DE602005001508T2

DE602005001508T2 - 4-amino-5-cyanopyrimidinderivate

Info

Publication number: DE602005001508T2
Application number: DE602005001508T
Authority: DE
Inventors: Masaya Kokubunji-shi KATO; Norifumi Sato; Minoru Okada; Tetsuyuki Uno; Nobuaki Ito; Yasuhiro Takeji; Hisashi Shinohara; Masahiro Fuwa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-04-30
Filing date: 2005-04-28
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2025-04-29
Also published as: CN1976922A; ATE365731T1; KR20070008715A; TW200540161A; MY138996A; US20080182854A1; KR101279689B1; AU2005238391A1; DK1740574T3; US7989446B2; EP1740574A2; AR049085A1; SI1740574T1; RU2386628C2; ES2288744T3; WO2005105778A3; US7834002B2; RU2006142323A; BRPI0509454A; CA2563846A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein als Agonist des Adenosin-A2a-Rezeptors brauchbares Arzneimittel, das ein 4-Amino-5-cyanprimidinderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, und eine diese Verbindungen einschließende pharmazeutische Formulierung.
STAND DER TECHNIK
Adenosin ist eine Substanz, die verschiedene physiologische Wirkungen zeigen kann, wenn sie an einen Rezeptor auf einer Zelloberfläche bindet. Der Adenosinrezeptor auf der Zelloberfläche gehört der G-Protein-gekuppelten Rezeptorfamilie an und wird in A1, A2a, A2b und A3 eingeteilt. Darunter sind der Adenosin-A1- und Adenosin-A3-Rezeptor mit dem Gi-Protein gekuppelt und deren Aktivierung führt zu einer Erniedrigung des intrazellulären c-AMP-Spiegels. Außerdem sind der Adenosin-A2a- und Adenosin-A2b-Rezeptor mit dem Gs-Protein gekoppelt und deren Aktivierung führt zu einer Erhöhung des intrazellulären c-AMP-Spiegels. Diese 4 Arten Adenosinrezeptorsubtypen sind jeweils kloniert worden.
Eine Vielfalt von Untersuchungen über Agonisten und Antagonisten, die bei den vorstehenden Adenosinrezeptorsubtypen wirksam sein können, ist bereits mitgeteilt worden. Es wurde offenbart, dass diese Agonisten und Antagonisten als Arzneimittel zum Behandeln einer Herz-Kreislauf-Störung, ischämischer Verletzung nach Reperfusion, Entzündung, Parkinson-Krankheit, Schizophrenie und so weiter verwendet werden können. Insbesondere ist über eine Anzahl Adenosinderivate als aktive Verbindung eines Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten berichtet worden (siehe WO-A1-01/027131 , WO-A1-00/077018 , WO-A1-00/078776 , WO-A1-00/078777 , WO-A1-00/078778 , WO-A1-00/078779 , WO-A1-00/072799 , WO-A1-00/023457 , WO-A1-99/67266 , WO-A1-99/67265 , WO-A1-99/67264 , WO-A1-99/67263 , WO-A1-99/41267 , WO-A1-99/38877 , WO-A1-98/28319 , US-Patent Nr. 5 877 180 , WO-A1-00/044763 , WO-A1-93/22328 , JP-B-1-33477 , JP-B-2-774169 , US-Patent Nr. 4 968 697 , JP-A-63-201196 , JP-A-2003-055395 und JP-A-2002-173427 ).
Außerdem sind Verbindungen, die von den vorstehenden Adenosinderivaten strukturell verschieden sind und keine Adeninstruktur aufweisen, ebenfalls als aktive Verbindung eines Adenosin-A1- oder -A2-Rezeptoragonisten mitgeteilt worden. Die Beispiele der Verbindungen schließen Dicyanpyridinderivate ein (siehe WO-A1-00/125210 , WO-A1-02/070484 , WO-A1-02/070485 , WO-A1-02/070520 , WO-A1-02/079195 , WO-A1-02/079196 , WO-A1-03/008384 und WO-A1-03/053441 ). Cyanpyrimidinderivate mit einer Wirkung, die einen Adenosin-A2a-Rezeptor aktivieren kann, sind jedoch nicht bekannt gewesen.
Zum anderen ist Glaukom eine schwer zu behandelnde Augenerkrankung, an der die meisten Säugerarten einschließlich Primaten leiden können. Die beobachteten Symptome sind verschwommenes Sehen und Augenschmerzen oder Sehverlust und das Sehfeld kann durch die Störung des Sehnervs beeinflußt werden, was in einigen Fällen zu Blindheit führt. Das Glaukom kann in zwei Typen eingeteilt werden: Augenüberdruckglaukom, das durch eine Zunahme des Augeninnendrucks gekennzeichnet ist (ein Fördern des Augeninnendrucks) und Normaldruckglaukom ohne Fördern des Augeninnendrucks. Das Fördern des Augeninnendrucks bei Glaukom kann durch einen Verlust des Gleichgewichts zwischen der Fließgeschwindigkeit des wäßrigen Humors, der aus dem Ziliarepithel in die Hinterkammer ausgeschieden wird, und der Ausflußgeschwindigkeit des wäßrigen Humors, der aus der Vorderkammer hauptsächlich über den Schlemm-Kanal ausgeschieden wird, ausgelöst werden. Es wird angenommen, dass dieser Gleichgewichtsverlust durch den erhöhten Fließwiderstand des wäßrigen Humors ausgelöst wird, der hauptsächlich auf das Blockieren des Ausflußwegs des wäßrigen Humors zurückzuführen ist. Glaukom ist eine wichtige Krankheit, deren Patienten mit dem Fortschreiten des Alterns der Gesellschaft in allen hochentwickelten Ländern Jahr für Jahr zunehmen und daher wird angenommen, dass die Forderung der Gesellschaft nach einem Arzneimittel zur Behandlung immer mehr zunimmt.
Derzeit ist beim Behandeln von Glaukom die Kontrolle des Augeninnendrucks, die sich auf den kritischsten Faktor bezieht, das wichtigste Problem und die bei dessen Behandlung verwendeten Arzneimittel schließen β-Blocker wie etwa Carteolol und Timolol, Prostaglandinderivate wie etwa Latanoprost und Isopropylunoproston und Carboanhydrasehemmer wie etwa Dorzolamid ein. Diese Arzneimittel können die Bildung oder Abfluß wäßrigen Humors unter Erniedrigen des Auge ninnendrucks modulieren.
Von den Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten ist nicht nur berichtet worden, dass sie eine starke blutdrucksenkende Wirkung zeigen und als vorstehend angeführte Wirkstoffe wie etwa als ein blutdrucksenkender Wirkstoff, ein Arzneimittel zur Behandlung/Prophylaxe ischämischer Herz- oder Hirnerkrankungen und antiarteriosklerotischer Wirkstoff brauchbar sind, sondern auch eine augendrucksenkende Wirkung aufweisen (siehe J. Pharmacol. Exp. Ther. 320-326, 273 (1995) und Eur. J. Pharmacol. 307-316, 486 (2004)).
Außerdem ist bezüglich Adenosinderivaten mit einer den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung deren Erforschung und Entwicklung bereits zum Teil vorangeschritten (siehe JP-A-2003-055395 und JP-A-2002-173427 ).
Es könnte jedoch befürchtet werden, dass diese Adenosinderivate von einigen Nebenwirkungen auf das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System begleitet werden, wenn diese Verbindungen als Arzneimittel zum Behandeln von Glaukom verwendet werden.
Wie vorstehend angeführt wird von den Adenosinderivaten mit einer Adeninstruktur erwartet, dass sie eine Wirkung als Adenosin-A2a-Rezeptoragonist, insbesondere als Arzneimittel zum Behandeln von Glaukom und dergleichen zeigen, was auf deren augeninnendrucksenkende Wirkung zurückzuführen ist, aber die augeninnendrucksenkende Wirkung ist nicht genug und diese Verbindungen weisen weiterhin den kritischen Mangel auf, von Nebenwirkungen auf das Zentralnerven- und Herzkreislaufsystem, zum Beispiel einer starken blutdrucksenkenden Wirkung, die durch die aus deren Adeninstruktur herrührende, starke Adenosin-A2a-rezeptoragonistische Aktivität erzeugt wird, begleitet zu werden. Es ist daher auf einem verwandten Gebiet erforderlich, eine Verbindung, die die gewünschte Verringerung des Augeninnendrucks als Adenosin-A2a-Rezeptoragonist zeigen kann, insbesondere ein Arzneimittel zum Behandeln von Glaukom und dergleichen zu entwickeln, das sicherer als die vorstehenden Verbindungen verwendet wird.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Durch die Erfindung zu lösende Aufgabe
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer Verbindung mit einer sicheren und starken Adenosin-A2a-rezeptoragonistischen Aktivität und Bereitstellen eines Adenosin-A2-Rezeptoragonisten, eines den Augeninnendruck verringernden Mittels und eines Medikaments zum Behandeln von Glaukom usw., das die Verbindung als aktiven Bestandteil enthält.
Mittel zum Lösen der Aufgabe
Die Erfinder haben zur Lösung der vorstehenden Aufgabe ausgedehnte Untersuchungen unternommen und waren beim Herstellen einiger Arten 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivate erfolgreich und fanden ferner, dass die Verbindungen eine starke Adenosin-A2a-rezeptorantagonistische Wirkung zeigen. Die vorliegende Erfindung ist durch weitere Untersuchungen auf der Grundlage dieser Befunde abgeschlossen worden.
Die vorliegende Erfindung stellt die im folgenden 1-13 aufgeführten Verbindungen und deren pharmazeutische Zusammensetzungen bereit.

1. Ein 4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat der Formel (1):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylcarbonylgruppe, eine Niederalkenylcarbonylgruppe, eine Phenylcarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, R² eine niedere Alkylengruppe ist, R³ ein beliebiges des Folgenden, (1) einem Wasserstoffatom, (2) einer Niederal kylgruppe oder einer beliebigen der folgenden Gruppen (3)-(12), ist:
wobei R⁴ eine Niederalkylengruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, R⁶ eine Niederalkenylengruppe ist, R⁷ eine Niederalkinylengruppe ist und R⁸ eine Niederalkylgruppe ist, Z¹, Z² und Z³ aus (a1)-(a38), (b1)-(b8) bzw. (c1)-(c22) ausgewählt sind, die unten definiert sind: Z¹: (a1) eine Niederalkylgruppe, (a2) eine Arylniederalkylgruppe, (a3) eine Aminoarylniederalkylgruppe, (a4) eine Arylniederalkenylgruppe, (a5) eine Heteroarylniederalkylgruppe, (a6) eine Heteroarylniederalkenylgruppe, (a7) eine Heteroarylarylniederalkylgruppe, (a8) eine Hydroxyniederalkylgruppe, (a9) eine Aryloxyniederalkylgruppe, (a10) eine Aminoniederalkylgruppe, (a11) eine Aminocarbonylniederalkylgruppe, (a12) eine Niederalkylcarbonylgruppe, (a13) eine Niederalkoxyniederalkylcarbonylgruppe, (a14) eine Aminoniederalkylcarbonylgruppe, (a15) eine Arylcarbonylgruppe, (a16) eine Arylniederalkylcarbonylgruppe, (a17) eine Arylniederalkenylcarbonylgruppe, (a18) eine Aryloxyniederalkylcarbonylgruppe, (a19) eine Heteroarylcarbonylgruppe, (a20) eine Heteroarylniederalkylcarbonylgruppe, (a21) eine Heteroarylniederalkenylcarbonylgruppe, (a22) eine Heteroaryloxyniederalkylcarbonylgruppe, (a23) eine Heteroarylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe, (a24) eine Heteroarylarylcarbonylgruppe, (a25) eine Arylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe, (a26) eine Arylcarbonylniederalkylcarbonylgruppe, (a27) eine Arylaminoniederalkylcarbonylgruppe, (a28) eine Niederalkoxycarbonylgruppe, (a29) eine Niederalkylsulfonylgruppe, (a30) eine Arylsulfonylgruppe, (a31) eine Heteroarylsulfonylgruppe, (a32) ein Wasserstoffatom, (a33) eine Niederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (a34) eine Carbonylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (a35) eine Arylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a36) eine Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (a37) eine Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus oder (a38) eine Arylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, wobei der Aminorest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a3), (a10), (a11) und (a14) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Carbonylgruppe und einer Niederalkylcarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, der Arylrest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30) und (a35) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Halogenniederalkoxygruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer Methylendioxygruppe, einer Dihalogenmethylendioxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkylcarbonyloxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Niederalkylaminogruppe, einer Niederalkylcarbonylaminogruppe und einer Aminosulfonylgruppe; die Heterostruktureinheit, die als Teil der Gruppe der in den obigen (a5), (a19)-(a24) und (a31) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Halogenniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Halogenarylgruppe, einer Niederalkylsulfanylgruppe, einer Aminocarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und der gesättigte heterocyclische Rest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a33)-(a38) eingeschlossen ist, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die heterocyclische Gruppe kondensiert mit 1 bis 2 Benzolringen, gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe oder einer Niederalkylcarbonylgruppe am Stickstoffatom des Ringsystems oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Oxogruppen an den Kohlenstoffatomen des Ringsystems sein kann, Z²: (b1) ein Wasserstoffatom, (b2) eine Niederalkoxycarbonylgruppe, (b3) eine Aminoniederalkylcarbonylgruppe, (b4) eine Niederalkenylcarbonylgruppe, (b5) eine Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (b6) eine Piperidinoniederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (b7) eine Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus oder (b8) eine Niede ralkylsulfonylgruppe, wobei die Aminogruppe, die als Teil der Gruppe im obigen (b3) eingeschlossen ist, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituiert sein kann, und der gesättigte Heterocyclusrest, der als Teil der Gruppen in den obigen (b5)-(b7) eingeschlossen ist, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe am Stickstoffatom des Ringsystems sein kann, Z³: (c1) eine Hydroxygruppe, (c2) eine Niederalkoxygruppe, (c3) eine Aminogruppe, (c4) eine Aminoniederalkylaminogruppe, (c5) eine Piperazinogruppe, (c6) eine Aminoniederalkylpiperazinogruppe, (c7) eine Aminocarbonylniederalkylpiperazinogruppe, (c8) eine 1,4-Diazepan-1-yl-Gruppe, (c9) eine Aminoniederalkyl-1,4-diazepan-1-yl-Gruppe, (c10) eine Piperidinogruppe, (c11) eine Aminopiperidinogruppe, (c12) eine Aminoniederalkylaminopiperidinogruppe, (c13) eine Aminoniederalkylpiperidinogruppe, (c14) eine Pyrrolidinogruppe, (c15) eine Aminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c16) eine Niederalkylaminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c17) eine Piperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c18) eine Niederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c19) eine Carbonylniederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c20) eine Niederalkyl-1,4-diazepan-1-yl-Gruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c21) eine Piperidinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus oder (c22) eine Niederalkylmorpholinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, wobei die Aminogruppe des obigen (c3) und der Aminorest, der als Teil der Gruppen in den obigen (c4), (c6), (c7), (c9), (c11), (c12), (c13), (c15) und (c16) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Arylniederalkylgruppe, einer Alkoxyarylniederalkylgruppe, einer Heteroarylniederalkylgruppe und einer Niederalkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, der Aminorest, der als Teil der Gruppen im obigen (c11) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch eine Arylniederalkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, die Piperazinogruppe des obigen (c5) und die 1,4-Diazepan-1-yl-Gruppe des obigen (c8) durch einen beliebigen der Substituenten substituiert sein können, der aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Niederalkoxyniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkylarylgruppe, einer Hydroxyarylgruppe, einer Cyanarylgruppe, einer Halogenarylgruppe, einer Arylniederalkylgruppe, einer Niederalkoxyarylniederalkylgruppe, einer Halogenaryloxyniederalkylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Niederalkylheteroarylgruppe, einer Halogenniederalkylheteroarylgruppe, einer Cyanheteroarylgruppe, einer Heteroarylniederalkylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Niederalkylcarbonylgruppe an der 4-Position des Ringsystems bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei weiterhin der gesättigte heterocyclische Rest, der als Teil der Gruppen in den obigen (c15)-(c22) eingeschlossen ist, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die heterocyclische Gruppe kondensiert mit 1 bis 2 Benzolringen sein kann, die gegebenenfalls einen beliebigen der Substituenten haben kann, der aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cyanarylgruppe, einer Niederalkylcarbonylgruppe, einer Halogenniederalkylarylgruppe und einer Arylniederalkylgruppe am Stickstoffatom des Ringsystems bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und weiterhin die Piperazinogruppe des obigen (c5), die Piperidinogruppe des obigen (c10) und der gesättigte heterocyclische Rest, der als Teil der Gruppen in den obigen (c15)-(c22) eingeschlossen ist, durch einen oder mehrere der Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einer Hydroxygruppe, einer Oxogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Arylniederalkylgruppe, einer Aminocarbonylgruppe und einer Niederalkylaminogruppe am Kohlenstoffatom des Ringsystems bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
2. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R² eine Methylengruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist.
3. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (3) oder die Gruppe (6) ist.
4. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R⁴ eine Niederalkylengruppe ist und Z¹ ein beliebiger der Substituenten ist, die aus der aus (a2), (a14), (a15), (a28), (a32) und (a37) bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (4), die Gruppe (5) oder die Gruppe (7) ist, wobei Z¹ eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
6. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (8) ist.
7. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (11) ist.
8. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (11) ist, wobei Z³ (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11), (c15), (c16), (c18), (c21) oder (c22) ist.
9. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Acetylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9) ist, wobei Z³ (c4), (c5), (c6), (c10), (c11), (c16), (c18), (c21) oder (c22) ist.
10. Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat gemäß vorstehend 1-9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den folgenden 1)-19):
1) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
2) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
3) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]piperazin- 1-ylmethyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
4) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid,
5) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid,
6) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylpropionamid,
7) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminopropyl)-N-methylpropionamid,
8) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-methylpiperidin-1-ylethyl)propionamid,
9) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-diethylaminoethyl)propionamid,
10) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propionamid,
11) N-(4-{6-Amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-3-oxopropyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-5-cyanpyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid,
12) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ylmethylmorpholin-4-yl)propyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}-pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid,
13) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[2-(4-ethylpiperazin-1-ylmethylmorpholin-4-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethyl-sulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
14) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
15) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-{2-diisopropylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
16) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]propyl}pyridin-2-yl-methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
17) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
18) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylamino-ethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethyl-sulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid und
19) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-{4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid.
11. Ein Agonist des Adenosin-A2a-Rezeptors, umfassend ein beliebiges der in vorstehend 1-10 aufgeführten 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
12. Ein Mittel zur Verminderung des Augeninnendrucks, umfassend ein beliebiges der in vorstehend 1-10 aufgeführten 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
13. Ein Medikament zur Behandlung von Augenhochdruck oder eines Glaukoms, umfassend ein beliebiges der in vorstehend 1-10 aufgeführten 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.

