PT1740574E - Derivados de 4-amino-5-cianopirimidina - Google Patents

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PT1740574E
PT1740574E PT05738867T PT05738867T PT1740574E PT 1740574 E PT1740574 E PT 1740574E PT 05738867 T PT05738867 T PT 05738867T PT 05738867 T PT05738867 T PT 05738867T PT 1740574 E PT1740574 E PT 1740574E
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Masaya Kato
Norifumi Sato
Minoru Okada
Tetsuyuki Uno
Nobuaki Ito
Yasuhiro Takeji
Hisashi Shinohara
Masahiro Fuwa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-AMINO-5-CIANOPIRIMIDINA"
CAMPO fÉCllCO A presente invenção refere-se a um medicamento útil como um agonista do receptor A2a da adenosina compreendendo um derivado de 4-amino-5-cianopirimidina ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável e a uma formulação farmacêutica incluindo estes compostos.
TtoiOA JtrcatnwK A adenosina é uma substância que pode apresentar várias acções fisiológicas quando se liga a um receptor numa superfície celular. 0 receptor de adenosina na superfície celular pertence a família de receptores acoplados a proteína G, e é classificado como Al, A2a, A2b e A3. Entre eles, os receptores Al da adenosina e A3 da adenosina estão acoplados a proteína Gi e a sua activação resulta na redução do nível de ampc intracelular. Alem disso, os receptores A2a da adenosina e A2b da adenosina estão acoplados a proteína Gs e a sua activação resulta no aumento do nível de AMPc intracelular. Estas 4 espécies de subtipos de receptores de adenosina foram, cada uma delas, clonadas. Já foi apresentada uma diversidade de estudos sobre agonistas e antagonistas que podem actuar em cada um dos subtipos de receptores de adenosina supramencionados. Foi divulgado que estes agonistas e antagonistas poderiam ser utilizados como medicamentos para tratar distúrbio cardiovasculares, lesão isquémica de reperfusão, inflamação, doença de Parkinson, esquizofrenia, etc. Em particular foram descritos muitos derivados de adenosina como um composto activo de um agonista do receptor A2a da adenosina (ver documentos WO 01/027131 Al, WO 00/077018 Mr, WO 00/078776 Al, WO 001078777 Al, WO 00/078778 Al, WO 00/078779 Al, WO 00/072799 Al, WO 00/023457 Al, WO 99/67266 Al, WO 99/67265 Al, m 99/67264 Al, WO 99167263 Al, WO 99/41267 Al, WO 99138877 Al, WO 98/28319 Al, Patente US ns 5877180, WO 00/044763 Al, WO 93/22328 Al, JP-B-1-33477, JP-B-2774169, Patente US ne 4968697, JP-A-63-201196, JP-A-2003-055395 e JP-A-2002-173427).
Além disso, também foram descritos compostos que são estruturalmente diferentes dos derivados de adenosina anteriores e que não possuem qualquer estrutura de adenina como um composto activo de um agonista do receptor Al ou A2 da adenosina. Os exemplos dos compostos incluem derivados de dicianopiridina (ver documentos WO 00/125210 Al, WO 02/070484 Al, WO 02/070485 Al, WO 02/070520 AÍ, WO 021079195 Al, WO 021079196 .Ai, WO 03/008384 Al e WO 03/053441 Al) . No entanto não são conhecidos derivados de cianopirimidina com uma acção que active um receptor A2a da adenosina.
Por outro lado, o glaucoma é uma oftalmopatia intratável que a maioria das espécies de mamíferos, incluindo primatas, pode sofrer. Os sintomas observados são perda de nitidez da visão e dor oftálmica ou perda de visão, podendo o campo visual ser afectado através da anomaiia do nervo óptico levando, nalguns casos, a cegueira. O glaucoma pode ser classificado em dois tipos: glaucoma ocular hipertensivo o qual é caracterizado por um aumento da tensão intra-ocular (uma activação da tensão intra-ocular) e glaucoma de tensão normal sem qualquer activação da tensão intra-ocular. A activação da tensão intra-ocular no glaucoma pode ser induzida pela perda do equilíbrio entre o caudal de humor aquoso que é segregado do epitélio ciliar para a câmara posterior e o caudal de humor aquoso que é excretado da câmara anterior principalmente através do canal de Schlemm. Julga-se que esta perda de equilíbrio seja induzida pela maior resistência ao fluxo do humor aquoso devido, principalmente ao bloqueio do percurso de saída do humor aquoso. O glaucoma é uma doença importante em que o número de doentes tem aumentado de ano para ano nos países evoluídos com um aumento do envelhecimento da sociedade, pelo que se espera que aumente, cada vez mais o requisito social no que se refere ao desenvolvimento de um medicamento para esse tratamento.
Presentemente, ao tratar o glaucoma, o controlo da tensão intra-ocular que está relacionada com o factor mais crítico é o problema mais importante e os medicamentos utilizados no seu tratamento incluem os bloqueadores β, tais como carteolol e timolol, derivados da prostaglandina, tais como latanoproste e isopropilunoprostona, inibidores da anidrase carbónica, tal como dorzolamida. Estes medicamentos podem modular a formação ou caudal de saída do humor aquoso para reduzir a tensão intra-ocular.
Tem sido descrito que os agonistas do receptor A2a da adenoçina não só apresentam uma acção anti-hipertensora potente e são úteis como os fármacos supramencionados, tais como um fármaco anti-hipertensor, um medicamento para tratar/prevenir a doença isquémica cardíaca ou cerebral e fármaco antiarteriosclerótico, mas apresentam também uma acção hipotensora ocular (ver J. Pharmacol. Exp. Ther. 320-326, 273 (1995) e Eur. 3. Pharmacol. 307-316, 486 (2004)).
Além disso, em relação aos derivados de adenosina com acção redutora da tensão intra-ocular, já foi parcialmente realizada a sua pesquisa e desenvolvimento (ver documentos JP-A-2003-055395 e JP-A-2002-173427).
No entanto pode temer-se que estes derivados de adenosina sejam acompanhados de alguns efeitos secundários nos sistemas nervoso central e cardiovascular quando estes compostos são utilizados como um medicamento para tratar o glaucoma.
Como mencionado acima, é esperado que os derivados de adenosina possuindo a estrutura de adenina exibam um efeito agonista do receptor A2a da adenosina, especialmente como um medicamento para tratar glaucoma e semelhantes, devido a sua acção de redução da tensão intra-ocular, não sendo, contudo, a acção de redução da tensão intra-ocular suficiente, para além destes compostos terem um ponto negativo critico relacionado com os efeitos secundários nos sistemas nervoso central e cardiovascular, por exemplo, a acção anti-hipertensora potente produzida pela potencial actividade agonista do receptor A2a da adenosina resultante da sua estrutura de adenina. Por conseguinte, e necessário desenvolver no campo relacionado um composto que possa apresentar a redução desejada da tensão intra-ocular como um agonista do receptor A2a da adenosina, em especial um medicamento para tratar glaucoma e semelhantes, e que possa ser utilizado de modo mais seguro em vez dos compostos acima.
Problema a ser resolvido pela invenção
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um composto com uma actividade agonista segura e potente do receptor A2a da adenosina e proporcionar um agonista do receptor A2a da adenosina, um agente de redução da tensão intra-ocular, um medicamento para tratar glaucoma, etc., incluindo o composto como um ingreditente activo.
Meios para resolver o problema A presente requerente realizou estudos extensos para atingir o objectivo acima e teve sucesso na preparação de alguns tipos de derivados de 4-amino-5-cianopirimidina e verificou ainda que os compostos exibem uma acção agonista potente do receptor A2a da adenosina. A presente invenção foi concluída com estudos adicionais tendo por base estas observações. A presente invenção proporciona os compostos como descritos nos pontos 1-13 seguintes e as suas composições farmacêuticas. 1. Um derivado de 4-amino-5-cianopirimidina da fórmula (1): íf -'q ^ ji; H2N" Ν'
V f-R3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que E1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo fenilcarbonilo ou um grupo alcoxicarbonilo inferior; K': é um grupo alquileno inferior; R3 é qualquer um de (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo inferior ou qualquer um dos grupos (3)-(12) seguintes: i&P (3) Grupo (4) 0 /—Λ —G-N^_p Grupo (5) 0 —C-QR5 Grupo (6) — R4-l·/ \l-Z1 Grupo (7) ° r~\ -C-N N-Z1 \ / Grupo (8) «HSh— R5 0 Grupo (9) —I8 Grupo (10) p --&>$-----,i.__-7.3 Π V Grupo (11) — 0 R7—C—Z3 Grupo (12) O -#“4;—R® em que ίΓ é um grupo alquileno inferior, R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo inferior, R" á um grupo alcenileno inferior, R' é um grupo alcinileno inferior e Rs é um grupo alguilo inferior; z1, z2 e Z3 são seleccionados de {&!)·'·· (bl) - (b8) e (cl)-(c22) respectivamente como se define a seguir: Z1: (al) um grupo alguilo inferior, (a2) um grupo aril-alguilo inferior, (a3) um grupo aminoaril-alguilo inferior, (a4) um grupo aril-alcenilo inferior, (a5) um grupo heteroaril-alguilo inferior, ^€5 um grupo heteroaril-alcenilo inferior, (a7) um grtjpo heteroarilaril-alquilo inferior, (a8) um hidroxi-alguilo inferior, (a9) um grupo ariloxi-alquilo inferior, (alO) um grupo amino-alquilo inferior, (all) um grupo aminocarbonil-alquilo inferior, (al2) um grupo alquilcarbonilo inferior, (a!3) um grupo grupo alcoxi-alguilcarbonilo inferior, amino-alquilcarbonilo inferior, ralSj um grupo arilcarbonilo, (a!6) um grupo aril-alquilcarbonilo inferior, (al7) um grupo aril-alcenilcarbonilo inferior, (a!8) um grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a!9) um grupõ heteroarilcarbonilo, um grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior, (a21) um grupo heteroaril-alcenilcarbonilo inferior, (a22) um grupo heteroariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a23) um grupo heteroarilsulfanil-alquilcarbonilo inferior, Ía24) um grupo heteroarilarilcarbonilo, (a.2 5 } um grupo arilsulfanil-alquilcarbonilo inferior, (a26) um grupo arilcarbonil-alquilcarbonilo inferior, (a27) um grupo arilamino-alquilcarbonilo inferior, (a28) um grupo alcoxicarbonilo inferior, i [a29) um grupo alquilsulfonilo inferior, (a30) um grupo arilsulfonilo , (a31) um grupo heteroarilsulfonilo, (a32) um átomo de hidrogénio, (a33) um grupo alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (a34) um grupo carbonil-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (a35) um grupo aril-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (a36) um grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado, (a37) um grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado, ou (a38) um grupo arilcarbonilo possuindo um heterociclo saturado; a unidade amino incluída como uma parte dos grupos em (a3), (alO), (all) e (al4) acima pode estar opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo carbonilo e um grupo alquilcarbonilo inferior; a unidade arilo incluída como uma parte dos grupos em (a2), (a!5), (al6), (a!7), -ais?· (a30), e (a35) acima pode estar opcionalmente substituída com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um halogeno, um grupo hidroxilo, um grupo alguilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo halogeno-alcoxilo inferior, um grupo arilo, um grupo ariloxilo, um grupo metilenodioxilo, um grupo di-halogeno-metilenodioxilo, um grupo carbonilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo alquilcarboniloxilo inferior, um grupo nitro, um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilamino inferior e um grupo aminossulfonilo; a unidade heteroarilo incluída como uma parte dos grupos em (a5) , (al9)-(a24) e (a31) acima pode estar opcionalmente substituída com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um halogeno, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo halogeno-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo halogeno-arilo, um grupo alquilsulfanilo inferior, um grupo aminocarbonilo e um grupo carbonilo; e a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (a33)-(a38) acima pode ser um grupo heterocíclico saturado de 5 até 7 membros contendo azoto ou o referido grupo heterocíclico fundido com 1 até 2 anéis de benzeno, possuindo opcionalmente um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilcarbonilo inferior no átomo de azoto do sistema de anéis, ou possuindo opcionalmente 1 ou 2 grupos oxo nos átonos de carbono do sistema de anéis; Z2: (bl) um átomo de hidrogénio, (b2) um grupo alcoxicarbonilo inferior, (b3) um grupo amino-alquilcarbonilo inferior, Íb4) um grupo alcenilcarbonilo inferior, (b5) um grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (b6) um grupo piperidino-alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (bl) um grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado ou (b8) um grupo alquilsulfonilo inferior; o grupo amino incluído como parte do grupo em (b3) acima pode estar opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos alquilo inferior; e a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (b5)-(b7) acima pode ser um grupo heterocíclico saturado de 5 até 7 membros contendo azoto, possuindo opcionalmente um grupo alquilo inferior no átomo de azoto do sistema de anéis; Z3: (cl) um grupo hidroxilo, (c2) um grupo alcoxilo inferior, um grupo amino, CC4J um grupo amíno-alguilamino inferior, (c5) um grupo piperazino, (c6) um grupo amino-alquil inferior-piperazino, (cl) um grupo amínocarbonil-alquil inferior-piperazino, (c8) um grupo 1,4-diazepan-l-ílo, um grupo amino-alquil inferior-1,4-diazepan-l-ilo, (clO) um grupo piperidino, (cll) um grupo aminopiperidino, (cl2) um grupo amino-alquil inferior-aminopiperidino, (cl3) um grupo amino-alquil inferior-piperidino, (cl4) grupo pirrolidino, (cl5) um grupo amino possuindo um heterociclo saturado, (cl6) um grupo alquilamino inferior possuindo um heterociclo saturado, (cl7) um grupo piperazino possuindo um heterociclo saturado, (cl8) um grupo alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado, (cl9) um grupo carbonil-alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado, (c20) um grupo alquil inferior-1,4-diazepan-l-ilo possuindo um heterociclo saturado, (c21) um grupo piperidino possuindo um heterociclo saturado ou (c22) um grupo alquil inferior-morfolino possuindo um heterociclo saturado; o grupo amino do (c3) acima e a unidade amino incluída como uma parte dos grupos em (c4) , (c6), (c7), (c9) , Ecll) , (cl2), (cl3), (cl5) e (cl6) acima pode estar opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heteroarilo, um grupo aril — alquilo inferior, um grupo alcoxiaril-alquilo inferior, um grupo heteroaril-alquilo inferior e um grupo aicoxicarbonilo inferior; a unidade amino incluída como uma parte dos grupos em (cll) acima pode estar opcionalmente substituída com um grupo aril-alquilcarbonilo inferior; o grupo piperazino do (c5) acima e o grupo 1,4-diazepan-l-ilo do (c8) acima pode estar substituído com qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo alquil inferior-arilo, um grupo hidroxiarilo, um grupo cianoarilo, um grupo halogeno-arilo, um grupo aril-aiquilo Inferior, um grupo alcoxi inferior-aril-alquilo ________ , halogeno-ariloxi-alquilo inferior, um grupo heteroarilo, um grupo alquil inferior-heteroarilo, um grupo haiogeno-alquil inferior-heteroarilo, um grupo ciano-heteroarilo, um grupo heteroaril-alquilo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior e um grupo alquilcarbonilo inferior na posição 4 do sistema de anéis; e ainda inferior, um grupo a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (cl5)-(c22) acima pode ser um grupo heterocíclico saturado de 5 até 7 membros contendo azoto ou o referido grupo heterocíclico fundido com 1 até 2 anéis de benzeno, possuindo opcionalmente qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo cianoarilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo haiogeno-alquil inferior-arilo e um grupo aril-alquilo inferior no átomo de azoto do sistema de anéis; e além disso o grupo piperazino do (c5) acima, o grupo piperidino do (clO) acima e a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (cl5)-(c22) acima pode estar substituída com qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo hidroxilo, um grupo oxo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo inferior, um grupo aminocarbonilo e um grupo alquilamino inferior no átomo de carbono do sistema de anéis. 2. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirímídina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que E*': è um grupo metileno, Rs é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. 3. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que 1' é um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 é um grupo metileno e R3 á o grupo (3) ou o grupo (6). 4. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 3 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R4 é um grupo alquileno inferior e Z1 é qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a2), (al4), (al5), (a28), (a32) e (a37). 5. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R é um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 é um grupo metileno e R3 é o grupo (4), o grupo (5) ou o grupo (7) em que Z1 é um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um átomo de hidrogénio. 6. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R é um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 é um grupo metileno e R é o grupo (8). 7. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo inferior, ΙΓ é um grupo metileno, e R' é o grupo (9), o grupo (10) ou o grupo (11). 8. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que Fc é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo inferior, R"' é um grupo meti leno, e R3 é o grupo (9), o grupo (10) ou o grupo (11), em que Z3 é (Cl) í (c2) , Íc5) , (c6) , .. (cS), (cil) o (cil), íeiS) j (ciSj, íci Εκ (c21) ou (c22) . 9. O derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que Fc é um grupo acetilo, R é um grupo metileno, e R è o grupo (9) em que Z3 é f (c5), íc6V« (clO), (cll), (cl6), (cl8), (c21) ou (c22) . 10. 0 derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com 1-9 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo dos seguintes 1)-19) : 15 ^--(4- ··§μ1:πβ·-5-·κίvxxxq-2- (piridin-l·· iIsul:I) •••pirlmidlc·'â·· I!j leni 1 ]acecamída; 2) Η- Γ4 · 16 nu κ ···giato - 2 -d 1 ilpiridin-2- ilmwtllsultanil) piriíd.áiú···!··· ii j 3 $ H” i 4 - (fc · κηίno 1 -ciano·' l-ic-U·- [2 -1 --1.11 aceci) Ipip=fcrazi:l···! ••rinfcKi.Kpl:;: iáin~Z~ iImelilwui fí?r: i 1 ? ··:>? rimidiii--â-il j renil pce-Ksuás, 4) C-[l- (E -amSnc-·E -eianc-2- {E~ l 3- s4-mfef i1ρίρ<κικ1η-·· 1 i 1 -·· iC.C:)pfÓpi l) ρ 1 x: i d K' ··· 2 ·· .KCfcl. i 1 K.K ian.:K. j pi rifcci áx 4-il)fenil]acetamida, :â:s 3-- pi·--14- ϊ -S-^amiao-S-c^ianopixlmid I.n"'S"'ÍIS'«l4vffiÍÍPPt 111 pI:r:l<i:i.D.-2 - il} ;--M-· í 2- âim&t £ 1 axsiíiòé 4 i I) gxc-pl ©mamlda , 4 3s 35 - ia - 4 - ç4 - ac-av..; j. -p: 5 xo r. aa. ’ 4.) -t\-sPx:no-s ~-CÍ^P0piriPÍdÍP-v-4 --ilpulidxpdlpptí 1 3fpÍX:ii3i:a:···· 3---111 --41-p--di:pp444laminos;til} - r-l· xc 21 3:prop3.oram.; Pa. 7} 3- |g:-14- :4 - acc-3 3. iUímmrofc^. i ? I n - 2 -- i 1 ρ ç 1 Pni Ima t: 11 j pí r M í ti - 2 - i 1 s - M --12 -disiPt 1 lamitiPprmpii3 -1 -setl lpxòpiwP4Pi.idB ;i 3} 3 --!S-14- {4 -ace|:i 1 aminoTani 13 -d-axd/áõ-3-Ciaxορi. Xidii i n. - 2 -i Ur3i t 3:c:p: x3i ] pir:idia-2-- iI 3 "Μι 2 ~«t i Xpiparx-dm-·· 1-ilet.il 3 p-ropi 31 3 -11- [ 4 -- 3 4~ a-cx-t il&ssdnc-fsn.ii3 - 3 -aadpo -S - çiapmpi rimiti in -.3 -11 pç.l f ap.ilpatli j pi.r l.di a- 2 - i I} -13-332'--£ll.a4i lamina# til 3 pxapioaapiâiSí X 3? 3 3 --14 - 14 M 4 -1.434 Pi ,1 asa lá Pt PP 113 - i -aminô - 33 -- C i ata ai. r Itsi ditx - 2 - i ical £ aei ima £ 111 pix- idí m - 2 - i i 31 -H -- ma t 11 - d -333. -m:pt.i3lpipa.ripim -'2 - ::3.13 jp'ppimnpp,ida 1.33 d- [4-(i--mpd,:pp--d·- 336-- 333- p..,,i:i iblpip-Ptidinit-ld -ii-il-oxçpprmpi. ,13 pi r i pis - 2 - i ima fc i 1 pui Pr 31 \ - S -- P.:..pT30p3.rlp: :.41:3---1 - 13 ΪΡΠΐ 1} PP <? 13 PT:'d CP > 1 * ; ::. " !. — 3 i; --ií.í3'.i. CCi - 3i - ÇXí&Jliií'··· ... ', tt '' X --OCX: " X " P — pi p5;lC iXXX '3 " : - ilmctiImmrf P-l.i-a-2- i.i iprapi 1 IplrMin-1; - i33met 1 iaul.Iae.il 3pirimidin-"4 :. 13 l-asni 1 3333 áPát;a:mid.ã., ·:· ·;'} ^^ην·· :>'· dl.anís--;, i m©'. .· ;. Ηα Í ί ©«;, · ) ρ >. χ Ari dl f;·· 2·· {&-Γ3··'ΐ - 0Χ:0;ρ:; ;ρ, 4·~ 11 ] · ί4,:· fól l.pipá:5^íS::SÍ;í3:'··''
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Compostos da invenção 0 termo "grupo alquilo inferior" como aqui utilizado significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 até 6 carbonos, i. e., grupo alquilo Cré: de cadeia linear ou ramificada.
Os termos "grupo alcoxilo inferior" e "grupo alquileno inferior" também significam um grupo alcoxilo e grupo alquileno, respectivamente, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 até 6 carbonos.
Os termos "grupo alcenilo inferior", "grupo alcenileno inferior" e "grupo alcinileno inferior" significam um grupo alcenilo, grupo alcenileno e grupo alcinileno, respectivamente, de cadeia linear ou ramificada contendo 2 até 6 carbonos, i. e., grupos alcenilo, alcenileno e alcinileno O,······,,, respectivamente, de cadeia linear ou ramificada. 0 termo "grupo arilo" significa um grupo monovalente compreendendo um hidrocarboneto mono-cíclico ou multi-cíclico aromático, incluindo por exemplo, grupo fenilo e grupo naftilo. 0 termo "grupo heteroarilo" significa um grupo monovalente compreendendo um grupo heteromonocíclico aromático de 5 até 6 membros possuindo um ou mais, especialmente, 1 ate 3 heteroátomos iguais ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre ou um grupo heterocíclico aromático constituído pelo referido heteromonocíclico fundido com um grupo arilo, tais como um grupo furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, benzofurilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo, pirazinilo e semelhantes. 0 termo "heterociclo saturado" significa um heterociclo saturado de 5 até 7 membros, possuindo um ou mais, especialmente 1-3 heteroátomos iguais ou diferentes seleccionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. 0 heterociclo saturado está contido como um grupo heterociclo saturado monovalente em qualquer substituinte, por exemplo, são ilustrados os grupos pirrolidinilo, pirrolidino, piperidilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, 1,4-diazepan-l-ilo, tetra-hidrofurilo, 1,3-dioxolanilo, tetra-hidrotienilo, morfolinilo, morfolino, tetra-hidroimidazolilo e semelhantes. Por exemplo, no caso de um grupo alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, o grupo alquilo inferior significa um grupo alquilo inferior substituído com o grupo heterociclo saturado mencionado acima. No grupo alquilo inferior substituído com o heterociclo saturado, a ligação não está limitada, isto é, pode estar ligado a um grupo alquilo inferior no átomo de azoto incluído como heteroátomo no heterociclo ou no átomo de carbono deste. Além disso, o grupo heterocíclico saturado de 5 até 7 membros supramencionado pode estar fundido com mais 1 ou 2 anéis de benzeno. Estes grupos de anéis fundidos incluem, por exemplo, um grupo di-hidroindolilo, di-hídroisoindolilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroquinolino, benzomorfolinilo, benzomorfolino e semelhantes.
Doravante, cada grupo incluído nos compostos da invenção apresentados como a fórmula geral i 1.) supramencionada é ilustrado individualmente. As definições de cada grupo mencionadas abaixo, são adaptadas não só aos compostos apresentados como fórmula (1), mas também aos outros compostos nesta invenção.
Os exemplos do grupo alquilcarbonilo inferior mostrado como R1 incluem os grupos acetilo, propanoílo, butanoílo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, isopropilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos acetilo e propanoílo.
Os exemplos do grupo alcenilcarbonilo inferior mostrado como R1 incluem os grupos acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo e semelhantes, de um modo preferido o grupo acriloílo.
Os exemplos do grupo alcoxicarbonilo inferior mostrado como .Fr incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo metoxicarbonilo.
Os exemplos do grupo alquileno inferior mostrado como R2 incluem o metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno assim como os seus isómeros estruturais, tal como 1-metiletileno. Entre eles é preferido o grupo metileno.
Os exemplos do grupo alquilo inferior mostrado como H incluem os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo, assim como os seus isómeros estruturais, tal como isopropilo. Entre eles é preferido o grupo metilo.
Os exemplos do grupo alquileno inferior mostrado como R" incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, heptametileno e hexametileno assim como os seus isómeros estruturais, tal como l-metiletileno. 0 grupo alquileno inferior mostrado como R4 é de um modo preferido o grupo metileno ou o grupo etileno quando R3 é o grupo (3); o grupo alquileno inferior mostrado como t* è de um modo preferido o grupo metileno quando o grupo K é o grupo (6) ou o grupo (8); o grupo alquileno inferior mostrado como E: é de um modo preferido o grupo etileno ou o grupo tetrametileno quando o grupo Ró é o grupo (9).
Os exemplos do grupo alquilo inferior mostrado como R5 incluem os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo assim como os seus isómeros estruturais, tal como o grupo isopropilo. Entre eles é preferido o grupo metilo.
Os exemplos do grupo alcenileno inferior mostrado como R6 incluem um grupo alcenileno inferior de cadeia linear, tal como etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno e butanodienileno, e seus isómeros estruturais, tal como o grupo 2- metilpropenileno. Entre eles é preferido o grupo etenileno.
Os exemplos do grupo alcinileno inferior mostrado como R5 incluem um grupo alcinileno inferior de cadeia linear, tal como etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno e butanodiinileno, e seus isómeros estruturais, tal como o grupo 3- metilbutinileno. Entre eles é preferido o grupo butinileno.
Os exemplos do grupo alquilo inferior mostrado como R" incluem metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo assim como os seus isómeros estruturais, tal como isopropilo. Entre eles é preferido o grupo etilo.
Os exemplos do grupo alquilo inferior (al) mostrado como Z1 incluem um grupo alquilo inferior de cadeia linear, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo, assim como os seus isómeros estruturais, tal como isopropilo. Entre eles é preferido o grupo alquilo Cr·;·· 0 grupo aril-alquilo inferior mostrado como Z* significa um grupo alquilo inferior substituído com um grupo arilo. Os exemplos incluem os grupos benzilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo e semelhantes. Entre eles é preferido o grupo benzilo ou o grupo fenetilo. 0 grupo aminoaril-alquilo inferior (a3) mostrado como Z* significa um grupo aril-alquilo inferior possuindo um grupo amino na sua unidade arilo. Por exemplo, são ilustrados os grupos aminobenzilo, aminofenetilo, aminofenilpropilo, aminonaftilmetilo e semelhantes. Entre eles á preferido o grupo aminobenzilo ou o grupo aminofenetilo. 0 grupo aril-alcenilo inferior (a4) mostrado como Z1 significa um grupo alcenilo inferior substituído com um grupo arilo. Por exemplo, são ilustrados os grupos feniletenilo, fenilpropenilo, fenilbutenilo e semelhantes. Entre eles é preferido o grupo fenilpropenilo. 0 grupo heteroaril-alquilo inferior (a5) mostrado como Z1 significa um grupo alquilo inferior substituído com um grupo heteroarilo. Por exemplo, são ilustrados os grupos furilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilpropilo, piridilmetilo e semelhantes. Entre eles é preferido o grupo furilmetilo ou o grupo piridilmetilo, 0 grupo heteroaril-alcenilo inferior (a6) mostrado como Zs significa um grupo alcenilo inferior substituído com um grupo heteroarilo. Por exemplo, são ilustrados os grupos piridiletenilo, piridilpropenilo, furilpropenilo e semelhantes. Entre eles é preferido o grupo piridilpropenilo ou o grupo furilpropenilo. 0 grupo heteroarilaril-alquilo inferior mostrado como Z1 significa um grupo aril-alquilo inferior possuindo um grupo heteroarilo no seu grupo arilo. Por exemplo, são ilustrados os grupos furilfenilmetilo, tienilfeniletilo, piridilfenilpropilo, triazolilfenilmetilo, imidazolilfenilmetilo e semelhantes. Entre eles é preferido o grupo triazolilfenilmetilo ou o grupo imidazolilfenilmetilo.
Os exemplos do grupo hidroxi-alquilo inferior (a8) mostrado como Z1, incluem os grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, 4-hidroxibutilo e semelhantes, de um modo preferido, o grupo 3-hidroxipropilo e o grupo 4-hidroxibutilo.
Os exemplos do grupo ariloxi-alquilo inferior (a9) mostrado como incluem os grupos fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 1-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 3-fenoxipropilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo 3-fenoxipropilo.
Os exemplos do grupo amino-alquilo inferior (alO) mostrado como Z" incluem os grupos aminometilo, 1-aminoetilo, 2- aminoetiio, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos 2-aminoetilo e 3- aminopropilo.
Os exemplos do grupo aminocarbonil-alquilo inferior (all) mostrado como Z1 incluem os grupos aminocarbonilmetilo, 1-aminocarboniletilo, 2-aminocarboniletilo, 1-aminocarboní1-propilo, 2-aminocarbonilpropilo, 3-aminocarbonilpropilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo aminocarbonilmetilo. 0 grupo alquilcarbonilo inferior (al2) mostrado como 2Γ inclui os grupos acetilo, propanoílo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, isopropil-carbonilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos acetilo e propanoilo.
Os exemplos do grupo alcoxi inferior-alquilcarbonilo inferior (al3) mostrado como Z1 incluem os grupos metoximetilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, etoxietilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo metoximetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo amino-alquilcarbonilo inferior ((al4) e (b3)j mostrado como Z1 e Z2 incluem os grupos aminometilcarbonilo, aminoetilcarbonilo, aminopropilcarbonilo, aminobutilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo aminometilcarbonilo e o grupo aminoetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo arilcarbonilo (al.5) mostrado como z1 incluem os grupos benzoilo, naftilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo benzoilo.
Os exemplos do grupo aril-alquilcarbonilo inferior (al6) mostrado como Z: incluem os grupos benzilcarbonilo, naftilmetilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, fenilbutilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo benzilcarbonilo e o grupo fenetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo aril-alcenilcarbonilo inferior (a!7) mostrado como ZA incluem os grupos feniletenilcarbonilo, fenilpropenilcarbonilo, fenilbutenilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo feniletenilcarbonilo.
Os exemplos do grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior (al8) mostrado como Z1 incluem os grupos fenoximetilcarbonilo, fenoxietilcarbonilo, fenoxipropilcarbonilo, fenoxibutilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo fenoximetilcarbonilo e o grupo fenoxietilcarbonilo.
Os exemplos do grupo heteroarilcarbonilo (al9) mostrado como Z1 incluem os grupos furilcarbonilo, tienilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, quinolilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo piridilcarbonilo, o grupo furilcarbonilo e o grupa tienilcarbonilo.
Os exemplos do grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior (a20) mostrado como Z' incluem os grupos furilmetilcarbonilo, furiletilcarbonilo, tienilmetilcarbonilo, piridilmetilcarbonilo, piridiletilcarbonilo, piridilpropilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo tienilmetilcarbonilo e o grupo piridilmetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo heteroaril-alcenilcarbonilo inferior (a21) mostrado como Z1 incluem os grupos piridilacriloiio, imidazolilacriloílo e semelhantes, de um modo preferido o grupo piridilacriloiio.
Os exemplos do grupo heteroariloxi-alquilcarbonilo inferior (a22) mostrado como Z1 incluem os grupos piridiloximetilcarbonilo, quinoliloxietilcarbonilo, tetra-hidro-quinolinoniloximetilcarbonilo, tetra-hidroquinolinoniloxipropil-carbonilo e semelhantes, de um modo preferido o qrupo tetra-hidroquinolinoniloximetilcarbonilo e o grupo tetra-hidro-quinolinoniloxipropilcarbonilo.
Os exemplos do grupo heteroarilsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a23) mostrado como Z1 incluem os grupos furilsulfanilmetilcarbonilo, piridilsulfaniletilcarbonilo, qui-nolilsulfanilpropilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido piridilsulfanilmetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo heteroarilarilcarbonilo (a24) mostrado como Z; incluem os grupos pirrolilfenilcarbonilo, pirazolilfenilcarbonilo, imidazolilfenilcarbonilo, triazolil-fenilcarbonilo, tienilfenilcarbonilo, furilfenilcarbonilo, piriailfenilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos pirrolilfenilcarbonilo, pirazolilfenilcarbonilo e imidazolilfenilcarbonilo, triazolilfenilcarbonilo.
Os exemplos do grupo arílsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a25) mostrado como Z: incluem os grupos fenilsulfanilmetilcarbonilo, fenilsulfaniletilcarbonilo, fenil-ulfanilpropilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo fenilsulfanilmetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo arilcarbonil-alquilcarbonilo inferior (a26) mostrado como Ir incluem os grupos benzoilmetilcarbonilo, benzoiletilcarbonilo, benzoilpropilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo benzoiletilcarbonilo.
Os exemplos do grupo arilamino-alquilcarbonilo inferior mostrado como zá incluem os grupos fenilaminometilcarbonilo, fenilaminoetilcarbonilo, fenilamino-ropilarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo fenilaminometilcarbonilo.
Os exemplos do grupo alcoxicarbonilo inferior ((a28) e (b2)) mostrado como Z~ e Z2 incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentilo-icarbonilo, hexiloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e seme-hantes. Entre eles são preferidos o grupo metoxicarbonilo e o grupo t-butoxicarbonilo.
Os exemplos do grupo alquilsulfonilo inferior ((a29) e (b8)) mostrado como Z1 e ;S": incluem os grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo e semelhantes. Entre eles o grupo alquilsulfonilo inferior preferido <a29) mostrado como Z1 é o grupo metilsulfonilo ou etilsulfonilo; e o grupo alquilsulfonilo inferior preferido (b8) mostrado como Z2 é o grupo etilsulfonilo ou propilsulfonilo.
