TW200409755A - Therapeutic heterocycles - Google Patents

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TW200409755A
TW200409755A TW091135424A TW91135424A TW200409755A TW 200409755 A TW200409755 A TW 200409755A TW 091135424 A TW091135424 A TW 091135424A TW 91135424 A TW91135424 A TW 91135424A TW 200409755 A TW200409755 A TW 200409755A
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Yuz-Xing Cheng
Xuehong Luo
Miroslaw Tomaszewski
Christopher Walpole
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Astrazeneca Ab
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Description

0) 200409755 玖、發明說明 先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域 姑術領域 本發明係有關-種新穎化合物、其製法、其用途及包人 該新穎化合物之醫藥組合物。該等化合物適用於醫療，： 定言之治療疼痛、敗血性休克、冑炎、水腫、鼻炎、氣喘 、結腸炎、關節炎、肝腎症候群、癌症、細菌性與病毒性 感染、潰瘍性結腸炎、及阿茲海默氏症。 先前技藝 已知有兩種舒緩激肽受體：B1受體與B2受體。有許多 報告指出，B2受體在疼痛之病理生理學上扮演某種角色[ 例如· Hall，J.M·, Morton，I.K.M·之 The pharmacology and immun opharmac ο 1 ogy ofkinin receptors，述於：Farmer SG 編輯之 The kinin system，倫敦學院出版社（Academic P r e s s)，1 9 9 7 ; 9 - 4 4 ]，因此，作為b 2拮抗劑之化合物適用 於解除疼痛，包括慢性疼痛與急性疼痛，例如：慢性發炎 疼痛、神經病變性疼痛、背部疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、 内臟疼痛、關節炎疼痛及手術後疼痛。 發明内容 實施方式 - 因此，本發明之問題在於尋求適用於治療疼痛之新穎化 合物。 因此，本發明一方面係提供適用於治療疼痛之化合物。 本發明另一方面提供作為B2拮抗劑之化合物。 200409755 (2) 除非另有說明，否則本說明書中所採用之命名法通常依 據丨’Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A，B，C， D，E，F，and H，Pergamon Press，Oxford，1979,丨中之實例及 規則，其内容已以引用之方式併入本文中所例舉之化學結 構式名稱及化學結構式命名原則。可視需要採用化學命名 程式：ACD/ChemSketch，第5·09版/2001年9月（加拿大多 倫多市 Advanced Chemistry Development 公司）產生化人 物名稱。 ” C m- n ”或’’ C m - η基團π —詞單獨使用或作為字首使用時 ，係指具有mSn個碳原子及0至η個選自0、S、N與ρ之多 價雜原子之任何基團’其中瓜·與η為0或正整數，且n>m。 例如：” C 1 -6 ”係指具有1至6個碳原子及0至6個選自Ο、S、 Ν與Ρ夂多價雜原子之化學基團。 ，，嫁”一詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指僅包 本破與氫原子及至多1 4個碳原子之任何結構式。 ，，嫁基團”或”烴基’’ 一詞單獨使用或作為字尾或字首使 用時，係指烴脫除一個或多個氫後所形成之任何結構式。 處基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指包 本丨多约1 2個碳原子之單價直鏈或分支鏈烴基團。 ，，仲嫁基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 包各1呈約12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烴基團，其可 用於連接兩個結構式。 ，，烯基” 一詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指具 有多少一個碳》-碳雙鍵及至少2個至約1 2個碳原子之單價 200409755
直鏈或分支鏈烴基團。 ”炔基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指具 有至少一個碳-碳參鍵及至少2個至約1 2個碳原子之單價 直鏈或分支鏈烴基團。 ”環烷基η —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 包含至少3個至約1 2個碳原子之單價含環烴基團。 ”環晞基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 具有至少一個碳-碳雙鍵及包含至少3個至約1 2個碳原子 之單價含環烴基團。 π環炔基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 具有至少一個碳-碳參鍵及包_含約7個至約1 2個碳原子之 單價含環烴基團。 π芳基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指包 含一個或多個具有芳香系特性之多不飽和碳環（例如： 4η + 2個不定位電子）且包含5至約14個碳原子之單價烴基 團。 ’’伸芳基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 包含一個或多個具有芳香系特性之多不飽和碳環（例如： 4η + 2個不定位電子）且包含5至約14個碳原子之二價烴基 團，其可用於連接兩個結構^式。 π雜環’’ 一詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指具 有一個或多個分別獨立選自Ν、0、Ρ與S之多價雜原子作 為環結構式之一部份且環中包括至少3個至約2 0個原子之 含環結構式或分子。雜環可為包含一個或多個雙鍵之飽和 200409755
(4) 或不飽和環，且雜環可包含一個以上之環。當雜環包含一 個以上之環時，環可以稠合或未稠合。稠合環通常指至少 兩個環之間共用兩個原子。雜環可能具有芳香系特性或沒 有芳香系特性。 π雜烷基’’ 一詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 烷基中一個或多個碳原子被一個或多個選自Ν、Ο、Ρ與S 之雜原子置換後形成之基團。 ”雜芳香系π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係 指具有一個或多個分別獨立選自Ν、Ο、Ρ與S之多價雜原 子作為環結構式之一部份且環中包括至少3個至約2 0個原 子之含環結構式或分子，其中辱含環結構式或分子具有芳 香系特性（例如：4 η + 2個不定位電子）。 ’’雜環基π、”雜環部份基團π、π雜環性”或”雜環π —詞單 獨使用或作為字尾或字首使用時，係指雜環脫除一個或多 個氫後衍生之基團。 ”雜環基” 一詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 雜環脫除一個氫後衍生之單價基團。 '•伸雜環基” 一詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係 指雜環脫除兩個氫後衍生之二價基團，其可用於連接兩個 結構式。 ~ ”雜芳基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 具有芳香系特性之雜環基。 π雜環烷基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係 指沒有芳香系特性之雜環基。 -9- (5) (_| 伸雜芳基’’ 一詞留猫 指具獨使用或作為字尾或字首使用時，係 f有万香系特性之伸雜環基。 Π伸雜環烷基”一却留他 ，係# Μ # # ^ 使用或作為字尾或字首使用時 才日/又有万香系特性之伸雜環基。 作為字首之” & g 、 作^#' ,貝1係指具有6個環原子之含環基團。
1 5_員"一詞係指具有5個環原子之含環基團。 原子興％雜万基為環中具有5個環原子，其中1、2或3個環 、^分別獨立選自N、〇與3之雜芳基。 員衣雜万基貫例為嘍吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基 嚷唑基、口号唤其、 ， - P唑基、異噻唑基、異嘮唑基、1，2,3- 〜唆基、四嗅基、 三嗖 ，2,3-噻二唑-基、1，2,3-口号二唑基、u’4- ^基、丨，2,4”塞二唑基、丨，2，^二唑基、丨，3,4-三唑基 ，3,4-嚜二唑基及丨，3,4_嘮二唑基。 。袤雜芳基為環中具有6個環原子，其中1、2或3個環 ’、子為分別獨立選自N、0與S之雜芳基。
6·員環雜芳基實例為吡啶基、吡畊基、嘧啶基、三啩其 與嗒畊基。 土 作為字首使用之”經取代”一詞係指結構式、分子或基團 中一個或多個氫被一個或多個c i ^2烴基團或一個或多個 含有一個或多個選自N、〇、— S、F、C1、Br、I與p之雜原 子之化學基團置換。含有一個或多個雜原子之化學基團實 例包括-Ν〇2、-OR、-Cl、-Br、-1、-F、-CF3、-C( = 〇)R、
-C( = 0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S〇3H、-S〇2R
、-S( = 0)R、-CN、-OH、-C( = 0)0R、.C( = 0)Nr2、.NRC卜〇)R -10- 200409755
(6) 、氧代基（ = 〇)、亞胺基（ = NR)、硫代基（ = S)、及羥亞胺基 ( = N-OR)，其中各”R”為（：卜12烴基。例如：經取代之苯基 係指硝苯基、曱氧苯基、氯苯基、胺苯基，等等，其中硝 基、甲氧基、氯與胺基可置換苯環上任何合適之氫。
作為一個或多個化學基團名詞之字尾使用之π取代之π 一詞接著第一個結構式、分子或基團係指由第一個結構式 、分子或基團中一個或多個氫被一個或多個指定化學基團 置換所形成之第二個結構式、分子或基團例如：π硝基取 代之苯基”指硝苯基。 •’可視需要經取代之π —詞係指經取代及未經取代之基 團、結構式或分子。 _
雜環包括例如：單環系雜環，如：吖ρ元、環氧乙烷、環 硫乙燒、吖哩、環氧丙燒、環硫丙燒、外t嘻咬、外1:哈琳、 咪峻淀、ρ比嗤咬、外b吐淋、二σ号茂燒、環丁 >5風、2，3 -二氫 呋喃、2，5 -二氫咬喃、四氫呋喃、噻吩烷、喊啶、1，2，3，6 -四氫0比咬、峰_、嗎琳、硫嗎淋、？比喃、硫p比喃、2，3 -二氫吡喃、四氫吡喃、1，4 -二氫吡啶' 1，4 _二呤烷、1，3 -二σ号烷、二σ号燒、高碳σ瓜啶、2，3，4，7 -四氫-1 Η -吖呼、高 碳哌畊、1，3-二噚咩、4,7-二氫_1，3-二呤呼及六亞甲基氧 化物。 一 此外，雜環包括芳香系雜環，例如：p比咬、说u井、ρ密咬 、塔畊、π塞吩 '吱喃、吱咱、？比洛、咪峻、Ρ塞也、4峻、 口比峻、異ρ塞峻、異崎也、1，2,3 -三峻、四唆、1，2,3-ρ塞二 唑、1，2,3-嘮二唑、1，2,4-三唑、1，2,4-噻二唑、1，2,4-呤 -11 - 200409755 ⑺ 二峻、1，3,4-J 此外，雜環 W嗓淋、p奎淋 苯並二呤烷、 苯並呋喃、異 硫雜環己晞慧 p井、茶淀、峻 菲繞啉、吩畊 噻吩、苯並哼 V^L ϋφ- > 口卡峻 ' 除了上述多 之間環稠合之 結及共用兩個 此等橋連雜 7-氧雜雙環 [ 雜環基包括 烷基、環硫乙 外匕哈咬基、外匕 二吟茂烷基、 基、四氫吱喃 基、成0井基… 二氫说喃基、 烷基、1,3-二 四氫-1 Η -吖呼
L 峻、1，3,4-ρ 塞二峻及 1，3,4-4 二峻。 包含多環系雜環，例如：吲嗓、吲嗓17林、異 、四氫p奎淋、異峻琳、四氫異ϊτ奎淋、1，4 -香豆素、二氫香豆素、苯並呋喃、2,3 -二氫 苯並吱喃、色晞、色滿、異色滿、咕嘴、氧 、ρ塞蒽、嗓17井、異丨嗓、也、嗓呤、酉太 4 4木、U奎峻淋、嗜4木、蝶淀、菲淀、泊咬、 、吩噻畊、吩呤畊、1，2-苯並異哼唑、苯並 峻、苯並屬峻、苯並咪岭、苯並三嗤、硫黃 叶琳、P丫淀、P比P井咬、及P奎p井症。 環系雜環外，雜―尚包括其中兩個或多個環 多環系雜環，其中兩個環共用一個以上之鍵 以上之原子。
環實例包括奎寧環、重氮雙環[2.2.1 ]庚烷與 2.2.1 ]庚烷。 例如：單環系雜環基，如：吖％基、環氧乙 烷基、吖咀基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、® 嘻11林基、味咬淀基、说峻咬基、p比峻淋基、 環丁礙基、2,3-二氯p夫喃基、2,5-二氯咬喃 基、0塞吩燒基、p瓜咬基、1，2,3，6 -四氫卩比咬 馬淋基、硫嗎琳基、说喃基、硫说喃基、2，3 -四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二呤 17号燒基、二17号燒基、高碳喊症基、2，3，4，7 -基、高碳哌畊基、1，3-二吟咩基、4,7-二氫 -12- 200409755
⑻ -1，3 -二呤呼基及六亞曱基氧化物基。
此外，雜環基包括芳香系雜環基或雜芳基，例如：ρ比咬 基、吡畊基、嘧啶基、塔畊基、邊吩基、咬喃基、吱咱基 、外b咯基、味咬基、π塞峻基、σ号吐基、ρ比峻基、異魂峻基 、異α号嗤基、1，2,3 -三峻基、四峻基、1，2,3 -遠二峻基、 1，2,3-呤二唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-嘧二唑基、1，2,4-崎二嗤基、1，3,4 -三峻基、1，3,4-ρ塞二峻基與1，3,4-崎二峻 基。 此外，雜環基包括多環系雜環基（包括芳香系與非芳香 系），例如：丨嗓基、嗓11林基、異巧嗓淋基、4琳基、 四氫喹啉基、異喹啉基、四氫_異喹啉基、1，4-苯並二呤烷 基、香豆素基、二氫香豆素基、苯並呋喃基、2,3 -二氫苯 並呋喃基、異苯並呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、 咕噸基、氧硫雜環己晞E基、噻蒽基、吲哚畊基、異吲哚 基、㈣嗤基、嗓呤基、@大味基、蕃淀基、tr奎ττ号琳基、tr奎峻 啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、泊啶基、菲繞啉基、吩 畊基、吩嘍畊基、吩吟畊基、1，2_苯並異哼唑基、苯並苯 Φ 硫基、苯並呤唑基、苯並嘍唑基、苯並咪唑基、苯並三唑 基、硫黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡畊啶基、 及IT奎P井咬基。 - 除了上述多環系雜環基外，雜環基尚包括其中兩個或多 個環之間環稠合之多環系雜環，其中兩個環共用一個以上 之鍵結及共用兩個以上之原子。此等橋連雜環實例包括奎 寧環基、重氮雙環[2 ·2·1]庚基與7-氧雜雙環[2.2.1]庚基。 -13 - 200409755
(9) ”烷氧基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時，係指 通式-0-R之基團，其中R選自烴基團。烷氧基實例包括： 曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧 基、異丁氧基、環丙基甲氧基、晞丙氧基及炔丙氧基。 π胺”或”胺基π —詞單獨使用或作為字尾或字首使用時 ，係指通式-NRR1之基團，其中R與R’分別獨立選自氫或 烴基團。 ·
π醯基” 一詞單獨使用、作為字首或字尾使用時，係指 -C( = 0)-R，其中R為可視需要經取代之烴基、氫、胺基或 燒氧基。醯基包括例如：乙酿基、丙酿基、苯甲酿基、苯 .乙醯基、乙酯基、及二甲基胺_甲醯基。 ’ 鹵素包括氟、氯、漠與蛾。 用為基團之字首之”自化π 係指基團上一個或多個氫 被一個或多個鹵素置換。 ： ”尺丁”或nrtn指室溫。
第一個環與第二個環”稠合”時，係指第一個環與第二個 環之間共用至少兩個原子。 較佳具體實施例說明 本發明一方面提供一種式（I)或（Π)化合物、其醫藥上可 接受之鹽、其非對-映-異榻^二、_其對映晏-構物或其混合物
-14- 200409755
(ίο) 其中 R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經取代之（：^^醯 基、可視需要經取代之C 1 _ 1 2燒基-氧談基、可視需要經取 代之c i i 2烷基、可視需要經取代之C i 2雜烷基、可視需 要經取代之C3-12環烷基、可視需要經取代之C6-12芳基、 可視需要經取代之Ch! 2雜環基、可視需要經取代之芳基 -C i . 6烷基，及可視需要經取代之雜環基-C I _ 6烷基；
W為利用一個或兩個原子分隔所連接基團之連接基； G為N或CH; R3為i素、氫或Cu烷基； Q為N或CH; _ R4為-H或可視需要經取代之烴基；
X為包括第一個氮原子與第二個氮原子之二價基團，其 中連接X之第一個基團係與第一個氮連接且連接X之第二 個基團係與第二個氮連接，且其中第一個氮與第二個氮利 用一個碳原子分隔，或利用兩個碳原子分隔，其中該兩個 碳原子之間形成一個雙鍵；且 Y為包括可視需要經取代之7 -員環與兩個可視需要經 取代之芳香環之基團，其中各芳香環分別獨立與該7員環 稠合，且其中各該7員環與芳香環分別獨立可視需要包含 一個或多個雜原子。 另一方面，本發明化合物為彼等式（I)或（II)化合物、其 醫藥上可接受之鹽、其非對映異構物、其對映異構物或其 混合物，其中 -15- 200409755
⑼ R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經取代之醯基、 可視需要經取代之烷基-氧羰基、可視需要經取代之烷基 、可視需要經取代之雜烷基、可視需要經取代之環烷基、 可視需要經取代之芳基；可視需要經取代之雜環基；可視 需要經取代之芳基-Cu烷基、及可視需要經取代之雜環 基_ C 1 _ 6燒基； W為選自下列之連接基,：-C ( = 〇)-、- c( = o)o-與-s( = o)2-; G為N或CH; R3為鹵素、或氫； Q為N或CH; R4為-H、或可視需要經取代_之烴基； X為包括第一個氮原子與第二個氮原子之二價基團，其 中連接X之第一個基團係與第一個氮連接且連接X之第二 個基團係與第二個氮連接，且其中第一個氮輿第二個氮利 用一個碳原子分隔，或利用兩個碳原子分隔，其中該兩個 碳原子之間形成一個雙鍵；’更特定·言之X係選自下式（i)
(0 (ϋ) 與（ii) 其中R5為-Η、或可視需要經取代之Cm烷基；且 Y為可視需要經取代之芳基、或可視需要經取代之雜芳 基；更特定言之，Y為芳基，其可視需要經Chu烴基取代 ，或雜芳基，其可視需要經C ! - ! 2烴基取代；最佳者，Y為 -16- 200409755
(12)
Ci.6燒基-環己基-苯基。 另一方面，本發明化合物為彼等式（I)或（II)化合物、其 醫藥上可接受之鹽、其非對映異構物、其對映異構物、或 其混合物，其中 R1與R2分別獨立選自··氫、可視需要經取代之醯基、 可視需要經取代之烷基-氧羰基、可視需要經取代之烷基 、可視需要經取代之雜烷基、可視需要經取代之環烷基、 可視需要經取代之芳基；可視需要經取代之雜環基；可視 需要經取代之芳基-1-6烷基及可視需要經取代之雜環基 -C 1 _ 6燒基； W為選自下列之連接基：- C(j=0)-、- c( = o)o-與-s( = o)2-; G為N或CH; R3為鹵素或氫； Q為N或CH; R4為-Η、可視需要經取代之烴基、單鍵或二價基； X由下式（i)、（ii)、（iii)、（iv)、（ν)、（vi)、（vii)、（viii) 、（ix)、（x)、（xi)、（xii)、（xiii)、（xiv)、（xv)、（xvi)或（xvii) 代表： -17· 200409755
-18- 200409755
(14) 其中R5係選自-Η或可視需要經取代之烷基，或二價C0.6 基團，其與R4共同形成環之一部份，其中該二.價C0_6基團 可視需要包含一個或多個雜原子； R6分別獨立為-H或可視需要經取代之烷基； Y由下式（III)代表_：__________ ： _______
其中 . R7為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳基-C^烷基、可視需要經取代. 之雜芳基-Cu 烷基、-C(^0)0-R9、-C( = 0)NHR9、 -c( = o)nr9r10、-so2nhr9、-so2nr9r10、-RmNH2 ' _RnNHR12、_RHNR12R13、_RuOH、_RuOR12、_RnSH、 -RHSR12或二價C0-6基團，其與R8共同形成環之一部份， .R8為-Η、鹵素、可視需要經取代之R12、-OR12、-SR12 、-S( = 0)R12、-S02R12、-C( = 0)R12、或二價 C0.6基團，其 與二價R7共同形成環之一部份， 其中R9與R1G分別獨立為Cb12烴基，Cu伸烷基， R12與R13分別獨立為Cu烷基；及 A r為可視需要經取代之伸/芳基、可視需要經取代之伸 雜芳基、可視需要經取代之伸芳基-C!-6烷基或可視需要 經取代之伸雜芳基-Ci-6烷基。 特定言之，本發明化合物為彼等式（I)或（Π)化合物、其 醫藥上可接受之鹽、其非對映異構物、其對映異構物、或 -19- 200409755 (15) 其混合物，其中 R1選自Cu烷基、C3_6環烷基、芳基、芳基-Cu烷基或 雜環基、雜環基-C^烷基，其中該烷基與C3_6環烷基 分別獨立可視需要經下列基團取代：R2G、-C( = 0) R2G、 氧代基卜〇）、硫代基（二s) ' -OH、-OR20、苯基、鹵素、雜 環基、-NH2、-NHR2。、-NR20R21、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR20 、-(：(=〇州112()1121與-〇(=〇）0112()，其中該芳基可視需要經 下列基團取代：-R20、-C( = 0)R20、-OH、-OR20、苯基、 鹵素、雜環基、-NH2、-NHR20、-NR20R21、-C( = 0)NH2、 -C( = 0)NHR20、-C( = O)NR20R21 與-C( = 0)0 R20，其中該雜 環基為5或6 -員雜環基，其中梦雜環基可視需要經下列基 團取代：-R2G、芳基、雜芳基、-NH2、-NHR20、-NR2(3R21 、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR20、-C( = O)NR20R21、-C( = 0)OR20 或氧代基（ = 〇); R2選自Cu烷基、C3-6環烷基，其中該Cu烷基與C3.6 環烷基分別獨立可視需要經下列基團取代：R2()、-C( = 0) R20、氧代基（ = 〇)、硫代基（ = S)、-OH、-OR20、苯基、鹵 素、雜環基、-NH2、-NHR2G、-NR2()R21、-C( = 0)NH2、 -C( = 0)NHR20、-C( = O)NR20R21 與-C( = 0)〇 R20 ; 其中R2G與R21分別獨立為Ci.6烷基； R3選自溴、氯與氟； R4為-Η、可視需要經取代之（CrC6)烷基或可視需要經 取代之烯基，或二價基團，其與X之R5共同形成環之一部 份； •20- 200409755
s u -N~N- R5 (ii) (16) W為-C( = 0)-或-s( = o)2-; G為N或CH; Q為CH或N; X選自下式（i)或（ii)
O 义
-雲-N N ^ R5 (i) 其中tl5為-H、可視需要經取代之烷基、一個鍵結或 價基團，其中該鍵結或二價基團與R4共同形成環之一部 份，其中該環選自可視需要經取代之式（a)、（b)與（c):
其中當R4或R5經取代時，其取代、基最好選自：-0H、NH2 、-0-C〖.3烷基、-CN、氧代基（ = 0)、-0( = 0)0-(：1.4烷基及 鹵素。 一
Y由下式（III)代表 其中_R7為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜 -21 - 200409755 (17) 環基、或可視需要經取代之伸芳基，其與R8共同形成環之 一部份； R8為-R22、- OR22、- SR22、- S( = 0)R22、-S02R22、- C( = 0)R22 ，或可視需要經取代之二價C0_6基團，其與二價R7共同形 成環之一部份； 其中當R7或R8經取代時，其較佳取代基為鹵素、硝基 、氰基、R22、-C( = 0)R22、-C( = 0)0R22、-OH、-OR22、 -C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR22、-C( = 0)NR22R23、-S02NH2、 -S02NHR22 與-S02NR22R23;
Ar為可視需要經取代之伸芳基、可視需要經取代之伸 雜芳基、可視需要經取代之伸_芳基-C^烷基、或可視需 要經取代之伸雜芳基-6烷基； 及 其中R2 2與R23分別獨立為Cu烷基。 更特定言之，本發明化合物為彼等式（I)或（Π)化合物、 其醫藥上可接受之鹽、其非對映異構物、其對映異構物或 其混合物，其中 R1選自Cm烷基、C3.6環烷基、芳基、芳基-Cu烷基或 雜環基、雜環基-C 1 _ 6烷基，其中該C i - 6烷基與C 3 · 6環烷基 及芳基分別獨立可視需要經下列基團取代：-OH、 -C( = 0)0R24、-OR24、與-NR24R25，其中該雜環基係由吡 洛咬酮、5員内酉旨、5員硫内酯、外1:哈淀、四氫吱喃、邊吩 烷、環丁鐵、喊啶、旅畊、嗎琳、硫嗎琳、二4烷、四氫 吡喃或四氫硫吡喃脫除一個氫而衍生成，其中該雜環基可 -22- 200409755
視需要經氧代基（ = 0)取代； R2選畜· Cu烷基、C3_6環烷基，其中該C!.6烷基與C3.6環 烷基分別獨立可視需要經下列基團取代：-OH、 -C( = 0)0R24、-OR24、與-NR24R25， 其中R24與R25分別獨立為Cu烷基； 當本發明化合物由式（I)代表時，最特定言之，R1為由 二氫p塞吩-2 -酮、p比咯咬嗣，、5員内酉旨或5員硫内@旨脫除一 個氫而衍生成，其中該基團可視需要經烷基或笨基取 代，或為-ch2c(=o)oc2h5;r2 為-η或-ch3; 當化合物由式（II)代表時，最特定·言之，1^為Cu烷基 ，R2為cle6烷基，其可視需要亨鹵基或雜芳基取代，或為 芳基，其可視需要經函基或雜芳基取代； R為鼠； R4 為-H; G為N; Q為N或CH; W為-C( = 0)-;
其中R5為-11或Cu烷基。最特定言之，R5為-Η。 Υ選自下式（d)、（e)、（f)、（g)、（h)、（j)與（k): -23- 200409755 (19)
其中 Z選自-C-、-C( = 0)-、-0-、-N(-烷基）-、-1^：«-、-3-、-3( = 0)-與-SC^sAi·1與Ai:2分別獨立為可視需要經取代之 芳基、或可視需要經取代之雜芳基；烴基；當Ar1 或Αγ2由附接環結構之四分之三環代‘表時，Αγ1或ΑΓ2與該 -24- 200409755
(20) 環結構稠合。 甚至更特定言之，Y由下列結構式代表：（1)、（m)、（η) 、（Ο)、（Ρ)、（q)、⑴、⑴ ' ⑴、（U)、（ν)、（w)、（χ)、（y) 、（z) 、 （al) 、 （bl) 、 （cl) 、 （dl) 、 （el) 、 （fl) 、 （gl)或（hi); 最特定言之，Y由下列結構式代表：（η)、（ s)、（ t)、（ z) 、（al) 、 （bl) 、 （cl) 、 （dl) 、 （fl) 、 （gl)、或（hi) 〇
-25- 200409755 (21)
-26- 200409755 (22)
(el) F (Π) (dl)
Cl
(hi) (gi)
其中R31為Cu烷基 操作本發明可使用之本發明化合物明確實例如下： 表1:化合物 化合物 ' # .------- --------------^ 〆 _.夕.：.Γ 二::、：化學結構式 If#! V -T C* -· 、'- :ν 1 ο^-^χ： N-[[5-氯-6-〇[[(10，U-二氫-5H-二苯並[a，d]環- ' 庚烯-5-基)胺基]硫代曱基]--月井基]-3-p比淀基]-叛基]- -N-曱基-甘胺酸乙酯 538 -27- 200409755 (23)
化合物 .^ ' ' .------- ·- ， ..卜- 化學結構式 ‘‘· ,. 一->一.、^ A ▲丄—: 一一*<rr.l . “ 身，._.*、·ϊΛ； <，，V、 :¾¾化學名稱 pe • f _S:二：.‘ 'r人ν’.·-':' 、* ^ 'r '' - . ^ ^ - 1 ...· ..·，，·， . . ·· . -·*·-'·..，、-V..·.· Ί ·_ » ·.- *«· ·:·..，'··.*» ·.., ..一 * . : d十.*. V ^ V . 2 Π 〇\ 广ch3 (>-\H c\ HaCx )^° O^^X： N-[[5-氯-6·1>[[(ίδ;ίΐ: 二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]羰基]-肼基]-3-吡啶基]羰基]-N-曱基-甘胺酸乙酯 522 3 5_氯各[2-[[(10，11:二氫-_____ 5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5_ 基)胺基]硫代曱基]胼基] (四氫-2-氧代-3-口塞吩基)-3- 吡啶-羧醯胺 538 • 4 5-氯-6·[2-[[(10，11:Ζΐ7 5Η-二苯並[a，d]-環庚稀-5-基)胺基]硫代甲基]胼基] -N-(2-羥乙基)-N-(苯基-甲基)-3-外[：嗅羧醯胺 572 5 5-氯-6-[2-[[(1〇，11：三氧:——— 5H_二苯並[a，d]-環庚烯-5- 基)胺基]羰基]胼基]-N-(四氩-2-氧代-3·嚙吩基)-3- 吡啶羧醯胺 522 •丨 6 N-[3-氯-4-[[[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5· 基)胺基]羰基]胺基]甲基] 苯曱醯基]-N·甲基-甘胺酸乙酯 520 • 7 ^ 〇 汾如J 3-氯:4-[[[[(1〇，11-二！-5H- 一本並[a，d]環-庚婦-5-基)胺基]羰基应基]甲基]-N-[[(2S)-1-乙基-2-峨洛咬基]-，甲基]-苯醯胺^ 531 . 1 -28- 200409755 (24) 化合物 i V; n ：-' · 酵' …—化學結構式~ /V: : .—I ' · '： . • . ' - * 二丨^化學名稱、囊|栽議 駕質譜1 8 兑 Q ί V-NH Cl /~^ CH3 〇^N^<： 3-氣-4-[[[[(l〇，ll-二氫-5H-^—本並[a，d]壤-庚婦_5-基)-胺基]幾基]胺基]甲基]-N-[3-(2-甲基-1-喊啶基)_ 丙綦]:苯醯胺 559 9 3-氯冰[[[[(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基)胺基機基]胺基]甲基]-N-[2-(l-曱基-2-ρ》Ιιϋ各唆基)· 乙基]-苯醯胺 531 1 10 5-氯-Ν-(四氫-2-氧代-3: 嘍吩基 氫-2-苯基小苯基] 胺基] 硫代 甲基]:月井基]-3-吡啶叛_醯胺 552 11 5-氯-6-[2-[[[(4-氣-' 苯基)-苯基-曱基]-胺基]-1 硫代甲基]-肼基]-Ν-(四氩-2-氧代各嘍吩基Θα匕咬-叛醯胺 546 1 12 5-氣-6-[2-[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-1 基)胺基]硫代甲基]胼基] -N-[(3R)-四氫-2-氧代-3-邊吩基]-3-p比咬幾醯胺· 538 13 5-氣-6-[2-[[(l，2-二苯基:― 乙基)胺基]硫代甲基]肼基1 ]-N-(四氫-2-氧代-3-;噻吩基>3-吡啶羧醯胺 1 526 -29- 200409755 (25) 化合物 v ‘:::: 化學結構式 • . . · ' · .· ·· . 、· » . ·- » ··.…·’ :if.化學名稱 ：|a' 、 · >~ .· ·. r· .，··.·，..、一一 .. ·一：7 ·、·：.·. .，. τ~，··.'，rv、- .*.，i..» ·’-·—·，· . ，ά w Ύ: '、心 ttj .' > ；、·、'「： 14 5-氣-6-[2-[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a,d]環庚烯:5‘-— 基)胺基]硫代曱基]肼基]「 -N-((3S)-四氮-2-氧代-3- 嘍吩基>3 -说啶羧醯胺/ 538 15 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] 1 -N-(四風-2-氧代-3-咬喃基)-3-’ 吡啶羧醯胺 522 16 N-[[5-氣-6-[2·[[(1〇，ΐμ 二氫-5Η-二苯並[a，d]環-庚稀-5-基)胺基]硫代甲基]_ 肼基]-3 -吡啶基]磺醯基]-N-甲基-甘胺酸乙醋·— 574 17 /rV cw^〇J 切、;σ N-[[5-氯-6-[2-[[(ί〇，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]羰基]-胼基]-3 -吡啶基]磺醯基]-N-甲基-甘胺酸乙酯 558 i 18 〇 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫/ 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-. 基）胺基]幾基]肼基]-N」 [[(2SH-乙基-2-吡咯啶基]-曱基]-3-吡啶羧醯胺 丨 533 19 Ρ (>χ 1 )—ΝΗ C 丨 )~f ΝΗ2 N-[[3-(胺基甲基)環己基]-曱基]-5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]羰基]- 肼基]-3 -吡啶羧醯胺 547 -30- 200409755 (26)
化合物 化學結構式 id化學名稱 》Ί| -::;:雜最聊__囊 丨I質譜丨， Γ -Λ* — 20 Ο i V~NH Cl V==/ NH2 Ν-[[3-(胺基甲基)苯基]-—~~ 曱基]冬氯-6-[2·[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]羰基]-胼基]-3 -吡啶羧醯胺 541 21 5-氯-6-[2-[[(l(Ul-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯_5-基)胺基]幾基]胼基]-Ν-[2-(1-曱基-2-吡咯啶基)乙基]-· 3-吡啶羧醯胺 533 • 22 ρ - 1 V~ΝΗ CI /—Ν- 5 -氯-N- [2-(二乙—基胺基):— 乙基]-6-[2-[[(10，11 -二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-胺基]幾基]耕基]-3-吡啶羧醯胺 521 23 ί )ΝΗ CI /~’ ^—CH3 5 氯-N- [4-(二―乙―基胺基)-1 -甲基丁基]-6-[2-[[(10，ll-二風-5H-二苯並[&，(1]壞-庚烯-5-基)胺基]羰基]-肼基]-3-吡啶羧醯胺 563 • 24 5-氣-6-[2-[[(10，U-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-胺基]羰基]胼基]-N-[2- 羧醯胺 519 25 A Q ί \—ΝΗ Cl /~/ CH3 5-氯-6-[2-[_[(Γ〇，ϊΐ-二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]羰基]』井基]-N-[3-(2-曱基-1-哌啶基)-丙基]-3-吡啶羧醯胺 561 -31 - 200409755
(27) 化合物 \ : tr : 化學結構式—、:::瘦& ·· - : ; 一 _ V.- . . : . ···,-. .,. ：-- > ---------------------------; ν ‘化學名稱 '、‘.· ..:：::¾聊减— ' .1 ，· > Ϊ * . * ,’ ‘ .、 · · - * 1質譜f 叫：rv 26 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5 -基)胺基]羰基]耕基:1-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-定羰醯胺 507 27 Λ · ρ 1 )—ΝΗ C! ο^-^：- 5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基機基]耕基]-N-[[(2R)-1 -乙基-2—比咯啶基]-曱基]-3-吡啶羧醯胺 533 11 28 π % §>如七Λ 3-[[[5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]幾基]-肼基]-3-吡啶基]羰基]-: 胺基]小卩比洛贫羧醯胺——— 1，1-二甲基乙画旨 591 29 Λ Ο 1 V~NH Cl V-N Ο^-^Γ J 5·氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[[(2S)-1-乙基-2-吡咯啶基]-甲基]-3-吡啶羧醯胺 549 • 30 . 0 ί )—ΝΗ α /~1 -—•产 / 4 六—及 · ·· -------- 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-3-: 吡啶羧醯胺 565 -32- 200409755 (28) 化合物 1:， ::f…化學結構式：?心/·. V . ’’·:'· ·- ·,··，』-----… )+¾化學名稱 1¾ :.:愁，_賴》1 1質譜i 了 ---. .^.C 樹.。: 31 c CVNH2 N-[[3-(胺基曱基)環己基]-t 甲基]-5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]硫代曱基] 月井基]-3-被淀-竣酿胺 .；· 563 32 /CH3 Λ ο ί \—NH Cl /~’ V\ >-NH 〇s ηνΛ)Λ 5-氯:6-[2-[[(l〇，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -Ν-[3-(4-曱基小喊畊基)-丙基]-3-吡啶羧醯胺 578 1 33 % [ )—NH Cl /~( 1 5-氣-6-[2-[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[2-(l-曱基-2-ρ比哈咬基)_ 乙基]-3-吡啶羧醯胺 549 34 P 厂-I )—NH Cl /—N 价切 5 5-氯-N-[2-(二乙基胺基)-乙基]-6-[2-[[(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-胺基]硫代曱基]肼基]-3-吡啶羧醯胺 537 I 35 p f 、—NH Cl /—H 1 5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5- 基)胺基]硫代曱基]肼基] -N-[2-(l-吡咯啶基)乙'基]:3二— 叶匕咬叛醢胺 535 -33- 200409755 (29)
化合物 :麵化學結構式二 :..:Π 匕 ϋ——_國 灣議 暂碰r :1貝”曰： r fT— 36 1 jKNH C! /~f CH3 5-氣各[2-[[(10，11-二氫-5Η-,一本並[3,(1]¾ 庚稀-5_ 基)胺基]硫代曱基]肼.基] -N-[3-(2-甲基小旅啶基)-丙基]-3·^比咬叛醯胺 577 37 p 5-氯:6-[2-[[(10,11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代曱基]肼基] -N-[((2RH-乙基-2-吡咯啶基)-甲基]-3-吡啶羧醯胺 549 > 38 [Cl h3C、少。 N-[[5-氯各[2-[[(10，11--二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基)胺基]硫代曱基]_ 胼基]-3-吡啶基]羰基]-N-曱基-甘胺酸曱酯 524 39 Λ； c, 1_Ρ 5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫- 、 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]叛基]肼基]-Ν-(2-羥乙基)-Ν-(苯基-甲基>3-吡啶羧醯胺 556 40 V /^CH3 1 )—NH Cl y~〇 o^-^：- Ν-[[5-氯各[2-[[(10Jl-二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5·基)胺基]硫代甲基]-月井基]-3 -说淀基]羰基]-甘胺酸乙酯 . i 524, 200409755 (30)
化合物 化學結構式/ν υ 化學名稱， 義麵 二兩爾騎讎 11¾ 3·. 41 〇 [ V-NH Cl /—N 你切:八3 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氮- 丨 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-； 基)胺基]硫代甲基]肼基] : 善[2-[〇(二甲基胺基)乙基> 甲基胺基]-乙基]-3-吡啶-羧醯胺 566 42 技…J_P 2-[2-氯-4-[[(2-羥乙基)- (苯基甲基)胺基]羰基]苯基] -N-(10，ll-二氫-5H- —— 二苯並[a，d]環庚烯-5-基)- 肼羧醯胺 555 (1 43 R ΤΓ 3二 ΪΡ-—氯各[2-[[(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚稀-5 -基）胺基]羰基]-肼基卜3 -吡啶基]-羰基]- · 胺基]-苯甲酸乙酯 570 44 Ο 〇^C^ch3 5-氣-N-(4,4-二乙 ^丁基)-6-[2-[[(10，11-二氫-5H-二苯並-[a，d]環庚烯-5-基)胺基]羰基]-肼基]-3_吡啶-羧醯释 566 <1 45 〇s 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二―笨^丄a，d]環庚¥-5-基)胺ίϊ -硫代甲基]月井基]-Ν-曱基-1 , ’Ν-|>(2-哒啶拳)乙基]、： -3二吡啶羧醯胺i _ 557 -35- 200409755 (31)
化合物 勸 :化學結構式 .r . ~ \· ' "：:：：.-·^ ：·· ,： ；;··ν..· ··：. 化學名稱 β it譜! VV % 46 〇 〔 V—NH C 丨 厂"Ν’〉 〇° ηνΛ-Μ 5-氣各[2-[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]羰基]胼基:1-N-、 [2-(1-哌啶基)乙基]-3-说咬羧醯胺 533 47 p 〇◦ hn、n}\ 5-氯^6^2:[[(T〇，U^tr5H-二苯環庚烯4 -基)胺基] -羰基]肼基]-N-曱ϋ, [2-(2-吡啶基)H]? 3_口比°定敌酼脖 一 ’ 541 48 ft. CI H3l〇- oq 5-氣-6-[2-[[(10，11:二氫： 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-. 胺基]羰基]胼基；| -N-[2-： (二甲基胺基)乙基]-Ν-(苯基-甲基)-3-ρ比淀羧醯胺 583 49 Π /λ. o 厂 ch3 L c丨 h3C、 〇^-b-{ Ν-[3-氣冬[2-[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環-庚烯-5 -基)胺基]羰基]-:. 胼基]苯曱醯基]-N-曱基： 甘胺酸乙酯 521 50 p fi c, rpc, 2-[3-氣-5-[[4-(3-氯-苯基)-^瓜畊基]羰基]-2-丨 吡啶基]-N-(10，ll-二氫-讯-丨 二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-胼羧醯胺 601 200409755 (32) 化合物 ^ 化學結構式—:);::今 : : 'Ά‘ …_，， ···、'.、: ' ' · .... :· 、 雜砸稱 _ 爾讎 $貝口曰‘: …,.:.v 51 C. ) Ο N—^ 0 (ο^)-(χ-[[[2-1> 氯-5-[[(2-羥乙基)(苯甲基)胺基]-:: .羰基]-2-吡啶基]-肼基]-硫代曱基]胺基]-苯乙酸 U-二曱基乙酯 570 52. 〇 5-氯-6-[2-[[(l〇，ll-二tr 5H-二苯並[M]環庚稀冬 基)胺基]硫代甲基]胼基]‘ -N-[2-(l-口瓜啶基)乙基]-3-吡啶羧醯胺 549 53 兌 Γ/ Γ V—NH CI ( / 价如： N-丁基-5-氯-N-(氰基:· 曱基)-6-[2-[[(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-,胺基]幾基]肼基]-3-吡啶羧醯胺 517 54 尺w 5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] 、 -N-[2-(二曱基胺基)乙基]-N-· (苯基曱基)-3-外1：。定-叛醯胺： 、 · ^ · 599 55 5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-—二 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-丨 基)胺基]硫代甲基]肼基]丨 丨-N-(3-氟苯基)-3-说啶- 丨: 羧醯胺 532 200409755 (33)
化合物 獅長 二二一化學結耩尤飞::::;· ... . : : .、 ·;· ， " ' * * 丨-簿―研名耩—f娜 V* r·;、、二 Y;、‘十 r : ' ^ ν'- 1 V *' }' "Γ * l·" > r 3' '' ^ ? - * • n * ' 1 _ ^ V ·- - -/.**’（ ，Ϊ ' ‘ ' ί謂 56 〇 H3C-NfH3 ryNH αχ Η4〇Η3 5-氯-6-[2-[[(10，il-二 It ‘ | 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5- 1 :基)胺基]羰基]胼基]-N- L [3-(二曱基胺基)-2,2-二曱基-· 丙基]-3-吡啶羧醯胺 535 57 Λη c, H3C>〇-0CH3 切： 5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-〜一 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-胺基]羰基]肼基]-Ν-[2-(二曱基胺基)-2-(4-曱氧基- 苯基)乙基]各吡啶-羧醯胺 599 1 58 分. h3C)。 3-[[[5-氣·6-[2-[[(10;ΐΓ-二氫-5Η-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基厂胺基]碌代甲基Γ 肼基]-3-吡啶基]羰基]-胺基]-苯甲酸乙酯 586 59 ch3 h3c-n^^^ P 0° 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]羰基]肼基]_N_ : [[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]· 苯基]甲基]-3·吡啶-羧酿胺 V * - 599 ( 60 5-氣各[2-[[(10，11:二氫-——一 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代曱基]肼基] -N-(3-碘苯基)-3-吡啶-羧醯胺 640 -38- (34)200409755 化合杨 •… · . ·· · 夺另 化學結構式·、，'，，、」: 1 · .、（* ' ^化學名稱_ 、 ：，ν ι 广，弋；r Ϊ'，乂： v〇 卢》， ：g： ，>之 1質譜? % -V. .Vr.齊> 61 5-氯各[2-[[(10，ll-二氫- — SH-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[(3R)-四氫·2-氧代各 呋喃基]-3-吡啶羧醯胺 522 62 Ν-[[5-氯:6:[[[[(10，11-二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基機基]-胺基]甲基]_ 3 4比咬基]-幾基]-N-曱基-甘胺酸乙酯 521 63 ^Ν如:七 5-氯各[[[[(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]-羰基]-胺基]甲基]-N-(四氫-2-氧代-3-噻吩基)-3-吡啶羧醯胺 521 64 /CH3 ρ 0 Γ )—ΝΗ Cl !~’ ο〇>_Ν^： 3-氯斗[[[[(10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-墓)- 胺基]叛基]胺基]曱基]-Ν-[3-(4-*ψ 基-1-哌畊基)-丙基]-苯醯胺 560 ( 65 ρ ? [/Ψ c\ 广!=〇 ^i^br3 3-氣斗[[[[(1〇，11-—三氫-讯-二苯並[a，d]環庚烯各基)-胺基博基]胺基]甲基>Ν· (四氫-1，1-二氧離子基、 。塞吩基)-苯酿胺 · 538 -39- (35)200409755
