ES2288744T3 - Derivados de 4-amino-5-cianopirimidina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 4-amino-5-cianopirimidina de la fórmula, o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(inferior)carbonilo, un grupo alquenil(inferior)-carbonilo, un grupo fenilcarbonilo o un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; R2 es un grupo alquileno inferior; R3 es uno cualquiera de (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo inferior o uno cualquiera de los grupos siguientes (3)-(12), donde R4 es un grupo alquileno inferior, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R6 es un grupo alquenileno inferior, R7 es un grupo alquinileno inferior, y R8 es un grupo alquilo inferior; Z1, Z2, y Z3 se seleccionan entre (a1)-(a38), (b1)-(b8), y (c1)-(c22) respectivamente como se define más abajo: Z1: (a1) un grupo alquilo inferior, (a2) un grupo arilalquilo inferior, (a3) un grupo aminoarilalquilo inferior, (a4) un grupo arilalquenilo inferior, (a5) un grupo heteroarilalquilo inferior, (a6) un grupo heteroarilalquenilo inferior, (a7) un grupo heteroarilarilalquilo inferior, (a8) un grupo hidroxialquilo inferior, (a9) un grupo ariloxialquilo inferior, (a10) un grupo aminoalquilo inferior, (a11) un grupo aminocarbonilalquilo inferior, (a12) un grupo alquil(inferior)carbonilo, (a13) un grupo alcoxi-(inferior)alquil(inferior)carbonilo, (a14) un grupo aminoalquil(inferior)carbonilo, (a15) un grupo aril-carbonilo, (a16) un grupo arilalquil(inferior)carbonilo, (a17) un grupo arilalquenil(inferior)carbonilo, (a18) un grupo ariloxialquil(inferior)carbonilo, (a19) un grupo heteroarilcarbonilo, (a20) un grupo heteroarilalquil-(inferior)carbonilo, (a21) un grupo heteroaril-alquenil(inferior)carbonilo, (a22) un grupo heteroariloxialquil(inferior)carbonilo, (a23) un grupo heteroarilsulfanilalquil(inferior)carbonilo, (a24) un grupo heteroarilarilcarbonilo, (a25) un grupo arilsulfanilalquil(inferior)carbonilo, (a26) un grupo arilcarbonilalquil(inferior)carbonilo, (a27) un grupo arilaminoalquil(inferior)carbonilo, (a28) un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, (a29) un grupo alquil(inferior)sulfonilo, (a30) un grupo arilsulfonilo, (a31) un grupo heteroarilsulfonilo, (a32) un átomo de hidrógeno, (a33) un grupo alquilo inferior que tiene un heterociclo saturado, (a34) un grupo carbonilalquilo inferior que tiene un heterociclo saturado, (a35) un grupo arilalquilo inferior que tiene un heterociclo saturado, (a36) un grupo carbonilo que tiene un heterociclo saturado, (a37) un grupo alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo saturado, o (a38) un grupo arilcarbonilo que tiene un heterociclo saturado; el radical amino incluido como parte de los grupos en los anteriores (a3), (a10), (a11), y (a14) puede estar sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo carbonilo, y un grupo alquil(inferior)carbonilo.
Description
Derivados de
4-amino-5-cianopirimidina.
La presente invención se refiere a un
medicamento útil como agonista del receptor A2a de adenosina que
comprende un derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
o su sal farmacéuticamente aceptable, y una formulación farmacéutica
que incluye estos compuestos.
La adenosina es una sustancia que puede
manifestar diversas acciones fisiológicas cuando se une a un
receptor sobre una superficie celular. El receptor de adenosina
sobre la superficie celular pertenece a la familia de receptores
acoplados a la proteína-G, y se clasifica en A1,
A2a, A2b y A3. Entre ellos, los receptores A1 de adenosina y A3 de
adenosina están acoplados a la proteína G y la activación de los
mismos da como resultado una disminución del nivel intracelular de
AMPc. Además, los receptores A2a de adenosina y A2b de adenosina
están acoplados a la proteína Gs y la activación de los mismos da
como resultado la elevación del nivel intracelular AMPc. Se ha
clonado cada una de estas 4 clases de subtipos de receptores de
adenosina.
Ya se ha informado sobre una variedad de
estudios a cerca de agonistas y antagonistas que pueden trabajar
sobre cada uno de los subtipos de receptores de adenosina. Se ha
descrito que estos agonistas y antagonistas se podrían utilizar
como medicamentos para tratar trastornos cardiovasculares, lesión
por isquemia- reperfusion, inflamación, enfermedad de Parkinson,
esquizofrenia etcétera. En concreto, se ha informado sobre muchos
derivados de adenosina como un compuesto activo de un agonista de
un receptor A2a de adenosina (véanse WO 01/027131 A1, WO 00/077018
A1, WO 00/078776 A1, WO 00/078777 A1, WO 00/078778 A1, WO 00/078779
A1, WO 00/072799 A1, WO 00/023457 A1, WO 99/67266 A1, WO 99/67265
A1, WO 99/67264 A1, WO 99/67263 A1, WO 99/41267 A1, WO 99/38877 A1,
WO 98/28319 A1, la Patente de los Estados Unidos Num. 5877180, WO
00/044763 A1, WO 93/22328 A1,
JP-B-1-33477,
JP-B-2774169, la Patente de los
Estados Unidos Num. 4968697,
JP-A-63-201196,
JP-A-2003-055395 y
JP-A-2002-173427).
Además, también se ha informado sobre compuestos
que son estructuralmente diferentes de los derivados de adenosina y
no tienen la estructura de la adenina como compuesto activo agonista
del receptor A1 o A2 de adenosina. Los ejemplos de los compuestos
incluyen derivados de dicianopiridina (véanse WO 00/125210 A1, WO
02/070484 A1, WO 02/070485 A1, WO 02/070520 A1, WO 02/079195 A1, WO
02/079196 A1, WO 03/008384 A1 y WO 03/053441 A1). No obstante, no
se conocen derivados de cianopirimidina que tengan una acción que
pueda activar un receptor A2a de adenosina.
Por otro lado, el glaucoma es una oftalmopatía
intratable que pueden padecer la mayoría de las especies de
mamíferos incluyendo primates. Los síntomas observados son visión
borrosa y dolor oftálmico o pérdida de visión, y el campo de visión
puede ser afectado por la alteración del nervio óptico, conduciendo
en algunos casos a ceguera. El glaucoma se puede clasificar en dos
tipos: glaucoma ocular hipertensivo que está caracterizado por un
incremento de la presión intraocular (una facilitación de la de la
presión intraocular) y glaucoma de tensión normal sin ninguna
facilitación de la presión intraocular. La facilitación de la
presión intraocular en el glaucoma puede ser inducida por la
pérdida de equilibrio entre una tasa de flujo del humor acuoso que
es secretado desde el epitelio ciliar a la cámara posterior y una
tasa de eflujo del humos acuoso que es excretado desde la cámara
anterior principalmente a través del canal de Schlemm. Se considera
que esta pérdida de equilibrio está inducida a partir del aumento
de la resistencia al flujo del humor acuoso debido principalmente al
bloqueo de la ruta de eflujo del humor acuoso. El glaucoma es una
enfermedad importante cuyos pacientes aumentan de año en año en los
países avanzados con el avance del envejecimiento de la sociedad, y
así se supone que los requerimientos sociales referentes al
tratamiento médico aumentan más y más.
En la actualidad, al tratar el glaucoma, el
problema más importante es el control de la presión intraocular que
está relacionada con el factor más crítico, y los medicamentos
utilizados en su tratamiento incluyen \beta- bloqueantes tales
como carteolol y timolol, derivados de prostaglandinas tales como
latanoprost y isopropil unoprostona, inhibidores de la anhidrasa
carbónica tales como dorzolamida. Estos medicamentos pueden modular
la formación o el eflujo del humor acuoso para disminuir la presión
intraocular.
Se ha informado que los agonistas del receptor
A2a de adenosina no solo manifiestan una acción antihipertensora
potente y son útiles como los fármacos anteriormente mencionados
como fármaco antihipertensor, medicamento para tratar/prevenir
enfermedades isquémicas cardíacas o cerebrales y fármaco
antiarteriosclerótico, sino que también manifiestan una acción
hipotensora ocular (véase J. Pharmcol. Exp. Ther.
320-326, 273 (1995) y Eur. J. Pharmacol.
307-316, 486 (2004)).
Además, con respecto a los derivados de
adenosina que tienen la acción reductora de la presión intraocular
ya ha progresado parcialmente la investigación y el desarrollo de
los mismos (véanse
JP-A-2003-055395 y
JP-A-2002-173427):
No obstante, se teme que estos derivados de
adenosina pudieran estar acompañados de algún efecto secundario
para el sistema nervioso central y cardiovascular cuando se utilice
estos compuestos como medicamento para tratar el glaucoma.
Como se ha mencionado antes, se espera que los
derivados de adenosina que tienen la estructura de la adenina
manifiesten el efecto como agonista del receptor A2a de adenosina,
especialmente como medicamento para tratar el glaucoma y similares
debido su acción reductora de la presión intraocular, pero la acción
reductora de la presión intraocular no es suficiente, además estos
compuestos tienen el demérito crítico de estar acompañados por el
efecto secundario para el sistema nervioso central y cardiovascular,
por ejemplo, la potente acción antihipertensiva generada a partir
de la actividad agonística del receptor A2a de adenosina potencial
que proviene de la estructura de la adenina del mismo. Por
consiguiente, en el campo relacionado, se requiere desarrollar un
compuesto que pueda manifestar la reducción deseada de la presión
intraocular como un agonista del receptor A2a de adenosina,
especialmente un medicamento para tratar el glaucoma y similares, y
utilizarlo con más seguridad en lugar de los compuestos
anteriores.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto que tenga una actividad agonística del
receptor A2a de adenosina segura y potente, y proporcione un
agonista del receptor A2a de adenosina, un agente reductor de la
presión intraocular, un medicamento para tratar el glaucoma, etc.
incluyendo el compuesto como ingrediente activo.
Los autores de la presente invención han
estudiado extensamente para alcanzar el objeto anterior, y han
tenido éxito al preparar algunas clases de derivados de derivado de
4-amino-5-cianopirimidinas
y también han encontrado que los compuestos manifestaban una
potente acción agonística del receptor A2a de adenosina. La presente
invención se ha completado mediante estudios adicionales basados en
estos descubrimientos.
La presente invención proporciona los compuestos
representados en los siguientes 1-13 y sus
composiciones farmacéuticas.
1. Un derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
de la fórmula (1):
o su sal farmacéuticamente
aceptable,
donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquenil(inferior)-carbonilo, un grupo
fenilcarbonilo o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
R^{2} es un grupo alquileno inferior;
R^{3} es uno cualquiera de (1) un átomo de
hidrógeno, (2) un grupo alquilo inferior o uno cualquiera de los
grupos siguientes (3)-(12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{4} es un grupo alquileno inferior, R^{5}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R^{6} es un
grupo alquenileno inferior, R^{7} es un grupo alquinileno
inferior, y R^{8} es un grupo alquilo inferior;
Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} se seleccionan entre
(a1)-(a38), (b1)-(b8), y (c1)-(c22) respectivamente como se define
más abajo:
Z^{1}: (a1) un grupo alquilo inferior, (a2) un
grupo arilalquilo inferior, (a3) un grupo aminoarilalquilo
inferior, (a4) un grupo arilalquenilo inferior, (a5) un grupo
heteroarilalquilo inferior, (a6) un grupo heteroarilalquenilo
inferior, (a7) un grupo heteroarilarilalquilo inferior, (a8) un
grupo hidroxialquilo inferior, (a9) un grupo ariloxialquilo
inferior, (a10) un grupo aminoalquilo inferior, (a11) un grupo
aminocarbonilalquilo inferior, (a12) un grupo
alquil(inferior)carbonilo, (a13) un grupo
alcoxi(inferior)alquil(inferior)carbonilo,
(a14) un grupo aminoalquil(inferior)carbonilo, (a15)
un grupo arilcarbonilo, (a16) un grupo
arilalquil(inferior)carbonilo, (a17) un grupo
arilalquenil(inferior)carbonilo, (a18) un grupo
ariloxialquil(inferior)carbonilo, (a19) un grupo
heteroarilcarbonilo, (a20) un grupo
heteroarilalquil(inferior)carbonilo, (a21) un grupo
heteroarilalquenil(inferior)carbonilo, (a22) un grupo
heteroariloxialquil(inferior)carbonilo, (a23) un grupo
heteroarilsulfanilalquil(inferior)carbonilo, (a24) un
grupo heteroarilarilcarbonilo, (a25) un grupo
arilsulfanilalquil(inferior)carbonilo, (a26) un grupo
arilcarbonilalquil(inferior)carbonilo, (a27) un grupo
arilaminoalquil(inferior)carbonilo, (a28) un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, (a29) un grupo
alquil(inferior)sulfonilo, (a30) un grupo
arilsulfonilo, (a31) un grupo heteroarilsulfonilo, (a32) un átomo
de hidrógeno, (a33) un grupo alquilo inferior que tiene un
heterociclo saturado, (a34) un grupo carbonilalquilo inferior que
tiene un heterociclo saturado, (a35) un grupo arilalquilo inferior
que tiene un heterociclo saturado, (a36) un grupo carbonilo que
tiene un heterociclo saturado, (a37) un grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado, o (a38) un grupo arilcarbonilo que tiene un heterociclo
saturado;
el radical amino incluido como una parte de los
grupos en los anteriores (a3), (a10), (a11), y (a14) puede estar
sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo
carbonilo, y un grupo alquil(inferior)carbonilo;
el radical arilo incluido como una parte de los
grupos en los anteriores (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30), y
(a35) puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo halogenoalcoxi inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un
grupo metilendioxi, un grupo halogenometilendioxi, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un
grupo alquil(inferior)-carboniloxi, un grupo
nitro, un grupo alquil(inferior)amino, un grupo
alquil(inferior)-carbonilamino, y un grupo
aminosulfonilo;
el radical heteroarilo incluido como una parte
de los grupos en los anteriores (a5), (a19)-(a24), y (a31) puede
estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo
halogenoalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo halogenoarilo,
un grupo alquil(inferior)sulfanilo, un grupo
aminocarbonilo, y un grupo carboxilo; y
el radical del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en los anteriores (a33)-(a38) puede
ser un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7
miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de
benceno, que tienen opcionalmente un grupo alquilo inferior o un
grupo alquil(inferior)carbonilo en el átomo de
nitrógeno del sistema anular, o que tienen opcionalmente 1 o 2
grupos oxo en los átomos de carbono del sistema anular;
Z^{2}: (b1) un átomo de hidrógeno, (b2) un
grupo alcoxi(inferior)carbonilo, (b3) un grupo
aminoalquil(inferior)carbonilo, (b4) un grupo
alquenil(inferior)carbonilo, (b5) un grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado, (b6) un grupo
piperidinalquil(inferior)carbonilo que tiene un
heterociclo saturado, (b7) un grupo carbonilo que tiene un
heterociclo saturado, o (b8) un grupo
alquil(inferior)sulfonilo;
el grupo amino incluido como una parte del grupo
en el anterior (b3) puede estar sustituido opcionalmente con 1 o 2
grupos alquilo inferiores; y
el radical del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en los anteriores (b5)-(b7) puede ser
un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, que
tienen opcionalmente un grupo alquilo inferior en el átomo de
nitrógeno del sistema anular;
Z^{3}: (c1) un grupo hidroxi, (c2) un grupo
alcoxi inferior, (c3) un grupo amino, (c4) un grupo
aminoalquil(inferior)amino, (c5) un grupo piperazino,
(c6) un grupo aminoalquil(inferior)piperazino, (c7) un
grupo aminocarbonilalquil(inferior)piperazino, (c8)
un grupo
1,4-diazepan-1-ilo,
(c9) un grupo
aminoalquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo,
(c10) un grupo piperidino, (c11) un grupo aminopiperidino, (c12) un
grupo aminoalquil(inferior)aminopiperidino, (c13) un
grupo aminoalquil(inferior)piperidino, (c14) un grupo
pirrolidino, (c15) un grupo amino que tiene un heterociclo saturado,
(c16) un grupo alquil(inferior)amino que tiene un
heterociclo saturado, (c17) un grupo piperazino que tiene un
heterociclo saturado, (c18) un grupo
alquil(inferior)piperazino que tiene un heterociclo
saturado, (c19) un grupo
carbonilalquil(inferior)piperazino que tiene un
heterociclo saturado, (c20) un grupo
alquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo
que tiene un heterociclo saturado, (c21) un grupo piperidino que
tiene un heterociclo saturado, o (c22) un grupo
alquil(inferior)morfolino que tiene un heterociclo
saturado;
el grupo amino del anterior (c3) y el radical
amino incluido como parte de los grupos en los anteriores (c4),
(c6), (c7), (c9), (c11), (c12), (c13), (c15) y (c16) pueden estar
sustituidos opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo
hidroxialquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un
grupo arilalquilo inferior, un grupo alcoxiarilalquilo inferior, un
grupo heteroarilalquilo inferior y un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
el radical amino incluido como parte de los
grupos en los anteriores (c11) puede estar sustituido opcionalmente
con un grupo arilalquil(inferior)carbonilo;
el grupo piperazino del anterior (c5) y el grupo
1,4-diazepan-1-ilo
del anterior (c8) puede estar sustituido con uno cualquiera de los
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)alquilo inferior, un grupo arilo, un
grupo alquil(inferior)arilo, un grupo hidroxiarilo,
un grupo cianoarilo, un grupo halogenoarilo, un grupo arilalquilo
inferior, un grupo alcoxi(inferior)arilalquilo
inferior, un grupo halogenoariloxialquilo inferior, un grupo
heteroarilo, un grupo alquil(inferior)heteroarilo, un
grupo halogenoalquil(inferior)heteroarilo, un grupo
cianoheteroarilo, un grupo heteroarilalquilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo y un grupo
alquil(inferior)carbonilo en la posición 4 del sistema
anular;
adicionalmente
adicionalmente
el radical del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22) puede
ser un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7
miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de
benceno, que tienen opcionalmente uno cualquiera de los
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo cianoarilo, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
halogenoalquil(inferior)arilo y un grupo arilalquilo
inferior en el átomo de nitrógeno del sistema anular; y
además
además
el grupo piperazino del anterior (c5), el grupo
piperidino del anterior (c10) y el radical del heterociclo saturado
incluido como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22)
pueden estar sustituidos con uno cualquiera de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un oxo
grupo, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior,
un grupo arilo, un grupo arilalquilo inferior, un grupo
aminocarbonilo y un grupo alquil(inferior)amino en el
átomo de carbono del sistema anular.
2. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{2} es un grupo metileno, R^{3} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo inferior.
3. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{1} es un grupo alquil(inferior)carbonilo,
R^{2} es un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (3) o el grupo
(6).
4. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 3 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{4} es un grupo alquileno inferior, y Z^{1} es uno
cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en (a2), (a14), (a15), (a28), (a32), y (a37).
5. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{1} es un grupo alquil(inferior)carbonilo,
R^{2} es un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (4), el grupo
(5) o el grupo (7) donde Z^{1} es un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo o un átomo de hidrógeno.
6. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{1} es un grupo alquil(inferior)carbonilo,
R^{2} es un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (8).
7. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (9), el grupo (10), o el grupo
(11).
\newpage
8. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (9), el grupo (10), o el grupo (11),
donde Z^{3} es (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10),
(c11), (c15), (c16), (c18), (c21), o (c22).
9. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según el apartado 1 anterior o su sal farmacéuticamente aceptable
donde R^{1} es un grupo acetilo, R^{2} es un grupo metileno, y
R^{3} es el grupo (9) donde Z^{3} es (c4), (c5), (c6), (c10),
(c11), (c16), (c18), (c21), o (c22).
10. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según los apartados 1-9 anteriores o su sal
farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto se selecciona del
grupo que consiste en los siguientes 1)-19):
1)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
2)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
3)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
4)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
5)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)
propionamida,
propionamida,
6)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-
N-metilpropionamida,
N-metilpropionamida,
7)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopro-
pil)-N-metilpropionamida,
pil)-N-metilpropionamida,
8)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-metilpiperidin-1-
iletil)propionamida,
iletil)propionamida,
9)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dietilaminoetil)propionamida,
10)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida,
11)
N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}
fenil)acetamida,
fenil)acetamida,
12)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ilmetilmorfolin-4-il)propil]piridin-2-ilmetilsulfanil}
pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
13)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)morfolin-4-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
14)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
15)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
16)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]propil}piridin-2-il-metilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
17)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
18)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
y
19)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metil-[1,4]-diazepan-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida.
\newpage
11. Un agonista del receptor A2a de adenosina
que comprende uno cualquiera de los derivados de
4-amino-5-cianopirimidina
mostrados en los apartados 1-10 anteriores o su sal
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
12. Un agente reductor de la presión intraocular
que comprende uno cualquiera de los derivados de
4-amino-5-cianopirimidina
mostrados en los apartados 1-10 o su sal
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
13. Un medicamento para el tratamiento de la
hipertensión ocular o el glaucoma que comprende uno cualquiera de
los derivados de
4-amino-5-cianopirimidina
mostrados en los apartados 1-10 o su sal
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
de la presente invención tiene la siguiente propiedad estructural.
Esto es, tiene una estructura de pirimidina, y un anillo de fenilo
que tiene un sustituyente específico está sustituido en la posición
6 del anillo de pirimidina, y un anillo de piridina está sustituido
en la posición 2 del anillo de pirimidina a través de una cadena de
sulfanilalquileno, o adicionalmente el anillo de piridina tiene un
sustituyente específico. Basándose en esta propiedad estructural,
los compuestos de la invención tienen el efecto de activar el
receptor A2a de adenosina, esto es, una propiedad farmacológica
notable de la acción agonística del receptor A2a de adenosina.
Hasta ahora, se desconocían los compuestos que tienen tal propiedad
estructural original, y no se pronosticó que los compuestos pudieran
ejercer ningún efecto farmacológico de la técnica anterior.
El término "grupo alquilo inferior" según
se emplea aquí significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 6 carbonos, esto es, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada.
Los términos "grupo alcoxi inferior" y
"grupo alquileno inferior" también significan un grupo alcoxi
de cadena lineal o ramificada y un grupo alquileno respectivamente,
que contiene de 1 a 6 carbonos.
Los términos "grupo alquenilo inferior",
"grupo alquenileno inferior", y "grupo alquinileno
inferior" significan un grupo alquenilo de cadena lineal o
ramificada, un grupo alquenileno, y un grupo alquinileno
respectivamente, que contiene de 2 a 6 carbonos, esto es, grupos
alquenilo, alquenileno y alquinileno C_{2}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada respectivamente.
El término "grupo arilo" significa un grupo
monovalente que comprende hidrocarburos aromáticos monocíclicos o
multicíclicos, incluyendo por ejemplo, un grupo fenilo y un grupo
naftilo.
El término "grupo heteroarilo" significa un
grupo monovalente que comprende un grupo heteromonocíclico aromático
de 5 a 6 miembros que tiene uno o más, especialmente 1 a 3 de los
mismos o diferentes heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un grupo heterocíclico
aromático compuesto de dicho grupo heteromonocíclico fusionado con
un grupo arilo, tal como furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, benzofurilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo,
pirazinilo grupo y similares.
El término "heterociclo saturado" significa
un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros, que tiene uno o más,
especialmente 1-3 de los mismos o diferentes
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno, y azufre. El heterociclo saturado está contenido en forma
de un grupo heterocíclico monovalente en cualquier sustituyente,
por ejemplo, se ejemplifican un grupo pirrolidinilo, pirrolidino,
piperidilo, piperidino, piperazinilo, piperazino,
1,4-diazepan-1-ilo,
tetrahidrofurilo, 1,3-dioxolanilo,
tetrahidrotienilo, morfolinilo, morfolino, tetrahidroimidazolilo y
similares. Por ejemplo, en el caso de un grupo alquilo inferior que
tiene un heterociclo saturado, el grupo alquilo inferior significa
un grupo alquilo inferior sustituido con el grupo heterocíclico
saturado mencionado antes. En el grupo alquilo inferior sustituido
con el heterociclo saturado, la unión no está limitada, esto es,
puede estar unido a un grupo alquilo inferior en el átomo de
nitrógeno que es un heteroátomo incluido en el heterociclo o en el
átomo de carbono del mismo. Además, el grupo heterocíclico saturado
de 5 a 7 miembros anteriormente mencionado puede estar fusionado con
1 o 2 anillos de benceno adicionales. Tales grupos anulares
fusionados incluyen por ejemplo, un grupo dihidroindolilo,
dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroquinolino,
benzo-morfolinilo, benzomorfolino, y similares.
Más adelante, cada grupo incluido en los
compuestos de la invención mostrado como la fórmula general (1)
anteriormente mencionada es ilustrado individualmente. Las
definiciones de cada grupo mencionado más abajo están adaptadas no
solo a los compuestos mostrados como la fórmula (1), sino también a
los otros compuestos de la presente memoria.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carbonilo mostrado como R^{1}
incluyen los grupos acetilo, propanoilo, butanoilo, butilcarbonilo,
pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, isopropilcarbonilo y similares,
preferiblemente los grupos acetilo y propanoilo.
Los ejemplos del grupo
alquenil(inferior)carbonilo mostrado como R^{1}
incluyen los grupos acriloilo, metacriloilo, crotonoilo,
isocrotonoilo y similares, preferiblemente el grupo acriloilo.
Los ejemplos del grupo
alcoxi(inferior)carbonilo mostrado como R^{1}
incluyen los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo
y similares, preferiblemente el grupo metoxicarbonilo.
Los ejemplos del grupo alquileno inferior
mostrado como R^{2} incluyen metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno y hexametileno así como los isómeros
estructurales de los mismos tales como
1-metiletileno. Entre ellos, se prefiere el grupo
metileno.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior mostrado
como R^{3} incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo y hexilo así como los isómeros estructurales de los mismos
tales como isopropilo. Entre ellos, se prefiere el grupo metilo.
Los ejemplos del grupo alquileno inferior
mostrado como R^{4} incluyen metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, heptametileno y hexametileno así como los isómeros
estructurales de los mismos tales como
1-metiletileno. El grupo alquileno inferior
mostrado como R^{4} es preferiblemente un grupo metileno o un
grupo etileno cuando R^{3} es el grupo (3); el grupo alquileno
inferior mostrado como R^{4} es preferiblemente un grupo metileno
cuando R^{3} grupo es el grupo (6) o el grupo (8); el grupo
alquileno inferior mostrado como R^{4} es preferiblemente un
grupo etileno o un grupo tetrametileno cuando R^{3} grupo es el
grupo (9).
Los ejemplos del grupo alquilo inferior mostrado
como R^{5} incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo y hexilo así como los isómeros estructurales de los mismos
tales como un grupo isopropilo. Entre ellos, se prefiere el grupo
metilo.
Los ejemplos del grupo alquenileno inferior
mostrado como R^{6} incluyen un grupo alquileno inferior de
cadena lineal tal como etenileno, propenileno, butenileno,
pentenileno, hexenileno, y butanodienileno, y los isómeros
estructurales de los mismos tales como un grupo
2-metilpropenileno. Entre ellos, se prefiere el
grupo etenileno.