Os exemplos do grupo arilsulfonilo (a30) mostrado como Si incluem os grupos fenilsulfonilo, toluenossulfonilo, naftalenossulfonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo fenilsulfonilo.
Os exemplos do grupo heteroarilsulfonilo (a31) mostrado como Z: incluem os grupos furilsulfonilo, tienilsulfonilo, piridilsulfonilo, irnidazolilsulfonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo irnidazolilsulfonilo. 0 grupo alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a33) mostrado como Z" significa um grupo alquilo inferior substituído com um grupo heterocíclico saturado. Por exemplo, são ilustrados os grupos pirrolidinoetilo, piperidinoetilo, piperidiletilo, morfolinoetilo, morfolinilmetilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo piperidinoetilo e o grupo morfolinoetilo. 0 grupo carbonil-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a34) mostrado como z1 significa um grupo carbonil-alquilo inferior substituído com um grupo heterocíclico saturado. Por exemplo, são ilustrados os grupos pirrolidinocarboniletilo, piperidinocarboniletilo, piperidilcar-oiletilo, morfolinocarboniletilo, morfolinilcarbonilmetilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo piperidino-arbonilmetilo. 0 grupo aril-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a35) mostrado como Z1 significa um grupo aril-alquilo inferior possuindo um grupo heterocíclico saturado no anel arilo. Por exemplo, são ilustrados os grupos pirrolidinofeniletilo, piperidinofenilmetilo, piperidil-eniletilo, morfolinofeniletilo, morfolinilfenilmetilo, pipera-inoenilmetilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo piperazinofenilmetilo.
Os exemplos do grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado ((a36) e (b7)) mostrado como Z1 e Z2 incluem os grupos pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperidilcarbonilo, morfolinocarbonílo, morfoliníIcarbonilo, piperazinocarbonilo, piperazinilcarboniio, tiazolílcarbonilo, pirroliIcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos piperazinocarbonilo, tiazolilcarbonilo e pirroiilcarbonilo.
Os exemplos do grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado ((a37) e (b5)) mostrado como Z1 e l':; os grupos pirrolidinoetilcarbonilo, piperidinometilcarbonilo, piperidinoetilcarbonilo, piperidilmetilcarbonilo, morfolinoetil-arbonilo, morfolinilmetilcarbonilo, piperazinometilcarbonilo, piperazinilpropilcarbonilo, tiazolilmetilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos piperazinometilcarbonilo, piperidinometilcarbonilo e piperidinoetilcarbonilo.
Os exemplos do grupo arilcarbonilo possuindo um heterociclo saturado mostrado como z1 incluem os grupos pirrolidinofenilcarbonilo, piperidinofenilcarbonilo, piperidil-fenilcarbonilo, morfolinofenilcarbonilo, morfolinilfenil- carbonilo, tiomorfolinofenilcarbonilo, piperazinofenilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos Pirrolidinofenilcarbonilo, morfolinilfenilcarbonilo e tiomorfolino-fenilcarbonilo.
Os exemplos do substituinte opcional incluído em cada grupo como uma parte do grupo mostrado como Z1 acima são mencionados como se segue:
Os exemplos do grupo alquilo inferior incluem os grupos rnetilo, etilo, propilo, butilo, pentiio, hexilo, isopropilo, isobutilo e semelhantes. Entre eles são preferidos os grupos rnetilo, etilo e isopropilo.
Os exemplos do grupo alquilcarbonilo inferior incluem os grupos acetilo, propanoílo, butanoíio, butilcarbonilo, pentilcarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo acetilo.
Os exemplos do halogéneo incluem os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, de um modo preferido os átomos de flúor e cloro.
Os exemplos do grupo alcoxilo inferior incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, isopropoxilo e semelhantes. Entre eles é preferido o grupo alcoxilo C1-4.
Os exemplos do grupo halogeno-alcoxilo inferior incluem os grupos clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo trifluorometoxilo.
Os exemplos do grupo arilo incluem os grupos fenilo, naftilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo fenilo.
Os exemplos do grupo ariloxilo incluem os grupos fenoxilo, naftoxilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo fenoxilo.
Os exemplos do grupo di-halogeno-metilenodioxilo incluem os grupos difluorometilenodioxilo, diclorometilenodioxilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo difluorometilenodioxilo .
Os exemplos do grupo alcoxicarbonilo inferior incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo metoxicarbonilo.
Os exemplos do grupo alquilcarboniloxilo inferior incluem os grupos acetoxilo. propilcarboniloxilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo acetoxilo.
Os exemplos do grupo alquilamino inferior incluem grupos mono- ou di(alquil inferior)amino. tais como os grupos metilarnino, dimetilamino. dietilamino, diisopropilamino e semelhantes, de um modo preferido o grupo dimetilamino.
Os exemplos do grupo alquilcarbonilamino inferior incluem os grupos acetilamino, propionilamino e semelhantes, de um modo preferido o grupo acetilamino.
Os exemplos do grupo hidroxi-alq[uilo inferior incluem grupos alquilo inferior possuindo um grupo hidroxilo, tais como os grupos hidroximetilo, l-hidroxietilo( 2-hidroxietilo, 1- hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2- hidroxi-2-metiletilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo hidroximetilo ou 2-hidroxietilo.
Os exemplos do grupo halogeno-alquilo inferior incluem grupos alquilo inferior possuindo 1 até 5 átomos de halogéneo, tais como os grupos cloroetilo, diclorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo trifluorometilo.
Os exemplos do grupo halogeno-ariio incluem os grupos clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, pentafluorofenilo, bromofenilo, iodofenilo, cloronaftilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo clorofenilo.
Os exemplos do grupo alquilsulfanilo inferior incluem os grupos metilsulfanilo, etílsulfanilo, propilsulfanilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo metilsulfanilo.
Os exemplos do grupo amino substituído com 1 ou 2 grupos alquilo inferior que está incluído como parte do grupo aminoaril-alquilo inferior Ía3), do grupo amino-alquilo inferior (alO), do grupo aminocarbonil-alquilo inferior (all) ou do grupo amino-alquilcarbonilo inferior (al4), incluem os grupos dimetilaminofeniletilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, diisopropilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dietilami-nometilcarbonilo, dietilaminoetilcarbonilo e semelhantes. Além disso, os exemplos do referido grupo amino substituído com um grupo carbonilo incluem o grupo N-formilaminometilcarbonilo, e os exemplos do referido grupo amino substituído com um grupo alquilcarbonilo inferior incluem o grupo acetilamino-metilcarbonilo.
Os exemplos do grupo arilo substituído com átomo(s) de halogeno em que o grupo arilo está incluído como parte do grupo aril-alquilo inferior (a2), do grupo arilcarbonilo (al5), do grupo aril-alquilcarbonilo inferior twlto» do grupo aril-alcenilcarbonilo inferior (al7), do grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior (al8), do grupo arilsulfonílo (a30) e do grupo aril-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado í incluem os grupos clorofenilcarbonilo, dicloro(aminos-sulfonil)fenilcarbonilo, clorofenilmetilcarbonilo e fluo-ro(4-metilpiperazíno)-fenilmetilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) hidroxilo incluem o grupo hidroxifenilmetilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) alquilo inferior incluem os grupos metilfeniicarbonilo, metilfenilmetilcarbonilo, metilfenoximetilcarbonilo e metil-fenilsulfonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) alcoxilo inferior incluem os grupos metoxifenilmetilo, trimetoxifenilmetilo, butoxifenilmetilo, etoxifenilmetilo, meto-xifenilcarbonilo, metoxifenilmetilcarbonilo, metoxifenoxi-metilcarbonilo e metoxifenilsulfonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) halogeno-alcoxilo inferior incluem o grupo trifluorometoxifenilmetilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo a substituir outro(s) grupo(s) arilo incluem o grupo bifenilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) ariloxilo incluem os grupos fenoxifenilmetilo e fenoxifenilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupoís3 metilenodioxilo incluem os grupos metileno-dioxifenilmetilo e metilenodioxifenilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) di-halogenometilenodioxilo incluem o grupo difluorometilenodioxifenilmetilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) carboxilo incluem o grupo hidroxicarbonilfenilmetilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) alcoxicarbonilo inferior incluem os grupos metoxicarbonilfenilmetilo e metoxicarbonilfenilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) alquilcarboniloxilo inferior incluem os grupos metilcarboni-loxifenilmetilo e metilcarboniloxifenilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) nitro incluem o grupo nitrofenilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupoCs3 alquilamino inferior incluem os grupos dimetilaminofenilcarbonilo e dimetilaminofeniletenilcarbonilo. Os exemplos do grupo arilo substituído com grupo(s) alquilcarbonilarnino inferior incluem o grupo acetilamino-fenilcarbonilo. Os exemplos do grupo ariio substituído com grupo(s) aminossulfonilo incluem o grupo dieloro(aminos-sulfonil)fenilcarbonilo,
Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com átomo(s) de halogeno em que o grupo heteroarilo está incluído como parte do grupo heteroaril-alquilo inferior ía5;K; do grupo hetero-arilcarbonilo (al9), do grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior (a20), do grupo heteroaril-alcenilcarbonilo inferior (a21), do grupo heteroariloxi-alcenilcarbonilo inferior (a22), do grupo heteroarilsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a23), do grupo heteroarilarilcarbonilo (a24) e do grupo heteroaril-sulfonilo íã3$J.* incluem os grupos clorotienilmetilo, dicloroimidazolilmetilo e cloro(hidroxi)piridilcarbonilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) hidroxilo incluem os grupos hidroxipiridilcarbonilo e cloro(hidroxi)piridilcarbonilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) alquilo inferior incluem os grupos metiltiazolilmetilo, n-hexiltetrazolilmetilo, metilisoxa-zolilmetilo e metilimidazolilmetilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) hidroxi-alquilo inferior incluem o grupo hidroximetilpiridilmetilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) halogeno-alquilo inferior incluem o grupo trifluorometilbenzofuranilmetilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) arilo incluem os grupos feniltiazolilmetilo e fenilimidazolilmetilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) halogeno-arilo incluem o grupo clorofenilpirrolilmetilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) alquilsulfanilo inferior incluem o grupo metilsulfanilpiridilcarbonilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) aminocarbonilo incluem o grupo aminocarbonilpirazolilcarbonilo. Os exemplos do grupo heteroarilo substituído com grupo(s) carboxilo incluem os grupos hidroxicarbonilfurilmetílo e hidroxicarboniltienilmetilo. A unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos descritos em íalll-tsiSI pode ter um substituinte específico no átomo de azoto ou no átomo de carbono daquela (grupo alquilo inferior ou grupo alcoxicarbonilo inferior como um substituinte no átomo de azoto e grupo oxo como um substituinte no átomo de carbono). Os exemplos de grupos preferidos entre os anteriores são como se segue.
Os exemplos do grupo alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a33), o qual tem adicionalmente um grupo alquilo inferior no átomo de azoto do heterociclo são
e semelhantes, em que Me significa metilo, o mesmo daqui em diante.
Os exemplos do grupo aril-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a35), o qual tem adicionalmente um grupo alquilo inferior no átomo de azoto do heterociclo são e semelhantes.
F
Os exemplos do grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado í a3 6), o qual tem adicionalmente um grupo alquilcarbonilo inferior no átomo de azoto do heterociclo são
e semelhantes, em que Ac significa acetilo, o mesmo daqui em diante.
Os exemplos do grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado g o qual tem adicionalmente um grupo oxo no átomo de carbono do heterociclo são
e semelhantes.
Os exemplos do grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a37), o qual tem adicionalmente um grupo alquilo inferior no átomo de azoto do heterociclo são
e semelhantes.
Os exemplos do grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado (a37), o qual tem adicionalmente dois grupos oxo nos átomos de carbono do heterociclo são
e semelhantes.
Os exemplos do grupo arilcarbonilo possuindo um heterociclo saturado (a38), o qual tem adicionalmente um grupo oxo no átomo de carbono do heterociclo são
D e semelhantes.
Entre cada grupo de (blí - (b7) mostrado como Z2, (b2), Íb3), (b5) e (b7) são mencionados acima.
Os exemplos do grupo alcenilcarbonilo inferior (b4) mostrado como z2 incluem os grupos acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo acriloilo.
Os exemplos do grupo piperidino-alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado (b6) mostrado como Z2 incluem os grupos pirrolidinopiperidinometilcarbonilo, pirrolidinil-piperidinoetilcarbonilo, piperidinopiperidino-metilcarbonilo, piperidilpiperidinoetilcarbonilo, morfolino-piperidinoetilcarbo-nilo, piperazinopiperidinopropil-carbonilo e semelhantes, de um modo preferido ••N,
e semelhantes.
Os exemplos do grupo alquilo inferior que está opcionalmente substituído na unidade amino incluída como uma parte do grupo de (b3) mostrado como Z2 incluem metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, e os seus isómeros estruturais, tal como isopropilo. Entre eles são preferidos os grupos metilo, etilo e isopropilo. Além disso, os exemplos do grupo alquilo inferior que está opcionalmente substituído no átomo de azoto do grupo heterocíclico saturado incluído em cada grupo de (b5)-(b7) são também como acima. Os exemplos preferidos do grupo amino possuindo o referido grupo alquilo inferior e do grupo possuindo um heterociclo saturado que tem o referido grupo alquilo inferior no átomo de azoto são os grupos dime- tilaminometilcarbonilo e 4-metilpiperazinocarbonilo, respec-tivamente.
Os exemplos do grupo alcoxilo inferior (c2) mostrado como Z3 incluem os grupos metoxilo, etoxilo, t-butoxilo, n-butoxilo e semelhantes, de um modo preferido os grupos etoxilo e t-butoxilo.
Os exemplos do grupo amino-alguilamino inferior (c4) mostrado como Z3 incluem os grupos aminometilamino, aminoetilamino, aminopropilamino, aminobutilamino e semelhantes, de um modo preferido, os grupos aminoetilamino e aminopropilamino.
Os exemplos do grupo amino-alquilpiperazino inferior (c6) mostrado como Z3 incluem os grupos aminometilpiperazino, aminoetilpiperazino, aminopropilpiperazino, aminobutilpiperazino e semelhantes, de um modo preferido, os grupos aminoetilpiperazino e aminopropilpiperazino.
Os exemplos do grugscs aminocarbonil-alquil inferior-piperazino (c7) mostrado como Z3 incluem os grupos aminocarbonilmetilpiperazino, aminocarboniletilpiperazino, ami-nocarbonilpropilpiperazino, aminocarbonilbutilpiperazino e semelhantes, de um modo preferido o grupo aminocarbonilmetilpiperazino .
Os exemplos do grupo amino-alquil inferior -1,4--diazepan-l-ilo (c9) mostrado como ZJ incluem os grupos aminometil-1,4-diazepan-l-ilo, aminoetil-1,4-diazepan-l-ilo, aminopropil-1,4-diazepan-l-ilo, aminobutil-1,4-diazepan-l-ilo e semelhantes, de um modo preferido o grgpo aminopropil-1 , 4-diazepan-l-ilo.
Os exemplos do grupo amino-alquil inferior-aminopiperidino fcill mostrado como z3 incluem os grupos amino- metilaminopiperidino, aminoetilaminopiperidino, aminopropi-laminopiperidino, aminobutilaminopiperidino e semelhantes, de um modo preferido, o grupo aminoetilaminopiperidino.
Os exemplos do grupo amino-alquil inferior-piperidino (cl3) mostrado como Z3 incluem os grupos aminometilpiperidino, aminoetilpiperidino, aminopropilpiperidino, aminobutilpiperidino e semelhantes, de um modo preferido, o grupo aminoetilpiperidino.
Os exemplos do grupo amino possuindo um heterociclo saturado (cl5) mostrado como Z3 incluem os grupos piperidinoamino, piperidilamino, piperazinoamino, piperazinilamino, pirroli-dinilamino, morfolinilamino e semelhantes, de um modo preferido, os grupos piperidinoamino e piperazinoamino.
Os exemplos do grupo alquilamino inferior possuindo um heterociclo saturado (cl6) mostrado como Z3 incluem os grupos piperidinoetilamino, piperidilmetilamino, pirrolidinoetilamino, morfolinopropilamino, piperazinopropilamino e semelhantes, de um modo preferido, o grupo piperidinoetilamino.
Os exemplos do grupo piperazino possuindo um heterociclo saturado (cl7) mostrado como Z3 incluem os grupos piperidilpiperazino, morfolinilpiperazino e semelhantes, de um modo preferido, o grupo piperidilpiperazino. 0 grupo alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado (cl 8) mostrado como Z1 significa um grupo alquil inferior-piperazino substituído com um grupo heterocíclico saturado no seu grupo alquilo inferior. Os exemplos incluem os grupos pirrolidinoetilpiperazino, morfolinoetilpiperazino, piperidinoetilpiperazino, piperidiletilpiperazino, piperidil-metilpiperazino, 1,3-dioxolanilmetilpiperazino, tetra-hidro-furilmetilpiperazino e semelhantes, de um modo preferido os grupos pirrolidinoetilpiperazino, morfolinoetilpiperazino, piperidinoetilpiperazino, piperidilmetilpiperazino.
Os exemplos do grupo carbonil-alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado (cl9) mostrado como £1' incluem os grupos pirrolidinocarbonilmetilpiperazino, piperidino-carboniletilpiperazino e semelhantes, de um modo preferido, o grupo pirrolidinocarbonilmetilpiperazino.
Os exemplos do grupo alquil inferior-1,4-diazepan-l-ilo possuindo um heterociclo saturado (c20) mostrado como Z3 incluem os grupos morfolinopropil-1,4-diazepan-l-ilo, piperidinoetil--1,4-diazepan-l-ilo e semelhantes, de um modo preferido o grupo morfolinopropil-1,4-diazepan-l-ilo.
Os exemplos do grupo piperidino possuindo um heterociclo saturado (c21) mostrado como Z3 incluem os grupos piperidinopiperidino, piperazinopiperidino, morfolinopiperidino, morfolinilpiperidino e semelhantes, de um modo preferido os grupos piperidinopiperidino e piperazinopiperidino.
Os exemplos do grupo alquil inferior-morfoiino possuindo um heterociclo saturado (c22) mostrado como ZJ incluem os grupos piperidinometilmorfolino, piperazinometilmorfolino, 1,4-diaze- pan-l-ilmetilmorfolino e semelhantes, de um modo preferido os grupos piperidinometilmorfolino e piperazinometilmorfolino.
Os exemplos preferidos do grupo amino (c3) e dos grupos amino incluídos como parte do grupo amino-alquil inferior-amino {c4) , do grupo amino-alquil inferior-piperazino « do grupo aminocarbonil-alquil inferior-piperazino (c7), do grupo amino--alquil inferior-1,4-diazepan-l-ilo (c9), do grupo amino-piperidino (cll), do grupo amino-alquil inferior-aminopiperidino (cl2), do grupo amino-alquil inferior-piperidino (cl3), do grupo amino possuindo um heterociclo saturado (cl5) e do grupo alquilamino inferior possuindo um heterociclo saturado (cl6) que estão substituídos com 1-2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de grupo alquilo inferior, grupo hidroxi-alquilo inferior, grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo alcoxiaril-alquilo inferior, grupo heteroaril-alquilo inferior, grupo alquilcarbonilo inferior e grupo alcoxicarbonilo inferior, são mostrados a seguir.
Nos grupos de exemplo como se mostra acima, Ph significa grupo fenilo, Boc significa grupo t-butoxicarbonilo, i-Pr significa grupo isopropilo, n-Pr significa grupo n-propilo, e Et significa grupo etilo (o mesmo daqui em diante).
Os exemplos preferidos do grupo amino, incluído como parte do grupo aminopiperidino (cll) que está substituído com um grupo aril-alquilcarbonilo inferior são mostrados abaixo.
Os exemplos preferidos do grupo piperazino t-cS) e do grupo 1,4-diazepan-l-ílo (c8) que possuem qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de grupo alquilo inferior, grupo hidroxi-alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, grupo arilo, grupo alquil inferior-arilo, grupo hidroxilarilo, grupo cianoarilo, grupo halogeno-arilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-aril-alquilo inferior, grupo halogeno-ariloxi--alquilo inferior, grupo heteroarilo, grupo alquil inferior--heteroarilo, grupo halogeno-alquil inferior-heteroarilo, grupo ciano-heteroarilo, grupo heteroaril-alquilo inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior e grupo alquilcarbonilo inferior na posição 4 dos anéis, são mostrados a seguir.
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Nos grupos exemplificados como se mostra acima, OMe significa grupo metoxilo e O-t-Bu significa grupo terc-butoxilo (o mesmo daqui em diante).
Os exemplos preferidos do heterociclo saturado incluído oomo uma parte dos grupos em (cl5)-(c22), o qual tem qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de grupo alquilo inferior, grupo arilo, grupo cianoarilo, grupo alquilcarbonilo inferior, grupo halogeno-alquil inferior-arilo e grupo aril-alquilo inferior no átomo de azoto endociclico, são mostrados a seguir.
—^ ··*$*
ií /—>>t /.....H \.--4 ' > / |
Os exemplos preferidos do grupo piperazino (c5), grupo piperidino (clO) e do heterociclo saturado incluído como uma parte dos grupos em (cl5)-(c22), os quais têm qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo alquilo inferior, grupo hidroxi-alquilo inferior, grupo arilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo aminocarbonilo e grupo alquilamino inferior no átomo de carbono endociclico, são mostrados abaixo.
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/ \ / V 1 i*
Os exemplos preferidos do grupo possuindo substituinte(s) seleccionados do grupo consistindo de grupo alquilo inferior, grupo arilo, grupo cianoarilo, grupo alquilcarbonilo inferior, grupo halogeno-alquil inferior-arilo e grupo aril-alquilo inferior no átomo de azoto do heterociclo saturado incluído como uma parte dos grupos em (cl5)-(c22), e os exemplos preferidos dos grupos possuindo substituintes seleccionados do grupo consistindo de grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo alquilo inferior, grupo hidroxi-alquilo inferior, grupo arilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo aminocarbonilo e grupo alquilamino inferior no átomo de carbono do heterociclo saturado são mostrados abaixo.
Os exemplos do grupo amino possuindo um heterociclo saturado (cl5) que tem um substituinte no heterociclo incluem
e semelhantes.
Os exemplos do grupo alquilamino inferior possuindo um heterociclo saturado Ícl6) que tem um substituinte no heterociclo incluem e semelhantes
Os exemplos do grupo piperazino possuindo um heterociclo saturado (cl7) que tem um substituinte no heterociclo incluem h.W.yw. Si\\\\w.Vk e semelhantes.
Os exemplos do grupo alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado (cl8) que tem um substituinte no heterociclo incluem
e semelhantes.
Os exemplos do grupo piperiaino possuindo um heterociclo saturado (c21) que tem substituintes no heterociclo incluem e semelhantes.
Os exemplos do grupo alquil inferior-morfolino possuindo um heterociclo saturado (c22) incluem
H e semelhantes, e os exemplos possuindo ainda um substituinte no átomo de azoto do heterociclo incluem vy \ X,. % H. τ·ν·Κ·* N- e semelhantes.
Os compostos preferidos da invenção apresentados como a fórmula geral (1) supramencionada podem incluir o composto, em que fC"' é um grupo meti leno e W* M um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
Os de acordo coms compostos preferidos podem incluir o composto em que R- ê um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 e um grupo meti leno e i;f: é o grupo (3) ou o grupo (6). Entre estes compostos, os compostos mais preferidos podem incluir o composto em que ÍT é um grupo alquileno inferior e ZL é qualquer um grupo seleccionado de Ía2), (al4) , (al5), (a28), (a32) e (a37).
Os terceiros compostos preferidos podem incluir o composto em que E" é um grupo alquilcarbonilo inferior, ê um grupo metileno e R3 é o grupo (4), o grupo (5) ou o grupo (7) desde que Z1 seja um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um átomo de hidrogénio.
Os quartos compostos preferidos podem incluir o composto em que R é um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 é um grupo metileno e R3 é o grupo (8) .
Os quintos compostos preferidos podem incluir o composto em que É! é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo inferior, R e um grupo metileno, e R ê o grupo (9), o grupo (10) ou o grupo (11).
Os sextos compostos preferidos podem incluir o composto em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo inferior, R É um grupo metileno, e R ê o grupo (9) , o grupo (10) ou o grupo (11) desde que Z3 seja (cl), (c2), (c4) , (c5), (eSh (e?}> (clO) , (cl 15 v (cl,Eh (clt), (elS), (c21) 0u (c22) . (clO) , (cll) , (cl6),
Os sétimos compostos preferidos podem incluir o composto em que È" é um grupo acetilo, ib é um grupo metileno, e E:?í á o grupo (9) desde que ZJ seja (cl8), (c21) ou (c22).
Os exemplos dos compostos preferidos da invenção incluem os seguintes compostos mostrados em 1)-19):
l j 22- f. 4 -1i - am inp -3 - e i uno - 3 -: p 1 t i dia. ~ 3 --1 ia© i i | au 1 £ga1 1 I iií t .¾ " CidíMvÒ " t Ç;; w.d, iipn, S-'XdiXid '01 ) p:-.r:Uv2ti:v· 4- .U. I ietOi}ac 2:1:23 3 a, 3í :10-(4--- i 3-3::::3:0---1 -cioao ·· i ·· (i-{4-4.2- :4ove 1 ip;.paruoin-1 - i 1: -ΰ·:» 2 i. 1 j-p ip® ta t is -1. -1 Is® t i 1} ;pi t idí a ™ 3 -1. lí&et i 1 «3.1 f as 11) -pi. .t im-dis. -· 4:-.-.11 j 1'at.i 1} ate da. * 4) P-" f3 - (>3--ai:.tl.no--3--ci.tvk;--2 - ( S- p3--· iS-aaatilpip-sa^^ ( --3- osop;. ορ 11 í pi ri dl ή - 3 - i Imat i 1 sul i aai 1! p i. r i ai dia - 4 - i 3. j i éai 11 -acetamida, 5 ) 3 - í 3 - [ 4: - í 4 - ac® 2 i I aMiio-f ®s i I.) - €- amina -- 3 -- ciàngpir isiclis-- 3 « ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-propionamida, 6 ) 3--- vt·-·-' Í4 ·-' í4-acs3:il.amÍnsi®nilÒ iiit:.;! dsiiloet1 |piridip-3 - il} -3:3- (3-dÍáàtÍ.la3d:úòetlÍ! --M-rnetilpropionamida, 7) 3- (3" [4- Hs-asatiiâmisaíasii) - 3 - ao: no - i - -..: i...-: -o-opr:. 3 i 31:-.-3-i 1.3u!í,S!li dsPtil: pi trdin- .( -ii : -.3- {3-3.1::.:.:--::.; daairapsapi i} :-11--metilpropionamida, 31 3" {3-^ ij -·3·-·3Ρ.1ρρ-···ν·"3Χ^Ρ3Φ.1*1ί§13.1ρ·'·3· i 1 sul : :·< -:: Xast 1.1 f pi r idin-- 2 -".11 } -22" i2 · ::-·-:-2 i Ip-iparidin -- 3 - 9) 3--(1- |4" 5 i-sJcriiXá ád-át iáá: X iáál iáái 1344 í: 14 ; p :4:2:,3. 1.42-2,-11 propionamida, i I - € --«rúsc··-5 c Xanopir iá.Min- 2 - - :B'" í. '' \ \ .v B v .:. .': / " 3- { a - [4- U-aralàlar.: ,,n.ãiôt· •ar.; no ... K . ci ar gp 1 t im iãi n · - Si ilisulf aU. Upd: :í 1 j pl.lMift-a-ii 2-54 II5 p25U.U3iam:ldá, 11} 42- 5:4'-s6-aísií»· aaoprppil|piridin- 2- [ u {3- [l , 4* 1 feipipariâiriX -l" -42. -3 -3 ·· I IsSètiXá u 1 farl 1 j - :> ·· c.1 aá.ôpi r mld!n~4 - i X. I Uni l} ar átaUdá 2.21 31- f4UUá&índ''·S-cíaao-X- ÇU {à·· rxt···· 5 · 52“pipprl4i.p-i" iXínrt limar f ol in-4 - XX 5 p.rop.ii | ;pi ridin- 2- I. X mar 12. ar X t ari l} p i r J jài dl :· - 4 - 215 irai 1 1 ar a t aad dá 235 53 ÇU [4"ã«siáO"-5"C,2aíio-2'-: {€ -!3- í U {4 ·· n U1. ρ 5 pc-tás: ;.···· 5 - i ima 3 X. 15 3&or i. rl In - 4 - i X! -· 3 ·· o-inpr opl 1 } p .1 r i dl η - X -âXmàpiIdáXfááiiXpitisi.diísi-XI1 ira;, i}.adá5:asÍdá, 1 4 j ti-· {4- : UaáijKiU·· ciara·· 2- 5 4-· {i-píárilaáiáoariXi piparamin-4 ··:;. 21 - 3 >-ρκορρρρ.ίΧ2ρΐΓΧ.^Χ.η~2·-^1^ε11.«ί·4Χ.£^Ρ.Ι15 -piriiSXá:Íá-4-iÍ 5 fnni.1 facátamldá^ 1J| 14“ {·!." {4- U- áil2ápropiIar3Xáá'áti.X} pÍ.psUáXá,-1 --115 -3 -o^^tsípiX4pàridiP-'-2·' 1.liaat i lasl. iXari X 5 mi- rí.isldiá-4 - X X ] í @ni 12 arn-taU#, .14 5 53 - {4:- {§-«ρΙ·Ρό“Ι“4·ΐ4β·4:-·4-- 5 6 - {2 -oao-i lati. 1.5 pi.pa.ra rir- .1 -411 prtpi 1 1 pi ri din-4 - 5 4- 54 -pitTál XaXá- 2,-iXáaXXXááXXápili - irrratr 1.1. ] f ®n.l I| ar ai amida , I i li - sii-psasií si ia - 4- ,y,py.i x · λ i- .v- x :-" .X " ,X , xVlx L. x, X. x': x, x XxxX x, X, : " I \ * ,V" c pi2><:ra::ir:··! -.11X -3 1 } pir pi r ÍM&:bú-l- 11 i t#3.í X | áe^tagsids ;i li í H- ií- ii-aai:ru:>Pl-';ia:av -1 · í í- C 3 - li - P i ·':: r«ai.n.-l -111 -3 -PKSpr ppi I} pi ri dia.- 2 -1 1» t i I a al f ani l,) -çi ; abdiu-l -11 ]'f dn X} apai^arim., ã - < \ ' ' x. - p v , i X í ·· 3 - c-xopropi X j pi r i d s. u - i ·· 1! pp ':: i I s u.', ?.«r> 11 ] p r ;> ri o; n -4-11) -í pril. ] apataasida
Alguns compostos da invenção podem ter isómeros geométricos ou formas tautoméricas devido a um substituinte, uma ligação dupla, uma ligação amida, etc. A presente invenção compreende todos os seus isómeros separados e a sua mistura.
Além disso, alguns compostos da invenção podem ter alguns átomos de carbono assimétricos, pelo que podem ter alguns isómeros ópticos devido aos átomos de carbono assimétricos. A presente invenção compreende todas as misturas de isómeros ópticos e os isómeros isolados.
Além disso, a presente invenção compreende um composto marcado com radioisótopo dos compostos da invenção supramencionados.
Além disso, os compostos da invenção incluem os seus pró-fárrnacos farrnacologicarnente aceitáveis. O "pró-fármaco farmacologicamente aceitável" refere-se a um composto possuindo um grupo (grupo de protecção), o qual pode ser transformado no grupo dos compostos da invenção por solvólise ou acção fisiológica e outras. Os grupos que podem ser incluídos nos pró-fármacos são conhecidos (ver, e. g.r Prog. Med., 5, 2157-2161, 1985; e "Pharmaceutical Research and Development" Vol 7, p 163-196, 1990 pela Hirokawa Publishing Company). Tais grupos podem ser transformados em grupos funcionais, tais como “ffih -OH e -COOH por solvólise e semelhantes. Por exemplo, os compostos da invenção possuindo uma forma de éster etílico, tal como o composto do Exemplo 43 podem ser transformados por uma esterase in vivo nos compostos da invenção possuindo uma forma de ácido carboxílico, isto é, o composto do Exemplo 45.
Além do mais, o composto da invenção pode ser transformado num sal com um ácido ou base de acordo com o tipo de substituinte. A presente invenção inclui esse sal, especialmente o sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico e ácido glutâmico. Além disso, os exemplos da base para preparar um sal incluem bases inorgânicas, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; bases orgânicas, tais como metilamina, etilamina, meglumina e etanolamina; e arninoácidos básicos, tais como lisina, arginina e ornitina. Os sais com uma base também incluem o sal de amónio. Estes sais podem ser preparados por processos convencionais.
Adicionalmente, a presente invenção também inclui os hidratos, solvatos e polimorfos do composto da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preparação dos compostos da invenção
Doravante, a preparação dos compostos da invenção incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (doravante referidos como tsfsj composto(s) da invenção" a menos que indicado de outro modo) é descrita em pormenor.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com vários métodos conhecidos, utilizando compostos de partida apropriados, correspondentes a estrutura básica daqueles ou ao tipo de substituintes. Em seguida, dependendo do tipo de grupo funcional no composto desejado, pode ser necessário na técnica de fabrico que o grupo funcional no composto de partida (ou no composto intermédio) esteja substituído com um grupo de protecção apropriado, o qual é um grupo facilmente convertível no grupo funcional. Tais grupos funcionais incluem -NH2, -OH, -COOH e semelhantes. Os grupos de protecção são ilustrados pelo livro de texto de Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a edição, 1999 pela John Wiley & Sons Inc. A reacção de substituição do grupo de protecção pode ser determinada, dependendo do tipo de grupo de protecção e de acordo com a condição reaccional descrita no livro de texto acima. Além disso, utilizando processos convencionais, e. g., os métodos descritos no livro de texto acima, o grupo de protecção i . pela reacção de substituição anterior pode ser eliminado do composto depois de se obter o composto desejado por uma reacção adequada.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com o método descrito no Esquema 1 seguinte.
Esquema 1
em que R1, R2 e κ: são como definidos acima, desde que FT não seja um átomo de hidrogénio. X é um átomo de halogéneo, um grupo alquilsulfoniloxilo ou um grupo arilsulfoniloxilo.
Os compostos (1) da invenção podem ser preparados a partir do composto aldeído (o composto (2a)) via o composto dicianoetileno (o composto i·^) ) e o composto 2-mercaptopirimidina (o composto (2c)) ou o composto 2-mercaptodi-hidropirimidina (o composto (2d)). 0 composto (2a) aqui utilizado como o material de partida i um composto conhecido.
Além disso, o composto (2d) inclui um isómero que tem uma ligação dupla posicionada de modo diferente no anel.
