ES2711763T3 - Derivados de 6-alquinil-piridina como miméticos de SMAC - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-3 y halógeno; R2 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1 3 y halógeno; R3 se selecciona entre fenilo o un heteroarilo de 9 a 14 miembros donde cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con R5 o R3 es un resto fenilo condensado con un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, donde cada uno de estos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más R6; R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con -alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3; R5 es -alquilo C1-3; R6 es =O o -alquilo C1-3; o sales de los mismos.

Description

DESCRIPCION

Derivados de 6-alquinil-piridina como mimeticos de SMAC

Esta invencion se refiere a compuestos de formula general (I)

donde los grupos R1 a R4 tienen los significados que se les da en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva. Los compuestos de la invencion son adecuados para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por proliferacion celular excesiva o anormal, preparaciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y sus usos como medicamento. Los compuestos de la invencion modulan la actividad de IAP.

Antecedentes de la invencion

La apoptosis, una forma de muerte celular programada, se produce normalmente durante el desarrollo y mantenimiento normal de los tejidos sanos en organismos multicelulares. Se trata de un proceso complejo, que da como resultado la eliminacion de celulas danadas, enfermas, o redundantes desde el punto de vista del desarrollo, sin signos de inflamacion o necrosis. Por tanto, la apoptosis se produce como parte normal del desarrollo, el mantenimiento de una homeostasia celular normal, o como consecuencia de estfmulos tales como la quimioterapia y la radiacion.

Se sabe que la ruta apoptotica intrmseca esta desregulada en el cancer y los smdromes linfoproliferativos, asf como en los trastornos autoinmunitarios, como la esclerosis multiple y la artritis reumatoide. Adicionalmente, se han descrito alteraciones en la respuesta apoptotica del hospedador durante el desarrollo y el mantenimiento de infecciones vfticas y bacterianas. Las celulas cancerosas obtienen la capacidad de superar o evitar la apoptosis y siguen con su proliferacion inadecuada a pesar de senales proapoptoticas intensas tales como hipoxia, citoquinas endogenas, tratamientos con radiacion y quimioterapia. En las enfermedades autoinmunitarias, las celulas efectoras patogenas se pueden volver resistentes a las rutas apoptoticas normales. La resistencia puede estar producida por numerosos mecanismos, entre los que se incluyen alteraciones en la maquinaria apoptotica debido a un aumento en la actividad de las rutas antiapoptoticas o la expresion de genes antiapoptoticos. Por lo tanto, los enfoques que reducen el umbral de la induccion apoptotica en las celulas cancerosas, superando los mecanismos de resistencia, pueden ser de utilidad clmica significativa.

Las caspasas sirven como moleculas efectoras clave en la senalizacion de la apoptosis. Las caspasas (proteasas espedficas de aspartato que contienen cistema) son proteasas fuertes que, una vez activadas, digieren protemas celulares vitales del interior de la celula. Como las caspasas son proteasas fuertemente activas, un control estrecho de esta familia de protemas es fundamental para evitar la muerte celular prematura. En general, las caspasas se sintetizan como zimogenos fuertemente inactivos que necesitan un procesamiento proteolftico para su activacion. Este procesamiento proteolftico es solamente una de las formas en las que las caspasas estan reguladas. El segundo mecanismo de regulacion es mediante una familia de protemas que se unen e inhiben las caspasas.

Una familia de las moleculas que inhiben las caspasas son los inhibidores de la apoptosis (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19: 388-398). Los IAP se descubrieron inicialmente en baculovirus por su capacidad para sustituir la funcion de la protema P35, un gen antiaporptotico (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). Los IAP humanos se caracterizan por la presencia de uno a tres dominios estructurales homologos conocidos como dominios de repeticion de IAP de baculovirus (BIR). Algunos miembros de la familia de los IAP contienen un dominio en dedo de cinc RING en el extremo C, con la capacidad de ubiquitilar protemas diana mediante su funcion E3 ligasa. Los IAP humanos, XIAP, HIAP1 (tambien denominado como cIAP2), y HIAP2 (cIAP1) tienen, cada uno, tres dominios BIR, y un dedo de cinc RING en el extremo carboxi. Otro IAP, NAIP, tiene tres dominios BIR (BIR1, BIR2 y BIR3), pero ningun dominio RING, donde Livin, TsIAP y MLIAP tienen un unico dominio BIR y un dominio RING. El inhibidor de la apoptosis vinculado al cromosoma X (XIAP) es un ejemplo de un IAP, que puede inhibir el iniciador de caspasa, Caspasa-9, y las caspasas efectoras, Caspasa-3 y Caspasa-7, mediante union directa. XIAP tambien puede inducir la degradacion de las caspasas mediante la ruta del proteosoma mediada por ubiquitilacion segun la actividad E3 ligasa de un dominio en dedo de cinc XIAP. La inhibicion de la Caspasa-9 esta mediada por los dominios BIR3 de XIAP, mientras que las caspasas efectoras se inhiben mediante la union al dominio enlazador-BIR2. Los dominios BIR tambien median las interacciones de los IAP con el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAFs) 1 y 2, y con TAB1, protemas adaptadoras que alteran la senalizacion de supervivencia mediante la activacion de NFkB. Por tanto, las protemas IAP tambien pueden funcionar como frenos directos de la cascada de la apoptosis, inhibiendo las caspasas activas o redireccionando la senalizacion celular a un modo prosupervivencia. Survivina es otro miembro de la familia de los IAP de protemas antiapoptoticas. Se muestra que su funcion se ha conservado a traves de la evolucion, ya que homologos de la protema se han encontrado tanto en vertebrados como en invertebrados.

Las celulas cancerosas y las celulas implicadas en las enfermedades autoinmunitarias pueden evitar la apoptosis mediante la expresion en exceso continua de uno o mas miembros de la familia de protemas IAP. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresion en exceso de IAP es un pronostico de mal resultado clmico en multiples canceres, y una expresion de IAP disminuida mediante estrategias de ARNi sensibiliza las celulas tumorales a una amplia diversidad de ataques apoptoticos, entre los que se incluyen la quimioterapia, la radioterapia, y los ligandos del receptor de muerte. Para XIAP, este se ha comprobado en canceres tan diferentes como la leucemia y el cancer de ovario. La expresion en exceso de cIAPI y cIAP2 resultado de la frecuente amplificacion del cromosoma en la region 11q21-q23, que abarca ambos genes, se ha observado en diferentes neoplasias malignas, incluidos meduloblastomas, carcinomas de celulas renales, glioblastomas, y carcinomas gastricos.

La interaccion entre el dominio de repeticion de IAP 3 de baculovirus (BIR3) del inhibidor de la apoptosis vinculado al cromosoma X (XIAP) y la caspasa-9 es de interes terapeutico porque esta interaccion se inhibe mediante los siete restos de aminoacidos del extremo NH2 del denominado "segundo activador de la caspasa derivado de mitocondria (abreviado a partir de ahora en el presente documento como SMAC), un antagonista natural de los IAP. Se han generado mimeticos de SMAC de molecula pequena, anticipando su eficacia en el cancer al reconstituir la senalizacion apoptotica.

Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar mimeticos de SMAC utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferacion celular excesiva o anomala, tal como cancer.

El fin de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos que se puedan usar en la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferacion celular excesiva o anomala, en particular para el tratamiento del cancer. Los compuestos de acuerdo con la invencion se caracterizan por un potente efecto inhibidor de la interaccion protema-protema en IAP-SMAC.

Ademas de la potente inhibicion de la interaccion protema-protema en IAP-SMAC, para el desarrollo de productos farmaceuticos, es importante que el principio activo muestre una baja inhibicion de p450, como se recomienda en las Directrices de la FDA. Es deseable disponer de compuestos que muestren baja inhibicion de las isoenzimas P450, idealmente con valores de CI50 mayores de 5 pM.

Los derivados de 6-alquinil-piridina, como mimeticos de SMAC o inhibidores de IAP, se han descrito tambien en el documento WO 2013/127729.

La Tabla 1 resume algunos ejemplos del documento WO 2013/127729 de la tecnica anterior que se caracterizan por un sustituyente heteroarilo de 6 miembros unido a la imidazo[1,2-a]piridina en posicion 5 del anillo central de piridina junto con sus valores de CI50 que representan la inhibicion de las cinco isoenzimas P450 y sus valores de solubilidad.

Para los compuestos de la T abla 1, se ha descubierto que para 3-5 de las cinco isoenzimas P450, el valor de CI50 es menor de 5 pM.

Como se ha mencionado anteriormente, el intervalo deseable para la inhibicion de la isoenzima P450 es un valor de CI50 mayor de 5 pM. Mas preferentemente, para las cinco isoenzimas, el valor de CI50 es mayor de 5 pM.

En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar compuestos caracterizados por un sustituyente heteroarilo de 6 miembros sobre una imidazo[1,2-a]piridina en la posicion 5 del anillo de piridina central que muestra una menor inhibicion de las isoenzimas P450, representado por valores de CI50 mayores de 5 pM.

Los compuestos de la invencion difieren de los compuestos de la Tabla 1 en que el heteroarilo de 5-6 miembros esta adicionalmente sustituido con un grupo alquilo o un grupo oxialquilo.

Sorprendentemente, los compuestos de la invencion muestran una inhibicion menor de P450 lo que significa que ninguna, o como maximo 2, de las 5 isoenzimas P450, muestran valores de inhibicion con CI50 < 5 pM.

En consecuencia, los compuestos de la invencion muestran un potente efecto inhibidor de la interaccion protemaprotema de IAP-SMAC y una baja inhibicion de las isoenzimas P450.

Los compuestos preferidos de la invencion son aquellos que combinan una potente inhibicion de la interaccion protema-protema de IAP-SMAC, baja inhibicion de las isoenzimas P450 y una solubilidad mayor de 10 pg/ml a pH 6,8.

TABLA 1.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I)

donde R1 a R4 son como se definen en la descripcion y en las reivindicaciones. Los compuestos de acuerdo con la formula (I) actuan como mimeticos de SMAC. Por lo tanto, los compuestos de la invencion pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades que estan caracterizadas por un umbral de apoptosis aumentado debido a la sobreexpresion de la protema IAP. Preferentemente, pueden usarse los compuestos de la invencion en el tratamiento de cancer.