Los ejemplos del grupo alquinileno inferior
mostrado como R^{7} incluyen un grupo alquinileno inferior de
cadena lineal tal como etinileno, propinileno, butinileno,
pentinileno, hexinileno y butanodiinileno, y los isómeros
estructurales de los mismos tales como un grupo
3-metilbutinileno. Entre ellos, se prefiere un grupo
butinileno.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior mostrado
como R^{8} incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y
hexilo así como los isómeros estructurales de los mismos tales como
isopropilo. Entre ellos, se prefiere el grupo etilo.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior (a1)
mostrado como Z^{1} incluyen un grupo alquilo inferior de cadena
lineal tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo así
como los isómeros estructurales de los mismos tales como
isopropilo. Entre ellos, se prefiere el grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
El grupo arilalquilo inferior (a2) mostrado como
Z^{1} significa un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
arilo. Los ejemplos incluyen los grupos bencilo, fenetilo,
fenilpropilo, naftilmetilo y similares. Entre ellos, se prefieren el
grupo bencilo o el grupo fenetilo.
El grupo aminoarilalquilo inferior (a3) mostrado
como Z^{1} significa un grupo arilalquilo inferior que tiene un
grupo amino en su radical arilo. Por ejemplo, se ejemplifican los
grupos aminobencilo, aminofenetilo, aminofenilpropilo,
aminonaftilmetilo y similares. Entre ellos, se prefiere el grupo
aminobencilo o el grupo aminofenetilo.
El grupo arilalquenilo inferior grupo (a4)
mostrado como Z^{1} significa un grupo alquenilo inferior
sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, se ejemplifican los
grupos feniletenilo, fenilpropenilo, fenilbutenilo y similares.
Entre ellos, se prefiere el grupo fenilpropenilo.
El grupo heteroarilalquilo inferior (a5)
mostrado como Z^{1} significa un grupo alquilo inferior sustituido
con un grupo heteroarilo. Por ejemplo, se ejemplifican los grupos
furilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilpropilo, piridilmetilo y
similares. Entre ellos, se prefieren el grupo furilmetilo o el grupo
piridilmetilo.
El grupo heteroarilalquenilo (a6) mostrado como
Z^{1} significa un grupo alquenilo inferior sustituido con un
grupo heteroarilo. Por ejemplo, se ejemplifican los grupos
piridiletenilo, piridilpropenilo, furilpropenilo y similares. Entre
ellos, se prefiere el grupo piridilpropenilo o el grupo
furilpropenilo.
El grupo heteroarilarilalquilo inferior (a7)
mostrado como Z^{1} significa un grupo arilalquilo inferior que
tiene un grupo heteroarilo en su grupo arilo. Por ejemplo, se
ejemplifican los grupos furilfenilmetilo, tienilfeniletilo,
piridilfenilpropilo, triazolil-fenilmetilo,
imidazolilfenilmetilo y similares. Entre ellos, se prefiere el
grupo triazolilfenilmetilo o el grupo imidazolilfenilmetilo.
Los ejemplos del grupo hidroxialquilo inferior
(a8) mostrado como Z^{1} incluyen los grupos hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y
similares, preferiblemente un grupo
3-hidroxipropilo y un grupo
4-hidroxibutilo.
Los ejemplos del grupo ariloxialquilo inferior
(a9) mostrado como Z^{1} incluyen los grupos fenoximetilo,
1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo,
1-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo,
3-fenoxipropilo y similares, preferiblemente un
grupo 3-fenoxipropilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos del grupo aminoalquilo inferior
(a10) mostrado como Z^{1} incluyen los grupos aminometilo,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-aminopropilo, 2-aminopropilo,
3-aminopropilo y similares, preferiblemente los
grupos 2-aminoetilo y
3-aminopropilo.
Los ejemplos del grupo aminocarbonilalquilo
inferior (a11) mostrado como Z^{1} incluyen los grupos
aminocarbonilmetilo, 1-aminocarboniletilo,
2-aminocarboniletilo,
1-aminocarbonilpropilo,
2-aminocarbonilpropilo,
3-aminocarbonilpropilo y similares, preferiblemente
un grupo aminocarbonilmetilo.
El grupo alquil(inferior)carbonilo
(a12) mostrado como Z^{1} incluye los grupos acetilo, propanoilo,
propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo,
isopropilcarbonilo y similares, preferiblemente un grupo acetilo y
propanoilo.
Los ejemplos del grupo
alcoxi(inferior)-alquil(inferior)carbonilo
(a13) mostrado como Z^{1} incluyen los grupos
metoximetilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, etoxietilcarbonilo y
similares, preferiblemente un grupo metoximetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
aminoalquil(inferior)-carbonilo ((a14) y
(b3)) mostrado como Z^{1} y Z^{2} incluyen los grupos
aminometilcarbonilo, aminoetilcarbonilo, aminopropilcarbonilo,
aminobutilcarbonilo y similares, preferiblemente un grupo
aminometilcarbonilo y un grupo aminoetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo arilcarbonilo (a15)
mostrado como Z^{1} incluyen los grupos benzoilo, naftilcarbonilo
y similares, preferiblemente un grupo benzoilo.
Los ejemplos del grupo
arilalquil(inferior)carbonilo (a16) mostrado como
Z^{1} incluyen los grupos bencilcarbonilo, naftilmetilcarbonilo,
fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, fenilbutilcarbonilo y
similares, preferiblemente el grupo bencilcarbonilo y el grupo
fenetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
arilalquenil-(inferior)carbonilo (a17) mostrado como Z^{1}
incluyen los grupos feniletenilcarbonilo, fenilpropenilcarbonilo,
fenilbutenilcarbonilo y similares, preferiblemente un grupo
feniletenilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
ariloxialquil-(inferior)carbonilo (a18) mostrado como Z^{1}
incluyen los grupos fenoximetilcarbonilo, fenoxietilcarbonilo,
fenoxipropilcarbonilo, fenoxibutilcarbonilo y similares,
preferiblemente un grupo fenoximetilcarbonilo y un grupo
fenoxietilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo heteroarilcarbonilo (a19)
mostrado como Z^{1} incluyen los grupos furilcarbonilo,
tienilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo,
piridilcarbonilo, quinolilcarbonilo y similares, preferiblemente el
grupo piridilcarbonilo, el grupo furilcarbonilo y el grupo
tienilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
heteroarilalquil-(inferior)carbonilo (a20) mostrado como
Z^{1} incluyen los grupos furilmetilcarbonilo,
furiletilcarbonilo, tienilmetilcarbonilo, piridilmeticarbonilo,
piridiletil-carbonilo, piridilpropilcarbonilo y
similares, preferiblemente un grupo tienilmetilcarbonilo y un grupo
piridilmetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
heteroarilalquenil-(inferior)carbonilo (a21) mostrado como
Z^{1} incluyen los grupo piridilacriloilo, imidazolilacriloilo y
similares, preferiblemente un grupo piridilacriloilo.
Los ejemplos del grupo
heteroariloxialquil-(inferior)carbonilo (a22) mostrado como
Z^{1} incluyen los grupos piridiloximetilcarbonilo,
quinoliloxietil-carbonilo,
tetrahidroquinolinoniloximetilcarbonilo,
tetrahidroquinolinoniloxipropilcarbonilo y similares,
preferiblemente un grupo tetrahidroquinolinoniloximetilcarbonilo y
un grupo tetrahidroquinolinoniloxipropilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
heteroarilsulfanilalquil-(inferior)carbonilo (a23) mostrado
como Z^{1} incluyen los grupos furilsulfanilmetilcarbonilo,
piridilsulfaniletil-carbonilo,
quinolilsulfanilpropilcarbonilo y similares, preferiblemente
piridilsulfanilmetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo heteroarilarilcarbonilo
(a24) mostrado como Z^{1} incluyen los grupos
pirrolilfenilcarbonilo, pirazolilfenilcarbonilo,
imidazolilfenilcarbonilo, triazolilfenilcarbonilo,
tienilfenilcarbonilo, furilfenilcarbonilo,
piridilfenil-carbonilo y similares, preferiblemente
los grupos pirrolilfenilcarbonilo, pirazolilfenilcarbonilo e
imidazolilfenilcarbonilo, triazolilfenilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
arilsulfanilalquil(inferior)-carbonilo (a25)
mostrado como Z^{1} incluyen los grupos
fenilsulfanilmetilcarbonilo, fenilsulfaniletilcarbonilo,
fenilsulfanilpropilcarbonilo y similares, preferiblemente
fenilsulfanilmetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
arilcarbonilalquil-(inferior)carbonilo (a26) mostrado como
Z^{1} incluyen los grupos benzoilmetilcarbonilo,
benzoiletilcarbonilo, benzoilpropilcarbonilo y similares,
preferiblemente un grupo benzoiletilcarbonilo.
\newpage
Los ejemplos del grupo
arilaminoalquil-(inferior)carbonilo (a27) mostrado como
Z^{1} incluyen los grupos fenilaminometilcarbonilo,
fenilaminoetilcarbonilo, fenilaminopropilcarbonilo y similares,
preferiblemente un grupo fenilaminometilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo
alcoxi(inferior)carbonilo ((a28) y (b2)) mostrado como
Z^{1} y Z^{2} incluyen los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
similares. Entre ellos, se prefieren un grupo metoxicarbonilo y un
grupo t-butoxicarbonilo.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)sulfonilo grupo ((a29) y (b8))
mostrado como Z^{1} y Z^{2} incluyen los grupos metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares. Entre
ellos, el grupo alquil(inferior)sulfonilo preferido
(a29) mostrado como Z^{1} es el grupo metilsulfonilo o
etilsulfonilo; y el grupo alquil(inferior)sulfonilo
preferido (b8) mostrado como Z^{2} es el grupo etilsulfonilo o
propilsulfonilo.
Los ejemplos del grupo arilsulfonilo (a30)
mostrado como Z^{1} incluyen los grupos fenilsulfonilo,
toluenosulfonilo, naftalenosulfonilo y similares, preferiblemente
un grupo fenilsulfonilo.
Los ejemplos del grupo heteroarilsulfonilo (a31)
mostrado como Z^{1} incluyen los grupos furilsulfonilo,
tienilsulfonilo, piridilsulfonilo, imidazolilsulfonilo y similares,
preferiblemente un grupo imidazolilsulfonilo.
El grupo alquilo inferior que tiene un
heterociclo saturado (a33) mostrado como Z^{1} significa un grupo
alquilo inferior sustituido con un grupo heterocíclico saturado. Por
ejemplo, se ejemplifican los grupos pirrolidinoetilo,
piperidinoetilo, piperidiletilo, morfolinoetilo, morfolinilmetilo y
similares, preferiblemente un grupo piperidinoetilo y un grupo
morfolinoetilo.
El grupo carbonilalquilo inferior que tiene un
heterociclo saturado (a34) mostrado como Z^{1} significa un grupo
carbonilalquilo inferior sustituido con un grupo heterocíclico
saturado. Por ejemplo, se ejemplifican los grupos
pirrolidinocarboniletilo, piperidinocarboniletilo,
piperidilcarboniletilo, morfolinocarboniletilo,
morfolinilcarbonilmetilo y similares, preferiblemente un grupo
piperidinocarbonilmetilo.
El grupo arilalquilo inferior que tiene un
heterociclo saturado (a35) mostrado como Z^{1} significa un grupo
arilalquilo inferior que tiene un grupo heterocíclico saturado en el
anillo de arilo. Por ejemplo, se ejemplifican los grupos
pirrolidinofeniletilo, piperidinofenilmetilo,
piperidil-feniletilo, morfolinofeniletilo,
morfolinilfenilmetilo, piperazinofenilmetilo y similares,
preferiblemente un grupo piperazino-fenilmetilo.
Los ejemplos del grupo carbonilo que tiene un
heterociclo saturado ((a36) y (b7)) mostrado como Z^{1} y Z^{2}
incluyen los grupos pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo,
piperidilcarbonilo, morfolino-carbonilo,
morfolinilcarbonilo, piperazinocarbonilo, piperazinilcarbonilo,
tiazolilcarbonilo, pirrolil-carbonilo y similares,
preferiblemente los grupos piperazinocarbonilo, tiazolilcarbonilo y
pirrolil-carbonilo.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado ((a37) y (b5)) mostrado como Z^{1} y Z^{2} incluyen
los grupos pirrolidinoetilcarbonilo, piperidinometilcarbonilo,
piperidinoetilcarbonilo, piperidilmetilcarbonilo,
morfolinoetilcarbonilo, morfolinilmetilcarbonilo,
piperazinometilcarbonilo, piperazinilpropilcarbonilo,
tiazolilmetilcarbonilo y similares, preferiblemente los grupos
piperazinometilcarbonilo, piperidinometilcarbonilo y
piperidinoetilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo arilcarbonilo que tiene
un heterociclo saturado (a38) mostrado como Z^{1} incluyen los
grupos pirrolidinofenilcarbonilo,
piperidinofenil-carbonilo, piperidilfenilcarbonilo,
morfolinofenil-carbonilo, morfolinilfenilcarbonilo,
tiomorfolinofenil-carbonilo,
piperazinofenilcarbonilo y similares, preferiblemente los grupos
pirrolidinofenilcarbonilo, morfolinil-fenilcarbonilo
y tiomorfolinofenilcarbonilo.
Entre los ejemplos del sustituyente opcional
incluido en cada grupo como parte del grupo mostrado como el
anterior Z^{1} se mencionan los siguientes:
Los ejemplos del grupo alquilo inferior incluyen
los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
isopropilo, isobutilo y similares. Entre ellos, se prefieren los
grupos metilo, etilo y isopropilo.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carbonilo incluyen los grupos acetilo,
propanoilo, butanoilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo y similares,
preferiblemente un grupo acetilo.
Los ejemplos del halógeno incluyen los átomos de
flúor, cloro, bromo, y yodo, preferiblemente los átomos de flúor y
cloro.
Los ejemplos del grupo alcoxi inferior incluyen
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, isopropoxi y
similares. Entre ellos, se prefiere el grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}.
Los ejemplos del grupo halogenoalcoxi inferior
incluyen los grupos clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi,
trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y similares,
preferiblemente un grupo trifluorometoxi.
Los ejemplos del grupo arilo incluyen los grupos
fenilo, naftilo y similares, preferiblemente un grupo fenilo.
Los ejemplos del grupo ariloxi incluyen los
grupos fenoxi, naftoxi y similares, preferiblemente un grupo
fenoxi.
Los ejemplos del grupo dihalogenometilendioxi
incluyen los grupos difluorometilenodioxi, diclorometilenodioxi y
similares, preferiblemente un grupo difluorometilenodioxi.
Los ejemplos del grupo
alcoxi(inferior)carbonilo incluyen los grupos
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y
similares, preferiblemente un grupo metoxicarbonilo.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carboniloxi incluyen los grupos
acetoxi, propilcarboniloxi y similares, preferiblemente el grupo
acetoxi.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)amino incluyen grupos mono- o
di(alquil(inferior))amino tales como los grupos
metilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino y similares,
preferiblemente un grupo dimetilamino.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carbonilamino grupo incluyen los
grupos acetilamino, propionilamino y similares, preferiblemente un
grupo acetilamino.
Los ejemplos del grupo hidroxialquilo inferior
incluyen un grupo alquilo inferior que tiene un grupo hidroxilo tal
como los grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-2-metiletilo
y similares, preferiblemente un grupo hidroximetilo o
2-hidroxietilo.
Los ejemplos del grupo halogenoalquilo inferior
incluyen un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de
halógeno tales como los grupos cloroetilo, diclorometilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares, preferiblemente un
grupo trifluorometilo.
Los ejemplos del grupo halogenoarilo incluyen
los grupos clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo,
pentafluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, cloronaftilo y
similares, preferiblemente un grupo clorofenilo.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)sulfanilo incluyen los grupos
metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo y similares,
preferiblemente un grupo metilsulfanilo.
Los ejemplos del grupo amino sustituido con 1 o
2 grupos alquilo inferiores, que está incluido como una parte del
grupo aminoarilalquilo inferior (a3), el grupo aminoalquilo inferior
(a10), el grupo aminocarbonilalquilo inferior (a11) o el grupo
aminoalquil(inferior)carbonilo (a14), incluyen un
grupo dimetilaminofeniletilo, dimetilaminoetilo,
dietilamino-etilo, diisopropilaminoetilo,
dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminometilcarbonilo,
dietilaminoetilcarbonilo y similares. Además, los ejemplos de dicho
grupo amino sustituido con un grupo carbonilo incluyen un grupo
N-formilaminometilcarbonilo, y los ejemplos de dicho
grupo amino sustituido con un grupo
alquil(inferior)carbonilo incluyen un grupo
acetilaminometilcarbonilo.
Los ejemplos del grupo arilo sustituido con uno
o varios átomos de halógeno en el que el grupo arilo está incluido
como una parte del grupo arilalquilo inferior (a2), teniendo el
grupo arilcarbonilo (a15), el grupo
arilalquil(inferior)carbonilo (a16), el grupo
arilalquenil(inferior)carbonilo (a17), el grupo
ariloxialquil(inferior)carbonilo (a18), el grupo
arilsulfonilo (a30) y el arilalquilo inferior un heterociclo
saturado (a35), incluyen los grupos clorofenilcarbonilo,
dicloro(aminosulfonil)fenil-carbonilo,
clorofenilmetilcarbonilo y
fluoro(4-metilpiperazino)fenilmetilo.
Los ejemplos del grupo arilo sustituido con uno o varios grupos
hidroxi incluyen un grupo hidroxifenilmetilo. Los ejemplos del grupo
arilo sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior incluyen
los grupos metilfenilcarbonilo, metilfenilmetilcarbonilo,
metilfenoximetilcarbonilo y metilfenilsulfonilo. Los ejemplos del
grupo arilo sustituido con uno o varios grupos alcoxi inferior
incluyen los grupos metoxifenilmetilo, trimetoxifenilmetilo,
butoxifenilmetilo, etoxifenil-metilo,
metoxifenilcarbonilo, metoxifenilmetilcarbonilo,
metoxifenoximetilcarbonilo y metoxifenilsulfonilo. Los ejemplos del
grupo arilo sustituido con uno o varios grupos halogenoalcoxi
inferior incluyen un grupo trifluorometoxifenilmetilcarbonilo. Los
ejemplos del grupo arilo sustituido con otro u otros grupos arilo
incluyen un grupo bifenilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido
con uno o varios grupos ariloxi incluyen fenoxifenilmetilo y un
grupo fenoxifenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido
con uno o varios grupos metilendioxi incluyen los grupos
metilenodioxifenilmetilo y metilenodioxifenilcarbonilo. Los
ejemplos del arilo grupo sustituido con uno o varios grupos
dihalogenometilenodioxi incluyen un grupo
difluorometilenodioxifenilmetilo. Los ejemplos del grupo arilo
sustituido con uno o varios grupos carboxilo incluyen un grupo
hidroxicarbonilfenilmetilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido
con uno o varios grupos alcoxi(inferior)carbonilo
incluyen los grupos metoxicarbonilfenilmetilo y
metoxicarbonilfenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo
sustituido con uno o varios grupos
alquil(inferior)carboniloxi incluyen los grupos
metilcarboniloxifenilmetilo y
metilcarboniloxifenil-carbonilo. Los ejemplos del
grupo arilo sustituido con uno o varios grupos nitro incluyen un
grupo nitrofenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido
con uno o varios grupos alquil(inferior)amino
incluyen los grupos dimetilaminofenilcarbonilo y
dimetilaminofeniletenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo
sustituido con uno o varios grupos
alquil(inferior)carbonilamino incluyen un grupo
acetilaminofenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido
con uno o varios grupo aminosulfonilo incluyen un grupo
dicloro(aminosulfonil)fenilcarbonilo.
\newpage
Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido
con uno o varios átomos de halógeno donde el grupo heteroarilo está
incluido como una parte del grupo heteroarilalquilo inferior (a5),
el heteroarilcarbonilo (a19), el grupo
heteroarilalquil(inferior)carbonilo (a20), el grupo
heteroarilalquenil(inferior)carbonilo (a21), el grupo
heteroariloxialquenil(inferior)carbonilo (a22), el
grupo
heteroarilsulfanilalquil(inferior)-carbonilo
(a23), el grupo heteroarilarilcarbonilo (a24) y el grupo
heteroarilsulfonilo (a31), incluyen los grupos clorotienilmetilo,
dicloroimidazolilmetilo y
cloro(hidroxi)piridilcarbonilo. Los ejemplos del grupo
heteroarilo sustituido con uno o varios grupos hidroxi incluyen los
grupos hidroxipiridilcarbonilo y
cloro(hidroxi)piridilcarbonilo. Los ejemplos del
grupo heteroarilo sustituido con uno o varios grupos alquilo
inferior incluyen los grupos metiltiazolilmetilo,
n-hexiltetrazolilmetilo, metilisoxazolilmetilo y
metilimidazolilmetilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo
sustituido con uno o varios grupos hidroxialquil inferior incluyen
un grupo hidroximetilpiridilmetilo. Los ejemplos del grupo
heteroarilo sustituido con uno o varios grupos halogenoalquilo
inferior incluyen un grupo trifluorometilbenzofuranilmetilo. Los
ejemplos del grupo heteroarilo sustituido uno o varios grupos arilo
incluyen los grupos feniltiazolilmetilo y fenilimidazolilmetilo. Los
ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con uno o varios grupos
halogenoarilo incluyen un grupo clorofenilpirrolilmetilo. Los
ejemplos del heteroarilo sustituido con uno o varios grupos
alquil(inferior)sulfanilo incluyen un grupo
metilsulfanilpiridilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo
sustituido con uno o varios grupos aminocarbonilo incluyen un grupo
aminocarbonilpirazolilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo
sustituido con uno o varios grupos carboxilo incluyen los grupos
hidroxicarbonilfurilmetilo y hidroxicarboniltienilmetilo.
El radical saturado heterociclo incluido como
una parte de los grupos descritos en (a33)-(a38) puede tener un
sustituyente específico en el átomo de nitrógeno o el átomo de
carbono del mismo (grupo alquilo inferior o grupo
alcoxi(inferior)carbonilo como sustituyente en el
átomo de nitrógeno y un grupo oxo como sustituyente en el átomo de
carbono). Los ejemplos de los grupos preferibles entre los
anteriores son los siguientes.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior que
tiene un heterociclo saturado (a33) que tiene adicionalmente un
grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo
son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y similares, donde Me significa
metilo, lo mismo más
adelante.
Los ejemplos del grupo arilalquilo inferior que
tiene un heterociclo saturado (a35) que tiene adicionalmente un
grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo
son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los ejemplos del grupo carbonilo que tiene un
heterociclo saturado (a36) que tiene adicionalmente un grupo
alquil(inferior)carbonilo en el átomo de nitrógeno del
heterociclo son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y similares, donde Ac significa
acetilo, lo mismo más
adelante.
\newpage
Los ejemplos del grupo carbonilo que tiene un
heterociclo saturado (a36) que tiene adicionalmente un oxo grupo en
el átomo de carbono del heterociclo son
y
similares.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado (a37) que tiene adicionalmente un grupo alquilo inferior en
el átomo de nitrógeno del heterociclo son
y
similares.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado (a37) que tiene adicionalmente dos grupos oxo en los átomos
de carbono del heterociclo son
y
similares.
Los ejemplos del grupo arilcarbonilo que tiene
un heterociclo saturado (a38) que tiene adicionalmente un oxo grupo
en el átomo de carbono del heterociclo son
y
similares.
Entre cada grupo de (b1)-(b7) mostrado como
Z^{2}, (b2), (b3), (b5) y (b7) se han mencionado antes.
Los ejemplos del grupo
alquenil(inferior)carbonilo (b4) mostrado como Z^{2}
incluyen los grupos acriloilo, metacriloilo, crotonoilo,
isocrotonoilo y similares, preferiblemente un grupo acriloilo.
Los ejemplos del grupo
piperidinoalquil(inferior)carbonilo que tiene un
heterociclo saturado (b6) mostrado como Z^{2} incluyen los grupos
pirrolidinopiperidinometilcarbonilo,
pirrolidinil-piperidinoetilcarbonilo,
piperidinopiperidinometil-carbonilo,
piperidilpiperidinoetilcarbonilo,
morfolino-piperidinoetilcarbonilo,
piperazinopiperidinopropil-carbonilo y similares,
preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior que está
sustituido opcionalmente en el radical amino incluido como una
parte del grupo de (b3) mostrado como Z^{2} incluyen metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y los isómeros
estructurales de los mismos tales como isopropilo. Entre ellos, se
prefieren los grupos metilo, etilo y isopropilo. Además, los
ejemplos del grupo alquilo inferior que está sustituido
opcionalmente en el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico
saturado incluido en cada grupo de (b5)-(b7) son también los mismos
que antes. Los ejemplos preferibles del grupo amino que tiene dicho
grupo alquilo inferior y el grupo que tiene un heterociclo saturado
que tiene dicho grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno son
un grupo dimetilaminometilcarbonilo y
4-metilpiperazinocarbonilo, respectivamente.
Los ejemplos del grupo alcoxi inferior (c2)
mostrado como Z^{3} incluyen los grupos metoxi, etoxi,
t-butoxi, n-butoxi y similares,
preferiblemente los grupos etoxi y t-butoxi.
Los ejemplos del grupo
aminoalquil(inferior)amino (c4) mostrado como Z^{3}
incluyen los grupos aminometilamino, aminoetilamino,
aminopropilamino, aminobutilamino y similares, los grupos
preferiblemente aminoetilamino y aminopropilamino.
Los ejemplos del grupo
aminoalquil-(inferior)piperazino (c6) mostrado como Z^{3}
incluyen los grupos aminometilpiperazino, aminoetilpiperazino,
aminopropilpiperazino, aminobutilpiperazino y similares,
preferiblemente los grupos aminoetilpiperazino y
aminopropilpiperazino.
Los ejemplos del grupo
aminocarbonil-alquil(inferior)piperazino
(c7) mostrado como Z^{3} incluyen los grupos
aminocarbonilmetilpiperazino, aminocarboniletilpiperazino,
aminocarbonilpropil-piperazino,
aminocarbonilbutilpiperazino y similares, preferiblemente los
grupos aminocarbonilmetilpiperazino.
Los ejemplos del grupo
aminoalquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo
(c9) mostrado como Z^{3} incluyen los grupos
aminometil-1,4-diazepan-1-ilo,
aminoetil-1,4-diazepan-1-ilo,
aminopropil-1,4-diazepan-1-ilo,
aminobutil-1,4-diazepan-1-il
y similares, preferiblemente un grupo
aminopropil-1,4-diazepan-1-il.
Los ejemplos del grupo
aminoalquil(inferior)-aminopiperidino (c12)
mostrado como Z^{3} incluyen los grupos
aminometilaminopiperidino,
aminoetilamino-piperidino,
aminopropilaminopiperidino,
aminobutilamino-piperidino y similares,
preferiblemente un grupo aminoetilaminopiperidino.
Los ejemplos del grupo
amino-alquil(inferior)piperidino (c13)
mostrado como Z^{3} incluyen los grupos aminometilpiperidino,
aminoetilpiperidino, aminopropilpiperidino,
aminobutil-piperidino y similares, preferiblemente
un grupo aminoetilpiperidino.
Los ejemplos del grupo amino que tiene un
heterociclo saturado (c15) mostrado como Z^{3} incluyen los grupos
piperidinoamino, piperidilamino, piperazinamino, piperazinilamino,
pirrolidinilamino, morfolinilamino y similares, preferiblemente los
grupos piperidinamino y piperazinamino.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)amino que tiene un heterociclo
saturado (c16) mostrado como Z^{3} incluyen los grupos
piperidinoetilamino, piperidilmetilamino, pirrolidinoetilamino,
morfolino-propilamino, piperazinopropilamino y
similares, preferiblemente un grupo piperidinoetilamino.
