MXPA06012639A - Derivados de 4-amino-5-cianopirimidina. - Google Patents

Derivados de 4-amino-5-cianopirimidina.

Info

Publication number
MXPA06012639A
MXPA06012639A MXPA06012639A MXPA06012639A MXPA06012639A MX PA06012639 A MXPA06012639 A MX PA06012639A MX PA06012639 A MXPA06012639 A MX PA06012639A MX PA06012639 A MXPA06012639 A MX PA06012639A MX PA06012639 A MXPA06012639 A MX PA06012639A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
amino
compound
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
MXPA06012639A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaya Kato
Norifumi Sato
Minoru Okada
Tetsuyuki Uno
Nobuaki Ito
Yasuhiro Takeji
Hisashi Shinohara
Masahiro Fuwa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of MXPA06012639A publication Critical patent/MXPA06012639A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion provee derivados de 4-amino-5-cianopirimidina de la formula: (ver formula (1)) en donde R1, R2 y R3 son definidos en la presente, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen una actividad agonista de receptor de adenosina A2a segura y potente; y tambien provee un agonista de receptor de adenosina A2a, un agente reductor de presion intraocular, o un medicamento para tratar glaucoma, etc., el cual comprende al compuesto como ingrediente activo.

Description

pueden funcionar en cada uno de los subtipos de receptor de adenosina anteriores fue notificado anteriormente. Se ha descubierto que pueden utilizarse estos agonistas y antagonistas como medicamentos para tratar desorden cardiovascular, lesión de reperfusión isquémica, inflamación, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y similares. En particular, se han informado muchos derivados de adenosina como compuestos activos de un agonista de receptor de adenosina A2a (ver WO 01/027131 A1, WO 00/077018 A1 , WO 00/078776 A1 , WO 00/078777 A1 , WO 00/078778 A1 , WO 00/078779 A1 , WO 00/072799 A1 , WO 00/023457 A1 , WO 99/67266 A1 , WO 99/67265 A1 , WO 99/67264 A1 , WO 99/67263 A1 , WO 99/41267 A1 , WO 99/38877 A1 , WO 98/28319 A1 , la patente Estadounidense No. 5,877,180, WO 00/044763 A1 , WO 93/22328 A1 , JP-B-1 -33477, JP-B-2774169, patente Estadounidense No.4968697, JP-A-63-201196, JP-A-2003055395 y JP-A-2002-173427). Adicionalmente, también se han informado de compuestos que son estructuralmente diferentes a los derivados de adenosina anteriores y no tienen ninguna estructura de adenina como compuesto activo de un agonista de receptor adenosina A1 ó A2. Los ejemplos de compuestos incluyen los derivados de dicianopiridina (ver WO 00/125210 A1 , WO 02/070484 A1 , WO 02/070485 A1 , WO 02/070520 A1 , WO 02/079195 A1 , WO 02/079196 A1 , WO 03/008384 A1 y WO 03/053441 A1 ). Sin embargo, no son conocidos los derivados de cianopirimidina que poseen una acción que puede activar un receptor de adenosina A2a.
Por otra parte, el glaucoma es una patología oftálmica rebelde que puede sufrir la mayoría de las especies de mamíferos incluyendo los primates. Los síntomas observados son visión borrosa y dolor oftálmico o pérdida de visión, y el campo de visión puede ser afectado por el desorden de nervio óptico, en algún caso, lo cual conduce a la ceguera. El glaucoma puede ser clasificado en dos tipos: glaucoma hipertensivo ocular el cual está caracterizado por un aumento de la presión intraocular (una facilitación de presión intraocular) y glaucoma de tensión normal sin ninguna facilitación de presión intraocular. La facilitación de presión intraocular en el glaucoma puede ser inducida por la pérdida del balance entre una relación de circulación de humor acuoso que es segregado desde el epitelio ciliar en la cámara posterior y una relación efluente de humor acuoso que es excretada desde la cámara anterior principalmente mediante el canal de Schlemm. Se considera que esta pérdida del equilibrio es inducida por la resistencia al flujo mejorada del humor acuoso principalmente debido al bloqueo del trayecto de efluente de humor acuoso. El glaucoma es una enfermedad importante cuyos pacientes se han incremntado año tras año avanzando en cada país con el avance del envejecimiento de la sociedad, y por lo tanto se supone que el requerimiento social con respecto al desarrollo de un medicamento para tratamiento aumente cada vez más. En la actualidad, para tratamiento del glaucoma, el control de la presión intraocular está relacionado con el factor más crítico es el problema más importante, y los medicamentos utilizados en el tratamiento incluyen bloqueadores de ß tales como carteolol y timolol, los derivados de prostaglandina tales como latanoprost y isopropil unoprostona, inhibidores de anhidrasa carbónica tales como dorzolamida. Estos medicamentos pueden modular la formación o efluente de humor acuoso para disminuir la presión intraocular. Se ha informado que los agonistas de receptor adenosina A2a no sólo exhiben una acción antihipertensiva potente y son útiles como fármacos indicadas precedentemente como fármaco antihipertensiva, medicamento para tratamiento/prevención de enfermedad isquémica cardíaca o cerebral y fármaco antiarterioesclerótica, sino también exhiben una acción hipotensora ocular (ver "J. Pharmcol. Exp. Ther." 320-326, 273 ( 995) y "Eur. J. Pharmacol." 307-316, 486 (2004)). Adicionalmente, con respecto a los derivados de adenosina, que poseen acción agente reductora de presión intraocular ha progresado la investigación y desarrollo en parte de los mismos (ver JP-A-2003-055395 y JP-A-2002- 173427). Sin embargo, éstos derivados de adenosina de los cuales podría temerse que estén acompañados con algún efecto colateral producido para el sistema nervioso central y cardiovascular cuando estos compuestos son utilizados como un medicamento para tratar glaucoma. Según lo expresado precedentemente, se esperan que los derivados de adenosina que tienen una estructura de adenina que exhibe el efecto como un agonista de receptor adenosina A2a, especialmente como un medicamento para tratar glaucoma y lo similar debido a la acción de disminución de la presión intraocular del mismo, pero la acción de disminución de la presión intraocular no es suficiente, además estos compuestos tienen un demérito crítico acompañado con el efecto colateral para el sistema nervioso central y cardiovascular, por ejemplo, una potente acción antihipertensiva generada por la actividad agonista de receptor adenosina A2a potencial que proviene de la estructura de adenina del mismo. Por consiguiente, en el campo relacionado a medicamentos, se requiere el desarrollo de un compuesto que puede exhibir la reducción deseada de la presión intraocular como un agonista de receptor adenosina A2a, especialmente un medicamento para tratar glaucoma y lo similar, y sea utilizado de manera más segura en lugar de los compuestos anteriores.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Problema a ser resuelto por la invención Un objeto de la presente invención es proveer un compuesto que posee una actividad agonista de receptor de adenosina A2a segura y potente, y provee un agonista de receptor adenosina A2a, un agente reductor de presión intraocular, un medicamento para tratar glaucoma, etc. el cual incluye al compuesto como ingrediente activo.