化合物 /¾ #/·-·'' 1匕學結構尤一、·' ;.…，，——‘二‘ 化事名稱 茜網 If itl ：· ^ .*7f- V.* 66 3-氯冬[[[[(10，11·二氫:5H:{ ’ 二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-1 / 丨胺基機基]胺基]甲基]-Ν-，· (3-曱基-5-異噻唑基)- 苯醯胺 ’， '517 67 §H^r^s 5_ 氯-6-[2-[[(6，11-二氫-5Η-苯並 [5,6]環庚[l，2-c]吡咬-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[(3R)-四氫-2-氧代-3- 噻吩基]-3-吡啶羧醯胺 539 68 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-苯並 [4,5]環庚[U2-b]吡啶-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[(3R)-四氫-2-氧代-3-p塞吩基]-3-说淀羧醢胺 539 69 5-氯各[2-[[(7-象-6，11-二氫-5H-苯並[5，6]環庚[1，2-c] K-11-基)胺基]硫代曱基]肼基]κ -N-[(3R)-四氫-2-氧代-3- 嘍吩基]-3-吡啶羧醯胺 557 200409755
(36) 化合物 化學結構式~]谇多 '一，’ 乂· ：ν ^ ：r ·- ，.·.： 乂：”，...·.· _ · ·.· ·. -： ' ·. . ' ~ .化學名稱 議 - -ν.=^— --ίί·"·»· :尕巧衝y 70 5-氯仓[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[l，2.-cMfc 咬-11-基)胺基機基]胼基] -N-[(3R)-四氫-2-氧代-3-噻吩基]-3_吡啶擧醯胺 ' —-V- * 一~ 541 71 。谷 H^x；^ 5-氯-6-[2-[[(6，lk二氫-5,5-一—— 二氧墼予ί士苹並[b，e]噻:呼-11: 基)胺基]硫代甲基]月井基―] -N-[(3R)_izg 氫-2-氧代-3-噻吩基l· 3-吡啶羧醯胺 588 •1 72 5-氣-6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b，e]嘍呼-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-(四鼠-2-氧代-3-0塞吩基)-3-吡啶羧醯胺 556 73 5-氣-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-苯並[4,5]環庚[1，2-c] 口比咬-5 -基)胺基]Μ基]肿基]-N-(四氫-2-氧代-3-嘍吩基)-3-外匕咬叛醢胺 523 Φ 74 5-氣-6-[[[[(7-氟-6，Ι1- -二氫-5Η-苯並[5,6]莖表[I，2: c]吡 也11-基)胺基]硫代曱基]胺基ί 甲基:1 -N4(3R)-rajL:2-氧代各 。塞吩i]- 3-吡啶羧醯胺:: · · . ·'···〜·. 556 -41 - (37)200409755 化合物 ：{0 化學結構式
圆 I 較譜！ Γ； —··% 75
5-氯-6-[[[[(7-氟-β，11^^~ 二氫_5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡咬-11-基)胺基]硫代曱基] 胺基]:. 曱基]-N-[(3R)小曱基氧代各 外匕哈咬基]-3^比°定叛醢胺 553 76
5-氣-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]♦定-11-基)胺基]硫代甲基] 肼基]— 、——_ -N-[(3R)-1-曱基-2-氧代-3- ‘ 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 554 77
5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺基]羰基]肼基] -N-[(3R)小甲基-2-<代各 一 ----- ------ -- ----- 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 538 -42- 200409755 (38) 化合物 化學結構式^:::货 '-.：：---.... ，w ,·〆 學3 稱.11¾ ::¾¾ ：f - 78 5-氯-6-[2-[[(6，11-二氫-7· — 甲基-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11:基)胺基]硫戎—曱一基] 胼基] : —— -N-[(3R)-1-甲基-2-氧我:3:——. 外匕ϋ各咬基]-3-p比唆觀酿胺 550 79 5-氣-6-[2-[[(6，11-二氫-5Η-— 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代曱基]月井基] -N-[(3R)-1-曱基-2-氧代-3-吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 536 80 5-氣-6-[[[[(7-氟-6，11:一一 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺基]羰基]胺基] 甲基]-· —— - - * ____________- __- — — — ---------- 一 N-[(3R)-1-曱基-2-氧代-3- 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 537 81 :七’ CI 5-氯-6-[2-[[(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代曱基]肼基] -N-[(3R)小曱基-2-氧代-3-t π比洛淀基]· 3-p比唆叛醯胺 …. - i 569
-43 - 200409755 (39)
化合物 化學結構式：¾¾ i. ' · . . · ·» _______ .·’‘-，·、、？：· * ·«.. . ' 〆- .,· · W、，‘.二，V .Vt: - — ---Λ, _ - _ · · j 一：-〜二1 -，—1 4* ^化學名稱 i :丨質譜S ί .Τ ， ;r y 二· 82 Cl 5-氯-6-[2-[[(2-氯-1〇，11- — 二氫-5Η-二苯並[a，d]環庚稀-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[(3R)小甲基-2-氧代-3- · 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 569 83 5:”κχ:七' 6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫-5H: ~~' 苯並[5,6] ί裒庚[l，2-c>比啶-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[(3R)小甲基-2-氧代-3-:: 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 V 520 84 5-氣冬[2-[[(7-氟-6，11-—— 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c]p比唆-11-基)胺基]硫代曱基]-1 -曱基肼基]-N-[(3R)-1-曱基冬氧代各吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 - r 568 85 5-氯-6-[2-[[(9-tr6，ll-…— 二氫-5H-苯並[5，6]環庚[U-cp比咬“11-基)胺基];\ - 硫代甲^]肼拳]—___________________— -N-[(3R)-1-曱基-2-氧代-3-) 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 554 200409755 (40)
化合物 Μ#] ::· 3;二 化 誠、 -‘、 · *'：>：·" V ·ν '：.·：!.；.·- ' -； - < '‘ ： -·：·ν. .· ···;·, 从- —-------------- 一 ~ ^ :¾¾化學名稱……Jgf ί質譜: V·，·f. ' r 86 5-氯-6-[2-[[(7:氟-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚[1，2-b]吡啶-5-基)胺基][.· 一 硫代曱基]肼H __ -N-[(3R)-1 -曱 i-2-氧代-3-: 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 554 87 1 5-氣-6-[2-[[(9U〇，ll:—， — 二氫-5H-苯並[4,5]環庚[1，2-b]吡啶-5_基)胺基]羰基]肼基]-N-[(瓜)小甲基3-氧代:3· 吡咯啶基]-3- νϋϋ胺 • ·—· · 滷 · 538 88 --- ~ - -----——~--------------- - — _·,·▲ …必 .· 5-氯-6-[2-[[(1〇，11-二氫-5Η-苯並[4,5]環庚[1，2— c]吡啶·5_基)胺基]幾基]胼基]_Ν_ (1-甲基-2-氧代-3-ρ比略咬基)-3 -吡啶羧醯胺 520 89 I 2-〇 氣-5-[[[(3R)小甲基-2 · 氧代-3-P比哈咬基] …. -------------------------- 胺基]磺醯基]-2(—―:__ 外匕唆基]-N-(7-‘6，ll-二氩-5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11•基)-胼硫代羧醯胺 ， * 590 -45- 200409755 (41)
化合物 ·: A'， 化學結 構式 ： V >ν·ί，·*“··，-〆？ r; 4*；;· ;-^ ； ,：·«.* ;,： «；.·.；/ 丨:'丨々刀.、丨丨 :¾¾化學名s 獨優賴 1 -r,> s； > ，. .，:· 90 2-[3-氯-5-[[[(3R)小甲基-2- 多代吡咯咬— 朞]_ 胺基]確酿基]-2-1 …- 外匕啶基]-Ν-(10，11-二氫-5H- · .二苯並[a，d]環庚烯-5-基> '胼硫代羧醯胺 571 91 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-: 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-; 基)胺基機基]肼基]-Ν-[(3R)小曱基-2-氧代-3- 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 ►..,— ·：> ... * :·， - : - - * 519 1 92 §H^ 5-氯·6-[2_ϋ(ίό;Γΐ 二三氫-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代曱基]耕基] -N-[(3R)小甲基-2-氧代-3-吡咯啶基;h 3-吡啶羧醯胺 535 93 §H^-<X〇 5:氯各[2-[[(6，ΐΓ三氫了5H:~7 ' 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] -N-[(3RH-甲基-5-氧代-3- j 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 1 *536~1 -46- (42)200409755 化合物 JJ,' ‘ν'#.、:: ν'、；.化學賴層 $.溃化學;—一|壽 .义'.?·呻，_释·變_ :厂… V:、,.. .w.’？ 94 5-氣-6-[2-[[(6，ll-二氫:5ΚΓ —’ 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代曱基]肼基] -N-[(3S)-1-曱基-5-氧代-3- i 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 536 95 益:”⑸七_ 5-氯-6-[2-[[(9-氟-10，11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚[1，2-b]p比咬基)胺基]幾基]耕基]-N-1(3R)-四氣-2-氧代-3-口夫喃基]-3-吡啶羧醯胺 i i 525 96 F 5-氣-6-[2-[[(7-|1-10，11-二氫-5Η-苯並[4,5]環庚[1，2-b]吡啶-5-基)胺基]： 硫代甲基]肼棊] 一—__ -I^[(3R)-四氫-2-氧代-3-咬喃基]-3-p比唆竣酿胺 541 一一 97 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-1 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] : -Ν-(ί2-氧代-1-苯基-3-，比σ各咬基)-3-0比咬竣酿胺 — * 597 ; (43)200409755 m 化合物 V：/.,# · V ‘ ...》 化學結 乂· ：- " *·.： :i： ·- ， ： V, :.1 .- · .. * 、 .，.. . · . · 化學名稱· _ 鋼‘灘,¾瓣· 丨 S¥~: 98 f§H^nX) 5-氯:6-[2-[_’ — 6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1> c]吡淀-11-基)胺基]硫代:, 甲·井基]卜 ·’， -N-[(3R)-2-氧代小苯基各 吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺，、.,:1 616 99 §η^：·^νΧ) 5-氣-6-[2-[[(10，il-二氫: 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)胺基]m基]肼基]-n-(2-氧代小苯基-3-吡咯啶基)-3-吡啶羧醯胺 581 · 100 N-[[5-氣:6-[[[[(7-氟-6，11-—] 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-印比咬-11-基)胺基], 硫代甲基]胺基]. · 甲基]-3-吡啶基]羰基]-Ν-，’ ： 甲基-甘胺酸乙酯 556 ( 101 Ν-[[5-氯-6-[2-[[(7-氣- 6，11-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2- c]外匕咬41-基)胺基]:广-硫代曱基]月基Γ 士吡咬ii羰基]-ΐ,胺酸乙δ旨 543 -48- 200409755 (44)
化合物 ...· · _ ν· . ·. 化學結構式·:'厂、 • .， . .·.·- ··.. .‘· Γ.·. : .* - ： * / — . :. · ' ·. . ： V 化學名稱 ie * -*· 劣' 1 -5,'—% I質譜E $、'究 4 102 5-氯各[2-[[(10，11;二氩-5H-笨並[4,5]環庚[1，2-b]吡咬'-5-基基] 硫代甲基i胼基]·「. __ -N-[(3R)小曱基-2-氧代-3- p比ϋ各咬基]-3-P比咬叛酿胺 ” ，1 · • - 536 103 5-氯-6-[2-[[(7ϋ〇，11-二氫-5Η-苯並[4,5]環庚Π，2-: b]吡啶-5_基)胺基h '硫代曱基]肼基] 二N-[(3R)-2-氧代小苯基-3-吡咯啶基]-3-吡咬羧酸胺 616 104 5-氣-6-[2_[[(6，ll-二氫二 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]幾基]胼基]-N- ： [(3R)-四氫-2-氧代-3-噻吩基]」 3-吡啶羧醯胺 I 523 105 5-氯各[2:[[(7-氣-6，ΐΓ-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺基犷 硫代^甲基]肼基] -N：；[(3R)小曱基-5-氧代-3_丨 外匕哈咬基]-3-p比咬敌醢胺 554 -49- 200409755 (45)
化合物 化學結構式 :κ化學名％ ξΐ^φ i】質譜? 106 .* 5η^：·>> 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]p比σ定-11-基)胺基p ________ —1—~— ψ 硫代甲基]胼基] ^Γ-Γ[(·2ε5:四氫:2-1 ' 咬痛基]曱基]-3」； 吡啶羧醯胺 k 54 i 107 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11 -二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-cf比唆-11-基)胺基]，…:乂 硫&曱基]1秦]—____________ -N-[[(2S)-四氫-2-呋喃基]_: 一」^ 甲基]I3!/ : 外匕唆羧酿胺_ • . ·· 541 108 5-氣-N-[2:(二乙基胺基)乙基]:6: [2-[[(7-說-6,11 -二氫-5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡哮:11-基座曱基]肼基]_ 3-吡啶羧醯胺 ..^ ^ 556 109 ， · 1 .. 5-氣-Ν-[2-(二曱基胺基） 乙基]-6:[2·[[(^:二… 氟-6，11 -二氫-5Η- r 苯並[5,6]環庚[1> : j c]外1:唆-U-基)胺基] 硫代曱基]胼基]—、 … 二3-也々·竣醯胺—一— 528 200409755 (46)
化合物 • V厂化學 ，: .·. V，： : 乂二 . -- -....· . . < ^ g貝σ日； 戶？，.療_ 110 5-氯-6-[2-[[(7-|t-6，ll-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-〇]0比咬-11-基)胺基]1 硫代曱—基]肼基] -N-[(lR*，2R*)-2-羥基環戊基]-3- 吡啶羧醯胺 :·. 541 111 5-氣-6-[2-[[(7-氟-6，11-氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-吵比嘴二11-基)胺基]「 硫代甲基]耕基] — -i^(2«YH基>1-吡啶-醯胺 \ ^ · * - * · .563 112 5-氯各|>[[(7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c]外匕沒-11-基)胺基]” 硫代甲基]胼基]. _ J -N-(2-曱氧基-3-&啶基)-3- L 吡淀幾醯胺’ Λ,. 564 113 δ啦 N-[5-氣-6-(2-11(7^^-6,11-^ 二氫:5H-苯並[5,6]環_庚[1，2_ c]吡务11-基)里基 > 〆 硫代甲基]胼基] 各吡啶基]-N-甲胺 1 ~ 1 一 485 -51 - 200409755 (47)
化合物 r：r# - :::/¾…一—化學結^式'/^於 .. ·· ·：·.,'：；；.'··：.：； -·； ： ·：.- ::" • 1 二 .· .， · . . · * ： . ·· ： Ί '卜二:'·::.； _化學名稱 讀録繫 ;4貝0日十 ..卜 乂 '‘广、:·、 114 >v V〇7 F-Vis “少、 [5-氣-6-[2-[[(7-氟-6，1卜 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c] p比咬-11 -基)胺基]1 硫代ΨΪ1肼ΪΓ -3-吡啶基]甲基-胺甲酸曱酯 501 115 N-[5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11- ” 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c]p比咬-11-基)胺if > 硫代甲基]胼~基1 -3_吡啶i]-N，3-二甲·基-丁醯胺 * 一 527 116 F^} s Ν-[5-氣-6-[2-[[(7-氟-6，11:— 二氫-5Η:苯莽[5,6J環庚[1，2-c]外1:咬-Π-基)胺基]f 硫代/基】月極―_ 甲基，、 ·, 環丙參羧醯胺· 511 117 f N-[5-氯-6-[2-[[(7-氣-6,11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[I，2· cp比咬-11-基)胺基] : 硫代曱基]紐: -3-口比咬基]曱表' .]. 3-口比^醯胺:、二 548 -52- 200409755 (48) 化合物 :.變 化學結構殳^乂 、..\ ·'. · ·γ ...v.y 一--一一一 一 *--·— - :. .</ 化學名稱 _ ..-、·-- - Λ- ’.-Ί，·ί *、..<.. Λ · > - . *ί * ' .-、、〜，. 1質譜夂 118 Ν-[5-氣-6-[2-[[(7-氟6，11- · 二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c>比啶-11-基—)胺—基τ… 硫代甲基]胼基] ： -3-吡啶基]:Ν-曱基， -4-ρ比唆叛醯胺ί 548 119 Ν-[5-氣-6-[2-[[—(7-氣-6，11- J 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺:ί]-硫&Γ甲基]肼基]. •3-5：啶基]-3-氟·Nj : : 曱基-苯醯胺 . ；' 1 - Η . 565 120 5η谷， Ν-[5-氯各[2-[[(7二氟;6，11- ’ 二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺基]·: ‘ 硫代甲基]胼基] , -----------— -3 比唆基]-4-氟-N-: 甲基·苯醢 . * * 565 1 121 §Ηώ:Ρ 5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫- 5Η-苯並[4,5]環庚[1，2七]吡咬-5-基)胺基]硫代甲基]肼基] -Ν-(2·輕乙圣)-Ni萎基曱基)各 吡啶焱醯胺 f 、'‘ . -.· . ’ 573 -53- 200409755 (49)
BB 化合物 A.#::: .化學結構式 ' '.·· ·. ； .·· .‘：：.-·· / .：：· ·* * '* - - : ^ ** *. .(·. . Γ. ' r . . ： * ' > .... · .. i* :!質譜) Γ—飞: 122 Os «Λ>δΓ 2-[3-$-5-[[(2-羥乙基） (苯基¥ ί):胺基]續醯基]-2-: ‘ 吡啶基]-N-(10，li-二氮-5H- | V:- 二苯並[a，d]環庚烯-5_基)-: 肼硫代羧醯胺 ， 608 123 ft-# Οο K>sr 2-[3-氯-5-[[(2-羥乙基) (苯基甲基)¥基 ·， ]磺醯基]-2^比焱基―]-Ν-(10，11- 二氫-5Η-二苯並 [a，d]環庚烯-5-基— ____-——----- 一 胼羧醯胺‘ * 59¾ 124 2-[3-氯-5-[[[(l-乙—基-2-吡咯啶基)甲基]胺基]磺醯基l· -2-吡啶基]-N-[7-乙烯基-8,9-二氫-6-[(1ΖΗ-丙烯基]-5H-苯並環庚烯-5-基—W 月>硫代叛醯胺； 585 125 5-氣各[2 胃[[(9-氟-6,11-， 二氫-5H-_苯基[5,另環庚[1，2-c]外匕唆-11-基)胺i]「” ： 硫代甲基 -N-[2-(l-甲基-2— 、： —一:一----------——一·— — — ,. - - __，一·—- 外匕洛咬基)乙基]-3-外b受羧醯胺+Γ : 568 -54- 200409755 (50) 化合物 裏_: 弋钤化學'結^ϋ, 4¾¾ .:卞'?r 一ro^iss i-----5； ?質譜! 126 §H^ F ( 5-氯-6-[2-[[(9-氟-6，U-…： 二氫-5H:苯並[5，6]環庚[1，2-c]吡啶-ΰ-ΐ)胺基]: > 硫代曱基]胼基], -Ν-(2-經乙基)-M-(苯甲 1)-3- ·» 叶匕σ定叛醯胺 591 127 N-[[5-H-6-[2-[[(6,ll-二氫二苯並[b，e]魂呼-11 -棊)胺基]硫代甲基]肼基]! -3 比唆基]Μ基]县曱基-丨；) 甘胺酸乙酯 556 ί 128 Ν-[[5-氯-6-[2-[[(6，11-二氫-' 5Η-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11- 基座基]硫代甲基]肼基] -3 -吡啶基]1 炭''基]—-N:甲17— 甘胺酸乙酯 539 129 o f H c. \ 5-氣-N-[2-(二乙基胺基)乙基]▲ [2-[[(6，11-二氫二苯並[b，e]嘧呼-11· 基)胺基]硫代曱基]胼基] -3^比咬幾醯胺 555 -55- 200409755 (51)
i化合物 # V 化學結構式 ’::麵-⑯名孑―* 砸機議義 丨ft譜丨 130 f \ 5- 氯乙基-2-: / 吡咯啶基)甲基Ί-ν · • — . -- —·- - --------—------------— 6- [2-[[(9-氟-6，11 -二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代曱基]胼基] -3-外[^定緩醯胺 * · , - - * . 568 131 5-氯-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-5H: 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶各 基)胺基]硫代甲基]肼基] -3-吡啶羧醯胺 - - * 556 132 5-氯-Ν-[2-(:乙基胺基)乙基]-6-[2-[[(6，11·二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基) 胺基]硫代Ίί胼 -3-吡啶羧醯胺 538 133 如:〜。 5-氣-6-[2-[[(6，ll-H75H:一^V: 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-lレ 基)胺基]硫代甲基]胼基] -Ν-[2-(1-吡咯啶基)乙基]-3- :] 吡啶羧醯胺 536 -56- 200409755 (52) 化合物 -•Ji : :、' # 一 一化學結·一、 * - - . r….‘，.， ·. .化拳名稱 寵_ 、，茨？?Λ 沒猶 1 1質譜1 . 139 §Η^τ5〇 F 5-氯-6-[2-[[(9-氟-6，11_ 二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)运基; 硫代曱灘井基] -Ν-(四風-2-氧代-3-咬喃墓‘ 3-吡啶羧醯胺 541 140 \ - 5-氯-6-[2-[[(6，11-二氫-5Η- ’ 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] 乙基 吡咯啶基)曱基]-3-:吡啶羧醯胺 '. .· .、， 乂、Λ_. 550 141 5-氣-6-[2-[[(6,11-二氫-5Η- Γ-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] ”: -N-(四氮-2-氧代-3-咬喃基; 3-吡啶羧醯胺 523 « 142 §Η^ 5-氣-6-[2·[[(6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代甲基]胼基] -N-(2-羥乙基)-N-(苯基曱基)-3- 吡啶羧醯胺 .1 - • ‘、 573 -57- (53)200409755
化合物 …化學結構式 r ： · -：：' -V-· ·νί：1；：·；! 光:.:說也學· · _ :驟 !|質譜i * * .乂 Γύ 143 5-風r6-[2-[[(9-氣-6,11 -二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡咬-11-基)胺基} Υ 硫代曱基]肼基] _ ___ -Ν:[3:戸了申Ιϋΐί)—另基]各 吡啶羧醯胺 597 144 5-氯-6-[2-[ί(6，ί1-二氫-5Η-— 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代曱基]胼基] -Ν_[3-(4-,甲基小哌畊基)丙基]-3-吡啶羧醯胺 579 145 i 5-氯-6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-5Η-苯並[5,6]瓖庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺基Ϊ — 硫戎曱基1肼基] -Ν-甲基-Ν-[2·(2-吡啶基)乙基]-3· 外匕啶羧醯胺 576 146 5-氣-Nr[[(2S)-l-乙基-2- 口比哈'咬基]甲基]-6-[2-[[[4-(4· -一 --·~—....... 一- 一 - - - ·— - —_________ « ··， 丙基環己基)苯基]胺基]1’ ㈣甲—井基上3-、·， 吡啶羧醯胺 557 200409755 (54)
化合物 w- 化學結構殳d乂 - · V·入 V v ’…、、：！. 匕學名秀…》薩 kni 147 γ(^Η>η：^> 5-氣-N-[[(2R)_1·乙基-2: 吡咯啶基]甲基]各[2-[[[4-(4-; ’ ’ 丙基環己基)苯基]胺基]硫代; 曱基]肼基]-3-ρ比唆叛醢胺 557 148 §:”Ά Cl 5-氯·6-[2-[[(9-氯-6，11-二氫·5Η-苯產[5,6]環庚[1，2- e]口比唆-11-基)胺基]·, 硫代甲基]胼基] _ _ -N-(2=經乙基)-N-(苯基甲基)-3-吡啶羧醯胺 )f * - 607 149 F 5-氣-6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)胺基]t ^ 硫代甲基]胼基]_ _______ -N-[2-(l-吡咯啶基)乙基]-3-丨' 外匕咬叛醢胺 、 ':_^ 554 150 5-氣-6-[2-[[(6，11-二氫-5Η-; 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基)胺基]硫代曱基]胼基]1 -N-曱基-N-[2-(2- :、: 吡啶基)乙基l· 3-吡啶羧醯胺 '、 * 558 200409755 (55)
化合物 釋: 爾一化學結is 一儀 <· V ' · , *·-Γ· · ， . “ · wl·*· ··、‘.， ··· .乂 · .. ，，，：'〇· 化學名稱 圈 :::雜）耀_1變_1議 譜! 151 5-氯-6-[2-[[(6，11- — _ 二氫二苯並[b，e]噻呼-11-基)胺基]硫代曱基]肼基] -N-[3-(4-甲基小 喊〃井基)丙基]-3-吡啶羧醯胺 596 152 (册:”、崎 5-氣-N-[2-(l-曱基-2-吡咯啶基)乙基]各[2-[[[4-(4-丙基環己基)苯基Ϊ · ' 胺基]硫代曱基Γ 胼基]-3-吡啶羧醯胺 557 153 ‘---------, j_________- 1 j -—.....—-- 2-[3_氯-5-[[[(l-乙基-2- ’ 吡咯啶基)甲基]胺基]磺醯基l· 2-吡啶基]-Ν-[4-(4-丙基環己基） 苯基]-胼硫代羧醯胺 593 154 5-氣各[2-[[(6，ll· 二氮二苯並[b，e]p塞呼-11-基)胺基]硫代_甲基]胼基] -N-[2-(l-甲基-2-—. 吡咯啶基)乙基]-3-· · 吡啶羧醯胺 \ 567 155 5-氣-6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b，e]^ 基)胺基]硫_代甲基丁碎基] -N-[(l-乙基-2· 吡咯啶基)甲基]-3-外1：咬叛醯胺 i -V - ^ * ί、 567 200409755 (56) 化合物 ::¾¾ 化學結構式 • Ά- Ύ、？. ·'. ' *.'Λ ϊ 5 -U* •IS 1 -1 r f名稱 辱類辭 _ β» 譜ί 156 5-氯-6-[2-[[(9-氯-6，11-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[1，2-c]吡啶-11-基)劈基J 硫代曱基]肼基]· -N-|>(4-甲基-1-哌畊基)丙基]-3-吡啶羧醯胺 \ i 613 157 5-氯-6-[2-[[(6，U-二氫-6-甲基-5,5-二氧離子基二苯並[c，f] [1，2]嘍吖呼-11-基） 胺基1 硫代曱基]胼Ϊ] -N-(四風-2-氧代-3<塞吩基)-1 3-吡啶羧醯胺 603 _ 158 V Γ 5-氯-N-[(l-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-6-[2-[[[本(4_ . 丙基環己基)苯基]胺基]硫代 甲基]胼基]-3-吡啶羧醯胺’ 557 i 159 §Η^;-ρ 5-氣二Ϊ-5Η-: 苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-、 基)胺基]硫代曱基]肼基]. β-[2-(1-曱基-2-吡咯啶基)乙基]-3-吡啶羧醯胺 550 -61 - 200409755 (57) 化合物 化學結構尤—泛工 .. - ， . » '· .... . .. . -f -：、卜 * -- 一----------u， - -vrr-vs^, Λε·：-\ίΐ^Λ 7L- J33* :«；^T：^：i vv —4匕学石牙冉 }费3 :· V子爾 ·;質譜丨 .、一-，斤於 ^ · V 160 5-氯-6-[2-[[(6，11-二氫二笨並[b，e]嘍呼-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] -1^-[2-(1-|1比11各唆基)乙基]-3-吡啶羧醯胺 553 161 VK、 Ο。^ 2-[3·氣-5-[[[(l-乙基-2-吡咯啶基)甲基]胺基]磺醯基]' 2-吡啶基]_Ν-(10，11·二氬-5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)-1 胼羧醯胺 569 162 . 5-氯-N-[(3R)小曱基-2-氧>7〖 •3-吡洛笔美]^^-[[[(lRJR)-1，2,3,4_四風-2-苯基-1- 1 * 莕基]胺基]硫代甲基]J 肼基]-3-吡啶羧醯胺 549 163 Cl 5-氯-6-[2-[[(9-氣-6，ll· 二氫-5H-苯並[5,6]環庚[1，2’ ----…_ „ ------------ ---- · c]外b淀-11-基)胺基]' 硫代甲基]胼基] -N-[2-(l-甲基]:· 吡咯啶基)乙基]冬 .外匕唆幾醯胺 ' 584 164 Q 0 J~Kh c,\ Όs “ν)λ < 2-[3-氣-5-[[(2了— 經乙基X苯基曱基)胺基]磺醯基]· 2-吡啶基]-N-(二苯基甲基)- p井硫代羧醯胺 582
-62- (58)
165 ft學备構式
5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫-6-甲基-5,5-二氧離子基二苯並 [c，f][l，2]噻吖呼-11-基)胺基]硫代甲基]肼基] -Ν-(1-曱基-2-氧代-3-ρ比定基)-3·吡啶羧醯胺 ％ 咸了解，眚太u ，本發明化入明化合物含有一個或多個對掌性中心時 消旋性混合：能出現對映異構型或非對映異構型，或 映異構物、非f+。本發明包括式1或11化合物之任何可能對 人物之以映異構物或消旋物或其混合物。本發明化 二 先予活性型之製法可利用例如：由消旋物進行對掌 、θ斤刀離法、由光學活性起始物合成或依據下文說明之 万法進行不對稱合成法。 亦咸了解，某些本發明化合物可能出現幾何異構物，例 如.缔：fe之Ε與Ζ異構物。本發明包括式4 π化合物之任 何幾何異構物。亦咸了冑’本發明包括式以⑴匕合物之 互變異構物。 吓咸了解’某些本發明化合物可能出現溶合物，例如： 水合物，丨非溶合物。亦咸了解，本發明包&式！或⑴匕 合物之所有此等溶合物型。 •63- 200409755 (59) 1 本發明範圍内亦包括式I或II化合物之鹽類。通常，本 發明化合物之醫藥上可接受之鹽類可採用相關技藝已知 之標準製法製得，例如：由充分鹼性化合物，例如：烷基 胺，與可產生生理上可接受之陰離子之合適酸（例如： HC1或乙酸）反應。亦可能以一當量驗金屬或驗土金屬氫氧 化物或醇鹽（如：乙醇鹽或甲醇鹽）或於水性介質中，以合 適之驗性有機胺（如：氯或甲基葡胺）處理具有合適酸性質 子（如：羧酸或苯酚）之本發明化合物，製成相應之鹼金屬 (如：納、钾或經）或驗土金屬（如·· #5 )鹽類，然後進行一 般純化技術。 在一項具體實施例中，上式I或II化合物可轉化成醫藥 上可接受之鹽類或其溶合物，特定言之酸加成鹽如：鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽' 酒石酸鹽、擰檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。 本發明新穎化合物適用於醫療，特別用於治療各種疼痛 病症，如：慢性疼痛、神經病變性疼痛、急性疼痛、癌症 疼痛、因類風濕關節炎引起之疼痛、偏頭痛、内臟疼痛， 等等。然而此列表並未完全詳盡。 本發明化合物適用於出現或涉及舒緩激肽受體變性或 或功能障礙之病症實例。其可能涉及在診斷技術及顯影應 用上使用標記同位素之本發明化合物，如··正子放射電腦 斷層攝影（PET)。 * 本發明化合物適用於治療敗血性休克、胰炎、水腫、鼻 炎、氣喘、結腸炎、關節炎、肝腎症候群、癌症（包括（ -64- 200409755 (60) . 1^^^ 但不限於）SCLC、前列腺癌）、細菌性與病毒性感染、潰 瘍性結腸炎、及阿茲海默氏症。 本發明化合物適用為一般麻醉與追蹤麻醉照護期間使 用之止痛劑。經常使用具有不同性質之藥劑之組合來達成 為了維持麻醉狀態所需之平衡效應（例如：失憶、止痛、 肌肉鬆弛及鎮靜）。此組合包括吸入性麻醉劑、安眠藥、 解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片劑。 本發明範圍内亦使用任何上式I或II 化合物於製造醫 藥，供治療上文所討論病症上之用途。 本發明另一方面為治療罹患上文所討論任何病症之個 體之方法，藉以投與有效量之择據上式I或II化合物給需 要此等治療之患者。 因此，本發明提供一種如上述定義之式I或II化合物、 或其醫藥上可接受之鹽類或其溶合物於醫療上之用途。 本發明另一方面提供一種如上述定義之式I或II化合物 、或其醫藥上可接受之鹽類或其溶合物於製造醫藥，供用 於醫療上之用途。 本說明書之内容中，'’醫療π —詞亦包括π預防π，除非另 有說明。因此，”醫療π與η醫療性π名詞相通。本發明内容 中之”醫療π —詞尚包括投與有效量之本發明化合物，以緩 和現有之病症、急性或慢性病症或復發之病症。此定義亦 包括防止病症復發之預防性醫療法及針對慢性病症之持 續醫療法。 本發明化合物適用於醫療，特別用於治療各種疼痛病症 -65- 200409755
(61) ，包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼 痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 用於治療溫血動物（如人類）時，本發明化合物可呈常用 之醫藥組合物形式經任何途徑投藥，包括經口、肌内、皮 下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、靜脈内、硬膜外、鞘内 、腦室内、及注射至關節内。 本發明一項具體實施例中，投藥途徑可為經口、經靜脈 内或經肌内。 當決定最適合特定患者之個別療程與劑量時，劑量將依 投藥途徑、疾病嚴重性、患者之年齡與體重及參與之醫師 考量之其他因素而定。 _ 由本發明化合物製備醫藥組合物時，醫藥上可接受之載 劑可為固態或液態。固態製劑包括散劑、錠劑、勻散性粒 劑、膠囊、膜衣錠及栓劑。 固體載劑可為亦可作為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑 劑、懸浮劑、結合劑或錠劑崩解劑之一種或多種物質；其 亦可為包埋材料。 散劑中之載劑為均勻分散之固體，其係與本發明之細碎 化合物或活性成分形成混合物。錠劑中，由活性成分與具 有所需結合性質之載劑，依合適比例混合，並壓縮成所需 形狀與大小。 製備栓劑組合物時，先熔化低熔點蠟，如：脂肪酸甘油 酉旨與可可奶油之混合物後，經由例如：攪拌法，使活性成 分勻散至其中。熔化之均句混合物隨後倒至合宜大小之模 -66- 200409755
(62) 型中，冷卻及固化。 合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠 、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 低溶點壎、可可奶油，等等。 組合物一詞亦包括活性成分與作為載劑形成膠囊之包 埋材料之調配物，其中（含或不含其他載劑之）活性成分被 載劑包圍而與之結合。同樣地亦包括膜衣錠。
錠劑、散劑、膜衣錠與膠囊可用為適合經口投藥之固體 劑型。 液體型式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。例如：活性 化合物之無菌水溶液或丙二醇_水溶液可為適合非經腸式 投藥之液體製劑。液體組合物亦可於聚乙二醇水溶液中調 配成溶液。
經口投藥之水溶液之製法可使活性成分溶於水中，依需 要添加合適著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑。經口投藥 用之水性懸浮液之製法可將細碎之活性成分與黏稠物質（ 如：天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 及製藥調配物技藝上已知之其他懸浮劑）共同勻散於水中。 依據投藥模式而定，醫藥組合物最好包括0.05%至99% 重量比（重量百分比）之本發明化合物，更佳為0.1 0至5 0 % 重量比，所有重量百分比均以組合物總量為基準計。 操作本發明之醫療有效量可由習此技藝之人士採用已 知標準，包括個別患者之年齡、體重、與反應，依據所治 療疾病或所預防疾病之内容決定。 -67- 200409755
本 發 明 範 圍 内 係 使 用 如上述定義之任何式 I或Π化 合 物 製 造 醫 藥 〇 本 發 明 範 圍 内 亦 使 用 任何式I或π化合物製 造治 療 疼 痛 用 之 醫 藥 〇 此 外 1 並 提 供 以 根 據 式I或II之任何化合物 於製 造 醫 藥 供 治 療 各 種 疼 痛 病 症 之用途，包括（但不限 於）： 急 疼 痛 慢 性 疼 痛 神 經 病 變性疼痛、急性疼痛、 k背部 疼 痛 癌 症 疼 痛 及 内 臟 疼 痛 〇 本 發 明 另 一 方 面 為 一 種治療罹患上述任何 病症 之 患 者 之 方 法 其 係 對 需 要 此 種療法之患者投與有 效量之上式1 或 II化 合 物 〇 此 外 ， 並 提 供 —. 種 醫 藥組合物，其包含式 I或II化 合 物 、或其醫藥上可接受之鹽類，與醫藥上可接受之載劑組合。 特定言之，係提供一種醫藥組合物，其包含式I或U化 合物、或其醫藥上可接受之鹽類，與醫藥上可接受之載刻 組合’供醫療用，更特定言之供治療疼痛用。 此外，提供一種醫藥組合物，其包含式I或π化合物、 或其醫藥上可接受之鹽類，與醫藥上可接受之載劑組合， 用於上述任何病症。 另一方面’本發明提供一種·製備式I或Π化合物之方法。 式I或II化合物可於單一化合物合成法與/或採用平行合 成法製備。 在一項具體實施例中，本發明提供一種製備式J化合物 之方法，其中X由式⑴或（11)代表，其包括由通式^化合物 -68 - 200409755 (64)
αν) 其中G為CH或N，且R3為鹵素，與異氰酸酯（Y-NCO)或硫 代異氰酸酯（Y-NCS)反應，其中Y如上述定義；產生通式V 化合物，其中T為S或0;
(V) 與R2如上述定義， 其再與一級或二級胺HNWR2，其中R1 使用標準醯胺偶合劑（如：HATU)及酸清除劑（如：二異丙基 乙胺（DIPEA))偶合，產生式I化合物，其中W為- C( = 0)-。
(I) 另一項具體實施例中，本發明提供一種製備式VI化合 物之方法，其中該方法包括由式VII化合物與Y-NCO或 Y-NCS化合物反應之步驟：_ W-R2 形成式VI化合物 h2n.、 Η (VII) •69- (65)200409755 W-R 乂
朴丄 .(VI), 其中T為O或S;且W、Y、G、r1#r2如上述定義。 、R1 另一方面，本發明係提供適用之反應中間物y_ncs、 Y-NCO及式（V)與（VII)化合物，其中w、y g r^r2如 上述定義。 本發明化合物亦可依組合方法製備。 塗覆板之-般組合製程：依序添加相應之酸(〇〇4爪之 DMA溶液，0.5ηι1，20μιηο1)、8〇種不同胺（〇 5m DMA溶液 ’ 5〇μ1,，25 μιηο1)及 DIPEA(lm_DMA 溶液，5〇μΐ5〇 μιη〇ι) 至96孔格式之塗覆板上，然後添加hatu (0.25m DMA溶 液，100 μΐ，2 5μπιο1)至孔中。塗覆板於室溫下振盪一夜， 操作時，減壓排除DMA，添加二氯甲烷（5 0〇μ1)至孔中， 以HW洗滌（3χ500μ1)，然後真空蒸發二氯甲烷產生每 個塗覆板凹孔中含約1 〇毫克化合物，大多數化合物之純度 範圍為50-90%。 習此技藝之人士咸了解，若依組合製程無法有效產生所 需產物，而反應依單一反旄或平行反應模式進行時，化學 家不需要過度實驗即可以有_效產生所需產物。因此，組合 法無法有效製備之幾種化合物可以再依分離之合成法製 備0 特定言之，本發明化合物可依據反應圖1 - 9所例舉之合 成途徑製備，其更詳細說明於實例中，其中Υ與R1與R2如 -70- 200409755 (66) 上述定義。 反應圖 1:實例 1-15、 18-21 、 24-25、 27-32' 35、 38:39 、4 1-43、49之胺基脲與硫代胺基脲之合成法：
十 、丫1 χι=Η, Cl; Y1=NH, NMe, CH2 Z1=N, CH
Y-NCO
Y
Y-NCS
T = S,* 〇
H 1 2 R1/、R2
HATU 反應圖 2:實例26、27、38、40、50之胺基脲與硫代胺基 月尿之另一種合成法：
n^r nh2nh2
R
T=〇，或S
Y-NCO 或
Y-NCS 反應圖3 :實例1 6、1 7、4 8之確醯胺化合物之合成法： -71 - 200409755 (67) ci
I
Cl
Cl， N S〇2CI R，、R< Ci.