Los ejemplos del grupo piperazino que tiene un
heterociclo saturado (c17) mostrado como Z^{3} incluyen los
grupos piperidilpiperazino, morfolinilpiperazino y similares,
preferiblemente un grupo piperidilpiperazino.
El grupo
alquil(inferior)piperazino que tiene un heterociclo
saturado (c18) mostrado como Z^{3} significa un grupo
alquil(inferior)piperazino sustituido con un grupo
heterocíclico saturado en el grupo alquilo inferior del mismo. Los
ejemplos incluyen los grupos pirrolidinoetilpiperazino,
morfolinoetilpiperazino, piperidinoetilpiperazino,
piperidiletilpiperazino, piperidilmetilpiperazino,
1,3-dioxolanilmetilpiperazino,
tetrahidrofurilmetilpiperazino y similares, preferiblemente los
grupos pirrolidinoetilpiperazino, morfolinoetilpiperazino,
piperidinoetilpiperazino, piperidilmetilpiperazino.
Los ejemplos del grupo
carbonil-alquil(inferior)piperazino
que tiene un heterociclo saturado (c19) mostrado como Z^{3}
incluyen los grupos pirrolidinocarbonilmetilpiperazino,
piperidinocarbonil-etilpiperazino y similares,
preferiblemente un grupo pirrolidinocarbonilmetilpiperazino.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo
que tiene un heterociclo saturado (c20) mostrado como Z^{3}
incluyen los grupos
morfolinopropil-1,4-diazepan-1-ilo,
piperidinoetil-1,4-diazepan-1-il
y similares, preferiblemente un grupo
morfolinopropil-1,4-diazepan-1-il.
Los ejemplos del grupo piperidino que tiene un
heterociclo saturado (c21) mostrado como Z^{3} incluyen los
grupos piperidinopiperidino, piperazinopiperidino,
morfolinopiperidino, morfolinilpiperidino y similares,
preferiblemente los grupos piperidinopiperidino y
piperazinopiperidino.
\newpage
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)morfolino que tiene un heterociclo
saturado (c22) mostrado como Z^{3} incluyen los grupos
piperidinometilmorfolino, piperazinometilmorfolino,
1,4-diazepan-1-ilmetilmorfolino
y similares, preferiblemente los grupos piperidinometilmorfolino y
piperazinometilmorfolino.
Los ejemplos preferibles del grupo amino (c3) y
los grupos amino incluidos como una parte del grupo
amino-alquil(inferior)amino (c4), el
grupo amino-alquil(inferior)piperazino
(c6), el grupo
aminocarbonil-alquil(inferior)piperazino
(c7), el grupo
amino-alquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo
(c9), el grupo aminopiperidino (c11), el grupo
amino-alquil(inferior)aminopiperidino
(c12), el grupo
amino-alquil(inferior)piperidino
(c13), el grupo amino que tiene un heterociclo saturado (c15) y el
grupo alquil(inferior)amino que tiene un heterociclo
saturado (c16), que están sustituido con 1-2
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo arilo,
un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo inferior, un grupo
alcoxiarilalquilo inferior, un grupo heteroarilalquilo inferior, un
grupo alquil(inferior)-carbonilo y un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, se muestran más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los grupos ejemplificados mostrados antes, Ph
significa un grupo fenilo, Boc significa un grupo
t-butoxicarbonilo, i-Pr significa
un grupo isopropilo, n-Pr significa un grupo
n-propilo, y Et significa un grupo etilo (lo mismo
más adelante).
Los ejemplos preferibles del grupo amino
incluido como una parte del grupo aminopiperidino (c11) que está
sustituido con un grupo arilalquil(inferior)carbonilo
se muestran más abajo.
Los ejemplos preferibles del grupo piperazino
(c5) y del grupo
1,4-diazepan-1-ilo
(c8), que tienen uno cualquiera de los sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo
hidroxialquilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)alquilo inferior, un grupo arilo, un
grupo alquil(inferior)arilo, un grupo hidroxilarilo,
un grupo cianoarilo, un grupo halogenoarilo, un grupo arilalquilo
inferior, un grupo alcoxi(inferior)arilalquilo
inferior, un grupo halogenoariloxialquilo inferior, un grupo
heteroarilo, un grupo alquil(inferior)heteroarilo, un
grupo
halogeno-alquil(inferior)heteroarilo,
un grupo cianoheteroarilo, un grupo heteroarilalquilo inferior, un
grupo alcoxi(inferior)carbonilo y un grupo
alquil(inferior)-carbonilo en la posición 4
de los anillos, se muestran más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los grupos ejemplificados mostrados antes,
OMe significa un grupo metoxi, y
O-t-Bu significa un grupo
t-butoxi (lo mismo más adelante).
Los ejemplos preferibles del heterociclo
saturado incluido como una parte de los grupos en (c15)-(c22), que
tiene uno cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo
cianoarilo, un grupo alquil(inferior)carbonilo, un
grupo halogeno-alquil(inferior)arilo
y un grupo arilalquilo inferior en el átomo de nitrógeno en el
anillo, se muestran más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos preferibles del grupo piperazino
(c5), el grupo piperidino (c10) y el heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en (c15)-(c22), que tienen uno
cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo
inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo arilo, un
grupo arilalquilo inferior, un grupo aminocarbonilo y un grupo
alquil(inferior)amino en el átomo de carbono del
anillo, se muestran más abajo.
Los ejemplos preferibles del grupo que tiene uno
o varios sustituyente seleccionados del grupo que consiste en un
grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo cianoarilo, un
grupo alquil(inferior)carbonilo, un grupo
halogenoalquil(inferior)arilo y un grupo arilalquilo
inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en (c15)-(c22), y los ejemplos
preferibles de los grupos que tienen sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo arilo,
un grupo arilalquilo inferior, un grupo aminocarbonilo y un grupo
alquil(inferior)amino en el átomo de carbono del
heterociclo saturado se muestran más abajo.
Los ejemplos del grupo amino que tiene un
heterociclo saturado (c15) que tiene un sustituyente en el
heterociclo incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)amino que tiene un heterociclo
saturado (c16) que tiene un sustituyente en el heterociclo
incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los ejemplos del grupo piperazino que tiene un
heterociclo saturado (c17) que tiene un sustituyente en el
heterociclo incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
\newpage
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)piperazino que tiene un heterociclo
saturado (c18) que tiene un sustituyente en el heterociclo
incluyen
y
similares.
Los ejemplos del grupo piperidino que tiene un
heterociclo saturado (c21) que tiene sustituyentes en el heterociclo
incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los ejemplos del grupo
alquil(inferior)morfolino que tiene un heterociclo
saturado (c22) incluyen
y similares, y los ejemplos que
tienen adicionalmente un sustituyente en el átomo de nitrógeno del
heterociclo
incluyen
y
similares.
Los compuestos preferidos de la invención
mostrados como fórmula general (1) anteriormente mencionada pueden
incluir el compuesto donde R^{2} es un grupo metileno, y R^{3}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
Los segundos compuestos preferidos pueden
incluir el compuesto donde R^{1} es un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (3) o el grupo (6). Entre tales
compuestos, los compuestos más preferidos pueden incluir el
compuesto donde R^{4} es un grupo alquileno inferior y Z^{1} un
grupo cualquiera seleccionado entre (a2), (a14), (a15), (a28),
(a32) y (a37).
Los terceros compuestos preferidos pueden
incluir el compuesto donde R^{1} es un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (4), el grupo (5) o el grupo (7)
siempre que Z^{1} sea un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo o un átomo de hidrógeno.
Los cuartos compuestos preferidos pueden incluir
el compuesto donde R^{1} es un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (8).
Los quintos compuestos preferidos pueden incluir
el compuesto donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (9), el grupo (10) o el grupo
(11).
Los sextos compuestos preferidos pueden incluir
el compuesto donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (9), el grupo (10) o el grupo (11)
siempre que Z^{3} sea (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8),
(c10), (c11), (c15), (c16), (c18), (c21) o (c22).
Los séptimos compuestos preferidos pueden
incluir el compuesto donde R^{1} es un grupo acetilo, R^{2} es
un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (9) siempre que Z^{3} es
(c4), (c5), (c6), (c10), (c11), (c16), (c18), (c21) o (c22).
Los ejemplos de los compuestos preferibles de la
invención incluyen los siguientes compuestos mostrados en
1)-19):
1)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
2)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
3)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
4)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
5)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-
propionamida,
propionamida,
6)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-
N-metilpropionamida,
N-metilpropionamida,
7)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopro-
pil)-N-metilpropionamida,
pil)-N-metilpropionamida,
8)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-metilpiperidin-1-
iletil)propionamida,
iletil)propionamida,
9)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dietilaminoetil)-
propionamida,
propionamida,
10)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida,
11)
N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}
fenil)acetamida,
fenil)acetamida,
12)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ilmetilmorfolin-4-il)propil]piridin-2-ilmetilsulfanil}
pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
13)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)morfolin-4-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
14)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)-piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
15)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
16)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]propil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
17)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletil)-piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
18)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)-piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-
pirimidin-4-il]fenil}acetamida, y
pirimidin-4-il]fenil}acetamida, y
19)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)-fenil]acetamida.
Algunos compuestos de la invención pueden tener
sus isómeros geométricos o formas tautoméricas debido a un
sustituyente, un enlace doble, un enlace amida, etc. La presente
invención comprende todos los isómeros de los mismos y la mezcla de
los mismos.
Además, algunos compuestos de la invención
pueden tener algunos átomos de carbono asimétricos, por tanto pueden
tener algunos isómeros ópticos debido a los átomos de carbono
asimétricos. La presente invención comprende todas las mezclas de
los isómeros ópticos y los isómeros aislados.
Adicionalmente, la presente invención comprende
un compuesto marcado con radioisótopos de los compuestos de la
invención anteriormente mencionados.
Además, los compuestos de la invención incluyen
profármacos farmacológicamente aceptables de los mismos. El
"profármaco farmacológicamente aceptable" hace referencia a un
compuesto que tiene un grupo (grupo protector) que puede ser
transformado en el grupo de los compuestos de la invención mediante
solvólisis o acción fisiológica y similar. Se conocen los grupos
que pueden estar incluidos en profármacos (véase, p. ej., Prog.
Med., 5, 2157-2161, 1985; y "Pharmaceutical
Research and Development" Vol 7, págs. 163-196,
1990 de Hirokawa Publishing Company). Tales grupos pueden ser
transformados en grupos funcionales tales como -NH_{2}, -OH, y
-COOH mediante la solvólisis anterior y etcétera. Por ejemplo, los
compuestos de la invención que tienen forma de éster etílico tales
como el compuesto del Ejemplo 43 pueden ser transformados en el
compuesto de la invención que tiene forma de ácido carboxílico, esto
es, el compuesto del Ejemplo 45 con esterasa en vivo.
Además, el compuesto de la invención puede ser
formado en una sal con un ácido o una base según el tipo de
sustituyente. La presente invención incluye semejante sal,
especialmente una sal con un ácido y base farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo,
sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y
ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiénico, ácido oxálico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, y ácido glutámico. Además, los ejemplos de la base
para formar una sal incluyen bases inorgánicas tales como sodio,
potasio, magnesio, calcio y aluminio bases orgánicas tales como
metilamina, etilamina, meglumina y etanolamina; y aminoácidos
alcalinos tales como lisina, arginina y ornitina. Las sales con una
base también incluyen sales de amonio. Tales sales se pueden
preparar mediante procedimientos convencionales.
Adicionalmente, la presente invención también
incluye los hidratos, solvatos y formas polimorfas del compuesto de
la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Más adelante, se describe en detalle la
preparación de los compuestos de la invención incluyendo las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (más adelante, referidos
como "el compuesto o los compuestos de la invención" a no ser
que se indique de otro modo).
Los compuestos de la invención se pueden
preparar según diversos métodos conocidos, utilizando compuestos de
partida apropiados, que corresponden a la estructura básica de los
mismos o al tipo de sustituyentes. Después, dependiendo del tipo de
grupo funcional en el compuesto deseado, puede ser eficaz en la
técnica de elaboración que el grupo funcional en el compuesto de
partida (o el compuesto intermedio) esté sustituido con un grupo
protector apropiado que es un grupo fácilmente transformable en el
grupo funcional. Tales grupos funcionales incluyen -NH_{2}, -OH,
-COOH y similares. Los grupos protectores son ejemplificados en los
libros de texto por Greene y Wuts, "Protective Groups en Organic
Sinthesis" 3^{a} edición, 1999 de John Wiley & Sons Inc.
La reacción de sustitución reacción del grupo protector se puede
determinar, dependiendo del tipo de grupo protector y según las
condiciones de reacción descritas en los libros de texto anteriores.
Además, mediante procedimientos convencionales, p. ej. los métodos
descritos en los libros de texto anteriores, el grupo protector
introducido mediante la reacción de sustitución anterior puede ser
escindido del compuesto después de obtener el compuesto deseado
mediante una reacción adecuada.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar según el método descrito en el siguiente Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
donde R^{1}, R^{2}, y R^{3}
se definen como antes, siempre que R^{1} no sea un átomo de
hidrógeno. X es un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o
un grupo
arilsulfoniloxi.
Los compuestos (1) de la invención se pueden
preparar a partir del compuesto aldehído (el compuesto (2a)) a
través del compuesto de dicianoetileno (el compuesto (2b)) y el
compuesto de 2-mercaptopirimidina (el compuesto
(2c)) o el compuesto de 2-mercaptodihidropirimidina
(el compuesto (2d)).
El compuesto (2a) utilizado aquí como sustancia
de partida es un compuesto conocido.
Además, el compuesto (2d) incluye un isómero que
tiene un enlace doble situado de manera diferente en el anillo.
Cada una de las reacciones mostradas en el
Esquema 1 se puede llevar a cabo según los métodos descritos en cada
referencia. En detalle, el siguiente método puede hacerlo
posible.
Antes de nada, el compuesto (2a) y el compuesto
de malononitrilo (11) se pueden hacer reaccionar según el método de
referencia (véase, por ejemplo, W. S. Emerson, T. M. Patrick, J.
Org. Chem., 790, 14, 1949). Esto es, el compuesto (2a) se puede
hacer reaccionar con una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de malononitrilo (11) sin disolvente o en un disolvente
inerte tal como agua, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, acetona,
metiletilcetona (MEK), metanol, etanol, cloruro de metileno,
dicloroetano, y cloroformo para producir el compuesto (2b).
Preferiblemente, la reacción anterior se lleva a cabo en un
disolvente inerte, especialmente etanol. Aunque la reacción anterior
se puede llevar a cabo sin ningún catalizador, preferiblemente se
puede utilizar de una cantidad catalítica a equimolar de
catalizador con respecto a un mol del compuesto (2a). Los ejemplos
del catalizador incluyen una base orgánica tal como piperidina o su
sal, un aminoácido tal como glicina, y una sal de amonio tal como
acetato de amonio. La base especialmente preferible entre ellas es
la piperidina. Las condiciones de temperatura de la reacción
anterior pueden ser de la temperatura ambiente a una temperatura
elevada incluso si se utilizan o no cualquier disolvente o
catalizador. Especialmente, se prefiere la temperatura
ambiente.
ambiente.
Después el compuesto (2b) de la reacción
anterior puede ser transformado en el compuesto (2c) o el compuesto
(2d) o sus mezclas mediante reacción con la tiourea (12). Esta
reacción se puede llevar a cabo según el método de referencia
(véase, por ejemplo, Daboun, H. A.; El-Reedy, A. M.;
Z. Naturforsch., 1983, 38 (12), 1686). Para mencionar lo anterior
en detalle, la reacción se puede llevar a cabo con una cantidad
equimolecular a un exceso molecular de la tiourea (12) con respecto
a un mol del compuesto (2b), sin disolvente o en un disolvente
inerte tal como agua, DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano,
acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno,
dicloroetano, y cloroformo. En el medio de reacción, se puede añadir
opcionalmente alguna base tal como carbonato de potasio, hidróxido
de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y
trietilamina. Preferiblemente, la reacción anterior se puede llevar
a cabo en etanol en presencia de etóxido de sodio. Las condiciones
de temperatura de reacción de la reacción anterior pueden ser de la
temperatura ambiente a una temperatura elevada, preferiblemente la
temperatura de reflujo del disolvente.
Después, según el método del Esquema 1, el
compuesto (2c) o el compuesto (2d) o sus mezclas que son obtenidos
de la reacción anterior se pueden hacer reaccionar con el compuesto
(13) (esto es el compuesto de piridil-alquilo
inferior sustituido que tiene un grupo eliminable tal como halógeno,
un grupo arilsulfoniloxi, un grupo alquilsulfoniloxi) para
proporcionar los compuestos de la invención (1) o el compuesto
dihidroxilado (2e) o sus mezclas. Esta reacción se puede llevar a
cabo utilizando de una cantidad equimolecular a un exceso molecular
del compuesto (13) con respecto a un mol de compuesto (2c) o
compuesto (2d) o sus mezclas. La reacción se puede llevar a cabo
sin disolvente o en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, éter
dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo. En el
medio de reacción, se puede añadir adicionalmente cuando sea
necesario alguna base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de
sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, trietilamina. Entre las condiciones anteriores,
se prefiere especialmente la reacción utilizando DMF como disolvente
de reacción y en presencia de bicarbonato de sodio como base. La
reacción se puede llevar a cabo de la temperatura ambiente a una
temperatura elevada, preferiblemente a la temperatura
ambiente.
ambiente.
El compuesto (13) que se utiliza en la reacción
anterior incluye un compuesto novedoso a través del tipo de grupo
R^{2} y grupo R^{3} del mismo. Tales compuestos se mencionarán
más abajo.
Además, el compuesto dihidroxilado (2e) de la
invención obtenido de la reacción anterior puede ser conducido al
compuesto (1) de la invención mediante una reacción de oxidación.
Esta reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o en un
disolvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, éter dietílico, THF,
dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, acetato de
etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo, utilizando
de una cantidad catalítica a una cantidad molecular en exceso de
agente oxidante con respecto a un mol del compuesto dihidroxilado
(2e), tal como DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona)
y NBS (N-bromosuccinimida). De este modo, se pueden
preparar los compuestos de la invención (1). Entre las condiciones
anteriores, se prefiere especialmente la reacción en la que se
utiliza etanol como disolvente de reacción y en presencia de NBS, o
se utiliza dioxano como disolvente de reacción y en presencia de
DDQ. Las condiciones de temperatura de la reacción anterior pueden
ser de la temperatura ambiente a una temperatura elevada,
preferiblemente la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar también según el método del siguiente Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X
se definen como antes en el Esquema 1, siempre que R^{1} no sea un
átomo de
hidrógeno.
Según el método del Esquema 2, el compuesto (1)
de la invención se puede preparar mediante la reacción entre el
compuesto (3a) que se prepara mediante la reacción entre la tiourea
(12) y el compuesto (13), y el compuesto (2b), a través del
compuesto (2e). Por consiguiente, el compuesto (1) de la invención
puede ser obtenido en forma de mezcla con el compuesto (2e) a
través del compuesto (2e) (el compuesto de dihidropirimidina)
mediante la reacción anterior.
El compuesto (13) utilizado aquí como compuesto
de partida incluye tanto un compuesto conocido como un compuesto
novedoso como se ha mencionado en el Esquema 1 anterior. Tales
compuestos novedosos se mencionarán más abajo.
Además, el compuesto (2b) se puede preparar
mediante la reacción entre el compuesto (2a) y el compuesto (11)
mostrada en el Esquema 1 anterior.
El compuesto (2e) incluye el isómero que tiene
un enlace doble situado de manera diferente en el anillo.
En el método mostrado en el Esquema 2, antes de
nada, se hace reaccionar de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular del compuesto (13) con respecto a un mol del tiourea (12)
sin disolvente o en un disolvente inerte tal como agua, DMF, DMSO,
éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo. Esta
reacción se puede llevar a cabo según el método sintético de las
S-alquilisotioureas descritas en referencias tales
como Urquhart, G. G.; Gates, J. W. Jr; Connor, R.; Org. Sinth.,
1941, 21, 36. En el medio de reacción, se puede añadir opcionalmente
alguna base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio,
acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y
trietilamina o algún ácido mineral tal como ácido clorhídrico y
ácido sulfúrico, o algún ácido orgánico tal como ácido acético.
Preferiblemente, el disolvente de reacción es el etanol. La reacción
se puede llevar a cabo de la temperatura ambiente a una temperatura
elevada, preferiblemente a una temperatura elevada (especialmente,
alrededor de 60ºC). De este modo, el compuesto (3a) se puede
obtener en forma libre o en forma de sal.
Después, al compuesto (3a) obtenido (puede estar
en forma libre o en forma de sal), se le añade de una cantidad
equimolecular a un exceso molecular del compuesto (2b) sin
disolvente o en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, éter
dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo, y se
añade opcionalmente de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de alguna base tal como carbonato de potasio, bicarbonato
de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, trietilamina, y diisopropiletilamina al medio de
reacción para que prosiga la reacción. Esta reacción se puede
llevar a cabo según el método de referencia
(El-Sharabsy, S. A.; Abdel Gawad, S. M.; Hussain,
S. M.; J. Prakt. Chem., 1989, 331 (2), 207). En esta reacción, el
etanol se puede ejemplificar como un disolvente preferible. Además,
también es preferible añadir bicarbonato de sodio en el medio de
reacción. La reacción se puede llevar a cabo de la temperatura
ambiente a una temperatura elevada, preferiblemente la temperatura
de reflujo del disolvente. De este modo, se pueden producir el
compuesto (1) de la invención o el compuesto dihidroxilado (2e) o
sus mezclas.
\newpage
El compuesto dihidroxilado (2e) de la invención
obtenido antes puede ser transformado en los compuestos (1) de la
invención mediante la reacción de oxidación mostrada en el anterior
Esquema 1.
En la preparación del Esquema 2, el compuesto
(3a) se prepara a partir de la tiourea (12), y se aísla dicho
compuesto y después este compuesto se hace reaccionar con el
compuesto (2b). No obstante, sin aislar el compuesto (3a), la
reacción en la que se añade el compuesto (2b) al medio de reacción
en las mismas condiciones también se puede conducir al (1) de la
invención o el compuesto dihidroxilado (2e) del mismo o sus
mezclas.
El compuesto de la invención se puede preparar
también según el método del siguiente Esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y X
se definen como antes en el Esquema 1, siempre que R^{1} no sea un
átomo de
hidrógeno.
Según el método del Esquema 3, con o sin aislar
el compuesto (3a) obtenido mediante la reacción entre la tiourea
(12) y el compuesto (13), se pueden obtener el compuesto (1) de la
invención o el compuesto dihidroxilado (2e) del mismo o sus mezclas
haciendo reaccionar el compuesto (3a) simultáneamente con el
compuesto (2a) y malononitrilo (11).
La reacción de preparación del compuesto (3a) se
muestra en el anterior Esquema 2. La reacción del compuesto (3a)
con el compuesto (2a) y malononitrilo (11) se puede llevar a cabo
como sigue: el compuesto (3a) (puede estar en forma libre o en
forma de sal) se hace reaccionar con una cantidad equimolecular a un
exceso molecular de compuesto (2a) y de una cantidad equimolecular
a un exceso molecular de malononitrilo (11) en las mismas
condiciones de reacción que el anterior Esquema 2 para producir el
compuesto (1) de la invención o el compuesto dihidroxilado (2e) del
mismo o sus mezclas.
El compuesto dihidroxilado (2e) de la invención
obtenido antes puede ser transformado en el compuesto (1) de la
invención mediante la reacción de oxidación según el anterior
Esquema 1.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
se pueden preparar según métodos conocidos a partir de los
compuestos obtenidos antes mediante los diferentes métodos como
compuesto de partida, como se menciona más abajo.
El compuesto (13) que se utiliza como sustancia
de partida en el Esquema 1 - Esquema 3 anteriores incluye un
compuesto novedoso a través del tipo de grupo R^{2} y grupo
R^{3} del mismo. Por ejemplo, estos compuestos se pueden preparar
según los métodos de los siguientes Esquema
4-Esquema 9.
\newpage
Esquema
4
donde X^{1} y X^{2} indican
grupos eliminables tales como halógeno, un grupo arilsulfoniloxi, un
grupo alquilsulfoniloxi. Además, -NR^{9}R^{10}
indica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en cada grupo, Z^{1}, Z^{2} y
R^{5} se definen como antes en la fórmula general
(1)).
Según el método del Esquema 4, la sustancia de
partida (compuesto (4b)) de la invención, donde R^{2} es el grupo
metileno, R^{3} es el grupo (3), el grupo (6) o el grupo (8), se
puede preparar mediante la reacción entre el compuesto conocido (4a)
y el compuesto (15).
En la reacción, el compuesto (15) se utiliza
generalmente de una cantidad equimolecular a un exceso molecular
con respecto a un mol del compuesto (4a). La reacción se puede
llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte tal como
DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol,
etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y
cloroformo. Opcionalmente, el medio de reacción puede incluir de una
cantidad equimolecular a un exceso molecular de una base con
respecto a un mol del compuesto (4a), tal como carbonato de
potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio,
metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina y
diisopropiletilamina. De este modo, se puede obtener el compuesto
(4b). Se prefiere esta reacción en la que se utiliza etanol como
disolvente y se utiliza una cantidad molecular en exceso del
compuesto (15) con respecto a un mol del compuesto (4a) y en
ausencia de una base. La temperatura de reacción puede ser de la
temperatura ambiente a una temperatura elevada, preferiblemente la
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\newpage
donde R^{11}
indica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en cada grupo, R^{5} y Z^{1}
se definen igual que en la fórmula general (1)), R^{12} indica un
grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo halogenoalquilo
inferior, y X se define igual que en el anterior Esquema
1.
Según el Esquema 5, se puede preparar la
sustancia de partida (el compuesto (5e)) de la invención, donde
R^{2} es un grupo metileno, R^{3} es el grupo (4), el grupo (5)
o el grupo (7). Cada una de las reacciones mostradas en este método
se puede llevar a cabo como sigue. Esto es, el compuesto (5a) que es
obtenido según un método convencional a partir del ácido
6-metil-2-picolínico
(16) (o ácido
6-metil-3-picolínico,
ácido
6-metil-4-picolínico,
ácido
6-metil-5-picolínico)
se puede hacer reaccionar con una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de agente oxidante tal como ácido
m-cloroperbenzoico (m-CPBA) y
peróxido de hidrógeno en un disolvente inerte tal como éter
dietílico, THF, dioxano, acetonitrilo, cloruro de metileno,
dicloroetano y cloroformo para producir el compuesto (5b). La
temperatura de reacción puede ser de la temperatura de refrigeración
con hielo a la temperatura de reflujo del disolvente.
Especialmente, se prefiere esta reacción en la que se utiliza una
cantidad en exceso de agente oxidante tal como
m-CPBA en cloroformo a la temperatura ambiente.
A continuación, se puede añadir al compuesto
(5b) obtenido, de una cantidad equimolecular a un exceso molecular
de un anhídrido de ácido orgánico tal como anhídrido acético sin
disolvente o en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, éter
dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo y la
mezcla se puede hacer reaccionar a la temperatura ambiente o con
calor para producir el compuesto (5c).
Además, el compuesto obtenido (5c) es
hidrolizado en un disolvente inerte tal como agua, éter dietílico,
THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro
de metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una cantidad
equimolecular a un exceso molecular de una base tal como hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato
de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio y etóxido de sodio a
la temperatura ambiente o con calor para producir el compuesto (5d).
Especialmente, se prefiere está reacción en metanol con una
cantidad en exceso de hidróxido de potasio calentando a reflujo.
