BR112017002498B1 - Derivados de 6-alquil-piridina, preparação farmacêutica e uso - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 6-ALQUIL-PIRIDINA COMO MIMÉTICOS DE SMAC. A presente invenção refere-se à 6-alquinil- piridina de fórmula geral (I) seu uso como miméticos de SMAC, composições farmacêutica contendo-as, e seu uso como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal de célula e condições associadas, tal como câncer. Os grupos R1 a R4 têm os significados fornecidos nas reivindicações e na especificação.

Description

[001] A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula ge- ral (I)

em que os grupos R1 a R4 têm os significados fornecidos nas reivindicações e na especificação. Os compostos da invenção são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação de célula excessiva ou anormal, preparações farmacêuticas contendo tais compostos e seus usos como um medicamento. Os compostos da invenção modulam a atividade de IAP.

Antecedentes da Invenção

[002] Apoptose, uma forma de morte celular programada, tipicamente ocorre no desenvolvimento e manutenção normal de tecidos saudáveis em organismos multicelulares. Ela é um processo complexo, que resulta na remoção de células danificadas, adoecidas ou com desenvolvimento redundante, sem sinais de inflamação ou necrose. A apoptose desse modo ocorre como uma parte normal de desenvolvimento, do controle de homeostase celular normal, ou como uma consequência de estímulos tais como quimioterapia e radiação.

[003] A série de reação apoptótica intrínseca é conhecida ser des- regulada em câncer e síndromes linfoproliferativas, bem como distúrbios autoimune tais como esclerose múltipla e artrite reumatoide. Adicionalmente, alterações em uma resposta apoptótica hospedeira foram descritas no desenvolvimento ou controle de infecções virais e bacterianas. Células de câncer ganham a capacidade de superar ou evitar a apoptose e continuar a proliferação inapropriada a despeito de fortes sinais pró-apoptóticos tais como hipoxia, citocinas endógenas, tratamentos por radiação e quimioterapia. Em doença autoimune células efetoras patogênicas podem se tornar resistentes aos estímulos apoptóticos normais. Resistência pode ser causada por numerosos mecanismos, incluindo alterações na maquinaria apoptótica devido à atividade aumentada de séries de reações antiapoptóticas ou expressão de genes antiapoptóticos. Desse modo, métodos que reduzem o limiar de indução apoptótica em célula de câncer superando os mecanismos de resistência podem ser de utilidade clínica significante.

[004] Caspases funcionam como moléculas efetoras chave na sinalização de apoptose. As caspases (cisteína contendo proteases específicas de aspartato) são fortes proteases e uma vez ativadas, digerem as proteínas celulares vitais de dentro da célula. Visto que as caspases são proteases altamente ativas, o controle rigoroso desta família de proteínas é necessário para impedir a morte celular prematura. Em geral, caspases são sintetizadas como zimogênios amplamente inativos que requerem processamento proteolítico para ativação. Este processamento proteolítico é apenas um dos meios em que as caspases são reguladas. O segundo mecanismo de regulação é através de uma família de proteínas que se ligam e inibem as caspases.

[005] Uma família de moléculas que inibem as caspases é a dos Inibidores de Apoptose (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19: 388-398). IAPs foram originalmente descobertos em baculovírus por sua capacidade de substituir-se por função de proteína, um gene antiapoptótico (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAPs humanos são caracterizados pela presença de um a três domínios estruturais homólogos conhecidos como domínios de repetição de IAP de baculovírus (BIR). Alguns membros da família de IAP também con- têm um domínio ligador de ANEl zinco no terminal C, com a capacidade de ubiquitilar as proteínas alvo por meio de sua função de E3 ligase. Os IAPs humanos, XIAP, HIAP1 (também referidos como cIAP2), e HIAP2 (cIAP1) cada um dos três domínios de BIR, e um ligador de ANEL zinco terminal carbóxi. Outros IAP, NAIP, tem três domínios de BIR (BIR1 , BIR2 e BIR3), porém nenhum domínio ANEL, enquanto Livin, TsIAP e MLIAP têm um domínio de BIR simples e um domínio ANEL. O inibidor ligado ao cromossomo X de apoptose (XIAP) é um exemplo de um IAP, que pode inibir a caspase iniciadora Caspase-9, e as caspases efetoras, Caspase-3 e Caspase-7, por ligação direta. XI- AP pode também induzir a degradação caspases através da série de reação de proteassoma mediada por ubiquitilação por meio da atividade E3 ligase de um domínio ligador de ANEL zinco. a inibição de Caspase-9 é mediada pelo domínios de BIR3 de XIAP, enquanto que as caspases efetoras são inibidas por ligação ao domínio de BIR2 ligador. Os domínios de BIR também mediam as interações de IAPs com fator de necrose de fator-fator associado ao receptor (TRAFs)-I e -2, e com TAB1, proteínas adaptadoras que afetam a sinalização de sobrevivência através da ativação de NFkB. Proteínas de IAP podem, desse modo, funcionar como freio direto na cascata de apoptose por inibição de caspases ativas ou por redirecionamento da sinalização celular para um modo de pró-sobrevivência. Survivina é outro membro da família de IAP de proteínas antiapoptóticas. Ela mostra ser conservada em função através da evolução, visto que os homólogos da proteína são encontrados tanto em vertebrados e invertebrados.

[006] Células de câncer e células envolvidas em doença autoi- mune podem evitar a apoptose pela superexpressão prolongada de um ou mais membros da família de IAP de proteínas. Por exemplo, a superexpressão de IAP demonstrou ser prognóstico de resultado clínico deficiente em múltiplos cânceres, e expressão de IAP diminuída através de estratégias de RNAi sensibiliza as células de tumor a uma ampla variedade de insultos apoptóticos incluindo quimioterapia, radioterapia e ligantes de receptor de morte. Quanto ao XIAP, este é mostrado em cânceres tão divesos quanto leucemia e câncer ovariano. A superexpressão de cIAP1 e cIAP2 resultante da ampliação de cromossomo frequente da região 11q21-q23, que abrange ambos os genes, foi observada em uma variedade de malignidades, incluindo medulo- blastomas, carcinomas de célula renal, glioblastomas, e carcinomas gástricos.

[007] A interação entre o domínio de repetição 3 de IPA baculovi- ral (BIR3) de inibidor de ligador X de apoptose (XIAP) e caspase-9 é de interesse terapêutico por que esta interação é inibida pelos resíduos de sete aminoácidos de terminal NH2 do assim chamado "segundo ativador derivado mitocondrial de caspase" (em resumo e aqui posteriormente, SMAC), um antagonista de ocorrência natural de IAPs. Miméticos de SMAC de molécula pequena foram gerados antecipando a eficácia em câncer reconstituindo-se sinalização apoptótica.

[008] Desse modo, existe a necessidade de fornecer miméticos de SMAC úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal de célula, tal como câncer.

[009] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que podem ser usados para a prevenção e/ou tratamento de doenças caracterizadas pela proliferação excessiva ou anormal de células em particular no tratamento de câncer. Os compostos de acordo com a invenção são caracterizados por um efeito inibitório poderoso de interação de proteína-proteína de IAP-SMAC.

[0010] Além da inibição poderosa da interação de proteína- proteína de IAP-SMAC, para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos é importante que o agente ativo mostre baixa inibição de P450 como recomendado nas normas do FDA. É desejável ter compostos que mostrem baixa inibição de isoenzimas P450 idealmente com valores IC50 maiores do que 5 μM.

[0011] Derivados de 6-alquinil-piridina como miméticos de SMAC ou inibidores de IAP são também descritos no WO 2013/127729.

[0012] A tabela 1 sumaria alguns exemplos do documento de técnica anterior, WO 2013/127729 que são caracterizados por um substi- tuinte de heteroarila de 6 membros ligado ao imidazol[1,2-a]piridina em posição 5 do anel piridina central juntamente com seus valores IC50 representando a inibição das cinco isoenzimas P450 e seus valores de solubilidade.

[0013] Para os compostos de Tabela 1, descobriu-se que para 3 a 5 de cinco isoenzimas P450, o IC50 é menor do que 5 μM.

[0014] Como acima mencionado, a faixa desejável da inibição da isoenzima P450 é um IC50 maior do que 5 μM. Mais preferivelmente, para todas as cinco isoenzimas, o IC50 é maior do que 5 μM.

[0015] Consequentemente, existe a necessidade de fornecer compostos caracterizados por um substituinte de heteroarila de 6 membros em um imidazol[1,2-a]piridina em posição 5 do anel piridina central que mostra inibição menor das isoenzimas P450, representados por valores IC50 maiores do que 5 μM.

[0016] Os compostos da invenção diferem dos compostos da Tabela 1 pelo fato de que a heteroarila de 5 a 6 membros é também substituída com um grupo alquila ou um grupo oxialquila.

[0017] Surpreendentemente, os compostos da invenção mostram menor inibição de P450 significando que nenhuma ou no máximo 2 de 5 isoenzimas P450 mostram valores inibitórios com o IC50 < 5 μM.

[0018] Consequentemente, os compostos da invenção mostram um efeito inibitório poderoso de interação de proteína-proteína de IAP-SMAC e baixa inibição das isoenzimas P450.

[0019] Compostos preferidos da invenção são aqueles que combinam a inibição poderosa de interação de proteína-proteína de IAP- SMAC, baixa inibição das isoenzimas P450 e solublidade maior do que 10 μg/ml a pH 6,8.TABELA 1.

[0020] Exemplos avaliados de WO 2013/127729 inibem a maioria das isoenzimas P450 já em concentrações abaixo de 5 µM e predominantemente mostram baixa solubilidade a pH 6,8.

Descrição Detalhada da Invenção

[0021] A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I)

em que R1 a R4 são como definidos na descrição e nas reivindicações. Os compostos de acordo com a fórmula (I) agem como miméticos de SMAC. Desse modo, os compostos da invenção podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de doenças que são caracterizadas por um limiar de apoptose aumentado devido à superexpressão de proteína de IAP. Preferivelmente, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de câncer.