Das 4-Amino-5-cyanpyrimidinderivat der vorliegenden Erfindung weist die folgende Struktureigenschaft auf. Es weist eine Pyrimidinstruktur auf und die 6-Stellung des Pyrimidinrings ist mit einem Phenylring mit einem speziellen Substituenten substituiert und die 2-Stellung des Pyrimidinrings ist über eine Sulfanylalkylenkette mit einem Pyridinring substituiert oder der Pyridinring weist weiter einen speziellen Substituenten auf. Auf der Grundlage dieser Struktureigenschaft weisen die Verbindungen der Erfindung eine Wirkung des Aktivierens des Adenosin-A2a-Rezeptors auf, das heißt die bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaft einer Adenosin-A2a-rezeptoragonistischen Wirkung. Bisher waren die Verbindungen mit einer derartigen beispiellosen Struktureigenschaft unbekannt und es wurde aus dem Stand der Technik nicht vorhergesagt, dass die Verbindungen irgendeine pharmakologische Wirkung ausüben könnten.
Verbindungen der Erfindung
Der hierin eingesetzte Ausdruck „Niederalkylgruppe" bedeutet eine gerad- oder verzweigkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffe enthält, d. h. eine gerad- oder verzweigkettige C_1-6-Alkylgruppe.
Die Ausdrücke „Niederalkoxygruppe" und „Niederalkylengruppe" bedeuten ebenfalls eine gerad- oder verzweigkettige Alkoxygruppe beziehungsweise Alkylengruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffe enthält.
Die Ausdrücke „Niederalkenylgruppe", „Niederalkenylengruppe" und „Niederalki nylengruppe" bedeuten eine gerad- oder verzweigkettige Alkenylgruppe, Alkenylengruppe beziehungsweise Alkinylengruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffe enthält, d. h. eine gerad- oder verzweigkettige Alkenyl-, Alkenylen- beziehungsweise Alkinylengruppe.
Der Ausdruck „Arylgruppe" bedeutet eine einwertige Gruppe, die einen monocyclischen oder multicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff einschließlich zum Beispiel einer Phenylgruppe und Naphthylgruppe umfaßt.
Der Ausdruck „heterocyclische Gruppe" bedeutet eine einwertige Gruppe, die eine 5- bis 6gliedrige aromatische heteromonocyclische Gruppe mit einem oder mehr, insbesondere 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen, aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen umfaßt, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die sich aus der besagten heteromonocyclischen Gruppe mit einer ankondensierten Arylgruppe wie etwa Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Benzofuryl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppe und dergleichen zusammensetzt.
Der Ausdruck „gesättigter Heterocyclus" bedeutet einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem oder mehr, insbesondere 1-3 gleichen oder verschiedenen, aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen. Der gesättigte Heterocyclus ist als einwertige gesättigte Heterocyclusgruppe in irgendeinem Substituenten enthalten; zum Beispiel werden eine Pyrrolidinyl-, Pyrrolidino-, Piperidyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Piperazino-, 1,4-Diazepan-1-yl, Tetrahydrofuryl-, 1,3-Dioxolanyl-, Tetrahydrothienyl-, Morpholinyl-, Morpholino-, Tetrahydroimidazolylgruppe und dergleichen beispielhaft angeführt. Zum Beispiel bedeutet in dem Fall einer Niederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus die Niederalkylgruppe eine mit der vorstehend angeführten gesättigten Heterocyclusgruppe substituierte Niederalkylgruppe. Bei der mit dem gesättigten Heterocyclus substituierten Niederalkylgruppe ist die Bindung nicht eingeschränkt, das heißt, sie kann an dem Stickstoffatom, das ein in dem Heterocyclus enthaltenes Heteroatom ist, oder an einem Kohlenstoffatom davon an eine Niederalkylgruppe gebunden sein. Außerdem kann die vorstehend angeführte 5- bis 7gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit weiteren 1 oder 2 Benzolringen kondensiert sein. Derartige konden sierte Ringgruppen schließen zum Beispiel eine Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Tetrahydrochinolyl-, Tetrahydrochinolino-, Benzomorpholinyl-, Benzomorpholinogruppe und dergleichen ein.
Hierin nachstehend wird jede in den Verbindungen der Erfindung dargestellte Gruppe, die als die vorstehend angeführte allgemeine Formel (1) dargestellt sind, einzeln veranschaulicht. Die Definitionen jeder nachstehend angeführten Gruppe sind nicht nur an die als Formel (1) dargestellten Verbindungen, sondern auch die anderen Verbindungen hierin angepaßt.
Die Beispiele der als R¹ dargestellten Niederalkylcarbonylgruppe schließen Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Butylcarbonyl-, Pentylcarbonyl-, Hexylcarbonyl-, Isopropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise Acetyl- und Propanoylgruppen ein.
Die Beispiele der als R¹ dargestellten Niederalkenylcarbonylgruppe schließen Acryloyl-, Methacryloyl-, Crotonoyl-, Isocrotonoylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Acryloylgruppe ein.
Die Beispiele der als R¹ dargestellten Niederalkoxycarbonylgruppe schließen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als R² dargestellten Niederalkylengruppe schließen sowohl Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen als auch Strukturisomere davon wie etwa 1-Methylethylen ein. Darunter ist eine Methylengruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als R³ dargestellten Niederalkylgruppe schließen sowohl Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen als auch Strukturisomere davon wie etwa Isopropyl ein. Darunter ist eine Methylgruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als R⁴ dargestellten Niederalkylengruppe schließen sowohl Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Heptamethylen und Hexamethylen als auch Strukturisomere davon wie etwa 1-Methylethylen ein. Die als R⁴ darge stellte Niederalkylengruppe ist vorzugsweise eine Methylengruppe oder Ethylengruppe, wenn R³ die Gruppe (3) ist; die als R⁴ dargestellte Niederalkylengruppe ist vorzugsweise eine Methylengruppe, wenn die Gruppe R³ die Gruppe (6) oder Gruppe (8) ist; die als R⁴ dargestellte Niederalkylengruppe ist vorzugsweise eine Ethylengruppe oder Tetramethylengruppe, wenn die Gruppe R³ ein Gruppe (9) ist.
Die Beispiele der als R⁵ dargestellten Niederalkylgruppe schließen sowohl Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen als auch Strukturisomere davon wie etwa eine Isopropylgruppe ein. Darunter ist eine Methylgruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als R⁶ dargestellten Nideralkenylengruppe schließen eine geradkettige Niederalkenylengruppe wie etwa Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen und Butandienylen und Strukturisomere davon wie etwa eine 2-Methylpropenylengruppe ein. Darunter ist eine Ethenylengruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als R⁷ dargestellten Niederalkinylengruppe schließen eine geradkettige Niederalkinylengruppe wie etwa Ethinylen, Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen und Butandiinylen und Strukturisomere davon wie etwa eine 3-Methylbutinylengruppe ein. Darunter ist eine Butinylengruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als R⁸ dargestellten Niederalkylgruppe schließen sowohl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl als auch Strukturisomere davon wie etwa Isopropyl ein. Darunter ist eine Ethylgruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Niederalkylgruppe (a1) schließen eine geradkettige Niederalkylgruppe wie etwa sowohl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl als auch Strukturisomere davon wie etwa Isopropyl ein. Darunter ist eine C_1-4-Alkylgruppe bevorzugt.
Die als Z¹ dargestellte Arylniederalkylgruppe (a2) bedeutet eine mit einer Arylgruppe substituierte Niederalkylgruppe. Die Beispiele schließen Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethylgruppen und dergleichen ein. Darunter ist eine Benzylgruppe oder Phenethylgruppe bevorzugt.
Die als Z¹ dargestellte Aminoarylniederalkylgruppe (a3) bedeutet eine Arylniederalkylgruppe mit einer Aminogruppe an ihrer Arylstruktureinheit. Zum Beispiel werden Aminobenzyl-, Aminophenethyl-, Aminophenylpropyl-, Aminonaphthylmethylgruppen und dergleichen beispielhaft angeführt. Darunter ist eine Aminobenzylgruppe oder Aminophenethylgruppe bevorzugt.
Die als Z¹ dargestellte Arylniederalkenylgruppe (a4) bedeutet eine mit einer Arylgruppe substituierte Niederalkenylgruppe. Zum Beispiel werden Phenylethenyl-, Phenylpropenyl-, Phenylbutenylgruppen und dergleichen beispielhaft angeführt. Darunter ist eine Phenylpropenylgruppe bevorzugt.
Die als Z¹ dargestellte Heteroarylniederalkylgruppe (a5) bedeutet eine mit einer Heteroarylgruppe substituierte Niederalkylgruppe. Zum Beispiel werden Furylmethyl-, Pyrazolylethyl-, Imidazolylpropyl-, Pyridylmethylgruppen und dergleichen beispielhaft angeführt. Darunter ist eine Furylmethylgruppe oder Pyridylmethylgruppe bevorzugt.
Die als Z¹ dargestellte Heteroarylniederalkenylgruppe (a6) bedeutet eine mit einer Heteroarylgruppe substituierte Niederalkenylgruppe. Zum Beispiel werden Pyridylethenyl-, Pyridylpropenyl-, Furylpropenylgruppen und dergleichen beispielhaft angeführt. Darunter ist eine Pyridylpropenylgruppe oder Furylpropenylgruppe bevorzugt.
Die als Z¹ dargestellte Heteroarylarylniederalkylgruppe (a7) bedeutet eine Arylniederalkylgruppe mit einer Heteroarylgruppe an ihrer Arylgruppe. Zum Beispiel werden Furylphenylmethyl-, Thienylphenylethyl-, Pyridylphenylpropyl-, Triazolylphenylmethyl-, Imidazolylphenylmethylgruppen und dergleichen beispielhaft angeführt. Darunter ist eine Triazolylphenylmethylgruppe oder Imidazolylphenylmethylgruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Hydroxyniederalkylgruppe (a8) schließen Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine 3-Hydroxypropylgruppe und 4-Hydroxybutylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Aryloxyniederalkylgruppe (a9) schließen Phenoxymethyl-, 1-Phenoxyethyl-, 2-Phenoxyethyl-, 1-Phenoxypropyl-, 2-Phenoxypropyl-, 3-Phenoxypropylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine 3-Phenoxypropylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Aminoniederalkylgruppe (a10) schließen Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, 1-Aminopropyl-, 2-Aminopropyl-, 3-Aminopropylgruppen und dergleichen, vorzugsweise 2-Aminoethyl- und 3-Aminopropylgruppen ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Aminocarbonylniederalkylgruppe (a11) schließen Aminocarbonylmethyl-, 1-Aminocarbonylethyl-, 2-Aminocarbonylethyl-, 1-Aminocarbonylpropyl-, 2-Aminocarbonylpropyl-, 3-Aminocarbonylpropylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Aminocarbonylmethylgruppe ein.
Die als Z¹ dargestellte Niederalkylcarbonylgruppe (a12) schließt Acetyl-, Propanoyl-, Propylcarbonyl-, Butylcarbonyl-, Pentylcarbonyl-, Hexylcarbonyl-, Isopropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Acetyl- und Propanoylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Niederalkoxyniederalkylcarbonylgruppe (a13) schließen Methoxymethylcarbonyl-, Methoxyethylcarbonyl-, Ethoxyethylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Methoxymethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ und Z² dargestellten Aminoniederalkylcarbonylgruppe ((a14) und (b3)) schließen Aminomethylcarbonyl-, Aminoethylcarbonyl-, Aminopropylcarbonyl-, Aminobutylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Aminomethylcarbonylgruppe und Aminoethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylcarbonylgruppe (a15) schließen Benzoyl-, Naphthylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Benzoylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylniederalkylcarbonylgruppe (a16) schließen Benzylcarbonyl-, Naphthylmethylcarbonyl-, Phenethylcarbonyl-, Phenylpropylcarbonyl-, Phenylbutylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Benzylcarbonylgrupe und Phenethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylniederalkenylcarbonylgruppe (a17) schließen Phenylethenylcarbonyl-, Phenylpropenylcarbonyl-, Phenylbutenylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Phenylethenylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Aryloxyniederalkylcarbonylgruppe (a18) schließen Phenoxymethylcarbonyl-, Phenoxyethylcarbonyl-, Phenoxypropylcarbonyl-, Phenoxybutylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Phenoxymethylcarbonylgruppe und Phenoxyethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroarylcarbonylgruppe (a19) schließen Furylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Imidazolylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl-, Pyridylcarbonyl-, Chinolylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Pyridylcarbonylgruppe, Furylcarbonylgruppe und Thienylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroarylniederalkylcarbonylgruppe (a20) schließen Furylmethylcarbonyl-, Furylethylcarbonyl-, Thienylmethylcarbonyl-, Pyridylmethylcarbonyl-, Pyridylethylcarbonyl-, Pyridylpropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Thienylmethylcarbonylgruppe und Pyridylmethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroarylniederalkenylcarbonylgruppe (a21) schließen Pyridylacryloyl-, Imidazolylacryloylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Pyridylacryloylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroaryloxyniederalkylcarbonylgruppe (a22) schließen Pyridyloxymethylcarbonyl-, Chinolyloxyethylcarbonyl-, Tetrahydrochinolinonyloxymethylcarbonyl-, Tetrahydrochinolinonyloxypropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Tetrahydrochinolinonyloxymethylcarbonylgruppe und Tetrahydrochinolinonyloxypropylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroarylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe (a23) schließen Furylsulfanylmethylcarbonyl-, Pyridylsulfanylethylcarbonyl-, Chinolylsulfanylpropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise Pyridylsulfanylmethylcarbonyl ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroarylarylcarbonylgruppe (a24) schließen Pyrrolylphenylcarbonyl-, Pyrazolylphenylcarbonyl-, Imidazolylphenylcarbonyl-, Triazolylphenylcarbonyl-, Thienylphenylcarbonyl-, Furylphenylcarbonyl-, Pyridylphenylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise Pyrrolylphenylcarbonyl-, Pyrazolylphenylcarbonyl-, Imidazolylphenylcarbonyl- und Triazolylphenylcarbonylgruppen ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe (a25) schließen Phenylsulfanylmethylcarbonyl-, Phenylsulfanylethylcarbonyl-, Phenylsulfanylpropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Phenylsulfanylmethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylcarbonylniederalkylcarbonylgruppe (a26) schließen Benzoylmethylcarbonyl-, Benzoylethylcarbonyl-, Benzoylpropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Benzoylethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylaminoniederalkylcarbonylgruppe (a27) schließen Phenylaminomethylcarbonyl-, Phenylaminoethylcarbonyl-, Phenylaminopropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Phenylaminomethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ und Z² dargestellten Niederalkoxycarbonylgruppe ((a28) und (b2)) schließen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Isopropoxycarbonylgruppen und dergleichen ein. Darunter sind eine Methoxycarbonylgruppe und t-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt.
Die Beispiele der als Z¹ und Z² dargestellten Niederalkylsulfonylgruppe ((a29) und (b8)) schließen Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Butylsulfonylgruppen und dergleichen ein. Darunter ist die bevorzugte, als Z¹ dargestellte Niederalkylsulfonylgruppe (a29) eine Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe und die bevorzugte, als Z² dargestellte Niederalkylsulfonylgruppe (b8) eine Ethylsulfonyl- oder Propylsulfonylgruppe.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylsulfonylgruppe (a30) schließen eine Phenylsulfonyl-, Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen, vorzugsweise eine Phenylsulfonylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Heteroarylsulfonylgruppe (a31) schließen Furylsulfonyl-, Thienylsulfonyl-, Pyridylsulfonyl-, Imidazolylsulfonylgruppe und dergleichen, vorzugsweise eine Imidazolylsulfonylgruppe ein.
Die als Z¹ dargestellte Niederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a33) bedeutet eine mit einer gesättigten heterocyclischen Gruppe substituierte Niederalkylgruppe. Zum Beispiel werden Pyrrolidinoethyl-, Piperidinoethyl-, Piperidylethyl-, Morpholinoethyl-, Morpholinylmethylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Piperidinoethylgruppe und Morpholinoethylgruppe beispielhaft angeführt.
Die als Z¹ dargestellte Carbonylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a34) bedeutet eine mit einer gesättigten heterocyclischen Gruppe substituierte Carbonylniederalkylgruppe. Zum Beispiel werden Pyrrolidinocarbonylethyl-, Piperidinocarbonylethyl-, Piperidylcarbonylethyl-, Morpholinocarbonylethyl-, Morpholinylcarbonylmethylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Piperidinocarbonylmethylgruppe beispielhaft angeführt.
Die als Z¹ dargestellte Arylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a35) bedeutet eine Arylniederalkylgruppe mit einer gesättigten heterocyclischen Gruppe an dem Arylring. Zum Beispiel werden Pyrrolidinophenylethyl-, Piperidinophenylmethyl-, Piperidylphenylethyl-, Morpholinophenylethyl-, Morpholinylphenylmethyl-, Piperazinophenylmethylgruppen und dergleichen, insbesondere eine Piperazinophenylmethylgruppe beispielhaft angeführt.
Die Beispiele der als Z¹ und Z² dargestellten Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus ((a36) und (b7)) schließen Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Piperidylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Morpholinylcarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, Piperazinylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl-, Pyrrolylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise Piperazinocarbonyl-, Thiazolylcarbonyl- und Pyrrolylcarbonylgruppen ein.
Die Beispiele der als Z¹ und Z² dargestellten Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus ((a37) und (b5)) schließen Pyrrolidinoethylcarbofyl-, Piperidinomethylcarbonyl-, Piperidinoethylcarbonyl-, Piperidylmethylcarbonyl-, Morpholinoethylcarbonyl-, Morpholinylmethylcarbonyl-, Piperazinomethylcarbonyl-, Piperazinylpropylcarbonyl-, Thiazolylmethylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise Piperazinomethylcarbonyl-, Pperidinomethylcarbonyl- und Piperidinoethylcarbonylgruppen ein.
Die Beispiele der als Z¹ dargestellten Arylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a38) schließen Pyrrolidinophenylcarbonyl-, Piperidinophenylcarbonyl-, Piperidylphenylcarbonyl-, Morpholinophenylcarbonyl-, Morpholinylphenylcarbonyl-, Thiomorpholinophenylcarbonyl-, Piperazinophenylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise Pyrrolidinophenylcarbonyl-, Morpholinylphenylcarbonyl- und Thiomorpholinophenylcarbonylgruppen ein.
Die Beispiele des in jeder Gruppe als Teil der als das vorstehende Z¹ dargestellten Gruppe enthaltenen wahlfreien Substituenten werden wie folgt angeführt: Die Beispiele der Niederalkylgruppe schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl-, Isobutylgruppen und dergleichen ein. Darunter sind Methyl-, Ethyl- und Isopropylgruppen bevorzugt.
Die Beispiele der Niederalkylcarbonylgruppe schließen Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Butylcarbonyl-, Pentylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Acetylgruppe ein.
Die Beispiele des Halogens schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, vorzugsweise Fluor- und Chloratome ein.
Die Beispiele der Niederalkoxygruppe schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Isopropoxy- und dergleichen ein. Darunter ist eine C_1-4-Alkoxygruppe bevorzugt.
Die Beispiele der Halogenniederalkoxygruppe schließen Chlormethoxy-, Dichlormethoxy-, Trichlormethoxy-, Trifluormethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxygruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Trifluormethoxygruppe ein.
Die Beispiele der Arylgruppe schließen Phenyl-, Naphthylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Phenylgruppe ein.
Die Beispiele der Aryloxygruppe schließen Phenoxy-, Naphthoxygruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Phenoxygruppe ein.
Die Beispiele der Dihalogenmethylendioxygruppe schließen Difluormethylendioxy-, Dichlormethylendioxygruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Difluormethylendioxygruppe ein.
Die Beispiele der Niederalkoxycarbonylgruppe schließen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der Niederalkylcarbonyloxygruppe schließen Acetoxy-, Propylcarbonyloxygruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Acetoxygruppe ein.
Die Beispiele der Niederalkylaminogruppe schließen eine Mono- oder Di(niederalkyl)aminogruppe wie etwa Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Diisopropylaminogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Dimethylaminogruppe ein.
Die Beispiele der Niederalkylcarbonylaminogruppe schließen Acetylamino-, Propionylaminogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Acetylaminogruppe ein.
Die Beispiele der Hydroxyniederalkylgruppe schließen eine Niederalkylgruppe mit einer Hydroxygruppe wie etwa Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-2-methylethylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Hydroxymethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ein.
Die Beispiele der Halogenniederalkylgruppe schließen eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Halogenatomen wie etwa Chlorethyl-, Dichlormethyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Trifluormethylgruppe ein.
Die Beispiele der Halogenarylgruppe schließen Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Fluorphenyl-, Difluorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Bromphenyl-, Iodphenyl-, Chlornaphthylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Chlorphenylgruppe ein.
Die Beispiele der Niederalkylsulfanylgruppe schließen Methylsulfanyl-, Ethylsulfanyl-, Propylsulfanylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Methylsulfanylgruppe ein.
Die Beispiele der mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierten Aminogruppe, die als Teil der Aminoarylniederalkylgruppe (a3), der Aminoniederalkylgruppe (a10), der Aminocarbonylniederalkylgruppe (a11) oder der Aminoniederalkylcarbonylgruppe (a14) enthalten ist, schließen eine Dimethylaminophenylethyl-, Dimethylaminoethyl-, Diethylaminoethyl-, Diisopropylaminoethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, Diethylaminomethylcarbonyl-, Diethylaminoethylcarbonylgruppe und dergleichen ein. Außerdem schließen die Beispiele der mit einer Carbonylgruppe substituierten Aminogruppe eine N-Formylaminomethylcarbonylgruppe ein und schließen die Beispiele der mit einer Niederalkylcarbonylgruppe substituierten Aminogruppe eine Acetylaminomethylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der mit einem Halogenatom (Halogenatomen) substituierten Arylgruppe, wo die Arylgruppe als Teil der Arylniederalkylgruppe (a2), der Arylcarbonylgruppe (a15), der Arylniederalkylcarbonylgruppe (a16), der Arylniederalkenylcarbonylgruppe (a17), der Aryloxyniederalkylcarbonylgruppe (a18), der Arylsulfonylgruppe (a30) und der Arylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a35) enthalten ist, schließen Chlorphenylcarbonyl-, Dichlor(amino sulfonyl)phenylcarbonyl-, Chlorphenylmethylcarbonyl- und Fluor(4-methylpiperazino)phenylmethylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Hydroxygruppe (Hydroxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Hydroxyphenylmethylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkylgruppe (Niederalkylgruppen) substituierten Arylgruppe schließen Methylphenylcarbonyl-, Methylphenylmethylcarbonyl-, Methylphenoxymethylcarbonyl- und Methylphenylsulfonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkoxygruppe (Niederalkoxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen Methoxyphenylmethyl-, Trimethoxyphenylmethyl-, Butoxyphenylmethyl-, Ethoxyphenylmethyl-, Methoxyphenylcarbonyl-, Methoxyphenylmethylcarbonyl-, Methoxyphenoxymethylcarbonyl- und Methoxyphenylsulfonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Halogenniederalkoxygruppe (Halogenniederalkoxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Trifluormethoxphenylmethylcarbonylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer weiteren Arylgruppe (Arylgruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Biphenylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Aryloxygruppe (Aryloxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Phenoxyphenylmethyl- und Phenoxyphenylcarbonylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Methylendioxygruppe (Methylendioxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen Methylendioxyphenylmethyl- und Methylendioxyphenylcarbonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Dihalogenmethylendioxygruppe (Dihalogenmethylendioxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Difluormethylendioxyphenylmethylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Carboxygruppe (Carboxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Hydroxycarbonylphenylmethylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkoxycarbonylgruppe (Niederalkoxycarbonylgnuppen) substituierten Arylgruppe schließen Methoxycarbonylphenylmethyl- und Methoxycarbonylphenylcarbonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkylcarbonyloxygruppe (Niederalkylcarbonyloxygruppen) substituierten Arylgruppe schließen Methylcarbonyloxyphenylmethyl- und Methylcanbonyloxyphenylcanbonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Nitrogruppe (Nitrogruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Nitrophenylcarbonylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkylaminogruppe (Niederalkylaminogruppen) substituierten Arylgruppe schließen Dimethylaminophenylcarbonyl- und Dimethylaminophenylethenylcarbonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkylcarbonylaminogruppe (Niederalkylcarbonylaminogruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Acetylaminophenylcarbonylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Ami nosulfonylgruppe (Aminosulfonylgruppen) substituierten Arylgruppe schließen eine Dichlor(aminosulfonyl)phenylcarbonylgruppe ein.
Die Beispiele der mit einem Halogenatom (Halogenatomen) substituierten Heteroarylgruppe, wo die Heteroarylgruppe als Teil der Heteroarylniederalkylgruppe (a5), der Heteroarylcarbonylgruppe (a19), der Heteroarylniederalkylcarbonylgruppe (a20), der Heteroarylniederalkenylcarbonylgruppe (a21), der Heteroaryloxyniederalkenylcarbonylgruppe (a22), der Heteroarylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe (a23), der Heteroarylarylcarbonylgruppe (a24) und der Heteroarylsulfonylgruppe (a31) enthalten ist, schließen Chlorthienylmethyl-, Dichlorimidazolylmethyl- und Chlor(hydroxy)pyridylcarbonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Hydroxygruppe (Hydroxygruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen Hydroxypyridylcarbonyl- und Chlor(hydroxy)pyridylcarbonylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkylgruppe (Niederalkylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen Methylthiazolylmethyl-, n-Hexyltetrazolylmethyl-, Methylisoxazolylmethyl- und Methylimidazolylmethylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Hydroxyniederalkylgruppe (Hydroxyniederalkylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen eine Hydroxymethypyridylmethylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Halogenniederalkylgruppe (Halogenniederalkylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen eine Trifluormethylbenzofuranylmethylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Arylgruppe (Arylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen Phenylthiazolylmethyl- und Phenylimidazolylmethylgruppen ein. Die Beispiele der mit einer Halogenarylgruppe (Halogenarylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen eine Chlorphenylpyrrolylmethylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Niederalkylsulfanylgruppe (Niederalkylsulfanylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen eine Methylsulfanylpyridylcarbonylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Aminocarbonylgruppe (Aminocarbonylgruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen eine Aminocarbonylpyrazolylgruppe ein. Die Beispiele der mit einer Carboxygruppe (Carboxygruppen) substituierten Heteroarylgruppe schließen Hydroxycarbonylfurylmethyl- und Hydroxycarbonylthienylmethylgruppen ein.
Die gesättigte Heterocyclusstruktureinheit, die als Teil der in (a33)-(a38) beschriebenen Gruppen enthalten ist, kann einen speziellen Substituenten an deren Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom aufweisen (Niederalkylgruppe oder Niede ralkoxycarbonylgruppe als Substituent an dem Stickstoffatom und eine Oxogruppe als Substituent an dem Stickstoffatom). Die Beispiele unter den vorstehenden bevorzugten Gruppen sind wie folgt.
Die Beispiele der Niederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a33), der weiter eine Niederalkylgruppe an dem Stickstoffatom des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen, worin Me Methyl wie hierin nachstehend dasselbe bedeutet.
Die Beispiele der Arylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a35), die weiter eine Niederalkylgruppe an dem Stickstoffatom des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen.
Die Beispiele der Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a36), die weiter eine Niederalkylcarbonylgruppe an dem Stickstoffatom des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen, worin Ac Acetyl wie hierin nachstehend dasselbe bedeutet.
Die Beispiele der Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a36), die weiter eine Oxogruppe an dem Kohlenstoffatom des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen.
Die Beispiele der Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a37), die weiter eine Niederalkylgruppe an dem Stickstoffatom des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen.
Die Beispiele der Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a37), die weiter zwei Oxogruppen an den Kohlenstoffatomen des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen.
Die Beispiele der Arylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a38), die weiter eine Oxogruppe an dem Kohlenstoffatom des Heterocyclus aufweist, sind
und dergleichen.
Bei jeder als Z² dargestellten Gruppe (b1)-(b7) werden (b2), (b3), (b5) und (b7) vorstehend angeführt.
Die Beispiele der als Z² dargestellten Niederalkenylcarbonylgruppe (b4) schließen Acryloyl-, Methacryloyl-, Crotononyl-, Isocrotononylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Acryloylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z² dargestellten Piperidinoniederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (b6) schließen Pyrrolidinopiperidinomethylcarbonyl-, Pyrrolidinylpiperidinoethylcarbonyl-, Piperidinopiperidinomethylcarbonyl-, Piperidylpiperidinoethylcarbonyl-, Morpholinopiperidinoethylcarbonyl-, Piperazinopiperidinopropylcarbonylgruppen und dergleichen, vorzugsweise
und dergleichen ein.
Die Beispiele der als Z² dargestellten Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls an der Aminostruktureinheit substituiert ist, die als ein Teil der Gruppe (b3) enthalten ist, schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und Strukturisomere davon wie etwa Isopropyl ein. Darunter sind Methyl-, Ethyl- und Isopropylgruppen bevorzugt. Außerdem sind die Beispiele der Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls das Stickstoffatom der gesättigten heterocyclischen Gruppe substituiert, die in jeder Gruppe (b5)-(b7) enthalten ist, ebenfalls dasselbe wie vorstehend. Die bevorzugten Beispiele der Aminogruppe mit der Niederalkylgruppe und der Gruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, der die Niederalkylgruppe an dem Stickstoffatom aufweist, sind eine Dimethylaminomethylcarbonyl- beziehungsweise 4-Methylpiperazinocarbonylgruppe.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Niederalkoxygruppe (c2) schließen Methoxy-, Ethoxy-, t-Butoxy-, n-Butoxygruppen und dergleichen, vorzugsweise Ethoxy- und t-Butoxygruppen ein.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Aminoniederalkylaminogruppe (c4) schließen Aminomethylamino-, Aminoethylamino-, Aminopropylamino-, Aminobutylaminogruppen und dergleichen, vorzugsweise Aminoethylamino- und Aminopropylaminogruppen ein.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Aminoniederalkylpiperazinogruppe (c6) schließen Aminomethylpiperazino-, Aminoethylpiperazino-, Aminopropylpiperazino-, Aminobutylpiperazinogruppen und dergleichen, vorzugsweise Aminoethylpiperazino- und Aminopropylpiperazinogruppen ein.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Aminocarbonylniederalkylpiperazinogruppe (c7) schließen Aminocarbonylmethylpiperazino-, Aminocarbonylethylpiperazino-, Aminocarbonylpropylpiperazino-, Aminocarbonylbutylpiperazinogruppen und dergleichen, vorzugsweise Aminocarbonylmethylpiperazinogruppen ein.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Aminoniederalkyl-1,4-diazepan-1-ylgruppe (c9) schließen Aminomethyl-1,4-diazepan-1-yl-, Aminoethyl-1,4-diazepan-1-yl-, Aminopropyl-1,4-diazepan-1-yl-, Aminobutyl-1,4-diazepan-1-ylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Aminopropyl-1,4-diazepan-1-ylgruppe ein.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Aminoniederalkylaminopiperidinogruppe (c12) schließen Aminomethylaminopiperidino-, Aminoethylaminopiperidino-, Aminopropylaminopiperidino-, Aminobutylaminopiperidinogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Aminoethylaminopiperidinogruppe ein.
Die Beispiele der als Z³ dargestellten Aminoniederalkylpiperidinogruppe (c13) schließen Aminomethylpiperidino-, Aminoethylpiperidino-, Aminopropylpiperidino-, Aminobutylpiperidinogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Aminoethylpiperidinogruppe ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Aminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c15) schließen Piperidinoamino-, Piperidylamino-, Piperazinoamino-, Piperazinylamino-, Pyrrolidinylamino-, Morpholinylaminogruppen und dergleichen, vorzugsweise Piperidinoamino- und Piperazinoaminogruppen ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Niederalkylaminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c16) schließen Piperidinoethylamino-, Piperidylmethylamino-, Pyrrolidinoethylamino-, Morpholinopropylamino-, Piperazinopropylaminogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Piperidinoethylaminogruppe ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Piperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c17) schließen Piperidylpiperazino-, Morpholinylpiperazinogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Piperidylpiperazinogruppe ein.
Die durch Z³ dargestellte Niederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c18) bedeutet eine Niederalkylpiperazinogruppe, die mit einer gesättigten heterocyclischen Gruppe an deren Niederalkylgruppe substituiert ist. Die Beispiele schließen Pyrrolidinoethylpiperazino-, Morpholinoethylpiperazino-, Piperidinoethylpiperazino-, Piperidylethylpiperazino-, Piperidylmethylpiperazino-, 1,3-Dioxolanylmethylpiperazino-, Tetrahydrofurylmethylpiperazinogruppen und dergleichen, vorzugsweise Pyrrolidinoethylpiperazino-, Morpholinoethylpiperazino-, Piperidinoethylpiperazino- und Piperidylmethylpiperazinogruppen ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Carbonylniederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c19) schließen Pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino-, Piperidinocarbonylethylpiperazinogruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Pyrrolidinocarbonylmethylpiperazinogruppe ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Niederalkyl-1,4-diazepan-1-ylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c20) schließen Morpholinopropyl-1,4-diazepan-1-yl-, Piperidinoethyl-1,4-diazepan-1-ylgruppen und dergleichen, vorzugsweise eine Morpholinopropyl-1,4-diazepan-1-ylgruppe ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Piperidinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c21) schließen Piperidinopiperidino-, Piperazinopiperidino-, Morpholinopiperidino-, Morpholinylpiperidinogruppen und dergleichen, vorzugsweise Piperidinopiperidino- und Piperazinopiperidinogruppen ein.
Die Beispiele der durch Z³ dargestellten Niederalkylmorpholinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c22) schließen Piperidinomethylmorpholino-, Piperazinomethylmorpholino-, 1,4-Diazepan-1-ylmethylmorpholinogruppen und dergleichen, vorzugsweise Piperidinomethylmorpholino- und Piperazinomethylmorpholinogruppen ein.
Die bevorzugten Beispiele der Aminogruppe (c3) und der Aminogruppen, die als ein Teil der Aminoniederalkylaminogruppe (c4), der Aminoniederalkylpiperazinogruppe (c6), der Aminocarbonylniederalkylpiperazinogruppe (c7), der Aminoniederalkyl-1,4-diazepan-1-ylgruppe (c9), der Aminopiperidinogruppe (c11), der Aminoniederalkylaminopiperidinogruppe (c12), der Aminoniederalkylpiperidinogruppe (c13), der Aminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c15) und der Niederalkylaminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c16) enthalten ist, die mit 1-2 aus der aus einer Niederalkylgruppe, Hydroxyniederalkylgruppe, Arylgruppe, Heteroarylgruppe, Arylniederalkylgruppe, Alkoxyarylniederalkylgruppe, Heteroarylniederalkylgruppe, Niederalkylcarbonylgruppe und Niederalkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, werden nachstehend dargestellt.
Bei den vorstehend dargestellten, beispielhaft angeführten Gruppen bedeutet Ph eine Phenylgruppe, bedeutet Boc eine t-Butoxycarbonylgruppe, bedeutet i-Pr eine Isopropylgruppe, bedeutet n-Pr eine n-Propylgruppe und bedeutet Et eine Ethylgruppe (hierin nachstehend dasselbe).
Die bevorzugten Beispiele der Aminogruppe, die als ein Teil der Aminopiperidinogruppe (c11) enthalten ist, die mit einer Arylniederalkylcarbonylgruppe substituiert ist, werden nachstehend dargestellt.
Die bevorzugten Beispiele der Piperazinogruppe (c5) und der 1,4-Diazepan-1-ylgruppe (c8), die einen der Substituenten aufweisen, die aus der aus einer Niederalkylgruppe, Hydroxyniederalkylgruppe, Niederalkoxyniederalkylgruppe, Arylgruppe, Niederalkylarylgruppe, Hydroxyarylgruppe, Cyanarylgruppe, Halogenarylgruppe, Arylniederalkylgruppe, Niederalkoxyarylniederalkylgruppe, Halogenaryloxyniederalkylgruppe, Heteroarylgruppe, Niederalkylheteroarylgruppe, Halogenniederalkylheteroarylgruppe, Cyanheteroarylgruppe, Heteroarylniederalkylgruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe und Niederalkylcarbonylgruppe in 4-Stellung der Ringe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, werden nachstehend dargestellt.
Bei den vorstehend dargestellten, beispielhaft angeführten Gruppen bedeutet OMe eine Methoxygruppe und bedeutet O-t-Bu eine tert-Butoxygruppe (hierin nachstehend dasselbe).
Die bevorzugten Beispiele des gesättigten Heterocyclus, der als Teil der Gruppen in (c15)-(c22) enthalten ist, der einen aus der aus einer Niederalkylgruppe, Arylgruppe, Cyanarylgruppe, Niederalkylcarbonylgruppe, Halogenniederalkylarylgruppe und Arylniederalkylgruppe an dem Stickstoffatom in dem Ring bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist, werden nachstehend dargestellt.
Die bevorzugten Beispiele der Piperazinogruppe (c5), Piperidinogruppe (c10) und des gesättigten Heterocyclus, die als ein Teil der Gruppen in (c15)-(c22) enthalten sind, die einen aus der aus einer Hydroxygruppe, Oxogruppe, Niederalkylgruppe, Hydroxyniederalkylgruppe, Arylgruppe, Arylniederalkylgruppe, Aminocarbonylgruppe und Niederalkylaminogruppe an dem Kohlenstoffatom des Rings bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweisen, werden nachstehend dargestellt.
Die bevorzugten Beispiele der Gruppe mit (einem) Substituenten, die aus der aus einer Niederalkylgruppe, Arylgruppe, Cyanarylgruppe, Niederalkylcarbonylgruppe, Halogenniederalkylarylgruppe und Arylniederalkylgruppe an dem Stickstoffatom des gesättigten Heterocyclus bestehenden Gruppe ausgewählt sind, die als ein Teil der Gruppen in (c15)-(c22) enthalten ist, und die bevorzugten Beispiele der Gruppen mit Substituenten, die aus der aus einer Hydroxygruppe, Oxogruppe, Niederalkylgruppe, Hydroxyniederalkylgruppe, Arylgruppe, Arylniederalkylgruppe, Aminocarbonylgruppe und Niederalkylaminogruppe an dem Kohlenstoffatom des gesättigten Heterocyclus ausgewählt sind werden nachstehend dargestellt.
Die Beispiele der Aminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c15), der einen Substituenten an dem Heterocyclus aufweist, schließen
und dergleichen ein.
Die Beispiele der Niederalkylaminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c16), die einen Substituenten an dem Heterocyclus aufweist, schließen
und dergleichen ein.
Die Beispiele der Piperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c17), die einen Substituenten an dem Heterocyclus aufweist, schließen
und dergleichen ein.
Die Beispiele der Niederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c18), die einen Substituenten an dem Heterocyclus aufweist, schließen
und dergleichen ein.
Die Beispiele der Piperidinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c21), die einen Substituenten an dem Heterocyclus aufweist, schließen
und dergleichen ein.
Die Beispiele der Niederalkylmorpholinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (c22) schließen
und dergleichen ein und die Beispiele mit weiter einem Substituenten an dem Stickstoffatom des Heterocyclus schließen
und dergleichen ein.
Die als die vorstehend angeführte allgemeine Formel (1) dargestellten bevorzugten Verbindungen der Erfindung können die Verbindung einschließen, bei der R² eine Methylengruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist.
Die zweiten bevorzugten Verbindungen können die Verbindung einschließen, bei der R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (3) oder die Gruppe (6) ist. Unter derartigen Verbindungen können bevorzugtere Verbindungen die Verbindung einschließen, bei der R⁴ eine Niederalkylengruppe ist und Z¹ eine aus (a2), (a14), (a15), (a28), (a32) und (a37) ausgewählte Gruppe ist.
Die dritten bevorzugten Verbindungen können die Verbindung einschließen, bei der R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (4), die Gruppe (5) oder die Gruppe (7) ist, vorausgesetzt, dass Z¹ eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Die vierten bevorzugten Verbindungen können die Verbindung einschließen, bei der R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (8) ist.
Die fünften bevorzugten Verbindungen können die Verbindung einschließen, bei der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (11) ist.
Die sechsten bevorzugten Verbindungen können die Verbindung einschließen, bei der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (11) ist, vorausgesetzt, dass Z³ (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11), (c15), (c16), (c18), (c21) oder (c22) ist.
Die siebten bevorzugten Verbindungen können die Verbindung einschließen, bei der R¹ eine Acetylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9) ist, vorausgesetzt, dass Z³ (c4), (c5), (c6), (c10), (c11), (c16), (c18), (c21) oder (c22) ist.
Die Beispiele der bevorzugten Verbindungen der Erfindung schließen die folgenden, in 1)-19) dargestellten Verbindungen ein:

1) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
2) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
3) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]piperazin-1-ylmethyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
4) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid,
5) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid,
6) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylpropionamid,
7) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminopropyl)-N-methylpropionamid,
8) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-methylpiperidin-1-ylethyl)propionamid,
9) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-diethylaminoethyl)propionamid,
10) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propionamid,
11) N-(4-{6-Amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-3-oxopropyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-5-cyanpyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid,
12) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ylmethylmorpholin-4-yl)propyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid,
13) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[2-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
14) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
15) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]propyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
16) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]propyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
17) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid,
18) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid und
19) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl]-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid.

Einige Verbindungen der Erfindung können geometrische oder tautomere Formen aufweisen, die auf einen Substituenten, eine Doppelbindung, eine Amidbindung usw. zurückzuführen sind. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle getrennten Isomeren davon und das Gemisch daraus.
Außerdem können einige Verbindungen der Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und somit aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome optische Isomere aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle aus einem Gemisch optischer Isomeren und die isolierten Isomeren.
Weiter umfaßt die vorliegende Erfindung eine radioisotopenmarkierte Verbindung der vorstehend angeführten Verbindungen der Erfindung.
Außerdem schließen die Verbindungen der Erfindung pharmakologisch annehmbare Prodrugs davon ein. Das „pharmakologisch annehmbare Prodrug" bezieht sich auf eine Verbindung mit einer Gruppe (Schutzgruppe), die durch Solvolyse oder physiologische Einwirkung und dergleichen in die Gruppe der Verbindungen der Erfindung überführt werden kann. Die Gruppen, die in den Prodrugs enthalten sein können, sind bekannt (siehe z. B. Prog. Med., 5, 2157-2161, 1985, und „Pharmaceutical Research and Development", Bd. 7, S. 163-196, 1990, von Hirokawa Publishing Company). Derartige Gruppen können durch die vorstehende Solvolyse und so weiter in funktionelle Gruppen wie etwa -NH₂, -OH und -COOH umgewandelt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung mit einer Ethylesterform wie etwa die Verbindung des Beispiels 43 mit Esterase in vivo in die Verbindung der Erfindung, die die Carbonsäureform aufweist, das heißt die Verbindung des Beispiels 45 überführt werden.
Weiterhin kann aus der Verbindung der Erfindung ein Salz mit einer Säure oder Base gemäß dem Substituententyp gebildet werden. Die vorliegende Erfindung schließt ein derartiges Salz, insbesondere ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und Base ein. Die Säureadditionssalze schließen zum Beispiel Salze mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfel säure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Pikrinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und Glutaminsäure ein. Außerdem schließen die Beispiele der Base zum Bilden eines Salzes eine anorganische Base wie etwa Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium; eine organische Base wie etwa Methylamin, Ethylamin, Meglumin und Ethanolamin und eine basische Aminosäure wie etwa Lysin, Arginin und Ornithin ein. Die Salze mit einer Base schließen ferner ein Ammoniumsalz ein. Derartige Salze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Außerdem schließt die vorliegende Erfindung auch ein Hydrat, Solvat und Polymorph der Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ein.
Herstellung der Verbindungen der Erfindung
Hierin nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der Erfindung einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon (solange nicht anders angegeben hierin nachstehend als „die Verbindung(en) der Erfindung" bezeichnet) genau beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können gemäß verschiedenen bekannten Verfahren unter Verwenden geeigneter Ausgangsverbindungen, die deren Grundstruktur oder dem Substituententyp entsprechen, hergestellt werden. Anschließend kann es in Abhängigkeit von dem Typ der funktionellen Gruppe in der gewünschten Verbindung bei der Herstellungstechnik wirkungsvoll sein, dass die funktionelle Gruppe bei der Ausgangsverbindung (oder der Zwischenproduktverbindung) durch eine geeignete Schutzgruppe substituiert ist, die eine leicht in die funktionelle Gruppe überführbare Gruppe ist. Derartige funktionelle Gruppen schließen -NH₂, -OH, -COOH und dergleichen ein. Die Schutzgruppen werden durch das Lehrbuch von Greene und Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Ausg., 1999 von John Wiley & Sons Inc., beispielhaft veranschaulicht. Die Substitutionsreaktion der Schutzgruppe kann in Abhängigkeit vom Typ der Schutzgruppe und gemäß den in dem vorstehenden Lehrbuch beschriebenen Reaktionsbedingungen bestimmt werden. Außerdem kann durch herkömmliche Verfahren, z. B. die in dem vorstehenden Lehrbuch beschriebenen Verfahren, die durch die vorstehende Substitutionsreaktion eingeführte Schutzgruppe aus der Verbindung abgespalten werden, nachdem die gewünschte Verbindung durch eine geeignete Reaktion erhalten wurde.
Die Verbindungen der Erfindung können gemäß dem im folgenden Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, vorausgesetzt, dass R¹ kein Wasserstoffatom ist. X ist ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe.
Die Verbindungen (1) der Erfindung können aus der Aldehydverbindung (der Verbindung (2a)) über die Dicyanethylenverbindung (die Verbindung (2b)) und 2-Mercaptopyrimidinverbindung (die Verbindung (2c)) oder 2-Mercaptodihydropyrimidinverbindung (die Verbindung (2d)) hergestellt werden.
Die hierin als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (2a) ist eine bekannte Verbindung.
Außerdem schließt die Verbindung (2d) ein Isomer ein, das eine Doppelbindung mit unterschiedlicher Position in dem Ring aufweist.
Jede in Schema 1 dargestellte Reaktion kann gemäß den in jedem Zitat beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Genauer ermöglicht es das folgende Verfahren.
Zuerst können die Verbindung (2a) und die Malonitrilverbindung (11) gemäß dem Referenzverfahren (siehe zum Beispiel W. S. Emerson, T. M. Patrick, J. Org. Chem., 790, 14, 1949) hergestellt werden. Das bedeutet, dass die Verbindung (2a) mit einer äquimolaren bis überschüssigen molaren Menge an Malonitril (11) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Aceton, Methylethylketon (MEK), Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform unter Ergeben der Verbindung (2b) umgesetzt werden kann. Vorzugsweise wird die vorstehende Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere Ethanol durchgeführt. Obschon die vorstehende Reaktion ohne einen Katalysator durchgeführt werden kann, kann vorzugsweise eine katalytische bis äquimolare Menge eines Katalysators auf ein Mol der Verbindung (2a) verwendet werden. Die Beispiele des Katalysators schließen eine organische Base wie etwa Piperidin oder ein Salz davon, eine Aminosäure wie etwa Glycin und ein Ammoniumsalz wie etwa Ammoniumacetat ein. Die besonders bevorzugte Base darunter ist Piperidin. Die Temperaturbedingungen der vorstehenden Reaktion können Raumtemperatur bis zu erhöhter Temperatur sein, selbst wenn ein Lösungsmittel und Katalysator verwendet oder nicht verwendet werden. Insbesondere ist Raumtemperatur bevorzugt.
Anschließend kann die Verbindung (2b) aus der vorstehenden Reaktion durch die Reaktion mit dem Thioharnstoff (12) in die Verbindung (2c) oder die Verbindung (2d) oder ein Gemisch davon umgewandelt werden. Diese Reaktion kann gemäß dem Referenzverfahren (siehe zum Beispiel Daboun, H. A., EI-Reedy, A. M., Z. Naturforsch., 1983, 38 (12), 1686) durchgeführt werden. Wie vorstehend genau angeführt kann die Reaktion mit einer äquimolaren bis überschüssigen molaren Menge des Thioharnstoffs (12) auf ein Mol der Verbindung (2b) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform durchgeführt werden. Dem Reaktionsmedium kann eine Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Triethylamin gegebenenfalls zugesetzt werden. Vorzugsweise kann die vorstehende Reaktion in Ethanol in Gegenwart von Natriumethoxid durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturbedingungen der vorstehenden Reaktion können Raumtemperatur bis erhöhte Temperatur, vorzugsweise Rückflußtemperatur des Lösungsmittels sein.
Anschließend kann gemäß dem Verfahren des Schemas 1 die Verbindung (2c) oder die Verbindung (2d) oder das Gemisch davon, die aus der vorstehenden Reaktion erhalten wurden, mit der Verbindung (13) (d. h. der substituierten Pyridylniederalkylverbindung mit einer Abgangsgruppe wie etwa Halogen, eine Arylsulfonyloxygruppe, Alkylsulfonyloxygruppe) unter Liefern der Verbindungen (1) der Erfindung oder der Dihydroverbindung (2e) oder des Gemischs davon umgesetzt werden. Diese Reaktion kann unter Verwenden einer äquimolaren bis überschüssigen molaren Menge an Verbindung (13) auf ein Mol Verbindung (2c) oder der Verbindung (2d) oder des Gemischs davon durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform durchgeführt werden. Dem Reaktionsmedium kann weiter nötigenfalls eine Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Triethylamin zugesetzt werden. Unter den vorstehenden Bedingungen ist insbesondere die Reaktion unter Verwenden von DMF als Reaktionslösungsmittel und in Gegenwart von Natriumbicarbonat als Base bevorzugt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung (13), die bei der vorstehenden Reaktion verwendet wird, schließt wegen des Typs deren Gruppe R² und Gruppe R³ eine neue Verbindung ein. Derartige neue Verbindungen werden nachstehend angeführt.
Weiterhin kann die aus der vorstehenden Reaktion erhaltene Dihydroverbindung (2e) der Erfindung durch eine Oxidationsreaktion zu der Verbindung (1) der Erfindung führen. Diese Reaktion kann unter Verwenden einer katalytischen Menge bis einer überschüssigen molaren Menge eines Oxidationsmittels auf ein Mol der Dihydroverbindung (2e) wie etwa DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon) und NBS (N-Bromsuccinimid) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Ethylacetat, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform durchgeführt werden. Auf diese Weise können die Verbindungen (1) der Erfindung hergestellt werden. Unter den vorstehenden Bedingungen ist insbesondere die Reaktion unter Verwenden von Ethanol als Reaktionslösungsmittel und in Gegenwart von NBS oder Verwenden von Dioxan als Reaktionslösungsmittel und in Gegenwart von DDQ bevorzugt. Die Temperaturbedingungen der vorstehenden Reaktion können Raumtemperatur bis erhöhte Temperatur, vorzugsweise Rückflußtemperatur des Lösungsmittels sein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch gemäß dem Verfahren des folgenden Schemas 2 hergestellt werden. Schema 2
worin R¹, R², R³ und X dasselbe wie im vorstehenden Schema 1 sind, vorausgesetzt, dass R¹ kein Wasserstoffatom ist.
Gemäß dem Verfahren des Schemas 2 kann die Verbindung (1) der Erfindung durch die Reaktion zwischen der Verbindung (3a), die durch die Reaktion zwischen dem Thioharnstoff (12) und der Verbindung (13) und der Verbindung (2b) über Verbindung (2e) hergestellt werden. Demgemäß kann die Verbindung (1) der Erfindung als Gemisch mit der Verbindung (2e) über die Verbindung (2e) (der Dihydropyrimidinverbindung) durch die vorstehende Reaktion erhalten werden.
Die hierin als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung (13) schließt sowohl eine bekannte Verbindung als auch eine neue, im vorstehenden Schema 1 angeführte Verbindung ein. Derartige neue Verbindungen werden nachstehend angeführt.
Außerdem kann die Verbindung (2b) durch die Reaktion zwischen der Verbindung (2a) und der im vorstehenden Schema 1 dargestellten Verbindung (11) hergestellt werden.
Die Verbindung (2e) schließt das Isomer ein, das eine Doppelbindung in einer unterschiedlichen Ringposition aufweist.
Bei dem in Schema 2 dargestellten Verfahren wird zuerst eine äquimolare bis überschüssige molare Menge der Verbindung (13) auf ein Mol des Thioharnstoffs (12) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform umgesetzt. Diese Reaktion kann gemäß dem in dem Zitat wie etwa Urquhart, G. G., Gates, J. W. Jr., Connor, R., Org. Synth., 1941, 21, 36, beschriebenen Syntheseverfahren für S-Alkylisothioharnstoffe durchgeführt werden. Dem Reaktionsmedium kann gegebenenfalls eine Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Triethylamin oder eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure und Schwefelsäure oder eine organische Säure wie etwa Essigsäure zugesetzt werden. Vorzugsweise ist das Reaktionslösungsmittel Ethanol. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (insbesondere etwa 60 °C) durchgeführt werden. Auf diese Weise kann die Verbindung (3a) in freier Form oder Salzform erhalten werden.
Anschließend wird der erhaltenen Verbindung (3a) (sie kann in freier Form oder Salzform vorliegen) eine äquimolare bis überschüssige molare Menge der Verbindung (2b) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform zugesetzt und gegebenenfalls wird dem Reaktionsmedium zum Ablaufenlassen der Reaktion eine äquimolare bis überschüssige molare Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin zugesetzt. Diese Reaktion kann gemäß dem Referenzverfahren (EI-Sharabsy, S. A., Abdel Gawad, S. M., Hussain, S. M., J. Prakt. Chem., 1989, 331 (2), 207) durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion kann Ethanol als bevorzugtes Lösungsmittel beispielhaft angeführt werden. Außerdem ist es ferner bevorzugt, dem Reaktionsmedium Natriumbicarbonat zuzusetzen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis erhöhter Tempera tur, vorzugsweise Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Auf diese Weise kann sich die Verbindung (1) der Erfindung oder die Dihydroverbindung (2e) oder das Gemisch davon ergeben.
Die vorstehend erhaltene Dihydroverbindung (2e) der Erfindung kann durch die im vorstehenden Schema 1 dargestellte Oxidationsreaktion in die Verbindungen (1) der Erfindung überführt werden.
Bei der Herstellung von Schema 2 wird die Verbindung (3a) aus dem Thioharnstoff (12) hergestellt und die Verbindung wird isoliert und anschließend wird diese Verbindung mit der Verbindung (2b) umgesetzt. Ohne Isolieren der Verbindung (3a) kann die Reaktion, bei der die Verbindung (2b) dem Reaktionsmedium unter denselben Reaktionsbedingungen zugesetzt wird, jedoch auch zu der Verbindung (1) der Erfindung oder der Dihydroverbindung (2e) davon oder dem Gemisch davon führen.
Die Verbindung der Erfindung kann auch gemäß dem Verfahren des folgenden Schemas 3 hergestellt werden. Schema 3
worin R¹, R², R³ und X dasselbe wie vorstehend in Schema 1 definiert sind, ausgenommen, dass R¹ kein Wasserstoffatom ist.
Gemäß dem Verfahren des Schemas 3 kann mit oder ohne Isolieren der Verbindung (3a), die durch die Reaktion zwischen dem Thioharnstoff (12) und der Verbindung (13) erhalten wurde, die Verbindung (1) der Erfindung oder die Dihydroverbindung (2e) davon oder das Gemisch davon durch gleichzeitiges Umsetzen der Verbindung (3a) mit der Verbindung (2a) und Malonitril (11) erhalten werden.
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindung (3a) wird im vorstehenden Schema 2 dargestellt. Die Reaktion der Verbindung (3a) mit der Verbindung (2a) und Malonitril (11) kann wie folgt durchgeführt werden: die Verbindung (3a) (sie kann in freier Form oder in Salzform vorliegen) wird mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge der Verbindung (2a) und einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge Malonitril (11) unter denselben Reaktionsbedingungen wie im vorstehenden Schema 2 unter Ergeben der Verbindung (1) der Erfindung oder der Dihydroverbindung (2e) davon oder dem Gemisch davon umgesetzt.
Die vorstehend erhaltene Dihydroverbindung (2e) der Erfindung kann durch die Oxidationsreaktion gemäß dem vorstehenden Schema 1 in die Verbindung (1) der Erfindung überführt werden.
Außerdem können die Verbindungen der Erfindung gemäß bekannten Verfahren aus den durch die vorstehenden verschiedenen Verfahren erhaltenen Verbindungen als Ausgangsverbindungen wie nachstehend angeführt hergestellt werden.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Die Verbindung (13), die als das Ausgangsmaterial im vorstehenden Schema 1-Schema 3 verwendet wird, schließt eine wegen des Typs deren Gruppe R² und deren Gruppe R³ neue Verbindung ein. Zum Beispiel können diese Verbindungen gemäß den Verfahren des folgenden Schemas 4-Schemas 9 hergestellt werden. Schema 4
worin X¹ und X² Abgangsgruppen wie etwa Halogen, eine Arylsulfonyloxygruppe und Alkylsulfonyloxygruppe bezeichnen. Außerdem bezeichnet -NR⁹R¹⁰
(in jeder Gruppe sind Z¹, Z² und R⁵ dasselbe wie vorstehend bei der allgemeinen Formel (1) definiert).
Gemäß dem Verfahren des Schemas 4 kann das Ausgangsmaterial (Verbindung (4b)) der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist, R³ die Gruppe (3), die Gruppe (6) oder die Gruppe (8) ist, durch die Reaktion zwischen der bekannten Verbindung (4a) und der Verbindung (15) hergestellt werden.
Bei der Reaktion wird die Verbindung (15) allgemein in äquimolarer bis einer überschüssigen molaren Menge auf ein Mol der Verbindung (4a) verwendet. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Reaktionsmedium eine äquimolare bis eine überschüssige molare Menge einer Base auf ein Mol der Verbindung (4a), wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin einschließen. Auf diese Weise kann die Verbindung (4b) erhalten werden. Diese Reaktion unter Verwenden von Ethanol als Lösungsmittel und unter Verwenden einer überschüssigen molaren Menge der Verbindung (15) auf ein Mol der Verbindung (4a) und in Abwesenheit einer Base ist bevorzugt. Die Reaktionstemperatur kann Raumtemperatur bis erhöhte Temperatur, vorzugsweise Raumtemperatur sein. Schema 5
worin R¹¹
bezeichnet (in jeder Gruppe sind R⁵ und Z¹ dasselbe wie bei der allgemeinen Formel (1) definiert), R¹² eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Halogenniederalkylgruppe bezeichnet und X dasselbe wie im vorstehenden Schema 1 definiert ist.
Gemäß Schema 5 kann das Ausgangsmaterial (die Verbindung (5e)) der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist, R³ die Gruppe (4), die Gruppe (5) oder die Gruppe (7) ist, hergestellt werden. Jede bei diesem Verfahren dargestellte Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden. Das heißt, die Verbindung (5a), die gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus 6-Methyl-2-picolinsäure (16) (oder 6-Methyl-3-picolinsäure, 6-Methyl-4-picolinsäure, 6-Methyl-5-picolinsäure) erhalten wird, kann mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge Oxidationsmittel wie etwa m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) und Wasserstoffperoxid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Diethylether, THF, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform unter Ergeben der Verbindung (5b) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann Eistemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels sein. Insbesondere ist diese Reaktion unter Verwenden einer Überschußmenge Oxidationsmittel wie etwa m-CPBA in Chloroform bei Raumtemperatur bevorzugt.
Als nächstes kann zum Erhalten von Verbindung (5b) eine äquimolare bis überschüssige molare Menge eines organischen Säureanhydrids wie etwa Acetanhydrid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform zugefügt werden und das Gemisch kann bei Raumtemperatur oder mit Wärme unter Ergeben der Verbindung (5c) umgesetzt werden.
Weiterhin wird die erhaltene Verbindung (5c) in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriummethoxid und Natriumethoxid bei Raumtemperatur oder mit Wärme unter Ergeben der Verbindung (5d) umgesetzt. Insbesondere ist diese Reaktion in Methanol mit einer überschüssigen Menge Kaliumhydroxid unter Erhitzen zum Rückfluß bevorzugt. Daneben kann die durch diese Reaktion erhaltene Verbindung (5d) auch direkt in einem Schritt aus der Verbindung (5b) erhalten werden. Bei dieser Reaktion kann die Verbindung (5b) mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge Trifluoracetanhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform oder ohne Lösungsmittel umgesetzt und anschließend mit Wasser, Methanol, Ethanol und dergleichen hydrolysiert werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit einer überschüssigen Menge Trifluoracetanhydrid ohne Lösungsmittel durchgeführt und anschließend wird Methanol hinzugesetzt und das Gemisch wird gerührt.
Schließlich kann die Reaktion von der Verbindung (5d) zu der Verbindung (5e) durch die folgenden drei Verfahren durchgeführt werden.
Verfahren 1): die Verbindung (5d) wird mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge Halogenierungsmittel wie etwa Thionylchlorid, Thionylbromid und Oxalylchlorid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungs mittel wie etwa Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform umgesetzt.
Verfahren 2): die Verbindung (5d) wird mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Alkylsulfonylchlorids wie etwa Methansulfonylchlorid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin umgesetzt.
Verfahren 3): die Verbindung (5d) wird mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Alkylhalogenids wie etwa Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Phosphinliganden wie etwa Triphenylphosphin und Tri(n-butyl)phosphin in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform umgesetzt. Schema 6
worin R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bezeichnet und R¹⁴ eine Niederalkylgruppe bezeichnet. X ist dasselbe wie vorstehend in Schema 1 definiert. R⁹ und R¹⁹ sind dasselbe wie vorstehend in Schema 4 definiert.
Die vorstehend angeführte, als R¹³ dargestellte Schutzgruppe schließt eine herkömmliche Schutzgruppe für eine alkoholische Hydroxygruppe wie etwa Acetylgruppe, Methoxymethylgruppe und Tetrahydropyranylgruppe ein.
Gemäß Schema 6 kann die Verbindung (6e), die das Ausgangsmaterial der Erfindung ist, wobei R⁴ eine Ethylengruppe ist, R³ eine aus der Gruppe (3), der Gruppe (6) und der Gruppe (8) ist, hergestellt werden. Jede bei diesem Verfahren dargestellte Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden. Das bedeutet, dass zuerst die Verbindung (6a) mit oder ohne eine Schutzgruppe an der Hydroxygruppe mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Trialkylsilylacetylens (17) in einer Base wie etwa Triethylamin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines metallorganischen Katalysators wie etwa Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid und eines Aktivators wie etwa Kupfer(I)-iodid umgesetzt wird. Diese Reaktion kann zu der Verbindung (6b) führen).
Anschließend kann die Verbindung (6b) in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid unter Ergeben der Verbindung (6c) desilyliert werden. In einigen Fällen kann die Schutzgruppe aufgrund des Unterschieds der Schutzgruppe R¹² nicht abgespalten werden. In diesem Fall kann die Schutzgruppe gemäß einem herkömmlichen Verfahren abgespalten werden.
Weiterhin wird der erhaltenen Verbindung (6c) eine äquimolare bis eine überschüssige molare Menge der Verbindung (15) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform zugesetzt und das Gemisch kann bei Eistemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin unter Ergeben der Verbindung (6d) umgesetzt werden. Das Erhitzen unter Rückfluß mit einer überschüssigen molaren Menge an Verbindung (15) in Ethanol ist bevorzugt.
Schließlich kann die Verbindung durch dasselbe Syntheseverfahren der Verbindung (5e) wie das vorstehende Schema 5 unter Ergeben der gewünschten Verbindung (6e) umgesetzt werden. Schema 7
worin R¹⁵ eine Niederalkoxygruppe bezeichnet. X ist dasselbe wie im vorstehenden Schema 1 definiert.
Gemäß dem Verfahren des Schemas 7 können das Ausgangsmaterial (die Verbindung (7d)) der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist, R³ die Gruppe (9) ist und Z³ eine Niederalkoxygruppe (c2) ist, und das Ausgangsmaterial (die Verbindung (7e)) der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist, R³ die Gruppe (10) ist und Z³ eine Niederalkoxygruppe (c2) ist, synthetisiert werden.
Bei diesem Verfahren wird wie nachstehend genau angegeben zuerst die Verbindung (7a) mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge des Niederalkylacrylats (19) unter Ergeben der Verbindung (7b) umgesetzt. Diese Reaktion kann gemäß den folgenden beiden Verfahren durchgeführt werden.
Das bedeutet, dass die Verbindung (7a) mit der Verbindung (19) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre wie etwa Argon und Stickstoff, in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Triethylamin und Diisopropylethylamin in Gegenwart einer katalytischen Menge bis einer äquimolaren Menge eines metallorganischen Katalysators wie etwa Palladium(II)-acetat und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und in der Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Phosphinliganden wie etwa Triphenylphosphin und Tri(o-tolyl)phosphin und bei Raumtemperatur oder mit Wärme umgesetzt wird (Heck-Reaktion) (Verfahren 1).
Verbindung (7a) wird mit der Verbindung (19) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre wie etwa Argon und Stickstoff, in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Phasentransferkatalysators wie etwa Tetra(n-butyl)ammoniumchlorid und Tetramethylammoniumchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge bis einer äquimolaren Menge eines metallorganischen Katalysators wie etwa Palladium(II)-acetat und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und gegebenenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen Entwässerungsmittels wie etwa Molekularsieb und bei Raumtemperatur oder in der Wärme umgesetzt (Heck-Reaktion, Jeffery-Bedingungen) (Verfahren 2).
Unter diesen ist Verfahren 2, insbesondere die Reaktion unter Argonatmosphäre in DMF in Gegenwart einer äquimolaren Menge Tetra(n-butyl)ammoniumchlorid, einer überschüssigen molaren Menge Natriumbicarbonat und einer überschüssi gen molaren Menge Molekularsieb (zum Beispiel „3A 1/16", siehe Showa Kagaku Chemical Database) und einer katalytischen Menge Palladium(II)-acetat bei 80 °C bevorzugt.
Anschließend kann die erhaltene Verbindung (7b) mit Wasserstoffgas unter Atmosphären- oder Überdruck in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril und Methylenchlorid bei Raumtemperatur oder in der Wärme in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Hydrierkatalysators wie etwa Platindioxid und Palladiumkohle unter Ergeben der Verbindung (7c) umgesetzt werden. Unter diesen Reaktionen ist insbesondere die Reaktion unter heftigem Rühren mit Wasserstoffgas unter Atmosphären- oder Überdruck (1-3 kgf/cm²) in Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur in Gegenwart einer katalytischen Menge Platindioxid bevorzugt.
