JP2005518374A - 治療用複素環 - Google Patents

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Abstract

本発明は下記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
【化１】
Figure 2005518374

（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、Ｑ、Ｇ、ＸおよびＹは明細書に記載の意味を有する）、その塩、そのエナンチオマーおよびこの化合物を含む医薬組成に関する。
この化合物は、医療、特に疼痛の管理のための医薬として有用である。

Description

本発明は新しい化合物、その製造方法、その使用および新しい化合物を含む医薬組成物に関する。化合物は治療において有用であり、そして特に、疼痛、敗血症性ショック、膵臓炎、浮腫、鼻炎、喘息、結腸炎、関節炎、肝腎症候群、癌、細菌およびウィルス感染、潰瘍性結腸炎およびアルツハイマー病の治療のために有用である。
２種のブラジキニン受容体、即ちＢ１受容体およびＢ２受容体が知られている。多くの報告によれば、疼痛の病理生理学的過程においてＢ２受容体が重要な役割を示している［例えばＨａｌｌ，Ｊ．Ｍ．，Ｍｏｒｔｏｎ，Ｉ．Ｋ．Ｍ．，Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．，Ｆａｒｍｅｒ ＳＧ（Ｅｄ）．Ｔｈｅ ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ． Ｌｏｎｄｏｎ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９７；９−４４］。従って、Ｂ２拮抗剤である化合物は慢性の疼痛および急性の疼痛、例えば慢性の炎症性疼痛、神経障害疼痛、背部痛、偏頭痛、癌疼痛、内臓痛、関節炎疼痛および術後疼痛を含む疼痛の緩解において有用である。
即ち、本発明の課題とするところは疼痛を治療する際に有用な新しい化合物を発見し獲得することであった。
従って、１つの特徴において、本発明は疼痛の治療において有用な化合物を提供する。
別の特徴において、本発明はＢ２拮抗剤である化合物を提供する。
用語の定義
特段の記載が無い限り、本明細書において使用する名称は一般的にＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ， Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ ａｎｄ Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ， １９７９に記載されている例および規則に従うものとし、この文献は、その例示された化学構造の名称および化学構造を命名する際の規則に関して、参照により本明細書に組み込まれる。場合により、化合物の名称は化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを用いて作成してよい。
単独または接頭辞として使用される「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される多価のヘテロ原子０〜ｎ個を有するいずれかの基を指し、ここでｍおよびｎは０または正の整数であり、そしてｎ＞ｍである。例えば、「Ｃ1-6」とは炭素原子１〜６個を有しそしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される多価のヘテロ原子０〜６個を有する化学基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「炭化水素」という用語は、炭素原子１４個までの炭素と水素原子のみを含むいずれかの構造を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビ
ル」という用語は、炭化水素から水素１個または１個より多くを除去した結果として生じるいずれかの構造を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アルキル」という用語は、炭素原子１〜約１２個を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アルキレン」という用語は構造体２個を連結する炭素原子１〜約１２個を含む２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アルケニル」という用語は炭素−炭素二重結合少なくとも１個を有し、そして、炭素原子１〜約１２個を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アルキニル」という用語は炭素−炭素三重結合少なくとも１個を有し、そして、炭素原子１〜約１２個を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜約１２個を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「シクロアルケニル」という用語は炭素−炭素二重結合少なくとも１個を有し、そして、炭素原子３〜約１２個を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「シクロアルキニル」という用語は炭素−炭素三重結合少なくとも１個を有し、そして、炭素原子約７〜約１２個を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アリール」という用語は芳香族の特性（例えば４ｎ＋２の非局在化電子）を有する多不飽和の炭素環１個または１個より多くを有し、そして、炭素原子５〜約１４個を含む１価の炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アリーレン」という用語は構造体２個を連結する芳香族の特性（例えば４ｎ＋２の非局在化電子）を有する多不飽和の炭素環１個または１個より多くを有し、そして、炭素原子５〜約１４個を含む２価の炭化水素基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「複素環」という用語は環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される多価のヘテロ原子１個または１個より多くを有し、そして、環内に原子少なくとも３個、そして約２０個までを含む、環含有構造または分子を指す。複素環は二重結合１個または１個より多くを含む飽和または不飽和のものであってよく、そして、複素環は環１個より多くを含んでよい。複素環が１個より多い環を含む場合は、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環は一般的に環少なくとも２個がその間に原子２個を共有するものを指す。複素環は芳香族の特性を有してもよく、芳香族の特性を有していなくてもよい。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択されるヘテロ原子１個または１個より多くでアルキルの炭素原子１個または１個より多くが置き換えられた結果として形成される基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「複素芳香族」という用語は環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される多価のヘテロ原子１個または１個より多くを有し、そして、環内に原子少なくとも３個、そして約２０個までを含む、環含有構造または分子を指し、ここで環含有構造または分子は芳香族の特性（例えば４ｎ＋２非局在化電子）を有している。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「複素環基」、「複素環部分」、「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、複素環から水素１個または１個より多くを除去することによりこれより誘導される基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロサイクリル」という用語は複素環から水素１個を除去することによりこれより誘導される１価の基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロサイクリレン」という用語は構造体２個を連結する複素環から水素２個を除去することによりこれより誘導される２価の基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロアリール」という用語は芳香族の特性を有するヘテロサイクリルを指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は芳香族の特性を有さないヘテロサイクリルを指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロアリーレン」という用語は芳香族の特性を有するヘテロサイクリレンを指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」という用語は芳香族の特性を有さないヘテロサイクリレンを指す。
接頭辞として使用される「６員の」という用語は環原子６個を含む環を有する基を指す。
接頭辞として使用される「５員の」という用語は環原子５個を含む環を有する基を指す。
５員のヘテロアリールは環原子１、２または３個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される環原子５個を有する環を有するヘテロアリールである。
５員環のヘテロアリールの例はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
６員のヘテロアリールは環原子１、２または３個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される環原子６個を有する環を有するヘテロアリールである。
６員環のヘテロアリールの例はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
接頭辞として使用される「置換された」という用語は水素原子１個または１個より多くがＣ1-12炭化水素基１個または１個より多く、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選択されるヘテロ原子１個または１個より多くを含む化学基１個または１個より多くにより置き換えられた構造体、分子または基を指す。ヘテロ原子１個または１個より多くを含む化学基の例は、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキソイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）であり、ここで各「Ｒ」がＣ1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルとはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等であり、ここでニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基はフェニル環上の何れかの適当な水素を置き換えていてよい。
化学基の名称の１個または１個より多くが後に続く第１の構造体、分子または基の接尾辞として使用される「置換された」という用語は命名された化学基１個または１個より多くで第１の構造体、分子または基１個または１個より多くを置き換えた結果として生じる第２の構造体、分子または基を指す。例えば「ニトロで置換されたフェニル」とはニトロフェニルである。
「場合により置換された」という用語は置換された基、構造体または分子および置換されていないそれらのものの両方を指す。
複素環には例えば単環の複素環、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが包含される。
更にまた、複素環には芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールが包含される。
更にまた、複素環には多環の複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
上記した多環複素環のほかに、複素環には、環２個以上の間の環の縮合が両方の環に共通の結合１個より多く、および、両方の環に共通の原子２個より多くを含む多環の複素環が包含される。このような架橋された複素環の例は、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを包含する。
ヘテロサイクリルには、例えば、単環のヘテロサイクリル、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが包含される。
更にまた、ヘテロサイクリルには芳香族ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが包含される。
更にまた、ヘテロサイクリルには多環のヘテロサイクリル（芳香族および非芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
上記した多環ヘテロサイクリルのほかに、ヘテロサイクリルには、環２個以上の間の環の縮合が両方の環に共通の結合１個より多く、および、両方の環に共通の原子２個より多くを含む多環のヘテロサイクリルが包含される。このような架橋されたヘテロサイクリルの例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルを包含する。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アルコキシ」という用語はＲが炭化水素基から選択される式−Ｏ−Ｒの基を指す。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシを包含する。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、ＲおよびＲ’が独立して水素または炭化水素基から選択される式−ＮＲＲ’の基を指す。
単独または接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」という用語は、Ｒが場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指す。アシル基には例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニル、アセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが包含される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
接頭辞として使用する「ハロゲン化された」という表現は基上の水素原子１個または１個より多くがハロゲン１個または１個より多くにより置き換えられていることを指す。
「ＲＴ」または「ｒｔ」とは室温を指す。
第２の環基と「縮合」した第１の環基とは、第１の環および第２の環がその間に原子少なくとも２個を共有していることを指す。
〔本発明を実施するための好ましい形態〕
１つの特徴において本発明は下記式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Figure 2005518374
 ［式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたＣ1-12アシル、場合により置換されたＣ1-12アルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたＣ1-12アルキル、場合により置換されたＣ1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-12アリールおよび場合により置換されたＣ2-12ヘテロサイクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｗは原子１個または２個によりそれに連結した基を分離する連結基であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
Ｒ3はハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたヒドロカルビルであり；
Ｘは第１の窒素原子および第２の窒素原子を含む２価の基であり、ここでＸに連結する第１の基は第１の窒素に連結し、そして、Ｘに連結する第２の基は第２の窒素に連結し、そして、第１および第２の窒素原子は炭素原子１個または炭素原子２個のいずれかにより分離されており、そして、該炭素原子２個はその間に二重結合を形成し；そして、
Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含む］の化
合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物を提供する。
別の特徴において、本発明の化合物は、
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリールＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される連結基であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
Ｒ3はハロゲンまたは水素であり、
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ4は−Ｈ、場合により置換されたヒドロカルビルであり；
Ｘは第１の窒素原子および第２の窒素原子を含む２価の基であり、ここでＸに連結する第１の基は第１の窒素に連結し、そして、Ｘに連結する第２の基は第２の窒素に連結し、そして、第１および第２の窒素原子は炭素原子１個または炭素原子２個のいずれかにより分離されており、そして、該炭素原子２個はその間に二重結合を形成し、より詳しくはＸは下記式（ｉ）および（ｉｉ）：
Figure 2005518374
 から選択され、
ここで、Ｒ5は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｙは場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；より詳しくは、ＹはＣ1-12ヒドロカルビルで場合により置換されたアリールまたはＣ1-12ヒドロカルビルで場合により置換されたヘテロアリール；最も詳しくはＹはＣ１−６アルキル−シクロヘキシル−フェニルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物である。
更に別の特徴において、本発明の化合物は、
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリールＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される連結基であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
Ｒ3はハロゲンまたは水素であり、
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ4は−Ｈ、場合により置換されたヒドロカルビル、単結合または２価の基であり；
Ｘは下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）または（ｘｖｉｉ）：
Figure 2005518374
 で示され、
ここでＲ5は，−Ｈまたは場合により置換されたアルキルから選択されるか、または、Ｒ4と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり、ここで該２価のＣ0-6基は場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含む；
Ｒ6は独立して−Ｈまたは場合により置換されたアルキルから選択され；
Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2005518374
 で示され、
ここで、
Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｒ11ＮＨ2、−Ｒ11ＮＨＲ12、−Ｒ11ＮＨＲ12Ｒ13、−Ｒ11ＯＨ、−Ｒ11ＯＲ12、−Ｒ11ＳＨ、−Ｒ11ＳＲ12であるか、または、Ｒ8と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
Ｒ8は−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＲ12、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、またはＲ7と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
ここでＲ9およびＲ10は独立してＣ1-12ヒドロカルビルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであり；そして、
Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキルまたは場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルである］化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物である。
特に本発明の化合物は、
Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルは場合により、独立して、−Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され、ここで該アリールは場合により−Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され、ここで該ヘテロサイクリルは５または６員のヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは場合により−Ｒ20、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20またはオキソ（＝Ｏ）で置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により独立してＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され；
ここでＲ20およびＲ21は独立してＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3はブロモ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ4は−Ｈ、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは場合により置換されたアルケニル、または、ＸのＲ5と共に環の部分を形成する２価の基であり；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ＱはＣＨまたはＮであり；
Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
Figure 2005518374
 から選択され；
ここでＲ5は−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、結合または２価の基であり、そして該結合または２価の基はＲ4と共に第１の環の部分を形成し、ここで該第１の環は場合により置換された下記式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
Figure 2005518374
 から選択され、
ここでＲ4またはＲ5が置換されている場合は、Ｒ4またはＲ5の置換基はＯＨ、ＮＨ2、
−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2005518374
 で示され、
Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリーレンであり、これはＲ8と共に第２の環の部分を形成し；
Ｒ8はＲ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、またはＲ7と共に環の部分を形成する場合により置換された２価のＣ0-6基であり；
ここでＲ7またはＲ8が置換されている場合は、好ましくはそれらの置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、−ＯＨ、−ＯＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22Ｒ23、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ22または−ＳＯ2ＮＨＲ22Ｒ23であり；
Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキル、または、場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ22およびＲ23は独立してＣ1-6アルキルである化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物である。
より詳しくは、本発明の化合物は、
Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルおよびアリールは場合により、独立して、−ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、−ＯＲ24または−ＮＲ24Ｒ25で置換され、ここで該ヘテロサイクリル
はピロリジノン、５員ラクトン、５員チオラクトン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオファン、スルホラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランから、それらより水素を除去することにより誘導され、ここで該ヘテロサイクリルは場合によりオキソ（＝Ｏ）で置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により独立して−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、−ＯＲ24または−ＮＲ24Ｒ25で置換され；
ここでＲ24およびＲ25は独立してＣ1-6アルキルであり；
本発明の化合物が式（Ｉ）で表される場合は、最も詳しくは、Ｒ1はジヒドロチオフェン−２−オン、ピロリジノン、５員ラクトン、または５員チオラクトンから、それより水素を除去することにより誘導される基であり、ただし該基は場合によりＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換されたもの、または、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2Ｈ5−であり；
Ｒ2は−Ｈまたは−ＣＨ3であり；
化合物が式（ＩＩ）で表される場合は、最も詳しくは、Ｒ1がＣ1-3アルキルであり、そして、Ｒ2がハロまたはヘテロアリールで場合により置換されたＣ1-6アルキル、または、ハロまたはヘテロアリールで場合により置換されたアリールであり；
Ｒ3はクロロであり；
Ｒ4は−Ｈであり；
ＧはＮであり；
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
Figure 2005518374
 から選択され；
ここで、Ｒ5は−ＨまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ5は最も詳しくは−Ｈであり；
Ｙは下記式（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）：
Figure 2005518374
 で示され、