Por la tanto, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general (I)

En donde

R1 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C^1-3 y halogeno;

R2 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C^1-3 y halogeno;

R3 se selecciona entre fenilo o un heteroarilo de 9 a 14 miembros donde cada uno de estos grupos esta opcionalmente sustituido con R5 o

R3 es un resto fenilo condensado con un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, donde cada uno de estos grupos esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas R6;

R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con -alquilo C^1-3 u -O-alquilo C^1-3;

R5 es -alquilo C1-3;

R6 es =O o -alquilo C^1-3;

y donde los compuestos de formula (I) opcionalmente pueden estar presentes en forma de sales.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R1 se selecciona entre hidrogeno, -CH³ , -Cl.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R2 se selecciona entre -H, -CH3, -Cl.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R1 es hidrogeno y R2 se selecciona entre hidrogeno, -CH³ y Cl.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es un heteroarilo de 6 miembros sustituido con -alquilo C^1-3 u -O-alquilo C^1-3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es un heteroarilo de 6 miembros sustituido con -CH³ u -O-CH³.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, cada uno de los cuales esta independientemente sustituido con -alquilo C^1-3 u -O-alquilo C^1-3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, cada uno de los cuales esta independientemente sustituido con -CH³ u -O-CH³.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es piridilo sustituido con -CH3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es piridilo sustituido con -O-CH3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es pirimidinilo sustituido con -CH3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es pirazolilo sustituido con -CH3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R4 es imidazolilo sustituido con -CH3.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R3 es el fenilo seleccionado,

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R3 es

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) donde R3 es

En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente para su uso en el tratamiento de cancer.

En otro aspecto la invencion se refiere a compuestos de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso como medicamentos.

En otro aspecto la invencion se refiere a compuestos de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de cancer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.

En otro aspecto la invencion se refiere a compuestos de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de cancer, preferentemente de carcinomas de la mama, en particular cancer de mama triple negativo (TNBC), de prostata, de cerebro o de ovario, carcinomas de pulmon no microcfticos (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemias linfaticas cronicas (CLL).

En otro aspecto la invencion se refiere a compuestos de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente o de cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de carcinomas de la mama, en particular cancer de mama triple negativo (TNBC), de prostata, de cerebro o de ovario, carcinomas de pulmon no microcfticos (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemias linfaticas cronicas (CLL).

En otro aspecto la invencion se refiere a un metodo de tratamiento y/o prevencion de cancer que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o una de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, a un ser humano.

En otro aspecto la invencion se refiere a un metodo para el tratamiento y/o prevencion de carcinoma de la mama, en particular cancer de mama triple negativo (TNBC), de prostata, de cerebro o de ovario, carcinomas de pulmon no microcfticos (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemias linfaticas cronicas (CLL) que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o una de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, a un ser humano.

En otro aspecto la invencion se refiere a una preparacion farmaceutica que contiene como sustancia activa uno o mas compuestos de formula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en combinacion con excipientes y/o vehftculos convencionales.

En otro aspecto la invencion se refiere a una preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) o de una cualquiera de sus realizaciones tal como se divulgan anteriormente, o una de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y al menos otra sustancia activa citostatica o citotoxica, distinta de la formula (I).

Definiciones

Los terminos que no estan espedficamente definidos en el presente documento tienen los significados que son evidentes para el experto a la luz de la divulgacion en general y el contexto en su conjunto.

Como se usa en el presente documento, se aplican las definiciones siguientes, a menos que se indique de otro modo: En los grupos, radicales o restos definidos a continuacion, el numero de atomos de carbono a menudo se especifica despues del grupo, por ejemplo, alquilo -C^1-5 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 5 atomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o mas subgrupos, el primer subgrupo nombrado es el punto de union al radical, por ejemplo el sustituyente -alquil C i^-5-cicloalquilo C^3-10, significa un grupo cicloalquilo C^3-10 que esta unido a un alquilo C^1-5, el ultimo de los cuales esta unido a la estructura del nucleo o al grupo al cual esta unido el sustituyente.

La indicacion del numero de miembros en los grupos que contienen uno o mas heteroatomos (heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo) se refiere al numero atomico total de todos los miembros en el anillo o miembros de la cadena o al total de todos los miembros en el anillo y de la cadena.

El experto en la tecnica apreciara que los grupos sustituyentes que contienen un atomo de nitrogeno tambien pueden indicarse como amina o amino. De manera similar, los grupos que contienen un atomo de oxfgeno tambien pueden se pueden indicar con -oxi, como por ejemplo alcoxi. Los grupos que contienen -C(O)- tambien se pueden indicar como carboxi; los grupos que contienen -NC(O)- tambien se pueden indicar como amida; los grupos que contienen -NC(O)N-tambien se pueden indicar como urea; los grupos que contienen -NS(O)²- tambien se pueden indicar como sulfonamida.

Alquilo representa cadenas de hidrocarburo saturadas, monovalentes, que pueden estar presentes tanto en forma lineal como ramificada. Si un alquilo esta sustituido, la sustitucion puede tener lugar, de manera independiente entre sf, por mono o polisustitucion en cada caso, en todos los atomos de carbono que tienen hidrogeno.

El termino "alquilo C^1-5” incluye por ejemplo metilo (Me; -CH³), etilo (Et; -CH²CH³), 1 -propilo (n-propilo; n-Pr; -CH²CH²CH³), 2-propilo (/-Pr; iso-propilo; -CH(CH3)2), 1-butilo (n-butilo; n-Bu; -CH²CH²CH²CH³), 2-metil-1-propilo (iso-butilo; i-Bu; -c H2CH(CH3)2), 2-butilo (sec-butilo; sec-Bu; -Ch (CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (ferc-butilo; f-Bu; -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo; -CH²CH²CH²CH²CH³), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3).

En referencia a los terminos propilo, butilo, pentilo, etc., sin ninguna otra definicion significan grupos hidrocarburo saturados con el numero correspondiente de atomos de carbono, en los que estan incluidas todas las formas isomericas.

La definicion anterior para alquilo tambien se aplica si el alquilo es una parte de otro grupo tal como, por ejemplo, alquilamino Cx-y o alquiloxi Cx-y o alcoxi Cx-y, donde alquiloxi Cx-y y alcoxi Cx-y indican el mismo grupo.

El termino alquileno tambien puede derivarse de alquilo. El alquileno es bivalente, a diferencia del alquilo, y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se produce eliminando un atomo de hidrogeno en un alquilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, -CH³ y -CH² , -CH²CH³ y -CH²CH² o >CHCH3, etc.

El termino "alquileno C^1-4" incluye por ejemplo -(CH²)-, -(CH²-CH²)-, -(CH(CH3))-, -(CH²-CH²-CH²)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH²-CH²-CH²-CH²)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH²)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-. Otros ejemplos de alquileno son metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, etc.

Por los terminos genericos propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc., sin ninguna otra definicion, se refiere a todas las formas isomericas concebibles con el numero de atomos de carbono correspondientes, es decir propileno incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno. La definicion anterior de alquileno tambien se aplica si el alquileno es parte de otro grupo tal como, por ejemplo, en HO-alquilenamino Cx-y o H²N-alquilenoxi Cx-y.

A diferencia del alquilo, el alquenilo consta de al menos dos atomos de carbono, donde al menos dos atomos de carbono adyacentes estan unidos por un doble enlace C-C. Si en un alquilo como el definido en el presente documento anteriormente, que tiene al menos dos atomos de carbono, se eliminan formalmente dos atomos de hidrogeno en atomos de carbono adyacentes y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenilo correspondiente.

Algunos ejemplos de alquenilo son vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-enilo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metilidenopropilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, 3-metil-but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo, 2,3-dimetil-but-3-enilo, 2,3-dimetil-but-2-enilo, 2-metiliden-3-metilbutilo, 2,3-dimetil-but-1-enilo, hexa-1,3-dienilo, hexa-1,4-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-1,3-dienilo, buta-1,3-dienilo, 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno, etc.

Por los terminos genericos propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexa-dienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, etc., sin ninguna otra definicion, se refiere a todas las formas isomericas concebibles con el numero de atomos de carbono correspondiente, es decir propenilo incluye prop-1-enilo y prop-2-enilo, butenilo incluye but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, etc.

Opcionalmente, el alquenilo tambien puede estar presente en la orientacion cis o trans o E o Z con respecto al o a los dobles enlaces.

La definicion anterior para alquenilo tambien se aplica cuando el alquenilo es parte de otro grupo tal como, por ejemplo, en alquenilamino Cx-y- o alqueniloxi Cx-y.

A diferencia del alquileno, el alquenileno consta de al menos dos atomos de carbono, donde al menos dos atomos de carbono adyacentes estan unidos por un doble enlace C-C. Si en un alquileno como el definido en el presente documento anteriormente, que tiene al menos dos atomos de carbono, se eliminan formalmente dos atomos de hidrogeno en atomos de carbono adyacentes y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenileno correspondiente.

Algunos ejemplos de alquenileno son etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno, etc.

Por los terminos genericos propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, etc., sin ninguna otra definicion, se refiere a todas las formas isomericas concebibles con el numero de atomos de carbono correspondientes, es decir propenileno incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno y 1,2-dimetiletenileno.

Opcionalmente, el alquenileno puede estar presente en la orientacion cis o trans o E o Z con respecto al o a los dobles enlaces.

La definicion anterior para alquenileno tambien se aplica cuando el alquenileno es una parte de otro grupo tal como, por ejemplo, en HO-alquenilenamino Cx-y o H²N-alquenilenoxi Cx-y.

A diferencia del alquilo, el alquinilo consta de al menos dos atomos de carbono, donde al menos dos atomos de carbono adyacentes estan unidos por un triple enlace C-C. Si en un alquilo como el definido en el presente documento anteriormente, que tiene al menos dos atomos de carbono, se eliminan formalmente dos atomos de hidrogeno en cada caso en atomos de carbono adyacentes y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinilo correspondiente.

Algunos ejemplos de alquinilo son etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 3-metil-but-1-inilo.

Por los terminos genericos propinilo, butinilo, pentinilo, etc., sin ninguna otra definicion, se refiere a todas las formas isomericas concebibles con el numero de atomos correspondiente, es decir propinilo incluye prop-1-inilo y prop-2-inilo, butinilo incluye but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-1-inilo, 1-metil-prop-2-inilo.

