UA118887C2 - Похідні 6-алкінілпіридину як міметики білка smac - Google Patents

Похідні 6-алкінілпіридину як міметики білка smac Download PDF

Info

Publication number
UA118887C2
UA118887C2 UAA201702213A UAA201702213A UA118887C2 UA 118887 C2 UA118887 C2 UA 118887C2 UA A201702213 A UAA201702213 A UA A201702213A UA A201702213 A UAA201702213 A UA A201702213A UA 118887 C2 UA118887 C2 UA 118887C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
salts
formula
pyridin
methyl
Prior art date
Application number
UAA201702213A
Other languages
English (en)
Inventor
Ульріх Райзер
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA118887C2 publication Critical patent/UA118887C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Цей винахід належить до 6-алкінілпіридину загальної формули (І) , (І) його застосування як міметиків білка SMAC, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх застосування як лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин і асоційованими станами, такими як рак. Групи R1-R4 мають значення, дані у формулі винаходу та в описі.

Description

Цей винахід належить до сполук загальної формули (І) в- 1 г
У 62 о р я ва М вх,
Н З
НМ В
(І) де групи К! - В" мають значення, дані у формулі винаходу та в описі. Сполуки винаходу підходять для лікування хвороб, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, фармацевтичних препаратів, які містять такі сполуки і їх застосувань як лікарського засобу. Сполуки винаходу модулюють активність ІАР.
Рівень техніки винаходу
Апоптоз, форма програмованої загибелі клітин, зазвичай відбувається при нормальному розвитку і забезпеченні здорових тканин у багатоклітинних організмах. Це комплексний процес, котрий приводить у результаті до видалення пошкоджених, хворобливих або надмірно розвинутих клітин, без ознак запалення або некрозу. Апоптоз також відбувається як нормальна частина розвитку, забезпечення нормального клітинного гомеостазу або як наслідок стимуляції, такої як хіміотерапія і випромінювання.
Внутрішній шлях апоптозу, як відомо, розладжений під час раку і лімфопроліферативних синдромів, також як і автоїмунних порушень, таких як множинні склерози і ревматоїдні артрити.
Додатково, зміни в апоптотичній відповіді господаря були описані в розвитку або обслуговуванні вірусних і бактеріальних інфекцій. Ракові клітини знову здатні побороти або подолати апоптоз і продовжувати неприйнятну проліферацію незважаючи на сильні проапоптотичні сигнали, такі як гіпоксія, ендогенні цитокіни, лікування випромінюванням і хіміотерапія. В автоїмунному захворюванні, патогенні ефекторні клітини можуть стати стійкими до нормальних апоптотичних сигналів. Стійкість може бути викликана безліччю механізмів, включаючи порушення апоптотичного механізму через збільшену активність шляху анти-апоптозу або експресії генів анти-апоптозу. Таким чином, підходи, які знижують поріг апоптотичної індукції в ракових клітинах, долаючи механізми стійкості, можуть мати значне клінічне застосування.
Каспази служать у якості ключа ефекторних молекул у сигнальній системі апоптозу. Каспази (особливі цистеїнові протеази аспартату) є сильними протеазами і один раз активованими, які гідролізують білки життєдіяльності клітин із клітин. Оскільки каспази високо активні протеази, жорсткий контроль цього сімейства білків необхідний, щоб запобігти передчасній загибелі клітин. Загалом, каспази синтезуються як переважно неактивні проферменти, яким потрібно
Зо протеолітичний процесинг для активації. Цей протеолітичний процесинг є тільки одним зі шляхів, які регулюють каспази. Другий механізм регуляції через сімейство білків, які зв'язують і інгібують каспази.
Одним сімейством молекул, які інгібують каспази, є Інгібітори Апоптозу (ІАР) (Оемегаих еї аї.,
У Сп Іттипої! (1999), 19: 388-398). Спочатку ІАР виявили в бакуловірусах через їх здатності замінювати функцію білка РЗ5, антиапоптотичного гену (Стоок еї аї. (1993) У Мігоіоду 67, 2168- 2174). Людські ІАР характеризуються присутністю одного з трьох гомологічних структурних доменів, відомих як домени бакуловірусного повтору ІАР (ВІК). Деякі члени сімейства ІАР також містять домен типу "цинкові пальці" КІМО на С-кінцях, з можливістю убиквітарованих білків- мішеней шляхом їх функції лігази ЕЗ. Людські ІАР, ХІАР, НІАР'І (які також називають сСіАРЗ), і
НІАРАЗ (СІАР'ІТ), кожна має три домени ВІК, і домен типу "цинкові пальці" КІМО, який закінчується карбоксильною групою. Другий ІАР, МАЇР, має три домену ВІК (ВІКІ , ВІК2 і ВІКЗ), але жодного домену КІМО, при тому, що І їміп, Т5ІАР ї М АР мають єдиний домен ВІК і домен КІМО. Інгібітор апоптозу, зв'язаний з Х-хромосомою (ХІАР) є прикладом АР, який може інгібувати ініціатора каспази Каспазу-9, і ефекторні каспази, Каспазу-3 і Каспазу-7, безпосереднім зв'язуванням.
Також ХІАР може індукувати руйнування каспаз шляхом каскаду реакцій протеосом, які сприяють убіквитарності через активність лігази ЕЗ домену типу "цинкові пальці" КІМО.
Інгібуванню Каспази-9 сприяють домени ВІКЗ ХІАР, при тому, що ефекторні каспази інгібують, зв'язування домену містка-ВІК2. Домени ВІК також сприяють взаємодіям ІАР з фактором, асоційованим з рецептором фактора некрозу пухлини (ТКАЕз5)-І і -2, і з ТАВІ, адапторними білками, що впливають на передачу сигналу виживання через активатор МЕКВ. Білки ІАР, таким чином, можуть функціонувати як безпосередні гальма на каскад апоптозу інгібуванням активних каспаз або переадресацією клітинної передачі сигналу режиму провиживання. Сурвивін є іншим членом сімейства апоптотичних білків ІАР. Як доводять, він виявлений збереженим у функції через еволюцію в якості гомологів білка, і у хребетних тварин, і у безхребетних.
Ракові клітини і клітини, задіяні в автоїмунному захворюванні, можуть уникати апоптозу стійкою надекспресією одного або декількох членів сімейства білків ІАР. Наприклад, надекспресія ІАР була продемонстрована, передрікаючи поганий клінічний результат множини раків, і збільшена експресія ІАР через шляхи РНК-інтерференції підвищує чутливість клітин пухлини до широкого спектра апоптотичних факторів, включаючи хіміотерапію, радіотерапію і ліганди рецепторів смерті. Для ХІАР, це проявляється під час різних ракових захворювань, як лейкемія і рак яєчників. Надекспресія СІАРІ і сіІАР2, що слідує з багаторазової ампліфікації хромосом області 11421-4д23, яка включає обидва гени, які спостерігаються в множині злоякісних утворень, включаючи медулобластоми, нирково-клітинні раки, гліобластоми і карциноми шлунку.
Взаємодія між доменом бакуловірусного ІАР повтору-3 (ВІВЗ) Х-зв'язаного інгібітору апоптозу (ХІАР) і каспазою-9 має терапевтичну цінність, тому що ця взаємодія інгібується МН2- кінцевими залишками із семи амінокислот, так званим "вторинним мітохондріальним активатором каспази" (скорочено і далі 5МАС), антагоніста ІАР природнього походження.
Низькомолекулярні міметики білка ЗМАС генерували, очікуючи ефективність для раку шляхом відтворення апоптотичної передачі сигналів.
Таким чином, є необхідність забезпечувати міметики більюа 5МАС, що підходять для профілактики і/або лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, таких як рак.
Метою даного винаходу є забезпечити нові сполуки, які можуть бути застосовані для профілактики і/або лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, особливо в лікуванні раку. Сполуки згідно з винаходом характеризуються сильним інгібуючим ефектом взаємодії білок-білок ІАР-ЗМАС.
На додаток, до сильного інгібування взаємодії білок-білок ІАР-5МАС, для розвитку фармацевтичних продуктів важливо, що активний агент показує низьке інгібування Р450 як рекомендовано в Рекомендаціях ЕБА. Бажано мати сполуки, які показують низьке інгібування ізоензимів Р450, в ідеалі, зі значенням ІС50 більше, ніж 5 мкМ.
Похідні алкініл-піридину в якості міметиків білка 5МАС або інгібіторів ІАР також описані в
Коо) МО 2013/127729.
У таблиці 1 підсумовані деякі Приклади документа попереднього рівня техніки
МО 2013/127729, який характеризується 6б-членним гетероарильним замісником, приєднаним до імідазо(1,2-аїпіридину в положенні 5 центрального піридинового кільця, разом з їхніми значеннями ІС50, що представляють інгібування п'яти ізомерів Р450 і їх значеннями розчинності.
Для сполук Таблиці 1, було виявлено, що для 3-5 з п'яти ізоензимів Р450 ІС5О становить нижче, ніж 5мкМ.
Як згадано вище, бажаний діапазон інгібування ізоензиму Р450 становить ІС5О більше 5
МКМ. Більш переважно, для всіх п'яти ізоензимів ІС50 становить більше, ніж 5 мкМ.
Відповідно, є необхідність забезпечувати сполуки, що характеризуються б-членним гетероарильним замісником в імідазо|1,2-а|Іпіридині, у положенні 5 центрального піридинового кільця, який показує більш низьке інгібування ізоензимів Р450, представлене значеннями ІС50 більше, ніж 5мкМ.
Сполуки винаходу, що відрізняються від сполук із Таблиці 1 тим, що 5-6 членний гетероарил є додатково заміщеним алкільной групою або оксиалкільною групою.
Раптом, сполуки винаходу показують більш низьке інгібування Р450, означаючи, що жоден або максимум 2 з 5 ізоензимів Р450 показують значення інгібування ІС5О « 5 мкМ.
Відповідно, сполуки винаходу показують сильний інгібуючий ефект взаємодії білок-білок ІАР-
ЗМАС і низьке інгібування ізоензимів Р4А50.
Кращі сполуки винаходу є такими, у яких поєднується сильне інгібування взаємодії білок- білок ІАР-5МАС, низьке інгібування ізоензимів Р450 ії розчинність більша, ніж 10 мкг/моль при рн 6.8.
ТАБЛИЦЯ 1.
Виміряні приклади з УМО 2013/127729 інгібують багато ізоензимів Р450 уже при концентраціях нижче 5 мкМ і переважно показують низьку розчинність при рн 6.8.
РАБО | РАБО | Р450 | Р450 | Р450 | Розчинність рН 6.8 и з М
Ло 27 й т У 5.3 03 | 04 | 93 | 37 З
М ОМ Се
НМ. ТЗ ЗУ
М
МІ
Ц
М
- 64 о 43 | 05 | 04 | 52 | 24 Н/А ва М' я
НМ. Н Ве
М
М»
Й
М
Ї У з ст О- 81 во щ ка 2.8 12 34 4.0 нм НН В с»
ІК в)
І
М»
Ц - М "І У. 82 Зм М зх 4.8 0.3 0.4 2.2 2.3 Н/А
НМ Н о
Ма
Й - М
Ї З о За МУ. 94 и Я - 2.9 49.1 07 | 33 | 550 НА
М'ТМ Се о нм. Н ї
М |в)
М
А М
Їх 185 -А ге У. 16 17 | 48 | 27 | 30
МОМ" ех
НМ. Н
Детальний опис винаходу
Даний винахід належить до сполук формули (І)
в- 1 г
У 62 о р я ва М ех
Н З
НМ В
(І) де ЕК - В" є такими як визначено в описі і в формулі винаходу. Сполуки згідно формули (І) діють як міметики більюьа 5МАС. Таким чином, сполуки винаходу можуть бути застосовані, наприклад, для лікування захварювань, які характеризуються збільшеним порогом апоптозу через надекспресію білків ІАР. Переважно, сполуки винаходу можуть бути застосовані в лікуванні раку.
Даний винахід, таким чином, належить до сполук загальної формули (І) в- 1 й
У 62 о й хв ва М ех
Н З
НМ В
(І)
Де
В' вибраний з водню, -С:залкілу і галогену;
В? вибраний з водню, -С:залкілу і галогену;
ВЗ вибраний з фенілу або 9- - 14-членного гетероарилу, де кожна з цих груп необов'язково заміщена ЕВ? або
ВЗ означає фенільний фрагмент, сконденсований з 5-6 членним гетероциклоалкілом, де кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена однією або декількома Ке;
В" означає 5- або 6-членний гетероарил, заміщений -С:-залкілом або -О-С.: залкілом;
Во означає -С.-залкіл;
В означає 0 або -С. залкіл; і де сполуки формули (І) необов'язково можуть бути присутні у формі солей.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де Е" вибраний з водню, -СНвЗ, -СІ.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де В? вибраний з -Н, -СН», -СІ.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де В' означає водень і Р? вибраний з водню, -СНзЗз і СІ.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де К" означає б-членний гетероарил, заміщений -Сі-залкілом або -0-С:-залкілом.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де К" означає б-членний гетероарил, заміщений -СНз або -0О-СН»з.
Зо В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де К" вибраний з піридилу, піримідинілу, піразолілу, імідазолілу, кожний з яких незалежно заміщений -С-- залкілом або -0-С:-залкілом.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де Е" вибраний з піридилу, піримідинілу, піразолілу, імідазолілу, кожний з яких незалежно заміщений -СНз або -
О-СН».
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де ЕЕ" означає піридил, заміщений -СНз.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де К" означає піридил, заміщений -0О-СН»з.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де К" означає піримідиніл, заміщений -СНз.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де К" означає піразоліл, заміщений -СНз.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де В" означає імідазоліл, заміщений -СНз.
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де Е? вибраний з фенілу, і .
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де КЗ й р 2М означає .
В переважному варіанті здійснення винахід належить до сполук формули (І), де ВЗ дов мо означає .
В другому об'єкті винахід належить до сполук загальної формули (І) або до будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище для застосування в лікуванні раку.
В другому об'єкті винахід належить до сполук загальної формули (І) або до будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або до їх фармацевтично прийнятних солей - для застосування як лікарського засобу.
В другому об'єкті винахід належить до сполук загальної формули (І) або до будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або до їх фармацевтично прийнятних солей - для застосування в лікуванні і/або профілактиці раку, інфекцій, запалень і автоїмунних захворювань.
В другому об'єкті винахід належить до сполук загальної формули (І) або до будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або до їх фармацевтично прийнятних солей - для застосування в лікуванні і/або профілактиці раку, переважно карцином грудей, особливо тричі негативного раку молочної залози (ТМВС), карцином простати, мозку або яєчників, недрібноклітинних карцином легень (М5СІ С), меланом, гострих мієлоцитарних лейкемій (АМІ) і хронічних лімфатичних лейкемій (СІ І).
В другому об'єкті винахід належить до сполук загальної формули (І) або до будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або до їх фармацевтично прийнятних солей - для застосування в лікуванні і/або профілактиці карцином грудей, особливо тричі негативного раку молочної залози (ТМВС), карцином простати, мозку або яєчників, недрібноклітинних карцином легень (МЗСІ С), меланом, гострих мієлоцитарних лейкемій (АМІ) і хронічних лімфатичних лейкемій (СІ |).
В другому об'єкті винахід належить до способу лікування і/або профілактики раку, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або будь- якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або однієї з її фармацевтично прийнятних солей - людській істоті.
Зо В другому об'єкті винахід належить до способу лікування і/або профілактики тричі негативного раку молочної залози (ТМВС), карцином простати, мозку або яєчників, недрібноклітинних карцином легень (М5СІ С), меланом, гострих мієлоцитарних лейкемій (АМІ) і хронічних лімфатичних лейкемій (СІ!Ї), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або однієї з її фармацевтично прийнятних солей -- людській істоті.
В другому об'єкті винахід належить до фармацевтичного препарату, що включає як активну речовину одну або декілька сполук загальної формули (І) або будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або її фармацевтично прийнятні солі - необов'язково в комбінації із загальноприйнятими допоміжними речовинами і/або носіями.
В другому об'єкті винахід належить до фармацевтичного препарату, що включає сполуку загальної формули (І) або будь-якого з варіантів здійснення як розкрито вище - або одну з її фармацевтично прийнятних солей -- і, щонайменше, одну іншу цитостатичну або цитотоксичну активну речовину, яка відрізняється від формули (1).
Визначення
Терміни, які конкретно не визначені тут, мають значення, які очевидні спеціалісту в даній галузі в світлі повного розкриття і контексту в цілому.
Як застосовано в цьому документі, застосовують наступні визначення, якщо не встановлено інше:
В групах, радикалах, або фрагментах, визначених нижче, число атомів вуглецю часто визначається, згідно з попередньою групою, наприклад, -С:-5алкіл означає алкільну групу або радикал, який має 1 - 5 атомів вуглецю. Загалом, для груп, що включають дві або декілька підгруп, підгрупа, яку називають спочатку, являю собою точку приєднання радикалу, наприклад, замісник -С:-валкіл-Сз-оциклоалкіл, означає Сз-оциклоалкільну групу, яка зв'язана з Сі-залкілом, остання з яких зв'язана з основною структурою або з групою, до якої приєднаний замісник.
Показник кількості членів у групах, які містять один або декілька гетероатомі(ів) (гетерсалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл) належить до загальної кількості атомів усіх членів кільця або членів ланцюга або до загальної кількості всіх членів кільця і ланцюга.