ここでＺは−Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（−アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−ＳＯ2−から選択され；Ａｒ1およびＡｒ2は独立して場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ30はＣ1-6ヒドロカルビルであり；そして、Ａｒ1またはＡｒ2が環構造に結合した３／４環により示される場合は、Ａｒ1またはＡｒ2は該環構造に縮合する化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物である。
Ｙはより詳しくは下記構造（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａ１）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、（ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）：
Figure 2005518374
 で表され；Ｙは最も詳しくは下記構造（ｎ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｚ）、（ａ１）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ１）、（ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）で表され、そしてここでＲ31はＣ1-6アルキルである。
本発明を実施する際に使用してよい本発明の化合物の特定の例を以下の表１に列挙する
。
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
本発明の化合物がキラル中心１個または１個より多くを有する場合、本発明の化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー型またはラセミ混合物の形態で存在し、単離することができる。本発明は式ＩまたはＩＩの化合物の如何なる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれ等の混合物をも包含する。本発明の化合物の光学活性型は例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性の出発物質からの合成によるか、または、後に記載する操作法に基づいた不整合成により製造することができる。
本発明の化合物は幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在し得る。本発明は式ＩまたはＩＩの化合物の如何なる幾何異性体も包含する。本発明は更に式ＩまたはＩＩの化合物の互変異体も包含する。
本発明の特定の化合物は溶媒和物、例えば水和物、並びに未溶媒和物の形態で存在してよい。更に本発明は式ＩまたはＩＩの化合物の全てのそのような溶媒和形態も包含する。
発明の範囲には更に式ＩまたはＩＩの化合物の塩も包含される。一般的には、本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は、当該分野で知られた標準的な操作法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適当な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させ、生理学的に許容されるアニオンとすることにより得られる。また、相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩は、適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１等量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（例えば絵解きヌクレオシドまたはメトキシド）または適当な塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）で水性媒体中で処理し、その後従来の精製操作を行うことにより製造することができる。
１つの実施形態において、上記した式ＩまたはＩＩの化合物は製薬上許容しうるその塩または溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、または、ｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
本発明の新しい化合物は治療において、特に、種々の疼痛症状、例えば慢性疼痛、神経障害疼痛、急性疼痛、癌疼痛、慢性関節リューマチにより起こる疼痛、偏頭痛、内臓痛等の治療のために有用である。しかしながらこれ等の例が全てではない。
本発明の化合物はブラジキニン受容体の変性または機能不全が疾患状態の範囲内に存在するか関与している場合に有用である。これには陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）のような診断方法および画像化用途における本発明の化合物の同位体標識物の使用が含まれる。
本発明の化合物は敗血症性ショック、膵臓炎、浮腫、鼻炎、喘息、結腸炎、関節炎、肝腎症候群、癌（例えばＳＣＬＣ、前立腺癌）、細菌およびウィルス感染、潰瘍性結腸炎およびアルツハイマー病の治療のために有用である。
本発明の化合物は全身麻酔およびモニタリングされた麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態の維持のために必要とされる作用の均衡を達成するために種々の性質を有する薬剤との組み合わせがしばしば使用される（例えば健忘状態、鎮痛状態、筋肉弛緩および沈静）。この組み合わせに含まれるものは吸入麻酔薬、催眠剤、不安緩解剤、神経筋肉ブロッカーおよびオピオイドである。
本発明の範囲に含まれるものには更に、上記した症状の何れかの治療のための医薬の製造のための式ＩまたはＩＩの化合物の何れかの使用がある。
本発明の更に別の特徴は式ＩまたはＩＩの化合物の有効量を上記した症状の治療の必要な患者に投与する該症状に罹患した対象の治療のための方法である。
即ち、本発明は治療に使用するための前述した式ＩまたはＩＩの化合物、または、製薬上許容しうるその塩または溶媒和物を提供する。
本明細書の範囲内において、「治療」という用語は特に異なる記載をしない限り、「予防」を含むものとする。「治療の」および「治療上」という用語もそれに準じて使用する。本発明の範囲内の「治療」という用語は更に、既存の疾患状態、急性または慢性または再発性の症状の何れかを軽減するために本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義はまた、再発症状の防止のための予防的治療、および、慢性障害の持続的治療を包含する。
本発明の化合物は、治療において、特に、種々の疼痛状態（限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛を包含する）の治療のために有用である。
ヒトのような温血動物の治療のための使用においては、本発明の化合物は従来の医薬組成物の形態において、何れかの投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、硬膜下、脳質内に、および、関節内への注射により投与してよい。
本発明の１つの実施形態において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
用量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および、特定の患者に対して最適である個別の用法および用量を決定する際に担当医が通常考えるその他の要因により異なる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、製薬上許容しうる担体は固体または液体であることができる。固体形態の製剤には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が包含される。
固体担体は１種または１種より多くの物質であることができ、これは希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても機能してよく、それはまたカプセル化物質であることもできる。
粉末においては、担体は微細分割された個体であり、これは微細分割された本発明の化合物または活性成分との混合物中にある。錠剤においては、活性成分は適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮成型される。
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスをまず溶融させ、そして、活性成分を例えば攪拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に注ぎ込み、冷却固化させる。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム。低融点ワックス、カカオ脂等である。
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化剤とともに活性成分を製剤したものも包含し、その場合、活性成分は（他の担体を伴うか伴うことなく）これに組み合わせられる担体により取り囲まれている。同様にカシェ剤も含まれる。
錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用できる。
液体形態の組成物には溶液、懸濁液および乳液が包含される。例えば活性化合物の滅菌
水または水−プロピレングリコール溶液が非経口投与に適する液体製剤である。液体組成物はまた水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤することができる。
経口投与のための水溶液は水に活性成分を溶解し、そして、適当な着色料、着香剤、安定化剤および濃厚化剤を所望により添加することにより調製できる。経口投与に適する水性懸濁液は天然または合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび製剤分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な物質と共に水に微細分割活性成分を分散することにより製造できる。
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは、本発明の化合物０．０５％〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．１０〜５０％ｗを含有し、ここでパーセント値は全て総組成物に基づく。
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重および応答を含む既知の基準を用いて決定され、そして治療または予防すべき疾患の範囲内で解釈される。
本発明の範囲内には医薬の製造のための上記した式ＩまたはＩＩの何れかの化合物の使用が含まれる。
更に本発明の範囲内には疼痛の治療のための医薬の製造のための式ＩまたはＩＩの何れかの化合物の使用が含まれる。
更にまた、種々の疼痛症状（限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛、および内臓痛を包含する）の治療のための医薬の製造のための式ＩまたはＩＩの何れかの化合物の使用が提供される。
本発明の別の特徴は上記した症状の何れかに罹患した対象の治療方法であり、これにおいては、上記した式ＩまたはＩＩの化合物の有効量を該治療の必要な患者に投与する。
更にまた、製薬上許容しうる担体と共に式ＩまたはＩＩの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物が提供される。
特に、治療、とりわけ疼痛の治療のための、製薬上許容しうる担体と共に式ＩまたはＩＩの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更にまた、上記した症状の何れかにおける使用のための、製薬上許容しうる担体と共に式ＩまたはＩＩの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物が提供される。
別の特徴において、本発明は式ＩまたはＩＩの化合物の製造方法を提供する。
式ＩまたはＩＩの化合物は単一の化合物の合成および／またはパラレル合成プロトコルを用いて製造されている。
１つの実施形態においては、本発明はＸが式（ｉ）または（ｉｉ）で表される式Ｉの化合物の製造方法を提供し、その方法は、下記式：
Figure 2005518374
 ［式中ＧはＣＨまたはＮでありＲ3はハロゲンである］の化合物をイソシアネート（Ｙ−ＮＣＯ）またはチオイソシアネート（Ｙ−ＮＣＳ）、ただしＹは上記定義したもの、と反応させて下記式Ｖ：
Figure 2005518374
 ［式中ＴはＳまたはＯである］の化合物とし、これを更に、ＨＡＴＵのような通常のアミドカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような酸スカベンジャーを用いて、第１または第２アミンＨＮＲ1Ｒ2、ただしＲ1およびＲ2は上記定義したもの、とカップリングさせ、下記式Ｉ：
Figure 2005518374
 ［式中Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である］の化合物とすることを包含する。
別の実施形態においては、本発明は式ＶＩの化合物の製造方法を提供し、ここで方法は、下記式ＶＩＩ：
Figure 2005518374
 の化合物をＹ−ＮＣＯまたはＹ−ＮＣＳの化合物と反応させて下記式ＶＩ：
Figure 2005518374
 ［式中ＴはＯまたはＳであり；そしてＷ、Ｙ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は上記定義したものである］の化合物を形成する工程を包含する。
更に別の特徴において、本発明は有用な反応中間体Ｙ−ＮＣＳ、Ｙ−ＮＣＯおよび式（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物を提供し、ここでＷ、Ｙ、Ｇ、Ｒ1およびＲ2は上記定義したものである。
本発明の化合物はコンビナトリアルな方法により製造してもよい。
プレートに関する一般的なコンビナトリアルプロトコル：相当する酸（ＤＭＡ中０．０４ｍ、０．５ｍｌ、２０μｍｏｌ）、８０種のアミン（ＤＭＡ中０．０５ｍ、５０μｌ，２５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ＤＭＡ中１ｍ、５０μｌ、５０μｍｏｌ）を順次９６穴フォーマットのプレートに分注し、次にＨＡＴＵ（ＤＭＡ中０．２５ｍ、１００μｌ，２５μｍｏｌ）をウェルに添加する。プレートを室温で一夜振とうし、減圧下ＤＭＡを除去し、ジクロロメタン（５００μｌ）をウェルに添加し、そしてＨ2Ｏ（３×５００μｌ）で洗浄することにより後処理し、次に、ジクロロメタンを真空下に蒸発させて化合物の純度がほぼ５０〜９０％の範囲であるウェルプレート当たり〜１０ｍｇを得る。
当業者の知るとおり、コンビナトリアルプロトコルの範囲内で所望の生成物を効率よく与えることができない化学反応は、しかしなお、反応を単一反応またはパラレル反応のフォーマットで実施すれば、予定外の実験を化学者が部分的に行う必要なく、所望の生成物を効率的に与える場合がある。この点に関し、コンビナトリアルアレイにおいて効率的に製造されなかった化合物数種はその後別の合成において製造された。
特に本発明の化合物は、スキーム１〜９に例示され、そして更にＹおよびＲ1およびＲ2が上記定義した実施例において更に詳述される合成経路に従って製造できる。
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
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Figure 2005518374
Figure 2005518374
Figure 2005518374
生物学的評価
１．Ｂ２ブラジキニン
Ａ．ヒトブラジキニンＢ２（ｈＢ２）受容体の発現および膜調製
ｐＣＩＮベクター内にクローニングされたヒトブラジキニンＢ２（ｈＢ２）受容体をＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙから購入した。ｈＢ２受容体はＨＥＫ２９３Ｓ細胞に安定にトランスフェクトされ、そしてクローン細胞系統が作製された。細胞は１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、６００μｇ／ｍｌネオマイシンおよび抗生物質カクテル（１００ＩＵペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ）を含有するＤＭＥＭ培地を用いてＴフラスコ内で生育させた。ｈＢ２受容体の膜発現は以下のプロトコルに従ってこの細胞系統から調製した。即ち、細胞を１〜１．２百万個／ｍｌで採取し、ペレット化し、そして、氷冷溶解緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、２．５ｍＭＥＤＴＡ）中に再懸濁し、ＰＭＳＦは使用直前にＤＭＳＯ中の０．５Ｍ保存溶液から０．５ｍＭとなるように添加した。１５分間氷上で溶解した後、細胞を１０秒間ポリトロンでホモゲナイズする。懸濁液を４℃で１０分間１０００Ｇで遠心分離する。懸濁液を氷上に保存し、ペレットを再懸濁し、前述の通り遠心分離する。２回の遠心分離で得られた上澄みをあわせ、１０〜３０分間４６０００Ｇで遠心分離する。ペレットを４０百万個当たり０．２〜１ｍｌの希釈度で冷Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ、Ｈ７．０）中に再懸濁し、再度遠心分離する。最終ペレットを膜緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、０．３２Ｍスクロース、ｐＨ７．０）に再懸濁する。アリコートをドライアイス／エタノール中に凍結し、使用時まで−℃で保存する。蛋白濃度はＳＤＳを用いてＬｏｗｒｙ法の変法により測定する。
Ｂ．ｈＢ２受容体結合
ｈＢ２受容体を発現している膜を３７℃で解凍し、２５ゲージのブラントエンド針を３回通過させ、ブラジキニン結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、３ｍＭＭｇＣｌ２および１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、ｐＨ７．４、０．０２ｍｇ／ｍｌフェナントロリン、０．２５ｍｇ／ｍｌＰｅｆａｂｌｏｃ）中に希釈し、適切な量の蛋白（終濃度０．２５μｇ／ｍｌ）を含有する各々８０μＬを９６穴のポリスチレンプレートに分注する。化合物のＩＣ50値は１０点の用量応答曲線から評価し、その際の連続希釈は、終容量１５０μＬ、125Ｉ−デスアミノ−ＴｙｒＨＯＥ１４０（Ｋｄ＝０．０５）７０μＬを終容量３００μＬ中５０，０００〜６０，０００ｄｐｍ／ウェル（０．０３〜０．０４Ｍ）となるように行う。総結合および非特異的結合はブラジキニン０．１μＭ（１５０μＬ）の不存在下および存在下に各々測定する。プレートを室温で６０分間回転させてインキュベートし、洗浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．０、３ｍＭＭｇＣｌ2）を用いたハーベスターを用いて、０．１％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬しておいたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。放射能（ｃｐｍ）はＭＳ−２０シンチレーション液（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）６５μｌ／ウェルを添加した後ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）中で係数する。本発明の化合物は１０μＭ未満の濃度においてｈＢ２受容体結合を示した。
上記のアッセイに基づき、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を以下の式により求める。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
ここで、ＩＣ50は５０％置換が観察される本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］はその時点における標準物質または比較参考物質の放射性リガンド濃度であり；そして、
Ｋｄ値は特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
ブラジキニン（Ｂ２）受容体に対するＧＴＰ［γ］35Ｓの結合実験
Ａ．一般的データ
以下の操作法はヒトＢ２受容体に対する新規化合物の活性を測定するために設計されたＧＴＰ［γ］35Ｓの結合実験をどのように実施し、解釈するかを説明する。
Ｂ．アッセイの一般的操作法
ヒトブラジキニン−ＧＴＰ［γ］35Ｓ結合
ヒトブラジキニン−２膜（ｈＢ２２９３）を３７℃で解凍し、２５ゲージのブラントエンド針を３回通過させ、アッセイ用のＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；２００ｍＭＮａＣｌ；ＩｍＭＥＤＴＡ；５ｍＭＭｇＣｌ２）中に希釈する。これに新しく調製した１ｍＭＤＴＴ、０．５％ＢＳＡ、１μＭＧＤＰを添加する。化合物のＥＣ５０およびＥmaxは３００μｌ中１０点の用量応答曲線から評価し、その際、膜蛋白適量とＧＴＰγ35Ｓ１００，０００〜１２０，０００ｄｐｍをウェル当たり添加する（０．１１〜０．１４ｎＭ）。ブラジキニン（１〜９）はｈＢ２における標準アゴニストとして使用する。試験する濃度の範囲はＥmaxを明らかにするために０．１μＭブラジキニンの最大濃度を含まなければならない。
プレートを室温で６０分間回転させてインキュベートし、最小限で洗浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、５ｍＭＭｇＣｌ2、５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．０）４ｍｌ／ウェルを用いたＰａｃｋａｒｄハーベスターと共にＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（水にあらかじめ浸漬）で濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。放射能（ｃｐｍ）はＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを添加した後ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）中で係数する。
拮抗剤拮抗試験はアゴニストの一定濃度（約８０％ブラジキニンＥmax；〜５ｎＭ）の存在下に化合物の用量応答曲線の試験を実施する以外は同様の方法で行う。標準Ｂ２拮抗剤をｈＢ２における比較参照拮抗剤として使用する。試験する拮抗剤濃度の範囲は最大置換（Ｄmax）を明らかにするために標準Ｂ２拮抗剤３μＭの最大濃度を含まなければならない。
Ｃ．放射標識：ＧＴＰ［γ］35Ｓの調製
ＧＴＰ［γ］35ＳはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒより入手する（２５０μＣｉ／２０μｌ）。これを１０ｍＭＤＴＴ、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７で希釈する（２ｍｌ中に希釈、１．０μＣＩ／２０μ）。溶液を超音波処理し、０．４５μｍフィルターで濾過し、小分けにして−７０℃で凍結する。実験に際しては、このトレーサーをＧＴＰ結合緩衝液中〜０．３ｎＭの希釈度で使用する。
Ｄ．データ分析
化合物のＥＣ50およびＥｍａｘは、ウェル当たり適量の膜蛋白およびＧＴＰγ35Ｓを用いて、３００μｌ中の１０点用量応答曲線から評価する。基礎および最大刺激結合をそれぞれ、標準比較参照化合物の不存在下および存在下に測定する。
化合物存在下の刺激（Ｓｔｉｍ）は比較参照拮抗剤のＤｍａｘのパーセント値として表示する。アゴニスト刺激結合と対抗することのできるリガンドのＩＣ50、Ｋｉ’およびＤｍａｘの値はＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅで計算する。平均±ＳＥＭ、ＩＣ50、Ｋｉ’および％Ｄｍａｘの値は少なくとも３つの用量応答曲線において試験したリガンドについて報告する。
本発明の特定の化合物の生物学的データを以下の表２に示す。
表２
化合物番号 Ｋｉ（ｈＢ２)(ｎＭ）
１−１６５ ５−５０００
本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして試験する方法を記載する以下の実施例において本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれ等により制限されない。
実施例１：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
１Ａ：１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
Figure 2005518374
 ＣＳ2（５１．７ｍＬ、８６０ミリモル）およびＥＤＣ（３０．２ｇ、１５７．５ミリモル）を−１０℃でＥｔ2Ｏ（９００ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン（３０．０ｇ、１４３．３ミリモル）（Ｐ．Ｍｅｌｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，１８３−１９１；ＷＯ０１６０８２６に従って製造）の懸濁液に添加した。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌し、その後、温度を−１０と−５℃の間に維持する速度でＥｔ3Ｎ（２２ｍＬ、１５７ミリモル）を添加した。得られた混合物を−１０℃で３時間、その後室温で１夜攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）の順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中に再結晶化し、標題化合物（２４．７ｇ、６９％）を生成した。
１Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ピリジン１．７ｍＬを含むＤＭＡ（８０ｍＬ）中の５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（１．９１ｇ、１０．０２ミリモル）（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸の製造において、参照により本明細書に組み込まれるＧｒａｆ
Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９３３，１３８，２４４−２５６に従って、市販の５，６−ジクロロニコチン酸およびヒドラジンから製造）および１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２．５７ｇ、１０．２ミリモル）の混合物を室温で１夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で磨砕した。白色固体を採取し、真空下に乾燥し、標題化合物のＤＭＡとの１：１複合体として白色固体（５．３０ｇ、定量的）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ13.00 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.93 d, J=8.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7. 52 (brs, 1H), 7.27 (d, J=6 Hz, 2H), 7.09 (br, 4H), 7.01 (br, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.91 (s, 3H, DMA), 2.75 (s, 3H, DMA), 1.92 (s, 3H, DMA) ppm. MS (ESI)(M+1)+=439.