Cada uma das reacções mostradas no Esquema 1 pode ser realizada de acordo com os métodos descritos em cada referência. Em pormenor, o método seguinte pode torna-lo possível.
Antes de mais pode fazer-se reagir o composto (2a) e o composto malononitrilo (11) de acordo com o método da referência (ver, por exemplo, W. S. Emerson, T. M. Patrick, J. Org. Chem., 790, 14, 1949). Isto é, pode fazer-se reagir o composto (2a) com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de malononitrilo (11) sem solvente ou num solvente inerte, tais como água, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, acetona, metiletilcetona (MEK), metanol, etanol, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio para dar o composto (2b) . De um modo preferido, a reacção anterior é realizada num solvente inerte, especialmente etanol. Embora a reacção anterior possa ser realizada sem qualquer catalisador, pode utilizar-se de um modo preferido uma quantidade catalítica até equimolar de catalisador por mole do composto (2a). Os exemplos do catalisador incluem uma base orgânica, tal como piperidina ou um seu sal, um aminoácido, tal como glicina, e um sal de amónio, tal como acetato de amónio. A base especialmente preferida entre aqueles é a piperidina. As condições de temperatura da reacção anterior podem ser temperatura ambiente até temperaturas elevadas mesmo no caso de serem utilizados ou não quaisquer solvente e catalisador. Especialmente, é preferida a temperatura ambiente.
Depois o composto (2b) da reacção anterior pode ser transformado no composto (2c) ou no composto (2d) ou numa sua mistura por reacção com a tioureia (12). Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método da referência (ver, por exemplo, Daboun, Η. A.; El-Reedy, A. Μ.; Z. Naturforsch., 1983, 38 (12), 1686). Para descrever o anterior em pormenor, a reacção pode ser realizada com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular da tioureia (12) por mole do composto (2b), sem solvente ou num solvente inerte, tais como água, DMF, DMSO, éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio.
No meio reaccional pode adicionar-se opcionalmente alguma base, tais como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e trietilamina. De um modo preferido, a reacção anterior pode ser realizada em etanol na presença de etóxido de sódio. As condições de temperatura reaccional da reacção anterior podem ser da temperatura ambiente até temperaturas elevadas, de um modo preferido a temperatura de refluxo do solvente.
Em seguida, de acordo com o método do Esquema 1, pode fazer-se reagir o composto (2c) ou o composto (2d) ou a sua mistura que é obtida da reacção anterior com o composto (13) ( i e., o composto de piridil-alquilo inferior substituído possuindo um grupo de saída, tais como halogéneo, grupo arilsulfoniloxilo, grupo alquilsulfoniloxilo) para proporcionar os compostos da invenção (1) ou o composto di-hidro (2e) ou uma sua mistura. Esta reacção pode ser realizada utilizando uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de composto (13) por mole de composto (2c) ou composto (2d) ou sua mistura. A reacção pode ser realizada sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio. No meio reaccional pode adicionar-se ainda quando necessário alguma base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina. Entre as condições anteriores e especialmente preferida a reacção utilizando DMF como um solvente reaccional e na presença de bicarbonato de sódio como a base. A reacção pode ser realizada da temperatura ambiente até temperaturas elevadas, de um modo preferido a temperatura ambiente. 0 composto (13), ο qual é utilizado na reacção anterior inclui um composto novo através do tipo de grupo W e grupo R5, daquele. Estes novos compostos serão mencionados abaixo.
Além disso, o composto di-hidro (2e) da invenção obtido da reacção anterior pode ser transformado no composto Qj da invenção por uma reacção de oxidação. Esta reacção pode ser realizada sem solvente ou num solvente inerte, tais como água, DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, acetato de etilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, utilizando uma quantidade catalítica até uma quantidade de excesso molecular de agente oxidante por mole do composto di-hidro uAt) , tal como DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona) e NBS (N-bromosuc-cínimida) . Deste modo pode preparar-se os compostos (1) da invenção. Entre as condições anteriores é especialmente preferida a reacção utilizando etanol como um solvente reaccional e na presença de NBS, ou utilizando dioxano como um solvente reaccional e na presença de DDQ. As condições de temperatura da reacção anterior podem ser da temperatura ambiente até temperaturas elevadas, de um modo preferido a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos da invenção também podem ser preparados de acordo com o método do Esquema 2 seguinte.
em que K, R2, R3 e X são definidos como no Esquema 1 acima, desde que K não seja um átomo de hidrogénio.
De acordo com o método do Esquema 2, o composto (1) da invenção pode ser preparado pela reacção entre o composto (3a) o qual é preparado pela reacção entre a tioureia (12) e o composto (13), e o composto (2b), via o composto (Se). Assim sendo, o composto (1) da invenção pode ser obtido como a mistura com o composto (2e) via o composto (Se) (o composto de di-hidropirimidina) pela reacção anterior. 0 composto (13) aqui utilizado como o composto de partida inclui ambos de um composto conhecido e um eaapwsto mm como mencionado no Esquema 1 acima. Estes novos compostos serão mencionados abaixo. Âlám disso, o composto (2b) pode ser preparado pela reacção entre o composto (la; e o composto (11) mostrado no esquema i acima. O composto (2e) inclui o isómero que tem uma ligação dupla posicionada de modo diferente no anel.
No método mostrado no Esquema 2 faz-se reagir, antes de mais, uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do composto (13) por mole da tioureia (12) sem solvente ou num solvente inerte, tais como água, DMF, DMSO, éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio. Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método de síntese de S-alquil-isotioureias descrito na referência, tal como Urquhart, G. G.; Gates, J. W. Jr; Connor, R.; Org. Synth., 1941, 21, 36. No meio reaccional pode adicionar-se opcionalmente alguma base, tais como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e trietilamina ou algum ácido mineral, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ou algum ácido orgânico, tal como ácido acético. De um modo preferido, o solvente reaccional é etanol. A reacção pode ser realizada da temperatura ambiente ate temperaturas elevadas, de um modo preferido, a temperatura elevada (especialmente, cerca de 6 0 °C) . Deste modo pode obter-se o composto (3a) como uma forma livre ou uma forma de sal.
Depois, ao çtteltete (3a) obtido (pode estar na forma livre ou na forma de sal) adiciona-se uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do composto (2b) sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, e adiciona-se opcionalmente uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de alguma base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina e diisopropíletilamina ao meio reaccional para prosseguir com a reacção. Esta reacção pode ser realizada de acordo com o método de referência (El-Sharabsy, S. A.; Abdel Gawad, S. M.; Hussain, S. M.; J. Prakt. Chem., 1989, 331 (2), 207). Nesta reacção pode exemplificar-se o etanol como um solvente preferido. Além disso é também preferido adicionar bicarbonato de sódio ao meio reaccional. A reacção pode ser realizada da temperatura ambiente ate temperaturas elevadas, de um modo preferido a temperatura de refluxo do solvente. Deste modo pode produzir-se o composto (1) da invenção ou o composto di-hidro (2e) ou a sua mistura. O composto di-hidro (2e) da invenção obtido acima pode ser transformado nos compostos (1) da invenção pela reacção de oxidação mostrada no Esquema 1 acima.
Na preparação do Esquema 2, o composto (3a) é preparado a partir da tioureia (12) e o referido composto é isolado e este composto é depois feito reagir com o composto (2b). No entanto, sem isolar o composto (Sa), a reacção em que o composto (2b) é adicionado ao meio reaccional nas mesmas condições também pode originar o composto (1) da invenção ou o composto di-hidro (2e) ou a sua mistura. O composto da invenção também pode ser preparado de acordo com o método do Esquema 3 seguinte.
Escruema 3 *s? «Hl
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Ha N^·* *Ύ\, ii X#^ em que R, R2, RJ e x são definidos como no acima Esquema 1, desde que Fb não seja um átomo de hidrogénio.
De acordo com o método do Esquema 3, isolando ou não o composto (3a) obtido pela reacção entre a tioureia (12) e o composto (13), pode obter-se o composto (1) da invenção ou o composto di-hidro (2 e) ou a sua mistura, fazendo reagir o composto (liâis simultaneamente, com o composto (2a) e o malononitrilo (11). A reacção de preparação do composto (3a) é mostrada no Esquema 2 acima. A reacção do composto (3a) com o composto (3a) e malononitrilo (11) pode ser realizada como se segue: o composto (3a) (pode estar na forma livre ou na forma de sal) á feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de composto (2a) e una quantidade equimolecular até um excesso molecular de malononitrilo (11) nas mesmas condições reaccionais que no Esquema 2 acima para dar o composto (1) da invenção ou o composto di-hidro (2e) ou a sua mistura. 0 composto di-hidro (2e) da invenção obtido acima pode ser transformado no composto (1) da invenção pela reacção de oxidação de acordo com o Esquema 1 acima.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos utilizando os compostos obtidos pelos vários métodos acima como compostos de partida, como mencionados abaixo.
Preparação do composto de partida 0 composto (13) o qual é utilizado como material de partida nos Esquema 1 - Esquema 3 acima inclui um novo composto através do tipo de grupo R2 e seu grupo R3. Por exemplo, estes compostos podem ser preparados de acordo com o métodos dos Esquema 4 - Esquema 9 seguintes.
Esquema 4
em que Xa e Xz denotam grupos de saída, tais como halogeno, grupo arilsulfoniioxilo, grupo alquilsulfoniloxílo. Além disso, ~£βΓΚ'ν denota
•Ν' (em cada grupo, Z1, Z2 e R5 são definidos de modo idêntico â fórmula geral (1) acima).
De acordo com o método do Esquema 4 pode preparar-se o material de partida (composto (4b)) da invenção, em que R2 ê um grupometileno, R3 e o grupo (3), o grupo (6) ou o grupo (8), pela reacção entre o composto (4a) conhecido e o composto (15).
Na reacção, o composto (15) e geralmente utilizado numa quantidade equimolecular até um excesso molecular por mole do composto (4a). A reacção pode ser realizada sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, eter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio. Opcionalmente, o meio reaccional pode incluir uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de uma base por mole do composto (4a) , tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamína e diisopropiletílamina. Deste modo pode obter-se o composto (4b). ! preferida a reacção utilizando etanol como solvente e utilizando uma quantidade de excesso molecular do composto (15) por mole do composto (4a) e na ausência de uma base. A temperatura reaccional pode ser da temperatura ambiente até temperaturas elevadas, de um modo preferido a temperatura ambiente.
Esquema 5
em que denota
V ►« m
z1 (em cada grupo, R5 e ZL são definidos como na fórmula geral (1)}, denota um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo halogeno-alquilo inferior, e X é definido como no Esquema 1 acima.
De acordo com o Esquema 5 pode preparar-se o material de partida (o composto (5e) 5 da invenção, em que á um grupo metileno, R" ê o grupo (4), o grupo (5) ou o grupo (7). Cada reacção mostrada neste método pode ser realizada como se segue. Isto é, o composto (5a) o qual é obtido de acordo com um método convencional a partir de ácido 6-metil-2-picolinico (16) (ou ácido 6-metil-3-picolinico, ácido 6-metil-4-picolinico, ácido 6-metil-5-picolínico) pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular ate um excesso molecular de agente oxidante, tais como ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA) e peróxido de hidrogénio num solvente inerte, tais como eter dietilico, THF, dioxano, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio para dar o composto (5b) . A temperatura reaccional pode ser desde a temperatura de congelação até a temperatura de refluxo do solvente. E especialmente preferida a reacção utilizando uma quantidade em excesso de agente oxidante, tal como m-CPBA em clorofórmio a temperatura ambiente.
Em seguida, ao composto (5b) obtido, pode adicionar-se uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de anidrido de ácido orgânico, tal como anidrido acético sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio e pode fazer-se reagir a mistura a temperatura ambiente ou sob aquecimento para dar o composto (5c) .
Além do mais, o composto (5c) obtido á hidrolisado num solvente inerte, tais como água, étbr dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio e etóxido de sódio a temperatura ambiente ou sob aquecimento para dar o composto (5d) . É especialmente preferida a reacção em metanol com uma quantidade em excesso de hidróxido de potássio com aquecimento até refluxo. Além disso, o composto (5d) obtido por esta reacção também pode ser obtido directamente num único passo a partir do composto (5b). Nesta reacção, pode fazer-se reagir o composto (5b) com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de anidrido trifluoroacético num solvente inerte, tais como éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio ou sem solvente e, depois hidrolisar-se com água, metanol, etanol e semelhantes. De um modo preferido, esta reacção é efectuada com uma quantidade em excesso de anidrido trifluoroacético sem solvente, e adiciona-se em seguida metanol e agita-se a mistura.
Em conclusão, a reacção do composto (5d) até ao composto (5e) pode ser realizada pelos três métodos seguintes. Método 1): 0 composto (5d) é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de agente de halogenação, tais como cloreto de tionilo, brometo de tionilo e cloreto de oxalilo sem solvente ou num solvente inerte, tais como éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio. Método 2): 0 composto í5d) é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de cloreto de alquilsulfonilo, tal como cloreto de metanossulfonilo sem solvente ou num solvente inerte, tais como éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilanina e diisopropiletilamina. Método 3): 0 composto (5d) e feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de halogeno-alquilo, tal como tetracloreto de carbono, clorofórmio e tetrabrometo de carbono na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de ligando fosfina, tais como trifenilfosfina e tri(n-butil)fosfina num solvente inerte, tais como éter dietílico, THF, dioxano, acetona, mek, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio.
Esauema 6
denota um átomo de hidrogénio ou um grupo de em que íh'1 protecção, Pm" denota uss grupo alquilo inferior. X é definido como no Esquema 1 acima. R" e Jp': sâo definidos como no Esquema 4 acima. 0 grupo de protecção mencionado acima, o qual é mostrado como If f, inclui um grupo de protecção convencional para um grupo hidroxilo de tipo alcoólico, tais como um grupo acetilo, grupo metoximetilo e grupo tetra-hidropiranilo.
De acordo com o Esquema 6 pode preparar-se o composto (6e) o qual é o material de partida da invenção em que R4 é um grupo etileno, R3 é qualquer um do grupo (3), grupo (6) e grupo (8). Cada reacção mostrada neste método pode ser realizada como se segue. Isto é, condensa-se em primeiro lugar o composto (6a) com ou sem um grupo de protecção no grupo hidroxilo com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de trialquil-sililacetileno (17) numa base, tal como trietilamina na presença de uma quantidade catalítica de catalisador metálico orgânico, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (11), e um activador, tal como iodeto de cobre(I). Esta reacção pode originar o composto (6b) .
Depois, o composto (6b) pode ser dessililado num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio e hidróxido de sódio para dar o composto (6c). Nalguns casos, o grupo de protecção não pode ser eliminado devido à diferença do grupo de protecção E:"'. Neste caso, o grupo de protecçao pode ser eliminado de acordo com qualquer método convencional.
Além do mais, ao composto (6c) obtido, adiciona-se uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do composto (15) sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, e pode fazer-se reagir a mistura desde a temperatura de congelação até temperatura de refluxo do solvente, opcionalmente na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina e diisopropiletilamina para dar o composto (6d). É preferido aquecer até refluxo com uma quantidade de excesso molecular de composto (15) em etanol.
Finalmente, pode fazer-se reagir o composto (6d) pelo mesmo método de síntese do composto (5e) como no Esquema 5 acima para dar o composto (6e) pretendido.
% μ
V (ϊ&Ι
,.,ν y U X* V ^ &*« Μ r|^ em que á'^ denota um grupo alcoxilo inferior. X é definido como no Esquema 1 acima.
De acordo com o método do Esquema 7 pode sintetizar-se o material de partida (o composto (7d)) da invenção em que 3Γ é um grupo metileno, R3 é o grupo (9), e Z3 e o grupo alcoxilo inferior (c2); e o material de partida (o composto (7e)) da invenção em que P- é um grupo metileno, R3 é o grupo (10), e Z3 é o grupo alcoxilo inferior (c2).
Neste método, a ser descrito em pormenor abaixo, faz-se reagir em primeiro lugar o composto (7a) com uma quantidade equimolar até um excesso molecular do acrilato de alquilo inferior (19) para dar o composto (7b) . Esta reacção pode ser realizada de acordo com os dois métodos seguintes.
Isto é, o composto (7a) é feito reagir com o composto (19) sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, PMSCt éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, opcionalmente sob um gás inerte, tais como árgon e azoto, na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como trietilamina e diisopropiletilamina, na presença de uísa quantidade catalítica até uma quantidade eguimolecular de catalisador metálico orgânico, tais como acetato de paládio(II) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, e na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de ligando de fosfina, tal como trifenil fosfina e tol II 3' fés-fina, a temperatura ambiente ou sob aquecimento (reacção de Heck) (Método 1) . 0 composto (7a) é feito reagir com o composto (19) sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, êt« dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, opcionalmente sob um gás inerte, tais como árgon e azoto, na presença de uma quantidade equimolar até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, trietilamina e diisopropiletilamina, na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de catalisador de transferência de fase, tais como cloreto de tetra(n-butil)amónio e cloreto de tetrametilamónio, na presença de uma quantidade catalítica até uma quantidade equimolecular de catalisador metálico orgânico, tais como acetato de paládio(II) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, e opcionalmente na presença de um agente de desidratação adicional, tal como Peneiros Moleculares, e a temperatura ambiente ou sob aquecimento (reacção de Heck, condições de Jeffery) (Método 2) .
Entre aqueles á preferido o Método 2, especialmente a reacção sob atmosfera de árgon em DMF na presença de uma quantidade equimolar de cloreto de tetra(n-butil)amónio, uma quantidade de excesso molecular de bicarbonato de sódio, uma quantidade de excesso molecular de Peneiros Moleculares (por exemplo, "3Ά 1/16", ver Showa Kagaku Chemical Database) e uma quantidade catalítica de acetato de paládio(II) a 80 °C,
Em seguida, pode fazer-se reagir o composto (7b) obtido com hidrogénio a pressão atmosférica ou sob pressão num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo e cloreto de metileno a temperatura ambiente ou sob aquecimento, na presença de uma quantidade catalítica de catalisador de hidrogenação, tais como dióxido de platina e paládio-carvão para dar o composto (7c) . Entre estas reacções e especialmente preferida a reacção sob agitação vigorosa com hidrogénio gasoso a pressão atmosférica ou sob pressão (1-3 kgf/cm2) em metanol ou etanol a temperatura ambiente na presença de uma quantidade catalítica de dióxido de platina. O composto (7c) obtido acima pode ser transformado no composto (7d) desejado pelo mesmo método que é obtido o composto (5e) a partir do composto (5d) no Esquema 5 acima.
Alem disso, pode fazer-se reagir o composto (7b) acima pelo mesmo método que é obtido o composto (5e) a partir do composto (5d) no Esquema 5 acima para dar o composto (7e). 0 material de partida do composto da invenção em que R* é )m grupo alquileno inferior, e IF ' á ó grupo (9), o grupo (10) ou o grupo (12), pode ser sintetizado quando se utiliza um material de partida apropriado no método do Esquema 7.
Esquema 8 Ο
em que R'é definido como no Esquema 7 acima. Ph denota um grupo fenilo.
Como se mostra no Esquema 8 acima, o composto (7b) mostrado no Esquema 7 acima também pode ser preparado utilizando o composto (8a) conhecido como material de partida de acordo com a reacção de Wittig (A. Maercher, OR, 14, 270 (1965) B.E. Maryanoff et al., CRV, 89, 863 (1989)) ou reacção de Wittig-Horner (a reacção utilizando um éster de ácido fosfónico no lugar de um sal de fosfónio na reacção de Wittig).
No caso da reacção de Wittig pode obter-se o composto (7b) desejado quando o composto (8a) é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do composto (8b) sem solvente ou num solvente inerte, tais como DMF, éíusr dietílico, THF, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, opcionalmente sob uma atmosfera inerte, tais como árgon e azoto, a temperatura de congelação, à temperatura ambiente ou sob aquecimento. É especialmente preferida a reacção de uma quantidade de excesso molecular do composto (8b) em DMF. A reacção de Wittig-Horner pode ser realizada do mesmo modo, utilizando o éster de fosfonato correspondente do composto (8b) em vez do composto Γ8&;í e uma base apropriada, tal como metóxido de sódio. 0 material de partida dos compostos da invenção em que é um grupo alquileno Inferior, e Fr e o grupo (9), o grupo (10) ou o grupo (12) pode ser sintetizado quando se utiliza um material de partida apropriado no método do Esquema 8.
Esquema 9
‘WWW if? fia) ---γΓ··Γ*·Γ............fp I .j em que B. í: é um átomo de hidrogénio, ou em que E" denota um grupo alquilo inferior. 0 material de partida (o composto (9b)) do composto da invenção em gue K é m; grupo meti leno e RJ ® (2) um grupo alquilo inferior; o material de partida (o composto (9a)) do composto da invenção em que R é um grupo meti leno e :R¥ é o grupo (9) na condição que £:: seja alcoxilo inferior (c2); e o material de partida (o composto (9c)) do composto da invenção em que Sb á um grupo metileno e K é o grupo (11) na condição que seja o grupo (c5) possuindo um grupo alquilo inferior na posição 4 podem ser preparados de acordo com o método do Esquema 9.
Neste método, condensa-se em primeiro lugar o composto (7a) com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do derivado de alcino (20) para dar o composto (9a) . Esta reacção pode ser realizada num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina e t-butilamina, na presença de uma quantidade catalítica de catalisador metálico orgânico, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e cloreto de paládio(II), e na presença de um activador, tais como iodeto de cobre(I), opcionalmente sob um gás inerte, tais como árgon e azoto, na presença de um antioxidante, tal como BHT (butil-hidroxitolueno). E especialmente preferida a reacção sob atmosfera de árgon em DMF na presença de uma quantidade de excesso molecular de t-butilamina, uma quantidade catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) , iodeto de cobre(I) e BHT a 80 "C.
Depois, pode fazer-se reagir o composto (9a) pelo mesmo método ípe o composto (7b) é transformado no composto como se mostra no Esquema 7 acima para dar o composto (áb).
Além do mais, o composto (9b) é feito reagir pelo mesmo método que o composto (5d) é convertido no composto como se mostra no Esquema 5 acima para dar o composto (9c) pretendido.
Alguns compostos da invenção também podem ser preparados de acordo com vários métodos de síntese conhecidos a partir de outros compostos da invenção obtidos pelos métodos supramencionados como um material de partida, utilizando as propriedades tendo por base a estrutura básica e o tipo de substituinte. Daqui em diante serão ilustrados os métodos de preparação dos compostos da invenção nos quais o presente composto da invenção pode ser transformado noutro composto da invenção apresentando-se os respectivos esquemas.
Esquema 10
em que E' e 1' são definidos como na fórmula geral (1) acima. R-" denota um grupo alquilcarbonilo inferior. Pdenota um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior ou um grupo fenilcarbonilo.
Como se mostra no Esquema 10, pode obter-se o composto da invenção (o composto 1B) em que R1 é um átomo de hidrogénio na fórmula geral (1), quando o composto (IA) da invenção em que it é um grupo alquilcarbonilo, tal como grupo acetilo é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio e etóxido de sódio ou um ácido, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido cítrico num solvente inerte, tais como água, DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, e hidrolisa-se. A reacção de hidrólise pode ser realizada a temperatura ambiente até temperaturas elevadas. Em particular, a reacção de hidrólise é de um modo preferido realizada agitando numa mistura de etanol e água com ácido clorídrico aquoso a 80 °C. O composto (1C) da invenção, em que é um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior e um grupo fenilcarbonilo pode ser sintetizado quando o composto (1B) da invenção em que F.: é um átomo de hidrogénio é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de acilação, tais como um cloreto acido e éréib activo, num solvente inerte, tais como DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina e diisopropiletilamina, a temperatura de congelação, a temperatura ambiente ou a temperatura elevada.
Em particular, de um modo preferido, esta reacção é realizada fazendo reagir com uma quantidade de excesso molecular de cloreto ácido na presença de uma quantidade de excesso molecular de trietilamina em acetonitrilo a temperatura ambiente.
Esquema 11
em que R', if: e ΙΓ são definidos como na fórmula geral (1) acima. denota (a!2) um grupo alquilcarbonilo inferior ou ía28) « grupo alcoxicarbonilo inferior. E à definido de modo idêntico ao grupo Z" da fórmula geral (1) â excepção do átomo de hidrogénio, isto é, ele denota qualquer um dos grupos seleccionados de (al)-(a31} e (a33)-(a38) da fórmula geral (I) .
Como se mostra no Esquema 11, o composto (1E) da invenção em que R: é o grupo (6) e Z1 é (a32) um átomo de hidrogénio na fórmula geral (1) pode ser sintetizado quando o grupo de saida á eliminado do composto (1D) da invenção em que R e o grupo (6) e Z1 é o grupo (al2) ou (a28), isto é, o composto tem um grupo a ser eliminado. Para descrever a reacção anterior em pormenor, pode obter-se o composto (XHf > quando o composto (1D) da invenção é feito reagir com uma quantidade equimolecular ate um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio e etóxido de sódio, ou ácido mineral, tal como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ou ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido cítrico num solvente inerte, tais como água, DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio ou sem solvente, e hidrolisado. A reacção de hidrólise pode ser realizada a temperatura de congelação, a temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Em particular, é preferido que o composto da invenção em que Z!a e um grupo BOC (grupo t-butoxicarbonilo) seja agitado com uma quantidade em excesso de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente sem solvente.
Como se mostra no Esquema 11, o composto (1F) da invenção em que R:' e o grupo (6) e Z" é gualguer um dos grupos seleccionados de e (a33)-(a38) na fórmula geral (1) pode ser sintetizado a partir do composto (1E) da invmçta em que ?": é o grupo (6) e Z~ é (a32) -¾ átomo de hidrogénio na íérMíla gerai de acordo com o tipo do seu grupo como se segue.
Isto é, o composto (1E) pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular ãtd um excesso molecular de um agente de acilação, tais como cloreto de alquilcarbonilo, cloreto de arilcarbonilo e éster activo num solvente inerte, tais como DMF, DMÇO, eter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina e diisopropiletilamina a temperatura de congelação, a temperatura ambiente ou a temperatura elevada para proporcionar o composto da invenção em que é o grupo carbonilo substituído de (al2)-(a28) ou (a36)-(a38). É preferido fazer reagir com uma quantidade de excesso molecular do cloreto de carbonilo substituído em acetonitrilo na presença de trietilamina. 0 composto (1E) pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do composto ácido carboxílico possuindo uma variedade de substituintes num solvente inerte, tal como DMSO, eter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de condensação, tais como DCC, WSC, BOP e DEPC, opcionalmente na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de activação, tal como HOSu, HOBt e HOOBt para dar o composto da invenção em que Z" é o grupo carbonilo substituído de -Ca2?} ou (a36)-(a38). A reacção pode ser realizada a qualquer çobdiçio reaccional de temperatura de congelação, temperatura ambiente e temperatura elevada. Ess particular, é preferido que a reacção seja realizada na presença de WSC e HOBt à temperatura ambiente. 0 composto (ΙΕ) pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de tais como cloreto de alquilsulfoniio e cloreto de arilsulfonilo na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sodio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina e diisopropiletilamina num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, eter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio para proporcionar o composto da invenção em que ?*'' é qualquer um dos grupos seleccionados de (a29)-(a31). A reacção pode ser realizada a qualquer condição de temperatura, de temperatura de congelação, temperatura ambiente e temperatura elevada. Em particular, é preferido que a reacção seja realizada na presença de uma quantidade de excesso molecular de diisopropiletilamina em DMF a temperatura ambiente. 0 composto (1E) pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de agente de alquilação incluindo agente de acenilação, tal como halogeneto de alquilo (e. g. cloreto de alquilo) e alquilmetanossulfonato na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de sodio, hidróxido de potássio, trietilamina e diisopropiletilamina num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietilico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio para proporcionar o composto da invenção em que Z" é qualquer dos grupos seleccionados de (al)-(all) e (a33}-(a35). A reacção pode ser realizada a qualquer condição de temperatura, de temperatura de c .vçl-o·, temperatura ambiente e temperatura elevada. Em particular, é preferido que a reacção seja realizada com uma quantidade de excesso molecular de um agente de alquilação, de um modo preferido halogeneto de alquilo na presença de uma quantidade de excesso molecular de carbonato de potássio em DMF a temperatura ambiente. 0 composto (1E) pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular do composto aldeído possuindo o substituinte correspondente num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietilico, THF, dioxano, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio, metanol e etanol, opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica até uma quantidade de excesso molecular de catalisador, tal como ácido acético para dar o composto imina isolado ou não isolado. E o composto imina pode ser feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de redução por mole do composto (1E), tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e diborano para proporcionar o composto da invenção em que Z1 é qualquer um dos grupos seleccionados de (al)-(all) e (a33)-(a35) (alquilação reductiva). A reacção pode ser realizada a qualquer condição de temperatura, de temperatura de congelação, temperatura ambiente e temperatura elevada. E preferido que o composto (1E) seja feito reagir com uma quantidade de excesso molecular do composto aldeído na presença de 5 vezes de ácido acético e uma quantidade de excesso molecular de cianoboro-hidreto de sódio em DMF a temperatura ambiente. 0 composto da invenção em que ó':í 'é o grupo (7) e é (a32) um átomo de hidrogénio na fórmula gera2 (1) e o composto da invenção em que ft é o grupo ;i5 e Z2 é (bl) um átomo de hidrogénio na fórmula geral Π ?, também podem ser sintetizados a partir do composto da invenção qus F:i é o grupo (7) e 7/ é qualquer qrupo de (al2) e (a28) na fórmula geral (1) e o composto da invenção em que R} ê o grupo íè) e Z2 é o grupo (b2) na fórmula geral (1) como material de partida numa reacção semelhante à utilizada para se obter o composto (1E) a partir do composto (1D) como se mostra no Esquema 11 acima.
Além disso, o composto da invenção em que ãr é o grupo (7) e ZA é qualquer grupo de ί&Ι'Γ? ou (a3 3} — (a3 8) na fórmula geral (1) e o composto da invenção em que R3 é o grupo (8) e é qualquer grupo de (b2)-(b8) na fórmula geral (1) podem ser preparados a partir do composto da invenção em que E:: é o grupo (7) e é (a32) um átomo de hidrogénio na fórmula geral (1) e o composto da invenção em que R3 é o qrupo (8) e Z2 é (bl) um átomo de hidrogénio na fórmula geral (1) como material de partida numa reacção semelhante a utilizada para se obter o composto (1F) a partir do composto (1E) como se mostra no Esquema 11 acima.
Esqssçma 13
em que K, R2 e Bf são como definidos na fórmula geral (1) acima. ΙΛλ denota (c2) um grupo alcoxilo inferior. E;i!> é o grupo Z3 da fórmula geral (1) a excepção de um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo inferior, isto é, qualquer um dos grupos de (c3)-<c22) na fórmula geral íl).
Como se mostra no Esquema 12, o composto da invenção (1H) em que é o grupo (9) e Z3 é (cl) um grupo hidroxilo pode ser sintetizado a partir do composto (1G) da invenção em que R;' a o grupo (9) e Z3 é um grupo alcoxilo inferior. Esta reacção pode ser efectuada, por exemplo, quando o composto (1G) da invenção é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de base, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio e etóxido de sódio, ácido mineral, tal como ácido clorídrico e ácido sulfúrico ou ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido cítrico num solvente inerte, tais como água, DMF, DMSO, átéz dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio ou sem solvente, e hidrolisado. A reacção de hidrólise pode prosseguir a temperatura de congelação, a temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Em particular, é preferido que o composto da invenção em que ir·' é um grupo terc-butoxilo seja agitado com uma quantidade em excesso de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente sem solvente.
Além disso, como se mostra no Esquema 12, o composto (II) da invenção em que R3 é o grupo (9) e Z3 é o grupo seleccionado de (c3)-(c22) na fórmula geral (1) pode ser sintetizado a partir do composto (1H) da invenção em que K <§ o grupo (9) e ZJ é (cl) um grupo hidroxilo. Para descrever o anterior em pormenor, este método pode ser realizado quando o composto flHJ da invenção é feito reagir com uma quantidade equimolecular até um excesso molecular da amina ou composto heterocíclico contendo azoto alifático possuindo o grupo substituinte correspondente apropriado ao Z3 desejado num solvente inerte, tais como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de condensação, tais como DCC, WSC, BOP e DEPC, opcionalmente na presença de uma quantidade equimolecular até um excesso molecular de um agente de activação, tais como HOSu, HOBt, HOOBt. Deste modo pode proporcionar-se o composto (11) da Invenção em que Z* é o grupo seleccionado de (c3) - (c20) . A reacção pode ser realizada a qualquer condição de temperatura, de temperatura de congelação, temperatura ambiente e temperatura elevada. Em particular, é preferido fazer reagir em DMF ou acetonitrilo na presença de BOP ou WSC e HOBt a temperatura ambiente. 0 composto da invenção em que R3 é o grupo (10) e ΰ:! á (cl) um grupo hidroxilo na formula geral (1) e o composto da invenção em que é o grupo (11) e Z3 é (tl) um grupo hidroxilo na fórmula geral (1) também podem ser sintetizados a partir do composto da invenção em que á o grupo (12) e Z3 é (c2) um grupo alcoxilo inferior na formula geral (1) e o composto da invenção em que R3 é o grupo (11) e Z3 è (&2) um grupo alcoxilo inferior na fórmula geral (1) como material de partida por uma reacção idêntica a utilizada para se obter o composto (1H) a partir do composto (1G) como se mostra no Esquema 12 acima.
Alem disso, o composto da invenção em que RJ é o grupo (10) e Z3 é qualquer grupo de (c3)-(c22) na fórmula geral (1) e o composto da invenção em que R: á o grupo (11) e Z3 é qualquer grupo de (c3)-(c22) na fórmula geral (1) podem ser preparados a partir do composto da invenção em que R3 é o grupo (10) e Z3 é (cl) um grupo hidroxilo na fórmula geral (1) e o composto da invenção em que RJ e o grupo (11) e Z e (cl) um grupo hidroxilo na fórmula geral (1) como material de partida por uma reacção idêntica a utilizada para se obter o composto (II) a partir do composto (1H) como se mostra no Esquema 12 acima.
Os compostos pretendidos de cada processo mostrado em cada esquema acima e os compostos da invenção podem, ser isolados ou purificados na forma livre ou na sua forma de sal de acordo com um método convencional. Os meios para esse isolamento e purificação incluem algumas operações químicas convencionais, tais como extracção, concentração, destilação, cristalização, ílltmçlt·:, recristalização e vários tipos de cromatografia.
