PT1606282E - Derivados de fenilo e piridilpiperidina como moduladores do metabolismo da glucose - Google Patents

Derivados de fenilo e piridilpiperidina como moduladores do metabolismo da glucose Download PDF

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PT1606282E
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Robert M Jones
Beatriz Fioravanti
Yifeng Xiong
Jin Sun Karoline Choi
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Description

ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivados de fenilo e piridilpiperidina como moduladores do metabolismo da glucose"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a certos derivados de arilo e heteroarilo substituídos que são moduladores do metabolismo da glucose. Assim, os compostos da presente invenção são úteis na profilaxia ou no tratamento de desordens metabólicas e suas complicações, tais como, diabetes e obesidade.
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO A diabetes mellitus é uma doença grave que afecta mais de 100 milhões de pessoas em todo o mundo. Nos Estados Unidos, existem mais de 12 milhões de diabéticos, com 600 000 novos casos diagnosticados por ano. A diabetes mellitus é um termo de diagnóstico para um grupo de desordens caracterizadas por uma anormal hemóstase da glucose que resulta num teor de açúcar no sangue elevado. Existem muitos tipos de diabetes, mas os dois mais comuns são o Tipo I (também referido como diabetes mellitus insulinodependente ou DMID) e Tipo II (também referido como diabetes mellitus não insulinodependente ou DMNID). A etiologia dos diferentes tipos de diabetes não é a mesma; contudo, todos os que sofrem de diabetes têm duas coisas em comum: superprodução de glucose pelo fígado e pouca ou nenhuma capacidade para movimentar a glucose do sangue para as células onde se torna o combustível principal do corpo.
As pessoas que não têm diabetes dependem da insulina, uma hormona produzida no pâncreas, para movimentar glucose do sangue para as células do corpo. Contudo, as pessoas que têm diabetes, ou não produzem insulina ou não conseguem utilizar eficientemente a insulina que produzem; portanto, não conseguem movimentar a glucose para as suas células. A glucose acumula-se no sangue criando uma condição denominada 2 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ hiperglicemia, e ao longo do tempo, pode provocar graves problemas de saúde. A diabetes é uma síndrome com componentes inter-relacionadas metabólica, vascular e neuropática. A síndrome metabólica, geralmente caracterizada por hiperglicemia, compreende alterações no metabolismo dos hidratos de carbono, das gorduras e das proteínas causadas pela ausência ou marcada redução de secreção de insulina e/ou ineficaz acção da insulina. A síndrome vascular consiste em anomalias nos vasos sanguíneos conduzindo a complicações cardiovasculares, retinais e renais. Anomalias nos sistemas nervosos periférico e autónomo fazem também parte da síndrome diabética.
As pessoas com DMID, que constituem cerca de 5% a 10% daqueles que têm diabetes, não produzem insulina e portanto têm que injectar insulina para manter os seus níveis de glucose no sangue normais. A DMID é caracterizada por níveis baixos ou indetectáveis de produção endógena de insulina causados pela destruição das células β produtoras de insulina do pâncreas, a caracteristica que mais rapidamente distingue a DMID da DMNID. A DMID, anteriormente denominada diabetes com inicio juvenil, atinge jovens e adultos mais velhos do mesmo modo.
Aproximadamente 90 a 95% das pessoas com diabetes têm Tipo II (ou DMNID). Os indivíduos com DMNID produzem insulina, mas as células nos seus corpos são insulino-resistentes: as células não respondem correctamente à hormona, pelo que a glucose se acumula no seu sangue. A DMNID é caracterizada por uma relativa disparidade entre a produção endógena de insulina e as necessidades de insulina, conduzindo a níveis elevados de glucose no sangue. Em contraste com a DMID, existe sempre alguma produção endógena de insulina na DMNID; muitos pacientes de DMNID têm níveis de insulina no sangue normais ou mesmo elevados, enquanto outros pacientes de DMNID têm uma produção inadequada de insulina (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). A maioria das pessoas diagnosticadas com DMNID têm 30 anos de idade ou mais, e metade de todos os novos casos têm 55 anos de idade e mais. Em comparação com caucasianos e asiáticos, a DMNID é mais comum entre os americanos nativos, afro-americanos, latinos e 3 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ hispânicos. Em adição, o inicio pode ser insidioso ou mesmo clinicamente não evidente, tornando difícil o diagnóstico. A principal lesão patogénica na DMNID tem permanecido ardilosa. Muitos sugeriram que a resistência primária à insulina dos tecidos periféricos é o evento inicial. Estudos epidemiológicos genéticos suportaram este ponto de vista. Similarmente, tem-se argumentado que as anomalias de secreção de insulina são o defeito primário na DMNID. É provável que ambos os fenómenos sejam importante contribuidores para o processo de doença (Rimoin, D.L., et al. Emery and Rimoin's Principies and Practice of Medicai Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)) .
Muitas pessoas com DMNID têm estilos de vida sedentários e são obesas; pesam aproximadamente 20% mais do que o peso recomendado para a sua altura e constituição. Adicionalmente, a obesidade é caracterizada por hiperinsulinemia e resistência a insulina, uma característica partilhada com a DMNID, a hipertensão e a aterosclerose. A obesidade e a diabetes estão entre os problemas de saúde humana mais comuns nas sociedades industrializadas. Nos países industrializados um terço da população tem pelo menos 20% de excesso de peso. Nos Estados Unidos, a percentagem de pessoas obesas aumentou de 25% no final da década de 1970, para 33% no início da década de 1990 . A obesidade é um dos mais importantes factores de risco para a DMNID. As definições de obesidade diferem, mas em geral, um indivíduo pesando pelo menos 20% mais do que o peso recomendado para a sua altura e para a sua constituição é considerado obeso. O risco de desenvolver DMNID é triplicado em indivíduos com 30% de excesso de peso, e três quartos dos indivíduos com DMNID têm excesso de peso. A obesidade, que é o resultado de um desequilíbrio entre a ingestão calórica e o gasto de energia, está altamente correlacionada com a resistência à insulina e a diabetes em animais experimentais e seres humanos. Contudo, os mecanismos moleculares que estão envolvidos nas síndromes de obesidade-diabetes não são claros. Durante o desenvolvimento inicial da obesidade, aumentos de secreção de insulina equilibram a 4 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ resistência à insulina e protegem os pacientes da hiperglicemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Contudo, após várias décadas, a função das células β deteriora-se e desenvolve-se diabetes não-insulinodependente em cerca de 20% da população obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. _5, 505-509 (1989)) e (Brancati, F.L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada a sua elevada prevalência nas sociedades modernas, a obesidade tem-se assim tornado o principal factor de risco para a DMNID (Hill, J.O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Contudo, os factores que predispõem uma fracção de pacientes a alteração da secreção de insulina em resposta à acumulação de gordura permanecem desconhecidos.
Uma pessoa ser classificada com excesso de peso ou obesa é geralmente determinado com base no seu índice de massa corporal (IMC) que é calculado dividindo o peso corporal (kg) pelo quadrado da altura (m2) . Assim, as unidades de IMC são kg/m2 e é possível calcular a gama de IMC associada à mortalidade mínima em cada década da vida. O excesso de peso é definido como um IMC na gama de 25-30 kg/m2, e a obesidade como um IMC superior a 30 kg/m2 (veja-se a TABELA adiante) . Esta definição tem problemas na medida em que não tem em conta a proporção de massa corporal que é músculo relativamente à gordura (tecido adiposo). Para ter isto em conta, a obesidade pode também ser definida com base no teor de gordura corporal: superior a 25% e 30% no sexo masculino e no sexo feminino, respectivamente. CLASSIFICAÇÃO DE PESO POR ÍNDICE DE MASSA CORPORAL (IMC) IMC CLASSIFICAÇÃO < 18,5 Peso Deficiente 18,5-24,9 Normal 25,0-29,9 Excesso de peso 30,0-34,9 Obesidade (Classe I) 35,0-39,9 Obesidade (Classe II) >40 Obesidade Extrema (Classe III) 5 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ À medida que ο IMC aumenta há um risco aumentado de morte por várias causas que é independente de outros factores de risco. As doenças mais comuns com obesidade são a doença cardiovascular (particularmente hipertensão), diabetes (a obesidade agrava o desenvolvimento da diabetes), doença da vesícula biliar (particularmente cancro) e doenças de reprodução. A investigação mostrou que mesmo uma redução modesta no peso corporal pode corresponder a uma redução significativa no risco de desenvolvimento de doença cardíaca coronária.
Os compostos comercializados como agentes anti-obesidade incluem Orlistat (XENICAL™) e Sibutramina. O Orlistat (um inibidor da lipase) inibe a absorção de gorduras directamente e tende a produzir uma elevada incidência de efeitos secundários desagradáveis (embora relativamente inofensivos) tais como diarreia. A Sibutramina (um inibidor misto da reassimilação de 5-HT/noradrenalina) pode aumentar a pressão sanguínea e o ritmo cardíaco em alguns pacientes. Os inibidores da libertação/reassimilação de serotonina
TM TM fenfluramma (Pondimm ) e dexfenfluramina (Redux ) foram relatados como diminuindo a ingestão de alimentos e o peso corporal ao longo de um período de tempo prolongado (maior que 6 meses). Contudo, ambos os produtos foram retirados após relatórios de evidência preliminar de anomalias nas válvulas cardíacas associadas à sua utilização. Assim, existe uma necessidade de desenvolvimento de um agente anti-obesidade mais seguro. A obesidade aumenta também consideravelmente o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Insuficiência coronária, doença ateromatosa e insuficiência cardíaca estão na linha da frente das complicações cardiovasculares induzidas pela obesidade. Está estimado que se toda a população tivesse um peso ideal, o risco de insuficiência coronária diminuiria em 25% e o risco de insuficiência cardíaca e de acidentes vasculares cerebrais em 35%. A incidência de doenças coronárias está duplicada em indivíduos com menos de 50 anos de idade que têm 30% de excesso de peso. Os pacientes de diabetes enfrentam uma esperança de vida reduzida em 30%. Após a idade dos 45 anos, as pessoas com diabetes têm uma probabilidade cerca de três vezes maior que das pessoas sem 6 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ diabetes de ter doença cardíaca significativa e uma probabilidade até cinco vezes maior de ter um icto. Estas verificações enfatizam as inter-relações entre factores de risco de DMNID e doença cardíaca coronária e o valor potencial de uma abordagem integrada à prevenção destas condições com base na prevenção destas condições com base na prevenção da obesidade (Perry, I.J., et ai., BMJ 310, 560-564 (1995)). A diabetes foi também implicada no desenvolvimento de doença renal, doenças dos olhos e problemas no sistema nervoso. A doença renal, também denominada nefropatia, ocorre quando o "mecanismo de filtro" dos rins é danificado e proteína passa para a urina em quantidades excessivas e eventualmente o rim falha. A diabetes é também uma causa importante de danos na retina na parte posterior do olho e aumenta o risco de cataratas e glaucoma. Finalmente, a diabetes está associada com danos nos nervos, especialmente nas pernas e nos pés, que interferem com a capacidade de sentir dor e contribuem para infecções graves. Em conjunto, as complicações da diabetes são uma das principais causas de morte das nações.
Em EP 0 857 483 descrevem-se determinadas pirimidinas com a seguinte fórmula, em que R1, R2 e R3 são hidrogénio, halogéneo, alcoxi-Ci_4, alquiltio-Ci-4, alquilo-Ci_4 ou cicloalquil-C3_5, e R4 é hidrogénio, formilo, acetilo, propionilo ou butirilo. Os compostos aparentemente inibem a deterioração do metabolismo da glucose em mamíferos.
Em EP 0 604 800 descrevem-se determinados compostos de ácido carbónico com a fórmula seguinte. Aparentemente, os compostos são úteis como antagonistas de receptores de fibrinogénio.
7 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Na Patente US 6,239,126 e em WO 00/35875 descrevem-se determinados compostos de arilpiperidino- e aril-1,2,5,6-tetra-hidropiridino-ureia com a seguinte fórmula. Dos vários subst ituintes, apenas Ro, Ri e R4 podem ser arilo ou heteroarilo. Os compostos são aparentemente úteis para o tratamento de desordens do sistema nervoso central incluindo ansiedade, depressão, pânico, dependência de álcool e drogas, disfunção sexual, distúrbios do sono, enxaqueca, obesidade, desordens cognitivas e doenças neurodegenerativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos, que se ligam a, e modulam a actividade de, um GPCR aqui referido como RUP3, e suas utilizações. O termo RUP3, como aqui se utiliza, inclui as sequências humanas encontradas no GeneBank com o número de acesso XM_066873, variantes alélicas de ocorrência natural, ortólogos de mamífero, e seus mutantes recombinantes. Um RUP3 humano preferido para utilização na pesquisa e teste dos compostos da invenção é proporcionado na sequência nucleotidica de Seq. ID. No:l e na correspondente sequência de aminoácidos na Seq. ID. No:2.
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrado na Fórmula (Ia):
em que: A e B são ambos etileno opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos metilo; U é N ou CRi; 8 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ D θ CR2R3} V está ausente; W é -S (Ο) 2NR4-, —NR4— , -O-, -S-, —S (O) —, -S (0)2-} ou W está ausente; X é CR5; Y é N ou CR6; Z é nitro;
Ari é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com Rg, RiOf Rn, R12 e R13;
Ri e R6 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em H, aciloxi C1-5, alcenilo C2-6, alcoxi Ci-4, alquilo Ci-s, alquilcarboxamido Ci_4, alcinilo C2-6, alquilsulfonamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio Ci_4, alquilureílo C4-4, amino, alquilamino Ci-4f dialquilamino C2-Q, carboxamido, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6, dialquilsulfonamido C2-6, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C4-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C4-4, haloalquiltio C4-4, hidroxilo e nitro;
Rs é H ou nitro; R2 é seleccionado do grupo que consiste em H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido Ci-4, alquiltiocarboxamido C1-4, alquilsulfinilo Ci_4f alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci-4f amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-&, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo e fenilo; e em que alquilo Ci-s, heteroarilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8í alquilamino Ci_4, alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulf onamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, cicloalquil-C3_6-heteroalquileno-Ci^3, dialquilamino C2-8f dialquilcarboxamido C2-6f dialquiltio-carboxamido Ci_4, dialquilsulf onamido C2-6, alquiltioureí lo Ci_4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C4-4, haloalquilsulf inilo Ci_4, 9 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, halogéneo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro; ou R2 é -Ar2-Ar3 em que Ar2 e Ar3 são independentemente arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em H, acilo Ci—5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo Ci-s, alquil-carboxamido C1-4, alquiltiocarboxamido C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, amino, carboalcoxi C4-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamido C2_6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halogéneo, hidroxilo e nitro; ou R2 é um grupo de fórmula (B): oiOR14 N -
(B) R15 em que: R14 é alquilo C4_8 ou cicloalquilo C3_6; e R15 é F, Cl, Br ou CN; ou R2 é um grupo de fórmula (C): %^G"Ar4 (C) em que: G é C=0, CR16R17, O, S, S (O) , S (O) 2; onde R26 θ R27 são independentemente H ou Ci_s alquilo; e
Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido C1-4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulfonamido C4_4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo C4_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamido C2_6, dialquiltio-carboxamido C4_4, dialquilsulfonamido C2_6, alquiltioureílo C4-4, haloalcoxi C4_4, haloalquilo C4_4, haloalquilsulf inilo Ci-4, haloalquilsulf onilo C4-4, haloalquiltio C4_4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro; R3 é H, alquilo C4-s, alcoxi C4_4 ou hidroxilo; 10 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ R4 é Η ou alquilo Ci_8; R9 é seleccionado do grupo que consiste em acilo Ci_5, aciloxi Ci_5, alcenilo C2-6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido Ci_4, alcinilo C2-6/ alquilsulfonamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, alquilureílo C4-4, amino, arilsulfonilo, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquil-carboxamido C2-6»· halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, halo-alquiltio Ci_4, heterociclilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamido e ácido sulfónico, e em que acilo Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-8, alquilsulfonamido C4_4, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcenilo C2-6/ alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido C4-4, alcinilo C2-6, alquilsulfonamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulfonilo C4-4, alquiltio Ci_4, alquilureílo C4-4, carboalcoxi Ci_6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6»· halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C4-4, haloalquil-sulfinilo Ci-4, haloalquilsulf onilo C4-4, haloalquiltio Ci_4, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro e fenilo; ou
Rg é um grupo de fórmula (D): y(V&Rl8
O CD) em que: "p" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e
Ris é H, acilo C1-6, alcenilo C2^6, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido Ci_4, alcinilo C2-6, alquilsulfonamido Ci_4, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido Cz-e, halogéneo, heteroarilo ou fenilo, e em que o heteroarilo ou fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi Ci-4, alquilo Ci_8, amino, alquilamino C1-4, alcinilo C2-6f dialquilamino C2-8, halogéneo, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci_4 e hidroxilo; e 11 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Rio-Ri3 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, aciloxi Ci_5, alcenilo C2-61 alcoxi C1-4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido Ci-4, alcinilo C2-6, alquilsulfonamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4r alquiltio Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, hidroxilo e nitro; ou dois grupos R10-R11 adjacentes formam um grupo cicloalquilo, cicloalcenilo ou heterociclilo de 5, 6 ou 7 membros com Ar2 em que o grupo de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituído com halogéneo; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto da presente invenção abrange N-óxidos de derivados de arilo e heteroarilo substituídos de fórmula (Ia).
Algumas concretizações da presente invenção incluem uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da presente invenção em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Descrevem-se aqui métodos para a profilaxia ou tratamento de uma desordem metabólica e/ou suas complicações compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado dessa profilaxia ou tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica.
Descrevem-se aqui métodos para o controlo ou diminuição do ganho de peso compreendendo a administração, a um indivíduo individual necessitado deste controlo ou diminuição de ganho de peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica.
Descrevem-se aqui métodos de modulação de um receptor RUP3 compreendendo o contacto do receptor com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. 12 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Descrevem-se aqui métodos de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Em algumas concretizações o composto é um agonista.
Em algumas concretizações o composto é um agonista inverso.
Descrevem-se aqui métodos de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um composto da presente invenção em que a modulação do receptor RUP3 é a profilaxia ou o tratamento de uma desordem metabólica e/ou suas complicações.
Descrevem-se aqui métodos de modulação de um receptor de RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um composto da presente invenção em que a modulação do receptor RUP3 controla ou reduz o ganho de peso do indivíduo.
Algumas concretizações da presente invenção incluem as utilizações de um composto da presente invenção para a produção de um medicamento para utilização em profilaxia ou tratamento de uma desordem metabólica.
Algumas concretizações da presente invenção incluem as utilizações de um composto da presente invenção para a produção de um medicamento para utilização no controlo ou diminuição do ganho de peso num indivíduo.
Algumas concretizações da presente invenção incluem compostos, como aqui descrito, ou uma sua composição farmacêutica, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
Algumas concretizações da presente invenção incluem compostos, como aqui descrito, ou uma sua composição farmacêutica para utilização num método de profilaxia ou tratamento de uma desordem metabólica do corpo humano ou animal por terapia. 13 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Algumas concretizações da presente invenção incluem métodos de produção de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um composto da presente invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Em algumas concretizações a desordem metabólica ou suas complicações são diabetes tipo I, tipo II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia ou síndroma X. Em algumas concretizações a desordem metabólica é diabetes tipo II. Em algumas concretizações a desordem metabólica é hiperglicemia. Em algumas concretizações a desordem metabólica é hiperlipidemia. Em algumas concretizações a desordem metabólica é hipertrigliceridemia. Em algumas concretizações a desordem metabólica é diabetes tipo I. Em algumas concretizações a desordem metabólica é dislipidemia. Em algumas concretizações a desordem metabólica é síndroma X.
Em algumas concretizações o indivíduo é um mamífero.
Em algumas concretizações o mamífero é um ser humano. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura IA mostra a análise por RT-PCR da expressão de RUP3 em tecidos humanos. Analisaram-se um total de vinte e dois (22) tecidos humanos. A Figura 1B mostra a análise Dot-Blot de ADNc da expressão de RUP3 em tecidos humanos. A Figura 1C mostra a análise de RUP3 por RT-PCR com ilhéus de Langerhans pancreáticos humanos isolados. A Figura 1D mostra a análise da expressão de RUP3 com ADNc de origem em rato por RT-PCR. A Figura 2A mostra um anticorpo policlonal anti-RUP3 preparado em Coelhos. 14 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ A Figura 2Β mostra a expressão de RUP3 em células β produtoras de insulina de ilhéus pancreáticos. A Figura 3 mostra actividades funcionais de RUP3 in vitro. A Figura 4 mostra um blot de ARN de RUP3. A Figura 5 mostra um esquema representativo para a síntese de compostos da presente invenção.
DEFINIÇÕES A literatura científica que tem evoluído em torno dos receptores adoptou vários termos para referir ligandos possuindo vários efeitos nos receptores. Para clareza e consistência, serão utilizadas ao longo deste documento de patente as seguintes definições. AGONISTAS significará porções que activam a resposta intracelular quando se ligam ao receptor, ou aumentam a ligação de GTP a membranas.
As ABREVIATURAS DE AMINOÁCIDOS aqui utilizadas são as apresentadas na Tabela 1:
TABELA 1 ALANINA ALA A ARGININA ARG R ASPARAGINA ASN N ÁCIDO ASPÁRTICO ASP D CISTEÍNA CYS C ÁCIDO GLUTÂMICO GLU E GLUTAMINA GLN Q GLICINA GLY G HISTIDINA HIS H ISOLEUCINA ILE I LEUCINA LEU L 15 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
TABELA 1 LISINA LYS K METIONINA MET M FENILALANINA PHE F PROLINA PRO P SERINA SER S TREONINA THR T TRIPTOFANO TRP W TIROSINA TYR Y VALINA VAL V GRUPO, PORÇÃO OU RADICAL QUÍMICOS: O termo "acilo C1-5" significa um radical alquilo ligado a um carbonilo em que a definição de alquilo é a mesma definição que aqui se descreve; alguns exemplos incluem formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, e similares. 0 termo "aciloxi Ci-s" significa um radical acilo ligado a um átomo de oxigénio em que acilo tem a mesma definição que é aqui descrita; alguns exemplos incluem acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi e similares. O termo "alcenilo C2-6" significa um radical contendo 2 a 6 carbonos em que pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono está presente, algumas concretizações têm 2 a 4 carbonos, algumas concretizações têm 2 a 3 carbonos, e algumas concretizações têm 2 carbonos. Ambos os isómeros E e Z estão abrangidos pelo termo "alcenilo." Adicionalmente, o termo "alcenilo" inclui di- e tri-alcenilos. Assim, se estiver presente mais do que uma ligação dupla, então as ligações podem ser todas E ou Z ou misturas de E e Z. Os exemplos de um alcenilo incluem vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo e similares. O termo "alcoxi C1-4" como é aqui utilizado significa um radical alquilo, como aqui definido, ligado directamente a um 16 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ átomo de oxigénio. Os exemplos incluem por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi e similares. O termo "alquilo" significa um radical de carbonos linear ou ramificado, em algumas concretizações o termo alquilo Ci_s significa um grupo alquilo consistindo em 1 a 8 carbonos, em algumas concretizações há 1 a 6 carbonos, em algumas concretizações há 1 a 3 carbonos, e em algumas concretizações há 1 ou 2 carbonos. Os exemplos de um alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo e similares. O termo "alquilcarboxamido Ci-4" significa um único grupo alquilo ligado a uma amida, em que alquilo tem a mesma definição que aqui se encontra. O alquilcarboxamido C1-5 pode ser representado pelo seguinte:
alquilo Cm
alquilo Cm
Os exemplos incluem iV-metilcarboxamido, N-etilcarboxamido, N-(iso-propil)carboxamido e similares. O termo "alquileno C1-C3" refere-se a um grupo de carbonos linear bivalente, tal como, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-. 0 termo "alquilsufinilo Ci_4" significa um radical alquilo ligado a um radical sulfóxido de fórmula: -S(O)- em que o radical alquilo tem a mesmo definição que aqui é descrita. Os exemplos incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo e similares. 0 termo "alquilsulfonamido Ci-4" refere-se aos grupos O. p \W/ u >S,, J alquilo Cm
V N ( 0,0
J V '•alquilo Cm 0 termo "alquilsulfonilo Ci_4" significa um radical alquilo ligado a um radical sulfona de fórmula: -S(0)2~ em que o radical alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Os exemplos incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo e similares. 17 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ Ο termo "alquiltio C1-4" significa um radical alquilo ligado a um sulfureto de fórmula: -S- em que o radical alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Os exemplos incluem metilsulfanilo (i.e., CH3S-), etilsulfanilo, isopropilsulfanilo e similares. 0 termo "alquiltiocarboxamido C1-4" significa uma tioamida com as fórmulas seguintes:
S
O termo "alquiltioureílo C1-4" significa o grupo de fórmula: NC(S)N- em que um ou ambos os azotos estão substituídos com o mesmo ou um diferente grupo alquilo e alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Os exemplos de um alquiltioureílo incluem, CH3NHC(O)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3) 2N(0)NH-, (CH3) 2N(0)NH-, (CH3) 2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC (0)NH-, CH3CH2NHC (0) NCH3-, e similares. 0 termo "alquilureílo C1-4" significa o grupo de fórmula: -NC(0)N- em que um ou ambos os azotos estão substituídos com o mesmo ou um diferente grupo alquilo em que alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Os exemplos de um alquilureílo incluem, CH3NHC (0) NH-, NH2C (0) NCH3-, (CH3) 2N (0) NH-, (CH3) 2N (0) NH-, (CH3) 2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC (0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3- e similares. 0 termo "alcinilo C2-6" significa um radical contendo 2 a 6 carbonos e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, algumas concretizações têm 2 a 4 carbonos, algumas concretizações têm 2 a 3 carbonos, e algumas concretizações têm 2 carbonos. Os exemplos de um alcinilo incluem etinilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3- butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4- pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5- hexinilo e similares. 0 termo "alcinilo" inclui di- e triinas. 0 termo "amino" significa o grupo -NH2. 18 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ Ο termo "alquilamino C1-4" significa um radical alquilo ligado a um radical amino em que o radical alquilo tem o mesmo significado que aqui se descreve. Alguns exemplos incluem metilamino, etilamino, propilamino e similares. O termo "arilo" significa um radical de anel aromático contendo 6 a 10 carbonos no anel. Os exemplos incluem fenilo e naftilo. 0 termo "arilalquilo" define um alquileno C1-C4, tal como -CH2-, -CH2CH2- e similares, que está ainda substituído com um grupo arilo. Os exemplos de um "arilalquilo" incluem benzilo, fenetileno e similares. O termo "arilcarboxamido" significa um único grupo arilo ligado à amina de uma amida, em que arilo tem a mesma definição que aqui se encontra. 0 exemplo é IV-fenilcarboxamido. O termo "arilureílo" significa o grupo -NC(0)N- onde um dos azotos está substituído com um arilo. O termo "benzilo" significa o grupo -CH2C6H5. O termo "carboalcoxi Ci_6" refere-se a um éster alquílico de um ácido carboxílico, em que o grupo alquilo é Ci_6· os exemplos incluem carbometoxi, carboetoxi, carbo-isopropoxi e similares. O termo "carboxamido" refere-se ao grupo -CONH2.