Me3AI ci
R ΝΗ,ΝΗ, H，N、
fl N
Y-NCO 或 Y-NCS
Cl
R· ，T=〇，或s反應圖 4 :實例4 5 -4 7之反醯胺化合物之合成法
CI Η
Τ=0,或 S反應圖 5 :實例1 1 - 1 4之苯甲基脲之合成法： .CN
CI
NBS
CI
Br CN CI (Boc)2NH Cs2C03
N(Boc)2
CC TFA
Λ HATU
ο -72- 200409755
反應圖 6 ··實例1 5、42、43之吡啶曱基脲與吡啶曱基硫 脲之合成法：
r1/N、r2 HATU
T =〇，或s 反應圖,7 :實例2 0、2 2 - 5 0之（氮雜）二苯並環庚烷、二苯並噻 呼硫代異氰酸酯之合成法： D叫
Y7=CH Z7=CH R40=H,K, Me, Cl
R40
NCS -73 - 200409755 (69) 反應圖8 :實例1 9與2 1之經取代之二苯並環庚烷硫代異氰 酸酯之另一種合成法：
R48 ‘= Η、鹵素、烧基、芳基 反應圖9:實例22-23、3 3-34、36_-37與44之氮雜苯並環庚烷 膽與硫代胺基躲之合成法：
X9=CHt 或Ν; 丫9 = CH 或 N; Z9 = CH4N; _ 一 R49 = Η、鹵素、烷基或'31¾ ; 一 W9 = NH 或 CH2 ^ R5Q = Η :鹵音烷基或芳基' 生物分析法 Ι.Β2舒锾激肽 Α.人類舒Μ激肽B2(hB2)受體表現輿膜製劑 自Receptor Biology公司購得含在pCIN載體中之選殖之 -74- 200409755 (70) 人類舒緩激肽B2(hB2)受體。hB2受體經穩定轉感染至HEK 2 93 S細胞中，產生純系細胞株。細胞於含1 〇〇/0 FBS、2mM 楚醯胺、600gg/ml新黴素與抗生素混合物（1 〇〇 IU青黴素 、lOOgg/ml鏈菌素、0.25pg/ml兩性黴素B)之DMEM培養基 之燒瓶中生長。依下列方法，由此細胞株製備表現hB 2 受體之膜：於1 0 0萬至1 2 0萬個細胞/毫升時收集細胞，離 心集結成塊，再懸浮於冰冷溶胞緩衝液中（50 mM Tris，pH 7.0，2·5 mM EDTA，臨用前添加 PMSF(0.5 M DMSO保存液） 至0 · 5 m Μ)。於冰上溶解細胞1 5分鐘後，細胞使用均質器 均質化10秒鐘。懸浮液於4°C與1 000g下離心10分鐘。上澄 液保留在冰上，離心塊依上述歹法再懸浮及離心。兩次離 心所得之上澄液合併，於4 6，0 〇 〇 g下離心1 〇 - 3 0分鐘。離心 塊再懸浮於冷Tris缓衝液（50mMTris/Cl，pH7.0)中，稀釋 度為每4000萬個細胞0.2-1¾升，再離心一次。最終離心 塊再懸浮於膜緩衝液中（50 mM Tris, 0.32 Μ蔗糖，pH 7.0) 。分數等份於乾冰/乙醇中冷凍，保存在-7 0 °C下至使用時 為止。採用經修改之勞瑞分析法（Lowry)，使用SDS測定 蛋白質濃度。 B. hB2受體結合性 取表現hB2受體之膜於37°C下解凍，利用25號鈍端針頭 傳代3次，於舒緩激肽結合緩衝液（50 mM Tris，3mM MgCl2 與 lmg/ml BSA，pH 7.4，0·〇2 mg/ml 菲繞淋，0.25 mg/ml Pe fab loc)中稀釋，取80微升含適量蛋白質之份量（終濃度 0.25pg/ml)分布至96孔聚苯乙烯板（Treff Lab)中。由1〇點 -75- 200409755 (71) 劑量-效應曲線分析化合物之I C 5 0值，其中以終體積為1 5 0 微升為基準，使用70微升125Ι-去胺基-TyrHOE140 (Kd = 0.05)進行一系列稀釋，每孔終體積3 00微升，50,000 至 60,000 dpm(0.03-0.04nM)。 分別於含及不含 0 · 1 μΜ (1 5 Ο μί )舒緩激肽下測定總結合性與非專一結合性 。培養板於室溫下渦轉培養6 0分鐘，經預先浸泡過〇. 1 % 聚伸乙基亞胺之 Uni filters-96 GF/B (Canberra Packard)過 濾，採用收集器，使用3ml洗滌緩衝液（50mMTris，pH7.0, 3mM MgCl2)收集。濾器於55°C下乾燥1小時。添加65微升 / 孔 MS-20 閃爍計數液（Canberra Packard)後，於 TopCount (Canberra Packard)上計算放射_活性（cpm)。本發明化合物 已證實，在低於ΙΟμΜ之濃度下具有hB 2受體結合性。 依據上述分析法，本發明特定化合物對特定受體之解離 常數（Ki)係採用下列公式決定：
Ki = IC50/(l + [rad]/Kd)， 其中ICw為觀察到50%置換作用時之本發明化合物濃度； [rad]為當時之標準或參考放射活性配位體濃度；及 Kd為放射性配位體對特定受體之解離常數。 mMYl35S與舒绥激肽（B2)夸體之結合性音給 A . —般說明 - 下列方法說明如何進行及解釋GTP[y]35S結合性實驗， 該實驗設計係為了測定新化合物對人類B 2受體之活性。 B ·分析法之一般說明 人類舒緩激肽-2 GTP[Y]35s結合性 -76- 200409755 (72) 取人類舒緩激肽-2膜（hB 2 293s)於37 °C下解凍，利用25 號鈍端針頭傳代3次，於分析用之GTPyS結合緩衝液（50 mM Hepes,pH 7.4; 200 mM NaCl;lmM EDTA; 5 mM MgCl2) 中稀釋。在其中添加新鮮製備之ImM DTT，0.5% BSA， ΙμΜ GDP。由10點劑量-效應曲線分析化合物之EC5G值與 Emax，其中每孔使用300微升含適量膜蛋白質與 1 00,000- 1 20,000 dpm 之 GTPy35S (0.11-0.14 nM)進行分 析。使用舒緩激肽（1-9)作為hB2之標準促效劑。試驗濃度 範圍應包括〇· 1 μΜ舒緩激肽之最高濃度，以建立Emax。 培養板於室溫下渦轉培養6 0分鐘，經預先浸泡過水之 GF/B Unifilters過滤，利用Packard收集器，每孔最少使用 4ml洗務緩衝液（50 mM Tris，5 mM MgCl2,50 mM NaCl，pH 7 · 0)收集。濾器於5 5 °C下乾燥1小時。添加6 5微升/孔M S - 2 0 閃燦計數液（Canberra Packard)後’於 TopCount(Canberra Packard)上計算放射活性（cpm)。 依類似方法進行拮抗劑反向試驗，但其中化合物劑量· 效應曲線改於含有恆定濃度之促效劑（約8 〇 %舒緩激肽 Emax ;約5 nM)下進行。使用標準B2拮抗劑作為hB2之參 考拮抗劑。拮抗劑試驗濃度之範圍應包括3uM標準B2拮抗 劑之取南濃度’以便建立取大置換程度（Dmax)。 C.放射配位體：GTP[Y]35s之製法 GTP[y]35S 係自 Perkin-Elmer公司取得（250 "Ci/20pl) ，經10mM DTT、50 mM Tris，pH 7稀釋（於2亳升中稀釋， l_0mCI/20p)溶液經音波處理，經〇·45μιη濾器過滤，分成 -77- 200409755
(73) 數等分於- 70°C下冷凍。實驗時，使用含約〇·3ηΜ此追蹤 劑稀釋液之GTP結合緩衝液。 D.數據分析 由10點劑量-效應曲線分析化合物之Ec5G值與Emax，其 中每孔使用3 00微升含適量膜蛋白質與gtp^35s進行分析 以ExcelFit计异活性基礎Base)。基底及最大 刺激結合性係分別於含及不含標準參考化合物下測定。
於化合物之存在下所得之刺激性（Stim)係以相對於參 考括抗劑之Dm ax百分比表示。可與促效劑競爭刺激性結 ό之配位體之jcs〇、Ki，及Dmax係以活性基礎（Activity Base)法計算。於至少3點劑量二效應曲線中測試配位體之 I C 5 0、κ i ’ 及 d m a X % 之平均值上S · E · Μ ·。 本發明某些化合物之生物數據示於下表2。
、 叮刃川丨…只w心—少纤細說明製備、純< 及測試本發明化合物之方法，其未構成本發明之阳 〇 一
析 圍 實1: 5·氯·6-[2-[[(1(Μ1·二氫他二笨並u，d]環庚缔 /基）胺基硫代甲基]肼基]-n](3r)_四氫_2•氧代-3-〇塞 吩基]-3 -吡啶羧醯胺 -78- 200409755
添加 CS2(51.7 mL，860 mjnol)與 EDC (30·2 g，157.5 mmol)至-10°C 下，含 1〇，11-二氫-511-二苯並[3，(1]環庚缔 -5-胺（30.0 g，143.3 mmol)(依據 Ρ· Melloni 等人之 J. Med. Chem. 1 979，22，183-191;WO 0 1 60826 之方法製備）之 Et20(900 mL)懸浮液中。反應混合物於此溫度下攪拌15 分鐘後，以保持溫度在-10至-5°C之間之速度添加Et3N (22 mL，157 mmol)。所得混合物於-1(rc下攪拌3小時後，於 室溫下一夜。反應混合物過濾，濾液濃縮。殘質溶於 Et〇Ac(600 mL)中，依序，以 5% HC1(50 mL)、H20(5 0 mL) 、5% NaHC〇3水溶液（50 mL)及鹽水（2x50 mL)洗滌。有機 相經MgS〇4脫水，過濾及真空濃縮。殘質於己烷/Et〇Ac 中再結晶，產生標題化合物（24.7 g，69%)。 1 B · 5~^~二新-5H-二笨並 l^dl 瑷庚烯-5-基） 胺基上―硫-代甲啶藉酸 -79- 200409755 (75)
取5-氯-6-肼基-3-吡啶羧酸（1.91 g，10.02mmol)(由市售 商品 5,6-二氯於酸與肼，依據：GrafJ· prakt· Chem· 1933, 13 8，244-2 56(其内容已以，引用之方式併入本文中）中製備 5 -氯-6 -胼基-3 -吡淀羧酸所揭示之方法製備）與1 0，11 -二氫 -5-異硫代氰醯基-5H-二苯並[a，d]環庚烯（2.57 g，10.2 mmol)於含1.7 hiLti比啶之DMA(80 mL)中之溶液，於室溫下 攪拌一夜。真空排除j容劑，殘_質與Et2〇(30 mL)研磨。收 集白色固體，真空乾燥，產生白色固體（5.30 g，全收量） ，為標題化合物與DMA之1: 1複合物。1HNMR(DMSO-d6) :δ13_00 (s，1H)，9.67 (s, 1H)，9·41 (s，iH)，8.93(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.57 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7,52 (brs，lH)，7.27 (d， J = 6Hz，2H)，7.09 (br，4H)，7.pl (br，2H)，3.24 (m，2H)， 2.94 (m，2H)，2.91 (s，3H，DMA)，2.75 (s，3H，DMA)，1.92 (s，3H，DMA) ppm 〇 MS (ESI) (M + l) + = 439 〇 取一小部份產物於EtOH中再結晶，產生無DM A之標題 化合物。1HNMR(DMSO-d6): 513.00 (s，1H)，9.67 (s，1H)， 9.41 (s，1H)，8.93 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.57 (s，1H)，8.03 (s， 1H)，7.52 (brs，1H)，7.27 (d，J = 6Hz，2H)，7.09 (br， 4Η)，7·01 (br，2H)，3.24 (m，2H)，2.94 (m，2H) ppm 〇 1C: 5 -氣- 6- f2-ff(10，ll-二氣-5 H -二笨並 fa.dl環庚烯.5·其） -80 - 200409755 (76) H "l·硫代甲某1肼基l_N-rnRV四新.-2 -氧代-3-噻吩基 L· 3 -吡啶 # 8¾ fe . __________________ ...- __________——
添加HATU(190 mg，OJ〇 mmol)至室溫下，含5-氯 -6-[2-[[(l〇，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基）胺基]硫 代曱基]肼基]-3-吡啶羧酸.DMA (180 mg，0·34 mmol)、D-高碳半胱胺酸硫代内酯鹽酸鹽（65 mg，0.42 mmol) 與 DIPEA (0·30 mL)之DMA(5 mL)混合物中。反應混合物於 室溫下攪拌2小時，然後減壓排除DMA。加水（5 mL)至殘 質中，收集固體，真空乾燥，產生粗產物（2 15 mg)。產物 自EtOH中再結晶2次，產生標題化合物（60 mg，3 3%)之淺 灰色固體。[a]D +23.70 (c 0.23, DMA) 。 1HNMR (DMSO-d6):59.64 (s，1H)，9·27 (s，1H)，8.89(brs, 1H)， 8.69 (d，J = 6·8 Hz，1H)，8·54 (s，1H)，8.10 (s，1H)，7.48 (br，1H)，7.26 (d，J =6·4 Hz，2H)，7·20·6·90 (m，6H)，4.81 (m，1H)，3.43 (m，1H)，3.32 (m，1H)，2.93 (m，1Η)，2·52 (m， 4H)，2·23 (m，1H) ppm。 M S (E SI) (M+ 1 ) + = 5 3 8。分析 C26H24ClN5O2S2.H20計算值：C，56.16; H，4.67; N，12.59 。實測值：C，56.3 3; H，4·39; N，12.41。 實例 2:5 -氯-6-[2-[[(10，ll -二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞 -5-基）胺基]-硫代甲基]肼基]-N-[(3S)·四氫-2-氧代-3-嘍 -81 - 200409755 (77) . 吩基]-3 - p比症幾酿胺
依據實例1C之HATU偶合法一般製程：由5-氯 -6-[2-[[(10，11-二氫-511-二苯並[3,〇1]環庚晞-5-基）胺基]硫 代甲基]肼基,]-3-吡啶羧酸DMA (460 mg)與L -高碳半胱胺 酸硫代内酯鹽酸鹽（1 8 0 m g)製備標題化合物（1 1 0 m g， 23%)° [HNMR (DMSO-d6):59.64 (s, 1H), 9.27 (s5 1H), 8.89
(brs，1H), 8.69 (d, J = 6.8 Hz，lH)，8.54 (s，1H)，8.10 (s， 1H)，7.48 (br，1H)，7.26 (d，J = 6·4 Hz，2H)，7.20-6.90 (m， 6H)，4.81 (m，1H)，3.43 (m，1H), 3.32 (m，1H)，2.93 (m， 1H)，2.52 (m，4H), 2.23 (m，1H) ppm。MS (ESI) (M + l) + = 5 3 8。分析 C26H24C1N502 S2.1.25H20計算值：C，55:·71; H， 4.76; N，12.49。實測值：C，5 5 · 7 1 ; Η，4 · 4 0 ; N，1 2.5 5。[ a] D -22.8〇(c0.52，DMA)。
實例3:5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫-511-二苯並1^，(1]環庚烯-5-基）胺基]硫代甲基]-肼基(四氫-2-氧代-3-呋喃基）-3-吡啶羧醯胺‘
-82 200409755 (78) 依據實例· 1C之HATU偶合法一般製程：由％公 -6-[2-[[(10,11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯基）胺基]硫 代甲基]肼基]-3-吡啶羧酸DMA (92mg，0.175 mm〇1)與心胺 基-γ-丁醯内酯氫溴酸鹽（40 mg，0.22m mol)製備標題化人 物（5 0mg，5 5%)。」ΗΝΜΙΙ (DMSO-d6):59.65 (9.29) (brs，1H) 8·94 (br，2H)，8.55 (s，1Η),8·11 (s，1H)，7.49 (br，1H), 7.29 (br, 2H)，7.20-6.90 (m，7H)，4.80-4.66 (m, 1H) 4.44-4.36(m，1H)，4.30-4.18 (m，1H)，3.35-3.l6 (br，2H) 3.02-2.86 (br，2H), 2.50-2.40 (m，1Η)，2·3 6-2.24 (m，ih) ppm。MS (ESI) (M + l)+ = 5 22。坌析 ChHHClNsOsS.LWHe 計算值：C，5 6.42; H，5.01; N，12.65。實測值：C，56.40; H， 4.72; N，12.42 〇 實例 4: N-[[5 -氯- 6- [2-[[(10，ll -二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚 烯-5-基）胺基]-硫代甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]-N_甲基 甘胺酸乙酯
Sr 〇, 〇
依據實例1 C之H AT U偶合]去一般製程:於室溫下，添加 HATU (40 mg，0.105 mmol)至含 5-氯-6-[2-[[(l〇，ll-二氫 -5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基）胺基]硫代甲基]胼基]-3-毗 啶羧酸DMA (50mg，0.095mmol)、肌胺酸乙酯鹽酸鹽（17 mg，1.10mmol)及 DIPEA (0.2 5 mmol)之 DMA(4 mL)混合物 -83- 200409755 (79) 中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後減壓排除DMA 。加水（5 mL)至殘質中，收集固體，真空乾燥，產生粗產 物。粗產物經矽膠急騾層析法純化（EtOAc:CH2Cl2 1 :4)， 產生標題化合物（30 mg，59%)。iHNMR^DMSO-c^)^ 9.60 (9.18) (br，1H)，8.20 (8·05) (br，1H)，7·79 (7·67) (br， 1Η)，7·49 (br，1H)，7.26 (br，2H)，7.20-6,90 (m，7H)，4·16 (s，2H)，4.10 (m，2H)，3··05 (s，3H)，2.94 (m，4H)，1.18 (m，3H) ppm。 M S (E SI) (M +1) +: 5 3 8。 化合物 5:5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫_511-二苯並[&，(1]環庚晞 -5-基）胺基]硫代甲基]肼基]-Ν-(2·羥乙基）-Ν·(苯甲基）-
於室溫下，添加HATU(42 mg，0.11 mmol)至含5-氯 二氫_5H•二苯並[a，d]環庚晞-5-基）胺基]硫 代甲基]胼基]-3-吡啶羧酸·ϋΜΑ(53 mg，0.10 mm〇丨）、苯 曱基乙醇胺（1 7 m g，〇 · 1 1 m m ο 1)與 DIP E A (3 9 m g，〇 · 3 m m ο 1)
之DMA(4 mL)混合物中。反應混合物於室溫下攪掉2小時 ’操作時，加水（l〇mL)，以EtOAc(2x30 mL)萃取。萃液 以《2〇(1〇 mL)、飽和 NaHC03(5 mL)、鹽水（5 mL)洗務， 經硫酸鋼脫水。排除溶劑，產生黃色半固體，與h2〇研磨 產生頁色固體。收集固體，真2乾燥後，經製備性TLC -84- 200409755
(80) 板純化（EtOAc:CH2Cl2 1:1)，產生標題化合物 （12 mg，21%)。iHNMRiDMSO-dS)，^ (9.08) (s，1H)，8” (br，1H)，8.22 (brs，1H)，7·88 (brs，1H)，7.46 (br，1H) 7.40-6.80(m，14H)，4·66 (s，2H)，3.60-3.40 (m:，2h) 3.38-3.10 (m，4H，於 DMSO 中與 H20 重疊），3·00-2·8〇 (m 2H) ppm。 MS (ESI) (M + l)+: 572 〇 · 實例 6: 5-氯- 6-[2-[[(l〇，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚缔 啶羧醯胺 -5-基）胺基]羰基]-肼基]-N-(四氫-2-氧代-3-嘧吩基）_3 ____________ __________ J 。
取含5 -氣-6-肼基-3 -吡淀致酸（1.88 g，lO.Olmmol)與 1 0，11-二氫-5-異氰醯基-5Η:二苯並[a，d]環庚晞（2·3 8 g， lO.llmmol)(依據· M.A.Davis 等人之 J· Med· Chem· 1 964, 7，8 8-94(其内容已以引用之方式併入本文中）所揭示之 1〇，11·二氫-5-異氰醯基- 5H-二苯並[a，d]環庚烯之製法製 備）與外1:咬（1.65 mL，20 mmol)之DMA (60mL)混合物於室 -85- 200409755 (81) 溫下攪拌一夜。真空排除溶劑，殘質與M e Ο Η (3 m L)研磨 ，以Et2O(50 mL)洗滌，乾燥後，產生白色固體（4.60 g， 90.4%)，為標題化合物與DMA之1 : 1複合物。iHNMR (DMSO-d6):59.01 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (brs，1H)，7.5 8-7.52 (m，1H)，7·33 (d，J = 7·6 Hz， 2H)，7.18-7.05 (m，6H)，6.24 (br*，1H)，3.24-3.04 (m，4H)， 2.91 (s，3H，DMA)，2.75 (s，3H，DMA)，1·92 (s5 3H，: DMA) ppm 〇 MS (ESI) (M + l) + = 423 〇 6 B I 5 -乱- Mi ~ 5 Η - 一本並 Γ 及，d 1 環庚嫌-5 -基） 胺基1凝基1-耕基1-N-(四氮-2-氧代-3-嚷吩基）-3 -p比咱;讀酿胺
依據實例1C之HATU偶合法一般製程：於室溫下，添加 HATU (76 mg，0.20mmol)至含 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並.[a，d]環庚烯-5-基）胺基]羰基]胼基]-3-吡啶羧酸 DMA複合物（82mg，0.16mmol)、高碳半胱胺酸硫代内酯鹽 酸鹽（31mg，0.20mmol)及]DIPEA(0.15ml)之 DMA(4 mL)混 合物中。反應混合物於室溫Ύ攪拌2小時，然後減壓排除 DMA。加水（10 mL)至殘質中，收集固體。產物自EtOH與 EtOAc中再結晶，產生標題化合物（54mg，64%)。iHNMR (DMSO-d6):58.88 (7.92) (s, 1H), 8.65 (d5 J = 8.0Hz:), 8.47 (d，J=1.2 Hz，1H)，8.05 (s，1H)，7.60-7.50 (m，1H)，7.34 -86 - 200409755
(82) (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.13 (br，6H)，6·25 (br5 1H,)，4.85-4.76 (m，1H)，3.43 -3.3 8 (m，1H)，3.34-3.26 (m，1H，於 DMSO-d6 中與 H20 重疊），3.22-3.06 (m，4H)，2.50-2.40 (m，lH，與 DMSO 重疊），2·28-2·16 (m，1H) ppm°MS (ESI) (M + l) + ·· 522 。分析 C26H24C1N503S.0.25H20計算值：C，5 9 · 3 0 ; H，4 · 7 0 ; Ν，13·29。實測值：C，59.39;H，4.67;N，13.19。 實例 7: N-[[5-氯- 6-[2-[[,(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚 婦-5-基）胺基]羰基]-胼基]-3-吡啶基]羰基]-N-甲基甘胺
依據實例1C之HATU偶合法一般製程：於室溫下，添加 HATU (40 mg，0.11mmol)至含 5-氯·6-[2-[[(1〇，11-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基）胺基]羰基]胼基]-3-吡啶羧酸 DMA複合物（51mg，0.10mmol)、高碳半胱胺酸硫代内酯鹽 酸鹽（17mg，0.11mmol)及 DIPEA(50 微升）之 DMA(4 mL)混 合物中。反應混合物於室溫下攪拌2小時’然後減壓排除 DMA。加水（10mL)至殘f中，收集固體。粗產物經製備 性TLC純化（MeOH:CH2Clr 1 :9)，產生標題化合物（15 mg，29%)。4觀11(01^80-(16):58.75 (s，1H)，8.09 (s， 0.75H)，7.95(s，0.25H)，7.86 (s，1H)，7.71 (s，0.75H)，7·57 (s，0.25H)，7·51 (d，J = 8Hz，1H)，.7.31 (d，J = 7.2Hz，2H)， 7.18-7.04 (m，6H)，6.25 (s，1H)，4.12 (s，2H)，4.06 (q，J =： •87- (83) (83) 200409755 7.2Hz，2H)，3.20-2.85 (m，7Η)，1.25: 1.05 (m，3H，兩種幾 何異構物之兩組參峰之組合）。MS (ESI) + 522。 實例8: 5-氯-N-(四氫·2_氧代-3-嘍吩基 )-6-[2-[[[(lR*，2S*)_l，2,3,4_ 四氫 _2_ 苯基-卜莕基]胺基]硫 代甲基]肼基卜3 - p比淀幾醯胺·
β·ΑΐΟ ，4 -四氫二^異硫代氨醯某_ 2 -策篡-玄 於室溫下’在含（111*，28*)-1，2,3,4_四氫-2-苯基小莕胺 鹽酸鹽（52 mg，0.20 mmol)(依據· e.j· pribyl等人之美國 專利案No· 3 3 8 8 1 2 1及J.W.Clader等人之歐洲專利申請案 No· EP508425 Al(其内容e/以引用之方式併入本文中）所 揭示（111*，23*)-1，2,3,4-四氫-2-苯基-1-莕胺鹽酸之製法製 檣）之1，2-二氯乙烷（3 mL)及飽和NaHC03水溶液（3 mL)之· 激烈攪捽反應混合物中添加硫羰化二氯（〇. 1〇 mL)。反應 混合物於室溫下攪摔i小時，以Et〇Ac(30 mL)稀釋。分離 -88- 200409755 (84) 有機層，以飽和NaHC〇3(l〇 mL)、鹽水（10 mL)洗務’經 Na2S04脫水。真空排除溶劑與過量硫羰化二氯，產生標 題化合物，未再純化即直接用於下一個步騾。 8B: 5-#. - 胺基1硫代甲基1肼基1-3-吡啶#酸 添加5 -氯-6 -肼基-3 -吡啶羧酸（37mg，〇.20mmol)至含 (1R*，2S*)-1，2,3,4-四氫-1-異氰醯基-2-苯基-莕之DMA(4 mL)溶液中，反應混合物於室溫下攪拌一夜。所得溶液未 再純化即直接用於下一個步驟。 8 C : 5 -氣 -N-(四 -2-氧 代 -3 -碟吩基 )-6 - Γ 2 - (7「（1!1*.28*)-1,2,3,4-四敷-2-策_某-1-客某1脖某1硫代甲基1 胼基1 — 3 -毗啶#醯胺 在含 5 -氯-6-[2-[[[(111*，28*)-1，2,3,4-四氫-2-苯基-1-莕 基]胺基]硫代曱基]胼基]-3 -叶b淀幾酸（0.20 mmol)之 DMA(4mL)中，依序添加高碳半胱胺酸硫代内酯鹽酸鹽 (38mg，0.25mmol)、DIPEA (〇.15ml)及 HATU (95 mg，0.25 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，真空濃縮。添 加H20(5mL)至殘質中，收集固體，自EtOH中再結晶，產 生標題化合物（50mg，3個步驟45%)。iHNMRCDMSO-c^VJ 9.29 (s，1H)，8·87 (s，1Η)，8·6—7 (d，J = 7.2 Hz，1H)，8·43 (s， 1H)，8.00 (s，1H)，7.39 (brs，1H)，7.25-6.75 (m，9Η)，6·00 (m，1H)，4·79 (m，1H)，3·45_3.36 (m，1H)，3·34-3·18 (m， 3H，於 DMSO 中與 H20 重疊），2.80-2.64 (m，1H)，2.30-2.15 (m，1H)，2.08- 1.8 8 (m，2H) ppm 〇 MS (ESI)(M + 1). 5 52 〇 -89- 200409755 (85) 實例9: 5 -氯-6- [2-[[[(4-乳表基）笨甲基]胺基]硫代甲基]耕 基]-N-(四氫_2·氧代_3-嘧吩基吡啶羧醯胺
9八：5-1-6-[.2-1~[[.〔4二氯笨基）笨甲基1胺某1硫代甲基1月共甚 ~l· 3 - 羧釀 依實例8B之一般製程：添加5-氯-6-肼基-3-吡啶羧酸（37 mg，0.20 mmol)至含1-氯-4-(.異硫代氰醯基苯甲基）苯（0.20 mmol)[依實例8A之一般方法，由4-氯- a-苯基-苯甲胺 HC1 鹽與硫羰化二氯於二氯乙烷與飽和NaHC03$製備]之 DMA(4mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。吡啶幾酸 溶液未再純化即直接用於下一個步驟。。 9B :5-氣- 6-11-『)笨甲某1脖篡1硫代甲基1胼某 1-N-(四氫-.1氧代吩基吡啶藉醯胺 在含上述實例9A製備之5-氯·6-[2-[[[(4_氯苯基）苯甲基 ]胺基]-硫代甲基]胼基卜3_tr比咬叛酸（〇·20 mmol)之 DMA(4mL)中依序添加高碳半胱胺酸硫代内酯鹽酸鹽 •90- 200409755 (86) (38mg，0.25mmol)、DIPEA(0.15ml)及 HATU (95 mg，0.25 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，真空濃縮。添 加H2〇(5mL)至殘質中，收集固體’自EtOH中再結晶’產 生標題化合物（51 mg，2個步驟47%)。iHNMR (DMSO-d6): δ9·54 (brs，1H)，9.09 (brs，lH)，8.85-8.72 (m，1H)，8·68 (d， J = 8 Hz，1H)，8·55 (s，1H)，8.05 (s，1H)，7.40-7.05 (m，9H)， 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m3 1H), 3.46-3.3 9 (m, 1H)，3.3 5-3.20 (m，1H，於 D M S O 中與 H2 O 重疊），2 · 5 0 - 2 · 4 0 (m，1H，與 DMSO 重疊），2·30-2·16 (m，. lH)ppm。 MS (ESI) (M+l)+: 546。 實例10: 5-氯-6-[2-[[(l，2·二夢基乙基）胺基]硫代甲基] -胼基]-N ·(四氬二2 -氧代-3 -嘧i基）-3 -吡.啶_羧―醯.胺..-._
10A:5-氣- 6-Γ2-ΓΓΠ,2-二苯某^某）脖甚1硫代甲基卜胼基― 1-3-吡啶#酸 依實例8Β之一般製程：取含5-氯-6-胼基-3-吡啶羧酸（37 mg，0.20 mmol)與1,2 -二苯基乙基異硫代氰酸醋（〇·2〇 -91 - 200409755
(87) mmo1)[依實例8A之一般方法，由ι，2-二苯基乙胺與硫羰化 一氯於二氯乙烷與飽和NaHC03中製備]之DMA(4 mL)溶 液於室溫下攪拌一夜。吡啶羧酸溶液未再純化即直接用於 下一個步騾。 苯某乙某）胺某1硫代甲基μ肼基 - 2 -氧代-3 -違吩基I 3 - P比咬#醯胺 在含上述步驟10A製備之5-氯- 6-[2-[[(l，2-二苯基乙基） 胺基]硫代甲基]-胼基]比症叛酸（〇·2〇 mmol)之 DMA(4mL)中依序添加高碳半胱胺酸硫代内酯鹽酸鹽 (38mg，〇.25mmol)、DIPEA(0.15ml)及 HATU (95 mg，0.25 mmol)。反應混合物於室溫下_攪拌2小時，真空濃縮。添 加H2〇(5mL)至殘質中，收集固體，自EtOH中再結晶，產 生標題化合物（36 mg，2個步驟34%)。iHNMR (DMSO-d6): δ9·32 (d，J = 3·2 Ηζ，1Η)，9.09 (brs，lH)，8.72(d，J= 8·0 Hz， 1H)，8.48 (s，1H)，8.19 (brs，1H)，8.11 (s，1H)，7.35-7.05 (m，10H)，5.76-5.66 (m，1H)，4.88-4.78 (m，1H)，3.50-3.40 (m，1H)，3.3 6-3.26 (m，1H，於 D M S O 中與 Η 2 O 重疊），3 · 1 3 (dd，J = 9·0，14·0 Hz，1H)，2·96 (dd，J = 6.0，14.0 Hz，lH)， 2·52-2·42(πι，1H，與 DMSO 重疊），2.34-2.20 (m，1H) ppm 。MS (ESI) (M + l)+:526。分>C25H24C1N502S2.0.25H20計 算值：C，56·59; H，4·65; N，13.20。實測值：C，5 6.52; Η，4·33: N， 13.23 〇 實例 11: N-[3 -氯- 4- [[[[(10，ll -二氫- 5H -二苯並[a，d]環 庚晞-5-基）胺基]羰基]胺基]甲基]苯甲醯基]-N-甲基-甘胺 -92- 200409755 (88)
酸乙酯
1 1 Α:4-(溴甲基）-3-氣茉某I
NBS/笨甲醯基過氧化物 .CCi4,回流
在含3-氯-4-甲基苯基氰（4.55 g，30 mmol)與NBS (5·52 g，31 mmol)之CC14(40 mL)攪拌懸浮液中添加苯甲醯基過 氧化物（1 1 0 m g)。反應混合物力：熱至回流3小時，使之冷 卻至室溫，經寅式鹽過濾。以1 0 m L C C 14洗滌寅式鹽墊。 濾液真空濃縮。產物自乙醇與己烷中再結晶純化，產生標 題化合物之白色晶體（3.46 g，50%)。4 NMR(CDC13):3 7·69 (d，J=1.5Hz，1H)，7·62·7·54 (m，2H)，4.58 (s，2H) ppm ο 11B:1，1-二甲某乙基-丨（2-氯-4-氰笨基）甲基卜「（1,1-二甲 某乙氣基胺甲酸酯 _ ___________________________
在含4-(溴甲基）-3-氯苯基氰（l.lg，4.76 mmol)之 DMF(15mL)攪拌溶液中依序添加 HN(Boc)2(1.14 g，5.24 mmol)與 Cs2C〇3(1.71 g，5.24 mmol)。反應混合物室溫下 -93- (89) (89)200409755 擾摔一夜。淺褐色反應混合物真空濃縮，殘貧溶於 Et〇AC(5〇 mL)中。有機相以水（2x10 mL)、鹽水（1x10 mL) 洗條後’真芝農縮’產生標題化合物之淺褐色油狀物（1.67 g，96%)。此物質未再純化即直接用於下一個步騾。咜 NMR(CDC13)：5 7.49(s, lH),7.41(d, J = 6.3Hz, 1H), 7.14(d, J = 6.3Hz，1H)，4.77(s，2H)1 3〇(s，18H)ppni。 Π .胺基- j二氯苯.某氰
在含1，1-二甲基乙基[(2-氯：4-氰苯基）甲基]-[(1，1-二甲 基乙氧基）]-胺甲酸酯（1,67g，4.55mmol)之 CH、2Cl2(5mL)溶 液中添加T F A (2 · 8 m L，3 6 · 4 m m ο 1)。所得反應混.合物於室溫 下攪拌一夜。反應混合物真空濃縮，殘質溶於DCM( 80 mL) 中。有機相經飽和NaHCO3(2x20mL)、鹽水（lx20mL)洗滌 後，經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生標題化合物之 淺褐色油狀物（0.76g，全收量）。此物質.未再純化即’直接用 於下一個步驟。1H NMR(CD3OD):3 7.89 (s，1H)，7.76-7.70 (m，2H)，5.29 (s，2H) ppm。 1 1D:4“胺基甲基）-上氯.,,_蒸...f Hil鹽
取4-(胺基甲基）-3 -氯苯基氰（〇·76 g，4.55 mmol)懸浮於 -94- (90) 200409755 kHCl (3 mL)中，混合物於15CTC下，在密封管中檟;拌8 小時，使之冷卻至室溫。收集固體，以EhO洗滌，產生標 題化合物（0.87 g，87%)。此物質未再純化即直接用於下一 個步騾。MS(ESI)(M + H) + =186。 11£_1^_-氯-4-[「『『（1〇，11-二氤-51^二笨並「&，(11環^^希.51 )胺某」^ ^ — - — - — - 0 ^
添加叶I：淀（1.21 mL，15 mm 〇J)至含4-(胺基甲基）-3 -氯苯 甲酸鹽酸鹽（666 11^，3.〇111111〇1)之〇]^八（25 1111〇溶液中。混 合物於室溫下攪拌3 0分鐘，然後添加1 0,1 1 -二氫· 5 -異氰醯 基_5H-二苯並[a, d]環庚烯（777 mg, 3.3 mol)，.混合物於室 溫下授拌一夜。反應混合物真空濃縮，加水（1 0 m L)。單 離出沉澱，以乙酸乙酯、乙醚洗滌，乾燥，產生標題化合 物（1.02 g，8 2%)。此物質未再純化即直接用於下一個步驟 φ 。MS (ESI) (M + H) + = 421。 11F: N-[~3 -氯- -二氫- 5H-二笨被 fa，d~| 環庚 基)胺基1羰基1胺某1甲某1苯甲醯基卜Ν·-曱某-甘胺酸乙！
-95- 200409755 (91) 在含.3-氯-4-[[[[(1〇，11_二氫_511'二苯並[^]環庚烯_5-基）胺基]談基]胺基]甲基]•苯曱酸（6〇 mg，〇.i43mmol)之 DMA(2 mL)攪掉溶液中依序添加HATU(65 〇.172 mmol)與DIPEA(34pL，〇.i72mmol)。混合物於壹溫下授拌 10分鐘’然後添加肌胺酸乙酯鹽酸鹽（26.4 mg，〇172 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌4小時，真空濃縮。殘 質落於CH2Cl2(20mL)中，以飽和NaHCO3(2xl0mL)與鹽 水（1 X 1 0 mL)依序洗滌。排除溶劑後，所得物質經逆向 Η P L C純化（2 0 - 7 0 % M e C N之水溶液）。含有純產物之單離籲 落離份經NaHC〇3(過量）粉末處理。合併所有上澄液，真 2濃縮，以乙酸乙酯萃取（2 X $0 mL)。乙酸乙酯萃液經鹽 水洗務’經N a 2 S Ο 4脫水’濃縮，產生標題化合物（2 3.8 m g， 32%)。h-NMR (CD3OD): δ7·45-7·35 (ιη，1Η)，7·34-7·26 (m， 4Η)，7·14-7·05 (m，6Η)，6.20 (s，1Η)，4.84 (s，2Η)，4·40 (s， 一種幾何異構物，1.5H)，.4.38 (s， 一種幾何異構物， 〇.5H)? 4.22-4.10 (m5 2H), 3.2 8-3.08 (m, 4H)5 3.0 3 (s, 一 種幾何異構物，1H)，2.96(s，一種幾何異構物，2H)，1.26 籲 (t，一種幾何異構物，J = 7.6Hz，2H)，1.17(t， 一種幾何異 構物，J = 7.6 Hz，lH)ppm。 MS (ESI) (M + H)+ = 520。 實例12:3-氯-4-[[[[(10，11-二氫-511-二苯並[^(1]環庚婦-5-基）胺基]談基]胺基]甲基]-N-[[(2R)-1-乙基-2-p比哈咬基]
-96- 200409755