[0022] A presente invenção, portanto, se refere aos compostos de fórmula geral (I)

em que R1 é selecionado de hidrogênio, -C1-3alquila e halogênio; R2 é selecionado de hidrogênio, -C1-3alquila e halogênio; R3 é selecionado de fenila ou uma heteroarila de 9 a 14 membros em que cada um destes grupos é opcionalmente substituído com R5 ou R3 é uma porção fenila fundida com uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que cada um destes grupos é opcional e inde-pendentemente substituído com um ou mais R6; R4 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com - C1-3 alquila ou -O-C1-3 alquila; R5 é -C1-3 alquila; R6 é =O ou -C1-3 alquila; e em que os compostos de fórmula (I) podem opcionalmente estar presentes na forma de sais.

[0023] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1 é selecionado de hidrogênio, - CH3, -Cl.

[0024] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é selecionado de -H, -CH3, -Cl.

[0025] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio e R2 é selecionado de hidrogênio, -CH3 e Cl.

[0026] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é uma heteroarila de 6 membros substituída com -C1-3 alquila ou -O-C1-3alquila.

[0027] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é uma heteroarila de 6 membros substituída com -CH3 ou -O-CH3.

[0028] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é selecionado de piridila, pirimi- dinila, pirazolila, imidazolila, cada um dos quais é independentemente substituído com -C1-3 alquila ou -O-C1-3alquila.

[0029] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é selecionado de piridila, pirimi- dinila, pirazolila, imidazolila, cada um dos quais é independentemente substituído com -CH3 ou -O-CH3.

[0030] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é piridila substituída com -CH3.

[0031] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é piridila substituída com -O-CH3.

[0032] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é pirimidinila substituída com - CH3.

[0033] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é pirazolila substituída com -CH3.

[0034] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é imidazolila substituída com - CH3.

[0035] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos

compostos de fórmula (I), em que R3 é fenila selecionada,

[0036] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos

compostos de fórmula (I), em que R3 é

[0037] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se aos

compostos de fórmula (I), em que R3 é

[0038] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito para uso no tratamento de câncer.

[0039] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso como medicamentos.

[0040] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.

[0041] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, preferivelmente de carcinomas da mama, em particular câncer de mama triplo negativo (TNBC), próstata, cérebro ou ovário, carcinomas de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias linfáticas crônicas (CLL).

[0042] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - para uso no tratamento e/ou prevenção de carcinomas da mama, em particular câncer de mama triplo negativo (TNBC), próstata, cérebro ou ovário, carcinomas de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias linfáticas crônicas (CLL).

[0043] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - a um ser humano.

[0044] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de carcinoma da mama, em particular câncer de mama triplo negativo (TNBC), próstata, cérebro ou ovário, carcinomas de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanomas leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias linfáticas crônicas (CLL) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - a um ser humano.

[0045] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica contendo como substância ativa um ou mais compostos de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - opcionalmente em combinação com excipientes e/ou veículos convencionais.

[0046] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I) ou de qualquer uma das modalidades como acima descrito - ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - e pelo menos uma outra substância ativa citostática ou citotóxica, diferente de fórmula (I).

Definições

[0047] Termos que não são especificamente definidos aqui têm os significados que são evidentes para aquele versado na técnica da descrição total e o contexto como um todo.

[0048] Como usado aqui, as seguintes definições aplicam-se, a menos que de outro modo estabelecido:

[0049] Nos grupos, radicais ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, -C1-5 alquila significa um grupo alquila ou radical tendo de 1 a 5 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o primeiro subgrupo nomeado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte -C1-5alquil-C3-10cicloalquila, significa um grupo C3-10cicloalquila que é ligado a um C1-5alquila, o ultimo dos quais é ligado à estutura núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.

[0050] A indicação do número de membros em grupos que contêm contain um ou mais heteroátomo(s) (heteroalquila, heteroarila, hetero- arilalquila, heterociclila, heterocicilalquila) refere-se ao número atômico total de todos os membros de anel ou membros de cadeia ou o total de todos os membros de anel e cadeia.

[0051] A pessoa versada na técnica apreciará que os grupos subs- tituintes contendo um átomos de carbono podem também ser indicados como amina ou amino. Similarmente, grupos contendo átomos de oxigênio podem também ser indicados com -óxi, como, por exemplo, alcóxi. Grupos contendo -C(O)- podem também ser indicados como carbóxi; grupos contendo -NC(O)- podem também ser indicados como amida; grupos contendo -NC(O)N- podem também ser indicados como ureia; grupos contendo -NS(O)2- podem também ser indicados como sulfonamida.

[0052] Alquila significa cadeias hidrocarboneto monovalente, saturado que podem estar presentes tanto em forma linear quanto ramificada. Se uma alquila é substituída, a substituição pode ocorrer independentemente uma da outra, por mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbon transportando hidrogênio.

[0053] O termo "C1-5-alquila" inclui, por exemplo, metila (Me; - CH3), etila (Et; -CH2CH3), 1-propila (n-propila; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2- propila (i-Pr; iso-propila; -CH(CH3)2), 1-butila (n-butila; n-Bu; - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (iso-butila; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (terc- butila; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1- butila (iso-pentila; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butila (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1- propil (neo-pentila; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3).

[0054] Pelos termos propila, butila, pentila, etc. sem qualquer outra definição entendem-se grupos hidrocarboneto saturado com o número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas iso- méricas são incluídas.

[0055] A definição acima para alquila também se aplica se a alquila for uma parte de outro grupo tal como, por exemplo, Cx-y- alquilamino ou Cx-y-alquilóxi ou Cx-y-alcóxi, em que Cx-y-alquilóxi e Cx-y-alcóxi indica o mesmo grupo.

[0056] O termo alquileno pode também ser derivado de alquila. Alquileno é bivalente, diferente de alquila, e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é produzida removendo um átomo de hidrogênio em uma alquila. Grupos correspondentes são por exemplo, -CH3 e -CH2, -CH2CH3 e -CH2CH2 ou >CHCH3 etc.

[0057] O termo "C1-4-alquileno" inclui, por exemplo, -(CH2)-, -(CH2- CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, - (CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2- CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, - (CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2- CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3) 2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.

[0058] Outros exemplos de alquileno são metileno, etileno, pro- pileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1.1-dimetiletileno, 1,2- dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2- dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, etc.

[0059] Pelos termos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexi- leno etc. sem qualquer outra definição entendem-se todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propileno inclui 1-metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno e 1,2- dimetiletileno.

[0060] A definição acima para alquileno também se aplica se al- quileno for parte de outro grupo tal como, por exemplo, em HO-Cx-y- alquilenamino ou H2N-Cx-y-alquilenóxi.

[0061] Diferente de alquila, alquenila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente por uma ligação dupla de C-C. Se em uma alquila, como anteriormente definido aqui, tiver pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, a alquenila correspondente é formada.

[0062] Exemplos de alquenila são vinila (etenil), prop-1-enila, alila (prop-2-enil), isopropenila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metil- prop-2-enila, 2-metil-prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila, 1-metil-prop-1-enila, 1-metilidenepropila, pent-1- enila, pent-2-enila, pent-3-enila, pent-4-enila, 3-metil-but-3-enila, 3-metil-but- 2-enila, 3-metil-but-1-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, hex-5-enila, 2,3-dimetil-but-3-enila, 2,3-dimetil-but-2-enila, 2-metilideno-3- metilbutila, 2,3-dimetil-but-1-enila, hexa-1,3-dienila, hexa-1,4-dienila, penta-1,4- dienila, penta-1,3-dienila, buta-1,3-dienila, 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno etc.

[0063] Pelos termos genéricos propenila, butenila, pentenila, he- xenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, heptadienila, octadienila, nonadienila, decadienila etc., sem qualquer outra definição entendem- se todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propenila inclui prop-1-enila e prop-2-enila, butenila inclui but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 1-metil- prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila etc.

[0064] Alquenila podem opcionalmente estar presentes na orientação cis ou trans ou E ou Z com respeito à ligação(s) dupla.

[0065] A definição acima para alquenila também se aplica quando alquenila for parte de outro grupo tal como, por exemplo, em Cx-y- alquenilamino ou Cx-y-alquenilóxi.

[0066] Diferente de alquileno, alquenileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente por uma ligação dupla de CC. Se em um alquileno como anteriormente definido aqui tiver pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, o alquenileno correspondente é formado.

[0067] Exemplos de alquenileno são etenilene, propenileno, 1- metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2- dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno etc.

[0068] Pelos termos genéricos propenileno, butenileno, pentenile- no, hexenileno etc. sem qualquer outra definição entendem-se todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propenileno inclui 1-metiletenileno e buteni- leno inclui 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno e 1,2-dimetiletenileno.

[0069] Alquenileno pode opcionalmente estar presente na orientação cis ou trans ou E ou Z com respeito à ligação(s) dupla.

[0070] A definição acima para alquenileno também se aplica quando alquenileno for uma parte de outro grupo como em, por exemplo, HO-Cx-y-alquenilenamino ou H2N-Cx-y-alquenilenóxi.

[0071] Diferente de alquila, alquinila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente por uma ligação tripla de C-C. Se em uma alquila como anteriormente definido aqui tiver pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, a alquinila correspondente é formada.

[0072] Exemplos de alquinila são etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-2-inila, pent-1-inila, pent- 2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, 3-metil-but-1-inila.

[0073] Pelos termos genéricos propinila, butinila, pentinila, etc. sem qualquer outra definição entendem-se todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propinila inclui prop-1-inila e prop-2-inila, butinila inclui but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-1-inila, 1-metil-prop-2-inila.

[0074] Se uma cadeia hidrocarboneto transporter tanto quanto pelo menos uma ligação dupla e também pelo menos uma ligação tripla, por definição pertence ao subgrupo alquinila.

[0075] A definição acima para alquinila também se aplica se al- quinila for parte de outro grupo, como em Cx-y-alquinilamino ou Cx-y-alquinilóxi, por exemplo.

[0076] Diferente de alquileno, alquinileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados juntamente por uma ligação tripla de C-C. Se em um alquileno como anteriormente definido aqui tiver pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, o al- quinileno correspondente é formado.