Os termos "carboxi" ou "carboxilo" significam o grupo -C02H; também referido como um ácido carboxílico. O termo "ciano" significa o grupo -CN. O termo "cicloalcenilo C3-6" significa um radical de anel não aromático contendo 3 a 6 carbonos no anel e pelo menos uma ligação dupla; algumas concretizações contêm 3 a 5 carbonos; algumas concretizações contêm 3 a 4 carbonos. Os exemplos incluem ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, e similares. 19 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ Ο termo "cicloalquilo C3-6" significa um radical de anel saturado contendo 3 a 6 carbonos; algumas concretizações contêm 3 a 5 carbonos; algumas concretizações contêm 3 a 4 carbonos. Os exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e similares. O termo "diacilamino C4-8" significa um grupo amino ligado com dois grupos acilo aqui definidos em que os grupos acilo podem ser iguais ou diferentes, tal como:
!—N y > alquilo alquilo C1-3 C1-3
Os grupos dialquilamino representados incluem diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino e similares. O termo "dialquilamino C2-6" significa um amino substituído com dois radicais alquilo iguais ou diferentes em que o radical alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Alguns exemplos incluem dimetilamino, metiletilamino, dietilamino e similares. O termo "dialquilcarboxamido C1-4" significa dois radicais alquilo, que são iguais ou diferentes, ligados a um grupo amida, em que alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Um dialquilcarboxamido Ci_4 pode ser representado pelos seguintes grupos:
alquilo C1.4 alquilo C1.4
alquilo Ct.4 alquilo Cu
Os exemplos de dialquilcarboxamido incluem N,N-dimetilcarboxamido, N-metil-N-etilcarboxamido e similares. O termo "dialquilsulfonamido C2-6M refere-se a um dos seguintes grupos mostrados adiante: 20 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
/ Ο ο 'fc// alquilo 0,.3
Nj' alquilo C,.3 0.,0 . >s( N alquilo C,.3 alquilo C,.3 0 termo "dialquiltiocarboxamido C1-4" significa dois radicais alquilo, que são iguais ou diferentes, ligados a um grupo tioamida, em que o alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Um dialquiltiocarboxamido C1-4 pode ser representado pelos grupos seguintes: s . ç s 1 alquilo CM fs Λ ' N 1 alquilo Cm
c, ( I alquilo Cm . alquilo Cm
Os exemplos de dialquiltiocarboxamido incluem N,N-dimetiltiocarboxamido, IV-met il-IV-et ilt iocarboxamido e similares. 0 termo "dialquilsulfonilamino Ci_4" refere-se a um grupo amino ligado com dois grupos alquilsulfonilo C1-4 como aqui definido. 0 termo "etinileno" refere-se ao grupo ligação tripla carbono-carbono como representado adiante: J. 0 termo "formilo" refere-se ao grupo -CHO. 0 termo "haloalcoxi C1-4" significa um haloalquilo, como aqui definido, que está ligado directamente a um oxigénio para formar um difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi e similares. 0 termo "haloalquilo C1-4" significa um grupo alquilo, aqui definido, em que o alquilo está substituído com um halogéneo até à substituição completa representado pela fórmula CnF2n+i; quando está presente mais do que um halogéneo, estes podem ser iguais ou diferentes e seleccionados entre F, Cl, Br ou I. Os exemplos incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo e similares. 21 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ Ο termo "haloalquilcarboxamido C1-4" significa um grupo alguilcarboxamido, aqui definido, em que o alquilo está substituído com um halogéneo até à substituição completa representado pela fórmula CnF2n+i e "n" é 1, 2, 3 ou 4. Quando está presente mais do que um halogéneo, estes podem ser iguais ou diferentes e seleccionados entre F, Cl, Br ou I. Os exemplos incluem 2-fluoroacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2-cloro-2,2-difluoroacetilo, 3,3,3-trifluoropropionilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropionilo e similares. O termo "haloalquilsulfinilo C1-4" significa um radical haloalquilo ligado a um sulfóxido de fórmula: -S(O)- em que o radical alquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Os exemplos incluem trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo e similares. O termo "haloalquilsulfonilo C1-4" significa um haloalquilo ligado a uma sulfona de fórmula: -S(0>2- em que haloalquilo tem a mesma definição que é aqui descrita. Os exemplos incluem trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo e similares. O termo "haloalquiltio Ci_4" significa um radical alquiltio substituído com um ou mais halogéneos. Os exemplos incluem trifluorometiltio, 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio e similares. O termo "halogéneo" ou "halo" significa um grupo fluoro, cloro, bromo ou iodo. O termo "heteroalquileno C1-2" refere-se a um alquileno Ci—2 ligado a um heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 e NH. Alguns exemplos representados incluem os grupos com as seguintes fórmulas:
22 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ ο termo "heteroarilo" significa um sistema de anel aromático que pode ser um anel único, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos contendo carbonos e pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado entre O, S e N. Os exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não se lhes limitam, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazolo, benzotiazolo, lH-benzimidazolo, isoquinolino, quinazolino, quinoxalino, piridinona e similares. O termo "grupo heterocíclico" ou "heterociclilo" significa um anel de carbonos não aromático (i.e., cicloalquilo ou cicloalcenilo como aqui definido) em que um, dois ou três carbonos do anel estão substituídos por um, dois ou três heteroátomos, tais como, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, e similares. Exemplos adicionais de grupos heterocíclicos estão mostrados nas Tabelas 2B, 2C, 2D, 2E, 2F e 2G, infra. O termo "heterociclilcarboxamido" significa um grupo heterocíclico com um azoto no anel onde o azoto do anel está ligado directamente ao carbonilo formando uma amida. Os exemplos incluem: O o
o e similares. 0 termo "heterociclilsulfonilo" significa um grupo heterocíclico com um azoto no anel onde o azoto do anel está ligado directamente a um grupo SO2 formando uma sulfonamida. Os exemplos incluem:
Q O Q P Q O
e similares
O termo "hidroxilo" refere-se ao grupo -OH O termo "hidroxilamino" refere-se ao grupo -NHOH. 23 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ Ο termo "nitro" refere-se ao grupo -NO2. O termo "oxocicloalquilo C4-7" refere-se a um cicloalquilo C4_7, tal como aqui definido, em que um dos carbonos do anel está substituído com um carbonilo. Os exemplos de oxocicloalquilo C4_7 incluem, mas não se lhes limitam: 2-oxociclobutilo, 3-oxociclobutilo, 3-oxociclopentilo, 4-oxociclo-hexilo, e similares, e são representados pelas seguintes estruturas, respectivamente:
O termo "perfluoroalquilo" significa o grupo de fórmula -CnF2n+i; dito de outra forma, um perfluoroalquilo é um alquilo como aqui definido em que o alquilo está completamente substituído com átomos de flúor e é portanto considerado um subconjunto de haloalquilo.
Os exemplos de perfluoroalquilos incluem CF3, CF2CF3,
similares. O termo "fenoxi" refere-se ao grupo C6H5O-. O termo "fenilo" refere-se ao grupo C6H5-. O termo "ácido sulfónico" refere-se ao grupo -SO3H. O termo "tetrazolilo" refere-se ao heteroarilo de cinco membros com as fórmulas seguintes:
Em algumas concretizações, o grupo tetrazolilo está adicionalmente substituído na posição 1 ou 5 respectivamente. 0 termo "tiol" significa o grupo -SH. 24 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ CODÃO significará um agrupamento de três nucleótidos (ou eguivalentes a nucleótidos) que geralmente compreendem um nucleósido (adenosina (A), guanosina (G) , citidina (C), uridina (U) e timidina (T)) acoplado a um grupo fosfato e que, quando traduzido, codifica um aminoácido. COMPOSIÇÃO significará um material compreendendo pelo menos dois compostos ou dois componentes; por exemplo, e sem limitação, uma Composição Farmacêutica é uma Composição. CONTACTO ou EM CONTACTO significará colocar pelo menos duas porções juntas, quer num sistema in vitro quer num sistema in vivo. NECESSITADO DE PROFILAXIA OU TRATAMENTO, como aqui se utiliza, refere-se à opinião feita pelo prestador de cuidados (e.g. médico, enfermeiro, auxiliar de enfermeiro, etc. no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos não humanos) que um indivíduo ou animal necessita ou vá beneficiar da profilaxia ou tratamento. Esta opinião é feita com base numa variedade de factores que fazem parte das competências do prestador de cuidados, mas que incluem o conhecimento de que o indivíduo ou o animal está doente, ou irá ficar doente, em resultado de uma doença, condição ou desordem que é tratável pelos compostos da invenção. Em geral, "necessitado de profilaxia" refere-se à opinião feita pelo prestador de cuidados de que o indivíduo irá ficar doente. Neste contexto, os compostos da invenção são utilizados de uma maneira protectora ou preventiva. Contudo, "necessitado de tratamento" refere-se à opinião do prestador de cuidados de que o indivíduo já está doente e, portanto, os compostos da presente invenção são utilizados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou desordem. INDIVÍDUO, como aqui se utiliza, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente ratinhos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado vacum, ovelhas, cavalos ou primatas, e mais preferivelmente seres humanos. 25 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ INIBIR ou INIBIÇÃO, em relação ao termo "resposta" irá significar que uma resposta é diminuída ou prevenida na presença de um composto em oposição à ausência do composto. AGONISTAS INVERSOS significará porções que se ligam à forma endógena do receptor ou à forma constitutivamente activada do receptor, e que inibem a resposta intracelular da linha de base iniciada pela forma activa do receptor abaixo do nível de base normal de actividade que é observado na ausência de agonistas ou agonistas parciais, ou diminuem a ligação de GTP às membranas. Preferivelmente, a resposta intracelular da linha de base é inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 30%, mais preferivelmente em pelo menos 50%, e mais preferivelmente em pelo menos 75%, em comparação com a resposta da linha de base na ausência do agonista inverso. LIGANDO significará uma molécula endógena, de ocorrência natural, específica para um receptor endógeno, de ocorrência natural.
Tal como aqui se utilizam, os termos MODULAR ou MODULAÇÃO referir-se-ão a um aumento ou uma diminuição na quantidade, qualidade, resposta ou efeito de uma actividade, função ou molécula particulares. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA significará uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente activo, pelo que a composição é susceptível de investigação quanto a um resultado eficaz especificado num mamífero (por exemplo, e sem limitação, um ser humano). As pessoas competentes na matéria entenderão e avaliarão quais as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente activo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do técnico.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrados na Fórmula (Ia): 26 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
(Ia) ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que A, B, D, V, W, X, Y, Z, U e Ari são como aqui definidos, supra e infra.
Um aspecto da presente invenção abrange N-óxidos de determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos de fórmula (Ia).
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrados na Fórmula (Ia) em que: A e B são ambos etileno opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos metilo; U é N ou CRi; D é CR2R3; V está ausente; W é -S(0)2NR4 —, -NR4-, -O- ou está ausente; X é CR5; Y é CR6; Z é nitro;
Ari é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com
Rg, Rio, R11, R12 e R13;
Ri e R6 são, cada um independentemente, seleccionados do grupo que consiste em H, halogéneo e nitro;
Rs é H ou nitro; R2 é seleccionado do grupo que consiste em acilo C1-5, alquilo C4-8 e heteroarilo; e em que alquilo Ci_8 e heteroarilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em alcoxi Ci—4, alquilo Ci_8 e halogéneo; ou R2 é um grupo de fórmula (C) , em que G é S, S(O), S(0)2; e
Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 27 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em alcoxi Ci_4, alquilo Ci_g, ciano, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 e halogéneo; R3 é H; R4 é H ou alquilo Ci-s;
Rg é seleccionado do grupo que consiste em acilo C1-5, alcenilo C2-&, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carboalcoxi Ci_6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, halogéneo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci_4, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, oxocicloalquilo C4-7, fenilo e ácido sulfónico, e em que acilo C1-5, alquilo C1-8, arilsulf onilo, heteroarilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi C1-4, alquilo Ci_8/ alquilsulf onilo C1-4, ciano, halogéneo, haloalcoxi Ci_4/ haloalquilo C1-4, heteroarilo e hidroxilo; ou R9 é um grupo de fórmula (D) em que "p" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e Ris é H, carboalcoxi Ci_6, carboxi, heteroarilo ou fenilo, e em que o heteroarilo e o fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi Ci_4, alquilo Ci^s, halogéneo, haloalcoxi C1-4 e haloalquilo Ci-4; e R10-R13 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em alcoxi Ci_4, alquilo Ci-s, amino, ciano, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 e hidroxilo; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.
Note-se que determinadas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de concretizações separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa única concretização. Inversamente, várias características da invenção que são, para clareza, descritas no contexto de uma única concretização, podem também ser proporcionadas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Tal como aqui se utiliza, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo químico está substituído com substituintes ou grupos que não hidrogénio. Quando um 28 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ grupo químico aqui está "substituído" pode ter até à valência completa de substituições; por exemplo, um grupo metilo pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, um grupo metileno pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes, um grupo fenilo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, e similares.
Entenda-se que determinados grupos utilizados para descrever compostos da presente invenção contêm um sufixo que designa o número de carbonos no grupo particular; por exemplo, alquilo Ci-8 entende-se abranger grupos alquilo de um (1) carbono (i.e., metilo) até oito (8) carbonos.
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrado na Fórmula (Ia) em que W é -S(0)2NR4- ou -NR4-. Em algumas concretizações W é -S(0)2NR4- e os compostos podem ser representados pela Fórmula (Ib) como mostrado adiante:
m em que cada variável na Fórmula (Ib) tem o mesmo significado que foi aqui descrito. Em algumas concretizações R4 é H.
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrado na Fórmula (ia) em que W é -NR4- e os compostos podem ser representados pela Fórmula (Ic) como mostrado adiante:
em que cada variável na Fórmula (Ic) tem o mesmo significado que é aqui descrito. Em algumas concretizações R4 é H.
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrado na Fórmula (la) em que W é -O-, um átomo de oxigénio, e os 29 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ compostos podem ser representados pela Fórmula (Id) como mostrado adiante:
_m_ em que cada variável na Fórmula (Id) tem o mesmo significado que é aqui descrito.
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrado na Fórmula (la) em que W é S, S(0) ou S(0)2 e os compostos podem ser representados pelas Fórmulas (Ie), (If) e (Ig) , respectivamente, como mostrado adiante:
em que cada variável na Fórmula (Ie), (If) e (Ig) tem o mesmo significado que aqui é descrito. Em algumas concretizações W é -S-. Em algumas concretizações W é -S(O)-. Em algumas concretizações W é -S(0)2-·
Um aspecto da presente invenção abrange determinados derivados de arilo e heteroarilo substituídos como mostrado na Fórmula (la) em que W está ausente. Em algumas concretizações, os compostos podem ser representados pela Fórmula (Ih) como mostrado adiante:
D _(Π0_ em que cada variável na Fórmula (Ih) tem o mesmo significado que aqui é descrito.
Em todas as concretizações, V está ausente. Em algumas concretizações os compostos da presente invenção têm a 30 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ fórmula (Ih) em que tanto V como W estão ausentes e desse modo esses compostos podem ser representados pela Fórmula (II) como mostrado adiante:
B
<W em que cada variável na Fórmula (li) tem o mesmo significado que é aqui descrito.
Em algumas concretizações A e B são ambos etileno (i.e., -CH2CH2-) em que A e B estão opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos metilo. Em algumas concretizações A e B são ambos etileno. Os compostos nestas concretizações podem ser representados pela Fórmula (Ip) como mostrado adiante:
(Ip) em que cada variável na Fórmula (Ip) tem o mesmo significado que é aqui descrito. Em algumas concretizações, os compostos da presente invenção têm a fórmula (Ip) em que D é CR2R3. Em algumas concretizações D é -CHR2-.
Em algumas concretizações D é CR2R3 em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em acilo C1-5, alquilo Ci-8a e heteroarilo; e em que alquilo Ci-s e heteroarilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em alcoxi C1-4, alquilo Ci^s e halogéneo.
Em todas as concretizações D é CR2R3.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo que consiste em acilo Ci_5, aciloxi Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8/ alquilcarboxamido C1-4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6/· carboxamido, carboxilo, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi Ci_4f haloalquilo Ci_4, halogéneo e hidroxilo. 31 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo gue consiste em C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C (O) CH2CH2CH3, C (O) CH (CH3) 2, C (O) CH2CH2CH2CH3, 0C(0)CH3, 0C(0)CH!CH3, OC (O) ch2ch2ch3, och3, och2ch3, och2ch2ch3 , OCH (CH3) 2, och2(ch2)2ch3, ch3, ch2ch3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH (CH3) (CH2CH3) , CH2 (CH2) 2ch3, ch2 (CH2) 3ch3, C(0)NHCH3, C (O) nhch2ch3, C (O) nhch2ch2ch3, C (O) NHCH (CH3) 2, C (O) NHCH2 (CH2) 2CH, co2ch3, C02CH2CH3C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2 e C02CH2(CH2)2CH3.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo gue consiste em C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C (O) CH2CH2CH3, C (O) CH (CH3) 2, C (O) CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3) (CH2CH3) , CH2 (CH2) 2CH3 e CH2(CH2)3CH3.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo gue consiste em C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2 e C02CH2(CH2)2CH3.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo gue consiste em SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2 (CH2) 2CH3, S (0) CH3, S(0)CH2CH3, S (0) CH2CH2CH3, S (0) CH (CH3) 2, S (0) ch2 (ch2) 2ch3, S (0) 2CH3, S(0)2CH2CH3, S (0) 2CH2CH2CH3, S (0) 2CH (CH3) 2, S (0) 2CH2 (CH2) 2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 0CF3, 0CHF2, CF3, CHF2 e F.
Em algumas concretizações R2 é alguilo C1-8 opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo gue consiste em alcoxi Ci_4, alguilo Ci^8 e halogéneo.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo gue consiste em CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, ch2ch2och2ch3, ch2ch2och2ch2ch3, ch2och(CH3)2 e CH2CH2CH(CH3)2.
Em algumas concretizações R2 é alguilo Ci_8, heteroarilo ou fenilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo gue consiste em acilo Ci_5, aciloxi Ci_5, alcoxi Ci-4r alguilo Ci-8, alguilamino C1-4, alguilcarboxamido Ci_4, alguiltiocarboxamido Ci_4, alguilsulfonamido Ci_4, alguilsulfinilo C1-4, alguilsulfonilo Ci_4, alguiltio Ci_4, alguiltioureílo Ci_4, alguilureílo Ci^4, amino, carboalcoxi Ci-6^ carboxamido, carboxi, ciano, cicloalguil-C3-6-heteroalguileno-Ci_3, dialguilamino C2-8, 32 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ dialquilcarboxamido C2_6, dialquiltiocarboxamido Ci_4, dialquil-sulfonamido C2_6, alquiltioureílo Ci_4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquiltio Ci_4, halogéneo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo que consiste em CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH (CH3) 2, CH2OCH2CH (CH3) 2, CH2C02H, ch2ch2co2h, ch2oh, CH2CH2OH e CH2CH2CH2OH.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo que consiste em CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH (CH3) 2, CH2SCH2 (CH2) 2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH (CH3) 2, CH2CH2SCH2 (CH2) 2ch3, CH2S (O) CH3, CH2S (O) ch2ch3, CH2S (O) CH2CH2CH3, CH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S (O) ch3, CH2CH2S (O) ch2ch3, CH2CH2S (O) ch2ch2ch3, CH2CH2S (O) CH (CH3) 2, CH2CH2S (O) CH2 (CH2) 2CH3, CH2S(0)2CH3, CH2S (O) 2ch2ch3, CH2S (O) 2ch2ch2ch3, CH2S (O) 2CH (CH3) 2, CH2S (O) 2CH2 (CH2) 2ch3, CH2CH2S (O) 2ch3, ch2ch2s (O) 2ch2ch3, CH2CH2S (O) 2ch2ch2ch3, CH2CH2S (O) 2CH (CH3) 2 e CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo que consiste em CH2OCH2-ciclopropilo, CH2OCH2-ciclobutilo, CH2OCH2-ciclopentilo, CH2OCH2—ciclo—hexilo, CH2OCH2CH2—ciclopropilo, CH2OCH2CH2-ciclobut ilo, CH2OCH2CH2-ciclopentilo, CH2OCH2CH2-ciclo-hexilo, CH2CH2OCH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2-ciclopentilo, CH2CH2OCH2-ciclo-hexilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2CH2- ciclopentilo e CH2CH2OCH2CH2-ciclo-hexilo.
Em algumas concretizações R2 é seleccionado do grupo que consiste em 1, 2, 4—oxadiazol—3 — ilo, 1,2,4—oxadiazol — 5 — ilo, 1^3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2, 4—triazol-5 —ilo e 1r2r 4—triazol-1~ ilo, 3—metil—1,2,4—oxadiazol—5—ilo, 3—metil—1,2,4—oxadiazol—5— ilo, 3—etil—1,2,4—oxadiazol—5—ilo, 3—etil—1,2,4—oxadiazol—5— ilo, 5—meti1—1,3,4—oxadiazol—2—ilo, 5—etil—1,3,4—oxadiazol—2— ilo, 3-metil-l,2,4-triazol-5-ilo, 3-etil-l,2,4-triazol-5-ilo, 3 —met i1 — 1,2,4—triazol — 1 —ilo, 3—etil —1,2,4—triazol — 1 —ilo, 5-metil-l,2,4-triazol-l-ilo e 5-etil-l,2,4-triazol-l-ilo.
Em algumas concretizações R2 é um 1,2,4—oxadiazolilo opcionalmente substituído com alquilo Ci_s. 33 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações R2 é 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-propil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-butil-l,2,4-xadiazol-5-ilo e 3-isobutil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Em algumas concretizações R2 é um heteroarilo compreendendo 5 átomos no anel aromático e é representado pelas seguintes fórmulas como ilustrado na TABELA 2A:
TABELA 2A
,N· MA
O^N N^NH N^N N=Ns Ν==ι^.^ S^S Hfí^N e em que o heteroarilo de 5 membros está ligado em qualquer posição disponível do anel, por exemplo, um anel imidazolilo pode estar ligado num dos azotos do anel (i.e., grupo imidazol-l-ilo) ou num dos carbonos do anel (i.e., grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou imidazol-5-ilo).
Em algumas concretizações R2 é um heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo Ci_5, aciloxi Ci_5, alcoxi C1-4, alquilo Ci_8, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamido Ci_4r alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulfonamido Ci_4, alquil- sulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi Ci-e, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno-Ci-3, dialquilamino C2-8r dialquicarboxamido C2-6, dialquiltio- carboxamido Ci_4, dialquilsulf onamido C2-6, alquilt ioureí lo Ci-4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, halogéneo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações R2 é um heterociclilo representado, por exemplo, pelas fórmulas na TABELA 2B. 34 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ N-vl TABELA 2Β o-VÍ 2~Ϋ> 'Ύ H H H aquilo Ci_6 aquilo Ci-6i aquilo Ci_6 aquilo Ci_6 ' ' '' ' qi n --a—---χι N—N—( N—( 0^CD>^0 o-\s/-o aquilo Ci_6 aquilo Ci_6 ' L \ c_ N—t^Z N—
N I H
N I H
Entenda-se que qualquer um dos grupos heterocíclicos mostrados nas TABELAS 2B a 2E pode estar ligado em qualquer carbono do anel ou azoto do anel disponíveis conforme permitido pela respectiva fórmula. Por exemplo, um grupo 2,5-dioxo-imidazolidinilo pode estar ligado no carbono do anel ou em qualquer dos dois azotos do anel para originar as seguintes fórmulas, respectivamente:
Em algumas concretizações R2 é um heterociclilo representado, por exemplo, pelas fórmulas na TABELA 2C.
35 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações R2 é um heterociclilo representado, por exemplo, pelas fórmulas na TABELA 2D.
Em algumas representado, por concretizações R2 é um heterociclilo exemplo, pelas fórmulas na TABELA 2E.
-- TABELA 2E 11 aquilo C1-6 % aquilo Çm *7? ' 8^*0^ S^V0>=S e Ό 9 ^ 9
Em algumas concretizações R2 é um heterociclilo representado, por exemplo, pelas fórmulas na TABELA 2F em gue o grupo alguilo Ci_6 nos átomos de azoto do anel respectivos podem ser iguais ou diferentes.
TABELA 2F
aquilo C1-6 e aquilo Cw .
Em algumas concretizações R2 é um heterociclilo 030npado, por exemplo, pelas formulas na TABELA 2G em gue o grupo alguilo C3—6 nos átomos de azoto do anel respectivos podem ser iguais ou diferentes.
TABELA 2G
aqiilo Cm acjiilo Cm
Em algumas concretizações D é CR2R3 e R2 é -Ar2-Ar3 em gue Ar2 e Ar3 são independentemente arilo ou heteroarilo 36 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8/ alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, sulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, amino, cark amino C1-4, alquil- carboalcoxi Ci-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquil-carboxamido C2-6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halogéneo, hidroxilo e nitro.
Em algumas concretizações os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (Is) como se mostra adiante:
(Is) em que cada variável na Fórmula (Is) tem o mesmo significado que é aqui descrito.
Em algumas concretizações Ar2 é um heteroarilo compreendendo 5 átomos no anel aromático e é representado pelas seguintes fórmulas: TABELA 3
em que o heteroarilo de 5 membros está iigado em qualquer posição disponível do anel, por exemplo, um anel imidazolilo 37 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ pode estar ligado num dos azotos do anel (i.e., grupo imidazol-l-ilo) ou num dos carbonos do anel (i.e., grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou imiadazol-5-ilo) e Ar3 está ligado a qualquer átomo do anel disponível restante.
Em algumas concretizações Ar2 é um heteroarilo e Ar3 é fenilo.
Em algumas opcionalmente seleccionados alquilo Ci-s, alquilsulfonilo haloalquilo Ci_4 concretizações o heteroarilo e o fenilo estão substituídos com 1 a 5 substituintes do grupo que consiste em H, alcoxi Ci_4, alquilcarboxamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4,
Ci-4, alquiltio Ci_4, haloalcoxi Ci_4, , halogéneo, hidroxilo e nitro.
Em algumas concretizações D é CR2R3 e R2 tem a Fórmula (B): J0R,4 1 (B) em que:
Ri4 é alquilo C1-8 ou cicloalquilo C3-6; e R15 é F, Cl, Br ou CN.
Em algumas concretizações R44 é alquilo Ci^s e R15 é F, Cl ou CN.
Em algumas concretizações D é CR2R3 e R2 tem a Fórmula (C): 4
(Q em que: G é C=0, CRieRi?, O, S, S(0), S(0)2; onde Rie e R17 são independentemente H ou alquilo Ci-s; e Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, aciloxi Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquil- 38 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ sulfonamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi Ci_6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquil-C3-6“heteroalquileno-Ci_3, dialquilcarboxamido C2-6»· dialquil-tiocarboxamido C4-4, dialquilsulfonamido C2-6, alquiltioureílo C4-4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C4-4, haloalquilsulfinilo C4-4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci-4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (It) como mostrado adiante:
(It) em que cada variável na Fórmula (It) tem o mesmo significado que é aqui descrito.
