RS58355B1 - 6-alkinil-piridinski derivati kao smac mimetici - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I)

u kojoj grupe R<1>do R<4>imaju značenja data u patentnim zahtevima i u specifikaciji.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su pogodna za lečenje bolesti koje karakterišu prekomerna ili abnormalna ćelijska proliferacija, za farmaceutske preparate koji sadrže takva jedinjenja i za njihovu upotrebu kao leka. Jedinjenja iz pronalaska moduliraju aktivnost IAP.

Stanje tehnike

[0002] Apoptoza, oblik programirane ćelijske smrti, obično se javlja u normalnom razvoju i održavanju zdravih tkiva u više ćelijskim organizmima. To je složen proces, koji dovodi do uklanjanja oštećenih, obolelih ili razvojno redundantnih ćelija, bez znakova upale ili nekroze. Apoptoza se stoga javlja kao normalan deo razvoja, održavanje normalne ćelijske homeostaze ili kao posledica stimulusa kao što je hemoterapija i zračenje.

[0003] Poznato je da je svojstveni apoptotski put neregulisan kod raka i limfoproliferativnih sindroma, kao i kod autoimunih poremećaja kao što je multipla skleroza i reumatoidni artritis. Pored toga, opisane su promene u apoptotičkom odgovoru domaćina kod razvoja ili održavanja virusnih i bakterijskih infekcija. ćelije raka dobijaju sposobnost da prevaziđu ili zaobiđu apoptozu i nastave sa neprikladnom proliferacijom uprkos jakim pro-apoptotičkim signalima kao što su hipoksija, endogeni citokini, tretman zračenjem i hemoterapija. Kod autoimunih bolesti, patogene efektorske ćelije mogu postati otporne na normalne apoptotske znakove. Otpornost može biti uzrokovana brojnim mehanizmima, uključujući i promene u apoptotskim mehanizmima zbog povećane aktivnosti anti-apoptotskih puteva ili ekspresije anti-apoptotskih gena. Stoga, pristupi koji smanjuju prag indukcije apoptoze u ćelijama raka prevazilaženjem mehanizama otpornosti mogu biti od značajne kliničke koristi.

[0004] Kaspaze služe kao ključni efektorski molekuli u signalizaciji apoptoze. Kaspaze (aspartat specifične proteaze koje sadrže cistein) su jake proteaze i jednom aktivirane, digestiraju vitalne ćelijske proteine unutar ćelije. Pošto su kaspaze vizoko aktivne proteaze, čvrsta kontrola ove porodice proteina je neophodna da bi se sprečila prerana ćelijska smrt. Generalno, kaspaze se sintetizuju kao uglavnom neaktivni zimogeni koji zahtevaju proteolitičku obradu za aktivaciju. Ova proteolitička obrada je samo jedan od načina regulisanja kaspaza. Drugi mehanizam regulacije je preko familije proteina koji vezuju i inhibiraju kaspaze.

[0005] Jedna familija molekula koja inhibira kaspaze su inhibitori apoptoze (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19: 388-398). IAP-i su prvobitno otkriveni u bakulovirusu po njihovoj sposobnosti da supstituišu funkciju proteina P35, anti-apoptotički gen (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). Humane IAP karakteriše prisustvo jednog do tri homologna strukturna domena poznatih kao Bakulovirusni IAP ponavljajući (BIR) domeni. Neki članovi familije IAP takođe sadrže domen RING zinkov prst na C-terminusu, sa sposobnošću da ubikuitiluje ciljne proteine preko njihove E3 ligaza funkcije. Humani IAP-i, XIAP, HIAP1 (koji se takođe naziva i cIAP2) i HIAP2 (cIAP1) svaki ima tri BIR domena i karboksi terminalni RING cinkov prst. Drugi IAP, NAIP, ima tri BIR domena (BIR1, BIR2 i BIR3), ali ne i RING domen, dok Livin, TsIAP i MLIAP imaju jedan BIR domen i RING domen. Inhibitor apoptoze povezan sa X hromozomom (XIAP) je primer IAP, koji može inhibirati inicijatora kaspaze Kaspazu-9, i efektor kaspaze, Kaspazu-3 i Kaspazu-7, direktnim vezivanjem. XIAP takođe može da indukuje degradaciju kaspaza preko ubikvilitacijom posredovanog proteazomskog puta putem E3 ligazne aktivnosti RING cinkov prst domena. Inhibicija Kaspaze-9 je posredovana sa BIR3 domenima iz XIAP, dok su efektori kaspaze inhibirani vezivanjem za linker-BIR2 domen. BIR domeni takođe posreduju interakcije IAP-ova sa tumor nekroznim faktorom povezanim sa receptor faktorom (TRAF)-1 i-2, i sa TAB1, adaptor proteinima koji utiču na signalizaciju preživljavanja preko NFkB aktivacije. IAP proteini tako mogu da funkcionišu kao direktne kočnice na apoptoznoj kaskadi inhibicijom aktivnih kaspaza ili preusmeravanjem ćelijske signalizacije do režima pro-preživljavanja. Survivin je još jedan član IAP porodice antiapoptotičkih proteina. Pokazano je da se konzervira u funkciji tokom evolucije jer se homologi proteina nalaze i kod kičmenjaka i beskičmenjaka.

[0006] ûelije raka i ćelije uključene u autoimunu bolest mogu da izbegnu apoptozu uzdržanom prekomernom ekspresijom jednog ili više članova IAP familije proteina. Na primer, pokazano je da prekomerna ekspresija IAP moze biti prognozirana lošim kliničkim ishodom kod višestrukih karcinoma, a smanjena IAP ekspresija kroz RNAi strategiju senzibilizirane tumorske ćelije do širokog spektra apoptotskih insulata uključujući hemoterapiju, radioterapiju i smrt receptorskih liganda. Za XIAP, ovo se pokazalo kod različitih kancera kao što su leukemije i rak jajnika. Prekomerna ekspresija cIAP1 i cIAP2 koja je rezultat česte hromozomske amplifikacije 11q21-q23 regiona, koji obuhvata oba gena, opažena je u različitim malignitetima, uključujući meduloblastome, karcinome bubrežnih ćelija, glioblastome i karcinome želuca.

[0007] Interakcija između bakuloviralnog IAP ponavljajućeg-3 (BIR3) domena iz X-vezanog inhibitora apoptoze (XIAP) i kaspaze-9 je od terapeutskog interesa, jer je ova interakcija inhibirana sa NH2-terminalnim aminokiselinskim ostatkom sa sedam aminokiselina, koji se naziva "drugi mitohondrijalni aktivator kaspaze" (ukratko u daljem tekstu SMAC), koji je prirodni antagonist IAP-a. Generisani su mali molekuli SMAC mimetici za koje se predviđa efikasnost u kanceru putem rekonstituisanja apoptotičkog signaliziranja.

[0008] Prema tome, postoji potreba da se obezbede SMAC mimetici korisni za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili nenormalna proliferacija ćelija, kao što je rak.

[0009] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja se mogu koristiti za prevenciju i/ili lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili nenormalna proliferacija ćelija, posebno u lečenju raka. Jedinjenja prema pronalasku su karakterisana snažnim inhibitornim efektom IAP-SMAC protein-protein interakcije.

[0010] Pored snažne inhibicije IAP-SMAC protein-protein interakcije, za razvoj farmaceutskih proizvoda, važno je da aktivno sredstvo pokazuje nisku inhibiciju P450 kao što je preporučeno u Smernicama FDA. Poželjno je da se imaju jedinjenja koja pokazuju nisku inhibiciju P450 izoenzima idealno sa IC50 vrednostima većim od 5 PM.

[0011] Derivati 6-alkinil-piridina kao SMAC mimetici ili IAP inhibitori su takođe opisani u WO 2013/127729.

[0012] Tabela 1 sumira neke primere prethodnog dokumenta WO 2013/127729 koji su naznačeni sa 6-članim heteroaril supstituentom vezanim za imidazo[1,2-a]piridin na poziciji 5 centralnog piridinskog prstena zajedno sa njihovim IC50 vrednostima koje predstavljaju inhibiciju prema pet P450 izoenzima i sa njihovim vrednostima rastvorljivosti.

[0013] Za jedinjenja iz tabele 1, nađeno je da za 3-5 od pet P450 izoenzima IC50 je niži od 5 PM.

[0014] Kao što je gore pomenuto, poželjni opseg inhibicije P450 izoenzima je IC50 veći 5 PM. Još poželjnije, za svih pet izoenzima IC50 je veći od 5 PM.

[0015] Prema tome, postoji potreba da se obezbede jedinjenja koja su karakterisana sa 6-članim heteroaril supstituentom na imidazo[1,2-a]piridinu na poziciji 5 centralnog piridinskog prstena koji pokazuju nižu inhibiciju P450 izoenzima, predstavljenih IC50 vrednostima većim od 5 PM.

[0016] Jedinjenja iz ovog pronalaska se razlikuju od jedinjenja iz tabele 1 po tome što je 5-6 člani heteroaril dalje supstituisan sa nekom alkil grupom ili oksialkil grupom.

[0017] Iznenađujuće, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju manju inhibiciju P450 što znači da nema ili da na maksimalno 2 od 5 P450 izoenzima pokazuju inhibitorne vrednosti sa IC50 <5 PM.

[0018] Shodno tome, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju snažno inhibitorno dejstvo prema IAP-SMAC protein-protein interakcije i nisku inhibiciju P450 izoenzima.

[0019] Poželjna jedinjenja iz pronalaska su ona koja kombinuju snažnu inhibiciju IAP-SMAC protein-protein interakcije, nisku inhibiciju P450 izoenzima i rastvorljivosti veće od 10 Pg/ml na pH 6.8.

Tabela 1

(nastavak)

Detaljan opis pronalaska

[0020] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I)

u kojoj R<1>do R<4>su kako je definisano u opisu i u patentnim zahtevima. Jedinjenja prema formuli (I) deluju kao SMAC mimetici. Tako, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste na primer, za lečenje bolesti koje se karakterišu povećanim pragom apoptoze usled preterane ekspresije IAP proteina. Poželjno, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u lečenju raka.