(92) 依11F之一般製程：在含3-氯- 4-[[[[(ι〇，ΐΐ-二氫- 5H-二苯 並[a，d]環庚烯-5-基）胺基]羰基]胺基]甲基卜苯甲酸（60 mg，0.143 mmol)之DMA(2 mL)攪拌溶液中依序添加HATU (65 mg，0.172 mmol)與 DIPEA (34 gL，0.172 mmol)。混合 物於室溫下攪拌10分鐘，然後添加（S)-(-)-2-胺基甲基-1-乙基外I：嘻症（2 2 · 〇 m g，0 · 1 7 2 m m ο 1)。所得混合物於室溫下 攪摔4小時。操作後，粗產物經逆向Η P L C純化（2 0 - 7 0 % M e C Ν之水溶液），產生標題化合物（2 9 · 6 m g，3 7 %)。 ^-NMR (CD3〇D):57.74 (s, lH), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1Η)，7·37 (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.29-7.24 (m，3H)，7.22-7.11 (m, 4H), 5.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H),5.41 (s, br, 1H), 5.11 (s, br， 1H)， 4.41 (d， J = 4·8 Hz， 2H)， 3.66-3.59 (m， 1H)， 3.45-3.26(m5 4H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 2H)5 2.43-2.25 (m, 2H), 1.84- 1.70 (m, 2H),1.16 (t, J = 5.4 Hz, 3H) ppm。 MS (ESI) (M + H)+ = 53 卜 實例.13: 3-氯-4-[[[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞 -5-基）-胺基]羰基]胺基]甲基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯啶基） 乙基]-苯醯胺
依11F之一般製程：在含3-氯-4-[[[[(10，1卜二氫- 5H-二苯 並[a，d]環庚晞-5-基）胺基]羰基]胺基]甲基]-苯甲酸（6〇 -97- 200409755
(93)
mg，0.143 mmol)之DMA(2 mL)攪拌溶液中依序添加HATU
(65 mg，0.172 mmol)與 DIPEA (34 pL，0.172 mmol)。混合 物於室溫下攪拌10分鐘。然後添加2-(2-胺甲基）-1-甲基吡 咯啶（22.0 mg，0.172 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌4 小時。操作後，粗產物經逆向HPLC 純化（20-70% MeCN 之水溶液），產生標題化合物（16·4 mg，21%)。W-NMR
(CD3OD):69.00 (d3 J-4.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d，J= 5·7 Hz，2H)，7.26 (m，1H)，7.14-7.02 (m，6H)， 6.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.06 (t, J= 4·8 Hz，1H)，4.31 (d，J = 4.8 Hz，2H)，3.5 8-3.48 (m，1H)， 3.33-3.18 (m，2H)，3.15-3.0」（m，2H)，2.44-2.37 (m， 1Η)，2·32 (s，3H)，2.23-2.15 (m，1H)，1·98 (s，br，1H)， 1.91-1.78 (m，1H)，1.77- 1.5 8 (m，4H)ppm·，MS (ESI) (M + H) + = 53 1。
實例 14:3-氯-4-[[[[(10，11-二氫-511-二苯並[&，(1]環庚烯 -5-基）胺基]羰基]胺基]甲基]-N-[3-(2 -甲基-1-哌咤基）丙
依11F之一般製程：在含3_氯- 4-[[[[(1〇，11·二氫- 5H-二苯 並U，d]環庚烯-5-基）胺基]羰基]胺基]甲基]-苯甲酸（60 mg，0.143 mmol)之DMA(2 mL) 攪摔溶液中依序添加 -98 - 200409755
(94) HATU (65 mg，0.172 mmol)與 DIPEA (34 μΕ，σΐ72 mm〇1) 。混合物於室溫下攪捽1 0分鐘，然後添加卜（3 _胺基丙基 )-2 -甲基嗓咬（2 6.9 m g，0 · 1 7 2 m m ο 1)。所得混合物於室溫下 攪拌4小時。操作後’粗產物經逆向η p l C 純化（2 0 - 7 0 % MeCN之水溶液），產生標題化合物（24.8 mgJircO^H-NMR (CD3〇D):59.14 (s, 1H)? 7.57 (d, J= 1.2 Hz, 1H)5 7.42-7.34 (m，3H)，7.15-7.01· (m，6H)，6.91 (d，J= 6.0 Hz，1H)，6.29 (m，2H)，4.34 (d，J= 4.5 Hz，2H)，3.54-3.43 (m，1H)， 3.26-3.06 (m，4H)，2.94-2.84 (m，2H)，2.31-2,17 (m，2H)， 2.04- 1.94 (m，1H)，1.79-1.51 (m，4H)，1.49- 1.3 8 (m，1H)， 1.36-1.21 (m，2H)，1.02 (d，J= 4·8 Hz，3H) ppm。 MS (ESI) (Μ + ΗΓ
實例 15: N-[[5-氯- 6-[[[[(10，ll-二氫-5H-二苯並[a，d]環庚 晞-5-基）胺基]羰基]胺基]甲基]-3-吡啶基]羰基]-N. 甲基-甘胺酸乙酯
1 5 A : 5,6 -二氣-3 ·吡啶藉酸甲醋 〇、二：二
〇H MeOH/SOCI
Cl，Cl’ 'Ν' 取含 5,6 -二氯-3-口比啶羧酸（1.92 g，10 mmol)之 MeOH (3 0 mL )攪拌溶液冷卻至〇 °C，滴加亞硫醯氯（〇 · 7 2 6 mL，1 〇 -99- 200409755 (95) mmol)，所得混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物真空 濃縮’殘質溶於CH2C12(50 mL)中。有機相經飽和
NaHC03(2xl〇 mL)與鹽水（lx 10 mL)洗滌，經MgS〇4脫水
’過濾及真空濃縮，產生標題化合物之白色固體（1.3 9 g，67%)。此物質未再純化即直接用於下一個步騾。！h-NMR (CDC13):5 8·89 (s，1H)，8.37 (s5 1H)，3.98 (s，3H) ppm。 氯-6-氰基-3-吡啶羧酸甲酯
Ol Ν
NaCN/DMAP (觸媒量）Γ| EICN,:回流. u
NC 、fsi 在含5,6-二氯比咬複酸甲-醋 （$24 mg，4.0 mmol)之 EtCN (40 mL)攪拌溶液中依序添加NaCN(294 mg，6·0 mmol)與DMAP (80 mg，10% 重量比）。所得混合物於99°C 下攪拌一夜，冷卻至室溫。反應混合物真空濃縮，加水（3 0 mL)，以CH2C12(3x 20 mL)萃取。合併有機層，以水（2x10 mL)、鹽水（lxlOmL)洗滌，脫水（MgS04)，及真空濃縮。 產物經急驟層析法純化（10-15% EtOAc之己烷溶液），產生 標題化合物之白 色固體 （508 m g, 6 5 %)。 1H-NMR(CDC13)：69.17 (s lH), 8.46 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm。MS (ESI) (M + H)+ =197。 15C: 6-(胺基甲基）-5-氣-3-吡啶教酸甲酉
阮來辞Ni/H2 C 〇 MeOH·室溫48小時
-100- 200409755
(96) 添加阮來鎳（Raney nickel)(於水中形成漿杨，觸媒量） 至含5 -氯-6-氰基- p比淀幾酸甲酯（393 mg，2·0 mm〇l)之 MeOH(40 mL)溶液中。所得混合物於40 psi下氫化至 LC/MS判斷反應已完成為止（48 小時）。過滤後，：綠色濾 液真空濃縮，殘質未再純化即直接用於下一個步騾。 MS(ESI) (M + H) + = 201。
依實例1 1E之一般製程··在含上述粗產物6-(胺基甲基 )-5-氯.-3-吡啶羧酸甲酯（由2.0 mmol前體製備）之dm A( 10 mL)溶液中添加竹b症（0.81 mL，10 mmol)。混合物於室溫 下攪拌30 分鐘，然後添加10，U-二氫-5-異氰醯基·5H_二 苯並[a，d]環庚烯（565 mg，2.4 mol)，混合物於室溫下授掉 φ 一夜。反應混合物真空濃縮，與水（1 0 mL)研磨。過渡& 集沉澱，以甲醇洗滌，然後乾燥，產生標題化合物之白色 固體（62 0 mg，7 2%)。此物質未再純化即直接用於:_ 、「一個 步驟。MS(ESI)(M + H)+ = 436。 15F:5-氣- 6-「Γ「「Π0，11-二氫- 5H-二茇並 fa，dl璜卑 基）胺基1羰基1胺基1甲基1-3-吡啶藉醢 -101 - 200409755
在含 5 -氯- 6- [[[[(10，ll -二氫- 5H-二苯並[a d]環庚埽·5 基）胺基]羧基]胺基]甲基]-3 -p比咬幾酸甲酯（62〇 mg 1.4 3111111〇1)之1^011/丁1^/11.20(1:1:1，45 1111〇攪摔懸浮液中 添加NaOH(284 mg，7· 1 mmol)。所得混合物回流30分鐘 ，此期間溶液轉呈澄清。反應混合物冷卻至室溫後，真空 排除有機溶劑，水性漿物經10%乙酸中和至pH =6〜7。過 濾收集沉澱，以水洗滌，乾燥」產生標題化合物之白色固 體（5 8 0 m g，9 7 %)。此物質未再純化即直接用於下一個步 驟。MS(ESI)(M + H)+ = 422。 U—G :N-T[—5-氯-6-『『ΓΚ1〇，11-二氫 '5H-二茉並 U，dl 瑷庵·逢·5. 基）胺基1羰基1胺基1甲基1-3-吡啶某1羰某1 -N -甲基胺
藍乙醋 依11F之一般製程：在含5-氯- 6-[[[[(l〇，U-二氫- 5H-二苯 並[a，d]環庚埽-5-基）胺基]談基]胺基]甲基]-3-0比咬幾酸 (84 mg，〇.20 mmol)之DMA(3 mL)攪拌溶液中依序添加 HATU (91 mg，0.24 mmol)與 DIPEA (47 pL，0.24mmol)。混 -102- (98) , (98) ,200409755 合物於室溫下攪拌1 0分鐘。然後厣加肌胺酸乙酯鹽酸鹽 (3 6 · 8 m g，0 · 2 4 m m ο 1)。所得混合物於室溫下攪:拌4小時。操 作後，粗產物經製備性TLC純化（5% 己烷之E,tOAc 溶液）
， 產生標題化合物 （8.8 mg, 8.5%) 。 iH-NMR (CDC13)：58.40 (s，0.75H，一 種幾何異構物）5 8.3 4 (s， 0.25H， 一種幾何異構物），7.74(s，0.75H，一種幾何異構 物），7.66 (s，0.25H， 一 種幾何異構物），7.40 (d，J= 6.0 Hz，2H)，7.18-7.07 (m，6H)，5·97 (s，br，1H)，5·90 (s，br， 1H)，5.58 (s，br，1H)，4.60-4.53 (m，2H)，4.25-4.16 (m， 4H), 3.4 8-3.3 7 (m，2H)，3.10-3.04 (m，2H)，3·03 (s，一種 幾何異構物，1H)，3·01 (s」一種幾何異構物，2H)， 1.30- 1.24 (m，3H) ppm。M S (E SI) (M + H)+ = 5 2 1。 實例 16 : N-[[5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚 晞-5-基）胺基]硫代曱基]胼基]-3-吡啶基1磺酸基]-N-曱基
16A:N-『（5,6-二藍,-3-吡啶基）磺醯基卜N-甲基-甘，胺酸乙酯
添加含5,6-二氯-3-外1：咬績醯氯（依據：M.W. Craw ley之歐 洲專利申請案EP 0 1 47 1 05A2 ( 1 985)(其内容已以引用之方 -103- 200409755 (99) 式併入本文中）所揭示5，6 -二氯-3 -吡啶續醯氯之製法製備 )(246 mg，1.00 mmol)之 CH2C12(5 mL)溶液至室溫下，含 肌胺酸乙酯鹽酸鹽（191 mg，1·25 mmol)與DIPEA (0.60 m L，3 · 5 m m ο 1)之C Η 2 C 12混合物中。反應混合物於室溫下 攪拌3小時，以EtOAc(5 0 mL)稀釋，以5% HC1、H20及鹽 水洗滌，經Na2S04脫水。排除溶劑，產生標題化合物（302 mg，92%)，MS(ESI)(M + 1)+ : 327 〇 16B:N-f(5 -氣-6-月井基-3 - 口比淀基）確縫基1 -N -〒基-甘胺酸
添加1M月井（2 mL，2 mmol)之EtOH溶液至含N-[(5,6 -二氯 -3-吡啶基）磺醯基]-N-甲基-甘胺酸乙酯（302 mg)之EtOH (5 mL)溶液中，混合物加熱至回流3小時，使之冷卻至室 溫，真空濃縮。殘質與水（3 mL)研磨，收集淺黃色固體（230 mg，77%)，乾燥。MS (ESI) (M + l)+ = 3 23。 16C:N-f『5-l -6-Γ2-ΓΙ710」！ -二氫- 5Ή-二苯並 fa，dl 環庚烯 甘胺酸乙§1
取含16B之耕化合物（52 mg，
-104- 200409755
(100) -5-異硫代氰醯基-5H-二苯並[a，d]環庚締（50 mg，0.20 mmol)、外t：淀 （50μΙ〇之DMA (2 mL)混合物於室溫下攪拌 一夜。蒸發溶劑，殘質與Et20(5 mL)研磨。收集固體，自 MeOH中再結晶，產生標題化合物（65 mg，71%)。iHNMR (DMSO-d6):59.74(9.60) (s，1H), 9.02 (br，1H)，8.45 (s， 1H)，8.08 (s，lH)，7·55 (br，1H)，7.40-7.05 (m，8H)，7.03 (brs，1H)，4·05 (s，2H)，4?05 (q，J = 6.8 Hz，2H)，3.40-3.10 (m，2H,於 DMSO 中與 H20 重疊），3 · 0 0-2 · 8 5 (m，2H)，2 · 7 9 (s，3H)，1 · 14 (t，J = 6.8 Hz，3H) ppm 〇 MS (ESI)(M + 1)+: 574。 實例 17:：^-[[5-氯-6-[2-[[(1_0，11-二氳-5^1-二苯並[3，(1]環 庚烯-5-基）胺基]羰基]肼基]-3-吡啶基]磺醯基]-N-曱基-甘胺酸乙酯
〇 . II/N .S 、0 取含實例16B之N-[(5-氯-6-胼基-3-吡啶基]磺醯基]
甲基-甘胺酸乙酯（32 mg，0.10 mmol)與1〇, 11-二氫-5-異硫 代氰酿基- 5H -二苯並[a，d]環庚稀（28 mg，0.12mmol)、p比淀 (50μΙ〇之DMA (2 mL)混合物於室溫下攪拌一夜。蒸發溶 劑，殘質與Et20(5 mL)研磨。收集固體，自MeOH中再結 晶2次，產生標題化合物（2 5 m g，4 5 %) 。 1 Η N M R (DMSO-d6):39.19 (s，1H)，8.32 (d，J = 2 Ηζ，1Η)，7.99 (s， -105· 200409755
(101) 1H)，7.61 (d，J = 4Hz，1H)，7·59 (d，J = 4 Hz，1H)，7.33 (d，J = 7.6 Hz，2H), 7.20-7.05 (m，6H)，6_26 (br，1H)，4.03 (s，2H)，3:98 (q，J = 7·2 Hz，2Η)，3·25-3·05 (m，4H)，2.76 (s，3H)，1 · 12 (t，J = 7·2 Hz，3H) ppm。 MS (ESI) (M+1 )'· 5 5 8 〇
實例 18:5-氯- 6-[2-[[(10，U-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚缔 -5-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3-吡 咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺 > ——~ ………—— 18Α·.「ΠΙΟ-1-「（甲胺基）羰基13-(甲硫基）丙某1胺甲酸1.1二
二曱基乙酯 一次添加全量HATU(9.203 g，24.22 mmol)至〇°C下，含鲁 Boc-D-甲硫胺酸（5.023 g, 20.15 mmol) 、 MeNH2.HCl (2.03 5 g，30.14 mmol)與 DIPEA (llml，63.8 mmol)之 DMF (1 0 0 m 1)溶液中。混合物於室溫下擴:摔2 小時，真空濃縮 排除DMF與過量DIPEA，添加H2〇(l〇〇 ml)。混合物經 CH2C12(2x150 ml)萃取，合併之萃液經飽和NaHCO3(30 ml)及鹽水（30 ml)洗滌，經Na2S04脫水。排除溶劑，產生 之產物經預先經1°/❶Et3N之CH2C12溶液前處理之矽膠進行 -106- 200409755
(102) 急騾層析法純化（溶離液 MeOH : CH2C12= 1 :30)，產生標 題化合物（3 · 4 0 g，6 3 %)。 18B:K3R)-1-甲基-2-氣代-3-吡咯啶基卜胺曱酸1,1-二甲基
取步驟18A之[(1R)-1-[(甲胺基）羰基]-3-(甲硫代基）丙 基]-胺甲酸1，1-二甲基乙酯（1.521 g，5,80 mmol)溶於 Mel (2 0 ml)中，混合物於室溫_下攪摔一夜。真空排除過量 Mel，殘質保持在真空幫浦下2小時，產生中間物 [(311)-3-[[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]-4-(甲基胺基 )-4-氧代丁基]二甲基-锍化碘鹽（2.65 g，全收量）。此锍鹽 (816 mg，2.02 mmol)溶於無水THF (40 ml)中，溶液於冰 浴中冷卻至 〇°C 。滴加 LiHMDS (1M，2.05 ml，2*05 mmol)至 上述冷卻溶液中。反應混合物於室溫下攪掉2小時，添加 H20(5 ml)。蒸發大部份THF，殘質溶於CH2C12(100 ml) 中，以H2O(2 0 ml)洗滌，水相以CH2C12(50 ml)萃取.。合併 之CH2C12溶液脫水，真空濃縮。殘質經預先經1% Et3N之 CH2C12溶液前處理之矽膠純化（溶離液 MeOH ·· CH2C12 = 1:25)，產生淺黃色固體。此淺黃色固體經Et20洗滌，產 生白色固體（220 mg)。1HNMR (CDC13):5 5.12 (br，1H)， 4·14 (m，1H)，3·28-3·38 (m，2Η)，2·89 (s5 3H)，2·60-2·70 •107- 200409755 200409755
(103) (m，1H)，1.82- 1.93 (m，1H)，1.45 (s，9H) ppm 18C:(3R)-胺某-1-甲基-2-吡咯啶酮辈_齡_ ’
取實例18B[(3R)-1-甲基_2-氧代·3-吡咯啶基]_胺甲酸 1，1·二甲基乙酯（220mg，1.02mmol)溶於 EtOAc(20 ml)中， 通入HC1(氣體）至溶液中1〇分鐘，混合物於室溫下授掉2 小時，蒸發溶劑，產生化合物（3R)-胺基-1-甲基-2-咐哈< 酮鹽酸鹽（l〇3mg)。 18D:5-氣- 6-『2-ΓΓ(1〇，11-二i-jH-二茉#『a,dl 瑷庵 基）胺基1硫代甲基1肼基—l.-N-『（3RM-甲某-2-氧代二
-6-[2-[[(10，ll -二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基）胺基]硫 代曱基]耕基]-3 -π比咬複fei .DMA (460 mg)與（3R) -胺基-1· 曱基-2-吡咯啶酮HC1鹽（1 80 mg)製備標題化合物 （！ ！ 0 mg，23%)。hNMR (DMSO-d6):S 9.67 (s，1H)，9:.25(brs， 1H)，8·89 (brs，1H)，8.69 (d，J = 6·8 Hz，lH)，8.57(s，1H)， 8.13 (s, 1H), 7.51 (br5 1H), 7.29 (d5 J = 6.4 Hz, 2H), 7·20-6·90 (m，6Η)，4·45-4·60 (m，1H)，3.10-3.40 (m，4H)， -108· 200409755 (104) 2·96 (m，2H)，2.75 (s，3H)，2.31 (br，1H)，1.90 (m，lH) ppm 。MS (ESI) (M + l)+ = 5 3 5.1 7。分析 C27H27C1N602S.H20: 計算值 C，5 8.63; Η，5·2 8; N，15.15。實測值：C，58·76; H， 5.15; N， 14.83 〇 實例 19: 5-氯- 6-[2-[[(3-氯-10，1卜二氫- 二苯並[a，d]環 庚烯-5-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代
CI 19八：2-『2-(4-氣茉某）乙基1茉甲酸
取含g太酸肝（10.80 g，72.97 mmol)與4-C1-苯基乙酸 (9.40 g，55.10 mmol)、NaOAc(0.56 g，6·83 mmol)混合物 於210-230(3下加熱2小時，彳吏之冷卻至80-90。(3，添加£1:011
(50 ml)，收集固體，依序以EtOH(30 ml)及己境/Et〇H (9:1，20 ml)洗滌，乾燥，產生中間物（1 1 .5〇 g)。 添加上述中間物（1 1.50 g)至57% HI(60 由 · ;丫 ，添加紅 磷（4.5 0 g)，混合物於1 60- 1 65 °C下加熱1 6小時 # τ ’使之冷卻 •109- 200409755
(105) 至室溫，倒至碎冰（400 g)中，然後以50% KOH中和至約 pH14。濾出固體，濾液經12 n HC1酸化至約pH 1，收集 白色固體，乾燥，產生標題化合物（6 ·50 g)。MS (ESI) (M+l + CH3CN) + = 302。 19B: 3-氯-i.〇，ii_ 二着.-5H-二苯並「&.(11環庚烯二5二酮
添加亞硫醯氯（10 ml)至含2-[2-(4-氯苯基）乙基]-苯甲 酸（3.50 g)之CH2C12(100 ml)溶液中。混合物於回流下授 拌一夜，真空蒸發溶劑及過量SOCl2。殘質再溶於CH2C1, (100 ml)中，添加AlCl3(4.50 g)，反應混合物於室溫下授 拌3小時，加冰水（30 ml)。再攪拌20分鐘後，’分離有機相 ，以水（20ml)、lNNaOH(2x20ml)、鹽水（20ml)洗條，經 Na2S04脫水。真空排除溶劑，殘質經矽膠層析（Et〇Ae. CH2C12 1:4)，產生標題化合物（2·65 g)。
分批添加 NaBH4(86 mg，2·26 mmol)至含 3-氯-10，ΐκ 二 氫- 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5 -酮（590 mg，2·43 mmol)乏 MeOH(20ml)溶液中，於室溫下一夜。蒸發MeOH，知水 (2 0 ml)，收集固體，以水（2〇 ml)洗滌，乾燥，產生標題 -110- 200409755
(106) 化合物（590mg) 〇 19D: 3-氣-10,11-二 i. - 5H-二笨並 U,dl 環庚烯-5-胺
添加3〇(：12(11111〇至含3-氯-10，11-二氫-511-二苯並[&，(1] 環庚晞-5-醇（590 mg，2.42 mmol)之 CH2C12(10 ml)溶液中 ，混合物回流加熱1小時，真空蒸發CH2C12及過量S0C12 。殘質再溶於CHC13中，在溶液中通入NH3(氣體）20分鐘 .，反應混合物於室溫下攪拌2小時。真空蒸發CH.C13，殘 質溶於IN HCl(5ml)中，以E_t2O(20 ml)洗滌。然後以1N NaOH中和至約pH9-10，以Et2O(50 ml)萃取，Et20 溶液 經鹽水（10 ml)洗滌，經Na2S04脫水，及真空濃縮，產生 標題化合物（281 mg，48%)。 19E:3-氣-10,11-二i. - 5-異硫代氰醯基- 5H-二笨並U，dl環
CI 庚烯 一次添加全量CSCl2(0.5ml)至室溫下，含3-氯-10，11-二 氫-5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-胺（281 mg)之 CH2C 12( 1 5 ml)與飽和NaHC03(5 ml)激烈攪拌溶液中，混合物於室溫 下攪拌2小時，以CH2C12(30 ml)稀釋，然後分離有機相， -111- 200409755
(107) 以鹽水（10 ml)洗滌，經Na2S〇4脫本，真空濃縮，產生秩 題化合物（2 4 6 m g，7 5 %)。 1_9F: 5 -氯- 6- |~2-f『（3 -氣-10·11-二氣- 5H-J j -基）胺基1硫」戈ϋ 1胼基1 - 3 -吨_淀羧酸
取含5 -氯-6-胼基-3-吡啶幾酸（37 ml，0·20 mmol)與3 -氯 -10，11-二氫-5-異硫代氰醯基_511-二苯並1>，(1]環庚晞（58 mg，0.20mmol)之DMA (3 ml)_混合物於室溫下攪拌一夜。 所得標題化合物（0 · 2 0 m m ο 1)呈 其DMA 溶液形式即可使 用0 19G:乏二1-6-|~2-1^(3_1 uon-二氪-5H-二苯並 u i :5-基L按基1硫代一甲某1胼某Ί-Ν-Γ(3ΙΟ-1-甲某-2-氧代 咚< U-3-外匕< 1醯胺. …—_________________:，
依序添加實例18C之（3R)-胺基小曱基-2-吡咯啶酮單鹽 酸鹽（33 mg，0·22 mmol)與 DIPEA(0.2 ml)及 HATU (5 mg， 〇·25 mm〇l)至含實例 19F 之 5-氯-6-[2-[[(3-氯- l〇，ll-二氫 -5H-二苯並[a，d]環庚缔-5-基）胺基]硫代甲基]胼基]-3-吡 -112- 200409755
(108) 淀羧酸（0.20 mmol)之DMA(3 ml)溶液中。反應混合物於室 溫下攪拌2小時，然後添加水（10 ml)，收集沉澱，自MeOH 中再結晶，產生標題化合物（56 mg)。iHNMR (DMSO-d6):5
9·74 (s，1H)，9·31 (s，1H)，9·18 (d，J= 9·2 Hz，1H)，8.73 (d， 8·2 Hz，1H)，8.63 (s，lH)，8.16 (s，1H)，7.67 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.25-7.45 (m，2H)，5.95-7.25 (m，5H)，4.50-4.65 (m，1H)，3.34 (br，4H)，2.95-3.00 (m，2H)，2.76 (s，3H)， 2.24-2.39 (m， 1H)， 1.83-1.89 (m， 1H) ppm· MS (ESI) (M+l) + =569 。 HRMS (M+l)+ C27H26C12N602S:計算值 5 6 9 · 1 2 9 3 ;實測值：5 6 9 · 1 2 0 5。 實例20:5-氯-6-[2-[[(6，11-二尾二苯並1>，€]噻呼-11-基）胺 基]硫代甲基]胼基]-N-[(3 R)-四氫-2-氧代-3-噻吩基]-3-吡 啶羧醯胺
添加 NH2OH.HC1(1.2 0 g)至含二·苯並[b，e]嘍呼-11(611)-酮（1.2 0 g)之^:淀 （2 0 m 1)溶液中，混合物回流加熱3天， -113- 200409755 (109) , ΜΒϋΜ 声 < 使之冷卻至室溫，蒸發吡啶，殘質溶於CH2Cl2(l〇〇ml)中 ，以 2N HCl(2x20 ml)、飽和NaHC03 (20 ml)、鹽水洗滌 ，經Na2S04脫水。蒸發溶劑，產生肟中間物（605 mg)。 此肟中間物（520 mg)溶於EtOH(20 ml)中，添加5N NH4OH(20 ml)、NH4OAc 與 Zn(1.10 g)。反應混合物回流 加熱一夜，使之冷卻至室溫，以EtOH( 100 ml)稀釋，然後 經寅式鹽過濾。蒸發溶劑，殘質溶於E20(200 ml)中，以 IN NaOH(20 ml)、鹽水洗滌，經Na2S04脫水。真空排除 溶劑，粗產物再溶於Et2O(50 ml)中，添加IN HC1之Et20 溶液，直到不再有沉澱形成為止。收集固體，產生標題化 合物（260 mg)，呈其HC1鹽。
依實例1 9 E之一般製程：於室溫下，一次添加全量 CSC12(0.15 ml)至含6，11_二氫-二苯並[bep塞呼—I卜胺 HC1 鹽（86 mg)之 CH2C12(5 ml)與飽和 NaHC03(5 ml)激烈攪 拌落液中’混合物於室溫下-攪拌2小時，以CH2ci2(20ml) 稀釋，然後分離有機相，以鹽水（1〇 ml)洗滌，經Na2S〇4 脫水，真空濃縮，產生標題化合物（91 mg)。 20C: 5-氯苯並丨bei噙畔_n-某）脖某1 硫代甲基1月井基1一3· n酸 •114- 200409755 (110)
取含5-氯-6-胼基-3-吡啶羧酸（37 ml，0·20 mmol)與6，1卜 二氫-11-異硫代氰醯基-二苯並[b，e]嘍呼（53 mg 〇2〇 m m ο 1)之D Μ A (3 m 1)混合物於室溫下攪拌一夜。得到之標題 化合物（0.20 mmol)係呈並、 丹UMA落液，即可使用。 嶁畔-11-篡、眩基丄
20D: 5·氯一与处 硫代甲基1胼基知 叛酿胺
CI 依實例1C之HATU 值人丄 拉 偶合法一般製程：由5-氯 1[2-[[(6，11-二氫二笨並[b，eM呼胺基]硫代甲基] 胼基]-3 〇比呢叛酸（〇 ·：!_〇〇與消旋性高碳半胱胺酸硫代 内醋鹽酸鹽（17 mg)製備標題化合物（3〇 。 iHNMR(DMS〇-d6):59.78 (s，1H) 9 29 (s，ih)，8 87 (m， 1H), 8.71 (m9 1H), 8.49 (s； 1H)5 8.14 (s5 1H), 7.00-7.60 (m5 9H),4.75-4.85 (m5 iH)3 4.6 8 (d3 J = 14.1 Hz, 1H)5 4.02 (d5 J= 14.1 Hz, 1H)3 3.35-3.50 (m5lH), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.40-2.50 (m，1H)，2·ι5·2 3〇 (m，1H)ppm。MS (M+1)+ = 5 56。HRMS (M + l) C25h22C1N5〇2S3計算值：5 5 6 〇7〇2。實 -115· 200409755 (ill) 測值：5 5 6 · 0 7 9 5 〇 實例 21:5-氯-6-[2-[[(6，11_二氫-6-甲基-5,5-二氧離子基 二苯並[c，f][l，2]嘍吖呼-11-基）胺基]硫代曱基]肼基 ]-N-[(3R) -四氫-2-氧代- 3-ρ塞吩基]-3 -卩比咬羧酿胺
添加 NaBH4(〇.5 g，13.16 mmol)至含 6_ 甲基-二苯並 [c，f][l，2]噻吖砰-11(6H)-酮 5,5-二氧化物（ι·5 g，5.49 mmol)(依據 Abramovitch，R· A·，Azogu，C.I·，McMaster，I· Τ·與 Vanderpool，D. P.之 J· Org· Chem·，1 978，43，1218(其 内容已以引用之方式併入本文中）所揭示製備6 -甲基-二 苯並[c，f][l，2]嘍吖呼-11(6H)-酮5,5-二氧化物之製法製備 )之MeOH/CH2Cl2(5 0/15 ml·)溶液中，反應攪拌2小時。減 壓排除溶劑，殘質於CH2Cf2中稀釋，以飽和NaHC03、水 與鹽水洗滌，經脫水與減壓濃縮，產生之醇未再純化即直 接用於下一個步驟（1.5 g)。4 NMR (400 MHz，CDCl3): δ7·98 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.70-7.5 8 (m，3H)，7.55-7.49 (m， 1H)，7.42-7.25 (m，3H)，5.91 (d，J = 10·3 Hz，1H)，4.42 (d， -116- 200409755 (112) J = 10·3Ηζ，1H)，3.13 (s，3H) ppm。MS (ESI) (M+l)+: 276。 21B: 6，11·二氣-6_甲基- 5·5-二氧離子基二苯並『c，fl『l,2^
依實例19D之相同製程··由6,11-二氫-6-甲基-5,5-二氧離 子基二苯並[c，f][l，2]噻 口丫砰-11-醇（1.5 g，5.49’ mmol)製備 標題化合物（200 mg，2個步騾13%)。 4 NMR(400
MHz，CDC13):57.9 8(5，J = 7.8Hz，1Η)，7·62·7·5 1 (m， 2Η)，7·49 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.44 (t， J = 7:2 Hz, lH)，7.3 8-7.24(m，3H)，5.45(s，LH)，3.26(s，3H)， 2.23 (bs， 2H) ppm 〇 MS (ESI) (M + l)+: 275 〇 21C :6，11-二氮-11-異氣硫基6 -曱基-5,5 -二氧離子基二苯 被rc,flH，21唼吖呼 — -------------——…·.… 〜〜 ——- — —--------------
依實例19E之一般製程：於室溫下，在含6，u •二氫甲 基-5,5-二氧離子基二苯並[c，f][i，2]噻吖呼·η••胺 (0.16g’，0.58 mmol)之 CH2CI2 (8·7 ml)與飽和 NaHC03 溶液 (8 · 7 m 1)之激烈授摔溶液中’一次添加全量硫黢化二氯 (0.29 mL，3·8 mmol)。混合物攪拌2小時，然後以Et〇Ac 稀釋。分離水相’有機相經飽和NaHC〇3洗滌數次，然後 以鹽水洗條，脫水及減壓濃縮。產物未再純化即直接用於 -117, 200409755
(113) 下一個步驟。 21D:5-氣-6-Γ2-Γ[(6，11-二氬-6 -甲基- 5,5-二 1 齷子基二苯 並[c，fin，2h塞吖呼-11-基）胺基1硫代甲基1胼某1-3-毗啶羧酸
I
添加5-氯-6-胼基-3-吡啶羧酸（115 mg, 0.62 111111〇15，1.；^9)至含6，11-二氫-11-異硫代氰醯基_6-甲基 -5,5-二氧離子基-二苯並[c，f][l，2]噻吖呼（0.58 mmols，leq·)之DMA(3 mL)溶液中。反應攪拌一夜後，減 壓濃縮。殘質經CH2C12稀釋，以飽和NaHC〇3、水與鹽水 洗滌，脫水與濃縮。產物未再純化即直接用於下一個步驟 〇 MS (ESI) (M + l)+: 504 〇 21E:5-氣二氣-6-甲基-5—二氣雜子某二茉 並『c，fin,2i達吖呼-11-某）胺矣1硫代甲_基1肼某i-N-rnm- 四氮-2·氧代-3-口基吩基1-3 -口比咬玲酸胺一
依實例 1C之HATU偶合法一般製.程：添加 HATU(2 7mg，0.7 mmol)至含D-高碳半胱胺酸硫代内酯 -118- 200409755 (114)
•HC1 (11 mg，0·07 mmol)、5-氯-6·[2-[[(6，11-二氫-6-甲基 -5,5-二氧離子基二苯並[c，f][l，2]噻吖呼-11-基）胺基]硫代 甲基]月井基]-3 - tr比咬叛酸（30 mg，0.06 mmol)與DIPEA (25pL，0·ΐ4 mmol)之DMA(3 ml)混合物中。混合物於室溫 下攪拌'2小時後，減壓排除DMA。殘質於CH2C12中稀釋， 依序以飽和NaHC03、水與鹽水洗滌，脫水，與濃縮。產 物經急驟層析法純化（CH.2Cl2-MeOH)，產生標題化合物 (11 mg，31%) 〇 iH NMR(400 MHz，CD3OD):38.99 (bd，J = 7·6 Hz，2H)，8.23 (d，J = 1.95 Hz，1H)，8.16 (d，J = 1.95 Hz, 1H)，8.00 (dd，J= 7.62 與 2.9 3 H z，2 H)，7 · 9 5 (d d，J = 5.1 與 1.95 Hz，2H)，7.92-7.84 (m，2H)，7.82-7.76 (m，2H)， 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.7 與 3.4 Hz，2H)，7.3 7-7.30 (m，2H)，7.29-7.21 (m，2H)， 7.16 (dd，J= 7.4 與 5.08 Hz，2H)，6 · 86-6.74(m，2H)，
4.74-4.66 (m，2H)，3.48-3.29 (m，4H)，2.96 (s，3H)。 MS (ESI) (M + l) + : 603。HRMS(M+1)+ C25H23C1N6 0 4 S3:計算值 603.0710;實測值：603.0806 。 實例 22: 5 -氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-笨並[4,5]環庚 [l，2-c]吡啶-5-基）胺基]羰基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧 代-3 - ρ比洛攻基]-3 - ρ比症叛臨-胺
•119- 200409755 (115)
22八：4-甲基-3-(笨乙年基-)—?比症 α -Η
Pd(PH3)2C!2, CuCI Et3N, DMF
o 所有液體試劑均經氬氣脫氣處理1 5 - 2 0分鐘。取含苯基 乙炔（110 pL，lmmol，3.6 eq.)、Pd(Ph3)2Cl2(24 mg，0·03 mmol)、CuCl(14 mg，0.14 mmol)與 Et3N(lmL，7.1 mmol) 之DMF (lml)混合物於室溫下授摔15 分鐘。此黃色溶液 隨後經 3 -溴-4 -甲基-吡啶（30 μι，0.28 mmol)之 DMF (0.5 m 1)溶液滴加處理，然後於1 5 0 °C下回流3小時。所得褐色 溶液冷卻，減壓濃縮，然後以CH2C12稀釋，依序以飽和 NaHC03、水與鹽水洗滌，脫水與減壓.濃縮。產物經管柱 層析法純化（醚-己烷），得到標題化合物（35mg，65 %)。4 NMR (400 MHz, CDC13):58.69 (bs5 1H)? 8.38 (bs, 1H), 7.57-7.51 (m，2H)，7.39-7.3 3 (m，3H)，7.16 (bs，1H)，2.50 (s, 3H) ppm ° MS (ESI) (M + l)+: 194。 22B :4 -甲基- 3- (2-笨乙基）-p比在 --------------------二
在含4-甲基-3-(苯乙炔基）-吡啶之MeOH 溶液：中添加 Pd/C，混合物於室溫下攪拌2天。然後過濾排除觸媒，混 合物減壓濃縮。所得產物未再純化即直接用於下一個步驟 〇 !H NMR (4 0 0 MHz, CDC13):5 8.30 (bs, 2H),7.3 1-7.14 (m, 3H)，7.15 (d，J= 7.2 Hz，2H)，7.03 (bd，J = 4.1 Hz，1H)， 2·95-2·80 (M，4Η)，2·23 (s，3H) ppm。MS (ESI) (M + l) + M98。 -120- 200409755 (116) 22C: 3-(2-苯乙基）-4 -口比症幾酸 Se02, Pyr.