Medios para resolver el problema Los presentes inventores han estudiado extensivamente para alcanzar el objeto anterior, y han tenido éxito en la preparación de algunos tipos de derivados 4-amino-5-cianopirimid¡na y también encontraron que los compuestos exhiben una acción agonista de receptor adenosina A2a potente. La presente invención se ha completado por estudios adicionales basados en estos hallazgos. La presente invención provee los compuestos como los indicados en los siguientes puntos 1-13 y las composiciones farmacéuticas de los mismos. 1. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de la fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alquenilcarbonilo inferior, un grupo fenilcarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo inferior; R2 es un grupo alquileno inferior; R3 es cualquiera de (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo inferior o cualquiera de los grupos siguientes (3)-(12): Grupo (3) — «- Grupo (6) — R - Grupo (9) _R< O II Grupo (12) — R — C — R( en donde R4 es un grupo alquileno inferior, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R6 es un grupo alquinileno inferior, R7 es un grupo alquinileno inferior, y R8 es un grupo alquilo inferior; Z Z2, y Z3 se seleccionan de (a1 )-(a38), (b1 )-(b8), y (c1)-(c22) respectivamente según lo definido a continuación: Z : (a1 ) un grupo alquilo inferior, (a2) un grupo aril-alquilo inferior, (a3) un grupo aminoaril-alquilo inferior, (a4) un grupo aril-alquenilo inferior, (a5) un grupo heteroaril-alquilo inferior, (a6) un grupo heteroaril-alquenilo inferior, (a7) un grupo heteroarilaril-alquilo inferior, (a8) un grupo hidroxi-alquilo inferior, (a9) un grupo ariloxi-alquilo inferior, (a10) un grupo amino-alquilo inferior, (a 1 ) un grupo aminocarbonii-alquilo inferior, (a12) un grupo alquiicarbonilo inferior, (a13) un grupo alquiicarbonilo inferior-alcoxilo inferior, (a 4) un grupo amino-alquilcarbonilo inferior, (a15) un grupo arilcarbonilo, (a 6) un grupo aril-alquilcarbonilo inferior, (a17) un grupo aril- alquenilcarbonilo inferior, (a18) un grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a19) un grupo heteroarilcarbonilo, (a20) un grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior, (a21 ) un grupo heteroaril-alquenilcarbonilo inferior, (a22) un grupo heteroariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a23) un grupo heteroarilsulfonil-alquilcarbonilo inferior, (a24) un grupo heteroarilarilcarbonilo, (a25) un grupo arilsulfonil- alquilcarbonilo inferior, (a26) un grupo arilcarbonil- alquilcarbonilo inferior, (a27) un grupo arilamino- alquilcarbonilo inferior, (a28) un grupo aicoxicarbonilo inferior, (a29) un grupo alquiisulfonilo inferior, (a30) un grupo arilsulfonilo, (a31 ) grupo heteroarilsulfonilo, (a32) un átomo de hidrógeno, (a33) un grupo alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, (a34) un grupo carbonil-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, (a35) un grupo aril-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, (a36) un grupo carbonilo que posee un heterociclo saturado, (a37) un grupo alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado, o (a38) un grupo arilcarbonilo que posee un heterociclo saturado; la fracción amino incluida como una parte de los grupos en los (a3), (a10), (a1 ), y (a14) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo carbonilo, y un grupo alquilcarbonilo inferior; la fracción arilo incluida como una parte de los grupos en (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30), y (a35) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halógeno-alcoxilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxilo, un grupo metilendioxilo, un grupo dihalógeno-metilendioxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarboniio inferior, un grupo alquilcarboniloxilo inferior, un grupo nitro, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquilcarbonilamino inferior, y un grupo aminosulfonilo; la fracción heteroarilo incluida como una parte de los grupos en (a5), (a19)-(a24), y (a31 ) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, un grupo hidroxiio, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo halogenoarilo, un grupo alquilsulfanilo inferior, un grupo aminocarbonilo, y un grupo carboxilo; y la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los (a33)-(a38) anteriores puede ser grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de benceno, que opcionalmente posee un grupo alquilo inferior o un grupo alquilcarbonilo inferior en el átomo de nitrógeno de la disposición en anillo, o posee opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo en los átomos de carbono de la disposición en anillo; Z2: (b1) un átomo de hidrógeno, (b2) un grupo alcoxicarboniio inferior, (b3) un grupo amino-alquilcarbonilo inferior, (b4) un grupo alquenilcarbonilo inferior, (b5) un grupo alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado, (b6) un grupo piperidino-alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado, (b7) un grupo carbonilo que posee un heterociclo saturado, o (b8) un grupo alquilsulfonilo inferior; el grupo amino incluido como una parte del grupo en el anterior (b3) puede ser opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo inferior; y la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los anteriores (b5)-(b7) puede ser grupo heterocíclico saturado conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros, que opcionalmente posee un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno de la disposición en anillo; Z3: (c1) un grupo hidroxilo, (c2) un grupo alcoxilo inferior, (c3) un grupo amino, (c4) un grupo amino-alquilamino inferior, (c5) un grupo piperazino, (c6) un grupo amino-alquilpiperazino inferior, (c7) un grupo arninocarbonil-alquilpiperazino inferior, (c8) un grupo 1 ,4-diazepan-1-ilo, (c9) un grupo amino alquilo inferior-1 ,4-diazepan-1-ilo, (c10) un grupo piperidino, (cll) un grupo aminopiperidino, (c 2) un grupo amino alquilaminopiperidino inferior, (c13) un grupo amino alquilpiperazino inferior, (c14) un grupo pirrolidino, (c15) un grupo amino que tiene un heterociclo saturado, (c16) un grupo alquilamino inferior que posee un heterociclo saturado, (c 7) un grupo piperazino que posee un heterociclo saturado, (c18) un grupo alquilpiperazino inferior que posee un heterociclo saturado, (c19) un grupo carbonil-alquilpiperazino inferior que posee un heterociclo saturado, (c20) un grupo alquilo inferior-1 ,4-diazepan-1-ilo que posee un heterociclo saturado, (c21 ) un grupo piperidino que posee un heterociclo saturado, ó (c22) un grupo alquilmorfolino inferior que posee un heterociclo saturado; el grupo amino del anterior (c3) y la fracción amino incluida como parte de los grupos en (c4), (c6), (c7), (c9), (c11 ), (c 2), (c13), (c15) y (c16) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alcoxiaril-alquilo inferior, un grupo heteroaril-alquilo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior; la fracción amino incluida como una parte de los grupos en el anterior (c11 ) puede ser opcionalmente sustituida con un grupo aril-alquilcarbonilo inferior; el grupo piperazino del anterior (c5) y grupo 1 ,4-diazepan-1-ilo del anterior (c8) puede ser sustituido con cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alquilo inferior alkoxy inferior, un grupo arilo, un grupo alquilarilo inferior, un grupo hidroxiarilo, un grupo cianoarilo, un grupo halogenoarilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alcoxiarilo inferior-alquilo inferior, un grupo halogenoariloxi-alquilo inferior, un grupo heteroarilo, un grupo alquilheteroarilo inferior, un grupo halogeno-alquilheteroarilo inferior, un grupo cianoheteroarilo, un grupo heteroaril-alquilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo alquilcarbonilo inferior en la posición 4 de la disposición en anillo; además la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22) puede ser un grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de benceno, que opcionalmente posee cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo cianoarilo, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo halógeno-alquilarilo inferior y un grupo aril-alquilo inferior en el átomo de nitrógeno de la disposición en anillo; y adicionalmente el grupo piperazino del anterior (c5), grupo piperazino del anterior (c10) y la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22) puede ser sustituido con cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo aminocarbonilo y un grupo alquilamino inferior en el átomo de carbono de la disposición en anillo. 2. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R2 es un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. 3. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (3) o grupo (6). 4. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R4 es un grupo alquileno inferior, y Z1 es cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a2), (a14), (a15), (a28), (a32), y (a37). 5. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (4), grupo (5) ó grupo (7) en donde Z1 es un grupo alcoxicarbonilo inferior o un átomo de hidrógeno. 6. Un derivado 4-amino-5-cianopir¡midina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es el grupo (8). 7. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (9), grupo ( 0), o grupo (11 ). 8. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es el grupo (9), grupo (10), o grupo (11 ), en donde Z3 es (d ), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11 ), (c15), (c16), (c18), (c21 ), o (c22). 9. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R1 es un grupo acetilo, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (9) en donde Z3 es (c4), (c5), (c6), (c10), (c11 ), (c16), (c18), (c21 ), o (c22). 10. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de acuerdo con las reivindicacions anteriores 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguientes 1 )-19). 1 ) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(pir¡din-2-ilmetilsulfanil)pinmidin-4-¡l]fenil}acetam¡da, 2) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 3) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metiipiperazin-1 -??)acet??]p?perazin-1-??met??}p?Yidin-2-??metilsulfan??)p?rimidin-4-il]fen??}acetamida, 4) N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oxopropíl]pirid¡n-2-¡lmetílsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida, 5) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetil-aminoetil)propionamida, 6) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmet¡l]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilpropionamida, 7) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-ciano-pirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopropil)-N-metilpropionamida, 8) 3-{6-[4-(4-acet¡lam¡nofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-metilpiperidin-1-iletil)propionamida, 9) 3-{6-[4-(4-acet¡lam¡nofen¡l)-6-amino-5-cianop¡rimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dietil-arninoetil)propionamida, 10) 3-{6-[4-(4-acetilaminofen¡l)-6-amino-5-cianopirimid¡n-2-ilsulfan¡lmetil]p¡ridin-2-il}-N-metil-N-(1-met¡lpiperidin-4-il)propionamida, 11 ) N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[1.4']bipiperidinil-1'-il-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il}-fenil)acetamida, 12) N-[4-(6-am¡no-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piper¡din-lilmetilmorfolin-4-n)propil]pir^ 13) N-{4-[6-amino-5-c¡ano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperazin-1 -¡lmetil)morfol¡n-4-il]-3-oxopropil)p¡rid¡n-2-¡lmet¡lsulfanil)pir¡midin-4-il]fenil}acetamida, 14) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetami 15) N-{4-[6-am¡no-5-c¡ano-2-(6-{3-[4-(2-diisoprop¡laminoetil)piperaz¡n-1 -il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)p¡rimidin- 4-il]fenil}acetamida, 16) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1 -ileti])piperazin-1-il]propil}piridin-2-il-metilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 17) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfo!¡n-4-¡let¡l)piperazin-1-il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmetil-sulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 18) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, y 19) N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metil-[1.4]diazepan-1 -il)-3- oxopropil]piridin-2-¡lmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil)acetamid 11. Un agonista de receptor adenosina A2a que comprende cualquiera de los derivados 4-am¡no-5-c¡anop¡rimidina como se indica en los anteriores 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. 12. Un agente reductor de presión intraocular que comprende cualquiera de los derivados de 4-amino-5-cianopir¡midina como los indicados en el anterior 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. 13. Un medicamento para tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma que comprende cualquiera de los derivados de 4-amino-5-cianopirimidina como los indicados en los 1-10 anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. El derivado 4-amino-5-cianopirimidinade de la presente invención posee la propiedad estructural siguiente. Es decir, posee una estructura de pirimidina, y un anillo de fenilo que posee un sustituyente específico es sustituido en la posición 6 del anillo pirimidina, y un anillo de piridina es sustituido en la posición 2 del anillo de pirimidine vía una cadena de sulfanilalquileno, o adicionalmente el anillo de piridina posee un sustituyente específico. Basados en esta propiedad estructural, los compuestos de la invención poseen un efecto de activar el receptor de adenosina A2a, es decir, una propiedad farmacológica notable de acción agonista de receptor adenosina A2a. Hasta ahora, los compuestos que tienen tal propiedad estructural original eran desconocidos, y no era previsible que los compuestos de la técnica anterior puedan ejercer algún efecto farmacológico.