[0021] Ovaj pronalazak se prema tome, odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I)

[0022] U kojoj

R<1>je izabran od vodonika, -C1-3alkila i halogena;

R<2>je izabran od vodonika, -C1-3alkila i halogena;

R<3>je izabran od fenil ili 9- do 14-člani heteroaril u kojoj je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa R<5>ili

R<3>je fenil ostatak spojen sa 5-6 članim heterocikloalkilom, u kome je svaka od ovih grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više R<6>;

R<4>je 5- ili 6-člani heteroaril supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil;

R<5>je -C1-3alkil;

R<6>je =O ili -C1-3alkil;

i u kojoj jedinjenja sa formulom (I) mogu opciono biti prisutna u obliku soli.

[0023] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>je izabran od vodonika -CH3, -Cl.

[0024] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>je izabran od -H, -CH3, -Cl.

[0025] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>je vodonik i R<2>je izabran od vodonika -CH3i Cl.

[0026] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je 6-člani heteroaril supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil.

[0027] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je 6-člani heteroaril supstituisan sa -CH3ili -O-CH3.

[0028] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je izabran od piridil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil.

[0029] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je izabran od piridil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa -CH3ili -O-CH3.

[0030] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je piridil supstituisan sa -CH3.

[0031] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je piridil supstituisan sa -O-CH3.

[0032] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je pirimidinil supstituisan sa -CH3.

[0033] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je pirazolil supstituisan sa -CH3.

[0034] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>je imidazolil supstituisan sa -CH3.

[0035] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je odabrani fenil,

[0036] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je

[0037] U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>je

[0038] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili na bilo koji od primera koji su gore opisani za upotrebu u lečenju raka.

[0039] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili na bilo koji od primera koji su gore opisani - ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu u vidu lekova.

[0040] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili na bilo koji od primera koji su gore opisani ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera, infekcija, inflamacija i autoimunih oboljenja.

[0041] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili na bilo koji od primera koji su gore opisani - ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera, poželjno karcinoma dojke, posebno trostruko negativnog karcinoma dojke (TNBC), prostate, mozga ili jajnika, karcinoma pluća bez malih ćelija (NSCLC), melanoma, akutne mijeloidne leukemije (AML) i hronične limfne leukemije (CLL).

[0042] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili na bilo koji od primera koji su gore opisani ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu u lečenju i/ili prevenciji karcinoma dojke, posebno trostruko negativnog karcinoma dojke (TNBC), prostate, mozga ili jajnika, karcinoma pluća bez malih ćelija (NSCLC), melanoma, akutne mijeloidne leukemije (AML) i hronične limfne leukemije (CLL).

[0043] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na metod za lečenje i/ili prevenciju karcinoma koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa opštom formulom (I) ili bilo kog od primera koji su gore opisani - ili jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ljudskom biću.

[0044] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na metod za lečenje i/ili prevenciju karcinoma dojke, posebno trostruko negativnog karcinoma dojke (TNBC), prostate, mozga ili jajnika, karcinoma pluća bez malih ćelija (NSCLC), melanoma, akutne mijeloidne leukemije (AML) i hronične limfne leukemije (CLL) koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine jedinjenja sa opštom formulom (I) ili bilo kog od primera koji su gore opisani - ili jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ljudskom biću.

[0045] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutsku preparaciju koja sadrži kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja sa opštom formulom (I) ili bilo koji od primera koji su gore opisani - ili njihove farmaceutski prihvatljive soli opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosačima.

[0046] U drugom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutsku preparaciju koja sadrži jedinjenje sa opštom formulom (I) ili bilo koji od primera koji su gore opisani - ili jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje neku drugu citostatičnu ili citotoksičnu aktivnu supstancu, koja je različita od jedinjenja sa formulom (I).

Definicije

[0047] Termini koji ovde nisu specifično definisani imaju značenja koja su očigledna stručnjaku u svetlu sveukupnog otkrivanja i konteksta kao celine.

[0048] Kao što se ovde koristi, primenjuju se sledeće definicije, osim ako nije drugačije navedeno:

U grupama, radikalima ili ostacima definisanim u daljem tekstu, broj atoma ugljenika je često naveden pre grupe, na primer, -C1-5alkil označava alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 5 atoma ugljenika. Uopšteno, za grupe koje se sastoje od dve ili više podgrupa, prva imenovana podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer supstituent -C1-5alkil-C3-10cikloalkil, označava C3-10cikloalkil grupu koja je vezana za C1-5alkil grupu, od kojih je poslednja vezana za jezgro strukture ili za grupu na koju je vezan supstituent.

[0049] Indikacija broja članova u grupama koje sadrže jedan ili više heteroatoma (heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklalkil) se odnosi na ukupni atomski broj svih članova prstena ili članova lanca ili ukupnog broja članova u prstenu i u lancu.

[0050] Stručnjak u oblasti će razumeti da supstituentske grupe koje sadrže atom azota mogu takođe biti naznačene kao amin ili amino. Slično tome, grupe koje sadrže oksigeni atom mogu takođe biti naznačene sa -oksi, kao na primer alkoksi. Grupe koje sadrže -C(O)- mogu takođe biti označene kao karboksi; grupe koje sadrže -NC(O)- mogu takođe biti naznačene kao amid; grupe koje sadrže -NC(O)N- mogu takođe biti naznačene kao urea; grupe koje sadrže -NS(O)2- mogu takođe biti naznačene kao sulfonamid.

[0051] Alkil označava monovalentne, zasićene ugljovodonične lance, koji mogu biti prisutni u linearnom i razgranatom obliku. Ako je alkil supstituisan, supstitucija se može odvijati nezavisno jedna od druge, sa mono- ili polisupstitucijom u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik.

[0052] Izraz "C1-5-alkil" uključuje, na primer, metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; je izo-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (je izo-butil; i-Bu ; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sekbutil; sek-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2 -metil-2-propil, (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (npentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (izo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3).

[0053] Pod pojmovima propil, butil, pentil itd. bez ikakve daljnje definicije podrazumevaju se zasićene ugljovodonične grupe sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, u koje su uključene sve izomerne forme.

[0054] Gornja definicija za alkil se takođe primenjuje ako je alkil deo druge grupe, kao na primer Cx-y-alkilamino ili Cx-y-alkiloksi ili Cx-y-alkoksi, u kojoj Cx-y-alkiloksi i Cx-y-alkoksi ukazuju na istu grupu.

[0055] Izraz alkilen može takođe biti izveden iz alkila. Alkilen je bivalentan, za razliku od alkil, i zahteva dva vezna partnera. Formalno, druga valenca se proizvodi uklanjanjem vodonikovog atoma iz alkil. Odgovarajuće grupe su na primer -CH3i -CH2, -CH2CH3i -CH2CH2ili -CHCH3itd.

[0056] Izraz "C1-4-alkilen" uključuje, na primer, -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- i -C(CH3)(CH2CH3)-. Drugi primeri alkilena su metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen, 1-metilpropilen, 1,1-dimetil-etilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2-dimetilpropilen, 1,2 -dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen, itd.

[0057] Pod generičkim izrazima propilen, butilen, pentilen, heksilen itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se sve zamislive izomerne forme sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, tj. propilen ukljujući 1-metiletilen i butilen ukljujući 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen i 1,2-dimetiletilen. Gornja definicija za alkilen se takođe primenjuje ako je alkilen deo druge grupe kao što je na primer HO-Cx-y-alkilenamino ili H2N-Cx-y-alkilenoksi.

[0058] Za razliku od alkil, alkenil se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno sa C-C dvostrukom vezom. Ako su u jednom od prethodno definisanih alkila koji ima najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonikova atoma na susednim atomima ugljenika formalno uklonjena i slobodne valence su zasićene da formiraju drugu vezu, formiran je odgovarajući alkenil.

[0059] Primeri alkenila su vinil (etenil), prop-1-enil, alil (prop-2-enil), izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenpropil, pent-1-enil, pent-2 enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metilbut-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, heks-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetil-but-2-enil, 2- metiliden-3-metilbutil, 2,3-dimetil-but-l-enil, heksa-l, 3-dienil, heksa-l, 4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-l,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-l, 3-dien itd.

[0060] Pod generičkim terminima propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksa-dienil, heptadienil, oktadienil, nonadienil, dekadienil itd. bez bilo kakve dalje definicije podrazumevaju se sve zamislive izomerne forme sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, tj. propenil uključujući prop-1-enil i prop-2-enil, butenil uključujući but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2 -enil itd.

[0061] Alkenil može opciono da bude prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji u odnosu na dvostruku vezu (veze).

[0062] Gornja definicija za alkenil se takođe primenjuje kada je alkenil deo druge grupe, kao što je na primer Cx-y-alkenilamino ili Cx-y-alkeniloksi.

[0063] Za razliku od alkilena, alkenilen se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno sa C-C dvostrukom vezom. Ako u nekom alkilenu, kao što je prethodno definisano, ima najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonikova atoma na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjena i slobodne valencije su zasićene i formiraju drugu vezu, formiran je odgovarajući alkenilen.

[0064] Primeri alkenilena su etenilen, propenilen 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen, 1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetilpropenilen, 1,2-dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen, heksenilen itd.

[0065] Prema opštim terminima propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen itd. bez bilo kakve dalje definicije označavaju sve zamislive izomerne forme sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, tj. propenilen uključuje 1-metiletenilen i butenilen obuhvata 1-metilpropenilen, 2-metilpropenilen, 1,1-dimetiletilen i 1,2-dimetiletenilen.

[0066] Alkenilen može opciono da bude prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji u odnosu na dvostruku vezu (veze).

[0067] Gornja definicija za alkenilen se takođe primenjuje kada je alkenilen deo druge grupe kao na primer HO-Cx-y-alkenilenamino ili H2N-Cx-y-alkenilenoksi.

[0068] Za razliku od alkil, alkinil se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno sa C-C trostrukom vezom. Ako je u jednom od prethodno definisanih alkila koji ima najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonikova atoma u svakom slučaju na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjena i slobodne valence su zasićene da formiraju dve dodatne veze, formiran je odgovarajući alkinil.

[0069] Primeri alkinila su etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-l-inil.