依文獻上之方法：Villani，F. J·，Daniels，P. J· L·，Ellis， C.A·，Mann，T.A·，Wang，K-C.之 J. Heterocyl· Chem.1971， 73-78:添加 Se〇2 (4.8 g，43.24mmol)至含 4 -甲基- 3- (2 -苯 乙基）-外l：症（3 · 2 8 g，1 6 · 6 2 nj m ο 1)之外1：淀（2 1 m L)溶液中，混 合物於攪拌下回流加熱3小時。添加氯仿，混合物過濾， 然後減壓濃縮。殘質溶於稀氫氧化銨中，以醚萃取。有機 相棄置不要，水相經乙酸酸化，使產物結晶。過濾收集酸 (2.3 g, 61 %) ° XH NMR (400 MHz,CD3〇D):5 8.3 7 (d, J = 5·1 Hz，1H)，8·23 (s，lH)，7.66 (d，J = 5·3 Hz，1H)，7·17 -7.01 (m, 5H), 3.22-3.10 (m5 2H)5 2.84-2.76 (m, 2H)ppm 。MS (ESI) (M + l)+: 228。
添加？？八（9 6§)至3-(2-苯乙基）-4_吡啶羧酸（23§1〇12 mmol)中，混合物於170 C下加熱2小時。溶液冷卻至約 60 C，攪拌添加冰水。混合-物經慢慢添加Na〇H固體而調 成鹼性’以AcOEt萃取水相數次。合併之有機層以鹽水 洗滌，脫水及減壓濃縮，得到之產物經短層析管柱純化， 產生“題化合物（1.9 g， 9Q%> 。 NMR 〇0() MHz，CDC13):S 8.63-8.56 (m，2H)，7 99 (d，j = 8 〇 Ηζ， '121. 200409755
(117) 1H)，7.79 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.46 (t，J= 7·1 Hz，1H)，7.33 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.24 (d，J = 7.6 Hz，1H)，3.25-3.15 (m， 4H) ppm。MS (ESI) (M + l)+: 210。 HE: 二氫.:_.月亏，（5E)-5H-苯 j f4,51 環庚 fl，2-c~l 吡啶
於室溫下，在含l〇，ll-二氫-5H-苯並[4,5]環庚[l，2-c]吡 啶-5-酮（1.6g，7.65 mmol)之70 mL吡啶溶液中添加羥胺 鹽酸鹽（3 .5 g，50.72mmol)。混合物回流3小時。再加更多 羥胺鹽酸鹽l.lg (15.94 mmol)_，續加·熱一夜。混合物冷卻 及減壓濃縮。添加飽和NaHC〇3，水相經CH2C12萃取數次 。合併之有機層以鹽水洗滌，然後減壓濃縮，產生肟中間 物（1 · 4 0 g) ’未再純化即直接用於下一個步驟。μ S (E SI) (M + l)+: 225。 HE-:_10,11- 一^ 组‘ - 5Η-本複「4,51?哀庚『i，2-c1p比咬·5-胺
取含10,11- 一風- 5Η -冬並[4,5]環庚[l，2-c]p比咬-5-嗣月亏 (1.4g，6.25 mmol)之 EtOH/DMF(42/7 mL)溶液，.經 Zn(2.1 g， 32.30 mmol)、NH4OH(28 mL)及 NH4OAc(0.46 g，5.97 mmol). 處理。混合物回流1小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮。 殘質經CH/丨2稀釋，以飽和NaHC03溶液洗滌。水相經 -122- (118) (118)200409755
CH2C12萃取數次。合併之有嫵4ctT A ’機相以鹽水洗滌，脫水及減壓 濃縮，產生1 · 3 g胺，未再绅仆 .w、、ΐ化即直接用於下一個步驟。 lH NMR (4〇° MHZ^ CDC13)：58.26(bd? J = 8.16 (s5 1H)，7.30 (dd，J = 5.2, 3·6 Hz，1H)，7.26 (d，J = 5」Hz， 1H)57.14-7.03 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 3.25-3.15 (m? 2H)! 3.15-3.07 (m，2H)，1·54 (bs，2H) ppm。MS(ESI)(M+1)+ : 2 11° 2i—: 5-氯-6-『2-[『（10,11^^511-苯^1^1^『1，2<1毗 淀-5-基）胺基1談基1胼基1-3·说咬藉酸 _________________________
於0°(：下，滴加含10，11-二氫-511-苯並[4,5]環庚[12-(：]17比 咬-5-胺（22mg， 0.1 mmol)之 DMF(0.7 ml)溶液至本 CDUUmg，^ mmol)之DMF(1 ml)溶液中，然後擾摔回升 室溫。待所有胺均消耗後，添加5-氯-6-胼基_3 •咐咬幾酸 ’續授拌2小時。混合物減壓濃縮，然後以c η 2 c 1稀釋 以飽和NaHC〇3、水與鹽水洗滌，然後脫水與漢縮。深々 色殘質與MeOH研磨。收集固體，未再純化即·古m I且接用於下 一個步驟。MS (ESI) (M + 1)'· 424。 症二基）胺某1羱某井某1-N-『（3R)-U甲其二， SAlr 3-吡啶#醯胺 -123- 200409755
添加 HATU(29 mg，0.07 mm ο 1)至含 5 -氯-6 - [ 2 - [ [ (1 0，11-二氫- 5H-苯並[4,5]環庚[l，2-c]吡啶-5-基）胺基]羰基]肼 基]-3-吡啶羧酸（25 mg，0.06 mmol)、（3R)-3-胺基-1-甲基 -2 -峨洛淀酮單鹽酸鹽（11 mg，0.07 mmol)與DIPEA (24 pL，0.14mmol)之2mLDMA混合物中。混合物於室溫下授 拌2小時，然後減壓排除DMA。殘質經CH2C12稀釋，依序 以飽和NaHC03、水、鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經急 驟層析法純化（CH2Cl2-MeOH)_，產生標題化合物（6 mg)。 lH NMR(400 MHz, CD3〇D) :58.44 (s, 1H), 8.15 (bs, 2H), 7.98 (s5 1H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H),7.25 (d? J = 7.0 Hz, 1H)，7.15-7.01 (m，2H)，6·41 (s，1H)，4.59-4.49 (m，1H)， 3.35 (dd，J =9.0，4·7 Hz，3H)，3.30-2.97 (m，3H)，2.79 (s， 3H)，2.42-2.32 (m，1H)，2.02- 1.87 (m，1Η)，1·.20-1·10 (m， lH)ppm 〇 MS (ESI) (M+l)+: 520。 實例 23··5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫-5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-c]吡啶-5-基）胺基]羰基]胼基]-N-[(3R)-四氫-2-氧代 -3-噻吩基]-3-吡啶羧醯胺_
-124- 200409755 (120) 依實例1C之HATU偶合法一般製程：添加HATU(35 mg，0.09 mmol)至含 5 -氯- 6- [2-[[(10，ll -二氫- 5H -苯並[4,5] 環庚[l，2-c]吡啶-5-基）胺基]羰基]肼基]-3-吡啶羧酸（〇·〇8 mmol)、D-高碳半胱胺硫代内酯.HC1(20 mg，〇.13mm 〇1)與 D ΙΕΡΑ (31 pL，0.18 mmol)之 2 mL DMA 混合物中。混合 杨於室溫下攪拌2小時，然後減壓排除DMA。殘質經 CH2C12稀釋，依序以飽和NaHC03、水及飽和NaCl 溶液 洗滌，脫水及濃縮。產物經管柱層析法純化 (CH2Cl2-MeOH)，產生標題化合物（6 mg)。4 NMR(400 MHz, CD3〇D) :δ8·44 (s，1H)，8.23-8.13(m，2H)，8.00(s， 1H)，7.37 (d，J = 5·5 Hz，1H—)，7·25 (d，J = 7·0 Hz，1H)， 7.14-7.02 (m，2H)，6.41 (s，1H)，4·59-4·49 (m，1H)， 3.3 5 -2.95 (m，6H)，2.57-2.47 (m，1H)，2.25-2.12 (m，1H)， 1.20 (t，J = 7.3 Hz，1H) ppm。MS (ESI) (M + l) + : 523。 HRMS(M+1)C25H23C1N603S :計算值 532.1 3 1 9 ;實測值： 523.1417 ° 實例 24:5-氯- 6-[2-[[(6，l 卜二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3 R)-l-甲基-2-氧代 -3 - ρ比嘻矣基]-3 - ρ比咬致臨胺
•125· 200409755 (121)
24A:5.fi- i -1 1 Η -笨並Γ 5,61環庚π - 2 - c 1外卜咬-1L酮 ϋ
2.5當量 H2NOH.HCI 吡啶
100°C 於100°C，在含5,6-二氫_11H-苯並[5,6]環庚[1，2-C]毗啶 -11•嗣（2.7g，12.9mmol)(依文獻：Villani，f· J.等人之 J· Heterocyl· Chem.l971，8,73(其内容已以引用之方式併入 本文中）所揭示製備5,6 -二氫-11H -苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡 淀-1 1-酮之方法製備）之吡啶（3 〇mL)攪拌溶液中添加 Νϋ2ΟΗ·Η(：1(3 2·2 5ιηιηο1，2·2 48) ’所得混合物於相同溫度下 攪拌一夜。反應完成後，真空排除吡啶，在殘質中加水， 過濾收集沉澱，以水洗滌，乾燥，，產生淺黃色粉末產物 2.74g(收率95%)，未再純化即直接用於下一個步驟^ MS (ESI) (M + H)+: 225 〇 24—B: 6,11-二氤- 5H-苯並 Γ5,61環瘀 Γ1·2-^1毗$ -1 1-fe
5當量鋅粉· y~v 1 當量 NH4〇Ac
EtOH/DMF/28% NH40H 回凌 NH2 在含5,6 -二氩-11H -苯並[5,6]環庚[l，2-c]p比咬-11-酮月亏 (2.24 g，10 mmol)之 EtOH(60 mL)、DMF(10 mL)與 28% NH4OH(40 mL)混合物中添力口 Zn 粉末（3.25 g，50 mmol)， 然後添加NH40 Ac (0.7 7 g，10 mmol·)。混合物於回流下攪 摔3小時。冷卻至室溫後，添加Et2〇(200 mL)，授摔20分 鐘，然後添加lNNaOH(50mL)，再檟;掉1〇分鐘。經寅式 鹽過濾後，單離出有機層，鹼性·水溶液經Et2O(3x50 mL) -126- 200409755
(122) 萃取。，合併之有機層依序以水及鹽水洗滌，經Na2S04脫 水，蒸發，產生白色固體，1.93g (92%)，未再純化即直 接用於下一個步驟。MS (ESI) (M + H)+ = 211。 14一C: 6,11-二氫-11-異硫代氰醯某-5 η-笨並Γ5,61璟庚
於-l〇°C下，在含6,11-二氫-5Η-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡 啶-11-胺（210 mg，1.0 mmol)之無水 THF(12 mL)溶液中添 加 CS2(0.60 ml，10 mmol)’ 然後一次添加全量 EDC(383 mg. 2.0mmol)。攪拌 15分鐘後，哮加 TEA(279pL，2.0mmol)。 使混合物慢慢回升至室溫，並攪拌4小時。過濾後，滤液 濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（20 mL)中，依序以飽和
NaHCO3(lxl0mL)、水（lxlOmL)及鹽水（lxi〇mL)洗務， 經NSO*脫水，然後真空濃縮。殘質通過短矽膠整純化 (30% EtOAc之 狀物（2.3 8 mg，94%)。MS (ESI) (M + H)+ = 2 5 3。 24D: 5-# 農-5H-苯並 m環庚 啶-11 -基）胺基1毯」^甲基,】月井基卜3 -吡啶讀A：------------
NCS
在含6，11-二氫-11-異硫代氰酿基_511_苯並[5,6]環庚 •127- 200409755 (123) [l，2-c]吡啶（138 mg，〇.54mmol)之 DMA(3mL)溶液中添加 5 -氯-6-肼基- 3-p比淀幾酸（l〇2mg，0.54mmol)，混合物於主 溫下攪拌2小時，真空濃縮溶劑，加水，過濾收集沉澱’ 乾燥，產生標題化合物之灰白色粉末（225mg，94%) ° MS(ESI)(M + H) + = 440 〇 2 4E ·· 5-氣- 6-『2-『「（6,ll-二氤- 5H-茉 Γ5,61環庵 啶-11-基）胺基1硫代甲某1胼墓1-N-K3R)-1-甲某-2二^代^ -3 -吡咯啶基卜3 -吡啶藉醯胺
〇
在含 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡 淀-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3 -p比淀叛酸（265 mg，0.6 mmol)之DMA(5 mL)攪拌溶液中依序添加HATU (276 11^，〇.72111111〇1)與〇1?£八（124 01^，〇.72 111111〇1)。混合物於室 溫下攪拌10分鐘後，添加 （3R)-3-胺基-1-甲基-2-吡咯啶 酮鹽酸鹽（1 0 8 m g，0 · 7 2 m m ο 1)。所得混合物於室溫下攪拌 4小時。產物混合物真空濃:縮，殘質溶於DCM( 50 mL)中， 依序以濃NaHCO3(2x20mL)與鹽水（1 x20mL)洗滌。排 除溶劑後所得殘質經急驟層析法純化（5-10% MeOH之 DCM溶液），產生標題化合物 (400MHz，CD3OD):5 8.54(s，1H)，8.52-8.46 (m，1H)，8·19 -128- 200409755 (124) (d，J = 5Hz，1H)，8.06-7.9 8(m，lH)，7.44-7.24(m，2H)， 7 · 2 3 - 7 · 0 5 (m，4 H)，4 · 7 3 - 4 · 5 6 (m，1 H)，3.4 8 - 3 · 3 8 (ip，1 H)， 3.31-3.01(m，4H)，2.85 (s，3H)，2.5 5 -2.3 6 (m，1H)， 2.1 3-1 .95 (m，1H) ppm。 MS (ESI) (M + l) + = 5 3 6。HRMS (M+H) + C26H26ClN7〇2S :計算值 53 6 · 1 63 5 ;實測值：5 3 6.1 73 6。 實例 25:5 -氯- 6- [2-[[(6，11·二氫- 5H -苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-四氫-2-氧代 -3 -噻吩基]-3 啶羧醯胺.
在含 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[1，2-〇]吡 啶-11-基）胺基]硫代曱基]胼基]-3-吡啶羧酸（198 mg，0_45 mmol)之DMA(4 mL)攪摔溶液中依序添加HATU (207mg， 0.54 mmol)及 DIPEA(93 pL，0_54mmol)。混合物於室溫下 攪拌1 0分鐘，然後添加D-高碳半胱甚酸硫代内酯：鹽酸鹽 (83mg，0.54 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌4小時。產 物混合物真空濃縮，殘質溶於DCM(40mL)中，以濃 NaHC03(2 X 20 mL)與鹽水（1x20 mL)依序洗滌。排除溶 劑後所得殘質經急驟層析法純化（0-5% MeOH之DCM溶 液），產生標題化合物（108 1^，45%)。11141^11(4001^1^， -129- 200409755 (125) CD3OD):58.58 (s，1H)，8·52-8.48 (m，1H)，8.29-8.21 (m， 1H)，8.13-8.03 (m，lH)，7.45-7.32 (m，2H)，7.22-7.15 (m， 3H)，7.13 (d，J = 5Hz，1H)，4.93-4.80 (m，1H)，3.53-3.40 (m, 1H)， 3.37-3.28 (m，1H)，3.28-3.06 (m，4H)，2.68-2.52 (m，1H)，2.40-2.21 (m，1H) ppm。 HRMS (M+H)+C25H23C1N602S2:539· 1091;實測值: 539.1192 。 實例 26:5 -氯- 6-[2-[[(6，U -二氫-7 -曱基-5H -苯並,[5,6]環 庚[l，2-c]吡啶-11•基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-N甲 基-2-氧代-3-p比p各淀基]-3 -ρ比症致酿胺
26A: 4-『（E)-2-(2-甲笨基）乙烯基1-3-吡啶藉酸乙酯
在含4-甲基於酸乙醋（3.30 g，20 mmol)之Aci20(6 mL)溶 液中添加鄰甲苯醛（4.81 g，40 mmol)，混合物於140 °C與 氮蒙氣下攪拌24小時。冷卻至室溫後，混合物真空濃縮， 加水（12 mL)，混合物經E20(3 X 20 mL)萃取，合併:之有機 溶液經5% HC1(12 mL)萃取，水性溶液隨後經28% NH4OH -130- 200409755
(126) 中和至pH >9，然後以Et20(2 x 20 mL)萃取，經Na2S04脫 水’及·濃縮。粗產物（深褐色油狀物，約'3 · 8 g)未再純化即 直接用於下一個步驟。MS (ESI)(M + H) + = 26 8。 4 - [ 2 - (2 -甲苽基）乙某1- 3 -吡啶#酸乙酯 • . _________________
取含4-[(E)-2-(2 -甲苯基）乙晞基]-3-吡啶羧酸乙酯（約 3.8g)之MeOH(20 mL)溶液於10% Pd/C 之存在下，於約 40psi與室溫下氫化3小時。操作後，粗產物通過短矽膠墊 純化（20% EtOAc之己烷溶液），產生標題化合物之淺黃色 油狀物（2·3 g，2個步驟收率 42%)。MS (ESI)(M + H) + = 270。 -甲笨基）乙基1-3-吡啶藉酸
取4-[2-(2 -甲苯基）乙基]-3-吡啶羧酸乙酯（2.3 g，8.5 mmol)與 12mL H20/Et0H(l:4)混合。添加 ΚΟΗ(1·90 g，34 mmol)，混合物回流攪拌4小時❶冷卻至室溫棱，排除大 部份溶劑，加水（8 mL)。小心中和溶液至pH 5〜6，收集沉 澱，乾燥，產生標題化合物之白色粉末（1.8 g，88%)。 MS(ESI)(M + H) + = 242。 (127) 200409755 圈同 ____________ ____
聚δ磷酸·. 加熱
添加Κ8 g 4·[2-(2·甲苯基）乙基]比咬幾酸（7以 mm〇1)至於10(TC下攪拌之PPA(7〇g)中混合物於16〇七下 攪拌6小時。冷卻至100口复’混合物倒至碎冰(7〇 上， 溶液經KOH小心驗化至pH >丨〇。以Et〇Ac(4 X 4〇 mL)萃取 後，經NaJO4脫水，蒸發’ $到標題化合物，收率38% (0.63g) ’未再純化即直接用於下一個步驟。（m + h) + = 224。 -6E：__上10-二氫-7二-甲基二1 1H_ 苯並『1^1^ 庚「1,2-cl 吡啶-1 1
2:5” H2NOH.HC! 吡啶 ibo°c 於100C下，在含5,6-二氫·7-甲基·11H•苯並[5,6]環庚 [l，2-c]p比咬-11-酮（0.63 g，2.84 mmol)之吡啶（4 mL)攪摔 溶液中’添加H2NOH.HC1(0.49 g，7.1 mmol)，所得混合物 於相同溫度下攪摔一夜。反應完成後，真空排除吡啶，在 殘質中加水，過濾收集沉澱，以水洗滌，乾燥，產生標題 化合物之淺黃色粉末（0.63 g，93%)，未再純化即直接用於 下一個步驟。MS(ESI)(M + H) + = 239。 gjX: j·，Π -二氫二·7_·-甲-基-5Η-苯並f5j丄環座『h2_ci毗啶 -132- 200409755
在含5,6-二氫-7-甲基-11 Η-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶 -11-酮肋（0.6 g，2.5 mmol)之 EtOH(15 mL)、DMF(2.5 mL) 與28% NH4OH(10 mL)混合物中依序添加Zn粉末（0.82 g， 12·5 mmol)與 NH4OAc(0.2〇 g，2·5 mmol)。混合物於回流 下攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加Et2O(50 mL)，攪拌 20分鐘，然後添加IN NaOH(15 mL)，再攪拌1〇分鐘。經 貪式鹽過濾後，單離出有機層，鹼性水溶液經Et20(4 X 20 mL)萃取。合併之有機層依序_以水與鹽水洗滌，經Na2S04 脫水，蒸發，產生標題化合物之白色固體（0.53 g，94%) ，未再純化即直接用於下一個步驟。MS(ESI) (M + H)+ = 225。· 2—6G: 6，11-二1-7-甲基-11-異硫代氰醯某- 5H-苯並丨5,61環
NCS
CS2/EDC
三乙胺.' THF 於-10 °C下，在含6,11-二氫-7-甲基-5Η -苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-胺（22.4 mg，0.1 mmol)之無水 THF(1.2 mL) 溶液中添加CS2(60pL，1.0 mmol)，然後一次添加全量 EDC(38.2 mg，0.2 mmol)。揽拌 15分鐘後，滴加 teA(28 pL， 0·2 mmol)。使混合物慢慢回升至室溫，攪拌4小時。過濾 -133- 200409755 (129) ihhHhHHsI ' 依序以飽 後，濾液濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（10 mL)中 和 NaHCO3(lxl0 mL)、水（1x10 mL)與鹽水（1χ1〇 mL)萃取 ’經N^SCU脫水’然後真空濃縮。殘質通過短矽膠塾純 化（30% EtOAc之DCM溶液）’產生標題化合物之白色固體 (21 mg，79%)· MS (ESI) (M + H)+ = 267。
依實例1C之HATU偶合法一般製程：由5，(5-二氯菸酸與 (3R) -胺基-1-甲基-2 -峨洛症鹽製備標題化合物（1〇8 mg, 74%) 〇 JHNMR (DMS0-d6): 59.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)，8.45 (s，1H)，4.55 (q，J = 9·0 Hz，1H)， 3.25-3.3 5 (m， 2H)， 2.73 (s, 3H)， 2.25-2.3 5 (m， 1H)，1.85-1.95 (m，1H) ppm. MS (ESI) (M + l)+: 289 o 261: 5-氣-6-胼基-N-K3RM-甲墓-2-氳代Uk咯畦基卜h
添加1M NH2NH2 之EtOH(lml)溶液至含5,6-二敦 -N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 （98 mg，0.34mmol)之EtOH(2 ml)溶液中，反應混合物於回流 下加熱8小時，使之冷卻至室溫。收集白色固體，以Me〇H(3 •134- 200409755 翁頌鋼截 (130) ml)洗務，產生標題化合物（66mg)。 26J:5-氯二氤-7 -甲基-5 Η -茉並 f 5，61 環庚 「l，2-cl吡啶-11-基）胺基1硫代甲基1胼某l-N-r(3RVl-甲基 -2 -氣代-3-p比哈咬基1_3· ρ比咬#酿胺 ________ ______________ 〇
在含6，11-二氫-7 -甲基-11-異硫代氰醯基- 5Ή-苯並[5,6] 環庚[l，2-c]吡啶（21 mg，0.08 mmol)之 DMA(2 mL)攪拌溶 液中添加5-氯-6-肼基-N-[(3R)_-1-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基 ]-3-吡啶羧醯胺（22.7 mg，1.0 mmol)。混合物於室溫下攪 拌2小時，然後真空濃縮，殘質經急驟層析法純化（5-1 0% MeOH之DCM 溶液），產生標題化合物（15 mg，34%)。 lH-NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.6 0 - 8.5 5 (m? 1Η), 8.52 (s5 1H)，8.27-8.21 (m，1H)，8·10 (d，J = 2 Hz，1H)，7·40 (d，J =2 Hz，1H)，7.19 (d，J = 2 Hz，1H)，7.14 (d，J = 2 Hz，1H)， 7.11-6.97 (m, 2H)5 4.73-4.60 (m, 1H), 3.52-3.3 9 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.88 (s, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.12-1.96 (m， 1H) ppm。MS (ESI)(M+ 1 ) + = 5 5 0。HRMS (M + H) + C27H28C1N702S:計算值 5 50· 1 792;實測值：5 5 0.1 763。 實例 27:5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]_n-[(3R)-1-甲基 -2-氧代-3-吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺 -135- 200409755
(131) F— 27A: 4-Γ(Ε)-2-(2
N 在含4-甲基菸酸乙酯（8.25g，50mmol)之Ac20(16 mL)溶 液中添加2-氟苯甲醛（12.4g，100 mmol)，混合物於140°C與 氮蒙氣下攪拌24小時。冷卻至室溫後，混合物真空:濃縮， 加水（3 5 m L )，混合物經E12 0 (3 X 4 0 m L )萃取，合併之有 機溶液經5% HC1(30 mL).萃取，水性溶液隨後經28% NH4〇H 中和至pH〉9，然後以Et20(2 X 40 mL)萃取，經 Na2S04脫水，及濃縮。粗產物（深褐色油狀物，約14g)未 再純化即直接用於下一個步驟。MS (ESI)(M + H) + = 274。 27B:4-『 2-(2-氟笨基）乙基1-3-吡啶籍酸乙酯
H2/PCJ/C
OEt 取含4-[(E)-2-(2 -氟苯基）乙晞基]-3-吡啶羧酸乙酯（約 -136- 200409755 (132) g)之MeOH(5 0 mL)溶液於10%_ Pd/C之存在下，於約 4 Opsi與室溫下氫化3小時。操作後，，粗產物通過短矽膠墊 純化（2,0% EtO Ac之己垸溶液），產生標題化合物之淺黃色 油狀物（7.2g，2 個步騾收率 53%)。iH-NMR (400 MHz， CDC 13 ):59.0 8 (s，1Η)，8·54 (d，J =5Hz，lH)，7·25-6.93 (m，5H)，4.40 (q，J = 8Hz，2H)，3·36-3·19 (m，2H>，3.02-2.81 (m，2H)，1.41 (t，J = 8Hz，3H) ppm。MS(ESI)(M + H) + = 272。 UC:4-r2-(2-氣苯某）乙基卜3-吡啶
取4-[2-(2 -氟苯基）乙基]-3-吡啶羧酸乙酯（71g，26 mmol)與 35mL H20/Et0H(l:4)混合。添加 κ〇Η(5·83 g，4 eq) ’混合物回流攪拌4小時。冷卻至室溫後，排除大部份 溶劑，加水（30 mL)。小心中和溶液至pH 5〜6，收集沉澱 ’乾燥’產生標題化合物之白色粉末（6 · 3 g，收率9 9 %)。 MS(ESI)(M + H) + = 246 〇
添加6.3g 4-[2-(2-氟苯基）乙基卜吡啶羧酸（25·7 mmol)至於100°C下攪拌之ΡΡΑ(240 §)中，混合物於16〇t -137- 200409755
(133) 下再攪摔6小時。冷卻至10〇t：後.，混合物倒至碎冰（2 00 g) 上，溶液經KOH小心鹼化至pH >1〇 β以Et0Ac(4 x 150 mL) 萃取後，經Na2S04脫水，蒸發，得到標題化合物，收率 92% (5.38 g)，未再純化即直接用於下一個步驟。 MS(ESI)(M + H) + = 228。 27E:7-氣-5,6-二氣-11H-笨亦_『5-61瓖庚吡啶二11-酮·肟
F
2.5當量 H2NOH.HC1
100°C
於100°C下，在含7-氟-5,6-二氫-11H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-1 1-酮（5·3 8 g，23.Jmmol)之吡啶（30mL)攪拌溶 液中，添加H2N0H.HC1 (4.12 g，59.3mmol)，所得混合物 於相同溫度下攪摔一夜。反應完成後，真空排除吡啶，在 殘質中加水，過滤收集沉殿，以水洗務，乾燥，產生標題 化合物之淺黃色粉末（5 · 5 1 g，收率9 6 % )，未再純化即直接 用於下一個步驟。MS(ESI)(M + H) + = 243。 27?:7-氟-6,11-二氣-511-苯並[5,61環庚『1，2-(：1口比咬-11-3^
在貪7 -氣-5,6-«一致-表並[5,6]%庚[i，2-c]p比咬_1卜 酮肟（1.21 g，5 mmol)之 EtOH (30 mL)、DMF(5 mL)與 28% NH4OH(20 mL)混合物中依序添加Zn 粉末（ΐ·63 g 25 mmol)與NH4〇Ac(0,39 g，5 mmol)。混合物於回流下揽掉3 -138- 200409755 (134) 小時。冷卻至室溫後，添加Et2 0( 100 mL)，攪拌20分鐘， 然後添加1 N N a Ο Η (3 0 m L )，再擾拌1 〇分鐘。經寅式鹽過 濾後，單離出有機層，鹼性水溶液經Et20(4 X 50 mL)萃取 。合併之有機層依序以水與鹽水洗滌，經Na2S04脫水，蒸 發，產生標題化合物之白色固體（1 · 0 7 g，9 4 % )，未再純化 即直接用於下一個步騾。1H-NMR (400MHz, CD Cl3): δ 8.55 (s，1Η)，8.39(d，J = 5 Ηζ,,ΙΗ)，7.28-7.16 (m，2H)，7.〇5(d，J =5 Hz，1H)，7.00-6.91 (m，1H)，5·40 (s，1H)，3.69-3.46(m， 2H)，3.21-2.93(m，2H)，1.85 (s，br，2H)ppmo MS (ESI) (M + H)+ = 229。
270:7-.氟-6，11-二氤-11-異硫$氰醯某-5只-茉並丄5_6；|澤痊 n，2-cl 吡啶 F 於-10°C下，在含7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-胺（571 mg，2·5 mmol)之無水 THF(30 mL) 溶液中添加C S 2 (1 · 5 m L，2 5 m m ο 1)，然後一次添、全量 EDC(956 mg，5.0 mmol)。授拌 15分鐘後，滴加 ΤΕΑ(697 μί， 5 ·0 mmol)。使混合物慢慢回升至室溫，攪拌4小時。過遽 後，濾液濃縮，殘質溶於乙―酸乙酯（50 mL)中，依序以飽 和 NaHCO3(lx20 mL)、水（1x20 mL)與鹽水（ix2〇 mL)萃取 ，經N S Ο4脫水’然後真空濃縮。殘質通過短矽膠餐純 化（30%EtOAc之DCM溶液），產生標題化合物之白色固體 (5 7 8 mg, 86%)。（H-NMR (400 MHz，CDC13):S8.62 (s，ih)， -139- 200409755
(135) 8·49 (d，J = 5 Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7·12 (d，J = 5 Hz，1H)，7.08-7.02 (m，1H)，6.22 (s，1H)，3.4 8-3.3 5 (m， 2Η)，3·18〜3.05(m，1H) ppm o MS (ESI)(M + H)+ = 271。 2711:5-乱-6-[2-「「7-氣-6，11-二盘1-511-装被『5,6丄環庚『12-〇1 吡啶-11 -基1胺某1硫代甲基1胼基1 - 3 -毗啶藉_
在含7-氟-6,11-二氫-11-異硫代氰醯基-5H•笨並[5，6]環
CI
NCS 庚[l，2-c]说淀（270 mg，1·〇 m_mol)之 DMA(5 mL)擾拌溶液 中添加5-氯-6-胼基-3-吡啶羧酸（188 mg，κο mm〇1)。混合 物於室溫下攪拌2小時，然後真空濃縮溶劑，加水，過濾 收集沉澱，乾燥，產生標題化合物之灰白色粉末（42 $ 93%)。MS (ESI) (M + H)、45 8。 ’ 111:5-氣-6-『2-[££2-氟二氫-5H-笨並 啶“I -基）胺^胼基卜 氧代-3 -吡哈咬基1 - 3 -毗啶！酿胺 方法 271(A):
在含 5 -氯-6]2-[[(7-氟-6，U_ 二敷 _5H-笨並[5,6]環 ^ -140- 200409755 (136) [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]胼基]-3-吡啶羧酸（69 mg，0.15 mmol)之DMA (2 mL)攪掉溶液中依序添加
HATU(6 9 mg，0.18 mmol)與 DIPEA (31pL，0.18 mmol)。混 合物於室溫下攪摔1〇 分鐘，然後添加（3 R)-3胺基-1-曱基 -2-吡咯啶酮鹽酸鹽（27 mg，0· 1 8 mmol)。所得混合物於室 溫下攪拌4小時。產物混合物真空濃縮，殘質溶於DCM(20 mL)中，依序以濃NaHC03 (2x10 mL)與鹽水（1x10 mL)洗 滌。排除溶劑後所得殘質經急驟層析法純化（5-10% Me OH 之DCM溶液），產生標題化合物（43 mg，52%)。iH-NMR (400 MHz, CD3OD):58.60-8.46 (m,' 2H), 8.24 (d, J = 5Hz, lH)，8.09-7.98(m，1H)，7.46-7.24(m，1H)，7.26-7.05 (m， 3H)，4.71-4.55 (m，1H)，3.52-3.33 (m，2H)，3·24-3·03(ιη， 4Η)，2·85 (s，3H)，2.54-2.36 (m，1H)，2.13-1.92 (m，1H) ppm。 HRMS (M + H)+ C26H25C1FN702S:計算值：554.1 54 1; 實測值：5 5 4 · 1 5 4 8 〇
在含7-氟-6，11-二氫-11-異硫代氰醯基-511-苯並[5,6]環 庚[l，2-cp比咬（27 mg，O.lmmol)之 DMA(2 mL)檟;拌溶液中 添加5 -氣-6-月井基-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代- 3-ρ比哈症基]-3· 叶匕淀叛醯胺（28.4 mg，1.0 mmol)。混合物於室溫下授摔2 -141 - 200409755 (137) 小時後，真空濃縮，殘質經少量Me0H與乙醚洗滌，過濾 收集/儿殿’然後乾燥’產生標題化合物之白色固體（54mg， 97%) 〇 實例2 8與2 9 實例2 7之兩種非對映異構物係經由化合物2 7使用半製 備性管柱（(：1^1^1?&1^八〇21\ 25 0 111111管柱），使用23%異 丙醇/7 7 %己烷（各溶劑含〇 · 1 〇/〇二乙胺）作為移動相（流速9 ml/分鐘，操作120分鐘），進行對掌性分離法製得。成功 地分離出這兩種非對映異構物·· 實例28:異構物A (較早之溶離份^H-NMR (400MHz， CD3OD)』8.45 (d，J = 8 Hz，2一Η)，8·18 (d，J = 5Hz，1H)， 7.98(s，1H)，7.43-7.32 (m，1H)，7.26-7.08 (m，3H)，6.87 (t，J = 8Hz，1H)，4.56 (t，J = 10 Hz，1H)，3.47-3.3 8 (m， 2H)，3.24-3.07 (m，4H)，2.79 (s，3H)，2.51-2.40 (m，1H)， 2.10-2.96 (m，1H) ppm。[a]25D+ 6·6〇 (c 0.098,甲醇）。 實例29··異構物B(較晚之溶離份hiH-NMR (400MHz,CD3OD):58.45 (s,2H), 8.18 (d, J = 5Hz, 1H), 7.99-7.97 (m，1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.00 (m，3H)，6.88 (t，J = 8Hz，1H)，4·56 (t，J = 10Hz，1H)，3.3 9-3.3 0 (m，2H)， 3.16-2.99 (m, 4H), 2.79 (s5 3 H),2.44-2.3 1 (m，1H), 2.04-1.88 (m，1H) ppm。[a]25d-1·2。（c 0.102,甲醇）。 實例 30:5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二風-511-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-四氫- 2· 氧代-3-嘍吩基]-3-吡啶羧醯胺 -142- 200409755