Die vorstehend erhaltene Verbindung (7c) kann durch dasselbe Verfahren wie das, bei dem im vorstehenden Schema 5 die Verbindung (5e) aus der Verbindung (5d) erhalten wird, in die gewünschte Verbindung (7d) überführt werden.
Außerdem kann die vorstehende Verbindung (7b) durch dasselbe Verfahren wie das, bei dem im vorstehenden Schema 5 die Verbindung (5e) aus der Verbindung (5d) erhalten wird, unter Ergeben der Verbindung (7e) umgesetzt werden.
Das Ausgangsmaterial der Verbindung der Erfindung, worin R² eine Niederalkylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (12) ist, kann synthetisiert werden, wenn ein geeignetes Ausgangsmaterial bei dem Verfahren des Schemas 7 verwendet wird. Schema 8
worin R¹⁵ dasselbe wie vorstehend in Schema 7 definiert ist. Ph bezeichnet eine Phenylgruppe.
Wie im vorstehenden Schema 8 dargestellt, kann die im vorstehenden Schema 7 dargestellte Verbindung (7b) auch durch Verwenden der bekannten Verbindung (8a) als Ausgangsmaterial gemäß einer Wittig-Reaktion (A. Maercher, OR, 14, 270 (1965), B. E. Maryanoff et al., CRV, 89, 863 (1989)) oder Wittig-Horner-Reaktion (die Reaktion unter Verwenden eines Phosphonsäureesters anstatt eines Phosphoniumsalzes bei der Wittig-Reaktion) hergestellt werden.
Im Fall einer Wittig-Reaktion kann die gewünschte Verbindung (7b) erhalten werden, wenn die Verbindung (8a) mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge an Verbindung (8b) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, Diethylether, THF, Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre wie etwa Argon und Stickstoff, bei Eistemperatur, bei Raumtemperatur oder mit Wärme umgesetzt wird. Insbesondere ist die Reaktion einer Überschußmenge der Verbindung (8b) in DMF bevorzugt. Die Wittig-Horner-Reaktion kann auf dieselbe Weise unter Verwenden des entsprechenden Phosphonatesters der Verbindung (8b) anstatt der Verbindung (8b) und einer geeigneten Base wie etwa Natriummethoxid durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Verbindungen der Erfindung, worin R² eine Niederalkylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (12) ist, kann synthetisiert werden, wenn ein geeignetes Ausgangsmaterial bei dem Verfahren des Schemas 8 verwendet wird. Schema 9
worin R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder
ist, worin R¹⁷ eine Niederalkylgruppe bezeichnet.
Das Ausgangsmaterial (die Verbindung (9b)) der Verbindung der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist und R³ (2) eine Niederalkylgruppe ist; das Ausgangsmaterial (die Verbindung (9a)) der Verbindung der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9) ist, vorausgesetzt, dass Z³ ein Niederalkoxy (c2) ist, und das Ausgangsmaterial (die Verbindung (9c)) der Verbindung der Erfindung, worin R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (11) ist, vorausgesetzt, dass Z³ die Gruppe (c5) mit einer Niederalkylgruppe in der 4-Stellung ist, können gemäß dem Verfahren des Schemas 9 hergestellt werden.
Bei diesem Verfahren wird zuerst die Verbindung (7a) mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge an dem Alkinderivat (20) unter Ergeben der Verbindung (9a) gekuppelt. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin und t-Butylamin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines metallorganischen Katalysators wie etwa Tetra kis(triphenylphosphin)palladium(0) und Palladium(II)-chlorid und in Gegenwart eines Aktivators wie etwa Kupfer(I)-iodid, gegebenenfalls unter einem Inertgas wie etwa Argon und Stickstoff, in Gegenwart eines Antioxidationsmittels wie etwa BHT (Butylhydroxytoluol) durchgeführt werden. Insbesondere die Reaktion unter einer Argonatmosphäre in DMF in Gegenwart einer überschüssigen molaren Menge t-Butylamin, einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)-iodid und BHT bei 80 °C ist bevorzugt.
Anschließend kann die erhaltene Verbindung (9a) durch dasselbe wie im vorstehenden Schema 7 dargestellte Verfahren, das die Verbindung (7b) in die Verbindung (7c) überführt, umgesetzt werden.
Weiterhin wird die Verbindung (9b) durch dasselbe wie im vorstehenden Schema 5 dargestellte Verfahren, das die Verbindung (5d) in die Verbindung (5e) umwandelt, unter Ergeben der gewünschten Verbindung (9c) umgesetzt.
Einige Verbindungen der Erfindung können auch gemäß verschiedenen bekannten Syntheseverfahren aus anderen durch die vorstehend angeführten Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen als Ausgangsmaterial unter Ausnutzen der auf der Grundstruktur und des Substituententyps beruhenden Eigenschaften hergestellt werden. Hierin nachstehend werden die Herstellungsverfahren der Verbindungen der Erfindung, mit denen die vorliegende Verbindung der Erfindung in eine andere Verbindung der Erfindung überführt werden kann, durch Darstellen der Schemata veranschaulicht. Schema 10
worin R² und R³ dasselbe wie bei der allgemeinen Formel (1) definiert sind. R^1a bezeichnet eine Niederalkylcarbonylgruppe. R^1b bezeichnet eine Niederalkylcarbonylgruppe, eine Niederalkenylcarbonylgruppe oder eine Phenylcarbonylgruppe.
Wie in Schema 10 dargestellt kann die Verbindung der Erfindung (die Verbindung 1B), bei der R¹ ein Wasserstoffatom in der allgemeinen Formel (1) ist, erhalten werden, wenn die Verbindung (1A) der Erfindung, worin R¹ eine Alkylcarbonylgruppe wie etwa eine Acetylgruppe ist, mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid und Natriumethoxid oder einer Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Zitronensäure in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform umgesetzt und hydrolysiert wird. Die Hydrolysereaktion kann bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere wird die Hydrolysereaktion durch Rühren in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser mit wäßriger Salzsäure bei 80 °C durchgeführt.
Die Verbindung (1C) der Erfindung, bei der R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe, eine Niederalkenylcarbonylgruppe und eine Phenylcarbonylgruppe ist, kann synthetisiert werden, wenn die Verbindung (1B) der Erfindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom ist, mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Acylierungsmittels wie etwa ein Säurechlorid und aktiver Ester in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin bei Eistemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Insbesondere wird diese Reaktion vorzugsweise durch Umsetzen mit einer überschüssigen molaren Menge eines Säurechlorids in Gegenwart einer überschüssigen molaren Menge Triethylamin in Acetonitril bei Raumtemperatur durchgeführt. Schema 11
worin R¹, R² und R⁴ dasselbe wie für die vorstehende allgemeine Formel (1) definiert sind. Z^1a bezeichnet eine Niederalkylcarbonylgruppe (a12) oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe (a28). Z^1b ist außer einem Wasserstoffatom dasselbe wie für die Gruppe Z¹ der allgemeinen Formel (1) definiert, das heißt, dass sie eine aus (a1)-(a31) und (a33)-(a38) ausgewählte Gruppe der allgemeinen Formel (1) bezeichnet.
Wie in Schema 11 dargestellt kann die Verbindung (1E) der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (6) ist und Z¹ ein Wasserstoffatom (a32) in der allgemeinen Formel (1) ist, synthetisiert werden, wenn die Abgangsgruppe von der Verbindung (1D) der Verbindung der Erfindung abgespalten wird, wobei R³ die Gruppe (6) ist und Z¹ die Gruppe (a12) oder (a28) ist, das heißt, die Verbindung weist eine abzuspaltende Gruppe auf. Das Vorstehende genauer angeführt, kann die Verbindung (1E) erhalten werden, wenn die Verbindung (1D) der Erfindung mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid und Natriumethoxid oder einer Mineralsäure wie etwa Salzsäure und Schwefelsäure oder organischen Säure wie etwa Essigsäure, Trifluoressigsäure und Citronensäure in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform oder ohne Lösungsmittel umgesetzt und hydrolysiert wird. Die Hydrolysereaktion kann bei Eistemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Verbindung der Erfindung, bei der Z^1a eine BOC-Gruppe (t-Butoxycarbonylgruppe) ist, mit einer überschüssigen Menge Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur ohne Lösungsmittel gerührt wird.
Wie in Schema 11 dargestellt kann die Verbindung (1F) der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (6) ist und Z¹ eine aus (a1)-(a31) und (a33)-(a38) in der allgemeinen Formel (1) ausgewählte Gruppe ist, aus der Verbindung (1E) der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (6) ist und Z¹ ein Wasserstoffatom (a32) in der allgemeinen Formel ist, gemäß dem Typ deren Gruppe Z¹ wie folgt synthetisiert werden.
Das bedeutet, dass die Verbindung (1E) mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Acylierungsmittels wie etwa ein Alkylcarbonylchlorid, Arylcarbonylchlorid und aktiver Ester in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin bei Eistemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur unter Liefern der Verbindung der Erfindung, bei der Z¹ die substituierte Carbonylgruppe (a12)-(a28) oder (a36)-(a38) ist, umgesetzt wird. Das Umsetzen mit einer überschüssigen molaren Menge des substituierten Carbonylchlorids in Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin ist bevorzugt.
Die Verbindung (1E) kann mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge der Carbonsäureverbindung mit einer Vielfalt Substituenten in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Kondensationsmittels wie etwa DCC, WSC, BOP und DEPC, gegebenenfalls in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Aktivierungsmittels wie etwa HOSu, HOBt und HOOBt unter Ergeben der Verbindung der Erfindung, bei der Z¹ die substituierte Carbonylgruppe (a12)-(a28) oder (a36)-(a38) ist, umgesetzt werden. Die Reaktion kann bei jeder Temperaturbedingung der Eistemperatur, Raumtemperatur und erhöhten Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Reaktion in Gegenwart von WSC und HOBt bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Die Verbindung (1E) kann mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Sulfonylierungsmittels wie etwa ein Alkylsulfonylchlorid und Arylsulfonylchlorid in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform unter Liefern der Verbindung der Erfindung, bei der Z¹ eine aus (a29)-(a31) ausgewählte Gruppe ist umgesetzt werden. Die Reaktion kann bei jeder Temperaturbedingung der Eistemperatur, Raumtemperatur und erhöhten Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Reaktion in Gegenwart einer überschüssigen molaren Menge Diisopropylethylamin in DMF bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Die Verbindung (1E) kann mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen mola ren Menge eines Alkylierungsmittels einschließlich Alkenylierungsmittels wie etwa ein Alkylhalogenid (z. B. Alkylchlorid) und Alkylmethansulfonat in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform unter Liefern der Verbindung der Erfindung, bei der Z¹ eine aus (a1)-(a11) und (a33)-(a35) ausgewählte Gruppe ist umgesetzt werden. Die Reaktion kann bei jeder Temperaturbedingung der Eistemperatur, Raumtemperatur und erhöhten Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Reaktion in Gegenwart einer überschüssigen molaren Menge eines Alkylierungsmittels, vorzugsweise Alkylhalogenids in Gegenwart einer überschüssigen molaren Menge Kaliumcarbonat in DMF bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Die Verbindung (1E) kann mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge der Aldehydverbindung mit dem entsprechenden Substituenten in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Methanol und Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge bis einer überschüssigen molaren Menge eines Katalysators wie etwa Essigsäure unter Ergeben der isolierten oder unisolierten Iminverbindung umgesetzt werden. Die Iminverbindung kann mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Reduktionsmittels auf ein Mol der Verbindung (1E), wie etwa Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid und Diboran unter Liefern der Verbindung der Erfindung umgesetzt werden, bei der Z¹ eine aus (a1)-(a11) und (a33)-(a35) ausgewählte Gruppe ist (reduktive Alkylierung). Die Reaktion kann bei jeder Temperaturbedingung der Eistemperatur, Raumtemperatur und erhöhten Temperatur durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, dass die Verbindung (1E) mit einer überschüssigen molaren Menge der Aldehydverbindung in Gegenwart der fünffachen molaren Menge Essigsäure und einer überschüssigen molaren Menge Natriumcyanborhydrid in DMF bei Raumtemperatur umgesetzt wird.
Die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (7) ist und Z¹ ein Wasserstoffatom (a32) in der allgemeinen Formel (1) ist und die Verbindung der Erfin dung, bei der R³ die Gruppe (8) ist und Z² ein Wasserstoffatom (b1) in der allgemeinen Formel (1) ist, kann ebenfalls aus der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (7) ist und Z¹ eine Gruppe (a12) und (a28) in der allgemeinen Formel (1) ist, und der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (8) ist und Z² die Gruppe (b2) in der allgemeinen Formel (1) ist, als Ausgangsmaterial bei einer ähnlichen Reaktion wie im vorstehenden Schema 11 dargestellt zum Erhalten der Verbindung (1E) aus der Verbindung (1D) synthetisiert werden.
Außerdem können die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (7) ist und Z¹ eine Gruppe aus (a1)-(a31) oder (a33)-(a38) in der allgemeinen Formel (1) ist, und die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (8) ist und Z² eine Gruppe aus (b2)-(b8) in der allgemeinen Formel (1) ist, aus der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (7) ist und Z¹ ein Wasserstoffatom (a32) in der allgemeinen Formel (1) ist und der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (8) ist und Z² ein Wasserstoffatom (b1) in der allgemeinen Formel (1) ist, als Ausgangsmaterial bei einer ähnlichen Reaktion wie im vorstehenden Schema 11 dargestellt zum Erhalten der Verbindung (1F) aus der Verbindung (1E) synthetisiert werden. Schema 12
worin R¹, R² und R⁴ dasselbe wie bei der vorstehenden allgemeinen Formel (1) definiert sind. Z^3a bezeichnet eine Niederalkoxygruppe (c2). Z^3b ist die Gruppe Z³ der allgemeinen Formel (1) außer einer Hydroxygruppe und einer Niederalko xygruppe, das heißt, eine der Gruppen (c3)-(c22) in der allgemeinen Formel (1).
Wie in Schema 12 dargestellt, kann die Verbindung der Erfindung (1H), bei der R³ die Gruppe (9) ist und Z³ eine Hydroxygruppe (c1) ist, aus der Verbindung (1G) der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (9) ist und Z³ eine Niederalkoxygruppe ist, synthetisiert werden. Diese Reaktion kann zum Beispiel durchgeführt werden, wenn die Verbindung (1G) der Erfindung mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid und Natriumethoxid, einer Mineralsäure wie etwa Salzsäure und Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Trifluoressigsäure und Citronensäure in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Wasser, DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform oder ohne Lösungsmittel umgesetzt und hydrolysiert wird. Die Hydrolysereaktion kann bei Eistemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ablaufen. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Verbindung der Erfindung, bei der Z^3a eine tert-Butoxygruppe ist, mit einer überschüssigen Menge Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur ohne Lösungsmittel gerührt wird.
Außerdem kann wie in Schema 12 dargestellt die Verbindung (1I) der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (9) ist und Z³ eine aus (c3)-(c22) ausgewählte Gruppe in der allgemeinen Formel (1) ist, aus der Verbindung (1H) der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (9) ist und Z³ eine Hydroxygruppe (c1) ist, synthetisiert werden. Das Vorstehende genauer angeführt, kann dieses Verfahren durchgeführt werden, wenn die Verbindung (1H) mit einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge des Amins oder aliphatischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung mit dem geeigneten, dem gewünschten Z³ entsprechenden Substituenten in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF, DMSO, Diethylether, THF, Dioxan, Aceton, MEK, Acetonitril, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Kondensationsmittels wie etwa DCC, WSC, BOP und DEPC, gegebenenfalls in Gegenwart einer äquimolaren bis einer überschüssigen molaren Menge eines Aktivierungsmittels wie etwa HOSu, HOBt, HOOBt umgesetzt wird. Auf diese Weise kann die Verbindung (1I) der Erfindung, bei der Z³ die aus (c3)-(c20) ausgewähl te Gruppe ist, bereitgestellt werden. Die Reaktion kann bei jeder Temperaturbedingung von Eistemperatur, Raumtemperatur und erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere das Umsetzen in DMF oder Acetonitril in Gegenwart von BOP oder WSC und HOBt bei Raumtemperatur ist bevorzugt.
Die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (10) ist und Z³ eine Hydroxygruppe (c1) in der allgemeinen Formel (1) ist und die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (11) ist und Z³ eine Hydroxygruppe (c1) in der allgemeinen Formel (1) ist, können auch aus der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (12) ist und Z³ eine Niederalkoxygruppe (c2) in der allgemeinen Formel (1) ist und der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (11) ist und Z³ eine Niederalkoxygruppe (c2) in der allgemeinen Formel (1) ist, als Ausgangsmaterial einer ähnlichen wie der im vorstehenden Schema 12 dargestellten Reaktion zum Erhalten der Verbindung (1H) aus der Verbindung (1G) synthetisiert werden.
Außerdem können die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (10) ist und Z³ eine Gruppe (c3)-(c22) in der allgemeinen Formel (1) ist, und die Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (11) ist und Z³ eine Gruppe (c3)-(c22) in der allgemeinen Formel (1) ist, aus der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (10) und Z³ eine Hydroxygruppe (c1) in der allgemeinen Formel (1) ist, und der Verbindung der Erfindung, bei der R³ die Gruppe (11) ist und Z³ eine Hydroxygruppe (c1) in der allgemeinen Formel (1) ist, als Ausgangsmaterial einer ähnlichen wie der im vorstehenden Schema 12 dargestellten Reaktion zum Erhalten der Verbindung (1I) aus der Verbindung (1H) hergestellt werden.
Die gewünschten Verbindungen jedes in jedem vorstehenden Schema dargestellten Verfahrens und die Verbindungen der Erfindung können gemäß einem herkömmlichen Verfahren in deren freier Form oder Salzform isoliert oder gereinigt werden. Die Mittel für eine derartige Isolierung und Reinigung schließen einige herkömmliche chemische Arbeitsvorgänge wie etwa Extraktion, Einengen, Destillation, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation und verschiedene Typen Chromatographie ein.
Wenn die Verbindung der Erfindung ein Gemisch aus den vorstehend angeführten Isomeren ist, kann jedes Isomer durch ein herkömmliches Verfahren unter Ausnutzen der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften zwischen den Isomeren isoliert werden. Genauer kann die Abtrennung eines stereochemisch reinen Isomers aus racemischen Verbindungen durch eine herkömmliche Racemattrennung durchgeführt werden, bei der aus den racemischen Verbindungen mit einer üblichen optisch aktiven Säure wie etwa Weinsäure diastereomere Salze gebildet und anschließend getrennt werden. Die Abtrennung des jeweiligen Isomers aus einem Diastereomerengemisch kann zum Beispiel durch fraktionierende Kristallisation und Chromatographie durchgeführt werden. Außerdem können die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung auch unter Verwenden einer optisch aktiven Ausgangsverbindung hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung
Die Verbindungen der Erfindung und deren Salze weisen eine Adenosin-A2a-Rezeptor-agonistische Aktivität auf und sind somit als Adenosin-A2a-Rezeptoragonist für Säuger einschließlich Menschen brauchbar. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen als Arzneimittel wie etwa als Adenosin-A2a-Rezeptoragonist bereit.
Aus der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine übliche pharmazeutische Formulierung hergestellt werden, die eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen, die aus der Gruppe der Verbindungen der Erfindung und deren Salzen ausgewählt sind, und irgendwelche pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Träger können ein Feststoff wie etwa ein Arzneimittelhilfsstoff oder eine Flüssigkeit wie etwa ein Verdünnungsmittel sein. Die Beispiele dieser Träger schließen Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Olivenöl, Sesamöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und dergleichen ein.
Außerdem kann die pharmazeutische Zusammensetzung als Formulierung einer zur Verabreichung geeigneten Dosierungseinheit formuliert werden. Die Beispiele schließen sowohl eine zur oralen Verabreichung geeignete feste und flüssige Formulierung wie etwa eine Tablette, Pille, Kapsel, Granulat, Pulver und Flüssigkeit als auch eine Formulierung zur parenteralen Verabreichung wie etwa Injektion (intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion usw.), Augentropfen, Augensalbe, Suppositorium, perkutanes Absorptionsmittel und dergleichen ein. Insbesondere ist die bevorzugte pharmazeutische Formulierung Augentropfen, da angenommen wird, dass die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung als den Augeninnendruck verringerndes Mittel, als Arzneimittel zur Behandlung von Glaukom und dergleichen auf der Grundlage deren Adenosin-A2a-Rezeptor-antagonistischer Aktivität verwendet werden kann.
Die Augentropfen können gemäß einem herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel gegebenenfalls Zufügen eines Isotoniemittels wie etwa Natriumchlorid, Glycerin, eines Stabilisators wie etwa Natriumedetat, eines Antiseptikums wie etwa Benzalkoniumchlorid und Parabene, eines pH-Einstellmittels wie etwa Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Borsäure, Natriumtetraborat (Borax), Salzsäure und Natriumhydroxid zu der Verbindung der Erfindung (einschließlich des Salzes davon; hierin nachstehend dasselbe) hergestellt werden.
Das feste Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung wie etwa eine Tablette, Pulver und Granulat können durch Mischen der Verbindung der Erfindung mit wenigstens einem inerten Träger wie etwa Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Metakieselsäure und Magnesiumaluminat und Bilden des Gemischs gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. In die Zubereitung können weiter zusätzliche geeignete Additive, zum Beispiel ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, ein Zerfallhilfsmittel wie etwa Carmellosecalcium, ein Stabilisator wie etwa Lactose, ein Löslichmacher wie etwa Glutaminsäure und Asparaginsäure und dergleichen eingearbeitet werden. Es kann weiter ein Süßstoff, ein Aromastoff, ein Duftstoff, ein Antiseptikum und dergleichen eingearbeitet werden. Die Tablette und Pille können mit einem Zuckerüberzugsfilm wie etwa Sucrose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylcellulosephthalat oder nötigenfalls einem Film aus magen- oder magensaftresistentem Material beschichtet werden.
Das flüssige Arzneimittel zur oralen Verabreichung wie etwa eine Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup und Elixier kann durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung der Erfindung in einem allgemeinen verwendeten inerten Lösungsmittel wie etwa gereinigtem Wasser und Ethanol hergestellt werden. Das flüssige Arzneimittel kann auch ein Hilfsmittel wie etwa Feuchtemittel und Suspendiermittel, einen Süßstoff, einen Aromastoff, Duftstoff, ein Antiseptikum und dergleichen enthalten.
Die Injektion zur parenteralen Verabreichung schließt eine aseptische wäßrige oder nichtwäßrige Lösung, Suspension, Emulsion und dergleichen ein und die wäßrige Lösung und Suspension kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel unter Verwenden von destilliertem Wasser zur Injektion und Kochsalzlösung als Verdünnungsmittel hergestellt werden. Die nichtwäßrige Lösung und Suspension kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel unter Verwenden von Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Alkoholen wie etwa Ethanol, eines Verdünnungsmittels oder Trägers wie etwa Polysorbat 80 hergestellt werden. Die Lösung oder Suspension kann weiter ein Hilfsmittel wie etwa ein Antiseptikum, ein Feuchtemittel, einen Emulgator, ein Dispergiermittel, einen Stabilisator (z. B. Lactose) und einen Löslichmacher (z. B. Glutaminsäure und Asparaginsäure) enthalten. Die Injektion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Filtration mit dem Filter zum Entfernen von Bakterien, Zufügen eines antimikrobiellen Mittels oder Strahlung wie etwa Gammastrahlung sterilisiert. Außerdem kann die Injektion auch als unmittelbar vor dem Gebrauch herzustellende Formulierung zubereitet werden, wobei das hergestellte, aseptische, feste Arzneimittel vor Gebrauch mit aseptischem Wasser oder einem aseptischen Lösungsmittel zur Injektion gelöst wird.
Die Dosierungsweise der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in jeder Formulierung wird in jedem Fall in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, an den die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird (Patient für die Verabreichung), Alter, Geschlecht und so weiter bestimmt. Im allgemeinen kann die Dosierung der Augentropfen, die die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfassen, als die Menge bestimmt werden, dass die die aktive Verbindung in einer Konzentration von 0,0001-10% (Gew./Vol.) enthaltenden Augentropfen einmal bis mehrmals täglich aufgetropft oder aufgetupft werden. Die Menge der Augentropfen für eine Anwendung ist im allgemeinen etwa 0,001-1 ml für einen Erwachsenen.
Im Fall des oralen Arzneimittels zur Injektion der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung kann die Dosierung so bestimmt werden, dass die Verbindung der Erfindung in einer Menge von 0,001-1000 mg je Tag bei einem Erwachsenen verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann einmal am Tag verabreicht werden, wird aber vorzugsweise auf mehrere Mal verteilt. Die vorstehende Dosis ist nur eine Richtlinie und kann somit auch erhöht oder verringert werden. Wie vorstehend angeführt, ist es hoffnungsvoll, die zu verwendende Dosierung jedes Mal in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen zu bestimmen. Demgemäß kann in Abhängigkeit von den Bedingungen die verringerte Dosierung noch immer ausreichende Wirkungen zeigen.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine einen Adenosin-A2a-Rezeptor (d. h. Adenosin-A2a-Rezeptor-agonistische Aktivität) aktivierende Wirkung und sind wegen deren den Augeninnendruck verringernden Wirkung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Glaukom und Augenhochdruck brauchbar.
BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
Hierin nachstehend wird die vorliegende Erfindung durch Bezugsbeispiele zum Herstellen der Ausgangsverbindungen und durch Beispiele zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung und ferner Versuche zu pharmakologischen Tests veranschaulicht, sollte aber nicht als darauf beschränkt aufgefaßt werden.
Die Kernmagnetresonanzspektren (NMR) in den nachstehend angeführten Beispielen wurden unter den folgenden Bedingungen gemessen. Die abgekürzten Symbole sind wie folgt definiert.
Gerät: JNM-AL300 (JEOL)
interne Standardsubstanz: TMS
s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, quint: Quintett, sext: Sextett
Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen eingesetzt.

