TW201619156A

TW201619156A - ６－炔基－吡啶衍生物

Info

Publication number: TW201619156A
Application number: TW104125989A
Authority: TW
Inventors: 奧理奇雷瑟爾
Original assignee: 百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date: 2014-08-11
Filing date: 2015-08-10
Publication date: 2016-06-01
Also published as: CA2956123A1; JP6250226B2; JP2017524013A; KR102445744B1; MX2017001835A; EA031424B1; US9481673B2; ES2711763T3; CN106573930B; US20170020859A1; US20180015082A1; AR101479A1; EP3180339A1; IL249844B; TR201902023T4; US9801871B2; CO2017001226A2; US10413536B2; PT3180339T; ME03303B

Abstract

本發明係關於通式(I)之6-炔基-吡啶， □ 其作為SMAC擬似物之用途，含其等之醫藥組合物，及其等作為治療及/或預防以細胞過度或異常增殖為特徵之疾病及相關病狀(諸如癌症)之藥劑之用途。該等基團R1至R4具有申請專利範圍及本說明書中所給定的含義。

Description

6-炔基-吡啶衍生物

本發明係關於通式(I)化合物，其中該等基團R ¹至R ⁴具有申請專利範圍及本說明書中所給定的含義。本發明化合物適合治療以細胞過度或異常增殖為特徵之疾病，含此等化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。本發明化合物調節IAP活性。

細胞凋亡(一種程序式細胞死亡之形式)通常出現在多細胞生物中健康組織之正常發育及維護中。其係複雜過程，其導致移除受損、病變或發育上冗餘的細胞，而無炎症或壞死跡象。因此，細胞凋亡作為發育、正常細胞穩態維持之正常部分出現，或由於刺激(諸如化療及輻射)而出現。

已知癌症及淋巴球增生症候群、以及自體免疫疾病(諸如多發性硬化症及類風濕性關節炎)中之固有細胞凋亡途徑失調。此外，已在病毒及細菌感染之發展或維持中描述宿主細胞凋亡反應之改變。癌細胞獲得克服或規避細胞凋亡之能力，且儘管存在強促凋亡信號(諸如缺氧、內源性細胞介素、輻射處理及化療)，仍然繼續進行不適當增殖。在自體免疫疾病中，致病效應細胞可以耐受正常細胞凋亡信號。耐受性可由許多機制所引起，包括由於抗細胞凋亡途徑或抗細胞凋亡基因表現之活性增加引起細胞凋亡機制之改變。因此，藉由克服耐受機制降低癌細胞之細胞凋亡誘導臨限值之方法具有重大臨床效用。

卡斯蛋白酶充當細胞凋亡信號傳遞之關鍵效應分子。卡斯蛋白酶(天冬胺酸特異性半胱胺酸蛋白酶)係強蛋白酶，且一旦活化，即可消化細胞內之活細胞蛋白質。由於卡斯蛋白酶係高活性蛋白酶，必需嚴格控制該蛋白質家族以防止細胞提早死亡。一般而言，卡斯蛋白酶係合成為主要無活性之酶原，其需要經過蛋白質水解加工進行活化。該蛋白質水解加工僅係調節卡斯蛋白酶之方式之一。第二種調節機制係藉由與卡斯蛋白酶結合並加以抑制之蛋白質家族進行。

抑制卡斯蛋白酶之一分子家族為細胞凋亡之抑制劑(IAP)(Deveraux等人，J Clin Immunol(1999),19：388-398)。最早在桿狀病毒(baculovirus)中發現IAP具有替代P35蛋白質(一種抗細胞凋亡基因)功能之能力(Crook等人(1993)J Virology 67,2168-2174)。人類IAP之特徵為存在一至三種結構同源的結構域，稱為桿狀病毒IAP重複(BIR)結構域。一些IAP家族成員亦在C端包含RING鋅指結構域，具有經由其E3連接酶功能使靶蛋白泛素化之能力。人類IAP、XIAP、HIAP1(亦稱為cIAP2)及HIAP2(cIAP1)各具有三個BIR結構域及一個羧基端RING鋅指。另一IAP(NAIP)具有三個BIR結構域(BIR1、BIR2及BIR3)，但沒有RING結構域，而Livin、TsIAP及MLIAP具有單個BIR結構域及一個RING結構域。X染色體連鎖細胞凋亡抑制劑(XIAP)係一個IAP實例，其可藉由直接結合來抑制起始劑卡斯蛋白酶(卡斯蛋白酶-9)及效應卡斯蛋白酶(卡斯蛋白酶-3及卡斯蛋白酶-7)。XIAP亦可藉由泛素化作用介導之蛋白酶體途徑，經由RING鋅指結構域之E3連接酶活性誘導卡斯蛋白酶降解。卡斯蛋白酶-9之抑制係由XIAP之BIR3結構域介導，而效應卡斯蛋白酶係藉由結合連接子-BIR2結構域進行抑制。BIR結構域亦介導IAP與腫瘤壞死因子-受體相關因子(TRAFs)-I及-2、及與TAB1(藉由NFkB活化影響存活信號傳遞之轉接蛋白)之相互作用。因此，IAP蛋白可藉由抑制活性卡斯蛋白酶或藉由使細胞信號傳導重定向為促存活模式充當細胞凋亡級聯之直接阻遏(brake)。存活素係抗細胞凋亡蛋白之IAP家族之另一成員。其功能在進化上顯示保守性，因為該蛋白之同系物同時見於脊椎動物及無脊類動物中。

癌細胞及涉及自體免疫疾病之細胞可藉由IAP蛋白家族之一或多個成員之持續過度表現避免細胞凋亡。例如，已證實，IAP過度表現可預測多種癌症之不良臨床結果，且藉由RNAi策略減少IAP表現使腫瘤細胞對眾多細胞凋亡攻擊(insult)(包括化療、放射療法及死亡受體配體)敏感。就XIAP而言，此情形表現在多種如白血病及卵巢癌之癌症中。已在各種惡性腫瘤(包括神經管胚細胞瘤、腎細胞癌、神經膠質母細胞瘤及胃癌)中觀察到由11q21-q23區(包含兩種基因)之頻繁染色體擴增導致之cIAP1及cIAP2過度表現。

X連鎖細胞凋亡抑制劑(XIAP)之桿狀病毒IAP重複-3(BIR3)結構域與卡斯蛋白酶-9間之相互作用受到治療上的關注，因為此相互作用受到所謂的「第二粒線體源性卡斯蛋白酶活性劑」(下文簡稱SMAC)(一種IAP之天然拮抗劑)之NH₂-端七個-胺基酸殘基之抑制。已產生小分子SMAC擬似物，以期藉由重建細胞凋亡信號傳遞治療癌症。

因此，需要提供可用於預防及/或治療以細胞過度或異常增殖為特徵之疾病(諸如癌症)之SMAC擬似物。

本發明之目標係提供可用於預防及/或治療以細胞過度或異常增殖為特徵之疾病，特定言之治療癌症之新穎化合物。本發明化合物之特徵為對IAP-SMAC蛋白-蛋白相互作用具有強大抑制效果。

為了研發醫藥產品，除對IAP-SMAC蛋白-蛋白相互作用具有強大抑制作用以外，重要的是，根據FDA指南中所推薦，活性劑對P450顯示低抑制作用。期望具有對P450同工酶顯示低抑制作用(理想情況係IC₅₀值大於5μM)之化合物。

WO 2013/127729中亦描述6-炔基-吡啶衍生物作為SMAC擬似物或IAP抑制劑。

表1概述先前技術文件WO 2013/127729之一些實例，其特徵為：附接至咪唑并[1,2-a]吡啶之中央吡啶環之位置5處之6-員雜芳基取代基以及其代表對五種P450同工酶之抑制作用之IC₅₀值及其溶解度值。

就表1之化合物而言，已發現對於五種P450同工酶中之3至5種而言，IC₅₀低於5μM。

如上所述，對P450同工酶之抑制作用之期望範圍係IC₅₀大於5μM。更佳地，對所有五種同工酶而言，IC₅₀均大於5μM。

因此，需要提供具有如下特徵之化合物：咪唑并[1,2-a]吡啶之中央吡啶環之位置5處之6-員雜芳基取代基，該等化合物對P450同工酶顯示較低抑制作用，表現為IC₅₀值大於5μM。

本發明化合物不同於表1之化合物之處在於，5至6員雜芳基經烷基或烷氧基進一步取代。

出乎意料地，本發明化合物顯示較低P450抑制作用，意味著5種P450同工酶中沒有一種或最多2種之抑制值IC₅₀<5μM。

因此，本發明化合物顯示對IAP-SMAC蛋白-蛋白相互作用之強大抑制效果，且對P450同工酶之低抑制作用。

本發明之較佳化合物係彼等組合對IAP-SMAC蛋白-蛋白相互作用之強大抑制作用，對P450同工酶之低抑制作用，及在pH 6.8下大於10μg/ml之溶解度之化合物。

表1.