Спеціаліст в даній галузі техніки визначить, що групи замісника, що містять атом азоту, також можуть бути позначені як амін або аміно. Подібним чином, групи, що містять атом кисню також можуть бути позначені -окси, як, наприклад, алкокси. Групи, що містять -0(0)- також можуть бути позначені як карбокси; групи, що містять -МС(0)- також можуть бути позначені як амід; групи, що містять -МОС(О)М- також можуть бути позначені як сечовина; групи, що містять -
М5(О)2- також можуть бути позначені як сульфонамід.
Алкіл позначає одновалентні, насичені вуглеводневі ланцюги, які можуть бути присутні і в лінійній, і в розгалуженій формі. Якщо алкіл заміщений, заміщення може бути незалежно один від одного, шляхом моно- або полізаміщення в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень.
Термін "С:-5-алкіл" включає, наприклад, метил (Ме; -СНз), етил (ЕС -СНеСНвз), 1-пропіл (н- пропіл; н-Рі; -СНаСНеСНз), 2-пропіл (АРг; /ізо-пропіл; -СН(СНз)г), 1-бутил (н-бутил; н-Ви; -
СнН.НосСНеснН»), 2-метил-1-пропіл (/зо-бутил; АВи; -СНа.СН(СНЗ)2), 2-бутил (втор-бутил; ветор-
Ви; -«СН(СНз)СНесСнН»), 2-метил-2-пропіл (трет-бутил; Ви; -С(СНз)з), 1-пентил (н-пентил; -
СНСнН.СнНсНеснН»), 2-пентил (-СН(СНз)СНг.СНесСнН»), З-пентил (-СН(СНеСНЗ)2), З-метил-1-бутил (ізо-пентил; -СНаСНоСН(СНз)г), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)»СНеСНзг), З-метил-2-бутил /(-
Сн(СНзСн(СнНЗз)2г), 2,2-диметил-1-пропіл (нео-пентил; -СНаб(СНз)з), 2-метил-1-бутил и (-
СсНесСНн(СНз)СнНгсНЗ).
Під термінами пропіл, бутил, пентил, і т.п.. без будь-якого додаткового визначення розуміють насичені вуглеводневі групи з відповідною кількістю атомів вуглецю, де включені усі
Зо ізомерні форми.
Вищезазначене визначення для алкілу також застосовується, якщо алкіл є частиною іншої групи такої як, наприклад, Сху-алкіламіногрупа або Сху-алкілоксигрупа, або Сху-алкоксигрупа, де
Сху-алкілоксигрупа і Сху-алюоксигрупа означають однакову групу.
Термін алкілен також може бути похідним від алкілу. Алкілен є двовалентним, на відміну від алкілу, і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально, друга валентність одержана видаленням атома водню в алкілі. Відповідні групи являють собою, наприклад, -СНз і -СН», -
СНеСнНз і -СНаСН» або хСНенН: і т.п..
Термін "С:.4-алкілен" включає, наприклад, -(СНг)-, -«"СНо-СНг)-, -СН(СНз))-, -«СНа-СНе-СНг)-, - (С(СНз)г)-, ««СН(СНоСН»з))-, -«СН(СНз)-СНг)-, -«"СН.-СН(СНз))-, -««СНо-СНо-СНе-СН2г)-,. -"СНо-СНе-
СНн(СН»з))-, -«СН(СНз)-СНо-СНг)-, -«(СН.-СН(СНз)-СНг)-, -(СНо-б(СНз)2)-, -(0б (СНз)»-СНг)-,.-- (СнН(СНз)-СН(СНз))-, -«СН.-СН(СНоСНз))-, -СН(СНаСНз)-СНаг)-, «СН(СН.СНСН»))-, --СНСН(СНз) 2)- і-Ф(Снз)СНоснН)-.
Іншими прикладами алкілену є метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1-метилпропілен, 1.1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропілен, 2,2- диметилпропілен, 1,2-диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен, і т.п..
Під загальними термінами пропілен, бутилен, пентилен, гексилен і т.п.. без будь-якого додаткового визначення розуміють всі потенційні ізомерні форми з відповідною кількістю атомів вуглецю, тобто, пропілен включає 1-метилетилен і бутилен включає 1-метилпропілен, 2- метилпропілен, 1,1-диметилетилен і 1,2-диметилетилен.
Вищезазначене визначення для алкілена також застосовується, якщо алкілен є частиною іншої групи такої як, наприклад, в НОо-Сху-алкіленаміногрупі або Н2М-Сх.у-алкіленокси.
На відміну від алкілу, алкеніл складається, щонайменше, двох атомів вуглецю, де, щонайменше, два розташованих поряд атоми вуглецю сполучені разом подвійним зв'язком С-0.
Якщо в алкілі, як визначено вище, який має, щонайменше, два атоми вуглецю, формально видалені два атоми водню на розташованих поряд атомах вуглецю і вільні валентності утворюють додатковий зв'язок, утворюється відповідний алкеніл.
Прикладами алкенілу є вініл (етеніл), проп-1-еніл, аліл (проп-2-еніл), ізопропеніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 2-метил-проп-2-еніл, 2-метил-проп-1-еніл, 1-метил-проп-2-еніл, 1-метил- проп-1-еніл, 1-метилиденпропіл, пент-1-еніл, пент-2-еніл, пент-3-еніл, пент-4-еніл, З-метил-бут- 60 З-еніл, З-метил-бут-2-еніл, З-метил-бут-1-еніл, гекс-1-еніл, гекс-2-еніл, гексо-3-еніл, геко-4-еніл,
геко-5-еніл, 2,3-диметил-бут-3-еніл, 2,3-диметил-бут-2-еніл, 2-метилиден-З-метилбутил, 2,3- диметил-бут-1-еніл, гекса-1,3-дієніл, гекса-1,4-дієніл, пента-1,4-дієніл, пента-1,3-дієніл, бута-1,3- дієніл, 2,3-диметилбута-1,3-диен і т.п..
Під загальними термінами пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл, гептадієніл, октадієніл, нонадієніл, декадієніл і т.п.. без будь-якого додаткового визначення розуміють всі потенційні ізомерні форми з кількістю атомів вуглецю, тобто, пропеніл включає проп-1-еніл і проп-2-еніл, бутеніл включає бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 1-метил- проп-1-еніл, 1-метил-проп-2-еніл і т.п..
Алкеніл необов'язково може бути присутнім в цис або транс або Е або 2 орієнтації відносно подвійного зв'язка(зв'язків).
Вищезазначене визначення для алкеніла також застосовується, коли алкеніл є частиною іншої групи такої як, наприклад, в Сху-алкеніламіногрупі або Сху-алкенілокси.
На відміну від алкілену, алкенілен складається щонайменше двох атомів вуглецю, де, щонайменше, два розташованих поряд атоми вуглецю сполучені разом подвійним зв'язком С-0.
Якщо в алкілені, як визначено вище, який має, щонайменше, два атоми вуглецю, формально видалені два атоми водню на розташованих поряд атомах вуглецю і вільні валентності утворюють додатковий зв'язок, утворюється відповідний алкенілен.
Прикладами алкенілену є етенілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1- метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1- диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен, гексенілен і т.п..
Під загальними термінами пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен і т.п.. без будь- якого додаткового визначення розуміють всі потенційні ізомерні форми з відповідною кількістю атомів вуглецю, тобто, пропенілен включає 1-метилетенілен і бутенілен включає 1- метилпропенілен, 2-метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен і 1,2-диметилетенілен.
Алкенілен необов'язково може бути присутнім в цис або транс або Е або 7 орієнтації відносно подвійного зв'язка(зв'язків).
Вищезазначене визначення для алкенілена також застосовується, коли алкенілен є частиною іншої групи, як, наприклад, в НОо-Сху-алкеніленаміногрупі або НаМ-Сху-алкеніленокси.
На відміну від алкілу, алкініл складається, щонайменше, з двох атомів вуглецю, де, щонайменше, два розташованих поряд атоми вуглецю сполучені разом потрійним зв'язком С-0.
Якщо в алкілі як визначено вище, який має, щонайменше, два атоми вуглецю, формально видалені два атоми водню в кожному випадку на розташованих поряд атомах вуглецю і вільні валентності утворюють два додаткових зв'язки, утворюється відповідний алкініл.
Прикладами алкінілу є етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-З-иніл, 1- метил-проп-2-иніл, пент-1-иніл, пент-2-иніл, пент-З-иніл, пент-4-иніл, З-метил-бут-1-иніл.
Під загальними термінами пропініл, бутиніл, пентиніл, і т.п.. без будь-якого додаткового визначення розуміють всі потенційні ізомерні форми з відповідною кількістю атомів вуглецю, тобто, пропініл включає проп-1-ініл і проп-2-ініл, бутиніл включає бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-3- иніл, 1-метил-проп-1-иніл, 1-метил-проп-2-иніл.
Якщо вуглеводневий ланцюг несе і, щонайменше, один подвійний зв'язок, а також, щонайменше, один потрійний зв'язок, за визначенням він належить до алкінільної підгрупи.
Вищезазначене визначення для алкініла також застосовується, якщо алкініл є частиною іншої групи, як в Сху-алкініламіногрупі або Сху-алкінілоксигрупі, наприклад.
На відміну від алкілену, алкінілен складається, щонайменше, з двох атомів вуглецю, де, щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю сполучені разом потрійним зв'язком С-0.
Якщо в алкілен як визначено вище, який має, щонайменше, два атоми вуглецю, формально видалені два атоми водню в кожному випадку на розташованих поряд атомах вуглецю і вільні валентності утворюють два додаткових і утворюється відповідний алкінілен.
Прикладами алкінілену є етинілен, пропінілен, 1-метилетинілен, бутинілен, 1- метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен, пентинілен, 1,1- диметилпропінілен, 2,2-диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1,3-диметилпропінілен, гексинілен і т.п..
Під загальними термінами пропинілен, бутинілен, пентинілен, і т.п. без будь-якого додаткового визначення розуміють сві потенційні ізомерні форми з відповідною кількістю атомів вуглецю, тобто, пропінілен включає 1-метилетинілен і бутинілен включає 1-метилпропінілен, 2- метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен і 1,2-диметилетинілен.
Вищезазначене визначення для алкінілену також застосовується, якщо алкінілен є частиною іншої групи, як в Но-Сху-алкініленаміногрупі або Н2М-Сху-алкініленоксигрупі, наприклад. бо Під гетероатомами розуміють атоми кисню, азоту і сірки.
Галоалкіл (галоалкеніл, галоалкініл) є похідним від попередньо визначеного алкілу (алкенілу, алкінілуу шляхом заміщення одного або декількох атомів водню вуглеводневого ланцюга незалежно один від одного атомами галогену, які можуть бути одинаковими або різними. Якщо галоалкіл (галоалкеніл, галоалкініл)у повинен бути додатково заміщеним, заміщення можуть бути незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, які несуть водень.
Прикладами галоалкілу (галоалкенілу, галоалкінілу) є -СЕз, -СНЕ», -СН»Е, -«СЕ»СЕз, -СНЕСЕ:», -СНеСЕ»з, -СЕ2СНз, -СНЕСН», -«СЕ2СЕ»2СЕз, -«СЕ2СНагСНз, -СЕ-С», -ССІ1-СН»е, -СВІ-СНе, -СІ1-СНе, -
СЕС-СЕз, -СНЕСНеСН», -СНЕСНеСЕ з і т.п...
З попередньо визначеного галоалкілу (галоалкенілу, галоалкінілу) також є похідними терміни галоалкілен (галоалкенілен, галоалкінілен). Галоалкілен (галоалкеніл, галоалкініл), на відміну від галоалкілу, є двовалентним і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально, друга валентність утворюється видаленням атома водню из галоалкілу.
Відповідні групи являють собою, наприклад, -СНоЕ ї -СНЕ-, -СНЕСНЕ ії -СНЕСНЕ- або »СЕСНЬЕ і т.п..
Вищеприведені визначення також застосовуються, якщо відповідні галогенові групи є частиною другої групи.
Галоген належить до атомів фтору, хлору, брому і/або йоду.
Циклоалкіл утворений із підгруп моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіро-вуглеводневих кілець. Системи є насиченими. У біциклічних вуглеводневих кільцях два кільця сполучені разом так, що вони мають, щонайменше, два атоми вуглецю разом. У спіро-вуглеводневих кільцях атом вуглецю (спіроатом) належить двом кільцям разом. Якщо циклоалкіл повинен бути заміщений, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у формі моно- або полі заміщень, в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень. Циклоалкіл сам по собі може бути приєднаний у вигляді замісника до молекули в кожному підходящому положенні кільцевої системи.
Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло|2.2.О|гексил, біцикло/3.2.О)гептил, біциклоїЇ3.2.1|октил, біцикло|2.2.2|октил, біцикло(4.3.О|ноніл (октагідроинденіл), біцикло(|4.4.0|децил (декагідронафталин),
Зо біцикло|(2.2.1|1гептил (норборніл), біцикло|4.1.0)гептил (норкараніл), біцикло-|3.1.1)гептил (пинаніл), спіро|(2.5|октил, спіро|3.З|гептил і т.п..
Вищезазначене визначення для циклоалкілу також застосовується, якщо циклоалкіл є частиною іншої групи, як в Сху-циклоалкіламіногрупе або Сху-циклоалкілоксигрупе, наприклад.
Якщо заповнюються вільні валентності циклоалкілу, то одержують аліциклічну групу.
Термін циклоалкілен, таким чином, може бути похідним від попередньо визначеного циклоалкілу. Циклоалкілен, на відміну від циклоалкілу, є двовалентним і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально, другу валентність одержують видаленням атома водню із циклоалкілу. Відповідні групи являють собою, наприклад, циклогексил і або 7 або й (циклогексилен).
Вищезазначене визначення для циклоалкілену також застосовується, якщо циклоалкілен є частиною іншої групи, як в НОо-Сху-циклоалкіленаміногрупі або Н2М-Сху-циклоалкіленоксигрупі, наприклад.
Циклоалкеніл також складений із підгруп моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіро-вуглеводневих кілець. Проте, системи є ненасиченими, тобто, у них є, щонайменше, один подвійний зв'язок С-С, але немає ароматичної системи. Якщо в циклоалкілі, як визначено вище, два атоми водню на розташованих поряд циклічних атомах вуглецю формально видалені, і вільні валентності утворюють додатковий зв'язок, утворюється відповідний циклоалкеніл. Якщо циклоалкеніл повинен бути заміщений, заміщення може бути незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень. Циклоалкеніл сам по собі може бути приєднаний у вигляді замісника до молекули в кожному підходящому положенні кільцевої системи.
Прикладами циклоалкенілу є циклопроп-1-еніл, циклопроп-2-еніл, циклобут-1-еніл, циклобут-2-еніл, циклопент-1-еніл, циклопент-2-еніл, циклопент-З-еніл, циклогекс-1-еніл, циклогексо-2-еніл, циклогекс-З-еніл, циклогепт-1-еніл, циклогепт-2-еніл, циклогепт-З3-еніл, циклогепт-4-еніл, циклобута-1,3-дієніл, циклопента-1,4-дієніл, циклопента-1,3-дієніл,
циклопента-2,4-дієніл, циклогекса-1,3-дієніл, циклогекса-1,5-дієніл, циклогекса-2,4-дієніл, циклогекса-1,4-дієніл, циклогекса-2,5-дієніл, біцикло|2.2.1|гепта-2,5-дієніл (норборна-2,5-дієніл), біцикло|2.2.1|гепт-2-еніл (норборненіл), спіроІ4.5|дец-2-ен і т.п..
Вищезазначене визначення для циклоалкенілу також застосовується, коли циклоалкеніл є частиною іншої групи, як в Сху-циклоалкеніламіногрупі або Сху-циклоалкенілоксигрупі, наприклад.
Якщо заповнюються вільні валентності циклоалкенілу, то одержують ненасичену аліциклічну групу.
Термін циклоалкенілен, таким чином, може бути похідним від попередньо визначеного циклоалкенілу. Циклоалкенілен, на відміну від циклоалкенілу, є двовалентним і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально другу валентність одержують видаленням атома водню із циклоалкенілу. Відповідні групи являють собою, наприклад, циклопентеніл і 7 або 7 або ! або (циклопентенілен) і т.п..
Вищезазначене визначення для циклоалкенілену також застосовується, коли циклоалкенілен є частиною іншої групи, як в НО-Сху-циклоалкеніленаміногрупі або Н2М-Сху- циклоалкеніленоксигрупі, наприклад.
Арил означає моно-, бі- або трициклічну групу, щонайменше, з одним ароматичним вуглецевим кільцем. Переважно він означає моноциклічну групу з шістьма атомами вуглецю (феніл) або біциклічну групу з дев'ятьма або десятьма атомами вуглецю (два шестичленних кільця або одне шестичленне кільце з п'ятичленним кільцем), де друге кільце також може бути ароматичним або, в той же час, також може бути насиченим або частково насиченим. Якщо арил повинен бути заміщеним, заміщення може бути незалежно один від одного, у формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень. Арил сам по собі може бути приєднаний у вигляді замісника до молекули в кожному підходящому положенні кільцевої системи.
Прикладами арилу є феніл, нафтил, інданіл (2,3-дигідроінденіл), інденіл, антраценіл, фенатреніл, тетрагідронафтил (1,2,3,4-тетрагідронафтил, тетралініл), дигідронафтил (1,2- дигідронафтил), флуореніл і т.п..
Зо Вищезазначене визначення арилу також застосовується, коли арил є частиною іншої групи, як в ариламіногрупі або арилоксигрупі, наприклад.
Якщо заповнюються вільні валентності арилу, то одержують ароматичну групу.