生成物の小部分をＥｔＯＨ中に再結晶化し、ＤＭＡ非含有の標題化合物を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ13.00 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.93 d, J=8.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.27 (d, J=6 Hz, 2H), 7.09 (br,
4H), 7.01 (br, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (m, 2H) ppm.
１Ｃ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ミリモル）を室温でＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸．ＤＭＡ（１８０ｍｇ、０．３４ミリモル）、塩酸Ｄ−ホモシステインチオラクトン（６５ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。水（５ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取し、真空下に乾燥して、粗生成物（２１５ｍｇ）を得た。生成物をＥｔＯＨ中に２回再結晶化し、明灰色固体として標題化合物（６０ｍｇ、３３％）を得た。
[α]D +23.7°(c 0.23, DMA). 1HNMR (DMSO-d6): δ9.64 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.20-6.90 (m, 6H), 4.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.23 (m, 1H) ppm. MS (ESI)(M+1)+=538. 計算値 C26H24ClN5O2S2.H2O: C, 56.16; H, 4.67; N, 12.59. 実測値: C, 56.33; H, 4.39; N, 12.41
.
実施例２：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：標題化合物（１１０ｍｇ、２３％）を５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸．ＤＭＡ（４６０ｍｇ）および塩酸Ｌ−ホモシステインチオラクトン（１８０ｍｇ）から製造した。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.64 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.20-6.90 (m, 6H), 4.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.23 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=538. 計算値 C26H24ClN5O2S2.1.25H2O: C, 55.71; H, 4.76; N, 12.49. 実測値: C, 55.71; H, 4.40; N, 12.55. [α]D-22.8°(c 0.52, DMA).
実施例３：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：標題化合物（５０ｍｇ、５５％）を５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸．ＤＭＡ（９２ｍｇ、０．１７５ミリモル）および塩酸α−アミノ−γ−ブチロラクトン（４０ｍｇ、０．２２ミリモル）から得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.65 (9.29) (brs, 1H), 8.94 (br, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.29 (br, 2H), 7.20-6.90 (m, 7H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.35-3.16 (br, 2H), 3.02-2.86 (br, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=522. 計算値：C26H24ClN5O3S.1.75H2O: C, 56.42; H, 5.01; N, 12.65. 実測値: C, 56.40; H, 4.72; N, 12.42.
実施例４：Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ミリモル）を室温でＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸．ＤＭＡ（５０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、塩酸サルコシンエチルエステル（１７ｍｇ、１．１０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ミリモル）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。水（５ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取し、真空下に乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2 １：４）により精製し標題化合物（３０ｍｇ、５９％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.60 (9.18) (br, 1H), 8.20 (8.05) (br, 1H), 7.79 (7.67) (br, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.26 (br, 2H), 7.20-6.90 (m, 7H), 4.16 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 1.18(m, 3H) ppm. MS (ESI)(M+1)+: 538.
化合物５：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）を室温でＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸．ＤＭＡ（５３ｍｇ、０．１０ミリモル）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１７ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加して後処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた黄色半固体をＨ2Ｏで磨砕して、黄色固体を得た。固体を採取し、真空下に乾燥し、その後分取ＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2 １：１）により精製し、標題化合物（１２ｍｇ、２１％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.56 (9.08) (s, 1H), 8.87 (br, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.40-6.80 (m, 14H), 4. 66 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.10 (m, 4H, DMSO中のH2Oとオーバーラップ), 3.00-2.80 (m, 2H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 572.
実施例６：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒ
ドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
６Ａ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（１．８８ｇ、１０．０１ミリモル）および１０，１１−ジヒドロ−５−イソシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２．３８ｇ、１０．１１ミリモル）（１０，１１−ジヒドロ−５−イソシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの製造において、参照により本明細書に組み込まれるＭ．Ａ．Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６４，７，８８−９４に従って製造）およびピリジン（１．６５ｍＬ、２０ミリモル）の混合物を室温で１夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で磨砕し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、標題化合物とＤＭＡの１：１複合体として白色固体（４．６０ｇ、９０．４％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.01 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (brs,1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.18-7.05 (m, 6H), 6.24 (br, 1H), 3.24-3.04 (m, 4H), 2.91 (s, 3H, DMA), 2.75 (s, 3H, DMA), 1.92 (s, 3H, DMA) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 423.
６Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）を室温でＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸ＤＭＡ複合体（８２ｍｇ、０．１６ミリモル）、塩酸ホモシステインチオラクトン（３１ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。水（１０ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取した。生成物をＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃ中に再結晶化し、標題化合物（５４ｍｇ、６４％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ8.88 (7.92) (s, 1H), 8.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.13 (br, 6H), 6.25 (br, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H, DMSO-d6中のH2Oとオーバーラップ), 3.22-3.06 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 1H, DMSOとオーバーラップ), 2.28-2.16 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 522. 計算値 C26H24ClN5O3S.0.25H2O: C,
59.30; H, 4.70; N, 13.29. 実測値: C, 59.39; H, 4.67; N, 13.19.
実施例７：Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を室温でＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸ＤＭＡ複合体（５１ｍｇ、０．１０ミリモル）、塩酸ホモシステインチオラクトン（１７ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。水（１０ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 １：９）により精製し、標題化合物（１５ｍｇ、２９％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 0.75H), 7.95 (s, 0.25H), 7.86 (s, 1H),
7.71 (s, 0.75H), 7.57 (s, 0.25H), 7.51 (d, J=8Hz, 1H), 7. 31 (d, J=7.2 Hz, 2H),
7.18-7.04 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.20-2.85 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 3H, ２つの回転異性体からの3重項の2セットの組み合わせ). MS (ESI)(M+1)+: 522.
実施例８：５−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−６−［２−［［［（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
８Ａ：（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソチオシアナト−２−フェニル−ナフタレン
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）中の塩酸（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレンアミン（５２ｍｇ、０．２０ミリモル）（塩酸（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレンアミンの製造において、参照により本明細書に組み込まれるＥ．Ｊ．Ｐｒｉｂｙｌ ｅｔ ａｌ、米国特許Ｎｏ．３３８８１２１およびＪ．Ｗ．Ｃｌａｄｅｒ ｅｔ ａｌ、欧州特許出願Ｎｏ．ＥＰ５０８４２５Ａ１に従って製造）の激しく攪拌した反応混合物に、室温でチオホスゲン（０．１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒および過剰のチオホスゲンを真空下に除去し、得られた標題化合物を精製することなく次工程に使用した。
８Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［［（１Ｒ*，１Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（３７ｍｇ、０．２０ミリモル）をＤＭＡ（４ｍＬ）中の（１Ｒ*，１Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソチオシアナト−２−フェニル−ナフタレンの溶液に添加し、反応混合物を室温で１夜攪拌した。得られた溶液をさらに精製することなく次工程に使用した。
８Ｃ：５−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−６−［２−［［［（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［［（１Ｒ*，２Ｓ*）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレニル］アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．２０ミリモル）に塩酸ホモシステインチオラクトン（３８ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下に濃縮した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取し、ＥｔＯＨから再結晶化し、標題化合物（５０ｍｇ、３工程で４５％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.43 (s,
1H), 8.00 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.25-6.75 (m, 9H), 6.00 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 3H, DMSO中のH2Oとオーバーラップ), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H) ppm. MS(ESI)(M+1)+:552.
実施例９：５−クロロ−６−［２−［［［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
９Ａ：５−クロロ−６−［２−［［［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
実施例８Ｂの一般的操作法に準拠：５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（３７ｍｇ、０．２０ミリモル）をＤＭＡ（４ｍＬ）中の１−クロロ−４−（イソチオシアナトフェニルメチル）ベンゼン（０．２０ミリモル）［実施例８Ａの一般的操作法に従って、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ3中の４−クロロ−ａ−フェニル−ベンゼンメタンアミンＨＣｌ塩およびチオホスゲンから製造］の溶液に添加し、混合物を室温で１夜攪拌した。ピリジンカルボン酸溶液をさらに精製することなく次工程に使用した。
９Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド
実施例９Ａから上記の通り製造したＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．２０ミリモル）に塩酸ホモシステインチオラクトン（３８ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下に濃縮した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取し、ＥｔＯＨから結晶化して標題化合物（５１ｍｇ、２工程で４７％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.54 (brs, 1H), 9.09 (brs, 1H), 8.85-8.72 (m,1H), 8.68 (d, J=8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 9H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H, DMSO中のH2Oとオーバーラップ) 2.50-2.40 (m, 1H, DMSOとオーバーラップ), 2.30-2.16 (m, 1H) ppm. MS (ESI)(M+1)+: 546.
実施例１０：５−クロロ−６−［２−［［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
１０Ａ：５−クロロ−６−［２−［［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
実施例８Ｂの一般的操作法に準拠：ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（３７ｍｇ、０．２０ミリモル）および１，２−ジフェニルエチルイソチオ−シアネート（０．２０ミリモル）［実施例８Ａの一般的操作法に従い、ジクロロエタンおよび飽和ＮａＨＣＯ3中の１，２−ジフェニルエチルアミンおよびチオホスゲンから製造］の溶液を室温で１夜攪拌した。ピリジンカルボン酸溶液をさらに精製することなく、次工程に使用した。
１０Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド
工程１０Ａから上記の通り製造したＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．２０ミリモル）に塩酸ホモシステインチオラクトン（３８ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下に濃縮した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を残存物に添加し、固体を採取し、ＥｔＯＨから再結晶化し、標題化合物（３６ｍｇ、２工程で３４％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.32 (d, J=3.2 Hz, 1H), 9.09 (brs, 1H), 8.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35-7.05 (m, 10H), 5.76-5.66 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H, DMSO中のH2Oとオーバーラップ), 3.13 (dd, J=9.0, 14.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=6.0, 14.0 Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H, DMSOとオーバーラップ), 2.34-2.20 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 526. 計算値 C25H24ClN5O2S2.0.25H2O: C, 56.59; H, 4.65; N, 13.20. 実測値: C, 56.52; H, 4.33; N, 13.23.
実施例１１：Ｎ−［３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル
Figure 2005518374
１１Ａ：４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾニトリル
Figure 2005518374
 ＣＣｌ4（４０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（４．５５ｇ、３０ミリモル）およびＮＢＳ（５．５２ｇ、３１ミリモル）の攪拌懸濁液に過酸化ベンゾイル（１１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流下に３時間加熱し、室温に戻し、セライトを通して濾過した。セライトパッドをＣＣｌ4１０ｍＬで洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。生成物をエタノールおよびヘキサンからの再結晶化により精製し、白色結晶として標題化合物を得た（３．４６ｇ、５０％）。
1HNMR (CDCl3): δ7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 4.58 (s, 2H) ppm.
１１Ｂ：１，１−ジメチルエチル−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−［（１，１ジメチルエトキシ］−カルバメート
Figure 2005518374
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾニトリル（１．１ｇ、４．７６ミリモル）の攪拌溶液にＨＮ（Ｂｏｃ）2（１．１４ｇ、５．２４ミリモル）、次いでＣｓ2ＣＯ3（１．７１ｇ、５．２４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１夜攪拌した。その後、明茶色の反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、その後真空下に濃縮し、明茶色油状物として標題化合物を得た（１．６７ｇ、９６％）。この物質をさらに精製することなく工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.30 (s, 18H) ppm.
１１Ｃ：４−（アミノメチル）−３−クロロベンゾニトリル
Figure 2005518374
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］［（１，１−ジメチルエトキシ］カルバメート（１．６７ｇ、４．５５ミリモル）の溶液にＴＦＡ（２．８ｍＬ、３６．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１夜攪拌した。その後、反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、明茶色油状物として標題化合物を得た（０．７６ｇ、定量的）。この物質をさらに精製することなく以下の工程に使用した。
1H-NMR (CD3OD): δ7.89 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 5.29 (s, 2H) ppm.
１１Ｄ：塩酸４−（アミノメチル）−３−クロロ安息香酸
Figure 2005518374
 ４−（アミノメチル）−３−クロロベンゾニトリル（０．７６ｇ、４．５５ミリモル）を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中に懸濁し、混合物を密封試験管中に１５０℃で８時間攪拌し、室温に戻した。固体を採取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物（０．８７ｇ、８７％）を得た。この物質をさらに精製することなく工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ １８６。
１１Ｅ：３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル−］アミノ］メチル］−安息香酸
Figure 2005518374
 ピリジン（１．２１ｍＬ、１５ミリモル）をＤＭＡ（２５ｍＬ）中の塩酸４−（アミノメチル）−３−クロロ安息香酸（６６６ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後１０，１１−ジヒドロ−５−イソシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（７７７ｍｇ、３．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１夜攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。沈殿物を単離し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物（１．０２ｇ、８２％）を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４２１。
１１Ｆ：Ｎ−［３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−カルボニル］アミノ］メチル］ベンゾイル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−安息香酸（６０ｍｇ、０．１４３ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７２ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．１７２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸サルコシンエチルエステル（２６．４ｍｇ、０．１７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、真空下に濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）、その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた物質を逆相ＨＰＬＣ（水中２０〜７０％ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な生成物を含む単離した画分をＮａＨＣＯ3（過剰量）粉末で処理した。上澄みをすべて合わせ、真空下に濃縮し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮して、標題化合物（２３．８ｍｇ、３２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ7.45-7.35 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 6H), 6.20 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.40 (s, 一つの回転異性体, 1.5H), 4.38 (s, 一つの回転異性体, 0.5H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 4H), 3.03 (s, 一つの回転異性体, 1H),
2.96 (s, 一つの回転異性体, 2H), 1.26 (t, 一つの回転異性体, J=7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, 一つの回転異性体, J=7.6 Hz, 1H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=520.
実施例１２：３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］−ベンズアミド
Figure 2005518374
 一般的操作法１１Ｆに準拠：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−安息香酸（６０ｍｇ、０．１４３ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７２ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．１７２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（２２．０ｍｇ、０．１７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。後処理後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水中２０〜７０％ＭｅＣＮ）により精製し、標題化合物（２９．６ｍｇ、３７％）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 4H), 5.93 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.41 (s, br, 1H), 5.11 (s, br, 1H), 4.41 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.45-3.26 (m, 4H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.16
(t, J=5.4 Hz, 3H) ppm. MS (ESI)(M+H)+=531.
実施例１３：３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−ベンズアミド
Figure 2005518374
 実施例１１Ｆの一般的な操作法に準拠：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−安息香酸（６０ｍｇ、０．１４３ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７２ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．１７２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（２２．０ｍｇ、０．１７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。後処理後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水中２０〜７０％ＭｅＣＮ）により精製し、標題化合物（１６．４ｍｇ、２１％）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ9.00 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7
Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 6H), 6.64 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.06 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.98 (s, br, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 4H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=531.
実施例１４：３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−ベンズアミド
Figure 2005518374
 実施例１１Ｆの一般的な操作法に準拠：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−安息香酸（６０ｍｇ、０．１４３ミリモル）にＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７２ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．１７２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリン（２６．９ｍｇ、０．１７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。後処理後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水中２０〜７０％ＭｅＣＮ）により精製し、標題化合物（２４．８ｍｇ、３１％）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ9.14 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.15-
7.01 (m, 6H), 6.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.34 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.79-1.51 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.36-1.21 (m, 2H), 1.02 (d, J=4.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI)(M+H)+=559.
実施例１５：Ｎ−［［５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル
Figure 2005518374
１５Ａ：メチル５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 ０℃に冷却したＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸（１．９２ｇ、１０ミリモル）の攪拌溶液に塩化チオニル（０．７２６ｍＬ、１０ミリモル）を滴加し、得られた混合物を室温で１夜攪拌した。その後反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）および塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して白色固体として標題化合物を得た（１．３９ｇ、６７％）。この物質をさらに精製することなく次工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm.
１５Ｂ：メチル５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 ＥｔＣＮ（４０ｍＬ）中のメチル５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボキシレート（８２４ｍｇ、４．０ミリモル）の攪拌溶液にＮａＣＮ（２９４ｍｇ、６．０ミリモル）、その後ＤＭＡＰ（８０ｍｇ、１０重量％）を添加した。得られた混合物を９９℃で１夜攪拌し、室温に冷却した。その後反応混合物を真空下に濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として標題化合物を得た（５０８ｍｇ、６５％）。
1H-NMR (CDCl3): δ9.17(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=197
.