Em algumas concretizações D é CR2R3, R2 tem a Fórmula (C) e G é C—O, CR16R17 ou O.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C4-5, aciloxi C4-5, alcoxi Ci-4, alquilo Ci-s, alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido C4_4, alquil-sulfonamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno-Ci-3, dialquilcarboxamido C2-6, dialquiltio- carboxamido Ci-4, dialquilsulfonamido C2-6, alquiltioureílo Ci-4f haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulf inilo C4-4, haloalquilsulf onilo Ci_4, haloalquiltio C4-4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo Ci_5, alcoxi C4_4, alquilo C4-8/ alquilcarboxamido C4_4, alquilsulf onamido C4_4, alquilsulf inilo C4-4, alquilsulf onilo C4_4, alquiltio Ci_4, carboxamido, haloalcoxi C4-4, 39 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci_4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo Ci-5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-8, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci-4, haloalcoxi C4_4, haloalquilo C4_4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquil-sulfonamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo Ci-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo Ci_4, alquilureilo Ci-4, amino, carboalcoxi Ci_6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno-Ci-3, dialquilcarboxamido C2-6, dialquiltio- carboxamido Ci_4, dialquilsulfonamido C2^6, alquiltioureilo Ci_4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulf inilo Ci_4, haloalquilsulf onilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, alcoxi C4_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido C4-4, alquilsulf onamido C4_4, alquilsulf inilo Ci-4, alquilsulf onilo C4-4, alquiltio C4-4, carboxamido, haloalcoxi C4-4, haloalquilo C4-4, haloalquilsulf inilo C4-4, haloalquil- sulfonilo C4-4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C4-5, alcoxi C4_4, alquilo C4_8, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo C4_4, alquiltio C4-4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é um heteroarilo de 5 membros, por exemplo, como mostrado na TABELA 2A supra.
Em algumas concretizações Ar4 é um heteroarilo de 6 membros, por exemplo, os heteroarilos de 6 membros como mostrados na TABELA 4: 40 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ TABELA 4
em que o grupo heteroarilo está ligado em qualquer carbono do anel.
Em algumas concretizações Ar4 é seleccionado do grupo que consiste em piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo. Em algumas concretizações Ar4 é 2-piridilo.
Em algumas concretizações R2 tem a Fórmula (C) , G é CR46Ri7 e Ri6 e R17 são independentemente H ou alquilo C1-2.
Em algumas concretizações R2 tem a Fórmula (C) e G é S, S(O) ou S(O)2.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C4-5, aciloxi C1-5, alcoxi C4-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido C4_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquil-sulfonamido C4_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C4_4, alquiltioureílo C4_4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi C4_6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno-Ci-3, dialquilcarboxamido C2_6, dialquiltio- carboxamido C4_4, dialquilsulfonamido C2_6, alquiltioureílo Ci_4, haloalcoxi C4_4, haloalquilo C4_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C4_4, haloalquiltio C4_4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, alcoxi C4-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido Ci-4, alquilsulf onamido C4-4, alquilsulf inilo C4_4, alquilsulf onilo C4-4, alquiltio C4-4, carboxamido, haloalcoxi C4_4, haloalquilo C4-4, haloalquilsulf inilo Ci_4, haloalquil- sulfonilo C4-4, halogéneo e hidroxilo. 41 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8/ alquil-sulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C4-4, alquiltio Ci-4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C4-4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo Ci_5, aciloxi Ci-5, alcoxi C4-4, alquilo Ci_8/ alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquil-sulfonamido Ci_4, alquilsulf inilo C4-4, alquilsulf onilo C4-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureílo C4-4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi Ci~6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquil-Ci-6~ heteroalquileno-Ci-3, dialquilcarboxamido C2-6, dialquiltio- carboxamido Ci_4, dialquilsulfonamido C2-6, alquiltioureílo C4-4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C4-4, haloalquilsulfinilo C4-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquiltio C4-4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo alquilcarboxamido C4-4, alquilsulf onamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo C4-4, alquiltio C4-4, carboxamido, haloalcoxi C4-4, haloalquilo C4_4, haloalquilsulf inilo C4-4, haloalquil sulf onilo C4-4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em acilo Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8f alquilsulf inilo C4_4, alquilsulf onilo Ci_4, alquiltio Ci_4, haloalcoxi C4_4, haloalquilo Ci_4, halogéneo e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em alcoxi C4_4, alquilo C1-8, ciano, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C4_4 e halogéneo.
Em algumas concretizações Ar4 é um heteroarilo de 5 membros, por exemplo, como mostrado na TABELA 2A, supra. 42 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações Ar4 é um heteroarilo de 6 membros, por exemplo, como mostrado na TABELA 4, supra.
Em algumas concretizações Ar4 é seleccionado do grupo gue consiste em piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo.
Em algumas concretizações D é CR2R3, R2 é o grupo de fórmula (C) em gue G é S, S(O), S(0>2; e Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo gue consiste em alcoxi Ci_4, alguilo C4-8, ciano, haloalcoxi C4-4, haloalguilo C4_4 e halogéneo.
Em algumas concretizações G é -S-.
Em algumas concretizações Ar4 é um grupo piridilo.
Em algumas concretizações Ar4 é 2-piridilo.
Em algumas concretizações R3 é H.
Em todas as concretizações Z é nitro.
Em algumas concretizações R4 é seleccionado do grupo que consiste em H, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-s, alcinilo C2-6/· amino, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Ci-4.
Em algumas concretizações R4 é H ou amino.
Em algumas concretizações R4 é H.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em acilo Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido C1-4, alcinilo C2-61 alquilsulfonamido Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio C1-4, carboxamido, halogéneo e sulfonamido.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C (O) CH2CH2CH3, C (O) CH (CH3) 2, 43 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ C (Ο) CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, ch3, ch2ch3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3) (CH2CH3) , ch2(ch2)2ch3, CH2(CH2)3CH3, ch2(CH2)4ch3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C (O) NHCH2CH2CH3, C (O) NHCH (CH3) 2, C (O) NHCH2 (CH2) 2CH3, cch, S(0)2NHCH3, S (O) 2NHCH2CH3, S (O)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S (O) 2NHCH2 (CH2) 2CH3, S (O) 2NHCH (CH3) CH2CH3, S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S (O) CH2CH2CH3, S (O) CH (CH3) 2, S (O) CH2 (CH2) 2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3, S (0) 2CH3, S (0) 2CH2CH3, S (O) 2CH2CH2CH3, S (O) 2CH (CH3) 2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, S (O) 2CH (CH3) CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCR2CH2CH3, SCH(CH3)2 e SCH2(CH2)2CH3.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em amino, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, halogéneo, haloalcoxi Ci^4, haloalquilo C3^4 e haloalquiltio Ci_4.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em fenilsulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, Cl, F, Br, 0CF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 e SCH2CF3.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em heterociclilo, heteroarilo, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi e fenilo.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-οχο-1λ4-tiomorfolin-4-ilo, 1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-propilpiperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxotiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxotiazolidin-5-ilo e 3-etil-4-oxo-2- tioxotiazolidin-5-ilo.
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo que consiste em lH-imidazol-4-ilo, [ 1,2,4]triazol-l-ilo, [1,2,3]triazol-l-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, lH-pirazol-3-ilo, imidazol-l-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 44 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-ilo e [ 1,2,3]tiadiazol-4-ilo.
Em algumas concretizações Rg é alquilo Ci-8 ou alcoxi C1-4 opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi C1-4, alquilcarboxamido Ci_4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, heterociclilo, hidroxilo e fenilo.
Em algumas concretizações R9 é alquilsulf onilo Ci_4 opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi C1-4, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo e fenilo.
Em algumas concretizações Rg é alquilsulf onilo Ci-4 substituído com o grupo heteroarilo.
Em algumas concretizações o heteroarilo é seleccionado do grupo que consiste em lH-imidazol-4-ilo, [ 1,2,4]triazol-l-ilo, [1.2.3] triazol-l-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, lH-pirazol-3-ilo, imidazol-l-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1.2.4] oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1- ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-ilo e [1,2,3]tiadiazol-4-ilo.
Em algumas concretizações Rg é arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi ou fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em acilo Ci_5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8/ alquilsulf onamida Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo Ci_4, alquiltio Ci_4, carboxamido, carboxi, ciano, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci-4, haloalquiltio Ci-4 e hidroxilo.
Em algumas concretizações Rg é arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi ou fenilo opcionalmente substituído com 1 45 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, ciano, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 e hidroxilo.
Em algumas concretizações Ar4 é fenilo e R9 tem a fórmula (D): o (D) em que: "p" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e Ris é H, acilo C1-5, alcenilo C2-6, alquilo C1-8, alquilcarboxamido Ci-4, alcinilo C2-6r alquilsulfonamida Ci_4, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6, halogéneo, heteroarilo ou fenilo, e em que o heteroarilo ou o fenilo podem estar opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi C1-4, amino, alquilamino Ci_4, alcinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halogéneo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 e hidroxilo.
Em algumas concretizações p = 0 e r = 0.
Em algumas concretizações Ris é heteroarilo ou fenilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi Ci_4, amino, alquilamino Ci_4, alcinilo C2-6, dialquilamino C2-sr halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 e hidroxilo.
Em algumas concretizações o heteroarilo é seleccionado do grupo que consiste em lH-imidazol-4-ilo, [ 1,2,4]triazol-l-ilo, [1.2.3] triazol-l-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, lH-pirazol-3-ilo, imidazol-l-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1.2.4] oxadiazol-3-ilo, [1,2, 4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilo e [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. 46 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações p = 0 e r =1.
Em algumas concretizações Ris é carboalcoxi Ci_6 ou carboxi.
Em algumas concretizações p = 2 e r = 1.
Em algumas concretizações Ris é H, acilo C1-5 ou alguilo C1-8 ·
Em algumas concretizações R10-R13 são independentemente H, acilo C1-5, alcoxi Ci_4, alguilo Ci_8f alguilcarboxamido C1-4, alquilureílo C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-5, halogéneo, haloalcoxi Cm e haloalquilo Ci_4.
Em algumas concretizações Rg está substituído na posição para no fenilo e pode ser representado pela Fórmula (Iw) como se mostra adiante:
(Iw) em que cada variável na Fórmula (Iw) tem o mesmo significado que é aqui descrito.
Em algumas concretizações, em adição a R9 na Fórmula (Iw), o anel fenilo pode estar opcionalmente substituído com Rio a R13 em que cada um de Rio a R13 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em H, acilo C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, halogéneo, haloalcoxi Cm»· haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, hidroxilo e nitro.
Em algumas concretizações, Rio a R13 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H e halogéneo.
Em algumas concretizações Arx é fenilo e dois grupos Rio-Rn adjacentes formam um grupo cicloalquilo, cicloalcenilo ou heterociclilo de 5, 6 ou 7 membros com o grupo fenilo em que o 47 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ grupo de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituído com halogéneo.
Em algumas concretizações Ari é fenilo e dois grupos Rio~ Rn adjacentes formam um grupo cicloalquilo de 5, 6 ou 7 membros com o grupo fenilo e têm as fórmulas mostradas adiante: TABELA 5
em que "a" é 1, 2 ou 3 para originar um cicloalquilo de 5, 6 ou 7 membros fundido juntamente com o grupo fenilo onde dois dos carbonos do anel são partilhados entre o grupo cicloalquilo e o fenilo.
Em algumas concretizações o cicloalquilo está opcionalmente substituído com halogéneo.
Em algumas concretizações o halogéneo é flúor.
Em algumas concretizações Ari é fenilo e dois grupos Rio-Rn adjacentes formam um grupo cicloalcenilo de 5, 6 ou 7 membros com o grupo fenilo e têm as fórmulas mostradas na TABELA 5 e têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono presente, que não faz parte do grupo fenilo (i.e., cicloalcenilo), por exemplo, ÍH-Indenilo e di-hidronaftilo.
Em algumas concretizações o grupo heterocíclico está opcionalmente substituído com halogéneo.
Em algumas concretizações o halogéneo é flúor.
Em algumas concretizações Ar! é fenilo e dois grupos Rio-Rn adjacentes formam um grupo heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros com o grupo fenilo e têm as fórmulas da TABELA 5 em que um ou mais carbonos do anel cicloalquilo estão substituídos por um grupo O, S, S(O), S(0)2, NH ou N-alquilo. 48 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações o grupo heterocíclico está opcionalmente substituído com halogéneo. Em algumas concretizações o halogéneo é flúor.
Em algumas concretizações Ari é fenilo e dois grupos Rio~ Rn adjacentes formam um grupo heterocíclico de 5 membros com o grupo fenilo.
Em algumas concretizações o grupo heterocíclico de 5 membros com o grupo fenilo formam juntos um grupo 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo ou benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
Em algumas concretizações os dois grupos adjacentes formam um grupo heterocíclico de 6 membros com o grupo fenilo. Em algumas concretizações o grupo heterocíclico de 6 membros com o grupo fenilo formam juntos um grupo 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo ou 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilo.
Em algumas concretizações os dois grupos adjacentes formam um grupo heterocíclico de 7 membros com o grupo fenilo.
Em algumas concretizações o grupo heterocíclico de 7 membros com o grupo fenilo formam juntos um grupo 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo.
Em algumas concretizações Ari é heteroarilo.
Em algumas concretizações Ari é um heteroarilo seleccionado da TABELA 2A.
Em algumas concretizações Ari é um heteroarilo seleccionado da TABELA 4.
Em algumas concretizações Ari é heteroarilo e dois grupos Rio-Ru adjacentes formam um grupo cicloalquilo, cicloalcenilo ou heterociclilo de 5, 6 ou 7 membros com o grupo heteroarilo em que o grupo de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituído com halogéneo.
Em algumas concretizações os dois grupos adjacentes formam um grupo heterocíclico de 5 membros com o grupo 49 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ heteroarilo. Em algumas concretizações os dois grupos adjacentes formam um grupo heterocíclico de 6 membros com o grupo heteroarilo. Em algumas concretizações os dois grupos adjacentes formam um grupo heterocíclico de 7 membros com o grupo heteroarilo.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico como aqui descrito.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico representado pelas fórmulas mostradas na TABELA 2B, supra.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico representado pelas fórmulas mostradas na TABELA 2C, supra.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico representado pelas fórmulas mostradas na TABELA 2D, supra.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico representado pelas fórmulas mostradas na TABELA 2E, supra.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico representado pelas fórmulas mostradas na TABELA 2F, supra.
Em algumas concretizações Rg é um grupo heterocíclico representado pelas fórmulas mostradas na TABELA 2G, supra.
Em algumas concretizações Ari é fenilo, piridilo ou piridinona opcionalmente substituídos com Rg e Ri0.
Em algumas concretizações Rg é seleccionado do grupo que consiste em acilo Ci_5, vinilo, alquilo Ci-s, alquilsulfonilo Ci_4, amino, benzenossulfonilo, carboxamido, ciclopentilo, halogéneo, haloalquilo C1-4, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazolilo, pirrolilo, triazol-l-ilo, tiadiazolilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindolilo, pirazolilo, [ 1,3,4]oxadiazolilo, [ 1,2,4]oxadiazolilo, hidroxilo, oxociclo-hexilo, fenilo e ácido sulfónico, e em que acilo C1-5, alquilo C1-8, benzenossulf onilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, ciano, heteroarilo e hidroxilo. 50 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações R9 é seleccionado do grupo gue consiste em acetilo, 4-hidroxibenzenossulfonilo, 2-metoxietilo, vinilo, metilo, metilsulfonilo, etanossulfonilo, amino, 4-hidroxibenzenossulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamido, ciclopentilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-l-ilo, pirrolilo, triazol-l-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindolilo, pirazolilo, 5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, hidroxilo, 4-oxociclo-hexilo, fenilo e ácido sulfónico.
Em algumas concretizações R9 é o grupo de fórmula (D), em gue "p" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e Ris é H, carboalcoxi Ci_6, carboxi, heteroarilo ou fenilo, e em que o heteroarilo e o fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em alcoxi C1-4, alquilo C1-8, halogéneo, haloalcoxi C1-4 e haloalquilo C1-4.
Em algumas concretizações R9 é 2-metoxicarbonilacetilo, benzoílo, 3-oxobutilo, 2-carboxietilo, 2-carboxi-2-oxoetilo, CH3(CH2)2C(0) , CH3(CH2)3C(0) e CH3(CH2)4C(0) .
Em algumas concretizações Rio é seleccionado do grupo que consiste em alcoxi C1-4, alquilo C1-8, amino, ciano, halogéneo, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C4-4 e hidroxilo.
Em algumas concretizações R10 é seleccionado do grupo que consiste em amino, metoxi, metilo, ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometoxi, trifluorometilo e hidroxilo.
Em algumas concretizações U é N, X é CR5, e Y é CR6, os compostos nesta concretização podem ser representados pela Fórmula (lia) como mostrado adiante:
em que cada variável na Fórmula (lia) tem o mesmo significado que é aqui descrito. Em algumas concretizações R5 e Rê são H. 51 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações U é N, X é CR5, e Y é N, os compostos nesta concretização podem ser representados pela Fórmula (IIc) como se mostra adiante:
em que cada variável na Fórmula (IIc) tem o mesmo significado que é aqui descrito. Em algumas concretizações R5 é H.
Em algumas concretizações U é CRi, X é CR5 e Y é CR6, os compostos nesta concretização podem ser representados pela Fórmula (lie) como se mostra adiante:
(De) em que cada variável na Fórmula (lie) tem o mesmo significado que é aqui descrito. Em algumas concretizações Ri, R5 e R6 são H.
Em algumas concretizações U é CRi, X é CR5 e Y é N, os compostos nesta concretização podem ser representados pela Fórmula (Ilg) como se mostra adiante:
em que cada variável na Fórmula (Ilg) tem o mesmo significado que é aqui descrito.
Em algumas concretizações Ri e R5 são H. Em algumas concretizações X é CR5.
Em algumas concretizações Y é CR6. 52 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações R6 é H.
Em algumas concretizações U é N.
Em algumas concretizações U é CRi.
Em algumas concretizações Ri é H.
Em algumas concretizações U é N, X e Y são ambos CH.
Em algumas concretizações U é CH, X é CH ou C-NO2 e Y é CH.
Em algumas concretizações, a presente invenção inclui compostos em que A e B são ambos -CH2-CH2-; D é CR2R3, em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em CO2CH2CH3, CH2CH2CH3, piridin-2-ilsulfanilo, CH2OCH3 e 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; e R3 é Η; V está ausente, W é -0-; Z é nitro; e Ari é fenilo opcionalmente substituído com R9 e Ri0, em que Rg é acetilo, vinilo, etanossulfonilo, triazol-l-ilo, 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)acetilo, 5-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 2-metoxicarbonilacetilo, benzoílo, 3-oxobutilo, 2-carboxietilo, 2-carboxi-2-oxoetilo, CH3(CH2) 2C(O), CH3 (CH2) 3C(O) e CH3 (CH2) 4C (O) ; e Rio é amino; ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas concretizações, a presente invenção inclui compostos em que D é CR2R3,· em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em C(0)CH3, CO2CH2CH3, CH2CH2CH3, e piridin-2-ilsulfanilo; e R3 é Η; V está ausente, W é -0-; Z é nitro; e Aro é fenilo opcionalmente substituído com R9 e Rio, em que R9 é acetilo, 2-metoxietilo, etanossulfonilo, 4-hidroxibenzenossulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamido, ciclopentilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-l-ilo, pirrolilo, triazol-l-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindolilo, 4-oxociclo-hexilo, ácido sulfónico, 2-metoxicarbonilacetilo, benzoílo ou 3-oxobutilo; e Rio é amino; ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. 53 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Os compostos aqui revelados foram denominados de acordo com AutoNom Versão 2.2 contido em Chem Draw Ultra Versão 7.0.
Algumas concretizações da presente invenção e outros compostos de referência incluem compostos ilustrados nas TABELAS A e B; estas TABELAS são apresentadas adiante.
TABELA A
Comp. Estrutura Nome Químico AI Éster etílico de ácido 6'—[4—(2— metoxicarbonilacetil)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico jfYN°2 o A2 •Vi A;”02 0 1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-6'-iloxi)fenil]etanona A3 ryVi ΓϊΝΟί 0 éster etílico de ácido 6'—[4—(4— hidroxibenzenossulfonil)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico A4 ν\τΐΥΙΟί 0 éster etílico de ácido 6'—(4— imidazol-l-ilfenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico A5 cAagxt νγ°ν/ 0 éster etílico de ácido 6'—(4— benzoílfenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico 54 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp . Estrutura Nome Químico Α6 fl ΓτΝθ! vV/iTi 0 éster etílico de ácido 6’ — [4—(2 — metoxietil)fenoxi]-3’-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Α7 ΓτΝθ! kA^O^ 0 éster etílico de ácido 6'—(4— ciclopentilfenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Α8 Ulyj jy>«h kA^o^- 0 éster etílico de ácido 6'—(4'— cianobifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Α9 éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-sulfofenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico h°'Vi íY°! kA^O^ 0 AIO /ϊγΝ02 kA^O^/ 0 éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-pirrolilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico AI 1 éster etílico de ácido 6'—(4— carbamoílfenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico h*nYx γυν°2 ^(AlAtO k>yO^· o 55 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp. Estrutura Nome Químico Α12 /=Ν -χΥ* kA^O,^ 0 éster etílico de ácido 3’-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-l-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Α13 éster etílico de ácido 6 ' — (2 — amino-4-etanossulfonilfenoxi) -3 ' -nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipindinil-4-carboxílico ^¥ri jncN0! ^O^iAnA NH2 'ν^χ'ν^Ο·^-' 0 Α14 éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-[4-(4-oxociclo-hexil)fenoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico /γΝ02 Ο Α15 MeCL/^jv. (ΡγΝ°2 ^AcAiAn^ kA^o^ 0 éster etílico de ácido 6 ' — (4' — metoxibifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Α16 ν=ν Svtfk^í?^. r^r,N02 Ν"^| kA^Ck/ O éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-[l,2,3]tiadiazol-4-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Α17 vVi rY* ° ‘ΆΑΛτί o éster etílico de ácido 6'—[4— (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico 56 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp. Estrutura Nome Químico AI 8 HNrVi /V02 0 éster etílico de ácido 6’ — [ 4 — (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-4-carboxílico AI 9 ^Y\ tf kAfr0-/ o éster etílico de ácido 3'-nitro-6 ' — [ 4—(3-oxobutil)fenoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico A2 0 éster metílico de ácido 3—[4—(3*— nitro-4-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-6'-iloxi)fenil]-3-oxopropiónico ΓΥΝθ! A21 rf02 kX^ 4-[4-(3'-Nitro-4-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)fenil]butan-2-ona A2 2 4 —{4 —[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6' -iloxi]fenil}butan-2-ona A23 3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinilo /=N v Yl Λ”1 57 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp . Estrutura Nome Químico Α2 4 odxcç, 0 éster etílico de ácido 1—[5—(4— benzoílfenoxi)-2-nitrofenil]-piperidino-4-carboxílico Α2 5 0 éster etílico de ácido 1—{5—[4— (2-metoxicarbonilacetil)fenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico Α2 6 NH2 k^yO^ 0 éster etílico de ácido 1— [5—(2 — amino-4-etanossulfonilfenoxi)-2-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico Α2 7 éster etílico de ácido 1—{2 — nitro-5-[4 —(3 — oxobutil)fenoxi]fenil}-piperidino-4-carboxílico ^XKCC, Ογ°^ Ο Α2 8 4-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}butan-2-ona 0 kA^\ Α2 9 Vcç, kj^ l-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}etanona 58 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp. Estrutura Nome Químico Α30 éster metílico de ácido 3—{4—[4— nitro-3-(4-propilpipendin-l-il)fenoxi]fenil}-3-oxopropiónico Α31 NH2 k/k/v. 5-Etanossulfonil-2-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenilamina Α32 eApcç. » {4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}fenilmetanona Α33 (Ref) Acxja W’'" 0 éster etílico de ácido 1—{4— nitro-3-[4-(3- oxobutil)fenoxi]feniljpiperidino-4-carboxílico Α3 4 (Ref) kA^ 4 —{4 —[2-Nitro-5-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}butan-2-ona A3 5 (Ref) AiX 0 éster etílico de ácido 1— [3 —(4 — benzoílfenoxi)-4-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico A3 6 (Ref) o*cCx>0 kA^- {4-[2-Nitro-5-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}fenilmetanona 59 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp . Estrutura Nome Químico Α3 7 HoSa0ja:°' ΟγΟν/ ο éster etílico de ácido 1—{5—[4— (2-carboxietil)fenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico Α3 8 H0Vaojak 0 éster etílico de ácido 1—{5—[4— (2-carboxi-2-oxoetil)fenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico Α3 9 'XXJXX ο éster etílico de ácido 1—[2 — nitro-5-(4-vinilfenoxi)fenil] -piperidino-4-carboxílico Α4 0 Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpipendin-1-il)fenoxi]feniljpropiónico kA^ Α41 "VxxaxJA Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil]-2-oxopropiónico Α42 'χκ&χ kA-. 1-[2-Nitro-5-(4-vinilfenoxi)fenil]-4-propilpiperidina Α43 0 /5γΝ02 l-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil]butan-l-ona 60 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp. Estrutura Nome Químico Α4 4 l-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}pentan-l-ona 0 Α45 0 ,^γΝ02 1-{4-[4-Nitr0-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}hexan-l-ona Α46 ο Ι<νΝθ2 1%Α^ον. 4-{4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-1-il)-4-nitrofenoxi]feniljbutan-2-ona Α4 7 \μΧΧ kvA^os 1-{4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-1-il)-4-nitrofenoxi]fenil}etanona Α48 {4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]fenil}-fenilmetanona Α49 2-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1—{4—[4—nitro—3—(4— propilpiperidin—1— il)fenoxi]feniljetanona J?JXKCÇ^ 4-(4—{3—[4- (3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-l-il]-4-nitrofenoxi}fenil)butan-2-ona Α50 Άο^ν ^ b-N 61 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp . Estrutura Nome Químico Α51 4-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]fenoxijfenil)butan-2-ona Άΐ jV0í Α52 /=Ν νΥ\ Γτ^ ^°^asJO 2-{l-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoxi)fenil]piperidin-4-ilsulfanilJpiridina Α53 n-n Η0·\Λ>ν^ ^5γΜ02 2-Meti1-5-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]fenil}-2H-pirazol-3-ol Α5 4 Ρ3°ν^Ν (Τ^ι"Ν°2 2-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxi]-5-trifluorometilpiridina Α55 BrVN ΑΝθ! 5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenoxiJpiridina Α56 Aud;N02 s l-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]fenoxi}fenil)etanona Α5 7 á-Υ*χ Γϊ"01 kAsxJ 2—{1—[5—(4— Metanossulfonilfenoxi)-2-nitrofenil]piperidin-4-ilsulfanilJpiridina 62 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp . Estrutura Nome Químico Α5 8 ΓΥΝ°2 kÁ0 5-Bromo-l-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenil]-11H-piridin-2-ona Α5 9 ν-ν oJYx £ΧΝθ! kA^ 1-{5-[4-(5-Metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-4-propilpiperidina Α6 0 1-{5-[3-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-4-propilpiperidina TABELA Β
Comp. Estrutura Nome Químico BI <u> ifV0í |rVS'NAN/AN^) U H 0 éster etílico de ácido 6'-benzenossulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico B2 y> jpTN°2 Ο 'ί N' Οχ 0 éster etílico de ácido 6'-(benzenossulfonilmetilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico B3 v jfY02. Ο V' Οχ éster etílico de ácido 6'-(benzenossulfonilbutilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico 63 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Comp ,
Estrutura
Nome Químico B4 B5 B6 B7 B8 B9
,γ. «r-U H ΟγΟ^- o éster etílico de ácido 6'—(5-etanossulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3'-nitro-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-carboxílico éster etílico de ácido 6' — (2 — bromo-4-trifluorometilbenzenos-sulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-carboxílico
rt 2« N' ouo {4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]fenil}fenilmetanona /=N •Vn
Yx ef01 H L _
OUO
[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-(4-[1,2,4]triazol-l-ilfenil)amina
éster etílico de ácido 1—[5—(4-benzoílfenilamino)-2-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico
Ou {4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-1-il)fenilamino]-fenil}fenilmetanona
Algumas concretizações da presente invenção incluem uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer das concretizações de compostos aqui reveladas e um transportador farmaceuticamente aceitável. 64 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Adicionalmente, os compostos de fórmula (Ia) abrangem todos os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente hidratos. A presente invenção abrange também diastereómeros assim como isómeros ópticos, e.g. misturas de enantiómeros incluindo misturas racémicas, assim como enantiómeros e diastereómeros individuais, que surgem em consequência de assimetria estrutural em certos compostos de fórmula (la) . A separação dos isómeros individuais ou a síntese selectiva dos isómeros individuais são realizadas por aplicação de vários métodos que são bem conhecidos dos praticantes na especialidade. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregue para referir os compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito da opinião médica, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem excessivas toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurados com uma razão benefício/risco razoável. A presente invenção inclui também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Tal como aqui se utiliza, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos revelados em que o composto progenitor é modificado por conversão de uma porção ácida ou básica existente na sua forma de sal. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se lhes limitam, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto progenitor formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto progenitor que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Genericamente, estes sais podem ser preparados por reacção das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; 65 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ genericamente, são preferidos meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Encontram-se listagens de sais adequados em Remington1s
Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418, e na sua edição mais recente; e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) .