Термін арилен також може бути похідним від попередньо визначеного арилу. Арилен, на відміну від арилу, є двовалентним і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально, друга валентність утворюється видаленням атома водню із арилу. Відповідні групи являють собою, наприклад, фенілі " або "або 75 (о, м, п-фенілен), нафтилі або або іт.п..
Вищезазначене визначення для арилену також застосовується, коли арилен є частиною іншої групи, як в НО-ариленаміногрупі або На2М-ариленоксигрупі, наприклад.
Гетероцикліл означає кільцеві системи, які є похідними від попередньо визначеного циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу шляхом заміщення однієї або декількох груп -СНе- незалежно одна від одної у вуглеводеневих кільцях групами -О-, -5- або -МН- або шляхом заміщення однієї або декількох груп «СН- групою -М-, де в цілому можуть бути присутні не більше п'яти гетероатомів, щонайменше, один атом вуглецю може бути присутнім між двох атомів кисню і між двох атомів сірки або між одним атомом кисню і одним атомом сірки і кільце в цілому повинне мати хімічну стабільність. Гетероатоми необов'язково можуть бути присутні на всіх можливих стадіях окислення (сірка -2 сульфоксид -50, сульфон -502-; азот -2 М-оксид).
Прямий результат того, що він є похідним від циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу те, що гетероцикліл складається з підгруп моноциклічних гетерокілець, біциклічних гетерокілець, трициклічних гетерокілець і спіро-гетерокілець, які можуть бути присутніми у насиченій або ненасиченій формі. Насичений і ненасичений, неароматичний, гетероцикліл також визначений як гетероциклоалкіл. Під ненасиченим розуміють, що існує, щонайменше, один подвійний зв'язок у розглянутій кільцевій системі, але гетероароматична система не утворюється. У біциклічних гетерокільцях два кільця з'єднані разом так, що вони мають, щонайменше два загальних (гетеро)датоми. У спіро-гетерокільцях атом вуглецю (спіроатом) належить двом кільцям разом. Якщо гетероцикліл заміщений, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, у формі моно- або полізаміщень у кожному випадку, на всіх атомах вуглецю і/або азоту, що несуть водень. Гетероцикліл сам по собі може бути приєднаний у вигляді замісника до молекули, в кожному підходящому положенні кільцевої системи. Коли гетероцикліл має атом азоту, кращим положенням для зв'язку гетероциклільного замісника до молекули, є атом азоту.
Прикладами гетероциклілу є тетрагідрофурил, ппіролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, тиазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперідиніл, піперазиніл, оксираніл, азирідиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперідиніл, гомопіперазиніл, гомотіоморфолініл, тіоморфолініл- 5-оксид, тіоморфолініл-б,б-діоксид, 1,3-діоксоланіл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, (1.4|- оксазепаніл, тетрагідротієніл, гомотіоморфолініл-5, 5-діоксид, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразиніл, дигідропіридил, дигідро-піримідиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідротієніл-б-оксид, тетрагідротієніл-б,о-диоксид, гомотіоморфолініл-5- оксид, 2,3-дигідроазет, 2 Н-піроліл, 4Н-піраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 8-азабіцикло|3.2.1|октил, 8- азабіцикло|5.1.Ф|октил, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептил, 8-окса-3-аза-біцикло|3.2.1|октил, 3,8- діаза-біциклоЇ3.2.1|октил, 2,5-діаза-біцикло-(2.2.1|гептил, 1-аза-біцикло|2.2.2|октил, 3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октил, 3,9-діаза-біцикло|4.2.1|ноніл, 2,6-діаза-біцикло|3.2.2|ноніл, 1,4-діокса-
Зо спіро(4.5|децил, 1-окса-3.8-діаза-спіро|4.5|децил, 2,6-діаза-спіро|3.З|гептил, 2,7-діаза- спіро(4.4|ноніл, 2,6-діаза-спіроЇ3.4октил, 3,9-діаза-спіро|5.5)ундецил, 2.8-діаза-спіро|4.5|децил і т.п..
Додатковими прикладами є структури, проілюстровані нижче, які можуть приєднуватися через кожен атом, що несе водень (які замінюють водень): г Ї 1 овю с й С (в, 5 5 тд? «7 М с У У о м
Н о Н М !
Й, М «і «7 о о
НК, 8. во КУ
Н 5 (в) о о З о? о Ф) 5 Н онщеоншне ем: ше сли ешине СІНО (в) 6; З о)
Ф Ох 20 05 М М й ї що зони ї КО вів ж о я о о о М о 5 З 9 оо
Н т 0.0 о, о М ге) 5 5 55. 599995 оди, (в) О.О 75. о 5 5 св. З 3 0000505 о з; Ме Х
Її на ву тв Як Го 05 Мо М. М. о о пк ли воли чесне м о Н М ХМ че соя,
Н Н
О бю б6 6 (у о о о о о З о о Н ці Н
Н
М М (в, в) в) в) у | |і -- -дй Ж ря
Н
Н Н М М М
Н Н Н
Н М М М о 06 СУ У СЛ
І М М М (.) М
Н н н М Нн
М нН
Н Н М
М М
М М М М
Н Н о Н Н
Н Н
І с й С
Вищезазначене визначення гетероциклілу також застосовується, якщо гетероцикліли є частиною іншої групи, як в гетероцикліламіногрупі або гетероциклілоксигрупі, наприклад.
Якщо заповнюються вільні валентності гетероциклілу, то одержують гетероциклічну групу.
Термін гетероциклілен також є похідним від попередньо визначеного гетероциклілу.
Гетероциклілен, на відміну від гетероциклілу, є двовалентним і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально, другу валентність одержують видаленням атома водню із гетероциклілу. Відповідні групи являють собою, наприклад, ' ' ' МН ' МН ' М- ' ' піперидиніл і або 7 або 7 , ' / нд ВЗ | у м -, ! М ' /
НЕ, І й М 2,3З-дигідро-1 Н-піроліл і або - або або Н іт.п..
Вищезазначене визначення гетероциклілену також застосовується, якщо гетероциклілен є частиною іншої групи, як в НО-гетероцикліленаміногрупі або НоМ-гетероцикліленоксигрулпі, наприклад.
Гетероарил означає моноциклічні гетероароматичні кільця або поліциклічні кільця, щонайменше, з одним гетероароматичним кільцем, яке порівняно з відповідним арилом або циклоалкілом (циклоалкенілом) міститьс, замість одного або декількох атомів вуглецю, один або декілька одинакових або різних гетероатомів, вибраних незалежно один від одного серед азоту,
сірки і кисню, де одержана група повинна бути хімічно стабільною. Попередньою умовою для присутності гетероарилу є гетероатом і гетероароматична система. Якщо гетероарил повинен бути заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю і/або азоту, що несуть водень.
Гетероарил сам по собі може бути приєднаний у вигляді замісника до молекули в кожному підходящому положенні кільцевої системи, і до вуглецю, і до азоту.
Прикладами гетероарилу є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, піридил-Лі-оксид, піроліл-Лі-оксид, піримідиніл-Локсид, піридазиніл-Л/-оксид, піразиніл-Л/"-оксид, імідазоліл-Л-оксид, ізоксазоліл-Локсид, оксазоліл-Л/- оксид, тіазоліл-Ліоксид, оксадіазоліл-Локсид, тіадіазоліл-Л/-оксид, триазоліл-Л/оксид, тетразоліл-М-оксид, індоліл, ізоїндоліл, бензофурил, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазоліл, індазоліл, ізохінолініл, хінолініл, хіноксалініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, бензотриазиніл, індолізиніл, оксазолопіридил, імідазопіридил, нафтирідиніл, бензоксазоліл, піридопіридил, пуриніл, птеридиніл, бензотіазоліл, імідазопіридил, імідазотіазоліл, хінолініл-Л-оксид, індоліл-Лі-оксид, ізохиноліл-Л-оксид, хіназолініл-Л/оксид, хіноксалініл-Л/-оксид, фталазиніл-/Л/оксид, індолізиніл-/М-оксид, індазоліл-Л/- оксид, бензотіазоліл-Л/-оксид, бензімідазоліл-Л/-оксид і т.п..
Додатковими прикладами є структури, проілюстровані нижче, які можуть приєднуватися через кожен атом, що несе водень (які замінюють водень): о Н
М о. КВ. 5 око с Н оо. / "М Й М 5) 57471251 5747, . Н сок кн кн кн ку КК
І ТАМИ и Ии ди
М мо М-М КИ М-М ОО ОМ-М М о.
Нн М Му М М ї М М си ке Ст ВиВвиВ;
З СО со
М М 1, "о
Н (в); 5 ) (в)
М Х
М М у; У У М мух
М М ,
Н (в); 5 Н (в);
М М ж СО и и С
М М о З -м г. -и -
З Н М М Н
Б Ха Б зм зм с С СО С Со са: Шелак М са шк
Н Н Н Н Н х х С М р ух Ч ру У й ся да
МОМ ї -КМн и Й
Н Н с Фо; ся а м рем ж м зи 7 ж М І, ЧИ, зи НМ М
ГУ чем ДМ, зх Її
М. 2 М » І М М М
Н Н
Нм М нм М, "Сх 5 » | З М »
М нн М
Вищезазначене визначення гетероарилу також застосовується, коли гетероарил є частиною іншої групи, як в гетероариламіногрупі або гетероарилоксигрупі, наприклад.
Якщо заповнюються вільні валентності гетероарилу, одержують гетероароматичну групу.
Термін гетероарилен, таким чином, може бути похідним від попередньо визначеного гетероарилу. Гетероарилен, на відміну від гетероарилу, є двовалентним і потребує двох партнерів для зв'язування. Формально, другу валентність одержують видаленням атома водню із гетероарилу. Відповідні групи являють собою, наприклад, й ' НИ
Ом ОМ Й М ! у Ї піроллі 00Н або СН або Н "або тт т.
Вищезазначене визначення гетероарилену також застосовується, коли гетероарилен є частиною іншої групи, як в НоО-гетероариленаміногрупі або НоМ-гетероариленоксигрулпі, наприклад.
Двовалентні групи, згадані вище (алкілен, алкенілен, алкінілен і т.п..) також можуть бути частиною складеної групи (наприклад, Н2М-Сі-залкілен- або НО-С:-залкілен-). В цьому випадку одна з валентностей заповнюється приєднаною групою (тут: -МН», -ОН), так, що складена група цього виду, записана таким чином, є тільки повністю одновалентним замісником.
Під заміщений розуміють, що атом водню, який зв'язаний безпосередньо з розглянутим атомом, замінений іншим атомом або іншою групою атомів (замісник). Залежно від початкових умов (кількості атомів водню) на одному атомі може відбуватися моно - або полізаміщення.
Заміщення конкретним замісником можливо тільки, якщо дозволені валентності замісника і атома, який повинен бути заміщений, відповідають одна одній, і заміщення приводить до стабільної сполуки (тобто до сполуки, яка спонтанно не перетвориться, наприклад, перегрупуванням, циклізацією або розщепленням).
Двовалентні замісники, такі як 55, МК, «МО, «ММК, «ММ(К)С(О)МЕК, -М» або подібні, можуть бути заміщені тільки біля атомів вуглецю, де двовалентний замісник ХО також може бути замісником біля сірки. Як правило, заміщення може бути виконане двовалентним замісником тільки в кільцевих системах і потребує заміщення двох приєднаних до одного і того ж атома, атомів водню, тобто, атомів водню, які зв'язані з тим самим атомом вуглецю, який є насиченим перед заміщенням. Заміщення двовалентним замісником, таким чином, можливе тільки біля групи -СН». або атомів сірки кільцевої системи.
Стереохімія/Сольвати/Гідрати: Якщо не встановлене інше структурна формула подана в описі або в пунктах формули, або хімічна назва стосуються відповідної сполуки як такої, але також охоплює таутомери, стереоіїзомери, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2 ізомери, і т.п..), рацемати, суміші окремих енантіомерів у будь- яких бажаних комбінаціях, суміші діастереомерів, суміші форм, згаданих тут, перед цим (якщо такі форми існують), а також і солі, особливо їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки і солі згідно з винаходом можуть бути присутніми у розчиненій формі (наприклад, з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як, наприклад, вода, етанол і т.п.) або в нерозчиненій формі. Як правило, для цілей даного винаходу розчинені форми, наприклад, гідрати, розглядаються як еквівалент нерозчиненим формам.
Солі: Термін "фармацевтично прийнятна" тут застосовують, щоб позначити сполуки, матеріали, композиції і/або склади, які є підходящими, відповідно визнаними безпечними з медичної точки зору, для застосування відносно тканин людини і/або тварини і не мають або не викликають будь-якої надмірної токсичності, збудливості або імунної реакції або не призводять до інших проблем або ускладнень, тобто, відповідають повністю прийнятному ризику/співвідношенню між ступенем ризику і виграшем.
Термін "фармацевтичено прийнятні солі" стосується похідних хімічних сполук, у яких розкриту вихідну сполуку модифікують додаванням кислоти або основи. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають (не обмежующись для цієї мети) солі мінеральних або органічних кислот залежно від базових функціональних груп, таких як, наприклад, аміни, лужні метали або органічні солі кислотних функціональних груп, таких як, наприклад, карбоксильні кислоти, і т.п.. Ці солі включають особливо ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, бензилат, бікарбонат, бітартрат, бромид/гідробромид, Са- едетат/едетат, камсилат, карбонат, хлорид/гідрохлорид, цитрат, едисилат, етан дисульфонат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глютамат, гліколат, гліколіларснілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідроксималеат, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, оксалат, памоат, пантотенат, фенілацетат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, пропіонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамід, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, толуолсульфонат, триетйодид, амоній, бензатин, хлоропрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін і прокаїн. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути сформовані з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк, і т.п.. (див. також Рпагтасеціїсаї! заїї5, Вігає, 5.М. еї аї., У. Рнагт. з5сі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути отримані, починаючи з вихідної сполуки, яка несе основну або кислотну функціональність, звичайними способами. Як правило,
Зо такі солі можуть бути синтезовані реакцією вільної кислотної або основної форми цих сполук із достатньою кількістю відповідних основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, такому як, наприклад, простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол, ацетонітрил (або їх суміші).
Солі кислот інших, ніж такі, як згадані вище, які підходять, наприклад, для очищення або ізолювання сполук від реакційних сумішей (наприклад, трифторацетати), повинні також розглядатися як частина винаходу.
У представленні такому, як, наприклад,
З г: й
ПА | А
Ху М або або буква А має значення функції кільця для того, щоб зробити його більш легким, наприклад, щоб визначати приєднання кільця, що розглядається до іншого кільця.
Для двовалентних груп, для яких є критичним визначення, з якою із розташованих поряд груп вони зв'язані і з якою валентністю, відповідні партнери зі зв'язування позначають в дужках, де необхідно для пояснення сенсу, як в наступних представленнях:
З. (8 -А-М дм або (К2)-С(О)МН- або (К2)-МНО(О)-;
Групи або замісники часто вибирають з числа альтернативних груп/замісників з позначенням відповідних груп (наприклад, Ва, В? і т.п.). Якщо таку групу застосовують не один раз, щоб визначити сполуку відповідно до винаходу в різних частинах молекули, потрібно завжди приймати до уваги, що різні застосування повинні розглядатися як повністю незалежні одне від одного.
Терапевтично ефективна кількість в цілях цього винаходу означає кількість речовини, яка здатна до усунення симптомів захворювання або профілактики або полегшення цих симптомів,
або яка продовжує тривалість життя хворого, якого лікують.
Список абревіатур до | оденьбднівд///777777777711111111сСсСС /ЯМР | оядернамагнітно-резонанснаспектроскопіяду/-/:/с1С
ОФ | ооберненафаза./:/ 0: 7/5: /ГССС:/3// З:
Інші особливості і переваги даного винаходу стануть очевидними з наступних більш детальних прикладів, які на прикладі ілюструють принципи винаходу без обмеження його обсягу.
Загальні відомості
Якщо не встановлене інше, усі реакції виконують у комерційно доступних апаратах, застосовуючи способи, які звичайно застосовують у хімічних лабораторіях. Вихідні матеріали, які чутливі до повітря і/або вологи зберігають під захисним газом, і відповідні реакції і дії з ними виконують під захисним газом (азот або аргон).
Сполуки згідно з винаходом називають відповідно рекомендаціям ІШРАС. Якщо сполука представляється і структурною формулою і його номенклатурою, у випадку конфлікту структурна формула вирішальна.
Хроматографія
Тонкошарову хроматографію виконували на підготовлених пластинах для ТСХ із силікагелю 60 на склі (із флуоресцентним індикатором Е-254) виготовленим Мегск.
Прилад Віоїаде ІзоЇїега Бог застосовували для автоматичної препаративної НФфФ хроматографії разом з колонками Іпіегспіт Ригі Ріазп (50 мкМ, 12 - 300 г) або скляні колонки, наповнені силікагелем, виготовлені МіПроге (сСгапшіа 5іїїса 5і-БОА 35-70 мкМ).
Препаративну ОФ ВЕРХ виконують із колонками, виготовленими УмМаїег5 (Зипіїге С18, 10 мкм, 30х100 ММ Рай. Мо. 186003971 або Х-Вгідде С18, 10 мкМ, 30х100 мМ Ра. Мо. 186003930). Сполуки елюють, застосовуючи або різні градієнти НгО/ацетонітрил або НгО/Меонй, де 0.296 НСООН додавали до води, або з різними градієнтами, застосовуючи базовий водний буферний розчин (1л води містить 5 моль розчину гідрокарбонату амонію (158 г на 1 л Н256О) і2 моль аміаку (7 моль/л розчин в Меоїй)) замість вода-псооп-суміш.