IPE:: Isopropylether
WSC:: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid
LiAlH₄:: Lithiumaluminiumhydrid
THF:: Tetrahydrofuran
TRAF:: Tetrabutylammoniumfluorid
TBAF/THF-Lösung:: ein Gemisch aus Tetrabutylammoniumfluorid und Tetrahydro furan
DMF:: N,N-Dimethylformamid
HOBt:: 1-Hydroxybenzotriazol
m-CPBA:: m-Chlorperbenzoesäure
EtOH:: Ethanol
NBS:: N-Bromsuccinimid
DDQ:: 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon
DMSO:: Dimethylsulfoxid
BOP und BOP-Reagenz:: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
TFA:: Trifluoressigsäure

Bezugsbeispiel 1
Methyl-(4-formylphenyl)carbamat (560 mg) und Malonitril (206 mg) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und ein Tropfen Piperidin wurde der sich ergebenden Lösung zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. IPE (10 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 441 mg Methyl-[4-(2,2-dicyanvinyl)phenyl]carbamat als gelbes Pulver filtriert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 3.83 (3H, s).
Bezugsbeispiel 2
20 ml absolutem Ethanol wurden 250 mg metallisches Natrium in kleinen Portionen zugesetzt. Nach dem vollständigen Auflösen wurden der vorstehenden Lösung 760 mg Thioharnstoff zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktion wurden 2,11 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst. Außerdem wurde das Gemisch durch Zufügen von Essigsäure in kleinen Portionen angesäuert, es wurden 30 ml Ethylacetat hinzugefügt und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Filtration des ausgefallenen Materials ergab 1,2 g N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-mercapto-2,3-dihydropyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.98 (1H, s), 9.65 (1H, br s), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.16 (2H, s), 4.92 (1H, s), 2.08 (3H, s).
Bezugsbeispiel 3
2,6-Bis(brommethyl)pyridin (265 mg) wurde in 2 ml Ethanol suspendiert, es wurden 87 mg Morpholin bei Eistemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol-Triethylamin = 400:20:1 (Vol./Vol., dasselbe hierin nachstehend) unter Ergeben von 4-(6-Brommethylpyridin-2-ylmethyl)morpholin als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.0 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.24 (1H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.34 (4H, m), 1.89 (2H, quint., J = 6.6 Hz).
Bezugsbeispiel 4

(1) Einem Rundkolben wurden 2,3 g 6-Brompyridin-2-ylmethylacetat, 1,18 g Trimethylsilylacetylen, 210 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, 114 mg Kupfer(I)-iodid und 12 ml Triethylamin zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurde das Gemisch unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt, es wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 7 ml Methanol und 30 ml 1n wäßriges Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und unter verringertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 4:1) unter Ergeben von 212 mg (6-Ethinylpyridin-2-yl)methanol als weißes Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.38 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.18 (1H, s).
(2) (6-Ethinylpyridin-2-yl)methanol (320 mg) und Morpholin (1 g) wurden in 3 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen der Reaktion wurde das Ethanol unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-wäßriger Ammoniak = 200:10:1) unter Ergeben von 122 mg [6-(2-Morpholin-4-ylethyl)pyridin-2-yl]methanol als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, s), 3.73 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.00 (2H, dd, J = 10, 8.7 Hz), 2.77 (2H, dd, J = 10, 8.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.5 Hz).
(3) [6-(2-Morpholin-4-ylethyl)pyridin-2-yl]methanol (122 mg) und Diisopropylethylamin (104 mg) wurden in 2,5 ml Dichlormethan gelöst und 47 μl Methansulfonylchlorid wurden der Lösung tropfenweise bei Eistemperatur zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter verringertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-wäßriger Ammoniak = 300:10:1) unter Ergeben von 80 mg von 4-[2-(6-Chlormethylpyridin-2-yl)ethyl]morpholin als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.64 (2H, s), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.98 (2H, dd, J = 10, 8.7 Hz), 2.74 (2H, dd, J = 10, 8.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.8 Hz).

Bezugsbeispiel 5

(1) 6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-aldehyd (4,29 g) wurde in 50 ml DMF gelöst und 7,14 g (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran wurden der Lösung zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trocken eingeengt. Dem Rückstand wurden 100 ml eines Gemischs aus Hexan-Ethylacetat (5:1) zugesetzt, das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 10:1) unter Ergeben von 5,45 g Ethyl-3-[6-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]acrylat als hellgelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.83 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.97 (9H, s), 0.13 (6H, s).
(2) Ethyl-3-[6-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]acrylat (5,45 g) wurde in 100 ml Ethanol gelöst und der Lösung wurden 200 mg Platinoxid zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch unter Wasserstoff mit Atmosphärendruck 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Liefern von 5,07 g Ethyl-3-[6-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]propionat als blaßgelbes Öl entfernt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.79 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.96 (9H, s), 0.11 (6H, s).
(3) Ethyl-3-[6-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]propionat (5,07 g) wurde in 100 ml Ethanol gelöst und der Lösung wurden 23,5 ml 1N wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck auf ungefähr die Hälfte seines Volumens eingeengt, nach dem Zufügen von Eiswasser wurde die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol = 10:1) unter Ergeben von 2,77 g 3-[6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]propionsäure als farbloses Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.84 (2H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 0.96 (9H, s), 0.14 (6H, s).
(4) 3-[6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]propionsäure (1,65 g) wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 584 μl Morpholin, 1,6 g WSC und 1,56 ml Triethylamin wurden der Lösung zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol = 30:1) unter Ergeben von 1,91 g 3-[6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]-1-morpholin-4-ylpropan-1-on als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.79 (2H, s), 3.62-3.43 (8H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 0.96 (9H, s), 0.12 (6H, s).
(5) Einer Suspension von 420 mg LiAlH₄ in 20 ml THF wurde die Lösung von 1,9 g 3-[6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]-1-morpholin-4-ylpropan-1-on in 30 ml THF tropfenweise bei Eistemperatur zugesetzt. Nachdem das Reakti onsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde überschüssiges LiAlH₄ mit Wasser zerstört und die Lösung wurde durch Hyflo Super-Cel (Nacalai Tesque) filtriert und verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 760 mg 4-{3-[6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]propyl}morpholin gereinigt.

Anschließend wurden einer Lösung von 760 mg 4-{3-[6-(t-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl]propyl}morpholin in 4 ml THF bei Eistemperatur 4,34 ml einer Lösung von TRAF/THF (1 Mol/l) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 495 mg [6-(3-Morpholin-4-ylpropyl)pyridin-2-yl]methanol gereinigt.
Außerdem wurden der Lösung von 495 mg des sich ergebenden [6-(3-Morpholin-4-ylpropyl)pyridin-2-yl]methanols und 104 mg Diisopropylethylamin in 20 ml Methylenchlorid bei Eistemperatur 0,18 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 290 mg 4-[3-(6-Chlormethylpyridin-2-yl)propyl]morpholin als gelbes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.47-2.23 (6H, m), 1.96 (2H, quint., J = 7.8 Hz).
Bezugsbeispiel 6
2,6-Bis(chlormethyl)pyridin (352 mg) wurde in 4 ml Ethanol suspendiert und 372 mg N-(t-Butoxycarbonyl)piperazin wurden der Suspension bei Eistemperatur zugesetzt und anschließend wurde die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde Wasser zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 30:1) unter Ergeben von 250 mg t-Butyl-4-(6-chlormethylpyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-carboxylat als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 4.66 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.45 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.45 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.48 (9H, s).
Bezugsbeispiel 7

(1) 6-Methylpicolinsäure (1,37 g) und Morpholin (870 mg) wurden in 30 ml DMF gelöst und 1,6 g HOBt wurden unter Rühren bei Eistemperatur zugesetzt. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurden weitere 2,3 g WSC zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 900:30:1) unter Ergeben von 1,71 g (6-Methylpyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.80 (4H, br s), 3.67-3.58 (4H, m), 2.57 (3H, s).
(2) (6-Methylpyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon (1,38 g) wurde in 10 ml Chloroform gelöst und 1,77 g m-CPBA in 23 ml Chloroform wurden der Lösung tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 15 ml 10%iges wäßriges Natriumsulfit zugesetzt und das Gemisch wurde verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Me thylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 1000:25:1) unter Ergeben von 1,26 g (6-Methyl-1-oxypyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon als weißes Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.31-7.18 (3H, m), 3.94-3.64 (6H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 3.18-3.12 (1H, m), 2.52 (3H, s).
(3) 1,26 g (6-Methyl-1-oxypyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon wurden 0,53 ml Acetanhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 °C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 1000:25:1) unter Ergeben von 1,13 g 6-(Morpholin-4-carbonyl)pyridin-2-ylmethylacetat als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.22 (2H, s), 3.82 (4H, br s), 3.67-3.65 (4H, m), 2.17 (3H, s).
(4) 1,13 g 6-(Morpholin-4-carbonyl)pyridin-2-ylmethylacetat wurden 233 mg Kaliumhydroxid und 1,5 ml Ethanol zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-Triethylamin = 500:25:1) unter Ergeben von 530 mg (6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon als weißes Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (2H, s), 3.82 (4H, br s), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz).
(5) Einer Lösung von 530 mg (6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon und 614 mg Diisopropylethylamin in 10 ml Methylenchlorid wurden bei Eistemperatur tropfenweise 0,28 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 50:1) unter Ergeben von 570 mg (6-Chlormethylpyridin-2-yl)morpholin-4-ylmethanon als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.84 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 3.82 (4H, br s), 3.69-3.65 (4H, m).

Bezugsbeispiel 8

(1) t-Butyl-6-methylpyridin-2-carboxylat (3,03 g) wurde in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung von 3,96 g m-CPBA in 45 ml Chloroform wurde dem vorstehenden Gemisch tropfenweise zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurden 35 ml 10%iges wäßriges Na₂SO₃ zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 30:1) unter Ergeben von 3,28 g t-Butyl-6-methyl-1-oxypyridin-2-carboxylat als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.29-7.13 (3H, m), 2.66 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(2) 3,28 g t-Butyl-6-methyl-1-oxypyridin-2-carboxylat wurden 1,5 ml Acetanhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol- = 30:1) unter Ergeben von t-Butyl-6-acetoxymethylpyridin-2-carboxylat als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.32 (2H, s), 2.17 (3H, s), 1.58 (9H, s).
(3) 3,0 g t-Butyl-6-acetoxymethylpyridin-2-carboxylat wurden 330 mg Kaliumcarbonat, 20 ml Methanol und 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt, anschließend wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Ethanol = 50:1) unter Ergeben von t-Butyl-6-hydroxymethylpyridin-2-carboxylat als gelbes Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.68 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.59 (9H, s).
(4) t-Butyl-6-hydroxymethylpyridin-2-carboxylat (1,34 g) und Diisopropylethylamin (1,24 g) wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, 0,54 ml Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise bei Eistemperatur hinzugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt und anschließend wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 5:1) unter Ergeben von t-Butyl-6-chlormethylpyridin-2-carboxylat als gelbes Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.80 (2H, s), 1.59 (9H, s).

Bezugsbeispiel 9

(1) 6-Methylpicolinsäure (2,15 g) und t-Butylpiperazin-1-carboxylat (3,21 g) wurden in 45 ml DMF gelöst und 4,24 g HOBt wurden der Lösung bei Eistemperatur zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurden weiter 3,0 g WSC hinzugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, wurde anschließend Wasser dem Rückstand zugesetzt und das Ge misch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 30:1) unter Ergeben von t-Butyl-4-(6-methylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.57 (3H, s), 1.47 (9H, s).
(2) t-Butyl-4-(6-methylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat (4,57 g) wurde in 30 ml Chloroform gelöst und eine Lösung von 3,9 g m-CPBA in 40 ml Chloroform wurde der sich ergebenden Lösung langsam tropfenweise zugesetzt. Danach wurde das Gemisch einen Tag bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde dem Reaktionsgemisch 10%iges wäßriges Natriumsulfit (35 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 4,2 g t-Butyl-4-(6-methyl-1-oxypyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat als weißes Pulver gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.31-7.17 (3H, m), 3.91 (1H, br s), 3.62-3.56 (4H, m), 3.45 (1H, br s), 3.26 (1H, br s), 3.13 (1H, br s), 2.51 (3H, s), 1.47 (9H, s).
(3) t-Butyl-4-(6-methyl-1-oxypyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat (4,2 g) wurden 1,2 ml Acetanhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 °C gerührt. Nachdem die Reaktionslösung abgekühlt worden war, wurde sie mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 3,7 g t-Butyl-4-(6-acetoxy methylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.22 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.59-3.56 (4H, br), 3.69 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.17 (3H, s), 1.47 (9H, s).
(4) Einer Lösung von 3,7 g t-Butyl-4-(6-acetoxymethylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat in 10 ml Methanol wurden 840 mg Kaliumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Lösung Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 50:1) unter Ergeben von 1,26 g t-Butyl-4-(6-hydroxymethylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.58-3.45 (6H, br), 1.47 (9H, s).
(5) t-Butyl-4-(6-hydroxymethylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat (1,26 g) und Diisopropylethylamin (1,0 g) wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 0,1 ml Methansulfonylchlorid wurde der vorstehenden Lösung tropfenweise bei Eistemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 1,07 g t-Butyl-4-(6-chlormethylpyridin-2-carbonyl)piperazin-1-carboxylat als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.84 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.66 (2H, s), 3.76 (2H, br), 3.57-3.48 (6H, br), 1.47 (9H, s).

Bezugsbeispiel 10

(1) 6-Hydroxymethylpyridin-2-aldehyd (15,3 g) wurde in 250 ml trockenem DMF gelöst und 50 g (t-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran wurden der vorstehenden Lösung zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 300 ml eines Gemischs aus Hexan-Ethylacetat (2:1) zugesetzt und der unlösliche Anteil wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 2:1) unter Ergeben von 16,86 g t-Butyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat und 5,69 g t-Butyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-cis-acrylat gereinigt. trans-Form: farbloses Öl ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.77 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.88 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.54 (9H, s). cis-Form: farbloses Öl ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.07 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.74 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.46 (9H, s).
(2) t-Butyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat (trans-Form) (16,86 g) wurde in 200 ml Ethanol gelöst und 0,5 g Platinoxid wurden der Lösung zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, es wurde weiteres Platindioxid (0,5 g) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben von 16,13 g t-Butyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionat als hellgelbes Öl entfernt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.70 (2H, s), 3.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s).
(3) t-Butyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionat (16,13 g) wurde in 200 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 33,8 g Tetrabromkohlenstoff wurden der vorstehenden Lösung zugesetzt, es wurden zusätzlich 21,5 g Triphenylphosphin in kleinen Portionen unter Rühren bei Eistemperatur zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit gesättigtem wäßrigem Bicarbonat und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 200 ml eines Gemischs aus Hexan-Ethylacetat (2:1) zugesetzt, der ausgefallene unlösliche Anteil wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 5:1) unter Ergeben von 14,12 g t-Butyl-3-(6-brommethylpyridin-2-yl)propionat als hellgelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s).

Bezugsbeispiel 11

(1) 2-Brompyridin-6-methanol (2 g) wurde in 10 ml trockenem DMF gelöst und der vorstehenden Lösung wurden 1,73 ml Ethylacrylat, 2,95 g Tetra(n-butyl)ammoniumchlorid, 1,78 g Natriumbicarbonat und 2 g Molekularsieb (Molekularsieb 3A (1/16)) zugesetzt, zusätzlich wurden unter einer Argonatmosphäre 119 mg Palladium(II)-acetat hinzugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 5 Stunden bei 80 °C gerührt. Nachdem abgekühlt worden war, wurde der unlösliche Anteil abfiltriert und es wurde Wasser hinzugesetzt und anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 2:1) unter Ergeben von 1,39 g Ethyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat als hellgelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(2) Gemäß demselben, in Bezugsbeispiel 10-(2) beschriebenen Verfahren wurde Ethyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat unter Ergeben von Ethyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionat als hellgelbes Öl reduziert. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.71 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.01 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz).

Bezugsbeispiel 12

(1) Gemäß demselben, in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwenden von Methylacrylat Methyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat als blaßgelbes Pulver bereitgestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.85 (1H, t, J = 4.2 Hz), 3.83 (3H, s).
(2) Gemäß demselben, in Bezugsbeispiel 10-(2) beschriebenen Verfahren wurde Methyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat unter Ergeben von Methyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionat als hellbraunes Öl reduziert. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.71 (2H, s), 4.01 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz).

Die vorstehende Verbindung wurde auch wie folgt hergestellt: einer Lösung von 50,02 g Methyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat in 502 ml IPA wurden 2,51 g 5% Palladiumkohle (50% Wasser enthaltend) unter einer Argonatmosphäre zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 1-4 atm und 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, was 50 g Methyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionat als braunes Öl ergab.
Bezugsbeispiel 13

(1) 6-Hydroxymethylpyridin-2-aldehyd (2,95 g) und Triethyl-2-phosphonopropionat (5,12 g) wurden in 20 ml trockenem DMF gelöst und der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,30 g Natriummethoxid in 10 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 1:1) unter Ergeben von 2,42 g Ethyl-(E)-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-methylacrylat als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, q, J = 1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.84 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.35 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(2) Gemäß demselben, in Bezugsbeispiel 10-(2) beschriebenen Verfahren wurde Ethyl-(E)-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-methylacrylat unter Ergeben von Ethyl-(E)-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionat als farbloses Öl reduziert. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.70 (2H, br s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 3.05 (1H, sextet, J = 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 14.1, 6.3 Hz), 1.27-1.16 (6H, m).

Bezugsbeispiel 14
Einer mit in Bezugsbeispiel 10-(1) beschriebenem t-Butyl-3-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat (trans-Form, 2 g) und Tetrabromkohlenstoff (4,23 g) in Methylenchlorid (20 ml) bei Eistemperatur hergestellten Lösung wurde Triphenylphosphin (2,68 g) in kleinen Portionen zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit Chloroform verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat = 10:1) unter Ergeben von 2,23 g t-Butyl-3-(6-brommethylpyridin-2-yl)-trans-acrylat als hellgelbes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.54 (2H, s), 1.53 (9H, s).
Bezugsbeispiel 15

(1) 4-Pentinsäure (1,03 g) und N-Methylpiperazin (1,0 g) wurden in 30 ml DMF gelöst und 1,6 g HOBt wurde der Lösung bei Eistemperatur unter Rühren zugesetzt. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurden zusätzlich 2,3 g WSC zugesetzt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das DMF wurde unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, anschließend wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 600:20:1) unter Ergeben von 510 mg 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)pent-4-in-1-on als farbloses Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.59-2.52 (4H, m), 2.41-2.35 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.97 (1H, s).
(2) Einem 50-ml-Rundkolben wurden 484 mg 2-Brompyridin-6-methanol, 510 mg 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)pent-4-in-1-on, 20 mg BHT, 162 mg Kupfer(I)-iodid, 118 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 375 mg t-Butylamin und 7,5 ml DMF zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 80 °C gerührt. Das DMF wurde unter verringertem Druck entfernt, anschließend wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat hinzugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 600:20:1) unter Ergeben von 540 mg 5-(6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)pent-4-in-1-on als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.73 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84-2.78 (2H, m), 2.72-2.67 (2H, m), 2.43-2.38 (4H, m), 2.30 (3H, s).

Bezugsbeispiel 16

(1) Einem 200-ml-Rundkolben wurden 3,49 g 2-Brompyridin-6-methanol, 3,0 g t-Butyl-4-pentinoat, 190 mg BHT, 1,17 g Kupfer(I)-iodid, 877 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 2,72 g t-Butylamin und 56 ml DMF zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80 °C gerührt. Nachdem das DMF unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, wurde wäßriges Natriumbicarbonat hinzugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan-Ethylacetat = 2:1) unter Ergeben von 2,76 g t-Butyl-5-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)pent-4-inoat als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.32 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (12H, s).
(2) Einem 200-ml-Rundkolben wurden 2,76 g t-Butyl-5-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)pent-4-inoat, 50 mg Platindioxid und 25 ml EtOH zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde entfernt und das Filtrat wurde anschließend unter Ergeben von 2,78 g t-Butyl-5-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)pentanoat als gelbes Öl eingeengt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.71 (2H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.60 (4H, m), 1.42 (12H, s).
(3) Einem 200-ml-Rundkolben wurden 50 ml Dichlormethan, 2,78 g t-Butyl-5-(6-hydroxymethylpyridin-2-yl)pentanoat und 2,0 g Diisopropylethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Eistemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 0,89 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan-Ethylacetat = 3:1) unter Ergeben von 2,28 g t-Butyl-5-(6-methansulfonyloxymethylpyridin-2-yl)pentanoat als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.29 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.50 (4H, m), 1.44 (12H, s).

Bezugsbeispiel 17

(1) Gemäß demselben, in Bezugsbeispiel 11 beschriebenen Verfahren ergab sich unter Verwenden von Ethylvinylketon anstatt Ethylacrylat (E)-1-(6- Hydroxymethylpyridin-2-yl)pent-1-en-3-on als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.79 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.84 (1H, br t, J = 4.5 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(2) Gemäß demselben, in Bezugsbeispiel 10-(2) beschriebenen Verfahren wurde (E)-1-(6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)pent-1-en-3-on unter Ergeben von 1-(6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)pentan-3-on als hellbraunes Öl reduziert. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.70 (2H, s), 3.94 (1H, br s), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).

Die Struktur jeder gemäß den Bezugsbeispielen 1-17-(2) erhaltenen Verbindung werden zusammengefaßt in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Die Abkürzungen in den Tabellen werden nachstehend aufgeführt. Die in den anderen Tabellen verwendeten Abkürzungen bedeuten ebenfalls dasselbe.