Compuestos de la invención El término "grupo alquilo inferior" tal como es empleado en la presente significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, es decir, grupo alquilo de cadena lineal o ramificada Los términos "grupo alcoxilo inferior" y "grupo alquileno inferior" también significan un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada y grupo alquileno respectivamente, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono. Los términos "grupo alquenilo inferior", "grupo alquenileno inferior", y "grupo alquinileno inferior" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, grupo alquenileno, y grupo alquinileno respectivamente, conteniendo 2 a 6 átomos de carbono, es decir, grupos alquenilo, alquenileno, y alquinileno de cadena lineal o ramificada C2-6 respectivamente. El término "grupo arilo" significa un grupo monovalente que comprende hidrocarburo aromático mono-cíclico o multi-cíclico, incluyendo por ejemplo, grupo fenilo y grupo naftilo. El término "grupo heteroarilo" significa un grupo monovalente que comprende un grupo heteromonocíclico aromático de 5 a 6 miembros que posee uno o más heteroátomos, especialmente 1 a 3 iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un grupo heterocíclico aromático compuesto de dicho grupo heteromonocíclico fusionado con un grupo arilo, tal como grupo furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, benzofurilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo, pirazinilo y lo similar. El término "heterociclo saturado" significa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros, que posee uno o más heteroátomos, especialmente 1-3 iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El heterociclo saturado está contenido como un grupo heterociclo saturado monovalente en cualquier susíituyente, por ejemplo, grupo pirrolidinilo, pirrolidino, piperidilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, 1 ,4-diazepan-1-ilo, tetrahidrofurilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, morfolino, tetrahidroimidazoliio y lo similar son ejemplificados. Por ejemplo, en el caso de un grupo alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, el grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo inferior sustituido con el grupo heterociclo saturado indicado precedentemente. En el grupo alquilo inferior sustituido con heterociclo saturado, el enlace no está limitado, es decir, puede enlazarse a un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno el cual es un heteroátomo incluido en el heterociclo o en el átomo de carbono del mismo. Adicionalmente, grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros indicado precedentemente puede ser fusionado con 1 ó 2 anillos de benceno adicionales. Tales grupos de anillo fusionados incluyen por ejemplo, grupo dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroquinolino, benzomorfolinilo, benzomorfolino, y lo similar. Más adelante en la presente, cada grupo incluido en los compuestos de la invención ilustrados como la fórmula general indicada precedentemente (1 ) es ilustrado individualmente. Las definiciones de cada grupo mencionado a continuación son adaptadas no sólo a los compuestos ¡lustrados como la fórmula (1 ), sino también a otros compuestos en la presente. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilo inferior indicado como 1 incluyen grupo acetilo, propanoilo, butanoilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, isopropilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupos acetilo y propanoilo. Los ejemplos del grupo alquenilcarbonilo inferior indicado como R1 incluya grupo acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y lo similar, preferentemente grupo acriloilo. Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo inferior indicado como R1 incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y lo similar, preferentemente grupo metoxicarbonilo. Los ejemplos del grupo alquileno inferior indicado como R2 incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno así como también los isómeros estructurales de los mismos tal como 1-metiletileno. Entre los mismos, se prefiere el grupo metileno. Los ejemplos del grupo alquilo inferior indicado como R3 incluyen grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo así como tambióe los isómeros estructurales de los mismos tales como isopropilo. Entre los mismos, es preferible el grupo metilo.
Los ejemplos del grupo alquileno inferior indicado como R4 incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, heptametileno y hexametileno así como los isómeros estructurales de los mismos tai como 1-metiletileno. El grupo alquileno inferior indicado como R4 es preferentemente un grupo metileno o grupo etileno cuando R3 es grupo (3); el grupo alquileno inferior indicado como R4 es preferentemente grupo metileno cuando el grupo R3 es de grupo (6) o grupo (8); el grupo alquileno inferior indicado como R4 es preferentemente grupo etileno o grupo tetrametileno cuando el grupo R3 es de grupo (9). Los ejemplos del grupo alquilo inferior indicado como R5 incluyen grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo así como los isómeros estructurales de los mismos tal como grupo isopropilo. Entre los mismos, es preferible el grupo metilo. Los ejemplos del grupo alquenileno inferior indicado como R6 incluyen un grupo alquenileno inferior de cadena lineal tal como etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, y butan dienileno, y los isómeros estructurales tal como grupo 2-metilpropenileno. Entre los mismos, se prefiere el grupo etenileno. Los ejemplos del grupo alquinileno inferior indicado como R7 incluyen un grupo alquinileno inferior de cadena lineal tal como etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno y butandiinileno, y los isómeros estructurales tales como grupo 3-metilbutinileno. Entre los mismos, se prefiere el grupo butinileno.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior indicado como R8 incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo así como los isómeros estructurales de los mismos tal como isopropilo. Entre los mismos, es preferible grupo etilo. Los ejemplos del grupo alquilo inferior (a1 ) indicado como Z1 incluyen un grupo alquilo inferior de cadena lineal tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo así como los isómeros estructurales de los mismos tal como isopropilo. . Entre los mismos, es preferible grupo alquilo C-i. 4· El grupo aril-alquilo inferior (a2) indicado como Z1 indica un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos incluyen grupos bencilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo y lo similar. Entre los mismos, es preferible grupo bencilo o grupo fenetilo. El grupo aminoaril-alquilo inferior (a3) indicado como Z1 un grupo arilalquilo inferior que posee un grupo amino en su fracción arilo. Por ejemplo, grupo bencilo amino, aminofenetilo, aminofenilpropilo, aminonaftilmetilo y lo similar son ejemplificados. Entre los mismos, son preferibles los grupos aminobencilo o grupo aminofenetilo. El grupo aril-alquenilo inferior (a4) indicado como Z1 significa un grupo alquenilo inferior sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, los grupos feniletenilo, fenilpropenilo, fenilbutenilo y lo similar son ejemplificados. Entre los mismos, es preferible el grupo fenilpropenilo. El grupo heteroaril-alquilo inferior (a5) indicado como Z1 significa un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo heteroarilo. Por ejemplo, grupo furilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilpropilo, piridilmetilo y lo similar son ejemplificados. Entre los mismos, es preferible grupo furilmetilo o grupo piridilmetilo. El grupo heteroaril-alquenilo inferior (a6) ilustrado como Z1 inidca un grupo alquenilo inferior sustituido con un grupo heteroarilo. Por ejemplo, los grupos piridiletenilo, piridilpropenilo, furilpropenilo y lo similar son ejemplificados. Entre los mismos, son preferibles el grupo piridilpropenilo o grupo furilpropenilo. El grupo heteroarilaril-alquilo inferior (a7) ilustrado como Z1 significa un grupo arilalquilo inferior que posee un grupo heteroarilo en su grupo arilo. Por ejemplo, grupos furilfenilmetilo, tienilfeniletilo, piridilfenilpropilo, tríazolilfenilmetilo, imidazolilfenilmetilo y lo similar son ejemplificados. Entre los mismos, son preferibles grupo triazolilfenilmetilo o grupo imidazolilfenilmetilo. Los ejemplos de grupo hidroxi-alquilo inferior (a8) indicado como Z1 incluyen grupo hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y lo similar, preferentemente grupo 3-hidroxipropilo y grupo 4-hidroxibutilo. Los ejemplos del grupo ariloxi-alquilo inferior (a9) indicado como Z1 incluyen grupos fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 1-fenoxipropilo; 2-fenoxipropilo, 3-fenoxipropilo y lo similar, grupo preferentemente 3-fenoxipropilo. Los ejemplos del alquilo amino inferior grupo (a10) indicado como Z incluye grupos aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo y lo similar, preferentemente grupos 2-aminoetilo y 3-aminopropilo. Los ejemplos del grupo aminocarbonil-alquilo inferior (a11) indicado como Z1 incluye grupos aminocarbonilmetilo, laminocarboniletilo, 2-aminocarboniletilo, 