[0077] Exemplos de alquinileno são etinileno, propinileno, 1-metil- etinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetil- etinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2- dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.

[0078] Pelos termos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, ect. sem qualquer outra definição entendem-se todas as formas isomé- ricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propinileno inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno e 1,2-dimetil- etinileno.

[0079] A definição acima para alquinileno também se aplica se alquinilene for parte de outro grupo, como em HO-Cx-y- alquinilenoamino ou H2N-Cx-y-alquinilenoóxi, por exemplo.

[0080] Por heteroátomos entendem-se átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

[0081] Haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) é derivada da alquila anteriormente definida (alquenila, alquinila) substituindo um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia hidrocarboneto independentemente um do outro por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferentes. Se uma haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) for também substituída, as substituições poderão ocorrer independen- temente uma das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio.

[0082] Exemplos de haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) são -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, - CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.

[0083] A partir da haloalquila anteriormente definida (haloalque- nila, haloalquinila) são também derivados os termos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). Haloalquileno (haloalquenila, haloalquinila), diferente de haloalquila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada removendo um átomo de hidrogênio de uma haloalquila.

[0084] Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH2F e -CHF-, -CHFCH2F e -CHFCHF- ou >CFCH2F etc.

[0085] As definições acima também se aplicam se os grupos halo- gênio correspondentes forem parte uns dos outros.

[0086] Halogênio refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[0087] Cicloalquila é preparada dos subgrupos de anéis hidro- carboneto monocíclicos, anéis hidrocarboneto bicíclicos e anéis espiro-hidrocarboneto. Os sistemas são saturados. Nos anéis hidro- carboneto bicíclicos, dois são ligados juntamente de modo que eles tenham pelo menos dois átomos de carbono juntamente. Nos anéis espiro-hidrocarboneto, um átomo de carbobo (espiroátomo) pertence a dois anéis juntamente. Se uma cicloalquila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. A própria cicloalquila pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.

[0088] Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.2.0]hexila, biciclo[3.2.0]- heptila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[4.3.0]nonila (octa- hidroindenil), biciclo[4.4.0]decila (deca-hidronaftaleno), biciclo[2.2.1]- heptila (norbornila), biciclo[4.1.0]heptila (norcaranila), biciclo-[3.1.1]- heptila (pinanila), espiro[2.5]octila, espiro[3.3]heptila etc.

[0089] A definição acima para cicloalquila também se aplica se cicloalquila for parte de outro grupo como em Cx-y-cicloalquilamino ou Cx-y-cicloalquilóxi, por exemplo.

[0090] Se a valência livre de uma cicloalquila for saturada, então um grupo alicíclico será obtido.

[0091] O termo cicloalquileno pode desse modo ser derivado da cicloalquila anteriormente definida. Cicloalquileno, diferente de ci- cloalquila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo da cicloal- quila. Grupos correspondentes são, por exemplo ..... Φ,,

.

[0092] A definição acima para cicloalquileno também se aplica se cicloalquileno for parte de outro grupo como em HO-Cx-y- cicloalquilenoamino ou H2N-Cx-y-cicloalquileno-óxi, por exemplo.

[0093] Cicloalquenila é também preparada dos subgrupos de anéis hidrocarboneto monocíclicos, anéis hidrocarboneto bicícli- cos e anéis espiro-hidrocarboneto. Entretanto, os sistemas são in- saturados, isto é, existe pelo menos uma ligação dupla de C-C, porém nenhum sistema aromático. Se em uma cicloalquila, como aqui anteriormente definido, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes cíclicos forem formalmente removidos e as valências livres serão saturadas para formar uma segunda ligação, a cicloalquenila correspondente é obtida. Se a cicloalquenila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. A própria cicloalquenila pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.

[0094] Exemplos de cicloalquenila são cicloprop-1-enila, ciclo- prop-2-enila, ciclobut-1-enila, ciclobut-2-enila, ciclopent-1-enila, ciclo- pent-2-enila, ciclopent-3-enila, ciclo-hex-1-enila, ciclo-hex-2-enila, ci- clo-hex-3-enila, ciclo-hept-1-enila, ciclo-hept-2-enila, ciclo-hept-3-enila, ciclo-hept-4-enila, ciclobuta-1,3-dienila, ciclopenta-1,4-dienila, ciclo- penta-1,3-dienila, ciclopenta-2,4-dienila, ciclo-hexa-1,3-dienila, ciclo- hexa-1,5-dienila, ciclo-hexa-2,4-dienila, ciclo-hexa-1,4-dienila, ciclo- hexa-2,5-dienila, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciclo[2.2.1]hept-2-enila (norbornenil), espiro[4.5]dec-2-eno etc.

[0095] A definição acima para cicloalquenila também se aplica quando cicloalquenila for parte de outro grupo como em Cx-y- cicloalquenilamino ou Cx-y-cicloalquenilóxi, por exemplo.

[0096] Se a valência livre da cicloalquenila for saturada, então um grupo alicíclico insaturado será obtido.

[0097] O termo cicloalquenileno pode desse modo ser derivado da cicloalquenila anteriormente definida. Cicloalquenileno, diferente de cicloalquenila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente a segunda valência é obtida por remoção de um átomo de a cicloalquenila. Grupos correspondentes são por exemplo

(ciclopentenileno) etc.

[0098] A definição acima para cicloalquenileno também se aplica quando cicloalquenileno for parte de outro grupo como em HO-Cx-y- cicloalquenilenoamino ou H2N-Cx-y-cicloalquenileno-óxi, por exemplo.

[0099] Arila significa um grupo mono-, bi- ou tricíclico com pelo menos um carbociclo aromático. Preferivelmente, isto significa um grupo monocíclico com seis átomos de carbono (fenila) ou um grupo bicíclico com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o segundo anel pode também ser aromático ou, entretanto, pode também ser saturado ou parcialmente saturado. se uma arila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio. A própria arila pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.

[00100] Exemplos de arila são fenila, naftila, indanila (2,3-di- hidroindenila), indenila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila (1,2,3,4-tetra-hidronaftila, tetralinila), di-hidronaftila (1,2- di- hidronaftila), fluorenila etc.

[00101] A definição acima de arila também se aplica quando arila for parte de outro grupo como em arilamino ou arilóxi, por exemplo.

[00102] Se a valência livre de uma arila for saturada, então um grupo aromático é obtido.

[00103] O termo arileno pode também ser derivado da arila anteriormente definida. Arileno, diferente de arila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada re- movendo um átomo de hidrogênio de uma arila. Grupos correspondentes são, por exemplo.

[00104] A definição acima para arileno também se aplica quando arileno for parte de outro grupo como em HO-arilenoamino ou H2N- arileno-óxi, por exemplo.

[00105] Heterociclila significa sistemas de anel, que são derivados das cicloalquila, cicloalquenila e arila anteriormente definidas substituindo um ou mais dos grupos -CH2- independentemente uma da outra nos anéis hidrocarboneto pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou substituindo um ou mais dos grupos =CH- pelo grupo =N-, em que um total de não mais do que cinco heteroátomos pode estar presente, pelo menos um átomo de carbono pode estar presente entre dois átomos de oxigênios e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o anel como um todo deve ter estabilidade química. Heteroátomos podem opcionalmente estar presentes em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre sulfóxido -SO, sulfona -SO2-; nitrogênio N-óxido)..

[00106] Um resultado direto da derivação de cicloalquila, cicloal- quenila e arila é que a heterociclila é preparada dos subgrupos he- teroanéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos, heteroanéis tricí- clicos e espiro-heteroanéis, que podem estar presentes em forma saturada ou insaturada. Heterociclila saturada e indaturada, não aromática é também definida como heterocicloalquila. Por insaturado entende-se que existe pelo menos uma ligação dupla no sistema de anel em questão, porém nenhum sistema heteroaromático é formado. Em heteroanéis bicíclicos, dois anéis são ligados juntamente de modo que eles tenham pelo menos dois (hetero)átomos em comum. Em es- piro-heteroanéis, um átomo de carbobo (espiroatomo) pertence a dois anéis juntamente. Se uma heterociclila for substituída, as substituições poderão ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio transportando hidrogênio. A própria heteroci- clila pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel. Quando a heterociclila tem um átomo de nitrogênio, a posição preferida para ligar o susbtituinte à molécula é o átomo de nitrogênio.

[00107] Exemplos de heterociclila são tetra-hidrofurila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, tiazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pira- zolinila, piperidinila, piperazinila, oxiranila, aziridinila, azetidinila, 1,4- dioxanila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, homomor- folinila, homopiperidinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tiomor- folinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, [1.4]-oxazepanila, tetra-hidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di- hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridila, di-hidro-pirimidinila, di- hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidrotienil-S-óxido, tetra-hidrotienil- S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, 2,3-di-hidroazet, 2H-pirrolila, 4H-piranila, 1,4-di-hidropiridinila, 8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8- azabiciclo[5.1.0]octila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptila, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octila, 2,5-diaza-biciclo- [2.2.1]heptila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octila, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonila, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonila, 1,4-dioxa- espiro[4.5]decila, 1-oxa-3.8-diaza-espiro[4.5]decila, 2,6-diaza- espiro[3.3]heptila, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonila, 2,6-diaza-espiro[3.4]- octila, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecila, 2.8-diaza-espiro[4.5]decila etc.

[00108] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser ligadas por meio de cada átomo transportando hidrogênio (permutado por hidrogênio):

[00109] A definição acima de heterociclila também se aplica se heterociclila for parte de outro grupo como em heterociclilamino ou heterociclilóxi por exemplo.

[00110] Se a valência livre de uma heterociclila for saturada, então um grupo heterocíclico será obtido.

[00111] O termo heterociclileno é também derivado da heteroci- clila . Heterociclileno, diferente de heterociclila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo da heterociclila. Grupos correspondentes são por exemplo

2,3-di-hidro-1

etc.

[00112] A definição acima de heterociclileno também se aplica se heterociclileno for parte de outro grupo como em HO- heterociclilenoamino ou H2N-heterociclileno-óxi, por exemplo.