Si una cadena de hidrocarburo presenta tanto al menos un doble enlace como tambien al menos un triple enlace, por definicion pertenece al subgrupo alquinilo.

La definicion anterior de alquinilo tambien se aplica si el alquinilo es parte de otro grupo, como en alquinilamino Cx-y o alquiniloxi Cx-y, por ejemplo.

A diferencia del alquileno, el alquinileno consta de al menos dos atomos de carbono, donde al menos dos atomos de carbono adyacentes estan unidos por un triple enlace C-C. Si en un alquileno como el definido en el presente documento anteriormente, que tiene al menos dos atomos de carbono, se eliminan formalmente dos atomos de hidrogeno en cada caso en atomos de carbono adyacentes y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinileno correspondiente.

Algunos ejemplos de alquinileno son etinileno, propinileno, 1 -metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletiniieno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno, etc.

Por los terminos genericos propinileno, butinileno, pentinileno, etc., sin ninguna otra definicion, se refiere a todas las formas isomericas concebibles con el numero de atomos correspondiente, es decir propinileno incluye 1 -metil-etinileno y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno y 1,2-dimetiletinileno.

La definicion anterior de alquinileno tambien se aplica si el alquinileno es parte de otro grupo, como en HO-alquinilenamino C x-y o H²N-alquinilenoxi Cx-y, por ejemplo.

Por heteroatomos se entiende atomos de oxfgeno, nitrogeno y azufre.

El haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) se deriva del alquilo (alquenilo, alquinilo) definido anteriormente, sustituyendo uno o mas atomos de hidrogeno de la cadena de hidrocarburo independientemente entre sf por de atomos de halogeno, que pueden ser iguales o diferentes. Si un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) debe sustituirse de manera adicional, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sf, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los atomos de carbono que tienen hidrogeno.

Algunos ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) son -CF³ , -CHF² , -CH²F, -CF²CF³,

-CHFCF³ , -CH²CF³ , -CF²CH³ , -CHFCH³ , -CF²CF²CF³, -CF²CH²CH³ , -CF=CF² , -CCl=CH² , -CBr=CH² , -CI=CH² , -CeC-CF³ , -CHFCH²CH³ , -CHFCH²CF³ , etc.

A partir del haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) definido anteriormente tambien se derivan los terminos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). El haloalquileno (haloalquenilo, haloalquinilo), a diferencia del haloalquilo, es bivalente y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se forma eliminando un atomo de hidrogeno de un haloalquilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, -CH²F y -CHF-, -CHFCH²F y -CHFCHF- o >CFCH²F, etc.

Las definiciones anteriores tambien se aplican si los grupos halogenos correspondientes son parte de otro grupo.

Halogeno se refiere a fluor, cloro, bromo y/o yodo.

El cicloalquilo esta formado por los subgrupos de anillos de hidrocarburo monodclicos, anillos de hidrocarburo bidclicos y anillos de hidrocarburo espiro. Los sistemas estan saturados. En los anillos de hidrocarburo bidclicos dos anillos estan unidos de modo que tienen al menos dos atomos de carbono juntos. En los anillos de hidrocarburo espiro un atomo de carbono (espiroatomo) pertenece a dos anillos juntos. Si un cicloalquilo debe sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sf, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los atomos de carbono que tienen hidrogeno. El cicloalquilo en sf mismo puede estar unido a la molecula como un sustituyente, por cualquier posicion adecuada del sistema de anillo.

Algunos ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4.4.0]decilo (decahidronaftaleno), biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[4.1.0]heptilo (norcaranilo), biciclo-[3.1.1]heptilo (pinanilo), espiro[2.5]octilo, espiro[3.3]heptilo, etc.

La definicion anterior de cicloalquilo tambien se aplica si el cicloalquilo es parte de otro grupo, como en cicloalquilamino Cx-y o cicloalquiloxi Cx-y, por ejemplo.

Si la Valencia libre de un cicloalquilo esta saturada, entonces se obtiene un grupo aliciclico.

Por lo tanto, el termino cicloalquileno puede derivarse del cicloalquilo definido anteriormente. El cicloalquileno, a diferencia del cicloalquilo, es bivalente y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal, la segunda Valencia se obtiene eliminando un atomo de hidrogeno de un cicloalquilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, ciclohexilo y

(ciclohexileno).

La definicion anterior del cicloalquileno tambien se aplica si el cicloalquileno es parte de otro grupo, como en HO-cicloalquilenamino Cx-y o H² N-cicloalquilenoxi Cx-y, por ejemplo.

El cicloalquenilo esta formado tambien por los subgrupos de anillos de hidrocarburo monodclicos, anillos de hidrocarburo bidclicos y anillos de hidrocarburo espiro. Sin embargo, los sistemas estan insaturados, es decir, hay al menos un doble enlace C-C, pero no sistema aromatico. Si en un cicloalquilo como el definido anteriormente en el presente documento se eliminan formalmente dos atomos de hidrogeno en atomos de carbono dclicos adyacentes y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se obtiene el cicloalquenilo correspondiente. Si un cicloalquenilo debe sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sf, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los atomos de carbono que tienen hidrogeno. El cicloalquenilo en sf mismo puede estar unido a la molecula como un sustituyente, por cualquier posicion adecuada del sistema de anillo.

Algunos ejemplos de cicloalquenilo son cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1,3-dienilo, ciclopenta-1,4-dienilo, ciclopenta-1,3-dienilo, ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, ciclohexa-1,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, ciclohexa-1,4-dienilo, ciclohexa-2,5-dienilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2.2.1]hept-2-enilo (norbornenilo), espiro[4.5]dec-2-eno, etc.

La definicion anterior de cicloalquenilo se aplica tambien cuando el cicloalquenilo es parte de otro grupo, como en cicloalquenilamino Cx-y o cicloalqueniloxi Cx-y, por ejemplo.

Si la valencia libre de un cicloalquenilo esta saturada, entonces se obtiene un grupo aliciclico insaturado.

Por lo tanto, el termino cicloalquenileno puede derivarse del cicloalquenilo definido anteriormente. El cicloalquenileno, a diferencia del cicloalquenilo, es bivalente y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal la segunda valencia se obtiene eliminando un atomo de hidrogeno de un cicloalquenilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, ciclopentenilo y

(ciclopentenileno), etc.

La definicion anterior de cicloalquenileno tambien se aplica cuando cicloalquenileno es parte de otro grupo, como en HO-cicloalquenilenamino Cx-y o H²N-cicloalquenilenoxi Cx-y, por ejemplo.

Arilo representa un grupo mono, bi o tridclico con al menos un carbociclo aromatico. Preferentemente, indica un grupo monodclico con seis atomos de carbono (fenilo) o un grupo bidclico con nueve o diez atomos de carbono (dos anillos de seis miembros o un anillo de seis miembros con un anillo de cinco miembros), donde el segundo anillo puede ser aromatico o, sin embargo, tambien puede estar saturado o parcialmente saturado. Si un arilo debe sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sf, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los atomos de carbono que tienen hidrogeno. El arilo en sf mismo puede estar unido a la molecula como un sustituyente, por cualquier posicion adecuada del sistema de anillo.

Algunos ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), indenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo (1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tetralinilo), dihidronaftilo (1,2-dihidronaftilo), fluorenilo, etc.

La definicion anterior de arilo tambien se aplica cuando el arilo es parte de otro grupo, como en arilamino o ariloxi, por ejemplo.

Si la Valencia libre de un arilo esta saturada, entonces se obtiene un grupo aromatico.

El termino arileno tambien puede derivarse del arilo definido anteriormente. El arileno, a diferencia del arilo, es bivalente y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal, la segunda Valencia se forma eliminando un atomo de hidrogeno de un arilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, fenilo y

(o, m, p-fenileno), naftilo y

etc.

La definicion anterior de arileno tambien se aplica cuando el arileno es parte de otro grupo, como en HO-arilenamino o H²N-arilenoxi, por ejemplo.

El heterociclilo representa sistemas de anillo, que se derivan de los cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo definidos anteriormente, sustituyendo uno o mas de los grupos -CH²- independientemente entre sf en los anillos de hidrocarburo por los grupos -O-, -S- o -NH- o sustituyendo uno o mas de los grupos =CH- por el grupo =N-, donde un total de no mas de cinco heteroatomos puede estar presente, al menos un atomo de carbono puede estar presente entre dos atomos de oxfgeno y entre dos atomos de azufre o entre un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre y el anillo en su conjunto debe tener estabilidad qmmica. Opcionalmente, los heteroatomos pueden estar presentes en todos los estados de oxidacion posibles (azufre ^ sulfoxido -SO, sulfona -SO²-; nitrogeno ^ N-oxido).

Un resultado directo de la derivacion de cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo es que el heterociclilo esta formado por los subgrupos heteroanillos monodclicos, heteroanillos bidclicos, heteroanillos tridclicos y heteroanillos espiro, que pueden estar presentes en forma saturada o insaturada. El heterociclilo no aromatico, saturado e insaturado se define tambien como heterocicloalquilo. Por insaturado se entiende que hay al menos un doble enlace en el sistema de anillo en cuestion, pero no se forma un sistema heteroaromatico. En los heteroanillos bidclicos dos anillos estan unidos de modo que tienen al menos dos (hetero)atomos en comun. En los heteroanillos espiro un atomo de carbono (espiroatomo) pertenece a dos anillos juntos. Si un heterociclilo esta sustituido, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sf, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los carbonos que tienen hidrogeno y/o atomos de nitrogeno. El heterociclilo en sf mismo puede estar unido a la molecula como un sustituyente, por cualquier posicion adecuada del sistema de anillos. Cuando el heterociclilo tiene un atomo de nitrogeno, la posicion preferida para unir el sustituyente heterociclilo a la molecula es el atomo de nitrogeno. Algunos ejemplos de heterociclilo son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-oxido de tiomorfolinilo, S,S-dioxido de tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1.4]-oxazepanilo, tetrahidrotienilo, S,S-dioxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro-pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-oxido de tetrahidrotienilo, S,S-dioxido de tetrahidrotienilo, S-oxido de homotiomorfolinilo, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolilo, 4H-piranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[5.1.0]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]heptilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]octilo, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]-nonilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1-oxa-3.8-diaza-espiro[4.5]decilo, 2,6-diaza-espiro[3.3]-heptilo, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonilo, 2,6-diazaespiro[3.4]octilo, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecilo, 2.8-diazaespiro[4.5]decilo, etc.