Аналітична ВЕРХ (моніторинг реакцій) проміжних сполук виконують із колонками, виготовленими Адіюєпі і МУМаїег5. Аналітичне устаткування також у кожному випадку
Зо забезпечують мас-детектором.
ВЕРХ мас-спектроскопія/УФ спектрометрія
Час утримання/ МОС-ЕРІ" для виявлення зразкових сполук згідно з винаходом визначають, застосовуючи прилад ВЕРХ-МС (високоефективна рідинна хроматографія з мас-детектором), виготовлений Адііепі. Сполуки, які елюють на пікові введення, дають час утримання їг - 0.
Методи аналітичної ВЕРХ (А.М.)
Метод 1 (М 1)
ВЕРХ: Адіїепі 1100 5егіе5
МС: Адіепі І С/М50О 51.
Колонка: У/аїегв, Хбгідде С18, 2.5 мкМ, 2.1х20 мМ, Рап.Мо. 186003201
Розчинник: А: 20мМ МНАНСО:з/ МНз
В: АСМ кваліфікація для ВЕРХ
Детектування: МС: Позитивний і негативний
Масовий діапазон: 120 - 800 т/27
Введення: 5 мкл
Потік: 1.00 мл/хв
Темп. колонки: 607
Градієнт: 0.00 - 1.50 хв 10 95 - 95 95 В 1.50 - 2.00 хв 95 95 В 2.00 - 2.10 хв 95 95 - 10 95 В
Метод 2 (М 2)
ВЕРХ: Адііепі 1100/1200 Зегіє5
М: Адіїепі І С/М50О 5.
Колонка: УМ/агег5 Х-Вгідде ВЕН С18, 2.5 мкМ, 2.1х30 мМ
Елюент: А: 5 мМ МНАНСОз/19 мм МНЗз в Н2О; В: АСМ (кваліфікація для ВЕРХ)
Детектування: МС: Позитивний і негативний принцип роботи ЕРІ
Масовий діапазон: 100 - 800 т/2
Потік: 1.4 мл/хв
Темп. колонки: 457С
Градієнт: 0.00 - 0.01 хв: 5 95 В 0.01 - 1.00 хв: 5 95 - 100 95 В 1.00 - 1.37 хв: 100 95 В 1.37 - 1.40 хв: 100 95 - 5 95 В
Метод З(М 3)
ВЕРХ: Адіїепі 1100 5егіе5
МС: Адіепі І С/М50О 51.
Колонка: М/агег5 ХВгідде С18, 5.0 мкМ, 2.1х5ОММ
Елюент: А: 5 мМ МНАНСОз/19 мм МНз в НгО; В: АСМ (кваліфікація для ВЕРХ)
Детектування: М5: Позитивний і негативний принцип роботи ЕРІ
Масовий діапазон: 105 - 1200 т/7
Потік: 1.20 мл/хв
Темп. колонки: 357С
Градієнт: 0.00 - 0.01 хв: 5 95 В 0.01 -1.25 хв: 5 95 -- 95 95 В 1.25-2.00 хв: 95 95 В 2.00 -2.01 хв: 95 95 -- 5 95 В
Метод 4 (М 4)
ВЕРХ: Адііепі 1100/1200 Зегіє5
МС: Адіепі І С/М50О 51.
Колонка: Умаїег5 Зипіїге, С18, 5.0 мкМ, 2.1х50 мМ, Раїї. Мо. 186002539
Елюент: А: НгО -- 0.2 95 НСООН; В: АСМ
Детектування: МС: Позитивний і негативний принцип роботи ЕРІ
Масовий діазон: 105 - 1200 т/2
Потік 1.20 мл/хв
Темп. колонки: 357С
Градієнт: 0.00 - 0.01 хв: 5 95 В 0.01 - 1.50 хв: 5 95 -- 95 95 В 1.50 -2.00 хв: 100 95 В
Одержання сполук відповідно винаходу
Сполуки відповідно до винаходу одержують методами синтезу, описаними далі, у яких замісники загальних формул мають значення, подані вище. Ці методи призначені, як ілюстрація винаходу, не обмежуючи його сенс і обсяг сполук, заявлених для цих прикладів. Там, де не описано одержання початкових сполук, вони комерційно доступні або можуть бути отримані аналогічно відомим сполукам або методами, описаними в цьому документі. Речовини, описані в літературі, отримані згідно з опублікованими методами.
Один спосіб одержання сполук формули (І) ілюструється Схемою І: 5,6-дибромпіридин-2- амін А сполучають з триалкілсилілацетиленом, щоб одержати проміжну сполуку В, яку перетворюють у проміжну сполуку С шляхом амідування. Боринова кислота Ю може бути отримана реакцією борилування Міяура. Застосовуючи реакції конденсації Сузукі, боринова кислота ЮО може потім або трансформуватися безпосередньо у сполуку Е або спочатку синтезується проміжна сполука Е і Е може бути отримана в наступному етапі, у якому Ку-Бром фрагмент трансформується в кінцеву Ех групу. Реакція десилілювання призводить до проміжної сполуки Сї, яку перетворюють в Н, наприклад, за допомогою конденсації Соногашира. І нарешті, сполуку формули (І) одержують реакцією зняття захисних груп. Продукти виділяли звичайними засобами і переважно очищали хроматографією.
Схема 1: тн ВГ пи ВЕ / фі - нь-л Ге
М СМ вх МОМ 5иазлкілія р й
З би З зу он щи | вся чих | -
МОМ У мМ озу н й: акалкіть о.м Н й 5иалкілія
Я щ- зе ще
І ра р
ВГ в - - це: М чу ща: М ; Й шо ше знкалюль г ще зналкід),
Е р Е о с Кх | о ст вх зу 2 й з 2
МО тв ОО бар, ше шк 3 зе зе
С Нн зи Пх ве
М М' ж
Ж 3 о;
Одержання сполук В
ВІ) 5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-амін хх Вг -- нс в у- шо
В атмосфері аргону суміш 5,6-дибромпіридин-2-аміну (60 г, 233 ммоль), етиніл-три(пропан- 2-іл)усилану (64 мл, 285 ммоль), йодиду міді(І) (1.5г, 7.88 ммоль), триетиламіну (80 мл, 577 ммоль), АСМ (200 мл), ТНЕ (100 мл) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(ії) (4.0 г, 5.48 ммоль) перемішували протягом 2 год при 50"С. Тверду речовину відфільтровували, суміш концентрували у вакуумі і продукт очищали НФ хроматографією. Вихід: 76 г (9295). ВЕРХ-МС:
МАН - 353/355; ІА - 1.79 хв (Метод 1).
Одержання сполук С
Ст) трет-бутил-М-П1-Ц(5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|аміно|-1- оксопропан-2-іл|-М-метилкарбамат - ва м (в); М Н й ;
Х у ше: ві о -ї
М,М'-Дициклогексилкарбодіїмід додавали порціями до суміші (46.4 г, 225 ммоль) 2-|метил-((2- метилпропан-2-іл)локсикарбоніл|Іаміно|Іпропіонової кислоти (72.9 г, 359 ммоль) і ОСМ (200 мл) при перемішуванні при 5"С. Цю суміш нагрівали до КТ і перемішування продовжували протягом
ЗО хвилин перед тим, як повільно додавали суміш //5-бром-6-(2-три(пропан-2- іл)силілетиніл|Іпіридин-2-аміну ВІ (53г, 150 ммоль) в ЮОСМ (200 мл). Після перемішування протягом 10 днів при КТ суміш розбавляли ОСМ і екстрагували водним насиченим розчином
Мансоз. Сполучені органічні шари сушили над М950О5 і концентрували у вакуумі. Продукт очищали НФ хроматографією. Вихід: 71 г (8790). ВЕРХ-МС: МяН- 538/540; ІВ - 1.98 хв (Метод 1).
Щоб одержати (Н)- або (5)-енантіомери останніх прикладів можуть бути застосовані (2 Н)-2-
Іметил-К2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|аміно|пропіонова кислота або (25)-2-Іметил-((2- метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|Іаміно|пропіонова кислота. Наприклад, з (25)-2-І«метил-(2- метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|Іаміноїпропіоновою кислотою одержують проміжну сполуку трет-бутил М-(1 5)-1-(5-бром-6-(2-(трис(пропан-2-ил)силіл|етиніліпіридин-2- ил)карбамоїл|етил|-М-метилкарбамат /(5)-С1: - ваша
Х Ж ж р (6) (
Вихід: 71 г (8790). ВЕРХ-МС: МАН - 538/540; 18 - 1.98 хв (Метод 1).
Відповідно, всі наступні проміжні сполуки, описані нижче в рацемічній формі, також можуть
Зо бути одержані у вигляді К- або 5-енантіомерів. Наприклад, О1, Е1 ї Е1 одержують у вигляді 5- енантіомерів, починаючи з (5)-С1 і дотримуючись описаних способів.
Одержання сполук Ю р1) (6-(2-І(метил-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл|Іаміно|Іпропаноїламіно|-2-(2-три(пропан-2- іл)усилілетиніл|піридин-3-іл!іборинова кислота
Он - ваше і рова -іу о
Суміш трет-бутил-М-П1-Ц(5-бром-6-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-2-іл|аміно|-1- оксопропан-2-іл|- М-метилкарбамату С1 (53г, 98 ммоль), біс(неопентил гліколато)диборону (445 г, 197 ммоль), КОАс (29 г, 295 ммоль),
1,1-Бис(ідифенілфосфино)фероцені|дихлорпаладіюці!) (2.16 г, 2.95 ммоль) і діоксану (250 мл) перемішували в атмосфері аргону протягом 7 год при 55"С. Суміш розбавляли ОСМ і екстрагували насиченим водним розчином МанНсСоОз. Сполучені органічні шари сушили над
Ма5о» і концентрували у вакуумі. Продукт очищали НфФ хроматографією. Вихід: 44 г (8995).
ВЕРХ-МСО: Ман - 5041 - 1.67 хв (Метод 1).
Одержання сполук Е
ЕТ) трет-бутил М-(1-(5-(2-бром-7-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-ілІ-6-(2-Ітрис(пропан-2- іл)силіл|етиніл)/піридин-2-іл)укарбамоїл|єтил)-М-метилкарбамат он Вих ам
В. З у - ДО - | - - !
Суміш І6-(2-(метил-(2-метилпропан-2-іл)/оксикарбоніл|Іаміно|Іпропаноїламіно |-2-(2- три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-З-іл|Їроринової кислоти 01 (14.7 г, 29.2 ммоль), 2-бром-3- йод-7-метилімідазо|1,2-а|Іпіридину 52 (11.8 г, 35.1 ммоль), МагСОз (9.3 г, 87.7 ммоль), діоксану (150 мл), води (30 мл) і 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюці!) (2.14 г, 2.92 ммоль) перемішували в атмосфері аргону протягом 4 год при 110"С. При КТ додавали воду (100 мл) і суміш екстрагували ЕТАс. Сполучені органічні шари сушили над Мд5О»5, концентрували у вакуумі і продукт очищали ОФ ВЕРХ. Вихід: 6.9 г (36950)0. ВЕРХ-МС: МН - 668; ІВ - 1.82 хв (Метод 1).
Одержання сполук Е
Е1) трет-бутил М-(11-(15-(2-(2-метоксипіридин-3-іл)-7-метилімідазо|1,2-а|піридин-З-ілІ|-6-12-
Ігрис(пропан-2-іл)силіл|етиніл)упіридин-2-іліукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамат 27 од х х о) йо СУ і. в'єн о) Же У. чих | р ше ОН ЗИх | р пох
М М Се /- ---ь М М Сех /-
ОМ шо ОгиМУ шо -е щі -е в
Суміш трет-бутил М-11-(5-(2-бром-7-метилімідазо(1,2-а|піридин-3-іл)-6-2-(трис(пропан-2- іл)усиліл|етиніл)упіридин-2-іл)укарбамоїл|етил)-М-метилкарбамату Еї (1.0г, 1.50 ммоль), (2- метоксипіридин-З-іл/боринової кислоти (1.0г, 6.54 ммоль), МагбОз (475 мг, 4.48 ммоль), діоксану (10 мл), води (2 мл) і 1,1-бис(ідифенілфосфино)фероцені|дихлорпаладіюції). (218 мг, 298 мкмоль) перемішували в атмосфері аргону протягом З год при 100"С. При КТ додавали воду (50 мл) і суміш екстрагували ЕЮАс. Сполучені органічні шари сушили над Моазох, концентрували у вакуумі і продукт очищали ОФ ВЕРХ. Вихід: 990 мг (9595). ВЕРХ-МС: Мен -
Зо 69718 - 2.02 хв (Метод 4).
Наступні проміжні сполуки одержують аналогічно із ЕТ, застосовуючи відповідні боринові кислоти (для Е2 -- Е5-Е9) або пінаколінові складні ефіри боринової кислоти (для ЕЗ-Е4):
М й -
М
І З трет-бутил М-метил-М-П1-(15-(7-метил-2-(2- (в) | їв: мо метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-
Е2 ух 2 Ше іл|-6-(2--(трис(пропан-2-іл)силіл|/- 1.23 | 681 М 2 о. М М Моя Ку етиніл)піридин-2-
Ве ілукарбамоїл)етил|карбамат
Ма -М -
М
І З трет-бутил М-метил-М-П1-(15-(7-метил-2-(1- о з МОУ |метил-їН-піразол-4-іл)імідазої1,2-
ЕЗ ваг М я ра а|піридин-3-іл|-6--2-(трис(пропан-2- 1.191670 |М 2 озийЬ, Н в: ві іл)усиліл|Іетиніл)іпіридин-2- ілукарбамоїл)етилІікарбамат -е -017. ілжарбамоїл)етилікар
М
Кк М / І З трет-бутил М-метил-М-П1-(15-(7-метил-2-(1- (в) метил-1Н-імідазол-5-іл)імідазо|1,2- г М ІН-імі іл)імі 2
Е4 ваг Ме че р: а|піридин-3-іл|-6--2-(трис(пропан-2- 1.191670 |М 2 ощиМ, Н в: ві іл)усиліл|Іетиніл)іпіридин-2- илікарбамоїл)етил|карбамат -е -017. |илжарбамоїл)етилікар 2М зх
Ї М трет-бутил М-метил-М-П1-(15-(7-метил-2-(2- о ЗУ СУ. метилпіридин-З3-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-
Е5 2 я іл|- 6-2-Ітрис(пропан-2- 1231681 |М 2 є) ра: Моя Ку іл)силіл|єетиніл)піридин-2- ж іл)карбамоїл)етилікарбамат 2М зх
Ї М трет-бутил М-метил-М-П1 -(15-(7-метил-2-(6- о ! ЗУ СУ. метилпіридин-З3-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-
Еб 2 в іл|- 6-2-Ітрис(пропан-2- 1.751681. |М 1 о а: Мох ду іл)усиліл|Іетиніл)іпіридин-2- що ілукарбамоїл)етил|карбамат а ма. 4
Ї М трет-бутил М-метил-М-П1-(15-(7-метил-2-(2- о Б СУ метилпіримідин-5-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-
Е7 2 Ше З-іл|-6-2-Ітрис(пропан-2- 1221682 |М 2 о ра: МО Ку іл)усиліл|Іетиніл)іпіридин-2- що ілукарбамоїл)етил|карбамат
М» зо і - М
І; з трет-бутил /М-(1-(15-(2-(2-метоксипіридин- о І В М. 4-ил)-7-метилімідазо|(1,2-а|Іпіридин-З-іл1|-6-
ЕВ ва Ми Зх ий 0 | (2-Ігрис(пропан-2-іл)силіл|етиніл)піридин-2- 2.431697. |М Я
ОМ зі іл)укарбамоїл)етил|-М-метилкарбамат в -
Ц
(в) 7 ма г трет-бутил /М-(1-(15-(2-(6-метоксипіридин-
Е9 о Ї їз У. З-іл)-7-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-6-12- 127697 |М 2 вах м? - Ітрис(пропан-2-іл)силіл|етиніл)піридин-2- І - ог Н в: ві ілукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамат - зе що ІЙ
Е10) трет-бутил М-(11-((5-(7-хлор-2-(2-метоксипіридин-3-іл)імідазо(1,2-а|піридин-З3-іл|-6-2-
Ігрис(пропан-2-іл)силіл|етиніл)піридин-2-ілукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамат о он Ом их І Ма /О М Сі ото я (Ж м обо - « -ї т у ув ММ у р. | де ОМ о зе що
Суміш І6-(2-(метил-(2-метилпропан-2-іл)/оксикарбоніл|Іаміно|Іпропаноїламіно |-2-(2- три(пропан-2-іл)силілетиніл|піридин-З-іл|Іроринової кислоти О1 (895 мг, 1.78 ммоль), 3-(7-хлор-3- йодімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-2-метоксипіридину 54а (685 мг, 1.78 ммоль), МагбОз (565 мг, 5.33 ммоль), діоксану (8 мл), води (1.5 мл) і 1,1- бісідифенілфосфино)фероценідихлорпаладію(іІї) (130 мг, 0.18 ммоль) перемішували в атмосфері аргону протягом З год при 100"С. При КТ додавали воду (100 мл) і суміш екстрагували ЕІЮАс. Сполучені органічні шари сушили над Мд5О5», концентрували у вакуумі і продукт очищали ОФ ВЕРХ. Вихід: 480 мг (3895). ВЕРХ-МС: МН - 71718 - 1.30 хв (Метод 2).