[0070] Prema opštim terminima, propinil, butinil, pentinil, itd. bez ikakve dalje definicije označavaju sve zamislive izomerne forme sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, tj. propinil uključuje prop-1-inil i prop-2-inil, butinil uključuju but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-1-inil, 1-metil-prop-2-inil.

[0071] Ako ugljovodonični lanac nosi i najmanje jednu dvostruku vezu i najmanje jednu trostruku vezu, po definiciji pripada alkinil podgrupi.

[0072] Gornja definicija za alkinil takođe važi ako je alkinil deo druge grupe, kao u Cx-y-alkinilamino ili Cx-y-alkiniloksi, na primer.

[0073] Za razliku od alkilena, alkinilen se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno sa C-C trostrukom vezom. Ako u alkilenima, kao što je prethodno definisano, ima najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonikova atoma u svakom slučaju na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjena i slobodne valence su zasićene da formiraju se dve dodatne veze, formiran je odgovarajući alkinilen.

[0074] Primeri alkinilena su etinilen, propinilen, 1-metiletinilen, butinilen, 1-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen, 1,2-dimetiletinilen, pentinilen, 1,1-dimetilpropinilen, 2,2-dimetilpropinilen, 1,2-dimetilpropinilen, 1,3-dimetilpropinilen, heksinilen itd.

[0075] Prema opštim terminima propinilen, butinilen, pentinilen, itd. bez bilo kakve dalje definicije podrazumevaju sve zamislive izomerne forme sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, tj. propinilen uključuje 1-metil-etinilen i butinilen uključuje 1-metilpropinilen, 2-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen i 1,2-dimetiletinilen.

[0076] Gore prikazana definicija za alkinilen takođe se primenjuje ako alkinilen je deo druge grupe, kao u HO-Cx-y-alkinileneamino ili H2N-Cx-y-alkinilenoksi, na primer.

[0077] Pod heteroatomom se podrazumevaju atomi kiseonika, azota i sumpora.

[0078] Haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) je izveden iz prethodno definisanog alkila (alkenil, alkinil) zamenom jednog ili više vodonikovih atoma iz ugljovodoničnog lanca nezavisno jedan od drugog pomoću atoma halogena, koji mogu biti identični ili različiti. Ako se haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) i dalje supstituiše, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik.

[0079] Primeri za haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su -CF3, -CHF2, -CH2F, -

[0080] CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3,-CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -CŁC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3itd.

[0081] Iz prethodno definisanog haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su takođe izvedeni izrazi haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen). Haloalkilen (haloalkenil, haloalkinil), za razliku od haloalkil, je dvovalentan i zahteva dva vezna partnera. Formalno, druga valenca se formira uklanjanjem atoma vodonika iz haloalkila. Odgovarajuće grupe su na primer -CH2F i -CHF-, -CHFCH2F i -CHFCHF- ili >CFCH2F itd.

[0082] Gornje definicije se takođe primenjuju ako su odgovarajuće halogene grupe deo druge grupe.

[0083] Halogen se odnosi na fluor, hlor, brom i/ili jodne atome.

[0084] Cikloalkil je sačinjen od podgrupa monociklični ugljovodonični prstenovi, biciklični ugljovodonični prstenovi i spiro-ugljovodonični prstenovi. Sistemi su zasićeni. U bicikličnim ugljovodoničnim prstenovima dva prstena su spojena zajedno tako da imaju najmanje dva atoma ugljenika zajednička. U spiro-ugljovodoničnim prstenovima atom ugljenika (spiroatom) je zajednički za dva prstena. Ako cikloalkil treba da se supstituiše, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Sam cikloalkil može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajućeg položaja u sistemu prstena.

[0085] Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.0]heksil, biciklo[3.2.0]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[4.3.0]nonil (oktahidroindenil), biciklo[4.4.0]decil (dekahidronaftalen), biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[4.1.0]heptil (norkaranil), biciklo-[3.1.1]heptil (pinanil), spiro[2.5]oktil, spiro[3.3]heptil itd.

[0086] Gore prikazana definicija za cikloalkil takođe se primenjuje ako cikloalkil je deo druge grupe kao u Cx-y-cikloalkilamino ili Cx-y-cikloalkiloksi, na primer.

[0087] Ako je slobodna valenca iz cikloalkil zasićena, tada je neka aliciklična grupa dobijena.

[0088] Izraz cikloalkilen se tada može izvesti iz prethodno definisanog cikloalkil.

Cikloalkilen, za razliku od cikloalkil, je dvovalentan i zahteva dva vezna partnera.

Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem vodonikovog atoma iz cikloalkila.

Odgovarajuće grupe su na primer cikloheksil i

ili ili

(cikloheksilen).

[0089] Gore prikazana definicija za cikloalkilen takođe se primenjuje ako cikloalkilen je deo druge grupe kao u HO-Cx-y-cikloalkilenamino ili H2N-Cx-y-cikloalkilenoksi, na primer.

[0090] Cikloalkenil je takođe sastavljen i od podgrupa monocikličnih ugljovodoničnih prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenova i spiro- ugljovodoničnih prstenova. Međutim, sistemi su nezasićeni, tj. postoji najmanje jedna C-C dvostruka veza, ali ne i aromatični sistem. Ako je u cikloalkil kao što je prethodno definisano dva vodonikova atoma na susednim cikličnim atomima ugljenika su formalno uklonjena i tri valence su zasićene da čine drugu vezu, odgovarajući cikloalkenil je dobijen. Ako je cikloalkenil supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Cikloalkenil se sam može povezati kao supstituent u molekulu preko svakog odgovarajućeg položaja u sistemu prstena.

[0091] Primeri za cikloalkenil su cikloprop-1-enil, cikloprop-2-enil, ciklobut-1-enil, ciklobut-2-enil, ciklopent-1-enil, ciklopent-2-enil, ciklopent-3-enil, cikloheks-1-enil, cikloheks-2-enil, cikloheks-3-enil, ciklohept-1-enil, ciklohept-2-enil, ciklohept-3-enil, ciklohept-4-enil, ciklobuta-1,3-dienil, ciklopenta-1,4-dienil, ciklopenta-1,3-dienil, ciklopenta-2,4-dienil, cikloheksa-1,3-dienil, cikloheksa-1,5-dienil, cikloheksa-2,4-dienil, cikloheksa-1,4-dienil, cy-cloheksa-2,5-dienil, biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciklo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenil), spiro[4.5]dec-2-en itd.

[0092] Gore prikazana definicija za cikloalkenil takođe se može primeniti kada cikloalkenil je deo druge grupe kao u Cx-y-cikloalkenilamino ili Cx-y-cikloalkeniloksi, na primer.

[0093] Ako je slobodna valenca iz cikloalkenil zasićena, onda je dobijena nezasićena aliciklična grupa.

[0094] Izraz cikloalkenilen se tada može izvesti iz prethodno definisanog cikloalkenil. Cikloalkenilen, za razliku od cikloalkenil, je dvovalentan i zahteva dva vezna partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika iz cikloalkenila.

Odgovarajuće grupe su na primer ciklopentenil i

(ciklopentenilen) itd.

[0095] Gore prikazana definicija za cikloalkenilen takođe se može primeniti kada cikloalkenilen je deo druge grupe kao u HO-Cx-y-cikloalkenilenamino ili H2N-Cx-y-cikloalkenilenoksi, na primer.

[0096] Aril označava mono-, bi- ili tricikličnu grupu sa najmanje jednim aromatičnim karbociklom. Poželjno, on označava monocikličnu grupu sa šest atoma ugljenika (fenil) ili bicikličnu grupu sa devet ili deset ugljenikovih atoma (dva šestočlana prstena ili jedan šestočlani prsten sa petočlanim prstenom), u kojoj drugi prsten može takođe biti aromatičan ili, takođe, može biti zasićen ili delimično zasićen. Ukoliko je aril supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik. Sam aril može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajućeg položaja iz sistema prstena.

[0097] Primeri za aril su fenil, naftil, indanil (2,3-dihidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), dihidronaftil (1,2-dihidronaftil), fluorenil itd.

[0098] Gornja definicija za aril takođe se može primeniti kada aril je deo druge grupe kao u arilamino ili ariloksi, na primer.

[0099] Ako je slobodna valenca iz arila zasićena, tada neka aromatična grupa je dobijena.

[0100] Izraz arilen se može takođe izvesti iz prethodno definisanog aril. Arilen, za razliku od aril, je dvovalentan i zahteva dva vezna partnera. Formalno, druga valenca je formirana uklanjanjem atoma vodonika iz aril. Odgovarajuće grupe su na pr. fenil i

(o, m, p-fenilen), naftil i

ili ili

itd.

[0101] Gore prikazana definicija za arilen takođe se može primeniti kada arilen je deo druge grupe kao u HO-arilenamino ili H2N-arilenoksi na primer.

[0102] Heterociklil označava sistem prstenova, koji su izvedeni iz prethodno definisanog cikloalkil, cikloalkenil i aril zamenom jedne ili više grupa -CH2- nezavisno jedne od druge u ugljovodoničnim prstenovima sa grupama -O-, -S- ili -NH- ili zamenom jedne ili više grupa =CH- sa grupom =N-, u kojoj ukupno ne može biti prisutno više od pet heteroatoma, najmanje jedan atom ugljenika može biti prisutan između dva atoma kiseonika i između dva atoma sumpora ili između jednog kiseonikovog i jednog sumporovog atoma i prsten kao celina mora imati hemijsku stabilnost. Heteroatomi mogu opciono biti prisutni u svim mogućim fazama oksidacije (sumpor ĺ sulfoksid -SO, sulfon -SO2-; azot ĺ N-oksid).