Son ejemplos adicionales todas las estructuras ilustradas a continuacion, las cuales pueden estar unidas mediante un atomo que tiene hidrogeno (intercambiado por hidrogeno):

Ċ

5

La definicion anterior de heterociclilo tambien se aplica si el heterociclilo es parte de otro grupo, como en heterociclilamino o heterocicliloxi por ejemplo.

Si la valencia libre de un heterociclilo esta saturada, entonces se obtiene un grupo heterociclico. El termino heterociclileno tambien puede derivarse del heterociclilo definido anteriormente. El heterociclileno, a diferencia del heterociclilo, es bivalente y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal, la segunda Valencia se obtiene eliminando un atomo de hidrogeno de un heterociclilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, piperidinilo y

etc.

La definicion anterior de heterociclileno tambien se aplica si el heterociclileno es parte de otro grupo, como en HO-heterociclilenamino o H²N-heterociclilenoxi, por ejemplo. Heteroarilo indica anillos heteroaromaticos monodclicos o anillos polidclicos con al menos un anillo heteroaromatico, el cual, comparado con el arilo o cicloalquilo (cicloalquenilo) correspondiente contiene, en lugar de uno o mas atomos de carbono, uno o mas heteroatomos identicos o diferentes, seleccionados independientemente entre s^ entre nitrogeno, azufre y ox^geno, donde el grupo resultante debe ser estable qmmicamente. El prerrequisito para la presencia del heteroarilo es un heteroatomo y un sistema heteroaromatico. Si un heteroarilo debe sustituirse, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sf, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los carbonos que tienen hidrogeno y/o atomos de nitrogeno. El heteroarilo en sf mismo puede estar unido a la molecula como un sustituyente, por cualquier posicion adecuada del sistema de anillos, tanto carbono como nitrogeno.

Algunos ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, -N-oxido de piridilo, -N-oxido de pirrolilo, -N-oxido de pirimidinilo, -N-oxido de piridazinilo, -N-oxido de pirazinilo, -N-oxido de imidazolilo, -N-oxido de isoxazolilo, -N-oxido de oxazolilo, -N-oxido de tiazolilo, -N-oxido de oxadiazolilo, -N-oxido de tiadiazolilo, -N-oxido de triazolilo, -N-oxido de tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, purinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, -N-oxido de quinolinilo, -N-oxido de indolilo, -N-oxido de isoquinolilo, -N-oxido de quinazolinilo, -N-oxido de quinoxalinilo, -N-oxido de ftalazinilo, -N-oxido de indolizinilo, -N-oxido de indazolilo, -N-oxido de benzotiazolilo, -N-oxido de benzoimidazolilo, etc.

Son ejemplos adicionales todas las estructuras ilustradas a continuacion, las cuales pueden estar unidas mediante un atomo que tiene hidrogeno (intercambiado por hidrogeno):

La anterior definicion de heteroarilo tambien se aplica cuando el heteroarilo es parte de otro grupo, como en heteroarilamino o heteroariloxi, por ejemplo.

Si la Valencia libre de un heteroarilo esta saturada, se obtiene un grupo heteroaromatico

Por lo tanto, el termino heteroarileno puede derivarse del heteroarilo definido anteriormente. El heteroarileno, a diferencia del heteroarilo, es bivalente y requiere dos pares de enlace. Desde el punto de vista formal, la segunda Valencia se obtiene eliminando un atomo de hidrogeno de un heteroarilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, pirrolilo y

etc.

La definicion anterior de heteroarileno tambien se aplica cuando el heteroarileno es parte de otro grupo, como en HO-heteroarilenamino o H²N-heteroarilenoxi, por ejemplo.

Los grupos bivalentes mencionados anteriormente (alquileno, alquenileno, alquinileno, etc.) tambien puede ser parte de grupos compuestos (por ejemplo, H²N-alquileno C^1-4- o HO-alquileno C^1-4-). En este caso una de las valencias esta saturada por el grupo enlazado (aqm: -NH² , -OH), de modo que un grupo compuesto de este tipo, escrito de este modo, es solo un sustituyente monovalente en su conjunto.

Por sustituido se entiende que un atomo de hidrogeno que esta unido directamente al atomo en consideracion se sustituye por otro atomo u otro grupo de atomos (sustituyente).

Dependiendo de las condiciones de partida (numero de atomos de hidrogeno) puede realizarse mono o polisustitucion en un atomo. La sustitucion con un sustituyente particular solamente es posible si las valencias permitidas del sustituyente y del atomo que debe sustituirse se corresponden entre sf y la sustitucion conduce a un compuesto estable (es decir, a un compuesto que no se convierte de manera espontanea, por ejemplo por reordenacion, ciclacion o eliminacion).

Los sustituyentes bivalentes tales como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N² o similares, solo pueden sustituirse en los atomos de carbono, donde el sustituyente bivalente =O tambien puede ser un sustituyente en el azufre. En general, la sustitucion puede realizarse por un sustituyente bivalente solo en los sistemas de anillos y requiere sustitucion por dos atomos de hidrogeno geminales, es decir atomos de hidrogeno que estan unidos al mismo atomo de carbono que esta saturado antes de la sustitucion. Por lo tanto, la sustitucion por un sustituyente bivalente solo es posible en el grupo -CH²- o los atomos de azufre de un sistema de anillos.

Estereoquimica/solvatos/hidratos: A menos que se indique de otro modo, una formula estructural dada en la presente descripcion o en las reivindicaciones o un nombre qrnmico, se refiere al compuesto qrnmico en sf mismo, pero tambien abarca los tautomeros, estereoisomeros, isomeros opticos y geometricos (por ejemplo, enantiomeros, diastereomeros, isomeros E/Z, etc.), racematos, mezclas de enantiomeros separados en cualquier combinacion deseada, mezclas de diastereomeros, mezclas de las formas mencionadas anteriormente en el presente documento (si dichas formas existen) asf como sales, particularmente sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos y las sales de acuerdo con la invencion pueden estar presentes en forma solvatada (por ejemplo, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como, por ejemplo, agua, etanol, etc.) o en forma no solvatada. En general, para los fines de la presente invencion, las formas solvatadas, por ejemplo hidratos, deben considerarse como de igual valor que las formas no solvatadas.

Sales: El termino "farmaceuticamente aceptable" se usa en el presente documento para indicar compuestos, materiales, composiciones y/o formulaciones que son adecuadas, de acuerdo con la opinion medica generalmente reconocida, para su uso junto con tejidos humanos y/o animales y que no tienen ni dan lugar a una toxicidad excesiva, irritacion o respuesta inmune, ni conducen a otros problemas o complicaciones, es decir, en general se corresponden con una relacion aceptable de riesgo/beneficio.

La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos qrnmicos desvelados en los que el compuesto parental se modifica mediante la adicion de un acido o una base. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen (sin restringirse a las mismas) sales de acidos minerales u organicos en relacion con grupos funcionales basicos tales como por ejemplo aminas, sales de metales alcalinos u organicas de grupos funcionales acidos tales como, por ejemplo, acidos carboxflicos, etc. Estas sales incluyen en particular acetato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, besilato, bicarbonato, bitartrato, bromuro/bromhidrato, Ca-edetato/edetato, camsilato, carbonato, cloruro/clorhidrato, citrato, edisilato, etano disulfonato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroximaleato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metanosulfonato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, acetato de fenilo, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfamida, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, toluenosulfonato, trietyoduro, amonio, benzatina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procama. Pueden formarse otras sales farmaceuticamente aceptables con cationes de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, etc. (vease tambien Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden prepararse partiendo del compuesto original, que tiene una funcionalidad basica o acida, por metodos qrnmicos convencionales. En general, dichas sales pueden sintetizarse haciendo reaccionar la forma de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o acido correspondiente en agua o un disolvente organico tal como, por ejemplo, eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetonitrilo (o mezclas de los mismos).

Tambien deben considerarse como parte de la invencion las sales de acidos distintas a aquellas mencionadas anteriormente, que son utiles por ejemplo para purificar o aislar los compuestos de las mezclas de reaccion (por ejemplo trifluoroacetatos).

En una representacion tal como, por ejemplo

la letra A tiene la funcion de una designacion de anillo para facilitar el proceso, por ejemplo, para indicar la union del anillo en cuestion a otros anillos.

Para los grupos bivalentes en los que es crucial determinar que grupos adyacentes unen y con que Valencia, los pares de enlace correspondientes se indican entre parentesis, cuando sea necesario, para fines de aclaracion, como en las representaciones siguientes:

o (R2)-C(O)NH- o (R2)-NHC(O)-;

Los grupos o sustituyentes se seleccionan con frecuencia entre un numero de grupos/sustituyentes alternativos con una designacion de grupo correspondiente (por ejemplo, Ra, Rb, etc.). Si dicho grupo se usa de manera repetida para definir un compuesto de acuerdo con la invencion en distintas partes de la molecula, siempre se debe tener en cuenta que los diversos usos deben considerarse como totalmente independientes entre sf.

Por una cantidad terapeuticamente eficaz, para los fines de esta invencion, se refiere a la cantidad de sustancia que es capaz de obviar los smtomas de la enfermedad o de prevenir o aliviar estos smtomas o que prolonga la supervivencia de un paciente en tratamiento.

Lista de abreviaturas

Otras caractensticas y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de los ejemplos siguientes mas detallados, que ilustran de manera ejemplar los principios de la invencion sin restringir su alcance.

General

A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones se llevan a cabo en aparatos obtenidos en el comercio usando metodos que se usan de manera habitual en los laboratorios qmmicos. Los materiales de partida que son sensibles al aire y/o la humedad, se almacenan en atmosfera de gas protector y las correspondientes reacciones y manipulaciones con los mismos se llevan a cabo en atmosfera de gas protector (nitrogeno o argon).

Los compuestos de acuerdo con la invencion se denominan de acuerdo con las directrices de la IUPAC. Si un compuesto debe representarse tanto por una formula estructural como por su nomenclatura, en el caso de conflicto, la formula estructural es decisiva.

Cromatograffa

La cromatograffa de capa fina se lleva a cabo en placas de TLC preparadas de gel de sffice 60 sobre vidrio (con indicador fluorescente F-254) fabricadas por Merck.