依實例1C之HATU偶合法一般製程：在含5•氯·6-[2_[[(7_ 氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶_u_基）胺基]硫 代甲基]肼基]-3-吡碇羧酸（1〇5 mg5 〇.23mm()1)iDMA(3 mLm拌溶液中依序添加HATU(l〇7 mg，〇 μ _〇1)與 DIPEA (48μί，0.28 mmol)。混合物於室溫下邊掉ι〇分鐘， 然後添加D -向碳半胱胺酸硫_代内醋鹽酸鹽（Μ mg Q28 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌4小時。產物混合物真 空濃縮，殘質溶於DCM (20 mL)中，依序以濃NaHC〇3(2 X 1 0 m L)與鹽水（1 X 1 0 m L )洗蘇。排除溶劑後所得殘質經急 驟層析法純化（0-5% MeOH之DCM溶液），產生標題化合 物（44 mg，34%)。iH-NMR (400MHz，CD3OD):58.61-8.50 (m，2H)，8.34-8.25 (m，1Η)，8·13-8·04 (m，1H)，7.40(s，br， 1H)，7.28-7.20 (m，2H)，7.19-7.11 (m，1H)，7.03-6.94 (m，lH), 4.92-4.79 (m，1H)，3.52-3.40(m，1H)，3.36-3.26 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 1H)? 2.40-2.22 (m，1H) ppm 〇 MS (ESI) (M + l) + = 5 5 7 〇 HRMS (M + H) + C25H22C1FN602S:計算值：5 57.0996;實測值：5 57.09 1 0。 分析 C25H22C1FN602S.2.3H20:計算值：C，50.17; H，4.48; N，14.04;實測值：C，50.28; H，4.77; N，14.07。 -143- 200409755
(139) 實例 31:5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氳-5^1-苯並[5,6]環庚 [1，2 4]吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-：^-[(311)-2-氧代 -1 -苯基-3 ο比哈淀基]-3 -说啶叛醯胺
[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基毗啶羧酸（92 mg，0.2 mmol)之DMA(3 mLX攪摔溶液中依序添加HATU (92 mg，0.24 mmol)與 DIPEA(41 μ!>，0·24 mmol)。混合物 於室溫下攪拌10分鐘，然後添加（3R)_3-胺基-1-苯基-2-吡 咯啶酮鹽酸鹽（51 mg，0.24 mmol)(其係依據Ian M· Bell 等人之厂1^(1.(：1^111.，200 1，44，2 9.3 3(其内容已以引用之 方式併入本文中）所揭示製備（3R)-3-胺基-1-苯基-2-吡咯 啶酮鹽酸鹽之方法製備）。所得混合物於室溫下攪拌4小時 ® 。產物混合物真空濃縮，殘質溶於D C Μ (2 0 mL)中，依序 以濃NaHCO3(2xl0 mL)與鹽水（1x10 mL)洗滌。排除溶劑 後所得殘質經急驟層析法純化（〇〜5 °/〇 M e Ο Η之D C Μ溶液 )，產生標題化合物（59 mg，48%)。W-NMR (400MHz， CD3〇D):58.62-8.57 (m,lH), 8.54(s, 1H), 8.28-8.24(m, 1H), 8.08 (d，J = 2Hz，1H)，7.64(d，J = 8Hz，2H)，7.42-7.3 8(m，3H)， 7.26-7.10(m，4H)，6.97(t，J-8 Hz，1H)，4·94-4·84 (m，1H)， -144- 200409755
(140) 3.99-3.82(m，2H)，3.27-3.07(m，4H)，2.65-2.53 (m，1H)， 2.29-2.15 (m, lH)ppm 〇 MS (ESI) (M + H)+ =616。HRMS (M + H) + C31H27ClFN7〇2S:計算值：6 1 6.1 69 8;實測值： 616.1691。分析 C31H27C1FN702S ·2Η20:計算值：C，57·09; H，4.79; N，15 ·03;實測值：c，56.98; H，4.72 ;N，14.94。 實例 32: 5-氯-6-[2-[ [(7-氟·6，11-二氫-5H-苯並[5,6] 環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基；|硫代甲基]肼基]-N-[[(2R)-
依實例1C之HATU偶合法一般製程：在含5-氯-6-[2-[ [(7-氟-6，11-一風_51'1-苯並[5,6]環庚[1，2-〇]外{：淀-11-基）胺基]硫 代曱基]胼基]-3-吡啶羧酸（52 mg)、（2R)-四氫-2-呋喃甲胺 (15 mg)與 DIPEA (0.1 ml)之 DMA(3 ml)溶液中添加 HATU(5 0mg) ’反應混合物於室溫下攪拌2小時。真空汽提鲁 排除DMA，殘質經h2〇處理，收集固體，經製備性HPLC 純化’產生標題化合物（15 mg)之TFA鹽。1HNMR(400MHz， CD3OD)5: 8.83 (s，1H)，8.61 (d，J = 6 Hz，1H)，8·57 (s， 1H),8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6Hz, 1H), 7.43 (br, 1H)5 7.20-7.33 (m5 2H)9 7.0 5 -7.10 (m, 1 H),4.05-5. 15 (m, 1H)5, 3.89 (dd，J =7.2, 14·5 Hz，1H)，3·79 (dd，J = 1〇·〇, 14.5 Hz，1H)， 3.30-3.60 (m，5H)，3.10-3.20 (m，1H)，1·98_2·08 (m，1H)，1.88-1.97 -145- 200409755 (141) (m，1H)，1·59-1·70 (m，lH) ppm 〇 MS(ESI)(M+l)+= 541。HRMS (M+l)+ C26H26C1FN602S:541.1589;實測值：54 1.1 669。 實例 3 3:5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚 [1,2 - c ]卩比咬-11 -基）胺基]談基]耕基]_N-[(3R) -四氮-2-氧代 -3-嘍吩基]-3-吡啶幾醯胺
1^^11^-6-『2-17(7-氣-6，11-二氫-511_苽旅『5.6丄環庚|~1,2-(：1 生基）胺基1·基1肼某1-3-吡啶#醢
於 〇C 下，在含 CDI(24 mg，0.15 mmol)之無水 DMF(1.5 mL)溶液中添加含7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]^ 咬-Η·胺（34.5mg，0·15 mmol)之無水 dmF(1.5 mL)溶液中。攪拌1小時後；使混合物回升至室溫，添加 5 -氣-6-肼基-3-p比咬幾酸（28 mg，0.15 mmol)。混合物再於 室溫下攪拌2小時。真空濃縮溶劑。殘質經少量Me〇H與 乙醚處理，收集白色固體，乾燥，產生標題化合物（51 mg，77%)· MS (ESI)(M + H)+ = 442。 -146- 200409755 (142) 338:5-氣-6-「2-「「（7-說-6，11-二乱-511-表被[5 立丄^庚 f 1 2 c 吡啶-U-.基1胺基1羰某1M某1-N-T—(3R)-四新二^惠代_3•邊 吩基1 - 3 - p比淀# 脖 一 一…-—一
在含 5-乳-6-[2-[[(7 -氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]p比咬-11-基）胺基]談基]胼基]_3 -外t;淀幾酸（51 mg， 0.115 mmol)之DMA(2 mL)攪拌溶液中依序添加HATU(54 mg，0.14 mmol)與 DIPEA (24μΙν，0·14 mmol)。混合物於室 溫下授掉1 〇 分鐘’然後添加D -南竣半脱胺酸硫代.内酯鹽 酸鹽（2 2 m g，0 · 1 4 m m ο 1)。所得混合物於室溫下授摔4小時 。產物混合物真空濃縮，殘質溶於DCM(20 mL)中，依序 以濃NaHCO3(2xl0 mL)與鹽水（1x10 mL)洗條。排除溶劑 後所得殘質經急驟層析法純化（0〜5% MeOH之DCM溶液 )，產生標題化合物（15 mg，24%)。h-NMR (400MHz， CD3OD):58.46(s, lH), 8.43 -8.3 9 (m, 1H), 8.20(d, J = 5 Hz, 1H)，7.95(s，1H)，7.20-7.04(m，3H)，6.91(t，J = 8Hz，1H)， 6.28(s， 1H)，4.86-4.72 (m， 1H)，3.42-3.3 0(m, 1H)， 3·28-3·00(ιη，5H)，2.52-2.47 (m，1H)，2.28-2.12 (m，1H) ppm。MS (ESI)(M+l)+=54卜 HRMS(M+H)+= C25H22C1FN603S:計 算值 541.1225;實測值：541.1207。 實例 34:5-氯-6-[2-[[(7.-氟-6，11-二氫-511-苯.並[5,6]環庚 -147- 200409755 (143) [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]羰基]胼基]-N-[(3R)-1-X_基-2-氧
於 0PC 下，在含 CDI(31 mg，0.19 mmol)之無水 DMF(2 mL) 溶液中添加7-氟- 6，11-二氫- 5H·苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-胺（44mg，0.19 mmol)之無水 DMF(2 mL)漆液。擾掉 1 小時後，使混合物回升至室溫，添加5-氯-6-胼基 -N-[(3R)-1-甲基-2 -氧代-3 -口比哈淀基]-3-p比咬致酿胺（54 m g，0 · 1 9 m m ο 1)。混合物於室多下再攪:拌2 小時。真空濃 縮溶劑，殘質溶於D C Μ (2 0 m L)中，以水（1 X 1 0 m L)洗務， 經Na2S04脫水，濃縮，經急驟層析法純化（5-10% MeOH 之DCM 溶液），產生標題化合物之白色固體（54 mg，53%) 〇 lH-NMR (400MHz, C D 3 〇D): δ 8.5 3 (s 5 1H), 8.46-8.42 (m, 1H)，8.28-8.30(m，1H)，7.91 (d，J= 2Hz，1H)，7.22 (d，J = 8Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，6·94 (t，J = 8Hz，1H)，6.32 (d，J =2Hz，1H)，4.63 (t，J = 8Hz，1H)，3.44-3.36 (m， 2H),3.3 l-3.23(m, 2H), 3.16-3.00(m, 2H)，2 · 84 (s，3H)，
2.50-2.36 (m， 1H)， 2.09- 1.90 (m， 1H) ppm o MS (ESI)(M+l) + = 5 3 8。HRMS(M + H)+ C26H25C 1FN703:計算值 5 3 8.1 770;實測值：5 3 8·1 7 2 9。 實例 35:5-氨-6-[2·[[(10，11-二氩-5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-1-甲基 -148- 200409755
3 5 A : 1 0」1, A…二AH二一苯並『4庚f 1，2麵b ~|口比症-5 -嗣，月亏
2,5當量：
H2NOH.HCI 1外匕咬
100°C
〇 OH 於 loot：下，在含 10，U-二氧-5H_ 苯並[4,5]環庚[l，2-b] 口比咬-5-酮（83 7 mg，4.0 mmol)(依據 Villani F.J.等人之 J. Hetei:〇Cyclic Chem l971，8，73 所述方法製備）之吡啶（1〇 mL)携;拌溶液中添加 H2NOH.HC1(10 mmol，695 mg)，所得 混合物於相同溫度下攪拌一夜。反應完成後，真空排除吡 咬’在殘質中加水，過濾收集沉澱，以水洗滌，乾燥，產 生產物之淺黃色粉末（843 mg，94%)，未再純化即直接用 於下一個步騾。MS (ESI)(M + H) + = 225。 3 51:10,11-二氪-511-笨並「4.51環庵「1.241吡啶-5-胺
5當量孕粉、 1 當量 NH^OAc EtOH/DMF/28% NH40H 回流
在含10，11-二氫-511-苯並[4,5]環庚[1，2-1)]吡啶-5-酮月亏 (843 mg，3.76 mmol)之 EtOH(23 mL)、DMF(3 mL)與 28% -149- 200409755 (145) NH4OH(15mL)混合物中添加 Zn粉末（1 η g，ι8·8 mm〇1), 然後添加NH4OAc(0.29 g，3.76 mmol)。混合物於回流下攪 摔3小時。冷卻至室溫後，添加Et2〇(8() mL)，攪拌20分鐘 ，然後添加lNNa〇H(2〇mL)，再攪拌10分鐘。經寅式鹽 過滤後’單離出有機層，鹼性水溶·液經Et2〇 (3x20 mL)萃 取。合併之有機層依序以水及鹽水洗滌，經Na2s〇4脫水 ’蒸發，產生標題化合物之白色固體，7〇〇mg(88%)，未 再純化即直接用於下一個步驟。MS (ESI) (M + H)+ = 211。 1AQ: IOHaH異硫代氰醯某-5 Η -苯並Γ4,51瑷庵 「l，2-bl 吡啶
於-10°C 下，在含 10，U-二氫二5Η·苯 [4,5]環庚[l，2-b]吡 啶-5-胺（2 10 mg，1.0 mmol)之無水THF(12 mL)，溶液中添加 CS2(601pL，10 mmol)，然後一次添加全量 EDC(3 83 mg，2 〇 mmol)。攪拌 15分鐘後，滴加 ΤΕΑ(279μΙ^2·〇 mm〇i)。使混 合物慢慢回升至室溫’並攪拌4小時。過濾後，滤液濃縮 ’殘質溶於乙酸乙酯（20mL)中，依序以飽和NaHCO3(lxl0 m L)、水（1 X 1 0 m L)及鹽水（ί X 1 0 m L)洗條，經n a 2 S Ο 4脫水 ’然後真2濃縮。殘質通過短珍膠塾純化（3〇% EtOAc之 D C Μ溶液）’產生標題化合物之淺黃色油狀物（2 3 0 m g， 91%) 〇 MS (ESI) (M + H)+ = 253。 3 5反」-5-氣-_6二丄_：^-口（10，11-二氫.511::^^|^51埽痊『1,2_1)1吡 -150- 200409755 (146)
在含10，11-二氫-5-異硫代氰醯基-511-苯並[4,5]環庚 [1，2-1)]口比淀（128 11^，0.5111111〇1)之〇1^1八（31111〇溶液中添加5-氯-6-胼基-3-叶t淀致酸（94mg，0.5mmol)，混合物於室溫下 攪掉2小時，真空濃縮溶劑，加水，過滤收集沉澱，乾燥 ，產生標題化合物之灰白色粉末（211mg，96%)。 MS(ESI)(M + H) + = 440。 一 35E ： 5-氣-6-『2-[『（10,11-二氣-511-蒎#「4.51環庚『1,2-1)1 吡啶-5-墓）胺基1硫代甲‘某1胼墓1-N-K3IO-1-·甲基-2-氣代 -3 -吡咯啶墓1 - 3 -吡啶藉醯胺
在含 5 -氯- 6-[2-[[(10，ll-三氫- 5H -笨並[4,5]環庚[l，2-b] 外匕症-5-基）胺基]硫代甲基]胼基]_ 3 - 〃比矣幾酸 (88mg，0.2mmol)之DMA(2 mL)攪拌溶液中依序添加HATU (92mg，0.24mmol)與 DIPEA (41μί，0·24 mmol)。混合物於 室溫下攪拌10分鐘後，添加 （3 R)-3-胺基-1-甲基-2-吡咯 -151 - 200409755
(147) 啶酮鹽酸鹽（36mg，0.24mmol)。所得混合物於室溫下攪拌4 小時。產物混合物真空濃縮，殘質溶於DCM(20 mL)中， 依序以濃NaHCO3 (2 xlO mL)與鹽水（1 X 10 mL)洗滌。排 除溶劑後所得殘質經製備性TLC純化（8% MeOH之DCM 溶液），產生標題化合物（23mg，21%)。iH-NMRHOOMHz，
CD3OD):5 8.57(s, lH), 8.3 3 - 8.25 (m, 1H), 8.17-8.09(m5 1H)，7.87 (d，J = 5Hz，l.H)，7.37(s，br，1H)，7.33 (d，J = 5Hz，1H)，7.24-7.10(m，4H)，4.71-4.60(m，1H)，3.52-3.41 (m，2H)， 3.3 9-3.06(m，4Ή)，2.89 (s， 3H)，2·56·2·44 (m， 1H)， 2.13-2.04 (m， 1H) ppm 〇 HRMS(M + H) + C26H26C1N702S:計算值·· 536:1 635;實測值：536.1689。 實例 3 6:5-氯- 6-[2-([(9-氟-10，11-二氫- 5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]羰基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧 代-3 - ρ比洛淀-基—]·，3 , 〃比淀叛酿胺— — /l
36A: 2-『（E)-2-(2-氟苯某）乙―烯基1-3-吡啶#醢鈿_
-152- 200409755 (148) 取含 NaH(2.64 g，60% 礦物油中，1 1 〇 mmol)、t-Bu〇H (8.62 mL，90 mmol)之DMF(60 mL)混合物於室溫下授拌1〇 分鐘，然後加溫至5 0 °C，直到氣體停止釋出為止。混合物 冷卻至0°C，添加含4 -曱基於酸乙醋（5.0 g，30 mmol)之 DMF( 1 0 mL)溶液。於相同溫度下授拌1小時後，添加2· 氟苯甲酸（3.86 mL，36mmol)之DMF(10 mL)溶液，混合物 回升至室溫，揽拌一夜。.濃縮後，殘質未再純化即直接用 於下一個步驟。MS(ESI) (M + H)+ = 244。 3 6B :2-[2-(2-氣茉某）乙基1-3-吡啶藉酸鈉鹽
取粗產物2-[(E)-2-(2-氟苯基）乙晞基卜3_吡啶羧酸鈉鹽 溶於MeOH(l〇〇 mL)中，混合物於10% Pd/C之存在下，於 室溫與約40 pSi下氫化3小時。過滤後，濾液真空濃縮乾 燥，固體未再純化即使用。MS(ESI)(M + H)+ = 246。 - 1 0 '1 1 -二氫-5 Η -笨並丨 4,5 1 環庚「丨，2 - b 1 ρ比症-5 -酮
在上述2-[2-(2 -氟苯基）乙基]-3-吡啶幾酸之鈉鹽粗產物 -153- 200409755 (149) 中添加P P A (1 5 0 g)，混合物於1 6 〇。〇下攪掉6小時。冷卻至 1 0 0 °C後，混合物倒至碎冰上（1 〇 0 g)，使用Κ Ο Η小心鹼化 至ρΗ>10。以Et〇Ac(4x80mL)萃取後，經Na2S04脫水，蒸 發，得到標題化合物之淺黃色固體（3.2 g，3個步驟47%)未 再純化即使用。MS(ESI)(M + H)+ = 228。 3 6〇:9-氟-10，11-二氤-51!-苯並|~4751環庚「1.2-111朴卜.珐-5-酮月亏
,2.5當量 H2NOH.HC!
-100°C 於100°C下，在含9-氟-10，11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]p比症-5-酮（1.98 g，8.6 8_mmol)之 p比淀（10 mL)攪拌 溶液中添加Η 2 Ν Ο Η · H C1 (1 · 5 1 g，2 1 · 7 m m ο 1)，所得混合物 於相同溫度下攪拌一夜。反應完成後，真空排除吡啶，在 殘質中添加水，過濾收集沉澱，以水洗務，乾燥，產生標 題化合物之淺黃色粉末（2·0·5 g，98%)，未再純化即直接用 於下一個步驟。MS (ESI) (M + H)+ = 243。 3 6E:9-氟-10,11-二氪·5Η-笨並「4,51 環庚 H.2-bl 吡啶-5· ^
在含9-氟-10，11-二氫-511-苯並[4,5]環庚[1，2-1)]吡啶-5-酮月亏（2.05 g，8.48 mmol)之 EtOH(18 mL)、DMF(8 mL)與 28% NH4〇H(32 mL)混合物中添加 Zn 粉末（2.76 g，42.3 111111〇1)，然後添加>11140八(：（0.66羟，8.48 111111〇1)。混合物於 -154· (150) (150)200409755 回流下揽摔3小時。冷卻至室溫後，添加Et2〇(120 mL)， 授摔2〇分鐘’然後添加IN NaOH(48 mL)，再攪掉:ι〇分鐘 。經秀式鹽過濾後，單離出有機層，鹼性水溶液經Et20 (4x6 0 mL)萃取。合併之有機層依序以水及鹽水洗滌，經 Na2S〇4脫水’蒸發，產生標題化合物之白色固體 (1.83g，95%) ’ 未再純化即使用。MS (ESI) (M + H) + = 229。 36F:5_ 乳1. -10,11-二氪-5H-茉並 Γ4.51 瑷庵 基1羰基1胼基-甲其_2·氮 代—3-嗑咯淀^^址啶藉醯胺 …_…—
於〇°C下，添加含9-氟-1〇，11-二氫-5Η-苯並[4,5]環庚 [l，2-bp 比啶-5-胺（22 mg，0.095 mmol)之無水 DMF(1 mL) 溶液至含 CDI(15.4 mg，0.095 mmol)之無水 DMF(1 ml)溶 液中。攪拌1小時後，使混合物回升室溫，添加5-氯-6-肼 基-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺（27 mg, 0.095 mmol)。混合Θ再於室溫下攪拌2小時。真空濃 縮溶劑，殘質溶於DCM(20'mL)中，.以水（1x10 mL)洗滌， 經Na2S04脫水，濃縮，及經急驟·層析法純化（5-10% MeOH 之DCM 溶液），產生標題化合物之白色固體（29mg，54%) 0^-^11 (400 1^1^00300):38.62-8.5 8 (111,211),8.49-8.52 (m，1H)，8·11 (d，J =2 Hz，1H)，7·82 (t，J =8 Hz，1H)， -155- 200409755 (151) 7.3 0-7.22 (m，2H)，7.13-7.04(m，lH)，6.53(s，lH)，4.70-4.60(m，lH)，3.60.3.3 5 (m，6H)，2.55-2.41(m，lH)，2.12- I. 98 (m，1H) ppm。MS (ESI)(M+1)、5 3 8。HRMS (M + l) + c 2 6 H 2 5 C 1F N 7 O 3:計算值 5 3 8 · 1 7 6 9 ;實測值：5 3 8 · 1 7 2 7。分析 C26H25ClFN7O3.0.2H2O.2.5TFA: C, 45.04; Η, 3.40; N, II. 86;實測值·· C，45.08; H，3.41 ;N，11.80。 實例 37:5-亂- 6- [2-[[(9 -氟-10，11·二氫-5 Η -苯並[4，5 ]環庚 [l，2-b]卩比淀-5-基）胺基]羰基]胼基]-N-[(3R) -四氫-2-氧代 -3 -吱喃基]-3 - ρ比咬致龜胺
一 1 1 ▲啤知 klz比啶-5-基）胺基1羰某1胼某1-3-吡啶淼_
NH, CD丨/DMA,然後
於0°C下，添加含9 -氟-10，11-二氫-511-苯並[4,5]環廣 [l，2-bp 比淀-5-胺（87 mg，0.38 mmol)之無水 DMF(4 mL)溶 液至含CDI(61 mg，〇.38 mmol)之無水DMF(4巾1)溶液中。 攪拌1小時後，使混合物回升室溫，添加5 _氯-6 _耕基· 3 -156- 200409755 (152) 吡啶幾酸（71 mg，0·38 mmol)。混合物再於室溫下攪拌2 小時。真空濃縮溶劑，殘質使用少·量MeOH與乙醚處理， 收集固體’乾燥，產生標題化合物（139 mg，83%)。 MS(ESI)(M + H) + = 442。 i7B: 5-氢- 6- Γ2-ΓΚ9-氣-10,11-二氤- 5H-蒎並「4^1 環庚 Γ1·2- bl吡啶-5-墓）胺基1羰基1胼基卜N-K3R)-四氤-2-氧代-3-咭 喃基1- 3 -口比淀致酿胺 ， 一… ———二-------------
在含 5·氯 _6-[2-[[(9·氟-10,11-二氫- 5H -苯孽[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]羰基]肼基]-3-吡啶羧酸 (84mg，0.19mmol)之DMA(2 mL)攪掉溶液中依序添加 HATU (8 7mg，0.23mmol)與 DIPEA (3 9pL，0.23 mmol)。混合 物於室溫下攪拌10分鐘後，添加（R)-( + )-a-胺基-ω-丁醯内 酯鹽酸鹽（3 2mg，0·23mmol)。所得混合物於室溫下攪拌4 小時。產物混合物真空濃縮，殘質'溶於DCM(20 mL)中， 依序以濃NaHC03(2 xlO mL)與鹽水（1 x 10 mL)洗滌。排 除溶劑後所得殘質經逆向HPLC純化（10-40% MeCN之水 溶液），產生標題化合物（37 mg，31%)之TFA鹽。1H-NMR (400 MHz, CD3〇D):5 8.59 (s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.55-8.51 (m，1H)，8.10 (d，J = Hz，1H)，7.82-7.77 (m，1H)，7.30-7.20 (m，2H)，7.13-7.04 (m，1H)，6.54 (s，1H)，4.81-4.75 -157- 200409755
(153) (m，lH)，4.52-4.48 (m，1H)，4.39-4.31 (m，1H)，3·62·3·36 (m，4H)，2.65-2.56 (m，1H)，2.46-2.36 (m，1H) ppm 〇 MS (ESI) (M + l) + = 5 25。C25H22C1FN60..HRMS (M + H)+計算值 525.1453;實測值：525.1307 ° 實例 3 8 :5-氯- 6-[2-[ [(7-氟-10,11-二氫·5 H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[(3R)-1-曱基 -2 -氧代-3 - ρ比嘻咬基]-3 - ρ比淀羧醯胺 ·
3 8八：2-『（£)-2-(4_氣笨基）乙烯基1-3-吡啶#酸鈉鹽
取含NaH(l·3 2g，60%礦物';¾中，55mmol)、t-BuOH(4.31 mL，4 5 mmol)之DMF(30 mL)混合物於室溫下攪拌10 分鐘 ，然後加溫至5 0 °C，直到氣體停止釋出為止。混合物冷卻 至0°C，添加含4 -甲基菸酸乙酯（2.5 g，1 5 mmol)之DMF(5 mL)溶液。於相同溫度下攪拌1小時後，添加4-氟苯甲醛 -158- (154) 200409755
，混合物回升至室 即直接用於下一個 (Γ·93 mL，18 mmol)之 DMF(5 mL)溶液 溫，攪拌一夜。濃縮後，殘質未再純化 步驟。MS(ESI)(M + H) + = 244。
38B：2 ,取上述2-[(E)-2-(4-氟苯基）乙埽基]·3_^淀幾酸之納鹽 溶於MeOH(60 mL)中，混合物-於i〇% Pd/C之存在下於室 溫與約40 psi下氫化3小時。過濾後，濾液真空濃縮乾燥 ’固體未再純化即直接用於下一個步驟。MS(ESI)(M + H) + =24 6 〇 iig··7-氟-J.〇，n-二氫- 5H-苯並丨4,5]^庚 n,2_bl 吡啶-5_ 酮
在上述2-[2-(4 -氟苯基）乙基]比咬叛酸之柄鹽中添加 PPA(10 0 g)，混合物於160°C下攪拌6小時。冷卻至100°C 後，混合物倒至碎冰上（1 00 g)，使用KOH小心鹼化至pH >10。以EtOAc(4x50 mL)萃取後，經Na2S04脫水，蒸發， -159- 200409755
(155) 得到標題化合物之淺黃色固體（2 lg，3個步騾61%),未再 純化即直接用於下一個步驟。MS(ESI)(M + H)+ = 228。 1-二氫- 5H-苯並『4,51環庚吡啶-5-酮肟
2.5當量 H2NOH.HCI 吡啶
100°C 於100°C下，在含7-氟-10，1U二氫_5H-苯並[4,5]環庚 [i，2-b]吡啶-5-酮（1.9 g，8,3 6 mmol)之吡啶（1〇 mL)攪拌溶 液中添加H2N0H.HC1 (1.45 g，20.9 mmol)，所得混合物於 相同溫度攪摔一夜。反應完成後，真空排除p比淀，在殘質 中添加水，過濾收集沉澱，以-水洗滌，乾燥，產生標題化 合物之淺黃色粉末（2.01 g，99%)，未再純化即使用。Ms (ESI) (M + H)+ = 243 〇 乳二氫- 5H -苯並 Γ4,51 環庚 比咬-5-脉
在含7-鼠-1〇，11-二氫-511-苯並[4,5]環庚[1，2-13]0比咬-5-酮肘（2.01 g，8.31mmol)之 EtOH (18 mL)、DMF (8 mL)與 28% NH4〇H (32 mL)混合痴中添加 Zn 粉末（2.71 g，41.5 mmol)，然後添加 NH4OAc (0·65 g，8.3 1 mmol)。混:合物於 回流下攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加Et20 (120 mL)， 攪摔20分鐘，然後添加iNNaO Η (4 8 mL),再攪捽10分鏡 。經寅式鹽過濾後，單離出有機層，鹼性水溶液經Et2〇 •160- (156) 200409755
(4x6 0 mL)萃取。合併之有機層依序以水及鹽水洗滌經
Na2S〇4脫水’蒸發，產生標題化合物之白色固體（1.84 g， 97%)，未再純化即使用。MS (ESI) (m + h) + = 229。 二-iL - •二氫-5-異硫代氰醯基-5H-笨並Γ4.51瑷庵
f 1，2 - b 1 口比症 __
<^\ ΐΓ\ CS2/EDC nh2 f thf 於-10°C下，在含7-氟-6，11-二氫苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡淀-5·胺（228 mg，1 ·0 mmol)之無水 THF (8 mL)溶 ® 液中添加C S 2 (〇 . 6 0 m 1，1 0 m m o 1)，然後一次添加全量£ D c (383 mg，2.0 mm〇l)。攪拌 15 分—鐘後，滴加 TEA (279 HL，2.〇 mmol)。使混合物慢慢回升至室溫，並攪拌4小時。過遽 後，濾液濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（30 mL)中，依序以飽 和 NaHC〇3(lxl0 mL)、水（1x10 mL)及鹽水（1x10 mL)洗務 ，經Na2S〇4脫水，然後真空濃縮。殘質通過短矽膠墊純 化（3 0% EtOAc之DCM溶液），產生標題化合物之白色固 體（229 mg，85%)。MS (ESI)(M + H)+ = 27 1。 _ 38G:5·氟-6-Γ2-ΓΓΠ-1」一二氫-5H-苯i『151 瑷克 n.2-bl吡畦-5-某）胺羞1硫代甲基1肼基卜甲某 ..…--------------- ' " 凌藉醯胺
-2 -氫代-3 -毗咯啶基1^1·!
NCS
於含7 -氟-10,11-二氫-5-異硫代氰縫基- 5H -苯並[4,5]環 • 161 - 200409755 (157) 庚[l，2-b]外 1：淀（27 mg，0.1 mmol)之 DMA(2 mL)授拌溶液中 添加5-氯-6-胼基-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3-毗咯啶基l·3-外匕淀幾酿胺（28.4 mg，1.0 mmol)。·混合物於室溫下檀拌2 小時，然後真空濃縮，殘質經急騾層析法純化（5-10% MeOH之DCM 溶液），產生標題化合物之白色固體（18 mg， 收率 32%)。1H-NMR (400 MHz，CD3OD)J 8·62 (s，1H)， 8.31 (d, J = 5Hz, 1H), 8.1.5 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz，1H)，7.53 (s，br，1H)，7.29-7.20 (m，2H)，7.13 (d，J = 8 Hz，1H)，6.96-6.90 (m，1H)，4.70-4.61 (m，1H)，3.48-3.42 (m，2H)，3.42-3.05 (m，4H)，2.89 (s，3H)，2.53 -2.43 (m， 1H)，2.11-2.00 (m，1H) ppm—。MS (M + H) + = 5 54。HRMS (M + 1) + C26H25C1FN702S :計算值：5 54.1 54 1;實測值： 5 54.1 5 3 3。 .， 實例 39:5-氯- 6-[2-[[(7-氟二氫- 5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-2-氧代 -1-苯基-3 -ρ比哈症基]-3 -说症幾酿胺 〇
39A: 5v氪-6—-『2-[f(7-悬-10·ll-二i.-5H-笨並Γ4,51環庚 n，2-bl吡啶-5-基）胺基1硫夜甲基1胼基1-3-外1：啶卷酸 -162- (158) ------- --------- 200409755
在含7 -氟-10,11-二氫-5-異硫代氰醯.基- 5H -苯並[4，5]環 庚[l，2-b]仳啶（141 mg，0.52 mmol)之 DMA(3 mL)溶液中添 加5 -氯-6-胼基-3· ρ比違叛酸（98 mg，0.52 mmol)，混合於室 溫下攪拌2小時，真空濃縮溶劑，加水，過濾收.集沉澱 ，乾燥，產生標題化合物之灰白色粉末（213 mg，90%)。 MS (ESI) (M + H) + = 45 8。 39B:_5 -氣.·62-f『（7-氟-10,11-二氤-5H-茉並 Γ4,51 環庚 -5-基）胺基1硫代甲某1胁基1-Ν-ΓΠΙΟ-2-氣代 -1 -苯基-3 - ρ比哈咬基1 - 3 - ρ比咬#疏fe — ____
在含 5 -氯-6-[2-[[(7 -氟- l〇5ii -二氫-5H•苯並[4,5]環庚 [1，2-1)]说咬-5-基）胺基]硫代甲基]肼基卜3_吡啶羧酸（115 mg，0.25 mmol)之DMA(4 mL)攪拌溶液中依序添加Hatu (114mg，0.3 11^〇1)與1)11^八（51以，〇 3 ⑺爪^)。混合物於 室溫下攪拌10分鐘後，添加（3Ιι)·3·胺基苯基-2_吡咯啶 酮鹽酸鹽（64 mg，〇.3 _01)。所得混合物於室溫下攪掉4 小時反應^> σ物真2 >農縮，$質溶於DcM (2G )中， -163- 200409755 (159) 依序以濃NaHC03 (2 xlO mL)與鹽水（1 x 10 mL)洗務。排 除溶劑後所得殘質經急驟層析法純化（0-5% MeOH之DCM 溶液），產生標題化合物（67 mg，44%)。1H-NMR (400 MHz， CD3OD):5 8.64(s，1H)，8.25 (d，J = 5 Ηζ，1Η)，8.10 (d，J = 2 Hz，1H)，7.81 (d，J = 5Hz，1H)，7.63(d，J = 8Hz，2H)，7·49 (s， br，1H)，7.37 (t，J = 8Hz，2H)，7·26·7·06 (m，4H)，6·97_6.83 (m，1H)，4.98-4.82 (m，1H)，4.01-3.70 (m，2H)，3.46-3.25 (m，2H)，3.24-3.01 (m，2H)，2.65-2.46 (m，1H)，2.29-2.11 (m，1H) ppm。MS (ESI) (M + H) + = 616。HRMS (M+1) + C31H27C1FN702S:計算值 6 1 6.1 698;實測值：616.1641。 實例 40:5 -氯·6-[2-[[(7 -氟二氫-5H -苯並[5,6]環庚 [1，2-(：]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]->1-(2-甲氧基-3-p比症基）-3 - p比咬複醯胺 —--·
40A:5,6 -二氣-N-(2-甲氣基-3-口比咬基）-3 - 口比咬轉殖胺
於〇°C下，滴加2M Me3Al之庚垸溶液（0.5 ml，1.0 mmol) 至含2 -甲氧基-3-胺基吡啶（124 mg，1.0 mmol)之CH2C12(5 m 1)溶液中。混合物於室溫下攪拌3 0分鐘’然後添加實例 -164- (160) 200409755 15A之5,6-二氯_3-吡啶羧酸甲酯（2〇4 mg l 〇〇 mm〇1)。混 合物於皇/夏攪拌3小時’加水〇ml)中止反應以CH2Cl2(3〇 ml)稀釋，以1〇%檸檬酸（5 ml)、飽和NaHc〇3、鹽水洗滌 ，經NadCn脫水，真空濃縮，產生弋6_二氯_n_(2-甲氧基 -3· 口比咬基)简3 -口比咬卷g祆脸 灸 I 胺（3υ3 mg，全收量）。MS (ESI) (M + l) + = 298(3 0 0) 〇 40B:5 -氣-6-月并基-甲曼：a： 3 ' - Ο—) - 3 -吡-破-羧-醯胺
取含步驟A之5,6 -二氯_Ν-(2_甲惫糞q a 、甘、， , 、一 τ氣基-3 -卩比呢基）—3 - ρ比呢 幾醯胺（300 mg，1 mmol)與肼軍士入 ^、啊早水合物（〇」ml)之EtOH(5 m 1)於回流下加熱2小時，使之Ax 、 仗又冷部至室溫，收集固體（102 mg卜 MS(ESI)(M+l) + = 294。 氟·5Η_ 芝並「5 61 援療 LLl^M咬- Η-基）胺基1硫也肼某甲氫篡_3_ 外匕淀基3 -叶b症羧醯胺 ......