INDICAÇÕES
Em adição às anteriores utilizações benéficas para os compostos da presente invenção aqui revelados, os compostos da invenção são úteis na profilaxia ou tratamento de doenças adicionais. Sem limitação, estas incluem as seguintes.
As patologias mais significativas na diabetes Tipo II são a sinalização deficiente de insulina nos seus tecidos alvo ("resistência à insulina") e falha das células produtoras de insulina do pâncreas na secreção de um grau apropriado de insulina em resposta a um sinal hiperglicémico. As terapias correntes para tratar esta última incluem inibidores do canal do potássio sensível a ATP de células β para desencadear a libertação de reservas de insulina endógena, ou administração de insulina exógena. Nenhum destes consegue uma normalização precisa dos níveis de glucose no sangue e ambos acarretam o risco de induzir hipoglicemia. Por estas razões, tem havido um intenso interesse no desenvolvimento de produtos farmacêuticos que funcionem numa acção dependente de glucose, i.e. potenciadores da sinalização da glucose. Os sistemas de sinalização fisiológicos que funcionam desta maneira estão bem caracterizados e incluem os péptidos intestinais GLP1, GIP e PACAP. Estas hormonas actuam por via do seu receptor acoplado a proteína G cognato para estimular a produção de AMPc em células β pancreáticas. 0 AMPc aumentado não parece resultar em estimulação da libertação de insulina durante o estado de jejum ou pré-prandial. Contudo, uma série de alvos bioquímicos de sinalização de AMPc, incluindo o canal de potássio sensível a ATP, os canais de potássio sensíveis à voltagem e a maquinaria exocitótica, são modificados de uma maneira tal que a resposta secretória de insulina a um estímulo de glucose pós-prandial é marcadamente aumentada. Assim, os agonistas de novos GPCR de células β, de funcionamento similar, incluindo RUP3, também iriam estimular a libertação de insulina endógena 66 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ e consequentemente promover a normoglicemia na diabetes Tipo II.
Está igualmente estabelecido que o AMPc aumentado, por exemplo em resultado de estimulação por GLP1, promove a proliferação de células β, inibe a morte de células β e desse modo melhora a massa dos ilhéus. É esperado que este efeito positivo sobre a massa de células β seja benéfico tanto na diabetes Tipo II, onde é produzida insuficiente insulina, como na diabetes Tipo I, onde as células β são destruídas por uma resposta auto-imune inapropriada.
Alguns GPCR de células β, incluindo o RUP3, estão também presentes no hipotálamo onde modulam a fome, a saciedade, diminuem a ingestão de alimentos, controlando ou diminuindo o peso e o dispêndio de energia. Portanto, dada a sua função no circuito hipotalâmico, os agonistas ou agonistas inversos destes receptores mitigam a fome, promovem a saciedade e portanto modulam o peso.
Está também bem estabelecido que as doenças metabólicas exercem uma influência negativa sobre outros sistemas fisiológicos. Assim, existe frequentemente o co-desenvolvimento de múltiplos estados de doença (e.g. diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade ou doença cardiovascular em "síndroma X") ou doenças secundárias que ocorrem claramente secundárias à diabetes (e.g. doença renal, neuropatia periférica). Assim, é esperado que um tratamento eficaz da condição diabética vá por sua vez beneficiar estes estados de doença inter-relacionados. É aqui descrito um método para a profilaxia ou o tratamento de uma desordem metabólica ou suas complicações compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado dessa profilaxia ou tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou de uma sua composição farmacêutica É aqui descrito um método para a diminuição da ingestão de alimentos compreendendo a administração, a um indivíduo 67 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ necessitado de diminuição da ingestão de alimentos, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou de uma sua composição farmacêutica. É aqui descrito um método de indução da saciedade compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado de induzir saciedade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou de uma sua composição farmacêutica. Em algumas concretizações o indivíduo é um mamífero. Em algumas concretizações o mamífero é um ser humano. É aqui descrito um método de controlo ou diminuição do ganho de peso compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado desse controlo ou diminuição do ganho de peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou de uma sua composição farmacêutica. É aqui descrito um método de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um composto da presente invenção. Em algumas concretizações o composto é um agonista. Em algumas concretizações o composto é um agonista inverso. É aqui descrito um método de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um composto da presente invenção em que a modulação do receptor RUP3 é a profilaxia ou o tratamento de uma desordem metabólica e suas complicações. É aqui descrito um método de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um composto da presente invenção em que a modulação do receptor RUP3 reduz a ingestão de alimentos do indivíduo. É aqui descrito um método de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um composto da presente invenção em que a modulação do receptor RUP3 induz saciedade no indivíduo. É aqui descrito um método de modulação de um receptor RUP3 num indivíduo compreendendo o contacto do receptor com um 68 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ composto da presente invenção em que a modulação do receptor RUP3 controla ou reduz o ganho de peso do indivíduo.
Algumas concretizações da presente invenção incluem a utilização de um composto da presente invenção para a produção de um medicamento para utilização na profilaxia ou no tratamento de uma desordem metabólica.
Algumas concretizações da presente invenção incluem a utilização de um composto da presente invenção para a produção de um medicamento para utilização na diminuição da ingestão de alimentos de um indivíduo.
Algumas concretizações da presente invenção incluem a utilização de um composto da presente invenção para a produção de um medicamento para utilização na indução de saciedade num indivíduo.
Algumas concretizações da presente invenção incluem a utilização de um composto da presente invenção para a produção de um medicamento para utilização no controlo ou diminuição do ganho de peso num indivíduo.
Em algumas concretizações a desordem metabólica é diabetes tipo I, tipo II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperglicemia; hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia ou síndroma X.
Em algumas concretizações da metabólica é diabetes tipo II. Em algumas concretizações da metabólica é hiperglicemia. Em algumas concretizações da metabólica é hiperlipidemia. Em algumas concretizações da metabólica é hipertrigliceridemia. presente invenção a desordem presente invenção a desordem presente invenção a desordem presente invenção a desordem 69 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em algumas concretizações da presente invenção a desordem metabólica é diabetes tipo I.
Em algumas concretizações da presente invenção a desordem metabólica é dislipidemia.
Em algumas concretizações da presente invenção a desordem metabólica é síndroma X.
Em algumas concretizações da presente invenção o indivíduo é um mamífero.
Em algumas concretizações da presente invenção o mamífero é um ser humano.
Em algumas concretizações da presente invenção o ser humano tem um índice de massa corporal de cerca de 18,5 a cerca de 45.
Em algumas concretizações da presente invenção o ser humano tem um índice de massa corporal de cerca de 25 a cerca de 45.
Em algumas concretizações da presente invenção o ser humano tem um índice de massa corporal de cerca de 30 a cerca de 45.
Em algumas concretizações da presente invenção o ser humano tem um índice de massa corporal de cerca de 35 a cerca de 45.
Os compostos da presente invenção são identificados como um agonista ou um agonista inverso utilizando métodos conhecidos dos peritos na especialidade, tais como um ensaio como descrito no Exemplo 1.
Composições farmacêuticas
Algumas concretizações da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um composto de acordo 70 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ com qualquer das concretizações de compostos aqui reveladas e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas dos peritos na especialidade. Transportadores adequados farmaceuticamente aceitáveis, para além dos aqui mencionados, estão disponíveis aos peritos na especialidade; por exemplo, veja-se Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980, Mack Publishing Co., (Oslo et al., eds.) e a sua edição mais recente.
Embora seja possível que, para utilização na profilaxia ou no tratamento, um composto da invenção possa ser administrado, numa utilização alternativa, na forma de um produto químico bruto ou puro, é preferível contudo apresentar o composto ou o ingrediente activo na forma de uma formulação ou composição farmacêuticas compreendendo adicionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona assim adicionalmente formulações farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um ou mais seus transportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou ingredientes profilácticos. 0(s) transportador(es) tem(têm) que ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem excessivamente prejudiciais para o seu beneficiário.
As formulações farmacêuticas incluem as adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencionais, podem assim ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e suas dosagens unitárias e, nesta forma, podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas de enchimento, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para utilização 71 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções estéreis injectáveis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo comensurada com a gama de dosagem diária que se pretende empregar.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forme de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma suspensão ou um líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. São exemplos destas unidades de dosagem as cápsulas, os comprimidos, os pós, os grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes tais como celulose cristalina, derivados de celulose, goma arábica, amido de milho ou gelatinas; com desintegrantes tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose sódica; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. O ingrediente activo pode também ser administrado por injecção na forma de uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água podem ser utilizadas como transportador farmaceuticamente aceitável adequado. A dose, quando se utilizam os compostos de fórmula (Ia) , pode variar dentro de amplos limites e, como é vulgar e conhecido pelos médicos, deve ser personalizada relativamente às condições individuais em cada caso individual. Depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença a tratar, da condição do paciente, do composto empregue ou do facto de ser tratado um estado de doença agudo ou crónico ou ser conduzida uma profilaxia ou do facto de serem administrados outros compostos activos em adição aos compostos da Fórmula (Ia). As doses representativas da presente invenção incluem, cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 a cerca de 750 mg, cerca de 0,01 a cerca de 500 mg, 0,01 a cerca de 250 mg, 0,01 mg a cerca de 200 mg, cerca de 0,01 mg a 150 mg, cerca de 72 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 0,01 mg a cerca de 100 mg, e cerca de 0,01 mg a cerca 75 mg. Podem ser administradas múltiplas doses durante o dia, especialmente quando se consideram necessárias quantidades relativamente grandes, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Se apropriado, dependendo do comportamento individual e conforme considerado apropriado pelo prestador de cuidados ou médico dos pacientes, podem ser necessários desvios para cima ou para baixo da dose diária. A quantidade de ingrediente activo, ou de um seu sal ou derivado activo, necessária para utilização no tratamento, variará não apenas com o sal particular seleccionado mas também com a via de administração, a natureza da condição a tratar e a idade e condição do paciente e está por último à discrição do médico ou clínico assistentes. Em geral, um perito na especialidade sabe como extrapolar dados in vivo obtidos num sistema modelo, tipicamente um animal modelo, para outro, tal como um ser humano. Tipicamente, os modelos animais incluem, mas não se lhes limitam, os modelos de diabetes em roedores como descrito no Exemplo 6, infra (outros modelos animais foram relatados por Reed e Scribner em Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86) ou o modelo de inibição da ingestão de alimentos como descrito no Exemplo 7, infra. Em algumas circunstâncias, estas extrapolações podem ser baseadas meramente no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferivelmente um ser humano, contudo, mais frequentemente, estas extrapolações não são simplesmente baseadas em pesos, mas em vez disso incorporam uma variedade de factores. Os factores representativos incluem o tipo, a idade, o peso, o sexo, a dieta e a condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, considerações farmacológicas tais como a actividade, a eficácia, os perfis farmacocinéticos e toxicológicos do composto particular empregue, se é utilizado um sistema de entrega de fármacos, se está a ser tratado um estado de doença agudo ou crónico ou se está a ser conduzida uma profilaxia ou se são administrados outros compostos activos em adição aos compostos de Fórmula (Ia) e como parte de uma combinação de fármacos. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições da presente invenção é seleccionado de acordo com uma variedade de factores como acima citado. Assim, o regime 73 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ de dosagem actual empregue pode variar amplamente e portanto pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e um perito na especialidade reconhecerá que dosagens e regimes de dosagem fora destas gamas típicas podem ser testados e, quando apropriado, podem ser utilizados nos métodos da presente invenção. A dose desejada pode convenientemente ser apresentada numa dose única ou em doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser adicionalmente dividida, e.g., num número de administrações discretas espaçadas de forma não rigorosa. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando são administradas quantidades relativamente grandes conforme se considere apropriado, em administrações em várias partes, por exemplo 2, 3 ou 4. Se apropriado, dependendo do comportamento individual, pode ser necessário um desvio para cima ou para baixo da dose diária indicada.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa ampla variedade de formas de dosagem orais e parentéricas. Será óbvio para os peritos na especialidade que as formas de dosagem seguintes podem compreender, como componente activo, ou um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, a selecção de um transportador farmaceuticamente aceitável adequado pode ser sólido, líquido ou uma mistura de ambos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um transportador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material de encapsulação.
Em pós, o transportador é um sólido finamente dividido que está numa mistura com o componente activo finamente dividido. 74 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Em comprimidos, ο componente activo é misturado com o transportador que tem a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos podem conter várias quantidades percentuais do composto activo. Uma quantidade representativa num pó ou num comprimido pode conter de 0,5 a cerca de 90 porcento do composto activo; contudo, um técnico saberá quando são necessárias quantidades fora desta gama. Os transportadores adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e similares. No termo "preparação" pretende-se incluir a formulação do composto activo com material de encapsulação como transportador proporcionando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem transportadores, é circundado por um transportador, que está assim em associação com ele. Similarmente, incluem-se hóstias e losangos. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias, e losangos podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente activo é nela disperso homogeneamente, por exemplo por agitação. A mistura homogénea derretida é então vertida em moldes de dimensão conveniente, deixada arrefecer, e desse modo solidificar.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pomadas, espumas ou sprays contendo, em adição ao ingrediente activo, transportadores como é conhecido na especialidade como apropriado.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propilenoglicol. Por exemplo, as preparações líquidas para 75 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ injecção parentérica podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietilenoglicol. As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injectáveis, podem ser formuladas de acordo com a especialidade conhecida utilizando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, na forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues encontram-se a água, a solução de Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Em adição, os óleos fixados estéreis são convencionalmente empregues como solvente ou meio de suspensão. Para este fim pode ser empregue qualquer óleo brando fixado incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Em adição, ácidos gordos tais como ácido oleico são úteis na preparação de injectáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem assim ser formulados para administração parentérica (e.g. por injecção, por exemplo, injecção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode ser na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólidos estéreis ou por liofilização a partir de uma solução, para constituição com um veículo adequado, e.g. água estéril, isenta de pirogénios, antes da utilização.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados, conforme desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais 76 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Estão também incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração oral. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização, e similares.
Para administração tópica na epiderme os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados na forma de unguentos, cremes ou loções, ou na forma de um pacho transdérmico.
Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral também um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreendendo o agente activo numa base aromatizada, usualmente sacarose e goma arábica ou goma adragante; pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma arábica; e colutórios compreendendo o ingrediente activo num transportador líquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas directamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, uma pipeta ou spray. As formulações podem ser proporcionadas em forma de dose única ou múltipla. Neste último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser conseguido pela administração ao paciente de um volume predeterminado, apropriado, da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba-medidora de spray atomizante. 77 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ A administração ao tracto respiratório pode também ser conseguida por meio de uma formulação de aerossol em que o ingrediente activo é proporcionado numa embalagem pressurizada com um propulsor adequado. Se os compostos de Fórmula (Ia) ou composições farmacêuticas que os compreendem forem administradas na forma de aerossóis, por exemplo na forma de aerossóis nasais ou por inalação, isto pode ser realizado, por exemplo, utilizando um spray, um nebulizador, uma bomba nebulizadora, um aparelho de inalação, um inalador medidor ou um inalador de pó seco. As formas farmacêuticas para administração dos compostos de Fórmula (Ia) na forma de um aerossol podem ser preparadas por processos bem conhecidos dos peritos na especialidade. Para a sua preparação, por exemplo, as soluções ou dispersões dos compostos de Fórmula (Ia) em água, misturas de água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregues utilizando aditivos habituais, por exemplo álcool benzílico ou outros conservantes adequados, potenciadores da absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros, e, se apropriado, os propulsores habituais incluem, por exemplo, dióxido de carbono, CFC, tais como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano; e similares. O aerossol pode convenientemente conter também um tensioactivo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada proporcionando uma válvula medidora.
Em formulações destinadas a administração no tracto respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto terá geralmente uma pequena dimensão de partícula, por exemplo da ordem de 10 mícrones ou menos. Estes tamanhos de partícula podem ser obtidos por meios conhecidos na arte, por exemplo por micronização. Quando desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para originar libertação sustentada do ingrediente activo.
Alternativamente, os ingredientes activos podem ser proporcionados na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto numa base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o transportador do pó formará um gel na 78 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, e.g., gelatina, ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
As preparações farmacêuticas estão preferivelmente em formas de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós empacotados em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, um comprimido, um hóstia ou um losango, ou poderá o número apropriado de qualquer destas na forma embalada.
Os comprimidos ou cápsulas para administração oral e os líquidos para administração intravenosa são composições preferidas. O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para originar o composto progenitor das fórmulas anteriores, por exemplo, por hidrólise em sangue. Uma discussão profunda é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", VoL 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Terapia/Profilaxia de Combinação
Embora os compostos da invenção possam ser administrados na forma de um único agente farmacêutico activo como descrito acima, podem também ser utilizados em combinação com um ou mais agentes pertencentes à classe de fármacos conhecida como inibidores da α-glucosidase, inibidores da aldose-redutase, biguanidas, inibidores da HMG-CoA-redutase, inibidores da síntese de esqualeno, compostos fibratos, intensificadores do catabolismo de LDL e inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE). 79 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Os inibidores de α-glucosidase pertencem à classe de fármacos que inibem competitivamente enzimas digestivas tais como α-amilase, maltase, α-dextrinase, sacarase, etc. no pâncreas e/ou no intestino delgado. A inibição reversível por inibidores de α-glucosidase retarda, diminui ou reduz de outro modo os níveis de glucose no sangue retardando a digestão de amido e açúcares. Alguns inibidores de a-glucosidase hidroxi-2-propil)valiolamina miglitol e inibidores da especialidade. exemplos representativos de incluem acarbose, N-(l,3-di-(nome genérico; voglibose), α-glucosidase conhecidos na A classe de inibidores da aldose-redutase são fármacos que inibem a enzima limitante da velocidade de primeira etapa na via do poliol que previnem ou param complicações diabéticas. No estado hiperglicémico da diabetes, a utilização de glucose na via do poliol é aumentada e o sorbitol em excesso acumula-se intracelularmente e em consequência actua como uma toxina tissular e portanto evoca o início de complicações tais como neuropatia diabética, retinopatia e nefropatia. Os exemplos dos inibidores de aldose-redutase incluem tolurestat; epalrestat; ácido 3,4-di-hidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2i7-l,4-benzoxazino-4-acético; 2,7-difluoro-espiro(9fí-fluoreno-9,4'-imidazolidino)-2',5'-diona (nome genérico: imirestat); ácido 3-[(4-bromo-2-flurofenil)meti]-7-cloro-3,4-di-hidro-2, 4-dioxo-l (2fí)-quinazolinoacético (nome genérico: zenarestat); 6-fluoro-2,3-di-hidro-2',5'-dioxo-espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidino]-2-carboxamido (SNK-860); zopolrestat; sorbinilo; e 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)-sulfonil]-2,4-imidazolidinodiona (M-16209), e inibidores de aldose-redutase conhecidos na especialidade.
As biguanidas são uma classe de fármacos que estimulam a glicólise anaeróbia, aumentam a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, inibem a absorção de glucose a partir do intestino, suprimem a gluconeogénese hepática e inibem a oxidação de ácido gordo. Os exemplos de biguanidas incluem fenformina, metformina, buformina e biguanidas conhecidas na especialidade.
Os compostos de estatina pertencem a uma classe de fármacos que diminuem os níveis de colesterol no sangue 80 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ inibindo a hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA)-redutase. A HMG-CoA-redutase é a enzima limitante da velocidade na biossintese do colesterol. Uma estatina que inibe esta redutase diminui as concentrações séricas de LDL através de supra-regulação da actividade de receptores de LDL e é responsável pela depuração de LDL do sangue. Os exemplos dos compostos de estatina incluem rosuvastatina, pravastatina e seu sal de sódio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina e inibidores de HMG-CoA-redutase conhecidos na especialidade.
Os inibidores da síntese de esqualeno pertencem a uma classe de fármacos que diminuem os níveis de colesterol no sangue através de inibição da síntese do esqualeno. Os exemplos dos inibidores da síntese de esqualeno incluem o sal monopotássico de ácido (S)-a-[bis[2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metoxi]fosfinil]-3-fenoxibenzenobutanossulfónico, (BMS-188494) e inibidores da síntese de esqualeno conhecidos nas especialidade.
Os compostos fibratos pertencem a uma classe de fármacos que diminuem os níveis de colesterol no sangue inibindo a síntese e a secreção de triglicéridos no fígado e activando uma lipoproteína-lipase. Sabe-se que os fibratos activam receptores activados por proliferadores peroxissoma e induzem expressão de lipoproteína-lipase. Os exemplos de compostos fibratos incluem bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato e fibratos conhecidos na especialidade.
Os potenciadores do catabolismo da LDL (lipoproteína de baixa densidade) pertencem a uma classe de fármacos que diminuem os níveis de colesterol no sangue aumentando o número de receptores de LDL (lipoproteína de baixa densidade), e os exemplos incluem potenciadores do catabolismo da LDL conhecidos na especialidade.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) pertencem à classe de fármacos que diminuem parcialmente os níveis de glucose no sangue assim como diminuem a pressão 81 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ sanguínea inibindo as enzimas de conversão da angiotensina. Os exemplos dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina incluem captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilato, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, espirapril, temocapril, trandolapril e inibidores da enzima de conversão da angiotensina conhecidos na especialidade.
Os potenciadores da secreção de insulina pertencem à classe de fármacos que possuem a propriedade de promover a secreção de insulina pelas células β pancreáticas. Os exemplos dos potenciadores da secreção da insulina incluem sulfonilureias (SU). As sulfonilureias (SU) são fármacos que promovem a secreção de insulina pelas células β pancreáticas através da transmissão de sinais de secreção de insulina por via de receptores de SU nas membranas celulares. Os exemplos das sulfonilureias incluem tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; aceto-hexamida; 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)-carbonil]benzenossulfonamida (nome genérico: gliclopiramida) ou seu sal de amónio; glibenclamida (gliburida); gliclazida; l-butil-3-metanililureia; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzole; gli-hexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolciclamida, glimepirida, e outros potenciadores da secreção de insulina conhecidos na especialidade. Outros potenciadores da secreção de insulina incluem N-[[4-(1-metiletil)ciclo-hexil)carbonil]-D-fenilalanina (Nateglinida); di-hidrato de (2S)-2-benzil-3-(cis-hexa-hidro-2-isoindolinilcarbonil)propionato de cálcio (Mitiglinida, KAD-1229); e outros potenciadores da secreção de insulina conhecidos na especialidade.
As tiazolidinodionas pertencem à classe de fármacos vulgarmente conhecidos como TZD. Os exemplos de tiazolidinodionas incluem rosiglitazona, pioglitazona e tiazolidinodionas conhecidas na especialidade.
Algumas concretizações da invenção incluem, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (la) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável em combinação com pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste em um inibidor da α-glucosidase, um inibidor da aldose-redutase, uma biguanida, um inibidor da HMG-CoA- 82 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ redutase, um inibidor da síntese de esqualeno, um composto fibrato, um potenciador do catabolismo da LDL e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Noutra concretização, a composição farmacêutica é um composto de fórmula (Ia) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da HMG-CoA-redutase. Em ainda outra concretização, o inibidor da HMG-CoA-redutase é seleccionado do grupo que consiste em pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina e lipitor.
De acordo com a presente invenção, a combinação pode ser utilizada misturando os componentes activos respectivos todos juntos ou independentemente com um transportador, excipiente, aglutinante, diluente, etc., fisiologicamente aceitáveis, como aqui descrito acima, e administrando a mistura ou misturas por via oral ou não oral na forma de uma composição farmacêutica. Quando um composto ou uma mistura de compostos de fórmula (Ia) são administrados na forma de uma terapia ou profilaxia de combinação com outro composto activo, os agentes terapêuticos podem ser formulados na forma de composições farmacêuticas separadas dadas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados na forma de uma única composição.
Outra Utilidade São aqui descritos compostos de fórmula (Ia) radiomarcados que seriam úteis não apenas na radio-imagética como também em ensaios, tanto in vitro como in vivo, para a localização e quantificação de RUP3 em amostras de tecido, incluindo humano, e para a identificação de ligandos de RUP3 por inibição da ligação de um composto radiomarcado. São aqui descritos novos ensaios ao RUP3 que compreendem estes compostos radiomarcados.
Os radionuclidos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não se lhes limitam, 3H (também escrito como T) , 41C, 14C, 18F, 125I, 82Br, 123I. 124I, 125I, 131I, 75Br, V, 150, 13N, 35S e 77Br. 0 radionuclido que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação especifica desse composto 83 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ radiomarcado. Assim, para a marcação in vitro de RUP3 e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, i251 ^ 131i, 35S ou 82Br serão geralmente os mais úteis. Para aplicações de radio-imagética, 41C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br serão geralmente os mais úteis.