Se usa un aparato Isolera Four de Biotage para la cromatograffa preparativa de fase normal automatizada junto con columnas Puri Flash de Interchim (50 pm, 12 - 300 g) o columnas de vidrio cargadas con gel de sffice fabricadas por Millipore (sffice granular Si-60 A 35-70 pm).

La HPLC preparativa de fase inversa se realiza con columnas fabricadas por Waters (Sunfire C18, 10 pm, 30x100 mm n.° de referencia 186003971 o X-Bridge C18, 10 pm, 30x100 mm n.° de referencia 186003930). Los compuestos se eluyen usando distintos gradientes de H²O/acetonitrilo o de H²O/MeOH, donde se anade HCOOH al 0,2 % al agua, o con distintos gradientes utilizando una solucion tamponada acuosa basica (1 l de agua contiene 5 ml de una solucion de hidrogenocarbonato de amonio (158 g por 1 l de H²O) y 2 ml de amoniaco (7 mol/l de solucion en MeOH)) en lugar de la mezcla agua-HCOOH.

La HPLC anafftica (monitorizacion de la reaccion) de los compuestos intermedios se lleva a cabo con columnas fabricadas por Agilent y Waters. El equipamiento anafftico tambien esta provisto en cada caso con un detector de masa.

Espectroscopfa de masas por HPLC/espectrometna UV

Los tiempos de retencion/MS-ESI+ para caracterizar los compuestos ejemplo de acuerdo con la invencion se determinan usando un aparato de HPLC-MS (cromatograffa ffquida de alta resolucion con detector de masa) fabricado por Agilent. Los compuestos que eluyen en el pico de inyeccion reciben el tiempo de retencion Tr = 0.

Metodos de HPLC anafftica (M.A.)

Metodo_1 (M_1)

Intervalo de masas: 120 - 800 m/z

Inyeccion: 5 pl

Caudal: 1,00 ml/min

Temperatura de columna:

Gradiente: 0,00 - 1,50 min 10 % ^ 95 % de B

1,50 - 2,00 min 95 % de B

2,00 - 2,10 min 95 % ^ 10 % de B

Metodo_2 (M_2)

HPLC: Agilent serie 1100/1200

MS: Agilent LC/MSD SL

Columna: X-Bridge BEH C18, 2,5 pm de Waters, 2,1x30 mm

Eluyente: A: NH⁴HCO³5 mM/NHa 19 mM en H²O; B: ACN (calidad HPLC) Deteccion: MS: ESI en modo positivo y negativo

Intervalo de masas: 100 - 800 m/z

Caudal: 1,4 ml/min

Temperature de columna: 45 °C

Gradiente: 0,00 - 0,01 min: 5 % de B

0,01 - 1,00 min: 5 % ^ 100 % de B

1,00 - 1,37 min: 100 % de B

1,37 - 1,40 min: 100 % ^ 5 % de B

Metodo_3 (M_3)

HPLC: Agilent serie 1100

MS: Agilent LC/MSD SL

Columna: XBridge C18, 5,0 pm de Waters, 2,1x50 mm

Eluyente: A: NH⁴HCO³5 mM/NH319 mM en H²O; B: ACN (calidad HPLC) Deteccion: MS: ESI en modo positivo y negativo

Intervalo de masas: 105 - 1200 m/z

Caudal: 1,20 ml/min

Temperatura de columna: 35 °C

Gradiente: 0,00 - 0,01 min: 5 % de B

0,01 - 1,25 min: 5 % ^ 95 % de B

1,25 - 2,00 min: 95 % de B

2,00 - 2,01 min: 95 % ^ 5 % de B

Metodo_4 (M_4)

HPLC: Agilent serie 1100/1200

MS: Agilent LC/MSD SL

Columna: Sunfire de Waters, C18, 5,0 pm, 2,1x50 mm, n.° de referencia 186002539 Eluyente: A: H²O HCOOH al 0,2 %; B: ACN

Deteccion: MS: ESI en modo positivo y negativo

Intervalo de masas: 105 - 1200 m/z

Caudal: 1,20 ml/min

Temperatura de columna: 35 °C

Gradiente: 0,00 - 0,01 min: 5 % de B

0,01 - 1,50 min: 5 % ^ 95 % de B

1,50 - 2,00 min: 100 % de B

Preparación de los compuestos de acuerdo con la invencion

Los compuestos de acuerdo con la invencion se preparan por metodos de srntesis descritos a continuacion en el presente documento, en los que los sustituyentes de las formulas generales tienen los significados dados en el presente documento anteriormente. Estos metodos pretender ser una ilustracion de la invencion, sin restringir su objeto y el alcance de los compuestos reivindicados en estos ejemplos. Donde no se describe la preparacion de los compuestos de partida, estos se obtienen en el comercio o pueden prepararse de manera analoga a compuestos o metodos conocidos descritos en el presente documento. Las sustancias descritas en la literatura se preparan de acuerdo con los metodos publicados.

Un metodo para la preparacion de compuestos de formula (I) se ejemplifica en el esquema I: Se acopla 5,6-dibromopiridin-2-amina A con un trialquilsililacetileno para obtener un intermedio B que se convierte en el intermedio C mediante amidacion. Puede obtenerse el acido boronico D a traves de una reaccion de borilacion de Miyaura. Al utilizar reacciones de acoplamiento de Suzuki, despues el acido boronico D puede transformarse directamente en el compuesto F o primero se sintetiza el intermedio E y puede obtenerse F en una etapa posterior en la que el resto Rybromo se transforma en el grupo Rx final. Una reaccion de desililacion conduce al intermedio G, que se convierte en H por ejemplo mediante acoplamiento de Sonogashira. Por ultimo, los compuestos de formula (I) se obtienen mediante una reaccion de desproteccion. Los productos se aislaron por medios convencionales y se purificaron preferentemente por cromatograffa.

Esquema I:

Preparación de compuestos B

B1) 5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il)sMiletinM]piridin-2-amina

Se agita durante 2 h a 50 °C en atmosfera de argon una mezcla de 5,6-dibromopiridin-2-amina (60 g, 233 mmol), etiniltri(propan-2-il}silano (64 ml, 285 mmol), yoduro de cobre (I) (1,5 g, 7,88 mmol), trietilamina (80 ml, 577 mmol), ACN (200 ml), THF (100 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,0 g, 5,48 mmol). Los solidos se eliminan por filtracion, la mezcla se concentra al vado y el producto se purifica por cromatograffa de fase normal. Rendimiento: 76 g (92 %). HPLC-MS: M+H = 353/355; Tr = 1,79 min (Metodo_1).

Preparación de compuestos C

C1) fe/-c-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]-amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metil-carbamato

Se anade en porciones N,N’-diciclohexilcarbodiimida a una mezcla de (46,4 g, 225 mmol) acido 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoico (72,9 g, 359 mmol) y DCM (200 ml) con agitacion a 5 °C. Esta mezcla se calienta a TA y la agitacion continua durante 30 minutos antes de anadir lentamente una mezcla de 5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]-piridin-2-amina B1 (53 g, 150 mmol) en DCM (200 ml). Despues de agitar durante 10 dias a TA la mezcla se diluye con DCM y se extrae con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vado.

El producto se purifica por cromatografia de fase normal. Rendimiento: 71 g (87 %). HPLC-MS: M+H = 538/540; Tr = 1,98 min (Metodo 1).

Para obtener los enantiomeros (R)- o (S) de los ejemplos finales pueden usarse acido (2R)-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoico o acido (2S)-2-[metil-[(2-metil-propan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoico. por ejemplo, con acido (2S)-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoico se obtiene el intermedio N-[(1S)-1-[(5-bromo-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il)carbamoil]-etil]-N-metilcarbamato de fe/c-butilo (S)-C1:

Rendimiento: 71 g (87 %). HPLC-MS: M+H = 538/540; Tr = 1,98 min (Metodo_1).

Por consiguiente, todos los intermedios posteriores, descritos a continuacion en la forma racemica, tambien pueden obtenerse como enantiomeros R o S. Por ejemplo D1, E1 y F1 se obtienen como enantiomeros S partiendo de (S)-C1 y siguiendo los procedimientos descritos.

Preparación de compuestos D

D1) Acido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3-il]boronico

Una mezcla de fe/-c-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]-amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato C1 (53 g, 98 mmol), bis(glicolato de neopentilo)diboro (44,5 g, 197 mmol), KOAc (29 g, 295 mmol), 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2,16 g, 2,95 mmol) y dioxano (250 ml) se agita en atmosfera de argon durante 7 h a 55 °C. La mezcla se diluye con DCM y se extrae con una solucion saturada acuosa de NaHCO3. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vado. El producto se purifica por cromatografia de fase normal. Rendimiento: 44 g (89 %). HPLC-MS: M+H = 504; Tr = 1,67 min (Metodo_1).

Preparación de compuestos E

E1) N-{1-[(5-{2-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-6-{2-[tris-(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il)carbamoil]etil}-N-metilcarbamato de ferc-butilo

Una mezcla de acido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3-il]bor6nico D1 (14,7 g, 29,2 mmol), 2-bromo-3-yodo-7-metilimidazo[1,2-a]piridina S2 (11,8 g, 35,1 mmol), Na2CO3 (9,3 g, 87,7 mmol), dioxano (150 ml), agua (30 ml) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (2,14 g, 2,92 mmol) se agita en atmosfera de argon durante 4 h a 110 °C. Se anade agua a TA (100 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se concentran al vado y el producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 6,9 g (36 %). HPLC-MS: M+H = 668; Tr = 1,82 min (Metodo_1).

Preparación de compuestos F

F1) N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo

Una mezcla de N-{1-[(5-{2-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il)carbamoil]etil}-N-metilcarbamato de ferc-butilo E1 (1,0 g, 1,50 mmol), acido (2-metoxipiridin-3-il)boronico (1,0 g, 6,54 mmol), Na2CO3 (475 mg, 4,48 mmol), dioxano (10 ml), agua (2 ml) y 1,1 ’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (218 mg, 298 pmol) se agita en atmosfera de argon durante 3 h a 100 °C. Se anade agua a TA (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se concentran al vado y el producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 990 mg (95 %). HPLC-MS: M+H = 697; Tr = 2,02 min (Metodo_4).