Quando o composto da invenção é uma mistura de isómeros como mencionados acima, cada isómero pode ser isolado por um método convencional utilizando as diferenças de propriedades fisico-quimicas entre isómeros. Em mais pormenor, a separação de um isómero estereoquimicamente puro a partir de compostos racémicos pode ser realizada por uma separação racémica
convencional na qual os compostos racémicos são transformados em sais diastereoisoméricos com um ácido opticamente activo habitual, tal como ácido tartárico e depois separados. A separação de cada isómero da mistura diastereomérica pode ser realizada, por exemplo, por cristalização fraccionada e cromatografia. Além disso, os compostos opticamente activos da invenção também podem ser preparados quando se utiliza um composto de partida opticamente activo.
Composição farmacêutica da invenção
Os compostos da invenção e os seus sais têm actividade agonista do receptor A2a da adenosina e são por isso úteis como um agonista do receptor A2a da adenosina em mamíferos incluindo em seres humanos. Por conseguinte, a presente invenção também proporciona composições farmacêuticas como um medicamento, tal como um agonista do receptor A2a da adenosina. A presente composição farmacêutica pode ser preparada numa formulação farmacêutica habitual compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos seleccionados do grupo consistindo dos compostos da invenção e dos seus sais, e alguns veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos farma-ceutícamente aceitáveis utilizados na composição farmacêutica da invenção podem ser um sólido como excipiente ou um líquido como diluente. Os exemplos destes veículos incluem lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, agar5 pectina, goma-arábica, azeite, óleo de sésamo, manteiga de cacau, etilenoglicol e semelhantes.
Além disso, a composição farmacêutica pode ser preparada em formulações de dose Única adequadas para administração. Os exemplos incluem formulações sólidas e líquidas adequadas para administração oral, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, granulados, pós e líquidos, assim como formulações para administração parentérica, tais como injecção (injecção intravenosa, injecção intramuscular, etc.), colírios, pomadas oftálmicas, supositórios, agente de absorção percutânea e semelhantes. Em particular, a formulação farmacêutica preferida é um colírio, uma vez que se considera que a composição farmacêutica da invenção pode ser utilizada como um agente de redução da tensão intra-ocular, um medicamento para o tratamento de glaucoma e semelhantes com base na sua actividade agonista do receptor A2a da adenosina.
Os colírios podem ser preparados de acordo com um método convencional, por exemplo, adicionando opcionalmente um agente isotónico, tais como cloreto de sódio, glicerina; um estabilizante, tal como edetato de sódio; um anti-séptico, tais como cioreto de benzalcónio e parabenos; um agente de ajuste de pH, tais como hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido bórico, tetraborato de sódio (borax), ácido clorídrico e hidróxido de sódio ao composto da invenção (incluindo o seu sal, o mesmo daqui em diante). 0 medicamento sólido da presente invenção para administração oral, tais como um comprimido, pó e granulado pode ser preparado misturando o composto da invenção com pelo menos um veiculo inerte, tais como lactose, manitol, glucose, hidroxi-propilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinil-pirrolidona, ácido meta-silicíco e aluminato de magnésio, e preparando a mistura de acordo com um método convencional. A preparação pode incluir ainda aditivos adicionais apropriados, por exemplo, um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um desintegrante, tal como carmelose de cálcio; um estabilizante, tal como lactose; um solubilizante, tais como ácido glutâmico e ácido aspártico; e semelhantes. Ela pode incluir ainda um adoçante, um aroma, um perfume, um agente anti-séptico e semelhantes. 0 comprimido e pílula podem ser revestidos com uma película de revestimento a base de açúcar, tais como sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose e ftalato de hidroxi-propilmetilcelulose ou uma película de material de revestimento intragástrico ou entérico quando necessário. 0 medicamento líquido para administração oral, tais como emulsão, solução, suspensão, xarope e elixir pode ser preparado dissolvendo ou dispersando o composto da invenção num diluente inerte utilizado duma maneira geral, tais como água purificada e etanol. 0 medicamento líquido também pode conter um agente auxiliar, tal como um agente humectante e agente de suspensão, um adoçante, um aroma, perfume, um agente anti-séptico e semelhantes. A injecção para parentérica inclui soluções, suspensões, ÉSihlã&sh aquosas ou não aquosas assépticas e semelhantes, e a solução e suspensão aquosas podem ser preparadas de acordo com um método convencional, por exemplo, utilizando água destilada para injecção e soro fisiológico como diluente. ,1 solução e suspensão não aquosas podem ser preparadas de acordo com um método convencional, por exemplo, utilizando propilenoglicol, polietilenoglicol ou óleo vegetal, tal como azeite; álcoois, tais como etanol; diluente ou veiculo, tal como polissorbato 80. A solução ou suspensão pode conter ainda um agente auxiliar, tal como um agente anti-séptico, um agente humectante, um emulsionante, um dispersante, um estabilizante (e. g. , lactose) e um solubilizante (e.g., ácido glutâmico e ácido aspártico). A injecção é esterilizada de acordo com um método convencional, por exemplo, por filtração com um filtro para remoção de bactérias, adição de antimicrobiano ou irradiação, tal como raios gama. Além disso, a injecção também pode ser preparada como uma formulação para preparação extemporânea, ria qual o medicamento sólido asséptico é dissolvido com água asséptica ou solvente asséptico para injecção antes de ser utilizado. O regime de dosagem para a composição farmacêutica da presente invenção em cada formulação será determinado em cada caso em função do estado dos doentes aos quais a composição farmacêutica é administrada (indivíduo para administração), idade, género, etc. Duma maneira geral, a dose do colírio que compreende a composição farmacêutica da presente invenção pode ser determinada como sendo a quantidade para que o colírio contendo o composto activo numa concentração de 0,0001-10% Çp/v) seja aplicada, gota a gota ou com algodão uma até várias vezes ao dia. A quantidade de colírio para uma utilização é geralmente de cerca de 0,001-1 mL para um adulto.
No caso de medicamento oral ou de injecção da composição farmacêutica da a dose pode ser determinado para que o composto da invenção seja administrado numa quantidade de 0,001-1000 mg por dia no adulto. A dose diária pode ser administrada uma vez por dia, mas pode de um modo preferido ser dividida em várias vezes. A dosagem acima é apenas indicadora, pelo que ela pode ser aumentada ou diminuída. Gomo mencionado acima, espera-se que a dose seja determinada de cada vez que vai ser utilizada dependendo de varias condições. Consequentemente, dependendo das condições, a dose reduzida pode apresentar na mesma efeitos suficientes.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da invenção apresentam a acção activando o receptor A2a da adenosina (i. e., actividade agonista do receptor A2a da adenosina) e são Úteis para a prevenção e/ou tratamento de glaucoma e hipertensão ocular através da sua acção de redução da tensão intra-ocular.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Doravante, a presente invenção é ilustrada pelos Exemplos de Referência para a preparação de compostos de partida e pelos Exemplos para a preparação dos compostos da invenção, e também pelas experiências dos ensaios farmacológicos, mas não deverá ser interpretada como estando limitada pelos mesmos.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (BMfJ exemplos mencionados abaixo foram medidos nas condições seguintes. Os símbolos abreviados são definidos como se segue.
Instrumento: UHM-MI300 (JEOL)
Substância padrão interno: IMS s: singuleto, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, quint: quinteto, sext: sexteto
As seguintes abreviaturas sao utilizadas nos exemplos. IPE: éter isopropílico WSC: cioridrato de
LiAlH4: hidreto de alumínio lítio THF: tetra-hidrofurano TBAF: fluoreto de tetrabutilamónio
Solução de TBAF/THF: uma mistura de fluoreto de tetrabutilamónio e tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida HOBt: 1-hidroxibenzotriazole m-CPBA: ácido m-cloroperbenzóico EtOH: etanol NBS: N-bromossuccinimida DDQ: 2,3“dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DMSO: sulfóxido de dimetilo
Reagente BOP e BOP: hexafluorofosfato dfí benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio TFA: ácido trifluoroacético
Exemplo de Referência 1
Dissolveu-se (4-formilfenil)carbamato de metilo (560 mg) e malononitrilo (206 mg) em 10 mL de etanol, adicionou-se uma gota de piperidina a solução resultante, e agitou-se, então, a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se IPE (10 mL) â mistura reaccional, e filtrou-se um precipitado cristalino para dar 441 de [4-(1,1-dieta- novinil)feníl]carbamato de metilo como um pó amarelo. EM1 de H δ: 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, s) , 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6/92 (1H, s 1), 3/83 (3H, s) .
Exemplo de Referência 2 A 20 mL de etanol absoluto, adicionou-se 250 mg de sódio metálico em pequenas porções. Depois de dissolver completamente, adicionou-se 760 mg de tioureia a solução anterior, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção, adicionou-se 2/11 g de N-[4-(2,2-dicianovínil)fenil]acetamida, e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 3 horas. Em seguida, eliminou-se o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional, dissolveu-se o resíduo em 30 mL de água. Alem disso, acidificou-se a mistura adicionando ácido acético em pequenas porções, adicionou-se nesta 30 mL de acetato de etilo e agitou-se então a solução dum dia para o outro. A filtração do material precipitado deu 1« 2 3 de N- [4- ( 6" :> € lano - 2··-m&r to ···· 2:3 d 1 ·· f3 d top i r d i n · 4 · .1!} ifeiii tamida como um pó branco. RMN de ΧΗ (DMSO-dg) δ: 9/98 (1H, s) , 9/65 (1H, s 1J , 7/56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6/16 (2H, s), 4/92 (1H, s) , 2/08 (3H, s) .
Exemplo de Referência 3
Suspendeu-se 2,6-bis(bromometil)piridina (265 mg) em 2 mL de etanol, adicionou-se a esta 87 mg de morfolina a temperatura de congelação, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol - trietilamina = c 1 (v/v, o mesmo daqui em diante)) para dar 90 mg de ^ . " : „ ': m '. 1 . como um pó branco. RMN de "’h icoscii) 6: 10 ,0 (1H, s), 7,54-7,48 (2H, m) , 7,42 1H, s), 7,24 (LM, s), 4, 08 (2H, t, J = 6, 0 Hz) , 3,56 Í2H, t, 3 4,5 Hz), 2,49 (.¾ t, J — /, z H L·*) , 2,42-2,34 (4H, m) , 1,89 2Η, quint., J = 6,6 Hz) .
Exemplo de Referência 4 (1) A um balão de fundo redondo adicionou-se 2,3 g de acetato de 6-bromopiridin-2-ilmetilo, 1,18 g de trime-til-sililacetileno, 210 mg de cloreto de bis(tri£e-nilfosfina)-paládio(II) , 114 mg de iodeto de cobre(I) e 12 mL de trietilamina, e aqueceu-se então a mistura até refluxo sob atmosfera de árgon durante 5 horas. Depois de deixar arrefecer, concentrou-se a mistura a secura sob pressão reduzida, adicionou-se a esta água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida, adicionou-se 7 mL de metanol e 30 mL de hidróxido de potássio aquoso 1 N ao resíduo, e agitou-se a mistura durante 1 hora. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N e concentrou-se sob pressão reduzida. Basificou-se a solução concentrada com carbonato de potássio, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por cromatografia sobre sílica gel (hexano - acetato de etilo = 4:1) para dar 212 mg de (6-etinilpiridin-2-il)metanol como urs pó branco. RMN de :'H [CÍDCBi δ: 7/6 7 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4/76 (2H, d, J - 5,1 Hz), 3,38 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,18 (1H, s). (2) Dissolveu-se (6-etinílpiridin-2-il)metanol (320 mg) e morfolina (1 g) em 3 mL de etanol, e aqueceu-se a âtó refluxo sob atmosfera de árgon durante 24 horas. Depois de deixar arrefecer a reacção, eliminou-se o etanol sob pressão reduzida, e basificou-se o resíduo com hidróxido de sodio aquoso, e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio - metanol -amónia aquosa = 200:10:1) para dar 122 mg de [6-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2-iljmetanol como um óleo amarelo. TO de ::H ΓΟΟ:;] Ô: 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,72 (2H, s), 3,73 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,00 (2H, dd, J = 10, 8,7 Hz), 2,77 (2H, dd, J = 10, 8,7 Hz), 2/53 (4H, t, J = 4,5 Hz). (3) Dissolveu-se [6-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2- il] metanol (122 mg) e diisopropiletilamina (104 mg) em 2,5 mL de diclorometano, adicionou-se gota a gota 47 mL de cloreto de metanossulfonilo a solução a temperatura de congelação, e agitou-se então a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Depois de eliminar o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio -metanol - amónia aquosa = 300;l.D:óU para dar 80 mg de 4-[2-16......clorometilpiridin-2-il)etil]morfolina como um óleo amarelo. M m- :-Η (CDC13) δ: 7/62 (1Η, t, J = 7,8 Fiz), 7/30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 MH, d, J = 7,8 Hz), 4,64 (2H, s), 3/72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,98 MH, dd, J = 10, 8,7 Hz), 2/74 (2H, dd, J = 10, 8,7 Hz), 2/53 (4H, t, J - 4,8 Hz).
Exemplo de Referência 5 (1) Dissolveu-se 6-(t-butildinaetilsilaniloximetii)piridina- 2-carboxaldeído (4,29 g) em 50 mL de DF , adicionou-se a solução 7,14 g de (carbetoximet ileno)tri feni1fos forano, e agitou-se então a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccional para água gelada, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a secura sob pressão reduzida. Ao resíduo, adicionou-se 100 mL de uma mistura de hexano - acetato de etilo (5:1), filtrou-se o material insolúvel, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano -acetato de etilo = 10:1) para dar 5/45 g de ]:· [ li ~ (t: ~bufc i 1: d imp". i If i Lm 11 díí:i7S€ 11 i ? p i r Mun- 2 - i 1 ] a cri i a to de etilo como um óleo amarelo-claro. de 'K (CPGXrí Ô: 7/72 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7/49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,5 Hz), β/88 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4/83 (2H, M, 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,17 (9H, s) , 0,13 MIL s) . (2) Dissolveu-se 3-[6-(t-butildímetilsilaniloxímetí1)-píridín-2-il]acrilato de etilo Γ&'. 45 g) em 100 mL de etanoi, adicionou-se à solução 200 mg de dióxido de platina, e agitou-se então a mistura sob hidrogénio a pressão atmosférica a temperatura ambiente durante 5 horas. Depois da purga com azoto, filtrou-se o catalisador, e eliminou-se o solvente para proporcionar 5,07 g de 3-[6-(t-bu- de etilo como um óleo amarelo pálido. RMN de H (CDCÍ3) 8: 7,60 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 H d, J = 7,5 Hz), 4,79 (2H, S) , 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7S5 Hz), 2,75 (2H, t, J - 7,5 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,95 (9H, s), 0,11 (6H, (3) Dissolveu-se 3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)-piridin-2-il]propionato de etilo (5,07 g) em 100 mL de etanol, adicionou-se a solução 23,5 mL de hidróxido de sódio aquoso 1 N, e agitou-se então a mistura a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional até aproximadamente metade do seu volume sob pressão reduzida, depois de adicionar água gelada, acidificou-se a solução com ácido clorídrico, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio - metanol = 10:1) para dar 2,77 g de ácido como um pó incolor.
«MM de Ή (CDC J = 7,5 Hz), i): 7,77 n.H, t, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, (1H, d, J = 7 ·'· Hz), 4,84 (2H, s) , 3,15 í: H.j ti··; i ίί' t, ·Τ ·· $.(, Ο ίίζ), CK, 14"· llíis li ;i, (4) Dissolveu-se ácido 3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetii)-piridin-2-il]-propiónico 11/65 g) em 20 mL de cloreto de metileno e adicionou-se à solução 584 mL de morfolina, 1,6 g de WSC e 1,56 mL de trietilamina, e agitou-se então a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio, transferiu-se para uma ampola de decantação e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio -metanol = 30:1) para dar 1,91 g de 3-[6-(t-butil-dimetilsilaniloximetil)pirídin-2-il]-1-morfolin-4-il-propan-l-ona como um óleo amarelo.
Rt-ΐ [! de ;M fCDCld δ: 7,60 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7/33 (1H, d, j = 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/79 (2H, s), 3, 62-3,43 (8H, m) , 3 ,11 (2H, t, J =7,5 Hz), 2,77 (2H, t, J - 7,5 Hz). , 0,96 (9H, s) , 0,12 (6H, s) . (5) A uma suspensão de 420 mg de 14.¾¾ em 20 mL de THF, adicionou-se, gota a gota, a solução de 1,9 g de -- [§~11>4;sut.:iXóíksístilsíiárííloxíisfil5pltidín-X--11 j-1 -ucu íolin - 4 - i Ipr opan-1 - ona em 3 0 mL de SHF à: temperatura de congelação. Depois da mistura reaccional ter sido agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, deçactivou-se o excesso de Li&lMZ com água, e filtrou-se a solução através de Hyflo Super-Cel (Nacalai Tesque) e partilhou-se. Lavou-se a camada orgânica ess solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de eliminar o solvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 40:1) para dar 760 mg de 4- ![t · i' ixΓ,i 1 dbstP U 7 Π .*ni οχ ii 1' prr :i din-2-il]propil}morfolina.
Depois, a uma solução de 760 :c;7í de 4-(3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propi 1 }ir.críolina em 4 mL de THF a temperatura de congelação, adicionou-se, gota a gota, 4,34 mL de uma solução de TBAF/THF (1 mol/L). Depois de agitar a solução a temperatura ambiente durante 2 horas, eliminou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 40:1) para dar 495 mg de [6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]metanol.
Adicionalmente, a solução de 495 m9 do [6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]metanol resultante e 104 mg de diisopropiletilamina em 20 mL de cloreto de metileno a temperatura de congelação, adicionou-se, gota a gota, 0,18 mL de cloreto de metanossulfonilo e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Depois de se eliminar o solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 40:1) para dar 290 mg de 4- Π- (4'Cl vrcdse': · Ipiribin·- 2 · xl = propil Javurio!:;na como um pó amarelo. :!H, tbb d# bt: w ·:·.· w :- Á» .· ·:· w :·> .?, ·%. ό «a çi.n, c. - T,B H.:b ; 4, €5 OHf H.b< 2., só ans tf
Exemplo de Referência 6
Suspendeu-se 2,6-bis(clorometil)piridina (352 mg) em 4 mL de etanol e adicionou-se 372 mg de N-(t-butoxiearbonil)piperazina a suspensão a temperatura de congelação, e agitou-se em seguida a suspensão a temperatura ambiente dum dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se o resíduo a água e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 30:1) para dar 250 mg de 4- í 4 - e L i .1 p 1 d í π ·· 2 -· i i me i i X) p i per a " i n a - 1 ·· ca r bo x i · lato de t-butilo como um óleo incolor. mm de :Έ (CDClj) 6: 7/69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/37 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 4,66 (2H, s) , 3/67 (2H, s) , 3,45 H t, J = 5,1 Hz), 2/45 (4H, t, J = 5,1 Hz), 1,48 (9H, s) .
Exemplo de Referência 7 (1) Dissolveu-se ácido 6-metilpicolínico (1,37 g) e morfolina (870 mg) em 30 mL de DMF, adicionou-se a esta 1,6 g de HOBt sob agitação a temperatura de congelação. Depois de agitar a mistura a mesma temperatura durante 15 minutos, adicionou-se mais 2,3 g de WSC, e agitou-se a solução a temperatura ambiente dum dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de mwgpéiio anidro e eliminou-se em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - trietilamina = u/ ÍA 15 para dar 1/71 g de (6-rnetilpiridin- —2 — i1)morfolin-4-ilmetanona como um óleo incolor. BHN de "H δ: 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 ílH, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 Í1M> s 1), 3,67-3,58 (4H, m) , 2/57 (3H, s) . (2) Dissolveu-se (6-metilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona (1,38 g) em 10 mL de clorofórmio, adicionou-se gota a gota a solução 1,77 g de m-CPBA em 23 mL de clorofórmio, e \ agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante um dia. A mistura reaccional adicionou-se 15 mL de sulfito de sódio aquoso a 10%, e partilhou-se a mistura. Lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - trietilamina = 1000:25:1) para dar 1,26 g de (6-metil-l-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona como um pó branco. RMN de !,H (CDC13) i): 7,31-7,18 (3H, m) , 3,94-3,64 (6H, m) , 3,30-3,20 (1H, m) , 3,18-3,12 (1H, m), 2,52 (3H, s). (3) A 1/26g de (6-metil-l-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona, adicionou-se 0,53 mL de anidrido acético e agitou-se a mistura a 100 ;:C durante 1 hora. A mistura reaccional, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - trietilamina = 1000:25:1) para dar 1/13 g de acetato de 6- íítorfoÍi?V'4 "carbc^s.r'''' ··· ; *· ’f -· como um Óleo amarelo. WM de Hl íCSeir? δ: 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,22 (2H, s), 3,82 (4H, s I), 3,67-3,65 (4H, m) , 2/17 (3H, s). (4) a 1,13 g de acetato de 6-(morfolin--4-carbonil)piridin-2~ilmetilo, adicionou-se 233 mg de hidróxido de potássio e 1,5 mL de etanol, e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio--metanol-trietilamina = 500:25:1) para dar 530 mg de branco.
Plth dé :H (CDCl,! li 7,11 (11, t, J - S3). i.*$? UM, á, J ~ ?.*£ Hth 7,33 ; lii. 3. d « 7,7 M) f 7,3* = 2H, gj , 3./83 s4H, ®. 1Ϊ > 3,37 í2Hs.: t. 7 3,7 74), j,® ills t, J ” 4,3 h *) >: (5) A uma solução de 530 mg de (6-hidroximetil-piridin-2-ii}morfolin-4-ilmetanona e 514 mg de diísopro-piletilamina em 10 mL de cloreto de rnetileno a temperatura de congelação, adicionou-se gota a gota 0,211 mL de cloreto de metanossuifonilo e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de rnetileno - etanol = 50:1) para dar 570 mg de (6-clorometilpiri-din-2-il)morfolin-4-ilmetanona como um óleo amarelo. χΜ-ΐ de ítSClí) δ: 7,84 (1H, t, J = 7,8 Hz) , 7,70 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 7,52 ( 1H, d, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 3,82 (4H, s 1), 3,69-3,65 (4H, m) .
Exemplo de Referência 8
(1) Dissolveu-se 6-metilpiridina-2-carboxilato de t-butilo (3,03 g) em 30 mL de clorofórmio, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,96 g de m-CPBA em 45 mL de clorofórmio à mistura anterior, e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente dum dia para o outro. Transferiu-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação, adicionou-se a esta 35 mL de il&sSCb aquoso a 10% e partilhou-se a mistura resultante. Lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se, em seguida, o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de rnetileno - etanol = 30:1), para dar 3,28 g de 0 · r-fl ii-içn p:: r , di · 2· eé.rbcx 1 i a?: o de f bbif i ilg < -iM óleo incolor. ç· ÍwíjLíx de -Η δ: (3Η, m) , 2/66 (3Η, s) , 1/63 (9Η, s) . (2) A 3/28 g de 6-metil-l-oxipiridina-2-carboxilato de t-butilo, adicionou-se 1,5 mL de anidrido acético e agitou-se a mistura a 100 s:C durante 1 hora. Neutralizou-se a mistura reaccional com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 30:1) para dar 6-acetoximetilpiridina-2-carboxilato de t-butilo como um óleo amarelo. IMM de J:H KDCl.d 6: 7,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,32 (2H, s), 2,17 (3H, s), 1,58 (9H, s). (3) Ά 3,0 g de 6-acetoximetilpiridina-2-carboxilato de t-butilo adicionou-se 330 mg de carbonato de potássio, 20 mL de metanol e 20 mL de água, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminou-se o metanol sob pressão reduzida, extraiu-se então o resíduo com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio -etanol = 50:1) para dar 6-hidroximetilpiridina-2-carboxílato de c-burilo como um pó amarelo. HLL de 'H íCOCl5) δ: 7,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/80 (1H, t, J = 7,5 Hz}, 7,43 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,83 (2H, d, J = 5,1 Hz) , 3/6 8 (1H, t, J = 5,1 Hz) , 1,59 (9H, s) . (4) Dissolveu-se 6-hidroximetilpiridina-2-carboxilato de t-butilo (1,34 g) e diisopropiletilamina (1,24 g) em 30 mL de cloreto de metileno, adicionou-se gota a gota 0,54 mL de cloreto de metanossulfonilo aquela a temperatura de congelação, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se o solvente da mistura reaccional, e purificou-se em seguida o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano - acetato de etilo = 5:1) para dar 6-clorometilpiridina-2-carboxilato de t-butilo como um pó amarelo. SOS» de 'Ή Ô: 7,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, t, J - 7,5 Hz), 7,67 (1H, d, J ^ 7,5 Hz), 4,80 (2H, s), 1,59 (ffi, s) .
Exemplo de Referência 9 (1) Dissolveu-se ácido 6-metilpicolínico (2,15 g) e piperazina-l-carboxilato de t-butilo (3,21 g) em 45 mL de DMF, adicionou-se a solução a temperatura de congelação 4,24 g de HOBt. Depois de agitar durante 15 minutos, adicionou-se mais 3,0 g de WSC àquela e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Depois de se eliminar o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional, adicionou-se em seguida água ao resíduo e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com aoinçdo aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 30:1) para dar 4,57 g de 4- (6-metilpiridina- -2-carbonil)piperazína-l-carboxilato de t-butilo como um óleo incolor. mm de :H ICBCiy 6: 7/67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7/21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,77 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3/55 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3/46 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2/57 (3H, s) , 1,47 (9H, s) . (2) Dissolveu-se 4-(6-metilpiridina-2-carbonil)piperazina-l-carboxilato de t-butilo (4,57 g) em 30 mL de clorofórmio, adicionou-se lentamente gota a gota uma solução de 3,9 g de m-CPBA em 40 mL de clorofórmio a solução resultante. Depois disso, agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante um dia, adicionou-se então sulfito de sódio aquoso a 10% (35 mL) a mistura reaccional e partilhou-se a mistura. Lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 40:1) para dar 4,2 g de 4-(6-metil-l-oxipiridina-2-carbonil)piperazina-1-carboxilato de t-butilo como um pó branco. KMS de H (CPCld δ: (3H, m) , 3,91 (1H, s I), 3,11-131 (483 m) , 3/45 (1H, s 1), 3/26 (1H, s 1), 3/13 (1H, s 1), 2,51 (3H, s), 1,47 (9H, s). li,3 j ,:%Q: 1··' iS · ·· Xkskípi r.ldi Ha--2 1 l-iipDí'azIta··' 1-282 boxilato de t-butilo (4,2 g) adicionou-se 1,2 mL de anidrido acético, e agitou-se a mistura a 100 durante 1 hora. Depois de arrefecer, neutralizou-se a solução reaccional com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 40:1) para dar 3,7g de 4-(6-acetoximetilpiridina-2-carbonil)piperazina-l--carboxilato de t-butilo como um óleo incolor. RMN de ;:H COfQsí 6: 7/82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7/40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5/22 (2H, s) , 3/77 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59-3,56 (4H, 1), 3/69 (2H, t, J = 4,8 Hz) , 2/17 (3H, s) , 1/47 (9H, s) . (4) A uma solução de 3,7 g de 4-(6-aceto-ximetilpiridina-2-carbonil)piperazina~l-carboxilato de t-bu-tilo em 10 mL de metanol adicionou-se 840 mg de hidróxido de potássio e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 4 horas. Depois de se eliminar o solvente, adicionou-se água a solução e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 50:1) para dar 1,26 g de « - {S - lo: L s;|;:ó o o: i Ipi r çatbdhil 5 bárteíilá- to de t-butilo como um incolor. mm m ~K (OPClíS δ: 7/81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,E Hz), 4,79 (2H, s) , 3/79 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3;.5§~7,4S (6H, 1), 1,47 (9H, s) . (5) Dissolveu-se 4·· y razina-l-carboxilato de t-butilo (1,26 g) e diiso-propiletilamina (1,0 g) em 20 mL de cloreto de metileno, adicionou-se gota a gota 0,1 mL de cloreto de metanossulfonilo a solução anterior a temperatura de congelação, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Depois de se eliminar o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 40:1) para dar 1/07 g de 4···· ·((s e Lo:C;;:vétiipiriáinía · 2-carbotil) plperazina-1-earboxilato de t-butilo como um óleo incolor. F3454 de H ÍCIX -.1::5 δ: 7/84 (1H, t, J = 7, 8 Hz), 7,60 (1H, d, c-l II co Hz) , 7,54 (1H, d, J = 7 , 8 Hz), 4,66 (2 H, s), 3/76 (2H, 1), 3, 57- -3,48 (6H, i) , 1,47 (9H, s) dnv inferência 10 (1) Dissolveu-se 6-hidroximetilpiridina-2-carbaldeído (15,3 g) em 250 mL de DMF seco e a solução anterior adicionou-se 50 g de (t-butoxicarbonilmetileno)trifeníl-fosforano, e agitou-se então a mistura a temperatura ambiente durante 3C minutos. Verteu-se a mistura reaccional para água gelada e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se 300 mL de uma mistura de hexano - aeetato de etilo (2:1), filtrou-se a porção insolúvel. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano acetato de etilo =2:1) para dar 16,86 g de 3-(6-hidroximetilpiridin-2-í1)-trans-acrilato de t-butilo e 5/69 g de 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-cis-acrilato de t-butilo.
Forma trans: um óleo incolor RMN de " o o o 1—> í) 6: 7 /70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7/58 (1H, d, J = 15, .6 Hz) , 7/31 (1H, d, J = 7, 5 Hz) , 7/18 (1H, d, J s 7,h i Hz) , 6,88 ( 1H, d, J - - 15, 6 Hz), 4,77 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3/ 88 (1H, t, J = 4,8 Hz) , 1/54 (9H, s) .
Forma cis: um óleo incolor RMN de H (CDC13) δ: 7/67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, ã = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6/86 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6/07 1 d, J = 12,6 Hz), 4/74 {2H, d, J = 4,8 Hz), 3,77 (1H, t, J = 4,8 Hz) , 1/46 (9H, s) . (2) Dissolveu-se 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato de t-butilo (forma trans) (16,86 g) em 200 mL de etanol e adicionou-se a solução 0,5 g de dióxido de platina, e agitou-se então a mistura sob hidrogénio à pressão atmosférica à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois disso, filtrou-se o catalisador, adicionou-se mais dióxido de platina (0,5 g) e agitou-se então a mistura sob hidrogénio I pressão à te peratura ambiente durante 6 horas. Filtrou-se o catalisador da mistura reaccional e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 16/13 g de de t-butilo como um óleo amarelo-claro. de Έ (CDCld δ: 7/58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7/0 8 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/70 (2H, s) , 3/10 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2/72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1/42Í9H, s) . (3) Dissolveu-se 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato de t-butilo (16,13 g) em 200 mL de cloreto de metileno seco e adicionou-se a solução anterior 33,8 g de tetrabrometo de carbono, adicionou-se a esta mais 21,5 g de trifenilfosfina em pequenas porções sob agitação a temperatura de congelação, e agitou-se então a mistura a mesma temperatura durante 30 minutos. Transferiu-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Ao resíduo, adicionou-se 200 mL de uma mistura de hexano - acetato de etilo (2:1), filtrou-se a porção insolúvel precipitada e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano -acetato de etilo = 5:1) para dar 14/12 g de 3-(6-bromometilpiridin-2-il)propionato de t-butilo como um óleo amarelo-claro. RMN de ;H 8: 7,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7/26 UH, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,51 (2H, s), 3,06 (2H, t, J = TvS Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 (9H, s).
Exemplo de Referência 11 (1) Dissolveu-se 2-bromopiridina-6-metanol (2 g) em 10 mL de DMF seco, adicionou-se a solução anterior 1/73 mL de acrilato de etilo, 2,95 g de cloreto de tetra(n-butil)amónio, 1/78 g de bicarbonato de sódio e 2 g de Pene ir os Moleculares (Peneiros Moleculares 3A Cl/l-S) ) , adicionou-se adicionalmente sob atmosfera de árgon 119 mg de acetato de paládio (II) e agitou-se então a mistura a 80 S;C durante 5 horas. Depois de estar fria, filtrou-se a porção insolúvel e adicionou-se água a esta e extraiu-se então a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano - acetato de etilo = 2:1) para dar 1,39 g de 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrato de etilo como um óleo amarelo-claro. M85 de ':H íúOClsJ 6: 7,71 fllL t, J = 7,5 Hz), 7,66 d, J = 15,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6/96 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4/78 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz). (2) De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo de Referência 10-(2), reduziu-se 3-(6-hidroximetilp.iridin--2-il)-trans-acrilato de etilo para dar 3-(6-hidro-ximetilpiridin-2- iDpropionato de etilo como um óleo amarelo-claro. RMN de II í€13 : >\· 1 .·; 6: 7 ,58 (1H, t , J = v , O ; 7 , 08 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7 /02 H d, J = 7,: 3 Hz) , 4, 71 (2H, g, J = 4,5 Hz), 4/1 4 (2H, , q, J = 7 * / 2 Hz) , 4/01 1 ;1H, t, J = 4,5 Hz) , . 3/15 (2H, t , J = = 7,5 Hz ) , 2/80 (2H, t, r J = I 1,5 Hz), 1,24 (3Η, t, J = 7,2 Hz).
Exernplo de Referência 12 (1) De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo de Referência 1, utilizando acrilato de metilo, proporcionou-se 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrato de metilo como um pó amarelo pálido. RMN de XH (CDC13) δ: 7/72 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7/68 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/21 (1H, d, J = 7,5
Hz), 6,97 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4/78 (2h, d, J = 4,2 Hz), 3/85 (1H, t, J = 4,2 Hz), 3,83 (3H, s) . (2) De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo de
Referência 10-(2), reduziu-se 3-(6-hidroximetilpiridin--2-il)-trans-acrilato de metilo para dar 3-(6-hidroxime-tilpiridin-2-il)propionato de metilo como um Óleo castanho-claro. 8KK de H í€DCl:ó 8: 7,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/71 {M, s) , 4/01 (1H, s 1} f 3,69 (3 H, s), 3/15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,2 Hz). O composto acima fãMibém foi preparado como se segue: A uma solução de 50,02 g de 3-(6-hidroximetilpiridin--2-il)-trans-acrilato de metilo em IPA 502 mL, adicionou-se 2/51 g de paládio a 5%-carvão (contendo 50% de água) sob atmosfera de árgon, agitou-se a mistura reaccional sob 1-4 atmosferas de hidrogénio a 50eC durante 2,5 horas. Depois de arrefecer, filtrou-se o cataiisador e elininou-se o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional, o que deu 50g de 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato de metilo como um óleo castanho.