4y / m ‘穴 ，峨 I · ) ^本 並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶（27 mg，〇 L 爸，υ·mmo1)與來自 920B之 -165 - 200409755 (161) 5 -氯-6,-肼基-N-(2·甲氧基-3-吡啶基）-3-毗啶羧醯胺（29 m g，0 · 1 0 m m ο 1)溶於D M A (1 m 1)中，反應混合物於室溫下 攪拌3小時，添加H20 (10 ml)，收集固體，乾燥。粗產物 經矽膠純化（溶離液Me OH: CH2C12 1 :25)，’產生5 -氣 -6-[2-[[(7-氟- 6,11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-(2 -甲氧基-3-吡啶基）-3-吡啶 羧醯胺（47 mg， 83%)。hNMR (400 MHz， CDC13)：5 8.5 8 - 8.62 (m，3H)，8·33 (s，1H)，8.32 (s，1H)，8.11(s，1H)， 8.00-8.10 (br，1H)，7.91 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.89 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.21 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.05-7.15 (m，2H)，7·01 (d，J = 6.1 Hz，1H)，6.88-6.98 im，2H)，4·05 (s，3H)，3.14 (m， 4H) ppm。MS(ESI) (M + l) + = 564。HRMS (M + l) + (：2711230：1?〜〇23:計算值：5 64.1 3 8 5;實測值：564.1 3 02。 實例 4 1 :6-[2-[[(7-氟- 6，11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲墓]胼基]-N-[(3 R)-U甲基-2-氧代 -3 · ρ比咯症基]-3 -17比淀幾酿胺
-166- 200409755
(162) 取7 -氟-6,11-二氫-11-異硫代氰醯基- 5H -苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶（27 mg，0·10 mmol)與 6-肼基菸酸（15 mg，0.10 mmol)(由胼與菸酸製備）溶於DMA(2 ml)中，反應混合物 於室溫下攪拌1 6小時，製得酸中間物之〇ΜΑ溶液。 MS(ESI, M + l)+: 423。 依序添加（3R)-3 -胺基-1-甲基-2-咐嘻淀酮鹽酸鹽（3〇 mg)、DIPEA(0· 1 ml)、HATU (6 5 mg)至上述酸中間物中。 混合物於室溫下授摔2小時’反應混合物未經操作即進行 製備性LCMS，得到所需產物（10 mg)之TFA鹽。1HNMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.81 (m，1H)，8.64 (s，1H)，8·59 (d， J = 5.9 Hz，1H)，8.07(m，1H)，7」85 (d，J = 3.9 Hz，1H)，7·37 (br，1H)，7·22 (m，2H)，7.04-7.10 (m，1H)，6.77 (d，J = 8.8 Hz，1H)，4.67 (m，1H)，3.40-3.50 (m，4H)，3.33 (m，1H)， 3.15 (m，1H)，2.90 (s，3Η)，2·40-2·50 (m，1H)，2.00-2.10 (m，1H) ppm 〇 MS (ESI)(M+ 1 ) + = 520。HRMS (M + l) + C26H26FN702S:計算值：520.1 93 1;實測值：520.1 98 1。
實例 42:5 -氯 _6-[[[[(7-氟-6，11·二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胺基]甲基]-N-[(3R)-四
42A:5-氣- 6-『『「Γ(7-顧.-6,11-二氤- 5H-芡並 Γ5,61 瑗庚 H,2-cl -167- 200409755 (163) 代甲基1胺基1甲基13-毗啶淼醢甲酯 ------------------------------ ' ' "~
取7 -氟- 6，11-二氫- Η·異硫代氰醯基- -苯並[5,6]環庚 [l，2-cp比啶（270 mg，1.0 mmol)與實例15C之6-(胺基甲基 )-5-氯-3-吡啶羧酸甲酯（220 mg，約11〇 mmol)溶於 DMA(6ml)中，反應混合物於室溫下攪拌一夜，真空汽提 排除DMA。殘質經矽膠急驟脣析法純化（Et〇Ac : CH2C12 1 : 3)，產生所需硫脲化合物（220mW。 4_13;.5-氣-6-[[『『（7-氯-6，11-二氫-511-苽並「5.61瑗庚[1,2-(^ 啦啶-11-基）胺基1硫代甲基1胺基1甲某1-3 -吡啶羧酸
添加 IN NaOH (1 ml，1.0 mmol)至含 5-氯-6-[[[[(7-氟 -6，11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代 甲基]胺基]甲基]-3-毗啶羧酸甲酯（220 mg，0,.468 mmol) 之MeOH/THF/H^CK7.511^，1:1:1)溶劑混合物中，反應混合 物於50°C下加熱30分鐘，然後真空濃縮，再溶於H2〇(l〇 -168- 200409755 (164)
ml)中。添加IN HC1(1 ml)。收集沉澱，乾燥，產生所需 酸中間物（2 1 0 mg)，MS (M + l) + = 457。 41(：:5-氯_6-『[『『（7-氟-6」1-二氤-511_茉並[5,61瑗庵「1,2-(：1 啶-11-基）胺基1硫代甲篡1胺基1甲基1·Ν-『（3ίΠ-四氫-2-氧代- 3-4吩基1-3·吡啶淼醯賒 …-…… ---------------
依實例1 C之H ATU偶合法一般製程：於室溫下，添加 HATU(42 mg，0·11 mmol)至夕步驟 B之 5-氯-6·[[[[(7-氟 -6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1,24]吡啶-11-基’）胺基]硫代 甲基]胺基]甲基]·3-ρ比矣幾酸（46 mg，0.10 mmol)、D -高礙 半胱胺硫代内酯鹽酸鹽（22 mg)、DIEPA (0.1ml)之3mL DMA混合物中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，：然後減 壓排除D Μ A。加水（1 0 m 1 )，收集沉殿及乾燥。產物經矽 膠純化（EtOAc : CH2C12 1:3 至 5% MeOH之 CH2C12溶液）， 產生標題化合物（48 mg, 86°/。）。iHNMR (400MHz，CD3OD): δ8·87 (br.s，1H)，8.64 (s，1H)，8.34 (d，J = 5.1 Hz，1H)，8·23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d5 J = 5.1Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H)5 7.1 9-7.2 6 (m, 1H), 7.10 (br.s, 1H), 7.00-7.06 (m，1H)，4.97 (s，1H)，4.84-4.90 (m，2H)，3.40-3.50 (m， 1H)，3.10-3.35 (m，4H)，2.60-2.67 (m，lH)，2.23_2.33 (m， 1H) ppm。 MS (ESI)(M+1)十 5 5 6。 HRMS (M + 1) + C26H23 -169- 200409755
(165) C1FN5O2S2:計算值：5 56.1 044;實測值：556.! 09 i。 實例 43:5 -氯-6-[[[[(7 -氟- 二氫- 5H -苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胺基]甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2 -氧代-3二吡咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺 ——„— •…一..—一 -----------
依實例1 C之H ATU偶合法一般製程··於室溫下，添加 HATU(95mg，0.25mmol)至含 5·氯-6-[[[[(7-氟-6，1:1-二氣 -5H -苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]胺基 0 ]甲基]-3 -吡啶叛酸（92mg，0.20 mmol)、（3R)-3 -胺基 _ι·甲 基-2-0比哈症酮鹽酸鹽（60 mg)、DIE PA (〇.2ml)之 DMA(5mL)混合物中。反成混合物於室溫下攪拌2小時， 然後減壓排除D Μ A。加水（5 m 1 )·，收集沉；殿及乾燥。產物 經製備性HPLC純化及冷凍乾燥，產生標題化合物（25mg) 之 TFA 鹽。1HNMR (CD3OD): δ8·97 (br.s，1H)，8·85 (s 1Η)，8·59 (d，J = 5.5 Ηζ，1Η)，8·23 (m，1Η)，7·89 (d，J = 5·9 -170- 200409755
(166)
Hz，1H)，7.21-7.44 (m，3H)，7.05-7.20 (m，1H)，6.97 (s， 1H)，4·93 (s，1H)，4.68 (m，1H)，3.78 (m，1H)，3·44 (m， 4H)，3.12(m， 1H)，2 · 89 (s，3H)，2.40-2 · 5 5 (m， 1H)， 2.00-2· 10 (m，1H) ppm。 MS (ESI) (M + l) + = 5 5 3。 HRMS (M+l)+ C27H26 C1FN602S:計算值：5 5 3.1 5 89;實測值： 5 5 3.1 5 7 5。C27H26 C1FN602S.2CF3C02H.0.5H20:CHN計算 值：C，47·12; H，3.70; N，10.64·實測值：C，46·70;Η， 3·63; N， 11.14 〇 實例 44:5-氯-6-[[[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]羰基]胺基]甲基]-N-[(3R)-1-甲基 -2 -氧代-3-p比哈淀基]-3 -ρ比淀瘦酿胺
44八：5-氣-6-『[『『（7-氣-6，11-二氪-5!1-笨亦|~5,61環庚「1,2-〇^ 叶匕咬-11-基）胺基1談基1胺基1甲基1-3 -p比咬複酸甲酉旨.
於室溫下，添加7 -氟-6,11-二氫-5 H -苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-胺（120 mg，0.52 mmol)至含 CDI (90 mg，0.55 -171 - 200409755 (167) mmol)之DMF(5 ml)溶液中，反應混合物於室溫下攪摔3小 時。然後添加6-(胺基曱基）-5-氯-3-啷啶羧酸甲酯（120 mg, mmol)，反應混合物於70 °C下加熱3小時，真空蒸發DMF ，殘質溶於CH2Cl2(30ml)中，以水（2x5ml)洗條，脫水及 真空濃縮。產物經矽膠純化（5% MeOH之CH2C12溶液），產 生標題化合物（150 mg，63%)。MS(ESI)(M+l) + = 45 5。 44B : 5-氯- 6-『LLT(7-氟·6，11-二氤- 5H-苯並「5·61 環庚[12_叫 吡啶-11 -基）胺基1羰基1胺某1甲基1 - 3 -吡啶藉醴
添加 IN NaOH (0·8 ml，0.8 mmol)至含來自 928Α之 5 -氯 -6-[[[[(7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 基）胺基]黢基]胺基]甲基]-3 -ρ比咬致酸甲酉旨（15〇mgi 0.33〇 m m ο 1)之 M e Ο H / T H F / Η 2 〇 (7 · 5 m 1，1 : 1 : 1)溶劑混合物中，反 應混合物於5 0 °C下加熱3 0分鐘，然.後真空濃縮，再溶於 Η 2 〇 (5 m 1)中。添加1 N H C 1 (0 · 8 m 1)，收集沉爽，乾燥， 產生酸中間物（120mg)，MS_(M + l) + = 445。 44C: 5 -氣- 6- ΓΓΓ[(7 -氣-6，11-二氫-511-笨技『5/]環麼门，2-c丄 毗啶-11-基）胺某1蕤某1胺基1甲基1-N-K3R)-1二甲某_2_氧代U -3_口比嘻咬基1·3_ρ比咬藏酿胺 -172- 200409755
依實例1C之HATU偶合法一般製程：由5 -氯- 6-[[[[(7 -氟 -6，11-二氫-511-苯並[556]環庚<[1，2-(：]吡啶-11-基）胺基]羰基 ]胺基]甲基]比咬幾酸與（3R)-3 -胺基-1-曱基-2-0比洛症 酮鹽酸鹽製得標題化合物（42 mg，52%)。hNMR (40ΌΜΗζ， CD3OD): δ8·87 (s，1H)，8.70- 8.80 (m，2H)，8.52 (br，1H), 8.22(s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.20-7.3 5 (m5 2H)? 7.08 (dd5 J =7·6，8·0 Hz，1H)，6.31 (s5 1H)，4.68(m，1H)，4.59 (s， 2H)，3.67 (m，1H)，3.3 0-3.5 0 (m，4H)，3.10-3.20 (m，1H)， 2.89 (s，3H)，2.45-2.55 (m，ΙΗχ，1.9$-2.10 (m，1H) ppm。 MS(ESI)(M+l) + = 53 7。HRMS (M+1) + C27H26C1FN603:計算 值：5 3 7.1 8 1 7 ;實測值：5 3 7 · 1 8 7 5。 實例 45:[5 -氣-6-[2-[[(7 -氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚 [1，2 - c ]吡啶-11 -基）胺基]硫代甲基]肼基]3 -吡啶基]甲基-胺 甲酸甲酯 ------------ ---------------------
45A:(5,6 -二氯-3-毗啶基）·胺甲酸1，1-二甲I乙酯
-173- (169) (169)200409755
添加 B〇C2〇 (3.5〇 g，16·0 mmol)至含 5,6-二氯·3-吡啶胺 (2·0 0 g，1 2·3 4 mm〇i)之二哼烷溶液中，混合物回流加熱8 小時’使之冷卻至室溫。於減壓下汽提排除溶劑，殘質溶 於CH2C12 (5 0 ml)中，以飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，經Na2s〇4 脫水’真2濃縮。產物經矽膠純化（cii2ci2 : EtOAc 1 :2) ’產生標題化合物（1〇5 g)，MS(ESI)(M+l) + = 263。 D B ._5 2 6 - 一氧_ 甲某-3 - p比咬胺- —— - ci wYv — Clxy^
〇 2. HCI (g) Cl N 於 〇C 下，添加 60% NaH (240 mg，6.0 mmol)至含（5,6-二氯-3-吡啶基）_胺甲酸i，i-£i曱基乙酯（l.oo g ，3.80 mmol)之THF(30 ml)溶液中，反應混合物於此溫度下攪掉 30分鐘，然後添加Mel(0.40 ml，6.4 mmol)，混合物於室 溫下攪拌2小時。真空蒸餾THF，殘質溶於CH2C12中，以 鹽水洗滌，經Na2S04脫水。排除溶劑，產生N-Me粗產物 ，未再純化即使用。MS(ESI)(M + l) + = 277。此N-甲基化合 物溶於EtOAc (30 ml)中，通入HC1(氣體）至溶液中10 分 鐘，混合物於室溫下攪摔2小時，真空蒸發EtO Ac，產生 標題化合物（640 mg)。
於0。(：下，添加氯甲酸甲酯（4〇 mg，0.42 mmol)至含5,6- -174- 200409755 (170) 二氯-N -甲基-3-吡啶胺（36 mg，0·20 mmol)與 DIPEA (0.15 ml)之CH2C12(1 ml)混合物中。反應混合物於室溫下攪拌 一夜，經CH2C12(10 ml)稀釋，以NaHC03、鹽水洗滌及脫 水。排除溶劑後，產生胺甲酸甲酯中間物。添加1 Μ NH2NH2 之戊醇溶液（2ml)至中間物中，反應混合物於史密斯平台 式微波儀器（Smith station microwave instrument}中，於 1 8 0 °C下加熱1 〇分鐘。排除溶劑與過量肼，產生標題化合 物，未再純化即使用。MS (ESI)(M + l) + = 23 1。 45D:f5-氪-6-Γ2-『『（7-氣-6,11-二氤-5H-苽並 Γ5·61 谭瘀 Π,2-cl吡啶-11-基）胺基1硫代甲基1胼基13-吡啶某1甲某-胺
取含7-氟-6,11-二氫-11-異硫代氰醯基- 5H-苯並[5,6]環 庚[l，2-c]吡啶（54 mg，0.20 mmol)與來自 925C之（5 -氯- 6-胼基-3-吡啶基）甲基-胺甲酸甲酯（約0,2 mmol)之DMF(2 ml)混合物於室溫下攪拌一夜，經製備性-LCM'S 純化，產 生標題化合物（25 11^)之丁？八鹽。11^1^11(€0300):58.83 (d，J= 4·1 Ηζ，1Η)，8·45-8·53 (m，1H)，7.76 (dd，J = 6.0，7.3 Hz，1H)，6.90-7.40 (m，6H)，3.19 (s，3H)，3·15 :(s，3H)， 2.90-3.60 (m，4H) ppm。MS (ESI) (m + 1) + = 501。HRMS (M + l)+ C23H22C1FN602S:計算值：5〇 1.1 276·實測值： -175- (171)200409755 501.1211 〇 實例 46:.[5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-51^-苯並[5,6]環 庚[l，2-c]咐啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]吡啶基 甲基-環丙燒幾醯胺
ϋΔ,.:.· Ν - ( 5 -氯-6 -肼基-3 -吡啶基）-Ν-甲基-環丙一燒—势—’疏一麻：—
νη2νη2 〇 · 微波， 依實例45 C之製程：於Ot：下，添加環丙烷羰基氯（4〇 mg， 0.40 mmol)至含 5,6-二氯-N-甲基-3-p 比淀胺（36 mg，0.20 mmol)與 DIPEA (0.15 ml)之 CH2C12 (1 mi)混合物中。反應 混合物於室溫下揽摔一夜，以C Η2 C12 (1 0 m 1)稀釋，以 N a H C Ο3、鹽水洗務，脫水。排除溶劑，產生酿胺中間物 ’ MS(ESI)(M+ 1 ) + = 245。添加含 1 Μ ΝΗ2ΝΗ2 之戊醇溶液 (2 ml)至中間物中，反應混合物衿史密斯平台式微波儀器 (Smith station microwave instrument)中,於 180〇C 下加熱 10分鐘。排除溶劑與邊量胼，產生標題化合物，未再純 化即使用。MS (ESI)(M + 1) + = 241。 氣-·6-[·^Κ7ι·氟-6丄 二犛^-笨並^衰庚 -176- 200409755 (172)
说呢-11 )胺基[硫代甲基1胼基1 ·3 - ΐ7比啶基 基-環丙烷羧醯脸
依實例45D之製程：由含7 -乳-6，11_二氫-11-異硫代氰醯
自923A之N-(5-氯-6-胼基-3-吡啶基）·Ν-甲基-環丙烷羧醯 胺（約0·2 mmol)之dMF(2 ml)混合物於室溫下攪拌一夜， 經製備性-LCMS純化，產生標題化合物（26 mg)之TFA 鹽。1HNMR (400 MHz，CD3OD):3 8.75 (s，1H)，8.40-8.52 (m5 2H), 7.98 (s9 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 6.90-7.25 (m, 4H)，3.14 (s，3H)，3.00-3.5 0 (m，4H)，0.50-1.·25 (m，5H) ppm。MS(ESI)(M+1) + = 511。HRMS(M + 1) + C25H24C1FN60S: 計算值：5 1 1 · 1 4 8 3 ;實測值：5 1 1 · 1 4 1 2。 實例 47:1^-[5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5^1-苯並[5,6]環 庚[1，2 - c ] p比淀· 11 ·基）胺基]硫代甲基]耕基]-3 - ρ比咬’基]-N - 甲基-3-吡啶羧醯胺 < ______…
-177 (173) 200409755 47A:N,-(5 -氣-6_ 耕基-3-外h 哈 、coci ci cu cr "n"
DIPEA ^L:甲基-3 - j比旋
cr n 微波·ην/\ν I NH,
添加菸醯氯鹽酸鹽（71 mg， 依實例4 5 C之製程：於〇 下， 0·40 mmol)至含 5,6 -二氣-N -甲：a ，，、 氣.n甲基-3-吡啶胺（36 mg，〇 2〇 mmol)與 DIPEA (0.25 ml)之 ΓΜ ο 1 , nuxCH2Cl2(1以）混合物中。反應 混合物於室溫下攪拌一夜，以 Λ LH2C12 (10 mi)稀釋，以
NaHC〇3、鹽水洗滌，脫水。排 诉除/谷劑，產生醯胺中間物 ，MS(ESI)(M+ 1)+=282。添加-^Μνη2νη2 之戊醇溶液 (2_至中間物中，反應混合物於史密斯平台式微波儀器 (Smith station miCr〇wave instrument)中，於 、〇 υ。下加熱 10分鐘。排除溶劑與過量胼，產生標題化合物，未再純化 即使用。MS (ESI)(M + l) + = 278。 47B:N_『5_：il ·6-『2-『『(7_ 氣 -6，11·二藎· ·5Η-^1 『5 ^~[洋 _ 『l，2-cl吡啶-11-某）胺基1硫代甲基1肼基1-3-咕冷並τ
依實例45D之製程：由含7-氟- 6，U·一致異硫代氰醯 基-5Η-苯並[5,6]環庚[l，2_c]毗啶（54 mg，〇.2〇 mm01)與來 .178- 200409755 (174) 自步驟 47A 之 N-[5 -氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5H-苯並 [5,6]環庚[l，2-c]吡啶-H—基）胺基]硫代甲基]餅：基]·3_吡啶 基]-Ν-甲基-3-吡啶羧醯胺（約〇.2 mmol)之DMF( 2 ml)混合 物於室溫下攪拌一夜，經製備性-LCMS純化，產生標題化 合物（2 7mg)。iHNMRHOOMHz，CD3OD):58.78 (s，1H)，8·62 (d，J = 5.8 Ηζ，1Η)，8.47 (br，1Η)，7.80-8.00 (m，4Η)， 7.00-7.50 (m, 7H), 3.43 (s, 3H)? 3.25-3.50 (m, 3H), 3.05-3.20 (m， 1H) ppm 。 MS(ESI)(M+ 1 ) + =548 。 HRMS(M+1)+ C27H23C1FN70S:計算值：548.1 43 5;實測值 :548.1475 〇 實例 48:2-[3-氯-5-[[[(311)小_甲基'2-氧代-3-吡咯啶基]胺 基]磺醯基]-2-吡啶基]-N-(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環 庚[l，2-c]吡啶-11-基）-肼硫代羧醯胺 —
48Α:5·6 -二氣-N-f(3R)-l -甲基-2 -氣代-3-口比嘻咬基 1-3-口七 啶磺醯胺 一 〇
-- Ul in 於-30 °C下，添加含5,6 -二氯-3 -ρ比遠橫酸氯（儀據 •179- 200409755 (175) M .W. Crawley之歐洲申請專利案 No. EPO 147 1 05A2 ( 1 985) 之方法製備）（34 mg，0.14mmol)之CH2C12(3 mL)溶液至含 (3 R)-3 -胺基-i-甲基-2-吡咯啶酮鹽酸鹽（60 mg，0.40 mmol)與 DIPEA(0.20 mL)之 CH2C12(3 ml)混合物中，反應 混合物於此溫度下攪拌30 分鐘.，使之回升室溫，以
EtOAc(2 0 mL)稀釋，以 5% HCM、H20及鹽水洗滌，經 Na2S04 脫水。排除溶劑，產生標題化合物（15 mg)，MS (ESI) (M + l)+: 324 〇
4 8B:5-氯-6·胼某-Ν-ΓΠΙΟ-Ν甲某- 2-1代_3〇比咯啶基1-3-
取含5,6-二氯-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]-3-吡啶磺醯胺（15 mg，0.046 mmol)與1M NH2NH2之戊醇溶液 (0.30 ml，0.30 mmol)之 EtOH(0.50 ml)溶液於微波爐中加 熱10分鐘，使之冷卻至室溫。收集固體，母液真空濃縮肇 ，冷凍乾燥。合併產物，產生標題化合物（1 2 m g，8 0 %)。 MS(ESI)(M+l) + = 320 〇 48C:2-f3 -氯- -甲基-2-氣代-3 -口比哈咬某1胺基1 確醯基1-2-口比咬墓1-!^-(7.氟-6，11_二紐_511-笨並『5,61環庚 『1,2-cl吡啶-11-某胼硫代.卷屬胺 ..........—
-180- 200409755
(176) 於室溫下’取5 -氯-6-耕基-N- [(3 R)-1 -甲基-2-氧代·3 口比唉咬基]-3_说咬橫醯胺（6·4 mg，0.02 mmol)與7·氟11· 二氫-11-異硫代氰醯基- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡淀（5 4 mg，0.02 mmol)溶於DMA( lml)中，反應混合物於室溫下揽 拌一夜。汽提排除DMA，殘質冷凍乾燥，產，生標題化合 物（12 mg,全收量）。hNMR (CD3〇D): δ 8·55 (s，1H), 8.51 (d，J = 2 Ηζ，1Η)，8.33 (m，2Η)，8·08 (m，1Η)，6.90-7.55 ^ (m，6H)，4.06-4.16 (m，1H)，，3.00-3.5 0 (m，6H)，2.68 (s， 1·5Η)，2·65 (s，1.5H) (2.65與_2·68波峰來自兩種非對映異 構物之 N-Me)，2.32-2.44 (m，1Η)，1·75-1·90 (m，1Η) ppm 。MS(ESI)(M+l) + = 5 90。HRMS(M + 1) + C25H25C1FN703S2:計 算值：5 9 0 · 1 2 1 1 ;實測值：5 9 0 · 1 1 4 1。 實例 49: 5-氯-6-[2- [ [(7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6] 環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]-1-甲基肼基
]-N-[(3R)-l -甲基-2-氧代-3-ρ比哈淀基]-3-p比咬锋酿胺
-18卜 200409755
(177) 取含5,6-二氯菸酸（2.00 g，10.42 mmol)與甲基胼（2·50 ml)之EtOH (15 ml)混合物回流加熱3天，然後汽提排除 EtOH，加水（10 ml)，溶液經HOAc中和至約pH7。收集沉 瘢，乾燥，產生標題化合物（1.80g，86%)。 4 9B: 5-氣-6-Γ2- f K7-氣-6,11-二氤-5H-苽並「5.61 環庚 『l，2-cl吡啶-11-基）胺基1硫代甲基1-1-甲基肼基 卜N-K3IO-1-甲基-2-氣代-3-吡咯啶基1- 3-吡啶羧醯胺τ
取7-氟-6,11-二氫-11-異硫代氰醯基- 5Η-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶（41 mg，0.15 mmol)與 5-氯-6-(1-甲基肼基）-3-叶匕淀複酸（30 mg，0.15 mmol)溶於DMA(3 ml)中，反應混 合物於室溫下攪拌1 6小時，'製得酸中間物之DMA溶液。 MS(ESI，M+l) + : 427 〇 依序添加（3 R)-3 -胺基-U甲基-2 -吡咯啶酮鹽酸鹽（45 mg)、DIPEA (0.15 ml)、HATU (65 mg)至上述，酸中間物中 。混合物.於室溫下攪拌2小時，真空汽提排除DM A，殘質 200409755
(178) 經水（5 m 1)處理，收集固體，以水（2 x 5 m 1)洗滌，真空乾 燥，產生標題化合物（53 mg)。iHNMRCCDsOD); 8.75 (s， 1H)，8.62 (d，J =3.9 Hz，1H)，8·55 (d，J = 4.3 Hz，1H)， 8.28-8,.40 (m，2H)，8.03 (s，1Η)，7·48 (m，1H)，6·90-7·40 (m，5H)，4.56 (dd，J = 9.0, 9·1 Hz，1H)，3.00-3.50 (m，6H)， 3.10 (s，3H)，2.79 (s，3Η)，3·30-2·45 (m，1H)，1.85-2.05 (m， 1H) ppm 。 MS , (M + l) + = 5 6 8 〇 HRMS (M + l) +
C27H27C1FN702S:計算值：568.1 698;實測值：568.1 772。 實例 5 0··5-氯-6-[2-[[(7_ 氟- 6，11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]羰基]胼基]-N-[(3S)-1-甲基-5·氧
50A :(2S)-丙酸2-Γ『（1，1-二甲某乙氫某U笼某1 胺基1-3-( 甲胺基）-3-¾代-表基甲酉旨
添加 H AT U (7.05 g，18.55 m mo 1)至含8〇。-1^-八5卩（（^2)· OH (5g，15.46 mmol)、CH3NH2.HC1 (3·3 g，48·87 mmol) 與 DIPEA (13.42 mL，77.07 mmol)之 DMA (20 ml)混合物中 。混合物·於室溫下攪拌一夜，然後減壓排除DMA。殘質 •183- 200409755
(179) 於CHWl2中稀釋，以飽和NaHC〇3、水與鹽水洗滌，脫水 與痕縮。產物經管柱層析法純化（CH2C1rMe〇H)，產生標 題產物（2·10 g，40%)。iH NMR (400 MHz，CDC13):5 7.41-7.30 (m，5H)，6·41 (bs，1H), 5.64 (bs，1Η)，5·17-5·07 (m? 2H), 4.84 (s, 1H), 3.11-3.02 (m5 1H)5 2.77 (d, J = 4.9 Hz，3H)，2.69 (dd，J =17.3與61 Hz，1H)，1.43 (s，9H) ppm 。MS (ESI) (M + l)+: 3 3 7· 〇 5〇„g.: L· -丙胺酸N-『（l，j二^甲基乙氫某）蕤某i-3-(甲胺某）-3-
P2S5> THF
取含 0.2 g (0.59 mmols，1 eq) (2S)-丙酸 2-[[(1，Ν二甲基 乙氧基）羰基]胺基]-3-(甲基胺基）-3-氧代-苯基甲酯與五 硫化磷（0·41 g，0.92 mmols，1.6 eq)之 THF (5，mL)混合物 於60下加熱1小時。混合物冷卻至室溫，添加AcOEt。有 機相經飽和NaHC03、水與鹽水洗滌，脫水與濃縮。產物 未再純化即直接用於下一個步騾。MS(ESI)(M + l)+::3 53。 50C:『（3S)-1-甲基-5-氣代-3-吡咯啶某1胺甲酸，11-二甲基
取 NiCl2.6H2O(0.21 g，5.6 mmol)與 L-丙胺酸 N-[(1，N 二 曱基乙氧基）羧基]-3-(甲胺基）-3-硫代-苯基曱酯（85 mg， 0·24mmol)溶於EtOH/THF(l/lmL)中，混合物於0°C下冷 -184- 200409755
(180) 卻。添加NaBH4(0.11 g，2.9mmol)，攪掉反應30分鐘。混 合物經寅式鹽過濾，濾液減壓蒸發。殘質溶於C H 2 C 12中， 以5% NaHC03洗滌。分離有機層，以水與鹽水洗滌，脫水 ，與減壓濃縮。粗產物經管柱層析丨έ*純化（C H 2 C 12 - M e Ο Η) 。NMR (400 MHz，CDC13):5 4.93 (bs，1Η)，4·26 (bs， 1H)，3.71-3.62 (m，1H)，3.21 (dd，J = 10.5 與 3.8 Hz，1H)， 2.82 (s，3H)，2.71 (dd，J = 17·3 與 8·3 Hz，1H)，2.22 (dd，J =17·0 與 4,5 Hz，1H)，1.42 (s，9H) ppm。 M S (E SI) (M +1)+: 215 〇 50D: 4-胺基-1-甲基-單鹽酸_.(4S)-2·吡咯啶酮 H2N •HC1 〇 Ν' HCI(ILSi) —
AcOEt
bocNH 於（Tc下，以HC1(氣體）處理含[(3S)-1-甲墓_5·氧代-3_ 吡咯啶基]胺甲酸，1，1-二甲基乙酯（0.14 g，〇·65 mmols) 之AcOEt (3 mL)溶液1小時。續攪拌3小時。減壓排除溶劑 ，粗產物未再純化即直接用於下一個步驟。 50E: 5,6-二氣-!^-『（38)-1-甲某-5 -氧代-3 -吡咯啶基1 - 3 姑._
* ,-IB 啶#醯胺
HCI 添加 HATU(0.46 g，1.21 mmols，1·2 eq.)至含 5,6-二氯菸 酸（0.23 g，1.20 mmols，：eq·)、4 -胺基-1-甲基-單鹽 鹽’ -185- 200409755 (181) (4S)-2-吡咯啶酮（〇·3 g，1.99 mmols, leq·)與 DIPEA(0.8 mL，4.59 mmols，2.3 eq·)之 l〇 mL DMA 混合物中：。混合 物於室溫下攪拌一夜，減壓排除DMA。殘質於CH2C12中 稀釋，以飽和NaHC03、水與鹽水洗滌，脫水與濃縮。粗 產物經管柱層析法純化（CH2Cl2-MeOH)，產生標題化合物 (〇·14 g，40%) 〇 MS(ESI)(M + l)+:289。 HF: 5-氯-6-胼某-N-「（3S)-1-甲基-5-氫代-3-吡咯皮H3 -
取含5,6-二氯-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]-3-p比咬幾酿胺（8 0 m g，0 · 2 8 m m ο 1)之E t Ο Η (1 · 5 m L)溶液經胼 單水合物（6 0 μί，4 · 4 e q ·)處理，混合物回流3小時。反應冷 卻至室溫，過濾固體，以EtOH洗滌，產生標題化合物（76 mg，96 0/〇) 〇 1QG: 5· f -6-『2-[Γ(7-氣-6，1」-ϋ -5H-笨並 Γ5.61 £i，2-clt?比咬-11-基）胺某1凝基1耕基甲某氧— 也-3 -吡咯啶某1 - 3 -吡畦淼醯胺_
在含7-氟-6，11-二氫-1卜異硫代氰醯基-511-苯並[5,6]環 -186- 200409755 (182) 庚[l，2-c]p比淀（54 mg，0.2 mmols，leq)之 3 mL DMF溶液中 添加5-氯-6-胼基-N-[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯啶基]-3-叶匕淀複酷胺（76 mg，0.2 mmols，leq)，混合物攪拌一夜。 減壓排除溶劑，殘質於CH2C12中稀釋，以飽和NaHC03、 水與鹽水洗滌，脫水與減壓濃縮。產物經管柱層析法純化 (CH2Cl2-MeOH)，產生標題產物（22 mg，27%)。if! NMR (400 MHz，CDC13): 57.27 (bs，1Η)，7.14(bs，1 H)，7 · 0 5 (d，，J =6.0 Hz，1H)，6.59 (s，1H)，6·34 (d，J = 6·0 Hz，1H)，5.99 (s，1Η)，5·75-5·63 (m，2H)，5·50 (t，J = 8·5 Hz，1H)， 3.15-3.03(111，111)，2.27((1(^，了=10.5與7.4 1^，111)， 2.02- 1.84 (m，3H)，1 .7 9 -1.6_0 (m，2H)， 1.30 (s，3H)， 1.30-1.18(111，211)，0.96((1(1，了=17.4與4.5 1^，11·!)??!!! 〇 MS (ESI) (M + l)+ : 5 5 5。 -187-

Claims (1)

  1. 200409755 拾、申請專利範食 1. 一種式（I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、其非對映異 構物、其對映異構物或其混舍物.