本發明係關於式(I)化合物，

其中R ¹至R ⁴係如說明及申請專利範圍中所定義。根據式(I)之化合物充當SMAC擬似物。因此，本發明化合物可用於(例如)治療特徵為由於IAP蛋白過度表現引起細胞凋亡臨限值增加之疾病。較佳地，本發明化合物可用於治療癌症。

因此，本發明係關於通式(I)化合物，

其中R¹係選自氫、-C_1-3烷基及鹵素；R²係選自氫、-C_1-3烷基及鹵素；R³係選自苯基或9-至14-員雜芳基，其中此等基團各自視情況經R⁵取代，或者R³係與5-6員雜環烷基稠合之苯基部分，其中此等基團各自視情況且獨立地經一或多個R⁶取代；R⁴係經-C_1-3烷基或-O-C_1-3烷基取代之5-或6-員雜芳基；R⁵為-C_1-3烷基； R⁶為=O或-C_1-3烷基；且其中式(I)化合物可視情況以鹽形式存在。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R ¹係選自氫、-CH₃、-Cl。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R ²係選自-H、-CH₃、-Cl。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R¹係氫，且R²係選自氫、-CH₃及Cl。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-C_1-3烷基或-O-C_1-3烷基取代之6-員雜芳基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-CH₃或-O-CH₃取代之6-員雜芳基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其各自獨立地經-C_1-3烷基或-O-C_1-3烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其各自獨立地經-CH₃或-O-CH₃取代。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-CH₃取代之吡啶基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-O-CH₃取代之吡啶基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-CH₃取代之嘧啶基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-CH₃取代之吡唑基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R⁴係經-CH₃取代之咪唑基。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R³係選自苯基、及。

在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R³係

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物，其係用於治療癌症。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽，其係用作藥劑。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療及/或預防癌症、感染、炎症及自體免疫疾病。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療及/或預防癌症，較佳係乳癌，特定言之三陰性乳癌(TNBC)、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)及慢性淋巴性白血病(CLL)。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療及/或預防乳癌，特定言之三陰性乳癌(TNBC)、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)及慢性淋巴性白血病(CLL)。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防癌症之方法，其包括向人類投與治療上有效量之通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽中之一者。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防乳癌，特定言之三陰性乳癌(TNBC)、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)及慢性淋巴性白血病(CLL)之方法，其包括向人類投與治療上有效量之通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽中之一者。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含一或多種通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽作為活性物質，視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含一或多種通式(I)化合物或如上所揭示之實施例中之任一者之化合物或者其醫藥上可接受的鹽中之一者以及至少一種不同於式(I)之其他細胞生長抑制或細胞毒性活性物質。

定義

此處未明確定義之術語具有技術熟練者按照總體揭示內容及作為整體之上下文知曉之含義。

如本文中所使用，除非另有說明，否則採用以下定義：在下文所定義之基團、自由基或部分中，通常在基團前指出碳原子數量，例如，-C_1-5烷基意指具有1至5個碳原子之烷基基團或自由基。一般而言，就包含兩個或更多個亞基團之基團而言，首先命名之亞基團係自由基附接點，例如取代基-C_1-5烷基-C_3-10環烷基意指結合至C_1-5烷基之C_3-10環烷基基團，前者結合至核心結構或者結合至該取代基所附接之基團。

含一或多個雜原子之基團(雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)之成員數量之指示係指所有環成員或鏈成員之總原子數或者所有環成員及鏈成員之總數。

熟習此項技術者應瞭解，含有氮原子之取代基基團亦可指示為胺或胺基。類似地，含有氧原子之基團亦可指示為-氧基，如例如烷氧基。含有-C(O)-之基團亦可指示為羧基；含有-NC(O)-之基團亦可指示為醯胺；含有-NC(O)N-之基團亦可指示為脲；含有-NS(O)₂-之基團亦可指示為磺醯胺。

烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈形式及具支鏈形式二者存在。若烷基經取代，則取代可在每一情形下藉由在所有載氫碳原子上單取代或多取代來彼此獨立地進行。

術語「C _1-5 -烷基」包括(例如)甲基(Me；-CH₃)、乙基(Et；-CH₂CH₃)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH₃)₂)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)。

在不進行任何進一步定義之情形下，所謂術語丙基、丁基、戊基等意指具有相應碳原子數之飽和烴基團，其中所有異構形式皆包括在內。

若烷基係另一基團(例如C_x-y-烷基胺基或C_x-y-烷基氧基(alkyloxy)或C_x-y-烷氧基(alkoxy)，其中C_x-y-烷基氧基(alkyloxy)或C_x-y-烷氧基(alkoxy)指示相同基團)之一部分，則上文針對烷基之定義亦適用。

術語伸烷基亦可係衍生自烷基。伸烷基係二價的，其與烷基不同，且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由移除烷基中之氫原子來產生。相應基團係(例如)-CH₃及-CH₂、-CH₂CH₃及-CH₂CH₂或>CHCH₃等。

術語「C _1-4 -伸烷基」包括(例如)-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

伸烷基之其他實例係亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基等。

在不進行任何進一步定義之情形下，一般術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等意指具有相應碳原子數之所有可設想之異構形式，亦即，伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。

若伸烷基係另一基團(諸如例如在HO-C_x-y-伸烷基胺基或H₂N-C_x-y-伸烷基氧基中)之一部分，則上文針對伸烷基之定義亦適用。

與烷基不同，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子經由C-C雙鍵接合在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，毗鄰碳原子上之兩個氫原子在形式上被移除，且自由價經飽和從而形成第二鍵，則形成相應烯基。

烯基之實例為乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

在不進行任何進一步定義之情形下，一般術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具有相應碳原子數之所有可設想之異構形式，即，丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

烯基之雙鍵可視情況以順式或反式或者E或Z定向存在。

當烯基係另一基團(例如在C_x-y-烯基胺基或C_x-y-烯基氧基中)之一部分時，上文針對烯基之定義亦適用。

與伸烷基不同，伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子經由C-C雙鍵接合在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，毗鄰碳原子處之兩個氫原子在形式上被移除，且自由價經飽和從而形成第二鍵，則形成相應伸烯基。

伸烯基之實例係伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。

在不進行任何進一步定義之情形下，一般術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意指具有相應碳原子數之所有可設想之異構形式，即，伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基，且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。

伸烯基之雙鍵可視情況以順式或反式或E或Z之定向存在。

當伸烯基係另一基團(如在例如HO-C_x-y-伸烯基胺基或H₂N-C_x-y-伸烯基氧基中)之一部分時，上文針對伸烯基之定義亦適用。

與烷基不同，炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子經由C-C三鍵接合在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，每一情形下毗鄰碳原子處之兩個氫原子在形式上被移除，且自由價經飽和從而形成兩個其他鍵，則形成相應炔基。

炔基之實例係乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基。

在不進行任何進一步定義之情形下，一般術語丙炔基、丁炔基、戊炔基等意指具有相應碳原子數之所有可設想之異構形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基。

若烴鏈攜載至少一個雙鍵亦及至少一個三鍵，則定義其屬於炔基亞基團。

若炔基係另一基團(如在例如C_x-y-炔基胺基或C_x-y-炔基氧基中)之一部分，則上文針對炔基之定義亦適用。

與伸烷基不同，伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個毗鄰碳原子經由C-C三鍵接合在一起。若在如前文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，每一情形下毗鄰碳原子處之兩個氫原子在形式上被移除，且自由價經飽和從而形成兩個其他鍵，則形成相應伸炔基。