1-aminocarbonilpropilo, 2-aminocarbonilpropilo, 3-aminocarbonilpropilo y lo similar, preferentemente grupo aminocarbonilmetilo. El grupo alquilcarbonilo inferior (a 2) indicado como Z1 incluye grupo acetilo, propanoilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarboniio, isopropilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo acetilo y propanoilo. Los ejemplos del grupo alcoxilo inferior-alquilcarbonilo inferior (a13) indicado como Z1 incluye grupo metoximetilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, etoxietilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo metoximetilcarbonilo. Los ejemplos del grupo amino-alquilcarbonilo inferior ((a14) y (b3)) indicado como Z y Z2 incluyen grupo aminometilcarbonilo, aminoetilcarbonilo, aminopropilcarbonilo, aminobutilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo aminometilcarbonilo y grupo aminoetilcarbonilo. Los ejemplos de grupo arilcarbonilo (a 5) indicado como Z1 incluye grupo benzoilo, naftilocarbonilo y lo similar, preferentemente grupo benzoilo. Los ejemplos de grupo aril-alquilcarbonilo inferior (a16) indicado como Z1 incluye grupo bencilcarbonilo, naftilmetilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, fenilbutilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo bencilcarbonilo y grupo fenetilcarbonilo. Los ejemplos del grupo aril-alquenilcarbonilo inferior (a17) indicado como Z1 incluye grupo feniletenilcarbonilo, fenilpropenilcarbonilo, fenilbutenilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo feniletenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior (a18) indicado como Z1 incluye grupo fenoximetilcarbonilo, fenoxietilcarbonilo, fenoxipropilcarbonilo, fenoxibutiicarbonilo y lo similar, preferentemente grupo fenoximetilcarbonilo y grupo fenoxietilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilcarbonilo (a 9) indicado como Z incluye grupo furilcarbonilo, tienilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, quinolilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo piridilcarbonilo, grupo furilcarbonilo y grupo tienilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior (a20) indicado como Z1 incluye grupo furilmetilcarbonilo, furiletilcarbonilo, tienilmetilcarbonilo, piridilmetilcarbonilo, piridiletilcarbonilo, piridilpropilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo tienilmetilcarbonilo y grupo piridilmetilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroaril-alquenilcarbonilo inferior (a21 ) indicado como Z1 incluye grupo piridilacriloilo, imidazolilacriloilo y lo similar, preferentemente grupo piridilacriloilo. Los ejemplos del grupo heteroariloxi-alquilcarbonilo inferior (a22) indicado como Z incluye grupo piridiloximetilcarbonilo, quinoliloxietilcarbonilo, tetrahidroquinolinoniloximetil-carbonilo, tetrahidroquinolinoniloxipropilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo tetrahidroquinolinoniloximetilcarbonilo y grupo tetrahidroquinolinoniloxipropilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a23) indicado como Z1 incluye furilsulfanilmetilcarbonilo, piridilsulfaniletilcarbonilo, quinolilsulfanilpropilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo piridilsulfanilmetilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilarilcarbonilo (a24) indicado como Z1 incluye grupo pirrolilfenilcarbonilo, pirazolilfenilcarbonilo, imidazollfenilcarbonilo, triazolilfenilcarbonilo, tienilfenilcarbonilo, furilfenilcarbonilo, piridilfenilcarbonilo y lo similar, preferentemente los grupos pirrolilfenilcarbonilo, pirazolilfenilcarbonilo e imidazolilfenilcarbonilo, triazolilfenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a25) indicado como Z1 incluye grupo fenilsulfanilmetilcarbonyl, fenilsulfaniletilcarbonilo, fenilsulfanilpropilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo fenilsulfanilmetilcarbonilo. Los ejemplos de grupo arilsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a25) indicado como Z1 incluye grupo benzoilmetilcarbonilo, benzoiletilcarbonilo, benzoilpropilcarbonilo y lo similar, preferentemente el grupo benzoiletilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilamino-alquilcarbonilo inferior (a27) indicado como Z1 incluya grupo fenilaminometilcarbonilo, fenilaminoetilcarbonilo, fenilaminopropilcarbonilo y lo similar, preferentemente el grupo fenilaminometilcarbonilo. Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo inferior ((a28) y (b2)) indicado como Z y Z2 incluyen grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y lo similar. Entre los mismos, es preferible grupo metoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos del grupo alquiisulfonilo inferior ((a29) y (b8)) indicado como Z1 y Z2 incluyen grupo metilsulfonilo, etiisuifonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y lo similar. Entre los mismos, el grupo alquiisulfonilo inferior (a29) preferido indicado como Z1 es grupo metilsulfonilo o etiisuifonilo cuando R3 es grupo (6); y grupo alquiisulfonilo inferior preferido (b8) indicado como Z2 es grupo etiisuifonilo o propilsulfonilo cuando R3 es de grupo (8). Los ejemplos de grupo arilosulfonilo (a30) indicado como Z1 incluyen grupo fenilsulfonilo, toluensulfonilo, naftalensulfonilo y lo similar, preferentemente grupo fenilsulfonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilsulfonilo (a31 ) indicado como Z incluye grupo furiisulfonilo, tieniisulfonilo, piridiisulfonilo, imidazoliisulfonilo y lo similar, preferentemente grupo imidazoliisulfonilo. El grupo alquilo inferior que posee un heterociclo saturado (a33) indicado como Z significa un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo heterocíclico saturado. Por ejemplo, grupo pirrolidinoetilo, piperidinoetilo, piperidiletilo, morfolinoetilo, morfolinilmetilo y lo similar son ejemplificados, preferentemente los grupos piperidinoetilo y grupo morfolinoetilo. El grupo carbonil-alquil inferior que posee un heterociclo saturado (a34) indicado como Z significa un grupo carbonil-alquilo inferior sustituido con un grupo heterocíclico saturado. Por ejemplo, grupo pirrolidinocarboniletilo, piperidinocarboniletilo, piperidilcarboniletilo, morfolinocarboniletilo, morfolinilcarbonilmetilo y lo similar son ejemplificados, preferentemente grupo piperidinocarbonilmetilo. El grupo aril-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado (a35) indicado como Z1 significa un grupo aril-alquilo inferior que posee un grupo heterocíclico saturado en el anillo arilo. Por ejemplo los grupos pirrolidinofeniletilo, piperidinofenilmetilo, piperidilfeniletilo, morfolinofeniletilo, morfolinilfenilmetilo, piperazinofenilmetilo y lo similar son ejemplificados, preferentemente el grupo piperazinofenilmetilo. Los ejemplos del grupo carbonilo que posee un heterociclo saturado ((a36) y (b7)) indicado como Z1 y Z2 incluye grupos pirrolidinocarboniio, piperidinocarbonilo, piperidilcarboniío, morfoiinocarbonilo, morfoiiniicarbonilo, piperazinocarbonilo, piperazinilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, pirrolilcarbonilo y lo similar, preferentemente los grupos piperazinocarbonilo, tiazolilcarbonilo y pirrololcarbonilo. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado ((a37) y (b5)) indicado como Z1 y Z2 incluyen grupos pirrolidinoetilcarbonilo, piperidinometilcarbonilo, piperidinoetilcarbonilo, piperidilmetilcarbonilo, morfolinoetilcarbonilo, morfolinilmetilcarbonilo, piperazinometilcarbonilo, piperazinilpropilcarbonilo, tiazolilmetilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupos piperazinometilcarbonilo, piperidinometilcarbonilo y piperidinoetilcarbonilo. Los ejemplos de grupo arilcarbonilo que posee un el heterociclo saturado (a38) indicado como Z1 incluyen grupos pirrolidinofenilcarbonilo, piperidinofenilcarbonilo, piperidilfenilcarbonilo, morfolinofenilcarbonilo, morfoiinilfenilcarbonilo, tiomorfolinofenilcarbonilo, piperazinofenilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupos pirrolidinofenilcarbonilo, morfoiinilfenilcarbonilo y tiomorfolinofenilcarbonilo. Los ejemplos del sustituyente optativo incluido en cada grupo como una parte del grupo indicada como Z1 se menciona de la manera siguiente: Los ejemplos del grupo alquilo inferior incluye grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo y lo similar. Entre los mismos, se prefieren los grupos metilo, etilo e isopropilo. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilo inferior incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, butilcarbonilo, grupo pentilcarbonilo y lo similar, preferentemente grupo acetilo. Los ejemplos del halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, y átomos de yodo, preferentemente átomos de flúor y cloro. Los ejemplos del grupo alcoxilo inferior incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, isopropoxilo y lo similar. Entre los mismos, es preferible el grupo alcoxilo C1-4. Los ejemplos de grupo halógeno-alcoxilo inferior incluyen grupos clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo, trifluorometoxilo, 2.2.2-trifluoroetoxilo y lo similar, preferentemente grupo trifluorometoxilo. Los ejemplos de grupo arilo incluyen grupos fenilo, naftilo, y lo similar, preferentemente grupo fenilo. Los ejemplos de grupo ariloxilo incluyen grupos fenoxilo, naftoxilo y lo similar, preferentemente grupo fenoxilo. Los ejemplos del grupo dihalogenometilendioxilo incluyen grupos difluorometilendioxilo, diclorometilendioxilo y lo similar, preferentemente grupo difluorometilenedioxilo. Los ejemplos de grupo alcoxicarbonilo inferior incluyen los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y lo similar, preferentemente grupo metoxicarbonilo. Los ejemplos del grupo alquilcarboniloxilo inferior incluyen grupos acetoxilo, propilcarboniloxilo y lo similar, preferentemente grupo acetoxilo. Los ejemplos del grupo alquilamino inferior incluyen los grupos mono ó di(alquilo inferior)amino tal como grupos metilamino, dímetilamino, dietilamino, diisopropilamino y lo similar, preferentemente grupo dimetilamino. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilamino inferior ¡ncluyenn grupos acetilamino, propionilamino y lo similar, preferentemente grupo acetilamino. Los ejemplos del grupo hidroxi-alquilo inferior incluyen grupo alquilo inferior que posee un grupo hidróxilo tal como grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metiletilo y lo similar, preferentemente grupo hidroximetilo o 2-hidroxiletilo. Los ejemplos del grupo halogeno-alquilo inferior incluye grupo alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos halógenos como grupos cloroetilo, diclorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y lo similar, preferentemente grupo trifluorometilo. Los ejemplos del grupo halogenoarilo incluyen grupos clorofenilo, diclorofenilo; fluorofenilo, difluorofenilo, pentafluorofenilo, bromofenilo, iodofenilo, cloronaftilo y lo similar, preferentemente grupo clorofenilo. Los ejemplos del grupo alquilsulfanilo inferior incluyen grupos metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo y lo similar, preferentemente grupo metilsulfanilo. Los ejemplos del grupo amino sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo inferior que es incluido como una parte del grupo aminoaril-alquilo inferior (a3), grupo amino-alquilo inferior (a10), grupo aminocarbonil-alquilo inferior (a11 ) o grupo amino-alquilcarbonilo inferior (a14), incluyen grupos dimetilaminofeniletilo, dimetilaminoetiio, dietilaminoetilo, diisopropilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dietil-aminometilcarbonilo, dietilaminoetilcarbonilo y lo similar. Adicionalmente, los ejemplos de dicho grupo amino sustituido con un grupo carbonilo incluyen grupo N-formilaminometilcarbonilo, y los ejemplos de grupo dicho amino sustituido con un grupo alquilcarbonilo inferior incluyen grupo acetilaminometilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con átomo(s) halógeno donde el grupo arilo es incluido como una parte del grupo aril-alquilo inferior (a2), grupo arilcarbonilo (a15), grupo aril-alquilcarbonilo inferior (a 6), grupo aril- alquenilcarbonilo inferior (a17), grupo ariloxi- alquilcarbonilo inferior (a 8), grupo ariisulfonilo (a30) y grupo aril-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado (a35), incluyen grupos clorofenilcarbonilo, dicloro(aminosulfonil)fenilcarbonilo, clorofenilmetilcarbonilo y fluoro(4-metilpiperazino)fenilmetilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) hidroxilo incluyen grupo hidroxifenilmetilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituidos con grupo(s) alquilo inferior incluyen grupos metilfenilcarbonilo, metilfenilo, metilcarbonilo, metilfenoximetilcarbonilo y grupo metilfenilsulfonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) alcoxilo inferior incluyen metoxifenilmetilo, trimetoxifenilmetilo, butoxifenilmetilo, etoxifenilmetilo, metoxifenilcarbonilo, metoxifenilmetilcarbonilo, metoxifenoximetilcarbonilo y metoxifenilsulfonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo (s) halogeno-alcoxilo inferior incluyen grupo trifluorometoxifenilmetilcarbonilo. Los ejemplos de grupo arilo sustituyido por otro(s) grupo(s) arilo incluye grupo bifenilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) ariloxilo incluyen grupo fenoxifenilmetilo y fenoxifenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) metilendioxilo incluyen grupos metilendioxifenilmetilo y metilenedioxifenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) dihalogenometilendioxilo incluyen grupo difluorometilen-dioxifenilmetilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) carboxilo incluyen los grupos hidroxi- carbonilfenilmetilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con el grupo(s) alcoxilocarbonilo inferior incluyen grupos metoxicarbonilfenilmetilo y metoxicarbonilfenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) alquilcarboniloxilo inferior incluyen los grupos metilcarboniloxifenilmetilo y metilcarboniloxifenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) nitro incluyen los grupos grupo nitrofenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) alquilamino inferior incluyen los grupos dimetilaminofenilcarbonilo y dimetilaminofeniletenilcarbonilo. Los ejemplos de grupo arilo sustituido con grupo(s) alquilcarbonilamino inferior incluyen los grupos grupo acetilaminofenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo arilo sustituido con grupo(s) aminosulfonilo incluyen grupo dicloro(aminosulfoniI)fenilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con átomo(s) halógeno donde el grupo heteroarilo es incluido como una parte del grupo heteroaril-alquilo inferior (a5), grupo heteroarilcarbonilo (a19), grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior (a20), grupo heteroaril-alquenilcarbonilo inferior (a21 ), grupo heteroariloxi-alquenilcarbonilo inferior (a22), grupo heteroarilsulfanil-alquilcarbonilo inferior (a23), grupo heteroarilarilcarbonilo (a24) y grupo heteroarilsulfonilo (a31 ), incluyen los grupos clorotienilmetilo, dicloroimidazolilmetilo y cloro(hidroxi)piridilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituidos con grupo(s) hidroxilo incluyen los grupos hidroxipiridilcarbonilo y cloro(hidroxi)piridilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) alquilo inferior incluyen grupos metiltiazolilmetilo, n-hexiltetrazolilmetilo, metilisoxazolilmetilo y grupos tilimidazolilmetilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) hidroxi-alquilo inferior incluyen grupos hidroximetil-piridilmetil. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) halogeno-alquilo inferior incluyen grupo trifluorometilbenzofuranilmetilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) arilo incluyen los grupos feniltiazolilmetilo y fenilimidazoliimetiio. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) halogenoarilo incluyen los grupos clorofenilpirrolilmetilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) alquilsulfonilo inferior incluyen grupos grupo metilsulfanil-piridilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) aminocarbonilo incluyen grupo amino-carbonilpirazolilcarbonilo. Los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido con grupo(s) carboxilo incluyen los grupos hidroxicarbonilfurilmetilo y hidroxicarboniltienilmetilo. La fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos descritos en (a33)-(a38) puede tener un sustituyente específico en el átomo de nitrógeno o átomo de carbono del mismo (grupo alquilo inferior o grupo alcoxicarbonilo inferior como sustituyente en el átomo de nitrógeno y grupo oxo como sustituyente en el átomo de carbono). Los ejemplos de grupos preferibles entre los anteriores son como los siguientes. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que posee un heterociclo saturado (a33)que además tiene un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo son y lo similar, en donde Me significa metilo, lo mismo que más adelante. Los ejemplos del grupo aril-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado (a35) que además tiene un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo son y lo similar. Los ejemplos del grupo carbonilo que posee un heterociclo saturado (a36) que además tiene un grupo alquilcarbonilo inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo son y lo similar, en donde Ac significa acetilo, lo mismo que más adelante.