Además, el compuesto (5d) obtenido mediante está reacción se puede
obtener también directamente en una etapa a partir del compuesto
(5b). En esta reacción, el compuesto (5b) se pueden hacer reaccionar
con una cantidad equimolecular a un exceso molecular de anhídrido
trifluoroacético en un disolvente inerte tal como éter dietílico,
THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno,
dicloroetano y cloroformo, o sin disolvente, y después hidrolizar
con agua, metanol, etanol y similares. Preferiblemente, está
reacción se lleva a cabo con una cantidad en exceso de anhídrido
trifluoroacético sin disolvente, y después se añade a esto metanol y
la mezcla se agita.
En conclusión, la reacción del compuesto (5d) al
compuesto (5e) se puede llevar a cabo mediante los tres métodos
siguientes.
Método 1): El compuesto (5d) se hace reaccionar
con una cantidad equimolecular a un exceso molecular de agente de
halogenación tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo y
cloruro de oxalilo sin disolvente o en un disolvente inerte tal como
éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de
metileno, dicloroetano y cloroformo.
Método 2): El compuesto (5d) se hace reaccionar
con una cantidad equimolecular a un exceso molecular de cloruro de
alquilsulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo sin disolvente o
en un disolvente inerte tal como éter dietílico, THF, dioxano,
acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de
sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina.
Método 3): El compuesto (5d) se hace reaccionar
con una cantidad equimolecular a un exceso molecular de
halogenoalquilo tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y
tetrabromuro de carbono en presencia de una cantidad equimolecular
a un exceso molecular de un ligando de fosfina tal como
trifenilfosfina y tri(n-butil)fosfina
en un disolvente inerte tal como éter dietílico, THF, dioxano,
acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo.
\newpage
Esquema
6
donde R^{13} indica un átomo de
hidrógeno o un grupo protector, R^{14} indica un grupo alquilo
inferior. X se define igual que en el anterior Esquema 1. R^{9} y
R^{10} se definen como antes en el Esquema
4.
El grupo protector mencionado antes, que está
mostrado como R^{13}, incluye un grupo protector convencional
para un grupo hidroxi alcohólico tal como un grupo acetilo, un grupo
metoximetilo y un grupo tetrahidropiranilo.
Según el Esquema 6, se puede preparar el
compuesto (6e) que es la sustancia de partida de la invención donde
R^{4} es un grupo etileno, R^{3} es uno cualquiera del grupo
(3), el grupo (6) y el grupo (8),. Cada una de las reacciones
mostradas en este método se puede llevar a cabo como sigue. Esto es,
en primer lugar el compuesto (6a) con o sin un grupo protector en
el grupo hidroxi se acopla con una cantidad equimolecular a un
exceso molecular de trialquilsililacetileno (17) en una base tal
como trietilamina en presencia de una cantidad catalítica de un
catalizador metálico orgánico tal como
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (II),
y un activador tal como yoduro de cobre(I). Esta reacción
puede conducir al compuesto (6b).
Después, el compuesto (6b) puede ser
des-sililado en un disolvente inerte tal como DMF,
DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en
presencia de una cantidad equimolecular a un exceso molecular de una
base tal como carbonato de potasio e hidróxido de sodio para
producir el compuesto (6c). En algunos casos, el grupo protector no
pudo ser escindido debido a la diferencia del grupo protector
R^{12}. En este caso, el grupo protector puede ser escindido según
cualquier método convencional.
Además, al compuesto (6c) obtenido, se le añade
de una cantidad equimolecular a un exceso molecular del compuesto
(15) sin disolvente o en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO,
éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, y la
mezcla se puede hacer reaccionar de la temperatura de refrigeración
con hielo a la temperatura de reflujo del disolvente, opcionalmente
en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso molecular de
una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio,
hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de
sodio, trietilamina y diisopropiletilamina para producir el
compuesto (6d). Es preferible calentar a reflujo con una cantidad
molecular en exceso del compuesto (15) en etanol.
Finalmente, el compuesto (6d) se puede hacer
reaccionar mediante el mismo método sintético del compuesto (5e)
como en el anterior Esquema 5 para producir el compuesto deseado
(6e).
\newpage
Esquema
7
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donde R^{15} indica un grupo
alcoxi inferior. X se define igual que en el anterior Esquema
1.
Según el método del Esquema 7, se puede
sintetizar la sustancia de partida (el compuesto (7d)) de la
invención donde R^{2} es un grupo metileno, R^{3} es el grupo
(9), y Z^{3} es el grupo alcoxi inferior (c2); y la sustancia de
partida (el compuesto (7e)) de la invención donde R^{2} es un
grupo metileno, R^{3} es el grupo (10), y Z^{3} es el grupo
alcoxi inferior (c2).
En este método, que se menciona más abajo en
detalle, en primer lugar el compuesto (7a) se hace reaccionar con
una cantidad equimolecular a un exceso molecular del acrilato de
alquilo inferior (19) para producir el compuesto (7b). Esta
reacción se puede llevar a cabo según los dos métodos
siguientes.
Esto es, el compuesto (7a) se hace reaccionar
con el compuesto (19) sin disolvente o en un disolvente inerte tal
como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol,
etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo, opcionalmente en un gas inerte tal como argón y
nitrógeno, en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de una base tal como trietilamina y diisopropiletilamina,
en presencia de una cantidad catalítica a una cantidad de un
catalizador metálico orgánico tal como acetato de
paladio(II) y
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio, y en
presencia de una cantidad equimolecular a un exceso molecular de un
ligando de fosfina tal como trifenilfosfina y
tri(o-tolil)fosfina, y a la
temperatura ambiente o con calor (Heck reacción ) (Método 1).
El compuesto (7a) se hace reaccionar con el
compuesto (19) sin disolvente o en un disolvente inerte tal como
DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol,
etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo, opcionalmente en un gas inerte tal como argón y
nitrógeno, en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de
sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina, en presencia
de una cantidad equimolecular a un exceso molecular de un
catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de
tetra(n-butil)amonio y cloruro de
tetrametilamonio, en presencia de una cantidad catalítica a una
cantidad equimolecular de un catalizador metálico orgánico tal como
acetato de paladio(II) y
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio, y
opcionalmente en presencia de un deshidratador adicional tal como
Tamices Moleculares, y a la temperatura ambiente o con calor (Heck
reacción, condiciones de Jeffery) (Método 2).
Entre ellos, es preferible el Método 2,
especialmente la reacción en atmósfera de argón en DMF en presencia
de una cantidad equimolecular de cloruro de
tetra(n-butil)amonio, una cantidad
molecular en exceso de bicarbonato de sodio, una cantidad molecular
en exceso de Tamices Moleculares (por ejemplo, "3A 1/16", véase
Showa Kagaku Chemical Database) y una cantidad catalítica de
acetato de paladio(II) a 80ºC.
Después, el compuesto obtenido (7b) se pueden
hacer reaccionar con gas hidrógeno a presión atmosférica o
presurizado en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, éter
dietílico, THF, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo y cloruro de
metileno a la temperatura ambiente o con calor, en presencia de una
cantidad catalítica de un catalizador para la hidrogenación tal
como dióxido de platino y paladio-carbono para
producir el compuesto (7c). Entre estas reacciones, es preferible
especialmente la reacción con agitación vigorosa con gas hidrógeno a
presión atmosférica o presurizado (1-3
kgf/cm^{2}) en metanol o etanol a la temperatura ambiente en
presencia de una cantidad catalítica de dióxido de platino.
El compuesto (7c) obtenido antes puede ser
transformado en el compuesto deseado (7d) mediante el mismo método
que el compuesto (5e) es obtenido del compuesto (5d) en el Esquema 5
anterior.
Además, el compuesto anterior (7b) se pueden
hacer reaccionar mediante el mismo método que se obtiene el
compuesto (5e) a partir del compuesto (5d) en el Esquema 5 anterior
para producir el compuesto (7e).
La sustancia de partida del compuesto de la
invención donde R^{2} es un grupo alquileno inferior, y R^{3}
es el grupo (9), el grupo (10) o el grupo (12) se puede sintetizar
cuando se utilice una sustancia de partida apropiada en el método
del Esquema 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{15} se define igual que
en el anterior Esquema 7. Ph indica un grupo
fenilo.
Como se ha mostrado en el anterior Esquema 8, el
compuesto (7b) mostrado en el anterior Esquema 7 también se puede
preparar utilizando el compuesto conocido (8a) como sustancia de
partida según la reacción de Wittig (A. Maercher, OR, 14, 270
(1965) B.E. Maryanoff et al., CRV, 89, 863 (1989)) o la
reacción de Wittig-Horner (la reacción en la que se
utiliza un éster de ácido fosfónico en lugar de una sal de fosfonio
en la reacción de Wittig).
En el caso de la reacción de Wittig, el
compuesto deseado (7b) se puede obtener cuando el compuesto (8a) se
hace reaccionar con una cantidad equimolecular a un exceso molecular
del compuesto (8b) sin disolvente o en un disolvente inerte tal
como DMF, éter dietílico, THF, dioxano, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo,
opcionalmente en una atmósfera inerte tal como argón y nitrógeno, a
la temperatura de refrigeración con hielo, a la temperatura
ambiente o con calor. Especialmente, es preferible la reacción de
una cantidad molecular en exceso del compuesto (8b) en DMF. La
reacción de Wittig-Horner se puede llevar a cabo de
la misma manera, utilizando el éster fosfonato correspondiente del
compuesto (8b) en lugar del compuesto (8b), y una base apropiada
tal como metóxido de sodio.
La sustancia de partida de los compuestos de la
invención donde R^{2} es un grupo alquileno inferior, y R^{3}
es el grupo (9), el grupo (10) o el grupo (12) se puede sintetizar
cuando se utilice una sustancia de partida apropiada en el método
del Esquema 8.
\newpage
Esquema
9
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Donde R^{16} es un átomo de hidrógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{17} indica un grupo
alquilo
inferior.
La sustancia de partida (el compuesto (9b)) del
compuesto de la invención donde R^{2} es un grupo metileno y
R^{3} es (2) un grupo alquilo inferior; la sustancia de partida
(el compuesto (9a)) del compuesto de la invención donde R^{2} es
un grupo metileno y R^{3} es el grupo (9) siempre que Z^{3} sea
alcoxi inferior (c2); y la sustancia de partida (el compuesto (9c))
del compuesto de la invención donde R^{2} es un grupo metileno y
R^{3} es el grupo (11) siempre que Z^{3} sea el grupo (c5) que
tiene un grupo alquilo inferior en la posición 4 se puede preparar
según el método del Esquema 9.
En este método, en primer lugar el compuesto
(7a) se acopla con una cantidad equimolecular a un exceso molecular
del derivado alquino (20) para producir el compuesto (9a). Esta
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como
DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol,
etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo, en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y
t-butilamina, en presencia de una cantidad
catalítica de un catalizador metálico orgánico tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y cloruro
de paladio(II), y en presencia de un activador tal como
yoduro de cobre(I), opcionalmente en un gas inerte tal como
argón y nitrógeno, en presencia de un antioxidante tal como BHT
(butilhidroxitolueno). Especialmente es preferible la reacción en
atmósfera de argón en DMF en presencia de una cantidad molecular en
exceso de t-butilamina, una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), yoduro de
cobre (I) y BHT a 80ºC.
Después, el compuesto obtenido (9a) se puede
hacer reaccionar mediante el mismo método en el que el compuesto
(7b) es transformado en el compuesto (7c) como se ha mostrado en el
anterior Esquema 7 para producir el compuesto (9b).
Además, el compuesto (9b) se hace reaccionar
mediante el mismo método en el que el compuesto (5d) es convertido
en el compuesto (5e) como se ha mostrado en el anterior Esquema 5
para producir el compuesto deseado (9c).
Algunos compuestos de la invención se pueden
preparar también según diferentes métodos sintéticos conocidos a
partir de otros compuestos de la invención obtenidos mediante los
métodos anteriormente mencionados como sustancia de partida,
utilizando las propiedades basadas en la estructura básica y el tipo
del sustituyente. Más adelante, se ilustrarán los métodos de
preparación de los compuestos de la invención en los que el presente
compuesto de la invención puede ser transformado en el otro
compuesto de la invención mostrando los esquemas.
\newpage
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} y R^{3} se definen
como antes en la fórmula general (1). R^{1a} indica un grupo
alquil(inferior)carbonilo. R^{1b} indica un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquenil(inferior)carbonilo o un grupo
fenilcarbonilo.
Como se ha mostrado en el 10, se puede obtener
el compuesto de la invención (el compuesto 1B) donde R^{1} es un
átomo de hidrógeno en la fórmula general (1), cuando el compuesto
(1A) de la invención donde R^{1} es un grupo alquilcarbonilo tal
como un grupo acetilo se hace reaccionar con una cantidad
equimolecular a una cantidad molecular en n exceso de base tal como
carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio y
etóxido de sodio, o ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético y ácido cítrico en un disolvente inerte tal
como agua, DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK,
metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo, y se hidroliza. La reacción hidrolítica se puede llevar
a cabo de la temperatura ambiente a una temperatura elevada. En
particular, preferiblemente la reacción hidrolítica se lleva a cabo
agitando en una mezcla de etanol y agua con ácido clorhídrico acuoso
a 80ºC.
El compuesto (1C) de la invención donde R^{1}
es un grupo alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquenil(inferior)carbonilo y un grupo fenilcarbonilo
se puede sintetizar, cuando el compuesto (1B) de la invención donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno se hace reaccionar con una
cantidad equimolecular a un exceso molecular de un agente de
acilación tal como un cloruro de ácido y un éster activo, en un
disolvente inerte tal como DMSO, éter dietílico, THF, dioxano,
acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo, en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de
sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
trietilamina y diisopropiletilamina, a la temperatura de
refrigeración con hielo, a la temperatura ambiente o a temperatura
elevada.
En particular, preferiblemente está reacción se
lleva a cabo mediante reacción con una cantidad molecular en exceso
de cloruro de ácido en presencia de una cantidad molecular en exceso
de trietilamina en acetonitrilo a la temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
11
donde R^{1}, R^{2} y R^{4} se
definen igual que en la fórmula general (1) anterior. Z^{1a}
indica (a12) un grupo alquil(inferior)carbonilo o
(a28) un grupo alcoxi(inferior)carbonilo. Y Z^{1b}
se define como el Z^{1} grupo de la fórmula general (1) excepto
un átomo de hidrógeno, esto es, indica uno cualquiera de los grupos
seleccionados entre (a1)-(a31) y (a33)-(a38) de la fórmula general
(1).
Como se ha mostrado en el Esquema 11, el
compuesto (1E) de la invención donde R^{3} es el grupo (6) y
Z^{1} es (a32) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1) se
puede sintetizar cuando the grupo eliminable se escinde del
compuesto (1D) de la invención donde R^{3} es el grupo (6) y
Z^{1} es el grupo de (a12) o (a28), esto es, el compuesto tiene
un grupo que se va a escindir. Para mencionar lo anterior en
detalle, el compuesto (1E) se puede obtener, cuando el compuesto
(1D) de la invención se hace reaccionar con una cantidad
equimolecular a un exceso molecular de una base tal como carbonato
de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, y etóxido de sodio,
o mineral ácido tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, o
ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético y
ácido cítrico en un disolvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, éter
dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo o sin
disolvente, y se hidroliza. La reacción hidrolítica se puede llevar
a cabo a la temperatura de refrigeración con hielo, a la temperatura
ambiente o temperatura elevada. En particular, es preferible que el
compuesto de la invención donde Z^{1a} es un grupo BOC (grupo
t-butoxicarbonilo) se agite con una cantidad en
exceso de ácido trifluoroacético a la temperatura ambiente sin
disolvente.
Como se ha mostrado en el Esquema 11, el
compuesto (1F) de la invención donde R^{3} es el grupo (6) y
Z^{1} es uno cualquiera de los grupos seleccionado entre
(a1)-(a31) y (a33)-(a38) en la fórmula general (1) se puede
sintetizar a partir del compuesto (1E) de la invención donde R^{3}
es el grupo (6) y Z^{1} es (a32) un átomo de hidrógeno en la
fórmula general según el tipo del grupo Z^{1} del mismo como
sigue.
Esto es, el compuesto (1E) se puede hacer
reaccionar con una cantidad equimolecular a un exceso molecular de
un agente de acilación tal como cloruro de alquilcarbonilo, cloruro
de arilcarbonilo y éster activo en un disolvente inerte tal como
DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo,
cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una
cantidad equimolecular a un exceso molecular de una base tal como
carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y
diisopropiletilamina a la temperatura de refrigeración con hielo, a
la temperatura ambiente o a temperatura elevada para proporcionar
el compuesto de la invención donde Z^{1} es el grupo carbonilo
sustituido de (a12)-(a28) o (a36)-(a38). Es preferible la reacción
con una cantidad molecular en exceso del cloruro de carbonilo
sustituido en acetonitrilo en presencia de trietilamina.
El compuesto (1E) se puede hacer reaccionar con
una cantidad equimolecular a un exceso molecular del compuesto
ácido carboxílico que tiene una variedad de sustituyentes en un
disolvente inerte tal como DMSO, éter dietílico, THF, dioxano,
acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo en presencia de una cantidad equimolecular a un exceso
molecular de un agente condensante tal como DCC, WSC, BOP y DEPC,
opcionalmente en presencia de una cantidad equimolecular a un
exceso molecular de un agente activador tal como HOSu, HOBt y HOOBt
para producir el compuesto de la invención donde Z^{1} es el grupo
carbonilo sustituido de (a12)-(a28) o (a36)-(a38). La reacción se
puede llevar a cabo en cualquier condición de temperatura de
temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura elevada.
En particular, es preferible que la reacción se lleve a cabo en
presencia de WSC y HOBt a la temperatura ambiente.
El compuesto (1E) se pueden hacer reaccionar con
una cantidad equimolecular a un exceso molecular de un agente
sulfonilante tal como cloruro de alquilsulfonilo y cloruro de
arilsulfonilo en presencia de una cantidad equimolecular a un
exceso molecular de una base tal como carbonato de potasio,
bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, trietilamina y diisopropiletilamina en un
disolvente inerte tal como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano,
acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y
cloroformo para proporcionar el compuesto de la invención donde
Z^{1} es uno cualquiera de los grupos seleccionados entre
(a29)-(a31). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier
condición de temperatura de temperatura del hielo, temperatura
ambiente y temperatura elevada. En particular, es preferible que la
reacción se lleve a cabo en presencia de una cantidad molecular en
exceso de diisopropiletilamina en DMF a la temperatura ambiente.
El compuesto (1E) se puede hacer reaccionar con
una cantidad equimolecular a un exceso molecular de un agente
alquilante incluyendo un agente alquenilante tal como un haluro de
alquilo (p. ej. cloruro de alquilo) y alquilmetanosulfonato en
presencia de una cantidad equimolecular a un exceso molecular de una
base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato
de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y
diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO,
éter dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro
de metileno, dicloroetano y cloroformo para proporcionar el
compuesto de la invención donde Z^{1} es uno cualquiera de los
grupos seleccionados entre (a1)-(a11) y (a33)-(a35). La reacción se
puede llevar a cabo en cualquier condición de temperatura de
temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura elevada.
En particular, es preferible que la reacción se lleve a cabo con una
cantidad molecular en exceso de un agente alquilante,
preferiblemente haluro de alquilo en presencia de una cantidad
molecular en exceso de carbonato de potasio en DMF a la
temperatura
ambiente.
ambiente.
El compuesto (1E) se pueden hacer reaccionar con
una cantidad equimolecular a un exceso molecular del compuesto
aldehído que tiene el sustituyente correspondiente en un disolvente
inerte tal como DMF, DMSO, éter dietílico, THF, dioxano,
acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol
y etanol, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica a
una cantidad molecular en exceso de catalizador tal como ácido
acético para producir el compuesto imina aislado o no aislado. Y el
compuesto imina se puede hacer reaccionar con una cantidad
equimolecular a un exceso molecular de un agente reductor con
respecto a un mol del compuesto (1E), tal como borohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio y diborano para proporcionar el
compuesto de la invención donde Z^{1} es uno cualquiera de los
grupos seleccionado entre (a1)-(a11) y (a33)-(a35) (alquilación
reductiva). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier
condición de temperatura de temperatura del hielo, temperatura
ambiente y temperatura elevada. Es preferible que el compuesto (1E)
se haga reaccionar con una cantidad molecular en exceso del
compuesto aldehído en presencia de 5 veces ácido acético y una
cantidad molecular en exceso de cianoborohidruro de sodio en DMF a
la temperatura ambiente.
El compuesto de la invención donde R^{3} es el
grupo (7) y Z^{1} es (a32) un átomo de hidrógeno en la fórmula
general (1) y el compuesto de la invención donde R^{3} es el grupo
(8) y Z^{2} es (b1) un átomo de hidrógeno en la fórmula general
(1) se pueden sintetizar también a partir del compuesto de la
invención donde R^{3} es el grupo (7) y Z^{1} es cualquier
grupo de (a12) y (a28) en la fórmula general (1) y el compuesto de
la invención donde R^{3} es el grupo (8) y Z^{2} es el grupo de
(b2) en la fórmula general (1) como sustancia de partida como una
reacción similar para obtener el compuesto (1E) a partir del
compuesto (1D) como se ha mostrado en el anterior Esquema 11.
Además, el compuesto de la invención donde
R^{3} es el grupo (7) y Z^{1} es cualquier grupo de (a1)-(a31)
o (a33)-(a38) en la fórmula general (1) y el compuesto de la
invención donde R^{3} es el grupo (8) y Z^{2} es cualquier
grupo de (b2)-(b8) en la fórmula general (1) se pueden preparar a
partir el compuesto de la invención donde R^{3} es el grupo (7) y
Z^{1} es (a32) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1) y
el compuesto de la invención donde R^{3} es el grupo (8) y
Z^{2} es (b1) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1)
como sustancia de partida como una similar reacción para obtener el
compuesto (1F) a partir del compuesto (1E) como se ha mostrado en el
anterior Esquema 11.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
12
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donde R^{1}, R^{2} y R^{4} se
define como en la fórmula general (1) anterior. Z^{3a} indica (c2)
un grupo alcoxi inferior. Z^{3b} es el grupo Z^{3} de la
fórmula general (1) excepto un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
inferior, esto es, uno cualquiera de los grupos de (c3)-(c22) en la
fórmula general
(1).
Como se ha mostrado en el Esquema 12, el
compuesto de la invención (1H) donde R^{3} es el grupo (9) y
Z^{3} es (c1) un grupo hidroxi se puede sintetizar a partir del
compuesto (1G) de la invención donde R^{3} es el grupo (9) y
Z^{3} es un grupo alcoxi inferior. Esta reacción se puede llevar a
cabo, por ejemplo, cuando el compuesto (1G) de la invención se hace
reaccionar con una cantidad equimolecular a un exceso molecular de
una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio,
acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
metóxido de sodio y etóxido de sodio, un ácido mineral tal como
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o un ácido orgánico tal como
ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido cítrico en un
disolvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, éter dietílico, THF,
dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de
metileno, dicloroetano y cloroformo o sin disolvente, y se
hidroliza. La reacción hidrolítica puede proseguir a la temperatura
de refrigeración con hielo, a la temperatura ambiente o a
temperatura elevada. En particular, es preferible que el compuesto
de la invención donde Z^{3a} es un grupo t-butoxi
se agite con una cantidad en exceso de ácido trifluoroacético a la
temperatura ambiente sin disolvente.
Además, como se ha mostrado en el Esquema 12, el
compuesto (1I) de la invención donde R^{3} es el grupo (9) y
Z^{3} es el grupo seleccionado entre (c3)-(c22) en la fórmula
general (1) se puede sintetizar a partir del compuesto (1H) de la
invención donde R^{3} es el grupo (9) y Z^{3} es (c1) un grupo
hidroxi. Para mencionar lo anterior en detalle, este método se
puede llevar a cabo cuando el compuesto (1H) de la invención se
hace reaccionar con una cantidad equimolecular a un exceso molecular
de la amina o el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno
alifático que tiene el sustituyente apropiado correspondiente al
Z^{3} deseado en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, éter
dietílico, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de
metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una cantidad
equimolecular a un exceso molecular de un agente condensante tal
como DCC, WSC, BOP y DEPC, opcionalmente en presencia de una
cantidad equimolecular a un exceso molecular de un agente activador
tal como HOSu, HOBt, HOOBt. De este modo, se puede proporcionar el
compuesto (1I) de la invención donde Z^{3} es el grupo
seleccionado entre (c3)-(c20). La reacción se puede llevar a cabo
en cualquier condición de temperatura de temperatura del hielo,
temperatura ambiente y temperatura elevada. En particular, es
preferible la reacción en DMF o acetonitrilo en presencia de BOP o
WSC y HOBt a la temperatura ambiente.
El compuesto de la invención donde R^{3} es el
grupo (10) y Z^{3} es (c1) un grupo hidroxi en la fórmula general
(1) y el compuesto de la invención donde R^{3} es el grupo (11) y
Z^{3} es (c1) un grupo hidroxi en la fórmula general (1) también
se puede sintetizar a partir del compuesto de la invención donde
R^{3} es el grupo (12) y Z^{3} es (c2) un grupo alcoxi inferior
en la fórmula general (1) y el compuesto de la invención donde
R^{3} es el grupo (11) y Z^{3} es (c2) un grupo alcoxi inferior
en la fórmula general (1) como sustancia de partida como una
reacción similar para obtener el compuesto (1H) a partir del
compuesto (1G) como se ha mostrado en el anterior Esquema 12.
Además, el compuesto de la invención donde
R^{3} es el grupo (10) y Z^{3} es cualquier grupo de (c3)-(c22)
en la fórmula general (1) y el compuesto de la invención donde
R^{3} es el grupo (11) y Z^{3} es cualquier grupo de (c3)-(c22)
en la fórmula general (1) se pueden preparar a partir del compuesto
de la invención donde R^{3} es el grupo (10) y Z^{3} es (c1) un
grupo hidroxi en la fórmula general (1) y el compuesto de la
invención donde R^{3} es el grupo (11) y Z^{3} es (c1) un grupo
hidroxi en la fórmula general (1) como una sustancia de partida
como una similar reacción para obtener el compuesto (1I) a partir
del compuesto (1H) como se ha mostrado en el anterior Esquema
12.
Los compuestos deseados de cada procedimiento
mostrado antes en cada esquema y los compuestos de la invención se
pueden aislar y purificar en forma libre o en forma de las sales de
los mismos según un método convencional. Los medios de tal
aislamiento y purificación incluyen algunas operaciones químicas
convencionales tales como extracción, concentración, destilación,
cristalización, filtración, re-cristalización y
diferentes tipos de cromatografía.
Cuando el compuesto de la invención es un mezcla
de isómeros como se ha mencionado antes, cada isómero puede ser
aislado mediante un método convencional utilizando las diferentes
propiedades físicas entre los isómeros. Con más detalle, la
separación de un isómero estereoquímicamente puro de los compuestos
racémicos se puede llevar a cabo mediante una separación racémica
convencional en la que los compuestos racémicos se forman en sales
diastereoméricas con un ácido ópticamente activo usual tal como
ácido tartárico y después se separan. La separación de cada isómero
de una mezcla diastereomérica se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante cristalización fraccionada y cromatografía. Además, los
compuestos ópticamente activos de la invención se pueden preparar
también cuando se utiliza un compuesto ópticamente activo de
partida.