伸炔基之實例係伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。

在不進行任何其他定義之情形下，一般術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基等意指具有相應碳原子數之所有可設想異構形式，即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基，且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。

若伸炔基係另一基團(如在例如HO-C_x-y-伸炔基胺基或H₂N-C_x-y-伸炔基氧基中)之一部分，則上文針對伸炔基之定義亦適用。

雜原子意指氧、氮及硫原子。

鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)衍生自烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可為相同或不同之鹵素原子替代之先前所定義之烷基(烯基、炔基)。若鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)欲經進一步取代，則取代可在每一情形下在所有載氫碳原子上以單取代或多取代形式彼此獨立地進行。

鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例係-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-CI=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等。

術語伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)亦衍生自先前所定義之鹵烷 基(鹵烯基、鹵炔基)。伸鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)與鹵烷基不同，其係二價的且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由自鹵烷基移除氫原子形成。

相應基團係(例如)-CH₂F及-CHF-、-CHFCH₂F及-CHFCHF-或>CFCH₂F等。

若相應鹵素基團係另一基團之一部分，則上述定義亦適用。

鹵素係指氟、氯、溴及/或碘原子。

環烷基係由亞基團單環烴環、二環烴環及螺-烴環構成。該等體系係飽和的。在二環烴環中，兩個環接合在一起，從而使得其共同具有至少兩個碳原子。在螺-烴環中，碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。若環烷基欲經取代，則取代可在每一情形下在所有載氫碳原子上以單取代或多取代形式彼此獨立地進行。環烷基本身可作為取代基經由環體系之每一適宜位置鍵聯至分子。

環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.0]己基、二環[3.2.0]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、二環[4.4.0]癸基(十氫化萘)、二環[2.2.1]庚基(降冰片烯基)、二環[4.1.0]庚基(降蒈基)、二環-[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

若環烷基係另一基團(如在例如C_x-y-環烷基胺基或C_x-y-環烷基氧基中)之一部分，則上文針對環烷基之定義亦適用。

若環烷基之自由價係飽和的，則獲得脂環族基團。

因此，術語伸環烷基可衍生自先前所定義之環烷基。

與環烷基不同，伸環烷基係二價的且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由自環烷基移除氫原子獲得。相應基團係(例如)環己基及或或(伸環己基)。

若伸環烷基係另一基團(如在例如HO-C_x-y-伸環烷基胺基或H₂N-C_x-y-伸環烷基氧基中)之一部分，則上文針對伸環烷基之定義亦適用。

環烯基亦由亞基團單環烴環、二環烴環及螺-烴環構成。然而，該等體系係不飽和的，即存在至少一個C-C雙鍵，但不存在芳香族體系。若在如前文所定義之環烷基中，毗鄰環碳原子處之兩個氫原子在形式上被移除，且自由價經飽和從而形成第二鍵，獲得相應環烯基。若環烯基欲經取代，則取代可在每一情形下在所有載氫碳原子上以單取代或多取代形式彼此獨立地進行。環烯基本身可作為取代基經由環體系之每一適宜位置鍵聯至分子。

環烯基之實例係環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、二環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降莰-2,5-二烯基)、二環[2.2.1]庚-2-烯基(降莰烯基)、螺[4.5]癸-2-烯等。

當環烯基係另一基團(如在例如C_x-y-環烯基胺基或C_x-y-環烯基氧基中)之一部分時，上文針對環烯基之定義亦適用。

若環烯基之自由價係飽和的，則獲得不飽和脂環族基團。

因此，術語伸環烯基可衍生自先前所定義之環烯基。與環烯基 不同，伸環烯基係二價的，且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由自環烯基移除氫原子獲得。相應基團係(例如)環戊烯基及或或或(伸環戊烯基)等。

當伸環烯基係另一基團(如在例如HO-C_x-y-伸環烯基胺基或H₂N-C_x-y-伸環烯基氧基中)之一部分時，則上文針對伸環烯基之定義亦適用。

芳基表示具有至少一個芳香族碳環之單環、二環或三環基團。較佳地，其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九個或十個碳原子之二環基團(兩個六員環或一個六員環與一個五員環)，其中第二環亦可為芳香族環，或然而亦可為飽和或部分飽和的。若芳基欲經取代，則取代可在每一情形下在所有載氫碳原子上以單取代或多取代形式彼此獨立地進行。芳基本身可作為取代基經由環體系之每一適宜位置鍵聯至分子。

芳基之實例係苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、四氫化萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。

當芳基係另一基團(如在例如芳基胺基或芳基氧基中)之一部分時，上文芳基之定義亦適用。

若芳基上之自由價係飽和的，則獲得芳香族基團。

術語伸芳基亦可衍生自先前所定義之芳基。與芳基不同，伸芳基係二價的且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由自芳基移除氫原子形成。相應基團係(例如)苯基及或或 (鄰、間、對-伸苯基)、萘基及或或等。

當伸芳基係另一基團(如在例如HO-伸芳基胺基或H₂N-伸芳基氧基中)之一部分時，上文針對伸芳基之定義亦適用。

雜環基表示衍生自先前所定義之環烷基、環烯基及芳基且烴環中之一或多個基團-CH₂-彼此獨立地經基團-O-、-S-或-NH-替代或者一或多個基團=CH-經基團=N-替代之環體系，其中可存在總共不超過五個雜原子，兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧及一個硫原子之間可存在至少一個碳原子，且環整體必須具有化學穩定性。雜原子可視情況以所有可能的氧化態存在(硫→亞碸-SO、碸-SO₂-；氮→N-氧化物)。

自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果係，雜環基係由亞基團單環雜環、二環雜環、三環雜環及螺-雜環構成，其可以飽和或不飽和形式存在。飽和及不飽和非芳香族雜環基亦定義為雜環烷基。不飽和意指所述環體系中存在至少一個雙鍵，但不形成雜芳香族體系。在二環雜環中，兩個環鍵聯在一起從而使得其共同具有至少兩個(雜)原子。在螺-雜環中，碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。若雜環基經取代，則取代可在每一情形下在所有載氫碳原子及/或氮原子上以單取代或多取代形式彼此獨立地進行。雜環基本身可作為取代基經由環體系之每一適宜位置鍵聯至分子。當雜環基具有氮原子時，雜環基取代基與分子結合之較佳位置係氮原子。

雜環基之實例係四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、環氧乙烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁基、1,4-二氧杂环己基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、[1.4]-氧雜氮雑環庚烷基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、二氫氮雜環丁二烯基(2,3-dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氮雜二環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-二環-[2.2.1]庚基、1-氮雜-二環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-二環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-二環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3.8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。

其他實例係下文所說明之結構，其可經由每一載氫原子附接(交換氫)：

若雜環基係另一基團(如在例如雜環基胺基或雜環基氧基中)之一部分，則上文針對雜環基之定義亦適用。

若雜環基之自由價係飽和的，則獲得雜環基團。

術語伸雜環基亦係衍生自先前定義之雜環基。不同於雜環基，伸雜環基係二價且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由自雜環基移除氫原子獲得。相應基團係(例如)哌啶基及或或、2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或等。

若伸雜環基係另一基團(如在例如HO-伸雜環基胺基或H₂N-伸雜環基氧基中)之一部分，則上文針對伸雜環基之定義亦適用。

雜芳基表示單環雜芳香族環或具有至少一個雜芳香族環之多環，其與相應芳基或環烷基(環烯基)相比含有一或多個彼此獨立地選自氮、硫及氧之相同或不同的雜原子而非一或多個碳原子，其中所得基團必須係化學穩定的。雜芳基存在之前提係雜原子及雜芳香族體系。若雜芳基欲經取代，則取代可在每一情形下在所有載氫碳原子及/或氮原子上以單取代或多取代形式彼此獨立地進行。雜芳基本身可作為取代基經由環體系之每一適宜位置(碳及氮二者)鍵聯至分子。

雜芳基之實例係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N- 氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹噁啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹噁啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