[00113] Heteroarila significa anéis heteroaromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos com pelo menos um anel heteroaromático, que em comparação com a arila ou cicloalquila (cicloalquenil) correspondente contém, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o grupo restante deve ser quimicamente estável. O pré-requisito para a presença de heteroarila é um heteroátomo e um sistema heteroa- romático. Se uma heteroarila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de monoou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio transportando hidrogênio. A própria Heteroarila pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel, tanto carbon quanto nitrogênio.

[00114] Exemplos de heteroarila são furila, tienila, pirrolila, oxazoli- la, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, thiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pira- zinila, triazinila, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piri- dazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, thiadiazolil-N- óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, indolila, isoindolila, benzofuri- la, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benziso- tiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxa- linila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, benzotriazinila, indolizinila, oxazolopiridila, imidazopiridila, naftiridinila, benzoxazolila, piridopiridila, purinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, qui- nolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N- óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido etc.

[00115] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que podem ser ligadas por meio de cada átomos que transporta hidrogênio (permutado por hidrogênio):

[00116] A definição acima de heteroaril também se aplica quando heteroaril for parte de outro grupo como em heteroarilamino ou hete- roarilóxi, por exemplo.

[00117] Se a valência livre da heteroarila for saturada, um grupo heteroaromático será obtido.

[00118] O termo heteroarileno pode, portanto, ser derivado da he- teroarila anteriormente definida. Heteroarileno, diferente de hetero- arila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida por remoção de um átomo da heteroarila. Grupos correspondentes são por exemplo

[00119] pirrolila e

ou

etc.

[00120] A definição acima de heteroarileno também se aplica quando heteroarileno for parte de outro grupo como em HO- heteroarilenoamino ou H2N-heteroarileno-óxi, por exemplo.

[00121] Os grupos bivalentes mencionados acima (alquileno, al- quenileno, alquinileno etc.) pode também ser parte de grupos compósito (por exemplo, H2N-C1-4alquileno- ou HO-C1-4alquileno-). Neste caso uma das valências é saturada pelo grupo ligado (aqui: -NH2, -OH), de modo que um grupo compósito desta espécie escrito deste modo seja apenas um substituinte monovalente sobre todos.

[00122] Por substituído entende-se que o átomo de hidrogênio que é ligado diretamente ao átomos sob consideração é substituído por outro átomo ou outro grupo de átomos (substituinte). Dependendo das condições de partida (número de átomos de hidrogênio), a monoou polissubstituição pode ocorrer em um átomo. A substituição com um substituinte particular é apenas possível se as valências permitidas do substituinte e do átomo que deve ser substituído corresponderem umas às outras e a substituição induzir a um composto estável (isto é, a um composto que é não é convertido espontaneamente, por exemplo, por redisposição, ciclização ou eliminação).

[00123] Substituintes bivalentes tais como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou similares, podem apenas ser substituídos em átomos de carbono, em que o substituinte bivalente =O pode também ser um substituinte em enxofre. Geralmente, a substituição pode ser realizada por um substituinte bivalente apenas nos sistemas de anel e requer substituição por dois átomos de hidrogênio geminais, isto é, átomos de hidrogênio que são ligados ao mesmo átomo de carbono que é saturado antes da substituição. A substituição por um substituinte bivalente é, portanto, apenas possível no grupo -CH2- ou átomos de enxofre de um sistema de anel.

[00124] Estereoquímica/Solvatos/Hidratos: A menos que de outro modo estabelecido, uma fórmula estrutural fornecida na descrição ou nas reivindicações ou um nome químico refere-se ao próprio composto correspondente, porém também abrande os tautômeros, estereoisô- meros, isômeros óticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, etc.), racematos, misturas de enantiô- meros separados em quaisquer combinações desejadas, misturas de diastereômeros, misturas das formas anteriormente mencionadas aqui (se tais formas existirem), bem como sais, particularmente sais farma- ceuticamente aceitável dos mesmos. Os compostos e sais de acordo com a invenção podem estar presentes em forma solvatada (por exemplo, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como, por exemplo, água, etanol etc.) ou em forma não solvatada. Geralmente, para os propósitos da presente invenção, as formas solvatadas, por exemplo, hidratos, devem ser consideradas como de igual valor às formas não solvatadas.

[00125] Sais: O termo "farmaceuticamente aceitável" é usado aqui para denotar compostos, materiais, composições e/ou formulações que são adequadas, de acordo com a opnião médica geralmente reconhecida, para uso em conjunção com tecido humano e/ou animal e não ter ou dar origem a qualquer toxicidade excessiva, irritação ou resposta imune ou induzir a outros problemas ou complicações, isto é, corresponder globalmente a uma relação risco/benefício aceitável.

[00126] O termo "farmaceuticamente aceitável salts" refere-se aos derivados de compostos químicos descritos, em que o composto origem é modificado pela adição de ácido ou base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitável incluem (sem ser restritos a eles) sais de ácidos minerais ou orgânicos em relação aos grupos funcionais básicos tal como, por exemplo, aminas, sais de metal de álcali ou sais or gânicos de grupos funcionais de ácido tal como, por exemplo, ácidos carboxílicos, etc. Estes sais incluem em particular acetato, ascorbato, benzenossulfonato, benzoato, besilato, bicarbonato, bitartarato, bro- meto/hidrobrometo, Ca-edetato/edetato, camsilato, carbonato, clore- to/cloridrato, citrato, edisilato, etano dissulfonato, estolato, esilato, fu- marato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicollilarsnilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroximaleato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metanos- sulfonato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fenil acetato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, subace- tato, succinato, sulfamida, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, toluenos- sulfonato, trietiodeto, amônio, benzatina, cloroprocaína, colina, dieta- nolamina, etilenodiamina, meglumina e procaína. Outros sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais tais como alumínio, lítio, magnésio potássio, sódio zinco, etc. (con-forme também Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Farm. Sci., (1977), 66, 1-19).

[00127] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser preparados partindo do composto origem, que transporta uma funcionalidade básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser sintetizados reagindo a forma de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido correspondente em água ou um solvente orgânico tal como, por exemplo, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, acetonitrila (ou misturas dos mesmos).

[00128] Sais de ácidos diferentes daqueles mencionados acima, que são úteis, por exemplo, para purificação ou isolamento dos compostos das misturas reacionais (por exemplo, trifluoroacetatos), devem também ser considerados como parte da invenção.

[00129] Em uma representação tal como, por exemplo,

a letra A tem a função de uma designação de anel a fim de torná-la mais fácil, por exemplo, para indicar a ligação do anel em questão a outros anéis.

[00130] Para grupos bivalentes em que é crucial determinar que quais grupos adjacentes eles ligam e com que valência, os parceiros de ligação correspondentes são indicados em parênteses, onde necessário para os propósitos de esclarecimento, como nas seguintes representações:

ou (R2)-C(O)NH- ou (R2)-NHC(O)-;

[00131] Grupos ou substituintes são frequentemente selecionados dentre um número de grupos/substituintes alternativos com uma designação de grupo correspondente (por exemplo, Ra, Rb etc). Se tal grupo for usado repetidamente para definir um composto de acordo com a invenção em diferentes partes moleculares, deverá ter sempre em mente que os vários usos devem ser considerados como totalmente independnetes uns dos outros.

[00132] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os propósitos desta invenção entende-se uma quantidade de substância que é capaz de enfrentar os sintomas de enfermidade ou de prevenir ou aliviar estes sintomas, que prolonga a sobrevivência de um paciente tratado.

[00133] Outras características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos mais detalha- dos, que exemplarmente ilustram os princípios da invenção sem restringir seu escopo.

Geral

[00134] A menos que de outro modo estabelecido, todas as reações são realizadas em aparatos comercialmente obteníveis usando métodos qu são comumente usados em laboratórios químicos. Materiais de partida que são sensíveis ao ar e/ou umidade são armazenados sob gás protetor e reações correspondentes e manipulações com as mesmas são realizadas sob gás protetor (nitrogênio ou argônio).

[00135] Os compostos de acordo com a invenção são nomeados de acordo com as normas de IUPAC. Se um composto for representado tanto por uma fórmula estrutural quanto por sua nomenclatura, no evento de um conflito a fórmula estrutural sera decisiva.

Cromatografia

[00136] Cromatografia de camada fina é realizada em placas de TLC pré-fabricadas de sílica gel 60 em vidro (com indicador de fluorescência F-254) fabricadas por Merck.

[00137] Um aparato Biotage Isolera Four é usado para cromatogra- fia de NP preparativa automatizada juntamente com colunas Interchim Puri Flash (50 μm, 12 - 300 g) ou colunas de vidro carregadas com sílica gel fabricada por Millipore (Granula Silica Si-60A 35-70 μm).

[00138] HPLC de RP preparative é realizada com colunas fabricadas por Waters (Sunfire C18, 10 μm, 30x100 mm Parte N° 186003971 ou X-Bridge C18, 10 μm, 30x100 mm Parte N° 186003930). Os compostos são eluídos usando diferentes gradientes de H2O/acetonitrila ou H2O/MeOH, onde HCOOH a 0,2% é adicionado à água, ou com diferentes gradientes utilizando uma solução de tampão aquoso básico (1L de água contém 5 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de amônio (158 g por 1 L de H2O) e 2 mL de amônia (7 mol/l de solução em MeOH)) em vez da mistura de água-HCOOH.

[00139] A HPLC analítica (monitoramento de reação) de compostos intermediários é realizada com colunas fabricadas por Agilent e Waters. O equipamento analítico é também fornecido com um detector de massa em cada caso.