１５Ｃ：メチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 ラネーニッケル（水中のスラリー、触媒）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジンカルボキシレート（３９３ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物をＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで（４８時間）、４０ｐｓｉで水素化した。濾過後、緑色濾液を真空下に濃縮し、残存物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２０１。
１５Ｄ：メチル５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 実施例１１Ｅの一般的操作法に準拠：ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の上記粗製のメチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（前駆体２．０ミリモルから）の溶液にピリジン（０．８１ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、１０，１１−ジヒドロ−５−イソシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン（５６５ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で１夜攪拌した。その後、反応混合物を真空下に濃縮し、水（１０ｍＬ）で磨砕した。沈殿物を濾過により採取し、メタノールで洗浄し、その後乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（６２０ｍｇ、７２％）。この物質をさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４３６。
１５Ｆ：５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１：１、４５ｍＬ）中のメチル５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボキシレート（６２０ｍｇ、１．４３ミリモル）の攪拌懸濁液にＮａＯＨ（２８４ｍｇ、７．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を３０分間還流し、その間溶液は透明になった。反応混合物を室温に冷却後、有機溶媒を真空下に除去し、水性のスラリーを１０％酢酸でｐＨ＝６〜７に中和した。沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（５８０ｍｇ、９７％）。この物質をさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４２２。
１５Ｇ：Ｎ−［［５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル
Figure 2005518374
 実施例１１Ｆの一般的操作法に準拠：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸（８４ｍｇ、０．２０ミリモル）の攪拌容器にＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸サルコシンエチルエステル（３６．８ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。後処理後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の５％ヘキサン）により精製し、標題化合物（８．８ｍｇ、８．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ8.40 (s, 0.75H, 一つの回転異性体), 8.34 (s, 0.25H, 一つの回転異性体), 7.74 (s, 0.75H, 一つの回転異性体), 7.66 (s, 0.25H, 一つの回転異性体), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.18-7.07 (m, 6H), 5.97 (s, br, 1H), 5.90 (s, br, 1H), 5.58 (s, br, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 3.03 (s, 一つの回転異性体, 1H), 3.01 (s, 一つの回転異性体, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=521.
実施例１６：Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル
Figure 2005518374
１６Ａ：Ｎ−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−グリ
シン、エチルエステル
Figure 2005518374
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の塩化５，６−ジクロロ−３−ピリジンスルホニル（塩化５，６−ジクロロ−３−ピリジンスルホニルの製造において、参照により本明細書に組み込まれるＭ．Ｗ．Ｃｒａｗｌｅｙ、欧州特許出願ＥＰ０１４７１０５Ａ２（１９８５）に従って製造）（２４６ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液を室温でＣＨ2Ｃｌ2中の塩酸サルコシンエチルエステル（１９１ｍｇ、１．２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．５ミリモル）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、５％ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物（３０２ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）+：３２７。
１６Ｂ：Ｎ−［（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ中の１Ｍヒドラジン（２ｍＬ、２ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル（３０２ｍｇ）の溶液に添加し、混合物を還流下に３時間加熱し、室温に戻し、真空下に濃縮した。残存物をＨ2Ｏ（３ｍＬ）で磨砕し、明黄色固体（２３０ｍｇ、７７％）を採取し、乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）+ ＝ ３２３。
１６Ｃ：Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の１６Ｂからのヒドラジン化合物（５２ｍｇ、０．１６ミリモル）および１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（５０ｍｇ、０．２０ミリモル）、ピリジン（５０μＬ）の混合物を室温で１夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で磨砕した。固体を採取し、ＭｅＯＨ中に再結晶化して標題化合物（６５ｍｇ、７１％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.74 (9.60) (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.40-7.05 (m, 8H), 7.03 (brs, 1H), 4.05 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H, DMSO中のH2Oとオーバーラップ), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.14 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm. MS(ESI)(M+1)+:574.
実施例１７：Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の実施例１６ＢからのＮ−［（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル（３２ｍｇ、０．１０ミリモル）および１０，１１−ジヒドロ−５−イソシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２８ｍｇ、０．１２ミリモル）、ピリジン（５０μＬ）の混合物を室温で１夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で磨砕した。固体を採取し、ＭｅＯＨ中に２回再結晶化し、標題化合物（２５ｍｇ、４５％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.19 (s, 1H), 8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J=4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 6H), 6.26
(br, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 558.
実施例１８：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
１８Ａ：［（１Ｒ）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−（メチルチオ）プロピル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 2005518374
 ＨＡＴＵ（９．２０３ｇ、２４．２２ミリモル）を０℃でＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−メチオニン（５．０２３ｇ、２０．１５ミリモル）、ＭｅＮＨ2．ＨＣｌ（２．０３５ｇ、３０．１４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１１ｍｌ、６３．８ミリモル）の溶液に１回に添加した。その後混合物を室温で２時間攪拌し、真空下に濃縮してＤＭＦおよび過剰のＤＩＰＥＡを除去し、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）を添加した。その後混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた生成物をＣＨ2Ｃｌ2中の１％Ｅｔ3Ｎで前処理したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：３０）により精製し、標題化合物（３．４０ｇ、６３％）を得た。
１８Ｂ：［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 2005518374
 工程１８Ａからの［（１Ｒ）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−（メチルチオ）プロピル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．５２１ｇ、５．８０ミリモル）をＭｅＩ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１夜攪拌した。過剰のＭｅＩを真空下に除去し、残存物を２時間真空ポンプ下に保持し、中間体［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］ジメチル−スルホニウム、ヨウ化物塩（２．６５ｇ、定量的）を得た。スルホニウム塩（８１６ｍｇ、２．０２ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、溶液をアイスバス中で０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．０５ｍｌ、２．０５ミリモル）を上記冷却溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を添加した。ＴＨＦの大部分を蒸発させ、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2中の１％Ｅｔ3Ｎで前処理したシリカゲル上で精製（溶離剤ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 １：２５）し、明黄色固体を得た。明黄色固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、白色固体（２２０ｍｇ）を得た。
1HNMR (CDCl3): δ5.12 (br, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) ppm.
１８Ｃ：（３Ｒ）−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン、一塩酸塩
Figure 2005518374
 実施例１８Ｂからの［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２２０ｍｇ、１．０２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を溶液中に１０分間バブリングし、その後混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させて化合物（３Ｒ）−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン、ＨＣｌ塩（１０３ｍｇ）を得た。
１８Ｄ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：標題化合物（１１０ｍｇ、２３％）を５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソ−メチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸．ＤＭＡ（４６０ｍｇ）および（３Ｒ）−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン、ＨＣｌ塩（１８０ｍｇ）から製造した。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.67 (s, 1H), 9.25 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.29 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.20-6.90 (m, 6H), 4.45-4.60 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.31 (br, 1H), 1.90 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=535.17. 計算値 C27H27ClN6O2S.H2O: C, 58.63; H, 5.28; N, 15.15. 実測値: C, 58.76; H, 5.15; N, 14.83.
実施例１９：５−クロロ−６−［２−［［（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
１９Ａ：２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−安息香酸
Figure 2005518374
 無水フタル酸（１０．８０ｇ、７２．９７ミリモル）および４−Ｃｌ−フェニル酢酸（９．４０ｇ、５５．１０ミリモル）、ＮａＯＡｃ（０．５６ｇ、６．８３ミリモル）の混合物を２１０〜２３０℃で２時間加熱し、８０〜９０℃に放冷し、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、固体を採取し、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）、次いでヘキサン／ＥｔＯＨ（９：１、２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、中間体（１１．５０ｇ）を得た。
上記中間体（１１．５０ｇ）を５７％ＨＩ（６０ｍｌ）に添加し、赤リン（４．５０ｇ）を添加し、その後混合物を１６０〜１６５℃で１６時間加熱し、室温に戻し、粉砕氷（４００ｇ）中に注ぎ込み、その後５０％ＫＯＨでｐＨ〜１４に中和した。固体を濾去し、濾液を１２ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、白色固体を採取し、乾燥して標題化合物（６．５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）+ ＝ ３０２。
１９Ｂ：３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−オン
Figure 2005518374
 塩化チオニル（１０ｍｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−安息香酸（３．５０ｇ）の溶液に添加した。混合物を還流下に１夜攪拌し、溶媒および過剰のＳＯＣｌ2を真空下に蒸発させた。残存物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に再溶解し、ＡｌＣｌ3（４．５０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、氷水（３０ｍｌ）を添加した。さらに２０分間攪拌後、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）、１ＮＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2 １：４）に付し、標題化合物（２．６５ｇ）を得た。
１９Ｃ：３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール
Figure 2005518374
 ＮａＢＨ4（８６ｍｇ、２．２６ミリモル）を室温で１夜ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−オン（５９０ｍｇ、２．４３ミリモル）の溶液に少しずつ添加した。ＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、固体を採取し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、標題化合物（５９０ｍｇ）を得た。
１９Ｄ：３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン
Figure 2005518374
 ＳＯＣｌ2（１ｍｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（５９０ｍｇ、２．４２ミリモル）の溶液に添加し、混合物を還流下に１時間加熱し、ＣＨ2Ｃｌ2および過剰のＳＯＣ
ｌ2を真空下に蒸発させた。残存物をＣＨＣｌ3に再溶解し、ＮＨ3（ｇ）を溶液中に２０分間バブリングし、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＣＨＣｌ3を真空下に蒸発させ、残存物を１ＮＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。その後、水溶液を１ＮＮａＯＨでｐＨ〜９−１０に中和し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で抽出し、Ｅｔ2Ｏ溶液を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、標題化合物（２８１ｍｇ、４８％）を得た。
１９Ｅ：３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
Figure 2005518374
 ＣＳＣｌ2（０．５ｍｌ）を室温でＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）中の３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン（２８１ｍｇ）の激しく攪拌した溶液に１回に添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に希釈し、その後有機層を分離し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、標題化合物（２４６ｍｇ、７５％）を得た。
１９Ｆ：５−クロロ−６−［２−［［（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（３ｍｌ）中の５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（３７ｍｌ、０．２０ミリモル）および３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（５８ｍｇ、０．２０ミリモル）の混合物を室温で１夜攪拌した。標題化合物（０．２０ミリモル）はそのＤＭＡ溶液として使用可能なものであった。
１９Ｇ：５−クロロ−６−［２−［［（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１８Ｃからの（３Ｒ）−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン、一塩酸塩（３３ｍｇ、０．２２ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）およびＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．２５ミリモル）を実施例１９ＦからのＤＭＡ（３ｍｌ）中の５−クロロ−６−［２−［［（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．２０ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、沈殿物を採取し、ＭｅＯＨから再結晶化し、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.74 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m,
2H), 5.95-7.25 (m, 5H), 4.50-4.65 (m, 1H), 3.34 (br, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.24-2.39 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=569. HRMS (M+1)+ 計算値 C27H26Cl2N6O2S: 569.1293; 実測値: 569.1205.
実施例２０：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
２０Ａ：６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−アミン
Figure 2005518374
 ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１．２０ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）中のジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−オン（１．２０ｇ）の溶液に添加し、混合物を還流下に３日間加熱し、室温に戻し、ピリジンを蒸発させ、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解し、２ＮＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を蒸発させ、オキシム中間体（６０５ｍｇ）を得た。
オキシム中間体（５２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、５ＮＮＨ4ＯＨ（２０ｍｌ）、ＮＨ4ＯＡｃおよびＺｎ（１．１０ｇ）を添加した。反応混合物を還流下に１夜加熱し、室温に戻し、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、その後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残存物をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）に再溶解し、これ以上沈殿が形成されなくなるまでＥｔ2Ｏ中の１ＮＨＣｌを添加した。固体を採取し、そのＨＣｌ塩として標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
２０Ｂ：６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン
Figure 2005518374
 実施例１９Ｅの一般的操作法に準拠：ＣＳＣｌ2（０．１５ｍｌ）を室温でＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−アミン、ＨＣｌ塩（８６ｍｇ）の激しく攪拌した溶液に１回に添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に希釈し、その後有機層を分離し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮して標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
２０Ｃ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（３ｍｌ）中の５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（３７ｍｌ、０．２０ミリモル）および６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（５３ｍｇ、０．２０ミリモル）の混合物を室温で１夜攪拌した。標題化合物（０．２０ミリモル）はそのＤＭＡ溶液として使用可能なものであった。
２０Ｄ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．１ミリモル）およびラセミ体の塩酸ホモシステインチオラクトン（１７ｍｇ）から標題化合物（３０ｍｇ）を製造した。
1HNMR (DMSO-d6): δ9.78 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.00-7.60 (m, 9H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.68 (d, J=14.1 Hz,
1H), 4.02 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H),, 2.15-2.30 (m, 1H) ppm. MS(M+1)+=556. HRMS(M+1)+ 計算値 C25H22ClN5O2S3: 556.0702. 実測値: 556.0795.
実施例２１：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシドジベンゾ［ｃ，ｆ］チアゼピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
２１Ａ：６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−オール
Figure 2005518374
 ＮａＢＨ4（０．５ｇ、１３．１６ミリモル）をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０／１５ｍｌ）中の６−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１（６Ｈ）−オン，５，５−ジオキシド（１．５ｇ、５．４９ミリモル）（６−メチル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１（６Ｈ）−オン，５，５−ジオキシドの製造において、参照により本明細書に組み込まれるＡｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ａ．，Ａｚｏｇｕ，Ｃ．Ｉ．，ＭｃＭａｓｔｅｒ，Ｉ．Ｔ．およびＶａｎｄｅｒｐｏｏｌ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１２１８に記載の方法に従って製造）の溶液に添加し、反応混合物を２時間攪拌した。その後溶媒を減圧下に除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水、および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、得られたアルコールを次工程に直接使用した（１．５ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 276.
２１Ｂ：６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−アミン
Figure 2005518374
 実施例１９Ｄの同様の操作法に準拠：６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−オール（１．５ｇ、５．４９ミリモル）から標題化合物（２００ｍｇ、２工程で１３％）を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.23 (bs, 2H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 275.
２１Ｃ：６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−６−メチル−５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン
Figure 2005518374
 実施例１９Ｅの一般的な操作法に準拠：ＣＨ2Ｃｌ2（８．７ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（８．７ｍｌ）中の６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−アミン（０．１６ｇ、０．５８ミリモル）の激しく攪拌した溶液に室温でチオホスゲン（０．２９ｍＬ、３．８ミリモル）を１回に添加した。混合物を２時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ中に希釈した。その後水層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ3、その後塩水で数回洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物を直接次工程に使用した。
２１Ｄ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシドジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（１１５ｍｇ、０．６２ミリモル、１．１当量）をＤＭＡ（３ｍＬ）中の６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−６−メチル−５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン（０．５８ミリモル、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を１夜攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。その後生成物を直接次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）+：５０４。
２１Ｅ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオ
キシドジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．７ミリモル）をＤＭＡ（３ｍｌ）中のＤ−ホモシステインチオラクトン．ＨＣｌ（１１ｍｇ、０．０７ミリモル）、５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシドジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ミリモル）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水の順に洗浄し、乾燥し、濃縮した。その後生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１１ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.99 (bd, J=7.6 Hz, 2H), 8.23 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 7.62 および 2.93 Hz, 2H), 7.95 (dd, J=5.1 および 1.95 Hz, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.62 (t, J=8.3 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9.7 および 3.4 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J=7.4 および 5.08 Hz, 2H), 6.86-6.74 (m, 2H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.48-3.29 (m, 4H), 2.96 (s, 3H). MS(ESI)(M+1)+: 603. HRMS(M+1)+ 計算値 C25H23ClN6O4S3: 603.0710; 実測値: 603.0806.
実施例２２：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
２２Ａ：４−メチル−３−（フェニルエチニル）−ピリジン
Figure 2005518374
 全ての液体試料をアルゴンで１５〜２０分間脱気した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中のフェニルアセチレン（１１０μＬ、１ミリモル、３．６当量）、Ｐｄ（Ｐｈ3）2Ｃｌ2（２４ｍｇ、０．０３ミリモル）、ＣｕＣｌ（１４ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．１ミリモル）の混合物を１５分間室温で攪拌した。その後黄色溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチル−ピリジン（３０μＬ、０．２８ミリモル）の溶液で滴下処理し、その後１５０℃で３時間還流した。得られた茶色溶液を冷却し、減圧下に濃縮し、その後ＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水、水および塩水の順に洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（エーテル−ヘキサン）により精製し、標題化合物（３５ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.69 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.16 (bs, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 194.
２２Ｂ：４−メチル−３−（２−フェニルエチル）−ピリジン
Figure 2005518374
 ＭｅＯＨ中の４−メチル−３−（フェニルエチニル）−ピリジンの溶液にＰｄ／Ｃを添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。その後触媒を濾過により除去し、混合物を減圧下に濃縮した。得られた生成物を直接次工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.30 (bs, 2H), 7.31-7.14 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.03 (bd, J=4.1 Hz, 1H), 2.95-2.80 (M, 4H), 2.23 (s, 3H) ppm. MS(ESI)(M+1)+:198.