Los compuestos de la invención y las sales de
los mismos tienen actividad agonística del receptor A2a de adenosina
y de ese modo con útiles como agonista del receptor A2a de
adenosina para mamíferos incluyendo seres humanos. Por
consiguiente, la presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas como medicamento tal como el agonista
del receptor A2a de adenosina.
La presente composición farmacéutica se puede
preparar en una formulación farmacéutica usual que comprende una
cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo
que consiste en los compuestos de la invención y las sales de los
mismos, y algunos portadores farmacéuticamente aceptables. Los
portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en la
composición farmacéutica de la invención pueden ser un sólido tal
como un excipiente o un líquido tal como un diluyente. Los ejemplos
de estos portadores incluyen lactosa, estearato de magnesio,
almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de
oliva, aceite de sésamo, manteca de cacao, etilenglicol y
similares.
Además, la composición farmacéutica se puede
preparar en una formulación de unidades de dosificación adecuadas
para la administración. Los ejemplos incluyen una formulación sólida
y líquida adecuada para la administración oral tal como
comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvo y líquido así como
una formulación para la administración parenteral tal como un
inyectable (inyección intravenosa, inyección intramuscular, etc.),
gotas oculares, pomada oftálmica, supositorios, agente de absorción
percutánea y similares. En particular, la formulación farmacéutica
preferible son las gotas oculares puesto que se considera que la
composición farmacéutica de la invención se puede utilizar como
agente reductor de la presión intraocular, un medicamento para el
tratamiento de glaucoma y similares basándose en la actividad
agonística del receptor A2a de adenosina del mismo.
Las gotas oculares se pueden preparar según un
método convencional, por ejemplo, añadiendo opcionalmente un agente
isotónico tal como cloruro de sodio, glicerina; un estabilizador tal
como edetato de sodio; un antiséptico tal como cloruro de
benzalconio y parabenos; un agente para el ajuste del pH tal como
hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, ácido
bórico, tetraborato de sodio (bórax), ácido clorhídrico e hidróxido
de sodio en el compuesto de la invención (incluyendo la sal del
mismo, la misma más adelante).
El medicamento sólido de la presente invención
para la administración oral por ejemplo como comprimido, polvo y
gránulo se puede preparar mezclando el compuesto de la invención con
al menos un portador inerte tal como lactosa, manitol, glucosa,
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón,
polivinilpirrolidona, ácido meta-silícico y
aluminato de magnesio, y formando la mezcla según un método
convencional. A la preparación se le pueden incorporar
adicionalmente aditivos apropiados adicionales, por ejemplo, un
lubricante tal como estearato de magnesio; un disgregante tal como
carmelosa cálcica; un estabilizador tal como lactosa; un agente
solubilizante tal como ácido glutámico y ácido aspártico; y
similares. Se le pueden incorporar adicionalmente un edulcorante,
un aroma, un perfume, un agente antiséptico y similares. Los
comprimidos y las píldoras pueden estar recubiertos con una
película de recubrimiento de azúcar tal como sacarosa, gelatina,
hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o
recubiertos con una película de material intragástrico o entérico
cuando sea necesario.
El medicamento líquido para la administración
oral tal como una emulsión, solución, suspensión, jarabe y elixir
se puede preparar disolviendo o dispersando el compuesto de la
invención en un diluyente inerte utilizado en general tal como agua
purificada y etanol. El medicamento liquido también puede contener
un agente auxiliar un agente humectante y un agente suspensor, un
edulcorante, un aroma, un perfume, un agente antiséptico y
similares.
El inyectable para la administración parenteral
incluye una solución, suspensión, emulsion y similares, acuosa o no
acuosa aséptica, y la solución y la suspensión acuosas se pueden
preparar según un método convencional, por ejemplo, utilizando agua
destilada para inyectables y solución salina como diluyente. La
solución y la suspensión no acuosas se pueden preparar según un
método convencional, por ejemplo, utilizando propilenglicol,
polietilenglicol o un aceite vegetal tal como aceite de oliva;
alcoholes tales como etanol; un diluyente o portador tal como
polysorbate 80. La solución o la suspensión pueden contener
adicionalmente un agente auxiliar tal como un agente antiséptico,
un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante,
un estabilizador (p. ej., lactosa) y un agente solubilizante (p.
ej., ácido glutámico y ácido aspártico). El inyectable se
esteriliza según un método convencional, por ejemplo, mediante
filtración con el filtro para la eliminación de bacterias, la
adición de antimicrobianos o radiación tal como rayos gamma. Además,
el inyectable también se puede preparar en forma de una formulación
de preparación extemporánea, cuyo medicamento sólido aséptico
preparado se disuelve con agua aséptica o un disolvente aséptico
para su inyección antes de su uso.
El régimen de dosificación para la composición
farmacéutica de la presente invención en cada formulación se
determinará en cada caso dependiendo de la condición de los
pacientes a los que se administra la composición farmacéutica
(sujeto para la administración), la edad, el sexo, etcétera. En
general, se puede determinar la dosificación de las gotas oculares
que comprenden la composición farmacéutica de la presente invención
de manera que la cantidad de gotas oculares que contiene un
compuesto activo a una concentración de 0,0001-10%
(p/v) se aplique en forma de gotas o torunda de una a varias veces
al día. La cantidad de gotas oculares para un uso es generalmente de
aproximadamente 0,001-1 mL para un adulto.
En el caso del medicamento oral o el inyectable
de la composición farmacéutica de la invención, la dosificación se
puede determinar de manera que el compuesto de la invención se
administre en una cantidad de 0,001-1000 mg por día
en adultos. La dosis diaria se puede administrar una vez al día,
pero preferiblemente se divide en varias veces. La dosificación
anterior es meramente una pauta y por tanto también se puede
incrementar o disminuir. Como se ha mencionado antes, es prometedor
determinar la dosificación cada vez que se vaya a utilizar
dependiendo de diferentes condiciones. Por consiguiente, dependiendo
de las condiciones, la reducción de la dosificación todavía puede
mostrar efectos suficientes.
Los compuestos de la invención muestran la
acción activadora del receptor A2a de adenosina (esto es actividad
agonista del receptor A2a de adenosina) y son útiles para la
prevención y/o el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular
mediante la acción reductora de la presión intraocular de los
mismos.
Más adelante, la presente invención se ilustra
mediante los Ejemplos de Referencia para la preparación de los
compuestos de partida y mediante los Ejemplos para la preparación de
los compuestos de la invención, y también los experimentos de los
ensayos farmacológicos, pero no se debe considerar limitada por
estos.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) en los ejemplos mencionado más abajo se midieron en las
siguientes condiciones. Los símbolos abreviados se definen como
sigue.
Aparato : JNM-AL300 (JEOL)
Sustancia patrón interno: TMS
s: singlete, d: doblete, t: triplete, c:
cuartete, quint: quintete, sext: sextete
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos se emplean las siguientes
abreviaturas.
IPE: éter isopropílico
WSC: hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
LiAlH_{4}: hidruro de litio y aluminio
THF: tetrahidrofurano
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
Solución de TBAF/THF solución: una mezcla de
fluoruro de tetrabutilamonio y tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
m-CPBA: ácido
m-cloroperbenzoico
EtOH: etanol
NBS: N-bromosuccinimida
DDQ:
2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona
DMSO: dimetilsulfóxido
BOP y Reactivo BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
TFA: ácido trifluoroacético
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvieron
(4-formilfenil)carbamato de metilo (560 mg) y
malononitrilo (206 mg) en 10 mL de etanol, y se añadió una gota de
piperidina a la solución resultante, y después la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió IPE (10 mL) a la
mezcla de reacción, y los cristales precipitados se filtraron para
producir 441 mg de
[4-(2,2-dicianovinil)fenil]carbamato
de metilo en forma de un polvo de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, s
ancho), 3,83 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
2
A 20 mL de etanol absoluto, se le añadieron 250
mg de sodio metálico en pequeñas porciones. Después de disolver
completamente, se añadieron 760 mg de tiourea a la solución
anterior, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. A la reacción, se le añadieron 2,11 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]-acetamida,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, el
disolvente se eliminó a presión reducida de la mezcla de reacción,
el residuo se disolvió en 30 mL de agua. Además, la mezcla se
aciduló añadiendo ácido acético en pequeñas porciones, a esto se
añadieron 30 mL de acetato de etilo y después la solución se agitó
durante la noche. La filtración de la sustancia precipitada produjo
1,2 g de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-mercapto-2,3-dihidropirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 9,98 (1H, s), 9,65 (1H, s ancho), 7,56 (2H, d, J = 8,7
Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,16 (2H, s), 4,92 (1H, s), 2,08 (3H,
s).
Ejemplo de Referencia
3
Se suspendió
2,6-bis(bromometil)piridina (265 mg)
en 2 mL de etanol, a esto se añadieron 87 mg de morfolina a la
temperatura de refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol -
trietilamina = 400:20:1 (v/v, lo mismo más adelante)) para producir
90 mg de
4-(6-bromometilpiridin-2-ilmetil)morfolina
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 10,0 (1H, s),
7,54-7,48 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,24 (1H, s), 4,08
(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,56 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,2
Hz), 2,42-2,34 (4H, m), 1,89 (2H, quint., J = 6. 6
Hz).
Ejemplo de Referencia
4
(1) A un matraz de fondo redondo se le añadieron
2,3 g de acetato de
6-bromopiridin-2-ilmetilo,
1,18 g de trimetilsililacetileno, 210 mg de
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II), 114 mg de yoduro de cobre(I) y 12 mL de
trietilamina, y después la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera
de argón durante 5 horas. Después de dejar enfriar, la mezcla se
concentró hasta sequedad a presión reducida, a esto se añadió agua,
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
concentró a presión reducida, al residuo se le añadieron 7 mL de
metanol y 30 mL de hidróxido de potasio acuoso 1N, y la mezcla se
agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se aciduló con ácido
clorhídrico 1N y se concentró a presión reducida. La solución
concentrada se alcalinizó con carbonato de potasio, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el
disolvente a presión reducida. El producto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 4:1)
para producir 212 mg de
(6-etinilpiridin-2-il)metanol
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,76 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,38 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,18 (1H,
s).
(2) Se disolvieron
(6-etinilpiridin-2-il)metanol
(320 mg) y morfolina (1 g) en 3 mL de etanol, y la solución se
calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 24 horas. Después de
dejar enfriar la reacción, el etanol se eliminó a presión reducida,
y el residuo se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso, y se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloroformo - metanol - amoníaco acuoso = 200:10:1) para producir
122 mg de
[6-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2-il]metanol
en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,72 (2H, s), 3,73 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,00 (2H, dd, J = 10, 8,7
Hz), 2,77 (2H, dd, J = 10, 8,7 Hz), 2,53 (4H, t, J = 4,5 Hz).
(3) Se disolvieron
[6-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2-il]metanol
(122 mg) y diisopropiletilamina (104 mg) en 2,5 mL de
diclorometano, y se añadieron gota a gota a la solución 47 \muL de
cloruro de metanosulfonilo a la temperatura de refrigeración con
hielo, y después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. Después de eliminar el disolvente de la mezcla de
reacción a presión reducida, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - metanol - amoníaco
acuoso = 300:10:1) para dar 80 mg de
4-[2-(6-clorometilpiridin-2-il)etil]morfolina
en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,64 (2H, s), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,98 (2H, dd, J = 10, 8,7
Hz), 2,74 (2H, dd, J = 10, 8,7 Hz), 2,53 (4H, t, J = 4,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
5
(1) Se disolvió
6-(t-butildimetilsilaniloximetil)-piridino-2-carboxaldehído
(4,29 g) en 50 mL de DMF, y a la solución se le añadieron 7,14 g de
(carbetoximetileno)trifenilfosforano, y después la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en hielo-agua, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad a
presión reducida. Al residuo, se le añadieron 100 mL de una mezcla
de hexano - acetato de etilo (5:1), la materia insoluble se separó
mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (hexano - acetato de etilo = 10:1) para producir 5,45 g
de
3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]acrilato
de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,29 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,83 (2H, s),
4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,97 (9H, s),
0,13 (6H, s).
(2) Se disolvió
3-[6-(t-butildimetil-silaniloximetil)piridin-2-il]acrilato
de etilo (5,45 g) en 100 mL de etanol, y a la solución se le
añadieron 200 mg de dióxido de platino, y después la mezcla se
agitó a la presión de hidrógeno atmosférica a la temperatura
ambiente durante 5 horas. Después de purgar con nitrógeno, el
catalizador se separó mediante filtración, y el disolvente se
eliminó para proporcionar 5,07 g de
3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propionato
de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,79 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,96 (9H, s),
0,11 (6H, s).
(3) Se disolvió
3-[6-(t-butildimetil-silaniloximetil)piridin-2-il]propionato
de etilo (5,07 g) en 100 mL de etanol, y a la solución se le
añadieron 23,5 mL de hidróxido de sodio acuoso 1N, y después la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente la mitad del
volumen de la misma a presión reducida, después de añadir
hielo-agua, la solución se aciduló con ácido
clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - metanol = 10:1)
para producir 2,77 g de ácido
3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propiónico
en forma de un polvo
incoloro.
incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,84 (2H, s), 3,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz),
0,96 (9H, s), 0,14 (6H, s).
(4) El ácido
3-[6-(t-butildimetil-silaniloximetil)piridin-2-il]-propiónico
(1,65 g) se disolvió en 20 mL de cloruro de metileno, y a la
solución se le añadieron 584 \muL de morfolina, 1,6 g de WSC y
1,56 mL de trietilamina, y después la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo, se transfirió a un embudo separador, y se
lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - metanol =
30:1) para producir 1,91 g de
3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]-1-morfolin-4-il-propan-1-ona
en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,79 (2H, s), 3,62-3,43 (8H, m), 3,11 (2H, t, J =
7,5 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 0,96 (9H, s), 0,12(6H,
s).
(5) A una suspensión de 420 mg de LiAlH_{4} en
20 mL de THF, se le añadió gota a gota la solución de 1,9 g de
3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona
en 30 mL de THF a la temperatura de refrigeración con hielo.
Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente
durante 3 horas, el LiAlH_{4} en exceso se sofocó con agua, y la
solución se filtró a través de Hyflo Super-Cel
(Nacalai Tesque) y se repartió. La capa orgánica se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno -
etanol = 40:1) para producir 760 mg de
4-{3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propil}morfolina.
Después, a una solución de 760 mg de
4-{3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propil}morfolina
en 4 mL de THF a la temperatura de refrigeración con hielo, se le
añadieron gota a gota 4,34 mL de una solución de TBAF/THF (1
mol/L). Después de agitar la solución a la temperatura ambiente
durante 2 horas, el disolvente se eliminó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno -
etanol = 40:1) para producir 495 mg de
[6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]metanol.
Adicionalmente, a la solución de 495 mg del
[6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]metanol
resultante y 104 mg de diisopropiletilamina en 20 mL de cloruro de
metileno a la temperatura de refrigeración con hielo, se le
añadieron gota a gota 0,18 mL de cloruro de metanosulfonilo y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después
de eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol =
40:1) para producir 290 mg de
4-[3-(6-clorometilpiridin-2-il)propil]morfolina
en forma de un polvo de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,05(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, d, J= 7,8
Hz), 4,65 (2H, s), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,8
Hz), 2,47-2,23 (6H, m), 1,96 (2H, quint., J = 7,8
Hz).
Ejemplo de Referencia
6
Se suspendió
2,6-bis(clorometil)piridina (352 mg)
en 4 mL de etanol, y a la suspensión se le añadieron 372 mg de
N-(t-butoxicarbonil)piperazina a la
temperatura de refrigeración con hielo, y después la suspensión se
agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, el residuo se añadió a
agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 30:1) para
producir 250 mg de
4-(6-clorometilpiridin-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 4,66 (2H, s), 3,67
(2H, s), 3,45 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,45 (4H, t, J = 5,1 Hz), 1,48
(9H, s).
Ejemplo de Referencia
7
(1) Se disolvieron ácido
6-metilpicolínico (1,37 g) y morfolina (870 mg) en
30 mL de DMF, y a esto se añadieron 1,6 g de HOBt agitando a la
temperatura de refrigeración con hielo. Después de agitar la mezcla
a la misma temperatura durante 15 minutos, se añadieron
adicionalmente 2,3 g de WSC, y la solución se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, y se añadió agua al residuo, y después la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después
se eliminó el disolvente. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno -
metanol - trietilamina = 900:30:1) para producir 1,71 g de
(6-metilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz),
3,80 (4H, s ancho), 3,67-3,58 (4H, m), 2,57 (3H,
s).
(2) La
(6-metilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
(1,38 g) se disolvió en 10 mL de cloroformo, y se añadieron gota a
gota 1,77 g de m-CPBA en 23 mL de cloroformo a la
solución, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante un
día. A la mezcla de reacción, se le añadieron 15 mL de sulfito de
sodio acuoso al 10%, y la mezcla se repartió. La capa orgánica se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 1000:25:1)
para producir 1,26 g de
(6-metil-1-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,31-7,18 (3H, m), 3,94-3,64 (6H,
m), 3,30-3,20 (1H, m), 3,18-3,12
(1H, m), 2,52 (3H, s).
(3) A 1,26 g de
(6-metil-1-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona,
se le añadieron 0,53 mL de anhídrido acético, y la mezcla se agitó
a 100ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 1000:25:1)
para producir 1,13 g de acetato de
6-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilmetilo
en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz),
5,22 (2H, s), 3,82 (4H, s ancho), 3,67-3,65 (4H, m),
2,17 (3H, s).
(4) A 1,13 g de acetato de
6-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilmetilo,
se le añadieron 233 mg de hidróxido de potasio y 1,5 mL de etanol,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadió
agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se
eliminó el disolvente en vacuo. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice
(cloroformo-metanol-trietilamina =
500:25:1) para producir 530 mg de
(6-hidroximetilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
en forma de un polvo de color blanco.
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,79 (2H, s), 3,82 (4H, s ancho), 3,68 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58
(2H, t, J = 4,8 Hz).
(5) A una solución de 530 mg de
(6-hidroximetilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
y 614 mg de diisopropiletilamina en 10 mL de cloruro de metileno a
la temperatura de refrigeración con hielo, se le añadieron gota a
gota 0,28 mL de cloruro de metanosulfonilo, y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol =
50:1) para producir 570 mg de
(6-clorometilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,65 (2H, s), 3,82 (4H, s ancho), 3,69-3,65 (4H,
m).
Ejemplo de Referencia
8
(1) Se disolvió
6-metilpiridino-2-carboxilato
de t-butilo (3,03 g) en 30 mL de cloroformo, y la
solución de 3,96 g de m-CPBA en 45 mL de cloroformo
se añadió gota a gota a la mezcla anterior, y la mezcla resultante
se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se transfirió a un embudo separador, a esto se añadieron
35 mL de Na_{2}SO_{3} acuoso al 10% y la mezcla resultante se
repartió. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol =
30:1) para producir 3,28 g de
6-metil-1-oxipiridino-2-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,29-7,13 (3H, m), 2,66 (3H, s), 1,63 (9H, s).
(2) A 3,28 g de
6-metil-1-oxipiridino-2-carboxilato
de t-butilo, se les añadieron 1,5 mL de anhídrido
acético, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y
se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloruro de metileno - etanol = 30:1) para producir
6-acetoximetilpiridino-2-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,32
(2H, s), 2,17 (3H, s), 1,58 (9H, s).
(3) A 3,0 g de
6-acetoximetilpiridino-2-carboxilato
de t-butilo se les añadieron 330 mg de carbonato de
potasio, 20 mL de metanol y 20 mL de agua, y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se eliminó a
presión reducida, después el residuo se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - etanol =
50:1) para producir
6-hidroximetilpiridino-2-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,43 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,83
(2H, d, J = 5,1 Hz), 3,68 (1H, t, J= 5,1 Hz), 1,59 (9H, s).
(4) El
6-hidroximetilpiridino-2-carboxilato
de t-butilo (1,34 g) y diisopropiletilamina (1,24 g)
se disolvieron en 30 mL de cloruro de metileno, a esto se añadieron
gota a gota 0,54 mL de cloruro de metanosulfonilo a la temperatura
de refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó de la mezcla de
reacción, y después el residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 5:1) para producir
6-clorometilpiridino-2-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
amarillo.
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,96 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,80
(2H, s), 1,59 (9H, s).
Ejemplo de Referencia
9
(1) Se disolvieron ácido
6-metilpicolínico (2,15 g) y
piperazino-1-carboxilato de
t-butilo (3,21 g) en 45 mL de DMF, y se añadieron
4,24 g de HOBt a la solución a la temperatura de refrigeración con
hielo. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron a esto
adicionalmente 3,0 g de WSC y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. Después de eliminar el disolvente a
presión reducida de la mezcla de reacción, se añadió agua al
residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloruro de metileno - etanol = 30:1) para producir 4,57 g de
4-(6-metilpiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz),
3,77 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,55 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,46 (2H, t, J =
4,8 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47 (9H, s).
(2) El
4-(6-metilpiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo (4,57 g) se disolvió en 30 mL de
cloroformo, se añadió lentamente gota a gota una solución de 3,9 g
de m-CPBA en 40 mL de cloroformo a la solución
resultante. Después de esto, la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante un día, después se añadió a la mezcla de reacción
sulfito de sodio acuoso al 10% (35 mL) y la mezcla se repartió. La
capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se
eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 40:1) para
producir 4,2 g de
4-(6-metil-1-oxipiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,31-7,17 (3H, m), 3,91 (1H, s ancho),
3,62-3,56 (4H, m), 3,45 (1H, s ancho), 3,26 (1H, s
ancho), 3,13 (1H, s ancho), 2,51 (3H, s), 1,47 (9H, s).
(3) Al
4-(6-metil-1-oxipiridino-2-carbonil)-piperazino-1-carboxilato
de t-butilo (4,2 g) se le añadieron 1,2 mL de
anhídrido acético, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, la solución de reacción se neutralizó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloruro de metileno - etanol = 40:1) para producir 3,7 g de
4-(6-acetoximetilpiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz),
5,22 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,59-3,56
(4H, ancho), 3,69 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,17 (3H, s), 1,47 (9H,
s).
(4) A una solución de 3,7 g de
4-(6-acetoximetilpiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en 10 mL de metanol se le añadieron 840
mg de hidróxido de potasio y la mezcla se calentó a reflujo durante
4 horas. Después de eliminar el disolvente, se añadió agua a la
solución y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno - etanol = 50:1) para producir 1,26 g de
4-(6-hidroximetilpiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,79 (2H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,58-3,45
(6H, ancho), 1,47 (9H, s).
(5) Se disolvieron
4-(6-hidroximetilpiridino-2-carbonil)-piperazino-1-carboxilato
de t-butilo (1,26 g) y diisopropiletilamina (1,0 g)
en 20 mL de cloruro de metileno, se añadieron gota a gota 0,1 mL de
cloruro de metanosulfonilo a la solución anterior a la temperatura
de refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. Después de eliminar el disolvente a
presión reducida de la mezcla de reacción, el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno -
etanol = 40:1) para producir 1,07 g de
4-(6-clorometilpiridino-2-carbonil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,66 (2H, s), 3,76 (2H, ancho), 3,57-3,48 (6H,
ancho), 1,47 (9H, s).
Ejemplo de Referencia
10
(1) Se disolvió
6-hidroximetilpiridino-2-carbaldehído
(15,3 g) en 250 mL de DMF seca, y se añadieron 50 g de
(t-butoxicarbonilmetilen)-trifenilfosforano
a la solución anterior, y después la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
echó en hielo-agua, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida. Al residuo se le añadieron 300 mL de una mezcla de hexano
- acetato de etilo (2:1), la porción insoluble se separó mediante
filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida, el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(hexano - acetato de etilo = 2:1) para producir 16,86 g de
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de t-butilo y 5,69 g de
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-cis-acrilato
de t-butilo.
Forma trans: un aceite incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,18 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,77 (2H, d, J
= 4,8 Hz), 3,88 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,54 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma cis: un aceite incoloro
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6,86 (1H, d, J = 12. 6 Hz), 6,07 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,74 (2H, d,
J = 4,8 Hz), 3,77 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,46 (9H, s).
(2) El
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de t-butilo (forma trans) (16,86 g) se disolvió en
200 mL de etanol, y se añadieron 0,5 g de dióxido de platino a la
solución, y después la mezcla se agitó a la presión de hidrógeno
atmosférica a la temperatura ambiente durante 5 horas. Después de
esto, el catalizador se separó mediante filtración, se añadió otro
dióxido de platino (0,5 g), y después la mezcla se agitó a la
presión de hidrógeno atmosférica a la temperatura ambiente durante 6
horas. El catalizador se separó mediante filtración de la mezcla de
reacción, y el disolvente se eliminó a presión reducida para
producir 16,13 g de
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato
de t-butilo en forma de un aceite de color amarillo
claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,70 (2H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz),
1,42 (9H, s).
(3) El
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato
de t-butilo (16,13 g) se disolvió en 200 mL de
cloruro de metileno seco, y se añadieron 33,8 g de tetrabromuro de
carbono a la solución anterior, adicionalmente se añadieron a esto
21,5 g de trifenilfosfina en pequeñas porciones agitando a la
temperatura de refrigeración con hielo, y después la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se transfirió a un embudo separador, se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado, después salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida. Al residuo, se le añadieron 200 mL de una mezcla de
hexano - acetato de etilo (2:1), la porción insoluble precipitada se
separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 5:1) para producir
14,12 g de
3-(6-bromometilpiridin-2-il)propionato
de t-butilo en forma de un aceite de color
amarillo
claro.
claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,51 (2H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz),
1,42 (9H, s).
Ejemplo de Referencia
11
(1) Se disolvió
2-bromopiridin-6-metanol
(2 g) en 10 mL de DMF seca, y 1,73 mL de acrilato de etilo, 2,95 g
de cloruro de tetra(n-butil)amonio,
1,78 g de bicarbonato de sodio y 2 g de Tamices Moleculares (Tamices
Moleculares 3A (1/16)) de la solución anterior, adicionalmente en
atmósfera de argón se añadieron a esto 119 mg de acetato de
paladio(II), y después la mezcla se agitó a 80ºC durante 5
horas. Después de enfriar, la porción insoluble se separó mediante
filtración, y se añadió agua a esto y después la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (hexano - acetato de etilo = 2:1) para producir 1,39 g de
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,78 (2H, d, J
= 4,8 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, t, J = 4,8 Hz), 1,35
(3H, t, J = 7,2 Hz).
(2) Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 10-(2), el
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de etilo se redujo para producir
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato
de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,71 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,01(1H,
t, J = 4,5 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz),
1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de Referencia
12
(1) Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 1, utilizando macrilato de etilo, se
proporcionó
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de metilo en forma de un polvo de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,78 (2H, d, J
= 4,2 Hz), 3,85 (1H, t, J = 4,2 Hz), 3,83 (3H, s).
(2) Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 10-(2),
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de metilo se redujo para producir
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato
de metilo en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,71 (2H, s), 4,01 (1H, s ancho), 3,69 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,2
Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,2 Hz).
El compuesto anterior también se preparó como
sigue: A una solución de 50,02 g de
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de metilo en 502 mL de IPA, se le añadieron 2,51 g de
paladio-carbono al 5% (conteniendo 50% de agua) en
atmósfera de argón, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera
de hidrógeno de 1-4 átomos a 50ºC durante 2,5 horas.
Después de enfriar, el catalizador se separó mediante filtración y
el disolvente se eliminó a presión reducida de la mezcla de
reacción, lo que produjo 50 g de
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato
de metilo en forma de un aceite de color pardo.