[0103] Direktan rezultat derivacije iz cikloalkil, cikloalkenil i aril je da heterociklil je sačinjen od podgrupa monocikličnih heteroprstenova, bicikličnih heteroprstenova, tricikličnih heteroprstenova i spiro-heteroprstenova, koji mogu biti prisutni u zasićenom ili nezasićenom obliku. Zasićen i nezasićen, nearomatični, heterociklili su takođe definisani kao heterocikloalkil. Pod nezasićen se misli na to da postoji barem jedna dvostruka veza u dotičnom sistemu prstena, ali nije formiran heteroaromatski sistem. U bicikličnim heteroprstenovim dva prstena su međusobno povezana tako da imaju najmanje dva zajednička atoma (hetero). U spiro-heteroprstenovom (spiroatom) atom ugljenika je zajednički za oba prstena. Ako je heterociklil supstituisan, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedne od drugih, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik i/ili azot. Heterociklil može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajućeg položaja iz sistema prstena. Kada heterocikl ima atom azota, poželjna pozicija za vezivanje heterocikličnog supstituenta za molekul je atom azota. Primeri za heterociklil su tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oksiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioksanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homo-piperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1.4]-oksazepanil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidro-pirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorfolinil-S-oksid, 2,3-dihidroazet, 2H-pirolil, 4H-piranil, 1,4-dihidropiridinil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 8-azabiciklo[5.1.0]oktil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 2,5-diaza-biciklo-[2.2.1]heptil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktil, 3,9-diaza-biciklo[4.2.1]nonil, 2,6-diaza-biciklo[3.2.2]-nonil, 1,4-dioksaspiro[4.5]decil, 1-oksa-3.8-diaza-spiro[4.5]decil, 2,6-diaza-spiro[3.3]-heptil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil, 2,6-diaza-spiro[3.4]oktil, 3,9-diaza-spiro[5.5]undecil, 2.8-diazaspiro[4.5]decil itd.

[0104] Dalji primeri su strukture prikazane ispod, koje mogu biti pričvršćene za svaki atom koji nosi vodonik (zamene za vodonik):

[0105] Gornja definicija za heterociklil takođe se primenjuje ako heterociklil je deo druge grupe kao u heterociklilamino ili heterocikliloksi na primer.

[0106] Ako je slobodna valenca iz heterociklil zasićen, tada je heterociklična grupa dobijena. Izraz heterociklilen je takođe izveden iz prethodno definisanog heterociklil. Heterociklilen, za razliku od heterociklil, je dvovalentan i zahteva dva vezna partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika iz heterociklil.

Odgovarajuće grupe su na primer piperidinil i

2,3-dihidro-1H-pirolil i

itd.

[0107] Gornja definicija za heterociklilen takođe se primenjuje ako heterociklilen je deo druge grupe kao u HO-heterociklilenamino ili H2N-heterociklilenoksi na primer. Heteroaril označava monociklične heteroaromatične prstenove ili policiklične prstenove sa najmanje jednim heteroaromatičnim prstenom, koji u poređenju sa odgovarajućim aril ili cikloalkil (cikloalkenil) sadrže, umesto jedne ili više atoma ugljenika, jedan ili više identičnih ili različitih heteroatoma, odabranih nezavisno jedni od drugih od azot, sumpor i kiseonik, u kojima nastala grupa mora biti hemijski stabilna. Preduslov za prisustvo heteroarila je heteroatom i heteroaromatski sistem. Ako se heteroaril supstituiše, supstitucije se mogu odigrati nezavisno jedne od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik i/ili azot. Heteroaril sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog odgovarajućeg položaja iz sistema prstena, oba ugljenik i azot.

[0108] Primeri za heteroaril su furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-N-oksid, pirolil-N-oksid, pirimidinil-N-oksid, piridazinil-N-oksid, pirazinil-N-oksid, imidazolil-N-oksid, izoksazolil-N-oksid, oksazolil-N-oksid, tiazolil-N-oksid, oksadiazolil-N-oksid, tiadiazolil-N-oksid, triazolil-N-oksid, tetrazolil-N-oksid, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, izokinolinil, kinolinil, kinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoksazolil, piridopiridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, kinolinil-N-oksid, indolil-N-oksid, izokinolil-N-oksid, kinazolinil-N-oksid, kinoksalinil-N-oksid, ftalazinil-N-oksid, indolizinil-N-oksid, indazolil-N-oksid, benzotiazolil-N-oksid, benzimidazolil-N-oksid itd.

[0109] Dalji primeri su strukture prikazane ispod, koje mogu biti pričvršćene preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamene za vodonik)::

[0110] Gornja definicija za heteroaril takođe se može primeniti kada heteroaril je deo druge grupe kao u heteroarilamino ili heteroariloksi, na primer.

[0111] Ako je slobodna valenca iz heteroaril zasićena, dobijena je hetroaromatična grupa.

[0112] Izraz heteroarilen se prema tome može izvesti izprethodno definisanog heteroaril. Heteroarilen, za razliku od heteroaril, je dvovalentan i zahteva dva vezna partnera.

Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika iz heteroaril.

Odgovarajuće grupe su na primer pirolil i

itd.

[0113] Gornja definicija za heteroarilen takođe se može primeniti kada heteroarilen je deo druge grupe kao u HO-heteroarilenamino ili H2N-heteroarilenoksi, na primer.

[0114] Gore pomenute dvovalentne grupe (alkilen, alkenilen, alkinilen itd.) mogu takođe biti deo kompozitnih grupa (na pr. H2N-C1-4alkilen- ili HO-C1-4alkilen-). U ovom slučaju jedna od valencija je zasićena vezanom grupom (ovde: -NH2, -OH), tako da je kompozitna grupa ove vrste napisana na ovaj način samo monovalentni supstituent svuda.

[0115] Pod supstituisan se označava da je vodonikov atom koji je direktno vezan za razmatrani atom, zamenjen drugim atomom ili drugom grupom atoma (supstituent).

[0116] U zavisnosti od polaznih uslova (broj vodonikovih atoma) mono- ili polisupstitucija može da se odvija na jednom atomu. Supstitucija sa određenim supstituentom je moguća samo ako dozvoljene valencije supstituenta i atoma koji treba da se supstituiše odgovaraju jedna drugoj i supstitucija vodi do stabilnog jedinjenja (tj. do jedinjenja koje se ne konvertuje spontano, na pr. reorganizacijom, ciklizacijom ili eliminacijom).

[0117] Dvovalentni supstituenti kao što su = S, = NR, = NOR, = NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2ili slično, mogu samo biti supstituisani na atomima ugljenika, pri čemu dvovalentni supstituent =O može takođe biti supstituent na sumporu. Generalno, supstitucija se može izvesti dvovalentnim supstituentom samo kada sistem prstena zahteva zamenu sa dva geminalna vodonikova atoma, tj. vodonikova atoma koji su vezani za isti atom ugljenika koji je zasićen pre supstitucije. Supstitucija dvovalentnim supstituentom je stoga jedino moguća kod grupa - CH2- ili kod sumporovog atoma iz sistema prstena.

[0118] Stereohemija/Solvati/Hidrati: Osim ako nije drugačije navedeno, strukturna formula data u opisu ili u patentnim zahtevima ili hemijski naziv odnosi se na samo odgovarajuće jedinjenje, ali takođe obuhvata tautomere, stereoizomere, optičke i geometrijske izomere (na pr. enantiomeri, dijastereoizmeri, E/Z izomeri, itd.), racemati, smeše odvojenih enantiomera u bilo kojoj željenoj kombinaciji, smeše dijastereomera, smeše gore pomenutih oblika (ako takvi oblici postoje) kao i njihove soli, naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja i soli prema pronalasku mogu biti prisutni u rastvorenom obliku (na pr. sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su na pr. voda, etanol itd.) ili u nerastvorenom obliku. Generalno, za potrebe ovog pronalaska, solvatni oblici, na pr. hidrati, se mogu smatrati sa jednakim vrednostima u odnosu na nesolvatne oblike.

[0119] Soli: Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen da označi jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili formulacije koje su pogodne, prema opšteprihvaćenom medicinskom mišljenju, za primenu u vezi sa humanim i/ili animalnim tkivom i nemaju ili ne izazivaju bilo kakvu prekomernu toksičnost, iritaciju ili imunološki odgovor ili ne dovode do drugih problema ili komplikacija, tj. ukupno odgovaraju nekom prihvatljivom odnosu rizika/koristi.

[0120] Izraz " farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate navedenih hemijskih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano dodavanjem kiseline ili baze. Primeri za farmaceutski prihvatljive soli uključuju (ne ograničavajući se na njih) soli mineralnih ili organskih kiselina u odnosu na bazne funkcionalne grupe kao što su na primer amini, alkalni metali ili organske soli kiselinskih funkcionalnih grupa kao što su na primer karboksilne kiseline, itd. Ovi soli uključuju naročito acetat, askorbat, benzensulfonat, benzoat, besilat, bikarbonat, bitartrat, bromid/hidrobromid, Ca-edetat/edetat, camsilat, karbonat, hlorid/hidrohlorid, citrat, edisilat, etan di-sulfonat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolat, glikolilarsnilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidroksimaleat, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, metansulfonat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, oksalat, pamoat, pantotenat, fenil acetat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, propionat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfamid, sulfat, tanat, tartarat, teoklat, toluensulfonat, trietjodid, amonijum, benzatin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin i prokain. Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formirane sa katjonima metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink, itd. (videte takođe Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

[0121] Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu biti pripremljene počevši od roditeljskog jedinjenja, koje nosi baznu ili kiselinsku funkcionalnost, konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu sintetizovati reakcijom slobodnog kiselog ili baznog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču kao što je na primer etar, etil acetat, etanol, izopropanol, acetonitril (ili njihove smeše).

[0122] Soli kiselina koje nisu gore navedene, koje su korisne na primer za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja iz reakcionih smeša (na pr. trifluoracetati), takođe se smatraju delom pronalaska.

[0123] U prikazu kao što je na primer

slovo A ima funkciju obeležavanja prstena kako bi bilo lakše, na primer, ukazati na vezanost prstena od interesa na druge prstenove.

[0124] Za dvovalentne grupe u kojima je od suštinskog značaja odrediti koje susedne grupe one vezuju i sa kojom valencijom, odgovarajući vezujući partneri su naznačeni u zagradama, gde je to potrebno radi razjašnjenja, kao u sledećem prikazu:

ili (R<2>)-C(O)NH- ili (R<2>)-NHC(O)-;

Grupe ili supstituenti često su izabrani između više alternativnih grupa/supstituenata sa odgovarajućom oznakom grupe (na pr. R<a>, R<b>itd.). Ako se takva grupa koja se ponavljajuće koristi za definisanje jedinjenja prema pronalasku u različitim molekulskim delovima, uvek se mora imati na umu da se različite upotrebe trebaju smatrati potpuno nezavisnim jedna od druge.