Los ejemplos del carbonilo grupo que posee un heterociclo saturado (a36) que además tiene un oxo agruparse en el átomo de carbono del heterociclo son y lo similar. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilo inferior que posee heterociclo saturado (a37) que además tiene un grupo alquilo inferior en átomo de nitrógeno del heterociclo son y lo similar. Los ejemplos del grupo alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado (a37) que además tiene dos grupos oxo en los átomos de carbono del heterociclo son y lo similar. Los ejemplos de grupo arilocarbonilo que posee un heterociclo saturado (a38) que además tiene un grupo oxo en el átomo de carbono del y lo similar. Entre cada de grupo (b1)-(b7) indicado como Z2, son indicados precedentemente (b2), (b3), (b5) y (b7). Los ejemplos del grupo alquenilcarbonilo inferior (b4) indicado como Z2 incluyen los grupos acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y lo similar, preferentemente el grupo acriloilo. Los ejemplos de grupo piperidino-alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado (b6) indicado como Z2 incluyen grupos pirrolidinopiperidinometilcarbonilo, pirrolidinilpiperidinoetilcarbonilo, piperidinopiperidinometilcarbonilo, piperidilpiperidinoetilcarbonilo, morfolinopiperidinoetilcarbonilo, piperazinopiperidinopropilcarbonilo y lo similar, preferentemente y lo similar. Los ejemplos del grupo alquilo inferior el cual es opcionalmente sustituido en la fracción amino incluida como una parte del grupo (b3) indicado como Z2 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y los isómero estructurales de los mismos tales como isopropilo. Entre los mismos, se prefieren grupos metilo, etilo y isopropilo. Adicionalmente, los ejemplos del grupo alquilo inferior que es opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico saturado incluido en cada grupo de (b5)-(b7) son también iguales que los anteriores. Los ejemplos preferibles del grupo amino que posee dicho grupo alquilo inferior y el grupo que posee un heterociclo saturado que posee dicho grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno son grupos dimetilaminometilcarbonilo y 4-metilpiperazinocarbonilo, respectivamente. Los ejemplos del grupo alcoxilo inferior (c2) indicado como Z3 incluyen los grupos metoxilo, etoxilo, t-butoxilo, n-butoxilo y lo similar, preferentemente los grupos etoxilo y t-butoxilo. Los ejemplos del grupo amino-alquilamino inferior (c4) indicado como Z3 incluyen los grupos aminometilamino, aminoetilamino, aminopropilamino, aminobutilamino y lo similar, preferentemente los grupos aminoetilamino y aminopropilamino. Los ejemplos del grupo amino-alquilpiperazino inferior (c6) indicado como Z3 incluyen los grupos aminometilpiperazino, aminoetilpiperazino, aminopropilpiperazino, aminobutilpiperazino, y lo similar, preferentemente grupos aminoetilpiperazino y aminopropilpiperazino. Los ejemplos del grupo aminocarbonil-alquilpiperazino inferior (c7) indicado como Z3 incluyen los grupos aminocarbonilmetilpiperazino, aminocarboniletilpiperazino, aminocarbonilpropilpiperazino, aminocarbonilbutilpiperazino y lo similar, preferentemente grupo aminocarbonilmetilpiperazino. Los ejemplos del grupo amino-alquilo inferior-1 ,4-diazepan-1-ilo (c9) indicado como Z3 incluyen los grupos aminometil-1 ,4-diazepan-1-ilo, aminoetil-1 ,4-diazepan-1 -ilo, aminopropil-1 ,4-diazepan-1 -ilo, aminobutil-1 ,4-diazepan-1-ilo y lo similar, preferentemente grupo aminopropil-1 ,4-diazepan-1-ilo. Los ejemplos del grupo amino-alquilaminopiperidino inferior (c12) indicado como Z3 incluyen grupos aminometilaminopiperidino, aminoetilaminopiperidino, aminopropilaminopiperidino, aminobutilaminopiperidino, y lo similar, preferentemente grupo aminoetilaminopiperidino. Los ejemplos del grupo amino-alquilpiperidino inferior (c13) indicado como Z3 incluyen los grupos aminometilpiperidino, aminoetilpiperidino, aminopropilpiperidino, aminobutilpiperidino, y lo similar, preferentemente el grupo aminoetilpiperidino. Los ejemplos del grupo amino que posee un heterociclo saturado (c15) indicado como Z3 incluyen grupos pipendinoamino, piperidilamino, piperazinoamino, piperazinilamino, pirrolidinilamino, morfolinilamino y lo similar, preferentemente los grupos pipendinoamino y piperazinoamino. Los ejemplos del grupo alquilamino inferior que posee un heterocicio saturado (c16) indicado como Z3 incluyen grupos piperidinoetilamino, piperidilmetilamino, pirrolidinoetilamino, morfolinopropilamino, piperazinopropilamino y lo similar, preferentemente el grupo piperidinoetilamino. Los ejemplos del grupo piperazino que posee un heterocicio saturado (c17) indicado como Z+ incluyen los grupos piperidilpiperazino, morfolinilpiperazino y lo similar, preferentemente el grupo piperidilpiperazino. El grupo alquilpiperazino inferior que posee un heterocicio saturado (c 8) indicado como Z3 significa un grupo alquilpiperazino inferior sustituido con un grupo heterocíclico saturado en el grupo alquilo inferior del mismo. Los ejemplos incluyen grupos pirrolidinoetilpiperazino, morfolinoetilpiperazino, piperidinoetilpiperazino, piperidiletilpiperazino, piperidilmetilpiperazino, 1 ,3-dioxolanilmetilpiperazino, tetrahidrofurilmetilpiperazino y lo similar, preferentemente grupos pirrolidinoetilpiperazino, morfolinoetilpiperazino, piperidinoetilpiperazino, piperidilmetilpiperazino. Los ejemplos del grupo carbonil-alquilpiperazino inferior que posee un heterocicio saturado (c19) indicado como Z3 incluyen los grupos pirrolidinocarbonilmetilpiperazino, piperidinocarboniletilpiperazino y lo similar, preferentemente grupo pirrolidinocarbonilmetilpiperazino. Los ejemplos del grupo alquilo inferior-1 ,4-diazepan-1 -ilo que posee un heterocicio saturado (c20) indicado como Z3 incluyen grupos morfolinopropil-1 ,4-diazepen-1-ilo, piperidinoetil-1 ,4-diazepan-1-ilo y lo similar, preferentemente grupo morfolinopropil-1 ,4-diazepan-1-ilo. Los ejemplos del grupo piperidino que posee un heterociclo saturado (c21 ) indicado como Z3 incluyen grupos piperidinopiperidino, piperazinopiperidino, morfolinopiperidino, morfolinilpiperidino y lo similar, preferentemente grupos piperidinopiperidino y piperazinopiperidino. Los ejemplos del grupo alquilmorfolino inferior que posee un heterociclo saturado (c22) indicado como Z3 incluyen grupos piperidinometilmorfolino, piperazinometilmorfolino, 1 ,4-diazepan-1 -ilmetilmorfolino y lo similar, preferentemente grupos piperidinometilmorfolino y piperazinometilmorfolino. Los ejemplos preferibles de grupo amino (c3) y los grupos amino incluidos como una parte del grupo alquilamino amino inferior (c4), grupo amino-alquilpiperazino inferior (c6), grupo aminocarbonil-alquilpiperazino inferior (c7), grupo amino-alquilo inferior-1 ,4-diazepan-1-ilo (c9), grupo aminopiperidino (c11 ), grupo amino-alquilaminopiperidino inferior (c12), grupo amino-alquilpiperidino inferior (c13), grupo amino que posee un heterociclo saturado (c15) y grupo alquilamino inferior que posee un heterociclo saturado (c16), los cuales son sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupo alquilo inferior, grupo hidroxialquilo inferior, grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo alcoxiaril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, grupo alquilcarbonilo inferior, y grupo alcoxicarbonilo inferior, se ilustran a continuación.
En los grupos ejemplificados como los ilustrados anteriormente, Ph significa grupo fenilo, Boc quiere decir grupo t-butoxicarbonilo, i-Pr significa grupo isopropilo, y n-Pr significa grupo n-propilo, y Et significa grupo etilo (lo mismo que más adelante). Los ejemplos preferibles del grupo amino incluido como una parte del grupo aminopiperidino (c1 ) el cual es sustituido con grupo arilalquilcarbonilo inferior se ilustran a continuación.
Los ejemplos preferibles del grupo piperazino (c5) y grupo 1 ,4-diazepan-1-ilo (c8), el cual posee cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupo alquilo inferior, grupo hidroxialquilo inferior, grupo alcoxialquilo inferior, grupo arilo, grupo alquilarilo inferior, grupo hidroxilarilo, grupo cianoarilo, grupo halogenoarilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo alcoxiaril- alquilo inferior, grupo halogenoariloxi-alquilo inferior, grupo heteroarilo, grupo alquilheteroarilo inferior, grupo halógeno-alquilheteroarilo inferior, grupo cianoheteroarilo, grupo heteroaril-alquilo inferior, grupo alcoxiiocarboniio inferior, y grupo alquiicarbonilo inferior en la posición 4 de los anillos, se ilustran a continuación.
En los grupos ejemplificados como los ilustrados anteriormente, OMe significa grupo metoxilo, y O-t-Bu significa grupo terc-butoxilo (igual qu más adelante). Los ejemplos preferibles del heterociclo saturado Incluido como una parte de los grupos en (c15)-(c22) que posee cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupo alquilo inferior, grupo arilo, grupo cianoarilo, grupo alquilcarbonilo inferior, grupo halogeno-alquilarilo inferior y grupo arilalquilo inferior en el átomo de nitrógeno en el anillo, se ¡lustran a continuación.
Los ejemplos preferibles de grupo piperazino (c5), grupo piperidino (c10) y heterociclo saturados incluidos como una parte de los grupos (c15)-(c22), que poseen cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo alquilo inferior, grupo hidroxi- alquilo inferior, grupo arilo, grupo aril-alquilo inferior, grupo aminocarbonilo y grupo alquilamino inferior en el átomo de carbono del anillo, se ilustran a continuación.
Los ejemplos preferibles del grupo que posee sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste de grupo alquilo inferior, grupo arilo, grupo cianoarilo; grupo alquilcarbonilo inferior, grupo halogeno-alquilarilo inferior y grupo aril-alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del heterociclo saturado incluido como una parte de los grupos en (d 5)-(c22), y los ejemplos preferibles de los grupos que tienen sustituyent.es seleccionados del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo alquilo inferior, grupo hidroxi-alquilo inferior, grupo aril-alquilo inferior, grupo aminocarbonilo y grupo alquilamino inferior en el átomo de carbono del heterociclo saturado se ilustran a continuación. Los ejemplos del grupo amino que posee un heterociclo saturado (c15) que posee un sustituyente en el heterociclo incluye y lo similar.