\newpage
Ejemplo de Referencia
13
(1) Se disolvieron
6-hidroximetilpiridino-2-carbaldehído
(2,95 g) y 2-fosfonopropionato de trietilo (5,12 g)
en 20 mL de DMF seca, y a la solución se le añadió una solución de
1,30 g de metóxido de sodio en 10 mL de metanol gota a gota, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La
mezcla de reacción se echó en hielo-agua, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (hexano - acetato de etilo = 1:1) para producir 2,42 g de
(E)-3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-2-metilacrilato
de etilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, c, J = 1,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,14(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,79 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,29 (2H,
c, J = 7,2 Hz), 3,84 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,35 (3H, d, J = 1,5 Hz),
1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz).
(2) Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 10-(2), el
(E)-3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-2-metilacrilato
de etilo se redujo para producir
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-2-metilpropionato
de etilo en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz),
4,70 (2H, s ancho), 4,11 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,22 (1H, dd, J =
14,1, 7,8 Hz), 3,05 (1H, sextete, J = 6,3 Hz), 2,88 (1H, dd, J =
14,1, 6,3 Hz), 1,27-1,16 (6H, m).
Ejemplo de Referencia
14
A una solución preparada con
3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de t-butilo (forma trans, 2 g) descrita en el
Ejemplo de Referencia 10-(1) y tetrabromuro de carbono (4,23 g) en
cloruro de metileno (20 mL) a la temperatura de refrigeración con
hielo, se le añadió trifenilfosfina (2,68 g) en pequeñas porciones,
y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La
solución de reacción se transfirió a un embudo separador, se diluyó
con cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 10:1)
para producir 2,23 g de
3-(6-bromometilpiridin-2-il)-trans-acrilato
de t-butilo en forma de un polvo de color amarillo
claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,54 (2H, s),
1,53 (9H, s).
Ejemplo de Referencia
15
(1) Se disolvieron ácido
4-pentinoico (1,03 g) y
N-metilpiperazina (1,0 g) en 30 mL de DMF, se
añadieron 1,6 g de HOBt a la solución a la temperatura de
refrigeración con hielo agitando. Después de agitar la mezcla a la
misma temperatura durante 15 minutos, se añadieron adicionalmente
2,3 g de WSC, y la solución se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. La DMF se eliminó a presión reducida de la mezcla
de reacción, después se añadió agua al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se
eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno - metanol -
trietilamina = 600:20:1) para producir 510 mg de
1-(4-metilpiperazin-1-il)pent-4-in-1-ona
en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 3,64 (2H, t,
J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,59-2,52
(4H, m), 2,41-2,35 (4H, m), 2,30 (3H, s), 1,97 (1H,
s).
(2) A un matraz de fondo redondo de 50 mL, se le
añadieron 484 mg de
2-bromopiridino-6-metanol,
510 mg de
1-(4-metilpiperazin-1-il)pent-4-in-1-ona,
20 mg de BHT, 162 mg de yoduro de cobre(I), 118 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), 375 mg de
t-butilamina y 7,5 mL de DMF, y la mezcla se agitó
en atmósfera de argón a 80ºC durante 6 horas. La DMF se eliminó a
presión reducida, después se añadió a esto bicarbonato de sodio
acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después se eliminó el disolvente. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno -
metanol - trietilamina = 600:20:1) para producir 540 mg de
5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)pent-4-in-1-ona
en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,73 (2H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53(2H, t, J = 6,6
Hz), 2,84-2,78 (2H, m), 2,72-2,67
(2H, m), 2,43-2,38 (4H, m), 2,30 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
16
(1) A un matraz de fondo redondo de 200 mL, se
le añadieron 3,49 g de
2-bromopiridin-6-metanol,
3,0 g de 4-pentinoato de t-butilo,
190 mg de BHT, 1,17 g de yoduro de cobre(I), 877 mg de
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0),
2,72 g de t-butilamina y 56 mL de DMF, y la mezcla
se agitó en atmósfera de argón a 80ºC durante 6 horas. Después de
eliminar la DMF a presión reducida de la mezcla de reacción, se
añadió a esto bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (n-hexano - acetato de etilo = 2:1) para
producir 2,76 g de
5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-4-inoato
de t-butilo en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,61 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,72 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,32 (1H, t, J = 5,1 Hz), 2,75 (2H, t, J =
7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (12H, s).
(2) A un matraz de fondo redondo de 200 mL, se
le añadieron 2,76 g de
5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-4-inoato
de t-butilo, 50 mg de dióxido de platino y 25 mL de
EtOH, la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a la temperatura
ambiente durante 8 horas. La materia insoluble se eliminó, y después
el producto filtrado se concentró para producir 2,78 g de
5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pentanoato
de t-butilo en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,02 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,71 (2H, s), 2,80 (2H, t, J
= 7,2 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,82-1,60 (4H,
m), 1,42 (12H, s).
(3) A un matraz de fondo redondo de 200 mL, se
le añadieron 50 mL de diclorometano, 2,78 g de
5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pentanoato
de t-butilo y 2,0 g de diisopropiletilamina, y la
mezcla se agitó a la temperatura de refrigeración con hielo durante
10 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron 0,89 mL de
cloruro de metanosulfonilo gota a gota, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla se repartió. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(n-hexano - acetato de etilo = 3:1) para producir
2,28 g de
5-(6-metano-sulfoniloximetilpiridin-2-il)pentanoato
de t-butilo en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,8 Hz),
5,29 (2H, s), 3,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 (2H, t, J
= 7,2 Hz), 1,75-1,50 (4H, m), 1,44 (12H, s).
Ejemplo de Referencia
17
(1) Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 11, utilizando etilvinilcetona en lugar de
acrilato de etilo, se produjo
(E)-1-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-1-en-3-ona
en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,23 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,79 (2H, d, J
= 4,5 Hz), 3,84 (1H, t ancho, J = 4,5 Hz), 2,74 (2H, c, J = 7,2 Hz),
1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
(2) Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 10-(2), la
(E)-1-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-1-en-3-ona
se redujo para producir
1-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pentan-3-ona
en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,70 (2H, s), 3,94 (1H, s ancho), 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92
(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,47 (2H, c, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2
Hz).
Las estructuras de cada compuesto obtenido según
los Ejemplos de Referencia 1-17-(2) anteriores se
muestran en la siguiente Tabla 1 resumida. Las abreviaturas de las
tablas se enumeran más abajo. Las abreviaturas utilizadas en las
otras tablas también significan lo mismo.
MeO y OMe: metoxi,
Me: metilo,
Et: etilo,
AcO y OAc: acetiloxi,
TBDMS: t-butildimetilsililo,
OEt y EtO: etoxi,
OtBu y tBuO: t-butiloxi,
Ac: acetilo,
tBu y t-Bu:
t-butilo,
n-Pr:
n-propilo,
iPr y i-Pr: isopropilo,
Ph: fenilo,
n-Bu:
n-butilo,
i-Bu:
2-metilpropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A DMF (3 mL) se le añadieron 285 mg del
compuesto del Ejemplo de Referencia 2, 172 mg de hidrocloruro de
2-(clorometil)piridina, 184 mg de bicarbonato de sodio y 157
mg de yoduro de sodio, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción,
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno -
etanol = 40:1) para producir 31 mg de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (2H, d, J =
8,4Hz), 7,75-7,70 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,8Hz),
7,26 (1H, dd, J = 6,6, 4,8Hz), 4,50 (2H, s), 2,08 (3H, s).
Se disolvió
6-metil-2-piridinmetanol
(5 g) en 50 mL de cloruro de metileno, y a la solución se le
añadieron 10,6 mL de diisopropiletilamina, y después se añadieron a
esto 3,5 mL de cloruro de metanosulfonilo gota a gota agitando a la
temperatura de refrigeración con hielo. Después de agitar a la
temperatura de refrigeración con hielo durante 1 hora, se añadió
agua a la solución de reacción, y la capa orgánica se lavó con agua
(2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, y después se eliminó el disolvente para producir 6,98 g de
un aceite de color pardo.
La porción (4,56 g) se disolvió en 50 mL de
etanol, se añadieron 1,72 g de tiourea a la solución, y la mezcla
se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación, a la solución
de reacción se le añadieron 20 mL de etanol y la solución se
enfrió, y a esto se añadieron 4,79 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida
y 3 g de bicarbonato de sodio adicionales, y después la mezcla se
calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de dejar enfriar la
solución de reacción, se añadieron 2,02 g de NBS a la solución, y la
mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar
enfriar la solución de reacción, se añadió a esto más éter
diisopropílico, y la materia inorgánica precipitada se separó
mediante filtración, después el producto filtrado se concentró de
nuevo y se disolvió en etanol. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso
saturado a la solución y los cristales resultantes se filtraron, se
lavaron con agua y etanol, y después se secaron a presión reducida
para producir 3,2 g de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetil-sulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,60 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,44 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,09(3H,
s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, utilizando
5-metil-2-piridinmetanol
en lugar de
6-metil-2-piridinmetanol,
se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(5-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,60-8,20
(2H, s ancho), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, s),
2,26 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, utilizando
4-metil-2-piridinmetanol
en lugar de
6-metil-2-piridinmetanol,
se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(4-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,62 (1H, s), 7,65-8,25
(2H, s ancho), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,36 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,56 (2H, s), 2,26 (3H, s),
2,09 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, utilizando
3-metil-2-piridinmetanol
en lugar de
6-metil-2-piridinmetanol,
se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(3-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 4,8 Hz),
7,70-8,25 (2H, s ancho), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,19-7,24 (1H, m), 4,61 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,09
(3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, utilizando
1-(6-metilpiridin-2-il)etanol
en lugar de
6-metil-2-piridinmetanol,
se produjo
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[1-(6-metilpiridin-2-il)etilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 10,25 (1H, s
ancho), 7,83 (2H, d, J = 7 Hz), 7,73 (2H, d, J = 6 Hz), 7,62 (1H, t,
J = 6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6 Hz), 5,10 (1H,
c, J = 6 Hz), 2,47 (3H, s), 2,09 (3H, s),1,69 (3H, d, J = 6 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, utilizando
1-(6-metilpiridin-2-il)pentan-1-ol
en lugar de
6-metil-2-piridinmetanol,
se produjo
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[1-(6-metilpiridin-2-il)pentilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, s
ancho), 7,94 (2H, d, J = 6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 6 Hz), 7,52 (1H, t,
J = 6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 6 Hz), 5,79 (1H,
s ancho), 5,03 (1H, t, J = 6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,21 (3H, s),
2,00-2,15 (2H, m), 1,20-1,45 (4H,
m), 0,86 (3H, t, J = 6 Hz).
El compuesto (5,5 g) del Ejemplo 2 se suspendió
en una mezcla de 50 mL de etanol y 50 mL de agua, y a la suspensión
se le añadieron 50 mL de ácido clorhídrico 5N, y la mezcla
resultante se calentó a 80ºC durante 5 horas agitando. Después de
enfriar la mezcla de reacción, el etanol se eliminó a presión
reducida, y el residuo se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso
5N a la temperatura de refrigeración con hielo. Los cristales
resultantes se filtraron, y se recristalizaron con etanol para
producir 2,3 g de
4-amino-6-(4-aminofenil)-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidino-5-carbonitrilo
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 7,48-7,98 (2H, s ancho), 7,74 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,90 (2H, s), 4,44
(2H, s), 2,45 (3H, s).
El compuesto del Ejemplo 8 (170 mg) y
trietilamina (0,2 mL) se añadieron a 10 mL de acetonitrilo, se
añadieron gota a gota 0,12 g de cloruro de propionilo a la
solución, y después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron
con éter dietílico, y después se secaron a presión reducida para
producir 85 mg de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}propionamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,16 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J =
8,7Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,37 (2H, c, J =
8,7Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 9, utilizando cloruro de acriloilo en lugar de cloruro de
propionilo, se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acrilamida
en forma de un polvo de color blanco.
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,43 (1H, s), 7,79-7,89 (4H, m), 7,61
(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8
Hz), 6,42-6,52 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J = 16,8, 2,1
Hz), 5,81 (1H, dd, J = 9,9, 2,1 Hz), 4,45 (2H, s), 2,45 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 9, utilizando cloruro de butirilo en lugar de cloruro de
propionilo, se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}butilamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,17 (1H, s), 7,65-8,20 (2H, s ancho),
7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45
(2H, s), 2,45 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,5Hz), 1,63 (3H, sext, J =
7,5Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,5Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 9, utilizando cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de
propionilo, se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}benzamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,53 (1H, s), 7,80-8,01 (6H, m),
7,51-7,70 (4H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13
(1H, d, J = 7,5Hz), 4,47 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, utilizando
6-metil-2-piridinmetanol,
tiourea y el compuesto del Ejemplo de Referencia 1, se produjo
{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}carbamato
de metilo en forma de un polvo de color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,01 (1H,s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,45 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,45 (3H, s).
Las estructuras de cada compuesto obtenido según
los Ejemplos anteriores 1-13 se muestran en la
siguiente Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto del Ejemplo de Referencia 2 (10 g),
el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 (9,8 g), bicarbonato de
sodio (3,52 g) y yoduro de sodio (5,40 g) se añadieron a 100 mL de
DMF, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno.-
etanol - trietilamina = 800:40:1) para producir 1,67 g de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilmetilsulfanil)-2,3-dihidropirimidin-4-il]fenil}acetamida.
El presente compuesto (600 mg) se disolvió en 12
mL de 1,4-dioxano, se añadieron 290 mg de DDQ a la
solución y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después
de eliminar el disolvente, se añadió agua al residuo, se añadió más
ácido clorhídrico 1N para hacer la solución ácida. Se lavó con
acetato de etilo, la capa acuosa se alcalinizó con hidróxido de
sodio acuoso 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
recristalizó en etanol para producir 290 mg de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida.
La totalidad del producto anterior se disolvió
en etanol, a esto se añadieron 1 mol/L de ácido clorhídrico en
etanol (0,61 mL), y la mezcla se evaporó hasta sequedad a presión
reducida para producir el compuesto anterior como un hidrocloruro en
forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,72-7,67 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,47 (2H, s), 3,57 (4H, t ancho), 2,39 (4H, t
ancho), 2,08 (3H, s).
A una solución del compuesto del Ejemplo de
Referencia 2 (287 mg) en 3 mL de DMF, se le añadieron el compuesto
del Ejemplo de Referencia 4 (260 mg), bicarbonato de sodio (100 mg)
y yoduro de sodio (150 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. Después de añadir agua a la mezcla de
reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Al
residuo, se le añadieron 1 mL de acetonitrilo y 7,3 mg de NBS, y la
mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar
enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después
se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se
recristalizó en etanol para producir 35 mg de
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida.
La totalidad del compuesto resultante se disolvió en etanol, se
añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol (0,14 mL), y la
mezcla se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir 40
mg del compuesto deseado como una sal hidrocloruro en forma de un
polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,33 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,15
(1H, d, J= 7,2 Hz), 4,46 (2H, s), 3,55-3,52 (4H, m),
2,86 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,60 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,39 (4H, t
ancho), 2,03 (3H, s).
Se suspendieron tiourea (86 mg) y el compuesto
del Ejemplo de Referencia 5 (290 mg) en 50 mL de etanol, y la
suspensión resultante se agitó a 60ºC durante 1 hora. Después de
dejar enfriar, se añadieron 240 mg de
N-[4-(2,2-dicianovinil)-fenil]acetamida
y 287 mg de bicarbonato de sodio a la solución, y se calentó a
reflujo durante 5 horas. Después de dejar enfriar, se añadieron
adicionalmente 200 mg de NBS, y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se
eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - metanol - amoníaco
acuoso = 300:10:1) para producir 85 mg de
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida.
La totalidad del compuesto resultante se disolvió en etanol, se
añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol (0,38 mL) a la
solución, y después se eliminó el disolvente para producir 110 mg
del compuesto deseado como una sal hidrocloruro en forma de un polvo
de color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,61 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,32 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,12 (1H,
d, J= 7,5 Hz), 4,40 (2H, s), 3,64-3,50 (4H, m), 2,70
(2H, t, J= 7,5 Hz), 2,40-2,24 (6H, m), 2,08 (3H, s),
2,49-2,45 (2H, m).
El compuesto del Ejemplo de Referencia 6 (15 g)
y tiourea (3,8 g) se suspendieron en 200 mL de etanol, la
suspensión se agitó a 60ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción,
se le añadieron 9,72 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida
y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de
eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió agua al
residuo, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno - metanol - amoníaco acuoso = 300:10:1) para producir 10,3
g de
4-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]-piridin-2-ilmetil}piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,72-7,70 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,57 (2H, s),
2,50-2,35 (8H, m), 2,20 (3H, s), 1,38 (9H, s).
El compuesto del Ejemplo 17 (123 mg) se añadió a
un matraz de fondo redondo, a esto se añadieron a la temperatura de
refrigeración con hielo 0,35 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, y después el
ácido trifluoroacético se eliminó a presión reducida. Al residuo, se
le añadieron 0,1 mol/L de ácido clorhídrico en 6 mL de etanol, y el
disolvente se evaporó hasta sequedad. El sólido residual se
recristalizó en etanol para producir 80 mg de hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-piperazin-1-ilmetilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,3 (1H, s), 9,42 (1H, s ancho),
7,89-7,81 (3H, m), 7,73 (2H, d, J= 8,7Hz), 7,63 (1H,
d, J = 7,5Hz), 7,52 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,55 (2H, s),
3,37-3,25 (10H, m), 2,03 (3H, s).
El compuesto del Ejemplo 18 (292 mg), ácido
benzoico (61 mg) y trietilamina (0,2 mL) se disolvieron en 3 mL de
DMF, a la solución anterior, se le añadieron 80 mg de HOBt agitando
a la temperatura de refrigeración con hielo. Después de agitar la
mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos, se añadieron a
esto 115 mg de WSC, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. La solución de reacción se evaporó hasta sequedad
a presión reducida, y se añadió hielo-agua al
residuo resultante, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y después se concentró hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 300:10:1)
para producir 261 mg de
N-(4-{6-amino-2-[6-(4-benzoilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,72-7,70 (3H, m), 7,44-7,32 (7H,
m), 4,48 (2H, s), 3,60 (2H, s), 2,08(3H, s).
El compuesto del Ejemplo 18 (146 mg),
benzaldehído (28 mg) y trietilamina (75 mg) se disolvieron en una
mezcla de 1 mL de DMF y 2 mL de metanol, la mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de
reacción a la temperatura de refrigeración con hielo, se le
añadieron 30 mg de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de reacción se
evaporó hasta sequedad a presión reducida, a esto se añadió
hielo-agua y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y después se concentró hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina =
600:20:1) para producir 60 mg de
N-(4-{6-amino-2-[6-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 7,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,58
(1H, t, J = 7,5Hz), 7,53-7,50 (2H, m),
7,42-7,29 (5H, m), 4,54 (2H, s), 3,75 (2H, s),
2,61-2,48 (10H, m), 2,20 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 19, utilizando
(4-metilpiperazin-1-il)ácido
acético en lugar de ácido benzoico, se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
hidrocloruro en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,73-7,70 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,48 (2H, s), 3,59 (2H, s), 3,43 (2H, t ancho
), 3,36-3,33 (4H, m), 3,08 (2H, s),
2,49-2,27 (10H, m), 2,12 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 19, utilizando ácido p-metoxibenzoico en
lugar de ácido benzoico, se produjo hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-(6-[4-(4-metoxibenzoil)piperazin-1-ilmetil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,97 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,73-7,68 (3H, m), 7,53 (1H, t, J= 7,2 Hz),
7,43-7,32 (3H, m), 6,96 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47
(2H, s), 3,78 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,48-3,32 (2H,
m), 2,49-2,45 (4H, m), 2. 08 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 19, utilizando N,N-dimetilglicina en lugar
de ácido benzoico, se produjo la sal hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilmetil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,72-7,68 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,33
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,48 (2H, s), 3,59 (2H, s),
3,49-3,41 (4H, m), 3,15 (2H, s ancho),
2,48-2,42 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,08 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 19, utilizando ácido
piperidino-1-propiónico en lugar de
ácido benzoico, se produjo la sal hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(3-piperidin-1-ilpropionil)-piperazin-1-ilmetil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J= 8,7 Hz),
7,74-7,68 (3H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33
(1H, d, J= 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,60 (2H, s),
3,44-3,34 (4H, m), 2,51-2,50 (4H,
m), 2,43-2,37 (4H, m), 2,09 (3H, s), 1,58 (4H, s
ancho), 1,43 (2H, t ancho).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 19, utilizando ácido
piperidin-1-ilacético en lugar de
ácido benzoico, se produjo hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(2-piperidin-1-ilacetil)-piperazin-1-ilmetil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta:
7,90-7,81 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69
(2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,64 (2H, s), 4,55
(2H, s), 4,42 (2H, s), 3,92 (1H, s ancho), 3,77-3,72
(3H, m), 3,58-3,51 (2H, m),
3,44-3,31 (2H, m), 3,29-3,14 (2H,
m), 2,16 (3H, s), 2,10-2,06 (2H, m),
1,36-1,31 (2H, m).
Las estructuras de cada compuesto obtenido según
Ejemplos 14-25 se muestran en la siguiente Tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto derivado del Ejemplo de Referencia
7 (571 mg) y tiourea (180 mg) se disolvieron en 20 mL de etanol, y
la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar,
se añadieron 500 mg de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida
y 600 mg de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de
enfriar, se añadieron 356 mg de NBS a la mezcla de reacción y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de
enfriar, se añadieron también a esto 5 mL de bicarbonato de sodio
acuoso saturado y 10 mL de agua, y el precipitado se filtró, se lavó
con agua, y se secó a presión reducida para producir 380 mg de la
sal hidrocloruro
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,86 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,79 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,47
(1H, d, J= 7,8 Hz), 4,53 (2H, s), 3,63 (4H, t ancho),
3,49-3,44 (2H, m), 2,08 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 26, utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 8 en
lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 7, se produjo
6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridino-2-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 7,82-7,72 (7H, m), 4,55 (2H, s), 2,08 (3H,
S), 1,54 (9H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 26, utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 9 en
lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 7, se produjo
4-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridino-2-carbonil}piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,83 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,53 (2H, s), 3,60-3,56 (2H,
ancho), 3,45-3,31 (6H, ancho), 2,09 (3H, s), 1,40
(12H, s).
Al compuesto del Ejemplo 28 (600 mg) a la
temperatura de refrigeración con hielo se le añadieron 2 mL de TFA,
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El
TFA residual se eliminó a presión reducida, y se añadieron 20 mL de
ácido clorhídrico en etanol a 0,1 mol/L al residuo y la mezcla se
agitó. Los cristales resultantes se filtraron para producir 80 mg
de hidrocloruro de
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(piperazin-1-carbonil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 9,16 (2H, ancho), 7,90 (1H, t, J= 7,8 Hz),
7,80 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J=
7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,54 (2H, s), 3,86 (2H, ancho),
3,70 (2H, ancho), 3,20-3,10 (4H, ancho), 2,09 (3H,
s).
Las estructuras de cada compuesto obtenido según
Ejemplos 26-29 se muestran en la siguiente Tabla
4.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(6-hidroximetilpiridin-2-ilmetil)carbamato
de t-Butilo (1 g) y diisopropiletilamina (1,1 mL)
en 20 mL de diclorometano, se añadieron gota a gota 0,33 mL de
cloruro de metanosulfonilo a la solución a la temperatura ambiente,
y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se
añadió agua a la solución de reacción, la capa orgánica se lavó con
agua (dos veces) y salmuera (una vez), y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, el
aceite resultante se disolvió en 25 mL de etanol junto con 0,32 g
de tiourea, y después se calentó a reflujo durante 1 hora. A la
mezcla de reacción se le añadieron 0,4 g de NBS, y la mezcla se
calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de dejar enfriar, el
disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó
con agua (dos veces) y salmuera (una vez), y después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (cloruro de metileno - metanol - amoníaco acuoso =
90:10:1). Los cristales brutos resultantes se purificaron mediante
recristalización en acetato de etilo - hexano para producir 0,97 g
de
{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}carbamato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,25 (1H, s), 8,25-7,49 (2H, s ancho),
7,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,53 (1H, s ancho), 7,33 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 4,54 (2H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,09 (3H, s),
1,40 (9H, s).
A 0,2 g del compuesto del Ejemplo 30, se le
añadió 1 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó durante
30 minutos a la temperatura ambiente, y después el ácido
trifluoroacético se eliminó. Al residuo se le añadieron 2 mL de
trietilamina, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente, y
después se añadieron 0,19 g de WSC, 0,14 g de HOBt y 41 mg de
N,N-dimetilglicina, y además la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la reacción
y los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con etanol, y
después se secaron para producir 76 mg de
N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}-2-dimetilaminoacetamida.
La totalidad del producto se disolvió en 2 mL de
etanol, a la solución se le añadió 1 mL de ácido clorhídrico en
etanol de 1 mol/L, y después el etanol se eliminó a presión reducida
para producir el compuesto deseado como una sal hidrocloruro en
forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 6,0 Hz),
8,25-7,65 (2H, s ancho), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,72-7,66 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,14
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,48 (2H, s), 4,38 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,94
(2H, s), 2,24 (6H, s), 2,09 (3H, s).
A 0,3 g del compuesto del Ejemplo 30 se le
añadieron 2 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Después el ácido
trifluoroacético se eliminó a presión reducida de la mezcla de
reacción, el residuo se disolvió en 2 mL de acetonitrilo. A la
solución resultante se le añadieron 4 mL de amoníaco acuoso al 28%,
y los cristales resultantes se filtraron para producir 0,2 g de
N-{4-[6-amino-2-(6-aminometilpiridin-2-ilmetilsulfanil)-5-cianopirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,25 (1H, s), 8,25-7,65 (2H, s ancho),
7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75-7,65 (3H, m),
7,29-7,40 (2H, m), 4,47 (2H, s), 3,78 (2H, s), 2,09
(3H, s).
El compuesto del Ejemplo 32 (0,2 g) y
trietilamina (0,5 mL) se disolvieron en 2 mL de DMF. A la solución
se le añadieron 0,1 g de sal hidrocloruro de ácido
4-pirrolidin-1-ilbutírico,
0,07 g de HOBt y 0,1 g de WSC, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la reacción,
y los cristales resultantes se filtraron. Los cristales brutos se
recristalizaron en etanol para producir 43 mg de
N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}-4-pirrolidin-1-ilbutilamida.
La totalidad del producto se disolvió en 2 mL de
etanol, a la solución se le añadieron 1 mL de ácido clorhídrico en
etanol de 1 mol/L, y después el etanol se eliminó a presión reducida
para producir el compuesto deseado como una sal hidrocloruro en
forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 6,0 Hz),
8,25-7,65 (2H, s ancho), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,74-7,66 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz),
2,32-2,38 (6H, m), 2,20 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,09
(3H, s), 1,75-1,57 (6H, m).
Se añadieron
(6-hidroximetilpiridin-2-ilmetil)-metilcarbamato
de t-butilo (0,76 g) y diisopropiletilamina (0,78
ml) en 10 ml de cloruro de metileno, a esto se añadieron 0,23 ml de
cloruro de metanosulfonilo a la temperatura ambiente, y la mezcla
se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la reacción, la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El
aceite resultante se disolvió en 20 ml de etanol, a esto se
añadieron 0,23 g de tiourea, y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, el
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se lavó con
éter dietílico para producir 0,9 g de un aceite de color pardo
claro. La totalidad del producto y 0,63 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida
se disolvió en 20 mL de etanol y la solución se calentó a reflujo
durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,32 g de
NBS, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos adicionales.
