N-(6-ethylpyridine-2- (_ r-\ _ yl)-4-(4-fluorbenzyl>- 2Q ,6f8 393(2 '-N · O 1^3 1,4-diazepan-l-sulfon- ^—'N'S..,J*.,JLxCH, amide (TFA-zout)
6 [j N
(| 4-(3-cyaanpyridine-2- 201 o ^ yl)-N- (6-ethylpyridine- ^ b 373,1 ||| k^N.cP Γ I ru 2 - yl) piperaz me -1 - sul - N —'^Μ3 fonamide (TFA-zout) __° H_____ / N-(6-ethylpyridine-2- 202 MHL P yl)-13-dihydro-2H-iso- 2 1 JL CH a.ndool-2-sulfonamide Ö N 3 (TFA-zout)
Hoewel de uitvinding is geïllustreerd aan de hand van specifieke uitvoeringsvormen, zal de vakman inzien dat variaties en modificaties kunnen worden gemaakt door routi-5 ne-experimenteren en praktijk van de uitvinding. Derhalve is de uitvinding bedoeld niet te zijn beperkt door de voorgaande beschrijving, maar te worden gedefinieerd door de bijgevoegde conclusies en hun equivalenten. De voorgaande gedetailleerde beschrijving en voorbeelden zijn 10 slechts gegeven voor duidelijkheid van begrip.
1031532

Claims (22)

1. Verbinding met formule (I): RV /SV „r2 N N H U R3 (I) 5 waarin: R1 2-pyridinyl is die is geanelleerd of gesubstitueerd ; met 1-3 R6-groepen, waarbij ten minste één R6-groep op de 6'-positie van de pyridinyl is; 10 b 2 is; R2 en R3 zijn samen genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een 6-ledige, 10-ledige of 11-ledige heterocyclyl te vormen, en de heterocyclyl is gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; 15 de koolstofatomen van R1, R2 en R3 elk eventueel ge substitueerd kunnen zijn met 1 tot 3 R6-groepen; elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-C6)al-20 kyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v (C6-Ci2 aryl) , -(CR7R8)v(4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, — (C=0) — O-R9, -0- (C=0) -R9, -R9-(C=0)-O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CRnR12) v- (C6~Ci2) aryl, - (CR9R10)q(C=O) (CR11R12)V(4 tot ll)-ledige heterocyclyl, -0-(C=0)-NR13R14, -NR13 (C=0)-R14, - (C=0)-NR13R14, -
25 R13-(C=0)-NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (O) kNR13R14, -S(0)j(Ci- C6) alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (0) k-R16, -(CR17R18)q- S(0) ^(CR^R^JvtCe-CizJaryl, - (CR17R18) qS (O) j (CR19R20) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, - (CR17R18) vO (CR19R20) q(C6-Ci2) aryl, en - (CR17R18) vO (CR19R20) q (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; 30. wordt gekozen uit 1 en 2; 1031532 j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; elke 1 of 2 koolstofatomen van alle voorgaande (4 tot 5 11)-ledige heterocyclylgroepen eventueel kunnen zijn ge substitueerd met een oxo (=0); elke (Ci-C6) alkyl, elke (C6-Ci2) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten 10 onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, -0R21, -(C=0)-R21, - (C=0) -0-R21, -0-(C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, - (OO) ~NR21R22, -NR21R22, -NR210R22, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alke nyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 15 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16—, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Οχ-Οδ) alkyl, - (C=0) N (Ci-C6) alkyl, - (CR23R24) p (C6-C12) aryl en - (CR23R24) p (4 20 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstof atomen van de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); 25 elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (C!-C6) alkyl; en waarbij elk van de hierboven genoemde substituenten omvattende een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen)- of -CH (methine)groep die niet is bevestigd aan een halogeen-, 30 -SO- of -S02-groep of aan een N-, O- of S-atoom eventueel op de groep een substituent draagt, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, -NH2, -NH (C!-C6) (alkyl) en -N ( (Ci-C6) (alkyl ) ) 2 ; 35 met het voorbehoud dat -NR2R3 niet een ongesubsti tueerde groep is gekozen uit ^O-CN SC0 of ^ΐΛ : en het verdere voorbehoud dat als -R1 \CXh3 vOO 5 is, dan -NR2R3 niet een gesubstitueerde, geanelleerde of ongeanelleerde groep is, gekozen uit O.Q^/Cb CH3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat 10 daarvan. i
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 pyridi-nyl gesubstitueerd met 1 R1 2-groep is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 chino- linyl is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 en R3 samen worden genomen om een 6-ledige heterocyclyl met ten 20 minste één stikstofatoom te vormen. Verbinding volgens conclusie 4, waarin de 6-le 2 dige heterocyclyl piperazinyl- is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 en R3 worden samen genomen om een 10-ledige heterocyclyl te vormen die ten minste één stikstofatoom bevat.