Los ejemplos del grupo alquilamino inferior que posee un heterociclo saturado (c16) que tiene un sustítuyente en el heterociclo incluyen y lo similar. Los ejemplos del grupo piperazino que posee un heterociclo saturado (c17) que tiene un sustítuyente en el heterociclo incluyen y lo similar Los ejemplos del grupo alquilpiperazino inferior que posee un heterociclo saturado (c 8) que posee un sustituyenteen el heterociclo incluyen y lo similar. Los ejemplos del grupo piperidino que posee un heterociclo saturado (c21 ) que posee un sustítuyente en el heterociclo incluyen y lo similar. Los ejemplos del grupo alquilmorfolino inferior que posee heterociclo saturado (c22) incluyen y lo similar, y los ejemplos que adicionalmente poseen un sustituyente átomo de nitrógeno del heterociclo incluyen y lo similar. Los compuestos preferidos de la invención ilustrados como la fórmula general (1 ) mencionada precedentemente puede incluir el compuesto en donde R2 es un grupo metileno, y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. El segundo de los compuestos preferidos puede incluir el compuesto en donde R1 es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (3) o grupo (6). Entre tales compuestos, los compuestos más preferibles pueden incluir el compuesto en donde R4 es un grupo alquileno inferior y Z1 es cualquier grupo seleccionado de (a2), (a 14), (a15), (a28), (a32) y '(a37). El tercero de los compuestos prefiridos pueden incluir el compuesto en donde R1 es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es el grupo (4), grupo (5) o grupo (7) con la condición que Z sea un grupo alcoxicarbonilo inferior o un átomo de hidrógeno. Los cuartos compuestos preferidos pueden incluir el compuesto en donde R1 es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (8). El quinto de los compuestos preferidos puede incluir el compuesto en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (9), grupo ( 0) o grupo (11 ). El sexto de los compuestos preferidos pueden incluir el compuesto en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo del metileno, y R3 es grupo (9), grupo (10) o grupo (11 ) con la condición que Z3 sea (c1 ), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11 ), (c15), (c16), (c18), (c21 ) ó (c22). El séptimo de los compuestos preferidos puede incluir el compuesto en donde R1 es un grupo acetilo, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (9) con la condición que Z3 sea (c4), (c5), (c6), (d 0), (d 1 ), (d 6), (d 8), (c21 ) ó (c22). Los ejemplos de los compuestos preferibles de la invención incluyen los compuestos siguientes ilustrados de 1 )-19): 1 ) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-¡l]fenil}acetam¡da, 2) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetil-sulfanil)pirimidin-4-ii]fen¡l}acetamida, 3) N-{4-(6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-iimetilsulfanil)-pirimidm 4) N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida, 5) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-yl}-N-(2-dimetilaminoetil)propionamida, 6) 3-{6-(4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilpropionamida, 7) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilaminopropil)-N-rnetilpropionamida, 8) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-metilpiperidin-1-iletil)propionamida, 9) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-¡lsulfan¡lmetil]p¡r¡d¡n-2-il}-N-(2-diet¡laminoetil)-propionam¡da, 0) 3-{6-[4-(4-aceti)aminofenil)-6-amino-5-cianopirinnidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida, 11 ) N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[ .4']bipiperidinil-1 '-il-3-oxoprop¡l)piridin-2-ilmetnsulfanil)-5-c¡anop¡rimidin-4-il}fen¡l)acetamida, 12) N-(4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-1 - ilmetilmorfolin-4-il)propil]piridin-2-iimetilsulfanil}-pirim 13) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperazin-1 -ilmetii)morfolin-4-il]-3-oxopropil}piridin-2-ijmetil-sulfanH il]fenil}acetamida, 14) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetii)-piperazin- 1 -il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 15) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilamino-etil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetil-sulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 6) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperazin-1-il]propil}piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 17) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletil)-piperazin-1-il]-3-oxopropyl}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]feniI}acetamida, 18) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)-piperazin-1 -il)-3-oxopropil}piridin-2-ilm6tilsulfanil)-p¡r¡midin-4-¡l]fenil}acetamida, y 19) N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metil-[1.4]diazepan-1 -il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il)fenil]acetamida. Algunos compuestos de la invención pueden tener sus isómeros geométricos o formas tautoméricas debido a un sustituyente, un enlace doble, un enlace de amida, etc. La presente invención comprende todos los isómeros separados de los mismos y mezclas de los mismos. Adicionalmente, algunos compuestos de la invención pueden tener algunos átomos de carbono asimétricos, por lo tanto pueden tener algunos isómeros ópticos debido a los átomos de carbono asimétricos. La presente invención comprende todas la mezcla de los isómero ópticos y los isómero aislados. Además, la presente invención comprende un compuesto etiquetado con radioisótopo de los compuestos de la invención indicados precedentemente. Adicionalmente, los compuestos de la invención incluyen profármacos farmacológicamente aceptable de los mismos. La "profármaco farmacológicamente aceptable" se refiere a un compuesto que posee un grupo (grupo protector) el cual puede ser transformado en el grupo de compuestos de la invención por solvólisis o acción fisiológica y lo similar. Los grupos que pueden ser incluidos en profármacos son conocidos (ver, por ejemplo, "Prog. Med.", 5, 2 57-2161 , 1985; y "Pharmaceutical Research and Development" Vol 7, p163-196, 1990 por "Hirokawa Publishing Company"). Tales grupos pueden ser transformados en grupos funcionales como -NH2) -OH, y -COOH por la solvólisis precedente y sucesivas. Por ejemplo, los compuestos de la invención que poseen forma etil éster como el compuesto del Ejemplo 43 se pueden transformar al compuesto de la invención con forma de ácido carboxílico, es decir, compuesto de Ejemplo 45 con esterasa en ser vivo. Además, el compuesto de la invención puede ser formado en una sal con ácido o base según el tipo de sustituyente. La presente invención incluye tal sal, especialmente sal con un ácido y base farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las sales de adición ácidas incluyen sales con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; las sales con ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, y ácido glutámico. Adicionalmente, los ejemplos de la base para formar una sal incluyen una base inorgánica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; una base orgánica tal como metilamina, etilamina, metilglucamina y etanolamina; y aminoácido básico tal como lisina, arginina y ornitina. Las sales con una base también incluyen una sal de amonio. Tales sales se pueden preparar por procedimientos convencionales. Adicionalmente, la presente invención también incluye hidratos, solvatos y polimorfismos del compuesto de la invención y sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preparación de los compuestos de la invención Más adelante, la preparación de compuestos de la invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (más adelante, denominado "compuesto(s) de la invención" a menos que se indique de otra manera) se describirá en detalle. Pueden prepararse los compuestos de la invención según los distintos métodos conocidos, utilizando los compuestos de comienzo apropiados, correspondiendo a la estructura básica de los mismos o tipo de sustituyentes. Entonces, dependiendo del tipo de grupo funcional en el compuesto deseado, puede ser eficaz en la técnica de fabricación que el grupo funcional en el compuesto de comienzo (o el compuesto intermedio) sea sustituido por un grupo protector apropiado el cual es un grupo fácilmente transformable al grupo funcional. Tales grupos funcionales incluyen -NH2, -OH, -COOH y lo similar. Los grupos protectores se ejemplifican por el libro de texto de Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3o edición, 1999, John Wiley & Sons Inc. La reacción de sustitución del grupo protector puede ser determinada, dependiendo del tipo de grupo de protección y según la condición de reacción descripta en el libro de texto precedente. Adicionalmente, por medio de los procedimientos convencionales, por ejemplo los métodos descritos en el libro de texto anterior, el grupo protector introducido por la reacción de sustitución anterior puede ser separado del compuesto después que el compuesto deseado es obtenido por medio de una reacción conveniente. Los compuestos de la invención pueden ser preparados según el método descrito en el Esquema 1 siguiente.
ESQUEMA 1 en donde R1, R2, y R3 son iguales a los definidos anteriormente, con la condición que n no es un átomo de hidrógeno. El X es un átomo halógeno, un grupo alquilsulfoniloxilo o un grupo arilsulfoniloxilo. Los compuestos (1 ) de la invención pueden ser preparados del compuesto de aldehido (compuesto (2a)) por medio del compuesto dicianoetileno (compuesto (2b)) y 2-mercaptopirimidina, (compuesto (2c)) o compuesto 2-mercaptodihidropirimidina (compuesto (2d)). El compuesto (2a) utilizado en la presente como el material de comienzo es un compuesto conocido. Adicionalmente, el compuesto (2d) incluye un isómero que posee un enlace doble posicionado de manera diferente en el anillo. Cada una de las reacciones ilustradas en el Esquema 1 puede ser realizada según los métodos descritos en cada referencia. En detalle, el método siguiente puede hacerlo posible. En primer lugar, el compuesto (2a) y el compuesto malononitrilo (11 ) se puede hacer reaccionar según el método de referencia (ver, por ejemplo, de W. S. Emerson, T. M. Patrick, "J. Org. Chem.", 790, 14, 1949). Es decir, el compuesto (2a) se puede hacer reaccionar con un con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de malononitrilo (11 ) sin solvente o en un solvente inerte tal como agua, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, acetona, etil metil cetona (MEK), metanol, etanoi, cloruro de metileno, dicíoroetano, y cloroformo para dar el compuesto (2b). Preferentemente, la reacción anterior es realizada en un solvente inerte, especialmente etanoi. Aunque la reacción anterior puede ser realizada sin ningún catalizador, preferentemente un catalizador en una cantidad equimolar de catalizador hasta un mol del compuesto (2a), puede ser utilizada. Los ejemplos del catalizador incluyen una base orgánica tal como piperidina o sal de la misma, un aminoácido tal como glicina, y una sal de amonio tal como acetato de amonio. La base especialmente preferible entre los mismos es piperidina. La condición de temperatura de la reacción anterior puede ser desde la temperatura ambiente a una temperatura aumentada aún cuando algún solvente y catalizador sea o no sea utilizado. Especialmente, es preferible la temperatura ambiente. Luego el compuesto (2b) de la reacción anterior puede ser transformado al compuesto (2c) o compuesto (2d) o la mezcla de los mismos por reacción con la tiourea (12). Esta reacción puede llevarse a cabo según el método de referencia (ver, por ejemplo, Daboun, H. A.; El-Reedy, A. M.; Z. "Naturforsch.", 1983, 38 (12), 1686). Comentando lo anterior en detalle, la reacción puede ser realizada con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de tiourea (12) en un mol del compuesto (2b), sin solvente o en un solvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo. En el medio de reacción, pueden ser agregada opcionalmente alguna base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y trietilamina. Preferentemente, la reacción anterior puede ser llevada a cabo en etanol en presencia de etóxido de sodio. La condición de temperatura de reacción de la reacción anterior puede ser desde la temperatura ambiente hasta una temperatura aumentada, preferentemente la temperatura de reflujo del solvente. Entonces, según el método del Esquema 1 , el compuesto (2c) o el compuesto (2d) o la mezcla de los mismos la cual es obtenida de la reacción anterior se puede hacer reaccionar con el compuesto ( 3) (es decir el compuesto sustituido por piridil-alquilo inferior que posee un grupo de partida tal como halógeno, grupo ariisulfoniloxilo, grupo alquilsulfoniloxilo) para proveer los compuestos de la invención (1 ) o compuestos dihidro (2e) o mezcla de los mismos. Esta reacción puede ser realizada usando una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del compuesto (13) a un mol de compuesto (2c) o el compuesto (2d) o la mezcla de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo sin el solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo. En el medio de reacción, pueden agregarse además si es necesario alguna base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina. Entre las condiciones anteriores, es preferible especialmente la reacción que utiliza DMF como el solvente de reacción y en presencia de bicarbonato de sodio como base. La reacción puede ser realizada desde la temperatura ambiente hasta la temperatura aumentada, preferentemente en la temperatura ambiente. El compuesto (13) el cual es utilizado en la reacción anterior incluye un compuesto novedoso a través del tipo de grupo R2 y grupo R3 del mismo. Tales compuestos novedosos se mencionarán más adelante.