當雜芳基係另一基團(如在例如雜芳基胺基或雜芳基氧基中)之一部分時，上文針對雜芳基之定義亦適用。

若雜芳基之自由價係飽和的，則獲得雜芳香族基團。

因此，術語伸雜芳基可衍生自先前所定義之雜芳基。與雜芳基不同，雜伸芳基係二價的且需要兩個結合搭配物。形式上，第二價係藉由自雜芳基移除氫原子獲得。相應基團係(例如)吡咯基及或或或等。

當雜伸芳基係另一基團(如在例如HO-雜伸芳基胺基或H₂N-雜伸芳基氧基中)之一部分時，上文針對雜伸芳基之定義亦適用。

上文所提及二價基團(伸烷基、伸烯基、伸炔基等)亦可係複雜基團(例如H₂N-C_1-4伸烷基-或HO-C_1-4伸烷基-)之一部分。在此情形下，該等價中之一者藉由附接基團(此處：-NH₂、-OH)經飽和，從而使得以此方式書寫之此類複雜基團總體上僅係單價取代基。

經取代意指直接結合至所考慮原子之氫原子係經另一原子或另一原子團(取代基)替代。端視起始條件(氫原子數)而定，單取代或多取代可在一個原子上進行。經特定取代基之取代僅可能在取代基及欲經取代之原子之所允許價彼此對應，且取代產生穩定化合物(即產生不會藉由(例如)重排、環化或消除而自發轉化之化合物)的情況下。

二價取代基(諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂或諸如此類)可僅在碳原子處經取代，其中二價取代基=O亦可為在硫處之取代基。通常，經二價取代基之取代僅發生在環體系處且該取代需要替代兩個孿位氫原子(即結合至在取代前係飽和之同一碳原子之氫原子)。因此，經二價取代基之取代僅可能係在環體系之基團-CH₂-或硫原子處。

立體化學/溶劑合物/水合物：除非另有說明，否則說明或申請專利範圍中給定之結構式或化學名稱係指相應化合物本身，但亦涵蓋其互變異構物、立體異構物、光學及幾何異構物(例如對映異構物、非對映異構物、E/Z異構物等)、外消旋物、呈任何期望組合之單獨對映異構物之混合物、非對映異構物之混合物、前文所提及形式(若該等形式存在)之混合物以及其鹽，特定而言醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物及鹽可以溶劑化形式(例如具有醫藥上可接受之溶劑，例如水、乙醇等)或非溶劑化形式存在。通常，出於本發明之目的，應將溶劑化形式(例如水合物)視為價值等同於非溶劑化形式。

鹽：術語「醫藥上可接受」在本文中用來表示根據普遍公認的醫學觀點為適宜的化合物、材料、組合物及/或調配物，其可用於人類及/或動物組織且不具有或不引起任何過度毒性、刺激或免疫反應或者導致其他問題或併發症，即總體上對應於可接受之風險/效益比。

術語「醫藥上可接受之鹽」係關於所揭示化學化合物之衍生物，其中母體化合物因酸或鹼之加成而修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)與鹼官能基(諸如例如胺、鹼金屬)相關之無機酸鹽或有機酸鹽或者酸官能基(諸如例如羧酸)之有機鹽等。此等鹽特別包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulphonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鈣(Ca-edetate)/依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycollylarsnilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、銨鹽、苄星(benzathine)、氯普魯卡因(chlorcprooaine)、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽及普魯卡因。其他醫藥上可接受之鹽可利用金屬(例如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等)陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自攜載鹼性或酸性官能基之母體化合物開始來製備。通常，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與充足量的相應鹼或酸在水或有機溶劑(諸如例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈(或其混合物))中反應來合成。

不同於彼等上文所提及者且可用於(例如)自反應混合物純化或單離化合物之酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦應視為本發明之一部分。

在諸如例如以下之表示法中：或或

字母A具有環名稱之功能，以便使得更易於(例如)指示所述環與其他環之附接。

對於確定與哪些毗鄰基團結合且以哪個價結合至關重要之二價基團而言，若出於說明目的需要，則在括號中指示相應結合搭配物，如在以下表示法中：或(R²)-C(O)NH-或(R²)-NHC(O)-；基團或取代基通常係選自眾多具有相應基團名稱(例如R ^a、R ^b等)之替代基團/取代基。若此一基團在不同分子部分中重複用於定義本發明化合物，則必須總是牢記各種使用應視為彼此完全獨立。

出於本發明之目的，治療上有效量意指能夠除去疾病之症狀或預防或減輕此等症狀或延長所治療患者存活之物質之量。

縮寫清單

自以下例示性地說明本發明之原理且不限制本發明範圍之更詳盡實例將明瞭本發明之其他特徵及優點。

概述

除非另有說明，否則所有反應皆係在可自市面購得儀器中使用化學實驗室通常使用之方法來實施。將對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存於保護性氣體下，且在保護性氣體(氮氣或氬氣)下實施相應反應及其操作。

本發明化合物係依據IUPAC指南命名。若化合物欲由結構式及其命名法二者來表示，在相互衝突之情形下，則以結構式為準。

層析

在由Merck製造之現成的位於玻璃上之矽膠60 TLC板(帶有螢光指示劑F-254)上實施薄層層析。

利用Biotage Isolera Four裝置連同Interchim Puri急驟管柱(50μm，12至300g)或由Millipore製造之填充有矽膠之玻璃管柱(Granula Silica Si-60A 35至70μm)進行自動製備型NP層析。

利用Waters製造之管柱(Sunfire C18，10μm，30×100mm，零件號186003971或X-Bridge C18，10μm，30×100mm，零件號186003930)實施製備型RP HPLC。使用不同的H₂O/乙腈或H₂O/MeOH(其中將0.2% HCOOH添加至水中)梯度、或者藉助使用鹼性緩衝水溶液(1L水含有5mL碳酸氫銨溶液(158g/1L H₂O)及2mL氨(7mol/l溶液，含於MeOH))而非水-HCOOH-混合物之不同梯度溶離化合物。

利用由Agilent及Waters製造之管柱對中間化合物實施分析型HPLC(反應監測)。分析設備在每一情形下亦具有質量檢測器。

HPLC質譜分析/UV光譜

用於表徵本發明之實例化合物之滯留時間/MS-ESI⁺係使用由Agilent製造之HPLC-MS裝置(具有質量檢測器之高效液相層析)來測定。對在進樣峰處溶離之化合物給定tR=0。

分析型HPLC法(A.M.)

方法_1(M_1)

HPLC：Agilent 1100系列

MS：Agilent LC/MSD SL

管柱：Waters，Xbridge C18，2.5μm，2.1x20mm，零件號186003201

溶劑：A：20mM NH₄HCO₃/NH₃

B：ACN HPLC級

檢測：MS：正性及負性

質量範圍：120至800m/z

進樣：5μL

流速：1.00mL/min

管柱溫度：60℃

梯度：0.00-1.50min 10%→95% B

1.50-2.00min 95% B

2.00-2.10min 95%→10% B

方法_2(M_2)

HPLC：Agilent 1100/1200系列

MS：Agilent LC/MSD SL

管柱：Waters X-Bridge BEH C18，2.5μm，2.1 x 30mm

溶離液：A：5mM NH₄HCO₃/19mM NH₃，含於H₂O；B：ACN(HPLC級)

檢測：MS：正性及負性模式ESI

質量範圍：100至800m/z

流速：1.4ml/min

管柱溫度：45℃

梯度：0.00-0.01min：5% B

0.01-1.00min：5%→100% B

1.00-1.37min：100% B

1.37-1.40min：100%→5% B

方法_3(M_3)

HPLC：Agilent 1100系列

MS：Agilent LC/MSD SL

管柱：WatersXBridge C18，5.0μm，2.1x50mm

溶離液：A：5mM NH₄HCO₃/19mM NH₃，含於H₂O；B： ACN(HPLC級)

檢測：MS：正性及負性模式ESI

質量範圍：105至1200m/z

流速：1.20ml/min

管柱溫度：35℃

梯度：0.00-0.01min：5% B

0.01-1.25min：5%→95% B

1.25-2.00min：95% B

2.00-2.01min：95%→5% B

方法_4(M_4)