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 en R3 worden samen genomen om een 11-ledige heterocyclyl te vormen die ten minste één stikstofatoom bevat.
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarin de 11-le-10 dige heterocyclyl benzazepinyl is.
9. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: CH, j^yoS>
15 Fa<r t ch3i h ^ PH3 w a 0^_ - s Ο^, M OC^tYk.· ^*Cb, --°¾. CHj °>/P ri\ o o ^VOs\ -X”V-Ov-\ 2. r en VAcn of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
10. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit i»Xxf CHj fS V E F ,—v O η .CHj s ·νΑ«νΌ νΤ>·</-< UL ‘-"VS F Λ-< 9wp (pi r,N K N NH2 r-N'S'NAN^-OH ÜV Xi°-·
5 Cl , en of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
11. Farmaceutisch preparaat omvattende een effectie ve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of . een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
12. Farmaceutisch preparaat omvattende een effectie ve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
13. Gebruik van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van diabetes, meta-bool syndroom, insulineresistentiesyndroom, zwaarlijvig- 25 heid, glaucoom, hyperlipidemie, hyperglykemie, hyperinsu-linemie, osteoporose, tuberculose, atherosclerose, dementie, depressie, virusziekten, ontstekingsaandoeningen, of ziekten waarbij de lever een doelorgaan is, bij een zoogdier .
14. Verbinding met formule (III): R' SO, „2 N N H 13 R3 (III) waarin:
10 R1 pyridinyl die geanelleerd of ongeanelleerd, onge substitueerd of gesubstitueerd met 1-3 R6-groepen; - (CR4R5) t (C6-Ci2) aryl en -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocy-clyl is; b 2 is;
15 R2 en R3 worden samen genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een (12 tot 14)-ledige he-terocyclyl te vormen, en de (12 tot 15)-ledige heterocy-clyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; 20 elke R4 en R5 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; de koolstofatomen van R1, R2, R3, R4 en R5 elk eventu eel kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep 25 bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trif luormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v (C6-Ci2 aryl), - (CR7R8) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, — (C=0) — O-R9, -O- (C=0) -R9, -R9-(C=0)-O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CR31R12) v_ 30 (C6-C12) aryl, - (CR9R10) q(C=0) (CRUR12) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -O-(C=0)-NR13R14, -NR13(C=0)-R14, - (C=0)-NR13R14, -R13-(C=0)-NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (O) kNR13R14, -S(0)j(Ci-C6)alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (O) k-R16, -(CR17R18)q- S(O) j (CR19R20)V(C6-Ci2)aryl, - (CR17R18) qS (O) j (CR19R20) v (4 tot 35 11) -ledige heterocyclyl, -(CR17R18)vO(CR19R20)q(C6-Ci2)aryl, en - (CR17R18) vO (CR19R20) q (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; k wordt gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; 5 elke 1 of 2 koolstofatomen van elke voorgaande (4 tot 11)-ledige heterocyclylgroep eventueel kunnen zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke (Ci-Cö) alkyl, elke (C6-C12) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen even-10 tueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, -OR21, - (C=0) -R21, - (C=0) -O-R21, -O- (C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, -(C=0)-NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6)alke- 15 nyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Cg) alkyl, 20 -(C=0)N(Ci-C6) alkyl, - (CR23R24) p (C6-Ci2) aryl en - (CR23R24) p (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstof atomen van de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-, R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep 25 eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-Cö) alkyl; en waarbij elk van de hierboven genoemde substituenten die een -CH3 (methyl)-, -CH2 (methyleen) - of -CH (me-30 thine)groep omvat die niet is bevestigd aan een halogeen-, -SO of -S02~groep of aan een N-, O- of S-atoom eventueel op de groep een substituent draagt, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, (Ci-C6)alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy,
35 -NH2, -NH(C!-C6) (alkyl) en -N ((Ci-C6) (alkyl) ) 2; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
15. Verbinding volgens conclusie 14, waarin -NR2R3 een 13-ledige heterocyclische groep is, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen.
16. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule (I) ^S°b. R2 H U R3 (I) 10 waarin: R1 een -(CR4R5)t(4 tot 10)-ledige heterocyclyl is; b en k elk onafhankelijk worden gekozen uit 1 en 2; j wordt gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1 en 2; 15 t, u, p, q en v elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit 0, 1, 2, 3, 4 en 5; elke R2 en R3 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkynyl, - (CR4R5) t (C3-C10) cycloalkyl, - (CR4R5) t (C6-Cio) aryl 20 en -(CR4R5)t(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; of R2 en R3 eventueel kunnen zijn samen genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een (4 tot 11)-ledige heterocyclyl te vormen, en de (4 tot 11)-ledige heterocyclyl eventueel kan zijn gesubstitueerd met 25 1 tot 3 R6-groepen; elke R4 en R5 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; de koolstofatomen van R1, R2, R3, R4 en R5 elk even tueel kunnen zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 R6-groepen; 30 elke R6-groep onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trif luormethoxy, azido, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, - (CR7R8) v (C6-Ci2 aryl), - (CR7R8) v (4 tot 11)-ledige heterocyclyl, -(C=0)-R9, -(C=0)- 35 0-R9, -O- (C=0) -R9, -R9-(C=0)-O-R10, - (CR9R10) q (C=0) (CRUR12) v.- (C6-Ci2)aryl, - (CR9R10) q (C=0) (CRi:lR12) v (4 tot 11)-ledige hete- rocyclyl, -0-(C=0)-NR13R14, -NR13 (C=0) -R14, - (C=0) -NR13R14, -R13- (C=0) -NR14R15, -NR13R14, -NR13OR14, -S (O) kNR13R14, -S(0)3- (Ci-C6) alkyl, -0-S02-R15, -NR15-S (O) k-R16, - (CR17R18) qS (O) j. (CR19R20)v(C6-Ci2)aryl/ - (CR17R18) qS (O) 3 (CR19R20) » (4 tot 11) - 5 ledige heterocyclyl, - (CR17R18) v0 (CR19R20) q (C6-Ci2) aryl, en - (CR17R18) vO(CR19R20)q(4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van elke voorgaande (4 tot 11)-ledige heterocyclylgroep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0) ; 10 elke (Ci-C6) alkyl, elke (C6-Ci2) aryl, en elke (4 tot 11)-ledige heterocyclyl van de voorgaande R6-groepen eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, -CF3, -CFH2, -CF2H, trif luormethoxy, azido, 15 -0R21, - (C=0) -R21, - (C=0) -0-R21, -0- (C=0)-R21, -NR21 (C=0)-R22, - (C=0)-NR21R22, -NR21R22, -NR21OR22, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alke nyl, (C2-C6)alkynyl, - (CR21R22) u (C6-Ci2) aryl, en - (CR21R22) u (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R14-, R15-,
20 R16-, R17-, R18-, R19-, R20-, R21- en R22-groep onafhankelijk ; wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C6) alkyl, - (C=0)N (Ci-Ce) alkyl, - (CR23R24) p (C6-C12) aryl en - (CR23R24) p (4 tot 11)-ledige heterocyclyl; elke 1 of 2 koolstofatomen van de (4 tot 11)-ledige 25 heterocyclyl van elke R7-, R8-, R9-, R10-, R11-, R12-, R13-, R“-, Rls-, R16-, R17-, Rle-, R19-, R20-, R21- en R22-groep eventueel kan zijn gesubstitueerd met een oxo (=0); elke R23 en R24 onafhankelijk wordt gekozen uit H en (Ci-C6) alkyl; 30 welke werkwijze de stappen omvat van: (a) het behandelen van een verbinding met formule (II), °Vo h I \ (S0)b (II) 35 waarin: R1 en b zijn gedefinieerd zoals hierboven; met R2R3NH in aanwezigheid van een base in een oplosmiddel, waarin elke R2 en R3 is zoals hierboven gedefi-5 nieerd. ! 1031532
NL1031532A 2005-04-07 2006-04-06 Nieuwe verbindingen van aminosulfonylderivaten. NL1031532C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66961305P 2005-04-07 2005-04-07
US66961305 2005-04-07
US77249506P 2006-02-10 2006-02-10
US77249506 2006-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1031532A1 NL1031532A1 (nl) 2006-10-10
NL1031532C2 true NL1031532C2 (nl) 2007-03-05

Family

ID=36659708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1031532A NL1031532C2 (nl) 2005-04-07 2006-04-06 Nieuwe verbindingen van aminosulfonylderivaten.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20070027118A1 (nl)
AR (1) AR056964A1 (nl)
GT (1) GT200600134A (nl)
NL (1) NL1031532C2 (nl)
PE (1) PE20061357A1 (nl)
TW (1) TW200718424A (nl)
UY (1) UY29457A1 (nl)
WO (1) WO2006106423A2 (nl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
AR057570A1 (es) * 2005-11-14 2007-12-05 Solvay Pharm Gmbh Derivados de n-sulfamoil-n'-benzopiranopiperidinas espirocondensadas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un procedimiento para su preparacion y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por las isoenzimas anhidrasas carbonicas subtipos ii y/o
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2702772A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diazepane compounds which modulate the cb2 receptor
CN101597278B (zh) 2008-06-04 2013-04-17 中国中化股份有限公司 酰胺类化合物及其制备与应用