Los intermedios que siguen se preparan de forma analoga a partir de E1 utilizando los acidos boronicos correspondientes (para F2 F5-F9) o esteres de pinacol de acido boronico (para F3-F4):

F10) N-[1-({5-[7-doro-2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo

Una mezcla de acido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3-il]bor6nico D1 (895 mg, 1,78 mmol), 3-{7-cloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il}-2-metoxipiridina S4a (685 mg, 1,78 mmol), Na2CO3 (565 mg, 5,33 mmol), dioxano (8 ml), agua (1,5 ml) y 1,1'­ bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (130 mg, 0,18 mmol) se agita en atmosfera de argon durante 3 h a 100 °C. Se anade agua a TA (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se concentran al vado y el producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 480 mg (38 %). HPLC-MS: M+H = 717; Tr = 1,30 min (Metodo_2).

El intermedio siguiente se prepara de manera analoga utilizando S4b:

Preparación de compuestos G y H

G1)N-[1-({6-etinil-5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo

Una mezcla de N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo F1 (1,1 g, 1,59 mmol), THF (20 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/l de solucion en THF, 1,8 ml, 1,8 mmol) se agita a TA durante 1 h. La mezcla se diluye con EtOAc y se extrajo con una solucion saturada acuosa de hidrogenocarbonato sodico y salmuera. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vado para dar G1 en bruto, que se usa en la siguiente etapa sin purification adicional. H1) N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-[2-(1-metilisoquinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo

Se anade diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (114 mg, 162 ^mol) a una mezcla de N-[1-({6-etinil-5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo G1 (439 mg, 812 ^mol), 6-yodo-1-metilisoquinolina S5 (437 mg, 1,62 mmol), yoduro de cobre (I) (15 mg, 79 ^mol), trietilamina (350 ^l, 2 mmol) y NMP (2 ml) en atmosfera de argon a TA y se agita a 50 °C durante 17 h. La mezcla se concentra al vado y el producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 223 mg (40 %). HPLC-MS: M+H = 682; Tr = 1,00 min (Metodo_2).

Los intermedios siguientes se preparan de manera analoga utilizando 6-yodo-1-metiliso-quinolina S5, 6-yodo-1-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona o yodobenceno:

Preparation de ejemplos (I):

Ejemplo 1 N-{5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-[2-(1-metilisoquinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}-2-(metilamino)-propanamida

Una mezcla de N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-6-[2-(1-metil-isoquinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de ferc-butilo H1 (223 mg, 327 pmol), DCM (10 ml) y TFA (2 ml) se agita durante 1 h a TA. Se anade tolueno (50 ml) y la mezcla se concentra al vado. El producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 88 mg (46 %). HPLC-MS: M+H = 582; Tr = 1,17 min (Metodo_1).

Los siguientes ejemplos se preparan de manera analoga a partir de H2 - H16:

Los enantiomeros (S) de los ejemplos se obtienen empleando (S)-C1 en lugar de C1 en la ruta sintetica:

Preparación de sustancias de partida S

S1) 2-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]piridina

Se anade K²CO³ (15,7 g, 114 mmol) en porciones a acido 2-cloroacetico (19,6 g, 207 mmol) en agua (100 ml) a TA y la mezcla se agita durante 15 min. Se anade 4-metilpiridin-2-amina (22,5 g, 208 mmol), la mezcla se calienta a reflujo durante 16 h y se enfna a TA. La mezcla se concentra al vado a menos de la mitad de su volumen y se anade etanol fno (200 ml). El precipitado se recoge, se lava con etanol fno, se seca al vado y se usa directamente en la siguiente etapa.

El intermedio en bruto y POBr3 (90 g, 341 mmol) se calientan a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfna a TA y se anade lentamente a una mezcla en agitacion enfriada de DCM (500 ml) y NaOH acuoso (1 mol/l, 1000 ml). Despues de agitar durante 1 h a TA, la fase organica se recoge y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4, se concentran al vado y el producto se purifica por cromatograffa de fase normal. Rendimiento: 8,6 g (20 %). HPLC-MS: Tr = 0,79 min (Metodo_1).

S2) 2-bromo-3-yodo-7-metilimidazo[1,2-a]piridina

Una mezcla de 2-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]piridina S1 (8,6 g, 40,8 mmol), N-yodosuccinimida (9,2 g, 40,8 mmol) y ACN (500 ml) se agita a TA durante 3 h. El precipitado se recoge, se lava con ACN y se seca al vado. Rendimiento: 11,8 g (86 %). HPLC-MS: Tr = 1,09 min (Metodo 1)

S3a) 2-cloro-3-{7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il}piridina

Se anade tribromuro de tetra-N-butilamonio (3,18 g, 6,60 mmol) a 1-(2-cloropiridin-3-il)etan-1-ona (1 g, 6,43 mmol) en THF (15 ml) a TA y la mezcla se agita durante 2 h. Se anaden 4-cloropiridin-2-amina (0,83 g, 6,43 mmol), NaHCO3 (0,56 g, 6,67 mmol) y etanol (10 ml) y la mezcla se agita a 50 °C durante 16 h. Se anade agua a TA y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO⁴ , se concentran al vado y el producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 0,88 g (52 %). HPLC-MS: Tr = 0,80 min (Metodo_2).

Los compuestos siguientes se preparan de manera analoga:

S4a) 3-{7-cloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il}-2-metoxipiridina

Una mezcla de 2-cloro-3-{7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il}piridina S3a (0,86 g, 3,26 mmol), metoxido sodico (5,4 mol/l en MeOH, 4 ml, 21,6 mmol) y metanol (6 ml) se agita a 60 °C durante 2 dias, despues a 80 °C durante 2 dias. Se anade agua a TA y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vado. El intermedio en bruto desiodo-S4a (3-{7-cloroimidazo[1,2-a]-piridin-2-il}-2-metoxipiridina, HPLC-MS: M+H = 260; Tr = 1,05 min (Metodo_1) se usa directamente sin purificacion adicional).

Se anaden N-yodosuccinimida (0,73 g, 3,26 mmol) y ACN (15 ml) al material en bruto y la mezcla se agita durante 2 h a TA. El precipitado se recoge, se lava con ACN y se seca al vado. El filtrado se concentra al vado, se anade EtOAc y la mezcla se lava con una solucion acuosa que contiene tiosulfato sodico al 10 %. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO⁴ , se concentran al vado y se unen con el precipitado para dar el compuesto del trtulo, que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Rendimiento: 0,69 g (55 %). HPLC-MS: M+H = 386; Tr = 1,13 min (Metodo_1)

Los intermedios siguientes se preparan de manera analoga a partir de S3b y S3c:

S5) 6-yodo-1-metilisoquinolina

Una mezcla de 1-metilisoquinolin-6-amina (27 g, 171 mmol) en 2-metilpropan-2-ol (1,51) y acido clorddrico (2 mol/l, 1,51) se enfria a 0 °C. Se anade nitrito sodico (12 g, 177 mmol) y la agitacion continua durante 30 minutos. La mezcla se calienta a TA y se agita durante 5 minutos antes de enfriarla a 0 °C de nuevo. Se anade yoduro sodico (45 g, 302 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 30 min. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase acuosa se basifica con hidroxido sodico y se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vado. El producto se purifica por HPLC de fase inversa. Rendimiento: 5,2 g (11 %). HPLC-MS: M+H = 270; Tr = 1,70 min (Metodo_3).

Ensayos y datos

BIR3 de XIAP y ensayos de union a BIR3 de cIAP1 (DELFIA)

Los dominios BIR3 de XIAP humano (que cubre los aminoacidos 241 a 356; BIR3 de XIAP) y cIAP1 (que cubre los aminoacidos 256 a 363; BIR3 de cIAP1) se expresaron y purificaron a partir de Ecoli como protemas de fusion con GST. El peptido AVPIAQKSE-Lys(Biotina), que representa el extremo N de SMAC maduro humano (peptido SMAC), se uso como ligando de interaccion en el ensayo de interaction protema-peptido.

Los dominios BIR3 (10 nM) se incubaron con el peptido SMAC (10 nM) en tampon de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, BSA al 0,1 %, DTT 1 mM, TritonX100 al 0,05 %) durante una hora a temperatura ambiente en presencia de compuestos inhibidores. La mezcla de ensayo se transfirio a una placa revestida con estreptavidina y se incubo durante una hora a temperatura ambiente para permitir la union del peptido biotinilado y los dominios BIR3 asociadas a la placa. Despues de varias etapas de lavado, se anadio un anticuerpo dirigido contra GST marcado con Eu (por ejemplo, Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-antiGST AD0250) para detectar las interacciones entre el dominio BIR3 y el peptido SMAC siguiendo las instrucciones de Perkin Elmer. Brevemente, el anticuerpo se anadio (dilution 1:5000 en tampon de ensayo Perkin Elmer DELFIA 2013-01) y se incubo durante una hora. Despues de 3 etapas de lavado con tampon de lavado Delfia (Perkin Elmer DELFIA 2013-05), Se anadio solution potenciadora (Perkin Elmer Enhancement Asolution 2013-02) y la incubation continuo durante 10 minutos. La fluorescencia del Europio con resolution en tiempo se midio en un equipo Wallac Victor usando la configuration de ensayo Estandar.

Los valores de CI⁵⁰ de los compuestos inhibidores se calcularon a partir de los resultados del ensayo obtenidos mediante la incubacion de los dominios BIR3 con el peptido SMAC en presencia de compuestos diluidos en serie (por ejemplo 1:5). Los resultados del ensayo DELFIA se representaron graficamente frente a las concentraciones de los compuestos, y se uso el programa informatico GraphPad Prizm para calcular las concentraciones inhibidoras semimaximas (valores de CI⁵⁰).

Los valores de CI⁵⁰ que representan la actividad biologica de los ejemplos se relacionan en la tabla siguiente. Todos los valores de CI⁵⁰ se notifican en nM y representan la actividad de los isomeros (S):

Ensayos de inhibicion de la isoenzima del citocromo P450

La inhibicion de la conversion de un sustrato espedfico en su metabolite se analizo a 37 °C con microsomias de hfgado humano y se uso para determinar la inhibicion de las isoenzimas del citocromo P450. Para las siguientes isoenzimas del citocromo P450, se controlaron estos sustratos y reacciones metabolicas: P4502C9: hidroxilacion del diclofenaco; P450 3A4: hidroxilacion de midazolam; P450 2D6: desmetilacion de dextrometorfano; P450 2C19: hidroxilacion de mefenitoma; P4502C8: desmetilacion de Amodiaquina.