Exemplo de Referência 13 (1) Dissolveu-se 6-hidroximetilpiridina-2-carbaldeído (2,95 g) e 2-fosfonopropionato de trietilo (5,12 g) em 20 mL de DMF seco, e a solução adicionou-se, gota a gota, uma solução de l/30g de metóxido de sódio em 10 mL de metanol, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 20 minutos. Verteu-se a mistura reaccional para água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano - acetato de etilo = 1:1) para dar 2/42 g de íi) -3--2-metilacrilato de etilo como um óleo incolor. KMN de H Cló i): 7 ,71 (1H, t, J = 7, 8 Hz) , 7,63 (1H, q. J = 1,5 Hz) , 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz) , 4,79 (2H, d, J = 4,8 Hz) , 4,29 (2H, q. J = 7,2 Hz) , 3,84 (IH, t, J II oo Hz) , 2,35 (3H, d, J = leu Hz ) , 1,36 (3H, t, u ~ 7,2 Hz) . (2) os acordo com o mesmo processo descrito no Excmplo de Referência 10-(L), reduziu-se (E)-3-(6-hidroximetilpiridin- 2 -il)-2-metilacrilato de etilo para dar i · iê h i.drqxirsaci1 pixMs-2 -11/ - 2ti2giopi©Páto de etilo como um óleo incolor. RMN de H (CDC13) δ: 7,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,70 (2H, s i), 4,11 (2K, q, J = 7,2 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 14,1, 7,8 Hz), 3,05 (1H, sexteto, J = 6,3 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 14,1, 6,3 Hz), 1,27-1,16 (6H, m).
Exemplo de Referência 14 A uma solução preparada com 3-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-trans-acrilato de t-butilo (forma trans, 2 g), descrito no Exemplo de Referência 0-1 e tetrabrometo de carbono (4,23 g) em cloreto de metileno (20 mL) a temperatura de congelação, adicionou-se trifenilfosfina (2,68 g) em pequenas porções e agitou-se a mistura a mesma temperatura durante 15 minutos. Transferiu-se a solução reaccional para uma ampola de decantação, diluiu-se com clorofórmio, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se em seguida sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (hexano - acetato de etilo = 10:1) para dar 2,23 g de 3-(6-bromome- tilpiridin-2-il)-trans-acrilato de t-butilo como um pó amarelo-claro m. Έ iíiXlp; <5;: 7,1 2 71!!,· 7 , 7 - 7,8 rd) ! <.· é. v:: i 1 i t ^ ·: fe H.S ! , / ; 71 i; d, J * 7 < 8 i 5 7 , 7 .-V;S íXh. á. ÍS; f 6,27 P.7L d, 7 íí: 75 . £ Kit i· 7 734 f : . j . ..
Exemplo de Referência 15 (1) Dissolveu-se ácido 4-pentinóico U>23 g) e N-metiIpiperazina (1,0 g) em 30 mL de IMF, adicionou-se a solução à temperatura de congelação 1,6 g de HOBt sob agitação. Depois de agitar a mistura a mesma temperatura durante 15 minutos, adicionou-se mais 2,3 g de WSC e agitou-se a solução a temperatura ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se o DMF sob pressão reduzida da mistura reaccional, adicionou-se em seguida água ao resíduo e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol trietilamina = 600:20:1) para dar 510 mg de 1-(4-metilpiperazin-l-il)pent-4-in-l-ona como um óleo incolor. RMN de 'H (CDCIb) δ: 3,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,59-2,52 (4H, m) , 2,41-2,:35 (4H, m) , 2,30 (3H, s), 1,97 (1H, s). (2) A um balão de fundo redondo de 50 mL, adicionou-se 484 mg de 2-bromopiridina-6-metanol, 510 de 1-(4-metilpiperazin-l-il)pent-4-in-l-ona, 20 mg de BMT, 162 mg de iodeto de cobre(I), 118 Fg de tetraquis (trifenilfcsfina) paládio fS) < 375 F:3 de com t-butilamína e 7,5 mL de DMF, e agitou-se a mistura sob atmosfera de árgon a 80 :yC durante 6 horas. Eliminou-se o DMF sob pressão reduzida, adicionou-se então bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraiu-se a clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - trietilamina = 600:20:1) para dar 540 mg de 5 -I § · hidxoxi mot i ipis: .uiio 2 ·· 1 i $ ·· I · (4 · :U piperazin-l-il)pent-4-in-l-ona como um óleo amarelo.
Fm de H (CDC13) δ: 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4/73 (2H, S), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84-2,78 (2H, m) , 2,72-2,67 (2H, m) , 2,43-2,38 (4H, m) , 2/30 (3H, s) .
Exemplo de Referência 16 (1) A um balão de fundo redondo de 200 mL, adicionou-se 3/49 g de 2-bromopiridina-6-metanol, 3,0 g de 4-pentinoato de t-butilo, 190 mg de BHT, 1,17 g de iodeto de cobre(I), 877 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) , 2,72 g de t-butilamina e 56 mL de DMF, e agitou-se a mistura sob atmosfera de árgon a 80 02 durante 6 horas. Depois de se ter eliminado o DMF sob pressão reduzida da mistura reaccional, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulíato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (n-hexano - acetato de etilo = 2:1) para dar 2,76 g de de de t-butilo como óleo amarelo. mm de "H (CDCI3) δ: 7/61 (LEI, t, J = 7,8 Hz), 7/2 8 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 d, J = 7,8 Hz), 4,72 =:2¾ d, J = 5,1
Hz), 3,32 (1H, t, J = 5,1 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2/57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1/45Í12H, s). (2) A um balão de fundo redondo de 200 mL, adicionou-se 2/76g de 5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-4-inoato de t-butilo, 50 mg de dióxido de platina e 25 mL de EtOH, agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante 8 horas. Eliminou-se o material insolúvel, e concentrou-se em seguida o filtrado para dar 2/78 g de 5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pentanoato de t-butilo como um óleo amarelo. RMN de XH (CDCI3) δ: 7/57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/02 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4/71 (2H, s), 2/80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2/56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,82-1,60 (4H, m) , 1/42 (12H, s) . (3) A um balão de fundo redondo de 200 mL, adicionou-se 50 mL de diclorometano, 2/78 g de 5-(6-hidroxime- tilpiridin-2-il)pentanoato de t-butilo e 2,0 g de diisopropiletilamina, e agitou-se a mistura a temperatura de congelação durante 10 minutos. A mistura reaccional, adicionou-se gota a gota 0,89 mL de cloreto de metanossulfonilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água a mistura reaccional e partilhou-se a mistura. Lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio aguoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se « seguida o solvente.
Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel ín-hexano - acetato de etilo = 3:1) para dar 2,28 g de si-· χ·· metano ·· xilpi r Lá Ir- 2 ·· il!pxstunu&ix de t-bu-tiliS como um óleo amarelo. mm ÔT % (CDC13) δ: 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7/13 (1H, d, J - 7,8 Hz), 5,29 /¾. s) , 3,0* (3H, s) , 2,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 iffi, t, J - 7,2 M) t 1,75-1,50 {4H, m) , 1/44(12¾ s) .
Exemplo de Referência 17 (1) De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo de Referência 11, utilizando etilvinilcetona em vez de acrilato de etilo, obteve-se (E)-1-(6-hidroximetilpiridin-2--il)pent-l-en-3-ona como um óleo incolor. RMN de 'Ή (OTS lt) 6: 7/72 (1H, t, J = 7, 5 Hz) , 7,55 (1H, d, J = 15,6 H , 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7/23 (1H, d, J = 15,6 Hz) , 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 4/79 (2H, d, J = 4,5 Hz) , 3,84 (1H, t 1, J = 4,5 Hz) , 2/74 (2H, q, J = 7,2 Hz) , 1/18 (3H, t, J = 7,2 Hz) . (2) De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo de Referência 10-(2), reduziu-se (E)-1-(6-hidroximetilpiri- para dar 1- (6-hidroximetilpiri-din-2-il)pentan-3-ona como um Óleo castanho-claro. r::r , " íc; x; 1::;; â:: 7 /57 11M, t, J :: 7,2 Ηχ , ?t 0i xH, ú. :T w; 7 s 2 i f im D. J - 7X HX . 4x0 X, 3x4 Ui:, 7 1) , 3.;0f ; 2 K, sx J *· €7 2 Hz) , 2,92 í 2rL : . ! 2'· ' '-*> :>·<;·>'·’ 1» '·· 1.V.·..·· < 2χ27 BB, q< 1 ::: x€ Ez) : x 70 OU f . :J :í:·: ? , .:í BU v
As estruturas de cada composto obtido de acordo com os Exemplos de Referências 1-17-12) acima são mostradas no Quadro 1 resumido que se segue. As abreviaturas nos quadros são listadas a seguir. As abreviaturas utilizadas nos outros quadros também têm os mesmos significados.
MeO e OMe: metoxilo,
Me: metilo,
Et: etilo,
AcO e OAc: acetiloxilo, TBDMS: terc-butildimetilsililo, OEt e EtO: etoxilo,
OtBu e tBuO: terc-butiloxilo,
Ac: acetilo, tBu e t-Bu: terc-butilo, n-Pr: n-propilo, iPr e i-Pr: isopropilo,
Ph: fenilo, n-Bu: n-butilo, i-Bu: 2-metilpropilo.
Na do Exemplo de Estrutura H 1 p ί Ί 'v·· v'· 'VS!>
(continuação) ι su do Exemplo de Estrutura I
ΌΚ 0 .H. >r· ivy >*VV >4 X \v V-!y! ί Λ
Ns do Exemplo de
Referência (continuação)
Estrutura
Ns do Exemplo de
α ·····... ..N. V i.Xv·· U ' "'ÕlSii
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Q cr" V ΥΎ . ,n, ,omu Ϊ o H©
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(continuação)
Na do Exemplo de Referência
Estrutura
O Mê
>-"vV x,^·
Exemplo 1 A DMF (3 mt) adicionou-se 285 mg do composto do Exemplo de Referência 2, 172 mg de cloridrato de 2- (clorometil)piridína, 184 mg de bicarbonato de sódio e 157 mg de iodeto de sódio, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, dum dia para o outro, Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de meti leno - etanol = 40 sl I * para dar 31. mg de N:·· 5 i·· íâ-aítlnt-S-ciant··!·· (pirldit taxb 1i •piritiiáin··4·· -il]fenil}acetamida, como um pó branco. RMN de XH (DMSO-de) 6: 10,2 (1H, s) , 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,75-7,70 (3H, m) , 7/54 (lH, d, J = 7,8Hz) , 7/26 (1H, dd, J = 6,6, 4,8Hz), 4/50 (2H, SÓ 2,08 (3H, sf.
Exemplo 2
Dissolveu-se 6-metil-2-piridinametanol (5 g) em 50 mL de cloreto de metileno, adicionou-se a solução 10,6 mL de diisopropiletilamina, adicionou-se, então, gota a gota, 3,5 mL de cloreto de metanossulfonilo, sob agitação, a temperatura de congelação. Depois de agitar a temperatura de congelação durante 1 hora, adicionou-se água a solução reaccional, e lavou-se a camada orgânica com água (2 x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x). Secou-se a camada orgânica sobre magnésio sulfato de magnésio e eliminou-se em seguida o solvente para dar 6/9 8g de um óleo castanho.
Dvsscb ven·· s-ê a porção (4,56 g) em 50 mL de etanol, adicionou-se a solução l/72g de tioureia e aqueceu-se a mistura a refluxo durante I hora. Em seguida, à solução reaccional adicionou-se 20 mL de etanol e arrefeceu-se a solução, adicionou-se a esta mais 4,79 g de N- [4- (2,2-díciano-vinil)fenil]acetamida e 3 g de bicarbonato de sódio, e aqueceu-se então a mistura até refluxo durante 1,5 horas. Depois de se deixar arrefecer a WWlo reaccional, adicionou-se 2,02 g de MBS a solução e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 30 minutos. Depois de se deixar arrefecer a solução reaccional, adicionou-se a esta mais éter diisopropílico, e filtrou-se o material inorgânico precipitado, concentrou-se então novamente o filtrado e dissolveu-se em etanol. Adicionou-se a solução bicarbonato de sódio aquoso saturado e filtrou-se o cristal resultante, lavou-se com água e etanol, e secou-se então sob pressão reduzida para dar 3,2 g de N-{4-[6-amino-5-- ç1 .inç 1 ) é ··· í&êii lp.i rid i n·· 2 ···i Ime 111 su 1 i i) ··pi r imi di. n- 4 ·· i U ie-nil}acetamida como um pó branco. FKH de H (DMS0-d6) i): 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/60 H t, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,44 (2H, s) , 2/45 (3H, s), 2/09 (3h, s) .
Exemplo 3
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 2, utilizando 5-metil-2-piridinametanol em vez de 6-metil--2-pir idinamet anol, obteve-se pi r i din-" 2 -1 Ims r i 1 s ul tsni 1J pi r i midl r -1 -1,! ], f enil,} és# c orno um pó branco.
Sdd de 'd p; 41% i): 10,23 (1H, s), 8/34 (1H, s), 7,60 -8,20 (2H, s l; i , 7/84 Í2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/54 (J -H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, âs J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, s) , 2/26 í 3H, s) , i,09 Í3H, s).
Exemplo 4
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 2, utilizando 4-metil-2-piridinametanol em vez de 6-metil-2- : 4-aét11piri como um pó p i r i d i n ame t a η ο 1, obteve-se 11-14 -- I ê - abíl 5 - c ian o - 2 dia -2i X)8á ti iaul aba i I) |>i a iaudib · 4 i .1 j a bali lauetabida amarelo-claro. RMN de XH (DMSO-dg) i): 10,24 (1H, s) , 8,62 (1H, s) , 7,65-8,25 (2H, s 1), 7,84 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, d = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s) , 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,56 (2H, s) , 2,26 (3H, s), 2,09 (3H, s) .
Exemplo 5
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 2, utilizando 3-metil-2-piridinametanol em vez de 6-metil-2-piridinametanol, obteve-se H- [4 - j 6 ••andno -5 -aiano -2·- dp-maailpiri ·· dia-2 -· IImoU lau 1 iani 1 )piribidib- 4 ·· 1i| fentl }«celamiòa como um pó branco. RMN de :Ή (DMSO-dg) i): 10,24 (1H, s) , 8/3 4 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,70-8,25 (2H, s 1), 7/87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,19-7,24 (1H, m) , 4,61 (2H, s) , 2,36 (3H, s), 2/09 (3H, s).
Exemplo 6 processo descrito no Exemplo 2, 2---11) dtâpol em vez de 6-metil-2-
De acordo com o mesmo utilizando 1-- ptmamtlpirldlil· -piridinametanol, obteve-se b ρ£:Μρ1Π"2 "ί.1ϊ blãáil) PdiddPtiia como um pó bzaMcm EM! de Ή (CDC13) i): (1H, s J - 7 Hz), T/tl (2H, d, J - 6 Hz), l/al Π.Η, 7,83 ί,Μ, d, 12 t, J ~ 6 Hz), (1Η, d, J = 6 Hz), 7/13 (1H, els J = 6 Hz), 5/10 (1H, q, J = 6 Hz), 2,47 (3H, s) , 2,09 (3H, s) , 1/69 (3H, d, J = 6 Hz) .
Exemplo 7
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 2, utilizando 1-(6-metilpiridin-2-il)pentan-l-ol em vez de 6-metil-2-piridinametanol, obteve-se N-(4-(6-amino-5-ciano-Γ L - 5 ê mpi x ipir.Ld.Ln-2 ·· .1! ;· i«ni Jjpir 1 -11 Vféstil) -acetamida como um pó branco. RMN de XH im&ls) 6: 8,40 (1H, s 1), 7,94 (2H, d, J = 6 Hz) , 7/63 (2H, d, J = 6 Hz), 7,52 (1H, t, J = 6 Hz), 7/22 (1H, d, J = 6 Hz), 7/00 1 d, J = 6 Hz), 5/79 (1H, s l)t 5/03 (1H, t, J = 6 Hz), 2/55 {3 H, s), 2/21 (3H, s) , 2,00-2,15 (2H, m) , 1,20-1,45 (4H, m), 0,86 (3H, t, J = 6 Hz).
Exemplo 8
Suspendeu-se o composto (5,5 g) do Exemplo 2 numa mistura de 50 mL de etanol e 50 mL de água, e a suspensão adicionou-se 50 mL de ácido clorídrico 5 N e aqueceu-se a mistura resultante a 80 *C durante 5 horas sob agitação. Depois de arrefecer a mistura reaccional, eliminou-se o etanol sob pressão reduzida, e neutralizou-se o resíduo com hidróxido de sódio aquoso 5N a temperatura de congelação. Filtrou-se o cristal resultante, e recristalizou-se de etanol para dar 4, 3 9' de 4-inP-6·· í4-aminssph.11) -·2··C4•••rr-urUpiridrn-2- iíumsí:i.I-mHsniiΪ -pi rimidina-5-carbonitrilo como um pó amarelo-claro. RMK de H (DMSO-db) δ: 7,48- -7,98 ( nu z.tl f S 1 ; , 7,74 UH , d, J = 8,7 Hz) , 7/ 60 (1H, t, S = 7,8 Hz) , 7 ,32 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7,12 H , d, J = 7,8 Hz), 6/61 ( :2H, d, J = = 8,7 Hz), 5,90 (2H, s), 4/44 (2H, s) , 2/45 (3H, s) .
Exemplo 9
Adicionou-se o composto do Exemplo 8 (170 mg) e trietilamina (0,2 mL) a 10 mL de acetonitrilo, adicionou-se, gota a gota, a solução 0,12 g de cloreto de propionilo, e agitou-se então a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Filtrou-se o cristal resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se então sob pressão reduzida para dar 85 mg de li· (4- (6 ·· i 1pi ridi n·2·ii iI sul í âni 1 i · p i r i m idin-4-il]fenil}propionamida como um pó branco. de H (DMSO-dg) δ: 10,16 (1H, s) , 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/74 (2H, d, J = 8,7Hz), 7/61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 2/45 (3H, s) , 2,37 (2H, q, J = 8,7Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz).
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 9, utilizando cloreto de acriloílo em vez de cloreto de propionilo, obteve-se {4- : 0-st·;1 pi vi 0 it - 7 ···· 11 i?et. i 14ui íA nil)pirimidin-4-il]fenil}acrilamida como um pó branco. t;. Ui de Έ (DMSO-dè 8: 10,43 (1H, s) , 7,79-7,89 (4H, m) , 7,61 ; , t, ."8 ·>«.. :s.·.' vl-V X.J - : i Xv x xx-: , 7,33 (1H, d, 'ã :::: 8, 8 7i 12 im i> d, J = 7 ,8 Hz) , 4,12-6,52 ( 1H, m), 6,31 (1H, dd, J = 16,8, 2,1 ;|£} f 5,81 (1H , dd, J = 9,9, 2 ,1 Hz), 4,45 (2H, s) , 2,45 (3H, s).
Exemplo 11
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 9, utilizando cloreto de bucirilo em vez de cloreto de propionilo, obteve-se (4 ·· i t-atd.í.ò-í2 - ; 4 -:st: i Ip.L r --7:-1 l/seti itui ia tíltplrimiéii^íl-111 como um pó branco. RMN de :H (DMSO-de) 6: 10,17 (1H, s), 7,65-8,20 (2H, s 1) , 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45 (2H, »}, 2,45 (3H, ãj , 2,33 i2ib Z, j « 7,5Hz), 1,0 (3H, sext, J = , 0,93 (3H, t, J = 7,5Hz) .
Exemplo 12
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 9, utilizando cloreto de benzoílo em vez de cloreto de propionilo, obteve-se N- (4- [6-aOno-O-c OnD-----2 ·-· (6 1 lpi:r:ldlu-2- i imetiIí>:ulí& nil)pirimidin-4-il]fenil}benzamida como um pó branco. s) , 7,80- 8,01 (6H, m) , 7,5 Hz) , 7,13 (1H, d, de : H ÍMIO-OÕ 6: 10,53 (1H, 7,51-7,70 (4H, m), 7/35 (1H, d, J = J = 7,5Hz), 4,47 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Exemplo 13
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 2, utilizando 6-metil-2-piridinametanol, tioureia e o composto do Exemplo de Referência 1, obteve-se C4-[6-amino-5-ciano-2- o de metilo como um pó amarelo. 30: de Ή Π'ΗΟΟ-Ο) δ: 10,01 (1H, s) , 7/83 (2H, d, ã. = 8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = lfS fiz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/45 (2H, s) , 3,70 (3H, s), 2,45 (3H, s). de cada composto obtido Exemplos 1-13 acima são mostradas no Quadro 2
As estruturas de acordo seguinte. com os
Quadro 2 p d·
Mv vx:
A
Na do Exemplo
Na do Exemplo v .,R. JM V·'»* í :s v Uí? •-V. ,;K, m Me
T T i
Exemplo 14
Adicionou-se o composto do Exemplo de Referência 2 (10 g), o composto do Exemplo de Referência 3 (9,8 g), bicarbonato de sódio (3,52 g) e iodeto de sódio (5,40 g) to 100 mL de DMF, e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno etanol - trí et i lamina - 800:40:1) para dar 1,67 g de : ,-. -,.1,.0,,, : ^ ,..,1 -d· u Ε, ύ.Λ,ί ; d- ·
Ifautl ? -1, )L--d:í 'd;jr 1·κΜί4·“4·“·ίΙ ; dcn.il
Dissolveu-se o presente composto (600 mg) em 12 mL de 1,4-dioxano, adicionou-se à solução 290 mg de DDQ e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 2 horas. Depois de se eliminar o sol-vente, adicionou-se água ao resíduo, adicionou-se mais ácido clorídrico 1 N para tornar a solução ácida. Lavou-se com acetato de etilo, basificou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio aquoso 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo de etanol para dar 290 mg de N-(4- [6-amino- din-4-il]fenil}acetamida.
Dissolveu-se a totalidade do produto anterior em etanol, adicionou-se a este 1 mol/L de ácido clorídrico em etanol (0,61 mL) , e evaporou-se a mistura a secura sob pressão reduzida para dar o composto acima na forma de sal de cloridrato como um pó branco. 6: 10,2 (1H, s), 7/82 (2H, d, J = 8,7 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7/31 (1H, d, J , 3/57 (4h, t 1) f 2/39 (4H, t L), 2,08
Hz), 7,72-7,67 (3H, m), = 7,8 Hz), 4,47 (2H, s
Exemplo 15 A uma solução do composto do Exemplo de Referência 2 (287 mg) em 3 mL de DMF, adicionou-se o composto do Exemplo de Referência 4 (260 mg), bicarbonato de sódio 1100 mg) e iodeto de sódio (150 mg) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente dum dia para o outro. Depois de se adicionar água à mistura reaccional, extraiu-se a mistura com acetato de etilo e Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se, em seguida o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo, adicionou-se 1 mL· de acetonitrilo e 7,3 mg de NBS, e aqueceu-se a mistura até refluxo, durante 30 minutos. Depois de deixar arrefecer, adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se, em seguida, o solvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo de etanol para dar 35 de ii- 14 - ·: 1 :>· ;; 6·· íi -morfoilrc-^-ilor:i$pir kcbn -c iiaief i lsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida. Dissolveu-se a totalidade do composto resultante em etanol, adicionou-se 1 jtsl/L de ácido clorídrico em etanol (0,14 mL) e evaporou-se a mistura a secura sob pressão reduzida para dar 40 mg do composto desejado na forma de sal de cloridrato como um pó branco. RMN de "H (DMSO-d6) i): 10,2 (¾ s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 8,7 Hz) , 7,66 Mil t, J = 7,2 Hz), 7, 33 ÚJL d, J = 7,2 Hz) , 7,15 { d, j = 7,2 Hz) , 4,46 (2H, s) , 3,55-3,52 : (4h, m) , 2, 86 (SEI, t, J = 7,2 Hz; i , 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,39 (ΙΕ, t 1 ), 2,03 (3H, s) .
Exemplo 16
Suspendeu-se tioureia (86 mg) e o composto do Exemplo de Referência 5 (290 mg) em 50 mL de etanol e agitou-se a resultante a 60 :v.\ durante 1 hora. Depois de deixar arrefecer, adicionou-se i solução 240 mg de N-[4-(L,2viio;i:móv:i···· nil) -fenil]acetaniida e 28/ mg de bicarbonato de sódio, e aqueceu-se até refluxo durante 5 horas. Deoois de deixar
arrefecer, adicionou-se mais 200 mg de NBS e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Adicionou-se água a solução reaccional e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e eliminou-se em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio - metanol - amónia aquosa = 300:10:1) para dar 85 mg de N-14~C " ·<·é*"'( to to 1 --05. iprpijir bidts·· S -ilmoti lóui f o.n i .1 ipif ipi- din-4-il}fenil)acetamida. Dissolveu-se a totalidade do composto resultante em etanol, adicionou-se a solução 1 mol/L de ácido clorídrico em etanol (0,38 mL) , e eliminou-se em seguida o solvente para dar 110 mg do composto desejado como um sal de cloridrato na forma de um pó amarelo. de *fí (DMSO-dg) δ: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 {2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,40 (2h, S), 3,64-3,50 (4H, m), 2,70 H t, J = 7,5 Hz), 2,40-2,24 (6H, m) , 2,08 (3H, s), 2,49-2,45 (2H, m) .
Exemplo 17
Suspendeu-se o composto do Exemplo de Referência 6 (15 g) e tioureia (3,8 g) em 200 mL de etanol, agitou-se a suspensão a 60 :;1 durante 1 hora. A mistura reaccional adicionou-se 9,72 g de N~ [4- í 2,2-díciâJnovini.l) fenil] acetamida e aqueceu-se a mistura refluxo dum dia para o outro. Depois de se eliminar o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica solUvóo aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se então à secura sob pressão reduzida, Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno ;1δΟ;1ν;Χί para dar 10,3 g £en 11 í >1 metanol - amónia aquosa = de 4-{6-[4-(4-acetilamino- aulicei Ibsít£ 11 p:i ri.çlin 11:1 - metil}piperazina-l-carboxilato de t-butilo como um pó branco.
F.MK de ,1‘Í > 6: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, 8,7 Hz), 1/ΪΙ-7,7β (3H, m), 7,40 (1H, d, J - 7, 5 Hz), 7,32 d, J = 7,5 Hz), 4,47 (2K, s), 3,57 (2H, áit 2i51K£,dS (8H, m), 2,20 (3H, s), 1,38 Í9H, s).
Exemplo 18
Adicionou-se o composto do Exemplo 17 (123 mg) num balão de fundo redondo, a este adicionou-se a temperatura de congelação 0,35 mL de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora, e eliminou-se então o ácido trifluoroacético sob pressão reduzida. Ao resíduo, adicionou-se 0,1 mol/L de ácido clorídrico em 6 mL de etanol e evaporou-se o solvente a secura. Recristalizou-se o sólido residual de etanol para dar 80 mg de cloridrato de N-(4-[6-amino-cienn- > ·· : á - pi pnrazin·· 1 ·· > .ksgr kIpir i-iUi-í- i 1 )piriís idin-4-il]fenil}acetamida como um pó branco. EMs de 'Έ í Í7S70 d,3 6: 10,3 (1H, s) , 9,42 (1H, s D , 7,19-7,8 l (3H, m) , 7,73 (2H, d, J = 8 ,7 Hz), 7, 63 (1K d, LO r- II Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 4 55 Í2H, s) , 3,37- 3,25 í10H, m), 2,03 (3H, s).
Exemplo 19 be:
Dissolveu-se o composto do Exemplo 18 (292 mg), ácido o (61 mg) e trietilamina (0,2 mL) em 3 ísl de DMF, a anterior adicionou-se sob agitação à de congelação 89 mg de HOBt. Depois de agitar a mistura à mesma temperatura durante 15 minutos, adicionou-se a esta 115 mg de WSC e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Evaporou-se a solução reaccionai a secura sob presção reduzida, adicionou-se água gelada ao resíduo resultante e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se em seguida a secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno metanol - trietilamina = 300:10:1) para dar 261 mg de ?4-f€ rimino· 2 ·· [6- 14· bontnI. ipipnrnrin ··L · iiost 11)pirMin· 2·· i 1 oot ilonliáni!! "ãotiánopi rloidln·· 2·:i 11 f orU 1 íácotam; óa como um pó branco. RMN de :'H (DMSO-d6) δ: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72-7,70 (3H, m) , 7,44-7,32 (7H, m) , 4,48 (2H, s) , 3,60 (2H, s), 2,08 (3H, s).
Exemplo 20
Dissolveu-se o composto do Exemplo 18 (146 mg) , benzaldeído (28 mg) e trietilamina (75 mg) numa mistura de 1 mL de DMF e 2 mL de metanol, agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente dum dia para o outro. A mistura reaccionai a temperatura de congelação, adicionou-se 30 de cianoborc-hidreto de sódio e agitou-se a mistura a mesma temperatura durante I hora. Evaporou-se a solução reaccionai à «íscuxâ co-fe pressão reduzida, adicionou-se a esta água gelada e extraiu-se a mistura com acetato de fôtilp-s. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em seguida Ί secura sob pressão reduzida. Purificou-se o rpítíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno metanol - trietilamina = 600 clO;;!) para dar 60 mg de ;Mr- 2 l ΐ 4 plpé:: batin- -1- 3;··:*- :···· ilme- I - 0 * C 144¾)i. .U ·' w -V ''j . í. 4-:¾ ' ti'! (abst aM/M como um pó branco. OMN de Ή (DMSO-dg) 6: 7,98 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7 ,64 (2H, d, J = 8,7 H 7/58 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,53-7,50 (2H, m) , 7,42-7,29 (5H, m) , 4/54 (2H, s) , 3,75 (2H, s), 1 b11-- 2: .. 41 (10H, m), 2 ,20 (3H, s) .
Exemplo 21
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 19, utilizando ácido (4-metilpiperazin-l-il)acético em vez de ácido benzóico, obteve-se cloridrato de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-
din-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4- il]fenil}acetamida como um pó branco. RMN de ;H (DMSO-d6) 6: 10,2 (1H, s), 7/83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73-7,70 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/48 (2H, s), 3,59 (2H, , 3,43 (2H, t 1), (4H, rei) , 3,08 (2h, s), 2,49-2,27 m), 2/12 (3H, s) , 2/08
Exemplo 22
De acordo com o processo descrito no Exemplo 19, utilizando ácido p-metoxibenzóico em vez de ácido benzóico, obteve-se cloridrato de :/ amin·;- i-oiçco··:?-·- -:/-: 4- : 1 --tt-tcx.:. - -4-il) como um pó branco δ: 10,2 (1Η, 7,97 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,83 7¾ d, J = 8,7
Hz), 7,73-7,68 (3H, m), 7/53 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,43-7,32 (3H, m) , 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4/47 (2H, 03 3,78 (3H, s), 3/62 (3H, s), OlHO-OH (2.H, m) , 2,49-2,45 (4H, m) , 2. 08 (3H, m ,
Exemplo 23
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 19, utilizando N,N-dimetilglicina em vez de acido benzóico, obteve-se o sal de cloridrato da N-[4-{6-amino-5-ciano-2-{6-(4- ;;piperatin··1 ·1θΗθίΓ;ρ1040 0: ·,1ΐρ©ΟΟη lfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida como um pó branco. .v\1*Aax de ;;Ή (DMSO- -de) δ: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72- 7,68 {3H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,5 HS·), 7,33 (1H, d, J = 7,5 HZ) , 4/4 8 (2H, , 3,59 (2H, sO 3,49-3,41 (4H, m) , 3,15 (2H, s i: ), 2,48-2,42 i [4H, m) , 2,21 (6H, s), 2,08 (3H, s) .
Exemplo 24
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 19, utilizando ácido piperidina-l-propiónico em vez de ácido benzóico, obteve-se o sal de cloridrato da N~[4-(6-amino-5-olasa---2 ···· í;d- f4- 13 par.O.La · 1 Ο Ιρτχφί ard. 1 i iii.parazi.n i 1 i p ' . m: s. Or 1 u',, . : "c i ' - 4 d :' como um pó branco. 77$··; lO ' 3' tíMBÒ-ã&i ϋ 13 72 l s N*.S‘ . . *· ,\V X- .·. y. i, i.a, Síí, í : S! ,S OH 0 ·- 1 - 20 7)0 : 7 , O-7, 03 OH: ísj , 77 0 OH, O 2 - 7 0 Hx. 7 Ό l.H, li J ·$: O -4, · . ·····> v o .7 ·; oHv O, 104 ·· .···-.; .·... ,N, ; :· .·; -x V* '·;:, 5í-.í : .. ·:·: -:i: · j , 34 OH, O yi 0 ·! i -3,:5:0 3701. iO / .. . O 'í: .>> 1 210 741, 22!,.; 1, 10 031 ;ó , IO CIO a 15, 1,43 721!,: t
Exemplo 25 IM: acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 19, utilizando ácido piperidin-l-ilacético em vez de ácido benzóico, obteve-se cloridrato de N- [4-(6-amino--5-ciano-2-{6-[4-(2-piperi- li:.·. ···: - i iáí õí r; o 1 d ..i. ; 3 t i P' .. : x -X Xip iir: 1: !'·' x ^ 1È :· : x È vx ·;· : χ· v. -λ.· .<. λ.%· '.·.<· u λ· \·:· ·;· í· -.v x Πρί rimidin-4 -il }fenil] acetamida como um pó branco. de lH ÍA XAC )D) δ: 7,90- -7,! 31 (3 H, m) , 7/73 (2H, d, J fí 00 N 7, 69 ( 2H , d, J = , 7,8 HZ ) , 7,43 i !1H, t, J = 7,8 Hz) , 4/ '64 (2H, s ) , 4,55 (2H, S) 1 r 4/ '42 (2H, S) , 3, ,92 (1H, s 1) , 3, 77-3,72 ( 3H, m) r 3,58-3, 51 {2H ! m), 3,44- -3,31 (2H, m) , 3, 29-3,14 H m) , 2 /16 {3 H , S) , 2 ,1C )-2,06 (2H, , m) , 1,36- -1,31 i: 2 b:, m).
As estruturas de cada composto obtido de acordo com os Exemplos 14-25 são mostradas no Quadro 3 seguinte.
Quadro 3 NHAc
1 v' I © k>y« . „--r\ Ν' 1 li 7
0 k .M
Exemplo 26
Dissolveu-se o composto derivado do Exemplo de Referência 7 (571 mg) e tioureia (180 mg) em 20 mL de etanol, e aqueceu-se a solução até refluxo durante 1 hora. Depois de ser arrefecida, adicionou-se 500 mg de :>· [4·· {1; 2-diciaTiovinliJ ienli jaceiamida e 600 mg de bicarbonato de sódio a mistura reaccional, e aqueceu-se a mistura resultante refluxo durante 4 horas.