Espectroscopia de massa de HPLC/espectrometria de UV

[00140] Os tempos de retenção/MS-ESI+ para caracterização dos compostos exemplos de acordo com a invenção são determinados usando um aparato HPLC-MS (cromatografia líquida de alto desempenho com detector de massa) fabricado por Agilent. Compostos que eluem no pico de injeção são fornecidos o tempo de retenção tR = 0. Métodos de HPLC Analítica (A.M.) Método_1 (M_1) HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters, Xbridge C18, 2,5 μm, 2,1x20 mm, Parte N° 186003201 Solvente: A: NH4HCO3a 20M / NH3 B: grau de HPLC de ACN Detecção: MS: Positivo e negativo Faixa de massa: 120 - 800 m/z Injeção: 5 μL Fluxo: 1,00 mL/min Temperatura de coluna: 60°C Gradiente: 0,00 - 1,50 min 10 % 95 % B 1,50 - 2,00 min 95 % B 2,00 - 2,10 min Método_2 (M_2) HPLC: 95 % 10 % B Agilent 1100/1200 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters X-Bridge BEH C18, 2,5 μm, 2,1x30 mm Eluente: A: NH4HCO3 a 5 mM/NH3 a 19 mM em H2O; B: ACN (grau de HPLC) Detecção: MS: ESl de modo Positivo e negativo Faixa de massa: 100 - 800 m/z Fluxo: 1,4 ml/min Temperatura da coluna: 45°C Gradiente: 0,00 - 0,01 min: 5 % B 0,01 - 1,00 min: 5 % 100 % B 1,00 - 1,37 min: 100 % B 1,37 - 1,40 min: 100 % 5 % B Método_3 (M_3) HPLC: Agilent 1100 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: WatersXBridge C18, 5,0 μm, 2,1x50 mm Eluente: A: NH4HCO3 a 5 mM/ NH3 a 19 mM em H2O; B: ACN (grau de HPLC) Detecção: MS: ESl de modo Positivo e negativo Faixa de massa: 105 - 1200 m/z Fluxo: 1,20 ml/min Column temp,: 35°C Gradiente: 0,00 - 0,01 min: 5 % B 0,01 - 1,25 min: 5 % ^ 95 % B 1,25 - 2,00 min: 95 % B 2,00 - 2,01 min: 95 % ^ 5 % B Método_4 (M_4) HPLC: Agilent 1100/1200 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters Sunfire, C18, 5,0 μm, 2,1x50 mm, Parte n° 186002539 Eluant: A: H2O + HCOOH a 0,2 %; B: ACN Detecção: MS: Positivo e negativo mode ESI Faixa de massa: 105 - 1200 m/z Fluxo: 1,20 ml/min Temperatura de coluna: 35°C Gradiente: 0,00 - 0,01 min: 5 % B 0,01 - 1,50 min: 5 % ^ 95 % B 1,50 - 2,00 min: 100 % B

Preparação dos compostos de acordo com a invenção

[00141] Os compostos de acordo com a invenção são preparados por métodos de síntese descritos aqui posteriormente, em que os substituintes das fórmulas gerais têm os significados fornecidos aqui anteriormente. Estes métodos são entendidos como uma ilustração da invenção, sem restringir seu assunto objeto e o escopo dos compostos reivindicados a estes exemplos. Onde a preparação de compostos de partida não é descrita, eles são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos conhecidos descritos aqui. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos publicados.

[00142] Um método para a preparação de compostos de fórmula (I) é exemplificado no Esquema I: 5,6-dibromopiridin-2-amina A é acoplado com um trialquilsililacetileno para obter um intermediário B que é convertido no intermediário C por meio de amidação. O ácido borônico D pode ser obtido através de uma reação de borilação Miyaura. Utilizando reações de acoplamento Suzuki, o ácido borônico D pode em seguida ser transformado diretamente no composto F ou intermediário E é sintetizado primeiro e F pode ser obtido em uma etapa seguinte em que a porção Ry-bromo é transformada no grupo Rx final. Uma reação de desililação induz ao intermediário G que é convertido em H, por exemplo, por meio de acoplamento Sonogashira. Finalmente, os compostos da fórmula (I) são obtidos por meio de reação de desproteção. Os produtos são isolados por meios convencionais e preferivel- mente purificados por cromatografia. Esquema I:

Preparação de compostos B B1) 5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-amina

[00143] Sob atmosfera de argônio, uma mistura de 5,6- dibromopiridin-2-amina (60 g, 233 mmol), etinil-tri(propan-2-il)silane (64 ml, 285 mmol), iodeto de cobre (l) (1,5 g, 7,88 mmol), trietilamina (80 ml, 577 mmol), ACN (200 ml), THF (100 ml) e diclorobis(trifenil- fosfina)paládio(II) (4,0 g, 5,48 mmol) é agitada durante 2 horas a 50°C. Os sólidos são filtrados, a mistura é concentrada em vácuo e o produto purificado por cromatografia de NP. Produção: 76 g (92%). HPLC-MS: M+H = 353/355; tR = 1,79 min (Método_1). Preparação de compostos C C1) Terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]- piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato

[00144] N,N'-Diciclo-hexilcarbodi-imida é adicionada em porções a uma mistura de (46,4 g, 225 mmol) ácido 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)- oxicarbonil]amino]propanoico (72,9 g, 359 mmol) e DCM (200 ml) sob agitação a 5°C. Esta mistura é aquecida para RT e a agitação continuou durante 30 minutos antes de uma mistura de 5-bromo-6-[2- tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-amina B1 (53 g, 150 mmol) em DCM (200 ml) ser adicionada lentamente. Após agitar durante 10 dias em temperatura ambiente, a mistura é diluída com DCM e extraída com NaHCO3 aquoso saturado. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto é purificado por cromatografia de NP. Produção: 71 g (87%). HPLC-MS: M+H = 538/540; tR = 1,98 min (Método_1).

[00145] A fim de obter (R)- ou (S)-enantiômeros de exemplos finais ácido (2R)-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoico ou ácido (2S)-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]- propanoico pode ser empregado. Por exemplo, com ácido (2S)-2- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoico o intermediário, terc-butila N-[(1 S )-1-[(5-bromo-6-{2-[tris(propan-2-il)- silil]etinil}piridin-2-il)carbamil]etil]-N-metilcarbamato é obtido (S)-C1:

[00146] Produção: 71 g (87%). HPLC-MS: M+H = 538/540; tR = 1,98 min (Método_1).

[00147] Consequentemente, todos os intermediários subsequentes descritos abaixo na forma racêmica podem também ser obtidos como enantiômeros R- ou S. Por exemplo, D1, E1 e F1 são obtidos como enantiômeros S partindo de (S)-C1 e seguindos os procedimentos descritos. Preparação de compostos D D1) Ácido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]- amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3-il]- borônico

[00148] Uma mistura de terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2- il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato C1 (53 g, 98 mmol), bis(neopentila glicolato)diboro (44,5 g, 197 mmol), KOAc (29 g, 295 mmol), 1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paládio(II) (2,16 g, 2.95 mmol) e dioxano (250 ml) é agitada sob atmos- fera de argônio durante 7 horas a 55°C. A mistura é diluída com DCM e extraída com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto é purificado por cromatografia de NP. Produção: 44 g (89%). HPLC-MS: M+H = 504; tR = 1,67 min (Método_1). Preparação de compostos E E1) N-{1-[(5-{2-bromo-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3- il}-6-{2-[tris(propan-2-il)silil]etinil}piridin-2- il)carbamoil]etil}-N-metilcarbamato de terc-butila

[00149] Uma mistura de ácido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)- oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3- il]borônico D1 (14,7 g, 29,2 mmol), 2-bromo-3-iodo-7-metilimidazol[1,2-a]piridina S2 (11,8 g, 35,1 mmol), Na2CO3 (9,3 g, 87,7 mmol), dioxano (150 ml), água (30 ml) e 1,1‘-bis- (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (2,14 g, 2,92 mmol) é agitada sob atmosfera de argônio durante 4 horas a 110°C. E m temperatura ambiente, água (100 ml) é adicionada e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo e o produto purificado por RP HPLC. Produção: 6.9 g (36%). HPLC-MS: M+H = 668; tR = 1,82 min (Método_1). Preparação de compostos F F1) N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3- il)-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2- il)silil]etinil}piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de terc- butila

[00150] Uma mistura de N-{1-[(5-{2-bromo-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3-il}-6-{2-[tris(propan-2- il)silil]etinil}piridin-2-il)carbamoil]etil}-N-metilcarbamato de terc-butila E1 (1,0 g, 1,50 mmol), ácido (2-metoxipiridin-3-il)borônico (1,0 g, 6,54 mmol), Na2CO3 (475 mg, 4,48 mmol), dioxano (10 ml), água (2 ml) e 1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (218 mg, 298 μmol) é agitada sob atmosfera de argônio durante 3 horas a 100°C. Em temperatura ambiente água (50 ml) é adici onado e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo e o produto purificado por RP HPLC. Produção: 990 mg (95%). HPLC-MS: M+H = 697; tR = 2,02 min (Método_4).

[00151] Os seguintes intermediários são preparados analogamente de E1 utilizando ácidos borônicos correspondentes (para F2 + F5-F9) ou pinacol ésteres de ácido borônico (para F3-F4):

F10) N‐[1‐({5‐[7‐cloro‐2‐(2‐metoxipiridin‐3- il)imidazol[1,2‐a]piridin‐3-il]‐6‐{2‐[tris(propan‐2- il)silil]etinil}piridin‐2-il}carbamoil)etil]‐N‐metilcarbamato de tercbutila

[00152] Uma mistura de ácido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)- oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-3- il]borônico D1 (895 mg, 1,78 mmol), 3-{7-cloro-3-iodoimidazol[1,2-a]piridin-2-il}-2-metoxipiridina S4a (685 mg, 1,78 mmol), Na2CO3 (565 mg, 5,33 mmol), dioxano (8 ml), água (1,5 ml) e 1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (130 mg, 0,18 mmol) é agitada sob atmosfera de argônio durante 3 horas a 100°C. Em temperatura ambiente, água (100 ml) é adicionada e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo e o produto purificado por RP HPLC. Produção: 480 mg (38%). HPLC-MS: M+H = 717; tR = 1,30 min (Método_2).