MeO und OMe:: Methoxy,
Me:: Methyl,
Et:: Ethyl,
AcO und OAc:: Acetyloxy,
TBDMS:: tert-Butyldimethylsilyl,
OEt und EtO:: Ethoxy,
OtBu und tBuO:: tert-Butyloxy,
Ac:: Acetyl,
tBu und t-Bu:: tert-Butyl,
n-Pr:: n-Propyl,
iPrund i-Pr:: Isopropyl,
Ph:: Phenyl,
n-Bu:: n-Butyl,
i-Bu:: 2-Methylpropyl.

Tabelle 1
Beispiel 1
DMF (3 ml) wurden 285 mg der Verbindung des Bezugsbeispiels 2, 172 mg 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid, 184 mg Natriumbicarbonat und 157 mg Natriumiodid zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chroma tographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 40:1) unter Ergeben von 31 mg N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.70 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 4.50 (2H, s), 2.08 (3H, s).
Beispiel 2
6-Methyl-2-pyridinmethanol (5 g) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 10,6 ml Diisopropylethylamin wurden der Lösung zugesetzt und anschließend wurden 3,5 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise unter Rühren bei Eistemperatur hinzugefügt. Nach 1 Stunde Rühren bei Eistemperatur wurde der Reaktionslösung Wasser zugesetzt und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Ergeben von 6,98 g eines braunen Öls entfernt.
Ein Teil (4,56 g) wurde in 50 ml Ethanol gelöst, der Lösung wurden 1,72 g Thioharnstoff zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Als nächstes wurden der Reaktionslösung 20 ml Ethanol zugesetzt und die Lösung wurde abgekühlt und weiter wurden 4,79 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid und 3 g Natriumbicarbonat hinzugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen gelassen hatte, wurden der Lösung 2,02 g NBS zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen gelassen hatte, wurde weiterhin Diisopropylether hinzugesetzt und das ausgefallene anorganische Material wurde abfiltriert und anschließend wurde das Filtrat erneut eingeengt und in Ethanol gelöst. Der Lösung wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt und die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und anschließend unter verringertem Druck unter Ergeben von N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.44 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 3
Gemäß demselben, in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 5-Methyl-2-pyridinmethanol anstatt 6-Methyl-2-pyridinmethanol N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(5-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.60-8.20 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 4
Gemäß demselben, in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 4-Methyl-2-pyridinmethanol anstatt 6-Methyl-2-pyridinmethanol N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(4-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.65-8.25 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.56 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 5
Gemäß demselben, in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 3-Methyl-2-pyridinmethanol anstatt 6-Methyl-2-pyridinmethanol N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(3-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.70-8.25 (2H, br s), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 4.61 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 6
Gemäß demselben, in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(6-Methylpyridin-2-yl)ethanol anstatt 6-Methyl-2-pyridinmethanol N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[1-(6-methylpyridin-2-yl)ethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.25 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6 Hz), 5.10 (1H, q, J = 6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 6 Hz).
Beispiel 7
Gemäß demselben, in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(6-Methylpyridin-2-yl)pentan-1-ol anstatt 6-Methyl-2-pyridinmethanol N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[1-(6-methylpyridin-2-yl)pentylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.40 (1H, brs), 7.94 (2H, d, J = 6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 6 Hz), 5.79 (1H, brs), 5.03 (1H, t, J = 6 Hz), 2.55 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 1.20-1.45 (4H, m), 0.86 (3H, t, J = 6 Hz).
Beispiel 8
Die Verbindung (5,5 g) des Beispiels 2 wurde in einem Gemisch aus 50 ml Ethanol und 50 ml Wasser suspendiert und der Suspension wurden 50 ml 5N Salzsäure zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Ethanol unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 5N wäßrigem Natriumhydroxid bei Eistemperatur neutralisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert und mit Ethanol unter Ergeben von 2,3 g 4-Amino-6-(4-aminophenyl)-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonsäurenitril als hellgelbes Pulver umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.48-7.98 (2H, br s), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.90 (2H, s), 4.44 (2H, s), 2.45 (3H, s).
Beispiel 9
Die Verbindung des Beispiels 8 (170 mg) und Triethylamin (0,2 ml) wurde 10 ml Acetonitril zugesetzt und der Lösung wurden 0,12 g Propionylchlorid tropfenweise zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert, mit Diethylether gewaschen und anschließend unter verringertem Druck und Ergeben von 85 mg N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}propionamid als weißes Pulver getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.16 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.45 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.37 (2H, q, J = 8.7 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Beispiel 10
Gemäß demselben, in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von Acryloylchlorid anstatt Propionylchlorid N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acrylamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.43 (1H, s), 7.79-7.89 (4H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.42-6.52 (1H, m), 6.31 (1H, dd, J = 16.8, 2.1 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz), 4.45 (2H, s), 2.45 (3H, s).
Beispiel 11
Gemäß demselben, in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von Butyrylchlorid anstatt Propionylchlorid N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}butyramid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.17 (1H, s), 7.65-8.20 (2H, br s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.45 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.63 (3H, sext, J = 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Beispiel 12
Gemäß demselben, in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von Benzoylchlorid anstatt Propionylchlorid N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}benzamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.53 (1H, s), 7.80-8.01 (6H, m), 7.51-7.70 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.47 (2H, s), 2.46 (3H, s).
Beispiel 13
Gemäß demselben, in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 6-Methyl-2-pyridinmethanol, Thioharnstoff und der Verbindung des Bezugsbeispiels 1 Methyl-{4-[6-amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}carbamat als gelbes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.01 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.45 (3H, s).
Die Strukturen jeder gemäß den Beispielen 1-13 erhaltenen Verbindung werden in der folgenden Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
Beispiel 14
Die Verbindung des Bezugsbeispiels 2 (10 g), die Verbindung des Bezugsbeispiels 3 (9,8 g), Natriumbicarbonat (3,52 g) und Natriumiodid (5,40 g) wurden 100 ml DMF zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wur de durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol-Triethylamin = 800:40:1) unter Ergeben von 1,67 g N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-morpholin-4-ylmethylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)-2,3-dihydropyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid gereinigt.
Die vorliegende Verbindung (600 mg) wurde in 12 ml 1,4-Dioxan gelöst und der Lösung wurden 290 mg DDQ zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt und weiterhin wurde 1N Salzsäure zugesetzt, um die Lösung sauer zu stellen. Sie wurde mit Ethylacetat gewaschen, die wäßrige Schicht wurde mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 290 mg N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-morpholin-4-ylmethylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid aus Ethanol umkristallisiert.
Das gesamte vorstehende Produkt wurde in Ethanol gelöst und es wurde 1 Mol/l Salzsäure in Ethanol (0,61 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter Ergeben der vorstehenden Verbindung in Form des Hydrochlorids als weißes Pulver unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.67 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.47 (2H, s), 3.57 (4H, br t), 2.39 (4H, br t), 2.08 (3H, s).
Beispiel 15
Einer Lösung der Verbindung des Bezugsbeispiels 2 (287 mg) in 3 ml DMF wurden die Verbindung des Bezugsbeispiels 4 (260 mg), Natriumbicarbonat (100 mg) und Natriumiodid (150 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem dem Reaktionsgemisch Wasser hinzugesetzt worden war, wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde 1 ml Acetonitril und 7,3 mg NBS zu gesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 35 mg N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[6-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid aus Ethanol umkristallisiert. Die gesamte sich ergebende Verbindung wurde in Ethanol gelöst, 1 Mol/l Salzsäure in Ethanol (0,14 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter Ergeben von 40 mg der gewünschten Verbindung in Form des Hydrochloridsalzes als weißes Pulver unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, s), 3.55-3.52 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (4H, br t), 2.03 (3H, s).
Beispiel 16
Thioharnstoff (86 mg) und die Verbindung des Bezugsbeispiels 5 (290 mg) wurden in 50 ml Ethanol suspendiert und die sich ergebende Suspension wurde 1 Stunde bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurden der Lösung 240 mg N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid und 287 mg Natriumbicarbonat zugefügt und es wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurden weitere 200 mg NBS zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Reaktionslösung wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-wäßriger Ammoniak = 300:10:1) unter Ergeben von 85 mg N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[6-(3-morpholin-4-ylpropyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid gereinigt. Die gesamte sich ergebende Verbindung wurde in Ethanol gelöst, der Lösung wurde 1 Mol/l Salzsäure in Ethanol (0,38 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel wurde anschließend unter Ergeben von 110 mg der gewünschten Verbindung als Hydrochloridsalz als gelbes Pulver entfernt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.40 (2H, s), 3.64-3.50 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.40-2.24 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.49-2.45 (2H, m).
Beispiel 17
Die Verbindung des Bezugsbeispiels 6 (15 g) und Thioharnstoff (3,8 g) wurden in 200 ml Ethanol suspendiert und die Suspension wurde 1 Stunde bei 60 °C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 9,72 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt worden war, wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-wäßriger Ammoniak = 300:10:1) unter Ergeben von 10,3 g t-Butyl-4-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}piperazin-1-carboxylat als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.70 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.47 (2H, s), 3.57 (2H, s), 2.50-2.35 (8H, m), 2.20 (3H, s), 1.38 (9H, s).
Beispiel 18
Der Verbindung des Beispiels 17 (123 mg) wurde einem Rundkolben zugefügt und bei Eistemperatur wurden 0,35 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde die Trifluoressigsäure unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurden 0,1 Mol/l Salzsäure in 6 ml Ethanol zugesetzt und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde unter Ergeben von 80 mg N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-piperazin-1-ylmethylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyri midin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver aus Ethanol umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.3 (1H, s), 9.42 (1H, br s), 7.89-7.81 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.55 (2H, s), 3.37-3.25 (10H, m), 2.03 (3H, s).
Beispiel 19
Der Verbindung des Beispiels 18 (292 mg), Benzoesäure (61 mg) und Triethylamin (0,2 ml) wurde in 3 ml DMF gelöst und der vorstehenden Lösung wurden 80 mg HOBt unter Rühren bei Eistemperatur zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren des Gemischs bei derselben Temperatur wurden 115 mg WSC hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene verdampft und dem sich ergebenden Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 300:10:1) unter Ergeben von 261 mg N-(4-{6-Amino-2-[6-(4-benzoylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-5-cyanpyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.70 (3H, m), 7.44-7.32 (7H, m), 4.48 (2H, s), 3.60 (2H, s), 2.08 (3H, s).
Beispiel 20
Die Verbindung des Beispiels 18 (146 mg), Benzaldehyd (28 mg) und Triethylamin (75 mg) wurden in einem Gemisch von 1 ml DMF und 2 ml Methanol gelöst und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden bei Eistemperatur 30 mg Natriumcyanborhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt, es wurde Eiswasser hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 600:20:1) unter Ergeben von 60 mg N-(4-{6-Amino-2-[6-(4-benzylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-5-cyanpyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53-7.50 (2H, m), 7.42-7.29 (5H, m), 4.54 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.61-2.48 (10H, m), 2.20 (3H, s).
Beispiel 21
Gemäß demselben, in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von (4-Methylpiperazin-1-yl)essigsäure anstatt Benzoesäure N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]piperazin-1-ylmethyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73-7.70 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.48 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.43 (2H, br t), 3.36-3.33 (4H, m), 3.08 (2H, s), 2.49-2.27 (10H, m), 2.12 (3H, s), 2.08 (3H, s).
Beispiel 22
Gemäß demselben, in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von p-Methoxybenzoesäure anstatt Benzoesäure N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[4-(4-methoxybenzoyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43-7.32 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.47 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.48-3.32 (2H, m), 2.49-2.45 (4H, m), 2.08 (3H, s).
Beispiel 23
Gemäß demselben, in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von N,N-Dimethylglycin anstatt Benzoesäure N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[4-(2-dimethylaminoacetyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochloridsalz als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.48 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.49-3.41 (4H, m), 3.15 (2H, br s), 2.48-2.42 (4H, m), 2.21 (6H, s), 2.08 (3H, s).
Beispiel 24
Gemäß demselben, in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von Piperidin-1-propionsäure anstatt Benzoesäure N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[4-(3-piperidin-1-ylpropionyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochloridsalz als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74-7.68 (3H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.47 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.44-3.34 (4H, m), 2.51-2.50 (4H, m), 2.43-2.37 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.58 (4H, br s), 1.43 (2H, br t).
Beispiel 25
Gemäß demselben, in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von Piperidin-1-ylessigsäure anstatt Benzoesäure N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[4-(2-piperidin-1-ylacetyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.90-7.81 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.64 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.42 (2H, s), 3.92 (1H, br s), 3.77-3.72 (3H, m), 3.58-3.51 (2H, m), 3.44-3.31 (2H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.10-2.06 (2H, m), 1.36-1.31 (2H, m).
Die Struktur jeder gemäß Beispiel 14-25 erhaltenen Verbindung wird in der folgenden Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
Beispiel 26
Die aus Bezugsbeispiel 7 stammende Verbindung (571 mg) und Thioharnstoff (180 mg) wurden in 20 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem abgekühlt worden war, wurden dem Reaktionsgemisch 500 mg N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid und 600 mg Natriumbicarbonat zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem abgekühlt worden war, wurden dem Reaktionsgemisch 356 mg NBS zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem abgekühlt worden war, wurden 5 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser ebenfalls hinzugefügt und der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Ergeben von 380 mg N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[6-(morpholin-4-carbonyl)pyridin-2- ylmethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid-hydrochloridsalz als weißes Pulver unter verringertem Druck getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.53 (2H, s), 3.63 (4H, br t), 3.49-3.44 (2H, m), 2.08 (3H, s).
Beispiel 27
Gemäß demselben, in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Bezugsbeispiels 8 anstatt der Verbindung des Bezugsbeispiels 7 t-Butyl-6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-carboxylat als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.82-7.72 (7H, m), 4.55 (2H, s), 2.08 (3H, S), 1.54 (9H, s).
Beispiel 28
Gemäß demselben, in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Bezugsbeispiels 9 anstatt der Verbindung des Bezugsbeispiels 7 t-Butyl-4-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-carbonyl}piperazin-1-carboxylat als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.89 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.53 (2H, s), 3.60-3.56 (2H, br), 3.45-3.31 (6H, br), 2.09 (3H, s), 1.40 (12H, s).
Beispiel 29
Der Verbindung des Beispiels 28 (600 mg) wurden bei Eistemperatur 2 ml TFA zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die verbliebene TFA wurde unter verringertem Druck entfernt und 20 ml 0,1 Mol/l Salzsäure in Ethanol wurden dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 80 mg N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[6-(piperazin-1-carbonyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver filtriert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 9.16 (2H, br), 7.90 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.54 (2H, s), 3.86 (2H, br), 3.70 (2H, br), 3.20-3.10 (4H, br), 2.09 (3H, s).
Die Struktur jeder gemäß Beispiel 26-29 erhaltenen Verbindung wird in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
Beispiel 30
t-Butyl-(6-hydroxymethylpyridin-2-ylmethyl)carbamat (1 g) und Diisopropylethylamin (1,1 ml) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, der Lösung wurden 0,33 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde Wasser zugesetzt, die organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser und (einmal) mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, das sich ergebende Öl wurde in 25 ml Ethanol zusammen mit 0,32 g Thioharnstoff gelöst und wurde anschließend 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,4 g NBS zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, (zweimal) mit Wasser und (einmal) mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-wäßriger Ammoniak = 90:10:1) gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben von 0,97 g t-Butyl-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}carbamat als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.25 (1H, s), 8.25-7.49 (2H, br s), 7.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, br s), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.09 (3H, s), 1.40 (9H, s).
Beispiel 31
0,2 g der Verbindung des Beispiels 30 wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde die Trifluoressigsäure entfernt. Dem Rückstand wurden 2 ml Triethylamin zugesetzt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden 0,19 g WSC, 0,14 g HOBt und 41 mg N,N-Dimethylglycin zugesetzt und weiterhin wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktion wurde Wasser zugesetzt und die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert, mit Ethanol gewaschen und anschließend unter Ergeben von 76 mg N-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}-2-dimethylaminoacetamid getrocknet.
Das gesamte Produkt wurde in 2 ml Ethanol gelöst, der Lösung wurde 1 ml 1 Mol/l Salzsäure in Ethanol zugesetzt und anschließend wurde das Ethanol unter verringertem Druck unter Ergeben der gewünschten Verbindung in Form des Hydrochloridsalzes als weißes Pulver entfernt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.25-7.65 (2H, br s), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.66 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.48 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.94 (2H, s), 2.24 (6H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 32
0,3 g der Verbindung des Beispiels 30 wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Trifluoressigsäure unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand wurde in 2 ml Acetonitril gelöst. Der sich ergebenden Lösung wurden 4 ml 28%iger wäßriger Ammoniak zugesetzt und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Ergeben von 0,2 g N-{4-[6-Amino-2-(6-aminomethylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)-5-cyanpyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver filtriert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.25 (1H, s), 8.25-7.65 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.65 (3H, m), 7.29-7.40 (2H, m), 4.47 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 33
Die Verbindung es Beispiels 32 (0,2 g) und Triethylamin (0,5 ml) wurden in 2 ml DMF gelöst. Der Lösung wurden 0,1 g 4-Pyrrolidin-1-ylbuttersäure-hydrochloridsalz, 0,07 g HOBt und 0,1 g WSC zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktion wurde Wasser zugesetzt und die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert. Die rohen Kristalle wurden unter Ergeben von 43 mg N-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}-4-pyrrolidin-1-ylbutyramid aus Ethanol umkristallisiert.
Das gesamte Produkt wurde in 2 ml Ethanol gelöst, der Lösung wurde 1 ml 1 Mol/l Salzsäure in Ethanol zugesetzt und anschließend wurde das Ethanol unter Ergeben der gewünschten Verbindung in Form des Hydrochloridsalzes als weißes Pulver unter verringertem Druck entfernt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.25-7.65 (2H, br s), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74-7.66 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.47 (2H, s), 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.32-2.38 (6H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 1.75-1.57 (6H, m).
Beispiel 34
t-Butyl-(6-hydroxymethylpyridin-2-ylmethyl)methylcarbamat (0,76 g) und Diisopropylethylamin (0,78 ml) wurden 10 ml Methylenchlorid zugesetzt und es wurden 0,23 ml Methansulfonylchlorid bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Der Reaktion wurde Wasser zugesetzt, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das sich ergebende Öl wurde in 20 ml Ethanol gelöst, es wurden 0,23 g Thioharnstoff zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 0,9 g hellbraunem Öl mit Diethylether gewaschen. Das gesamte Produkt und 0,63 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid wurden in 20 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,32 g NBS zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Gemisches wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, (zweimal) mit Wasser und (einmal) mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und das sich ergebende Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-wäßriger Ammoniak = 90:10:1) gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Ergeben von 0,51 g t-Butyl-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}methylcarbamat als weißes Pulver aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.69 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.48 (3H, s), 4.43 (2H, s), 2.85 (3H, s) 2.09 (3H, s), 1.51-1.25 (9H, m).
Beispiel 35
Gemäß demselben, in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Beispiels 34 anstatt der Verbindung des Beispiels 30 als Ausgangsmaterial N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylaminomethylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 7.65-8.25 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.66 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.48 (2H, s), 3.74 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 36
Gemäß demselben, in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Beispiels 35 anstatt der Verbindung des Beispiels 32 N-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}-N-methyl-4-pyrrolidin-1-ylbutyramid-hydrochloridsalz als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 8.22-7.66 (2H, br s), 7.86-7.65 (5H, m), 7.47-7.39 (1H, m), 7.13-7.01 (1H, m), 4.71-4.42 (4H, m), 3.05-2.78 (3H, m), 2.45-2.20 (8H, m), 2.09 (3H, s), 1.75-1.55 (6H, m).
Beispiel 37
Die Verbindung des Beispiels 32 (0,5 g) und Triethylamin (0,3 ml) wurde in 5 ml DMSO gelöst und der Lösung wurden bei Eistemperatur 0,17 g 3-Brompropionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt, (zweimal) mit Wasser und (einmal) mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Ergeben von 0,12 g N-{6-[4-(4-Acetyl aminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}acrylamid als weißes Pulver mit Diethylether gewaschen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.29 (1H, s), 8.73-8.65 (1H, m), 8.25-7.65 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 9 Hz), 7.81-7.70 (3H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.23-7.11 (1H, m), 6.20-5.79 (3H, m), 4.51-4.32 (4H, m), 2.10 (3H, s).
Beispiel 38
Die Verbindung des Beispiels 37 (0,11 g) und 4-Piperidinopiperidin (0,1 g) wurden in 2 ml DMSO gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde Chloroform und Wasser zugesetzt und die organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser, anschließend (einmal) mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-28%iger wäßriger Ammoniak = 90:10:1) unter Ergeben von 50 mg N-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}-3-[1,4']bipiperidinyl-1'-ylpropionamid gereinigt. Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 31 in die Form seines Hydrochloridsalzes (ein hellgelbes Öl) überführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, s), 3.55-3.52 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (4H, br t), 2.03 (3H, s).
Beispiel 39
0,2 g der Verbindung des Beispiels 30 wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Acetonitril gelöst und der Lösung wurden 2 ml Triethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 63 mg 4-Methylpiperazin-1-carbonylchlorid-hydrochloridsalz zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde Wasser zugesetzt und die sich erge benden Kristalle wurden filtriert, mit Ethanol gewaschen und anschließend unter Ergeben von 35 mg 4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-ylmethyl}amid getrocknet. Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 31 in die Form des Hydrochloridsalzes (ein weißes Pulver) überführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.25-7.65 (2H, br s), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74-7.65 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.10 (2H, m), 4.47 (2H, s), 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.35-3.30 (4H, m), 2.31-2.24 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.10 (3H, s).
Beispiel 40
Einer Suspension von 0,1 g der Verbindung des Beispiels 32 in 5 ml DMSO wurden 0,25 ml Diisopropylethylamin zugesetzt und 0,04 ml 1-Propansulfonylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert und unter verringertem Druck unter Ergeben von 80 mg N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[(propan-1-sulfonylamino)methyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid als weißes Pulver unter verringertem Druck getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.65-8.20 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.48 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.94-3.01 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Beispiel 41
Einer Suspension von 0,1 g der Verbindung des Beispiels 35 in 5 ml Acetonitril wurden 0,25 ml Diisopropylethylamin zugesetzt und 0,04 ml 1-Propansulfonylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert und unter Ergeben von 80 mg N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{[methyl(propan-1-sulfonyl)amino]methyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid als weißes Pulver unter verringertem Druck getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.65-8.20 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (2H, s), 4.40 (2H, s), 2.77-3.32 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.61-1.76 (3H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Die Struktur jeder gemäß Beispiel 30-41 erhaltenen Verbindung wird in der folgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
Beispiel 42
Thioharnstoff (5,33 g) wurde in 70 ml Ethanol bei 60 °C gelöst, der Lösung wurden 19,21 g der Verbindung des Bezugsbeispiels 10 in 50 ml Ethanol zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Nachdem abgekühlt worden war, wurden dem Reaktionsgemisch 14,7 g Natriumbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Außerdem wurden dem Gemisch 14,8 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid und 50 ml Ethanol zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethanol gelöst und unter Rückfluß wurden alle Stunde insgesamt 4 Mal jeweils 2 g NBS zugesetzt. Nachdem abgekühlt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol = 10:1) gereinigt und unter Ergeben von 16,19 g t-Butyl-3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}propionat als hellgelbes Pulver aus Aceton-IPE umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.45 (2H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.34 (9H, s).
Beispiel 43
Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11 (3 g) wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 4 ml Diisopropylethylamin zugesetzt, 1,3 ml Methansulfonylchlo rid wurden tropfenweise unter Eistemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das sich ergebende braune Öl wurde in 50 ml Ethanol gelöst, es wurden 1,0 g Thioharnstoff zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen der Reaktionslösung wurden 2,5 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid, 5 ml Diisopropylethylamin und ein Tropfen DBU zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionslösungsmittel unter verringertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst, es wurden unter Rühren 1,8 g NBS bei Eistemperatur hinzugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das sich ergebende weiße Öl wurde aus 2-Propanol kristallisiert, außerdem aus 2-Propanol unter Ergeben von 2,3 g Ethyl-3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}propionat als weißes Pulver umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.26-8.20 (2H, br s) 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz) 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz) 4.45 (2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Beispiel 44
Gemäß demselben, in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Bezugsbeispiels 12 anstatt der Verbindung des Bezugsbeispiels 11, Thioharnstoff und N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid Methyl-3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}propionat als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 8.20-7.60 (2H, br s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.45 (2H, s), 3.57 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s).
Beispiel 45
Die Verbindung des Beispiels 42 (8,21 g) wurde auf Eistemperatur gekühlt, es wurden 30 ml TFA zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die TFA wurde unter verringertem Druck entfernt, anschließend wurden dem Rückstand 100 ml Chloroform zugesetzt und es wurde erneut unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, es wurden 18 ml 1N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton dispergiert und unter Ergeben von 6,82 g 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}propionsäure-hydrochlorid als hellgelbes Pulver filtriert.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.69 (2H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s).
Beispiel 46
Die Verbindung des Beispiels 45 (100 mg) wurde in 2 ml Methylenchlorid suspendiert. Der Suspension wurden 34 μl N-Methylpiperazin, 79 mg WSC und 72 μl Diisopropylethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Kochsalzlösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-28%iger wäßriger Ammoniak = 100:10:1) unter Ergeben von 95 mg N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid gereinigt.
Die Verbindung (69 mg) wurde in Methanol gelöst und 0,29 ml 1N Salzsäure wurden zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 67 mg des Hydrochlorids der vorstehenden Verbindung (ein hellgelbes Pulver) aus Methanol-IPE umkristallisiert.
Die Eigenschaften dieses Hydrochloridsalzes sind wie nachstehend dargestellt:
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.72 (2H, s), 3.65-3.40 (4H, m), 3.26-2.99 (8H, m), 2.91 (3H, s), 2.16 (3H, s).
Beispiel 47
Gemäß demselben, in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Bezugsbeispiels 14 anstatt der Verbindung des Bezugsbeispiels 10 t-Butyl-3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}acrylat als hellbraunes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.22 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.53 (2H, s), 2.08 (3H, s), 1.48 (9H, s).
Beispiel 48
In einen Rundkolben wurden 251 mg der Verbindung des Beispiels 47 eingebracht. Nach dem Kühlen des Kolbens auf Eistemperatur wurden 0,5 ml TFA ebenfalls zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die TFA unter verringertem Druck entfernt worden war, wurden dem öligen Rückstand 5 ml Acetonitril zugesetzt und zusätzlich 5 ml Triethylamin wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Außerdem wurden 50 mg N-Methylpiperazin und 455 mg BOP-Reagenz zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Ergeben von 40 mg N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropenyl]pyridin-2- ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-wäßriger Ammoniak = 200:10:1) gereinigt. Das gesamte Produkt wurde in Ethanol gelöst, 0,15 ml 1 Mol/l Salzsäure in Ethanol wurden der vorstehenden Lösung zugesetzt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Ergeben von 48 mg der vorstehenden Verbindung in Form des Hydrochloridsalzes (ein weißes Pulver) entfernt.
Die Eigenschaften dieses Hydrochloridsalzes sind wie nachstehend dargestellt:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.57 (4H, br t), 2.31 (4H, br t), 2.19 (3H, s), 2.08 (3H, s).
Beispiel 49
Gemäß demselben, in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Bezugsbeispiels 13 anstatt der Verbindung des Bezugsbeispiels 11 Ethyl-3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-2-methylpropionat als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.82 (2H, br s), 4.52 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.8, 7.8 Hz), 3.08-3.00 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J = 13.8, 6.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.26-1.12 (6H, m).
Beispiel 50
Die Verbindung des Beispiels 49 (1,13 g) wurde in 30 ml Ethanol gelöst, es wurden 7,5 ml 1N wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 2%iger wäßriger Citronensäure neutralisiert und dispergiert und anschließend wurde die unlösliche Substanz filtriert. Das sich ergebende rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol = 10:1) unter Ergeben von 597 mg 3-{6-[4-(4- Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanopyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-2-methylpropionsäure als farbloses Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.47 (2H, s), 3.05 (1H, dd, J = 13.8, 6.9 Hz), 2.86 (1H, sextet, J = 6.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 13.8, 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz).
Beispiel 51
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Beispiels 50 anstatt der Verbindung des Beispiels 45 N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[2-methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.35-3.25 (5H, m), 2.97 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.1, 6.0 Hz), 2.54-1.91 (4H, m), 2.09 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz).
Beispiel 52
9 ml Dichlormethan wurden die Verbindung des Bezugsbeispiels 15 (540 mg) und Diisopropylethylamin (244 mg) zugesetzt. Nachdem das Gemisch 10 Minuten bei Eistemperatur gerührt worden war, wurden dem Gemisch tropfenweise 0,16 ml Methansulfonylchlorid zugefügt und anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende Mesylatlösung wurde tropfenweise der Lösung von 142 mg Thioharnstoff in 2 ml Ethanol bei 60 °C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, wurden dem Rückstand 9 ml Methanol, 396 mg N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid und 473 mg Natriumbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches wurden 270 mg NBS hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß er hitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt worden war, wurde dem Rückstand gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 600:20:1) gereinigt und anschließend unter Ergeben von 190 mg N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-oxopent-1-inyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid als weißes Pulver aus Ethanol umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73-7.67 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.38-3.32 (4H, m), 2.62 (4H, s), 2.29-2.21 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.09 (3H, s).
Beispiel 53
7 ml Ethanol wurden die Verbindung des Bezugsbeispiels 16 (2,28 g) und Thioharnstoff (545 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen des Gemischs wurden dem Gemisch 1,40 g N-[4-(2,2-Dicyanvinyl)phenyl]acetamid und 1,46 g Triethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60 °C gerührt. Die sich ergebende Reaktionslösung wurde auf Eistemperatur gekühlt, es wurden 827 mg NBS zugesetzt und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Ethanol = 30:1) unter Ergeben von 1,86 g t-Butyl-5-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}pentanoat als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.45 (2H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.19 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.08 (3H, s), 1.66-1.47 (4H, m), 1.37 (9H, s).
Beispiel 54
Die Verbindung des Beispiels 53 (1,06 g) wurde auf Eistemperatur gekühlt, es wurden tropfenweise 2 ml TFA zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das restliche TFA wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 20 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde mit 3 ml Triethylamin bei Eistemperatur neutralisiert und nach dem Zusetzen weiterer 1,8 g HOBt 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 200 mg N-Methylpiperazin und 764 mg WSC zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck verdampft, es wurde gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-Triethylamin = 300:10:1) unter Ergeben von 1,0 g N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-oxopentyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid als weißes Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.34 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.71 (2H, s), 4.50 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.44-2.34 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.86-1.73 (4H, m).
Beispiel 55
Gemäß demselben, in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(2-Diethylaminoethyl)piperazin anstatt N-Methylpiperazin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{5-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-5-oxopentyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.31-2.26 (8H, m), 2.09 (3H, s), 1.65-1.63 (2H, m), 1.52-1.49 (2H, m), 0.97-0.90 (6H, m).
Beispiel 56
Die Verbindung des Beispiels 46 (1 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Ethanol und 10 ml Wasser suspendiert. Der Suspension wurden 10 ml 5N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Erhitzen auf 60 °C gerührt. Nachdem das Ethanol unter verringertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, wurde das Gemisch mit 5N wäßrigem Natriumhydroxid bei Eistemperatur neutralisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden filtriert, mit Diethylether gewaschen und anschließend unter verringertem Druck unter Ergeben von 0,85 g 4-Amino-6-(4-aminophenyl)-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-5-carbonsäurenitril als weißes Pulver getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80-7.55 (2H, br s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.90 (2H, s), 4.45 (2H, s), 3.40-3.34 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.25-2.19 (4H, m), 2.12 (3H, s).
Beispiel 57
Die Verbindung des Beispiels 56 (150 mg) und Triethylamin (0,5 ml) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst und 0,1 g Propionylchlorid wurde dem Gemisch tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform gelöst. Es wurde Wasser hinzugesetzt, die organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser, anschließend (einmal) mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt worden war, wurde das sich ergebende Öl durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid-Methanol-wäßriger Ammoniak = 90:10:1) unter Ergeben von 50 mg N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3- oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]propionamid als hellgelbes Pulver gereinigt.
¹H-MMR (DMSO-d₆) δ: 10.16 (1H, s), 8.20-7.64 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz) 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, s), 3.42-3.35 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.20-2.16 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Beispiel 58
Gemäß demselben, in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von Butyrylchlorid anstatt Propionylchlorid N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]butyramid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, s), 3.40-3.35 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.20-2.16 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.63 (2H, sext, J = 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Beispiel 59
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von N-(tert-Butoxycarbonyl)ethylendiamin anstatt N-Methylpiperazin t-Butyl-[2-(3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}propionylamino)ethyl]carbamat als farbloses Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 7.88 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 4.46 (2H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.98-2.90 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.09 (3H, s).
Beispiel 60
100 mg der Verbindung des Beispiels 59 wurde bei Eistemperatur 1 ml TFA zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft und in 10 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurden 0,37 ml 1N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt. Der sich ergebende Feststoff wurde unter Ergeben von 90 mg 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-aminoethyl)propionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver aus Methanol-IPE umkristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 8.12 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 7.85 (2H, br s), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 4.56 (2H, s), 3.29 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.09 (3H, s).
Beispiel 61
Die Verbindung des Beispiels 45 (200 mg) wurde in 3 ml DMF gelöst. Der sich ergebenden Lösung wurden 54 mg N,N-Dimethylethylendiamin, 365 mg BOP und 172 μl Triethylamin zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform-Methanol-wäßriger Ammoniak = 50:10:1) gereinigt.
Die sich aus dem vorstehenden Schritt in freier Form ergebende Verbindung (187 mg) wurde in Methanol gelöst, es wurden 0,721 ml 1N Salzsäure hinzugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde unter Ergeben von 186 mg 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver aus Methanol-Aceton-IPE umkristallisiert.
Die Eigenschaften dieses Hydrochlorids stellen sich wie folgt dar:
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (2H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27-3.22 (4H, m), 2.90 (6H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.16 (3H, s).
Beispiel 62
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von N,N,N'-Trimethylethylendiamin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylpropionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.32-3.21 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.92 (6H, s), 2.16 (3H, s).
Beispiel 63
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 39 μl 3-Dimethylaminopropylamin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminopropyl)propionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (2H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.85 (6H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 1.89 (2H, quint, J = 6.9 Hz).
Beispiel 64
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminopropyl)-N-methylpropionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.72 (2H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.06 (3H, s), 3.06-2.98 (4H, m), 2.82 (6H, s), 2.16 (3H, s).
Beispiel 65
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(2-Aminoethyl)piperidin anstelle von N-Methylpiperazin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-methylpiperidin-1-ylethyl)propionamid-hydrochlorid.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.25-7.61 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.46 (2H, s) 3.17-3.12 (2H, m), 2.98-2.89 (2H, m), 2.49-2.45 (2H, m), 2.40-2.22 (6H, m), 2.09 (3H, s), 1.30-2.01 (6H, m).
Beispiel 66
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von N,N-Diethylethylendiamin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-diethylaminoethyl)propionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.30-3.19 (8H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.17 (3H, s), 1.29 (6H, t, J = 9.0 Hz).
Beispiel 67
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propionamid-hydrochlorid als gelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 3.64-3.47 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.17-3.12 (1H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.98-2.89 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.10-1.76 (4H, m).
Beispiel 68
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 4-(Diethylamino)piperidin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid als farbloses Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (2H, s), 4.58 (1H, br d, J = 12.6 Hz), 4.06 (1H, br d, J = 12.6 Hz), 3.64-3.53 (1H, m), 3.33-2.62 (8H, m), 2.16 (3H, s), 2.16-1.56 (4H, m), 1.35 (6H, t, J = 7.2 Hz).
Beispiel 69
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 4-Piperidinopiperidin anstelle von N-Methylpiperazin N-[4-{6-Amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-3-oxopropyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-5-cyanpyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.45 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.76 (2H, s), 4.46 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 4.00 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 3.35-3.17 (6H, m), 3.05-2.84 (4H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.15-2.07 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.97-1.35 (8H, m).
Beispiel 70
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 2-Piperidinmethanol anstelle von N-Methylpiperazin N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(2-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.24 (1H, s), 8.25-7.50 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz) 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.47 (2H, s), 3.85-4.70 (5H, m), 3.70-3.35 (1H, m), 3.01-2.62 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.80-1.05 (6H, m).
Beispiel 71
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 2-Piperidin-1-ylmethylmorpholin anstelle von N-Methylpiperazin N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ylmethylmorpholin-4-yl)propyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.45 (2H, s), 4.25-3.75 (3H, m), 2.94 (4H, m), 2.80-2.73 (2H, m), 2.48-2.20 (8H, m), 2.08 (3H, s), 1.42-1.32 (6H, m).
Beispiel 72
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 2-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)morpholin anstelle von N-Methylpiperazin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[2-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)morpholin-4-yl]-3- oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.2 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, s), 4.25-3.75 (3H, m), 2.94-2.73 (4H, m), 2.48-2.20 (13H, m), 2.08 (3H, s), 0.93 (3H, br t).
Beispiel 73
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin t-Butyl-4-(3-{6-[4-(4-acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-sulfanylmethyl]pyridin-2-yl}propionyl)piperazin-1-carboxylat als weißes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, s), 3.41-3.38 (4H, m), 3.30-3.25 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.39 (9H, s).
Beispiel 74
Gemäß demselben, in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Beispiels 73 N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[6-(3-oxo-3-piperazin-1-ylpropyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.70 (2H, s), 3.77-3.74 (4H, m), 3.29-3.16 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.16 (3H, s).
Beispiel 75
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(2-Diethylaminoethyl)piperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid- hydrochlorid als farbloses Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (2H, s), 3.69-3.07 (20H, m), 2.17 (3H, s), 1.38 (6H, t, J = 7.2 Hz).
Beispiel 76
Gemäß demselben, in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(2-Diisopropylaminoethyl)piperazin anstelle von N-Methylpiperazin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diisopropylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als farbloses Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.65-8.20 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.47 (2H, s), 3.40-3.29 (4H, m), 2.97-2.71 (4H, m), 2.69-2.51 (2H, m), 2.49-2.42 (2H, m), 2.30-2.18 (6H, m) 2.09 (3H, s), 0.92 (12H, d, J = 6.3 Hz).
Beispiel 77
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-[2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]piperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]propyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆+D₂O) δ: 8.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.65-3.11 (16H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 1.99 (4H, br s).
Beispiel 78
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]piperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendi amin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (2H, s), 4.00 (4H, br s), 3.72 (4H, br s), 3.66-3.27 (14H, m), 3.09 (2H, br s), 2.17 (3H, s).
Beispiel 79
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-(N-Methylpiperidin-4-ylmethyl)piperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (3H, br d, J = 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.58-2.92 (18H, m), 2.88 (3H, s), 2.28-1.57 (5H, m), 2.17 (3H, s).
Beispiel 80
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-Methylhomopiperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methyl[1,4]diazepan-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.72 (2H, s), 4.03-3.05 (12H, m), 2.89 (3H, s), 2.23-2.06 (2H, m), 2.16 (3H, s).
Beispiel 81
Gemäß demselben, in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden von 1-Amino-4-methylpiperazin anstelle von N,N-Dimethylethylendiamin 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin- 2-yl}-N-(4-methylpiperazin-1-yl)propionamid-hydrochlorid als hellgelbes Pulver.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.72 (2H, s), 3.48-2.70 (12H, m), 2.85 (3H, s), 2.16 (3H, s).
Beispiel 82
Gemäß demselben, in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren ergab das Verwenden der Verbindung des Bezugsbeispiels 17 anstelle der Verbindung des Bezugsbeispiels 11 N-(4-{6-Amino-5-cyan-2-[6-(3-oxopentyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]pyrimidin-4-yl}phenyl)acetamid als farbloses Pulver.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.23 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.45 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Die Struktur jeder gemäß Beispiel 42-82 erhaltenen Verbindung wird in der folgenden Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6
Q bezeichnet R⁴, R⁶ oder R⁷ und T bezeichnet Z³ oder R⁸.
Beispiel 83-193
Die in Beispiel 18 (als Hydrochloridsalz, 20 mg, 25 μM) erhaltene Verbindung, eine geeignete Carbonsäureverbindung (30 μM), MP-carbonate (25 μM, von Firma Argonaut, ein makroporöses Polystyrol-Anionenaustauschharz) und HOBt-H₂O (4,5 mg, 29 μM) wurden Methylenchlorid - DMF (0,5 ml - 0,1 ml) zugesetzt und die sich ergebende Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch PS-carbodiimide (33 μM, von Firma Argonaut, N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyrol) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht (etwa 18 Stunden) bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Reaktionslösung wurde PS-isocyanate (75 μM, von Firma Argonaut, Polystyrolmethylisocyanat) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend wurde die unumgesetzte Ausgangsverbindung entfernt. Anschließend wurde das MP-Carbonate abfiltriert und mit 0,2 ml Methylenchlorid und 0,2 ml DMF gewaschen. Aus dem vereinigten Filtrat und der Waschflüssigkeit wurde das Methylenchlorid durch Einblasen von Stickstoffgas verdampft und der Rückstand wurde unter Ergeben des Produkts durch HPLC unter den folgenden Bedingungen gereinigt. Nach der Reinigung wurde die Fraktionslösung lyophilisiert und das lyophilisierte Produkt wurde gewogen und die Struktur wurde durch LC/MS-Analyse unter den folgenden Bedingungen analysiert.
<HPLC-Bedingungen>