Entenda-se que um "composto radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto de fórmula (Ia) que tem incorporado pelo menos um radionuclido; em algumas concretizações o radionuclido é eleito do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br; em algumas concretizações o radionuclido é 3H ou 14C. Adicionalmente, deverá entender-se que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser ou o isótopo de ocorrência mais comum desses átomos ou o radioisótopo ou isótopo não radioactivo mais escasso.
Os métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos incluindo os que são aplicáveis aos compostos da invenção são bem conhecidos na especialidade e incluem a incorporação de níveis de actividade de trítio em moléculas alvo. Incluem: A. Redução Catalítica com Gás Trítio - Este procedimento normalmente origina produtos de elevada actividade específica e requer precursores halogenados ou insaturados. B. Redução com Boro-hidreto de Sódio [3H] - Este procedimento é pouco dispendioso e requer precursores contendo grupos funcionais redutíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e similares. C. Redução com Hidreto de Alumínio e Lítio [3H] - Este procedimento oferece produtos com as actividades específicas praticamente teóricas. Requer também precursores contendo grupos funcionais redutíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e similares. D. Marcação por Exposição a Gás Trítio - Este procedimento envolve a exposição de precursores contendo protões permutáveis a gás trítio na presença de um catalisador adequado. E. N-Metilação utilizando Iodeto de Metilo [3H] Este procedimento é usualmente empregue para preparar produtos com O-metilo ou N-metilo (3H) por tratamento dos precursores apropriados com iodeto de metilo (3H) com elevada actividade específica. Este método em geral permite uma elevada actividade específica, tal como cerca de 80-87 Ci/mmol. 84 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Os métodos sintéticos para incorporação de níveis de actividade de 125I em moléculas alvo incluem: A. Sandmeyer e reacções semelhantes - Este procedimento transforma uma arilamina ou heteroarilamina num sal de diazónio, tal como um sal de tetrafluoroborato, e subsequentemente em composto marcado com 125I utilizando Na125I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, D.-G., e colaboradores em J. Org. Chem. 2002, 6_7, 943-948. B. Orto-25Iodação de fenóis - Este procedimento permite a incorporação de 125I na posição orto de um fenol como relatado por Collier, T.L. e colaboradores em J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, _42_, S264-S266. C. Permuta de brometo de arilo e heteroarilo com 125I - Este método é geralmente um processo em dois passos. O primeiro passo é a conversão do brometo de arilo ou heteroarilo no correspondente intermediário trialquilestanho utilizando, por exemplo, uma reacção catalisada por Pd [i.e. Pd(Ph3P)4] ou através de um aril- ou heteroaril-lítio, na presença de um halogeneto de trialquilestanho ou hexa-alquildiestanho [e.g., (CH3) 3SnSn(CH3) 3] . Um procedimento representado foi relatado por Bas, M.-D. e colaboradores em J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 4_4, S280-S282.
Um composto de fórmula (I) RUP3 radiomarcado pode ser utilizado num ensaio de rastreio para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto sintetizado ou identificado pela primeira vez (i.e., um composto de teste) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação do "composto de fórmula (Ia) radiomarcado" ao receptor RUP3. Assim, a capacidade de um composto de teste competir com o "composto de fórmula (Ia) radiomarcado" pela ligação ao receptor RUP3 correlaciona-se directamente com a sua afinidade de ligação.
Os compostos marcados da presente invenção ligam-se ao receptor RUP3. Numa concretização, o composto marcado tem uma IC50 inferior a cerca de 500 μΜ, noutra concretização o composto marcado tem uma IC50 inferior a cerca de 100 μΜ, ainda noutra concretização o composto marcado tem uma IC50 inferior a cerca de 10 μΜ, em ainda noutra concretização o composto marcado tem uma IC50 inferior a cerca de 1 μΜ, e em ainda outra concretização o inibidor marcado tem uma IC50 inferior a cerca de 0,1 μΜ. 85 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Outras utilizações dos receptores e métodos revelados serão evidentes para os peritos na especialidade com base, inter alia, numa revisão deste documento de patente.
Os exemplos que se seguem são dados para ilustrar a invenção e não se pretendem inclusivos de modo nenhum:
EXEMPLOS
Os compostos da presente invenção e suas sínteses são adicionalmente ilustrados através dos exemplos seguintes. Os exemplos são proporcionados para adicionalmente definir a invenção sem, contudo, limitar a invenção às especificidades desses exemplos.
Exemplo 1
Ensaio em membrana de AMP ciclico em 96 poços para RUP3 Materiais: 1) Kit de Ensaio Flashplate de Activação de Adenilciclase da
Perkin Elmer - 96 poços (SMP004B) e traçador 125I (NEX130) que vêm com o kit. Manter no refrigerador, numa caixa, e não expor as Flashplates à luz. 2) Fosfocreatina - Sigma P-7936 3) Creatina-fosfoquinase Sigma C-3755 4) GTP - Sigma G-8877 5) ATP- Sigma A-2383 6) IBMX - Sigma 1-7018 7) Hepes - solução 1M em água destilada - Gibco #15630080
8) MgCl2 - Sigma M-1028- Solução 1M
9) NaCl - Sigma - S6546 - Solução 5M 10) Kit de Ensaio de Proteínas Bradford - Biorad # 5000001 11) Proclin 300- Sigma #4-8126
Tampão de Ligação - filtrar através de um filtro Nalgene de 45 mícrones e manter no refrigerador. Todos os tampões e membranas devem ser mantidos frios (em balde de gelo) enquanto se realiza o ensaio.
Hepes 20 mM, pH 7,4 86 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
MgCl2 1 mM NaCl 100 mM
Tampão de Regeneração 2X (preparar em tampão de ligação):
Fosfocreatina 20 mM (1,02 g/200 ml de tampão de ligação) 20 unidades de Creatina-fosfoquinase (4 mg/200 ml) GTP 20 uM (perfazer 10,46 mg/ml em tampão de ligação e adicionar 200 ul/200 ml) ATP 0,2 mM (22,04 mg/200 ml) IBMX 100 mM (44,4 mg de IBMX dissolvidos em 1 ml de DMSO a 100% primeiro e depois adicionar a totalidade da quantidade a 200 ml de tampão). 0 tampão de regeneração pode ser dividido em alíquotas em porções de 40-45 ml (em tubos estéreis de 50 ml) e mantido congelado durante até 2 meses. Simplesmente colocar o tubo num copo com água à temperatura ambiente para descongelar o tampão de regeneração no dia do ensaio. A. Procedimento de Ensaio 1) Pipetar 50 ul de tampão de regeneração em todos os 96 poços utilizando uma pipeta Matrix 1250 de 8 canais. 2) Pipetar 5 ul de DMSO nas colunas 1 e colunas 11 e 12. 3) Pipetar 50 ul de padrões de AMPc nas colunas 11 e 12 neste formato: 50 pmol/poço para a fila A, 25 pmol/poço para a fila B, 12,5 pmol/poço para a fila C, 5 picomoles/poço para a fila D, 2,5 pmol/poço para a fila E, 1,25 pmol/poço para a fila F, 0,5 pmol/poço para a fila G, e 0 pmol/poço (apenas tampão) para a fila H. 4) Pipetar 5 ul de compostos de cada poço de uma placa de diluição do composto, para IC50, utilizando o seguinte esquema de diluição:
Poço H: 400 uM de composto (concentração final de composto
na mistura reaccional = 5/100 x 400 uM = 20 uM
Poço G: Diluição de 1:10 do Poço H (i.e. 5 ul de composto do poço H + 45 ul de DMSO a 100%) (concentração final = 2 uM)
Poço F:
Diluição de 1:10 do Poço G (concentração final = 0,2 uM) 87 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Poço E: Diluição de 0,02 uM) 1:10 do Poço F (concentração final = Poço D: Diluição de 0,002 uM) 1:10 do Poço E (concentração final = Poço C: Diluição de 0,0002 uM 1:10 do Poço D (concentração final = Poço B: Diluição de 0,00002 uM) 1:10 do Poço C (concentração final = Poço A: Diluição de 1:10 do Poço B (concentração final = 0,000002 uM)
As IC50 ou EC50 são realizadas em triplicado. Pode assim ser preparada uma Flashplate para trabalhar com 3 compostos. (i.e.r as colunas 2, 3 e 4 são para o composto 1, as colunas 5, 6 e 7 são para o composto 2 e as colunas 8, 9 e 10 são para o composto 3.) 5) Adicionar 50 ul de membranas de RUP3 a todos os poços nas Colunas 2 a 10. (Antes do inicio do ensaio, as peletes de membrana congeladas para ambos de RUP3 e CMV (células transfectadas com um plasmideo de expressão não contendo sequências de RUP3), são suspensas em tampão de ligação, usualmente 1 ml de tampão de ligação para 1 placa de membranas. As membranas são sempre mantidas em gelo, e utiliza-se um Polytron (Polytron Brinkmann, modelo # PT-3100) (regulação 6-7, durante 15-20 segundos) para obter uma suspensão homogénea de membrana.) A concentração de proteína é determinada pelo kit de ensaio de proteínas Bradford utilizando as instruções dadas com o kit, utilizando o padrão fornecido com o kit como referência. A concentração de proteína das membranas é ajustada com tampão de ligação, de modo que 50 ul de membranas = 15 ug de proteína (i.e. 0,3 mg/ml de proteína). 6) Na coluna 1, nos Poços A, B, C e D, adicionam-se 50 ul de membranas de RUP3. Aos poços E, F, G e H, adicionam-se 5 0 ul de membranas de CMV, (sendo as membranas de CMV da mesma concentração de proteína que as membranas de RUP3). 7) Incubar 1 hora à temperatura ambiente com agitação num agitador de plataforma rotativa. Cobrir com folha enquanto se agita. 88 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 8) Após 1 hora, adicionar (a todos os 96 poços), 100 ul do traçador 125I em tampão de detecção fornecido com o kit Flashplate mais Proclin, perfazer da seguinte maneira:
Pipetar por 10 ml e por Flashplate: 100 ml de tampão de detecção + 1 ml de 125I + 0,2 ml de Proclin (a proclina ajuda a parar a produção de AMPc). Preparar uma quantidade menor de mistura de tampão de detecção se tiver menos placas. 9) Agitar as placas num agitador de plataforma rotativa durante 2 horas, cobrir as placas com folha de chumbo. 10) Selar as placas com os vedantes de película plástica fornecidos com o kit Flashplate. 11) Contar as placas utilizando um contador Microbeta TRILUX 1450. Ver a porta do contador para determinar que protocolo de contagem utilizar. 12) Os resultados são analisados na base de dados Arena de acordo com a não fusão de RUP3, IC5o EC50 para ensaio de membrana de AMPc em 96 poços, e os números de compostos e as concentrações de compostos têm que ser introduzidos pelo utilizador. B. Critérios da Ciclase de Membrana 1) Sinal para Ruído:
Uma razão sinal-para-ruído aceitável para RUP3 pode variar de 4 a 6. As cpm em bruto são aproximadamente de 1800 a 2500 para RUP3 e 3500-4500 para CMV. As cpm (ou ultimamente as pmol de AMPc/poço) não podem estar fora da curva padrão, e não se devem aproximar do poço A da curva padrão (50 pmol/poço) e do poço H (sem AMPc). Geralmente, as pmol de AMPc produzido pelo receptor RUP3 são de aproximadamente 11 a 13 pmol/poço (para 15 ug/poço de proteína) , e para o CMV são entre 2 a 3 pmol/poço (para 15 ug de proteína/poço). 2) Curva padrão: 0 declive deve ser linear e as barras de erro para duplicados deverão ser muito pequenas. Os controlos de receptor e CMV não podem estar fora da escala da curva padrão, como descrito acima. Se os controlos de receptor estiverem para cima da extremidade superior da curva 89 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ padrão, i.e. 50 pmol/poço ou mais, é necessário repetir a experiência utilizando menos proteína. Contudo, este caso não foi observado com membranas de RUP3 transfectadas transientemente (10 ug de ADN/placa de 15 cm, utilizando 60 ul de Lipofectamina, e preparando membranas 24 horas após a transfecção.) 3) A curva de IC5o ou EC50 deve estar a 100% (+ ou - 20%) das membranas de RUP3 de controlo no topo, e deverá descer até 0 (ou até 20%) no fundo. O erro padrão das determinações em triplicado deverá ser + ou - 10%.
Os compostos nos Exemplos, infra, foram rastreados no Ensaio de Ciclase de Membrana. Os compostos representativos estão apresentados na tabela adiante:
Composto RUP3 (IC50) Ciclase de Membrana (μΜ) A3 0 0, 185 A51 0,346 A52 0,230
Os outros compostos nos Exemplos foram testados e apresentaram actividades IC5o no ensaio da ciclase de membrana inferiores a cerca de 500 μΜ. C. Estimulação de AMPc em células HIT-T15 HIT-T15 (ATCC CRL#1777) é uma linha celular imortalizada produtora de insulina de hamster. Estas células expressam RUP3 e portanto podem ser utilizadas para determinar a capacidade de ligandos RUP3 para estimular ou inibir a acumulação de AMPc por via do seu receptor expresso endogenamente. Neste ensaio, as células são crescidas até 80% da confluência e depois distribuídas numa Flashplate de 96 poços (50 000 células/poço) para detecção de AMPc por meio de um "Ensaio ao AMPc em Flashplate" (NEN, Cat # SMP004). Resumidamente, as células são colocadas em poços revestidos com anticorpo anti-AMPc que contêm veículo, o(s) ligando(s) de teste numa concentração de interesse ou forscolina 1 uM. Esta última é um activador directo de adenilil-ciclase e serve como controlo positivo 90 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ para estimulação de AMPc em células HIT-T15. Todas as condições são testadas em triplicado. Após uma incubação de 1 hora para permitir a estimulação de AMPc, adiciona-se a cada poço Mistura de Detecção contendo 125I-AMPc e deixa-se a placa incubar durante mais 1 hora. Os poços são depois aspirados para remover o 125I-AMPc não ligado. O 125I-AMPc ligado é detectado utilizando um contador Microbeta Wallac. A quantidade de AMPc em cada amostra é determinada por comparação com uma curva padrão, obtida colocando concentrações conhecidas de AMPc em alguns poços na placa. D. Estimulação da secreção de insulina em células HIT-T15
Sabe-se que a estimulação de AMPc em células HIT-T15 causa um aumento na secreção de insulina quando a concentração de glucose no meio de cultura é alterada de 3 mM para 15 mM. Assim, os ligandos de RUP3 podem também ser testados quanto à sua capacidade de estimular a secreção de insulina dependente de glucose (GSIS) em células HIT-T15. Neste ensaio, incubam-se 30 000 células/poço numa placa de 12 poços em meio de cultura contendo glucose 3 mM e sem soro durante 2 horas. O meio é depois mudado; os poços recebem meio contendo glucose 3 mM ou 15 mM, e em ambos os casos o meio contém veículo (DMSO) ou ligando de RUP3 numa concentração de interesse. Alguns poços recebem meio contendo forscolina 1 uM como controlo positivo. Todas as condições são testadas em triplicado. As células são incubadas durante 30 minutos, e a quantidade de insulina segregada para o meio é determinada por ELISA, utilizando um kit de Península Laboratories (Cat # ELIS-7536) ou Crystal
Chem Inc. (Cat # 90060). E. Estimulação da secreção de insulina em ilhéus de rato isolados
Tal como com as células HIT-T15, sabe-se que a estimulação de AMPc em ilhéus de rato isolados causa um aumento na secreção de insulina quando a concentração de glucose no meio de cultura é alterada de 60 mg/dl para 300 mg/dl. 0 RUP3 é um GPCR expresso endogenamente nas células produtoras de insulina dos ilhéus de rato. Assim, os ligandos de RUP3 podem também ser testados quanto à sua capacidade de estimular GSIS em culturas de ilhéus de rato. Este ensaio é realizado como se segue: 91 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ A. Seleccionar 75-150 equivalentes de ilhéus (IEQ) para cada condição de ensaio utilizando um microscópio de dissecção. Incubar durante a noite em meio de cultura com baixo teor de glucose. (Opcional.) B. Dividir os ilhéus homogeneamente em amostras em triplicado de 25-40 equivalentes de ilhéus por amostra. Transferir para coadores de células estéreis de rede de 40 pm em poços de uma placa de 6 poços com 5 ml de meio de ensaio Tampão de Krebs-Ringers (KRB) de baixo teor de glucose (60 mg/dl). C. Incubar 30 minutos (1 hora se ultrapassado o passo durante a noite) a 37°C e 5% de C02. Reservar os sobrenadantes se pretender um controlo positivo para o RIA. D. Mover os coadores com ilhéus para novos poços com 5 ml/poço de KRB de baixo teor de glucose. Isto é a segunda pré-incubação e serve para remover insulina residual ou arrastada do meio de cultura. Incubar 30 minutos. E. Mover os coadores para os poços seguintes (Fila 1) com 4 ou
5 ml de KRB de baixo teor de glucose. Incubar a 3 7°C durante 30 minutos. Recolher os sobrenadantes para tubos de polipropileno de baixa ligação pré-marcados para identificação e manter frio. F. Mover os coadores para poços de elevado teor de glucose (300 mg/dl, que é equivalente a 16,7 mM). Incubar e recolher os sobrenadantes como antes. Enxaguar os ilhéus nos seus coadores em baixo teor de glucose para remover a insulina residual. Se o enxaguado for para ser recolhido para análise, utilizar um poço enxaguado para cada condição (i.e. conjunto de triplicados.) G. Mover os coadores para poços finais com meio de ensaio de baixo teor de glucose (Fila 2). Incubar e recolher os sobrenadantes como antes. H. Manter frio, centrifugar os sobrenadantes a 1800 rpm durante 5 minutos a 4-8°C para remover pequenos ilhéus/pedaços de ilhéus que escapam à rede de 40 mm. Remover tudo menos o inferior a 0,5 - 1 ml e distribuir em duplicado em tubos pré-marcados de baixa ligação. Congelar e armazenar a <-20°C até se poderem determinar as concentrações de insulina. 92 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ I. As determinações de insulina são efectuadas como acima, ou por Linco Labs como serviço contratado, utilizando o seu RIA para insulina de rato (Cat. # RI-13K).
Exemplo 2 A. Análise RT-PCR da expressão de RUP3 em tecidos humanos (Figura IA).
Aplicou-se RT-PCR para determinar a distribuição nos tecidos de RUP3. Os oligonucleótidos utilizados para a PCR tinham as sequências seguintes: ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (iniciador directo), (SEQ ID NO:3); ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (iniciador inverso), (SEQ ID NO:4); e utilizaram-se os painéis de ADNc de múltiplos tecidos humanos (MTC, Clontech) como moldes (1 ng de ADNc por amplificação por PCR). Analisaram-se vinte e dois (22) tecidos humanos. A PCR foi realizada utilizando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; seguiram-se as instruções do fabricante) numa reacção de 50 ul pelas sequências seguintes: passo 1, 95°C durante 4 min; passo 2, 95°C durante 1 min; passo 3, 60°C durante 30 s; passo 4, 72°C durante 1 min; e passo 5, 72°C durante 7 min. Os passos 2 a 4 foram repetidos 35 vezes.
As reacções PCR resultantes (15 μΐ) foram carregadas num gel de agarose a 1,5% para analisar os produtos de RT-PCR, e amplificou-se especificamente um fragmento de ADN específico de 466 pares de bases representando RUP3, a partir de ADNc de origem pancreática. Foi igualmente evidente uma baixa expressão em sub-regiões do cérebro. B. Análise Dot-Blot de ADNc da expressão de RUP3 em tecidos humanos (Figura 1B).
Os resultados da análise RT-PCR foram adicionalmente confirmados em análise dot-blot de ADNc. Neste ensaio, hibridou-se uma membrana de dot-blot contendo ADNc de 50 tecidos humanos (Clontech) com uma sonda de ADN radiomarcada com 32P possuindo sequências derivadas de RUP3 humano. Foram observados sinais de hibridação no pâncreas e em 93 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ fígado fetal, sugerindo que estes tecidos expressam RUP3. Não foi detectada expressão significativa noutros tecidos analisados. C. Análise de RUP3 por RT-PCR com ilhéus de Langerhans pancreáticos humanos isolados (Figura 1C).
Outra análise de RUP3 por RT-PCR com ilhéus de Langerhans pancreáticos humanos isolados mostrou uma expressão robusta de RUP3 em células de ilhéus mas não nas amostras de controlo. D. Análise da expressão de RUP3 com ADNc de origem em rato por RT-PCR (Figura 1D). A expressão de RUP3 foi adicionalmente analisada com ADNc de origem em rato pela técnica de RT-PCR. Os ADNc de tecidos utilizados para este ensaio foram obtidos de Clontech excepto os do hipotálamo e dos ilhéus, que foram preparados no laboratório. As concentrações de cada amostra de ADNc foram normalizadas através de uma análise RT-PCR de controlo do gene de manutenção ("house-keeping") de GAPDH antes do ensaio da expressão de RUP3. Os oligonucleótidos utilizados para a PCR tinham as seguintes sequências: RUP3 de rato ("rRUP3") directo: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (SEQ ID NO:5); rRUP3 inverso: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (SEQ ID NO:6). A PCR foi realizada utilizando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; seguiram-se as instruções do fabricante) numa reacção de 50 μΐ seguindo as seguintes sequências: passo 1, 95°C durante 4 min; passo 2, 95°C durante 1 min; passo 3, 60°C durante 30 s; passo 4, 72°C durante 1 min; e passo 5, 72°C durante 7 min. Os passos 2 a 4 foram repetidos 35 vezes.
As reacções PCR resultantes (15 μΐ) foram carregadas num gel de agarose a 1,5% para analisar os produtos da RT-PCR, e amplificou-se especificamente um fragmento de ADN específico de 547 pares de bases representando RUP3 de rato, a partir de ADNc de origem pancreática, revelando um perfil de expressão similar ao humano. É de particular nota ter-se observado uma expressão robusta em ilhéus isolados e no hipotálamo. 94 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Exemplo 3 A expressão de proteína RUP3 é restrita à linhagem de células β de ilhéus pancreáticos (Figura 2). A. Preparou-se vim anticorpo policlonal anti-RUP3 em coelhos (Figura 2A).
Imunizaram-se coelhos com um péptido antigénico com sequência derivada de RUP3 de rato ("rRUP3")· A sequência do péptido era RGPERTRESAYHIVTISHPELDG (SEQ ID NO: 7) e partilhava 100% de identidade com a RUP3 de ratinho na região correspondente. Incorporou-se um resíduo de cisteína na extremidade N-terminal deste péptido antigénico para facilitar a reticulação com KLH antes da injecção nos coelhos. Os anti-soros resultantes ("anti-rRUP3") e os soros pré-imunes correspondentes ("pre-rRUP3") foram testados quanto a reactividade imunitária com RUP3 de ratinho em ensaios de imunotransferência (pistas 1 a 4). Neste ensaio, a proteína de fusão GST-RUP3 foi prontamente reconhecida pelos anti-soros anti-rRUP3 (pista 4), mas não pelos soros pré-imunes (pista 2). 0 sinal imunorreactivo pôde ser eficientemente eliminado quando o ensaio de imunotransferência foi realizado na presença de excesso de péptido antigénico (pista 6). B. Expressão de RUP3 em células β produtoras de insulina de ilhéus pancreáticos (Figura 2B).
Perfundiu-se pâncreas de rato com paraformaldeído (PFA) a 4% em PBS e embebeu-se em meio de embebição OCT. Prepararam-se secções de dez mícrones, fixaram-se em lâminas de vidro, e imunocoraram-se com pre-rRUP3 (Figura 2B, painel a) ou com anti-soros anti-rRUP3 (Figura 2B, painéis c e e) seguindo-se uma coloração secundária com IgG de burro anti-coelho conjugada com o fluorócromo Cy-3. Cada secção foi também co-imunocorada com um anticorpo monoclonal anti-insulina (Santa Cruz, Figura 2B, painéis b e d) em coloração primária seguida por uma coloração secundária com IgG de burro anti-ratinho conjugada com FITC, ou com um anticorpo de cabra anti-glucagon (Santa Cruz, Figura 2B, painel f) e IgG de burro anti-cabra acoplada a FITC. Examinaram-se os sinais imunofluorescentes com um microscópio de fluorescência. Verificou-se que a RUP3 era expressa em células produtoras de insulina (painéis c e 95 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ d), mas não em células produtoras de glucagon (painéis e e f). Estes resultados demonstraram que a RUP3 é expressa em células β mas não em células β dos ilhéus pancreáticos de rato. Obtiveram-se resultados análogos quando se investigaram secções pancreáticas de ratinho quanto a expressão de RUP3.
Exemplo 4
Actividades Funcionais de RUP3 Tn Vitro (Figura 3).
Foi estabelecido que RUP3 estimula a produção de AMPc por co-transfecção de células 293 com: (1) um repórter CRE-Luciferase, em que a capacidade de estimular a produção de luciferase de pirilampo depende de AMPc aumentado em células, e (2) um plasmideo de expressão que codifica a forma humana de RUP3 (Figura 3A) . Note-se que as células co-transfectadas com um plasmideo de expressão que não contém sequências de RUP3 ("CMV" na Figura 3A) produzem muito pouca actividade de luciferase, enquanto as células transfectadas com um plasmideo de expressão que codifica RUP3 (Figura 3A) têm um aumento de pelo menos 10 vezes na actividade de luciferase. Isto indica que a RUP3 estimula a produção de AMPc quando introduzida em células 293. Esta propriedade de RUP3 é conservada nas espécies, porque a RUP3 de hamster estimula a actividade de luciferase quando introduzida em células 293 de uma maneira análoga à que é descrita para o RUP3 humano (Figura 3B).
Está estabelecido que, quando o AMPc é aumentado em células produtoras de insulina do pâncreas, estas células exibem uma capacidade aumentada para segregar insulina quando aumentam as concentrações de glucose. Para testar se o RUP3 pode conferir libertação aumentada de insulina dependente de glucose, utilizou-se um retrovirus contendo RUP3 humano para gerar células Tu6 que expressam niveis elevados de RUP3. As células Tu6 produzem insulina, mas não expressam niveis apreciáveis de RUP3 e normalmente não exibem um aumento na libertação de insulina quando está presente glucose aumentada no meio de cultura. Como mostrado na Figura 3C, as células Tu6 transduzidas com um vírus de controlo que não contém receptor são ainda capazes de produzir insulina, mas não apresentam um aumento na secreção de insulina quando a concentração de glucose no meio de cultura é desviada de 1 mM para 16 mM. Em contraste, as células Tu6 transduzidas com retrovirus contendo 96 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ RUP3 apresentam uma secreção de insulina dependente de glucose significativa (Figura 3C).
Exemplo 5
Actividades Funcionais de Agonistas de RUP3 In Vitro.
Para demonstrar gue os agonistas de RUP3 estimulam RUP3 expresso endogenamente em células produtoras de insulina, podem ser utilizados dois modelos in vitro. No primeiro destes, utilizam-se agonistas de RUP3 para estimular células HIT-T15, gue expressam RUP3 em niveis significativos, como indicado no Northern blot mostrado na Figura 4. Adicionalmente, sabe-se que estas células exibem uma libertação aumentada de insulina dependente glucose quando as concentrações de AMPc intracelular são elevadas. Neste exemplo um agonista de RUP3 pode ser avaliado quanto à sua capacidade de estimular a produção de AMPc em células HIT em comparação com o nivel observado com o activador de adenil-ciclase forscolina. Neste ensaio mostrou-se que o Composto A30 é um estimulador robusto de AMPc em células HIT-T15.