HPLC：Agilent 1100/1200系列

MS：Agilent LC/MSD SL

管柱：Waters Sunfire，C18，5.0μm，2.1x50mm，零件號186002539

溶離液：A：H₂O+0.2% HCOOH；B：ACN

檢測：MS：正性及負性模式ESI

質量範圍：105至1200m/z

流速：1.20ml/min

管柱溫度：35℃

梯度：0.00-0.01min：5% B

0.01-1.50min：5%→95% B

1.50-2.00min：100% B

本發明化合物之製備

本發明化合物係藉由下文闡述之合成方法來製備，其中通式之取代基具有前文給定之含義。此等方法意欲說明本發明，而並不限制本發明之標的物及此等實例所主張化合物之範圍。倘若未闡述起始化合物之製備，則其可自市面購得或可以與本文所闡述之已知化合物或方法類似之方式來製備。文獻中所闡述物質係根據公開方法來製備。

一種製備式(I)化合物之方法例示於反應圖I中：5,6-二溴吡啶-2-胺A與三烷基矽烷基乙炔偶合得到中間體B，經由醯胺化作用將其轉化為中間體C。可透過宮浦(Miyaura)硼化反應獲得酸D。然後藉由使用鈴木(Suzuki)偶合反應，可將酸D直接轉化為化合物F，或先合成中間體E，並在隨後步驟中獲得F，其該步驟中，將Ry-溴部分轉化為最終Rx基團。脫矽烷基反應得到中間體G，其經由(例如)索諾格席拉(Sonogashira)偶合轉化為H。最後，經由去保護反應獲得式(I)化合物。藉由習知方式單離產物，並較佳藉由層析純化。

製備化合物B

B1)5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-胺

在氬氣氛圍下，在50℃下攪拌5,6-二溴吡啶-2-胺(60g，233mmol)、乙炔基-三(丙-2-基)矽烷(64mL，285mmol)、碘化銅(I)(1.5g，7.88mmol)、三乙胺(80mL，577mmol)、ACN(200ml)、THF(100ml)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(4.0g，5.48mmol)之混合物2小時。濾出固體，在真空中濃縮該混合物，並藉由NP層析純化產物。產量：76g(92%)。HPLC-MS：M+H=353/355；tR=1.79min(方法_1)。

製備化合物C

C1)N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在5℃下，在攪拌下將N,N'-二環己基碳二亞胺逐份添加至(46.4g，225mmol)2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸(72.9g，359mmol)及DCM(200ml)之混合物中。將此混合物升溫至RT，並繼續攪拌30分鐘，然後緩慢添加5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-胺B1(53g，150mmol)含於DCM(200ml)之混合物。在RT下攪拌10天後，用DCM稀釋混合物，並用飽和NaHCO₃水溶液萃取。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：71g(87%)。HPLC-MS：M+H=538/540；tR=1.98min(方法_1)。

為獲得最後實例之(R)-或(S)-對映異構體，可使用(2R)-2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸或(2S)-2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基) 氧基羰基]胺基]丙酸。例如，使用(2S)-2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙酸，則得到N-[(1S)-1-[(5-溴-6-{2-[叁(丙-2-基)矽烷基]乙炔基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯 (S)-C1：

產量：71g(87%)。HPLC-MS：M+H=538/540；tR=1.98min(方法_1)。

因此，下文所述所有後續呈外消旋形式之中間體亦可作為R-或S-對映異構體獲得。例如，自(S)-C1開始且按照所述程序獲得呈S-對映異構體之D1、E1及F1。

製備化合物D

D1)[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-3-基] 酸

在氬氣氛圍及55℃下攪拌N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-2-基]胺基]-1-側氧基丙-2-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯C1(53g，98mmol)、雙(新戊二醇酸)二硼(44.5g，197mmol)、KOAc(29g，295mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(2.16g，2.95mmol)及二噁烷(250ml)之混合物7小時。用DCM稀釋混合物，並用飽和NaHCO₃水溶液萃取。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，並在真空中濃縮。藉由NP層析純化產物。產量：44g(89%)。HPLC-MS：M+H=504；tR=1.67min(方法_1)。

製備化合物E

E1)N-{1-[(5-{2-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-6-{2-[叁(丙-2-基)矽烷基]乙炔基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在氬氣氛圍及110℃下攪拌[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-3-基]酸D1(14.7g，29.2mmol)、2-溴-3-碘-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶S2(11.8g，35.1mmol)、Na₂CO₃(9.3g，87.7mmol)、二噁烷(150ml)、水(30ml)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(2.14g，2.92mmol)之混合物4小時。在RT下添加水(100ml)，並用EtOAc萃取混合物。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產量：6.9g(36%)。HPLC-MS：M+H=668；tR=1.82min(方法_1)。

製備化合物F

F1)N-[1-({5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-{2-[叁(丙-2-基)矽烷基]乙炔基}吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在氬氣氛圍及100℃下攪拌N-{1-[(5-{2-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-6-{2-[叁(丙-2-基)矽烷基]乙炔基}吡啶-2-基)胺甲醯基]乙基}-N-甲基胺基甲酸第三丁酯E1(1.0g，1.50mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)酸(1.0g，6.54mmol)、Na₂CO₃(475mg，4.48mmol)、二噁烷(10ml)、水(2ml)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(218mg，298μmol)之混合物3小時。在RT下添加水(50ml)，並用EtOAc萃取混合物。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產量：990mg(95%)。HPLC-MS：M+H=697；tR=2.02min(方法_4)。

以類似方式自E1，利用相應酸(就F2+F5-F9而言)或酸品哪醇酯(就F3-F4而言)製備以下中間體：

F10)N-[1-({5-[7-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-{2-[叁(丙-2-基)矽烷基]乙炔基}吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在氬氣氛圍及100℃下攪拌[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺基]丙醯基胺基]-2-[2-三(丙-2-基)矽烷基乙炔基]吡啶-3-基]酸D1(895mg，1.78mmol)、3-{7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-2-甲氧基吡啶S4a(685mg，1.78mmol)、Na₂CO₃(565mg，5.33mmol)、二噁烷(8ml)、水(1.5ml)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(130mg，0.18mmol)之混合物3小時。在RT下添加水(100ml)，並用EtOAc萃取混合物。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，在真空中濃縮，並藉由 RP HPLC純化產物。產量：480mg(38%)。HPLC-MS：M+H=717；tR=1.30min(方法_2)。

以類似方式利用S4b製備以下中間體：

製備化合物G及H

G1)N-[1-({6-乙炔基-5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在RT下攪拌N-[1-({5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-{2-[叁(丙-2-基)矽烷基]乙炔基}吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯F1(1.1g，1.59mmol)、THF(20ml)及四丁基氟化銨(1mol/l溶液，含於THF，1.8mL，1.8mmol)之混合物1小時。用EtOAc稀釋混合物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水萃取。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，並在真空中濃縮，得到G1，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。

H1)N-[1-({5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-基]-6-[2-(1-甲基異喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在氬氣氛圍及RT下將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(114mg，162μmol)添加至N-[1-({6-乙炔基-5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯G1(439mg，812μmol)、6-碘-1-甲基異喹啉S5(437mg，1.62mmol)、碘化銅(I)(15mg，79μmol)、三乙胺(350μL，2mmol)及NMP(2ml)之混合物中，並在50℃下攪拌17小時。在真空中濃縮混合物，並藉由RP HPLC純化產物。產量：223mg(40%)。HPLC-MS：M+H=682；tR=1.00min(方法_2)。

以類似方式利用6-碘-1-甲基異喹啉S5、6-碘-1-甲基-1,2-二氫喹啉-2-酮或碘苯製備以下中間體：

製備實例(I)：

實例1 N-{5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-[2-(1-甲基異喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基}-2-(甲基胺基)丙醯胺

在RT下攪拌N-[1-({5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-[2-(1-甲基異喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基}胺甲醯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯H1(223mg，327μmol)、DCM(10ml)及TFA(2ml)之混合物1小時。添加甲苯(50ml)，並在真空中濃縮混合物。藉由RP HPLC純化產物。產量：88mg(46%)。HPLC-MS：M+H= 582；tR=1.17min(方法_1)。