Säule: CAPCELL PAK C18 (UG 120 S-5, 20 mm × 50 mm) (zur Reinigung)
CAPCELL PAK C18 (UG 120 S-3, 3,0 mm × 50 mm) (zur Analyse)
Elutionsmittel: Gemisch aus 0,05% TFA-MeCN, 0,05% TFA-H₂O (gegebenenfalls Ändern des Verhältnisses)
Durchflußgeschwindigkeit: 36 ml/min (zur Reinigung) 1,8 ml/min (zur Analyse)

<LC/MS-Analysenbedingungen>

System: Waters Alliance 2795, Waters ZQ
MS-Detektor: ESI positiv

Gemäß dem vorstehenden Verfahren wurde jede in der folgenden Tabelle 7 dargestellte Verbindung synthetisiert. In jeder Tabelle werden die berechnete Massenzahl und das beobachtete LC/MS-Ergebnis ([M+H]) zusammen beschrieben. Tabelle 7
Beispiel 194-201
Einer Lösung von 20 mg (25 μM) der in Beispiel 18 (als deren Hydrochloridsalz) erhaltenen Verbindung in 0,2 ml DMF wurde MP-Carbonate (125 μM) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wurde einer Lösung einer geeigneten Sulfonylchloridverbindung in 0,1 ml DMF (50 μM) zugesetzt, anschließend wurden dem Gemisch 8,7 μl Diisopropylethylamin (50 μM) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) bei Raumtemperatur geschüttelt.
Die Reaktionslösung wurde der HPLC unter den im vorstehend angeführten Beispiel 83-193 ähnlichen Bedingungen zugeführt und unter Abtrennen des Produkts gereinigt. Nach der Reinigung wurde die Fraktionslösung lyophilisiert und das lyophilisierte Produkt wurde gewogen und die Struktur wurde durch LC/MS- Analyse unter den in Beispiel 83-193 beschriebenen Bedingungen analysiert. Die Struktur und die berechnete Massenzahl und die beobachteten LC/MS-Ergebnisse jeder erhaltenen Verbindung werden in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
Beispiel 202-243
Der Lösung von 16 mg der in Beispiel 18 (als deren Hydrochloridsalz, 20 μM) erhaltenen Verbindung, einem geeigneten Alkylhalogenid (22 μM), gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbonat (100 μM) in 0,2 ml DMF wurde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Reaktionslösung wurden 0,2 ml DMF zugefügt, wodurch die Lösung verdünnt wurde. Anschließend wurde die verdünnte Lösung unter Abtrennen des Produkts durch HPLC unter den in den vorstehend angeführten Beispielen 83-193 beschrieben ähnlichen Bedingungen gereinigt. Außerdem wurde die Fraktionslösung nach der Reinigung lyophilisiert und das lyophilisierte Produkt wurde gewogen und die Struktur wurde wie vorstehend angeführt durch LC/MS-Analyse analysiert.
Die Struktur und die berechnete Massenzahl und die beobachteten LC/MS-Ergebnisse jeder erhaltenen Verbindung werden in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9
Beispiel 244-298
Einer Lösung von 20 mg (25 μM) der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung (als deren Hydrochloridsalz) in 0,6 ml eines Gemischs aus THF-DMF (3:1) wurde eine geeignete Aldehydverbindung (28 μM) in 28 μl DMF und 7 μl (125 μM) Essigsäure zugesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurde MP-cyanoborohydride (63 μM, Argonaut Company, makroporöses Triethylammoniummethylpolystyrolcyanborhydrid) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Das MP-cyanoborohydride wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Abtrennen des Produkts durch HPLC unter den in den vorstehend angeführten Beispielen 83-193 ähnlichen Bedingungen gereinigt. Außerdem wurde die Fraktionslösung nach der Reinigung lyophilisiert und das lyophilisierte Produkt wurde gewogen und die Struktur wurde wie vorstehend angeführt durch LC/MS-Analyse analysiert.
Die Struktur und die berechnete Massenzahl und die beobachteten LC/MS-Ergebnisse jeder erhaltenen Verbindung werden in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10
Beispiel 299-416
Die Suspension aus 24 mg (50 μM) der in Beispiel 45 erhaltenen Verbindung, einer geeigneten primären oder sekundären Alkylaminverbindung (100 μM) und 8,9 mg HOBt-H₂O (58 μM) in einem Gemisch aus Ethylenchlorid - DMF (0,5 ml - 0,2 ml) wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Wenn ein Salz einer Aminverbindung als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde dem Reaktionsmedium eine äquimolare Menge MP-Carbonate (Argonaut Company) zugesetzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch PS-Carbodiimide (Argonaut Company, 67 μM) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) bei Raumtemperatur geschüttelt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert und zum Entfernen des Harzes, PS-Carbodiimide und MP-Carbonate, wenn es verwendet wurde, mit DMF (0,15 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, das Ethylenchlorid wurde mit einem Stickstoffgasstrom verdampft, der Rückstand wurde mit 0,15 ml DMF verdünnt und die verdünnte Lösung wurde unter Abtrennen des Produkts durch HPLC unter den in den vorstehend angeführten Beispielen 83-193 beschriebenen ähnlichen Bedingungen gereinigt. Außerdem wurde die Fraktionslösung nach der Reinigung lyophilisiert und das lyophilisierte Produkt wurde gewogen und die Struktur wurde wie vorstehend angeführt durch LC/MS-Analyse analysiert.
Die Struktur und die berechnete Massenzahl und die beobachteten LC/MS-Ergebnisse jeder erhaltenen Verbindung werden in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11
Hierin nachstehend werden die Beispiele der pharmakologischen Tests unter Verwenden der Verbindungen der Erfindung beschrieben.
(1) c-AMP-erzeugende Wirkung in der den Adenosin-A2a-Rezeptor exprimierenden Zelle
Der Test wurde wie nachstehend unter Bezug auf das im Zitat (Klotz K. N. et al., Nauyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., (1998) 357, 1-9; Shryock J. C. et al., Molecular Pharmacology, (1998) 53, 886-893) offenbarte Verfahren angeführt durchgeführt.
Bezüglich der Zellen wurden den (humanen) Adenosin-A2a-Rezeptor exprimie rende HEK293-Zellen (PerkinElmer Life Sciences, Code Nr. RBHA2AC) verwendet.
Bezüglich des Kulturmediums wurde 10% FBS (fetales Rinderserum) und 1 mM Natriumpyruvat enthaltendes Dulbeccos modifiziertes Eagles-Medium (DMEM) verwendet.
Die Zellen wurden auf eine 96-Näpfchenplatte (1 × 10⁵/Näpfchen) aufgebracht und über Nacht kultiviert. Nach dem Entfernen des Überstands wurden jedem Näpfchen 0,1 ml DMEM (ohne FBS) zugesetzt, das 20 mM HEPES, 0,1 mM IMBX (3-Isobutyl-1-methylxanthin) und 2 Einheiten/ml Adenosindeaminase enthielt, und sie wurden 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Jedem Näpfchen wurden 0,1 ml Kulturmedium einschließlich der DMSO-Lösung der Testverbindung in einer geeigneten Konzentration zugesetzt und sie wurden weitere 30 Minuten inkubiert. Nach Entfernen des Überstands wurde eine zytolytische Lösung zum Abbrechen der Reaktion zugesetzt. Die c-AMP-Menge in jeder Zelle wurde durch Verwenden des c-AMP-Enzymtestsystems (EIA) (Amersham Biosciences, Code No. RPN225) gemessen.
Derselbe Test wurde unter Verwenden von CGS-21680 (2-p-Carboxyethyl)phenethylamino-5'-N-ethylcarbonylaminoadenosin-hydrochlorid (Sigma, Code C141) als Bezugssubstanz wiederholt. Die Menge des sich ergebenden c-AMP in dem Medium, die durch 1 μM Bezugsverbindung hervorgerufen wurde, wurde als 100% definiert. Die Konzentration der getesteten Verbindung in dem Medium, die Mengen von 50% c-AMP produzierte, wurde als EC₅₀-Wert berechnet.

Die unter Verwenden der folgenden, in den vorstehend angeführten Beispielen hergestellten Verbindungen der Erfindung erhaltenen Testergebnisse werden in der folgenden Tabelle 12 dargestellt. Außerdem werden in der Tabelle die Ergebnisse desselben Tests unter Verwenden der in Beispiel 6 der WO-A1-03/053441 (als Vergleichsverbindung A bezeichnet) beschriebenen Verbindung und der in Beispiel 1 der WO-A1-03/008384 (als Vergleichsverbindung B bezeichnet) beschriebenen Verbindung mit den folgenden Strukturen ebenfalls zusammen dargestellt. <Vergleichsverbindung A>

Tabelle 12

Testverbindung (Beispiel Nr.)	A2a-agonistische Wirkung (EC₅₀, nM)
1	39.6
2	11.9
3	65.7
4	879
8	34.8

Testverbindung (Beispiel Nr.)	A2a-agonistische Wirkung (EC₅₀, nM)
9	9.0
10	19.1
11	395
13	13.5
14	39.6
17	6.8
19	7.4
21	10.6
26	30.7
28	8.2
33	48.0
41	23.0
42	10.0
46	7.4
48	29.1
52	7.0
54	5.3
55	5.5
56	5.1
57	3.4
58	38.0
60	2.8
61	3.4
62	5.1
64	4.3
66	5.2
67	6.8
68	7.5
69	7.0
70	8.8
72	13.6

Testverbindung (Beispiel Nr.)	A2a-agonistische Wirkung (EC₅₀, nM)
74	2.5
75	3.0
76	7.6
77	9.5
78	6.0
79	8.4
80	2.4
82	8.2
Vergleichsverbindung A	>1000
Vergleichsverbindung B	14.3

Aus den in Tabelle 12 dargestellten Ergebnissen ist offensichtlich, dass alle Verbindungen der Erfindung eine starke A2a-Rezeptor-stimulierende Aktivität aufweisen.
(2) Adenosin-A1-agonistische Wirkung
Der Test wurde wie nachstehend angeführt unter Bezug auf das in der Literatur (Shryock J. C. et al., Molecular Pharmacology, (1998) 53, 886-893; Ito H. et al., European Journal of Pharmacology, (1999) 365, 309-315) offenbarte Verfahren durchgeführt. Das heißt, die Großhirnrinde männlicher Wistar-Ratten (Charles River Japan, Inc.) wurde entfernt, man fügte Tris-Puffer (50 mM Tris-HCl: pH 7,4) hinzu, homogenisierte und zentrifugierte (1000 × g, 10 min) anschließend. Der Überstand wurde abgenommen und zentrifugiert (20000 × g, 20 min). Nach dem Entfernen des Überstand wurde die Fällung in Tris-Puffer suspendiert und erneut zentrifugiert (20000 × g, 20 min). Nach dem Entfernen des Überstand wurde die Fällung in 2 Einheiten/ml ADA (Adenosindeaminase) enthaltendem Tris-Puffer suspendiert und bei -80 °C als eine flüssige Präparation einer Zellmembran für die folgenden Tests aufbewahrt.
Die vorstehende flüssige Präparation der Zellmembran in einer 10 μg Zellmembran entsprechenden Menge wurde 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 1 mM Dithiothreit, 100 mM NaCl, 0,01 mM GDP (Guanosindiphosphat), 5 mg/ml BSA und 2 Einheiten/ml ADA enthaltendem Tris-Puffer zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minu ten bei 25 °C inkubiert. Außerdem wurden [³⁵S]GTPγS (Guanosin-5'-[γ-thio]triphosphat) zugesetzt (Endkonzentration: 0,4 nM) und die Testverbindung der gegebenen Konzentration (die auf der Grundlage der Endkonzentration der Testverbindung berechnet wurde) wurde dem Gemisch zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 45 Minuten bei 25 °C inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Glasfaserfilter (Unifilter-96 GF/B, Perkin Elmer Life Sciences) zum Abbrechen der Reaktion filtriert. Das Filter wurde 5 Mal mit eisgekühltem, 5 mM MgCl₂ enthaltendem Tris-Puffer gewaschen. Die Radioaktivität des Filters wurde mit einem Top count NXT (Perkin Elmer Life Sciences) gemessen. Das nichtspezifische Binden wurde als die Bindungsaktivität von [³⁵S]GTPγS in Gegenwart von 0,01 mM GTPγS dargestellt.
Die Aktivität (%, A1-agonistische Wirkung) jeder Testverbindung wurde auf der Grundlage des mit 1 μM CPA (N⁶-Cyclopentyladenosin, Sigma, Code C-8031) bei der Kontrolle abgeleiteten Testergebnisses ([³⁵S]GTPγS-Bindungsaktivität), das als 100% gezählt wurde, berechnet.