El volumen de incubacion final contiene tampon TRIS (0,1 M), MgCb (5 mM), una determinada concentracion de microsomas de tegado humano dependiente de la isoenzima P450 medida (P450 2C9, P450 3A4: 0,1 mg/ml; P450 2D6: 0,2 mg/ml; P450 2C19: 0,5 mg/ml; P450 2C8: 0,05 mg/ml) y una determinada concentracion del sustrato individual de cada isoenzima (P4502C9: Diclofenaco 10 pM; P4503a 4: Midazolam 5 pM; P4502D6: Dextrometorfano 5 pM; P4502C19: S-Mefenitoma 70 pM; P4502C8: Amodiaquina 1 pM).

El efecto del compuesto de ensayo se determino a cinco concentraciones diferentes por duplicado (por ejemplo, la concentracion mas alta 10-50 pM con posteriores diferentes diluciones 1:4) o sin compuesto de ensayo (control alto). Tras un corto pertedo de preincubacion, las reacciones se iniciaron con el cofactor (NADPH, 1 mM) y se detuvieron por enfriamiento de la incubacion hasta 8 °C y posteriormente mediante la adicion de un volumen de acetonitrilo. Una solucion de patron interno -normalmente, el isotopo estable del metabolito formado- se anadio tras la interrupcion de las incubaciones. El area del pico del metabolito (=metabolito formado) y del patron interno se determinaron mediante CLEM/EM. La relacion resultante entre el area del pico del analito y el area del patron interno en estas incubaciones se comparo con una actividad del control que no contiene compuesto de ensayo. En cada uno de los ensayos, se determino el valor de CI50 de un inhibidor de control positivo dependiente de la isoenzima P450 medida (P450 2C9: sulfafenazol; P4503A4: ketoconazol; P4502D6: quinidina; P4502C19: tranilcipromina; P4502C8: Montelukast). Los resultados del ensayo se representaron graficamente frente a las concentraciones de los compuestos para calcular los valores de CI⁵⁰ (concentraciones inhibidoras semimaximas) para los compuestos inhibidores utilizando el programa informatico GraphPad Prizm.

Los valores de CI⁵⁰ que representan la actividad inhibidora de los ejemplos sobre las isoenzimas del citocromo P450 individuales se relacionan en la tabla siguiente. Todos los valores de CI⁵⁰ se notifican en pM y representan la actividad inhibidora de los isomeros (S):

Medicion de la solubilidad (metodo de precipitacion en solucion de DMSO)

Se uso una disolucion madre de DMSO 10 mM de un compuesto para determinar su solubilidad en medio acuoso. La solucion de DMSO se diluyo con un medio acuoso (tampon Mcllvaine con pH=6,8) hasta una concentracion final de 250 |jM. Tras 24 h de agitacion a temperatura ambiente, el precipitado potencialmente formado se elimino por filtracion. La concentracion del filtrado se determino por metodos CL-UV comparando la senal con la senal de una solucion de referencia de concentracion conocida.

La solubilidad de los ejemplos a pH 6,8 se relaciona en la tabla siguiente. Todos los valores se notifican en jg/m l y representan los isomeros (S):

Sobre la base de sus propiedades biologicas, los compuestos de formula general (1) de acuerdo con la invencion, sus tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros, mezclas de los mismos y las sales de todas las formas anteriormente mencionadas, son adecuados para tratar enfermedades caracterizadas por una proliferacion celular excesiva o anomala.

Por ejemplo, los siguientes canceres se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invencion, sin limitarse a los mismos: tumores cerebrales tales como neurinoma acustico, astrocitomas tales como astrocitomas pilocfticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmico, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplasico y glioblastoma, linfomas cerebrales, metastasis cerebrales, tumor de la hipofisis tales como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adrenocorticotropica), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores de los nervios (neoplasias) tales como, por ejemplo, tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma del simpatico, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor glomus carotfdeo, tumores del sistema nervioso periferico tales como neuroma por amputacion, neurofibroma, neurinoma (neurilemmoma, Schwannoma) y Schwannoma maligno, asf como tumores del sistema nervioso central tales como tumores del cerebro y la medula osea; cancer intestinal tal como, por ejemplo, carcinoma del recto, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma del intestino grueso, tumores del intestino delgado y el duodeno; tumores del parpado tales como basalioma o carcinoma de celulas basales; cancer pancreatico o carcinoma del pancreas; cancer de vejiga o carcinoma de la vejiga; cancer de pulmon (carcinoma bronquial) tal como, por ejemplo, carcinomas bronquiales microdticos (carcinoma de celulas en forma de avena,) y carcinomas bronquiales no microdticos (NSCLC) tales como carcinomas de la placa epitelial, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales macrocfticos; cancer de mama tal como, por ejemplo, carcinoma mamario tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloidal, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenodstico y carcinoma papilar; linfomas no de Hodgkin (LNH) tales como, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfomas no de Hodgkin (LNH) de baja malignidad y mucosis fungoides; cancer de utero o carcinoma endometrico o carcinoma del corpus; smdrome CUP (cancer primario desconocido); cancer de ovario o carcinoma ovarico tales como cancer mucinoso, endometrial o seroso; cancer de la vesfcula biliar; cancer del conducto biliar, como por ejemplo, tumor de Klatskin; cancer testicular, como por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma), como por ejemplo, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin (LNH) tales como leucemia linfatica cronica, reticuloendoteliosis leucemica, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma multiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de la zona T, linfoblastoma anaplasico de celulas grandes y linfoblastoma; cancer larmgeo, como por ejemplo, tumores de las cuerdas vocales, tumores larmgeos supraglotico, glotico y subglotico; cancer de hueso, como por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofflico, tumor de celulas gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quistes oseos juveniles y quistes oseos aneurismaticos; tumores de cabeza y cuello, como por ejemplo, tumores de los labios, lengua, suelo de la boca, cavidad oral, endas, paladar, glandulas salivales, garganta, cavidad nasal, senos paranasales, laringe y ofdo medio; cancer de hfgado, como por ejemplo, carcinoma de celulas del hfgado o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, como por ejemplo, leucemias agudas tales como leucemia linfatica/linfoblastica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (LMA); leucemias cronicas tales como leucemia linfatica cronica (LLC), leucemia mieloide cronica (LMC); cancer de estomago o cancer gastrico, como por ejemplo, adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de celulas de anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma microcftico y carcinoma no diferenciado; melanomas, como por ejemplo, melanoma de diseminacion superficial, nodular, lentigo-maligno y acral-lentiginoso; cancer renal, como por ejemplo, carcinoma de celulas renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cancer esofarmgeo o carcinoma del esofago; cancer de pene; cancer de prostata; cancer de garganta o carcinomas de la faringe, como por ejemplo, carcinomas nasofarmgeos, carcinomas de la orofaringe y carcinomas de la hipofaringe; retinoblastoma, como por ejemplo, cancer de vagina o carcinoma de la vagina; carcinoma de la placa epitelial, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas y sarcomas malignos; carcinomas del tiroides, como por ejemplo, carcinoma papilar, folicular y medular del tiroides, asf como carcinomas anaplasicos; espinalioma, carcinoma epidormoide y carcinoma de la placa epitelial de la piel; timomas, cancer de la uretra y cancer de la vulva.

Los canceres preferidos, que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invencion, son cancer de pulmon, fngado, colon, cerebro, mama, ovario, cancer de prostata, pancreas, rinon, estomago, cabeza, cuello y urotelial, asf como linfoma y leucemia.

Los nuevos compuestos se pueden usar para la prevencion, tratamiento a corto plazo o a largo plazo de las enfermedades anteriormente mencionadas, opcionalmente tambien junto con radioterapia u otros compuestos del "estado de la tecnica", tales como por ejemplo, sustancias citostaticas o citotoxicas, inhibidores de la proliferacion celular, sustancias antiangiogenicas, esteroides o anticuerpos.

Los compuestos de formula general (1) se pueden usar por sf mismos o combinados con otros principios activos de acuerdo con la invencion, opcionalmente tambien junto con otras sustancias farmacologicamente activas.

Los agentes quimioterapeuticos que se pueden administrar junto con los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen, sin limitarse a los mismos, hormonas, analogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximasterona, medroxiprogesterona, octreotida), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas de y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de los factores de crecimiento (factores de crecimiento, como por ejemplo, "factor de crecimiento derivado de plaquetas" y "factor de crecimiento de hepatocitos", los inhibidores son, por ejemplo, anticuerpos del "factor de crecimiento", anticuerpos contra el "receptor del factor de crecimiento" e inhibidores de tirosina quinasa, tales como por ejemplo cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, raltitrexed, analogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina, analogos de purina y adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatm, citarabina, fludarabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platino (cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilacion (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, clorambucilo, busulfano, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas, como por ejemplo, carmustina y lomustinam tiotepa); agentes antimitoticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbm y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel, docetaxel); inhibidores de la topoisomera (por ejemplo, epipodofiloxoxinas, como por ejemplo, etoposido y etopofos, teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan, mitoxantron) y diferentes agentes quimioterapeuticos, tales como amifostm, anagrelida, clodronato, filgrastm, interferon alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porffmero.