以類似方式自H2-H16製備以下實例：

藉由在合成途徑中使用(S)-C1替代C1得到實例之(S)-對映異構體：

製備構築嵌段S

S1)2-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶

在RT下，將K₂CO₃(15.7g，114mmol)逐份添加至2-氯乙酸(19.6g，207mmol)之水(100ml)溶液中，並攪拌混合物15min。添加4-甲基吡啶-2-胺(22.5g，208mmol)，將混合物加熱至回流，持續16小時，並冷卻至RT。在真空中將混合物濃縮至少於其一半體積，並添加冷乙醇(200ml)。收集沉澱物，用冷乙醇清洗，在真空中乾燥並直接用於下一步驟中。

將粗製中間體及POBr₃(90g，341mmol)加熱至100℃，持續16小時。將混合物冷卻至RT，並緩慢添加至經冷卻、攪拌之DCM(500ml)及NaOH水溶液(1mol/l，1000ml)之混合物中。在RT下攪拌1小時後，收集有機相，並用DCM萃取水層。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，在真空中濃縮，並藉由NP層析純化產物。產量：8.6g(20%)。HPLC-MS：tR=0.79min(方法_1)。

S2)2-溴-3-碘-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶

在RT下攪拌2-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶S1(8.6g，40.8mmol)、N-碘琥珀醯亞胺(9.2g，40.8mmol)及ACN(500ml)之混合物3小時。收集沉澱物，用ACN萃取，並在真空中乾燥。產量：11.8g(86%)。HPLC-MS：tR=1.09min(方法_1)

S3a)2-氯-3-{7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}吡啶

在RT下，將三溴化四正丁基銨(3.18g，6.60mmol)添加至1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-酮(1g，6.43mmol)之THF(15ml)溶液中，並攪拌該混合物2小時。添加4-氯吡啶-2-胺(0.83g，6.43mmol)、NaHCO₃(0.56g，6.67mmol)及乙醇(10ml)，並在50℃下攪拌該混合物16小時。在RT下添加水，並用EtOAc萃取混合物。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，在真空中濃縮，並藉由RP HPLC純化產物。產量：0.88g(52%)。HPLC-MS：tR=0.80min(方法_2)。

以類似方式製備以下中間體：

S4a)3-{7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-2-甲氧基吡啶

在60℃下攪拌2-氯-3-{7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}吡啶S3a(0.86g，3.26mmol)、甲醇鈉(5.4mol/l，含於MeOH中，4mL，21.6mmol)及甲醇(6ml)之混合物2天，然後在80℃下攪拌2天。在RT下添加水，並用EtOAc萃取混合物。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，並在真空中濃縮。粗製中間體脫碘-S4a(3-{7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-2-甲氧基吡啶，HPLC-MS：M+H=260；tR=1.05min(方法_1))無需進一步純化即可直接使用。

將N-碘琥珀醯亞胺(0.73g，3.26mmol)及ACN(15ml)添加至粗物質中，並在RT下攪拌該混合物2小時。收集沉澱物，用ACN清洗，並在真空中乾燥。在真空中濃縮濾液，添加EtOAc，並用含10%硫代硫酸鈉之水溶液清洗混合物。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，在真空中濃縮，並與沉澱物彙集，得到標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。產量：0.69g(55%)。HPLC-MS：M+H=386；tR=1.13min(方法_1)

以類似方式自S3b及S3c製備以下中間體：

S5)6-碘-1-甲基異喹啉

將1-甲基異喹啉-6-胺(27g，171mmol)含於2-甲基丙-2-醇(1.5l)及鹽酸(2mol/l，1.5l)之混合物冷卻至0℃。添加亞硝酸鈉(12g，177mmol)，並持續攪拌30分鐘。將混合物升溫至RT，並攪拌5分鐘，然後再次將其冷卻至0℃。添加碘化鈉(45g，302mmol)，並在RT下攪拌該混合物30min。用水稀釋混合物，並用EtOAc萃取。用氫氧化鈉使水相變成鹼性，並用EtOAc萃取。在MgSO₄上乾燥合併的有機層，並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化產物。產量：5.2g(11%)。HPLC-MS：M+H=270；tR=1.70min(方法_3)。

分析及資料

XIAP BIR3及cIAP1 BIR3結合分析(DELFIA)

由大腸桿菌表現人類XIAP之BIR3結構域(涵蓋胺基酸241至356；XIAP BIR3)及cIAP1之BIR3結構域(涵蓋胺基酸256至363；cIAP1 BIR3)，並純化得到GST融合蛋白。在蛋白質-肽相互作用分析中，將代表成熟人類SMAC之N端之肽AVPIAQKSE-Lys(生物素)(SMAC肽)用作相互作用搭配物。

在室溫下，BIR3結構域(10nM)在抑制化合物存在下與SMAC肽(10nM)於分析緩衝液(50mM Tris，120mM NaCl，0.1% BSA，1mM DTT，0.05% TritonX100)中培育一小時。將分析混合物轉移至塗佈鏈黴抗生物素之板上，並在室溫下培育一小時，以容許將生物素化肽及相關BIR3結構域結合至該板。幾個清洗步驟後，添加經Eu標記之抗-GST抗體(例如，Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-抗GST AD0250)，以根據Perkin Elmer說明書檢測BIR3結構域-SMAC肽相互作用。簡言之，添加抗體(以1：5000稀釋於Perkin Elmer DELFIA分析緩衝液2013-01)，並培育一小時。使用Delfia清洗緩衝液(Perkin Elmer DELFIA洗液2013-05)進行3個清洗步驟後，添加增強溶液(Perkin Elmer增強溶液2013-02)，並繼續培育10分鐘。在Wallac Victor中使用標準分析設置測量時差式銪螢光。

從藉由在連續稀釋化合物(例如1：5)存在下將BIR3結構域與SMAC肽培育在一起所得分析結果，計算抑制化合物之IC₅₀值。針對化合物濃度繪製DELFIA分析結果曲線，並用軟體GraphPad Prizm計算半最大抑制濃度(IC₅₀值)。

下表中列出代表實例之生物活性之IC₅₀值。所有IC₅₀值均以nM記錄，且代表(S)-異構體之活性。

細胞色素P450同工酶抑制分析

在37℃下，用人類肝微粒體分析對特定受質轉化為其代謝物之抑制作用，並用以確定細胞色素P450同工酶之抑制作用。就以下細胞色素P450同工酶而言，監測此等受質及代謝反應：P450 2C9：雙份氯酸之羥基化作用；P450 3A4：咪達唑侖(Midazolam)之羥基化作用；P450 2D6：右美沙芬(Dextromethorphan)之去甲基作用；P450 2C19：美芬妥因(Mephenytoin)之羥基化作用；P450 2C8：阿莫地喹(Amodiaquine)之去乙基作用。

最終培育體積包含TRIS緩衝液(0.1M)、MgCl₂(5mM)、某一濃度之人類肝微球體(其取決於所測量之P450同工酶)(P450 2C9、P450 3A4：0.1mg/ml；P450 2D6：0.2mg/ml；P450 2C19：0.5mg/ml；P450 2C8：0.05mg/ml)及某一濃度之各同工酶之個別受質(P450 2C9：雙份氯酸10μM；P450 3A4：咪達唑侖5μM；P450 2D6：美沙芬5μM；P450 2C19：S-美芬妥因70μM；P450 2C8：阿莫地喹1μM)。

在五種不同濃度(一式兩份)(例如，最高濃度為10至50μM，加上隨後的連續1：4稀釋液)下或不含測試化合物(高對照)下測定測試化合物之效果。在短時間預培育後，用輔助因子(NADPH，1mM)起始反應，並藉由使培育物冷卻至8℃，及隨後添加一體積乙腈停止反應。使培育物驟冷後，添加內標溶液，通常為所形成代謝物之穩定同位素。藉由LC-MS/MS測定分析物(=所形成之代謝物)及內標之峰面積。將此等培育物中所得分析物對內標之峰面積比與不含測試化合物之對照活性作比較。在每次分析運行中，測定取決於所測量P450同工酶之陽性對照抑制劑(P450 2C9：磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)；P450 3A4：酮康唑(ketoconazole)；P450 2D6：奎尼丁(quinidine)；P450 2C19：反苯環丙胺(tranylcypromine)；P450 2C8：孟魯司特(Montelukast))之IC₅₀。針對化合物濃度繪製分析結果曲線，並用軟體GraphPad Prizm計算抑制化合物之IC₅₀值(半最大抑制濃度)。