Die folgende Tabelle 13 zeigt die Ergebnisse mit 1 μM, 100 nM und 10 nM der Testverbindungen der Erfindung (einschließlich deren Salze) der vorstehend angeführten Beispiele. Ferner zeigt Tabelle 13 die Ergebnisse der Kontrollverbindungen A und B, die dieselben wie die bei dem pharmakologischen Test (1) verwendeten sind. Tabelle 13

Testverbindung	A1-agonistische Wirkung (berechnet als Prozentsatz gegenüber 100% des Tests mit CPA 1 μM)
Testverbindung	1 μM	100 nM	10 nM
Vergleichsverbindung A	79	55	14
Vergleichsverbindung B	77	63	20
Verbindung der Erfindung (Beispiel Nr.) 46	45	26	4
62	39	30	8
75	50	22	3
76	46	14	0
77	40	18	2
79	45	12	0

Wie aus dem in Tabelle 13 dargestellten Ergebnis zu erkennen ist, ist die A1-Rezeptor-aktivierende Wirkung (A1-agonistische Wirkung) der Verbindungen der Erfindung immer noch niedriger als die der Kontrollverbindungen. Dieser Befund zeigt an, dass die Verbindungen der Erfindung selektiv auf den Adenosin-A2a-Rezeptor einwirken können.
Beim Testen der Verbindungen der Erfindung aller anderen Beispiele als der in der vorstehenden Tabelle 13 verwendeten wurde beobachtet, dass alle Verbindungen nahezu dieselbe A1-agonistische Wirkung wie die in Tabelle 13 dargestellten Verbindungen der Erfindung zeigten.
(3) Meßtest des Augeninnendrucks beim Kaninchen
Die Testverbindungen wurden in 10 mM Phosphatpuffer (pH 7,5) (hierin nachstehend als „Arzneimittelträger einer ophthalmischen Zubereitung" bezeichnet) gelöst und sie wurden in einer gegebenen Konzentration eingeträufelt. Außerdem wurden die in dieser Konzentration unlöslichen Verbindungen als Suspension verwendet. Weibliche weiße Neuseeland-Kaninchen (KITAYAMA LABES Co., Ltd.), deren Gewicht 2,0-4,0 kg war, wurden verwendet.
Die Messung des Augeninnendrucks wurde unter Verwenden eines Pneumatonometers (Model 30 Classic, Firma Mentor) ohne Betäubung durchgeführt. Außerdem wurde vor der Messung des Augeninnendrucks eine Oberflächenanästhesie mit 0,4% Oxybuprocain-hydrochlorid („Benoxil” 0,4% ophthalmische Lösung, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) durchgeführt.

Die Tiere, deren Augeninnendruck vor dem Einträufeln stabil war, wurden ausgewählt und diese Tiere wurden auf jeweils 4 Tiere in jeder Gruppe aufgeteilt. 50 μl Augentropfen, die jeweils die Testverbindung enthielten, wurden dem Auge auf der einen Seite verabreicht und Arzneimittelträger wurde dem Auge auf der gegenüberliegenden Seite als Kontrolle verabreicht. Die Messung des Augeninnendrucks wurde vor dem Einträufeln und 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach dem Einträufeln durchgeführt. Die Wirkung auf den Augeninnendruck wurde als Unterschied zu vor dem Einträufeln dargestellt (ΔIOP, mmHg, ± mittlere Standardabweichung). Die folgenden Tabellen 14 und 15 zeigen die Ergebnisse der als 1%ige Suspensionen verwendeten Kontrollverbindungen A und B, die dieselben wie bei dem pharmakologischen Test (1) sind. Tabelle 14. Kontrollverbindung A, 1% suspendierte ophthalmische Zubereitung (n = 4)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-1.5 ± 0.8	-1.4 ± 1.3	-2.3 ± 1.4	-2.2 ± 1.2	-1.9 ± 1.9	0.9 ± 1.4
Kontrollauge	0.4 ± 0.7	0.5 ± 0.7	-0.2 ± 0.6	-0.4 ± 0.4	-0.4 ± 1.2	1.1 ± 1.2

Tabelle 15. Kontrollverbindung B, 1% suspendierte ophthalmische Zubereitung (n = 4)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	0.7 ± 0.2	0.6 ± 0.2	-0.9 ± 0.3	0.6 ± 0.2	0.3 ± 1.0	0.2 ± 0.2
Kontrollauge	1.0 ± 0.7	1.1 ± 0.5	-0.4 ± 0.7	0.4 ± 0.5	0.4 ± 0.9	0.4 ± 0.2

Die Tiere wurden wie vorstehend angeführt vorbehandelt und unter den Tieren, deren Augeninnendruck vor dem Einträufeln stabil war, wurde ausgewählt und diese Tiere wurden auf jeweils 5 bis 8 Tiere in jeder Gruppe aufgeteilt. Jeweils zwei Gruppen wurden für jede Testverbindung verwendet. Die Testverbindung wurde dem Auge der Kaninchen der Testgruppe einseitig verabreicht und der Augeninnendruck wurde gemessen. Der Arzneimittelträger wurde dem Auge der Kaninchen der Kontrollgruppe einseitig verabreicht und der Augeninnendruck wurde gemessen. Wie vorstehend angeführt wurde die Messung des Augeninnendrucks vor dem Einträufeln und 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach dem Einträufeln durchgeführt und die Wirkung auf den Augeninnendruck wurde als Unterschied zu vor dem Einträufeln dargestellt (ΔIOP, mmHg, ± mittlere Standardabweichung).

Die folgenden Tabellen 16 bis 32 zeigen die Ergebnisse der Kontrollverbindung CGS-21680 und der Verbindungen der Erfindung (die aus den Beispielen erhaltene Verbindung), wobei jede Testverbindung in einer einzelnen Tabelle zusammengefaßt wird. Tabelle 16. CGS-21680 (Kontrollverbindung), 0,3%ige suspendierte ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-2.5 ± 0.4	-6.3 ± 0.6	-4.2 ± 0.4	-3.5 ± 0.4	-1.5 ± 0.7	0.3 ± 0.4
Kontrollauge	-1.1 ± 0.7	-1.8 ± 0.2	-0.9 ± 0.5	-1.3 ± 0.5	-0.3 ± 0.9	1.0 ± 0.8

Tabelle 17. Verbindung des Beispiels 2, 1%ige suspendierte ophthalmische Zubereitung (n = 8)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	1.1 ± 0.6	-3.1 ± 0.6	-4.2 ± 0.7	-4.0 ± 0.9	-2.0 ± 0.4	0.4 ± 0.9
Kontrollauge	0.6 ± 0.4	-0.5 ± 0.6	-0.6 ± 0.8	-0.6 ± 0.7	1.4 ± 0.3	2.7 ± 0.8

Tabelle 18. Verbindung des Beispiels 14, 0,3%ige suspendierte ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-0.3 ± 1.2	-3.9 ± 1.3	-4.4 ± 1.0	-4.8 ± 1.4	-4.3 ± 1.0	-1.0 ± 1.0
Kontrollauge	-0.7 ± 0.5	-0.6 ± 1.0	-0.4 ± 1.1	-0.2 ± 1.0	0.3 ± 1.2	1.2 ± 1.4

Tabelle 19. Verbindung des Beispiels 46, 0,01%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-0.6 ± 0.6	-4.4 ± 0.8	-4.9 ± 0.6	-3.8 ± 0.7	-2.9 ± 0.5	-0.5 ± 0.6
Kontrollauge	0.0 ± 0.8	0.0 ± 0.6	0.3 ± 0.7	0.1 ± 0.9	0.7 ± 0.6	3.5 ± 0.5

Tabelle 20. Verbindung des Beispiels 69, 0,01%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-1.5 ± 1.0	-4.9 ± 0.7	-3.6 ± 0.4	-3.8 ± 0.7	-2.6 ± 1.0	0.5 ± 0.9
Kontrollauge	0.5 ± 0.5	-0.5 ± 0.4	-0.1 ± 0.5	0.5 ± 0.6	0.6 ± 0.5	2.6 ± 0.8

Tabelle 21. Verbindung des Beispiels 75, 0,01%ige ophthalmische Zubereitung (n = 5)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-0.8 ± 0.4	-5.1 ± 0.5	-5.3 ± 0.9	-4.0 ± 0.9	-4.3 ± 0.9	-1.3 ± 0.4
Kontrollauge	-0.1 ± 0.3	-0.4 ± 0.6	-1.3 ± 0.6	-0.5 ± 0.4	-0.2 ± 0.6	0.6 ± 0.7

Tabelle 22. Verbindung des Beispiels 76, 0,01%ige ophthalmische Zubereitung (n = 5)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-3.7 ± 0.5	-6.0 ± 0.8	-5.7 ± 0.1	-6.1 ± 0.3	-5.2 ± 0.4	-3.6 ± 0.7
Kontrollauge	-0.4 ± 0.3	-0.3 ± 0.4	-0.3 ± 0.7	-0.4 ± 0.4	-0.6 ± 0.4	0.2 ± 0.7

Tabelle 23. Verbindung des Beispiels 61, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-0.5 ± 0.4	-4.2 ± 0.6	-4.5 ± 0.7	-4.8 ± 0.7	-4.4 ± 0.7	-1.2 ± 0.8
Kontrollauge	-0.4 ± 0.3	-0.9 ± 0.6	-1.1 ± 0.8	-1.4 ± 0.6	-0.2 ± 0.8	1.3 ± 1.0

Tabelle 24. Verbindung des Beispiels 62, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 5)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-1.2 ± 0.7	-4.7 ± 0.5	-5.1 ± 0.3	-4.9 ± 0.3	-3.6 ± 0.3	-1.0 ± 0.6
Kontrollauge	-0.5 ± 0.6	-0.6 ± 0.4	-1.0 ± 0.4	-1.1 ± 0.5	-0.8 ± 0.2	1.4 ± 0.9

Tabelle 25. Verbindung des Beispiels 64, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-2.7 ± 0.7	-4.9 ± 0.5	-3.8 ± 0.8	-3.2 ± 0.9	-4.0 ± 0.7	-1.8 ± 0.4
Kontrollauge	-0.3 ± 0.7	-1.2 ± 0.5	-0.7 ± 0.5	-0.3 ± 0.4	-0.6 ± 0.6	2.3 ± 1.0

Tabelle 26. Verbindung des Beispiels 66, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-1.3 ± 0.9	-4.0 ± 0.6	-5.5 ± 0.7	-5.0 ± 0.5	-3.7 ± 0.5	-1.8 ± 0.5
Kontrollauge	-0.3 ± 0.2	-0.5 ± 0.3	-0.8 ± 0.5	0.0 ± 0.4	0.3 ± 0.5	1.6 ± 0.4

Tabelle 27. Verbindung des Beispiels 67, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-1.1 ± 1.0	-5.3 ± 0.7	-4.6 ± 0.7	-4.6 ± 0.9	-4.2 ± 0.7	-2.0 ± 0.7
Kontrollauge	-1.3 ± 0.4	-1.3 ± 0.3	-0.9 ± 0.8	-1.0 ± 0.4	-0.4 ± 0.6	1.9 ± 0.5

Tabelle 28. Verbindung des Beispiels 72, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-1.9 ± 0.6	-5.3 ± 0.6	-4.7 ± 0.6	-5.0 ± 0.7	-4.0 ± 1.0	-1.9 ± 0.9
Kontrollauge	-0.6 ± 0.2	-0.7 ± 0.3	-0.8 ± 0.7	-0.2 ± 0.7	0.0 ± 0.3	1.5 ± 0.5

Tabelle 29. Verbindung des Beispiels 77, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-0.8 ± 0.5	-5.0 ± 0.6	-5.1 ± 0.4	-4.4 ± 0.6	-4.9 ± 0.7	-3.1 ± 0.7
Kontrollauge	-1.4 ± 0.8	-1.3 ± 0.4	-1.8 ± 0.4	-1.2 ± 0.6	-1.0 ± 0.7	0.5 ± 0.6

Tabelle 30. Verbindung des Beispiels 78, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	0.6 ± 0.5	-3.3 ± 0.4	-4.4 ± 0.6	-4.3 ± 0.9	-5.4 ± 0.7	-3.2 ± 0.9
Kontrollauge	-0.1 ± 0.3	-0.9 ± 0.4	-0.9 ± 0.5	-0.1 ± 0.3	-0.8 ± 0.6	0.0 ± 0.3

Tabelle 31. Verbindung des Beispiels 79, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	0.3 ± 0.9	-3.9 ± 0.5	-5.4 ± 0.7	-5.8 ± 0.8	-4.8 ± 0.7	-2.8 ± 1.0
Kontrollauge	0.0 ± 0.2	0.5 ± 0.5	-0.5 ± 0.4	-0.1 ± 0.2	0.5 ± 0.4	1.0 ± 0.5

Tabelle 32. Verbindung des Beispiels 80, 0,03%ige ophthalmische Zubereitung (n = 6)

	ΔIOP (mmHg)
Zeit (h)	0.5	1	2	3	4	6
Testauge	-0.9 ± 1.3	-5.0 ± 1.0	-5.9 ± 0.7	-4.9 ± 0.5	-5.0 ± 0.8	-1.8 ± 0.8
Kontrollauge	-0.5 ± 0.7	-1.1 ± 0.6	-1.6 ± 0.8	-0.9 ± 1.1	-0.6 ± 1.0	1.3 ± 0.9

Beim Testen der aus jedem vorstehenden Beispiel 1-84 stammenden Verbindungen der Erfindung außer den in den vorstehenden Tabellen 16-32 beschriebenen Verbindungen auf dieselbe Weise wie vorstehend angeführt wurde beobachtet, dass alle Verbindungen nahezu dasselbe wie in den Tabellen 16-32 dargestellte Ergebnis zeigten.
Aus dem in Tabelle 14-32 dargestellten Ergebnis ist das Folgende offensichtlich. Wie in Tabelle 14 und 15 dargestellt zeigten die Kontrollverbindungen A und B selbst in 1%iger Suspension, was eine verhältnismäßig hohe Konzentration ist, keine bedeutende, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung.
Wie in Tabelle 17-32 dargestellt zeigten alle getesteten Verbindungen der Erfindung eine den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung. Insbesondere zeigten die in Tabelle 19-32 dargestellten Verbindungen der Erfindung in einer niedrigeren Konzentration als der von CGS-21680 denselben Wert der den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung wie CGS-21680, wovon bereits eine den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung mitgeteilt worden war (siehe Tabelle 16).
Außerdem waren die in Tabelle 20 bis 32 dargestellten Verbindungen der Erfindung in einer hohen Konzentration (0,3%-1%) über die bei dem Meßtest an gewendeten Konzentrationen (0,01%-0,03%) hinaus ohne einen Löslichmacher löslich, es scheint daher, dass sie als ophthalmische Lösung brauchbar sind.

Claims

4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat der Formel (1):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylcarbonylgruppe, eine Niederalkenylcarbonylgruppe, eine Phenylcarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, R² eine niedere Alkylengruppe ist, R³ ein beliebiges des Folgenden, (1) einem Wasserstoffatom, (2) einer Niederalkylgruppe oder einer beliebigen der folgenden Gruppen (3)-(12), ist:
wobei R⁴ eine Niederalkylengruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, R⁶ eine Niederalkenylengruppe ist, R⁷ eine Niederalkinylengruppe ist und R⁸ eine Niederalkylgruppe ist, Z¹, Z² und Z³ aus (a1)-(a38), (b1)-(b8) bzw. (c1)-(c22) ausgewählt sind, die unten definiert sind: Z¹: (a1) eine Niederalkylgruppe, (a2) eine Arylniederalkylgruppe, (a3) eine Aminoarylniederalkylgruppe, (a4) eine Arylniederalkenylgruppe, (a5) eine Heteroarylniederalkylgruppe, (a6) eine Heteroarylniederalkenylgruppe, (a7) eine Heteroarylarylniederalkylgruppe, (a8) eine Hydroxyniederalkylgruppe, (a9) eine Aryloxyniederalkylgruppe, (a10) eine Aminoniederalkylgruppe, (a11) eine Aminocarbonylniederalkylgruppe, (a12) eine Niederalkylcarbonylgruppe, (a13) eine Niederalkoxyniederalkylcarbonylgruppe, (a14) eine Aminoniederalkylcarbonylgruppe, (a15) eine Arylcarbonylgruppe, (a16) eine Arylniederalkyl carbonylgruppe, (a17) eine Arylniederalkenylcarbonylgruppe, (a18) eine Aryloxyniederalkylcarbonylgruppe, (a19) eine Heteroarylcarbonylgruppe, (a20) eine Heteroarylniederalkylcarbonylgruppe, (a21) eine Heteroarylniederalkenylcarbonylgruppe, (a22) eine Heteroaryloxyniederalkylcarbonylgruppe, (a23) eine Heteroarylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe, (a24) eine Heteroarylarylcarbonylgruppe, (a25) eine Arylsulfanylniederalkylcarbonylgruppe, (a26) eine Arylcarbonylniederalkylcarbonylgruppe, (a27) eine Arylaminoniederalkylcarbonylgruppe, (a28) eine Niederalkoxycarbonylgruppe, (a29) eine Niederalkylsulfonylgruppe, (a30) eine Arylsulfonylgruppe, (a31) eine Heteroarylsulfonylgruppe, (a32) ein Wasserstoffatom, (a33) eine Niederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (a34) eine Carbonylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (a35) eine Arylniederalkylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus (a36) eine Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (a37) eine Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus oder (a38) eine Arylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, wobei der Aminorest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a3), (a10), (a11) und (a14) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Carbonylgruppe und einer Niederalkylcarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, der Arylrest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30) und (a35) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Halogenniederalkoxygruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer Methylendioxygruppe, einer Dihalogenmethylendioxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkylcarbonyloxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Niederalkylaminogruppe, einer Niederalkylcarbonylamino gruppe und einer Aminosulfonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, der Heteroarylrest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a5), (a19)-(a24) und (a31) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einem Halogen, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Halogenniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Halogenarylgruppe, einer Niederalkylsulfanylgruppe, einer Aminocarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und der gesättigte heterocyclische Rest, der als Teil der Gruppen in den obigen (a33)-(a38) eingeschlossen ist, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die heterocyclische Gruppe kondensiert mit 1 bis 2 Benzolringen, gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe oder einer Niederalkylcarbonylgruppe am Stickstoffatom des Ringsystems oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Oxogruppen an den Kohlenstoffatomen des Ringsystems sein kann, Z²: (b1) ein Wasserstoffatom, (b2) eine Niederalkoxycarbonylgruppe, (b3) eine Aminoniederalkylcarbonylgruppe, (b4) eine Niederalkenylcarbonylgruppe, (b5) eine Niederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (b6) eine Piperidinoniederalkylcarbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (b7) eine Carbonylgruppe mit einem gesättigten Heterocyclus oder (b8) eine Niederalkylsulfonylgruppe, wobei die Aminogruppe, die als Teil der Gruppe im obigen (b3) eingeschlossen ist, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituiert sein kann, und der gesättigte Heterocyclusrest, der als Teil der Gruppen in den obigen (b5)-(b7) eingeschlossen ist, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, stick stoffhaltige, heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe am Stickstoffatom des Ringsystems sein kann, Z³: (c1) eine Hydroxygruppe, (c2) eine Niederalkoxygruppe, (c3) eine Aminogruppe, (c4) eine Aminoniederalkylaminogruppe, (c5) eine Piperazinogruppe, (c6) eine Aminoniederalkylpiperazinogruppe, (c7) eine Aminocarbonylniederalkylpiperazinogruppe, (c8) eine 1,4-Diazepan-1-yl-Gruppe, (c9) eine Aminoniederalkyl-1,4-diazepan-1-yl-Gruppe, (c10) eine Piperidinogruppe, (c11) eine Aminopiperidinogruppe, (c12) eine Aminoniederalkylaminopiperidinogruppe, (c13) eine Aminoniederalkylpiperidinogruppe, (c14) eine Pyrrolidinogruppe, (c15) eine Aminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c16) eine Niederalkylaminogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c17) eine Piperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c18) eine Niederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c19) eine Carbonylniederalkylpiperazinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c20) eine Niederalkyl-1,4-diazipan-1-yl-Gruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, (c21) eine Piperidinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus oder (c22) eine Niederalkylmorpholinogruppe mit einem gesättigten Heterocyclus, wobei die Aminogruppe des obigen (c3) und der Aminorest, der als Teil der Gruppen in den obigen (c4), (c6), (c7), (c9), (c11), (c12), (c13), (c15) und (c16) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Arylniederalkylgruppe, einer Alkoxyarylniederalkylgruppe, einer Heteroarylniederalkylgruppe und einer Niederalkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, der Aminorest, der als Teil der Gruppen im obigen (c11) eingeschlossen ist, gegebenenfalls durch eine Arylniederalkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, die Piperazinogruppe des obigen (c5) und die 1,4-Diazepan-1-yl-Gruppe des obigen (c8) durch einen beliebigen der Substituenten substituiert sein können, der aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Niederalkoxyniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Niederalkylarylgruppe, einer Hydroxyarylgruppe, einer Cyanarylgruppe, einer Halogenarylgruppe, einer Arylniederalkylgruppe, einer Niederalkoxyarylniederalkylgruppe, einer Halogenaryloxyniederalkylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Niederalkylheteroarylgruppe, einer Halogenniederalkylheteroarylgruppe, einer Cyanheteroarylgruppe, einer Heteroarylniederalkylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Niederalkylcarbonylgruppe an der 4-Position des Ringsystems bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei weiterhin der gesättigte heterocyclische Rest, der als Teil der Gruppen in den obigen (c15)-(c22) eingeschlossen ist, eine 5- bis 7-gliedrige, gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die heterocyclische Gruppe kondensiert mit 1 bis 2 Benzolringen sein kann, die gegebenenfalls einen beliebigen der Substituenten haben kann, der aus der aus einer Niederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cyanarylgruppe, einer Niederalkylcarbonylgruppe, einer Halogenniederalkylarylgruppe und einer Arylniederalkylgruppe am Stickstoffatom des Ringsystems bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und weiterhin die Piperazinogruppe des obigen (c5), die Piperidnogruppe des obigen (c10) und der gesättigte heterocyclische Rest, der als Teil der Gruppen in den obigen (c15)-(c22) eingeschlossen ist, durch einen oder mehrere der Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus einer Hydroxygruppe, einer Oxogruppe, einer Niederalkygruppe, einer Hydroxyniederalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Arylniederalkylgruppe, einer Aminocarbonylgruppe und einer Niederalkylaminogruppe am Kohlenstoffatom des Ringsystems bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei der hier verwendete Begriff "Niederalkylgruppe" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, die Begriffe "Niederalkoxygruppe" bzw. "Niederalkylengruppe" auch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe bzw. Alkylengruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, die Begriffe "Niederalkenylgruppe", "Niederalkenylengruppe" bzw. "Niederalkinylengruppe" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe, Alkenylengruppe bzw. Alkinylengruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R² eine Methylengruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (3) oder die Gruppe (6) ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R⁴ eine Niederalkylengruppe ist und Z¹ ein beliebiger der Substituenten ist, die aus der aus (a2), (a14), (a15), (a28), (a32) und (a37) bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (4), die Gruppe (5) oder die Gruppe (7) ist, wobei Z¹ eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (8) ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (11) ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylcarbonylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9), die Gruppe (10) oder die Gruppe (11) ist, wobei Z³ (c1), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11), (c15), (c16), (c18), (c21) oder (c22) ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ eine Acetylgruppe ist, R² eine Methylengruppe ist und R³ die Gruppe (9) ist, wobei Z³ (c4), (c5), (c6), (c10), (c11), (c16), (c18), (c21) oder (c22) ist.
4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivat nach Anspruch 1-9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den folgenden 1)-19): 1) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 2) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-methylpyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 3) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]piperazin-1-ylmethyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 4) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid, 5) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid, 6) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylpropionamid, 7) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-dimethylaminopropyl)-N-methylpropionamid, 8) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-methylpiperidin-1-ylethyl)propionamid, 9) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-(2-diethylaminoethyl)propionamid, 10) 3-{6-[4-(4-Acetylaminophenyl)-6-amino-5-cyanpyrimidin-2-ylsulfanylmethyl]pyridin-2-yl}-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propionamid, 11) N-(4-{6-Amino-2-[6-(3-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-3-oxopropyl)pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-5-cyanpyrimidin-4-yl}-phenyl)acetamid, 12) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1-ylmethylmorpholin-4-yl)propyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}-pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid, 13) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[2-(4-ethylpiperazin-1-ylmethylmorpholin-4-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethyl-sulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 14) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 15) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-{2-diisopropylaminoethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 16) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]propyl}pyridin-2-yl-methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 17) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}pyridin-2-ylmethylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 18) N-{4-[6-Amino-5-cyan-2-(6-{3-[4-(2-diethylamino-ethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethyl-sulfanyl)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid und 19) N-[4-(6-Amino-5-cyan-2-{6-[3-{4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-3-oxopropyl]pyridin-2-ylmethylsulfanyl}pyrimidin-4-yl)phenyl]acetamid.
Agonist des Adenosin-A2a-Rezeptors, umfassend ein beliebiges der in den Ansprüchen 1-10 aufgeführten 4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
Mittel zur Verminderung des Intraokulardrucks, umfassend ein beliebiges der in den Ansprüchen 1-10 aufgeführten 4-Amino-5-cyan pyrimidin-Derivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
Medikament zur Behandlung von Augenhypertension oder eines Glaukoms, umfassend ein beliebiges der in den Ansprüchen 1-10 aufgeführten 4-Amino-5-cyanpyrimidin-Derivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.