Depois de ser arrefecida, adicionou-se 356 mg de NBS a mistura reaccional e aqueceu-se a mistura resultante até refluxo durante 1 hora. Depois de ser arrefecida, também se adicionou, a esta 5 mL de bicarbonato sódio aquoso saturado e 10 mL de ápsa e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida para dai 380 mg de sal de cloridrato da . m x' . " \ o . „ como um pó branco. K&S3 de Έ J = 7,8 fiz), 7,79 (2H, d, J = 7,62 (1H, d, J = 7, 8 Hz), (2H, s) , 3,63 (4H, t Xh M9 δ: 10,2 lllg s) , 7,86 (1H, t, 9,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 fiz), 4,53 'i,m (2H, m) , 2,08 (3H, s) .
Exemplo 27
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 26, utilizando o composto do Exemplo de Referência 8 em vez do composto do Exemplo de Referência 7, obteve-se 6-[4-(4-aceti- -2-carboxilato de t-butilo como um pó branco. RMN de "Ή δ: 7,82-7,72 (7H, m) , 4/55 (2H, S) , 2/08 (3H, S) , 1/54 (9H, s).
Exemplo 28
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 26, utilizando o composto do Exemplo de Referência 9 em vez do composto do Exemplo de Referência 7, obteve-se 4-C6-[4-(4-ace-·:) 4«m:4"oferuU4 ···<·· aninci'-3"CÍavi-;5p.i rlrddi t -dl-i itxdtanúlinetil: piridi na-2-carbonil}piperazina-l-carboxilato de t-butilo como um pó branco. RSdi de : H (DMSO-d6) δ: 10,2 (1H, s) , 7,89 (1H, t, 3 = /, 8 Hz) , i :í ;í5t 10H, d, J = 8,7 Hz), 7/75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7,47 (1H / d, J = 7,8 Hz), 4,53 (2H, Sj, 3,60-3,) :u; (2H, .1) „ :1,4:5-0,,3:1 (6H, 14 o 2,09 (3H, s) , 1,40 £12&< s) . Exemplo 29 Ao composto do ......j. 4.3 28 í 6 0 C ) mg) temperatura de congelação, adicionou-se 2 mL de TFA e agitou-se a mistura â ambiente, durante 1 hora. Eliminou-se o TFA residual sob pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo 20 mL de ácido clorídrico 0,1 ml/L em etanol e agitou-se a mistura. Filtrou-se o cristal resultante para dai 80 mg de cloridrato de tilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida como um pó branco. BMs í de iH pMSO'"·· PI δ: 10,2 PP (1H, t, J * 7,8 Hz), 7/80 (2H, d, J J = 8,7 Hz) , 7/69 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 4,54 (2H, s), 3,86 (2H, X», 3,70 Pl s), 9,16 PH, 1), 7,90 - 8,7 !í!cí, 7,72 PH, d, 7/55 (1H, d, J = 7,8 HZ) , , Xp 3,20-3,10 Nlb D, 2/09 (3K, s) .
As estruturas de cada composto obtido de acordo com os
Exemplos 26-29 são mostradas no Quadro 4 seguinte.
Quadro 4 N-HAc ,ν>- ^ 1 λ 1H0 w <s$r o \. ,»Nv „>i. Nf vp V' ^;y
Ns do Exemplo R = KÂ à ^’v. v d
Exemplo 30
Dissolveu-se (6-hidroximetilpiridin-2-ilmetil)carbamato de t-butilo (1 g) e diisopropiletí lamina (1,1 mL) em 20 mL de diclorometano, adicionou-se, gota a gota, a solução a temperatura ambiente 0,33 mL de cloreto de metanossulfonilo e agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Adicionou-se água à mcmvvl-õ reaccional, lavou-se a camada orgânica com águo (duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto ã® sódio (uma véw.) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o óleo resultante um 25 mL de etanol em conjunto com 0,32 g de tioureia e aqueceu-se então ate refluxo durante 1 hora. â mistura reaccional adicionou-se 0,4 g de NBS e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 5 minutos. Depois de deixar arrefecer, eliminou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com água (duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (uma vez), e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - amónia aquosa = 90:10:1) . Purificou-se o cristal em bruto resultante por recristalização de acetato de etilo - hexano para dar 0,97 g de !&··· [4·'· (4- ápdt ilámimslMiil > metil]piridin-2-ilmetíl}carbamato de t-butilo como um pó branco. iMd de H (DMSO-d5) δ: 10,25 (1H, s) , 8,25-7,49 (2H, s I), 7,98 (1H, t, J - 7,5 Hz), 7/83 (2H, d, J - 8,7 Hs) , 7,73 íM> d, J = 8,7 Hz) , 7/6 4 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7/53 (1H, s 1) , 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/54 (2H, s), 4/29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2/09 (3H, S), 1/40 (9H,
Exemplo 31 A 0,2 g do composto do Exemplo 30, adicionou-se 1 mL de acido trifluoroacético e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, e eliminou-se em seguida o ácido trifluoroacético. Ao resíduo adicionou-se 2 mL de trietilamína, agitou-se a mistura k temperatura ambiente, adicionou-se então 0,19 g de WSC, 0,14 g de HOBt e 41 mg de N,N-dimetilglicina, e agitou-se mais a mistura â temperatura ambiente dum dia para o outro. Adicionou-se água á reacção e filtrou-se o cristal resultante, lavou-se com etanol e secou-se em seguida para dar
Dissolveu-se a totalidade do produto em 2 mL de etanol, adicionou-se à solução 1 mL de ácido clorídrico 1 ippl/L em etanol, e eliminou-se em seguida o etatsoi sob pressão reduzida para dar o composto desejado na forma de sal de cloridrato como um pó branco. RMN de :'Ή (DMSO -dg) 6: 10,24 (1H , s) , 8/36 (1H, t , J = 6 ,0 HZ) , W: 0¾7 $7 (2H, s 1) , 7/85 (2H, d, J = 8,7 H , 7,72- 7, 66 (3 H, m) , 7/41 H d, J =7,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,5 Hz ) , 4/48 (2H, s), 4/38 (2 H, d, J = 6, 0 Hz) , 2/94 (2H, s) , 2, 24 (6h, s) , 2/09 (3H, s) .
Exemplo 32 A 0,3 g do composto do Exemplo 30 adicionou-se 2 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminou-se, então, o ácido trifluoroacético da mistura reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em 2 mL de acetonitrilo. A solução resultante adicionou-se 4 mL de amónia aquosa a 28% e filtrou-se o cristal resultante para dar 0,2 g de K ·· (4 ··· fó -un;ino- â- (6 -.&&inometiipí r i d 1 n--2--11 metj.j.«ulf§ nil)-5-cianopirimídin-4-il]fenil}acetamida como um pó branco. mm de H i): 10,25 (1H, s), 8,25-7,65 (2H, s L), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75-7,65 (3H, m) , 7,21--7,40 (2H, m) , 4,47 (2H, s), 3,78 (2H, s), 2,09 (3H, s).
Exemplo .11
Dissolveu-se o composto do Exemplo 32 (0,2 g3 e trietilamina mL) em 2 mL de DMF. á solução adicionou-se 0,1 g de sM. de 0,07 g de HOBt e cloridrato do ácido 4~ρ:!χίθΧΙ;Μ?ό···:.1 0,1 g de WSC, e agitou-se a tòsttsím à temperatura ambiente dum dia para o outro. Adicionou-se água à reacção e filtrou-se o cristal resultante. Recristalizou-se o cristal em bruto de etanol para dar 43 mg de ló-qS- [4- (4-acetilaminofe- í -sn i I 1 - € ~ a mi no~ S - o: 1 a nop i r Imidi r - Óu i! s u 1 f a n i 1 mo t i 1 ! pi r i d i n ^ 2: metil}-4-pirrolidin-l-ilbutilainida.
Dissolveu-se a totalidade do produto em 2 mL de etanol, a solução adicionou-se 1 mL de ácido clorídrico 1 mol/L em etanol, e eliminou-se em seguida o etanol sob pressão reduzida para dar o composto desejado na forma de sal de cloridrato como um pó branco.
Rlíd de H (DMSO-de) δ: 10,24 (1H, s) , O co (1H, t, J = 6 , 0 Hz) , 8 ,25-7,65 (2H, s 1) , 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,74 -7,66 (3H, m) , 7,41 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 4, 47 (2H, s), 4,3: 1 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 2,32-2,38 Í6H, m) , 2,20 (2H, t, J = 7, 2 Hz) , 2,09 (3H, S) , 1,75--1,51 í,§Mt m) .
Exemplo 34 idLábau -áa i; 5 n: ;ó:b; ux 11 pirl n-í- i Imai i --mal i itíubatnbô de t-butilo (0,76 g) e díisopropi 1 eti 1 amína (0,78 mL) em 10 mL de cloreto de metileno, adicionou-se a esta 0,23 mL de cloreto de metanossulfoniio à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se água à reacção, lavou-se a camada orglpiçg com bcólittóo aquosa saturada de cloreto de sódis, secou-se sobre de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o Sinlvnnto sob tursggiç; reduzida. o óleo resultante em 20 mL de etanol, adicionou-se ali 0,23 g de tioureia e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Depois de deixar arrefecer a mistura reaccional, eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo com étér dietílico para dar 0,9 g de Óleo castanho-claro. Dissolveu-se a totalidade do produto e 0,63 g de N- [4-(2,2-dicianovinil) fenil]acetamida em 20 mL de etanol e aqueceu-se a solução stá refluxo durante 2 horas. À mistura reaccional adicionou-se 0,32 g de NBS e aqueceu-se a mistura até refluxo durante mais 5 minutos. Depois de deixar arrefecer a mistura, eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com água (duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (uma vez) e secou-se em seguida sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida, purificou-se o óleo resultante por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - amónia aquosa = 90:10:1). Recristalizou-se o cristal em bruto obtido de acetato de etilo - hexano para dar 0,51 g de {6" [4"· ilMinofeuii; - i -1 -x ígul funil mu: : :pi; id.: π-l. ii -mutil bugní Icurbamatc· de t-butilo como um pó branco. de Ή (DMSO-de) δ: 10,24 (1H, s), 7,84 (2H, d, - 8,4 Hz) , 7,7 5-7,69 (3 H, m) , 7,43 ( 1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 1H, d, J = 7,5 N tf* tf* OO (3H, s) , 4, 43 (2H, s), 2,85 (3H, s) 2,09 (3H, uj f 1,51-1,25 (9H, m) .
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 32, utilizando o composto do Imu:® lo 34 em vez do composto do Exemplo 3 0 como um í&ttuúc lai de partida, obteve-se d- s - ci an.O"· 2~ í6 -mu ç,|} .··:·· 1 i 1 nonu i. i 1|; 1Ç: 1 d iv - 2j 0¾ ç j ç u g Ç f & U j. > ÇU \ λ :. :::: 4- s como um pó branco. e Η d, J = 8,7 Hz), (3H, m) , 7,41 (1H, d
6: 10,24 (1H, s), 7*€δ···8,.2$ (2H, s 1), {2H, s), 2,31 (3H, S), 2,09 (3H, S).
Exemplo 36
De acordo com o mesmo processo descrito na Exemplo 33, utilizando o composto do Exemplo 35 em vez do composto do Exemplo 32, obteve-se o sal de cloridrato da 4- íl- Hudá ^ aCK:r;l/laplx:o£px:ií!} € cirn: r;· 1 c:lanç^i:-:4n4.di:rr· 1- 11 s·í;J.ta - ni Impi I Ipi tMtd" 4 - ilmptii) -4 - piiTolidip. · 1 - .1 Ibitiland.-du como um pó branco.
(3H, s), 1,75-1,55 (6H, m).
Exemplo 37
Dissolveu-se o composto do Exemplo 32 ¢0,5 g) e trietilamina (0,3 mL) em 5 mL de DMSO, a solução a temperatura de congelação adicionou-se 0,17 g de cloreto de 3-bromopropionilo, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio, Lavou-se com água (duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (íisb. vez), e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o solvente e lavou-se o cristal em bruto resultante com éter dietílico para dar 0,12 g de N- {6 - [ 4 - ξ 4 -- til Manpfpdll; - 6 -
âmu 1} :i> - 1 - 0' 1 Pt OiD larrdda como um pó branco 1? de -H ΙίίΜΒ-Βό δ: ΙΟ.. 5.v i;].Hs s), §/?3~8Yfô (1H, m) (2H, s X), 7,84 (21 ,45 (1H, m) ,
4,51-4,32 (4H, m) , 2/10 UH> s) .
Exemplo 38
Dissolveu-se o composto do Exemplo 37 ( Só I I g) e 4-piperidinopiperidina (0,1 g) em 2 mL de DMSO, e agitou-se a solução a temperatura ambiente dum dia para o outro. A solução reaccional, adicionou-se clorofórmio e água, e lavou-se a camada orgânica com água (duas vezes), depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (uma vez), e secou-se a camada orgânica sobre magnésio sulfato de magnésio. Depois de se eliminar o solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - amónia aquosa a 28% = 90:10:1) para dar 50 mg de N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)->> «.?·!av S cianí:>pi r ijíUd) η - 3 - II-saifaiíils^sfci! ip-iricnn- 2 · i Xjset i'l} · 3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilpropionamida. Este produto foi transformado na sua forma de sal de cloridrato (um óleo amarelo--claro) de acordo com o processo do Exemplo 31. de ::H (DMSO-de) 8: 10,2 (1H, s) , 7,83 (2H, d
s), 3,55-3,52 (4H, m), 2,86 (2H 7,2 Hz) , 2/60 (2H, t J = 7,2 Hz), 2,39 (4H, ti), I:>;B (3H, B ,
Exemplo 39 A 3,2 g do composto do Exemplo 30, adicionou-se 1 mL de ácido ifluõr'oa:.cètiíseí agitou-se a mistura á. temperatura te durante Bv w.ln&tá£i e concentrou-se em seguida a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 5 fflL de acetonitrilo, adicionou-se a solução 2 mL de trietilamina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se a esta 63 mg de sal de clorídrato do cloreto de 4-metilpiperazina-l-carbonilo e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. À solução reaccional adicionou-se agua, e filtrou-se o cristal resultante, lavou-se com etanol e secou-se então para dar 35 mg de {6-[4-(4-actti £ eni 1 i -um: n-o·- 5 - € i-snou i ri - 2 · il gul ítun Imet 11 ] ·· piridin-2-ilmetil}amida do ácido 4-metilpiperazina-l-carbo-xílico. Este produto foi transformado numa forma de sal de clorídrato (um pó branco) de acordo com o processo do Exemplo 31. PJ© de XH (DMSO-de) 6: 10,24 H s) , 8,25-7,65 (2H, s 1), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,74-7,65 (3H, m) , 7,38 (1H, d J = 7,5 Hz), 7,17-7,10 (2H, m) , 4/4 7 H s) , 4,31 (2H, d J = 6,0 Hz), 3,35-3,30 (4H, m) , 2,21 " 2 λ 2 4 (4h, m), 2,37 (3H, s) 2,10 (3H, s).
Exemplo 40 A uma suspensão de 0,1 g do composto do Exemplo 32 em 5 mL de DMSO, adicionou-se 0,25 mL de diisopropiletilamina, adicionou-se, gota a gota, sob áfitínçló 0,04 mL de cloreto de 1-propanossulfonilo. Após 30 minutos, adicionou-se água à mistura reaccional, e filtrou-se o cristal resultante e secou-se sob pressão reduzida para dar 80 mg de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-íó (IitT (1.ία,ΐ,αi ít: > i. 1ΐΐ £·ίΐ.···: I 1 I fisnil como um pó branco. RMN de -H Ulí-íSO -d;.. 5 i): X. -; .· i -cl .3: í :ih, S) , 7,30-8,0 0 (5H, m) , 7,46 (1H, d, J - 7,8 Hz) , 7,33 (13: . d, J = 7,8 Hz) , 4,48 (2H, s), 4/22 (2h , d, J = 6,3 Hz) ) , 2,94- -3,01 (2 H, m), 2,09 (3H, s), 1,07-i ,70 (2H, m), 0,89 (3 H, t, J = 7,5 Hz). 4 1: A uma suspensão de 0,1 g do composto do Exemplo 35 em 5 mL de acetonitrilo, adicionou-se 0,25 mL de diisopropiletiiamina, adicionou-se gota a gota sob agitação 0,04 mL de cloreto de 1-propanossulfonilo. Após 1 hora, adicionou-se água a mistura reaccional, e filtrou-se o cristal resultante e secou-se sob pressão reduzida para dar 80 mg de N-(4-15-amino-5-ciano-2-(5-í ;«111 <pxcpan 1 -Súlfoni 1.)ao] sneti 11 pirtàin -2 - 1 ImMi 1 ou.lian! 1 · pirimidin-4-il]fenil}acetamida como um pó branco. RMN de JH íll-sSO-dí.) δ: 10,23 (1H, s), 7,13-1,:10 (5H, m), 7,49 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,27 (1H, d> J * 7,8 Mz·) , 4,50 (2H, s), 4/40 (2H, sí, 2,77-3,32 (2H, m) , 2/79 (3H, s) , 2,09 (3H, s), ΙΑΙ-Ι,η (3H, m) , 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz).
As estruturas de cada composto obtido de acordo com os Exemplos 30-41 são mostradas no Quadro 5 seguinte.
Quadro 5
Exemplo 42
Dissolveu-se tioureia (5,33 g) em 70 mL de etanol a 60 í:€, a solução adicionou-se 19,21 g do composto do Exemplo de Referência 10 em 50 mL de etanol, e agitou-se a mistura a mesma temperatura durante 2 horas. Depois de ser arrefecida, adicionou-se a mistura reaccional 14,7 g de bicarbonato de sódio e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionalmente, juntou-se a mistura 14,8 g de N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida e 50 mL de etanol, e aqueceu-se a mistura â-fcá refluxo dum dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional para água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se â secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 200 mL de etanol, e sob refluxo adicionou-se cada 2 g de NBS de hora a hora e num total de 4 vezes. Depois de ser arrefecida, verteu-se a mistura reaccional para bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio - metanol = 10:11, e recristalizou-se de acetona - IPE para dar 16,1 9 'd de 3-19- Γ4· ··· 3 .¾. ··· ,*v: icetilar: pi.ri midi . 1 v: "i, ç ‘Íi: 1 X ' ·*" *' As As -s :.dih-2 -1 1 > p r opiena ta de t-butilo como um pó amarelo-claro. •?\ X <· de lR (DMSO-dg) δ: 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz) 1 7,72 (2H, d, j = 8,7 Hz ), 7. 63 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,35 (1H , d, J = 7,5 Hz) , 7,14 (1H, d, J = 7,5 H LO N (2 H, s) , 94 (2H, t, J = 7 1, 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,09 (3H, s) , 1, 34 (9H, s).
Exemplo 43
Dissolveu-se o composto do Exemplo de Referência 11 (3 g) em 50 mL de diclorometano, a esta adicionou-se 4 mL de diisopropiletilamina, adicionou-se, gota a gota, sob temperatura de congelação 1,3 mL de cloreto de metanossulfoniio, e agitou-se a mistura durante 1 hora. A mistura reaccional adicionou-se água, lavou-se a camada orgânica com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo castanho resultante em 50 mL de etanol, adicionou-se a esta 1,0 g de tioureia e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 1 hora. Depois de se deixar arrefecer a sqluvlo reaccional, adicionou-se a esta 2,5 g de N-[4-(2,2- n·.:i;snrv\.:\) i·-?·:.; : : ,-uv' ·:·>.·*??·):*, 5 mL de diisopropiletilamina e uma gota de DBU, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente duít dia para o ouztxn Depois de se ter eliminado o solvente
reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em 50 mL de acetato de etilo, a esta adicionou-se â temperatura de congelação sob agitação 1,8 g de NBS e agitou-se a mistura durante 30 minutos. À mistura reaccional adicionou-se água, lavou-se a camada orgânica com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o óleo branco resultante de 2-propanol, recristalizou-se novamente de 2-propanol para dar 2,3 g de 3 - N H 2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionato de etilo como um pó branco. BEM de ,:H Cí3$»~xy 6: 10,23 (1H, s) , 7,26-8,20 (2H, s 1) 7/83 {2H, d, J = 8,7 Hz), 7/72 (2h, d, J = 8,7 Hz), 7/63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/35 (1H, d, J = 7,8 Hz) 7/15 (1H, d, J = 7,8 Hz) 4,45 {2 H, s), 4,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2/98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,09 (3H, s) , 1/14 (3H, t, J - 7,2 Hz).
Exemplo 44
De acordo com o processo descrito no Exemplo 43, utilizando o composto do Exemplo de Referência 12 em vez do composto do Exemplo de Referência 11, tioureia e N- [4-(2,2-diciano-vinil)feniljacetamida, obteve-se 3-(6- [/-(4-acetilaminofenil)-6- aít :1 ti·;:: .··: s ··<; i pnpp i r! M ai p //- II 5¾ 1 f ani lapa li 1 -pi r i d i ti ·· 3 - O1 próp r i a - nato de metilo como um pó branco. í-.vi.s-j···; de "Ή /OdaC:-· t/J 1:; 11L n :3: ·ν d bu /:> / f\ 7,:1:1 : :i.H, il:s a - a? m í, ΐ·ΐ· ·>.; / ):3: ::: 1 !; d;' '3 :s: '7.3 . :çl Hz.; ; /31 ; ia < a·:·: Γ := 3// v.í ’» 3 i·: 8 & ;· íiHt -úf J - 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,57 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,S Hz), 2 / 74 (2H, t, J = 7,S Hz), 2,09 (3H, s) .
Exemplo 45
Arrefeceu-se o composto do Exemplo 42 (8,21 g) até à temperatura de congelação, adicionou-se a esta 3 0 mL de SFA e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Eliminou-se o TFA sob pressão reduzida, adicionou-se então ao resíduo 100 mL de clorofórmio e evaporou-se novamente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetona, adicionou--se a esta 18 mL de ácido clorídrico 1 N e concentrou-se a mistura a secura sob pressão reduzida. Dispersou-se o resíduo em acetona e filtrou-se para dar 6,82 g de eloridrato do ácido 1 {6- : 2(4·ο::44ΐ::1iMánòf éni!} 4· · ami.no-5- c ianopirissid.Ln-2 -4 ,U;.4 .4 -nilmetil]piridin-2-il}propiónico como um pó amarelo-claro. RMN de (CD30D) 6: 8,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,05 (lH, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 {2H, d, J = 9,0 Hz), 4,69 (2H, s), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz) , 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2/16 (3H, s) .
Exemplo 46
Suspendeu-se o composto do Exemplo 45 (100 mg) em 2 mL de cloreto de meti leno. À suspensão adicionou-se 34 mL de N-metilpiperazína, 79 mg de WSC e 72 mL de diisopropiletilamina, e agitou-se a mistura â temperatura ambiente dum dia para o outro. A mistura reaccional adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de ód:o, extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cKhAíAíí de com:; ·?. secou-se sobre sulfato de magúéâio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio - metanol - amónia aquosa a 28% = 100:10:1) para dar 95 mg de N- [4 - (6-amino*-5-ci&np-bi-· { 5- 13 · í4:--íiíÉtíI|j?lperÃ2ié·--'!---11.1 ilmetilsulfanii}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida.
Dissolveu-se o composto (69 mg) em rnetanol, adicionou--se 0,29 mL de ácido clorídrico 1 N e concentrou-se a mistura a secura sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo de metanol-IPE para dar 67 mg do cloridrato do composto acima (um pó amarelo-claro).
As características deste sal de cloridrato são mostradas a seguir: RMN de lH ÍOUíOP) δ: 8,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,72 (2H, s), 3,65-3,40 (4H, m), 3,26-2,99 (8H, m), 2,91 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Exemplo 47
De acordo com o mesmo processo descrito no exemplo 42, utilizando o composto do Exemplo de Referência 14 em vez do composto do Exemplo de Referência 10, obteve-se 3-C6-í4-(4- âdatiiffilíiiísfsíiíli ·· 5 c:: 5 xcnúdiiv 1 3 Igutfçrl llbtil) - piridin-2-illacrílato de t-butilo como um pó castanho-claro. 5M3 <5* Ή t iMílnA '-· lí. I: 13,33:· 131, h ; , 7 ; «7 J ~ 7 Hi3 f 7 f I-Jl {TH, 3, ,-T ' ? :*···. cv - y ·:·;·' ** ·.·*· :·> 7,73 ·:31, .£· ··: .-*···· ··>/ •U.: U - 555 '1, 33 31:1, <3 :T ; . Ç; v-j; 7,33 5133 -5. 5 - 7,5 Msi , 3,53 5133 d.
Ht) 80'2 f i Ήε) 61'2 Ml 0 MS) T£‘Z M 2 qq>; 05 M ' (s ΈΖ) > :· Μ· Μ» ‘RZí jp ' 0 M^S « M. = S :·;> 'Hl) XivPL f i©í) 8 M, = Γ 'Ρ ΜΜ: S8M. ' (ZH 0'6 = 0 'Ρ '111;) iH/í ;: MZH 8 ‘ L = .8 'Ρ Ml) PM. Μζη ο ρ = d 'P ;' HSi O õ" Λ >'Ο®: Xht s (Γ'ΟΙ M aqMaXílMQ) H- ap ΙΡΜ %; OfS -p | *© aOSSp 3ΐί'?:¾.^ϊ».3íí;Sí p • (o.OTipjq od um) ο^φ>.*©ρ ap XBS ap buj.toj bu ©ps© o^soduioo
op fe κ|.· aep Bjcsd οχιίθΛχοε o opaua θε-ηοιιριιτχθ a 'aoxja^uB ogònxos '? xosYns uia οατζρχχ«|ρ op'pf ap qui sVO· as-riouoTDipB Dísmo© wa oarvpoad op ©ρ«ρχτδ©ρ.χ © ©:·ν··?©ΐ·ρθ«ρ£; • p> us;nsqp τ - ? 1f> f~utptmtízãiχms%xwTxw&j«·z PP χ; t:çS | t ©xo - £ - : r t - f -¾ 12 κ 2»ú rd r χ f} - χ ]: - §} - χ -cns^-p- v -9) ~f] -N ap Bui qs jbp BJBd tlOO": 00o = BSOrtbB γρρρίΒ - xotre^auí - OTUUy ;:ο.τοτ©) toS ΐχρνχρ arqos B] χoMPoosio SB JOd ©ΧνΓίορχρπΜ ^ptxnpai OBSsaad qos ϊΒοροοΒ©© oxnqrp ® as-nojquaouoo ' o bjb<3 t|p ump ©quatqure i b as-ηοχχβΒ a <309 a^uafiBaz ap 5ui gçç a ap Bui OS psa s as-ηοτιοτοτρΒ Ossxp ρ>τρ ^wiwnwpp ap t$ S stbui <%Ptp;5B qos Βχοβ e Βροβ ®,gr.TOap'PIp$ ?&% f ,ρ χap *B? Ç osoaxo onpjsaj ob 'Βρτζηρθ,ι ogssand qos sms o ©ιρ-ίορ'χτο SSO as ap sxodaa 'sqoq χ aauaanp ^oiopps Bxn^xafkw·χ b BangsTui p as-noqTfip a Vdd ap pui pg ,:©-:ρν; ©:©ονχ.:©τοϊρ;? :xp>o :©5oo© ap « a t. ϊ-·^ . o<5' x p«q o ο©ο©ρχ:ν as ap pódõu *οχ oxduiaxg op OOSàPíOa op bui TM': ©a aoao p.\.< opuopaa opm.| ap ©?|·ρ :«©Pí 8p COSK>,q
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Exemplo 49
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 43, utilizando o composto do Exemplo de Referência 13 em vez do composto do Exemplo de Referência 11, obteve-se 3-{6-[4-(4-ócet: i I ass 1::: o f eni 1J 6 ™ ssdno - S ·" c í a no pi r I dá 1 n 41 pu 1 í un i1 t i 11 - piridin-2-il}-2-metilpropionato de etilo como um pó amarelo-claro. »4 de H ÍCOCi-d Ô: 7,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7/50 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6/99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5/82 (2H, s 1), 4/52 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,44 (1H, d, ο = EZl, 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,17 H dd, J = 13,8, 7,8 Hz), 3,08-3,00 (1H, m) , 2,87 (1H, dd, J - 13,8, 6,0 Hz), 2/21 (3H, s) , 1,26-1,12 (6H, m).
Exemplo 50
Dissolveu-se o composto do Exemplo 49 (1,13 g) em 30 mL de etanol, a esta adicionou-se 7,5 mL de hidróxido de sódio aquoso 1 M e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e neutralizou-se o resíduo com ácido cítrico aquoso a 2% e dispersou-se e filtrou-se em seguida a substância insolúvel. Purificou-se o produto em bruto resultante por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol = 10 : 1) para dar 597 mg de ácido
Ci rSfiOp L í' iOlCil S '·"; S " 1 i PUI i&iipimp O i : p i :f U. li, -- 2 - i i ;Ι:Ρΐ 2. ipt C-p 2Píí:a1ÇÍ;> como um pó incolor. RMN de fi;' ÍOMA δ: 10,23 (1H, s) , 7,83 (2H, d, J * 9,0 Hii; 7/71 (2H, d, J ~ , 0 Ea) s 7/63 (1H, t, J - = 7,5 Hz), 7/3 6 (1H, d , J = 7,5 Hz) , 7,12 (1H, d, J · _ -y HZ) , 4/4 7 Aip C; : 3/05 ( 1H, dd, J = (UMB, 6,9 Hz) , 2/86 (1H, sexteto, J = 6,9 Hz), 2,71 <1H, dd, J = 1 .3,8, 7,2 Hz) , 2,C <9 (3H, s) , 1,04 (3Η, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 51
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando o composto do Exemplo 50 em vez do composto do
Exemplo 45, obteve-se iv"· >.·>*>· v .... í ... ; v; ... ísefcilpipísragip-::!-11) --|-pxqprõpi! iplrisãs -2-iImeti 1 sulBani 1} -pi* rimidin-4-il)fenil]acetamida como um pó amarelo-claro. mm de H (DMSO-d6) Ô: 10,24 (1H, s) , 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7/60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7/35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/49 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,42 H d, J = 13,8 Hz), 3,35-3,25 H m) , 2/9 7 (1H, dd, J = 17,1, 8,4 Hz), 2/69 (1H, dd, J = 17,1, 6,0 Hz), 2,54-1,91 (4H, m) , 2/09 (6H, s) , 1/04 (3H, d, J = 6,0 Hz) .
Exemplo 52 A 9 mL de diclorometano adicionou-se o composto do Exemplo de Referência 15 (540 mg) e diisopropiletilamina (244 mg).
Depois de agitar a mistura à temperatura de congelação durante 10 minutos, adicionou-se gota a gota 0,16 mL de cloreto de metanossulfonilo á mistura a agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante i hora. Adicionou-se, gota a gota, a solução de mesilato resultante para uma solução de 142 mg de tioureia em 2 mL de etanol a 60 2C, e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 1 hora. Depois de se eliminar o solvente da ióstora reaccional, adicionou-se ao resíduo 9 mL de etanol, 396 mg de N-[4-(2,2-dicianovinii)fenil]acetamida e 473 mg de bicarbonato de sódio, e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 2 horas. Depois de se deixar arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se a esta 2 70 mg de NBS e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 30 minutos. Depois de se eliminar o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo bicarbonato de sódio aquoso saturado. Extraiu-se a mistura com clorofórmio, lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - trietilamina = 600:20:1), recristalizou-se então de etanol para dar 190 mg de N-[4-(6-· $ -h J, aso - 2 - (6- £ 2 · 14 · s® 11 !pi pphip: li:;;.-1 - i I. j S - Dxgpdli X -· ini l j piridinci - iImP!:í lim l fénil ip.1 Pimidin-4 -4 1 i f 6hií) ãeèta&idÉ. como um pó branco. EIílí de :;H (DMSO-dg) δ: 10,2 (1H, S ), 7,83 (2 H , d, 8,7 Hz), 7,73-7,67 (3H, m), 7,49 (1H, d, LO Γ- II •o Hz) , 7,30 d, J = 7,5 Hz), 4,45 (2H, s) , 3,38 -3, 32 (4H, m) , 2/62 s), 1,22 -2iM (4H, m), 2,14 (3 H, s ) 7 i t ^ l 09 (3H, s) .
Ep;e?;pí.i) 53 A 7 mL ·.!;· etanol adicionou-se o composto do Exemplo de Referência 16 0,21 g) e tíoureia (545 mg), e agitou-se a mistura a 60 :-T durante L,5 horas, Depois de deixar arrefecer a mistura, adicionou-se 1,40 g de 1-[4-fenil]-acetamida e 1,46 g de trietilamina 1 mistura e agitou-se a mistura a 60 *C durante 4 horas. Arrefeceu-se a soiuclo reaccional resultante até a temperatura de congelação, adicionou-se a esta 827 mg de NBS e agitou-se a mistura a mesma temperatura durante 30 minutos. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com soMgio aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se então sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - etanol = 30:1) para dar 1/86 g de S- Í6·· = s”" ttfssdlJ -·4··$;Μηο·^··^1α£ορΐΓίί8ίάΐη·· 2-ilsulfanilmetil]-piridin-2-il}pentanoato de t-butilo como um pó branco. RMN de lH (DMSO-dg) 6: 10,2 (1H, s), 7/83 (2h, d, 3 = 8,4 Hz), 7/70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7/62 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7/34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7/10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/45 (2H, s), 2/69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2/19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,08 (3H, s), 1,66-1,47 (4H, m) , 1/37 (9H, s).
Exemplo 54
Arrefeceu-se o composto do Exemplo 53 (1,06 g) ate a temperatura de congelação, adicionou-se, gota a gota, a esta, 2 mL de TFA e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Eliminou-se o TFA residual sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em 20 mL de DMF. Neutralizou-se a solução com 3 mL de trietilamina à temperatura de congelação e agitou-se âár&íife® 15 MMtóPS depois de se adicionar mais 1,8 g de HOBt. À mistura reaccional adicionou-se 280 mg de N metilpiperazina e 764 «si de «té e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, dum dia para o outro. Evaporou-se a mistura reaccional resultante sob pressão reduzida, adicionou-se a esta bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se, em seguida o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metileno - metanol - trietilamina = 300:10:1} para dar 1,0 g de N- [4- £ {6··· [5- (4-
Imec llsdlianii;} -pi- rimidin-4-il)fenil]acetamida como um pé branco. MMM de lE (CDC13) δ: 8,34 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7/52 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,71 (2H, s), 4,50 (2H, s), 3/62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3/50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,.5 Hz), 2,44-2,34 (6H, m) , 2/30 (3H, s) , 2/20 (3H, s), 1,86-1,73 (4H, m).