Adicionalmente, mostrou-se também que o Composto A30 estimula a secreção de insulina em células HIT expostas a glucose 15 mM (a um nivel comparável ao observado com o activador de adenil-ciclase forscolina) . Isto indica que o Composto A30 é um potenciador muito robusto da secreção de insulina em células HIT-T15.
Os ilhéus de rato isolados são o outro modelo in vitro utilizado para demonstrar a eficácia de agonistas de RUP3. Neste modelo, não se espera que os agentes que induzem AMPc estimulem a secreção de insulina quando as concentrações de glucose são baixas (e.g. 60 mg/dl). Contudo, quando as concentrações de glucose são aumentadas (e.g. para 300 mg/dl), espera-se que estes agentes aumentem a secreção de insulina para niveis acima dos observados com apenas glucose. Neste modelo mostrou-se que o Composto A30 (10 μΜ) aumenta a libertação de insulina dependente de glucose. Adicionalmente, o nivel de aumento pode ser comparado com o observado com GLP-1 25 nM, uma hormona intestinal que se sabe que actua sobre os ilhéus desta maneira. 97 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Exemplo 6
Efeitos in vivo de agonistas de RUP3 sobre a hemóstase da glucose em ratinhos. A. Prova de tolerância à glucose oral (PTGO).
Ratinhos C57bl/6N machos com idade de 8 semanas são mantidos em jejum durante 18 horas e agrupados aleatoriamente (n=ll) para receber doses de um agonista de RUP3, ou de controlo com exendina-4 (ex-4, 1 pg/kg), um análogo peptídico de GLP-1 que se sabe que estimula a secreção de insulina dependente de glucose. Um composto de teste é administrado, por exemplo, oralmente através de uma agulha de alimentação forçada (volume p.o. de 100 μΐ). O controlo de Ex-4 é administrado intraperitonealmente. Trinta minutos após a administração do composto de teste e do controlo de Ex-4, administra-se aos ratinhos oralmente uma dose de 5 g/kg de dextrose. Os niveis de glucose sanguínea são determinados nos pontos de tempo indicados utilizando um Glucometer Elite XL (Bayer). B. Resposta aguda de ratinhos db a agonista de RUP3.
Ratinhos db machos (C57BL/Ks01ahsd-Leprdb, diabéticos, Harlan) com idade de 10 semanas, são agrupados aleatoriamente (n=6) para receber veículo (alimentação forçada oral), composto de teste, (como por exemplo 60 mg/kg, alimentação forçada oral), ou Ex-4 (1 pg/kg, intraperitonealmente). Após a administração do composto, remove-se o alimento e determinam-se os níveis de glucose sanguínea em tempos seleccionados. A redução na glucose sanguínea em cada ponto de tempo é expressa como uma percentagem dos níveis de glucose originais, em média de seis animais por cada grupo. Estes animais tinham níveis de glucose sanguínea (estado de alimentados) de 300-400 mg/dl, significativamente superiores aos dos animais não diabéticos de tipo selvagem. Os tratamento com Ex-4 reduziu significativamente os níveis de glucose em comparação com o controlo de veículo. 98 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Exemplo 7
Inibição da Ingestão de Alimentos em Ratos Sprague-Dawley Machos com Alimentação Normal A actividade in vivo de um composto de teste é ensaiada quanto à sua capacidade de regular o comportamento alimentar por medição do consumo de alimento em ratos com alimentação normal durante o seu ciclo nocturno. A ingestão de alimentos é monitorada ao longo da fase nocturna pois os animais consomem a maioria da sua alimentação durante o período nocturno. 0 composto de teste é avaliado após administração aguda. O estudo baseia-se num desenho entre-indivíduos (n=8 por grupo) e os efeitos de várias doses do composto de teste são comparados com os de veículo e de um controlo positivo. Ratos [ratos Sprague-Dawley machos (220-300g)] naive ao tratamento com o fármaco (i.e. que nunca foram expostos ao fármaco antes do estudo). O fármaco anoréctico d-fenfluramina (ou, alternativamente, exendina-4) serve de controlo positivo.
Antes do estudo, os animais foram pesados e separados em grupos de tratamento de modo a equilibrar os grupos de acordo com o peso corporal. No dia do teste, colocam-se os animais em gaiolas individuais durante uma hora. Após este período de habituação, administram-se aos animais o composto de teste em doses, tais como, 6,67, 20 e 60 mg/kg dissolvido em PEG400 a 80%, Tween 80 a 10% e EtOH a 10%. O composto é administrado intraperitonealmente (volume de 1 cc/kg) 30 min antes do início da fase nocturna. Apresenta-se subsequentemente aos animais uma taça de alimento pré-pesada com ração laboratorial padrão. O consumo de alimento é determinado pesando a taça de alimento 2, 4, 6 e 22 h após o início do ciclo nocturno (i.e. luzes desligadas). Deve-se ter o cuidado de recolher todo o alimento entornado. A ingestão de alimentos dos animais nos diferentes grupos é monitorada simultaneamente.
Os resultados da ingestão de alimentos são submetidos a análise de variância repetida de duas vias (ANOVA) com o tratamento com fármaco como factor entre-indivíduos e o tempo como factor repetido. Realizam-se testes de Newman-Keuls para avaliar se as diferenças entre a média de veículo e a média de tratados com fármaco em cada ponto de tempo eram 99 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ significativas. Todas as análises estatísticas são realizadas utilizando o Sigma Stat (version 2.0)
Exemplo 8
Ensaio de CRE-Luciferase em Células 293
Plaguearam-se células 293 em placas de cultura de tecidos de 96 poços numa concentração de 20 000 células por poço. No dia seguinte, as células são transfectadas com uma mistura de pCRE-Luc (Stratagene, Cat. # 219076), o plasmídeo de expressão indicado e pEGFP-Nl (Clontech, Cat. # 6085-1) numa razão de 5:1:0,25 utilizando o Reagente Lipofectamina (Invitrogen, Cat. #18324-020) de acordo com as indicações do fabricante. O pEGFP-Nl codifica uma "proteína verde fluorescente" e foi utilizado como controlo para determinar que a maioria das células foram transfectadas com sucesso. Após 24-48 h, lisaram-se as células in situ com 100 ul/poço de tampão Luclite reconstituído (Luclite Repórter Gene Assay Kit, Packard, Cat. # 6016911), de acordo com as indicações do fabricante. Após uma incubação de 10 minutos no escuro, mediu-se a luminescência utilizando um contador Microbeta TRILUX 1450 (Wallac).
Exemplo 9
Geração de Linhas Estáveis Tu6/RUP3
Para produzir células Tu6 que expressam RUP3 em níveis elevados, foi gerado um retrovírus portador de uma cassete de expressão para RUP3. Resumidamente, a sequência que codifica RUP3 foi clonada no vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Cat # 6102-1). A linha celular de empacotamento anfotrópica PT-67 (Clontech , K1060-D) foi então transfectada com o vector progenitor pLNCX2 ou com pLNCX2/RUP3 utilizando Lipofectamina e foram estabelecidas linhas estáveis utilizando as orientações proporcionadas pelo vendedor de PT-67. O sobrenadante contendo retrovírus foi obtido recolhendo meio das linhas estáveis resultantes de acordo com as indicações do fabricante. As células Tu6, numa placa de 10 cm, foram então infectadas com retrovírus por incubação numa solução de 1 ml de sobrenadante virai/ 9 ml de meio de cultura contendo 40 ug/ml de polibreno durante 24 horas. O meio foi então mudado para meio de cultura contendo 300 ug/ml de G418. Foram ultimamente criados clones resistentes a G418 em virtude da 100 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ cassete do gene de resistência a neomicina presente no vector pLNCX2, indicando assim a integração bem sucedida de retrovirus no genoma de Tu6. A expressão de RUP3 nas colónias Tu6/RUP3 resistentes a G418 foi confirmada por Northern blot.
Exemplo 10
Secreção de insulina, Tu6 estáveis
Para medir a secreção de insulina de linhas celulares produtoras de insulina de roedor, as células foram primeiro cultivadas durante a noite em meio isento de soro, deficiente em glucose. Na manhã seguinte, as células foram então colocadas no mesmo meio suplementado com 1 mM ou 16 mM de glucose. Após uma incubação de 4 horas, o meio foi recolhido e analisado quanto ao teor de insulina utilizando o sistema de imunoensaio enzimático de insulina de rato, Rat Insulin Enzyme-Immunoassay (EIA) (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. # RPN 2567). Tipicamente, o ensaio foi realizado utilizando múltiplas diluições de meio de amostra de modo a assegurar que as medições das amostras caíssem dentro dos limites da curva padrão (gerada utilizando quantidades conhecidas de insulina), como recomendado pelo fabricante.
Exemplo 11
Transferência de ARN de RUP3
Para determinar a expressão de RUP3 em células de ilhéus produtoras ou não de insulina, obtiveram-se as seguintes linhas celulares e cultivaram-se de acordo com as orientações proporcionadas pela American Type Culture Collection ou o fornecedor indicado.
Linha Celular Fornecedor Cat. # HIT-T15 American Type Culture Collection CRL-1777 NIT-1 American Type Culture Collection CRL-2055 RIN-5F American Type Culture Collection CRL-2058 Tu-6 Ole Madsen, Hagedom Res. Lab. N/A aTC-9 American Type Culture Collection CRL-2350 RIN-14B American Type Culture Collection CRL-2059 ARIP American Type Culture Collection CRL-1674 101 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Linha Celular Fornecedor Cat. # AR42J American Type Culture Collection CRL-1492 Panc-1 American Type Culture Collection CRL-1469 BxPc-3 American Type Culture Collection CRL-1687 293 Q-Biogene AES0503 NIH-3T3 American Type Culture Collection CRL-1658
Isolou-se ο ARN total de cada uma destas linhas celulares utilizando TRIZOL (Invitrogen, Cat # 15596-018), submeteu-se a electroforese através de um gel de agarose/formaldeído e preparou-se uma transferência de ARN utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Uma sonda de RUP3 radiomarcada, correspondente à sequência de codificação de comprimento completo de RUP3, foi preparada utilizando um kit de marcação Prime-It II Random Primer Labeling Kit (Stratagene, Cat # 300385). A sonda desnaturada, 10 ml de solução ExpressHyb (Clontech, Cat # 8015-2) e a transferência de ARN foram incubadas num forno de hibridação, lavadas e expostas a filme utilizando práticas padrão de biologia molecular.
Exemplo 12
Ensaio de Ligação a Receptores
Em adição aos métodos aqui descritos, outro meio para avaliar um composto de teste é por determinação das afinidades de ligação ao receptor RUP3. Este tipo de ensaio requer geralmente um ligando radiomarcado para o receptor RUP3. Na ausência da utilização de ligandos conhecidos para o receptor RUP3 e seus radiomarcadores, os compostos de fórmula (Ia) podem ser marcados com um radioisótopo e utilizados num ensaio para avaliação da afinidade de um composto de teste para com o receptor RUP3.
Pode ser utilizado um composto de fórmula (I) com RUP3 radiomarcado num ensaio de rastreio para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto sintetizado ou identificado pela primeira vez (i.e., composto de teste) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação do "composto de fórmula (Ia) radiomarcado" ao receptor RUP3. Assim, a capacidade de competir com o "composto de 102 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ fórmula (ia) radiornarcado" ou Ligando de RUP3 Radiomarcado pela ligação ao receptor RUP3 correlaciona-se directamente com a sua afinidade de ligação do composto de teste para com o receptor RUP3. PROTOCOLO DE ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA LIGAÇÃO AO RECEPTOR PARA RUP3: A. PREPARAÇÃO DO RECEPTOR RUP3
Cresceram-se células 293 (rim humano, ATCC), transfectadas transientemente com 10 ug de receptor RUP3 humano e 60 ul de Lipofectamina (por placa de 15 cm) , na placa, durante 24 horas (75% de confluência) com uma troca de meio, e removeram-se com 10 ml/placa de tampão Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4) . As células foram então centrifugadas numa centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, a 17 000 rpm (rotor JA-25.50). Subsequentemente, ressuspendeu-se a pelete em Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4 e homogeneizou-se com um homogeneizador Dounce de 50 ml e centrifugou-se novamente. Após a remoção do sobrenadante, armazenaram-se as peletes a -80°C, até serem utilizadas no ensaio de ligação. Para utilização no ensaio, as membranas foram descongeladas em gelo durante 20 minutos e depois adicionaram-se 10 mL de tampão de incubação (Hepes 20 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). As membranas foram então submetidas a vórtex para ressuspender a pelete de membrana em bruto e homogeneizadas com um homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos na regulação 6. A concentração de proteína de membrana foi determinada utilizando o ensaio de proteínas BRL Bradford.
B. ENSAIO DE LIGAÇÃO
Para a ligação total, adiciona-se um volume total de 50 ul de membranas apropriadamente diluídas (diluídas em tampão de ensaio contendo Tris HC1 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM e EDTA 1 mM; 5-50 ug de proteína) a placas de microtítulo de polipropileno de 96 poços seguindo-se a adição de 100 ul de tampão de ensaio e 50 ul de Ligando de RUP3 Radiomarcado. Para a ligação não específica, adicionam-se 50 ul de tampão de ensaio em vez de 100 ul e adiciona-se um adicional de 50 ul de RUP3 10 uM frio antes dos 50 ul de Ligando de RUP3 Radiomarcado. Incubam-se então as placas à temperatura 103 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ ambiente durante 60-120 minutos. A reacção de ligação é terminada por filtração das placas de ensaio através de uma placa de filtração Microplate Devices GF/C Unifilter com um dispositivo de colheita de placas de 96 poços Brandell seguindo-se lavagem com Tris HC1 50 mM frio, pH 7,4 contendo NaCl a 0,9%. Depois, o fundo da placa de filtração é selado, adicionam-se 50 ul de Optiphase Supermix a cada poço, os topos das placas são selados, e as placas são contadas num contador de cintilação Trilux MicroBeta. Para estudos de competição dos compostos, em vez da adição de 100 ul de tampão de ensaio, adicionam-se 100 ul de composto de teste apropriadamente diluído a poços apropriados seguidos de adição de 50 ul de Ligando de RUP3 Radiomarcado.
C. CÁLCULOS
Os compostos de teste são inicialmente ensaiados ale 0,1 μΜ e depois a numa gama de concentrações escolhida de modo a que a dose do meio pudesse causar cerca de 50% de inibição da ligação de um Ligando de RUP3 Radiomarcado (i.e., lC5o) · A ligação específica na ausência de composto de teste (B0) é a diferença de ligação total (BT) menos a ligação não específica (NSB) e a ligação similarmente específica (na presença de composto de teste) (B) é a diferença de deslocamento de ligação (BD) menos a ligação não específica (NSB) . A IC50 é determinada a partir de uma curva de resposta de inibição, representação logit-log da % BB0 vs concentração de composto de teste. A Ki é calculada pela transformação de Cheng e Prustoff: K, = IC5o/(l +[L]/Kd) onde [L] é a concentração de um Ligando de RUP3 Radiomarcado utilizado no ensaio e KD é a constante de dissociação de um Ligando de RUP3 Radiomarcado determinada independentemente sob as mesmas condições de ligação.
QUÍMICA SÍNTESE DE COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO 13
As sínteses ilustradas para compostos de fórmula (Ia) estão mostradas na Figura 5 onde os símbolos têm as mesmas definições que se utilizaram ao longo de toda esta descrição. 104 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Química:
Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (½ RMN) foram registados num Varian Mercury Vx-400 equipado com uma sonda auto-comutável de 4 núcleos e z-gradiente ou um Bruker Avance-400 equipado com uma QNP (Quad Nucleus Probe) ou um BBI (Broad Band Inverse) e z-gradiente. Os desvios químicos são dados em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual utilizado como referência. As abreviaturas de RMN são utilizadas como se segue: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, lg = largo. As irradiações de microondas foram realizadas utilizando o Smith Synthesizer (Personal Chemistry). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em gel de sílica 60 F254 (Merck) , a cromatografia em camada fina preparatória (prep TLC) foi realizada em gel de sílica PK6F 60 A, placas de 1 mm (Whatman), e a cromatografia em coluna foi realizada numa coluna de gel de sílica utilizando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). A evaporação foi realizada in vacuo num evaporador rotativo Buchi. Utilizou-se Celite 545 ® durante as filtrações de paládio.
Espectros LCMS: 1) PC: Bombas de HPLC: LC-10AD VP,
Shimadzu Inc.; Controlador do sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Auto-amostrador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de massa: API 150BX com fonte Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: Bombas de HPLC: LC-8A VP,
Shimadzu Inc; Controlador do sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Auto-amostrador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de massa: API 150EX com fonte Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2. 105 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ EXEMPLO 13.1
SÍNTESES DE COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO E OUTROS COMPOSTOS DE REFERENCIA Método Geral la.
Exemplo Representativo no2
Cl
N N 0 composto 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em diclorometano (17 ml) e arrefecido a 0°C. Para isto adicionou-se diisopropiletilamina (1,5 eq, 2 g, 0,015 mol) seguida de uma solução de 2-(piperidin-4-ilsulfanil)piridina (1 eq., 1,63 g, 0,01 mol) em diclorometano (2 ml), gota a gota. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e depois concentrou-se in vacuo. A cromatografia flash em coluna [Hexano:Acetato de etilo = 2:1] proporcionou 6'-cloro-3'-nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4, 5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinilo na forma de um óleo amarelo (2,59 g, 83%). XH RMN 400 MHz CDC13, δ (ppm) : 8,09 (d, 1H) ; 6,68 (d, 1H): 4,17 (q, 2H); 3,81 (dt, 2H); 3,18 (td, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,08 (dd, 2H) ; 1,86 (td, 2H) ; 1,28 (t, 3H) . Massa exacta calculada para Ci3Hi6C1N304 313, 08, LCMS (ESI) m/z 314,2 (M+H+, 100%) Método Geral lb.
Exemplo Representativo
F
N NOa
A uma solução de 2,4-difluoronitrobenzeno (175 mg, 1,1 mmol) e diclorometano (17 ml) adicionou-se diisopropiletilamina (2 eq., 284 mg, 2,2 mmol) seguida de uma solução de 2-(piperidin-4-ilsulfanil)piridina 2HC1 (1,1 eq., 318 mg, 1,2 mmol) e diisopropiletilamina (2 eq., 310 mg, 106 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 2,4 mmol) em diclorometano (2 ml), gota a gota. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois concentrou-se in vacuo. A cromatografia flash em coluna [Hexano:Acetato de etilo = 9:1] proporcionou 2-[1-(5-fluoro-2-nitrofenil)piperidin-4-ilsulfanil]piridina na forma de um óleo amarelo (288 mg, rendimento de 78%) . 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,28 (s, 1H) ; 7,74 (dd, 1H) ; 7,33 (td, 1H) ; 7,03 (d, 1H) ; 6,84 (dd, 1H) ; 6,62 (dd, 1H) ; 6,50 (td, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 3,16 (dt, 2H) ; 2,89 (td, 2H) ; 2,08 (dt, 2H) ; 1,78 (td, 2H) . Massa exacta calculada para Ci6Hi6FN302S 333,09, LCMS (ESI) m/z 334, 4 (M+H+, 100%) .
Composto Al: Éster etílico de ácido 6'-[4-(2-metoxicarbonilacetil)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico. Método Geral 2
Agitou-se uma mistura de éster etílico de ácido 6'-cloro-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (106 mg, 0,34 mmol), 4-(2-metoxicarbonilacetil)fenol (1,5 eq., 98 mg, 0,51 mmol) e carbonato de potássio (1,5 eq., 72 mg, 0,51 mmol) em DMF (5 ml), à temperatura ambiente, durante a noite. Extinguiu-se o produto bruto com água (5 ml) e extractou-se com acetato de etilo (5 ml x 3). Concentrou-se a mistura in vacuo. A cromatografia flash (hexano:acetato de etilo = 3:1) proporcionou o Composto Al na forma de um sólido amarelo (73 mg, rendimento de 46%) . RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,32 (d, 1H); 8,03 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 4,14 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,61 (d, 2H); 3,02 (t, 2H) ; 2,53 (m, 1H) ; 1,91 (t, 2H) ; 1,77 (d, 2H) ; 1,28 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C23H25N308 471,16, LCMS (ESI) m/z 472,0 (M+H+, 100%). COMPOSTO A2 1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)fenil]etanona Método Geral 3
Agitou-se uma mistura de éster etílico de ácido 6'-cloro-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico 107 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
(63 mg, 0,2 mmol), 4-acetilfenol (1,3 eq., 35 mg, 0,26 mmol) e carbonato de potássio (1,3 eq., 36 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 ml) a 100°C durante 3 minutos sob condições de microondas num sintetizador Smith. A HPLC proporcionou o Composto A2 na forma de um óleo amarelo (57 mg, rendimento de 69%) . 1H RMN 400 MHz CDCls δ (ppm) : 8,31 (d, 1H) ; 8,02 (d, 2H) ; 7,23 (t, 2H); 6,31 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 3,58 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,63 (s, 3 H); 2,57 (m, 1H); 1,91 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,26
(t, 3H) . Massa exacta calculada para C21H23N3O6 413,16, LCMS (ESI) m/z 414,1 (M+H+, 100%). COMPOSTO A3 Éster etílico de ácido 6'-[4-(4-hidroxibenzenossulfonilfenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A3 na forma de um óleo amarelo (59 mg, rendimento de 56%) . XH RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,31 (d, 1H) ; 7,92 (d, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,23 (d, 2H) ; 6,92 (d, 2H) ; 6,31 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,48 (dt, 2H) ; 2,81 (td, 2H) ; 2,51 (m, 1H) ; 1,81 (dt, 2H) ; 1,64 (td,
2H) ; 1,31 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C25H25N3O8S 527, 14, LCMS (ESI) m/z 528, 1 (M+H+, 100%). COMPOSTO A4 Éster etílico de ácido 6'-(4-imidazol-l-ilfenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A4 na forma de um óleo amarelo (77 mg, rendimento de 88%) . ^ RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,97 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H) ; 7,57 (d, 2H) ; 7,55 (d, 1H); 7,5 (d, 1H) ; 7,41 (d, 2H) ; 6,38 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,58 (dt, 2H) ; 3,01 (td, 2H) ; 2,51 (m, 1H) ; 1,81 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,28 (t, 3H). Massa exacta calculada para C22H23N5O5 437, 17, LCMS (ESI) m/z 438,1 (M+H+, 100%). COMPOSTO A5 Éster etílico de ácido 6'-(4-benzoílfenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A5 na forma de um óleo amarelo (23 mg, rendimento de 24%) . ΤΗ RMN 400 MHz 108 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ CDC13 δ (ppm): 8,31 (d, 1Η); 7,90 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 7,61 (t, 1H) ; 7,52 (t, 2H) ; 7,26 (d, 2H) ; 6,38 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,61 (dt, 2H) ; 3,01 (td, 2H) ; 2,53 (m; 1H) ; 1,81 (dt, 2H) ; 1,74 (td, 2H); 1,28 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C26H25N3O6 475, 17, LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO A6 Éster etílico de ácido 6'-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3'-nitro- 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A6 na forma de um óleo amarelo (23 mg, rendimento de 24%) . ’ή RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,22 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 6,11 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,01 (td, 2H); 2,92 (t, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,91 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H) ; 1,28 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C22H27N3O6 429,19, LCMS (ESI) m/z 430,3 (M+H+, 100%). COMPOSTO A7 Éster etílico de ácido 6'-(4-ciclopentilfenoxi)-3'—nitro— 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A7 na forma de um óleo amarelo (56 mg, rendimento de 64%) . XH RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,22 (d, 1H) ; 7,23 (d, 2H) ; 7,04 (d, 2H) ; 6,20 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,02 (td, 2H); 3,01 (q, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,10 (dt, 2H); 1,84 (td, 2H); 1,75 (m, 4H) ; 1,61 (m, 4H) ; 1,28 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C24H29N3O5 439,2, LCMS (ESI) m/z 440, 4 (M+H+, 100%). COMPOSTO A8
Ester etílico de ácido 6'-(4'-cianobifenil-4-iloxi)-3'-nitro- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto 27 na forma de um óleo amarelo (78 mg, rendimento de 83%) . 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,29 (d, 1H) ; 7,77 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,63 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H) ; 6,31 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,61 (dt, 2H) ; 3,02 (td, 2H) ; 2,53 (m, 1H) ; 1,98 (dt, 2H) ; 1,72 (td, 2H) ; 1,28 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C24H29N3O5 439,2, LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H+, 100%). 109 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Α9 Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-sulfofenoxi)—3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A9 na forma de um pó amarelo (21 mg, rendimento de 23%). RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,35 (d, 1H) ; 7,90 (d, 2H) ; 7,16 (d, 2H) ; 6,43 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,61 (dt, 2H) ; 3,08 (td, 2H) ; 2,53 (m, 1H);1,98 (dt, 2H); 1,76 (td, 2H); 1,21 (t, 3H). Massa exacta calculada para Ci^oNsNaOsS 450,5, LCMS (ESI) m/z 451,9 (M+H+, 100%).