下表中基於個別細胞色素P450同工酶列出代表實例之抑制活性之IC₅₀值。所有IC₅₀值均以μM記錄，且代表(S)-異構體之抑制活性：

溶解度測量(DMSO溶液沉澱法)

使用化合物之10mM DMSO原液測定其水溶解度。用水性介質(McIlvaine緩衝液，pH=6.8)將DMSO溶液稀釋至250μM之最終濃度。在環境溫度下振盪24小時後，藉由過濾移除可能形成之沉澱物。藉由LC-UV法測定濾液之濃度，其係通過將其信號與具有已知濃度之參考溶液之信號比較測得。

下表中列出實例在pH 6.8下之溶解度。所有值均以μg/ml記錄，其代表(S)-異構體：

基於本發明之通式(I)之化合物之生物性質，其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體、其混合物及所有上文所提及形式之鹽皆適於治療以細胞過度或異常增殖為特徵之疾病。

例如，可用本發明化合物治療以下癌症(但不限於)：腦腫瘤諸如例如聽神經鞘瘤，星形細胞瘤(諸如毛細胞型星形細胞瘤、纖維型星形細胞瘤、原漿型星形細胞瘤、飼肥型星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤及神經膠質母細胞瘤)、腦淋巴瘤、腦轉移、腦垂體性腫瘤諸如催乳素瘤、產HGH(人類生長激素)之腫瘤及產ACTH之腫瘤(促腎上腺皮質激素)、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；神經腫瘤(贅瘤)，諸如例如植物神經系統腫瘤，諸如交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤(嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma、chromaffinoma))及頸動脈球腫瘤；周邊神經系統腫瘤，諸如截斷處神經瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤(neurinoma)(神經鞘瘤(neurilemmoma)、許旺氏細胞瘤(Schwannoma))及惡性許旺氏細胞瘤，以及中樞神經系統腫瘤，諸如腦髓及骨髓腫瘤；腸癌，諸如例如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸腫瘤及十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤，諸如基底細胞癌或基礎細胞癌；胰臟癌(pancreatic cancer或carcinoma of the pancreas)；膀胱癌(bladder cancer或bladder carcinoma)；肺癌(支氣管癌)，諸如例如小細胞支氣管癌(燕麥細胞癌)及非小細胞支氣管癌(NSCLC)，諸如例如扁平上皮癌、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌，諸如例如乳腺癌，諸如浸潤性腺管癌、膠體癌、侵襲性小葉癌、管狀癌、腺樣囊性癌及乳突癌；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)，諸如例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低度惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)及蕈樣真菌病；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP症候群(未知原發性癌症)；卵巢癌(ovarian cancer或ovarian carcinoma)，諸如黏液樣癌、子宮內膜癌或漿液性癌；膽囊癌；膽管癌，諸如例如克拉茲金氏腫瘤(Klatskin tumour)；睪丸癌，諸如例如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，諸如例如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)，諸如慢性淋巴性白血病、白血病性網狀內皮增生病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤(MM))、免疫母細胞瘤，伯基特氏淋巴瘤、T-區蕈樣真菌病、大細胞退形性淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，諸如例如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，諸如例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、嗜酸性球性肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、網狀細胞肉瘤、漿細胞瘤、纖維性發育不良、青少年骨囊腫及動脈瘤性骨囊腫；頭頸腫瘤，諸如例如唇、舌、口底、口腔、齒齦、上顎、唾液腺、咽、鼻腔、鼻竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝細胞癌(liver cell carcinoma或hepatocellular carcinoma(HCC))；白血病，諸如例如急性白血病，例如急性淋巴性/淋巴胚細胞性白血病(ALL)、急性骨髓樣白血病(AML)；慢性白血病，諸如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓樣白血病(CML)；胃癌(stomach cancer或gastric carcinoma)，諸如例如乳突狀、管狀及黏液腺癌、印戒細胞癌、腺樣鱗狀細胞癌、小細胞癌及未分化癌；黑素瘤，諸如例如表淺擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、惡性雀斑樣痣性黑素瘤及肢端雀斑樣痣性黑素瘤；腎癌，諸如例如腎細胞癌或腎上腺樣瘤或格拉維茨氏腫瘤(Grawitz's tumour)；食道癌(oesophageal cancer或carcinoma of the oesophagus)；陰莖癌；前列腺癌；喉癌或咽癌，諸如例如鼻咽癌、口咽癌及下嚥癌；視網膜胚細胞瘤，諸如例如陰道癌(vaginal cancer或vaginal carcinoma)；扁平上皮癌、腺癌、原位癌、惡性黑素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，例如乳突狀、濾胞性及髓性甲狀腺癌，以及退形性癌；脊髓癌、皮膚之表皮樣癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外陰癌。

可用本發明化合物治療之較佳癌症係肺癌、肝癌、結腸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌、腎癌、胃癌、頭癌、頸癌及尿路上皮癌、以及淋巴瘤及白血病。

可使用新穎化合物來預防、短期或長期治療上文所提及之疾病，該等新穎化合物亦視情況與以下組合：放射療法或其他「當前技術發展水平之」化合物，諸如例如細胞生長抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體。

通式(I)之化合物可單獨使用，或與本發明之其他活性物質組合使用，視情況亦與其他藥理學活性物質組合。

可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括(但不限於)激素、激素類似物及抗激素(例如泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯他胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟氧睪酮(fluoxymesterone)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯珀若利得(luprolide))、生長因子之抑制劑(生長因子，例如「血小板衍生之生長因子」及「肝細胞生長因子」)，抑制劑係例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑(諸如例如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如甲胺蝶呤(methotrexate))、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabin)及吉西他濱(gemcitabin))、嘌呤及腺苷類似物(諸如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴妥司汀(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclin)，諸如多柔比星(doxorubicin)、佐柔比星(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、博萊黴素(bleomycin)、 (dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲佐菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、威克瘤(melphalan)、瘤克寧(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝脲(nitrosourea)(諸如例如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(Vinca alkaloid)(例如長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紅豆杉烷(taxane)(諸如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))；拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(諸如例如滅必治(etoposide)及凡畢複(etopophos))、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))及各種化學治療劑(例如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸(clodronat)、非格司汀(filgrastin)、干擾素α、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、甲基苄肼(procarbazine)、左美索(levamisole)、美安(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。