Otros posibles ligandos de combinacion son 2-clorodesoxiadenosina, 2-fluorodesoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4, 3-alettina, 131-I-TM-601,3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza-epotilona B, A 105972, A 204197, aldesleucina, alitretinoma, altretamina, alvocidib, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apaziquona, apomina, aranosa, arglabm, arzoxifeno, atamestano, atrasentan, auristatina-PE, AVLB, AZ10992, A bX-EGF, a Rr Y-300, ARRY-142886/AZD-6244, ARRY-704/AZD-8330, AS-703026, azacitidina, azaepotilona B, azonafide, BAY-43-9006, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, biricodar dicitrato, BCX-1777, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992, BIBF 1120, acido bleomicmico, bleomicina A, bleomicina B, briostatina-1, bortezomib, brostalicina, busulfano, profarmaco de CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamida, capecitabina, carboxiftalatoplatino, CCI-779, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxib, celmoleucina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, clorotrianiseno, cilengitida, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, clofarabina, colchicina, combretastatina A4, CHS-828, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, CP-461, CV-247, cianomorflinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, deoxorrubicina, desoxidoxorrubicina, desoxicoformicina, depsipeptido, desoxiepotilona B, dexametasona, dexrazoxanet, dietilestilbestrol, diflomotecan, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, E7010, E-6201, edatrexato, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, EKB-569, EKB-509, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidina, etiniloestradiol, exatecano, exatecano mesilato, exemestano, exisulind, fenretinida, floxuridina, acido folico, FOLFOX, FOLFIRI, formestano, galarrubicina, maltolato de galio, gefinitib, gemtuzumab, gimatecan, glufosfamida, GCS-100, inmunogeno G17DT, GMK, GPX-100, GSK-5126766, GSK-1120212, GW2016, granisetron, hexametilmelamina, histamina, homoharringtonina, acido hialuronico, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomab, idatrexato, idenestrol, IDN-5109, IMC-1C11, immunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interleuquina-2, ionafarnib, iproplatino, irofulveno, isohomohalicondrina-B, isoflavona, isotretinoma, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrogenos conjugados, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, lobaplatino, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leuporelina, lexidronam, LGD-1550, linezolida, lutecio texafirina, lometrexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecan, mafosfamida, marimastat, mecloroetamina, metiltestosterona, metilprednisolona, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MGV, midostaurina, acido minodronico, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MLN518, motexafin gadolinio, MS-209, MS-275, MX6, neridronato, neovastat, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcistema, 06-bencilguanina, omeprazol, oncofago, ormiplatino, ortataxel, oxantrazol, oestrogeno, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PEG-paclitaxel, PEP-005, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentrix, perifosina, perililalcohol, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426, PT-100, picoplatino, butirato de pivaloiloximetilo, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, acido poliprenico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristin, RAF-265, ramosetron, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, analogos de rebeccamicina, revimid, RG-7167, rizoxina, rhu-MAb, risedronato, rituximab, rofecoxib, Ro-31-7453, RO-5126766, RPR 109881A, rubidazon, rubitecan, R-flurbiprofeno, S-9788, sabarrubicina, SAHA, sargramostim, satraplatino, SB 408075, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, s R-31747, SRL-172, sorafenib, espiroplatino, escualamina, acido suberanilohidroxamico, sutent, T 900607, T 138067, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tariquitar, taxotere, taxoprexin, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilifeno, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifeno, tetraplatino, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, theralux, terarrubicina, timectacina, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, tocladesine, tomudex, toremofin, trabectedina, TransMID-107, acido transretmico, traszutumab, tretinoma, triacetiluridina, triapina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, urocidina, valrubicina, vatalanib, vincristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, Vectibix, xeloda, XELOX, XL-281, XL-518/R-7420, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, zoledronat y zosuquidar.

Las preparaciones adecuadas incluyen por ejemplo comprimidos, capsulas, supositorios, soluciones, -especialmente soluciones para inyeccion (s.c., i.v., i.m.) e infusion- elixires, emulsiones o polvos dispersables. El contenido del uno o mas compuestos farmaceuticamente activos debera estar en el intervalo del 0,1 al 90 % en peso, preferentemente del 0,5 al 50 % en peso de la composicion en su conjunto, es decir, en cantidades que son suficientes para conseguir el intervalo de dosificacion especificado a continuacion. Las dosis especificadas, si es necesario, pueden proporcionarse varias veces al dfa.

Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el uno o mas principios activos con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico, aglutinantes tales como almidon o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para retrasar la liberacion, tales como carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden tambien comprender varias capas.

Los comprimidos revestidos se pueden preparar en consecuencia revistiendo nucleos producidos analogamente a los comprimidos con sustancias habitualmente utilizadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o shellac, goma arabiga, talco, dioxido de titanio o azucar. Para conseguir una liberacion retardada o evitar incompatibilidades, el nucleo tambien puede consistir en varias capas. Analogamente, el revestimiento del comprimido puede consistir en varias capas para conseguir una liberacion retardada, posiblemente usando los excipientes anteriormente mencionados para los comprimidos.

Los jarabes o elixires que contienen los principios activos o combinaciones de los mismos de acuerdo con la invencion pueden adicionalmente contener un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azucar y un potenciador del sabor, por ejemplo, un saborizante como vainillina o extracto de naranja. Tambien pueden contener adyuvantes de suspension o espesantes tales como carboximetilcelulosa sodica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensacion de alcoholes grasos con oxido de etileno, o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.

Las soluciones para inyeccion e infusion se preparan de la forma habitual, por ejemplo, mediante la adicion de agentes isotonicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del acido etilendiamina tetraacetico, opcionalmente usando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si el aguase usa como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes organicos como agentes solvatantes o auxiliares de disolucion, y transferirse a viales o ampollas para inyeccion o a frascos de infusion.

Las capsulas que contienen uno o mas principios activos o combinaciones de principios activos se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con transportadores inertes tales como lactosa o sorbitol y envasandolos en capsulas de gelatina.

Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo, por mezclado con los transportadores proporcionados con este objetivo, tales como grasas neutras o polietilenglicol o derivados de los mismos.

Los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes organicos farmaceuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petroleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sesamo), alcoholes monofuncionalizados o polifuncionalizados (por ejemplo, etanol o glicerol), transportadores tales como, por ejemplo, polvo mineral natural (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, creta), polvo mineral sintetico (por ejemplo, acido silfcico y silicatos fuertemente dispersados), azucares (por ejemplo, cana de azucar, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito agotados, metilcelulosa, almidon y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, acido estearico y laurilsulfato de sodio).

Las preparaciones se administran por los metodos habituales, preferentemente por via oral o transdermica, con maxima preferencia por la via oral. Para la administracion oral, los comprimidos pueden por supuesto contener, ademas de los transportadores anteriormente mencionados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicalcico junto con varios aditivos tales como almidon, preferentemente almidon de patata, gelatina y similares. Por otra parte, lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco se pueden usar al mismo tiempo durante el proceso de compresion. En el caso de suspensiones acuosas, los principios activos se pueden combinar con varios potenciadores del sabor o colorantes, ademas de los excipientes anteriormente mencionados.

Para uso parenteral, se pueden usar soluciones de los principios activos con transportadores lfquidos adecuados.

Sin embargo, a veces puede ser necesario utilizar cantidades diferentes a las especificadas, dependiendo del peso corporal, la via de administracion, la respuesta individual al farmaco, la naturaleza de su formulacion y el momento o intervalo durante el que se administra el farmaco. Por lo tanto, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos que la minima dosis anteriormente indicada, mientras que, en otros casos, debe excederse el lfmite superior. Cuando se administran cantidades grandes, es aconsejable dividirlas en un numero de dosis mas pequenas distribuidas a lo largo del dfa.

Los ejemplos de formulacion que siguen ilustran la presente invencion sin restringir su alcance:

Ejemplos de formulaciones farmaceuticas

A) Comprimidos por comprimido

principio activo de acuerdo con la formula (I) 100 mg

lactosa 140 mg

almidon de mafz 240 mg

polivinilpirrolidona 15 mg

estearato de magnesio 5 mg_________

500 mg

El principio activo finamente molido, lactosa y parte del almidon de mafz se mezclan entre sf. La mezcla se criba, despues se humedece con una solucion de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula por via humeda y se seca. Los granulos, el resto del almidon de mafz y el estearato de magnesio se criban y se mezclan entre sf. La mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamanos adecuados.

B) Comprimidos por comprimido

principio activo de acuerdo con la formula (I) 80 mg

lactosa 55 mg

almidon de mafz 190 mg

B) Comprimidos por comprimido

celulosa microcristalina 35 mg

polivinilpirrolidona 15 mg

carboximetilalmidon sodico 23 mg

estearato de magnesio 2 mg

400 mg

El principio activo finamente molido, parte del almidon de mafz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sf, la mezcla se criba y se trabaja con el almidon de mafz restante y agua para formar un granulado, que se seca y se criba. Se anaden el carboximetilalmidon sodico y el estearato de magnesio y se mezclan, y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamano adecuado.

C) Solucion para ampolla

principio activo de acuerdo con la formula (I) 50 mg

cloruro sodico 50 mg

agua para inj. 5 ml

El principio activo se disuelve en agua a su propio pH u opcionalmente a un pH 5,5 a 6,5 y se anade cloruro de sodio para convertirla en isotonica. La solucion obtenida se filtra para eliminar pirogenos y el filtrado se transfiere en condiciones asepticas a ampollas, que posteriormente se esterilizan y se precintan mediante fusion. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula I

en donde

R1 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C^1-3 y halogeno;

R2 se selecciona entre hidrogeno, -alquilo C^{1 3} y halogeno;

R3 se selecciona entre fenilo o un heteroarilo de 9 a 14 miembros donde cada uno de estos grupos esta opcionalmente sustituido con R5 o

R3 es un resto fenilo condensado con un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, donde cada uno de estos grupos esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas R6;

R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con -alquilo C^1-3 u -O-alquilo C^1-3;

R5 es -alquilo C^1-3;

R6 es =O o -alquilo C^1-3;

o sales de los mismos.

2. El compuesto o las sales de la reivindicacion 1, donde R1 se selecciona entre hidrogeno, -CH³ y Cl.

3. El compuesto o las sales de la reivindicacion 1 o 2, en donde R2 se selecciona entre hidrogeno, -CH³ y Cl.

4. El compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es hidrogeno y R2 se selecciona entre hidrogeno, -CH³ y Cl.

5. El compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 es un heteroarilo de 6 miembros sustituido con -alquilo C^1-3 u -O-alquilo C^1-3.

6. El compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, cada uno de los cuales esta independientemente sustituido con -alquilo C^1-3 u -O-alquilo C^1-3.

7. El compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, cada uno de los cuales esta independientemente sustituido con -CH³ u -O-CH³.

8. El compuesto o las sales de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 se selecciona entre fenilo,

9. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado entre

o sales de los mismos.

10. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

11. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

12. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

13. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

14. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

15. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

16. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

17. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

18. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

19. Un compuesto de la reivindicacion 9 de formula

o sales del mismo.

20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para su uso como medicamentos.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de cancer.

22. Una preparacion farmaceutica que contiene como sustancia activa uno o mas compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o la sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en combinacion con excipientes y/o veldculos convencionales.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 -o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo- para su uso en el tratamiento y/o prevencion de carcinomas de la mama, especialmente el cancer de mama triple negativo (TNBC), prostata, cerebro u ovario, carcinomas de pulmon no microdticos (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemias linfaticas cronicas (LLC).