２２Ｃ：３−（２−フェニルエチル）−４−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 文献Ｖｉｌｌａｎｉ，Ｆ．Ｊ．，Ｄａｎｉｅｌｓ，Ｐ．Ｊ．Ｌ．，Ｅｌｌｉｓ，Ｃ．Ａ．，Ｍａｎｎ，Ｔ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｋ−Ｃ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，７３−７８に報告された同様の方法に準拠：ＳｅＯ2（４．８ｇ、４３．２４ミリモル）をピリジン（２１ｍＬ）中の４−メチル−３−（２−フェニルエチル）−ピリジン（３．２８ｇ、１６．６２ミリモル）の溶液に添加し、混合物を攪拌しながら還流下に３時間加熱した。その後クロロホルムを添加し、混合物を濾過し、その後減圧下に濃縮した。残存物を希水酸化アンモニウム中に溶解し、エーテルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を酢酸で酸性化し、生成物を放置して結晶化させた。濾過により酸を採取した（２．３ｇ、６１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 5H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 228
２２Ｄ：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−オン
Figure 2005518374
 ＰＰＡ（９６ｇ）を３−（２−フェニルエチル）−４−ピリジンカルボン酸（２．３ｇ、１０．１２ミリモル）に添加し、混合物を１７０℃で２時間加熱した。溶液を約６０℃に冷却し、攪拌しながら氷水を添加した。その後固体ＮａＯＨを徐々に添加して混合物を塩基性にし、水層をＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた生成物を短クロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１．９ｇ、９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.63-8.56 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 210
２２Ｅ：１０，１１−ジヒドロ−オキシム，（５Ｅ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−オン
Figure 2005518374
 ピリジン７０ｍＬ中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−オン（１．６ｇ、７．６５ミリモル）の溶液に室温で塩酸ヒドロキシアミン（３．５ｇ、５０．７２ミリモル）を添加した。その後混合物を３時間還流した。さらに塩酸ヒドロキシアミン１．１ｇ（１５．９４ミリモル）を添加し、加熱を１夜続行した。その後混合物を冷却し、減圧下に凝縮した。その後飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、その後減圧下に濃縮し、得られたオキシム中間体（１．４０ｇ）を直接次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）+：２２５。
２２Ｆ：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ／ＤＭＦ（４２／７ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−オンオキシム（１．４ｇ、６．２５ミリモル）の溶液をＺｎ（２．１ｇ、３２．３０ミリモル）、ＮＨ4ＯＨ（２８ｍＬ）およびＮＨ4ＯＡｃ（０．４６ｇ、５．９７ミリモル）で処理した。混合物を１時間還流し、その後室温に冷却し、減圧下に濃縮した。その後残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、得られたアミン１．３ｇを直接次工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.26 (bd, J=4.7, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.2, 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.1 Hz,1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 1.54 (bs, 2H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 211.
２２Ｇ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−アミン（２２ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を０℃でＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＩ（１６ｍｇ、０．１ミリモル）の攪拌溶液に滴加し、その後攪拌しながら室温に戻した。全てのアミンが消費された後、５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸を添加し、２時間攪拌を続行した。その後混合物を減圧下に濃縮し、その後ＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、その後乾燥し、濃縮した。暗黄色残存物をＭｅＯＨで磨砕した。固体を採取し、直接次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）+：４２４。
２２Ｈ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７ミリモル）をＤＭＡ２ｍＬ中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）、（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン、１塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水、塩水の順に洗浄し、乾燥し、濃縮した。その後残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.44 (s, 1H), 8.15 (bs, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.59-4.49
(m, 1H), 3.35 (dd, J=9.0, 4.7 Hz, 3H), 3.30-2.97 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 520.
実施例２３：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ミリモル）をＤＭＡ２ｍＬ中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．０８ミリモル）、Ｄ−ホモシステインチオラクトン．ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ミリモル）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＭＡを減圧下に除去した。その後残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。その後生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 3.35-2.95 (m, 6H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 523. HRMS (M+1)+ 計算値 C25H23ClN6O3S: 532.1319; 実測値: 523.1417.
実施例２４：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
２４Ａ：５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン、オキシム
Figure 2005518374
 ピリジン（３０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン（２．７ｇ、１２．９ミリモル）（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オンの製造において、参照により本明細書に組み込まれるＶｉｌｌａｎｉ Ｆ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｍ．１９７１，８，７３の文献に記載の方法に従っ
て製造）の攪拌溶液に１００℃でＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（３２．２５ミリモル、２．２４ｇ）を添加し、得られた混合物を同温度で１夜攪拌した。反応完了後、ピリジンを真空下に除去し、残存物に水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥し、淡黄色固体２．７４ｇ（収率９５＆）として得られた生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２２５。
２４Ｂ：６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および２８％ＮＨ4ＯＨ（４０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン、オキシム（２．２４ｇ、１０ミリモル）の混合物にＺｎ粉末（３．２５ｇ、５０ミリモル）、次いでＮＨ4ＯＡｃ（０．７７ｇ、１０ミリモル）を添加した。混合物を還流下に３時間攪拌した。室温に冷却後、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、２０分間攪拌し、その後１ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、さらに１０分間攪拌した。セライトを通して濾過後、有機層を単離し、塩基性の水溶液をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水その後塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて得られた白色固体１．９３ｇ（９２％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２１１。
２４Ｃ：６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン
Figure 2005518374
 乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン（２１０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、−１０℃でＣＳ2（０．６０ｍｌ、１０ミリモル）を添加し、その後ＥＤＣ（３８３ｍｇ、２．０ミリモル）を１回に添加した。１５分間攪拌後、ＴＥＡ（２７９μＬ、２．０ミリモル）を滴加した。混合物をゆっくり室温に戻し、４時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残存物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、その後真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルの短パッド（ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製し、淡黄色油状物として標題化合物を得た（２３８ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２５３。
２４Ｄ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（１３８ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液に５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（１０２ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下に濃縮し、水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た（２２５ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４４０。
２４Ｅ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（２６５ｍｇ、０．６ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、０．７２ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（１２４μＬ、０．７２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（１０８ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）、その後塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１０６ｍｇ、３３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.54 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.19 (d, J=5 Hz, 1H),
8.06-7.98 (m, 1H), 7.44-7.24 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 4H), 4.73-4.56 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.31-3.01 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=536. HRMS (M+H)+ 計算値 C26H26ClN7O2S: 536.1635; 実測値: 536.1736.
実施例２５：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（１９８ｍｇ、０．４５ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（９３μＬ、０．５４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸Ｄ−ホモシステインチオラクトン（８３ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）その後塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１０８ｍｇ、４５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.58 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.13 (d, J=5Hz, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.28-3.06 (m, 4H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 1H) ppm. HRMS(M+H)+ 計算値 C25H23ClN6O2S2: 539.1091; 実測値: 539.1192.
実施例２６：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
２４Ａ：エチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 Ａｃ2Ｏ（６ｍＬ）中のエチル４−メチルニコチネート（３．３０ｇ、２０ミリモル）
の溶液にｏ−トルアルデヒド（４．８１ｇ、４０ミリモル）を添加し、混合物を１４０℃で２４時間Ｎ2下に攪拌した。室温に冷却後、混合物を真空下に濃縮し、水（１２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を５％ＨＣｌ（１２ｍＬ）で抽出し、その後水溶液を２８％ＮＨ4ＯＨでｐＨ＞９に中和し、その後Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物（暗茶色油状物、〜３．８ｇ）をさらに精製することなく直接次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２６８。
２６Ｂ：エチル４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解したエチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボキシレート（〜３．８ｇ）の溶液を〜４０ｐｓｉで３時間、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に室温で水素化した。後処理後、粗生成物をシリカゲルの短パッド（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製し、明黄色油状物として標題化合物を得た（２．３ｇ、２工程で収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２７０。
２６Ｃ：４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 エチル４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシレート（２．３ｇ、８．５ミリモル）をＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ（１：４）１２ｍＬに混合した。ＫＯＨ（１．９０ｇ、３４ミリモル）を添加し、混合物を還流下に４時間攪拌した。室温に冷却後、大部分の溶媒を除去し、水（８ｍＬ）を添加した。溶液を慎重にｐＨ５〜６に中和し、沈殿物を採取し、乾燥し、白色粉末として標題化合物を得た（１．８ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２４２。
２６Ｄ：５，６−ジヒドロ−７−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン
Figure 2005518374
 ４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸１．８ｇ（７．４４ミリモル）を１００℃で攪拌ＰＰＡ（７０ｇ）に添加し、混合物を１６０℃でさらに６時間攪拌した。１００℃に冷却後、混合物を粉砕氷（７０ｇ）に注ぎ込み、溶液を慎重にＫＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出後、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させ、収率３８％（０．６３ｇ）で得られた標題化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２２４。
２６Ｅ：５，６−ジヒドロ−７−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン、オキシム
Figure 2005518374
 ピリジン（４ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−７−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン（０．６３ｇ、２．８４ミリモル）の攪拌溶液に１００℃でＨ2ＮＯＨ．ＨＣｌ（０．４９ｇ、７．１ミリモル）を添加し、得られた混合物を同温度で１夜攪拌した。反応完了後、ピリジンを真空下に除去し、残存物に水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥し、淡黄色粉末として得られた標題化合物（０．６３ｇ、９３％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２３９。
２６Ｆ：６，１１−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）および２８％ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−７−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オンオキシム（０．６ｇ、２．５ミリモル）の混合物にＺｎ粉末（０．８２ｇ、１２．５ミリモル）次いでＮＨ4ＯＡｃ（０．２０ｇ、２．５ミリモル）を添加した。混合物を還流下に３時間攪拌した。室温に冷却後、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、２０分間攪拌し、その後１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、さらに１０分間攪拌した。セライトを通して濾過後、有機層を単離し、塩基性の水溶液をＥｔ2Ｏ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水その後塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて白色固体として得られた標題化合物（０．５３ｇ、９４％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２２５。
２６Ｇ：６，１１−ジヒドロ−７−メチル−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン
Figure 2005518374
 乾燥ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の６，１１−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン（２２．４ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に−１０℃でＣＳ2（６０μＬ、１．０ミリモル）を添加し、その後ＥＤＣ（３８．２ｍｇ、０．２ミリモル）を１回に添加した。１５分間攪拌後、ＴＥＡ（２８μＬ、０．２ミリモル）を滴加した。混合物をゆっくり室温に戻し、４時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残存物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルの短パッド（ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製し、白色固体として標題化合物を得た（２１ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２６７。
２６Ｈ：５，６−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：５，６−ジクロロニコチン酸および（３Ｒ）−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノンＨＣｌ塩から標題化合物（１０８ｍｇ、７４％）を製造した。
1HNMR (DMSO-d6) :δ9.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.55 (q, J=9.0 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.85-1.95 (m,
1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 289.
２６Ｉ：５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の１ＭＮＨ2ＮＨ2をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（９８ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を還流下に８時間加熱し、室温に戻した。白色固体を採取し、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）で洗浄し、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
２６Ｊ：５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６，１１−ジヒドロ−７−メチル−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（２１ｍｇ、０．０８ミリモル）の攪拌溶液に５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（２２．７ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後真空下に濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１５ｍｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.60-8.55 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.10 (d, J=2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2Hz, 1H), 7.19 (d, J=2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.88 (s, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=550. HRMS(M+H)+ 計算値 C27H28ClN7O2S: 550.1792; 実測値: 550.1763.
実施例２７：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
２７Ａ：エチル４−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 Ａｃ2Ｏ（１６ｍＬ）中のエチル４−メチルニコチネート（８．２５ｇ、５０ミリモル）の溶液に２−フルロベンズアルデヒド（１２．４ｇ、１００ミリモル）を添加し、混合物を１４０℃で２４時間Ｎ2下に攪拌した。室温に冷却後、混合物を真空下に濃縮し、水（３５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を５％ＨＣｌ（３０ｍＬ）で抽出し、その後水溶液を２８％ＮＨ4ＯＨでｐＨ＞９に中和し、その後Ｅｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物（暗茶色油状物、〜１４ｇ）をさらに精製することなく直接次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２７４。
２７Ｂ：エチル４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2005518374
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解したエチル４−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボキシレート（〜１４ｇ）の溶液を〜４０ｐｓｉで３時間、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に室温で水素化した。後処理後、粗生成物をシリカゲルの短パッド（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製し、明黄色油状物として標題化合物を得た（７．２ｇ、２工程で収率５３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.08 (s, 1H), 8.54 (d, J=5 Hz, 1H), 7.25-6.93 (m, 5H), 4.40 (q, J=8 Hz, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.02-2.81 (m, 2H), 1.41 (t, J=8 Hz, 3H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=272.
２７Ｃ：４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 エチル４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボキシレート（７．１ｇ、２６ミリモル）をＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ（１：４）３５ｍＬに混合した。ＫＯＨ（５．８３ｇ、４当量）を添加し、混合物を還流下に４時間攪拌した。室温に冷却後、大部分の溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）を添加した。溶液を慎重にｐＨ５〜６に中和し、沈殿物を採取し、乾燥し、白色粉末６．３ｇ（収率９９％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２４６。
２７Ｄ：７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン
Figure 2005518374
 ４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸６．３ｇ（２５．７ミリモル）を１００℃で攪拌ＰＰＡ（２４０ｇ）に添加し、混合物を１６０℃でさらに６時間攪拌した。１００℃に冷却後、混合物を粉砕氷（２００ｇ）に注ぎ込み、溶液を慎重にＫＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出後、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させ、収率９２％（５．３８ｇ）で得られた標題化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２２８。
２７Ｅ：７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン、オキシム
Figure 2005518374
 ピリジン（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オン（５．３８ｇ、２３．７ミリモル）の攪拌溶液に１００℃でＨ2ＮＯＨ．ＨＣｌ（４．１２ｇ、５９．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を同温度で１夜攪拌した。反応完了後、ピリジンを真空下に除去し、残存物に水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥し、淡黄色粉末として得られた標題化合物（５．５１ｇ、収率９６％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２４３。
２７Ｆ：７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および２８％ＮＨ4ＯＨ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−オンオキシム（１．２１ｇ、５ミリモル）の混合物にＺｎ粉末（１．６３ｇ、２５ミリモル）次いでＮＨ4ＯＡｃ（０．３９ｇ、５ミリモル）を添加した。混合物を還流下に３時間攪拌した。室温に冷却後、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、２０分間攪拌し、その後１ＮＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、さらに１０分間攪拌した。セライトを通して濾過後、有機層を単離し、塩基性の水溶液をＥｔ2Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水その後塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて白色固体として得られた標題化合物（１．０７ｇ、９４％）をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J=5 Hz,1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=5 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.69-3.46 (m, 2H), 3.21-2.93 (m, 2H), 1.85 (s, br, 2H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=229.
２７Ｇ：７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン
Figure 2005518374
 乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン（５７１ｍｇ、２．５ミリモル）の溶液に−１０℃でＣＳ2（１．５ｍＬ、２５ミリモル）を添加し、その後ＥＤＣ（９５６ｍｇ、５．０ミリモル）を１回に添加した。１５分間攪拌後、ＴＥＡ（６９７μＬ、５．０ミリモル）を滴加した。混合物をゆっくり室温に戻し、４時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残存物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）その後塩水（１×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルの短パッド（ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製し、白色固体として標題化合物を得た（５７８ｍｇ、８６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=5 Hz,1H), 7.25-7.18 (m, 2H),
7.12 (d, J=5 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=271.
２７Ｈ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチ
ル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（５ｍＬ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（２７０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下に濃縮し、水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、乾燥し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た（４２８ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４５８。
２７Ｉ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
方法２７Ｉ（Ａ）
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（６９ｍｇ、０．１５ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（２７ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（４３ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.60-8.46 (m, 2H), 8.24 (d, J=5 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.46-7.24 (m, 1H), 7.26-7.05 (m, 3H), 4.71-4.55 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.24-3.03 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.54-2.36 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 1H) ppm. HRMS (M+H)+ 計算値 C26H25ClFN7O2S: 554.1541; 実測値: 554.1548.
方法２７Ｉ（Ｂ）
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（２７ｍｇ、０．１ミリモル）の攪拌溶液に５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（２８．４ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後真空下に濃縮し、残存物を少量のＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過により採取し、その後乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（５４ｍｇ、９７％）。
実施例２８および２９
実施例２７の２つのジアステレオ異性体をセミ−プリペラティブカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２１×２５０ｍｍカラム）を使用し、移動相として２３％イソプロナオール／７７％ヘキサン（各溶媒に０．１％ジエチルアミンを含む）を用いて（流量９ｍｌ／分、１２０分間展開）化合物２７からキラル分離を介して生成した。２つのジアステレオ異性体は良好に単離された。
実施例２８：異性体Ａ（早期の画分）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.45 (d, J=8 Hz, 2H), 8.18 (d, J=5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 3H), 6.87 (t, J=8 Hz, 1H), 4.56 (t, J=10 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.10-2.96 (m, 1H) ppm. [α]25 D+6.6°(c 0.098, メタノール).