Exemplo 55
De acordo com 0 mesmo processo descrito no Exemplo 54, utilizando 1-(2-dietilaminoetil)piperazína em vez de N-metilpiperazina, obteve-se cloridrato de N-{4-[6-amino-5-i anil ~ % ·····: >I - { 5 - [4 -1 d -vil-at 11 aas I:p no fc 117 p ipcra-pln - i -11.1 -- 5 - cssopeu t:11 > pr 1 dir.-2 - iXmef 11 !:&n 11:· 1 rim .1dlr>- 4 i i ' I J como um pó branco. ”771 Ó:i3 :¾ ÇíMP 5-¾} ò: 171,4 } , 2} , 5, |::): (ll. N- '»í.í Stí s. :·> . ..· .·.·. v 7 f Ϋ*·Μ( d, 7' 7,7 Hf}..· 7,6-4 (til, t, J'~ 7..7 Hz i 4 f ili, d. ;! - /, 4 ia} .: 7).,17 111:1 ,7,. .,1-- 7-,.7 B ?7 4,47 z z :¾ 1 . 2./ 77 17:1 t, 1, 5 Et11711-17 , 7 7 í 17 11:)., 7..117 IIB,
Exemplo 56
Suspendeu-se o composto do Exemplo 46 (1 g) numa mistura solvente de 10 mL de etanol e 10 mL de água. À suspensão adicionou-se 10 mL de ácido clorídrico 5 N e agitou-se a mistura durante 4 horas sob aquecimento a 60 sO> Depois de se eliminar o etanol sob pressão reduzida da mistura reaccional, neutralizou--se a mistura com hidróxido de sódio aquoso 5N à temperatura de congelação. Filtrou-se o cristal resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se então sob pressão reduzida para dar 0,85g de -2 · > -XII '·8|····οι:«ρ;£ό|ίι1. | · glricd n -i · iitc·:: ;ç slfanil =pitisiidJ.ri 5 -turboni·« trilo como um pó branco. EMM de Ή (DMSO-d6) 6: 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80-7,55 (2H, s i), 7,61 im< t, J = 7,8 Hz), 7/33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,90 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,40-3,34 (4H, m) , 2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,25-2,19 (4H, m), 2,12 (3H, s).
Exemplo 57
Dissolveu-se o composto do Exemplo 56 (150 mg) e trietilamina (0,5 mL) em 10 mL de acetonitrilo, adicionou-se gota a gota 0,1 g de cloreto de propionilo a mistura e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se eliminar o solvente, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio. A este adicionou-se água, lavou-se a camada orgânica com água (duas ?, depois cos solução aquosa saturada de cloreto de sódio (uma e secou-se sobre magnésio sulfato de magnésio.
Depois de se eliminar o solvente sob pressão reduzida, purífícou-se o óleo por cromatografia sobre sílica gel (cloreto de metíleno - metanol - amónia aquosa = doulGíli [3-(4-metil- para dar 53 mg de N- [4 - (6-¾¾ 4-il)fenil]propionamida como um pó amarelo-claro. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ: 10,1¾ (1H, s) , tM (2H, s 1) , 7,84 pl, d, O = 8,7 Hz) , 7/74 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7/62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 Í1H, d, J = 7,8 Hz) 7,14 (1H, d, J - 7,8 Hz), 4/46 (2H, s), 3,42-3,35 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2/3 7 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,20-0,10 (4H, m) , 2/12 (3H, S) , 1,10 Í3H, t, J = 7,5 Hz) .
Exemplo 58
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 57, utilizando cloreto de butirilo em vez de cloreto de propionilo, obteve-se
IdP-ClwUKtP:- (6 "' [3- R-t " _ί· v, ,,:0- \· Z À U u -x -:ί- U-UU i- X rt lamida como um pó branco. RMN de Ή (DMSO-d6) 8: 10,24 (1H, s), 7,83 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7/73 H d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7/34 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7714 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,46 (2H, s), 3,40-3,35 (4H, m) , 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2/70 (2H, t, J = 7, 5 Hz), 1,20--2,1¾ (4h, m) , 2/12 (3H, s), 1,63 íllb sext, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 59
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando N-(terc-butoxicarbonil)etilenodíamína em vez de N-metilpiperazina, obteve-se /2 -; 1 -) 4~ I1 ? ~6~ lamino)etii]carbamato de t-butilo como um pó incolor. de *Η δ: ΐα/24 1¾ s) , 7/88 (1Η, t 1, J - 7,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7/72 (2H, d, 5 = 8,4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,35 ílM d, J = 7,5 Hz), 7/12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77 (1H, t 1, J = 7,5 Hz), 4,46 (2H, s) , 3/05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7/f5--2,75 (4H, m) , 2/46 (2H, t, J = 7, 5 Hz), 2,09 (3H, s).
Exemplo 60 A 100 mg do composto do Exemplo 59 a temperatura de congelação, adicionou-se 1 mL de TFA e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Evaporou-se a solução reaccional a secura sob pressão reduzida e dissolveu-se em 10 mL de etanol. A solução adicionou-se 0,37 mL de ácido clorídrico 1 N e concentrou-se a mistura a secura sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido resultante de metanol-IPE para dar 90 mg de cloridrato de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5- ciÂúóp 1 r iíiidi π.··· 5 ·· 11lui tâ-ú i imPti l í p vriàisr 2 i 1 j d í 2 ·· ) propionamida como um pó amarelo-claro, EM s de δ : 10, 23 (1H, s) / 8, 12 (1H, t 1, J ::: Ί.5 Hs; , 7,8 £ 3 (2H, s D , 7,82 (2H, d, J = = 8 , 7 Hz) , , 7,72 (2H, d, J = 8,7 ; Hz) , 7/57 (ÍH, d 1, J = 7,E > hz; > , 7 /34 (1H, d 1, J = 7,5 Hz), 4,56 (2t I, 7 ) .· 3,2 :9 (2H, q» J = 6,0 Hz) , 3/07 (2H, . t, J = = 7,5 Hz) , 2/85 (2H, q/ J = 6,0 Hz \ ) f 2,59 H t, J = 7,5 Hz) , 2,05 > (3H, s) .
Exemplo 61
Dissolveu-se o composto do Exemplo 45 (200 mg) em 3 mL de DMF. â solução resultante adicionou-se 54 mg de N,N-dimetiletilenodiamina, 365 mg de BOP e 172 mL de trietilami- na, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida da mistura reaccional, purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (clorofórmio - metanol - amónia aquosa = 50:10:1).
Dissolveu-se o composto obtido no passo anterior na forma Livre (187 mg) em metanol, adicionou-se a este 0,721 mL de ácido clorídrico 1 N e evaporou-se a mistura a secura sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido resultante de metanol - acetona - IPE para dar 186 mg de cloridrato de 3-{6 - [4 - (4-acpt.i Unoiaic darl l i: ridín-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-propionamida como um pó amarelo-claro.
As características deste cloridrato são mostradas a seguir: »Qf de H (CD3OD) 6: 8,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8/05H d, J = 7,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 4,73 (2H, s) , 3,53 (2H, J = 6,0 Hz), 3,27-3,22 (4H, m) , 2,90 (6H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,16 (3H, s) .
Exemplo 62
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando N,N,N'-1rimeti 1 etilenodiamina em vas de N,N-dimeti~ letilenodiamina, obteve-se o cloridrato de 3-{6-[4-(4-acetilamino i oniI.) ~ó - umiv.o— 5-ci.ano-piri?sid] :v· 7 -i 1 *u].£anii- metil]piridin--2-il>-N-(2-dímetilaminoetil) como um pó amarelo-claro. RMN de -H iCfr&m 6: 8,37 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Kz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7/83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 1,8 Kh 4,73 (2H, S) , 3,722 (2H, t, J = 5, 4 Kz) , 3,32-3,21 (4H, m) , 3,07 (3H, s) , 3,02 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,92 (6H, s), 2,16 (3H, si.
Exemplo 63
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando 39 mL de 3 -dimetilaminopropi lamina em vez de N,N-dimetíletilenodiamina, obteve-se o cloridrato de 3—{6-[4-<4-- atolIΙρρίκς?Mrtí 1} -0 · smino- 5 diοοοριp? Λό,Ιή-S-11 Poli:aniIímítil.] :.d;.n-2 · il > 1:;- i 2 o.)me3 1uni nnpr op i1 )propionâod <!a como um pó amarelo-claro. RMN de lE (CD3OD) δ: 8,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7/83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (2H, s) , 3,23 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2/85 (6H, s), 2/79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H, s), 1,89 (2H, quint, J = 6,9 Hz).
Exemplo 64
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina em vez de N,N-dimetiletilenodiamina, obteve-se o cloridrato de 3 — {6— 14—(4- appl i IdKzinnlaui 1. ] - 6 arsína ~ 2 : íziánopix IMOln-l ilwulxapllímti 1 | pl-u ' v s como um pó amarelo-claro. V PI de ‘H i*y?l δ: 8,36 (1H, t, 0' = 7, 8 Hz) , 8, 01 (1H, d, 3 = 1, 8 Hz) , . 7, 84 i 2H, d, J - 9,0 Hz), 7,82 ( 1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, V f Hbv: . 4/72 (2H, s ) , 3, , 40 (2H, t, v f = D, 9 Hz) , , 3, 0 0 zí z* (2H, t , J = 6,9 Hz) , 3,06 63H, s) , 3,06-2,98 <4H, ii a), 2,5 32 ( 6H, s) , 2/ 1 6 (3H, s) .
Exemplo 65
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando 1-(2-aminoetil)piperidina em vez de N-metilpi-perazina, obteve-se o cloridrato de 3-{6-[4-(4-acetilami-nói ©vil 1 -atás® -S - clanap i tíM áixi - S - i 1 sal iarllaatli 1 pi r Ιαχή·'···1 - -il}-N-(2-metílpiperidin-1-iletil)propíonamida. EMM de H ÍDMSO-d6) δ; 10,24 (1H, s), 8,25-7,61 (3H, m) , 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7, 5 Hz) , 7,12 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,46 (2H, s) 3,17-3,12 (2H, m) , 2,98-2,89 <2H, m) , 2,49-2,45 (2H, m) , 2,40- 2,22 (6H, m), 2,09 (3H, s), 1,30-2,01 (6H, m) .
Exemplo 66
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando Ν,Ν-dietiletilenodiamina em vez de N,N-dimeti-letilenodiamina, obteve-se o sal de cloridrato de 3-(6-[4-(4-;:sa at i lami :n p ;i í 1} - ·> t i άαρρ iilsx .1 d.ln · 2 í I s v i. S: an i .Mst i 1 J j/i *MÍh --2-:111 —M— (:1··α1αΐ:1 las:siv:õetí !.| ρανφίααααΐαα cc-mo um pb amarelo-claro. HM1 de -H im-iW) i): 8,39 ClH, t, 1 = 8,1 Hz ), 8,06 H t d, J = 8,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,72 (2H, à, a i. d H.k ;, 4,73 (2H, S) , 3,51 (2H, t, J = 6,3 Hz), t SV ,. -;í:í ···· :> ··.· -x vl <: ldH, m) , 2,82 {2H, t, J = 6,3 Hz), 2,17 (3H, S), 1,29 Í6H, t, J = 9,0 Hz).
Exemplo 67
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando 3 -0337 (. -4·.,· em vez de N,N-dimetiletilenodiamina, obteve-se o cioridrato de 3-{6- [4-¢4- ^ i; X > --.s^ srí^ts'i; X dl-"^tllpip#rí'âia-4~il ^rópio^ssída como um pó amarelo. HMS de Ή (CDjOD) 8: 8/39 <1H, t, J = 7,8 Hz), 8/03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7/86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7/83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 {2 H, d, J = 9,0 m)s 4/80 (2H, s), 3,64-3,47 (2H, m) , 3/24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,17-3,12 ílH, m) , 2/99 (2H, t, j * 6,3 Hz), pH, m), 2/91 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2/16 (3H, s), 2,10-1,76 (4H, m).
Exemplo 68
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando 4-(dietilaminoJpiperidina em vez de N,N-dimetiletilenodiamina, obteve-se o sal de cioridrato de N-[4-(6-as i no 3 - <5 ano- 0 - :( € - Π - (4 -<LLot i la;·;;. 1 roo iper idir-:(- il i - 3 - oaopr opil 1 P1 ridixx· 2··i 1 -netiiox; 1 f an.i 1 risd-dib-4 -i 1 i: ienU ;ac3t<3aida como um pó incolor. 6257 de 3| Í2PPD) d: 6,52 C vi· ,. 6 v jcv , . 7,16 (22., 2, 2 - 33 PH, O , J ::: ÍP HP .. 4 . 2,6 6P : , 4,26 (16, ú I, 3
Pi 11. H. á, ~ 773 HO;s PH. 3 Xy i (ir, 0:3., H, t, J v 7,2 H:: : , ? HP , 7,83 6lH, d, í, 4754 ' > 2,62 Pd, 'P , 2,14 , 3 Ηχχ) . P , 2,16.-1,56 pl,: m , 7.,55 P.5, (3,
Exemplo 69
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando 4-piperidinopiperidina em vez de N-metilpiperazina, obteve-se o cloridrato de í C1 #· 4* .1 híplp®·* rimidin-4-il}fenil)acetamida como um pó amarelo-claro. EMM de Έ ibKEOuió 6: 10,45 Í1H, s), 8/2 7 (1H, t, J - 7,5 Hz), 7,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,81 (2H, d, J - 9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4/76 (2H, s), 4,46 ilH, d 1, 4/0 0 (1H, d 1, J = 13,2 Hz), 3,35-3,17 (6H, m) , 3,05-2,84 (4H, m) , 2,56-2,48 (1H, m) , 2,15-2,07 (2H, m) , 2/10 (3H, s) , 1,97-1,35 (8H, m) .
Exemplo 70
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando 2-piperidina-metanol em vez de N-metilp.iperazina, obteve-se o cloridrato de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-(6-13-(2- nil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida como um pó branco. EMí de iH I ' Ό %é 6: ílli, s) , 8,25-7,50 (2H, s 7,84 (SEI, d, J = 8,7 Hz), 7,72 an, d, J = 8,7 Hz) 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/34 (1H, d, Õ.·™ 1r8 EZU 7,15 (1H, d, 1 .. ?J: Htb,. 4,47 {2H, s) , :íu8:i~4,70 (5H, m) , (1H, m) , Ιρίν-Ι, (4H, m) , 2,09 (3H, s) , 0S (6H, m) .
Exemplo 71
De acordo com o míPEHs processo descrito no Exemplo 46, utilizando 2-piperídin-l-ilmetílmorfolina em vez de N-metil-píperazina, obteve......se o cloridrato de 16- Π 3 - ί:p^>-'s:':Ι<:1;ί.ΐ.ΐ:-1.l-tn-£i>:r.£'ό.1 i.irí.·---¾ -1Ί|·..ρ:ϊ:·tóp:i.Ί -:3-- i lisèfcll3¾¾ ΙΧύ:.;. I ^·ρ3.:ί3:^Ιί<ΐΐ1;:ΓΙ·"·#“··3;· I 1Ρ8ϊ.;.1 i. j ttbíbàxbdíK como um pó tranco. M de XH Ç-MS0-^l δ: 10,2 (1H, s), 7/83 <2H, d, d = 8,4 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7/62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7/34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4/45 /311, s), 4,25-3,75 (3H, m) , 2/9 4 (4H, m) , 2,80-2,73 rffi, m) , 2,48-2,20 (8H, m) , 2/08 (3H, s), 1,42-1,32 (6H, m) .
Exemplo 72
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando 2- (4-etilpiperazin-l-ilmetil)morfolina em vez de N-metilpiperazina, obteve-se o cloridrato de N-{4-[6-amino-5- .....eí&Bu- /:·- i. §-( 3-Γ2- i 4 - e: ρ1 p-o:: ala -·;! 11 ;á:i· 1.i1·- mo r 1;1. ; o - 4 · i : ] - 3- oxól/f opi if-i rMi ι--2 ~i lt;et i..1 f am 1 ; pir imldirb4--41) Sési 1}bd©ç<s - mida como um pó branco. RMN de Ή (DMSO- d6) 6: 10,2 (1H, s), 7/83 (2H, d, j - 7Am )s 7,71 (2H, d í J »* 8,4 Ha) , 7,62 çlH,. t, j s 7,8 1x1, 7/34 {1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, s), 4,25- 3,75 (3 H, m), 2,94-2,73 (4H, m) , 1b; s| · 2 ,ΕΕ U.3HS m) , 2,08 (3H, s), 0,93 (3H, t 1).
Exemplo 73
De acordo com o mesmo processo descrito no Ex-axplb 61, utilizando 1-terc-butoxicarbonilpiperazina em vez de N,N-d.imetiletilenodiamina, obteve-se 4- (3- {6- [4- (4-acetilami- de t-butilo como um pé PP f édi 1 ;· - 0 · '«?& i. d p >- 5 - c :l. apppl rl Pt <! 177 " 2 -1 : X 7Ú. EEi I :X«x ;i 1 ) p 1 r7 dl a 2 --11 /prPp iíml I · ρ LramuL:';?;--1 - c:ãrfeOxlIsStO branco, 6: (2Η, d, de -H (1H, J Mil 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7 62 ; i. t, , ' s 7 , | :ΐξ-η > , 7,34 1111, d, J = 7,8 Hz) , 7/16 (1H, d. J = 1,1 Hz), 4,46 (2H, s), 3, 41-3,12 (4H, m), 3,30-3,25 (4H, m) 2, 95 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 2,7 3 1211, t, J = 7,5 Hz) ‘‘y , ^ 09 (3H s), 1,39 íDH.: S) .
Exemplo 74
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 60, utilizando o composto do Exemplo 73, obteve-se o cloridrato de d f f 1 · tixtí-3 -p.içets :::..r.:··! ·· ilp.c opil) pii 1 · din* 2 "11! I sul rámí 1 amarelo-claro. •pi:.r£:dlj:!its·'4*11 } terl: : scufuuid* como um pó BMM· de :Έ (CD3OD) δ: 8/3 4 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8/00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/79 (1H, a, J = 7,8 Hz), 7/71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,70 (2H, s) , 3,77-3,74 (4H, m) , 3,29-3,16 (6H, m) , 3/04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s).
Exemplo 75
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando 1-(2-dietilaminoetil)piperazina em vez de N,N-dimetiletilenodiamina, obteve-se o cloridrato de N-(4-[6- i^ÍúOm5-v-CÍMi<s:·^···· 16-- il-; i - :! 1 ··d1 vi 11 da 1;.oezi 1 · pipuru zIn·· 1 - i 1. J -3-0Xúpi':op 11 f p11 ia i n * 2. -11. íSúl i I,pui. f ád i l'} pi r i ssilli o - 1 * Μ1 fu* 1,1 j ucet,.* -mida como um pó incolor. :)111)15 d: 21,3:2 Í .1,1 1" *: loi lsl. 2,01 Π.Η, d, 12 1!H, <!,· >.d: — , 2 iratl; :: 1110: ) 28. d, J * f, 0 11 tl f ;$ V: <A ... . .... í; :·?',· ·;1 'r·^. :· 4. .1 > &U o .·/ ,.· vi: i: % :.i : \
Exemplo 76
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 46, utilizando o ·· p -· <li Poo?:upi laxP.noa P1 > piparaP ii& em vez de N-metilpiperazína, obteve-se o cloridrato de N- {4- [ 6-aramo-o-clí»· 1 ·· i6 ·· id" p·· i$- dii copropl lásdnr;açil ipibtrasla-l --t r| · J~ bS>·· pdopil}pirÍPÍ.m:PPmeP Pui :PnP-i }pdrPP<PnP Pi ] PaP- O&aPrMS. Ha como um pó incolor. KM! de P (DMSO-dg) δ: 10,23 (1H, s), 7,65-8,20 (2H, s L) , 7,84 (2H, d, J ® SP' es|, 7,72 PS d, <J: ^ U :&h 7,62 PE, p J = 7,8 Hz), 7/34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 JM , 4,47 (2H, s), 3,40-3,29 (4H, m) , 2,07-70,21. pop m) , 2,69-2,51 (2H, m) , 2,49-2,42 (2H, m) , 2,30-2,18 (6H, m) 2,09 PH, s) , 0,92 (12H, d, J = 6,3 Hz) .
Exemplo 77
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando l-[2-(pirrolidin-l-il)etil]piperazina em vez de N,N-dimetiletilenodiamina, obteve-se o cloridrato de N-{4-[6-'aai.nt -7; -o is.no-2 - P --p oxo 0 p · ;<ΡφΐΓΓΡΐί<11τ.ν·Ε · ílctú P p-Psru · z í.n ·· 0. -Ί11 pro-pi 1}pitMl;n-P-PaaiP 1 rui 1!fPP.x:idP--4 · il 1 íerP I j acetamida como um pó amarelo-claro. dh$PP,shP lc. Sp, 2,20 UU> 0· x ·:; .%·>· , >.·. . .··: V P'Pp- . ν:ΐ v *>·: :* 3 P 0 PP PPB, P. P 7 i 1H, i;.. >3' 7 • 0 S !P> ·:- i-7: S 0 * 7 "P PH, ã, •0 Hp 4P0 pp P , 3.0$ PS, sftj , ó,õo; pp ç. ' 1 j; « '11 H E ,
Rl#l cie p PP, ãf 2 - 3, 2 K- 0,2 & j?, S : -:P Ht; .
PS 22 ·: 4H, :.,
Exemplo 78
Exemplo 61, vez de N,N- - i 4 5, i f " i "O.Kfô”· L 141:¾ tiuii 44
De acordo com o mesmo processo descrito no utilizando 1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazina em dimetiletilenodiamina, obteve-se o cloridrato de 1--2:-76......( 3 " {4 í 2 dϊίκ>Γ 11:0---- 4-11 st ll Ípip4:44 :ili:4;v- I -; como um pó amarelo-claro. «f de H ÍCUM 6: 8,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, j = 8,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7/72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (2H, s) , 4/00 (4H, s 1), 3/72 (4H, s )U, 4,6-6-3,27 (14H, m) , 3,09 (2H, s 1), 2/17 (3H, s).
Exemplo 79
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando 1-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazina em vez de N,N-dimet i1et i1enodi amina, obteve-se o cloridrato de N-{4-[6-3i;drK>--'3----<rlarK>'--4 -16-{'4- :(:4-: 1 -di·*;: u-smi note LL i-p-ipmracj.n 3 il] -3 -οχ ορΐνρ ií)rA r 14* - 2 - c i 1 i i f ani p i ?: imidi n - 4 ----- Π j /enil Iscot»· mida como um pó amarelo-claro. S» de (CDjOD) 8: 8,39 (1H, t, j = 8,1 Hz), 8,03 (1H, d, J * .;E-rI .te), 7/8 4 (3H, d 1, d * 3,4 Si, 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 4,74 (2H, s), 3,58-2,92 Π.3Η, m) , 2,88 (3H, s), 2,28-1,57 (5H, m), 2,17 (3H, s).
Exemplo 80
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando 1-metilhomopiperazina em vez de N,N-dime-tíletílenodiamina, obteve-se o cloridrato de N-[4-(6-amino-5-ΟίΠίΟ4. ·· i Su- ; i-> -5 4 cstlu 1.3.< 4 tíÇí:-;:C.l:ispiàn-- 3 --- ),3 } - 3 ••SOp'S:t>pi.l.1;pi:t:kiÍT3~ -2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida clorídrato como ua pó amarelo-claro. »1 de "Έ íCddddd 8: 8/3 9 (1H, t, J = 7,âHz), 8,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7.72 (2H, d, J - 3,8 d::? , 4/72 (2H, s) , 4,03-3,08 il3Hs m) , 2,89 (3H, s), 2,23-2,06 (2H, m), 2,16 (3H, s).
Exemplo 81
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 61, utilizando l-amino-4-metilpiperazina em vez de N,N-dimeti-letilenodiamina, obteve-se o clorídrato de 3- {6- [4-(4-ace- din-2-il}-N-(4-metilpiperazin-l-il)propionamida como um po amarelo-claro. mm de Έ (CD3OD) 8: 8/40 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 H d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,1 HsO, 7.72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,72 (2H, s), 3,48-2,70 (12H, m), 2,85 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Exemplo 52
De acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 43, utilizando o composto do Exemplo de Referência 17 em vez do composto do Exemplo de Referência 11, obteve-se M—(4—{6 -amino- ·· * 1 ::: :V:,: 2 ·> :>· (1 nx-optvti i iplridin -l · ilm*· >'-·;·'· ·.>;··:>: 1 i' a "5 i piriííà: t · st ·· :U. tiasli )·como um pó incolor. RMN de η π:?!·ι 30-<Í:.; 10,23 Í1H, s), 7,83 (2H, d, 3 :: 8 ; : : 1? 5 , 7,72 (2H, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, t, J = 3,3 Hz), 7,33 Γ1Η, d, J = ' , ::· Hz 7,13 C. 1L d, J - 7, 7 Ht) ; 4,15 (2H, s) , 2,93 (2H, J = 6,9 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,46 ; >H, , J = T, 2 Hz (3h, s) t, J = 7,2 Hz).
As estruturas de cada composto obtido de acordo com os Exemplos 42-82 são mostradas no Quadro 6 seguinte.
Quadro 6
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Exemplo 83 - 193
Adicionou-se o obtido no Exemplo i8 (como um sai de cloridrato, 20 mg, 25 μΜ), um composto ácido carboxílico apropriado (30 μΜ) , MP-carbonato (25 , de Argonaut Company, resina de troca iónica em poliestireno macroporoso) e H0Bt-H20 (4,5 mg, 29 μΜ) a cloreto de metileno - DMF (0,5 mL - 0,1 mL), e agitou-se a suspensão resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional adicionou-se em seguida PS-carbodiimída (33 , de Argonaut company, N......ciclo- -hexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro (cerca de 18 horas). A solução reaccional adicionou-se PS-isocianato (75 μΜ, de Argonaut company, Poliestireno-metilisocianato) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 3 horas e eliminou-se então o composto de partida que não tinha reagido. Filtrou-se então o MP-Carbonato e lavou-se com 0,2 mL de cloreto de metileno e 0,2 mL de DMF. Evaporou-se o cloreto de metileno da combinação do filtrado e da lavagem sob corrente de azoto e purificou-se o resíduo através de separação por HPLG nas condições seguintes para dar o produto. Após a purificação, liofilizou-se a fracção da solução e pesou-se o produto liofilizado e analisou-se a estrutura através de análise por LC/MS nas condições seguintes. coluna: CAPCELL PAK Olê (UG 120 S-5, 20 mm x 50 mm) (para purificação) CAPCELL PAK C18 i\M 120 S-3, .1,0 mm x 50 mui (para análise)
Eluente: mistura de 0,05% de TFA-MeCN, i), 05% de TFA-H2O (alterando opcionalmente a proporção)
Caudal: 36 i (para purificação) 1,8 nXCltin (para análise) cCondições Analíticas de LC/MS>
Sistema: Waters Al.Xíance 2795, Waters ZQ Detector de MS: ESI positivo
Cada composto mostrado no Quadro 7 seguinte foi sintetizado de acordo com o processo anterior. Em cada quadro, o número de massa calculado e o resultado de LC/MS observado ([M+Hj) são descritos conjuntamente.
Quadro 7
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Número de Massa ij Valor de [M+H] Calculado í Observado
i N2 do í Número de Massa Valor de [M+H] | \ Exemplo i| Calculado Observado | | 0 í :: ; >', X Ê K, i & & ; í\.&'7 í \ j | | X § 3 ,,»»# V \ 5 X>\ ;%s X 644' | ;í 1. & 4 V /¾.. -H \ U:"' V iy! ú 7 645 | 1 rèS \ ♦t I fcr" ) χχχ: j4 N ,6 i ; . í. v.’; 7 f % \ / $ ú: *7 :S ; \ '<τ’Γ>*,Α 1 |,fi~ .4%. ...J/ <\_ v.../ Wwví ;“VN U > \ <- N 0 :·χΐ \«. 7 64^' :! ! | .7 7 ,Γ“~^ d g I .£. 7 7 i;:-: 44 7‘ ; ^fc.MCCÍCi4 ! ; : ^
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Ns do I Exemplo i B 1; Número de Massa 1 Calculado Valor de [M+H] Observado H vil i y y ^ ΐ :; 3 8 h ú :g yy4 UH i q 1·. 7 7 ^ H • Λ\ ;· γ. 7: ·:' · í ; j:5 $ í | ·> ' ; \ A.,*N -* \.· OH I } ϊ p® s--i l: 17 S \ 47* &1-3 fe X 4 : | i\4e | \ \ r\— ! j .£, ""O ^ VN : kui.í: • 1' νί 7 ; ? Ιτΐ ; | I \ JVJH r í 1 .ÁVv k '·" ^ v0! ; ; ' ... ........ .............. ...................* j f P Ί j l ;7 .:· ·! N j: 7 v. b U 7 ^ - "·· Έί ϋ n:i i .>^S. %.y.V. ·'" N vO H 1 8:'·:) ISO Pe . i 1 181 ; y*-'OrM® I 8Ϊ11 <1 i 7 l ; oh m 1
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N2 do | Exemplo Número de Massa Calculado
Valor de [M+H] Observado yi# Λ Âl)*i -¾ (
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Exemplo 194 - 201 A uma solução de 2C mg (25 |iM) do composto obtido no Exemplo 18 (como um seu sal de cloridrato) em 0,2 mL de DMF adicionou-se MP-Carbonato (125 e agitou-se a mistura è temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, filtrou-se a mistura reaccional, adicionou-se o filtrado a uma solução de um composto cloreto de sulfonilo apropriado em 0,1 mL de DMF (50 μΜ), adicio nou-se então 8,7 μΕ de diisopropiletilamina (50 μΜ) a mistura e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro (aproximadamente, 18 horas).
Transferiu-se a solução reaccional para o HPLC, de modo semelhante a condição descrita nos Exemplos 83-193 supramencionados e purificou-se para separar o produto. Após a purificação, liofilizou-se a fracção de solução, pesou-se o produto liofilizado e analisou-se a estrutura através de análise por LC/MS nas condições descritas nos Exemplos 83-193. As estruturas e os números de massa calculados e os resultados observados por LC/MS de cada composto obtido são mostrados no Quadro 8.
Quadro 8 % r | s. :'<x .vC·' S. *''V I NV ..-X & :í . .·/% <\ JtiL ** ><[· k ,- N v J ν' -«r σ * l Ns do | | Exemplo 1 R j Número de Massa | Valor de [M+H] 5 1 Calculado | Observado ( X í^· ;·^ : f™~\ ^ cíc .<$. § 5 \ % 9 | .X .Si.. i; jV;'J í\. : « p:SS\ ...··· '"-V 5 cr " Ó 0: ;Qj ' i ! 197; j: I #31 | #3# j ! i k ki : n-hexadecilo I :> j 7m j j 19 S: i: .ΐ,ί.'Λ 2>bc;l· \ "32 j SS3 j Ϊ Vv '•á k ij fi-Rq | 594 | 595 j ! í 'Et | Et >5 ( Et 9 j Exemplo 202 - 243
Agitou-se â temperatura ambiente dum dia para o outro (aproximadamente 18 horas) uta soluçlq de ίβ mg do composto obtido no Exemplo 18 (como um seu sal de cloridrato, 20 $&£f, um halogeneto de alquilo apropriado (22 μΜ) , carbonato de potássio aquoso saturado (100 μΜ) em 0,2 mb de DMF. À solução reaccional adicionou-se 0,2 mL de DMF e diluindo-se deste modo a solução, purificou-se então a solução diluída para separar o produto por HPLC de modo semelhante a condição descrita nos Exemplos 83-193 supramencionados. Além disso, após a purificação, liofilizou-se a fracção de solução e pesou-se o produto liofiiizado e analisou-se a estrutura através de análise por LC/MS como mencionado acima.
As estruturas e os números de massa calculados e os resultados observados por LC/MS de cada composto obtido são mostrados no Quadro 9.
Quadro 9
X tf ^N! I . V·# f $ .À, -«r N ·«>* · ín..··· Kj
Ns do Exemplo Número de Massa Calculado
Valor de [Μ·*Η·3 Observado
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Exemplo 244 - 298 A uma solução de 20 mg (25 μΜ; do composto obtido no Exemplo 18 (como um seu sal de cloridrato) em 0,6 mL de uma mistura de THF-DMF (3:1) adicionou-se um composto aldeído apropriado (28 μΜ) em 28 μΕ de DMF e 7 μρ (125 μΜ) de ácido acético. À mistura reaccional adicionou-se MP-cianoboro-hidreto (63 μΜ, Argonaut Company, cianoboro-hidreto de tríetilamónio metilpoliestireno macroporoso) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 2 dias. Filtrou-se o MP-cianoboro-hidreto, transferiu-se o filtrado para HPLC de modo semelhante a condição descrita nos Exemplos 83-193 supramencionados e purificou-se para separar o produto. Além disso, após a purificação, liofilizou-se a fracção de solução e pesou-se o produto liofilizado e analisou-se a estrutura através de análise por LC/MS como mencionado acima.
As estruturas e os números de massa calculados e os resultados observados por LC/MS de cada composto obtido são mostrados no Quadro 10.
Quadro 10 MHAç
Ns do Exemplo Número de Massa ; Valor de [M-+-H] Calculado \ Observado
617 /} i\A/
χ.\· *'
:j Número de Massa \ Valor de [M+H] ii Calculado < Observado
Ns do I s Número de Massa I Valor de [M+H]
Exemplo i Calculado Observado
Ns do Exemplo . O,.
Numero de Massa Calculado
Valor de [M+H] Observado
"N
Exemplo 299 - 416
Agitou-se a temperatura ambiente durante 10 minutos a suspensão de 24 mg (50 μΜ) do composto obtido no Exemplo 45, um composto de alquilamina primária ou secundária (100 μΜ) e 8,9 mg de HOBt - H2O (58 μΜ) numa mistura de cloreto de etileno - DMF (0,5 mL - 0,2 mL). Quando se utilizou um composto do tipo sal de amina como um material de partida, adicionou-se uma quantidade equimolar de MP-Carbonato (Argonaut Company) ao meio reaccional. Em seguida, adicionou-se a mistura reaccional PS-Carbodiimida (Argonaut Company, 6 7 iiíMj e agitou-se a mistura a temperatura ambiente dum dia para o outro (aproximadamente 18 horas).
Filtrou-se então a mistura reaccional e lavou-se com DMF (0,15 mL) para eliminar a resina, quando se utilizou PS-Carbodiimida e MP-Carbonato. Combinou-se o filtrado e a solução de lavagem, evaporou-se o cloreto de etileno com um fluxo de azoto gasoso, diluiu-se o resíduo com 0,15 mL de DMF, e purificou-se a solução diluída para separar o produto por KPLC de modo semelhante à condição descrita nos Exemplos 83-193 supramencionados. Além disso, após a purificação, liofilizou-se a fraccão de solução e pesou-se c prhduto liofilizado e analisou-se a estrutura através de análise por LC/MS como mencionado acima.