COMPOSTO AIO Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-pirrol-l-ilfenoxi)- 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto AIO na forma de um pó amarelo (66 mg, rendimento de 76%). XH RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,30 (d, 1H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,21 (d, 2H) ; 7,11 (d, 2H) ; 6,41 (d, 2H); 6,30 (d, 2H); 4,18 (q, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H) ; 2,53 (m, 1H) ; 1,81 (dt, 2H) ; 1,76 (td, 2H) ; 1,24 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C23H24N4O5 436, 17, LCMS (ESI) m/z 437,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO All Éster etílico de ácido 6'-(4-carbamoílfenoxi)-3'-nitro- 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto All na forma de um pó amarelo (59 mg, rendimento de 71%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,20 (d, 1H) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,19 (d, 2H) ; 6,21 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 3,51 (dt, 2H); 2,92 (td, 2H); 2,43 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H) ; 1,62 (td, 2H) ; 1,18 (t, 3H) , Massa exacta calculada para C20H22N4O6 414,15, LCMS (ESI) m/z 415,4 (M+H+, 100%). COMPOSTO AI2 Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1- ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A12 na forma de um pó amarelo (61 mg, rendimento de 69%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 110 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ δ (ppm) : 8,59 (s, 1Η) ; 8,30 (d, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,76 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 6,35 (d, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,60 (dt, 2H); 3,01 (td, 2H); 2,50 (m, 1H) ; 1,83 (dt, 2H) ; 1,74 (td, 2H) ; 1,13 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C21H22N6O5 438, 17, LCMS (ESI) m/z 439,6 (M+H+, 100%) COMPOSTO AI3 Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou uma mistura de Composto A13 e o isómero ligado a N. A cromatografia flash em coluna [Hexano:Acetato de etilo = 1:2] proporcionou o Composto A13 (15 mg) 2Η RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): AI 3 8,3 0 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,26 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 6,31 (d, 1H) ; 4, 18 (q, 2H); 3,57 (dt, 2H); 3,15 (q, 2H); 3,00 (td, 2H) ; 2,53 (m, 1H) ; 1,84 (dt, 2H) ; 1,72 (td, 2H) ; 1,34 (t, 3H); 1,30 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C2iH26N407S 478,15, LCMS (ESI) m/ z 479, 1 (M+H+, 100%) . COMPOSTO AI4 Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-[4-(4-oxociclo-hexil)fenoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 2. A cromatografia flash em coluna [Hexano:Acetato de etilo, 2:1] proporcionou o Composto A14 na forma de um sólido amarelo (47 mg, 50%) . ‘‘H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,14 (d, 1H) ; 7,31 (d, 2H) ; 7,08 (d, 2H) ; 6,21 (d, 1H) ; 4,15 (q, 2H); 3,60 (dt, 2H); 3,10 (td, 2H); 3,01 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,50 (dt, 2H) ; 2,13 (dt, 2H) ; 1,95 (td, 2H) ; 1,85 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,23 (t, 3H). Massa exacta calculada para C25H29N3O6 467, 21, LCMS (ESI) m/z 468,5 (M+H+, 100%) COMPOSTO AI5 Éster etílico de ácido 6'-(4'-metoxibifenil-4-iloxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 2. A HPLC proporcionou o Composto A15 na forma de um pó amarelo (46 mg, rendimento de 48%). RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,28 (d, 1H) ; 7,58 (d, 2H) ; 7,54 (d, 2H) ; 7,20 (d, 111 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ Η) ; 7,01 (d, 2H); 6,26 (d, 1Η) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,63 (dt, 2H) ; 3,03 (td, 2H) ; 2,50 (m, 1H) ; 1,91 (dt, 2H) ; 1,75 (td, 2H) ; 1,23 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C26H27N306 477, 19, LCMS (ESI) m/z 478,1 (M+H+, 100%) COMPOSTO AI6 Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-[l,2,3]tiadiazol-4- ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 2. A HPLC proporcionou o Composto A16 na forma de um pó amarelo (39 mg, rendimento de 43%). ^ RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,65 (s, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,10 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H) ; 6,30 (dd, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 3,60 (dt, 2H) ; 3,00 (td, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,81 (dt, 2H); 1,75 td, 2H); 1,23 (t, 3H).
Massa exacta calculada para C21H21N5O5S 455, 13, LCMS (ESI) m/z 456,3 (M+H+, 100%) COMPOSTO AI7 Éster etílico de ácido 6'-[4-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)fenoxil-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 2. A cromatografia flash em coluna [Hexano:Acetato de etilo = 2:1] proporcionou o Composto A17 na forma de um sólido amarelo (53 mg, rendimento de 51%) . 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,28 (d, 1H) ; 7,98 (dd, 2H) ; 7,81 (dd, 2H) ; 7,50 (dd, 2H); 7,30 (dd, 2H); 6,30 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 3,63 (dt, 2H) ; 3,01 (td, 2H) ; 2,50 (m, 1H) ; 1,81 (dt, 2H) ; 1,78 (td, 2H) ; 1,23 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C27H24N4O7 516,16, LCMS (ESI) m/z 517,3 (M+H+, 100%). COMPOSTO AI8 Éster etílico de ácido 6'-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 2. A HPLC proporcionou o Composto A18 com o seu isómero na forma de um sólido branco (13 mg, rendimento de 14%). Massa exacta calculada para C22H23N5O7 469,16, LCMS (ESI) m/z 470,3 (M+H+, 100%). 112 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO AI9 Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-[4-(3-oxobutil)fenoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A19 na forma de um sólido amarelo (39 mg, 44%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,16 (d, 1H); 7,11 (d, 2H) ; 6,96 (d, 2H) ; 6,13 (d, 1H) ; 4,06 (q, 2H); 3,52 (dt, 2H); 2,91 (td, 2H); 2,83 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,79 (dt, 2H); 1,65 (td, 2H); 1,18 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C23H27N3O6 441,19 LCMS (ESI) m/z 442,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO A20 Éster metílico de ácido 3-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)fenil]-3-oxopropiónico Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A20 na forma de um óleo amarelo (36 mg, 41%) . 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,07 (d, 1H) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,06 (d, 1H) ; 3,83 (s, 2H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,37 (d, 2H) ; 2,68 (td, 2H) ; 1,44 (d, 2H) ; 1,28-1,21 (m, 1H) ; 1,11 (q, 2H) ; 1,07 (m, 2H) ; 0,95 (m, 2H) ; 0,67 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C23H27N3O6 441,19 LCMS (ESI) m/z 442,4 (M+H+, 100%). COMPOSTO A21 4- [4- (3' -Nitro-4-propil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[l, 2 ' ]bipiridinil-6'-iloxi)fenil]butan-2-ona Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A21 na forma de um óleo amarelo (21 mg, 26%) . 1H RMN 400 MHz CDC13 δ (ppm) : 8,45 (d, 1H); 7,40 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H) ; 6,35 (d, 1H) ; 3,83 (d, 2H); 3,16 (t, 2H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,98 (t, 2H) ; 2,36 (s, 3H); 1,78 (d, 2H); 1,69-1,62 (m, 1H); 1,56-1,38 (m, 6H); 1,34
(t, 3H) . Massa exacta calculada para C23H29N3O4 411,22 LCMS (ESI) m/z 412,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO A22 4—{4—[3 *-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi]fenil}butan-2-ona Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A22 na forma de um sólido amarelo (28 mg, rendimento de 29%) . 1H RMN 400 MHz 113 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ CDC1 3 δ (ppm): 8,39 (d, 1H) ; 8,08 (d, 1H) ; 7,47 (t, 1H) ; 7, 12 (d, 1H); 7,01 (d, 2H); 6,98 (t, 1H); 6,86 (d, 2H); 6,06 (d, 1H) ; 3,86 (m, 1H); 3,42 (dt, 2H); 2,96 (td, 2H) ; 2,72 (t, 2 H) ; 2,58 (t, 2H); 1,95 (s, 3H) ; 1,8 8 (dt, 2H) ; 1,55 (td, 2H) . Massa exacta calculada para C25H26N4O4S 478, 17, LCMS (ESI) m/ z 478, 8 (Μ+Η+, 100%) . COMPOSTO Α23 3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinilo Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A23 na forma de um sólido amarelo (42 mg, rendimento de 44%). XH RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,52 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,05 (s, 1H) ; 7,65 (d, 2H) ; 7,42 (t, 1H) ; 7,24 (d, 2H) ; 7,09 (d, 1H); 6,93 (t, 1H); 6,26 (d, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,51 (dt, 2H); 3,09 (td, 2H) ; 2,01 (dt, 2H) ; 1,64 (td, 2H) . Massa exacta calculada para C23H21N7O3S 475, 14, LCMS (ESI] m/z 476,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO A24 Éster etílico de ácido 1-[5-(4-benzoílfenoxi)-2-nitrofenil]-piperidino-4-carboxílico Método 2. A mistura foi purificada por HPLC para originar o Composto A24 na forma de um óleo (20 mg, 21%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,14 (d, 2H) , 7,50 (t, 2H) , 7,60 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) , 7,94 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C27H26N2O6 474, 18, determinada 475, 1 (MH+) . COMPOSTO A25 Éster etílico de ácido l-{5-[4-(2-metoxicarbonilacetil)fenoxi-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A25 na forma de um óleo (5%) . ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H) , 1,90-2,05 (m, 4H) , 2,40 -2,47 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,85 (t, 2H) , 3,22-3,26 (m, 2H) , 4,16 (q, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7, 85 (d, 1H), 8,00 (d, 2H) . 114 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ
Massa exacta calculada para C24H26N2O8 470, 17, determinado 471,0 (MH+) . COMPOSTO A26
Ester etílico de ácido 1-[5-(2-amino-4-etanossulfonilfenoxi)-2-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A26 na forma de um sólido amarelo (48%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,27-1,33 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,50- 2,57 (m, 1H), 2,88 (t, 2H) , 3,13 (q, 2H), 3,22-3,25 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,52 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C22H27N3O7S 477, 16, determinada 478, 1 (MH+) . COMPOSTO A27 Éster etílico de ácido l-{2-nitro-5-[4-(3-oxobutil)fenoxi]-fenil}piperidino-4-carboxílico Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A27 na forma de um óleo (23%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1, 90-2, 05 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) , 2,50-2,57 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 4H), 3,20-3,24 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,40 (d, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C24H28N2O6 440,19, determinada 441,4 (MH+) . COMPOSTO A28 4-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}butan-2-ona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A28 na forma de um óleo (90%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 7H) , 1,76 (d, 2H) , 2,10 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 4H), 2,80-2,83 (m, 2H), 3,22-3,24 (m, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,80 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C24H30N2O4 410,22, determinado 411,2 (MH+) . 115 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Α29 1—{4—[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]feniljetanona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A29 na forma de um sólido amarelo (34%) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 0,98 (t, 3H) , 1,20-1,45 (m, 7H) , 1,76 (d, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 2H), 3,22-3,24 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,02 (d, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H) . Massa exacta calculada para C22H26N2O4 382, 19, determinado 383,3 (MH+) . COMPOSTO A30 Éster metilico de ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il) fenoxi]fenil}-3-oxopropiónico Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A30 na forma de um óleo (6%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0, 98 (t, 3H) , 1,20-1,45 (m, 7H) ( , 1, 76 (d, 2H), 2, 85- -2, 92 (m 2H) , 3, . 22- -3,24 (m, 2H), 3,78 (s, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 6,52 (d 1H) , 6, 80 (d, 1H), 7,18 (d, 2H) , 7, 95 (d, 1H), 8,06 (d, 2H)
Massa exacta calculada para C34H28N2O6 440,19, determinado 441,2 COMPOSTO A31 5-Etanossulfonil-2-(4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]-fenilamina
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A31 na forma de um sólido amarelo (56%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,98 (t, 3H), 1,20-1,45 (m, 10H), 1,76 (d, 2H), 2,76 (t, 2H) , 3,05 (q, 2H), 3,22 (d, 2H) , 6,42 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C22H29N3O5S 447, 18, determinado 448,2 (MH+) . COMPOSTO A32 {4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}fenilmetanona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A32 na forma de um sólido amarelo (83%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,98 (t, 3H) , 1,20-1,45 (m, 7H) , 1,76 (d, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,89- 116 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 7.93 (m, 3Η) . Massa exacta calculada para C27H28N2O4 444,20, determinado 445,2 (MH+) . COMPOSTO de referência A33 Éster etílico de ácido l-{4-nitro-3-[4-(3-oxobutil)fenoxi]-fenil}piperidino-4-carboxílico Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A33 na forma de um óleo amarelo (19%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,98 (t, 3H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,51-2,55 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,49 (d, 2H) , 3,95 (q, 2H) , 6,10 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 7,84 (d, 1H) .
Massa exacta calculada para C24H28N2O6 440,19, determinado 441,5 (MH+) . COMPOSTO de referência A34 4—{4—[2-Nitro-5-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}butan-2-ona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A34 na forma de um óleo amarelo (35%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,98 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H), 1,76 (d, 2H) , 2,16 (s, 3H), 2, 77-2,93 (m, 6H) , 3,78 (d, 2H), 6,33 (d, 1H) , 6,60 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 8,07 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C34H30N2O4 410,22, determinado 411,4 (MH+) . COMPOSTO de referência A35 Éster etílico de ácido 1-[3-(4-benzoílfenoxi)-4-nitrofenil]-piperidino-4-carboxílico Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A35 na forma de um sólido amarelo (14%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 1H) , 3,02 (t, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,08 (2H), 6,41 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,42 (t, 2H0, 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,05 (d, 1H). Massa exacta calculada para C27H26N2O6 474, 18, determinado 475, 1 (MH+) . 117 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO de referência A36 {4-[2-Nitro-5-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}fenilmetanona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A36 na forma de um óleo amarelo (24%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,88 (t, 3H), 1,13-1,24 (m, 6H), 1,30-1,33 (m, 1H), 1,76 (d, 2H), 2,85 (t, 2H) , 3,78 (d, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,36 (t, 2H) , 7,48 (t, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 8,02 (d, 2H) . Massa exacta calculada para C27H28N2O4 444, 20, determinado 445, 2 (MH+) . COMPOSTO A37 Éster etílico de ácido l-{5-[4-(2-carboxietil)fenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A37 na forma de um sólido amarelo (51%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1.26 (t, 3H) , 1, 90-2, 05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,95 (t, 2H) , 3,22 (d, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 6,42 (d, 1H), 6,68 (d, 1H) , 7,02 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C23H26N2O7 442,17, determinado 443,3 (MH+) . COMPOSTO A38 Éster etílico de ácido l-{5-[4-(2-carboxi-2-oxoetilfenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A38 na forma de um sólido amarelo (14%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1.26 (t, 3H) , 1, 90-2,05 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,32 (s, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 6,42 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,82 (dd, 2H). Massa exacta calculada para C23H24N2O8 456,15, determinado 457,2 (MH+) . COMPOSTO A39 Éster etílico de ácido 1-[2-nitro-5-(4-vinilfenoxi)fenil]-piperidino-4-carboxílico
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A39 na forma de um sólido amarelo (59%). ΧΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,18 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,80 (t, 118 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 2Η), 3,22 (d, 2 Η) , 4,08 (q, 2Η) , 5,20 (d, 1Η) , 5,66 (d, 1Η) , 6,38 (dd, 1Η), 6,56 (d, 1Η), 6,62 (dd, 1Η), 6,92 (d, 2Η), 7,36 (d, 2Η) , 7,82 (d, 1Η) . Massa exacta calculada para C22H24N2O4 396,17, determinado 396,9 (MH+) . COMPOSTO A40 Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}-propiónico
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A40 na forma de um sólido amarelo (39%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H) , 1,76 (d, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C23H280N2O5 412,20, determinado 413,3 (MH+) . COMPOSTO A41 Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}-2-oxopropiónico
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A41 na forma de um sólido castanho (4%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,93 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H) , 1,76 (d, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 3.22 (d, 2H), 3,31 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H) , 7, 05 (d, 2H) , 7, 84 (dd, 2H) . Massa exacta calculada para C23H26N2O6 426, 18, determinado 427, 3 (MH+) . COMPOSTO A42 1-[2-Nitro-5-(4-vinilfenoxi)fenil]-4-propilpiperidina
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A42 na forma de um sólido amarelo (45%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,83 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 7H) , 1,76 (d, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 3.22 (d, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,78 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C22H26N2O3 366, 19, determinado 367, 1 (MH+) . 119 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Α43 1-[2-Nitro-5-(4-vinilfenoxi)fenil]-4-propilpiperidina Método 2. A HPLC proporcionou o Composto A43 na forma de um sólido cor-de-laranja (71 mg, rendimento de 87%) RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 7, 94 (d, 2H) ; 7,83 (d, 1H) ; 7, 02 (d, 2H); 6,66 (s, 1H); 6, 47 (d, 2H) ; 3,22 (d, 2H); 2,87 (t, 2H) ; 2,76 (t, 2H) ; 1,75-1, 66 (m, 4H) ; 1,37-1,17 (m, 7H) / 0,94 (t, 3H); 0,82 (t, 3H). Massa exacta calculada para C24H30N2O4 410,22, LCMS (ESI) m/z 411,3 (M+H+, 100%). COMPOSTO A44 l-{4-[4-Nitro-3—(4-propilpiperidin-l-il)fenoxifenil}pentan-l-ona
Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A44 na forma de um sólido cor-de-laranja (62 mg, rendimento de 73%) . ’ή RMN 400 MHz CDCls δ (ppm) : 7,98 (d, 2H) ; 7,91 (d, 1H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 3,33 (d, 2H) ; 2,93 (t, 2H) ; 2,88 (d, 2H); 1,77 (d, 2H); 1,70 (qu, 2H); 1,45-1,24 (m, 9H); 0,93 (t, 3H) ; 0,87 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C25H32N2O4 424,24, LCMS (ESI) m/z 425,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO A45 l-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}hexan-l-ona Método 3. A HPLC proporcionou o Composto A45 na forma de um sólido cor- -de-laranja (59 mg, rendimento de 67%) . ΧΗ RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 7,92 (d, 2H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7, 00 (d, 2H) ; 6,62 (s, 1H); 6,42 (d, 1H); 3,17 (d, 2H); 2,86 (t, 2H) ; 2, 71 (t, 2H) ; 1,65 (m, 4H); 1,34-1,17 (m, 11H) ; 0,83 (t, 3H) ; 0,81 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C26H34N2O4 438 ,25, LCMS (ESI) m/z 439,4 (M+H+, 100%). COMPOSTO A46 4—{4—[3-(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]fenil}-butan-2-ona Método 2. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A46 na forma de um óleo amarelo (70%). RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,20-1,26 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 2,58-2,60 (m, 4H) , 2, 70-2, 72 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 6,20 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 7,02 (d, 120 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 2Η) , 7,64 (d, 1Η) . Massa exacta calculada para C23H28N2O5 412,20, determinado 413,2 (MH+) . COMPOSTO A47 1- {4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]fenil}-etanona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A47 na forma de um óleo amarelo (4%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,20-1,26 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,20-3,25 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 6,40 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H) , 7,02 (d, 2H) , 7,82 (d, 1H), 7,94 (d, 2H) . Massa exacta calculada para C21H24N2O5 384, 17, determinado 385,2 (MH+) . COMPOSTO A48 {4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]fenil}-f enilmetanona Método 2. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A48 na forma de um óleo amarelo (81%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,50-1,56 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 6,72 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,28 (d, 2H), 7,62 (t, 2H) , 7,78 (t, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 8,00 (d, 2H) , 8,06 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C26H26N2O5 446, 18, determinado 447, 0 (MH+) . COMPOSTO A49 2- (3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-l-{4-[4-nitro-3-(4-propil-piperidin-l-il)fenoxi]fenil}etanona Método 2. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A49 na forma de um sólido amarelo (41%) . ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz ) δ 0,81 (t, 3H), 1, 15- 1,35 (m, 7H) , 1,65 (d, 2H), 2,62-2,80 (m, 2H) , 3,14 (d, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 4, 78 (s, 2H), 6,62 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H) , 7,10 (t, 2H) , 7, 80 (d, 2H) , 8,03 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C25 H28N4O5 464 ,21, determinado 465,2 (MH+) . 121 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Α50 4-(4-{3-[4-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-l-il]-4-nitrofenoxi}fenil)butan-2-ona Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A50 na forma de um sólido amarelo (61%) . 1H RMN (CDCls, 400 MHz) δ 2,05-2,15 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,83-2,86 (m, 4H) , 3,00-3,05 (m, 1H), 3,24-3,28 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,82 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C24H26N4O5 450,1, determinado 451,0 (MH+) . COMPOSTO A51 4-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-l-il]fenoxi}-fenil)butan-2-ona O Método 3 proporcionou o Composto A51 na forma de um sólido amarelo (89 mg, rendimento de 94%) . 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,67 (d, 1H); 7, 84 (d, 1H); 7,83 (t, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,31 (t, 1H); 7,15 (d, 2H); 6,91 (d, 2H) ; 6,55 (s, 1H); 6, 43 (d, 1H); 4,00-3,93 (m, 1H); 3,21 (dt, 2H) ; 2,90 (d, 2H); 2, 85 (t, 2H); 2,73 (t, 2H) ; 2,14 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,94-1, 85 (m, 2H) Massa exacta calculada para C26H27N3O4S 477,17, LCMS (ESI) m/ z 4 7 7,9 (M+H+ , 100%). COMPOSTO A52 2-{l-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-l-ilfenoxi)fenil]piperidin-4-ilsulfanil}piridina O Método 3 proporcionou o Composto A52 na forma de um sólido amarelo (94 mg, rendimento de 98% ) . ΤΗ RMN 40 0 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,53 (s, 1H) ; 8,40 (d, 1H) ; 8,06 (s, 1H); 7, 84 (d, 1H) ; 7,65 (d, 2H); 7, 48 (t, 1H) ; 7, 15 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,98 (t, 1H); 6,61 (s, 1H) ; 6, 47 (d, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 3,20 (dt, 2H); 2,92 (td , 2H) ; 2, 13 (d, 2H) ; 1,90-1,81 (m, 2H) . Massa exacta calculada para C24H22 n603s 474, 15, LCMS (ESI) m/ z 475,2 (M+H\ 100%). 122 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Α53 2-Metil-5-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}-2H-pirazol-3-ol Método 3. Seguindo o procedimento geral, obteve-se o
Composto A53 na forma de um sólido amarelo (18%) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H) , 1,70 (d, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,87 (s, 1H) , 6.62 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,85 (d, 1H) , 8,92 (s, 1H) . Massa exacta calculada para C24H28N4O4 436,2, determinado 437, 1 (MH+) . COMPOSTO A54 2-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]-5-trifluorometil-piridina
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A54 na forma de um óleo (70%). 1R RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H) , 1,70 (d, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 3,35 (d, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C20H22F3N3O3 409,16, determinado 410,4 (MH+) COMPOSTO A55 5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]piridina
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A56 na forma de um óleo (60%). ‘ή RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H) , 1,70 (d, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 3,35 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H) . Massa exacta calculada para
Ci9H22BrN303 419, 08, determinado 422,3 (MH+) . COMPOSTO A56 1-(4-{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-l-il]fenoxi}-fenil)etanona O Método 3 proporcionou o Composto A56 na forma de um sólido amarelo (73 mg, rendimento de 81%) . RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,70 (s, 1H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,93 (d, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,41 (t, 1H) ; 7,04 (d, 2H) ; 6,63 (d, 123 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 1Η) ; 6,54 (d, 1Η) ; 3,97 (m, 1H) ; 3,22 (t, 2H) ; 2,89 (t, 2H) ; 2,54 (s, 3H) ; 2,13 (t, 2H) ; 1, 94-1, 85 (m, 2H) . Massa exacta calculada para C24H23N3O4S 449,14, LCMS (ESI) m/z 450, 5 (M+H+, 100%). COMPOSTO A57 2-{l-[5-(4-Metanossulfonilfenoxi)-2-nitrofenil]piperidin-4-ilsulfanilJpiridina O Método 3 proporcionou o Composto A57 na forma de um sólido amarelo (99 mg, rendimento de 98%) . XH RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,43 (d, 1H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,12 (d, 2H); 6,67 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 4,01-3,96 (m, 1H); 3,23 (dt, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,92 (td, 2H); 2,13 (dd, 2H) ; 1, 93-1,85 (m, 2H) . Massa exacta calculada para C23H23N3O5S2 485, 11, LCMS (ESI) m/z 486,0 (M+H+, 100%). COMPOSTO A58 5-Bromo-l-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenil]-1H-piridin-2-ona
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A58 na forma de um sólido amarelo (20%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,92 (t, 3H), 1,17-1,30 (m, 7H), 1,70 (d, 2H), 2,92 (t, 2H) , 3,25 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) . Massa exacta calculada para Ci9H22BrN3C>3 419, 08, determinado 422,3 (MH+) . COMPOSTO A59 l-{5-[4-(5-Metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-4-propilpiperidina
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A59 na forma de um sólido amarelo. 1h RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H), 1,27-1, 46 (m, 7H) , 1,83 (d, 2H) , 3,09 (t, 2H) , 3,35 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,90 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7,91-7,95 (m, 2H). 124 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Α60 1-{5-[3-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-4-propilpiperidina
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto A60 na forma de um sólido amarelo (83%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H), 1,27-1, 46 (m, 7H) , 1,67 (d, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,74 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,73 (t, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C23H26N4O4 422,2, determinado 423,2 (MH+) . EXEMPLO 13.2
SÍNTESES DE COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO COMPOSTO BI Éster etílico de ácido 6'-benzenossulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil4-carboxílico. Método Geral 5.
Agitou-se uma mistura do éster etílico de ácido 6'-cloro-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (150 mg, 0,48 mM) , benzenossulfonamida (1,4 eq., 105 mg, 0,67 mM) e hidreto de sódio (2 eq., 22 mg, 0,95 mM) em DMF (5 ml), à temperatura ambiente, durante 2 dias. Extinguiu-se o produto bruto com ácido clorídrico (5 ml) e extractou-se com Acetato de etilo (5 mlx3). Secou-se a mistura sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia flash (hexano:acetato de etilo = 3:1 e Metanol:Diclorometano = 1:9) proporcionou o Composto Bl na forma de um óleo amarelo (47 mg, rendimento de 23%). 1E RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,16 (d, 1H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,53 (t, 2H) ; 6,52 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H); 3,65 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,92 (dt, 2H) ; 1,78 (td, 2H) ; 1,3 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C19H22N4O6S 434, 13, LCMS (ESI) m/z 435, 1 (M+H+, 100%). 125 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Β2 Éster etílico de ácido 6'-(benzenossulfonilmetilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 4. A cromatografia flash (hexano: acetato de etilo = 2:1) proporcionou o Composto B2 na forma de um óleo amarelo (95 mg, rendimento de 44%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,18 (d, 1H) ; 7,75 (d, 2H) ; 7,59 (t, 1H) ; 7,53 (t, 2H) ; 7,08 (d, 1H); 4,18 (d, 2H); 3,63 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,82 (dt, 2H) ; 1,74 (td, 2H) ; 1,3 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C20H24N4O6S 448, 14, LCMS (ESI) m/z 449, 1 (M+H+, 100%). COMPOSTO B3 Éster etílico de ácido 6'-(benzenossulfonilbutilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico Método 4. A cromatografia flash (hexano: acetato de etilo = 2:1) proporcionou o Composto B3 na forma de um óleo amarelo (25 mg, rendimento de 10%).1H RMN 400 MHz CDC13 δ (ppm): 8,18 (d, 1H) ; 7,75 (d, 2H) ; 7,59 (t, 1H) ; 7,53 (t, 2H) ; 6,94 (d, 1H) ; 4,18 (q, 2H);3,9 4 (t, 2H); 3,63 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,86 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,46 (m, 2H);1,40 (m, 2H) ; 1,3 (t, 3H) ; 0,94 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C23H3oN406S 490, 19, LCMS (ESI) m/z 491,2 (M+H+, 100%). COMPOSTO B4 Éster etílico de ácido 6'-(5-etanossulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico O Método 3 proporcionou o Composto B4 (20 mg) na forma de um sólido amarelo (total 35 mg, 36%). ‘‘H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,25 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 3,75 (dt, 2H); 3,20 (td, 2H); 3,10 (q, 2H); 3,00 (td, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,05 (dt, 2H) ; 1,91 (td, 2H) ; 1,34 (t, 3H) ; 1,30 (t, 3H) . Massa exacta calculada para C21H26N4O7S 478,15, LCMS (ESI) m/z 479,1 (M+H+, 100%) . 126 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ COMPOSTO Β5 Éster etílico de ácido 6'-(2-bromo-4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ] -bipiridinil-4-carboxílico Método 4. A cromatografia flash (hexano:acetato de etilo = 3:1) e a HPLC proporcionaram o Composto B5 na forma de um óleo amarelo (38 mg, rendimento de 14%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm) : 8,39 (d, 1H) ; 8,14 (d, 2H) ; 7,98 (s, 1H) ; 7,78 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 3,61 (dt, 2H); 3,08 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,86 (dt, 2H); 1,74 (td, 2H); 1,3 (t, 3H). Massa exacta calculada para C2oH2oBrF3N406S 580,36, LCMS (ESI) m/z 583,5 (M+H+, 100%) . COMPOSTO B6 {4—[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]fenil}fenilmetanona. Método Geral 4.