[0125] Pod terapeutski efektivnom količinom, za svrhe ovog pronalaska, podrazumeva se količina supstance koja je sposobna da otkloni simptome bolesti ili da spreči ili ublaži ove simptome, ili koja produžava preživljavanje lečenog pacijenta.

Spisak skraćenica

[0126] Ostale karakteristike i prednosti ovog pronalaska će postati očigledne iz sledećih detaljnijih primera koji ilustruju principe ovog pronalaska bez ograničavanja njegovog obima.

Opšte

[0127] Ukoliko nije drugačije navedeno, sve reakcije su izvedene u komercijalno dostupnim aparatima koristeći metode koje se obično koriste u hemijskim laboratorijama. Polazni materijali koji su osetljivi na vazduh i/ili vlagu su uskladišteni pod zaštitnim gasom i odgovarajuće reakcije i manipulacije sa njima izvršeni su pod zaštitnim gasom (azot ili argon).

[0128] Jedinjenja prema pronalasku su navedena u skladu sa IUPAC smernicama. Ako je jedinjenje predstavljeno i strukturnom formulom i njenom nomenklaturom, u slučaju konflikta strukturna formula je odlučujuća.

Hromatografija

[0129] Tankoslojna hromatografija je izvedena na spremnim gotovim TLC pločama od silika gela 60 na staklu (sa fluorescentnim indikatorom F-254) proizvedene od strane Mercka.

[0130] Aparat Biotage Izolera Four koristi se za automatsku preparativnu NP hromatografiju zajedno sa kolonama Interchim Puri Flash (50 mm, 12 - 300 g) ili staklenim kolonama napunjenim silika gelom proizvedene od strane Millipore (Granula Silica Si-60A 35-70 mm).

[0131] Preparativna RP HPLC je izvedena sa kolonama Waters (Sunfire C18, 10 mm, 30x100 mm, part. br.186003971 ili X-Bridge C18, 10 mm, 30x100 mm, part. br.

186003930). Jedinjenja se eluiraju korišćenjem ili različitih gradijenta H2O/acetonitrila ili H2O/MeOH, gde se dodaje 0.2% HCOOH u vodi, ili sa različitim gradijentima koristeći bazni vodeni puferni rastvor (1L vode sadrži 5 mL rastvora amonijum hidrokarbonata (158 g na 1 L H2O) i 2 mL amonijaka (7 mol/l rastvor u MeOH) umesto smeše voda-HCOOH.

[0132] Analitička HPLC (reakcije monitoringa) intermedijernih jedinjenja je izvedena sa kolonama koje je proizveo Agilent i Waters. Analitička oprema je takođe opremljena masenim detektorom u svakom slučaju.

HPLC masena spektroskopija/UV spektrometrija

[0133] Retenciona vremena/MS-ESI<+>za karakterizaciju jedinjenja iz primera prema pronalasku su određena korišćenjem HPLC-MS aparata (tečna hromatografija visokih performansi sa masenim detektorom) proizveden od strane Agilent-a. Jedinjenjima koja se eluiraju na injekcionom piku, data su retenciona vremena tR = 0.

Analitičke HPLC metode (A.M.)

Metod_1 (M_1)

[0134]

Dobijanje jedinjenja prema pronalasku

[0138] Jedinjenja prema pronalasku su dobijena metodama sinteze koje su opisane ovde u daljem tekstu, u kojima supstituenti opšte formule imaju značenja koja su data u prethodnom tekstu. Ovi postupci imaju namenu da služe kao ilustracija pronalaska, bez ograničavanja njegovog predmeta i obima zahteva za ova jedinjenja na ove primere. Tamo gde nije opisano dobijanje polaznih jedinjenja, oni se komercijalno mogu dobiti ili se mogu pripremiti analozi poznatih jedinjenja ili metoda opisanih ovde. Supstance opisane u literaturi su pripremljene prema objavljenim metodama.

[0139] Jedan metod za dobijanje jedinjenja sa formulom (I) je dat kao primer u Šemi I: 5,6-dibromopiridin-2-amin A spojen sa trialkilsililacetilenom, da se dobija intermedijer B koji se konvertuje u intermedijer C preko amidacije. Boronska kiselina D se može dobiti putem reakcije Miiaura borilacije. Korišćenjem Suzukijevih reakcija kuplovanja, boronska kiselina

D može biti ili transformisana direktno u jedinjenje F ili je prvo sintetizovan intermedijer E a F se može dobiti u sledećem koraku u kome se Ry-bromo ostatak transformiše u konačnu Rx grupu. Reakcija desililacije vodi do intermedijara G koji je konvertovan u H na pr. preko Sonogašira kuplovanja. Konačno, jedinjenja sa formulom (I) su dobijena reakcijom deprotekcije. Proizvodi su izolovani konvencionalnim sredstvima i poželjno se prečišćavaju hromatografijom.

Shema

Dobijanje jedinjenja B

B1) 5-brom-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-amin

[0140]

0141] U atmosferi argona, smeša 5,6-dibromopiridin-2-amina (60 g, 233 mmol), etinil-tri (propan-2-il)silana (64 ml, 285 mmol), bakar(I) jodida (1,5 g, 7,88 mmol), trietilamina (80 ml, 577 mmol), ACN (200 ml), THF (100 ml) i dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma (II) (4,0 g, 5,48 mmol) je mešana 2 h na 50°C. ývrste supstance su odfiltrirane, smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 76 g (92%). HPLC-MS: M+H = 353/355; tR = 1.79 min (Metod_1).

Dobijanje jedinjenja C

C1) terc-butil-N-[1-[[5-brom-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]-amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metil-karbamat

[0142]

[0143] N,N'-Dicikloheksilkarbodiimid je dodat u porcijama u mešavinu (46.4 g, 225 mmol) 2-[metil-[(2-metil-propan-2-il)oksikarbonil]amino]propanske kiseline (72.9 g, 359 mmol) i DCM (200 ml) uz mešanje na 5°C. Ova smeša je zagrejana i mešanje je nastavljeno 30 minuta pre nego se smeša 5-brom-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]-piridin-2-amina B1 (53 g, 150 mmol) ) u DCM (200 ml) dodaje polako. Posle 10 dana mešanja na ST smeša je razblažena sa DCM i ekstrahovana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu.

[0144] Proizvod je prečišćen pomoću NP hromatografije. Prinos: 71 g (87%). HPLC-MS: M+H = 538/540; tR = 1.98 min (Metod 1).

[0145] U cilju dobijanja (R)- ili (S)-enantiomera iz konačnih primera (2R)-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]propanske kiseline ili (2S)-2 [metil-[(2-metil-propan-2-il)oksikarbonil]amino]propanska kiselina se mogu koristiti. Na pr. sa (2S)-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]propanskom kiselinom intermedijerni terc-butil N-[(1S)-1-[(5-brom-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il)karbamoil]-etil]-N-metilkarbamat je dobijen (S)-C1:

[0146] Prinos: 71 g (87%). HPLC-MS: M+H = 538/540; tR = 1.98 min (Metod_1).

[0147] Shodno tome, svi sledeći intermedijeri opisani u daljem tekstu u racemskom obliku mogu se takođe dobiti kao R- ili S-enantiomeri. Na pr. D1, E1 i F1 su dobijeni kao S-enantiomeri počevši od (S)-C1 i prateći opisane procedure.

Dobijanje jedinjenja D

D1) [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3-il] boronska kiselina

[0148]

[0149] Mešavina terc-butil-N-[1-[[5-brom-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]-amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata C1 (53 g, 98 mmol), bis(neopentil glikolat)diboron (44.5 g, 197 mmol), KOAc (29 g, 295 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (2.16 g, 2.95 mmol) i dioksana (250 ml) se meša u atmosferi argona tokom 7 h na 55°C. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrahovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen NP hromatografijom. Prinos: 44 g (89%). HPLC-MS: M+H = 504; tR = 1.67 min (Metod_1).

Dobijanje jedinjenja E

E1) terc-butil N-{1-[(5-{2-brom-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-6-{2-[tris-(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il)karbamoil]etil}-N-metilkarbamat

[0150]

[0151] Mešavina [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)si-liletinil]piridin-3-il]boronske kiseline D1 (14,7 g, 29,2 mmol), 2-brom-3-jod-7-metilimidazo[1,2-a]piridina S2 (11,8 g, 35,1 mmol), Na2CO3(9,3 g, 87,7 mmol), dioksana (150 ml), vode (30 ml) i 1,1'-bis(difenilfosfino)fer-roken]-dihlorpaladijum(II) (2,14 g, 2,92 mmol) se meša u atmosferi argona 4 h na 110°C. Na ST voda (100 ml) se doda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 6.9 g (36%). HPLC-MS: M+H = 668; tR= 1.82 min (Metod_1).

Dobijanje jedinjenja F

F1) terc-butil N-[1-({5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamat

[0152]

[0153] Mešavina terc-butil N-{1-[(5-{2-brom-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-{2-[tris(propan-2-il))silil]etinil}piridin-2-il)karbamoil]etil}-N-metilkarbamat E1 (1,0 g, 1,50 mmol), (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline (1,0 g, 6,54 mmol), Na2CO3(475 mg, 4.48 mmol), dioksana (10 ml), vode (2 ml) i 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihlorpaladijuma(II) (218 mg, 298 mmol) se meša u atmosferi argona tokom 3 h na 100°C. Na ST doda se voda (50 ml) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 990 mg (95%). HPLC-MS: M+H = 697; tR = 2.02 min (Metod_4).

[0154] Naredni intermedijeri su dobijeni analogno iz El upotrebom odgovarajućih boronskih kiselina (za F2 F5-F9) ili pinakol estara boronske kiseline (za F3-F4):

(nastavak)

F10) terc-butil N-[1-({5-[7-hlor-2-(2-metoksipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamat

[0155]

[0156] Mešavina [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3-il]boronske kiseline D1 (895 mg, 1.78 mmol), 3-{7-hlor-3-jodimidazo[1,2-a]piridin-2-il}-2-metoksipiridina S4a (685 mg, 1.78 mmol) Na2CO3(565 mg, 5,33 mmol), dioksana (8 ml), voda (1,5 ml) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma (II) (130 mg, 0,18 mmol) je mešana pod atmosferom argona 3 h na 100°C.