    其中 . R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經’取代之C!_12 醯基、.可視需要經取代之2烷基-氧羰基、可視需要 經取代之C i . i 2烷基、可視需要經取代之C i i 2雜烷基、 可視需要經取代之〇3.12環烷基，.、可視需要經取代之 c6_12芳基及可視需要經取代之c2.12雜環基； W為利用一個或兩個原子分隔所連接基團之連接 基； G為N或CH; 113為_素、氫或Cu烷基； Q為N或CH; R為-H或可視需要經取代之烴基； X為包括第一個氮原子與第二個氮原子之二價基團 ，其中連接X之第一個基—團係與第一個氮連接且連接X 之第二個基團係與第二個氮.連接，且其中第一個氮與 第二個氮利用一個碳原子分隔，或利用兩個碳原子分 隔，其中該兩個碳原子之間形成一個雙鍵；且 Y為包括可視需要經取代之7-員環與兩個可視需要 經取代之芳香環之基團，其中各芳香環分別獨立與該7 200409755
    員環稠合，且其中各該7員環與芳香環分別獨立可視需 要包含一個或多個雜原子。 2. 一種式（I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、其非對映異 構物、其對映異構物或其混合物，
    其中 R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經取代之醯基 、可視需要經取代之烷基-氧羰基、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之雜烷基、可視需要經取代之 環烷基、可視需要經取代之芳基；可視需要經取代之雜 環基；可視需要經取代之芳基-C i .6烷基及可視需要經 取代之雜環基-Ci.6烷基； W為選自下列之連接基：-C( = 0)-、-c( = o)o- 與 -S( = 0)2-; G為N或CH; 。 R4為卣素或氫； Q為N或CH; R4為-H、可視需要經取代之烴基、單鍵或二價基； X由下式（i)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)、（vi)、（vii)、 (viii)、（ix)、（x)、（xi)、（xii)、（xiii)、（xiv)、：（xv)、 (xvi)或（xvii)代表： 200409755
    200409755
    其中R5係選自-Η或可視需要經取代之烷基，或二價 C0.6基團，其與R4共同形成環之一部份，其中該二價 C〇_6基團可視需要包含一個或多個雜原子； R6分別獨立為-H或可視需要經取代之烷基； Y 由下式（III)代表：
    其中 R7為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜 芳基、可視需要經取代之芳基-Cu烷基、可視需要經 取代之雜芳基-Cm 烷基、--C( = 0)0-R9、-C( = 0)NHR9 、-c( = o)nr9r10、-S02NHR9、-so2nr9r10、-RuNH2 > -RmNHR12' -RmNR12R13' -RllOH' -RllOR12' -RlISH 、-R^SR12或二價C 0.6基團，其與R8共同形成環之一部 份， R8為-Η、鹵素、可視需要經取代之R12、- Ο R12、- SR12 、-S( = 0) R12、-S02 R12、-C( = 0) R12、或二價 C0.6 基 團，其與二價R7共同开j成環之一部份， 其中…與^^分別獨立為^^烴基’尺^為匕一伸烷基 ，R12 與R13分別獨立為Ci.6烷基；及 Ar為可視需要經取代之伸芳.基、可視需要經取代之 伸雜芳基、可視需要經取代之伸芳基-Ci-6烷基或可視 需要經取代之伸雜芳基-Ci-6烷基。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中
    200409755 R1選自Cu烷基、C3_6環烷基、芳基、芳基-Cu烷基 或雜環基、雜環基-Ci.6烷基，其中該CU8烷基與C3.8 環烷基分別獨立可視需要經下列基團取代：-R2()、 -C( = 0) R20、氧代基（ = 〇）、硫代基（ = S)、-OH、-Ο R20 、苯基、鹵素、雜環基、-NH2、 -NHR20 > -NR20R21 、-c( = o)nh2、-c(=o)nhr20、-c( = o)nr20r24-c( = o)o r2()，其中該芳基可視需要經下列基團取代：-r2()、 -C( = 0)R2()、-OH、-OR2()、苯基、鹵素、雜環基、-NH2 、-NHR20、-NR20R21、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR20、 -C( = 0)NR2ί)R21與-C( = 0)0R2()，其中該雜環基為5或6-員雜環基，其中該雜環基可視需要經下列基團取代： -R2G、芳基、雜芳基、-NH2、-NHR2G、-NR2GR21、 -C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR20、-C( = O)NR20R21、-C( = 〇）0 R2()或氧代基（ = 〇); R2選自Ci.6烷基、C3.6環烷基，其中該C!.6烷基與C3_6 環烷基分別獨立可視需要經下列基團取代：r2()、 -C( = 0) R2G、氧代基（ = 0)、硫代基（ = S)、-OH、-OR20 、苯基、鹵素、雜環基、-NH2、 -NHR20 > -NR20R21 、-c( = o)nh2、-c( = o)nhr20、-c(=o)nr20r24-c( = o)o R20 ； 其中R2G與R21分別獨立為Ci-6烷基； R3選自溴、氯與氟； R4為-H、可視需要經取代之（CrC6)烷基，或二價基 團，其與X之R5共同形成第一個環之一部份； 200409755 W 為-c( = 〇）-或-s( = o)2-; G為N或CH; Q為CH或N; X選自下式（i)或（ii) : _ s .X -N 八 N- 5 R5 (ii) O Nj-R5 , * (i) 其中R5為-H、可視需要經取代之Cu烷基、一個键 結或二價基團，其中該鍵結或二價基團與R4共同形成 第二個環之一部份，其中該第一個環選自可視需要經 取代之式（a)、（b)與（c):-
    (b) ⑷ 其中當R4或R5經取代時，其取代基選自：-OH、 NH2 、-0-Ci_3 烷基、-CN、氧代基（ = 0)、·ί：( = 0)0-(：卜 4 烷基 ^ » __________________________________：- Y由下式（III)代表： R
    ⑽， 其中R7為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代 之雜環基、或可視需要經取代之伸芳基，其與R8共同 -6- 200409755
    形成第二個環之一部份； R8 為 _R22、_〇 R22、-S R22、_S( = 〇）R22、-S02 R22 、-C( = 〇）R22，或可視需要經取代之二價C〇_6基團，其 與二價R7共同形成第二個環之一部份； 其中當R7或R8經取代時，R7或R8之取代基為鹵素 、硝基、氰基、R22、-C( = 0)R22、-C( = 0)0R22、-OH 、-OR22、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR22、-C( = 〇）NR22R23 、-so2nh2、-S02NHR22 與-so2nr22r23; Ai·為可視需要經取代之伸芳基、可視需要經取代之 伸雜芳基、可視需要經取代之伸芳基烷基、或可 視需要經取代之伸雜芳基〜C ^ 6烷基；及 其中R22與R23分別獨立為Cu烷基。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 R1選自Cu烷基、C3_6環烷基、芳基、芳基-Cu烷基 或雜環基、雜環基-Cm烷基，其中該Cu烷基與C3_6 環烷基及芳基分別獨立可視需要經下列基團取代： -OH、-C( = 0)0R24、-OR24、與-NR24R25，其中該雜環 基係由p比咯淀酮、5員内酉旨、5員硫内酉旨、p比咯淀、四 氫咬喃、魂吩燒、環丁礙、喊啶、峰畊、嗎琳、硫嗎 淋、二σ号燒、四氫ρ比喃或四氫硫p比喃脫除一個氫而衍 生成，其中該雜環基可視需要經氧代基卜〇)取代； R2選自Ci.6烷基、C3.6環烷基，其中該Cm烷基與C3_6 環烷基分別獨立可視需要經下列基團取代：-OH、 -C( = 0)0R24、-OR24、與-NR24R25， 200409755
    其中R24與R25分別獨立為Cu蟓基； R3為氯； R4 為-H; G為N或CH; Q為N或CH; W為-C( = 0)-;
    X選自下式（i)與di): Ο $ R5 (i) 其中R5為-11或Cu烷基 Y選自下式（d)、（e)、（f)、（g)、（h)、（j)與（k):
    200409755
    其中 Z選自-C-、-C( = 0)-、-Ο-、-N(-烷基）-、-NH-、-S -、-8( = 0) -與- S〇2-; Ar1與Ar2分別獨立為可視需要 經取代之芳基、或可視需要經取代之雜芳基；為 Cu烴基；當Ar1或Air2由附接環結樽之四分之三環代表 時，Ar1或Αι*2與該環結構穗合。， 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R 1為由二氫π塞吩-2 -酮、p比嘻症酮、5員内酯或5員硫 内酯脫除一個氫而衍生成，其中該基團可視需要經 Ci.3烷基或苯基取代，或為-ch2c( = o)oc2h5; R2 為-Η 或-CH3; R5 為-Η ;及 Υ係選自下列結構式：（1)、（m)、（η)、（〇)、（p) ' (q) 、⑴、（s)、⑴、（u)、（v)、（w)、（x)、（y)、（z)、（al) 、（bl)、（cl)、（dl)、 （ei)、（fl卜（gl)與（hi)， -9- 200409755
    -10- 200409755
    (al) (bl) ⑻
    (cl) (Π)
    其中1131為基。 其非對映異 6. 一種式（I)化合物、其醫藥上可接受之鹽 構物、其對映異構物或其混合物： Y—X
    ‘N—R2 ⑴， 其中 R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經取代之C卜12 -11 - 200409755
    酿基、可視需要經取代之Ci_i2燒基-氧談基、可視需要 經取代之C ! - i 2烷基、：可視需要經.取代之C i i 2雜烷基、 可視需要經取代之C 3 2環烷基、可視需要經取代之 c6.12芳基及可視需要經取代之<32-12雜環基； W為選自下列之連接基：-C( = 0)-、-C( = 0)0- 與 -S( = 0)2·; G為N或CH; R3為鹵素或氫； Q為N或C Η ; R4為-Η或可視需要經取代之烴基；
    X選自下式（i)與（i i) : ^ …— 其中R5為-H或可視需要經取代之Ci-6;及 Y為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜 芳基。 7. —種化合物，其係： N-[[5 -氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H -二苯並[a,d]環-庚烯 -5-基）胺基]硫代甲基]-胼基]-3-吡啶基]-羰基]-N-甲基 -甘胺酸乙酯； N-[[5 -氯- 6-[2-[[(10，ll -二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯 -5-基）胺基]羰基]-胼基]-3-吡啶基]羰基]-N-甲基-甘 胺酸乙酯； -12-
    200409755 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基](四氫-2-氧代-3-噻吩基）-3-吡啶-羧醯胺； 5-氯- 6_[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基 )胺基]硫代甲基]胼基]-N-(2-羥乙基）-N-(苯基-甲基 )-3 -p比淀瘦si胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]-環庚烯-5-基） 胺基]談基]耕基]-N-(四氫-2-氧代-3-p塞吩基）-3 -ρ比淀 羧醯胺； N-[3 -氯-4-[[[[(10，ll -二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基）胺基]羰基]胺基]甲羞]苯甲醯基]-N -甲基-甘胺 酸乙酯； 3-氯-4-[[[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a,d]環-庚晞-5-基） 胺基]羰基]胺基]甲基]-N-[[(2S)-1-乙基-2-吡咯啶基]-甲基]-苯醯胺； 3-氯-4-[[[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基）-胺基]羰基]胺基]甲基]-N-[3 -(2 -甲基-1-哌啶基）-丙基 ]•苯醯胺； 3-氯-4-[[[[(10，11-二氫-5^1-二苯並[>，(1]-環庚烯-5-基） 胺基]羰基]胺基]曱基]:N-[2-(l-甲基-2-吡咯啶基）-乙 基]-苯醯胺； 5-氯-N-(四氫-2-氧代-3-噻吩基）-6-[2-[[[(lS，2R) -1，2,3,4-四氫-2-苯基-1-莕基]胺基]硫代甲基]胼基]-3-吡啶羧醯胺； -13-
    200409755 5-氯-6-[2-[[ [(4-氯-苯基）-苯基-甲基]-胺基]-硫代甲基 ]-月井基](四氯-2-氧代-3_嗜吩基）-3 -卩比咬-叛酿胺， 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)·四氫-2-氧代-3-噻吩基 ]-3 -吡啶叛醯胺； 5-氯-6-[2-[[(1，2-二苯基-乙基）胺基]硫代甲基]肼基 ]-N-(四風-2·氧代- 3-0塞吩基）-3 -ρ比淀致酿胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基） 胺基]硫代甲基]肼基]-N-((3S)-四氫-2-氧代-3〇塞吩基 )-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基]-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基）-3-吡啶羧醯胺； Ν·[[5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯 -5-基）胺基]硫代甲基]-胼基]-3-吡啶基]磺醯基]-N-曱 基-甘胺酸乙酯； N-[[5 -氯- 6-[2-[[(10,11-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯 -5-基）胺基]羰基]-胼基]-3-吡啶基]磺醯基]-N -曱基-甘 胺酸乙酯； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]胼基]-〜[[(23)-1-乙基-2-外匕咯啶基]-甲基 ]-3 -吡啶羧醯胺； N-[[3-(胺基曱基）環己基]-曱基]-5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚晞-5-基）胺基]羰基]-肼基] -14-
    200409755 -3 -吡啶羧醯胺； N-[[3-(胺基曱基）苯基]-甲基]-5-氯-6-[2-[[(10，ll-二 氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基）胺基]羰基]-肼基]-3- 吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]胼基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯啶基）乙基]-3-吡啶羧醯胺； 5 -氯-N-[2-(二乙基胺基）-乙基]-6-[2-[[(10，ll-二氫 -5 H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基）-胺基]羰基]肼基]-3-吡 啶羧醯胺； 5 -氯-N- [4-(二乙基胺基）一1 -甲基 丁基]-6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基）胺基]羰基]-胼基 ]-3 - p比咬複酿胺， 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基 )-胺基]羰基]胼基]-N-[2-(1-吡咯啶基）乙基]-3-吡啶- 羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]胼基]-N-[3-(2 -曱基-N哌啶基）-丙基]-3-吡 啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，1Ν 二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]胼基]-Ν-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-吡啶羧 醯胺； 5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫-511-二苯並[&，〇1]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]肼基]-N-[[(2R)-1-乙基-2-吡咯啶基]-甲基 -15-
    200409755 ]-3 -吡啶羧醯胺； 3-[[[5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯 -5-基）胺基]羰基]-胼基]-3-吡啶基]羰基]-胺基]-1-吡 咯啶羧醯胺U-二甲基乙酯； 5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫-51^二苯並[3,4]環庚缔-5-基） 胺基]硫代甲基]肼基]-N-[[(2S)-l -乙基-2-吡咯啶基]-甲基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]耕基]-^^-[3-(4-嗎0林基）丙基]-3-p比淀 羧醯胺； N-[[3-(胺基曱基）環己基]一-甲基]-5-氯-6-[2-[[(10,11-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基）胺基]硫代甲基]-肼 基]-3-吡啶-羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基]-N-[3-(4-甲基-1-哌畊基）-丙基 ]-3·吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]耕基]-N-[2-(N甲基- 2-ρ比洛咬基）-乙基 ]-3 -吡啶羧醯胺； 5 -氣-N-[2-(二乙基胺基）-乙基]-6-[2-[[(10，ll -二致 -5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基）·胺基]硫代甲基]胼 基]-3-吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]肼基]-Ν-[2-(1-吡咯啶基）乙基]-3-吡啶 -16- 200409755 幾酿胺； 5 -氯- 6·[2-[[(10，11·二氫 αλ ^ ' 轧一本並U，d]環黡婦·5·爲） 胺基]硫代甲基]肼基卜Ν_[3_(2_甲基小哌啶基）_丙基γ 3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫 _5Η_二苯並[a d]環庚烯巧基） 胺基]硫代甲基]肼基]-N-KPRM•乙基_2_吡咯咬基^_ 甲基]-3 -吡啶幾醯胺； N-[[5-氯-6-[2-[[(l〇，U-二氫-5H-二苯並[a，d]環-庚缔 -5 -基）胺基]硫代甲基]-肼基]-3 -p比淀基]羰基卜N -甲笑 甘胺酸甲酯； 5 -氯- 6- [2-[[(10，ll -二氫- 5Ji-二苯並[a，d]環庚締·5·爲） 胺基]羰基]耕基]-Ν-(2-#呈乙基）-Ν-(苯基-甲基卜比# 叛醯胺； Ν-[[5-氯·6-[2-[[(1〇，11-二氫- 5Η-二苯並[a，d]環·庚缔 -5-基）胺基]硫代曱基]·胼基]-3-吡啶基]羰基]_ 酸乙酯； 5-氯-6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚缔•基） 胺基]硫代甲基]胼基]-N-[2-[[2-(二甲基胺基）乙基卜甲 基胺基]-乙基]-3-吡啶-羧醯胺； 2- [2-氯-4- [[(2-羥乙基）-(苯基甲基）胺基]羰基]苯基 ]-Ν-(10，11-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基）-肼羧醯 胺； 3- [[[5-氯-6-[2-[[(10，1卜二氫-511_二苯並[3，(1]環-庚烯 -5-基）胺基]羰基]-胼基]-3-吡啶基]_羧基]-胺基]-苯甲 -17- 200409755
    酸乙酯； 5-氯-N-(4,4-二乙氧丁基）-6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯 並-[a，d]環庚婦-5-基）胺基]羰基]胼基]-3-吡啶-羧醯 胺， 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並- [a，d]環庚晞-5-基） 胺基]-硫代甲基]胼基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基）乙基 ]-3 _ p比淀複醯胺；
    5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]肼基]-Ν-[2-(1-哌啶基）乙基]-3-吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，11-二氫- 5Η-二苯並- [a,d]環庚烯-5-基） 胺基]-羰基]肼基]-N-甲基4-[2-(2-吡啶基）乙基]-3-吡 啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a,d]環庚烯-5-基）-胺基]羰基]肼基]-N-[2-(二甲基胺基）乙基]-N-(苯基-曱基）-3-吡啶羧醯胺；
    N-[3-氯- 4-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯- 5-基）胺基]羰基]肼基]苯甲醯基]-N-甲基-甘胺酸乙酯； 2-[3-氯-5-[ [4-(3-氯-苯基）-1-哌畊基]羰基]-2-吡啶基 ]，-(10，11-二氫-511-二苯並[&，〇1]環庚晞-5-基）-胼羧醯 胺； 氯- 5-[[(2-羥乙基）（苯甲基）胺基]-羰基 ]-2-吡啶基]-胼基]-硫代甲基]胺基]-苯乙酸1,1-二甲基 乙酯； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基） -18-
    200409755 胺基]硫代甲基]胼基]-N-[2-(l-哌啶基）乙基]-3-吡啶羧 醯胺； N-丁基-5·氯-N-(氰基-曱基）-6-[2-[[(10，11-二氫- 5H-二 苯並[a，d]環庚晞-5-基）-胺基]羰基]胼基]-3-吡啶羧醯 胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基]-N-[2-(二甲基胺基）乙基]-N_(苯 基甲基）-3-吡啶-羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基]-Ν-(3-氟苯基）-3-吡啶-羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，11-二氫- 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]肼基]-N-[3-(二甲基胺基）-2,2-二甲基-丙 基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基 )-胺基]羰基]肼基]-N-[2-(二甲基胺基）-2-(4 -甲氧基-苯基）乙基]-3 -吡啶·羧醯胺； 3-[[[5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環-庚烯-5-基）胺基]硫代甲基]-胼基]-3-吡啶基]羰基]-胺基]-苯 甲酸乙酯； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基） 胺基]羰基]胼基]-N-[[4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-苯基 ]曱基]-3-吡啶-羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基） 胺基]硫代甲基]耕基]-N-(3 -读私基）-3 -ρ比症-複酿胺， -19-
    200409755 5-氯 _6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]肼基；|-N-[(3R)-四氫-2-氧代-3-呋喃基 ]-3 -吡啶羧醯胺； 〜[[5-氯-6-[[[[(10，11-二氫-511-二苯並[&，(1]環庚烯-5-基）胺基]羰基]-胺基]甲基]-3-吡啶基]-羰基]-N-甲基-甘胺酸乙酯； 5-氯-6-[[[[(10，11-二氫-511-二苯並1>，(1]環庚烯-5-基） 胺基]-羰基]-胺基]甲基]-N-(四氫-2-氧代-3-噻吩基）-3 ·吡啶羧醯胺； 3-氯-4-[[[[(10，11-二氫-511-二苯並1^，3]環庚晞-5-基）-胺基]羰基]胺基]甲基]-Ν-ί3-(4-甲基-1-哌畊基）-丙基 ]-苯醯胺； 3-氯-4-[[[[(10，11-二氫- 5Η-二苯並[a，d]環庚晞-5-基）-胺基]羰基]胺基]甲基]-N-(四氫-1,1-二氧離子基-3-噻 吩基）-私酸胺， 3-氯-4-[[[[(10,11-二氫-511-二苯並[3,3]環庚烯-5-基）-胺基]羰基]胺基]曱基]-Ν-(3 -甲基-5-異噻唑基）-苯醯 胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，11-二氫- 5Η-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3 R)-四氫-2-氧代- 3-噻吩基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(10，11-二氫-511-苯並[4,5]環庚[1，2-1)]吡啶 -5-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[(3R)-四氫-2-氧代- 3-4吩基]-3 -吡啶羧醯胺； -20-
    200409755 5-氯- 6-[2-[[(7_ 氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]_N-[(3 R)·四氫·2-氧 代-3 -屬吩基]-3 -吡啶複醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]羰基]肼基]-N-[(3R)-四氫-2-氧代- 3-噻吩基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫-5,5-二氧離子基二苯並|>']噻 呼-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-四氫-2-氧代 -3 -違吩基]-3 - ρ比淀複酿胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，1Ν二氫二苯並[b，e]噻呼-11-基）胺基]硫 代甲基]耕基]-N-(四鼠-2-氧代-3 - p塞吩基）-3 - p比咬叛酸 胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-苯並[4,5]環庚[l，2-c]吡啶 -5-基）胺基]羰基]胼基]-N-(四氫-2-氧代-3-嘍吩基）-3-吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[[[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胺基]甲基]-N-[(3 R)-四氫 -2 -氧代-3-邊吩基]-3 -p比咬幾酿胺； 5-氯-6-[[[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胺基]甲基]-N-[ (3 R)-l -甲 基-2 -氣代-3 - p比嘻咬基]-3 - p比症複酷胺， 5-氯- 6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5^1-苯並[5,6]環庚[1，2-(^] 吡啶-1 1-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3 - ρ比咯咬基]-3 - ρ比淀複酿胺； -21 · 200409755
    5-氯-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[1,2-c] 吡啶-11-基）胺基]羰基]肼基]·Ν-[(3Γ〇-1-曱基-2-氧代 -3 -ρ比嘻淀基]-3 -ρ比淀幾酸胺； 5 -氯-6-[2-[[(6，11-二氫-7-甲基-5Η-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[(3R)-1-甲 基-2-氧代-3-p比哈咬基]-3 -p比淀叛酿胺；
    5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-l -甲基-2-氧代 -3-吨嘻淀基]-3-ρ比淀致酿胺； 5-氯-6-[[[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]羰基]胺基]甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3 - p比洛咬基]-3 - ρ比淀叛醯胺； 5-氯-6-[2-[[(3-氯-10，11-二氫-51*1-二苯並[&，(1]環庚烯 -5-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代 -3 -吡咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺；
    5- 氯*-6-[2-[[(2-氯-10，11-二氮-511-二苯並[&，<1]壤庚婦 -5-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代 -3 -吡咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺； 6- [2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-〇]吡啶 -11-基）胺基]硫代曱基]月井基]-N-[(3 R)-l -甲基-2-氧代 -3 -吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]-1-甲基胼基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]-3-吡啶羧醯胺； -22-
    200409755 5-氯- 6-[2-[[(9-氟- 6,11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3 R)-l-甲基-2-氧 代-3 -吡咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-10，11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[(3R)-1-曱 基-2 -氧代-3 -峨哈啶基]-3 -说啶幾醯胺； 5-氯-6-[2-[[(9-氟-10，11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]羰基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基- 2-氧代-3 -吡咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2:[[(10，ll-二氫- 5H-苯並[4,5]環庚[l，2-c]吡啶 -5-基）胺基]羰基]胼基]-N-41-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基 )-3 -吡啶羧醯胺； 2- [3-氯-5-[[[(3R)-l -甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]胺基]磺 醯基]-2-吡啶基]-N-(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環 庚[l，2-c]吡啶-11-基）-胼硫代羧醯胺； 2-[3-氯-5-[[[(3 R)-l-甲基-2-氧代-3-吡咯啶基]胺基]磺 醯基]-2-吡啶基]-N-(l〇，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚 婦-5 -基）-耕硫代技酿胺’ 5-氯-6-[2-[[(10,11-二氫·5Η-二苯並[a，d]環庚婦-5-基） 胺基]羰基]胼基]-Ν-[(3έ)-1-曱基-2-氧代-3-吡咯啶基 ]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(10，11 -二氫- 5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基]-N-[PR)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯 啶基]-3 -说啶幾醯胺； -23-
    200409755 5-氯-6-[2-[[(6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(3R)-1-甲基-5-氧代 -3 - p比嘻淀基]-3 - p比淀複酿胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3S)-l -甲基-5-氧代 • 3 -吡咯啶基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(9-氟-10，11-二氫-51^-苯並[4,5]環庚[1，2-1)] 吡啶-5-基）胺基]羰基]肼基]-N-[(3R)-四氫-2-氧代- 3-呋喃基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[(3R)-四氫 -2 -氧代-3-咬喃基]-3-p比淀獲酿胺； 5-氯-6-[2-[[(10,11-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚晞-5-基） 胺基]硫代甲基]胼基]-Ν-(2-氧代-1-苯基-3-吡咯啶基 )-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[(3R)-2-氧代-1-苯基-3-p比嘻淀基]-3 -ρ比咬幾醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-基） 胺基]羰基]胼基]-N-(2-氧代-1-苯基-3-吡咯啶基）-3-吡 啶羧醯胺； N-[[5 -氯-6-[[[[(7-氟-6,11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [1,2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]胺基]甲基]-3-吡啶 基]羰基]-N-甲基-甘胺酸乙酯； -24-
    200409755 〜[[5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3-吡啶基]羰 基]-甘胺酸乙酯； 5-氯·6-[2-[[(10，11-二氫- 5H-苯並[4,5]環庚[l，2-b]吡啶 -5 -基）胺基]硫代甲基]肼基]·Ν-[(3ΙΙ)-1-曱基-2 -氧代 -3 -ρ比咯淀基]-3 -ρ比淀幾醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-10,11-二氫-5Η-苯並[4,5]環庚 [l，2-b]吡啶-5-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-2-氧 代-1 -苯基-3 -说哈淀基]-3 - ρ比咬複酿胺； 5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]羰基]胼基]-N--[(3R)_四氫-2-氧代-3-噻吩 基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫-5 H-苯並[5,6]環庚[1，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[(3R)-1·甲基- 5-氧代-3 ·吡咯啶基]-3 -吡啶幾醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7_ 氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[[(2R)-四氫-2-呋 喃基]甲基]-3-吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511_苯並[5,6]環庚[152-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲i ]胼基]-N-[[(2S)-四氫-2-呋 喃基]甲基]-3-吡啶羧醯胺；· 5-氯-N-[2-(二乙基胺基）乙基]-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫 -5 H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基] 肼基]-3 -吡啶羧醯胺； -25- 200409755
    5-氯-N-[2-(二甲基胺基）乙基]-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫 -5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基] 胼基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[(lR*，2R*)-2j^ 基環戊基]-3 -吡啶羧醯胺；
    5-氯- 6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1,2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-(2 -甲氧苯基）-3-吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫-5 H-苯並[5,6]環庚[1，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-(2 -甲氧基-3-吡 啶基）-3 -吡啶羧醯胺； N-[5 -氯-6-[2-[[(7 -氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-Π-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3-吡啶基]-N-甲基-乙醯胺；
    [5-氯- 6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-3-吡啶基]甲基-胺 甲酸甲酯； N-[5 -氯-6-[2-[[(7 -氟-6,11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3 -吡啶基 ]·Ν，3-二甲基-丁醯胺； ^^-[5-氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3-说啶基]-Ν-甲基-環丙烷羧醯胺； -26-
    200409755 N-[5 -氯-6-[2-[[(7-氟-6，11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [1，2 - c ]口比啶-11 -基）胺基]硫代甲基]胼基]-3 -说啶基]-N-曱基-3 -吡啶羧醯胺； N-[5 -氯-6-[2-[[(7-氣-6，11-二氯-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3 -吡啶基] -N -甲基-4-吡啶羧醯胺 ； N-[5 -氯-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-3-吡啶基]-3-氟-N-甲基-苯醯胺 N-[5 -氯-6-[2-[[(7-氟-6,11-二氫-5H-苯並[5,6]環庚 [l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3-吡啶基]-4- 氟-N-甲基-苯醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(10，ll-二氫- 5H-苯並[4,5]環庚[l，2-b]吡啶 -5-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-(2-羥乙基）-N-(苯基甲 基）-3 -吡啶羧醯胺； 2-[3-氯-5-[[(2-羥乙基）（苯基曱基）胺基]磺醯基]-2-吡 啶基]-N-(10，ll-二氫- 5H-二苯並[a，d]環庚烯·5-基）-胼 硫代羧醯胺； 2-[3-氯- 5-[[(2-羥乙基）（苯基曱基）胺基]磺醯基]-2-吡 啶基]-1^-(10，11-二氫-511-'二苯並[3，(1]環庚烯-5-基）-胼 幾酿胺； 2-[3-氯- 5-[[[(1-乙基-2-吡咯啶基）甲基]胺基]磺醯基 ]-2-吡啶基]-Ν-[7-乙烯基- 8,9-二氫- 6-[(1Ζ)-1-丙晞基 ]-5Η-苯並環庚烯-5-基]-胼硫代羧醯胺； -27- 200409755
    5-氯- 6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-5：«-苯並[5,6]環庚[1，24] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[2-(1-甲基-2-吡 咯啶基）乙基]-3 -吡啶叛醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-(2-羥乙基）-N-(苯 基甲基）-3 -吡啶羧醯胺；
    N-[[5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b，e]噻呼-11-基）胺 基]硫代甲基]肼基]-3 -吡啶基]羰基]-N-曱基-甘胺酸乙 酯； N-[[5-氯·6-[2-[[(6，11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡 啶-Π-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3-吡啶基]羰基]-N-甲 基-甘胺酸乙酯； 5 -氯-N-[2-(二乙基胺基）乙基]-6-[2-[[(6，ll-二氫二苯 並[b，e]噻呼-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-3-吡啶羧醯 胺；
    5-氯->^[(1-乙基-2-吡咯啶基）甲基]-6-[2-[[(9-氟-6，11 -二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-11-基）胺基]硫代 甲基]胼基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-1^-[2-(二乙基胺基）乙基]-6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫 -5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]p比啶-11-基）胺基]硫代曱基] 肼基]-3 _吡啶羧醯胺； 5 -氯-N-[2-(二乙基胺基）乙基]-6-[2-[[(6，ll -二風- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶-1 1-基）胺基]硫代甲基]胼基 ]-3 -吡啶羧醯胺； -28-
    200409755 5 -氯-6-[2-[[(6，ll -二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[2-(l-吡咯啶基）乙基 ]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(9-氟-6 ,11-二氫-5 H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11_基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-(四氫-2-氧代- 3-呋喃基）-3 -吡啶羧醯胺； 5 -氯-6-[2-[[(6，ll -二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -1 1-基）胺基]硫代甲基]胼基]-乙基-2-吡咯啶基） 甲基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -1 1-基）胺基]硫代甲基]肼基；1-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃 基）-3 - p比淀幾酿胺， 5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-(2-羥乙基）-N-(苯基 甲基）-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(9_ 氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2<] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[ 3-(4-甲基-N哌 畊基）丙基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-[3-(4-甲基-1-哌畊基） 丙基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2<] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-甲基-N-[2-(2-吡 啶基）乙基]-3 -吡啶羧醯胺； -29-
    200409755 5-氯-N-[[(2S)-1-乙基-2-吡咯啶基]甲基]-6-[2-[[[4-(4-丙基環己基）苯基]胺基]硫代甲基]胼基]-3-吡啶羧醯 胺； 5-氯-N-[[(2R)-1-乙基-2-吡咯啶基]甲基]-6-[2-[[[4-(4- 丙基環己基）苯基]胺基]硫代曱基]肼基]-3 -吡啶羧醯 胺； 5-氯- 6-[2-[[(9-氯-6，11-二氫-511-苯並[5,6]環庚[1，2-(：] 吡啶-11-基）胺基]硫代甲基]肼基]-N-(2-羥乙基）-N-( 苯基曱基）-3-吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(9-氟-6，11-二氫-51^-苯並[5,6]環庚[1，2<] 吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[2-(l-吡咯啶基） 乙基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(6，ll-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -11-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-甲基-N-[ 2-(2-吡啶基） 乙基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b，e]噻呼-11-基）胺基]硫 代甲基]胼基]-N-[3-(4 -甲基-1-哌畊基）丙基]-3-吡啶羧 醯胺； 5 -氯-N-[2-(l -甲基-2-吡咯啶基）乙基]-6-[2-[[[4-(4 -丙 基環己基）苯基]胺基]硫代甲基]胼基]-3-吡啶羧醯胺； 2-[3-氯- 5-[[[(l -乙基-2-吡嘻啶基）甲基]胺基]磺醯基 ]-2-吡啶基]-N-[4-(4 -丙基環己基）苯基]-胼硫代羧醯 胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b,e]噻呼-11-基）胺基]硫 -30-
    200409755 代甲基]肼基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯啶基）乙基]-3-吡啶 幾酸胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b，e]噻呼-11-基）胺基] 硫代曱基]肼基]-N-[(l -乙基-2-吡咯啶基）甲基]-3-吡啶 羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(9-氯- 6,11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡啶-11-基）胺基]硫代曱基]肼基]-N-[ 3-(4 -甲基-1-哌 畊基）丙基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(6,11-二氫-6-甲基-5,5-二氧離子基二苯並 [c，f][l，2]噻吖呼-11-基）胺基]硫代甲基]胼基](四 氯-2-氧代-3-ρ塞吩基）-3 -ρ比症複酿胺； 5-氯-Ν-[(1·乙基-2-吡咯啶基）甲基]-6-[2-[[[4-(4-丙基 環己基）苯基]胺基]硫代曱基]肼基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯-6-[2-[[(6，11·二氫- 5Η-苯並[5,6]環庚[l，2-c]吡啶 -1 1-基）胺基]硫代甲基]胼基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯啶 基）乙基]-3 -吡啶羧醯胺； 5-氯- 6-[2-[[(6，ll-二氫二苯並[b，e]噻呼-11-基）胺基]硫 代曱基]肼基]-Ν-[2-(1·吡咯啶基）乙基]-3-吡啶羧醯胺； 2-[3-氯- 5-[[[(1-乙基-2-吡咯啶基）甲基]胺基]磺醯基 ]-2-吡啶基]-N-(10，ll-二氫- 5Η-二苯並[a，d]環庚烯- 5-基）-胼羧醯胺； 5 -氯-N-[(3R)-1-甲基-2 -氧代-3 -吡咯啶基]-6-[2-[[[ (111，211)-1，2,3,4-四氫-2-苯基-1-莕基]胺基]硫代甲基] 胼基]-3 -吡啶羧醯胺； -31 - 200409755
    5-氯- 6-[2-[[(9-氯- 6，11-二氫- 5H-苯並[5,6]環庚[l，2-c] 吡嗦-11-基）胺基]硫代曱基]胼基]-N-[2-(1-甲基-2-吡 哈淀基）乙基]-3 -ρ比咬幾酿胺； 2-[3-氯-5-[[(2-羥乙基）（苯基甲基）胺基]磺醯基]-2-吡 啶基]-N-(二苯基甲基）·肼硫代羧醯胺； * 5-氯-6-[2-[[(6，11-二氫-6-甲基-5,5-二氧離子基二苯並 [c，f][l，2]噻吖呼-11-基·）胺基]硫代甲基]肼基]甲 基-2-氧代-3-ρ比11 各淀基）-3-p比咬複酿胺， 及其醫藥上可接受之鹽。 8. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其係用 為醫藥。 - ' 9. 一種以根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物 於製造醫藥，供治療疼痛上之用途。 10. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1-7項中 任一項之化合物與醫藥上可接受之載劑。 1 1 . 一種治療溫血動物之疼痛之方法，其包括之步驟為對 需要此等醫療法之該動物投與醫療有效量之根據申請 專利範圍第1-7項中任一項之化合物。 12.根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其係用 為舒緩激肽之B 2受體之拮抗劑。 1 3 . —種製備式I 化合物之方法， ’ ------------r3 R； ·' R： )=\ /n_r2 (I) 200409755
    其包括之步騾為： a)由通式IV 化合物與異氰酸酯（Υ-NCO)或硫代異 氰酸酯（Y-NC S )反應， … ———一…—
    N Η 產生式V化合物；
    b)由式V化合物與胺HNR/R2，於醯胺偶合劑及酸清 除劑之存在下反應，產生式I化合物，其中 R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經取代之醯基 、可視需要經取代之烷基-氧羰基、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之雜烷基、可視需要經取代之 環烷基、可視需要經取代之芳基；可視需要經取代之 雜環基；可視需要經取代之芳基-C^6烷基、及可視需要 經取代之雜環基- Cm烷基； T為S或0 ; X由下式（i)或（ii)代表 200409755
    其中R5為-Η、或可視需要經取代之烷基； Q為N ; R4 為-H ; G為CH或N; R3為鹵素； · Y為包括可視需要經取代之7 -員環與兩個可視需要 經取代之芳香環之基團，其中各芳香環分別獨立與該7 員環稠合，且其中各該7員環與芳香環分別獨立可視需 要包含一個或多個雜原子；且 W為-C( = 0)-。 14. 一種製備式VI化合物之方法，其包括之步驟為：由式 VII化合物與Y-NCO或Y-NCS化合物反應：
    產生式VI 化合物 T Η Ν、 W—R2 Η 、G (VI), 其中 -34- 200409755
    R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經取代之醯基 、可視需要經取代之烷基-氧援基、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之雜烷基、可視需要經取代之 環烷基、可視需要經取代之芳基；可視需要經取代之 雜環基；可視需要經取代之芳基-.Cu烷基、及可視需要 經取代之雜環基-Cu烷基； T為 S或 0 ; . __
    X由下式（i)或（Π)代表 ° S 其中R5為-Η、或可視需要經取代之Ci.6烷基； G為CH或N; R3為鹵素； Y為包括可視需要經取代之7-員環與兩個可視需要經 取代之芳香環之基團.，其中各芳香環分別獨立與該7 員環稠合，且其中各該7員環與芳香環分別獨立可視需 要包含一個或多個雜原子；且 W為-C( = 0)-。 15. —種式（V)化合物：
    其中 -35- 200409755
    G為N或C Η ; 丁為O或S ; R3為齒素、氫或Cb6烷基；且 Y為包括可視需要經取代之7 -員環與兩個可視需要 經取代之芳香環之基團，其中各芳香環分別獨立與該7 員環稠合，且其中各該7員環與芳香環分別獨立可視需 要包含一個或多個雜原子。 16. —種式（VII)化合物： W-R2
    其中 R1與R2分別獨立選自：氫、可視需要經.取代之Cb12 醯基、可視需要經取代之C i. 12烷基-氧羰基、可視需要 經取代之Cb12烷基、可視需要經取代之2雜烷基、 可視需要經取代之C3_12環烷基、可視需要經取代之 C6-12芳基及可視需要經取代之〇2-12雜環基； W 為-c( = o)-或-s( = o)2-; G為N或CH;且 R3為函素、氫或Cu烷基。 17. —種Y:NCO或Y-NCS 化合物， 其中Y為包括可視需要經取代之7 -員環與兩個可視 需要經取代之芳香環之基團，其中各芳香環分別獨立 -36-
    200409755 與該7員環稠合，且其中各該7員環與芳香環分別獨立 可視需要包含一個或多個雜原子。
    -37- 200409755 陸、（一)、本案指定代表圖為：第 圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭=示最能顯示發明特徵的化學式：
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