実施例２９：異性体Ｂ（後期の画分）
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.45 (s, 2H), 8.18 (d, J=5 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.00 (m, 3H), 6.88 (t, J=8 Hz, 1H), 4.56 (t, J=10Hz, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 1H) ppm. [α]25 D-1.2°(c 0.102, メタノール).
実施例３０：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ
］−３−ピリジンカルボン酸（１０５ｍｇ、０．２３ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸Ｄ−ホモシステインチオラクトン（４３ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮した、残存物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（４４ｍｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (400M Hz, CD3OD): δ8.61-8.50 (m, 2H), 8.34-8.25 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.40 (s, br, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 4.92-4.79 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+l)+=557. HRMS(M+H)+ 計算値 C25H22ClFN6O2S: 557.0996; 実測値: 557.0910. 計算値 C25H22ClFN6O2S.2.3H2O: C, 50.17; H, 4.48; N, 14.04; 実測値: C, 50.28; H, 4.77; N, 14.07.
実施例３１：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（９２ｍｇ、０．２ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−２−ピロリジノン（５１ｍｇ、０．２４ミリモル）（塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−２−ピロリジノンの製造において、参照により本明細書に組み込まれるＭ．Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２９３３に開示の操作法に従って製造）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮した、残存物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（５９ｍｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.62-8.57 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 8.08 (d, J=2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.97 (t, J=8 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+l)+=616. HRMS(M+H)+ 計算値C31H27ClFN7O2S: 616.1698; 実測値: 616.1691. 計算値 C31H27ClFN7O2S.2H2O: C, 57.09; H, 4.79; N, 15.03; 実測値: C, 56.98; H, 4.72; N, 14.94.
実施例３２：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−３
−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例１Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（５０ｍｇ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（５２ｍｇ）、（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランメタンアミン（１５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＡを真空下に蒸発させ、残存物をＨ2Ｏで処理し、固体を採取し、ｐｒｅｐ（分取）−ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.83 (s, 1H), 8.61 (d, J=6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J=6 Hz, 1H), 7.43 (br, 1H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.05-5.15 (m, 1H), 3.89 (dd, J=7.2, 14.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.0, 14.5 Hz, 1H), 3.30-3.60 (m, 5H), 3.10-3.20 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=541. HRMS(M+1)+ 計算値 C26H26ClFN6O2S: 541.1589; 実測値: 541.1669.
実施例３３：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
３３Ａ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に０℃で
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン（３４．５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を添加した。１時間攪拌後、混合物を室温に戻し、５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を真空下に濃縮し、残存物を少量のＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで処理し、白色固体を採取し、乾燥し、標題化合物（５１ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４４２。
３３Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（５１ｍｇ、０．１１５ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩化Ｄ−ホモシステインチオラクトン（２２ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１５ｍｇ、２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.46 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.20 (d, J=5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.91 (t, J=8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 5H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=541. HRMS (M+H)+ 計算値 C25H22ClFN6O3S: 541.1225; 実測値: 541.1207.
実施例３４：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液に０℃で乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シ
クロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン（４４ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液を添加した。１時間攪拌後、混合物を室温に戻し、５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（５４ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ4上に乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として標題化合物を得た（５４ｍｇ、５３％）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.53 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7.91 (d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.94 (t, J=8 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2 Hz, 1H), 4.63 (t, J=8 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=538. HRMS (M+H)+ 計算値 C26H25ClFN7O3: 538.1770; 実測値: 538.1729.
実施例３５：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
３５Ａ：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、オキシム
Figure 2005518374
 ピリジン（１０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（８３７ｍｇ、４．０ミリモル）（Ｖｉｌｌａｎｉ
Ｆ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，７３に従って製造）の攪拌溶液に１００℃でＨ2ＮＯＨ．ＨＣｌ（１０ミリモル、６９５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を同温度で１夜攪拌した。反応完了後、ピリジンを真空下に除去し、残存物に水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥し、淡黄色粉末として得られた生成物（８４３ｍｇ、９４％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２２５。
３５Ｂ：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）および２８％ＮＨ4ＯＨ（１５ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オンオキシム（８４３ｍｇ、３．７６ミリモル）の混合物にＺｎ粉末（１．２２ｇ、１８．８ミリモル）、次いでＮＨ4ＯＡｃ（０．２９ｇ、３．７６ミリモル）を添加した。混合物を還流下に３時間攪拌した。室温に冷却後、Ｅｔ2Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、２０分間攪拌し、その後１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、さらに１０分間攪拌した。セライトを通して濾過後、有機層を単離し、塩基性の水溶液をＥｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水その後塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて白色固体として得られた標題化合物（７００ｍｇ、８８％）をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２１１。
３５Ｃ：１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
Figure 2005518374
 乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−アミンの溶液に−１０℃でＣＳ2（６０１μＬ、１０ミリモル）を添加し、その後ＥＤＣ（３８３ｍｇ、２．０ミリモル）を１回に添加した。１５分間攪拌後、ＴＥＡ（２７９μＬ、２．０ミリモル）を滴加した。混合物をゆっくり室温に戻し、４時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残存物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、その後塩水（１×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、その後真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルの短パッド（ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製し、淡黄色油状物として標題化合物を得た（２３０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ２５３。
３５Ｄ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（３ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１２８ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（９４ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下に濃縮し、水を添加し、沈殿物を濾過により採取し、乾燥し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た（２１１ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+ ＝ ４４０。
３５Ｅ：５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（８８ｍｇ、０．２ミリモル）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩化（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（３６ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ）その後塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（２３ｍｇ、２１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.57 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.87 (d, J=5 Hz, 1H), 7.37 (s, br, 1H), 7.33 (d, J=5 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 4.71-4.60 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39-3.06 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.56-2.44
(m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H) ppm. HRMS (M+H)+ 計算値 C26H26ClN7O2S: 536.1635; 実測値: 536.1689.
実施例３６：５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
３６Ａ：２−［（Ｅ）］−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボン酸、ナトリウム塩
Figure 2005518374
 ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＮａＨ（２．６４ｇ、鉱物油中６０％、１０ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（８．６２ｍｌ、９０ミリモル）の混合物を室温で１０分間攪拌し、次にガスの発生が停止するまで５０℃に加温した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル４−メチルニコチネート（５．０ｇ、３０ミリモル）の溶液を添加した。同温度で１時間攪拌した後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（３．８６ｍｌ、３６ミリモル）を添加し、混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。濃縮後、更に精製することなく残存物を次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４４。
３６Ｂ：２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸、ナトリウム塩
Figure 2005518374
 ２−［（Ｅ）］−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボン酸の上記粗製のナトリウム塩をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を〜４０ｐｓｉで３時間１０％Ｐｄ／Ｃの存在下室温で水素化した。濾過後、濾液を真空下に濃縮乾燥し、固体を更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４６。
３６Ｃ：９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 2005518374
 ２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸の上記粗製のナトリウム塩をＰＡＡ（１５０ｇ）に添加し、混合物を１６０℃で６時間攪拌した。１００℃に冷却後、混合物を粉砕氷（１００ｇ）中に注ぎ込み、溶液をｐＨ＞１０となるまでＫＯＨで慎重に塩基性化した。ＥｔＯＡＣ（４×８０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた後、淡黄色固体として得られた標題化合物（３．２ｇ、３工程で４７％）を更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８。
３６Ｄ：９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、オキシム
Figure 2005518374
 １００℃のピリジン（１０ｍｌ）中の９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．９８ｇ、８．６８ミリモル）の攪拌溶液に、Ｈ2ＮＯＨ．ＨＣｌ（１．５１ｇ、２１．７ミリモル）を添加し、得られた混合物を同温度で一夜攪拌した。反応が終了した後、ピリジンを真空下に除去し、残存物を水に添加し、沈殿を濾過して採取し、水で洗浄し、乾燥し、淡黄色粉末として得られた標題化合物（２．０５ｇ、９８％）を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３。
３６Ｅ：９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）、ＤＭＦ（８ｍｌ）および２８％ＮＨ4ＯＨ（３２ｍｌ）中の９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、オキシム（２．０５ｇ、８．４８ミリモル）の混合物に、Ｚｎ粉（２．７６ｇ、４２．３ミリモル）次いでＮＨ4ＯＡｃ（０．６６ｇ、８．４８ミリモル）を添加した。混合物を還流下に３時間攪拌した。室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（１２０ｍｌ）を添加し、２０分間攪拌し、次に１ＮＮａＯＨ（４８ｍｌ）を添加し、更に１０分間攪拌した。セライトで濾過した後、有機層を単離し、塩基性の水溶液をＥｔ2Ｏ（４×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて白色固体（１．８３ｇ、９５％）として得られた標題化合物を更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２２９。
３６Ｆ：５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣＤＩ（１５．４ｍｇ、０．０９５ミリモル）の溶液に、０℃の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（２２ｍｇ、０．０９５ミリモル）の溶液を添加した。１時間攪拌した後、混合物を室温に戻し、そして、５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０９５ミリモル）を添加した。混合物を室温で更に２時間攪拌した。溶媒を真空下に濃縮し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として標題化合物を得た（２９ｍｇ、５４％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.62-8.58 (m, 2H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.11 (d, J=2 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 6H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=538. HRMS (M+1)+ 計算値 C26H25ClFN7O3: 538.1769; 実測値: 538.1727. 計算値 C26H25ClFN7O3.0.2H2O.2.5TFA: C, 45.04; H, 3.40; N, 11.86; 実測値: C, 45.08; H, 3.41; N, 11.80.
実施例３７：５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
３７Ａ：５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＣＤＩ（６１ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液に、０℃の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（８７ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液を添加した。１時間攪拌した後、混合物を室温に戻し、そして、５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（７１ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加した。混合物を室温で更に２時間攪拌した。溶媒を真空下に濃縮し、残存物を少量のＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで処理し、固体を採取し、乾燥して標題化合物（１３９ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２。
３７Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍｌ）中の５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（８４ｍｇ、０．１９ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ミリモル）次いでＤＩＰＥＡ（３９μｌ、０．２３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次に塩酸（Ｒ）−（＋）−α−アミノ−ω−ブチロラクトントン（３２ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成物の混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）、次いで塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物を逆相ＨＰＬＣ（水中１０〜４０％ＭｅＣＮ）で精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（３７ｍｇ、３１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.10 (d, J= Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.81-4.75(m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.62-3.36 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=525. 計算値 C25H22ClFN6O4: HRMS(M+H)+ 525.1453; 実測値: 525.1307.
実施例３８：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
３８Ａ：２−［（Ｅ）］−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボン酸、ナトリウム塩
Figure 2005518374
 ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（１．３２ｇ、鉱物油中６０％、５５ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（４．３１ｍｌ、４５ミリモル）の混合物を室温で１０分間攪拌し、次に気泡の発生が停止するまで５０℃に加温した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のエチル４−メチルニコチネート（２．５ｇ、１５ミリモル）の溶液を添加した。同温度で１時間攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１．９３ｍｌ、１８ミリモル）を添加し、混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。濃縮後、更に精製することなく残存物を次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４４。
３８Ｂ：２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸、ナトリウム塩
Figure 2005518374
 ２−［（Ｅ）］−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−ピリジンカルボン酸の上記粗製のナトリウム塩をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶解し、混合物を〜４０ｐｓｉで３時間１０％Ｐｄ／Ｃの存在下室温で水素化した。濾過後、濾液を真空下に濃縮乾燥し、固体を更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４６。
３８Ｃ：７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 2005518374
 ２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ピリジンカルボン酸の上記粗製のナトリウム塩をＰＡＡ（１００ｇ）に添加し、混合物を１６０℃で６時間攪拌した。１００℃に冷却後、混合物を粉砕氷（１００ｇ）中に注ぎ込み、溶液をｐＨ＞１０となるまでＫＯＨで慎重に塩基性化した。ＥｔＯＡＣ（４×５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた後、淡黄色固体として得られた標題化合物（２．１ｇ、３工程で６１％）を更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８。
３６Ｄ：７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、オキシム
Figure 2005518374
 １００℃のピリジン（１０ｍｌ）中の７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．９ｇ、８．３６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｈ2ＮＯＨ．ＨＣｌ（１．４５ｇ、２０．９ミリモル）を添加し、得られた混合物を同温度で一夜攪拌した。反応が終了した後、ピリジンを真空下に除去し、残存物を水に添加し、沈殿を濾過して採取し、水で洗浄し、乾燥し、淡黄色粉末として得られた標題化合物（２．０１ｇ、９９％）を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３。
３６Ｅ：７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−アミン
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）、ＤＭＦ（８ｍｌ）および２８％ＮＨ4ＯＨ（３２ｍｌ）中の７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、オキシム（２．０１ｇ、８．３１ミリモル）の混合物に、Ｚｎ粉（２．７１ｇ、４１．５ミリモル）次いでＮＨ4ＯＡｃ（０．６５ｇ、８．３１ミリモル）を添加した。混合物を還流下に３時間攪拌した。室温に冷却した後、Ｅｔ2Ｏ（１２０ｍｌ）を添加し、２０分間攪拌し、次に１ＮＮａＯＨ（４８ｍｌ）を添加し、更に１０分間攪拌した。セライトで濾過した後、有機層を単離し、塩基性の水溶液をＥｔ2Ｏ（４×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて白色固体（１．８４ｇ、９７％）として得られた標題化合物を更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２２９。
３８Ｆ：７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
Figure 2005518374
 乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−アミン（２２８ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、ＣＳ2（０．６ｍｌ、１０ミリモル）を−１０℃で添加し、次にＥＤＣ（３８３ｍｇ、２．０ミリモル）を１回で添加した。１５分間攪拌した後、ＴＥＡ（２７９μＬ、２．０ミリモル）を滴加した。混合物をゆっくり室温に戻し、４時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残存物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）次いで塩水（１×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、次いで真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルの短パッドを通して濾過（ＤＣＭ中３０％ＥｔＯＡｃ）し、白色固体として標題化合物（２７９ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２７１。
３８Ｇ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（２ｍｌ）中の７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（２７ｍｇ、０．１ミリモル）の攪拌溶液に、５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（２８．４ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に真空下に濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として標題化合物（１８ｍｇ、収率３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J=5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=8 Hz,
1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.42-3.05 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H) ppm. MS(M+H)+= 554. HRMS (M+1)+ 計算値 C26H25ClFN7O2S: 554.1541; 実測値: 554.1533.
実施例３９：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
３９Ａ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（３ｍｌ）中の７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５−イソチオシアネート−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１４１ｍｇ、０．５２
ミリモル）の溶液に、５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジンカルボン酸（９８ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温で更に２時間攪拌し、溶媒を真空下に濃縮し、水を添加し、沈殿を濾取し、乾燥し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た（２１３ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８。
３９Ｂ： ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＡ（４ｍｌ）中の５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボン酸（１１５ｍｇ、０．２５ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ミリモル）次いでＤＩＰＥＡ（５１μｌ、０．３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次に塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−２−ピロリジノン（６４ｍｇ、０．３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。生成物の混合物を真空下に濃縮し、残存物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、濃ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍｌ）、次いで塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒除去後に得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（６７ｍｇ、４４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ8.64 (s, 1H), 8.25 (d, J=5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 2H), 7.49 (s, br, 1H), 7.37 (t, J=8 Hz, 2H), 7.26-7.06 (m, 4H), 6.97-6.83 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.01-3.70 (m, 2H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.65-2.46 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+H)+=616. HRMS (M+1)+ 計算値 C31H27ClFN7O2S: 616.1698; 実測値: 616.1641.
実施例４０：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
４０Ａ：５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ヘプタン中２ＭのＭｅ3Ａｌ（０．５ｍｌ、１．０ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の２−メトキシ−３−アミノピリジン（１２４ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に実験１５Ａの５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボキシレート（２０４ｍｇ、１．００ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）でクエンチングし、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド（３０３ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２９８（３００）。
４０Ｂ：５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の工程Ａの５，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド（３００ｍｇ、１ミリモル）およびヒドラジン１水和物（０．１ｍｌ）を還流下に２時間加熱し、室温に戻し、固体を採取した（１０２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２９４。
４０Ｃ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ４９７０Ｘの７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（２７ｍｇ、０．１０ミリモル）および９２０Ｂの５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド（２９ｍｇ、０．１０ミリモル）をＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解
し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、固体を採取し、乾燥した。粗生成物を更にシリカゲル（溶離剤：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2１：２５）上で精製し、５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド（４７ｍｇ、８３％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.58-8.62 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00-8.10 (br, 1H), 7.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.14 (m, 4H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=564. HRMS(M+1)+ 計算値 C27H23ClFN7O2S: 564.1385; 実測値: 564.1302.