At ST water (100 ml) je added i the mixture extracted with EtOAc. The combined organic layers su dried over MgSO4, concentrated in vacuo i the product purified by RP HPLC.

Prinos: 480 mg (38%). HPLC-MS: M+H = 717; tR = 1.30 min (Metod_2).

Na ST doda se voda (100 ml) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 480 mg (38%). HPLC-MS: M+H = 717; tR = 1.30 min (Metod_2).

[0157] Sledeći intermedijer je analogno dobijen korišćenjem S4b:

Dobijanje jedinjenja G i H

G1) terc-butil N-[1-({6-etinil-5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamat

[0158]

[0159] Mešavina terc-butil N-[1-({5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamata F1 (1,1 g, 1,59 mmol), THF (20 ml) i tetrabutil-lamonijum fluorida ( 1 mol/l rastvor u THF, 1,8 ml, 1,8 mmol) se meša na ST tokom 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa zasićen vodenim rastvorom natrijum hidrokarbonata i fiziološkog rastvora. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i koncentrišu u vakuumu dajući sirovi G1 koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

HI) terc-butil N-[1-({5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-[2-(1-metilizokinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamat

[0160]

[0161] Dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II) (114 mg, 162 mmol) je dodat u smešu terc-butil N-[1-({6-etinil-5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamata G1 (439 mg, 812 mmol), 6-jod-1-metilizokinolina S5 (437 mg, 1.62 mmol), bakar(I) jodida (15 mg, 79 mmol), trietilamina (350 ml, 2 mmol) i NMP (2 ml) u atmosferi argona na ST i smeša se meša na 50°C tokom 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 223 mg (40%). HPLC-MS: M+H = 682; tR = 1.00 min (METOD_2).

[0162] Sledeći intermedijeri su analogno dobijeni korišćenjem 6-jod-1-metilizo-kinolina S5, 6-jod-1-metil-1,2-dihidrokinolin-2-ona ili jodobenzena:

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

Dobijanje primera (I):

Primer 1 N-{5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-[2-(1-metilizokinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}-2-(metilamino)-propanamid

[0163]

[0164] Mešavina terc-butil N-[1-({5-[2-(2-metoksipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-6-[2-(1-metil-izokinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}karbamoil)etil]-N-metilkarbamata H1 (223 mg, 327 mmol), DCM (10 ml) i TFA (2 ml) je mešana 1 h na ST. Dodat je toluen (50 ml) i smeša se koncentruje u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 88 mg (46%). HPLC-MS: M+H = 582; tR = 1.17 min (METOD_1).

[0165] Sledeći primeri su analogno dobijeni iz H2 - H16:

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

[0166] (S)-enantiomeri iz primera su dobijeni upotrebom (S)-C1 umesto C1 u sintetskom putu:

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

Dobijanje gradivnih blokova S

S1) 2-brom-7-metilimidazo[1,2-a]piridin

[0167]

[0168] K2CO3(15.7 g, 114 mmol) je u porcijama dodavan u rastvor 2-hlorsirćetne kiseline (19.6 g, 207 mmol) u vodi (100 ml) na ST i smeša je mešana 15 min. Dodaje se 4-metilpiridin-2-amin (22.5 g, 208 mmol), smeša se zagreva do refluksa 16 h i hladi na ST. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo manje od polovine zapremine i dodat je hladni etanol (200 ml). Precipitat je sakupljen, ispran hladnim etanolom, osušen u vakuumu i upotrebljen direktno u sledećem koraku.

[0169] Sirovi intermedijer i POBr3(90 g, 341 mmol) su zagrevani do 100°C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do ST I polako dodavana u ohlađenu mešanu smešu sa DCM (500 ml) i vodenim rastvorom NaOH (1 mol/l, 1000 ml). Nakon mešanja od 1 h na ST, organska faza je sakupljena i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen NP hromatografijom. Prinos: 8.6 g (20%). HPLC-MS: tR = 0.79 min (Metod_1).

S2) 2-brom-3-jod-7-metilimidazo[1,2-a]piridin

[0170]

[0171] Smeša 2-brom-7-metilimidazo[l,2-a] piridina Sl (8.6 g, 40.8 mmol), N-jodsukcinimida (9.2 g, 40.8 mmol) i ACN (500 ml) je mešana na ST tokom 3 h . Precipitat je sakupljen, ispran sa ACN i osušen u vakuumu. Prinos: 11.8 g (86%). HPLC-MS: tR = 1.09 min (Metod 1)

S3a) 2-hlor-3-{7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il}piridin

[0172]

[0173] tetra-N-butilamonijum tribromid (3.18 g, 6.60 mmol) je dodat u 1-(2-hloropiridin-3-il)etan-1-on (1 g, 6.43 mmol) u THF-u (15 ml) na ST i smeša se meša 2 h. Doda se 4-hloropiridin-2-amin (0.83 g, 6.43 mmol), NaHCO3(0.56 g, 6.67 mmol) i etanol (10 ml) i smeša se meša na 50°C tokom 16 h. Na ST voda se dodaje i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 0.88 g (52%). HPLC-MS: tR = 0.80 min (Metod_2).

[0174] The following intermediates su prepared analogously:

S4a) 3-{7-hlor-3-jodimidazo[1,2-a]piridin-2-il}-2-metoksipiridin

[0175]

[0176] Smeša 2-hlor-3-{7-hloroimidazo[l,2-a]piridin-2-il}piridina S3a (0.86 g, 3.26 mmol), natrijum metoksida (5.4 mol/l u MeOH, 4 ml, 21.6 mmol) i metanola (6 ml) je mešana na 60°C tokom 2 dana, a zatim na 80°C tokom 2 dana. Na ST se doda voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Sirovi intermedijer desjodo-S4a (3-{7-hloroimidazo[l,2-a]-piridin-2-il)-2metoksipiridin, HPLC-MS: M H = 260; tR = 1,05 min (Metod_1) je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.

[0177] N-jodsukcinimid (0.73 g, 3.26 mmol) i ACN (15 ml) su dodati u sirov materijal i smeša se meša 2 h na ST. Precipitat je sakupljen, ispran sa ACN i osušen u vakuumu. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, dodat je EtOAc i smeša je isprana sa vodenim rastvorom koji sadrži 10% natrijum tiosulfata. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, koncentrovani u vakuumu i sakupljeni sa precipitatom da daju naslovljeno jedinjenje koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 0.69 g (55%). HPLC-MS: M+H = 386; tR = 1.13 min (Metod_1)

[0178] Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno iz S3b i S3c:

S5) 6-jod-1-metilizokinolin

[0179]

[0180] Smeša 1-metilizokinolin-6-amina (27 g, 171 mmol) u 2-metilpropan-2-olu (1.51) i hlorovodoničnoj kiselini (2 mol/l, 1.51) se hladi do 0°C. Doda se natrijum nitrit (12 g, 177 mmol) i mešanje se nastavi još 30 minuta. Mešavina se zagreva do ST i meša 5 minuta pre nego što se ponovo ohladi na 0°C. Natrijum jodid (45 g, 302 mmol) je dodat i smeša je mešana na ST 30 min. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Vodena faza je zaalkalisana sa natrijum hidroksidom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC. Prinos: 5.2 g (11%). HPLC-MS: M+H = 270; tR =1.70 min (METOD_3).

Analiza i podaci

XIAP BIR3 i cIAP1 BIR3 test vezivanja (DELFIA)

[0181] BIR3 domeni humanog XIAP (pokrivajući aminokiseline 241 do 356; XIAP BIR3) i cIAP1 (pokrivajući amino kiseline 256 do 363; cIAP1 BIR3) su eksprimirani i prečišćeni iz E. coli kao GST-fuzioni proteini. Peptid AVPIAQKSE-Lys(Biotin), koji predstavlja N-kraj zrelog humanog SMAC (SMAC peptida), korišćen je kao partner za interakciju u testu interakcije protein-peptid.

[0182] BIR3 domeni (10 nM) su inkubirani sa SMAC peptidom (10 nM) u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 0.05% TritonX 100) tokom jednog sata na sobnoj temperaturi u prisustvu inhibitornih jedinjenja. Test mešavina je preneta u ploče obložene strepatvidinom i inkubirane tokom jednog sata na sobnoj temperaturi, da bi se omogućilo vezivanje biotinilinovih peptida i povezanih BIR3 domena na ploči. Posle nekoliko koraka ispiranja dodato je anti-GST antitelo obeleženo sa Eu (na pr. Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-antiGST AD0250) da bi se detektovale interakcije BIR3 domen-SMAC peptida prema uputstvima Perkin Elmer-a. Ukratko, dodato je antitelo (razblaženje 1: 5000 u Perkin Elmer DELFIA test pufera 2013-01) i inkubirano je jedan sat. Nakon 3 koraka ispiranja upotrebom Delfia Washing Buffer (Perkin Elmer DELFIA Wash 2013-05), dodat je rastvor pojačivača (Perkin Elmer Enhancement Asolution 2013-02) i inkubacija je nastavljena 10 minuta. Vreme razlaganja Europium fluorescence je mereno u Wallac Victor-u koristeći standardne postavke testa.

[0183] IC50vrednosti za inhibitorna jedinjenja su izračunate iz rezultata ispitivanja dobijenih inkubacijom BIR3 domena sa SMAC peptidom u prisustvu serijski razređenih jedinjenja (na pr. 1:5). Rezultati DELFIA testa su grafički prikazani u odnosu na koncentracije jedinjenja. Korišćen je softver GraphPad Prizm kako bi se izračunale polovine od maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50vrednosti).