Наступні проміжні сполуки одержують аналогічно, застосовуючи 5460:
Мало ! Ж ом трет-бутил М-(1-(15-(2-(2-
От метоксипіридин-З-іл)- о с М. імідазо(1,2-а|Іпіридин-3- 11 | й іл|-6--2-Ітрис(пропан-2- 1.25 683 М 2 ва М Зх /- іл)усиліл|Іетиніліпіридин-2-
ОгиМ,, що іл)укарбамоїл)етилі|-М- метилкарбамат зе що Р
Одержання сполук С і Н
Ст) трет-бутил М-(П1-((6-етиніл-5-(2-(2-метоксипіридин-З-ил)-7-метилімідазо(1,2-а|піридин-3- ил|піридин-2-иліукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамат 27 о, 27 о,
З М З М
І У (ЩО о й У. о й КУ. 2 шк - --жка | 2 ке
ПК а п:
ОС. М зі ОД ,М ж - - т й - зе зе
Суміш лтрет-бутил М-(11-(15-(2-(2-метоксипіридин-3-іл)-7-метилімідазо(1,2-а|піридин-З-іл|-6- (2-Ітрис(пропан-2-іл)силіл|етиніл)іпіридин-2-ілукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамату : ГЕ! (1.1 г, 1.59 ммоль), ТНЕ (20 мл) і фториду тетрабутиламонію (1 моль/л розчин в ТНЕ, 1.8 мл, 1.8 ммоль) перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕТОАс і екстрагували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і сольовим розчином. Сполучені органічні шари сушили над М950: і концентрували у вакуумі, щоб одержати сировинний С1, який застосовують у наступному етапі без додаткової очистки.
НІ) трет-бутил М-(1-((5-(2-(2-метоксипіридин-3-іл)-7-метилімідазо|1,2-а|піридин-З-іл|-6-(2-(1- метилізохінолін-б-іл/летиніл|Іпіридин-2-ілукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамат 2М. 0 2М. и
М М
З 2М І З (в) зим о зи МОХ и | по ЗИ | шо
О.М Н й в Лат О.М Н й са й: ре т о т М
Дихлорбіс(трифенілфосфин)паладій(Ії) (114 мг, 162 мкмоль) додавали до суміші трет- бутил о М-11-(/б-етиніл-5-(2-(2-метоксипіридин-3-іл)-7-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіридин-2- ілукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамату (с11 (439 мг, 812 мкмоль), 6-йод-1-метилізохіноліну 55 (437 мг, 1.62 ммоль), йодиду міді(І) (15 мг, 79 мкмоль), триетиламіну (350 мкл, 2 ммоль) і ММР (2мл) в атмосфері аргону при КТ і перемішували при 50"С протягом 17 год. Суміш концентрували у вакуумі і продукт очищали ОФ ВЕРХ. Вихід: 223 мг (4095). ВЕРХ-МС: МАН - 682;1А8 - 1.00 хв (МЕТОД 2).
Наступні проміжні сполуки одержують аналогічно, застосовуючи 6-йод-1-метилізохінолін 55,
б-йод-1-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он або йодбензол:
М» трет-бутил М-
Її метил-М-(1-(15-(7-
Ї М, метил-2-(2-метил- о с СУ. піридин-4-іл)- п імідазо|(1,2-а|-
Не ва Ме піридин-З-іл|-6-(2-(1-..|0.998 М:
ОМ Н й: метилізохінолін-6-іл)- т 2М етиніл|піри-дин-2-іл)- зе карба-моїл)- етилікарбамат
Ма трет-бутил М-
М метил-М-І(1-((5-(7-
Ї М, метил-2-(1-метил- о (з СУ 1Н-піразол-4-іл)- пох імідазо|(1,2-а|- нЗ ва Мн піридин-Зілрб241- 00995 655 М 2
ОхиМЬ, Н з метилізохінолін-б-іл)- о 2М етиніл|піри-дин-2-іл)- те карба-моїл)- етилікарбамат л трет-бутил М-
Км метил-М-/1-(5-(7- / Ї З метил-2-(1-метил- о уз су. 1Н-імідазол-5-іл)- дк імідазо|1,2-а1|-
На ваг М ех піридин-З-іл|-6-(2-1- | 9993 | 655) Ма
О.М Н ве метилізохінолін-6-іл)- ве ЯМ | етиніл|піри-дин-2-іл)- зе карба-моїл)- етилікарбамат 2М трет-бутил М- «у метил-М-(1-(5-Г7-
Ї М, метил-2-(2-метил- о с СУ. піридин-З-іл)- щ- імідазо|(1,2-а|-
Но ваг Ме піридин-3-іл|-6-(2-(1- М 2 ог, Н Зо метилізохінолін-б-іл)- ве ,»М | етинілІпіри-дин-2-іл)- зе карба-моїл)- етилікарбамат 2М трет-бутил М- чу метил-М-(1-((5-(7-
М, метил-2-(б-метил- піридин-З-іл)-
Не о т СУ імідазо|1 2-а/- мо ва М'ех піридин-З-іл|-6-(2-(1- - ом Я й: метилізохінолін-6-іл)- ве АМ етиніл|піри-дин-2-іл)- зе карба-моїл)- етилікарбамат тем трет-бутил М- мч. і метил-М-(1-((5-(7-
М, метил-2-(2-метил- піримідин-5-іл)- ну о У імідазо|1,2-а)|- 567 мо «- Н Н -- ваг Ме піридин-З-ілІ|-6-(2-(1- о..М МН ТЗ й: метилізохінолін-6-іл)- во ї АМ етиніл|піри-дин-2-іл)- зе карба-моїл)- етилікарбамат
М зх в М-(1-35- кх (2- о М, метоксипіридин-4- п СУ метилімідазої! 2-5) на ва Мен піридин-3 ілі 612-002 682 М 2 ому Н й: метилізохінолін-6-іл)- ве 2М етиніл|піридин-2-іл)- зе карбамоїл)етил|-М- метилкарбамат -О, ж трет-бутил М-(1-((5- м. і (2-(6-
М, метоксипіридин-3- о й: СУ. илу . не ЖД че метилімідазоїї,2-агр | 303 | вва | мо ва М' Се піридин-З-ілІ-6-(2-(1- ом Я Же метилізохінолін-6- во АМ ил)етиніл|піридин-2- зе іл)укарбамоїл)етилі-
М-метилкарбамат трет-бутил М-(1-(15- 2М ох че
Зх М метоксипіридин-3-
У іл)-7-метил-
Ге) | й: СУ імідазо|1,2-а|- нто ва Мч піридин-З-іл|-6-(2-(1- 698 М 2 о. м. Н й: хх метил-2-оксо-1,2- ж - дигідрохінолін-б-іл)- о М'СО | етиніл|піридин-2-іл)- те | карбамоїл)етилід|-М- метилкарбамат
М" ! трет-бутил М-
Ам метил-М-(1-(15-(7-
І З З метил-2-(2-метил- о | й: М піридин-4-іл)-
НІ чих 2 імідазо|(1,2-а|- 1.02 бО1 М 2
МОМ піридин-3-іл|-6-(2-
ОМ, фенілетиніл)піридин- о 2-ілукарбамоїл)- те етилікарбамат
М трет-бутил М- ве ї метил-М-11-(5-(7-
Мах М метил-2-(2-
І З метилпіримідин-5- о (7 СУ. іл)імідазо|1,2-а|-
НІ2 | 2 ше піридин-З-іл|-6-(2-(1- 0.92 683 М 2
М М
Н Зк с метил-2-оксо-1,2-
ОМ, дигідрохінолін-б-іл)- о МО етиніл|піридин-2-іл)-
Ве І карбамоїл)- етилікарбамат м трет-бутил М-(1-(15- (2-(2- зо У М метоксипіридин-4-
І 5 іл)-7- (в) | зи МОЗ метилімідазо|1,2-а|-
НІЗ ва М ча - піридин-З-іл|-6-(2-(1- 0.98 698 М 2 о. м. Н "З с метил-2-оксо-1,2- ви - дигідрохінолін-б-іл)- о М'СО | етиніл|піридин-2-іл)- т ! карбамоїл)етилід|-М- метилкарбамат о трет-бутил М-(1-(15- тлу (2-(6-
Мах і М метоксипіридин-3-
Ї З ил)-7- о ! ЗУ У метилімідазо(|1,2-а1|- нІ4 2 Ше піридин-З-іл|-6-(2-(1- 698 М 2 о а М ж -ч метил-2-оксо-1,2- що дигідрохінолін-б-іл)- (в) М) етиніл|піридин-2-іл)- те ! карбамоїл)етилід|-М- р метилкарбамат
І
/ М нО трет-бутил М-(1-((5- ре М Г/-хлор-2-(2-метокси-
Ї У піридин-З-іл)-
Мох імідазо(1,2-а|- нІ5 -Х Ге -у о піридин-3-іл|-6-(2-(1-.|.. 1.04 702 М 2 р і Х
ММ метилізохінолін-6-іл)- о..Мм. Н й: ЗУ етиніл|піридин-2-іл)- що ом | карбамоїл)етиліІ-М- о метилкарбамат
І
Мао трет-бутил М-(1-((5- і ЯК м АС (Ще метоксипіридин-3- шим У іл)імідазо|1,2-а|-
НІ16 о Ї - піридин-З-іл|-6-(2-(1- 0.98 668 М 2 ва М метилізохінолін-б- ом Н ТЗ З іл)етиніл|Іпіридин-2- а АМ ілукарбамоїл)етилі|- р М-метилкарбамат
Одержання прикладів (1):
Приклад 1 М-15-(2-(2-метоксипіридин-3-іл)-7-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З3-іл|-6-(2-(1- метилізохінолін-6-іл)/етиніл|піридин-2-іл)у-2-(метиламіно)пропанамід
М с Ї о
З М
І У
Шов и ще Ж т нм. їх: 2
Суміш лтрет-бутил М-(11-(15-(2-(2-метоксипіридин-3-іл)-7-метилімідазо(1,2-а|піридин-З-іл|-6- 5 (2-(1-метилізохінолін-б-іл)етиніл|піридин-2-ілукарбамоїл)етил|-М-метилкарбамату НІ (223 мг, 327 мкмоль), ОСМ (10 мл) і ТЕА (2 мл) перемішували протягом 1 год при КТ. Додавали толуол (50 мл) і суміш концентрували у вакуумі. Продукт очищали ОФ ВЕРХ. Вихід: 88 мг (4695). ВЕРХ-
МС: МАН - 582;18 - 1.17 хв (МЕТОД 1).
Наступні приклади одержують аналогічно із Н2 - Н16:
М і М-(5-І|7-метил-2-(2-
Ї М, метилпіридин-4-іл)- імідазо|1,2-а|піридин- ? о р СУ. 3-іл|-6-(2-(1-метил- 113 вв М р ур ие . Ш ваг М хо ізохінолін-б-іл)-
НМ Н Ме: З етиніл|піридин-2-іл)- - М 2-(метиламіно)- 4 пропанамід
Ма
УМ М М-(5-(7-метил-2-(1-
Ї З метил-1Н-піразол-4- с мМ іл)імідазо 1,2-а|-
З 9 | У піридин-З-ілІ-6-(2-(1- 110 БББ М 1 и МУ я. метилізохінолін-6-іл)- | -
НМ Н в: З етиніл|піридин-2-іл)-
В. Ай 2-(метиламіно)- пропанамід
М
«І М-(5-Г7-метил-2-(1-
Й | М, метил-1Н-імідазол-5- х ил)імідазо|1,2-а|- 4 о КУ. піридин-3-іл|-6-Ї2-1-.3. 4 09 БББ що аг М хо метилізохінолін-6-іл)- І -
НМ Н й: с етиніл|піридин-2-іл)- - М 2-(метиламіно)- 4 пропанамід
ДМ
«чу М-(5-(7-метил-2-(2-
Ї М, метилпіридин-З-іл)- імідазо|1,2-а|піридин- о рф СУ 3-іл|-6-(2-(1-метил- р ур диво 1.12 566 М 1
ММ хо ізохінолін-б-іл)-
НМ Н М: ХУ етиніл|піридин-2-іл)- - М 2-(метиламіно)- 4 пропанамід 2М чу М-(5-(7-метил-2-(6-
М, метилпіридин-З-іл)- імідазо|1,2-а|піридин-
Х ор 3-іл|-6-(2-(1-метил- 114 пк ур диво . 566 М 1 ва М що ізохінолін-б-іл)-
Н 5 с етиніл|піридин-2-іл)-
НМ. 2-(метиламіно)- 2 пропанамід
Ма
М І М-15-І(7-метил-2-(2- с - - .
М метилпіримідин-5-іл)-
СУ імідазо|1,2-а|піридин- 7 М щ З-ілІ-6-(2-(1-метил 142 56в7 | М чих 2 ізохінолін-б-ил)- її М же зх етиніл|піридин-2-ілу-
НМ. 2-(метиламіно)-
М пропанамід її з М-15-(2-(2
Кк 45-Г2-(2- о М, метоксипіридин-4-іл)- і 7-метилімідазої|1,2-
Ди п; М аІпіридин-З-ілІ-6-(2- р по 4 пана 1.21 582 М 1
ММ а (1-метилізохінолін-6-
НМ Н М: с іл)етиніл|Іпіридин-2- - М іл) 2-(метиламіно)- 4 пропанамід -0, 2 м. і м-(5-Г2-(6-
М метоксипіридин-З-іл)- 7-метилімідазої|1,2- зим п а|піридин-З-ілІ 672 1.23 вва | М вах М хо (1-метилізохінолін-6-
Н "З с іл)етиніл|піридин-2-
НМ. іл) 2-(метиламіно)- 2 пропанамід гм, М-(5-(2-(2
М -5-(2-(2-метокси-
Зх | М піридин-З-іл)-7-
З метилімідазо|1,2-а|- о з МОХ піридин-З-іл|-6-(2-(1- | ох метил-2-оксо-1,2- 1110 5ОВ М 1 й М Сх дигідрохінолін-б-іл)-
НМ й: етиніл|піридин-2-іл)- 2-(метиламіно)- й ів) пропанамід
М
! М-15-(7-метил-2-(2- -
М, метилпіридин-4-іл)- імідазо|1,2-а|піридин- 11 о СУ 3-іл|-6-(2-феніл- 1.19 БО! М 1 2 етиніл)піридин-2-іл)- ев М Сех 2-(метиламіно)- - пропанамід
М зе | М-(5-(7-метил-2-(2-
М.Х М метилпіримідин-5-іл)-
З імідазо|1,2-а|піридин- о с М З-ілІ-6-(2-(1-метил-2- 12 | шт оксо-1,2- 1.04 583 М 1 ваг М хх дигідрохінолін-б-іл)-
НМ. н рез етиніл|піридин-2-іл)- 2-(метиламіно)- й, О | пропанамід
МО М-(5-(2-(2-метокси-
Ме. М піридин-4-іл)-7-
І З метилімідазої|1,2-а|-
О 07» У. піридин-3-іл|-6-(2-(1- 13 | шт метил-2-оксо-1,2- 1413 598 М 1 їх М Сх дигідрохінолін-б-іл)-
НМ й: етиніл|піридин-2-іл)- 2-(метиламіно)- її о пропанамід -О я Ї М-(5-(2-(в-метокси-
М М піридин-З-іл)-7-
І З метилімідазо(|1,2-а1|-
О (7 СУ піридин-3-ілІ-6-(2-(1- 14 | пог метил-2-оксо-1,2- 1115 598 М 1 ва М х дигідрохінолін-6-ил)- нм. о етиніл|піридин-2-іл)- 2-(метиламіно)- й, О | пропанамід
Зо
І
М о
М-(5-(7-хлор-2-(2- - М метоксипіридин-З-іл)-
У імідазо|1,2-а|піридин- хх СІ З-іл|-6-(2-(1-метил- т ше ізохінолін-б-іл)- 122 | 602) М ва М Зх етиніл|піридин-2-іл)- нм з 2-(метиламіно)-
АМ пропанамід
І
Ми
ЖК м М-(5-(2-(2-метокси-
І З піридин-З-іл)імідазо-
М у; (1,2-аІпіридин-3-іл|-6- 16 о | 7 - (2-1-метилізохінолін- 1.11 58 М 1 2 б-іл)етиніл|піридин-2- а Мо же хх ілу-2-(метиламіно)- - М пропанамід - (5)-енантіомери прикладів одержують застосуванням (5)-С1 замість С1 у шляху синтезу:
М. 2 - - зх | М (25)-М-(5-(2-(2-
І З метоксипіридин-З-іл)-7- о ч мо метилімідазої|1,2- (5)-1 | р пока, а|піридин-3З-іл|-6-(2-(1- 117 582 М 1
ММ х метилізохінолін-6-
НМ Н й: іл)етиніл|піридин-2-іл)-2- ,»М | (метиламіно)пропанамід
М й
МАМ з То пинтівидин і їх о метилпіридин-4-іл)-. (85)-2 о | "з СУ імідазо(1,2-а|Іпіридин-З-іл|- 113 5в6 М 4 ва Меч 6-12-(1-метилізохінолін-б-| -
Н с іл)етиніл|піридин-2-іл)-2-
НІМ. М (метиламіно)пропанамід
М
- - -
М, (25)-М-(5-(7-метил-2-(1- о с СУ метил-1Н-піразол-4-іл)- (5)-3 | ; шщ- імідазо(1,2-а|Іпіридин-З-іл|- 110 5БББ М 4 ваг М За 6-(2-(1-метилізохінолін-б-| - нм. Н в: ЗУ іл)етиніл|піридин-2-іл)-2- їм ДМ | (метиламіно)пропанамід
М
«І
Й М, (25)-М-(5-(7-метил-2-(1- о -ч КУ. метил-1Н-імідазол-5-іл)- (5)-4 | - імідазо(1,2-а|Іпіридин-З-іл|- 1.09 5БББ М 4 ва М до 6-(2-(1-метилізохінолін-б6-| -
НМ Н й: с іл)етиніл|піридин-2-іл)-2- - М (метиламіно)пропанамід 2
ФІ
М, (25)-М-(5-|7-метил-2-(2- с | м 3 метилпіридин-З-іл)- (8)5 о т й імідазо/1 2-аІпіридин-З-ілі-| 542 | 5вб М ва М до 6-(2-(1-метилізохінолін-б- І - цк. Н М: з | іл)етиніл|піридин-2-іл)-2- - (метиламіно)пропанамід
М
2М чу
М (25)-М-(5-(7-метил-2-(6-
І 7 і метилпіридин-З-іл)- (5)-6 о | р М імідазо/1,2-а|піридин-З-ілІ) 344 | 56 | Мі ва М хо 6-(2-(1-метилізохінолін-6-
Н ШЕ с іл)етиніл|піридин-2-іл)-2-
НМ (метиламіно)пропанамід
М те ма 4
М (25)-М-15-(7-метил-2-(2- х і метилпіримідин-5-іл)- (8ут7 о рф М імідазог1 2-аІпіридин-З-ілі-| 442 | 567 м чу 2 6-(2-(1-метилізохінолін-б- її М Ж с іл)етиніл|піридин-2-іл)-2-
НМ (метиламіно)пропанамід 2М
М У
Мен ЧИ (25)-М-(5-(2-(2-
І З метоксипіридин-4-іл)-7- о зи МОХ метилімідазо(1,2-а|- (5)-8 | р дош піридин-З-іл|-6-(2-(1- 1.21 582 М 1
М М Сх метилізохінолін-6-іл)-
НМ Н й: етиніл|піридин-2-іл)-2-
Ж»М | (метиламіно)пропанамід -0, 2
М.Х / М (25)-М-(5-(2-(6-
З метоксипіридин-З-іл)-7- о Зх СУ метилімідазо|1,2-а|- (5)-9 | р пог піридин-З-іл|-6-(2-(1- 1.23 582 М 1 а М Сх метилізохінолін-6-іл)-
НМ. н Без етиніл|піридин-2-іл)-2-
Ж М | (метиламіно)пропанамід 2М. 20, чу (25)-М-(5-(2-(2-
М, метоксипіридин-З-іл)-7- о сс | СУ. метилімідазо|1,2-а|- (8)-10 І ск піридин-З-іл/ 6421-01 340 | вБов Мі
ММ хо | метил-2-оксо-1,2-
НМ Н Ме: с дигідрохінолін-б-іл)етиніл|- - піридин-2-іл)-2-(метил-
МмлТОо аміно)пропанамід
І
М У
- М (25)-М-75-(7-метил-2-(2-
Ї ГУ. метилпіридин-4-іл)-
Й о Же М імідазо| 1,2-а|піридин-З-іл|- (5)711 | р шк 6-(2-фенілетиніл)піридин- 119 501 М
МОМ 2-іл)-2-(метиламіно)-
НМ Н пропанамід те
МХ | М (25)-М-(5-|(7-метил-2-(2-
І З метилпіримідин-5-іл)- о хх СУ імідазо| 1 2-а|піридин-З-ілі|- (5)-12 | р пох 6-(2-(1-метил-2-оксо-1,2- | 1.04 583 М 1 ва М хх дигідрохінолін-б-іл)етиніл|-
НМ. н ХУ піридин-2-іл)-2-(метил- аміно)пропанамід мо
І
М
А (25)-М-(5-(2-(2- ол М, метоксипіридин-4-іл)-7- о хх | СУ. метилімідазо|1,2-а|- (8)-13 І шах піридин-З-іл/ 6421-1343 | вБов Мі
ММ що / метил-2-оксо-1,2-
НМ Н Ме: У дигідрохінолін-б-іл)етиніл|- - піридин-2-іл)-2-(метил-
МО аміно)пропанамід
І
-0. - м. А (25)-М-(5-І2-(6-
М метоксипіридин-З-іл)-7- с | У метилімідазо|1,2-а|- (85)-14 І ш- піридин-З-іп/ 6412-01 1151 вов | М ва М хо / метил-2-оксо-1,2-
Н 5 с дигідрохінолін-б-іл)етиніл|-
НМ, піридин-2-іл)-2-(метил- мо аміно)пропанамід
І гро
МАМ (25)-М-(5-|7-хлор-2-(2-
У метоксипіридин-З-іл)-
Й З СІ імідазо(1,2-а|Іпіридин-З-іл|- (5)715 о | ше 6-(2-(1-метилізохінолін-6- 1.22 602 М ва М С іл)етиніл|піридин-2-іл)-2-
НМ. н З» ) (метиламіно)пропанамід 2М
І г (6) й-А М (25)-М-15-(2-(2-метокси-
Мо . . 6.