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
EA020238B1 (ru) * 2008-09-01 2014-09-30 Мерк Патент Гмбх Сопряженные пирролидино-циклопропановые производные в качестве селективных ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 типа
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US10268805B2 (en) * 2010-01-26 2019-04-23 At&T Intellectual Property I, L.P. System and method for providing multimedia digital rights transfer
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
EP2423210A1 (de) 2010-08-25 2012-02-29 Bayer CropScience AG Heteroarylpiperidin- und -piperazinderivate als Fungizide
BR112013010497B1 (pt) 2010-10-27 2018-07-17 Bayer Intellectual Property Gmbh derivados de heteroaril - piperidina e - piperazina enquanto fungicidas, composição os compreendendo, bem como processo para a produção de composições para controle de fungos fitopatogênicos nocivos e método para controle de fungos fitopatogênicos nocivos
WO2012077655A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
JP6326231B2 (ja) 2011-02-01 2018-05-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としてのヘテロアリールピペリジン誘導体及びヘテロアリールピペラジン誘導体
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN107253947A (zh) 2011-12-27 2017-10-17 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物
AU2013232069B2 (en) 2012-03-16 2017-07-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
PL2825541T3 (pl) 2012-03-16 2016-12-30 Modulatory receptora x wątroby
WO2015039139A1 (en) * 2013-09-16 2015-03-19 The Electric Fan Company Distributed, Unfolding, Embedded Transaction and Inventory Apparatuses, Methods and Systems
AR103833A1 (es) * 2015-03-02 2017-06-07 Amgen Inc Compuestos bicíclicos de sulfonamida cetona
TW201811766A (zh) 2016-08-29 2018-04-01 瑞士商諾華公司 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
CN116754695B (zh) * 2023-08-17 2023-11-03 长沙晨辰医药科技有限公司 一种异氰酸氯磺酰酯的衍生化检测方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0755392A4 (en) * 1994-04-14 1997-05-02 Merck & Co Inc ALPHA1C ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
DOP2000000107A (es) * 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
PT1606282E (pt) * 2003-02-24 2009-02-10 Arena Pharm Inc Derivados de fenilo e piridilpiperidina como moduladores do metabolismo da glucose
BRPI0417687A (pt) * 2003-12-19 2007-04-03 Pfizer derivados de benzenossulfonilamino-piridin-2-ila e compostos relacionados como inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11-beta-hsd-1) para o tratamento de diabetes e obesidade
JP4690402B2 (ja) * 2004-07-28 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１−β−ＨＳＤ１インヒビターとしてのアリール−ピリジン誘導体
RU2383533C2 (ru) * 2004-10-04 2010-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Алкилированные производные пиридина в качестве ингибиторов 11-бета при диабете

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600134A (es) 2007-01-12
US20070027118A1 (en) 2007-02-01
AR056964A1 (es) 2007-11-07
WO2006106423A2 (en) 2006-10-12
TW200718424A (en) 2007-05-16
PE20061357A1 (es) 2007-01-13
WO2006106423A8 (en) 2007-11-08
WO2006106423A3 (en) 2007-01-04
UY29457A1 (es) 2006-11-30
NL1031532A1 (nl) 2006-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1031532C2 (nl) Nieuwe verbindingen van aminosulfonylderivaten.
AU2006297089B2 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
AU701127B2 (en) Muscarine antagonists
CA2847540C (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
AU2021203497B2 (en) Pyran derivatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors
AU2007315955B2 (en) Pyridine carboxamides as 11-beta-HSD1 inhibitors
AU2014248763B2 (en) Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
JP5814917B2 (ja) 特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物
US20040180925A1 (en) Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
AU2006262441A1 (en) Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
EA018709B1 (ru) Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119
WO2000009480A1 (fr) Nouveaux derives sulfonyle
KR102606799B1 (ko) 폴리-adp 리보스 폴리머라제 (parp) 억제제
AU2004273771B2 (en) 3-heterocyclyl-indole derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
AU2009316790A1 (en) Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
JP2021534256A (ja) 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物
CA3225500A1 (en) Parg inhibitory compounds
TW202241858A (zh) 適用於治療血脂異常之新穎化合物
CA3181351A1 (en) Nampt modulators
AU2006231915A1 (en) Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
WO2023235305A2 (en) Sulfonyl cyclic derivatives, and compositions and methods thereof
NZ754385A (en) Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20061101

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091101