[00153] O seguinte intermediário é preparado analogamente utilizando S4b:

Preparação de compostos G e H G1) N-[1-({6-etinil-5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazol[1,2-a]- piridin-3-il]piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila

[00154] Uma mistura de N‐[1‐({5‐[2‐(2‐metoxipiridin‐3- il)‐7‐metilimidazol[1,2‐a]piridin‐3-il]‐6‐{2‐[tris(propan‐2- il)silil]etinil}piridin‐2-il}carbamoil)etil]‐N‐metilcarbamato de terc-butila F1 (1,1 g, 1,59 mmol), THF (20 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/l de solução em THF, 1,8 ml, 1,8 mmol) é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é diluída com EtOAc e extraída com N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3- il)-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3-il]-6-{2-[tris(propan-2- il)silil]etinil}piridin-2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila F1 (1,1 g, 1,59 mmol), THF (20 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/l de solução em THF, 1,8 ml, 1,8 mmol) é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é diluída com EtOAc e extraída com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer G1 cru que é usado na etapa seguinte sem outra purificação. H1) N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3- il]-6-[2-(1-metilisoquinolin-6-il)etinil]piridin-2-il}carbamoil)etil]-N- metilcarbamato de terc-butila

[00155] Diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (114 mg, 162 μmol) é adicionado a uma mistura de N-[1-({6-etinil-5-[2-(2-metoxipiridin-3- il)-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2- il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila G1 (439 mg, 812 μmol), 6-iodo-1-metilisoquinolina S5 (437 mg, 1,62 mmol), iodeto de cobre (l) (15 mg, 79 μmol), trietilamina (350 μl, 2 mmol) e NMP (2 ml) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente e é agitada a 50°C durante 17 horas. A mistura é concentrada em vácuo e o produto purificado por RP HPLC. Produção: 223 mg (40%). HPLC-MS: M+H = 682; tR = 1,00 min (MÉTODO_2).

[00156] Os seguintes intermediários são preparados analogamente utilizando 6-iodo-1-metilisoquinolina S5, 6-iodo-1-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona ou iodobenzeno:

[00157]

Preparação de exemplos (I): Exemplo 1 - N-{5-[2-(2-metoxipiridin-3- il)-7-metilimidazol[1,2-a]piridin-3-il]-6-[2-(1-metilisoquinolin-6- il)etinil]piridin-2-il}-2-(metilamino)propanamida

[00158] Uma mistura de N-[1-({5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-7- metilimidazol[1,2-a]piridin-3-il]-6-[2-(1-metilisoquinolin-6-il)etinil]piridin- 2-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila H1 (223 mg, 327 μmol), DCM (10 ml) e TFA (2 ml) é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Tolueno (50 ml) é adicionado e a mistura concentradas em vácuo. O produto é purificado por RP HPLC. Produção: 88 mg (46%). HPLC-MS: M+H = 582; tR = 1.17 min (MÉTODO_1).

[00159] Os seguintes exemplos são preparados analogamente de H2 - H16:

[00160] Os enantiômeros (S) de exemplos são obtidos empregando-se (S)-C1 em vez de C1 na routina sintética:

Preparação de bloco de construção S S1) 2‐bromo‐7‐metilimidazol[1,2‐a]piridina

[00161] K2CO3 (15,7 g, 114 mmol) é adicionado em porções ao ácido 2-cloroacético (19,6 g, 207 mmol) em água (100 ml) em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 15 minutos. 4-Metilpiridin-2-amina (22,5 g, 208 mmol) é adicionado, a mistura aquecida para refluxo durante 16 horas e resfriada para RT. A mistura é concentrada em vácuo para menos da metada de seu volume e eta- nol frio (200 ml) é adicionado. O precipitado é coletado, lavado com etanol frio, secado em vácuo e usado diretamente na etapa seguinte.

[00162] O intermediário cru e POBr3 (90 g, 341 mmol) são aquecidos para 100°C durante 16 horas. A mistura é resfri ada para RT e lentamente adicionada a uma mistura agitada resfriada de DCM (500 ml) e NaOH aquoso (1 mol/l, 1000 ml). Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, a fase orgânica é coletada e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo e o produto purificado por cro- matografia de NP. Produção: 8,6 g (20%). HPLC-MS: tR = 0.79 min (Método_1). S2) 2-bromo-3-iodo-7-metilimidazol[1,2-a]piridina

[00163] Uma mistura de 2-bromo-7-metilimidazol[1,2-a]piridina S1 (8,6 g, 40,8 mmol), N-iodossuccinimida (9,2 g, 40,8 mmol) e ACN (500 ml) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado é coletado, lavado com ACN e secado em vácuo. Produção: 11,8 g (86%), HPLC-MS: tR = 1,09 min (Método_1) S3a) 2-cloro-3-{7-cloroimidazol[1,2-a]piridin-2-il}piridina

[00164] Tribrometo de tetra-N-butilamônio (3,18 g, 6,60 mmol) é adicionado a 1-(2-cloropiridin-3-il)etan-1-ona (1 g, 6,43 mmol) em THF (15 ml) em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 2 horas. 4-Cloropiridin-2-amina (0,83 g, 6,43 mmol), NaHCO3 (0,56 g, 6,67 mmol) e etanol (10 ml) é adicionado e a mistura agitada a 50°C durante 16 horas. Em temperatura ambiente, água é adicionada e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo e o produto purificado por RP HPLC, Produção: 0,88 g (52%), HPLC-MS: tR = 0,80 min (Mé- todo_2),

[00165] Os seguintes intermediários são preparados analogamente:

S4a) 3‐{7‐cloro‐3‐iodoimidazol[1,2‐a]piridin‐2-il}2‐metoxipiridina

[00166] Uma mistura de 2-cloro-3-{7-cloroimidazol[1,2-a]piridin-2- il}piridina S3a (0,86 g, 3,26 mmol), metóxido de sódio (5,4 mol/l em MeOH, 4 ml, 21,6 mmol) e metanol (6 ml) é agitada a 60°C durante 2 dias, em seguida a 80°C durante 2 dias. Em temperat ura ambiente, água é adicionada e a mistura extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O intermediário cru desiodo-S4a (3-{7-cloroimidazol[1,2-a]- piridin-2-il}-2-metoxipiridina, HPLC-MS: M+H = 260; tR = 1.05 min (Mé- todo_1) é usado diretamente sem outra purificação).

[00167] N-iodossuccinimida (0,73 g, 3,26 mmol) e ACN (15 ml) são adicionados ao material cru e a mistura é agitada durante 2 h em temperatura ambiente. O precipitado é coletado, lavado com ACN e secado em vácuo. O filtrado é concentrado em vácuo, EtOAc é adicionado e a mistura lavada com uma solução aquosa contendo tiossulfato de sódio a 10%. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, concentradas em vácuo e misturadas com o precipitado para fornecer o composto título que é usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 0,69 g (55%). HPLC-MS: M+H = 386; tR = 1,13 min (Método_1)

[00168] Os seguintes intermediários são preparados analogamente de S3b e S3c:

S5) 6-iodo-1-metilisoquinolina

[00169] Uma mistura de 1-metilisoquinolin-6-amina (27 g, 171 mmol) em 2-metilpropan-2-ol (1,5 l) e ácido hidroclórico (2 mol/l, 1,5 l) é resfriada para 0°C. Nitreto de sódio (12 g , 177 mmol) é adicionado e agitação continuada durante 30 minutos. A mistura é aquecida para RT e agitada durante 5 minutos antes de ela ser resfraiada para 0°C novamente. Iodeto de sódio (45 g, 302 mmol) é a dicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase aquosa é tornada básica com hidróxido de sódio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto é purificado por RP HPLC. Produção: 5,2 g (11%). HPLC-MS: M+H = 270; tR =1.70 min (MÉTODO_3).

Ensaios e Dados Ensaios de ligação de BIR3 de XIAP e BIR3 de cIAP1 (DELFIA)

[00170] Domínios de BIR3 de XIAP humano (abrangendo os ami- noácidos 241 a 356; BIR3 de XIAP) e cIAP1 (abrangendo os aminoá- cidos 256 a 363; BIR3 de cIAP1) foram espressos e purificados de proteínas de fusão de GST. Peptídeo AVPIAQKSE-Lys(Biotina), representando o terminal N de SMAC humano maduro (peptídeo de SMAC), foi usado como padrão de interação no ensaio de interação proteína- peptídeo.

[00171] Domínios de BIR3 (10 nM) foram incubados com peptídeo de SMAC (10 nM) em tampão de ensaio (Tris a 50 mM, NaCl a 120 mM, 0,1% de BSA, DTT a 1 mM, 0,05% de TritonX100) durante uma hora em temperatura ambiente na presença de compostos inibitórios. A mistura de ensaio foi transferida para uma placa revestida por estre- patvidina e incubada durante uma hora em temperatura ambiente para permitir a ligação do peptídeo biotinilado e domínios de BIR3 associados à placa. Após diversas etapas de lavagem, anticorpo anti-GST rotulado por Eu (por exemplo, Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-antiGST AD0250) foi adicionado para detectar as interações de domínio de BIR3-peptídeo de SMAC de acordo com as instruções de Perkin Elmer. Resumidamente, o anticorpo foi adicionado (diluição 1:5000 em Tampão de Ensaio Perkin Elmer DELFIA 2013-01) e incubado durante uma hora. Após 3 etapas de lavagem, usando Tampão de lavagem Delfia (Perkin Elmer DELFIA Wash 2013-05), Solução de Realce (Perkin Elmer Enhancement Asolution 2013-02) foi adicionada e incubação continuada durante 10 minutos. Fluorescência de Európio resolvida com o tempo em um Wallac Victor usando parâmetros de ensaio padrões.

[00172] Os valores IC50 para compostos inibitórios foram calculados a partir dos resultados de ensaio obtidos incubando-se os domínios de BIR3 com peptídeo de SMAC na presença de compostos serialmente diluídos (por exemplo, 1:5). Os resultados de ensaio de DELFIA foram plotados contra as concentrações de composto, e Software GraphPad Prizm foi usado para calcular a metade das concentrações inibitórias máximas (valores IC50).

[00173] Os valores IC50 representando a atividade biológica dos eemplos são listados na tabela abaixo. Todos os valor IC50 são reportados em nM e representam a atividade dos isômeros (S):

Ensaios de inibição de isoenzima P450 de citocromo

[00174] A inibição da convensão de um substrato específico em seu metabólito é ensaiado a 37°C com microssomas de fíg ado humano e usada para determinar a inibição de isoenzimas P450 de citocromo. Para as seguintes isoenzimas P450 de citocromo, estes substratos e reações metabólicas são monitoradas: P450 2C9: hidroxilação de Diclofenac; P450 3A4: hidroxilação de Midazolam; P450 2D6: desmetila- ção de Dextrometorfano; P450 2C19: hidroxilação de Mefenitoína; P450 2C8: desetilação de Amodiaquina.