У піридин-3-іл)імідазо|1,2-а|- (5)-16 о и піридин-З-іл/ 6421-1344 | вБов Мі р метилізохінолін-6- І - ва М Ж іл)етиніл|піридин-2-іл)-2-
НМ н й (метиламіно)пропанамід 2М
Одержання білдінг блоків 5 51) 2-бром-7-метилімідазо(1,2-а|піридин і он ном Г й: бохві Мар о --шж---
М вм - 2. РОВІ.
К»СОз (15.7 г, 114 ммоль) додавали порціями до 2-хлороцтової кислоти (19.6 г, 207 ммоль) у воді (100 мл) при КТ і суміш перемішують протягом 15 хв. Додавали 4-метилпіридин-2-амін (22.5 г, 208 ммоль), суміш нагрівали до появи конденсату протягом 16 год і охолодили до КТ.
Суміш концентрують у вакуумі, щоб її об'єм зменшився до половини і додавали холодний етанол (200 мл). Осад збирали, промивали холодним етанолом, висушували у вакуумі і застосовували безпосередньо у наступному етапі.
Сировинну проміжну сполуку і РОВГз (90 г, 341 ммоль) нагрівали до 100"С протягом 16 год.
Суміш охолоджували до КТ і повільно додавали до охолодженої суміші ОСМ (500 мл) і водного розчину Маон (1 моль/л, 1000 мл), яку перемішують. Після перемішування протягом 1 год при
КТ, органічну фазу збирали і водний шар екстрагують ОСМ. Сполучені органічні шари сушать над Мд5О5», концентрують у вакуумі і продукт очищали НФ хроматографією. Вихід: 8.6 г (20905).
ВЕРХ-МС: ТК - 0.79 хв (Метод 1). 2) 2-бром-3-йод-7-метилімідазо(1,2-а|піридин
Вг М хо. м
Суміш 2-бром-7-метилімідазо|1,2-а|піридину 51 (8.6 г, 40.8 ммоль), М-йодсукциніміду (9.2 г, 40.8 ммоль) і АСМ (500 мл) перемішували при КТ протягом З год. Осад збирали, промивали
АСМ і висушували у вакуумі. Вихід: 11.8 г (8695). ВЕРХ-МС: ІК - 1.09 хв (Метод 1)
ЗЗа) 2-хлор-3-17-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)іпіридин
СІ СІ тя | - -к пе з Мах і 8
Трибромід тетра-М-бутиламонію (3.18 г, 6.60 ммоль) додавали до 1-(2-хлорпіридин-3- іл)етан-1-ону (1 г, 6.43 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при КТ і суміш перемішували протягом 2 год.
Додавали 4-хлорпіридин-2-амін (0.83 г, 6.43 ммоль), МансСОз (0.56 г, 6.67 ммоль) і етанол (10 мл) і суміш перемішували при 507"С протягом 16 год. При КТ додавали воду і суміш екстрагували ЕІАс. Сполучені органічні шари сушили над Мд5О5», концентрували у вакуумі і продукт очищали ОФ ВЕРХ. Вихід: 0.88 г (5296). ВЕРХ-МС: ІК - 0.80 хв (Метод 2).
Наступні проміжні сполуки одержували аналогічно:
СІ
М-- . асп ду Й и 53 5-5 Зх нання а|піридин 0.84 290 М
СІ
53 О-е "ЗИ 2-хлор-3-(7-метилімідазо|1,2- с МИТУ мМ 2 |а|піридин-2-іл)піридин 0.79 244 М
Зо За4а) 3-17-хлор-3-йодімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)у.2-метоксипіридин
СІ х х
М-К 00 Мар зи с о, мм с! же ДВ зр Мих М
Суміш 2-хлор-3-(7-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл/піридину ЗЗа (0.86 г, 3.26 ммоль), метилату натрію (5.4 моль/л в Меон, 4 мл, 21.6б ммоль) і метанолу (б мл) перемішували при 60"С протягом 2 днів, потім при 80"С протягом 2 днів. При КТ додавали воду і суміш екстрагували
ЕАс. Сполучені органічні шари сушили над Мд5О54 і концентрували у вакуумі. Сировинну проміжну сполуку дезйод-54а (3-17-хлорімідазо(|1,2-а|Іпіридин-2-ілу-2-метоксипіридин, ВЕРХ-МС:
МАН - 260; 18 - 1.05 хв (Метод 1) застосовували безпосередньо без додаткової очистки).
М-йодсукцинімід (0.73 г, 3.26 ммоль) і АСМ (15 мл) додавали до сировинного матеріалу і суміш перемішували протягом 2 год при КТ. Осад збирали, промивали АСМ і висушували у вакуумі. Фільтрат концентрували у вакуумі, ЕОАс додавали і суміш промивали водним розчином, що містить 1095 тіосульфату натрію. Сполучені органічні шари сушили над Мда5оО5, концентрували у вакуумі і об'єднували з осадом, щоб одержати вказану у заголовку сполуку, яку застосовували у наступному етапі без додаткової очистки. Вихід: 0.69 г (5595). ВЕРХ-МС: Мен - 386; 18 - 1.13 хв (Метод 1)
Наступні проміжні сполуки одержували аналогічно із 535 і 5Зс: о З-(імі П1,2-аЇ ло -їмідазо|1,2-а|-
Лена Ме Малих піридин-2-ілу-2- 226 М 1 чульч метоксипіридин х м м 3-(3-йодімідазо|1,2-а1- 546 Кк піридин-2-іл)-2- 1.00 352 М 1 "/ Ум метоксипіридин х
Дезйод- в) 2-метокси-3-(7- бу М- Мах метилімідазо|1,2-а|- 0.81 240 М 2
МИТА м р піридин-2-іл)упіридин х 6) 3-(3-йод-7-
М: Маг метилімідазо|1,2- вас ОО аіпіридинопро. 00087 | 366 М 2 метоксипіридин
Ї
55) 6-йод-1-метилізохінолін
НМ с Ї с
М о --» М
Суміш 1-метилізохінолін-б-аміну (27 г, 171 ммоль) в 2-метилпропан-2-олі (1.5л) ії соляній кислоті (2 моль/л, 1.5 л) охолоджували до 0"С. Нітрат натрію (12 г, 177 ммоль) додавали і перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Суміш нагрівали до
КТ ї перемішували протягом 5 хвилин перед тим, як його охолодити до 0"С знову. Додавали йодид натрію (45 г, 302 ммоль) і суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. Суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Водну фазу створювали в основному з гідроксидом натрію і екстрагували ЕІАс. Сполучені органічні шари сушили над Мд5О5 і концентрували у вакуумі.
Продукт очищали ОБ ВЕРХ. Вихід: 5.2 г (1195). ВЕРХ-МС: МЕН - 270;1А8 -1.70 хв (МЕТОД 3).
Дослідження і дані
Дослідження зв'язування ХІАР ВІКЗ і СІАР1 ВІЗ (ОБЇ РІА)
Людські домені ВІКЗ ХІАР (амінокислоти, які прикривають 241 - 356; ХІАР ВІКЗ) їі СсІАР1 (амінокислоти, які прикривають 256 - 363; СІАР1 ВІКЗ) експресували і очищали від Есоїї, як 551 - химерні білки. Пептид АМРІЛОКЗЕ-Ї уз(Віоїіп), що являє собою М-кінці «МАС (пептид ЗМАС) дорослої людини, застосовували як партнера взаємодії в дослідженнях взаємодії білок-пептид.
Домени ВІКЗ (10 нМ) інкубували з пептидом ЗМАС (10 нМ) у буферному розчині для дослідження (50 мМ Ттгі5, 120 мМ масі, 0.195 ВБА, 1 мм ОТТ, 0.059565 ТійопХ100) протягом однієї
Зо години при кімнатній температурі в присутності інгібуючої сполуки. Суміш для дослідження переносили на планшет з адсорбованим стрептавідином і інкубували протягом однієї години при кімнатній температурі, щоб допустити зв'язування біотинільованого пептиду і асоційованих доменів ВІКЗ на планшеті. Після декількох стадій промивання додавали Еи мічене анти-с5тТ антитіло (наприклад, РегКіп Еітег ОЕСРІА Еи-М1-апі(з5Т АБО250), щоб визначити взаємодії
ВІКЗ домен-ЗМАС пептиду відповідно інструкції РегКіп ЕІтег. Коротко, антитіло додавали (розведення 1:5000 в буферному розчині Регкіп ЕІтег ОЕГРІА Аззау Буферний розчин 2013-01) і інкубували протягом однієї години. Після З стадий промивання буферним розчином Оеа
УмМазпіпд Буферний розчин (Регкіп ЕІтег ОЕСРІА Умазп 2013-05), додавали Еппапсетепі 5оЇшіоп (Режіп ЕІтег Епнапсетепі АзоЇшіоп 2013-02) і продовжували інкубування протягом 10 хвилин.
Флуоресценцію європію із часовою роздільною здатністю вимірювали у Умаїас Міског, застосовуючи стандартні налаштування дослідження.
Значення ІСво (Най-тахіта! іпрірйогу сопсепігайоп - напівмаксимальна інгібуюча концентрація) для сполук інгібіторів розраховували із результатів досліджень, одержаних інкубуванням доменів ВІЗ з пептидами 5МАС, в присутності послідовно розведених сполук (наприклад, 1:5). Результати досліджень ОЕЇ РІА відображали на графіку відносно концентрації сполук і застосовували програмне забезпечення СгарпРай Ргілт, щоб розрахувати напівмаксимальні інгібуючі концентрації (значення ІСзво).
Значення ІСво, що представляють біологічну активність прикладів перераховані у таблиці нижче. Всі значення ІСвхо вказані у нМ і представляють активність (5)-ізомерів:
СІАРІ ВІВ-3 | ХІАР ВІВ-З (в (82 вуз (834 ву (86 (87 (88 5 (870 (ви (вна
ЕЕ
(ва 269 (815 (516
Дослідження інгібування ізоензиму цитохрому Р450
Інгібітор перетворення конкретного субстрату в його метаболіт досліджують при 37"С з мікросомами печінки людини і застосовують, щоб визначити інгібування ізоензимів цитохрому
Рі450. Для наступних ізоензимів цитохрому Р450 перевіряють такі субстрати і метаболічні реакції: Р.450 209: гідроксилювання Диклофенак; Р450 ЗА4: гідроксилювання Мідазолам; Р450 206: деметилювання Декстрометорфан; Р450 2С19: гідроксилювання Мефенітоїн; Р450 28: деетилювання Амодіаквін.
Кінцевий інкубаційний об'єм містить ТКІ5 буферний розчин (0.1 М), МоСіг2 (5 мМ), певну концентрацію мікросом печінки людини, що залежить від вимірюваного ізоензиму Р450 (Р450 209, Р.50 ЗА4:0.1 мг/мол; Р450 206:0.2 мг/мол; Р450 2С19:0.5 мг/мол; Р450 2С8:0.05 мг/мол) і певну концентрацію окремого субстрату для кожного ізоензиму (Р.450 209: Диклофенак 10 мкм;
Зо Р450 ЗА4: Мідазолам 5 мкМ; Р.450 206: Декстрометорфан 5 мкм; Р450 2319: 5-Мефенітоїн 70
МКМ; Р450 208: Амодіаквін 1 мкМ).
Вплив сполуки, яку тестують визначали при п'ятьох різних концентраціях у двох екземплярах (наприклад, більш висока концентрація 10-50 мкМ із наступними послідовними розведеннями 1:4) або без сполуки, яку тестують (високий ступінь контролю). У наступний короткий період перед інкубуванням, починають реакції з кофактором (МАОРН, мМ) і закінчують охолодженням інкубування аж до 8"С і з наступним додаванням одного об'єму ацетонітрилу. Розчин зовнішнього стандарту - звичайно стабільний ізотоп, сформованого метаболіту - додавали після швидкого охолодження інкубування. Площу піку аналіта (-сформований метаболіт) і зовнішнього стандарту визначали РХ-МС/МС. Отримане в результаті співвідношення площі піку аналіта до внутрішнього стандарту в цих інкубуваннях порівнюють із активністю контролю, що не містить сполуки, яку тестують. Під час того, як протікає кожне дослідження визначали ІС5О позитивного контрольного інгібітору, що залежить від вимірюваного ізоензиму Р450 (Р450 2029: сульфафеназол; Р450 ЗА4: кетоконазол; РА50 206: хінідин; Р.450 2С19: транілципромін; Рі45О 208: Монтелукаст). Результати досліджень відображають на графіку відносно концентрацій сполуки, щоб розрахувати значення ІСво (напівмаксимальні інгібуючі концентрації) для сполук інгібіторів, застосовуючи програмне забезпечення СсСгарпраа Ргігт.