実施例４１：６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（２７ｍｇ、０．１０ミリモル）およびヒドラジンとニコチン酸から製造した６−ヒドラジノニコチン酸（１５ｍｇ、０．１０ミリモル）をＤＭＡ（２ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、酸中間体をそのＤＭＡ溶液として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）+＝４２３。
塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ）を順次、上記の酸中間体に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物を後処理することなく分取ＬＣＭＳに付し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ8.81 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.85 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=520. HRMS(M+1)+ 計算値 C26H26FN7O2S: 520.1931; 実測値: 520.1981.
実施例４２：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメ
チル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
４２Ａ：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸、メチルエステル
Figure 2005518374
 ７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（２７０ｍｇ、１．０ミリモル）および 実施例１５Ｃのメチル６−（アミノメチル）−５−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（２２０ｍｇ、〜１．１０ミリモル）をＤＭＡ（６ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＤＭＡを真空下に蒸発させた。残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2１：３）に付し、所望のチオ尿素化合物を得た（２２０ｍｇ）。
４２Ｂ：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 １ＮＮａＯＨ（１ｍｌ，１．０ミリモル）をＭＥＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７．５ｍｌ、１：１：１）の溶媒混合物中の５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．４６８ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、次に真空下に濃縮し、次にＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に再溶解した。１ＮＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、沈殿を採取し、乾燥し、酸中間体（２１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５７。
４２Ｃ：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 １Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）を室温のＤＭＡ（３ｍｌ）中の工程Ｂの５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）、塩酸（Ｄ）−ホモシステインチオラクトン（２２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次にＤＭＡを減圧下に除去した。Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、沈殿を採取し、乾燥した。生成物をシリカゲル上に精製し（ＥｔＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2１：３〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）、標題化合物（４８ｍｇ、８６％）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ8.87 (br.s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.10 (br.s, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.84-4.90 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 4H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 556. HRMS (M+1)+ 計算値 C26H23ClFN5O2S2: 556.1044; 実測値: 556.1091.
実施例４３：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 １Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）を室温のＤＭＡ（５ｍｌ）中の５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸（９２ｍｇ、０．２０ミリモル）、塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次にＤＭＡを減圧下に除去した。Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を添加し、沈殿を採取し、乾燥した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（２５ｍｇ）。
1HNMR (CD3OD): δ8.97 (br.s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23 (m,
1H), 7.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.21-7.44 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=553. HRMS (M+1)+ 計算値 C27H26ClFN6O2S: 553.1589; 実測値: 553.1575. CHN 計算値 C27H26ClFN6O2S.2CF3CO2H.0.5H2O: C, 47.12; H, 3.70; N, 10.64. 実測値: C, 46.70; H, 3.63; N, 11.14.
実施例４４：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
４４Ａ：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ア
ミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸，メチルエステル
Figure 2005518374
 ７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−アミン（１２０ｍｇ、０．５２ミリモル）を室温のＤＭＦ（５ｍｌ）中のＣＤＩ（９０ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次にメチル６−（アミノエチル）−５−クロロ−ピリジンカルボキシレート（１２０ｍｇ、ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、ＤＭＦを真空下に除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮した。生成物をシリカゲル上に精製し（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝４５５。
４４Ｂ：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 １ＮＮａＯＨ（０．８ｍｌ，０．８ミリモル）をＭＥＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（７．５ｍｌ、１：１：１）の溶媒混合物中の９２８Ａの５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３０ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、次に真空下に濃縮し、次にＨ2Ｏ（５ｍｌ）に再溶解した。１ＮＨＣｌ（０．８ｍｌ）を添加し、沈殿を採取し、乾燥し、酸中間体（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５。
４４Ｃ：５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 １Ｃの一般的ＨＡＴＵカップリング操作法に準拠：標題化合物（４２ｍｇ、５２％）を５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸および塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノンから得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.87 (s, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H), 8.52 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.08 (dd, J=7.6, 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=537. HRMS (M+1)+ 計算値 C27H26ClFN6O3: 537.1817; 実測値: 537.1875.
実施例４５：［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］メチル−カルバミン酸、メチルエステル
Figure 2005518374
４５Ａ：（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 2005518374
 Ｂｏｃ2Ｏ（３．５０ｇ、１６．０ミリモル）をジオキサン中の５，６−ジクロロ−３−ピリジンアミン（２．００ｇ、１２．３４ミリモル）の溶液に添加し、混合物を還流下に８時間加熱し、室温に戻した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。生成物をシリカゲル上で精製（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ１：２）し、標題化合物を得た（１．０５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２６３。
４５Ｂ：５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン
Figure 2005518374
 ６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６．０ミリモル）を０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．００ｇ、３．８０ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次にＭｅＩ（０．４０ｍｌ、６．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを真空下に蒸発させ、残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗製のＮ−Ｍｅ生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２７７。Ｎ−メチル化合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を１０分間溶液にバブリングし、混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃを真空下に蒸発させ、標題化合物（６４０ｍｇ）を得た。
４５Ｃ：（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）メチル−カルバミン酸、メチルエステル
Figure 2005518374
 メチルクロロホルメート（４０ｍｇ。０．４２ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（３６ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去してメチルカーバメート中間体を得た。ペンタノール中の１ＭＮＨ2ＮＨ2溶液（２ｍｌ）を中間体に添加し、反応混合物をＳｍｉｔｈステーションマイクロウエーブ装置中で１８０℃で１０分間加熱した。溶媒および過剰のヒドラジンを除去し、得られた標題化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２３１。
４５Ｄ：［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］メチル−カルバミン酸、メチルエステル
Figure 2005518374
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０ミリモル）および９２５Ｃのメチル（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）メチル−カーバメート（〜０．２ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌し、ｐｒｅｐ（分取）−ＬＣＭＳ上で処理し、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（２５ｍｇ）。
1HNMR (CD3OD): δ8.83 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.45-8.53 (m, 1H), 7.76 (dd, J=6.0, 7.3
Hz, 1H), 6.90-7.40 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.90-3.60 (m, 4H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=501. HRMS (M+1)+ 計算値 C23H22ClFN6O2S: 501.1276. 実測値: 501.1211.
実施例４６：Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2005518374
４６Ａ：Ｎ−（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例４５の操作法に準拠：シクロプロパンカルボニルクロリド（４０ｍｇ、０．４０ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（３６ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、アミド中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４５。ペンタノール中１ＭのＮＨ2ＮＨ2溶液（２ｍｌ）を中間体に添加し、反応混合物をＳｍｉｔｈステーションマイクロウエーブ中で１８０℃で１０分間加熱した。溶媒および過剰のヒドラジンを除去し、得られた標題化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２４１。
４６Ｂ：Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例４５Ｄの操作法に準拠： ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０ミリモル）および９２３ＡのＮ−（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（〜０．２ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌し、ｐｒｅｐ（分取）−ＬＣＭＳで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（２６ｍｇ）。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.75 (s, 1H), 8.40-8.52 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 6.90-7.25 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.00-3.50 (m, 4H), 0.50-1.25 (m, 5H) ppm. (MS(ESI)(M+1)+=511. HRMS(M+1)+ 計算値 C25H24ClFN6OS: 511.1483. 実測値: 511.1412.
実施例４７：Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
４７Ａ：Ｎ−（５−クロロ−６−ヒドラジノ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−３−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例４５Ｃの操作法に準拠：塩酸ニコチノイルクロリド（７１ｍｇ、０．４０ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（３６ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ
3、塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、アミド中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２８２．１。ペンタノール中１ＭのＮＨ2ＮＨ2溶液（２ｍｌ）を中間体に添加し、反応混合物をＳｍｉｔｈステーションマイクロウエーブ中で１８０℃で１０分間加熱した。溶媒および過剰のヒドラジンを除去し、得られた標題化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２７８。
４７Ｂ：Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 実施例４５Ｄの操作法に準拠： ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０ミリモル）および工程４７ＡのＮ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（〜０．２ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌し、ｐｒｅｐ（分取）−ＬＣＭＳで精製し、標題化合物を得た（２７ｍｇ）。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.80-8.00 (m, 4H), 7.00-7.50 (m, 7H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.50 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=548. HRMS (M+1)+ 計算値 C27H23ClFN7OS: 548.1435; 実測値: 548. 1475.
実施例４８：２−［３−クロロ−５−［［［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）−ヒドラジンカルボチオアミド
Figure 2005518374
４８Ａ：５，６−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2005518374
 ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド（Ｍ．Ｗ．Ｃｒａｗｌｅｙ， 欧州特許出願ＥＰ０１４７１０５Ａ２（１９８５）に従って製造）（３４ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液を−３０℃のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ）の混合物に添加し、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、室温に戻し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、５％ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し標題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３２４。
４８Ｂ：５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンスルホンアミド （１５ｍｇ、０．０４６ミリモル）およびペンタノール中１ＭのＮＨ2ＮＨ2（０．３０ｍｌ、０．３０ミリモル）の溶液をマイクロウエーブ中で１０分間加熱し、室温に戻した。固体を採取し、母液を真空下に濃縮し、凍結乾燥した。生成物を合わせ、標題化合物（１２ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３２０。
４８Ｃ：２−［３−クロロ−５−［［［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）−ヒドラジンカルボチオアミド
Figure 2005518374
 ５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンスルホンアミド（６．４ｍｇ、０．０２ミリモル）および７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（５．４ｍｇ、０．０２ミリモル）を室温でＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＤＭＡを蒸発除去し、残存物を凍結乾
燥し、標題化合物を得た（１２ｍｇ、定量的）。
1HNMR (CD3OD): δ8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J=2 Hz, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.08 (m, 1H),
6.90-7.55 (m, 6H), 4.06-4.16 (m, 1H),, 3.00-3.50 (m, 6H), 2.68 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H) (2.65 および 2.68 のピークは２つのジアステレオマーのN-Meから), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H) ppm. MS(ESI)(M+1)+=590. HRMS(M+1)+ 計算値 C25H25ClFN7O3S2: 590.1211; 実測値: 590.1141.
実施例４９：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］−１−メチルヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
４９Ａ：５−クロロ−６−（１−メチルヒドラジノ）−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の５，６−ジクロロニコチン酸（２．００ｇ、１０．４２ミリモル）およびメチルヒドラジン（２．５０ｍｌ）の混合物を還流下に３日間加熱し、次にＥｔＯＨを蒸発除去し、次にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、溶液をＨＯＡｃでｐＨ〜７となるまで中和した。沈殿を採取し、乾燥し、標題化合物を得た（１．８０ｇ、８６％）。
４５Ｂ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］−１−メチルヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、０．１５ミリモル）および５−クロロ−６−（１−メチルヒドラジノ）−３−ピリジンカルボン酸（３０ｍｇ。０．１５ミリモル）をＤＭＡ（３ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、酸中間体をそのＤＭＡ溶液として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）+：４２７。
塩酸（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−ピロリジノン（４５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ）を順次上記酸中間体に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＭＡを真空下に蒸発除去し、残存物をＨ2Ｏ（５ｍｌ）で処理し、固
体を採取し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥し、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1HNMR (CD3OD): δ8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H),
8.28-8.40 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.90-7.40 (m, 5H), 4.56 (dd, J=9.0, 9.1 Hz, 1H), 3.00-3.50 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.30-2.45 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H) ppm. MS(M+1)+=568. HRMS (M+1)+ 計算値 C27H27ClFN7O2S: 568.1698; 実測値: 568.1772.
実施例５０：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
５０Ａ：２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−フェニルメチルエステル、（２Ｓ）−プロパン酸
Figure 2005518374
 ＨＡＴＵ（７．０５ｇ、１８．５５ミリモル）をＤＭＡ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）−ＯＨ（５ｇ、１５．４６ミリモル）、ＣＨ3ＮＨ2．ＨＣｌ（３．３ｇ、４８．８７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１３．４２ｍｌ、７７．０７ミリモル）の混合物に添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、次にＤＭＡを減圧下に除去した。次に残存物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。次に生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た（２．１０ｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.41-7.30 (m, 5H), 6.41 (bs, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.17-5.07 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.77 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.69 (dd, J=17.3 および 6.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 337.
５０Ｂ：Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（メチルアミノ）−３−チオキソ−フェニルメチルエステル−Ｌ−アラニン
Figure 2005518374
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−フェニルメチルエステル、（２Ｓ）−プロパン酸０．２ｇ（０．５９ミリモル、１当量）および五硫化リン（０．４１ｇ、０．９２ミリモル、１．６当量）の混合物を６０℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔを添加した。次に有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物を次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝３５３。
５０Ｃ：［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 2005518374
 ＮｉＣｌ2．Ｈ2Ｏ（０．２１ｇ、５．６ミリモル）およびＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（メチルアミノ）−３−チオキソ−フェニルメチルエステル−Ｌ−アラニン（８５ｍｇ、０．２４ミリモル）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１／１ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次にＮａＢＨ4（０．１１ｇ、２．９ミリモル）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.93 (bs, 1H), 4.26 (bs,1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.21
(dd, J=10.5 および 3.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J= 17.3 および 8.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=17.0 および 4.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H) ppm. MS(ESI)(M+1)+: 215.
５０Ｄ：４−アミノ−１−メチル−一塩酸塩、（４Ｓ）−２−ピロリジノン
Figure 2005518374
 ＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）中の［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル−カルバミン酸（０．１４ｇ、０．６５ミリモル）の溶液を０℃で１時間ＨＣｌ（ガス）で処理した。次に３時間攪拌し続けた。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を直接次工程に用いた。
５０Ｅ：５，６−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２１ミリモル、１．２当量）をＤＭＡ１０ｍｌ中の５，６−ジクロロニコチン酸（０．２３ｇ、１．２０ミリモル、１当量）、４−アミノ−１−メチル−１塩酸塩、（４Ｓ）−２−ピロリジノン（０．３ｇ、１．９９ミリモル、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ、４．５９ミリモル、２．３当量）の混合物に添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、次にＤＭＡを減圧下に除去した。次に残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た（０．１４ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+＝２８９。
５０Ｆ：５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＥｔＯＨ中の５，６−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液をヒドラジン１塩酸塩（６０μｌ、４．４当量）で処理し、混合物を３時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して標題化合物を得た（７６ｍｇ、９６％）。
５０Ｇ：５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005518374
 ＤＭＦ３ｍｌ中の７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−イソチオシアナト−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、５−クロロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（７６ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）を添加し、混合物を一夜攪拌した。次に溶媒を減圧下に除去し、次に残存物をＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。次に生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た（２２ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.27 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 7.05 (d, J=6.0 Hz, 1H),
6.59 (s, 1H), 6.34 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75-5.63 (m, 2H), 5.50 (t,
J=8.5 Hz, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.27 (dd, J=10.5 および 7.4 Hz, 1H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.96 (dd, J=17.4 および 4.5 Hz, 1H) ppm. MS (ESI)(M+1)+: 555.