[00175] O volume de incubação final contém tampão de TRIS (0,1 M), MgCl2 (5 mM), uma certa concentração de microssomas de fígado humano dependendo da isoenzima P450 medida (P450 2C9, P450 3A4: 0.1 mg/ml; P450 2D6: 0.2 mg/ml; P450 2C19: 0,5 mg/ml; P450 2C8: 0,05 mg/ml) e uma certa concentração do substrato individual para cada isoenzima (P450 2C9: Diclofenaco 10 μM; P450 3A4: Midazolam 5 μM; P450 2D6: Dextrometorfano 5 μM; P450 2C19: S- Mefenitoína 70 μM; P450 2C8: Amodiaquina 1 μM).

[00176] O efeito do composto teste é determinado em cinco concentrações diferentes (por exemplo, concentração elevada 10 a 50 μM com diluições de 1:4 seriais subsequentes) ou sem composto teste (controle elevado). Após um curto período de pré-incubação, as reações são iniciadas com o cofator (NADPH, 1 mM) e interrompidas por resfriamento da incubação para 8°C e subsequentemen te por adição de um volume de acetonitrila. Uma solução padrão interna - usualmente o isótopo estável do metabólito formado - é adicionada após extinção de incubações. Analito de área de pico (=metabólito formado) e o padrão interno é determinado por LC-MS/MS. O analito de relação de área de pico resultante para padrão interno nestas incubações é comparado a uma atividade de controle não contendo nenhum composto teste. Dentro de cada um os ciclos de ensaio, o IC50 de um inibidor de controle positvo dependente da isoenzima P450 medido (P450 2C9: sulfafenazol; P450 3A4: cetoconazol; P450 2D6: quinidina; P450 2C19: tranilcipromina; P450 2C8: Montelucaste) é determinado. Os resultados de ensaio são plotados contra as concentrações de composto para calcular os valores de IC50 (metade das concentrações inibitórias máximas) para compostos inibitórios utilizando o Software GraphPad Prizm.

[00177] Os valores IC50 representando a atividade inibitória dos exemplos nas isoenzimas P450 de citocromo indviduais listados na tabela abaixo. Todos os valores IC50 são reportados em μM e representam a atividade inibitória dos isômeros (S):

Avaliação de solubi idade (Método de precipitação de solução de DMSO)

[00178] Uma solução de matéria prima de DMSO a 10 mM de um composto é usada para determinar sua solubilidade aquosa. A solução de DMSO é diluída com um meio aquoso (tampão McIlvaine com pH=6.8) para uma concentração final de 250 μM. Após 24 horas de agitação em temperatura ambiente, um precipitado potencialmente formado é removido por filtragem. A concentração do filtrado é determinada por métodos de LC-UV comparando-se o sinal ao sinal de uma solução de referência com concentração conhecida.

[00179] A solubilidade dos exemplos em pH 6,8 é listada na tabela abaixo. Todos os valores são reportados em μg/ml representando os isômeros (S):

[00180] Com base em suas propriedades biológicas, os compostos de fórmula geral (1) de acordo com a invenção, seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, misturas dos mesmos e os sais de todas as formas acima mencionadas são adequados para tratamento de doenças caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal de célula.

[00181] Por exemplo, os seguintes cânceres podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção, sem ser restrito a eles: tumors cerebrais tais como, por exemplo, neurinoma acustíco, astroci- tomas tais como astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fribrilar, astroci- toma protoplásmico, astrocitoma gemistocitário, astrocitoma anaplási- co e glioblastoma, linfomas cerebrais, metastase cerebrais, tumor de hipófise tais como prolactinoma, tumor que produz HGH (homônio de crescimento de humano) e tumor que produz ACTH (hormônio adre- nocorticotrópico), craniofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas e oligodendrogliomas; tumores de nervo (neoplasmas) tal como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo tal como neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor glômico-carotídeo, tumores no sistema nervoso periférico tal como neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwannoma) e Schwannoma maligno, bem como tumores do sistema nervoso central tal como tumores cerebrais e de medula óssea; câncer intestinal tal como, por exemplo, carcinoma do reto, carcinoma de cólon, carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma do intestino grosso, tumores do intestino delgado e duodeno; tumores da pálpebra tal como basalioma ou carcinoma de célula basal; câncer ou carcinoma do pâncreas; câncer ou carcinoma da bexiga; câncer de pulmão (carcinoma brônquico) tal como, por exemplo, brôn- quicos de célula pequena (carcinomas de célula de aveia) e carcinomas brônquicos de célula não pequena (NSCLC) tais com carcinomas epiteiais de placa, adenocarcinomas e carcinomas brônquicos de célula grande; câncer de mama tal como, por exemplo, carcinoma mamário tal como carcinoma ducta enfiltrante, carcinoma coloidal, carcinoma invasivo coloidal, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar; linfomas de não Hodgkin (NHL) tais como, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfomas de não Hodgkin baixa maignidade (NHL) e mucose fungoides; câncer uterino ou carcinoma endometrial ou carcinoma corpus; síndrome de CUP (Câncer de Primário Desconhecido); câncer ovariano ou carcinoma ovariano ta como câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer da vesícula biliar; câncer do ducto biliar tal como, por exemplo, tumor de Klatskin; testicular câncer tal como, por exemplo, seminomas e não seminomas; linfoma (linfossarcoma) tal como, por exemplo, linfoma maligno, doença de Hodgkin, linfomas de não Hodgkin (NHL) tais como leucemia linfática crônica, reticuloendo- teliose leucêmica, imunocitoma, plasmocioma (mieloma múltiplo), imu- noblastoma, linfoma de Burkitt, micose de zona T, linfoblastoma ana- plásico de célula grande e linfoblastoma; câncer laríngeo tal como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores larígeos supraglóticos, glóticos e subglóticos; câncer ósseo tal como, por exemplo, osteocon- droma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, tumor de célula gigante, condrossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, reticulo-sarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneurismáticos; tumores de cabeça e pescoço tais como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, assoalho da boca, cavidade oral, gengivas, palato, glândulas salivares, garganta, cavidade nasal, sinos paranasais, laringe e ouvido médio; câncer do fígado tal como, por exemplo, carcinoma de célula hepática ou carcinoma hepa- tocelular (HCC); leucemias, tais como, por exemplo, leucemias agudas tais como leucemia linfática/linfoblástica (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias crônicas tais como leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML); câncer de estômago ou carcinoma gástrico tal como, por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de célula de anel de sinete, carcinoma adeno escamoso, carcinoma de célula pequena e carcinoma não diferenciado; melanomas tais como, por exemplo, melanoma superficialmente espalhado, nodular, lentigo-maligno e acral-lentiginoso; câncer renal tal como, por exemplo, carcinoma ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; câncer esofágico ou carcinoma do esôfago; câncer peniano; câncer de próstata; câncer da garganta ou carcinomas da faringe tais como, por exemplo, carcinomas de nasofaringe, carcinomas de orofa- ringe e carcinomas de hipofaringe; retinoblastoma tal como, por exemplo, câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinomas epiteliais de placa, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas e sarcomas malignos; carcinomas da tiroide tais como, por exemplo, carcinoma da tiroide papilar, folicuar, e medular, bem como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma epidormoide e carcinoma epitelial de placa da pele; timomas, câncer da uretra e câncer da vulva.

[00182] Cânceres preferidos, que podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção, são câncer de pulmão, fígado, cólon, cérebro, mama, ovário, próstata, pâncreas, rins, estômago, cabeça, pescoço e câncer urotelial, bem como linfoma e leucemia.

[00183] Os novos compostos podem ser usados para a prevenção, tratamento de curto ou longo prazo das doenças acima mencionadas, opcionalmente também em combinação com radioterapia ou outros compostos "conhecidos na técnica", tais como, por exemplo, substâncias citostática ou citotóxicas, inibidores de proliferação celular, substâncias antiangiogênicas, esteroides ou anticorpos.

[00184] Os compostos de fórmula geral (1) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas.

[00185] Agentes quimioterapêuticos que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção, incluem, sem estar restritos a estes, hormônios, análogos de hormônio e anti-hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, ful- vestrante, megestrol acetato, flutamida, nilutamida, bicalutamida, ami- noglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de busereli- na, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotide), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolide), inibidores de fatores de crescimento (fatores de crescimento tais como, por exemplo, inibidores de "fator de crescimento derivado de plaqueta" e "fator de crescimento de hepatócito", são por exemplo, inibidores de anticorpos de "fator de crescimento", anticorpos de "receptor de fator de crescimento" inibido- res de tirosina cinase, tal como, por exemplo, cetuximabe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe e trastuzumabe); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina tais como 5-fluorouracila, capecitabina e gencitabina, purina eanálogos de adenosina tais como mercaptopurina, tioguanina, cladribina e pen- tostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas tais como doxorubicina, daunorubicina, epirubicin e idarubicina, mitomicin-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, es- treptozocin); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, me- cloretamina, melfalan, clorambucila, busulfan, dacarbazina, ciclofosfa- mida, ifosfamida, temozolomida, nitrossoureias tais como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca tais como, por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos tais como paclitaxel, docetaxel); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tais como, por exemplo, etoposídeo e etopofos, teniposídeo, ansacrina, topo- tecan, irinotecan, mitoxantron) e vários agentes quioterapêuticos tais como amifostina, anagrelide, clodronat, filgrastina, interferon alfa, leu- covorina, rituximabe, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pami- dronato e porfímero.