Значення ІСво, що представляють інгібуючу активність прикладів на окремі ізоензими цитохрому Р.450, перераховані в таблиці нижче. Усі значення ІСв5о зазначені в мкМ і представляють активність інгібування (5)-ізомерів:
РАБО 2019 РАБО 2С8 РАБО 209 РАБО 206 РАБО ЗА4 ви 82 17801081 56150 віз 82 | | 981 2 1. 64 1 0 ву ву іт
ЕЕ вуз (то (ви вна (в (ва (в (вита
Вимірювання розчинності (спосіб осаждення розчином ОМ5О)
Застосовують ЮОМ5О базовий розчин 10 мМ сполуки, щоб визначити її розчинність у воді.
Розчин ОМ5О розбавляли водним середовищем (буферний розчин МесіІмаіїйпе з рН-б6.8) до кінцевої концентрації 250 мкМ. Після 24 год збовтування при температурі оточуючого середовища потенційно сформований осад видаляють фільтруванням. Концентрацію фільтрату визначають способами РХ-УФ порівнянням сигналу із сигналом, який відповідає розчину відомої концентрації.
Розчинність прикладів при рН 6.8 перерахована в таблиці нижче. Всі значення вказані у мкг/мл, представляють (5)-ізомери:
Розч.(мкг/мліІрн 6,8 ви 82 177785 віз
Розч.(мкг/мліІрн 6,8 ві (876 7 вів
ЕЕ
(вто ви (вно (вита (вра (ве (ве
На основі своїх біологічних властивостей сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, їх таутомери, рацемати, енантіомери, діастереомери, їх суміші і солі всіх вищезгаданих форм підходять для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною 5 проліферацією клітин.
Наприклад наступні ракові захворювання можуть лікуватися сполуками згідно з винаходом, без обмеження відповідно зазначеному: пухлини мозку такі як, наприклад, неврилеммома слухового нерву, астроцитоми, такі як пілоїдні астроцитоми, фібрилярна астроцитома, протоплазматична астроцитома, гіпертрофована астроцитома, анапластична астроцитома і гліобластома, лімфома мозку, метастази в мозку, гіпофізарна пухлина, така як пролактинома, пухлина, продукована НеОН (гормон росту людини), і пухлина, продукована АСТН (адренокортикотропний гормон), краніофарингіоми, медулобластоми, менінгеоми (БІ олігодендрогліоми; пухлини нервових стовбурів (неоплазія), такі як, наприклад, пухлини вегетативної нервової системи, такі як нейробластома симпатичної системи, гангліоневрома, парагангліома (феохромоцитома, хромаффінома) і пухлина каротидного синуса, пухлини периферійної нервової системи, такі як ампутаційна неврома, нейрофіброма, невринома (неврилеммома, шваннома) і злоякісна шваннома, крім того пухлини центральної нервової системи, такі як пухлини мозку і кісткового мозку; кишковий рак, такий як, наприклад, карцинома прямої кишки, карцинома товстої кишки, карцинома товстої і прямої кишки, карцинома заднього проходу, карцинома товстого кишечнику, пухлини тонкої і дванадцятипалої кишки; пухлини вік, такі як базаліома або карцинома базальних клітин; рак підшлункової залози або карцинома підшлункової залози; рак сечового міхура або карцинома сечового міхура; рак легені (бронхіальна карцинома), такий як, наприклад, дрібноклітинні бронхіальні карциноми (вівсяно- клітинні карциноми) і недрібноклітинні бронхіальні карциноми (М5СІ С), такі як карциноми плоского епітелію, аденокарциноми і крупноклітинні бронхіальні карциноми; рак грудей, такий як, наприклад, карцинома молочної залози, така як інфільтративно-протокова карцинома, колоїдна карцинома, лобулярна іновазивна карцинома, тубулярна карцинома, аденокістозна карцинома і папілярна карцинома; неходжкінські лімфоми (МН), такі як, наприклад, лімфома
Буркитта, низькозлоякісні неходжкінські лімфоми (МНІ) ії фунгоїдні мікози; рак матки або
Зо карцинома ендометрію або карцинома жовтого тіла; синдром СОР (рак невідомого походження); рак яєчників або карцинома яєчників, така як муциновий рак або серозний рак ендометрію; рак жовчного міхура; рак жовчної протоки, такий як, наприклад, пухлина Клацкіна; рак яєчок, такий як, наприклад, семіомні пухлини і несеміомні пухлини; лімфома (лімфосаркома), така як, наприклад, злоякісна лімфома, лімфома Ходжкіна, неходжкінські лімфоми (МНІ), такі як хронічна лімфатична лейкемія, лейкемічний ретикулоендотеліоз, імуноцитома, плазмоцитома (множинна мієлома), імунобластома, лімфома Буркитта, фунгоїдні мікози Т-зони, крупноклітинна анапластична лімфобластома і лімфобластома; ларингеальний рак, такий як, наприклад, пухлини голосових зв'язок, надгортанні, гортанні і субгортані ларингеальні пухлини; рак кісток, такий як, наприклад, остеохондрома, хондрома, хондробластома, хондроміксоїдна фіброма, остеома, остеоїдна остеома, остеобластома, еозинофільна гранулема, гігантоклітинна пухлина, хондросаркома, остеосаркома, саркома Юінга, ретикулосаркома, плазмоцитома, фіброзна дисплазія, ювенільні кисти кісток і аневризматичні кисти кісток; пухлини голови і шиї, такі як, наприклад, пухлини губ, язика, дна ротової порожнини, ротової порожнини, ясен, неба, слинних залоз, горла, носової порожнини, носових порожнин, гортані і середнього вуха; рак печінки, такий як, наприклад, печінково-клітинний рак або гепатоцелюлярний рак (НСС); лейкемії, такі як, наприклад, гострі лейкемії, такі як гостра лімфатична/ лімфобластна лейкемія (АГ), гострі мієлоцитарні лейкемії (АМІ); хронічні лейкемії, такі як хронічна лімфатична лейкемія (СІ І), хронічна гранулоцитна лейкемія (СМІ); рак шлунка або карцинома шлунка, така як, наприклад, папілярна, тубулярна і муцинова аденокарцинома, персневидно-клітинний рак, залозисто-плоскоклітинний рак, дрібноклітинний рак і недиференційована карцинома; меланоми, такі як, наприклад, неглибоко розташована, нодулярна, меланома типу злоякісного лентиго і акральна лентигінозна меланома; рак нирки, такий як, наприклад, нирковоклітинний рак або гіпернефрома або пухлина Гравітца; рак стравоходу або карцинома стравоходу; рак статевого члена; рак простати; рак горла або карциноми глотки, такі як, наприклад, карциноми носоглотки, карциноми ротоглотки і карциноми гортаноглотки; ретинобластома, така як, наприклад, рак піхви або карцинома піхви; карциноми плоского епітелію, аденокарциноми, іп 5йи карциноми, злоякісні меланоми і саркоми; карциноми щитовидної залози, такі як, наприклад, папілярна, фолікулярна і медуллярна карцинома щитовидної залози, також, як анаплазовані карциноми; спиналіома, плоскоклітинна карцинома і карцинома плоского епітелію шкіри; тимома, рак уретри і рак піхви.
Переважними раковими захворюваннями, які можуть бути вилікувані сполуками згідно з винаходом, є рак легені, печінки, товстої кишки, мозку, грудей, яєчника, простати, рак підшлункової залози, нирки, шлунка, голови, шиї і уротелія, також, як і лімфома і лейкемія.
Нові сполуки можуть бути застосовані для профілактики, короткочасного або тривалого лікування вищезгаданих захворювань, необов'язково також у комбінації з радіотерапією або іншими "ультрасучасними" сполуками, такими як, наприклад, цитостатичні або цитотоксичні речовини, інгібітори проліферації клітин, анти-ангіогенні речовини, стероїди або антитіла.
Сполуки загальної формули (1) можуть бути застосовані самі по собі або в комбінації з іншими активними речовинами згідно з винаходом, також необов'язково в комбінації з іншими фармакологічно активними речовинами.
Хіміотерапевтичні засоби, які можуть бути введені у комбінації зі сполуками згідно винаходу, включають, не обмежуючись ними, гормони, аналоги гормонів і антигормони (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, фулвестрант, мегестрола ацетат, флутамід, нилутамід, бікалутамід, аміноглютетімід, ципротерона ацетат, фінастерид, бузереліна ацетат, флудрокортизон, флуоксиместерон, меддроксипрогестерон, остреотид), інгібітори ароматази (наприклад, анастозол, летрозол, ліарозол, ворозол, екземестан, атаместан), агоністи і антагоністи ЇНКН (наприклад, гозереліна ацетат, лупролід), інгібітори факторів росту (фактори росту, такі як, наприклад, "фактор росту тромбоцитів" і " фактор росту гепатоцитів", інгібіторами є, наприклад, антитіла "фактора росту", антитіла "рецептора фактора росту" і інгібітори тирозин кінази, такі як, наприклад, цетуксимаб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб і трастузумаб); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, ралтитрексед, аналоги піримідину, такі як 5-фторурацил, капецитабін і гемцитабін, аналоги пурину і аденозину, такі як меркаптопурин, тіогуанін, кладрибін і пентостатин, цитарабін, флударабін); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-С, блеоміцин, дактиноміцин, плікаміцин, стрептозоцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин); агенти алкілування (наприклад, естрамустин, меклоретамін, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамід, іфосфамід, темозоломід, нітрозосечовини, такі як, наприклад, кармустин і ломустин, тіотепа); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди Вінка, такі як, наприклад, вінбластин, віндезин, вінорелбін і вінкристин; і таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел); інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофіллотоксини, такі як, наприклад, етопозид і етопофос, теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан, мітоксантрон) і різноманітні хіміотерапевтичні засоби, такі як аміфостин, анагрелід, клодронат, філграстин, інтерферон альфа, лейковорин, ритуксимаб, прокарбазин, левамізоль, месна, мітотан, памідронат і порфимер.
Іншими можливими партнерами з комбінацій є 2-хлордезоксіаденозин, /-2- фтордезоксицитидин, 2-метоксиестрадіол, 204, З-алетин, 131-І-ТМ-601, ЗСРА, 7-етил-10- гідроксикамптотецин, 16-аза-епотилон В, А 105972, А 204197, альдеслейкін, алітретиноїн, альтретамін, альвоцидиб, амонафід, антрапіразол, АС-2037, АР-5280, апазиквон, апомін, 60 араноз, арглабін, арзоксифен, атаместан, атрасентан, ауристатин РЕ, АМІ В, А7210992, АВХ-
ЕСБ, АННУ-300, АННАУ-142886/А20-6244, АВАУ-704/А20О-8330, АБ-703026, азацитидин, азаепотилон В, азонафід, ВАМ-43-9006, ВВА-3464, ВВА-3576, бевацизумаб, бирикодара дицитрат, ВСХ-1777, блеоцин, ВІ Р-25, ВМ5-184476, ВМ5-247550, ВМ5-188797, ВМ5-275291,
ВМР-1350, ВМР-7787, ВІВМУ 2992, ВІВЕ 1120, блеоміцинова кислота, блеоміцин А, блеоміцин В, бріостатин-1, бортезоміб, бросталліцин, бусульфан, проліки СА-4, СА-4, СарсеїЇ, кальцитриол, канертиніб, канфосфамід, капецитабін, карбоксифталатоплатин, ССІ-779, СЕР-701, СЕР-751,
СВТ-1 цефіксим, цефлатонін, цефтриаксон, целекоксиб, целмолейкін, цемадотин,
Сн4і987655/80-4987655, хлортрианісен, циленгітид, циклоспорин, СОА-ЇЇ, СОС-394, СКО-602, клофарабін, колхіцин, комбретастатин А4, СН5-828, СІ І -Тнега, СМТ-3 криптофіцин 52, СТР-37,
СР-461, СУ-247, ціаноморфолінодоксорубіцин, цитарабін, Ю 24851, децитабін, деоксорубіцин, деоксирубіцин, деоксикоформіцин, депсипептид, дезоксиепотілон В, дексаметазон, дексразоксанет, діетилстилбестрол, дифломотекан, дидокс, ОМОС, доластатин 10, доранідазол, Е70О10, Е-6201, едатрексат, едотреотид, ефапроксирал, ефлорнітин, ЕКВ-569,
ЕКВ-509, елсамітруцин, епотилон В, епратузумаб, ЕК-86526, ерлотиніб, ЕТ-18-ОСНЗ, етинілцитидин, етинілестрадіол, екзатекан, екзатекана мезилат, екземестан, екзисулінд, фенретидин, флоксуридин, фолієва кислота, РОЇ РОХ, БОЇ РІКІ, форместан, галарубіцин, мальтолат галію, гефінитиб, гемтузумаб, гіматекан, глуфосфамід, ЗС5-І00, 170 імуноген,
ОМК, ОаРХ-100, (554-5126766, (35К-1120212, СУМУ2016, гранісетрон, гексаметилмеламін, гистамін, гомогаррингтонін, гіалуронова кислота, гідроксисечовина, гідроксипрогестерону капроат, ібандронат, ібритумомаб, ідатрексат, іденстрол, І0М-5109, ІМО-1С11, імунол, індисулам, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2БЬ, інтерлейкін-2, йонафарніб, іпроплатин, ірофульвен, ізогомогалікхондрин-В, ізофлавон, ізотретиноїн, іксабепілон, УКХ-2, У5Е-154, 9- 107088, кон'юговані естрогени, кахалід ЕР, кетоконазол, КМ/-2170, лобаплатин, лефлуномід, ленограстим, лейпролід, лейпорелін, лексидронам, І 50-1550, лінезолід, тексафірин лютецію, лометрексол, лозоксантрон, ГЦ 223651, луртотекан, мафосфамід, маримастат, мехлоретамін, метилтестостерон, метилпреднізолон, МЕМ-10755, МОХ-Н2г10, МОХ-447, МОУ, мідостаурин, мінодронова кислота, мітоміцин, мівобулин, МК-2206, МІМ518, мотексафін гадолинию, М5-209,
М5-275, МХб6, неридронат, неовастат, німесулід, нітрогліцерин, нолатрексед, норелін, М- ацетилцистеїн, 06-бензилгуанін, омепразол, онкофаг, орміплатин, ортатаксел, оксантразол, естроген, патупілон, пегфілграстим, РОСК-3145, пегфілграстим, РВІ-1402, РЕС-паклитаксел,
РЕР-005, Р-04, РКС412, РБ4, РІ-88, пелитиніб, пеметрексед, пентрикс, перифозин, периліл- алкоголь, РО-ТХІ, РО, РІ Х-4032/80-5185426, РТ-100, пікоплатин, півалоїлоксиметилбутират, піксантрон, феноксодіол ОО, РКІ16б6, плевітрексед, плікаміцин, поліпренова кислота, порфіроміцин, преднізон, преднізолон, квінамед, хінупристин, КАЕ-265, рамосетрон, ранпірназ,
ВОЕА-119/ВАМ 869766, аналоги ребеккаміцину, ревімід, КО-7167, ризоксин, гпи-МАБ, ризедронат, ритуксимаб, рофекоксиб, Ко-31-7453, НО-5126766, ВРА 109881А, рубідазон, рубітекан, К-флурбіпрофен, 5-9788, сабарубіцин, ЗАНА, сарграмостим, сатраплатин, 5В 408075, 505416, 506668, 50Х-101, семустин, сеокальцитол, 5ЗМ-11355, 5М-38, 5М-4071, 58- 27897, 58-31747, 5ВІ-172, сорафеніб, спіроплатин, скваламін, суберанілогідроксамінова кислота, сутент, Т 900607, Т 138067, ТА5Б-103, тацединалін, талапорфін, тариквітар, таксотер, таксопрексин, тазаротен, тегафур, темозоламід, тесміліфен, тестостерон, тестостерона пропіонат, тесміліфен, тетраплатин, тетродотоксин, тезацитабін, талідомід, тералукс, терарубіцин, тимектацин, тіазофурин, типіфарніб, тирапізамін, токладезин, томудекс, торемофін, трабектедин, Тгап5МІЮ-107, трансретинова кислота, трасзутумаб, третиноїн, триацетилурідин, тріапін, триметрексат, ТІ К-2861ХО 258, уроцидин, валрубіцин, ваталаніб, вінкристин, вінфлунін, вірулізин, М/Х-ОКІ, вектибікс, кселода, ХЕГ ОХ, ХІ-281, ХІ -518/8-7420,
УМ-511, УмМ-598, 2720-4190, 7270-6474, 70-4054, 7270-0473, 270-6126, 7270-9331, 201839, золедронат і зосуквідар.
Підходящі препарати включають, наприклад, таблетки, капсули, супозиторії, розчини - особливо розчини для ін'єкцій (5.с., і.м., ілт.) і інфузій - еліксири, емульсії або порошки, що диспергуються. Вміст фармацевтично активної сполукис(к) повинен бути в діапазоні від 0.1 до 90 мас.9о, переважно 0.5 - 50 мас.95 композиції, як єдиного цілого, тобто, у кількостях, які ефективні для досягнення діапазону дозування встановленого нижче. Встановлені дози можуть, якщо необхідно, даватися кілька раз у день.
Підходящі таблетки можуть бути отримані, наприклад, змішуванням активної речовини(н) з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розчинниками, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язуючими речовинами, такими як крохмаль або желатин, лубрикантами, такими як стеарат магнію або тальк і/або агентами для відстроченого звільнення, такими як бо карбоксиметилцелюлоза, ацетат фталат целюлози, або полівінілацетат. Таблетки також можуть містити кілька шарів.