Claims (30)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたＣ1-12アシル、場合により置換されたＣ1-12アルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたＣ1-12アルキル、場合により置換されたＣ1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-12アリールおよび場合により置換されたＣ2-12ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｗは原子１個または２個によりそれに連結した基を分離する連結基であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ3はハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルであり；
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたヒドロカルビルであり；
    Ｘは第１の窒素原子および第２の窒素原子を含む２価の基であり、ここでＸに連結する第１の基は第１の窒素に連結し、そして、Ｘに連結する第２の基は第２の窒素に連結し、そして、第１および第２の窒素原子は炭素原子１個または炭素原子２個のいずれかにより分離されており、そして、該炭素原子２個はその間に二重結合を形成し；そして、
    Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含む］の化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物。
  2. 下記式Ｉ：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される連結基であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ3はハロゲンまたは水素であり、
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ4は−Ｈ、場合により置換されたヒドロカルビル、単結合または２価の基であり；
    Ｘは下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）
    、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）または（ｘｖｉｉ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    ここでＲ5は，−Ｈまたは場合により置換されたアルキルから選択されるか、または、Ｒ4と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり、ここで該２価のＣ0-6基は場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含み；
    Ｒ6は独立して−Ｈまたは場合により置換されたアルキルから選択され；
    Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    ここで、
    Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｒ11ＮＨ2、−Ｒ11ＮＨＲ12、−Ｒ11ＮＲ12Ｒ13、−Ｒ11ＯＨ、−Ｒ11ＯＲ12、−Ｒ11ＳＨ、−Ｒ11ＳＲ12であるか、または、Ｒ8と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    Ｒ8は−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＲ12、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、または２価のＲ7と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    ここでＲ9およびＲ10は独立してＣ1-12ヒドロカルビルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであり；そして、
    Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキルまたは場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルである］の化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物。
  3. 請求項２記載の化合物であって、
    Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により、独立して、−Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され、ここで該アリールは場合により−Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され、ここで該ヘテロサイクリルは５または６員のヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは場合により−Ｒ20、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20またはオキソ（＝Ｏ）で置換され；
    Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により独立してＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され；
    ここでＲ20およびＲ21は独立してＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ3はブロモ、クロロおよびフルオロから選択され；
    Ｒ4は−Ｈ、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＸのＲ5と共に第１の環の部分を形成する２価の基であり；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    ＱはＣＨまたはＮであり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、結合または２価の基であり、そして該結合または２価の基はＲ4と共に第１の環の部分を形成し、ここで該第１の環は場合により置換された下記式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
    Figure 2005518374
     から選択され、
    ここでＲ4またはＲ5が置換されている場合は、Ｒ4またはＲ5の置換基はＯＨ、ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびハロゲンから選択され、
    Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロサイクリルまたは場合により置換されたアリーレンであり、これはＲ8と共に第２の環の部分を形成し；
    Ｒ8はＲ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、または２価のＲ7と共に第２の環の部分を形成する場合により置換された２価のＣ0-6基であり；
    ここでＲ7またはＲ8が置換されている場合は、Ｒ7またはＲ8の置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、−ＯＨ、−ＯＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22Ｒ23、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ22または−ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23であり；
    Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキル、または、場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルであり；そして、
    Ｒ22およびＲ23は独立してＣ1-6アルキルである、上記化合物。
  4. 請求項２記載の化合物であって、
    Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルおよびアリールは場合により、独立して、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、−ＯＲ24または−ＮＲ24Ｒ25で置換され、ここで該ヘテロサイクリル
    はピロリジノン、５員ラクトン、５員チオラクトン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオファン、スルホラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランから、それらより水素を除去することにより誘導され、ここで該ヘテロサイクリルは場合によりオキソ（＝Ｏ）で置換され；
    Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により独立して−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、−ＯＲ24または−ＮＲ24Ｒ25で置換され；
    ここでＲ24およびＲ25は独立してＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ3はクロロであり；
    Ｒ4は−Ｈであり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
    Ｙは下記式（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）：
    Figure 2005518374
     から選択され、
    ここでＺは−Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（−アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−ＳＯ2−から選択され；Ａｒ1およびＡｒ2は独立して場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ30はＣ1-6ヒドロカルビルであり；そして、Ａｒ1またはＡｒ2が環構造に結合した３／４環により示される場合は、Ａｒ1またはＡｒ2は該環構造に縮合する、上記化合物。
  5. 請求項４記載の化合物であって、
    Ｒ1がジヒドロチオフェン−２−オン、ピロリジノン、５員ラクトン、または５員チオラクトンから、それより水素１個を除去することにより誘導される基、ただし該基は場合によりＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換されたもの、および、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2Ｈ5−から選択され；
    Ｒ2は−Ｈまたは−ＣＨ3であり；
    Ｒ5は−Ｈであり；そして、
    Ｙは下記構造（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａ１）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、（ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    そしてここでＲ31はＣ1-6アルキルである、上記化合物。
  6. 下記式Ｉ：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたＣ1-12アシル、場合により置換されたＣ1-12アルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたＣ1-12アルキル、場合により置換されたＣ1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-12アリールおよび場合により置換されたＣ2-12ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される連結基であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ3はハロゲンまたは水素であり、
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ4は−Ｈ、場合により置換されたヒドロカルビルであり；
    Ｘは下記式（ｉ）および（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され、
    ここでＲ5は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；そして、
    Ｙは場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである］の化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物。
  7. 下記化合物：
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニル−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンゾイル］−Ｎ
    −メチル−グリシンエチルエステル；
    ３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］−メチル］−ベンズアミド；
    ３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）−プロピル］−ベンズアミド；
    ３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）−エチル］−ベンズアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−６−［２−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ］−チオキソメチル］−ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１，２−ジフェニル−エチル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］スルホニル］−ｎ−メチル−グリシンエチルエステル；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］スルホニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］−メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−メチル］−５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］−メチル］−５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−エチル］−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］−６−［２−［［（
    １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）−プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル］−メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ３−［［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］−メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［３−（アミノメチル）シクロヘキシル］−メチル］−５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）−エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−エチル］−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）−プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル）−メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシン、メチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−Ｎ−（フェニル−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−グリシン、エチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−メチルアミノ］−エチル］−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ２−［２−クロロ−４−［［（２−ヒドロキシエチル）−（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ヒドラジンカルボキサミド；
    ３−［［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−カルボニル］−アミノ］−安息香酸エチルエステル；
    ５−クロロ−Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ３−ピリジンカルボキサミド、５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−：
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ３−ピリジンカルボキサミド、５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−：
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（フェニル−メチル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−クロロ−４−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］ベンゾイル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル；
    ２−［３−クロロ−５−［［４−（３−クロロ−フェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ヒドラジンカルボキサミド；
    （α1Ｓ）−α−［［［２−［３−クロロ−５−［［（２−ヒドロキシエチル））フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラジノ］チオキソメチル］アミノ］−ベンゼン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−ブチル−５−クロロ−Ｎ−（シアノ−メチル）−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ３−［［［５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］−ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−アミノ］−安息香酸、エチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル］メチル］−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−３−ピリジニル］−カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンエチルエステル；
    ５−クロロ−６−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピル］−ベンズアミド；
    ３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）−ベンズアミド；
    ３−クロロ−４−［［［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−ベンズアミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキシドジベンゾ［ｂ
    ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］−１−メチルヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）−ヒドラジンカルボチオアミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ヒドラジンカルボチオアミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピ
    リジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［［［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］メチル］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−グリシン、エチルエステル；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］メチル−カルバミン酸、メチルエステル；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ，３−ジメチル−ブタンアミド；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［５−クロロ−６−［２−［［（７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ヒドラジンカルボチオアミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ヒドラジンカルボキサミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−［７−エテニル−８，９−ジヒドロ−６−［（１Ｚ）−１−プロペニル］−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル］−ヒドラジンカルボチオアミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル；
    Ｎ−［［５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジ
    ノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］−６−［２−［［［４−（４−プロピルシクロヘキシル）フェニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］−６−［２−［［［４−（４−プロピルシクロヘキシル）フェニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−６−［２−［［［４−（４−プロピルシクロヘキシル）フェニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−［４−（４−プロピルシクロヘキシル）フェニル］−ヒドラジンカルボチオアミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシドジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−チエニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−６−［２−［［［４−（４−プロピルシクロヘキシル）フェニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ］スルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−ヒドラジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−［２−［［［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フェニル−１−ナフタレニル］アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    ２−［３−クロロ−５−［［（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］ス
    ルホニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−ヒドラジンカルボチオアミド；
    ５−クロロ−６−［２−［［（６，１１−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ジオキシドジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イル）アミノ］チオキソメチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    および製薬上許容しうるその塩から選択される化合物。
  8. 医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 疼痛の治療のための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  11. 温血動物における疼痛の治療のための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該治療の必要な該動物に投与する工程を含む上記方法。
  12. Ｂ２受容体におけるブラジキニンの拮抗剤として使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 下記式Ｉ：
    Figure 2005518374
     の化合物の製造方法であって、下記工程：
    ａ）式ＩＶ：
    Figure 2005518374
     の化合物をイソシアネート（Ｙ−ＮＣＯ）またはチオイソシアネート（Ｙ−ＮＣＳ）と反応させて下記式Ｖ：
    Figure 2005518374
     の化合物とすること；
    ｂ）式Ｖの化合物をアミドカップリング試薬および酸スカベンジャーの存在下にアミンＨＮＲ1Ｒ2と反応させて式Ｉの化合物とすること；
    を包含する上記方法であり、
    ここで、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリールＣ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    ＴはＳまたはＯであり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
    ＱはＮであり、
    Ｒ4は−Ｈであり；
    ＧはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ3はハロゲンであり；
    Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含み；そして、
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記方法。
  14. Ｙ−ＮＣＯまたはＹ−ＮＣＳの化合物に下記式ＶＩＩ：
    Figure 2005518374
     の化合物を反応させる工程を含む下記式ＶＩ：
    Figure 2005518374
     の化合物の製造方法であって、
    式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    ＴはＳまたはＯであり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
    ＧはＣＨまたはＮであり、
    Ｒ3はハロゲンであり；
    Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含み；そして、
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記方法。
  15. 下記式Ｖ：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    ＧはＣＨまたはＮであり；
    ＴはＯまたはＳであり、
    Ｒ3はハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルであり；そして、
    Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含む］の化合物。
  16. 下記式（ＶＩＩ）：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたＣ1-12アシル、場合により置換されたＣ1-12アルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたＣ1-12アルキル、場合により置換されたＣ1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-12アリールおよび場合により置換されたＣ2-12ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；そして、
    Ｒ3はハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルである］の化合物。
  17. Ｙ−ＮＣＯまたはＹ−ＮＣＳの化合物であって、ここで Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含む上記化合物。
  18. 下記式ＩＩ：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたＣ1-12アシル、場合により置換されたＣ1-12アルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたＣ1-12アルキル、場合により置換されたＣ1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-12アリールおよび場合により置換されたＣ2-12ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｗは原子１個または２個によりそれに連結した基を分離する連結基であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ3はハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルであり；
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたヒドロカルビルであり；
    Ｘは第１の窒素原子および第２の窒素原子を含む２価の基であり、ここでＸに連結する第１の基は第１の窒素に連結し、そして、Ｘに連結する第２の基は第２の窒素に連結し、そして、第１および第２の窒素原子は炭素原子１個または炭素原子２個のいずれかにより分離されており、そして、該炭素原子２個はその間に二重結合を形成し；そして、
    Ｙは場合により置換された７員環および場合により置換された芳香族環２個を含む基であり、ここで芳香族環の各々は独立して該７員環に縮合しており、そして、該７員環および芳香族環の各々は独立して場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含む］の化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物。
  19. 下記式ＩＩ：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキルおよび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される連結基であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ3はハロゲンまたは水素であり、
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ4は−Ｈ、場合により置換されたヒドロカルビル、単結合または２価の基であり；
    Ｘは下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）または（ｘｖｉｉ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    ここでＲ5は、−Ｈまたは場合により置換されたアルキルから選択されるか、または、Ｒ4と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり、ここで該２価のＣ0-6基は場合によりヘテロ原子１個または１個より多くを含み；
    Ｒ6は独立して−Ｈまたは場合により置換されたアルキルから選択され；
    Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    ここで、
    Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｒ11ＮＨ2、−Ｒ11ＮＨＲ12、−Ｒ11ＮＲ12Ｒ13、−Ｒ11ＯＨ、−Ｒ11ＯＲ12、−Ｒ11ＳＨ、−Ｒ11ＳＲ12であるか、または、Ｒ8と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    Ｒ8は−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＲ12、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、または２価のＲ7と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    ここでＲ9およびＲ10は独立してＣ1-12ヒドロカルビルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであり；そして、
    Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキルまたは場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルである］の化合物、製薬上許容しうるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーまたはその混合物。
  20. 請求項１９記載の化合物であって、
    Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により、独立して、−Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され、ここで該アリールは場合により−Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され、ここで該ヘテロサイクリルは５または６員のヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは場合により−Ｒ20、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20またはオキソ（＝Ｏ）で置換され；
    Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により独立してＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、−ＯＨ、−ＯＲ20、フェニル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20で置換され；
    ここでＲ20およびＲ21は独立してＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ3はブロモ、クロロおよびフルオロから選択され；
    Ｒ4は−Ｈ、場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＸのＲ5と共に第１の環の部分を形成する２価の基であり；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    ＱはＣＨまたはＮであり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、結合または２価の基であり、そして該結合または２価の基はＲ4と共に第１の環の部分を形成し、ここで該第１の環は場合により置換された下記式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
    Figure 2005518374
     から選択され、
    ここでＲ4またはＲ5が置換されている場合は、Ｒ4またはＲ5の置換基はＯＨ、ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびハロゲンから選択され、
    Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリーレンであり、これはＲ8と共に第２の環の部分を形成し；
    Ｒ8はＲ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ22、−ＳＯ2Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、または２価のＲ7と共に第２の環の部分を形成する場合により置換された２価のＣ0-6基であり；
    ここでＲ7またはＲ8が置換されている場合は、Ｒ7またはＲ8の置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、−ＯＨ、−ＯＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22Ｒ23、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ22または−ＳＯ2ＮＲ22Ｒ23であり；
    Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキル、または、場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルであり；そして、
    Ｒ22およびＲ23は独立してＣ1-6アルキルである、上記化合物。
  21. 請求項１９記載の化合物であって、
    Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルおよびアリールは場合により、独立して、−ＯＨ、−
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、−ＯＲ24または−ＮＲ24Ｒ25で置換され、ここで該ヘテロサイクリルはピロリジノン、５員ラクトン、５員チオラクトン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、
    チオファン、スルホラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランから、それらより水素を除去することにより誘導され、ここで該ヘテロサイクリルは場合によりオキソ（＝Ｏ）で置換され；
    Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは場合により独立して−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、−ＯＲ24または−ＮＲ24Ｒ25で置換され；
    ここでＲ24およびＲ25は独立してＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ3はクロロであり；
    Ｒ4は−Ｈであり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；
    ＱはＮまたはＣＨであり；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
    Ｙは下記式（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｋ）：
    Figure 2005518374
     から選択され、
    ここでＺは−Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（−アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−ＳＯ2−から選択され；Ａｒ1およびＡｒ2は独立して場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ30はＣ1-6ヒドロカルビルであり；そして、Ａｒ1またはＡｒ2が環構造に結合した３／４環により示される場合は、Ａｒ1またはＡｒ2は該環構造に縮合する、上記化合物。
  22. 請求項２１記載の化合物であって、
    Ｒ1がＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ2がハロまたはヘテロアリールで場合により置換されたＣ1-6アルキル、または、ハロまたはヘテロアリールで場合により置換されたアリールであり；
    Ｒ5は−Ｈであり；そして、
    Ｙは下記構造（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａ１）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、（ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    そしてここでＲ31はＣ1-6アルキルである、上記化合物。
  23. 医薬として使用するための請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 疼痛の治療のための医薬の製造における請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. 請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  26. 温血動物における疼痛の治療のための方法であって、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該治療の必要な該動物に投与する工程を含む上記方法。
  27. Ｂ２受容体におけるブラジキニンの拮抗剤として使用するための請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｙ−ＮＣＯまたはＹ−ＮＣＳの化合物に下記式ＶＩＩ：
    Figure 2005518374
     の化合物を反応させる工程を含む下記式ＶＩ：
    Figure 2005518374
     の化合物の製造方法であって、
    式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロサイクリル；場合により置換されたアリールＣ1-6アルキルお
    よび場合により置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    ＴはＳまたはＯであり；
    Ｘは下記式（ｉ）または（ｉｉ）：
    Figure 2005518374
     から選択され；
    ここでＲ5は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
    ＧはＣＨまたはＮであり、
    Ｒ3はハロゲンであり；
    Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    ここで、
    Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｒ11ＮＨ2、−Ｒ11ＮＨＲ12、−Ｒ11ＮＲ12Ｒ13、−Ｒ11ＯＨ、−Ｒ11ＯＲ12、−Ｒ11ＳＨ、−Ｒ11ＳＲ12であるか、または、Ｒ8と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    Ｒ8は−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＲ12、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、または２価のＲ7と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    ここでＲ9およびＲ10は独立してＣ1-12ヒドロカルビルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであり；そして、
    Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキルまたは場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルであり；
    そして、
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記方法。
  29. 下記式（ＶＩＩ）：
    Figure 2005518374
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は独立して水素、場合により置換されたＣ1-12アシル、場合により置換されたＣ1-12アルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたＣ1-12アルキル、場合により置換されたＣ1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-12アリールおよび場合により置換されたＣ2-12ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
    ＧはＮまたはＣＨであり；そして、
    Ｒ3はハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルである］の化合物。
  30. Ｙ−ＮＣＯまたはＹ−ＮＣＳの化合物、ただし、
    Ｙは下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2005518374
     で示され、
    ここで、
    Ｒ7は場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＨＲ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｒ11ＮＨ2、−Ｒ11ＮＨＲ12、−Ｒ11ＮＲ12Ｒ13、
    −Ｒ11ＯＨ、−Ｒ11ＯＲ12、−Ｒ11ＳＨ、−Ｒ11ＳＲ12であるか、または、Ｒ8と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    Ｒ8は−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＲ12、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、または２価のＲ7と共に環の部分を形成する２価のＣ0-6基であり；
    ここでＲ9およびＲ10は独立してＣ1-12ヒドロカルビルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであり；そして、
    Ａｒは場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたアリーレン−Ｃ1-6アルキルまたは場合により置換されたヘテロアリーレン−Ｃ1-6アルキルである、上記化合物。
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