[0184] IC50vrednosti koje predstavljaju biološku aktivnost navedenih primera su prikazane u tabeli ispod. Sve IC50vrednosti su iskazane u nM i predstavljaju aktivnost (S) -izomera:

Testiranje inhibicije izoenzima citohroma P450

[0185] Inhibicija konverzije specifičnog supstrata u njegov metabolit je testirana na 37°C sa mikrozomima humane jetre i korišćena je za određivanje inhibicije izoenzima citohroma P450. Za sledeće citohrom P450 izoenzime, ovi supstrati i metaboličke reakcije su praćene: P450 2C9: hidroksilacija diklofenaka; P4503A4: hidroksilacija midazolama; P4502D6: demetilacija dekstrometorfana; P4502C19: hidroksilacija mefenitoina; P4502C8: deetilacija amodiakina

[0186] Konačna inkubaciona zapremina sadrži TRIS pufer (0.1 M), MgCl2(5 mM), određena koncentracija mikrozoma humane jetre u zavisnosti od izmerenog P450 izoenzima (P450 2C9, P4503A4: 0.1 mg/ml; P4502D6: 0.2 mg/ml; P4502C19: 0.5 mg/ml; P4502C8: 0.05 mg/ml) o određena koncentracija pojedinačnog supstrata za svaki izoenzim (P4502C9: diklofenak 10 mM; P4503A4: midazolam 5 mM; P4502D6: dekstrometorfan 5 mM; P450 2C19: S-mefenitoin 70 mM; P4502C8: amodiakin 1 mM).

[0187] Efekat testiranog jedinjenja je određen u pet različitih koncentracija u duplikatu (na pr. najveća koncentracija od 10-50 mM sa sledećim serijskim razblaženjima 1:4) ili bez test jedinjenja (visoka kontrola). Nakon kratkog perioda preinkubacije, reakcije su započete sa kofaktorom (NADPH, 1 mM) i zaustavljene hlađenjem inkubacije do 8°C i naknadno dodatkom jedne zapremine acetonitrila. Interni standardni rastvor - obično stabilni izotop nastalog metabolita - dodaje se nakon kvenčiranja inkubacija. Analitički pik površine (= formirani metabolit) i internog standarda je određen pomoću LC-MS/MS. Dobijeni odnos površine pika analita prema piku internog standarda u ovim inkubacijama je upoređen sa aktivnošću u kontroli koja ne sadrži test jedinjenje. U okviru svakog pojedinačnog testa, određena je IC50inhibitora pozitivne kontrole u zavisnosti od P450 izoenzima (P4502C9: sulfapenazol; P450 3A4: ketokonazol; P4502D6: kinidin; P4502C19: tranilcipromin; P450 2C8: montelukast). Rezultati ispitivanja su prikazani grafički u odnosu na koncentracije jedinjenja prema izračunatim IC50vrednostima (polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) za inhibitorna jedinjenja upotrebom softvera GraphPad Prizm.

[0188] IC50vrednosti koje predstavljaju inhibitornu aktivnost datih primera prema pojedinačnim citohrom P450 izoenzimima su navedene u tabeli ispod. Sve IC50vrednosti su prikazane u PM i predstavljaju inhibitornu aktivnost (S)-izomera:

Merenje rastvorljivosti (metoda taloženja DMSO rastvora)

[0189] 10 mM u DMSO osnovni rastvor jedinjenja se koristi za određivanje njegove rastvorljivosti u vodi. DMSO rastvor je razblažen sa vodenim medijumom (McIlvaine pufer sa pH = 6,8) do konačne koncentracije od 250 PM. Nakon 24 h šejkiranja na sobnoj temperaturi, potencijalno formirani talog je uklonjen filtracijom. Koncentracija filtrata se određuje pomoću LC-UV metode upoređivanjem signala sa signalom referentnog rastvora sa poznatom koncentracijom.

[0190] Rastvorljivost za primere pri pH 6.8 je navedena u tabeli ispod. Sve vrednosti su prikazane u Pg/ml koje su predstavljane za (S)-izomere:

[0191] Na osnovu svojih bioloških svojstava, jedinjenja sa opštom formulom (1) prema pronalasku, njihovi tautomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i soli svih gore pomenutih oblika su pogodni za lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili abnormalna ćelijska proliferacija.

[0192] Na primer, sledeći kanceri mogu biti tretirani sa jedinjenjima prema pronalasku, bez ograničenja na njih: tumori mozga kao što su na primer, akustični neurinomi, astrocitomi kao što su pilocitne astrocitome, fibrilarni astrocitom, protoplazmični astrocitom, gemistocitarni astrocitom, anaplastični astrocitom i glioblastom, limfomi mozga, metastaze u mozgu, tumor hipofize, kao što je prolaktinoma, HGH (humani hormon rasta) produkujući tumor i tumor koji proizvodi ACTH (adrenokortikotropni hormon), kraniofaringiomi, meduloblastomi, meningeomi i oligodendrogliomi; neuro tumori (neoplazme) kao što su na primer tumori vegetativnog nervnog sistema kao što su neuroblastomski simpatikum, ganglioneurom, paragangliom (feohromocitom, chromafinom) i glomus-karotikum tumor, tumori na perifernom nervnom sistemu kao što su amputacija neuroma, neurofibroma, neurinom (neurilemom, Švanom) i maligni Švanom, kao i tumori centralnog nervnog sistema kao što su tumori koštane srži i mozga; intestinalni karcinom kao što je na primer karcinom rektuma, kolorektalni karcinom, kolorektalni karcinom, analni karcinom, karcinom debelog creva, tumori tankog creva i duodenuma; tumori kapaka kao što su bazaliom ili karcinom bazalnih ćelija; rak pankreasa ili karcinom pankreasa; rak mokraćne bešike ili karcinom bešike; karcinomi pluća (bronhijalni karcinom) kao što su na primer bronhijalni karcinomi malih ćelija (karcinomi oat ćelija) i bronhijalni karcinomi bez malih ćelija (NSCLC) kao što su karcinomi pločastog epitela, adenokarcinomi i bronhijalni karcinomi velikih ćelija; karcinom dojke kao što je na primer karcinom mlečnih žlezda, kao što je infiltrirajući duktalni karcinom, koloidni karcinom, lobularni invazivni karcinom, tubularni karcinom, adenocistični karcinom i papilarni karcinom; ne-Hodgkinov limfom (NHL) kao što je na primer Burkitov limfom, nisko maligni ne-Hodgkinov limfom (NHL) i mukoza fungoidi; rak materice ili karcinom endometrijuma ili karcinom korpusa; CUP sindrom (rak nepoznate osnove); kancer jajnika ili karcinom jajnika kao što su mucinozni, endometrijski ili serozni kancer; rak žučne kese; karcinom žučnih puteva kao što je na primer Klatskin tumor; rak testisa kao što je na primer seminom i ne-seminom; limfom (limfosarkom) kao što je na primer maligni limfom, Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom (NHL), kao što su hronična limfna leukemija, leukemijska retikloendotelioza, imunocitom, plazmocitom (multipli mijelom), imunoblastom, Burkitov limfom, anaplastični limfoblastom T-zone i limfoblastom velikih ćelija i limfoblastom; karcinom larinksa, kao što su na primer početni tumori glasnica, supraglotalni, glotalni i subglotalni tumori larinksa; rak kostiju kao što je na primer osteohondrom, hondrom, hondroblastom, hondromiksoidni fibrom, osteom, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, tumor gigantskih ćelija, hondrosarkom, osteosarkom, Evingov sarkom, retikulo-sarkom, plazmocitom, fibrozna displazija, juvenilne ciste kostiju i aneurizmatske koštane ciste; tumori glave i vrata kao što su na primer primarni tumori usana, jezika, poda usne duplje, usne duplje, desni, nepca, pljuvačnih žlezda, grla, nosne šupljine, paranazalnih sinusa, larinksa i srednjeg uha; karcinom jetre, kao što je na primer karcinom ćelija jetre ili hepatocelularni karcinom (HCC); leukemije, kao što su na primer akutne leukemije kao što su akutna limfna/limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML); hronične leukemije kao što je hronična limfna leukemija (CLL), hronična mijeloidna leukemija (CML); rak želuca ili karcinom želuca kao što su na primer papilarni, tubularni i mucinozni adenokarcinom, karcinom ćelija peroralnog prstena, adenoskvamski karcinom, karcinom malih ćelija i nediferencirani karcinom; melanomi kao što su na primer površinski rasprostranjeni, nodularni, lentigo-maligni i akralno-lentiginozni melanom; rak bubrega, kao što je tumor na bubrežnim ćelijama ili hipernefrom ili Gravitzov tumor; rak jednjaka ili karcinom jednjaka; rak penisa; karcinom prostate; rak grla ili karcinomi ždrela kao što su na primer karcinom nazofarinksa, karcinom orofarinksa i karcinom hipofarinksa; retinoblastom kao što je na primer vaginalni rak ili vaginalni karcinom; karcinomi pločastog epitela, adenokarcinomi, in situ karcinomi, maligni melanomi i sarkomi; karcinomi štitaste žlezde kao što su na primer papilarni, folikularni i medularni karcinom štitnjače, kao i anaplastični karcinomi; spinaliomi, epidormoidi karcinom i karcinomi pločastog epitela kože; thimomas, timomi, rak uretre i rak vulve.

[0193] Poželjno, kanceri koji se mogu tretirati sa jedinjenjima prema pronalasku, su kanceri pluća, jetre, debelog creva, mozga, dojke, jajnika, rak prostate, pankreasa, bubrega, stomaka, glave, vrata i urotelijalnih kanala, kao i limfom i leukemija.

[0194] Nova jedinjenja se mogu koristiti za prevenciju, kratkoročno ili dugotrajno lečenje gore pomenutih bolesti, opciono takođe u kombinaciji sa radioterapijom ili drugim jedinjenjima "iz stanja tehnike", kao što su na pr. citostatici ili citotoksične supstance, inhibitori proliferacije ćelija, anti-angiogene supstance, steroidi ili antitela.

[0195] Jedinjenja sa opštom formulom (1) mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama.

[0196] Hemoterapeutska sredstva koja se mogu primenjivati u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, bez da se ograničava na njih, hormone, hormonske analoge i antihormone (na pr. tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksiprogesteron, oktreotid), inhibitori aromataze (na pr. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan), LHRH agonisti i antagonisti (na pr. goserelin acetat, luprolid), inhibitori faktora rasta (faktori rasta kao što su primer "faktor rasta izveden iz trombocita " i "faktor rasta hepatocita", inhibitori su na primer "faktor rasta" antitela "receptor faktora rasta" i inhibitori tirozin kinaze, kao što su na primer cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab); antimetaboliti (na pr. antifolati kao što su metotreksat, raltitreksed, pirimidinski analozi kao što su 5-fluoruracil, kapecitabin i gemcitabin, analozi purina i adenozina kao što su merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin); antitumorski antibiotici (na pr. antraciklini kao što su doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin); derivati platine (na pr. cisplatin, oksaliplatin, karboplatin); agensi za alkilaciju (na pr. estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozouree kao što su na primer karmustin i lomustin, tiotepa); antimitotički agensi (na pr. Vinka alkaloidi kao što su na primer vinblastin, vindesin, vinorelbin i vinkristin; i taksani kao što je paklitaksel, docetaksel); inhibitori topoizomeraze (na pr. epipodofilotoksini kao što su na primer etopozid i etopofos, tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron) i različiti hemoterapeutski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levimizol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer.