Agitou-se uma mistura de pirimidina (70 mg, 0,22 mmol), anilina (1,0 eq., 39 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (1,1 eq., 31 mg, 22 mmol) em DMF (1 ml) a 100°C durante 2 min, a 150°C durante 5 min e a 180°C durante 10 min em microondas. A cromatografia flash em coluna [Hexano:Acetato de etilo = 1:2 e 2:1] proporcionou o Composto B6 na forma de um sólido amarelo (5 mg, rendimento de 5%) . 1H RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,37 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H) ; 7,51 (t, 1H) ; 7,43 (t, 2H) ; 7,11 (d, 1H) ; 6,97 (s, 1H) ; 6,93 (t, 1H) ; 6,13 (d, 1H) ; 4,09 (m, 1H) ; 3,76 (dt, 2H) ; 3,29 (td, 2H) ; 2,17 (dt, 2H) ; 1, 87-1, 77 (m, 2H) . Massa exacta calculada para C28H25N5O3S 511,17, LCMS (ESI) m/z 512,3 (M+H+, 100%) . COMPOSTO B7 [3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-(4-[1,2,4]triazol-l-ilfenil)amina 0 Procedimento Geral proporcionou o Composto B7 na forma de um sólido amarelo (13 mg, rendimento de 16%) . ΧΗ RMN 400 MHz CDCI3 δ (ppm): 8,69 (s, 1H) ; 8,50 (d, 2H) ; 8,27 (d, 2H) ; 8, 22 (s, 1H) ; 7,89 (d, 2H) ; 7,57 (t, 2H) ; 7, 47 (d, 2H) ; 127 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 7,24 (d, 2H); 7,07 (t, 2Η) ; 6,63 (d, 2H) ; 4,20-4,15 (m, 2H) ; 3,69 (dt, 4H) ; 3,27 (td, 4H) ; 2,19 (dt, 4H) ; 1,82 (td, 4H) . Massa exacta calculada para C38H36N1204S2 788,24, LCMS (ESI) m/z 789, 1 (M+H+, 100%) . COMPOSTO B8 Éster etílico de ácido l-[5-(4-benzoílfenilamino)-2-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto B8 na forma de um sólido castanho (22%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,23 (t, 3H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,50-2,57 (m, 1H), 3,32-3,50 (m, 4H) , 4,12 (q, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,42 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7, 70-7, 80 (m, 5H) , 8,02 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C27H27N3O5 473,20, determinado 474, 4 (MH+) . COMPOSTO B9 {4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenilamino]fenil}fenil-metanona
Seguindo o procedimento geral, obteve-se o Composto B9 na forma de um sólido amarelo (3%) . XH RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,23-1,34 (m, 5H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H) , 3,44-3,60 (m, 2H), 7,02 (d, 1H) , 7,30 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,78 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H), 8,08 (d, 1H) . Massa exacta calculada para C27H29N3O3 443,22, determinado 444, 4 (M+H+) .
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
Robert M. Jones Graeme Semple Jin Sun Karoline Choi Yifeng Xiong Beatriz Fioravanti
<120> DERIVADOS DE ARILO E HETEROARILO SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES DO METABOLISMO DA GLUCOSE E A PROFILAXIA E TRATAMENTO DAS SUAS DESORDENS <130> 53.wOl 128 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ <150> 60/449,788 <151> 2003-02-24 <160> 7 <170> Patentln version 3.2 <210> 1 <211> 1191
<212> ADN <213> Homo sapiens <400> 1____ atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60 gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct 120 gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct 180 gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc 240 ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc 300 gcagctgcct ctatcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaagtacet taccatcaag 360 cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg 420 ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag 480 actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc 540 ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg 600 ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg 660 gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct 720 gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag 780 gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc 840 gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg 900 cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc 960 tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc 1020 tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac 1080 agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct 1140 ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a 1191
<210> 2 <211> 396 <212> PRT <213> Homo sapiens 129 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ <400> 2
Met Tyr pro Tyr ASP val Pro Asp Tyr Ala Gly ser Leu Glu ser ser 1 5 10 15 Phe Ser Phe Gly Val ile Leu Ala val Leu Ala ser Leu Ile ile Ala 20 25 30 Thr Asn Thr Leu val Ala val Ala Val Leu Leu Leu ile His Lys Asn 35 40 45 Asp Gly 50 Val Ser Leu cys Phe 55 Thr Leu Asn Leu Ala 60 val Ala Asp Thr Leu Ile Gly val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gin Leu Ser ser 65 70 75 80 pro Ser Arg Pro Thr Gin Lys Thr Leu cys Ser Leu Arg Met Ala Phe 85 90 95 vai Thr Ser Ser Ala Ala Ala ser val Leu Thr val Met Leu Ile Thr 100 105 110 Phe Asp Arg 115 Tyr Leu Ala Ile Lys 120 Gin Pro Phe Arg Tyr 125 Leu Lys ile Met ser Gly Phe val Ala Gly Ala cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu val 130 135 140 Ser Tyr Leu ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gin Gin 145 150 155 160 Thr Ala Tyr Lys Gly Gin cys ser Phe Phe Ala val Phe His pro His 165 170 175 Phe Vai Leu Thr Leu Ser cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu 180 185 190 Phe val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met HiS Ser 195 200 205 Gin Gin Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr 210 215 220 Arg 225 ser Pro Arg Thr Pro 230 Ser Asp Phe Lys Ala 235 Leu Arg Thr val Ser 240 130 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ val Leu Πβ Gly ser Phe Ala Leu ser Trp Thr pro Phe Leu lie Thr 245 250 255
Glv Ile Val Gin Val Ala Cys Gin Glu Cys His Leu Tyr Leu val Leu 260 265 270
Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro 275 280 285 - jeu lle Tyr Ala Tyr Trp Gin Lys Glu Val Arg 290 295 300
Met Ala Leu Gly val Lys Lys val Leu Thr ser Phe Leu Leu Phe Leu 305 310 315 320
Ser Ala Arg Asn c^| Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His ile val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys _340___345-350-_
Glv Asn Ser Ala Asp Ile Gin His ser Gly Gly Arg Ser Ser Leu Glu 355 360 365
Glv Pro Arg Phe Glu Gly Lys pro ile Pro Asn pro Leu Leu Gly Leu 370 375 380 asd Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His 385 390 395 <210> 3 <211> 24 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> Iniciador de Homo sapiens <400> 3 cattgccggg ctgtggttag tgtc 24 <210> 4 <211> 24 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> Iniciador de Homo sapiens <400> 4 ggcatagatg agtgggttga gcag 24 <210> 5 <211> 22 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> Iniciador de Rato 131 ΕΡ 1 606 282/ΡΤ <400> 5 catgggccct gcaccttctt tg 22 <210> 6 <211> 24 <212> ADN <213> Artificial <2 2 0 > <223> Iniciador de Rato <400> 6 gctccggatg gctgatgata gtga 24 <210> 7 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <2 2 0 > <223> Sequência Nova <400> 7
Arg Gly pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His lie vai Thr ile 1 5 10 15
Ser His Pro Glu Leu Asp Gly 20
Lisboa, 2009-01-29

Claims (54)

  1. ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 1/16 REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado entre os compostos de fórmula (Ia) e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis:
    em que: A e B são ambos etileno opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos metilo; U é N ou CRi; D é CR2R3; V está ausente; w é -s(0)2nr4-, -nr4-, -0-, -s-, -s (0) - ou -s(0)2-; ou W está ausente; X é CR5; Y é N ou CR6; Z é nitro; Ari é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com R9, Rio, Rn, R12 e R13; Ri e R6 são independentemente seleccionados entre H, aciloxi C1-5, alcenilo C2_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-s, alquilcarboxamido C2-4, alcinilo C2_6, alquilsulfonamida C2-4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo C2_4, alquiltio C2-4, alquilureílo C4_4, amino, alquilamino Ci-4, dialquilamino C2-8, carboxamido, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2_6, dialquilsulfonamido C2_6, halogéneo, haloalcoxi C2-4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquil- sulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, hidroxilo e nitro; Rs é H ou nitro; R2 é seleccionado entre acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alcoxi Ci-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamido C4_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo C4_4, alquiltio Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 2/16 cicloalquilo C3-6> dialquilcarboxamido Ci-e, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo e fenilo; e em que alquilo Ci_8, heteroarilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamido Ci_4, alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulfonamido Ci_4, alquil-sulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquil-tioureílo Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil-C3-6_heteroalquileno-Ci-3, dialquilamino C2-Q, dialquilcarboxamido C2-6/· dialquiltiocarboxamido C1-4, dialquil-sulfonamido C2-6/· alquiltioureílo Ci_4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquil-sulfonilo Ci-4, haloalquiltio Ci_4, halogéneo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro; ou R2 é -Ar2-Ar3 em que Ar2 e Ar3 são independentemente arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 subst ituintes seleccionados entre H, acilo Ci^sa aciloxi C1-5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-s, alquilcarboxamido Ci-4/ alquiltiocarboxamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquil-sulfonilo C1-4, alquiltio Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6»· dialquilcarboxamido Cz-e, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci-4f halogéneo, hidroxilo e nitro; ou R2 é um grupo de fórmula (B): N s*° R14
    (B) em que: R14 é alquilo C1-8 ou cicloalquilo C3-6; e R15 é F, Cl, Br ou CN; ou R2 é um grupo de fórmula (C): em que:
    (C) ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 3/16 G é C=0, CRi6Ri7í O, S, S (0) , S(0)2; onde Ri6 e Ri7 são independentemente H ou alquilo Ci_8; e Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci-4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido C1-4, alquiltio-carboxamido C1-4, alquilsulfonamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo Ci-4, alquilureílo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6f dialquiltiocarboxamido C1-4, dialquilsulfonamido C2-6r alquil-tioureílo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquil-sulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio C1-4, halogéneo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino e nitro; R3 é H, alquilo Ci_8, alcoxi Ci-4 ou hidroxilo; R4 é H ou alquilo Ci_8; R9 é seleccionado entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcenilo C2-6/· alcoxi C1-4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido C1-4, alcinilo C2-6f alquilsulf onamido Ci_4, alquilsulf inilo C1-4, alquilsulf onilo Ci_4, alquiltio Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, arilsulfonilo, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6^ halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquil-sulfinilo Ci-4, haloalquilsulf onilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, heterociclilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamido e ácido sulfónico; em que acilo C1-5, alcoxi Ci-4, alquilo Ci_8, alquilsulf onamido Ci_4, alquil-sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre acilo Ci_5, aciloxi C1-5, alcenilo C2-6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamido Ci_4, alcinilo C2_6, alquilsulf onamido Ci_4, alquilsulf inilo Ci_4, alquilsulf onilo Ci_4, alquiltio Ci_4, alquilureílo Ci_4, carboalcoxi Ci_6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamido C2-6f halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulf inilo Ci_4, haloalquilsulf onilo Ci_4, haloalquiltio Ci_4, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro e fenilo; ou R9 é um grupo de fórmula (D): ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 4/16 y%ftRl8 ο (D) em que : "ρ" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e Ris é H, acilo Ci-5, alcenilo C2_6, alquilo Ci-8r alquilcarboxamido Ci_4, alcinilo C2-6, alquilsulfonamido Ci-4, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamido C2-6r halogéneo, heteroarilo ou fenilo, em que heteroarilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre alcoxi Ci_4, alquilo Ci-8, amino, alquilamino Ci-4, alcinilo C2-6r dialquilamino C2-8, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 e hidroxilo; e R10-R13 são independentemente seleccionados entre acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcenilo C2-e, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-s, alquilcarboxamido Ci_4, alcinilo C2~e, alquilsulf onamido Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio Ci-4/ alquilureílo Ci_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamido C2-6, halogéneo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci-4, haloalquil-sulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio Ci^ir hidroxilo e nitro; ou dois grupos R10-R11 adjacentes formam um grupo cicloalquilo, cicloalcenilo ou heterociclilo de 5, 6 ou 7 membros com Ar4 em que o grupo de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituído com halogéneo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: A e B são ambos etileno opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos metilo; U é N ou CRi; D é CR2R3; V está ausente; W is -S(0)2NR4-, -NR4- ou -0-; ou W está ausente; ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 5/16 X é CR5; Υ é CR6; Z é nitro; Ari é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com R9, Rio, Rn, R12 e R13; Ri e R6 são, cada um independentemente, seleccionados entre H, halogéneo e nitro; R5 é H ou nitro; R2 é seleccionado entre acilo C1-5, alquilo Ci-s e heteroarilo; e em que alquilo Cm e heteroarilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alcoxi Cm, alquilo Cm e halogéneo; ou R2 é um grupo de fórmula (C) , em que G é S, S(0) ou S(0)2," e Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alcoxi Cm, alquilo C1-8, ciano, haloalcoxi Cm, haloalquilo Cm e halogéneo; R3 é H; R4 é H ou alquilo Cm," R9 é seleccionado entre acilo Cm, alcenilo C2-6, alcoxi Cm, alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carboalcoxi Cm, carboxamido, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, halogéneo, haloalcoxi Cm, haloalquilo Cm, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, oxocicloalquilo C4-7, fenilo e ácido sulfónico; em que acilo Cm, alquilo Cm, arilsulf onilo, heteroarilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre alcoxi C1-4, alquilo Cm, alquilsulf onilo Cm, ciano, halogéneo, haloalcoxi Cm, haloalquilo Cm, heteroarilo e hidroxilo; ou Rg é um grupo de fórmula (D) em que "p" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e Ris é H, carboalcoxi Cm, carboxi, heteroarilo ou fenilo; em que heteroarilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre alcoxi Cm, alquilo Cm, halogéneo, haloalcoxi Cm e haloalquilo Cm; e ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 6/16 R10-R13 são independentemente seleccionados entre alcoxi Ci-a, alquilo C^g, amino, ciano, halogéneo, haloalcoxi Ci_4r haloalquilo Ci_4 e hidroxilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que W é -S (O) 2NR4-.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que W é -NR4-.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que R4 é H.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que W é -0-.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que W está ausente.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que A e B são ambos etileno.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que D é CR2R3, em que R2 é seleccionado entre acilo C1-5, alquilo C1-8 e heteroarilo; e em que alquilo C1-8 e heteroarilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alcoxi Ci-4, alquilo C1-8 e halogéneo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é seleccionado entre C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C (O) CH2CH2CH3, C (O) CH (CH3) 2r C (O) CH2CH2CH2CH3, ch3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH(CH3) (CH2CH3) , CH2(CH2)2CH3 e CH2 (CH2) 3CH3 .
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é seleccionado entre C02CH3, co2ch2ch3, co2ch2ch2ch3, C02CH(CH3)2 e C02CH2(CH2)2ch3.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é alquilo C1-8 opcionalmente ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 7/16 substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alcoxi Ci—4, alquilo Ci_8 e halogéneo.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é seleccionado entre CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH (CH3) 2 e CH2OCH2CH (CH3) 2 · qualquer uma das um 1,2,4-oxadiazolilo acordo com em que R2 é
  14. 14. Composto de reivindicações 1 a 9, opcionalmente substituído com alquilo Ci_
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 é 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-propil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-butil-l,2,4- oxadiazol-5-ilo ou 3-isobutil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que D é CR2R3, em que R2 é o grupo de fórmula (C), em que: G é S, S(O) ou S(O)2; e Ar4 é fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alcoxi C1-4, alquilo C1-8, ciano, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci_4 e halogéneo.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 16, em que Ar4 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, ciano, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 e halogéneo.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 16 e 17, em que Ar4 é um grupo piridilo.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 16 a 18, em que Ar4 é 2-piridilo.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 16 a 19, em que G é -S-. ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 8/16
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que R3 é H.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que Ri é H.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que Ari é fenilo, piridilo ou piridinona opcionalmente substituídos com R9 e Rio-
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R9 é seleccionado entre acilo C1-5, vinilo, alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-4, amino, benzenossulfonilo, carboxamido, ciclopentilo, halogéneo, haloalquilo C1-4, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazolilo, pirrolilo, triazol-l-ilo, tiadiazolilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindolilo, pirazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, hidroxilo, oxociclo-hexilo, fenilo e ácido sulfónico, e em que acilo C1-5, alquilo C1-8, benzenossulfonilo e fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre alcoxi C1-4, alquilo Ci_s, ciano, heteroarilo e hidroxilo.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R9 é seleccionado entre acetilo, 4-hidroxibenzenossulfonilo, 2-metoxietilo, vinilo, metilo, metilsulfonilo, etanossulfonilo, amino, 4-hidroxibenzenos-sulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamido, ciclopentilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-l-ilo, pirrolilo, triazol-l-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindolilo, pirazolilo, 5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-metil[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, hidroxilo, 4-oxociclo-hexilo, fenilo e ácido sulfónico.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R9 é o grupo de fórmula (D), em que: "p" e "r" são independentemente 0, 1, 2 ou 3; e Ris é H, carboalcoxi C1-6, carboxi, heteroarilo ou fenilo, e em que o heteroarilo e o fenilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 9/16 independentemente entre alcoxi Ci_4, alquilo Ci^8, halogéneo, haloalcoxi Ci_4 e haloalquilo Ci_4.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R9 é 2-metoxicarbonilacetilo, benzoilo, 3-oxobutilo, 2-carboxietilo, 2-carboxi-2-oxoetilo, CH3(CH2)2C(0) , CH3 (CH2) 3C (O) ou CH3 (CH2) 4C (O) .
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, em que Rio é seleccionado entre alcoxi Ci_4, alquilo Ci-8, amino, ciano, halogéneo, haloalcoxi C4_4, haloalquilo C4-4 e hidroxilo.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, em que Rio é seleccionado entre amino, metoxi, metilo, ciano, fluoro, cloro, bromo, trifluorometoxi, trifluorometilo e hidroxilo.
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que Y é CR6.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R6 é H.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em que U é N.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em que U é CRi.
  34. 34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que Ri é H.
  35. 35. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: U é N, e X e Y são ambos CH.
  36. 36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que: A e B são ambos -CH2CH2-; ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 10/16 D é CR2R3, em que R2 é seleccionado entre C(0)CH3, CO2CH2CH3, CH2CH2CH3 e piridin-2-ilsulfanilo; e R3 é H; V está ausente, W é -0-; Z é nitro; e Ari é fenilo opcionalmente substituído com R9 e Rio, em que Rg é acetilo, 2-metoxietilo, etanossulfonilo, 4-hidroxibenzenossulfonilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, carboxamido, ciclopentilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, imidazol-l-ilo, pirrolilo, triazol-l-ilo, tiadiazol-4-ilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindolilo, 4-oxociclo-hexilo, ácido sulfónico, 2-metoxicarbonilacetilo, benzoílo ou 3-oxobutilo; e Rio é amino.
  37. 37. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: U é CH, X é CH ou C-NO2, e V é CH.
  38. 38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que: A e B são ambos -CH2CH2-; D é CR2R3, em que R2 é seleccionado entre CO2CH2CH3, CH2CH2CH3, piridin-2-ilsulfanilo, CH2OCH3 e 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo; e R3 é H; V está ausente, W é -0-; Z é nitro; e Ari é fenilo opcionalmente substituído com R9 e R10, em que R9 é acetilo, vinilo, etanossulfonilo, triazol-l-ilo, 2—(3— metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)acetilo, 5-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 2-metoxicarbonilacetilo, benzoílo, 3-oxobutilo, 2-carboxietilo, 2-carboxi-2-oxoetilo, CH3 (CH2) 2C(O), CH3 (CH2) 3C (O) ou CH3(CH2)4C(0) ; e Rio é amino. ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 11/16
  39. 39. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado entre os seguintes compostos e seus sais hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis: (Al) Éster etílico de ácido 6'-[4-(2-metoxicarbonilacetil) fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A2) 1-[4-(4-Acetil-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-β'-iloxi)fenil]etanona; (A3) Éster etílico de ácido 6'-[4-(4-hidroxibenzenossulfonil) fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A4) Éster etílico de ácido 6'-(4-imidazol-l-ilfenoxi)-3' nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A5) Éster etílico de ácido 6'-(4-benzoílfenoxi)-3'-nitro 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A6) Éster etílico de ácido 6'-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3' nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A7) Éster etílico de ácido 6'-(4-ciclopentilfenoxi)-3'-nitro 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A8) Éster etílico de ácido 6 '-(4'-cianobifenil-4-iloxi)-3' nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A9) Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-sulfofenoxi) 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (AIO) Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-pirrol-l ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (All) Éster etílico de ácido 6'-(4-carbamoílfenoxi)-3'-nitro 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A12) Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,4]triazol-1 ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A13) Éster etílico de ácido 6'-(2-amino-4-etanossulfonil fenoxi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (Al4) Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-[4-(4-oxociclo hexil)fenoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 12/16 (Α15) Éster etílico de ácido 6'-(4'-metoxibifenil-4-iloxi)-3' nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A16) Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-(4-[1,2,3]tiadiazol 4-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (AI 7) Éster etílico de ácido 6'-[4-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro isoindol-2-il)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2*]— bipiridinil-4-carboxílico; (A18) Éster etílico de ácido 6'-[4-(2,5-dioxo-imidazolidin-4 il)fenoxi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A19) Éster etílico de ácido 3'-nitro-6'-[4-(3 oxobutil)fenoxi]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (A20) Éster metílico de ácido 3-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6 tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi)fenil]-3-oxopropiónico; (A21) 4 —[4 —(3'-Nitro-4-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2*] — bipiridinil-6'-iloxi)fenil]butan-2-ona; (A22) 4-{4-[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-iloxi]fenil}butan-2-ona; e (A23) 3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-6'-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoxi)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinilo.
  40. 40. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado entre os seguintes compostos e seus sais hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis: (A24) Éster etílico de ácido 1-[5-(4-benzoílfenoxi)-2 nitrofenil]piperidino-4-carboxílico; (A25) Éster etílico de ácido 1-{5-[4-(2-metoxicarbonilacetil) fenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico; (A26) Éster etílico de ácido 1-[5-(2-amino-4-etanossulfonil fenoxi)-2-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico; (A27) Éster etílico de ácido 1-{2-nitro-5-[4-(3-oxobutil) fenoxi]fenil}piperidino-4-carboxílico; (A28) 4-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}- butan-2-ona; ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 13/16 (Α29) 1-{4-[4-Nitr0-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}-etanona; (A30) Éster metílico de ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propil piperidin-l-il)fenoxi]fenil}-3-oxopropiónico; (A31) 5-Etanossulfonil-2-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)-fenoxi]fenilamina; (A32) {4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}- fenilmetanona; (A37) Éster etílico de ácido 1-{5-[ 4-(2-carboxietil)fenoxi]-2 nitrofenil}piperidino-4-carboxílico; (A38) Éster etílico de ácido 1-{5-[ 4-(2-carboxi-2-oxoetil) fenoxi]-2-nitrofenil}piperidino-4-carboxílico; (A39) Éster etílico de ácido 1-[2-nitro-5-(4-vinilfenoxi) fenil]piperidino-4-carboxílico; (A40) Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi] feniljpropiónico; (A41) Ácido 3-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi] fenil}-2-oxopropiónico; (A42) l-[2-Nitro-5-(4-vinilfenoxi)fenil]-4-propilpiperidina; (A43) l-{4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}-butan-l-ona; (A44) 1-{4-[4-Nitr0-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}- pentan-l-ona; (A45) 1-{4-[4-Nitr0-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}-hexan-l-ona; (A46) 4—{4—[3—(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]-fenil}butan-2-ona; (A47) 1—{4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]-fenil}etanona; (A48) {4-[3-(4-Metoximetilpiperidin-l-il)-4-nitrofenoxi]- fenil}fenilmetanona; (A49) 2-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]fenil}etanona; (A50) 4-(4-(3-[4-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-l-il ] -4-nitrofenoxi}fenil)butan-2-ona; ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 14/16 (Α51) 4-(4—{4-Nitro-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]fenoxi}fenil)butan-2-ona; (A52) 2-{1-[2-Nitro-5-(4-[1,2,4]triazol-l-ilfenoxi)fenil]-piperidin-4-ilsulfanil}piridina; (A53) 2-Meti1-5-{4-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]-fenil}-2H-pirazol-3-ol; (A54) 2-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]-5-tri-fluorometilpiridina; (A55) 5-Bromo-2-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenoxi]-piridina; (A56) 1-(4-{4-Nitr0-3-[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1- il]fenoxi}fenil)etanona; (A5 7) 2-{1-[5-(4-Metanossulfonilfenoxi)-2-nitrofenil]piperidin-4-ilsulfanil}piridina; (A59) 1—{5—[4-(5-Metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-nitrofenil}- 4-propilpiperidina; e (ΑβΟ) 1—{5—[3-(3-Metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-4-propilpiperidina.
  41. 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre o seguinte composto e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis: (A58) 5-Bromo-l-[4-nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenil]-1H-piridin-2-ona.
  42. 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre os seguintes compostos e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis: (Bl) Éster etílico de ácido 6'-benzenossulfonilamino-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (B2) Éster etílico de ácido 6'-(benzenossulfonilmetilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; (B3) Éster etílico de ácido 6'-(benzenossulfonilbutilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico; ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 15/16 (Β4) Éster etílico de ácido 6'-(5-etanossulfonil-2-hidroxifenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2 ' ] _ bipiridinil-4-carboxílico; (B5) Éster etílico de ácido 6'-(2-bromo-4-trifluorometil-benzenossulfonilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2*]— bipiridinil-4-carboxílico; (B6) {4—[3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-ilamino]fenil}fenilmetanona; e (B7) [3'-Nitro-4-(piridin-2-ilsulfanil)-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2']bipiridinil-6'—il]—(4—[1,2,4]triazol-l-ilfenil)amina.
  43. 43. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre os seguintes compostos e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis: (B8) Éster etílico de ácido 1-[5-(4-benzoílfenilamino)-2-nitrofenil]piperidino-4-carboxílico; e (B9) {4-[4-Nitro-3-(4-propilpiperidin-l-il)fenilamino]fenil}- fenilmetanona.
  44. 44. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
  45. 45. Método de produção de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  46. 46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
  47. 47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para utilização num método de profilaxia ou tratamento de uma desordem metabólica.
  48. 48. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para a produção de um medicamento para utilização na profilaxia ou tratamento de uma desordem metabólica. ΕΡ 1 606 282/ΡΤ 16/16
  49. 49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para utilização num método de tratamento ou profilaxia da diabetes tipo II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndroma X ou síndroma metabólico.
  50. 50. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para a produção de um medicamento para utilização na profilaxia ou no tratamento de diabetes tipo II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndroma X ou síndroma metabólico.
  51. 51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para utilização num método de tratamento ou profilaxia de diabetes tipo II.
  52. 52. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para a produção de um medicamento para utilização na profilaxia ou no tratamento da diabetes tipo II.
  53. 53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para utilização num método de controlo ou diminuição do ganho de peso num indivíduo.
  54. 54. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 para a produção de um medicamento para utilização no controlo ou diminuição do ganho de peso num indivíduo. Lisboa, 2009-01-29
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