其他可能的組合搭配物係2-氯脫氧腺苷、2-氟脫氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-阿勒欣(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、16-氮雜-埃博黴素B(16-aza-epothilone B)、A 105972、A 204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿裏維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿伏西地(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕茲醌(apaziquone)、阿坡胺(apomine)、阿拉諾斯(aranose)、阿格拉賓 (arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、奧瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、氮雜胞苷、氮雜埃博黴素B、胺萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、貝伐珠單抗(bevacizumab)、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、BCX-1777、博萊黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992、BIBF 1120、博萊黴素酸、博萊黴素A、博萊黴素B、苔蘚蟲素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安、CA-4前藥、CA-4、CapCell、促鈣三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、莰佛胺(canfosfamide)、卡培他濱、羧基酞鉬(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟(CBT-1 cefixime)、昔氟托尼(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西侖吉肽(cilengitide)、環孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、克羅拉濱(clofarabin)、秋水仙鹼(colchicin)、康布瑞汀A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52(CMT-3 cryptophycin 52)、CTP-37、CP-461、CV-247、氰基嗎啉代多柔比星、阿糖胞苷、D 24851、地西他濱(decitabine)、多柔比星(deoxorubicin)、脫氧比星(deoxyrubicin)、脫氧助間型黴素(deoxycoformycin)、縮酚肽(depsipeptide)、脫氧埃博黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、地多斯(didox)、DMDC、多拉司他汀10(dolastatin 10)、多拉噠唑(doranidazole)、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、依度曲肽(edotreotide)、乙法昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EKB-569、EKB-509、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃博黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康(exatecan)、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林(exisulind)、芬維A胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美坦(formestane)、加柔比星(galarubicin)、麥芽酚鎵(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、葡磷醯胺(glufosfamide)、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、六甲基三聚氰胺、組胺、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、透明質酸、羥基脲、己酸羥孕酮、伊班膦酸鹽(ibandronate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、依達曲沙(idatrexate)、己二烯雌酚(idenestrol)、IDN-5109、IMC-1C11、依母諾(immunol)、因地蘇蘭(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、介白素-2、依那法尼(ionafarnib)、異丙鉑(iproplatin)、伊羅夫文(irofulven)、異同源軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮(isoflavone)、異維A酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共軛雌激素、卡哈立德F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙瑞林(leuprolide、leuporelin)、來昔決南釤(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、鑥替沙林(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、氮芥(mechlorethamine)、甲睪固酮(methyltestosteron)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MLN518、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸鹽(neridronate)、新伐司他(neovastat)、尼美舒利(nimesulide)、硝酸甘油(nitroglycerin)、諾拉曲塞(nolatrexed)、諾瑞林(norelin)、N-乙醯基半胱胺酸、06-苄基鳥嘌呤、奧美拉唑(omeprazole)、昂可非格(oncophage)、奧米鉑(ormiplatin)、奧他賽(ortataxel)、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌激素、帕土匹龍(patupilone)、培非司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、培非司亭、PBI-1402、PEG-紫杉醇、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、盼曲斯(pentrix)、派立福辛(perifosine)、紫蘇子醇(perillylalcohol)、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、吡鉑(picoplatin)、新戊醯基氧基甲基丁酸酯、匹杉瓊(pixantrone)、苯氧二醇O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、波弗黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、奎那麥得(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、RAF-265、雷莫司瓊(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物、雷利米得(revimid)、RG-7167、根黴素(rhizoxin)、rhu-MAb、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗、羅非昔布(rofecoxib)、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A、柔紅黴素苯腺(rubidazon)、盧比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、S-9788、薩巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙鉑(satraplatin)、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、環庚烷異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、舒尼替尼(sutent)、T 900607、T 138067、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、他利奎他(tariquitar)、泰素帝(taxotere)、他索普新(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮(testosterone)、丙酸睪固酮、替米利芬、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、曬拉魯斯(theralux)、吡柔比星(therarubicin)、塞美他新(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、雷替曲塞(tomudex)、托瑞米芬(toremofin)、曲貝替定(trabectedin)、TransMID-107、反式維A酸(transretinic acid)、曲妥珠單抗(traszutumab)、維A酸(tretinoin)、三乙醯基尿苷、特立平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、尤羅西丁(urocidin)、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維魯利秦(virulizin)、WX-UK1、維克替比(vectibix)、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、唑來膦酸(zoledronat)及唑喹達(zosuquidar)。

適宜製劑包括(例如)錠劑、膠囊、栓劑、溶液(特定而言(s.c.、i.v.、i.m.)注射用及輸注用溶液)、酏劑、乳液或可分散粉末。醫藥活性化合物之含量應在整體組合物之0.1重量%至90重量%，較佳地0.5重量%至50重量%範圍內，即其量足以達成下文所指定之劑量範圍。若需要，所指定劑量可一天若干次給予。

可藉由將活性物質與已知賦形劑混合來獲得適宜錠劑，該等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石粉；及/或延遲釋放試劑，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干層。

因此，可藉由用通常用於錠劑包覆之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯樹膠(gum arabic)、滑石粉、二氧化鈦或糖)包覆以類似於錠劑之方式產生之核來製備包衣錠劑。為達成延時釋放或防止不相容性，核亦可由許多層組成。類似地，錠劑包衣可由許多層組成以達成延遲釋放，可使用上文針對錠劑所提及之賦形劑。

含有本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有甜味劑，例如糖精、賽克拉美(cyclamate)、甘油或糖；及增味劑，例如矯味劑，例如香草醛或柑橘提取物。其亦可含有懸浮液佐劑或增稠劑(諸如羧甲基纖維素鈉)、濕潤劑(諸如例如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)。

注射及輸注用溶液係以常規方式來製備，例如添加等滲劑、防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)或穩定劑(例如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若將水用作稀釋劑，則可視情況將(例如)有機溶劑用作溶劑化劑或溶解助劑，並轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶中。

含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可藉由(例如)將活性物質與惰性載劑(諸如乳糖或山梨醇)混合並將其包裝入明膠膠囊中來製備。

適宜栓劑可藉由(例如)與出於此目的提供之載劑(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製備。

可使用之賦形劑包括(例如)水；醫藥上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如，石油餾份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、單-或多官能醇(例如，乙醇或甘油)；載劑，諸如例如天然礦物粉末(例如，高嶺土、黏土、滑石粉、白堊)、合成礦物粉末(例如，高度分散之矽酸及矽酸鹽)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如，木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。

該等製劑係以常規方法來投與，較佳地藉由經口或經皮途徑投與，最佳地藉由經口途徑投與。對於經口投與而言，錠劑除上文所提及之載劑外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及諸如澱粉(較佳地馬鈴薯澱粉)、明膠及諸如此類之各種添加劑。此外，對於製錠製程，可同時使用諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉之潤滑劑。在水性懸浮液之情形下，除上文所提及賦形劑以外，亦可將活性物質與各種增味劑或著色劑組合。

對於非經腸用途而言，可使用活性物質與適宜液體載劑之溶液。

然而，端視體重、投與途徑、個體對藥物之反應、其調配物之性質及藥物投與時間或間隔而定，有時可能有必要偏離指定量。因此，在一些情形下，使用低於上文給出之最低劑量可能已足矣，而在其他情形下可能不得不超出上限。當大量投與時，可適當地將其分成許多較小劑量在一天中不同時間投與。

下列調配物實例說明本發明而非限制其範圍：

醫藥調配物之實例

將精細研磨之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩分該混合物，然後用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液將其潤濕，捏合，濕法製粒並乾燥。將顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩分並混合在一起。壓製混合物以產生適宜形狀及大小之錠劑。

將精細研磨之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩分混合物，並與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，乾燥並篩分該顆粒。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合，並壓製該混合物以形成適宜大小之錠劑。

C)安瓿溶液

將活性物質溶解於水中，其pH為自身的pH或視情況為pH 5.5至6.5，並添加氯化鈉以使溶液等滲。過濾所獲得溶液以去除熱源，並在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，然後將其滅菌並藉由熔合密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物質。

Claims

一種式I之化合物，其中R¹係選自氫、-C_1-3烷基及鹵素；R²係選自氫、-C_1-3烷基及鹵素；R³係選自苯基或9-至14-員雜芳基，其中此等基團各自視情況經R⁵取代，或者R³係與5-6員雜環烷基稠合之苯基部分，其中此等基團各自視情況且獨立地經一或多個R⁶取代；R⁴係經-C_1-3烷基或-O-C_1-3烷基取代之5-或6-員雜芳基；R⁵為-C_1-3烷基；R⁶為=O或-C_1-3烷基；或其鹽。
如請求項1之化合物，其中R¹係選自氫、-CH₃及Cl。
如請求項1或2之化合物，其中R²係選自氫、-CH₃及Cl。
如請求項1或2之化合物，其中R¹為氫，且R²係選自氫、-CH₃及Cl。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴係經-C_1-3烷基或-O-C_1-3烷基取代之6-員雜芳基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其等各者獨立地經-C_1-3烷基或-O-C_1-3烷基取代。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴係選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基，其等各者獨立地經-CH₃或-O-CH₃取代。
如請求項1或2之化合物，其中R³係選自苯基、
如請求項1之化合物，其係選自或其鹽。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防癌症。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防乳癌。
如請求項12之化合物，其中該乳癌係選自由下列組成之群：三陰性乳癌(TNBC)、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)及慢性淋巴性白血病(CLL)。
一種醫藥製劑，其包含一或多種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽作為活性物質，視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。
一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療及/或預防癌症之藥劑。
一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防乳癌之藥劑。
如請求項16之用途，其中該乳癌係選自由下列組成之群：三陰性乳癌(TNBC)、前列腺癌、腦癌或卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、急性髓性白血病(AML)及慢性淋巴性白血病(CLL)。