Таблетки, покриті оболонкою можуть бути отримані відповідно покриттям ядер, отриманих аналогічно таблеткам, речовинами, які звичайно застосовують для покриттів таблеток, наприклад, колідон або шелак, гуміарабік, тальк, діоксид титану або цукор. Щоб досягти відстроченого вивільнення або попередити несумісності, ядро також може складатися з множини шарів. Подібним чином покриття таблеток може складатися з множини шарів для досягнення відстроченого вивільнення, можливо із застосуванням допоміжних речовин згаданих вище для таблеток.
Сиропи або еліксири, що містять активні речовини або їх комбінації згідно з винаходом додатково можуть містити підсолоджувач, такий як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор і підсилювач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або екстракт апельсина. Вони також можуть містити ад'юванти для суспензій або загусники, такі як натрій карбоксиметилцеллюлоза, зволожуючі агенти, такі як, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, такі як п-гідроксибензоати.
Розчини для ін'єкцій і інфузій одержують звичайним шляхом, наприклад, додаванням ізотонічних агентів, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі лужних металів етилендіамінтетраоцтової кислоти, необов'язково застосовуючи емульгатори іабо диспергатори, якщо застосовують воду як розчинник, наприклад, органічні розчинники можуть необов'язково бути застосовані в якості сольватуючих агентів або засобів для розчинення, і перенесені у флакони або ампули для ін'єкцій або пляшечки для інфузій.
Капсули, що містять одну або кілька активних речовин або комбінацій активних речовин можуть, наприклад, бути отримані змішуванням активних речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт і їх пакуванням у желатинові капсули.
Підходящі супозиторії можуть бути зроблені, наприклад, змішуванням з носіями, передбаченими для цієї мети, такими як нейтральні жири або полієтиленгліколь або їх похідні.
Допоміжні речовини, які можуть бути застосовані, включають, наприклад, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції нафти), рослинні олії (наприклад, арахісову або кунжутну олію), одно- або багатоатомні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як, наприклад, природні мінеральні порошки (наприклад, каоліни, глини, тальк, крейда), синтетичні мінеральні порошки (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (наприклад, тростинковий цукор, лактоза і глюкоза) емульгатори (наприклад, лігнін, сульфітспиртова барда, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і лубриканти (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію).
Препарати вводять звичайними способами, переважно оральним або трансдермальним шляхом, найбільш переважно оральним шляхом. Для орального введення таблетки, звичайно, можуть містити частину вищезгаданих носіїв, добавок, таких як цитрат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію разом з різними добавками, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин і подібне. Більше того, у той самий час можуть бути застосовані лубриканти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк для процесу таблетування. У випадку водних суспензій активні речовини можуть бути скомбіновані з різними підсилювачами смаку або барвниками, на додаток до допоміжних речовин згаданих вище.
Для парентерального застосування можуть бути застосовані розчини активних речовин з підходящими рідкими носіями.
У той же час, іноді може бути необхідним відступити від згаданих кількостей, залежно від маси тіла, шляхів введення, індивідуальної реакції на ліки, природи їх складу і часу або інтервалу через який ліки вводять. Таким чином, у деяких випадках може бути достатнім застосовувати менше, ніж мінімальна доза подана вище, у той час, як в інших випадках верхня межа може бути перевищена. При введенні більших кількостей, може бути бажаним розділити їх на безліч менших доз, розподілених протягом дня.
Приклади складів, які далі ілюструють даний винахід без обмеження його обсягу:
Приклади фармацевтичних складів
А)Таблетки на таблетку активна речовина відповідно формули (І) 100 мг лактоза 140 мг кукурудзяний крохмаль 240 мг полівінілпіролідон 15 мг стеарат магнію 5 мг 500 мг
Змішують разом тонкоподрібнену активну речовину, лактозу і деяку частину кукурудзяного крохмалю. Суміш просівають, потім зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, замішують, гранулюють у вологому стані і сушать. Гранули, у яких залишився кукурудзяний крохмаль і стеарат магнію просівають і сушать разом. Суміш пресують, щоб одержати таблетки підходящої форми і розміру.
В) Таблетки на таблетку активна речовина відповідно формули (І) 80 мг лактоза 55 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг карбоксиметилкрохмаль натрію 23 мг стеарат магнію 2 мг 400 мг
Змішують разом тонкоподрібнену активну речовину, деяку частину кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу і полівінілпіролідон, сушать разом, суміш просівають і працюють із кукурудзяним крохмалем, що залишився, і водою, щоб сформувати гранулят, який сушать і просівають. Додають карбоксиметилкрохмаль натрію і стеарат магнію і перемішують, і суміш пресують, щоб сформувати таблетки підходящого розміру
С) Розчин в ампулах активна речовина відповідно формули (І) 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єк. 5 мл
Активну речовину розчиняють у воді при її власному рН або необов'язково при рН 5.5 - 6.51 додають хлорид натрію, щоб зробити його ізотонічним. Отриманий розчин фільтрують, звільняючи від пірогенних речовин і фільтрат переносять в асептичних умовах в ампули, які потім стерилізують і заплавляють. Ампули містять 5 мг, 25 мг і 50 мг активної речовини.

Claims (23)

20 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І Км в ть Ж у ак ще З й и , І | | Шо кох М жк М ме,
нм. Й ств й 0 де В' вибраний з водню, -С.-залкілу і галогену; В2 вибраний з водню, -С.-залкілу і галогену; ВЗ вибраний з фенілу або 9-14-членного гетероарилу, де кожна з цих груп необов'язково заміщена ЕЕ» або ВЗ означає фенільний фрагмент, сконденсований з 5-6--ленним гетероциклоалкілом, де кожна з Зо цих груп необов'язково і незалежно заміщена однією або декількома Ке;
В" означає 5- або б-членний гетероарил, заміщений -С:-залкілом або -О-С.-залкілу; В» означає -С. залкіл; В? означає 0 або -С. залкіл; або її солі.
2. Сполука або солі за п. 1, де Е' вибраний з водню, -СНз і СІ.
3. Сполука або солі за п. 1 або п. 2, де ВЕ? вибраний з водню, -Сі з і СІ.
4. Сполука або солі за будь-яким із пп. 1-3, де ЕЕ" означає водень і К? вибраний з водню, -СНз і
СІ.
5. Сполука або солі за будь-яким із пп. 1-4, де К7 означає 6б-ч-ленний гетероарил, заміщений -С.- залкілом або -О-С:залкілом.
6. Сполука або солі за будь-яким із пп. 1-4, де ЕК" вибраний з піридилу, піримідинілу, піразолілу, імідазолілу, кожний з яких незалежно заміщений -С:-залкілом або -О-С.:-залкілом.
7. Сполука або солі за будь-яким із пп. 1-4, де ЕК" вибраний з піридилу, піримідинілу, піразолілу, імідазолілу, кожний з яких незалежно заміщений -СНз або -0О-СН»з.
8. Сполука або солі за будь-яким із пп. 1-7, де Е" вибраний з фенілу: ж з хом ра: под й чо Еш со г і ше
9. Сполука за п. 1, вибрана із: 3 кх ди р 'щ те й Ко жвк, «М
Гв. ах щих М У. гу се й х. ра (5)- щ І (ва М КМ ща
Мк. й в з нм пр М " - п кола -М ся щі ї з. М в І ме ча: І 5 МО ит 5 Ор» тр шо т в й ше Ше м - й Й НМ, Я тре ММ. н ; й зе Б: Й Її се ше х паб пд и М з В. ІДЕ " ї тео За ЕІ ІЙ І: Її Ше нн ї дк т же ши ї о |! фе (ву ій Ї - (5)-6 ЇЇ 1 ч- Шо й щи с. М ех | й ти з гхваЙ в» й І нм. Й пе з нн. в ше Ж ее сх й Ї У те Ї ши Мов, мн "о як ов г не в ке ем й г І сааес и Ж шо о вол син ще нен ша КОМ ль
НМ. Ї Ха т Її як ше т Янв и ци щи ру. яр ГЕ с хх в У Го не у си? ее В (5)-9 | 000 (5)-10 Її ї Я ооч-к сх Ен Ин; оо а и сах ту тА зе З ї М з "о Й З С с, ок кх М о, Ж б нм. й ит», НМ. Ї рі І Ї я М забор за а ой й г і ле, шт, з нК, ек й Мою - не речах М У о м й КЕ у пк (5)-11 З ї ше (ма |. ще зу ї це щі з ви м нм ще ЩІ ня. М Шо й у І бе ї й ех шо мете кв р; й й В ар Мн Ух ті ра ши: в ШИ з ак Ше (внз |. Ж М я и (8)1ла | ЖК Її І ней си Мк пом, я Ко ву а
НМ. ї р не Й Шах я зв зр І ї А шк й з їх го: ; і Н Я С по СС ше Са Ж, тез як У й ЯМ Кз (5)-15 ї г рі щи о (5)-16 Її ї рі Здж перу й пи щи пи ши щи ЗЕМ но І Щі Що НМ. Не п ше в Мей Й - зо або її солі.
10. Сполука формули (5)-! в, їеш Й ше я ос Ж й як ей ши ще й Кй або її солі.
11. Сполука формули
(5)-3 -М ЩЕ ше ЧИЯ Го З я Х МУ. Н Й КІ Щ я Ме Її" або її солі.
12. Сполука формули т М. (5)-4 з ЩЕ ме - Га ве іч шк я Ку як. жк й. ї й з под Ве 4, М або її солі.
13. Сполука формули 5)-6 Сг (5) І: з Го -3 кт ре - іч ха Ї Її Є й, й Еш Й де ще Я" або її солі.
14. Сполука формули (5)-9 пз т М ча Е м с ча ся ги Ех шк «7 Ж х й І Що В; й у; ца: ех ос 7 І т п КД ще або її солі.
15. Сполука формули т Шк ц ї-7 (5)-10 с ся чит я г са м у. шара шк ши ше с "зе і або її солі.
16. Сполука формули Щ о й (5)-12 т з 7 у К ви На: току ше : у іч ї ї І Маки здо ий с, ши ши ше сах ма І або її солі.
17. Сполука формули (5)-13 ме ЧК ну гу Шк в ря ша т Х І. -к. Заши те ши "а "а Х ОД чес не. чі зу ча по вки І або її солі.
18. Сполука формули - - 9) Ше ро ер і -х АД жк і; - о Ї че Ас тю бю М яю ак т Не ери б 7 ше ай й або її солі.
19. Сполука формули
(5)-16 | І че ї Уж Кох К М З хе Ж М, ква
НМ. М Шк; шк ех або її солі.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятні солі для застосування як лікарських засобів.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятні солі для застосування в лікуванні й/або профілактиці раку.
22. Фармацевтичний препарат, що містить як активну речовину одну або декілька сполук за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятні солі, необов'язково в комбінації із загальноприйнятими допоміжними речовинами і/або носіями.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятні солі для застосування в лікуванні й/або профілактиці карцином молочної залози, особливо тричі негативного раку молочної залози (ТМВС), карцином простати, мозку або яєчників, недрібноклітинних карцином легень (МЗСІ С), меланом, гострих мієлоцитарних лейкемій (АМІ) і хронічних лімфатичних лейкемій (СІ І).
UAA201702213A 2014-08-11 2015-10-08 Похідні 6-алкінілпіридину як міметики білка smac UA118887C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14180554 2014-08-11
PCT/EP2015/068349 WO2016023858A1 (en) 2014-08-11 2015-08-10 6-alkynyl-pyridine derivatives as smac mimetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118887C2 true UA118887C2 (uk) 2019-03-25

Family

ID=51300621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201702213A UA118887C2 (uk) 2014-08-11 2015-10-08 Похідні 6-алкінілпіридину як міметики білка smac

Country Status (34)

Country Link
US (4) US9481673B2 (uk)
EP (1) EP3180339B1 (uk)
JP (1) JP6250226B2 (uk)
KR (1) KR102445744B1 (uk)
CN (2) CN111440164B (uk)
AP (1) AP2017009718A0 (uk)
AR (1) AR101479A1 (uk)
AU (1) AU2015303308B2 (uk)
BR (1) BR112017002498B1 (uk)
CA (1) CA2956123C (uk)
CL (1) CL2017000326A1 (uk)
CO (1) CO2017001226A2 (uk)
CY (1) CY1121273T1 (uk)
DK (1) DK3180339T3 (uk)
EA (1) EA031424B1 (uk)
ES (1) ES2711763T3 (uk)
HR (1) HRP20190336T1 (uk)
HU (1) HUE043915T2 (uk)
IL (1) IL249844B (uk)
LT (1) LT3180339T (uk)
ME (1) ME03303B (uk)
MX (1) MX2017001835A (uk)
NZ (1) NZ728073A (uk)
PE (1) PE20170193A1 (uk)
PH (1) PH12017500231A1 (uk)
PL (1) PL3180339T3 (uk)
PT (1) PT3180339T (uk)
RS (1) RS58355B1 (uk)
SG (1) SG11201700999YA (uk)
SI (1) SI3180339T1 (uk)
TR (1) TR201902023T4 (uk)
TW (1) TWI723959B (uk)
UA (1) UA118887C2 (uk)
WO (1) WO2016023858A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR101479A1 (es) * 2014-08-11 2016-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-alquinil-piridina
JP6940524B2 (ja) * 2016-05-19 2021-09-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６−アルキニル−ピリジン誘導体の製造のための方法
MX2019011572A (es) 2017-03-31 2019-11-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento conjunto antineoplasico.
US20220016079A1 (en) 2018-11-26 2022-01-20 Debiopharm International S.A. Combination treatment of hiv infections
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
AU2020356356A1 (en) 2019-09-25 2022-05-12 Debiopharm International S.A. Dosing regimens for treatment of patients with locally advanced squamous cell carcinoma
KR20230020501A (ko) 2020-06-03 2023-02-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 CD80 세포외 도메인 Fc-융합 단백질을 인코딩하는 재조합 랍도바이러스
WO2024175554A1 (en) 2023-02-21 2024-08-29 Institut Curie Trail agonists for use in the treatment of cancer in patients having an activating alteration of fgfr3

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060234360A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Paola Branduardi Ascorbic acid production from D-glucose in yeast
KR20080022092A (ko) 2005-06-08 2008-03-10 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
EP2086938B1 (en) * 2006-12-07 2012-01-25 Novartis AG Organic compounds
US8859541B2 (en) * 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
US9278978B2 (en) 2013-08-23 2016-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-Alkynyl Pyridine
US9249151B2 (en) 2013-08-23 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amido pyridines
AR101479A1 (es) * 2014-08-11 2016-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-alquinil-piridina

Also Published As

Publication number Publication date
AR101479A1 (es) 2016-12-21
SI3180339T1 (sl) 2019-03-29
AU2015303308B2 (en) 2020-01-30
CA2956123A1 (en) 2016-02-18
KR20170036095A (ko) 2017-03-31
EP3180339A1 (en) 2017-06-21
EA201790349A1 (ru) 2017-07-31
US20180015082A1 (en) 2018-01-18
US9801871B2 (en) 2017-10-31
US20170020859A1 (en) 2017-01-26
KR102445744B1 (ko) 2022-09-20
HRP20190336T1 (hr) 2019-05-03
DK3180339T3 (en) 2019-03-04
IL249844B (en) 2019-03-31
MX2017001835A (es) 2017-04-27
IL249844A0 (en) 2017-03-30
JP6250226B2 (ja) 2017-12-20
CN106573930A (zh) 2017-04-19
ES2711763T3 (es) 2019-05-07
TW201619156A (zh) 2016-06-01
TR201902023T4 (tr) 2019-03-21
CY1121273T1 (el) 2020-05-29
CN106573930B (zh) 2020-03-03
PT3180339T (pt) 2019-02-27
WO2016023858A1 (en) 2016-02-18
AP2017009718A0 (en) 2017-01-31
NZ728073A (en) 2022-10-28
PE20170193A1 (es) 2017-03-25
BR112017002498B1 (pt) 2022-10-11
HUE043915T2 (hu) 2019-09-30
JP2017524013A (ja) 2017-08-24
US20160039814A1 (en) 2016-02-11
PL3180339T3 (pl) 2019-05-31
CO2017001226A2 (es) 2017-05-10
CN111440164B (zh) 2023-02-17
ME03303B (me) 2019-07-20
SG11201700999YA (en) 2017-03-30
EA031424B1 (ru) 2018-12-28
EP3180339B1 (en) 2018-12-05
BR112017002498A2 (pt) 2017-12-05
TWI723959B (zh) 2021-04-11
US20190358218A1 (en) 2019-11-28
PH12017500231A1 (en) 2017-07-03
US10413536B2 (en) 2019-09-17
AU2015303308A1 (en) 2017-02-02
CN111440164A (zh) 2020-07-24
LT3180339T (lt) 2019-02-25
US9481673B2 (en) 2016-11-01
CA2956123C (en) 2023-02-14
RS58355B1 (sr) 2019-03-29
CL2017000326A1 (es) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118887C2 (uk) Похідні 6-алкінілпіридину як міметики білка smac
CA2865467C (en) 6-alkynyl pyridines as smac mimetics
JP5959754B2 (ja) トリアゾロピラジン
EP2978757B1 (en) Indolinone analogues as brd4 inhibitors
BR112020005102A2 (pt) moduladores da proteína reguladora de condutância transmembranar de fibrose cística e métodos de uso
US8575203B2 (en) Chemical compounds
EP3036228B1 (en) New 6-alkynyl pyridine compounds
US11261184B2 (en) [1,6]naphthyridine compounds and derivatives as CDK8/CDK19 inhibitors