As estruturas e os números de massa calculados e resultados observados por LC/MS de cada composto obtido mostrados no Quadro 11. os são
Quadro 11 NHAe Λ γ %, X... γ p o í| 0··Υ JY /\ (JÍ" *d S~ V' -¾ | Na do j Exemplo \ Número de Massa j Valor de [M+Hj | \ Calculado ! Observado !
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Daqui em diante são descritos os exemplos de ensaios farmacológicos utilizando os compostos da invenção. (1) Acção de Produção de AMPc em Células que Expressam o receptor A2a da Adenosina 0 ensaio foi realizado como mencionado abaixo por referência ao método divulgado na referência (Klotz k.N. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arca. Pharmacol., (1998) 357, 1-9; Shryock J.C. et al., Molecular Pharmacology, (1998) 53, 886-8933.
Como células utilizou-se células HEK293 que expressam o receptor A2a da adenosina (Humano) (PerkinElmer Life Sciences, code No. RBHA2AC).
Como meio de cultura utilizou-se meio ae Dulbecco modificado por Eagles (DMEM) incluindo 10% de FBS (Soro fetal bovino) e 1 mM de piruvato de sódio.
Colocou-se as células em placas de 96 poços (1 x lOVpooo) * e cultivou-se dum dia para o outro. Depois de se eliminar o sobrenadante adicionou-se a cada poço 0,1 mL de DMEM (sem FBS) contendo HEPES 20 mM, 0,1 mM de IBMX (3-isobutil-l-metilxantina) e 2 unidades/mL de adenosina-desaminase, e incubou-se a 37-C durante 30 minutos. A cada poço, adicionou-se 0,1 mL do meio de cultura contendo a solução do composto de ensaio em DMSO numa concentração apropriada e incubou-se durante mais 30 minutos. Depois de se eliminar o sobrenadante, adicionou-se a solução citolítica para parar a reacção. Mediu-se a quantidade de AMPc em cada poço utilizando o sistema de imunoensaio de enzimas para AMPc (EIA) (Axnersham Biosciences, Nfi Código RPN225) .
Repetiu-se o mesmo ensaio utilizando CGS-21680 cloridrato de r2'-'p''CarboRlçtil ? fenet.11 and.no···$? - tb e t; Uoíitfeoxsmi j:¾¾, (Sigma, code C141) como composto de referência. A quantidade de AMPc presente no meio, resultante de 1 pM de composto de referência, foi definida como sendo 100%. Calculou-se a concentração de composto de ensaio no meio que produz 50% das quantidades de AMPc, como sendo o valor de S€s«,,
Os resultados dos testes anteriores obtidos utilizando os compostos da Invenção abaixo preparados nos exemplos supramencionados são mostrados no Quadro 12 seguinte. AMm disso, no Quadro são tabbfe mostrados conjuntamente os resultados do mesmo ensaio utilizando o composto descrito no
Exemplo 6 do documento 150 08I/OSM4.1 AI (referido como Composto Comparativo A) e o composto descrito no Exemplo 1 do documento íiO 03/008114 Al (referido como Composto Comparativo B) com as estruturas seguintes. <Composto Comparativo Ac
OH
0 <Composto Comparativo B> O §|j
Quadro 12
Composto de Ensaio (N2 do f Acção Agonísta de A2a (EC50, F.y^mnl rd s
S i i 3 > 3
Dos resultados mostrados no Quadro 12 torna-se evidente que todos os compostos da invenção têm uma actividade potente de estimulação do receptor A2a.
(2) Acção aqonista de Adenosina AI 0 ensaio foi realizado como mencionado abaixo por referência ao método divugado na Literatura (Shryock j.c. et ai,... Molecular Pharmacology, (1998) 53, 886-893; Ito H. et al,, European Journal of Pharmacology, (1999) 365, 309-315). Isco é, extirpou- -se córtex cerebral de ratos Wistar machos (Charles River Japan, Inc), adicionou-se a estes tampão de Tris (Tris-HCl 50 roM: pH 7,4), hornogeneizou-se e centrifugou-se em seguida (1000 x g, 10 min) . Tornou-se o sobrenadante e centrifugou-se (20.000 x g, 20 min). Depois de se eliminar o sobrenadante, suspendeu-se o precipitado em tampão de Tris e recentrifugou-se (20.000 x g, 20 min). Depois de se eliminar o sobrenadante, suspendeu-se o precipitado em tampão de Tris contendo 2 unidades/mL de ADA (adenosina-desaminase) e conservou-se a -80 até a utilização como uma preparação liquida de membranas celulares para os ensaios seguintes.
Adicionou-se a preparação liquida anterior de membranas celulares numa quantidade correspondente a 10 μg de membranas celulares a tampão de Tris compreendendo 5 ϋ de MgSly, 1 mM de EDTA, 1 mM de ditiotreitol, 100 mM de NaCl, 0,01 mM de GDP (guanosina difosfato), 5 mg/ mL de BSA e 2 unidades/mL de ADA e incubou-se a mistura a 25 !!0 durante 30 minutos. Adicionalmente, juntou-se a mistura 1' (Guanosina 5' - [γ-tio] trifosfato) (concentração final: 0,4 nM) e o composto de ensaio a uma dada concentração (a qual foi calculada com base na concentração final do composto de ensaio) e incubou-se a mistura resultante a 25 -;C durante 45 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional através de um filtro em fibra de vidro (unifilter-96 GF/B, Perkin Elmer Life Sciences) para parar a reacção. Lavou-se o filtro 5 vezes com de Tris arrefecido em gelo incluindo, 5 de MgCL·. Mediu-se a radioactividade no filtro com um contador Top count NXT(Perkin Elmer Life Sciences). A ligação não especifica foi apresentada como a actividade de ligação de [3SS]<;q??YS na presença de 0,01 ssm: de tTPyh,
A actividade (%# acção agonista de AI) de cada composto de ensaio foi calculada com base no resultado do ensaio (actividade de ligação de D'::íS HlfPyDÍ obtido com 1 cdx de CPA
Sigma, código C-8 031) no controlo o qual determinado como 100%. O Quadro 13 seguinte mostra os resultados de 1 jUM, 100 nM e 10 nM dos compostos de ensaio da invenção (incluindo os seus sais) dos exemplos supramencionados. De igual modo, o Quadro 13 mostra os resultados dos Compostos de Controlo A e B, os quais são os mesmos que os utilizados no ensaio farmacológico (1) .
Quadro 13
Composto de ensaio Acção Agonista de AI (%) (calculada como uma percentagem relativamente a 100% do ensaio com CPA 1 p) % p IDO nM if m Composto Comparativo A 515 M Composto Comparativo 17 «3 m | !
B
Como se pode observar do resultado apresentado no Quadro 13, a acção de activação do receptor Al (acção agonista de Alt dos compostos da invenção é ainda mais baixa do que a dos compostos de controlo. Esta observação indica que os compostos da invenção podem actuar selectivamente no receptor A2a da adenosina.
Ao testar os compostos da invenção de todos os outros exemplos que não os compostos utilizados no Quadro 13 acima, observou-se que todos os compostos apresentam praticamente a mesma acção agonista de Al que os compostos da invenção mostrados no Quadro 13. (3) Ensaio de Medição da Tensão Intra-ocular em Coelhos
Dissolveu-se os compostos de ensaio em 10 :EM de tampão de fosfato (pH 7,5) (doravante, referido como 'veiculo da preparação oftálmica") e infundiu-se numa dada concentração. Além disso, os compostos insolúveis a essa concentração foram utilizados na forma de suspensão, utilizou-se coelhos brancos da Nova Zelândia fêmeas (KITAYAMA LABES Co.,Ltd.) cujos pesos eram de 2,0-4,0 kg. A medição da tensão intra-ocular foi realizada utilizando -tu
Pneumatómetro (Modelo 30 Classic, Mentor company) sem anestesia.
Adicionaimente, antes da medição da tensão intra-ocular efectuou-se anestesia superficial com cloridrato de
Santen oxibuprocaína a 0,4% oftálmica "Benoxil" a
Pharmaceutical Co., Ltd.).
Seleccionou-se os animais cuja tensão intra-ocular era estável antes da instilação, e dividiu-se estes animais em 4 animais por cada grupo, administrou-se 50 μΒ de colírio incluindo cada um o composto de ensaio a um olho e veículo ao olho contralateral como controlo do olho. Efectuou-se a medição da tensão intra-ocular antes da instilação e depois de 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após instilação. O efeito na tensão intra-ocular foi mostrado como a diferença da pré-instilação (ΔΙΟΡ, mmHg, média ± erro padrão). Os Quadros 14 e 15 seguintes mostram os resultados dos Compostos de Controlo A e B utilizados como suspensões a 1% as quais são iguais no ensaio farmacológico (1) .
Quadro 14. Composto de Controlo A, Preparação Oftálmica a 1% em
Suspensão (n=4)
Tempo (h) 0,5 1 2 3 4 6 Olho de Ensaio -1,4611,3 -2,3611,4 M± 13 -1,9611,9 Olho de Controlo 0,4610,7 •• (t 2410,6 -0,4610,4 -0,4611,2 1,1611,2
Quadro 15. Composto de Controlo B, Preparação Oftálmica a 1% em
Suspensão (n=4)
Os animais foram pré-tratados como mencionado acima e seleccionou-se entre aqueles animais cuja tensão intra-ocular fosse estável antes de e dividiu-se estes animais em 5 até 8 animais em cada grupo. Utilizou-se cada dois grupos para cada um dos compostos de ensaio. Administrou-se o composto de ensaio unilateralmente ao olho do coelho do grupo e ensaio e mediu-se a tensão intra-ocular. Administrou-se o veiculo unilateralmente ao olho do coelho do grupo de controlo e mediu--se a tensão intra-ocular. Como mencionado acima, a medição da tensão intra-ocular foi realizada antes da instilação e depois de 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após instilação, e o efeito na tensão intra-ocular foi mostrado como a diferença da pré-instilação (ΔΙΟΡ, mmHg, média i: erro padrão) .
Os Quadros 16 até 32 seguintes mostram os resultados do composto de controlo CGS-21680 e dos compostos da invenção (o composto obtido dos exemplos) em que cada um dos compostos de ensaio está resumido no quadro individual.
Quadro 16. CGS-21680 (Composto de Controlo), Preparaqão Oftálmica a 0,3% em Suspensão (n=6) 1 UIOp umWq ϊ | Τίίίφίΐ f;:A i v,íi 1 | 2 | $ 2 2 ! __________,,j - 7............................ - iur ?· ! · -ϊ. Ur: 1 i _ Ç; í :¾ -ddhrhí,'? j j ...................k...............................G ·Λ· -; _ <Ã v À; v A;. ···. > .V -v h OiíD.2 j
Quadro 17. Composto do Exemplo 2, Preparação Oftálmica a 1% em
Suspensão
Quadro 18
Composto do Exemplo 14, em Suspensão
Preparação Oftálmica a 0,9% (n-6) λγορ çud-tn Tempo (h) 0,5 1 2 3 4 6 Grupo de Ensaio "ií . § -3,96±1,3 -4,46±1,0 -4,86±1,4 , Mil, S -1,06±1,0 Grupo de Controlo -0,76+0,5 -0,66±1,0 -0,46±1,1 -0,26+1,0 0,36±1,2 1,26+1,4
Quadro 19. Composto do Exemplo 46, Solução Oftálmica a 0,01% (n=6) -r
T
uú.
; ç· .. :3 g;Ê;:A ............................................ , Coluvso Oftálmica a 0,01%
Quadro 20. Composto do Exemplo 69
Quadro 21. Composto do Exemplo 75, Solução Oftálmica a 0,01% (n=5)
| Urups do ! , ..............1..............1..............!............... 1. 4· d i .·> V 'V : “ < l 6;ΐ;Φ, S· { -¾, , $ ; \ ··% v Oi-d;i , 7 Ί ^ ·9· ϊ , 1 \ \ '· -0, %Μΰ·> * ; -~t, Sdsd.fi .................................i.........................................! "d, 3S±0,1 $, SfiiS,? I \ Ou | Ca'o.s-íi uo I Emuda íControlo
Quadro 22. Composto do Exemplo 76, Solução Oftálmica a 0,01%
Quadro 23. Composto do Exemplo 61, fkit+ÇftO Oftálmica a £>* 03% (n=6) Γ :
: !
íM i
li-ií. 1 í ·- ΐ:. 1M1, f S ¾ i ---.0,11:16,1 r
Quadro 24. Composto do Exemplo 62, Solução Oftálmica a 0,03% (n=5) SIOP (irimHg)
Tempo (h) 0,5 1 2 3 4 6 Grupo de Ensaio -4,76+0,5 - V-. 11+1, ,s - *, 1C yj.·, 4 -3,66+0,3 -1,06+0,6 :..Ç;ÒÇs s.:í^í -0,56+0,6 -0,66+0,4 -1,06+0,4 -1,16+0,5 -S, lS±(í,l i., àlití, 1
Quadro 25. Composto do Exemplo 64, Solução Oftálmica a 0,03% (n=6 5
< '2 ·?·*·. & -1 ·
Quadro 26. Composto do Exemplo 66, Solução Oftálmica a 0,03% > :,;'i 5":.
Quadro 27. Composto do Exemplo 67, Solução Oftálmica a 0,03% (n=6)
T
Tempo (h) 0,5 1 2 3 4 6 Grupo de Ensaio -1,161,0 -5,360,7 -4,660,7 -4,660,9 -4,260,7 -2,060,7 Grupo de Controlo -1,360,4 -1,360,3 -0,960,8 -1,060,4 -0,460,6 1,960,5
Quadro 28. Composto do Exemplo 72, Solução Oftálmica a 0,03% (n=6)
Quadro 29, Composto do Exemplo 77, Solução Oftálmica a 0,03% ---------------
í .. 3 . 4
Quadro 30. Composto do Exemplo 78, Solução Oftálmica a 0,03% (n=6) ΔΙΟΡ (irariHg) Tempo (h) 0,5 1 2 3 4 6 Grupo de Ensaio 0,66±0,5 -3,3610,4 -4,4610,6 -4,3610,9 -5,4610,7 -3,2610,9 Grupo de Controlo -0,1610,3 -0,9610,4 Uf , ;S -0,1610,3 -0,8610,6 0,0610,3
Quadro 31. Composto do Exemplo 79, Solução Oftálmica a 0,03% (n=6)
Quadro 32. Composto do Exemplo 80, Solução Oftálmica a 0,03% «!.i':": C;·
tttíqv;· ihí i í),S A' j * i .............. ..........____________..... & :i Grupo de Controlo ---------------- ·' :S i :5 íill v i -0,56±0,7 ···.. ·; -1,1610,6 -1,6610,8 - S, W i --1,: A 1. .:7618 (A
Ao testar os compostos da invenção resultantes de cada um dos Exemplos 1-84 acima a excepção dos compostos da invenção descritos nos Quadros 16-32 acima do mesmo modo mencionado atrás, observou-se que todos os compostos apresentam praticamente os mesmos resultados mostrados nos Quadros 16-32.
Dos resultados mostrados nos Quadros 14-32 torna-se óbvio o seguinte. Isto é, como se mostra nos Quadros 14 e 15, os
Compostos de Controlo A e B não apresentaram qualquer acção significativa de redução da tensão intra-ocular até mesmo numa suspensão a I %, a qual era uma concentração relativamente elevada.
Como se mostra nos Quadros 17-32, todos os compostos de ensaio da invenção apresentaram acção de redução da tensão intra-ocular. Em particular, os compostos da invenção mostrados nos Quadros 19-32 ntata concentração mais baixa do que o CGS-21680 apresentaram o mesmo nível de accão da redução da tensão intra-ocular que o CGS-21680, o qual já tinha sido descrito como tendo uma acção hipotensiva intra-ocular (ver Quadro 16) . Ai eu: disso, os compostos da invenção nos
Quadros 23 até 32 foram solúveis numa concentração elevada íCuil - 1%) para além da concentração utilizada no referido ensaio de medição - Ssú3id sem um solubiiizante, pelo ou o se torna evidente que eles são úteis como stluçlo oftairnica.
Lisboa, 27 de Agosto de 2007

Claims (10)

1. Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina da fórmula (1): NHR1 1 JÍ· Λλ X.-···' '···: * I $1. w>w>v X.#· ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que ÍT é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo fenilcarbonilo ou um grupo alcoxicarbonilo inferior; R2 é um grupo alquileno inferior; é qualquer um de (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo inferior ou qualquer um dos grupos (3)-(12) seguintes: (¾ b v: .·/ ·3ί'1;ώϋ (4) q :*USv {§) -“C~OR* Grupo (6) -R4-N^_^1-Z1 Grupo (7) -C-N N-Z Grupo (8) -R4-N“Z: Grupo (9) O K V A. Grupo (10) — C— £;> Grupo () *""R O u:.....!"·—<· ?=· O Grupo (12) — ...... em que R* i um grupo alquileno inferior, K é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R6 é um grupo alcenileno inferior, R7 é um grupo alcinileno inferior, e R* é um grupo alquilo inferior; Z1, Z2, e Z3 são seleccionados de (al)-(a38), (bl)-(b8) e íCl)- íç:22} respectivamente, como se define a seguir: Z1: (al) um grupo alquilo inferior, (a2) um grupo aril-alquilo inferior, (a3) um grupo aminoaril-alquilo inferior, (a4) um grupo aril-alcenilo inferior, (a5) um grupo heteroaril-alquilo inferior, (a6) um grupo heteroaril-alcenilo inferior, (a7) um grupo heteroarilaril-alquilo inferior, (a8) um grupo hidroxi-alquilo inferior, (a9) um grupo ariloxi-alquilo inferior, i&lOç um grupo arnino-aiquilo inferior, (ali) um grupo arrdnocarbonil-alquilo inferior, fali) um grupo alquilcarbonilo inferior, íâ:l;3ú usí grupo alcoxi-alquilcarbonilo inferior, (al4) um grupo amino-alquilcarbonilo inferior, (a!5) um grupo ariicarbonilo, (al6) um gzupo arii-alquilcarbonilo inferior, (a!7) um grupo aril-alcenilcarbonilo inferior, (a!8) um grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior, talão um grupo heteroarilcarbonilo, (a20) um grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior, Ía21) um grupo heteroaril-alcenilcarbonilo inferior, (a22) um grupo heteroariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a23) um grupo heteroarilsulfanil-alquilcarbonilo inferior, (a24) um grupo heteroarilarilcarbonilo, ?a25í um grupo arilsulfanil-alquilcarbonilo inferior, (a26) um grupo arilcarbonil-alquilcarbonilo inferior, (a27) um grupo arilamino-alquilcarbonilo inferior, (a28) um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo alquilsulfonilo inferior, (a30) um grupo arilsulfonilo, (a31) um grupo heteroarilsulfonilo, (a32) um átomo de hidrogénio, (a33) um grupo alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (a34) um grupo carbonil-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (a35) um grupo aril-alquilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (a36) um grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado, (a37) um grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado, ou (a38) um grupo ariicarbonilo possuindo um heterociclo saturado; a unidade amino incluída como uma parte dos grupos em i'â’S}, i&lií), (all), e (al4) aui.í® pode estar opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um alquilcarbonilo inferior; grupo carbonilo e um a unidade arilo incluída como uma parte dos grupos em (a2), (a!5), , íairm (a!8), ί&ΙΟ;* e (a35) acima pode estar opcionalmente substituída com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de cm halogeno, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo halogeno-alcoxilo inferior, um grupo arilo, um grupo ariloxilo, um grupo metilenodioxilo, um grupo di-halogeno-metilenodioxilo, um grupo carbonilo, um grup© alcoxicarbonilo inferior, um grupo alquilcarboniloxilo inferior, um grupo nitro, um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilamino inferior, e um grupo aminossulfonilo; a unidade heteroarilo incluída como uma parte dos grupos em (a5), (al9)-(a24) e (a31) acima pode estar opcionalmente substituída com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um halogeno, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo halogeno-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo halogeno-arilo, um grupo alquilsulfanilo inferior, um grupo aminocarbonilo e um grupo carbonilo; e a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (a33) - (a38) acima pode sei um grupo heterocíclíco saturado de 5 até 7 membros contendo azoto ou o referido grupo heterocíclíco fundido com 1 até 2 anéis de benzeno, possuindo opcionalmente grupo alquilo inferior ou um grupo alguilcarbonilo inferior no átomo de azoto do sistema de anéis, ou possuindo opcionalmente 1 ou 2 grupos oxo nos átomos de carbono do sistema de anéis; Z2: (bl) um átomo de hidrogénio, (b2) um grupo alcoxicarbonilo inferior, (b3) um grupo amino-alguilcarbonilo inferior, (b4) um grupo alcenilcarboniio inferior, (b5) um grupo alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (b6) um grupo piperidino-alquilcarbonilo inferior possuindo um heterociclo saturado, (b7) um grupo carbonilo possuindo um heterociclo saturado, ou (b8) um grupo alguilsulfonilo inferior; o grupo amino incluído como parte do grupo em (b3) acima pode estar opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos alquilo inferior; e a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (b5)-(b7) acima pode ser um grupo heterocíclico saturado de 5 até 7 membros contendo azoto, possuindo opcionalmente um grupo alquilo inferior no átomo de azoto do sistema de anéis; Z3: (cl) um grupo hiaroxilo, (1:25 um grupo alcoxilo inferior, ic3) um grupo amino, (¾¾) ·» grupo amino-alquilamino inferior, (csO um grupo píperazino, (cá) um §rupo amino-alquilo inferior-piperazino, (c7> grupo amínocarbonil-alquilo inferior-piperazino, um grupo L, 4-díazepan-l-ilo, um grupo amino- alquil (c 10) um grupo piperidino, (cll) um grupo aminopigeridino. (c12) um grupo amino-alquil inferior-aninopiperidino, (cl3) um grupo amino-alquil inferior-piperidino, (cl4) um grupo pirrolidino, (cl5) um grupo amino possuindo um heterociclo saturado, (cl6) um grupo alquilamino inferior possuindo um heterociclo saturado, (cl7) um grupo piperazino possuindo um heterociclo saturado. (cl8) um grupo alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado, (cl9) um grupo carbonil-alquil inferior-piperazino possuindo um heterociclo saturado, (c20) um grupo alquil inferior-1,4-diazepan-l-ilo possuindo um heterociclo saturado, (c21) um grupo piperidino possuindo um heterociclo saturado, ou (c22) um grupo alquil inferior-morfolino possuindo um heterociclo saturado; o grupo amino do (c3) acima e a unidade amino incluída como uma parte dos grupos em (c4), (c6) , {cl), (c9), (cll), (cl2), (cl5) e (cl6) acima podem estar opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heteroarilo, um grupo aril-alquilo inferior, um grupo alcoxiaril-alquilo inferior, um grupo heteroaril-alquilo inferior e um grupo alcoxicarbonilo inferior; a unidade amino incluída como uma parte dos grupos em tçHJ acima pode estar opcionalmente substituída com um grupo aril-alquilcarbonilo inferior; o grupo piperazino do (c5) acima e o grupo 1,4-diazepan-l-ilo do Íc8) acima podem estar substituídos com qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxí-alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo alquil inferior-arilo, um grupo hidroxiarilo, um grupo cianoarilo, um grupo halogeno-arilo, um grupo aril-alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior-aril-alquilo inferior, um grupo halogeno-ariloxi-alquilo inferior, um grupo heteroarilo, um grupo alquil inferior-heteroarilo, um grupo halogeno-alquil inferior-heteroarilo, um grupo ciano-heteroarilo, um grupo heteroaril-alquilo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior e um grupo alquilcarbonilo inferior na posição 4 do sistema de anéis; além disso a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (cl5)-(c22) acima pode ser um grupo heterocíclico saturado de 5 até 7 membros contendo azoto ou o referido grupo heterocíclico fundido com 1 até 2 anéis de benzeno, possuindo opcionalmente qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo alquilo inferior, um grupo arilo, um grupo cianoarilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo halogeno-alquil inferior-arilo e um grupo aril-alquilo inferior no átomo de azoto do sistema de anéis; e além disso o grupo piperazino do acima, o grupo piperidino do íblOj acima e a unidade heterociclo saturado incluída como uma parte dos grupos em (cl5)-(c22) acima podem estar substituídos com qualquer um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de um grupo hidroxilo, um grupo oxo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi-alquiio ir-ferior, um grupo arilo, um grupo aril-alquilo inferior, um grupo aminocarbonilo e um grupo alquilamino inferior no átomo de carbono do sistema de anéis o termo 'grupo alquilo inferior" como aqui utilizado significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 até 6 carbonos; os termos "grupo alcoxilo inferior" e 'grupo alquileno inferior" também significam um grupo alcoxilo e grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada respectivamente, contendo 1 até 6 carbonos; os termos "grupo alcenilo inferior", "grupo alcenileno inferior" e 'grupo alcinileno inferior" significam um grupo alcenilo, grupo alcenileno e grupo alcinileno, respectivamente, de cadeia linear ou ramificada contendo 2 até 6 carbonos.
2. Derivado de 4-arnino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farrnaceuticamente aceitável em que Ξ é um grupo me ti leno, E'{ i um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
3. Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu! sal farmaceuticamente aceitável em que Pa é um grupo alquilcarbonilo inferior, R'; é um grupo meti leno e M:< ê o grupo (3} ou o grupo (6) . 4. Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 3 ou um seu sai farmaceuticamente aceitável, em que R4 é um grupo alquileno inferior, e Z1 é um dos substituintes seleccionados do grupo consistindo de ; (alé)(al5) , (a32) e (a37).
5. Derivado de 4~amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é um grupo alquilcarbonilo inferior, R'! é um grupo metileno, e R" é o grupo (4), ogrupo (5) ouo grupo (7) em que 2 é um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um átomo de hidrogénio.
6. Derivado de 4“amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, em que E:: é um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 é um grupo metileno e R3 é o grupo (8) .
7. Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que K é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo inferior, R2 é um grupo metileno, e K é o grupo (9), o grupo (10) ou o grupo (11).
8. Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, em que R: é um átono de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo inferior, R:: é grupo metileno, e é o grupo (9) , o grupo íIOí ou o grupo (11), sís que 27 é (c?), , c , çcSh (c6) , tvsjf (clO), (cll), (cl5), reli), (cl8) , (c21) , ou (c22) . Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farrnaceuticamente aceitável, em que RJ é um gripo acetilo, R2 é um grupo metiieno e R3 á o grupo (9) em que Z3 é (c4), ícS3, -.cus , ΐt: 1G|(cll) , (c 1 6; , ·cl:0 ; (c21) , ou (c22) .
10. Derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de acordo com as reivindicações 1-9 ou um seu sal farrnaceuticamente aceitável, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo dos 1)-19) seguintes: 13 ϊό· (4~ iipixi-iXjr---b ilsetilísulfsuíili X| ll:"i:â' li-arito - 5- - 00300--2 ··; Ρ·:^χ:;ΐφ1οχ4χο--Χ-·-· ilíratli iuif&t 113 p ir irddin·>· 4----111 f em 1} ‫ 4- li- :4--( é---atu t<r--5--ciano---!--· iS-· |4- (2- (1 in·· 2~;U 3 «c-ttii ;.pipetatirr-l ••l-lmetil }piridiu-i- - pi timidiπ··4 ·· i 1 j I11 acetamida( 41 li" [4 - i6-v;túíVv---S--ci-ato -2 -{4-· Π-·( 4••merii-piperarin.··-!-·· i I3 - i "txopropi 1.1 pi r LcUn--2 ·· i ixeti lael f &nl 1J pi r i itòdiri-· 4--i X 5 -- Ι::·ρΧ 11 acrtamida. X3 3 ·· li"- (4-- ii - atuívXáaiiiricIrnil : -i --S-· ciàmpl rimidru-i··a 1 r-m luai Imefil Ipir-lâls·--·! d i W: t 1 1 sUu i m é ti l I :pr Ppi Pnam I. cb, € 3 X ·· {6 - [i-" 14víâíMtilwsà;nQfmÁ% l -1 · tíiino --1---cianupixlt?íIdiP"--l-"iÍPdI Xâpí Ixetii}par.Ldin-- 0 11 d:v :-A? d:Oaái 2ssO.:sís eaild --:ρ-··.ρρΡ.Χ1ρ cepXcã-íssiXda, X;: 3--0-00 4 -· a ee t 1X as» ϊ a a 3 en.113 - d-íSeiaíC-S " .*···* à ·;ν<·'·;.·:·:·;ν\'Λ :>.·- ;· vp ... Λ ·:.ΐί.ίΛ.·.·5·.ί '.·Λ V ;-·; „ d·' v> X : d ΧΧ'-'ν; λ v.· 1 .-:-. >..· \v.v. >.·. dvv.v dMí i I'páirid3.n--2---3X.X -c- í 2- diecfcllaelno: prcpil? "P-fSCtl Ipropionaeida» ; a - í. a --;..-« " l 4--aec4XXap.:daes ap.il i 'dd-aadaae· 3 - ciaace!laia » »: " ;. .-»y. »:. ;.-. ;. lapa 11 ] pi c idin-- 2 - 4 X1 - d -12 - ?::::· tl I p 1 OpC ίΐίΙΙ.Ώ.- Ir ΙΐΡ'Ι 1I } pXppl ΟΡΡΡϊ. 30 , 3 i- 4 -v t £ 14 - i à--^&vílãmÍMQteMÍl'} dO&pd:.;:ΐό S ·· cian.Cípi.rimdioO-- il&ul£sr01«dll XprOOis--4-11} - 3 O -di et i 1 &íai aeet i .1} pr cpi eeaadda, *·*·>· 0 j 3 - {3 -1:4-14- acedilacinefé:niI '1 *·O^osice--3 -c ianepir amsdia.- 4-- i I aai f ani laas i .1 !pX rlcac- 4 - i 1} -d --aedll -( I -a-ati Ipipar 1 dl π-4· - i I j· prppi oaadi da, 11 } d- í4--16 '-aaàec-d- [4- dl -1,1,43 Xcipippçl.dij:!;!.! -!'-11-3-ccopropi 1 ? pi ridia- 2 -i Xee 4:1 leal i cei 1 j -d - c iceep i eiad dia-4 - i IX dísai 15 a ceaas da. 121 d- [4 - (a--n-o^s-3--- (a-^pipar.kiin- X -1 lédtiXeaO: a-I dn-4-iX}prepi.1 ]pirdádP-2- 1 laca: 1X acl .dacil) pX r XçddXa-· 4 ~ .1 X } XcaOl acã aacsí da. ΌΟ. 1 d ... <.·;· · -y. 6 ··· asi 1 :a c - d - c i aa c -3 ·· da-u- Ο v ‘d- 11 *".· iv d- .3 ;da .>v ’dy''^ id dí aat i.2: ecsrf:eXirs-4-- :ii::i - ι CííOptPp i 1' pi ridic--2:- tiXea: 0 .ΟΪΡΟ.Ι 5: ú:L^:Uí:;Í.-^Í.PÍ!; S f ; 0s V. ; » »i.»..» i a-.».;.í., acataci i. da ^ 14 ι 14 ·'··-· v^·-··· i -'·· -;· í &-:·· i 4" ii.t, vj \, 3t i. vijiU.v.Ã.y:,..: ί,?:ΐν - d. „: :Ρ Pi.Hd.ddls.w Λ,ί;.Í," d d. 1 "’ d: ''iAAdip3-;*, Vp,-\1·,·-d Γ·;,Α*. ív d’ d. d- ,ΧΧΧΐ i, Jt d> dv d. -^ddddd.. d- .· .;;d .·.· d. -r.-sX*: -,v d*. ,<·.·>.%. 'X ‘ d .<·.- < -á. V-v --λ.· .d > .\V·.-· Vv n. dVv.d-.d-vXví- y .14--44- [631--- 3 3 " 34-- (2- <i.i. -11 i -3·-·· oxxxpropt il : f p:;xil }&CStS.í:sidxS , 1£}: M - ϊ 4~ i 4 -aMrffi - 0 - c i-xn<>- 4 - {4-~ { 3 - pdsx ---3- - [4 - í 1- -pirr-òI I,diP '\l·-· ilpt.il 3 piparpaip·-·! -.1.1 [prtp-ilIpiridin-S·-- X, i.iM:i1X X fs lli 1 cXílX x p x ' X Tps. Cix Π -4-Í11 fpnil iMÍPtâPidã, ϋ) t - (4- [ S-âxxIpp-5 --çipno-2- C4- il- [4 - 32 -pprfolis-4--i ipti i 'j pipprpxd p- 1 -,.- O ] -1 --OdC-propi .1 }pl PicUiV- 2 -1 Impcilãal fardl 5 pix imitlip.----4 - i 1. Ifpxil ].} aga tamids , 1B} M-{4-rt'--apinp--S;-€ii»P'··!- iB-4J- £4-32--· di ãt iiMánoPti 15 ρ1;ρρχρ.*:1:Ρ"-1 -1.1} - 3 ----οχχρχχχχρί 2.3 pirldhx-2 -- .1 Xxqfc1.1 xuliani 3.;pi pipiâix,-4· 3..1 ]fgxxil}acstamids, ® 3. B f Bi- [ 4 - i, 4- Altxtuí- ,3 - pi axiO- 2 - -{B- 3:3 - f 4-5i 'ο-v x 3 - 31 - ^ i: diÃxíXpXiõ--· !™:! 13 -1 - dcpropll 3l :d.ridixx-d3--· .1 .-··.··. :·:·: -31 4 - -vy; 1 ' 3 -.d : l-.vt d- d. ,d Bd ti .-;.. d< >..t. v.p y-. ristiâÍ5t--.4- ;.í V ^ *iy(i“ ! t, • 4-. ,.ν.Λ Κί-ΑΑ.·ίν.Λ·. y :d itatppíida Λ. Agonista do receptor A2a da adenosína compreendendo qualquer um dos derivados de 4-amino-5-cianopírimidina como descrito nas reivindicações 1-10 ou um seu sai farmaceuticainente aceitável como um ingrediente activo.
12. Agente de redução da tensão intra-ocular compreendendo qualquer um dos derivados de 4-amino-5-cianopirimidina como descrito nas reivindicações 1-10 ou um seu sal farmaceuticameate aceitável como um ingrediente activo.
13. Medicamento para o tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma compreendendo qualquer um dos derivados de 4-amino-5-cíanopirimidina como descrito nas reivindicações 1-10 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável como um ingrediente activo. Lisboa, 27 de Agosto de 2007
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