Después de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con
agua (dos veces) y salmuera (una vez), y después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, el aceite resultante se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - amoníaco
acuoso = 90:10:1). Los cristales brutos producidos se
recristalizaron en acetato de etilo - hexano para producir 0,51 g
de
{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il-metil}metilcarbamato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,75-7,69 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,48 (3H, s), 4,43 (2H, s), 2,85 (3H, s) 2,09
(3H, s), 1,51-1,25 (9H, m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 32, utilizando el compuesto del Ejemplo 34 en lugar del
compuesto del Ejemplo 30 como sustancia de partida, se produjo
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilaminometil-piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 7,65-8,25 (2H, s ancho),
7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72-7,66 (3H, m), 7,41
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,48 (2H, s), 3,74
(2H, s), 2,31 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 33, utilizando el compuesto del Ejemplo 35 en lugar del
compuesto del Ejemplo 32, se produjo la sal hidrocloruro de
N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}-N-metil-4-pirrolidin-1-ilbutilamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 8,22-7,66 (2H, s ancho),
7,86-7,65 (5H, m), 7,47-7,39 (1H,
m), 7,13-7,01 (1H, m), 4,71-4,42
(4H, m), 3,05-2,78 (3H, m),
2,45-2,20 (8H, m), 2,09 (3H, s),
1,75-1,55 (6H, m).
El compuesto del Ejemplo 32 (0,5 g) y
trietilamina (0,3 mL) se disolvieron en 5 mL de DMSO, a la solución
a la temperatura de refrigeración con hielo se le añadieron 0,17 g
de cloruro de 3-bromopropionilo, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con
cloroformo, se lavó con agua (dos veces) y salmuera (una vez), y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se eliminó, y los cristales brutos resultantes se
lavaron con éter dietílico para producir 0,12 g de
N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}acrilamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,29 (1H, s), 8,73-8,65 (1H, m),
8,25-7,65 (2H, s ancho), 7,84 (2H, d, J = 9 Hz),
7,81-7,70 (3H, m), 7,50-7,45 (1H,
m), 7,23-7,11 (1H, m), 6,20-5,79
(3H, m), 4,51-4,32 (4H, m), 2,10 (3H, s).
El compuesto del Ejemplo 37 (0,11 g) y
4-piperidinopiperidina (0,1 g) se disolvieron en 2
mL de DMSO, y la solución se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. A la solución de reacción, se le añadieron
cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces),
después salmuera (una vez), y la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de eliminar el disolvente, el residuo
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno - metanol - amoníaco acuoso al 28% = 90:10:1) para producir
50 mg de
N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-il-sulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}-3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilpropionamida.
Este producto se transformó en una sal hidrocloruro de la misma (un
aceite de color amarillo claro) según el procedimiento del
Ejemplo 31.
Ejemplo 31.
RMN H^{1}(DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,33 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,15
(1H, d, J= 7,2 Hz), 4,46 (2H, s), 3,55-3,52 (4H, m),
2,86 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,60 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,39 (4H, t
ancho), 2,03 (3H, s).
A 0,2 g del compuesto del Ejemplo 30 se les
añadió 1 mL de ácido trifluoroacético, la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos, y después la mezcla de
reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo
se disolvió en 5 mL de acetonitrilo, y a la solución se le añadieron
2 mL de trietilamina y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente. Después a esto se añadieron 63 mg de sal hidrocloruro de
cloruro de
4-metilpiperazino-1-carbonil
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A
la solución de reacción se le añadió agua, y los cristales
resultantes se filtraron, se lavaron con etanol, y después se
secaron para producir 35 mg de
{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil}amiduro
de ácido
4-metilpiperazino-1-carboxílico.
Este producto se transformó en una sal hidrocloruro (un polvo de
color blanco) según el procedimiento del Ejemplo 31.
RMN H^{1}(DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,25-7,65 (2H, s ancho),
7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74-7,65 (3H, m), 7,38
(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,17-7,10 (2H, m), 4,47 (2H,
s), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,35-3,30 (4H, m),
2,31-2,24 (4H, m), 2,37(3H, s), 2,10 (3H,
s).
A una suspensión de 0,1 g del compuesto del
Ejemplo 32 en 5 mL de DMSO, se le añadieron 0,25 mL de
diisopropiletilamina, y se añadieron gota a gota 0,04 mL de cloruro
de 1-propanosulfonilo gota a gota agitando. Al cabo
de 30 minutos, se añadió agua a la mezcla de reacción, y los
cristales resultantes se filtraron, y se secaron a presión reducida
para producir 80 mg de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[(propano-1-sulfonilamino)metil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,65-8,20 (5H, m), 7,46
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,48 (2H, s), 4,22
(2H, d, J = 6,3 Hz), 2,94-3,01 (2H, m), 2,09 (3H,
s), 1,55-1,70 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz).
A una suspensión de 0,1 g del compuesto del
Ejemplo 35 en 5 mL de acetonitrilo, se le añadieron 0,25 mL de
diisopropiletilamina, se añadieron gota a gota 0,04 mL de cloruro de
1-propanosulfonilo agitando. Al cabo de 1 hora, se
añadió agua a la mezcla de reacción, y los cristales resultantes se
filtraron, y se secaron a presión reducida para producir 80 mg de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{[metil(propan-1-sulfonil)amino]metil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,65-8,20 (5H, m), 7,49
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (2H, s), 4,40
(2H, s), 2,77-3,32 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,09 (3H,
s), 1,61-1,76 (3H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Las estructuras de cada compuesto obtenido según
Ejemplos 30-41 se muestran en la siguiente Tabla
5.
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Se disolvió tiourea (5,33 g) en 70 mL de etanol
a 60ºC, a la solución se le añadieron 19,21 g del compuesto del
Ejemplo de Referencia 10 en 50 mL de etanol, y la mezcla se agitó a
la misma temperatura durante 2 horas. Después de enfriar, a la
mezcla de reacción se le añadieron 14,7 g de bicarbonato de sodio, y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos.
Adicionalmente, a la mezcla se le añadieron 14,8 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida
y 50 mL de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante la
noche. La mezcla de reacción se vertió en
hielo-agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se concentró hasta sequedad a presión reducida.
El residuo se disolvió en 200 mL de etanol, y a reflujo se añadieron
2 g de NBS cada hora y el total fueron 4 veces. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - metanol =
10:1), y se recristalizó en acetona - IPE para producir 16,19 g de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionato
de t-butilo en forma de un polvo de color amarillo
claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7. 63
(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,5
Hz), 4,45 (2H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,5
Hz), 2,09 (3H, s), 1,34 (9H, s).
El compuesto del Ejemplo de Referencia 11 (3 g)
se disolvió en 50 mL de diclorometano, a esto se añadieron 4 mL de
diisopropiletilamina, se añadieron 1,3 mL de cloruro de
metanosulfonilo gota a gota a la temperatura de refrigeración con
hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción
se le añadió agua, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el
disolvente a presión reducida. El aceite de color pardo resultante
se disolvió en 50 mL de etanol, a esto se añadieron 1,0 g de
tiourea y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de
dejar enfriar la solución de reacción, a esto se añadieron 2,5 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida,
5 mL de diisopropiletilamina y una gota de DBU, y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después de
eliminar el disolvente de reacción a presión reducida, el residuo
se disolvió en 50 mL de acetato de etilo, a esto se añadieron 1,8 g
de NBS a la temperatura de refrigeración con hielo agitando y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le
añadió agua, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se
eliminó el disolvente a presión reducida. El aceite de color blanco
resultante se cristalizó en 2-propanol,
adicionalmente se recristalizó en 2-propanol para
producir 2,3 g de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionato
de etilo en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,26-8,20 (2H, s ancho)
7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz) 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz) 4,45 (2H,
s), 4,03 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, t,
J = 7,2 Hz), 2,09 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo
43, utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 12 en lugar
del compuesto del Ejemplo de Referencia 11, tiourea y
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida,
se produjo
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionato
metilo en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 8,20-7,60 (2H, s ancho),
7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, t, J =
7,8, 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz),
4,45 (2H, s), 3,57 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (2H, t, J
= 7,2 Hz), 2,09 (3H, s).
El compuesto del Ejemplo 42 (8,21 g) se enfrió a
la temperatura del hielo, a esto se añadieron 30 mL de TFA, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. El TFA
se eliminó a presión reducida, después se añadieron 100 mL de
cloroformo al residuo y se evaporó a presión reducida de nuevo. El
residuo se disolvió en acetona, a esto se añadieron 18 mL de ácido
clorhídrico 1N, y la mezcla se concentró hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se dispersó en acetona, y se filtró para
producir 6,82 g de hidrocloruro de ácido
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propiónico
en forma de un polvo de color amarillo
claro.
claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,38 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,69 (2H, s),
3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H,
s).
El compuesto del Ejemplo 45 (100 mg) se
suspendió en 2 mL de cloruro de metileno. A la suspensión se le
añadieron 34 \muL de N-metilpiperazina, 79 mg de
WSC y 72 \muL de diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le
añadió salmuera, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo - metanol -
28% amoníaco acuoso = 100:10:1) para producir 95 mg de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida.
El compuesto (69 mg) se disolvió en metanol, y
se añadieron 0,29 mL de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se
concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se
recristalizó en metanol-IPE para producir 67 mg del
hidrocloruro del compuesto anterior (un polvo de color amarillo
claro).
\newpage
Las características de esta sal hidrocloruro se
muestran a continuación:
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,72 (2H, s),
3,65-3,40 (4H, m), 3,26-2,99 (8H,
m), 2,91 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en ejemplo
42, utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 14 en lugar
del compuesto del Ejemplo de Referencia 10, se produjo
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]-piridin-2-il}acrilato
de t-butilo en forma de un polvo de color pardo
claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,22 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,55
(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,78 (1H, d, J =
15,9 Hz), 4,53 (2H, s), 2,08 (3H, s), 1,48 (9H, s).
En un matraz de fondo redondo, se colocaron 251
mg del compuesto del Ejemplo 47. Después de enfriar el matraz a la
temperatura de refrigeración con hielo, también se añadieron 0,5 mL
de TFA y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Después de eliminar el TFA a presión reducida, al residuo
oleoso se le añadieron 5 mL de acetonitrilo, adicionalmente 5 mL de
trietilamina se añadieron gota a gota agitando. Además, a esto se
añadieron 50 mg de N-metilpiperazina y 455 mg de
reactivo BOP y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo -
metanol - amoníaco acuoso = 200:10:1) para producir 40 mg de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropenil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)-fenil]acetamida.
La totalidad del producto se disolvió en etanol, se añadieron 0,15
mL de ácido clorhídrico en etanol de 1 mol/L a la solución
anterior, y después se eliminó el disolvente para producir 48 mg del
compuesto anterior como una sal hidrocloruro (un polvo de color
blanco).
Las características de esta sal hidrocloruro se
muestran a continuación:
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,82 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,76 (1H, d, J =
7,8 Hz), 7,70 (2H, d, J= 9. 0 Hz), 7. 61 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,51
(1H, d, J= 7,8 Hz), 7,46 (2H, s), 4,53 (2H, s), 3,57 (4H, t ancho),
2,31 (4H, t ancho), 2,19 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 43, utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 13 en
lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 11, se produjo
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]-piridin-2-il}-2-metilpropionato
etilo en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (2H, d,
J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,5 Hz),
7,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,82 (2H, s
ancho), 4,52 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,44 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,13
(2H, c, J = 7,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 13,8, 7,8 Hz),
3,08-3,00 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J = 13,8, 6,0 Hz),
2,21 (3H, s), 1,26-1,12 (6H, m).
El compuesto del Ejemplo 49 (1,13 g) se disolvió
en 30 ml de etanol, a esto se añadieron 7,5 ml de hidróxido de
sodio acuoso 1N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 2% y se dispersó y
después la sustancia insoluble se filtró. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloruro de metileno - metanol = 10 : 1) para producir 597 mg de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-2-metilpropiónico
ácido en forma de un polvo incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,71 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,05 (1H, dd, J = 13,8, 6,9 Hz),
2,86 (1H, sextete, J = 6,9 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 13,8, 7,2 Hz),
2,09 (3H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando el compuesto del Ejemplo 50 en lugar del
compuesto del Ejemplo 45, se produjo
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,42 (1H, d, J =
13,8 Hz), 3,35-3,25 (5H, m), 2,97 (1H, dd, J = 17,1,
8,4 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 17,1, 6,0 Hz), 2,54-1,91
(4H, m), 2,09 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,0 Hz).
A 9 mL de diclorometano se les añadieron el
compuesto del Ejemplo de Referencia 15 (540 mg) y
diisopropiletilamina (244 mg). Después de agitar la mezcla a la
temperatura de refrigeración con hielo durante 10 minutos, se
añadieron 0,16 mL de cloruro de metanosulfonilo gota a gota a la
mezcla y después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. La solución del mesilato resultante se añadió gota a
gota a la solución de 142 mg de tiourea en 2 mL de etanol a 60ºC, y
la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de
eliminar el disolvente de la mezcla de reacción, se añadieron 9 mL
de etanol, 396 mg de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]acetamida
y 473 mg de bicarbonato de sodio al residuo, y la mezcla se calentó
a reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de
reacción, se añadieron a esto 270 mg de NBS, y la mezcla se calentó
a reflujo durante 30 minutos. Después de eliminar el disolvente a
presión reducida, al residuo se le añadió bicarbonato de sodio
acuoso saturado. La mezcla se extrajo con cloroformo, la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 600:20:1), después
se recristalizó en etanol para producir 190 mg de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxopent-1-inil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,73-7,67 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,45 (2H, s), 3,38-3,32 (4H,
m), 2,62 (4H, s), 2,29-2,21 (4H, m), 2,14 (3H, s),
2,09 (3H, s).
A 7 mL de etanol se les añadieron el compuesto
del Ejemplo de Referencia 16 (2,28 g) y tiourea (545 mg), y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. Después de dejar enfriar
la mezcla, se añadieron 1,40 g de
N-[4-(2,2-dicianovinil)fenil]-acetamida
y 1,46 g de trietilamina a la mezcla y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 4 horas. La solución de reacción resultante se enfrió a la
temperatura de refrigeración con hielo, a esto se añadieron 827 mg
de NBS y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. De la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó a
presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 30:1) para
producir 1,86 g de
5-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]-piridin-2-il}pentanoato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,45 (2H, s), 2,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,19
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,08 (3H, s), 1,66-1,47 (4H,
m), 1,37 (9H, s).
El compuesto del Ejemplo 53 (1,06 g) se enfrió a
la temperatura de refrigeración con hielo, a esto se añadieron 2 mL
de TFA gota a gota, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1,5 horas. El TFA residual se eliminó a presión reducida,
el residuo se disolvió en 20 mL de DMF. La solución se neutralizó
con 3 mL de trietilamina a la temperatura de refrigeración con
hielo y se agitó durante 15 minutos después de añadir 1,8 g
adicionales de HOBt. A la mezcla de reacción, se le añadieron 200 mg
de N-metilpiperazina y 764 mg de WSC, y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción resultante se evaporó a presión reducida, a esto se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 300:10:1)
para producir 1,0 g de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxopentil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (1H, s),
7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,71
(2H, s), 4,50 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,50 (2H, t, J =
5,1 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,44-2,34 (6H,
m), 2,30 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,86-1,73 (4H,
m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 54, utilizando
1-(2-dietilaminoetil)piperazina en lugar de
N-metilpiperazina, se produjo hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{5-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-5-oxopentil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,31-2,26 (8H, m), 2,09 (3H, s),
1,65-1,63 (2H, m),
1,52-1,49(2H, m), 0,97-0,90
(6H, m).
\newpage
El compuesto del Ejemplo 46 (1 g) se suspendió
en una mezcla disolvente de 10 mL de etanol y 10 mL de agua. A la
suspensión, se le añadieron 10 mL de 5N ácido clorhídrico, y la
mezcla se agitó durante 4 horas calentando a 60ºC. Después de
eliminar el etanol de la mezcla de reacción a presión reducida, la
mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 5N a la
temperatura de refrigeración con hielo. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con éter dietílico, y después se secaron a
presión reducida para producir 0,85 g de
4-amino-6-(4-aminofenil)-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil]-piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-5-carbonitrilo
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1}(DMSO-d_{6})
\delta: 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80-7,55 (2H, s
ancho), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14
(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,90 (2H, s), 4,45
(2H, s), 3,40-3,34 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,2
Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25-2,19 (4H, m),
2,12 (3H, s).
El compuesto del Ejemplo 56 (150 mg) y
trietilamina (0,5 mL) se disolvieron en 10 mL de acetonitrilo, y se
añadieron 0,1 g de cloruro de propionilo gota a gota a la mezcla y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en
cloroformo. A esto se añadió agua, la capa orgánica se lavó con
agua (dos veces), después salmuera (una vez), y se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de eliminar el disolvente a presión
reducida, el aceite resultante se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - amoníaco acuoso
= 90:10:1) para producir 50 mg de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]propionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1}(DMSO-d_{6})
\delta: 10,16 (1H, s), 8,20-7,64 (2H, s ancho),
7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz) 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,46
(2H, s), 3,42-3,35 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,2
Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,37 (2H, c, J = 7,5 Hz),
2,20-2,16 (4H, m), 2,12 (3H, s), 1,10 (3H, t, J =
7,5 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 57, utilizando cloruro de butirilo en lugar de cloruro de
propionilo, se produjo
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]-butilamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1}(DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,14
(1H, d, J = 7,2 Hz), 4,46 (2H, s), 3,40-3,35 (4H,
m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,20-2,16 (4H, m), 2,12 (3H, s), 1,63 (2H, sext, J =
7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando
N-(t-butoxicarbonil)etilendiamina en lugar
de N-metilpiperazina, se produjo
[2-(3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionilamino)etil]-carbamato
de t-butilo en forma de un polvo incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 7,88 (1H, t ancho, J = 7,5 Hz), 7,83 (2H,
d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5 Hz),
7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77 (1H, t
ancho, J = 7,5 Hz), 4,46 (2H, s), 3,05 (2H, c, J = 7,5 Hz),
2,98-2,90 (4H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,09
(3H, s).
A 100 mg del compuesto del Ejemplo 59 a la
temperatura de refrigeración con hielo, se les añadió 1 mL de TFA,
y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se
evaporó hasta sequedad a presión reducida y se disolvió en 10 mL de
etanol. A la solución, 0,37 mL de ácido clorhídrico 1N, y la mezcla
se concentró hasta sequedad a presión reducida. El sólido
resultante se recristalizó en metanol-IPE para
producir 90 mg de hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-aminoetil)propionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 8,12 (1H, t ancho, J = 7,5 Hz), 7,85 (2H, s
ancho), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57
(1H, br d, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 4,56 (2H, s),
3,29 (2H, c, J = 6,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, c, J =
6,0 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,09 (3H, s).
El compuesto del Ejemplo 45 (200 mg) se disolvió
en 3 mL de DMF. A la solución resultante, se le añadieron 54 mg de
N,N-dimetiletilendiamina, 365 mg de BOP y 172 \muL
de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. De la mezcla de reacción, el disolvente se eliminó
a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (cloroformo - metanol - amoníaco acuoso =
50:10:1).
El compuesto producido en la etapa anterior en
forma libre (187 mg) se disolvió en metanol, a esto se añadieron
0,721 mL de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se evaporó hasta
sequedad a presión reducida. El sólido resultante se recristalizó
en metanol - acetona - IPE para producir 186 mg de hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-propionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
Las características de este hidrocloruro se
muestran a continuación:
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,38 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (2H, s),
3,53 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,27-3,22 (4H, m), 2,90
(6H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando N,N,N'-trimetiletilendiamina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilpropionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,37 (1H, t,
J = 8,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (2H, s),
3,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,32-3,21 (4H, m), 3,07
(3H, s), 3,02 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,92 (6H, s), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando 39 \muL de
3-dimetilaminopropilamina en lugar de
N,N-dimetiletilendiamina, se produjo hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopropil)propionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,38 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (2H, s),
3,23 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J =
6,9 Hz), 2,85 (6H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,16 (3H, s), 1,89
(2H, quint, J = 6,9 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopropil)-N-metilpropionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,36 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,72 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (3H, s),
3,06-2,98 (4H, m), 2,82 (6H, s), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando
1-(2-aminoetil)piperidina en lugar de
N-metilpiperazina, se produjo hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-metilpiperidin-1-iletil)propionamida.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,25-7,61 (3H, m), 7,83
(2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8
Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,46 (2H,
s) 3,17-3,12 (2H, m), 2,98-2,89 (2H,
m), 2,49-2,45 (2H, m), 2,40-2,22
(6H, m), 2,09 (3H, s), 1,30-2,01 (6H, m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando N,N-dietiletilendiamina en
lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo la
sal hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dietilaminoetil)propionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 8,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (2H, s),
3,51 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,30-3,19 (8H, m), 2,82
(2H, t, J = 6,3 Hz), 2,17 (3H, s), 1,29 (6H, t, J = 9,0 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-metil-4-(metilamino)piperidina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida
en forma de un polvo de color amarillo.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,80 (2H, s),
3,64-3,47 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 6,3 Hz),
3,17-3,12 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,3 Hz),
2,98-2,89 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,16
(3H, s), 2,10-1,76 (4H, m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando 4-(dietilamino)piperidina en lugar de
N,N-dimetiletilendiamina, se produjo la sal
hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-dietilaminopiperidin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-il-metilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo incoloro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 7,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (2H, s),
4,58 (1H, br d, J = 12,6 Hz), 4,06 (1H, br d, J = 12,6 Hz),
3,64-3,53 (1H, m), 3,33-2,62 (8H,
m), 2,16 (3H, s), 2,16-1,56 (4H, m), 1,35 (6H, t, J
= 7,2 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando 4-piperidinopiperidina en
lugar de N-metilpiperazina, se produjo hidrocloruro
de
N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,45 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,93 (1H, t, J =
7,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,76 (2H, s), 4,46 (1H, br d, J = 13,2 Hz),
4,00 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 3,35-3,17 (6H, m),
3,05-2,84 (4H, m), 2,56-2,48 (1H,
m), 2,15-2,07 (2H,m), 2,10 (3H, s),
1,97-1,35 (8H, m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando
2-piperidino-metanol en lugar de
N-metilpiperazina, se produjo hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(2-hidroximetilpiperidin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,24 (1H, s), 8,25-7,50 (2H, s ancho),
7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz) 7,62 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,47
(2H, s), 3,85-4,70 (5H, m),
3,70-3,35 (1H, m), 3,01-2,62 (4H,
m), 2,09 (3H, s), 1,80-1,05 (6H, m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando
2-piperidin-1-ilmetilmorfolina
en lugar de N-metilpiperazina, se produjo
hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ilmetilmorfolin-4-il)propil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 4,25-3,75 (3H,
m), 2,94 (4H, m), 2,80-2,73 (2H, m),
2,48-2,20 (8H, m), 2,08 (3H, s),
1,42-1,32 (6H, m).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando
2-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)morfolina
en lugar de N-metilpiperazina, se produjo
hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)morfolin-4-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color
blanco.
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,2 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, s), 4,25-3,75 (3H,
m), 2,94-2,73 (4H, m), 2,48-2,20
(13H, m), 2,08 (3H, s), 0,93 (3H, t ancho).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-t-butoxicarbonilpiperazina en
lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
4-(3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionil)piperazino-1-carboxilato
de t-butilo en forma de un polvo de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16
(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, s), 3,41-3,38 (4H,
m), 3,30-3,25 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,09 (3H, s), 1,39 (9H, s).
\newpage
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 60, utilizando el compuesto del Ejemplo 73, se produjo
hidrocloruro de
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,34 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,70 (2H, s),
3,77-3,74 (4H, m), 3,29-3,16 (6H,
m), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-(2-dietilaminoetil)piperazina en lugar de
N,N-dimetiletilendiamina, se produjo hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo incoloro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (2H, s),
3,69-3,07 (20H, m), 2,17 (3H, s), 1,38 (6H, t, J =
7,2 Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 46, utilizando
1-(2-diisopropilaminoetil)piperazina en
lugar de N-metilpiperazina, se produjo hidrocloruro
de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,65-8,20 (2H, s ancho),
7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,47
(2H, s), 3,40-3,29 (4H, m),
2,97-2,71 (4H, m), 2,69-2,51 (2H,
m), 2,49-2,42 (2H, m), 2,30-2,18
(6H, m) 2,09 (3H, s), 0,92 (12H, d, J = 6,3Hz).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]propil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}+D_{2}O) \delta: 8,09 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,62 (2H, s), 3,58
(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,65-3,11 (16H, m), 2,91 (2H,
t, J = 7,2 Hz), 2,11 (3H, s), 1. 99 (4H, s ancho).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (2H, s),
4,00 (4H, s ancho), 3,72 (4H, s ancho), 3,66-3,27
(14H, m), 3,09 (2H, s ancho), 2,17 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,39 (1H, t,
J = 8,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (3H, br d, J = 9,0 Hz),
7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,74 (2H, s), 3,58-2,92
(18H, m), 2,88 (3H, s), 2,28-1,57 (5H, m), 2,17 (3H,
s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando 1-metilhomopiperazina en
lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
\newpage
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,38 (1H, t,
J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,72 (2H, s),
4,03-3,05 (12H, m), 2,89 (3H, s),
2,23-2,06 (2H, m), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 61, utilizando
1-amino-4-metilpiperazina
en lugar de N,N-dimetiletilendiamina, se produjo
hidrocloruro de
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(4-metilpiperazin-1-il)propionamida
en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, t,
J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,72 (2H, s),
3,48-2,70 (12H, m), 2,85 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Según el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 43, utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 17 en
lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 11, se produjo
N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(3-oxopentil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida
en forma de un polvo incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 10,23 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13
(1H, d, J = 7,5 Hz), 4,45 (2H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,81
(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,46 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,09 (3H, s), 0,90
(3H, t, J = 7,2 Hz).
Las estructuras de cada compuesto obtenido según
Ejemplos 42-82 se muestran en la siguiente Tabla
6.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
83-193
El compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (en forma
de una sal hidrocloruro, 20 mg, 25 \muM), un compuesto ácido
carboxílico apropiado (30 \muM), MP-carbonate (25
\muM, de la compañía Argonaut, resina de intercambio aniónico de
poliestireno macroporoso) y HOBt-H_{2}O (4,5 mg,
29 \muM) se añadieron a cloruro de metileno - DMF (0,5
mL-0,1 mL), y la suspensión resultante se sacudión a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla de
reacción, se le añadieron PS-carbodiimida (33
\muM, de la compañía Argonaut,
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilpoliestireno),
y la mezcla se sacudió a la temperatura ambiente durante la noche
(aproximadamente 18 horas). A la solución de reacción, se le añadió
PS-isocianate (75 \muM, de la compañía Argonaut,
Metilisocianato de poliestireno) y la mezcla se sacudió a la
temperatura ambiente durante 3 horas y después el compuesto de
partida que no había reaccionado se eliminó. Después el
MP-Carbonate se filtró, y se lavó con 0,2 mL de
cloruro de metileno y 0,2 mL de DMF. De la combinación del producto
filtrado y el lavado, el cloruro de metileno se evaporó purgando
con gas nitrógeno, y el residuo se purificó para la separación
mediante HPLC en las siguientes condiciones para producir el
producto. Después de la purificación, la solución fracción se
liofilizó y el producto liofilizado se pesó y la estructura se
analizó mediante análisis LC/MS en las siguientes condiciones.