[0197] Drugi mogući partneri za kombinaciju su 2-hlordezoksiadenozin, 2-fluorodezoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4, 3-aletin, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, aldesleukin, alitretinoin, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244, ARRY-704/AZD-8330, AS-703026, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, birikodar dicitrat, BCX-1777, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992, BIBF 1120, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, canertinib, kafosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCI-779, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlortrianizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKL -602, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, CHS-828, CLL-Thera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptide, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietildilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral , eflornitin, EKB-569, EKB-509, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, egzemestan, egzisulind, fenretinid, flokuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFIRI, formestan, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-IOO, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, GSK-5126766, GSK-1120212, GW2016, granisetron, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IMC-1C11, imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interleukin-2, jonafarnib, iproplatin, irofulven, izohomohali-hondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetijum teksafirin, lometreksol, lozoksantron, LU 223651, lurtotekan, mafosfamid, marimastat, meloretamin, metiltestosteron, metilprednizolon, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MLN518, moteksafin gadolinijum, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neovastat, nimezulid, nitro-glicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, omeprazol, onkofag, ormiplatin, ortataksel, oksantrazol, estrogen, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBG-1402, PEG-paklitaksel, PEP-005, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426, PT-100, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreks, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kinamed, kinupristin, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAY 869766, analozi rebekamicina, revimid, RG-7167 rizoksin, ru-MAb, rizedronat, rituksimab, rofekoksib, Ro-31-7453, RO-5126766, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, tarikvitar, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tezmilifen, testosteron, testosteron propionat, tezmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudek, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, vektibin, kselod, KSELOKS, XL-281, XL-518/R-7420, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, zoledronat i zosukuidar.

[0198] Pogodne preparacije obuhvataju na primer tablete, kapsule, supozitorije, rastvore -naročito rastvore za injekcije (s.c., i.v., i.m.) i infuzije - eliksire, emulzije ili disperzivne prahove. Sadržaj farmaceutski aktivnog(ih) jedinjenja treba da bude u opsegu od 0.1 do 90 tež .-%, poželjno od 0.5 do 50 tež .-% kompozicije u celini, tj. u količinama koje su dovoljne da dostignu opseg doziranja prikazan u nastavku. Navedene doze mogu se, ako je potrebno, dati nekoliko puta dnevno.

[0199] Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivne(ih) supstance(i) sa poznatim ekscipijentima, na primer inertnim razblaživačima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegranti kao što su kukuruzni skrob ili alginska kiselina, veziva kao što su skrob ili želatina , lubrikanti kao što su magnezijum stearat ili talk i/ili sredstva za odlaganje otpuštanja, kao što su karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat, ili polivinil acetat. Tablete mogu takođe sadržati nekoliko slojeva.

[0200] Obložene tablete se mogu dobiti shodno tome, stavljanjem obloga na jezgro, koje se proizvode analogno sa tabletama sa supstancama koje se normalno koriste za oblaganje tableta, na primer kolidon ili šelak, guma arabika, talk, titan dioksid ili šećer. Za postizanje odloženog oslobađanja ili za sprečavanje nekompatibilnosti, jezgro može takođe da se sastoji od više slojeva. Slično tome, obloga tableta može se sastojati od određenog broja slojeva da bi se postiglo odloženo oslobađanje, moguće korišćenjem gore navedenih ekscipijenata za tablete.

[0201] Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno da sadrže zaslađivač kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i pojačivač ukusa, na pr. arome kao što je vanilin ili ekstrakt pomorandže. Oni takođe mogu da sadrže suspenzione adjuvante ili zgušnjivače kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sredstva za kvašenje kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervansi kao što su p-hidroksibenzoati.

[0202] Rastvori za injekcije i infuzije su dobijeni na uobičajeni način, na pr. sa dodatkom izotoničnih agenasa, konzervansa kao što su p-hidroksibenzoati, ili stabilizatora, kao što su soli alkalnog metala sa etilendiamin tetrasirćetnom kiselinom, opciono upotrebom emulgatora i/ili disperzanata, dok ako se voda koristi kao rastvarač, opciono se može koristiti organski rastvarač kao solvatni agensi ili kao sredstva za rastvaranje, i prenošenje u injekcione bočice ili ampule ili infuzione boce.

[0203] Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu se dobiti mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosačima kao što su laktoza ili sorbitol i njihovim pakovanjem u želatinske kapsule.

[0204] Pogodni supozitoriji se mogu dobiti na primer, mešanjem sa nosačima koji su obezbeđeni za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njihovi derivati.

[0205] Ekscipijenti koji se mogu koristiti uključuju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (na pr. naftne frakcije), biljna ulja (na pr. kikiriki ili sezamovo ulje), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (na pr. etanol ili glicerol), nosači kao što su na pr. prirodni mineralni prah (na pr. kaolini, gline, talk, kreda), sintetički mineralni prahovi (na pr. visoko dispergovana silicijumska kiselina i silikati), šećeri (na pr. šećer od šećerne trske, laktoza i glukoza) emulgatori (na pr. lignin, otpadne sulfitne tečnosti, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon) i lubrikanti (na pr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).

[0206] Preparati su administrirani uobičajenim metodama, poželjno oralnim ili transdermalnim putem, najpoželjnije oralnim putem. Za oralno davanje tablete mogu, naravno sadržati, pored gore navedenih nosača, aditive kao što je natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa različitim aditivima kao što su skrob, poželjno krompirov skrob, želatin i slično. Osim toga, lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu se koristiti istovremeno za proces tabletiranja. U slučaju vodenih suspenzija aktivne supstance se mogu kombinovati sa različitim pojačivačima ukusa ili bojama, pored gore pomenutih ekscipijenata.

[0207] Za parenteralnu upotrebu, mogu se koristiti rastvori aktivnih supstanci sa odgovarajućim tečnim nosačima.

[0208] Međutim, ponekad može biti neophodno da se odstupi od specificiranih količina, u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog odgovora na lek, prirode njegove formulacije i od vremena ili intervala u kome se lek primenjuje. Prema tome, u nekim slučajevima može biti dovoljno da se koristi manje od minimalne doze date gore, dok u drugim slučajevima gornja granica može biti prekoračena. Prilikom davanja velikih količina preporučljivo je podeliti ih u više manjih doza koje se prostiru tokom dana.

[0209] Primeri formulacija koji slede ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog obima:

Primeri za farmaceutske formulacije

[0210]

[0211] Fino mlevena aktivna supstanca, laktoza i deo od kukuruznog skroba su pomešani zajedno. Mešavina je prosejana, zatim navlažena rastvorom polivinilpirolidona u vodi, gnječena, vlažno granulisana i osušena. Granule, preostali kukuruzni skrob i magnezijum stearat su prosejani i pomešani. Mešavina je komprimovana da se dobiju tablete sa odgovarajućom veličinom i oblikom.

[0212] Fino mlevena aktivna supstanca, deo od kukuruznog skroba, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon su pomešani zajedno, mešavina je prosejana i dalje je rađena sa preostalim kukuruznim skrobom i vodom da se formira granulat koji je sušen i prosejan. Natrijum-karboksimetilni skrob i magnezijum stearat su dodani i mešani u smešu koja je komprimovana da se formiraju tablete pogodne veličine.

C) Rastvor za ampule

[0214] Aktivna supstanca je rastvorena u vodi pri sopstvenom pH ili eventualno pri pH 5,5 do 6,5 i natrijum hlorid je dodat da rastvor bude izotonični. Dobijeni rastvor je filtriran bez pirogena i filtrat je u aseptičkim uslovima prenesen u ampule koje su zatim sterilizovane i zatvorene fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance.

Claims (23)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom I

   u kojoj R<1>je izabran od vodonika, -C1-3alkila i halogena; R<2>je izabran od vodonika, -C1-3alkila i halogena; R<3>je izabran od fenil ili 9- do 14-članog heteroarila u kojoj je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa R<5>ili R<3>je fenil ostatak spojen sa 5-6 članim heterocikloalkilom, u kome je svaka od ovih grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više R<6>; R<4>je 5- ili 6-člani heteroaril supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil; R<5>je -C1-3alkil; R<6>je =O ili -C1-3alkil; ili njihove soli.
2. 2. Jedinjenje ili soli prema zahtevu 1, u kome R<1>je izabran od vodonika, -CH3i Cl.
3. 3. Jedinjenje ili soli prema zahtevu 1 ili 2, u kome R<2>je izabran od vodonika, -CH3i Cl.
4. 4. Jedinjenje ili soli prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kome R<1>je vodonik i R<2>je izabran od vodonika, -CH3i Cl.
5. 5. Jedinjenje ili soli prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kome R<4>je 6-člani heteroaril supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil.
6. 6. Jedinjenje ili soli prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kome R<4>je izabran od piridil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil.
7. 7. Jedinjenje ili soli prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kome R<4>je izabran od piridil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa -CH3ili -O-CH3.
8. 8. Jedinjenje ili soli prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kome R<3>je izabran od fenil,
9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od

   ili njihove soli.
10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom

    ili njegove soli.
20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soliza primenu u vidu lekova
21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soliza primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera.
22. 22. Farmaceutski preparat koji sadrži kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 19 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli- opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosačima.
23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 - ili njegove farmaceutski prihvatljive soliza primenu u lečenju i/ili prevenciji karcinoma dojke, posebno trostruko negativnog karcinoma dojke (TNBC), prostate, mozga ili jajnika, karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC), melanoma, akutne mijeloidne leukemije (AML) i hronične limfatične leukemije (CLL). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5