[00186] Outros possíveis parceiros de combinação são 2- clorodesoxiadenosina, 2-fluorodessoxicitidina, 2-metoxioestradiol, 2C4, 3-aletina, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 16-aza- epotilone BE, A 105972, A 204197, aldesleucina, alitretinoina, altreta- mina, alvocidibe, amonafida, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazi- quona, apomina, aranose, arglabina, arzoxifeno, atamestano, atrasen- tan, auristatina PE, AVLBE, AZ10992, ABX-EGF, ARRI-300, ARRI- 142886/AZD-6244, ARRI-704/AZD-8330, AS-703026, azacitidina, azaepotilona BE, azonafida, BAI-43-9006, BBR-3464, BBR-3576, be- vacizumabe, biricodar dicitrato, BCX-1777, bleocina, BLP-25, BMS- 184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BNP-1350, BNP- 7787, BIBW 2992, BIBF 1120, ácido bleomicínico, bleomicina A, bleo- micina BE, briostatin-1, bortezomibe, brostalicina, bussulfano, pró- fármaco CA-4, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinibe, canfosfamida, ca- pecitabina, carboxiftalatoplatina, CCI-779, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefixima, ceflatonina, ceftriaxona, celecoxibe, celmoleucina, cemadoti- na, C4987655/RO-4987655, clorotrianisene, cilengitida, ciclosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, clofarabina, colcicina, combretastatina A4, CS-828, CLL-Tera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, CP-461, CV247, cianomorfolinodoxorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, deo- xorubicina, deoxirubicina, deoxicoformicina, depsipeptídeo, desoxiepo- tilona BE, dexametasona, dexrazoxanet, dietilstilbestrol, diflomotecan, didox, DMDC, dolastatina 10, doranidazol, E7010, E-6201, edatrexat, edotreotida, efaproxiral, eflornitina, EKB-569, EKB-509, elsamitrucina, epotilona BE, epratuzumabe, ER-86526, erlotinibe, ET-18-OC3, etinil- citidina, etiniloestradiol, exatecan, exatecan mesilato, exemestano, exisulinde, fenretinida, floxuridina, ácido fólico, FOLFOX, FOLFIRI, formestano, galarubicina, maltolato de gálio, gefinitibe, gentuzumabe, gimatecan, glufosfamida, GCS-IOO, imunógeno G17DT, GMK, GPX- 100, GSK-5126766, GSK-1120212, GW2016, granisetron, hexametil- melamina, histamina, homo-harringtonina, ácido hialurônico, hidroxiu- reia, caproato de hidroxiprogesterona, ibandronato, ibritumomabe, ida- trexato, idenestrol, IDN-5109, IMC-1C11, imunol, indissulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2be, interleucina-2, ionafarnibe, iproplatina, iro- fulven, isohomo-halicondrina-BE, isoflavona, isotretinoína, ixabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, estrogênio conjugados, kahalid F, cetoco- nazol, KW-2170, lobaplatina, leflunomida, lenograstim, leuprolida, leu- porelina, lexidronam, LGD-1550, linezolida, texafirina de lutécio, lome- trexol, losoxantrona, LU 223651, lurtotecan, mafosfamida, marimasta- te, mecloroetamina, metiltestosterona, metilprednisolona, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MGV, midostaurina, ácido minodrônico, mitomi- cina, mivobulina, MK-2206, MLN518, gadolínio de motexafina, MS- 209, MS-275, MX6, neridronato, neovastate, nimesulida, nitroglicerina, nolatrexed, norelina, N-acetilcisteína, 06-benzilguanina, omeprazol, oncófago, ormiplatina, ortataxel, oxantrazol, estrogênio, patupilona, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PEG-paclitaxel, PEP-005, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinibe, pemetrexed, pentrix, perifosina, álcool perílico, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426, PT- 100, picoplatina, pivaloiloximetilbutirato, pixantrona, fenoxodiol O, PKI166, plevitrexed, plicamicina, ácido poliprênico, porfiromicina, prednisona, prednisolona, quinamed, quinupristina, RAF-265, ramose- tron, ranpirnase, RDEA-119/BAY 869766, análogos de rebecamicina, revimide, RG-7167, rizoxina, rhu-MAbe, risedronato, rituximabe, ro- fecoxibe, Ro-31-7453, RO-5126766, RPR 109881A, rubidazon, rubite- can, R-flurbiprofeno, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostim, sa- traplatina, SB 408075, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seo- calcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SRL-172, sorafenibe, spiroplatina, squalamina, ácido suberanilo-hidroxâmico, sutent, T 900607, T 138067, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, tariqui- tar, taxotere, taxoprexina, tazaroteno, tegafur, temozolamida, tesmilife- no, testosterona, propionato de testosterona, tesmilifeno, tetraplatina, tetrodotoxina, tezacitabina, talidomida, teralux, terarubicina, timectaci- na, tiazofurina, tipifarnibe, tirapazamina, tocladesina, tomudex, toremo- fina, trabectedina, TransMID-107, ácido transretínico, traszutumabe, tretinoina, triacetiluridina, triapina, trimetrexato, TLK-286TXD 258, uro- cidina, valrubicina, vatalanibe, vincristina, vinflunina, virulizina, WX- UK1, vectibix, xeloda, XELOX, XL-281, XL-518/R-7420, IM-511, IM598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, zoledronat e zosuquidar.

[00187] Preparações adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e infusão - elixires, emulsões ou pós dispersí- veis. O teor do composto(s) farmaceuticamente ativo deve estar na faixa faixa de 0,1 a 90 % em peso, preferivelmente 0,5 a 50 % em peso da composição como um todo, isto é, em quantidades que são suficientes para obter a faixa de dosagem especificada abaixo. As doses especificadas podem, se necessário, ser fornecidas diversas vezes ao dia.

[00188] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando a substância ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, alglutinantes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para liberação re- tardante, tal como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem também compreendem diversas camadas.

[00189] Comprimidos revestidos podem ser preparados consequentemente revestindo os núcleos analogamente produzidos aos comprimidos com susbtâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou impedir incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em diversas camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em diversas camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.

[00190] Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combinações das mesmas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um aromatizante tal como baunilha ou extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes de suspensão ou espessantes tais como carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes tais como, por exemplo, produções de condensação de álcoois graxos com etileno óxido, ou conservantes tal como p-hidroxibenzoatos.

[00191] Soluções para injeção e infusão são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes tal como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes tal como sais de metal de álcali de ácido tetra-acético de etilenodiamina, opcionalmente usando emusificantes e/ou dispersantes, enquanto se água for usada como um diluente, por exemplo, solventes orgânicos poderão opcionalmente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidas em frasconetes ou ampolas de injeção ou garrafas de infusão.

[00192] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas misturando as substâncias ativas com veículos inertes tais como lactose ou sorbitol e embalando-as em cápsulas de gelatina.

[00193] Supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, misturando-se com os veículos fornecidos para este propósito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.

[00194] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveistais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silício altamente disperso e silica tes), açúcares (por exemplo, cana de açúcar, lactose e glicose) emulsi- ficantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito esgotados, metilcelulo- se, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de laurila de sódio).

[00195] As preparações são administradas pelos métodos usuais, preferivelmente por rotina oral ou transdérmica, mais preferivelmente por rotina oral. Para administração oral, os comprimidos podem, certamente, conter á parte dos veículos acima mencionados, aditivos tais como citrate de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio juntamente com vários aditivos tais como amido, preferivelmente amido de milho, gelatina e similares. Entretanto, lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo durante o processo de produção de comprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários realçadores de sabor ou corantes, além dos excipi- entes acima mencionados.

[00196] Para uso parenteral, soluções das substâncias ativas com veículos líquidos adequados podem ser usados.

[00197] Entretanto, algumas vezes pode ser necessário afastar-se das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da rotina de administração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e do tempo ou intervalo durante o qual o fármaco é administrado. Desse modo, em alguns casos pode ser suficiente usar menos do que a dose mínima fornecida acima, enquanto que em outros casos, o limite superior pode ser excedido. Quando administrando grandes quantidades, pode ser aconselhável dividí-las em diversas doses menores dispersas durante o dia.

[00198] Os exemplos de formulação que seguem ilustram a presente invenção sem restringir seu escopo: Exemplos de formulações farmacêuticas

[00199] A substância ativa finamente moída, lactose e um pouco de amido de milho são misturados juntamente. A mistura é peneirada, em seguida umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada, granulada por umidade, e secada. Os grânulos, o restante do estearato de magnésio são peneirados e misturados juntamente. A mistura é prensada para produzir comprimidos de tamanho e forma adequados. B) Comprimidos por comprimido s

[00200] A substância ativa finamente moída, um pouco do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados juntamente, a mistura é peneirada e trabalhada com o restante do amido de milho e água para formar um grânuo que é secado e peneirado. O carboximetil amido de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos de um tamanho adequado.

[00201] A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para torná-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e transferida sob condições assépticas em ampolas que são em seguida esterilizadas e seladas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:

R1 é selecionado de hidrogênio, -C1-3alquila e halogênio; R2 é selecionado de hidrogênio, -C1-3alquila e halogênio;

R3 é selecionado de fenila, em que cada um destes grupos é opcionalmente substituído com R5; R4 é piridila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, cada uma das quais é independentemente substituída com -C1-3 alquila ou -O-C1-3 alquila; R5 é -C1-3 alquila; R6 é =O ou -C1-3 alquila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, -CH3 e Cl.

3. Composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, -CH3 e Cl.

4. Composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é selecionado de hidrogênio, -CH3 e Cl.

5. Composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente substituído com -CH3 ou -O-CH3.

6. Composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

12. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula: reivindicação 7,

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

13. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula: reivindicação 7, (

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

15. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamentos.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.

20. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém como substância ativa um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, opcionalmente em combinação com excipientes e/ou veículos convencionais.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de carcinomas da mama, em particular câncer de mama triplo negativo (TNBC), próstata, cérebro ou ovário, carcinomas de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias linfáticas crônicas (CLL).

22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição, medicamento, preparação farmacêutica ou combinação para: (i) tratamento e/ou prevenção de câncer; e/ou (ii) tratamento e/ou prevenção de carcinomas da mama, em particular câncer de mama triplo negativo (TNBC), próstata, cérebro ou ovário, carcinomas de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanomas, leucemia mieloide aguda (AML) e leucemias linfáticas crônicas (CLL).