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- Columna:
- CAPCELL PAK C18 (UG 120 S-5, 20 mm x 50 mm) (para la purificación)
- \quad
- CAPCELL PAK C18 (UG 120 S-3, 3,0 mm x 50 mm) (para el análisis)
- Eluyente:
- mezcla de TFA-MeCN 0,05%, TFA-H_{2}O 0,05% (opcionalmente cambiando la proporción)
- Velocidad de flujo:
- 36 mL/min (para la purificación) 1,8 mL/min (para el análisis)
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- Sistema:
- Waters Alliance 2795, Waters ZQ
- Detector MS:
- ESI positivo
Según el procedimiento anterior, se sintetizó
cada compuesto mostrado en la siguiente Tabla 7. En cada tabla, el
número másico calculado y el resultado de LC/MS observado ([M+H]) se
describen juntos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
194-201
A una solución de 20 mg (25 \muM) del
compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (como una sal hidrocloruro del
mismo) en 0,2 mL de DMF se le añadió MP-Carbonate
(125 \muM) y la mezcla se sacudió a la temperatura ambiente
durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró, el
producto filtrado se añadió a una solución de un compuesto de
cloruro de sulfonilo apropiado en 0,1 mL de DMF (50 \muM), después
se añadieron 8,7 \muL de diisopropiletilamina (50 \muM) a la
mezcla y la mezcla resultante se sacudió a la temperatura ambiente
durante la noche (aproximadamente 18 horas).
La solución de reacción se cargó en la HPLC de
una manera similar a las condiciones descritas en los Ejemplos
83-193 anteriormente mencionado y se purificó para
separar el producto. Después de la purificación, la solución
fracción se liofilizó y el producto liofilizado se pesó y la
estructura se analizó mediante análisis LC/MS en las condiciones
descritas en los Ejemplos 83-193. Las estructuras y
los números másicos calculados y los resultados de LC/MS observados
de cada compuesto obtenido se muestran en la Tabla 8.
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Ejemplo
202-243
La solución de 16 mg del compuesto obtenido en
el Ejemplo 18 (como una sal hidrocloruro del mismo, 20 \muM), un
haluro de alquilo apropiado (22 \muM), carbonato de potasio acuoso
saturado (100 \muM) en 0,2 mL de DMF se sacudió a la temperatura
ambiente durante la noche (aproximadamente 18 horas). A la solución
de reacción se le añadieron 0,2 mL de DMF y de ese modo la solución
se diluyó, después la solución diluida se purificó para separar el
producto mediante HPLC de una manera similar a las condiciones
descritas en los Ejemplos 83-193 anteriormente
mencionados. Además, después de la purificación, la solución
fracción se liofilizó y el producto liofilizado se pesó y la
estructura se analizó mediante análisis LC/MS como se ha mencionado
antes.
Las estructuras y los números másicos calculados
y los resultados de LC/MS observados de cada compuesto obtenido se
muestran en la Tabla 9.
\newpage
Ejemplo
244-298
A una solución de 20 mg (25 \muM) del
compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (como una sal hidrocloruro del
mismo) en 0,6 mL de una mezcla de THF-DMF (3:1) se
le añadió un compuesto aldehído apropiado (28 \muM) en 28 \muL
de DMF y 7 \muL (125 \muM) de ácido acético. A la mezcla de
reacción se le añadió MP-cianoborohydride (63
\muM, Argonaut Company, Cianoborohidruro de trietilamonio y
metilpoliestireno macroporoso) y la mezcla se sacudió a la
temperatura ambiente durante 2 días. El
MP-cianoborohydride se separó mediante filtración,
el producto filtrado se cargó en la HPLC de una manera similar a las
condiciones descritas en los Ejemplos 83-193
anteriormente mencionados y se purificó para separar el producto.
Además, después de la purificación, la solución fracción se
liofilizó y el producto liofilizado se pesó y la estructura se
analizó mediante análisis LC/MS como se ha mencionado antes.
Las estructuras y los números másicos calculados
y los resultados de LC/MS observados de cada compuesto obtenido se
muestran en la Tabla 10.
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Ejemplo
299-416
La suspensión de 24 mg (50 \muM) del compuesto
obtenido en el Ejemplo 45, un compuesto de alquilamina primaria o
secundaria apropiado (100 \muM) y 8,9 mg de
HOBt-H_{2}O (58 \muM) en una mezcla de cloruro
de etileno - DMF (0,5 mL-0,2 mL) se sacudió a la
temperatura ambiente durante 10 minutos. Cuando se utilizó una sal
de un compuesto amina como sustancia de partida, se añadió una
cantidad equimolecular de MP-Carbonate (Argonaut
Company) al medio de reacción. Después, a la mezcla de reacción se
le añadió PS-Carbodiimida (Argonaut Company, 67
\muM) y la mezcla se sacudió a la temperatura ambiente durante la
noche (aproximadamente 18 horas).
La mezcla de reacción se filtró y se lavó
después con DMF (0,15 mL) para separar la resina,
PS-Carbodiimida y MP-Carbonate
cuando se utilizó. El producto filtrado y solución de los lavados se
combinaron, el cloruro de etileno se evaporó con el flujo de gas
nitrógeno, el residuo se diluyó con 0,15 mL de DMF, y la solución
diluida se purificó para separar el producto mediante HPLC de una
manera similar a las condiciones descritas en los Ejemplos
83-193 anteriormente mencionados. Además, después de
la purificación, la solución fracción se liofilizó y el producto
liofilizado se pesó y la estructura se analizó mediante análisis
LC/MS como se ha mencionado antes.
Las estructuras y los números másicos calculados
y los resultados de LC/MS observados de cada compuesto obtenido se
muestran en la Tabla 11.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Más adelante, se describen los ejemplos de los
ensayos farmacológicos que utilizan los compuestos de la
invención.
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El ensayo se realizó como se menciona más abajo
remitiéndose al método descrito en la referencia (Klotz k.N. et
al., Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
(1998) 357, 1-9; Shryock J.C. et al.,
Molecular Pharmacology, (1998) 53, 886-893).
En cuanto a las células, se utilizaron células
HEK293 que expresan el receptor A2a de adenosina (Humano)
(PerkinElmer Life Sciences, Núm. de Código RBHA2AC).
En cuanto al menos de cultivo, se utilizó medio
de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) incluyendo el 10% de FBS
(Suero bovino fetal) y 1 mM de piruvato de sodio.
Las células se colocaron en una placa de 96
pocillos (1 x 10^{5}/pocillo), y se cultivaron durante noche.
Después de eliminar sobrenadante, a cada pocillo se le añadieron 0,1
ml de DMEM (sin FBS) que contenía HEPES 20 mM, 0,1 mM de IBMX
(3-isobutil-1-metilxantina)
y 2 unidades/mL de adenosina desaminasa, y se incubaron a 37ºC
durante 30 minutos. A cada pocillo, se le añadieron 0,1 ml del medio
de cultivo incluyendo la solución en DMSO del compuesto de ensayo a
una concentración apropiada y se incubaron durante 30 minutos
adicionales. Después de eliminar el sobrenadante, se añadió la
solución citolítica para sofocar la reacción. La cantidad de AMPc
en cada pocillo se midió utilizando el sistema de inmunoanálisis con
enzima AMPc (EIA) (Amersham Biosciences, Núm. de Código RPN225).
Se repitió el mismo análisis utilizando
CGS-21680 hidrocloruro de
(2-p-carboxietil)fenetilamino-5'-N-etilcarboxamidoadenosina,
(Sigma, código C141) como compuesto. La cantidad de AMPc resultante
en el medio, causada por 1 \muM del compuesto de referencia, se
definió como el 100%. Se calculó que la concentración de compuesto
analizado en el medio, que producía cantidades de AMPc de 50%, ara
el valor CE_{50}.
Los resultados de los ensayos anteriores
obtenidos utilizando los siguientes compuestos de la invención
preparados en los ejemplos anteriormente mencionados se muestran en
la siguiente Tabla 12. Además, en la Tabla, también se mostraron
juntos los resultados del mismo ensayo utilizando el compuesto
descrito en el Ejemplo 6 de WO 03/053441 A1 (referido como
Compuesto Comparativo A) y el compuesto descrito en el Ejemplo 1 de
WO 03/008384 A1 (referido como Compuesto Comparativo B) que tienen
las siguientes estructuras.
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De los resultados mostrados en la Tabla 12,
resulta obvio que todos los compuestos de la invención tienen una
potente actividad estimuladora del receptor A2a.
El ensayo se llevó a cabo como se ha mencionado
más abajo con referencia al método descrito en la literatura
(Shryock J.C. et al., Molecular Pharmacology, (1998) 53,
886-893; Ito H. et al., European Journal of
Pharmacology, (1999) 365, 309-315). Esto es, se
extirpó córtex cerebral de ratas Wistar macho (Charles River Japan,
Inc), a esto se añadieron tampón Tris (50 mM
Tris-HCl: pH 7,4), se homogeneizó, y después se
centrifugó (1000 x g, 10 min). El sobrenadante se recogió, y se
centrifugó (20,000 x g, 20 min). Después de eliminar el
sobrenadante, el precipitado se suspendió en tampón Tris, y se
volvió a centrifugar (20,000 x g, 20 min). Después de eliminar el
sobrenadante, el precipitado se suspendió en tampón Tris incluyendo
2 unidades/mL de ADA (adenosina desaminasa) y se reservó a -80ºC
hasta que se utilizó en forma de preparación líquida de membrana
celular para las siguientes pruebas.
Se añadió la preparación líquida anterior de
membrana celular en una cantidad correspondiente a 10 \mug de
membrana celular a tampón Tris que comprendía 5 mM de MgCl_{2}, 1
mM de EDTA, 1 mM de ditiotreitol, 100 mM de NaCl, 0,01 mM de GDP
(guanosina difosfato), 5 mg/mL de BSA y 2 unidades/mL de ADA y la
mezcla se incubó a 25ºC durante 30 minutos. Adicionalmente, se
añadieron a la mezcla GTP\gammaS[S^{35}] (Guanosina
5'-[\gamma-tio]trifosfato) (concentración
final: 0,4 nM) y el compuesto de ensayo de la concentración dada
(que se calculó basándose en la concentración final del compuesto
de ensayo) y la mezcla resultante se incubó a 25ºC durante 45
minutos. La mezcla de reacción se filtró a través un filtro de
fibra de vidrio (unifilter-96 GF/B, Perkin Elmer
Life Sciences) para sofocar la reacción. El filtro se lavó 5 veces
con tampón Tris refrigerado con hielo incluyendo MgCl_{2} 5 mM.
Se midió la radiactividad del filtro con Top Count NXT(Perkin
Elmer Life Sciences). La unión no específica fue mostrada como la
actividad de unión de GTP\gammaS[S^{35}] en presencia de
GTP\gammaS 0,01 mM.
La actividad (%, acción agonística de A1) de
cada compuesto de ensayo se calculó sobre la base de los resultados
del ensayo (actividad de unión de GTP\gammaS[S^{35}])
derivada con 1 \muM de CPA
(N^{6}-Ciclopentiladenosina, Sigma, código
C-8031) en el control que se contó como 100%.
La siguiente Tabla 13 muestra los resultados en
1 \muM, 100 nM y 10 nM de los compuestos de la invención
(incluyendo las sales de los mismos) de los ejemplos anteriormente
mencionados. Asimismo, la Tabla 13 muestra los resultados de los
Compuestos de Control A y B que son los mismos que se utilizaron en
el ensayo farmacológico (1).
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Como se observa de los resultados mostrados en
la Tabla 13, la acción activadora del receptor A1 (acción agonística
de A1) de los compuestos de la invención es aún inferior al la de el
compuesto de control. Este descubrimiento indica que los compuestos
de la invención pueden actuar selectivamente sobre el receptor A2a
de adenosina.
Al someter a ensayo los compuestos de la
invención de todos los otros ejemplos distintos a los compuestos
utilizados en la Tabla 13 anterior, se observó que todos los
compuestos mostraron casi la misma acción agonística que los
compuestos de la invención mostrados en la Tabla 13.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en 10 mM
de tampón fosfato (pH 7,5) (más adelante, referido como "vehículo
de la preparación oftálmica"), y se instilaron a una
concentración dada. Además, los compuestos insolubles en esta
concentración se utilizaron como suspensión. Se utilizaron conejos
blancos New Zealy Hembra (KITAYAMA LABES Co.,Ltd.) cuyos pesos
fueron de 2,0-4,0 kg.
La medición de la presión intraocular se llevó a
cabo utilizando un Pneumatonómetro (Model 30 Classic, Mentor
company) sin anestesia. Además, antes de la medición de la presión
intraocular, se llevó a cabo la anestesia superficial con
hidrocloruro de oxibuprocaína al 0,4% ("Benoxil" solución
oftálmica al 0,4%, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.).
Se seleccionaron los animales cuya presión
intraocular era estable antes de la instilación, y estos animales
se dividieron en 4 animales por cada grupo, se administraron 50
\muL de gotas oculares incluyendo cada compuesto de ensayo se
administraron al ojo de un lado y se administró vehículo al ojo
contralateral como ojo de control. La medición de la presión
intraocular se llevó a cabo antes de la instilación y al cabo de
0,5, 1, 2, 3, 4 y 6 horas de la instilación. El efecto sobre la
presión intraocular se mostró como la diferencia desde la
pre-instilación (\DeltaIOP, mmHg, media \pm
error típico). Las siguientes Tablas 14 y 15 muestran los
resultados de los Compuestos de Control A y B utilizados en forma de
suspensiones al 1% que son las mismas que en el ensayo farmacológico
(1).
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Los animales se trataron previamente como se ha
mencionado antes, y se seleccionaron los animales cuya presión
intraocular era estable antes de la instilación, y estos animales se
dividieron en 5 a 8 animales por cada grupo. Para cada uno de los
compuestos de ensayo se utilizaron dos grupos. El compuesto de
ensayo se administró unilateralmente al ojo de cada conejo del
grupo de ensayo y se midió la presión intraocular. El vehículo se
administró unilateralmente al ojo del conejo del grupo de control y
se midió la presión intraocular. Como se ha mencionado antes, la
medición de la presión intraocular se llevó a cabo antes de la
instilación y al cabo de 0,5, 1, 2, 3, 4 y 6 horas desde la
instilación, y el efecto sobre la presión intraocular se mostró
como la diferencia entre la pre-instillation
(\DeltaIOP, mmHg, media \pm error típico).
Las siguientes Tablas 16 a 32 muestran los
resultados del compuesto de control CGS-21680 y los
compuestos de la invención (el compuesto obtenido de los ejemplos)
donde cada compuesto de ensayo se resume en la tabla individual.
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Al someter a ensayo los compuestos de la
invención derivados de cada uno de los Ejemplos 1-84
anteriores excepto los compuestos de la invención descritos en las
Tablas 16-32 anteriores de la misma manera que se ha
mencionado antes, se observó que todos los compuestos mostraron el
mismo resultado mostrado en las Tablas 16-32.
A partir de los resultados mostrados en las
Tablas 14-32, lo siguiente resulta obvio. Esto es,
como se ha mostrado en las Tablas 14 y 15, los Compuestos de Control
A y B no mostraron ninguna acción reductora de la presión
intraocular significativa ni siquiera con una suspensión al 1% que
era una concentración relativamente alta.
Como se ha mostrado en las Tablas
17-32, todos los compuestos sometidos a ensayo de la
invención mostraron la acción reductora de la presión intraocular.
En particular, los compuestos de la invención mostrados en las
Tablas 19-32 a una concentración más baja que la de
CGS-21680 mostraron el mismo nivel de acción
reductora de la presión intraocular de CGS-21680 que
ya se había informado que tenía una acción hipotensora intraocular
(véase Tabla 16). Además, los compuestos de la invención mostrados
en las Tablas 20 a 32 fueron solubles a una alta concentración
(0,3%-1%) superiores a las concentraciones utilizadas en dicho
ensayo de medición (0,01%-0,03%) sin agente solubilizante, por tanto
parece que fueron útiles como solución oftálmica.
Claims (13)
1. Un derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
de la fórmula (1) :
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o su sal farmacéuticamente
aceptable,
donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquenil(inferior)-carbonilo, un grupo
fenilcarbonilo o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
R^{2} es un grupo alquileno inferior;
R^{3} es uno cualquiera de (1) un átomo de
hidrógeno, (2) un grupo alquilo inferior o uno cualquiera de los
grupos siguientes (3)-(12):
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donde
R^{4} es un grupo alquileno inferior, R^{5}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R^{6} es un
grupo alquenileno inferior, R^{7} es un grupo alquinileno
inferior, y R^{8} es un grupo alquilo inferior;
Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} se seleccionan entre
(a1)-(a38), (b1)-(b8), y (c1)-(c22) respectivamente como se define
más abajo:
Z^{1}: (a1) un grupo alquilo inferior, (a2) un
grupo arilalquilo inferior, (a3) un grupo aminoarilalquilo inferior,
(a4) un grupo arilalquenilo inferior, (a5) un grupo
heteroarilalquilo inferior, (a6) un grupo heteroarilalquenilo
inferior, (a7) un grupo heteroarilarilalquilo inferior, (a8) un
grupo hidroxialquilo inferior, (a9) un grupo ariloxialquilo
inferior, (a10) un grupo aminoalquilo inferior, (a11) un grupo
aminocarbonilalquilo inferior, (a12) un grupo
alquil(inferior)carbonilo, (a13) un grupo
alcoxi-(inferior)alquil(inferior)carbonilo,
(a14) un grupo aminoalquil(inferior)carbonilo, (a15)
un grupo aril-carbonilo, (a16) un grupo
arilalquil(inferior)carbonilo, (a17) un grupo
arilalquenil(inferior)carbonilo, (a18) un grupo
ariloxialquil(inferior)carbonilo, (a19) un grupo
heteroarilcarbonilo, (a20) un grupo
heteroarilalquil-(inferior)carbonilo, (a21) un grupo
heteroaril-alquenil(inferior)carbonilo,
(a22) un grupo heteroariloxialquil(inferior)carbonilo,
(a23) un grupo
heteroarilsulfanilalquil(inferior)carbonilo, (a24) un
grupo heteroarilarilcarbonilo, (a25) un grupo
arilsulfanilalquil(inferior)carbonilo, (a26) un grupo
arilcarbonilalquil(inferior)carbonilo, (a27) un grupo
arilaminoalquil(inferior)carbonilo, (a28) un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, (a29) un grupo
alquil(inferior)sulfonilo, (a30) un grupo
arilsulfonilo, (a31) un grupo heteroarilsulfonilo, (a32) un átomo de
hidrógeno, (a33) un grupo alquilo inferior que tiene un heterociclo
saturado, (a34) un grupo carbonilalquilo inferior que tiene un
heterociclo saturado, (a35) un grupo arilalquilo inferior que tiene
un heterociclo saturado, (a36) un grupo carbonilo que tiene un
heterociclo saturado, (a37) un grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado, o (a38) un grupo arilcarbonilo que tiene un heterociclo
saturado;
el radical amino incluido como parte de los
grupos en los anteriores (a3), (a10), (a11), y (a14) puede estar
sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo carbonilo,
y un grupo alquil(inferior)carbonilo;
el radical arilo incluido como una parte de los
grupos en los anteriores (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30), y
(a35) puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo halogenoalcoxi inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un
grupo metilendioxi, un grupo halogenometilendioxi, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un
grupo alquil-(inferior)carboniloxi, un grupo nitro, un grupo
alquil-(inferior)amino, un grupo
alquil(inferior)carbonilamino, y un grupo
aminosulfonilo;
el radical heteroarilo incluido como una parte
de los grupos en los anteriores (a5), (a19)-(a24), y (a31) puede
estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo
halogenoalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo halogenoarilo, un
grupo alquil(inferior)sulfanilo, un grupo
aminocarbonilo, y un grupo carboxilo; y
el radical del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en los anteriores (a33)-(a38) puede ser
un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7
miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de
benceno, que tienen opcionalmente un grupo alquilo inferior o un
grupo alquil(inferior)carbonilo en el átomo de
nitrógeno del sistema anular, o que tienen opcionalmente 1 o 2
grupos oxo en los átomos de carbono del sistema anular;
Z^{2}: (b1) un átomo de hidrógeno, (b2) un
grupo alcoxi(inferior)carbonilo, (b3) un grupo
aminoalquil(inferior)carbonilo, (b4) un grupo
alquenil(inferior)carbonilo, (b5) un grupo
alquil(inferior)carbonilo que tiene un heterociclo
saturado, (b6) un grupo
piperidinalquil(inferior)carbonilo que tiene un
heterociclo saturado, (b7) un grupo carbonilo que tiene un
heterociclo saturado, o (b8) un grupo
alquil(inferior)sulfonilo;
el grupo amino incluido como una parte del grupo
en el anterior (b3) puede estar sustituido opcionalmente con 1 o 2
grupos alquilo inferiores; y
el radical del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en los anteriores (b5)-(b7) puede ser
un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, que
tienen opcionalmente un grupo alquilo inferior en el átomo de
nitrógeno del sistema anular;
Z^{3}: (c1) un grupo hidroxi, (c2) un grupo
alcoxi inferior, (c3) un grupo amino, (c4) un grupo
aminoalquil(inferior)amino, (c5) un grupo piperazino,
(c6) un grupo aminoalquil(inferior)piperazino, (c7) un
grupo aminocarbonilalquil(inferior)piperazino, (c8) un
grupo
1,4-diazepan-1-ilo,
(c9) un grupo
aminoalquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo,
(c10) un grupo piperidino, (c11) un grupo aminopiperidino, (c12) un
grupo aminoalquil(inferior)aminopiperidino, (c13) un
grupo aminoalquil(inferior)piperidino, (c14) un grupo
pirrolidino, (c15) un grupo amino que tiene un heterociclo saturado,
(c16) un grupo alquil(inferior)amino que tiene un
heterociclo saturado, (c17) un grupo piperazino que tiene un
heterociclo saturado, (c18) un grupo
alquil(inferior)piperazino que tiene un heterociclo
saturado, (c19) un grupo
carbonilalquil(inferior)piperazino que tiene un
heterociclo saturado, (c20) un grupo
alquil(inferior)-1,4-diazepan-1-ilo
que tiene un heterociclo saturado, (c21) un grupo piperidino que
tiene un heterociclo saturado, o (c22) un grupo
alquil(inferior)morfolino que tiene un heterociclo
saturado;
el grupo amino del anterior (c3) y el radical
amino incluido como parte de los grupos en los anteriores (c4),
(c6), (c7), (c9), (c11), (c12), (c13), (c15) y (c16) puede estar
sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo
hidroxialquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un
grupo arilalquilo inferior, un grupo alcoxiarilalquilo inferior, un
grupo heteroarilalquilo inferior y un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
el radical amino incluido como parte de los
grupos en los anteriores (c11) puede estar sustituido opcionalmente
con un grupo arilalquil(inferior)carbonilo;
el grupo piperazino del anterior (c5) y el grupo
1,4-diazepan-1-ilo
del anterior (c8) puede estar sustituido con uno cualquiera de los
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)alquilo inferior, un grupo arilo, un
grupo alquil(inferior)arilo, un grupo hidroxiarilo, un
grupo cianoarilo, un grupo halogenoarilo, un grupo arilalquilo
inferior, un grupo alcoxi(inferior)arilalquilo
inferior, un grupo halogenoariloxialquilo inferior, un grupo
heteroarilo, un grupo alquil(inferior)heteroarilo, un
grupo halogenoalquil(inferior)heteroarilo, un grupo
cianoheteroarilo, un grupo heteroarilalquilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo y un grupo
alquil(inferior)carbonilo en la posición 4 del sistema
anular; adicionalmente
el radical del heterociclo saturado incluido
como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22) puede ser
un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7
miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de
benceno, que tienen opcionalmente uno cualquiera de los
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo cianoarilo, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
halogenoalquil-(inferior)arilo y un grupo arilalquilo
inferior en el átomo de nitrógeno del sistema anular; y además
el grupo piperazino del anterior (c5), el grupo
piperidino del anterior (c10) y el radical del heterociclo saturado
incluido como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22)
puede estar sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un oxo
grupo, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior,
un grupo arilo, un grupo arilalquilo inferior, un grupo
aminocarbonilo y un grupo alquil(inferior)amino en el
átomo de carbono del sistema anular
el término"grupo alquilo inferior" según se
emplea aquí significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 6 carbonos;
los términos "grupo alcoxi inferior" y
"grupo alquileno inferior" también significan un grupo alcoxi
de cadena lineal o ramificada y un grupo alquileno respectivamente,
que contiene de 1 a 6 carbonos;
los términos "grupo alquenilo inferior",
"grupo alquenileno inferior", y "grupo alquinileno
inferior" significan un grupo alquenilo de cadena lineal o
ramificada, un grupo alquenileno, y un grupo alquinileno
respectivamente, que contiene de 2 a 6 carbonos.
2. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{2} es un grupo metileno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior.
3. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{1} es un grupo alquil(inferior)carbonilo, R^{2}
es un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (3) o el grupo (6).
4. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 3 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{4} es un grupo alquileno inferior, y Z^{1} es uno cualquiera
de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a2),
(a14), (a15), (a28), (a32), y (a37).
5. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{1} es un grupo alquil(inferior)carbonilo, R^{2}
es un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (4), el grupo (5) o el
grupo (7) donde Z^{1} es un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo o un átomo de hidrógeno.
6. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{1} es un grupo alquil(inferior)carbonilo, R^{2}
es un grupo metileno, y R^{3} es el grupo (8).
7. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (9), el grupo (10), o el grupo
(11).
8. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquil(inferior)carbonilo, R^{2} es un grupo
metileno, y R^{3} es el grupo (9), el grupo (10), o el grupo (11),
donde Z^{3} es (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10),
(c11), (c15), (c16), (c18), (c21), o (c22).
9. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable donde
R^{1} es un grupo acetilo, R^{2} es un grupo metileno, y R^{3}
es el grupo (9) donde Z^{3} es (c4), (c5), (c6), (c10), (c11),
(c16), (c18), (c21), o (c22).
10. El derivado de
4-amino-5-cianopirimidina
según la reivindicaciones 1-9 o su sal
farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto se selecciona del
grupo que consiste en los siguientes 1)-19):
1)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
2)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
3)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-2-il)acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
4)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)-fenil]acetamida,
5)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)
propionamida,
propionamida,
6)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-
N-metilpropionamida,
N-metilpropionamida,
7)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopro-
pil)-N-metilpropionamida,
pil)-N-metilpropionamida,
8)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-metilpiperidin-1-
iletil)propionamida,
iletil)propionamida,
9)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dietilaminoetil)propionamida,
10)
3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida,
11)
N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}
fenil)acetamida,
fenil)acetamida,
12)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ilmetilmorfolin-4-il)propil]piridin-2-ilmetilsulfanil}
pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
pirimidin-4-il)fenil]acetamida,
13)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)morfolin-4-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
14)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
15)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
16)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]propil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
17)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
18)
N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida,
y
19)
N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metil-[1,4]-diazepan-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida.
11. Un agonista del receptor A2a de adenosina
que comprende uno cualquiera de los derivados de
4-amino-5-cianopirimidina
mostrado en las reivindicaciones 1-10 o su sal
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
12. Un agente reductor de la presión intraocular
que comprende uno cualquiera de los derivados de
4-amino-5-cianopirimidina
mostrado en las reivindicaciones 1-10 o su sal
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
13. Un medicamento para el tratamiento de la
hipertensión ocular o glaucoma que comprende uno cualquiera de los
derivados de
4-amino-5-cianopirimidina
mostrado en las reivindicaciones 1-10 o su sal
farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.
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