Además, los compuestos dihidro (2e) de la invención obtenida de la reacción anterior pueden llevarse al compuesto (1) de la invención por una reacción de oxidación. Esta reacción puede llevarse a cabo sin solvente o en un solvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, acetato de etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo, usando desde una cantidad catalizadora a una cantidad molecular en exceso de agente dee oxidación hasta un mol del compuesto dihidro (2e), tal como DDQ (2.3-dicloro-5.6-diciano-p-benzoquinona) y NBS (N-bromosuccinimida). De esta manera, pueden ser preparados los compuestos de la invención (1 ). Entre las condiciones anteriores, se prefiere especialmente la reacción que utiliza etanol como solvente de reacción y en presencia de NBS, o usando dioxano como solvente de reacción y en presencia de DDQ. La condición de temperatura de reacción anterior puede ser desde la temperatura ambiente hasta una temperatura aumentada, preferentemente la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la invención también pueden ser preparados según el método del Esquema 2 siguiente.
ESQUEMA 2 (2?) (1) en donde R , R2, R3 y X se definen igual que el Esquema 1 precedentemente, con la condición que R no sea átomo de hidrógeno. Según el método del Esquema 2, el compuesto (1 ) de la invención puede ser preparado por la reacción entre el compuesto (3a) el cual es preparado por la reacción entre tiourea (12) y el compuesto (13), y el compuesto (2b), vía el compuesto (2e). Consiguientemente, el compuesto (1 ) de la invención puede ser obtenido como una mezcla con el compuesto (2e) vía el compuesto (2e) (compuesto dihidropirimidina) por la reacción anterior. El compuesto ( 3) utilizado en la presente como el compuesto de comienzo incluye ambos compuestos uno conocido y un compuesto novedoso como el mencionado precedentemente en el Esquema 1. Tales compuestos novedosos serán mencionados más adelante. Adicionalmente, el compuesto (2b) puede ser preparado por la reacción entre el compuesto (2a) y el compuesto (11 ) ¡lustrado precedentemente en el Esquema 1. El compuesto (2e) incluye el isómero que tiene un enlace doble posicionado de manera diferente en el anillo. En el método ilustrado en el Esquema 2, en primer lugar, una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del compuesto (13) respecto a un mol de tiourea (12) se hace reaccionar sin solvente o en un solvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo. Esta reacción puede ser realizada según el método de síntesis de isotioureas de S-alquilo descrito en la referencia como Urquhart, G. G.: Gates, J. W. Jr.; Connor, R.; "Org. Synth.", 1941 , 21 , 36. En el medio de reacción, puede ser agregada opcionalmente alguna base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y trietilamina o algún mineral ácido tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, o algún ácido orgánico tal como ácido acético. Preferentemente, el solvente de reacción es etanol. La reacción puede llevarse a cabo desde la temperatura ambiente a una temperatura aumentada, preferentemente a la temperatura aumentada (especialmente, aproximadamente a 60°C). De esta manera, el compuesto (3a) puede ser obtenido como una forma libre o una forma de sal.
Entonces, al compuesto obtenido (3a) (puede ser como una forma libre o una forma de sal), a una cantidad molecular desde equimolecular ai exceso del compuesto (2b) es agregada sin solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo, y es agregada opcionalmente una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de alguna base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina, y diisopropiletilamina al medio de reacción para proceder con la reacción. Esta reacción puede llevarse a cabo según el método de referencia (El-Sharabsy, S. A.;, Abdel Gawad, S. M.; Hussain, S. M.; "J. Prakt. Chem.", 1989, 331 (2), 207). En esta reacción, el etanol puede ejemplificarse como solvente preferible. Adicionalmente, también es preferible agregar bicarbonato de sodio en el medio de reacción. La reacción puede ser realizada desde la temperatura ambiente a una temperatura aumentada, preferentemente la temperatura de reflujo del solvente. De esta manera, puede ser producido el compuesto (1 ) de la invención o el compuesto dihidro (2e) o una mezcla de los mismos. El compuesto dihidro (2e) de la invención obtenido precedentemente puede ser transformado a los compuestos (1 ) de la invención por la reacción de oxidación ilustrada precedentemente en el Esquema 1. En la preparación del Esquema 2, el compuesto (3a) es preparado de tiourea (12), y dicho compuesto es aislado y entonces este compuesto se hace reaccionar con el compuesto (2b). Sin embargo, sin aislar el compuesto (3a), la reacción en donde el compuesto (2b) es agregado al medio de reacción bajo la misma condición también puede conducir al compuesto (1) de la invención o el compuesto dihidro (2e) del mismo o mezcla de los mismos. El compuesto de la invención también puede ser preparado según el método del Esquema 3 siguiente.
ESQUEMA 3 (12) (3a) en donde R1, R2, R3 y X son ¡guales a los definidos precedentemente en el Esquema 1 , con la condición que R1 no sea átomo de hidrógeno.
Según el método del Esquema 3, con o sin aislación del compuesto (3a) obtenido por reacción entre tiourea (12) y el compuesto (13), el compuesto (1 ) de la invención o el compuesto dihidro (2e) del mismo o una mezcla de los mismos puede ser obtenida haciendo reaccionar el compuesto (3a) simultáneamente con el compuesto (2a) y malononitrilo (11 ). La reacción de preparación del compuesto (3a) se ilustra precedentemente en el Esquema 2. La reacción del compuesto (3a) con el compuesto (2a) y malononitrilo (11) puede ser realizada de la manera siguiente: el compuesto (3a) (puede ser como una forma libre o una forma de sal) se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del compuesto (2a) y una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de malononitrilo (11 ) bajo la misma condición de reacción como la del Esquema 2 precedente para dar el compuesto (1 ) de la invención o el compuesto dihidro (2e) de del mismo o una mezcla de los mismos. El compuesto dihidro (2e) de la invención obtenido precedentemente puede ser transformado al compuesto (1 ) de la invención por reacción de oxidación según el Esquema 1 precedente. Adicionalmente, pueden ser preparados los compuestos de la invención según los métodos conocidos de los compuestos obtenidos precedentemente por diversos métodos tales como el compuesto de comienzo, según lo mencionado más adelante.
Preparación del compuesto de comienzo El compuesto (13) el cual es utilizado como el material de comienzo en Esquema 1 - Esquema 3 precedente incluye un compuesto novedoso a través del tipo de grupo R2 y grupo R3 del mismo. Por ejemplo, estos compuestos pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de los Esquema 4 - Esquema 9 siguientes.
ESQUEMA 4 (4a) (4b) en donde X1 y X2 inidcan grupos de partida tales como halógeno, grupo arilsulfoniloxilo, grupo alquilsulfoniloxilo. Adicionalmente, -NR9R10 indica (en cada grupo, Z1, Z2, y R5 son iguales a los definidos anteriormente en la fórmula general ( )). Según el método del Esquema 4, el material de comienzo (compuesto (4b)) de la invención, en donde R2 es grupo metileno, R3 es grupo (3), grupo (6) o grupo (8), puede ser preparado por la reacción entre el compuesto conocido (4a) y el compuesto (15). En la reacción, el compuesto (15) es utilizado generalmente en una cantidad molecular desde equimolecular al exceso respecto a un mol del compuesto (4a). La reacción puede llevarse a cabo sin solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DIVISO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, y cloroformo. Opcionalmente, el medio de reacción puede incluir una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base respecto a un mol del compuesto (4a), tal como el carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina. De ésta manera, puede obtenerse el compuesto (4b). Se prefiere esta reacción que utiliza etanol como solvente y utiliza una cantidad molecular en exceso del compuesto (15) respecto a un mol del compuesto (4a) y en ausencia de una base. La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta una temperatura aumentada, preferentemente la temperatura ambiente.
ESQUEMA 5 (16) (5b) (5c) (8d) (Se) en donde R11 indica (en cada grupo, R5 y Z1 se definen igual que en la fórmula general (1 )), R12 indica un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo halogeno-alquilo inferior, y X se define igual en el Esquema 1 precedente. Según el Esquema 5, el material de comienzo (compuesto (5e)) de la invención, en donde R2 es un grupo metileno, R3 es grupo (4), grupo (5) o grupo (7), puede ser preparado. Cada la reacción ilustrada en este método puede ser realizada de la manera siguiente. Es decir, el compuesto (5a) el es obtenido según un método convencional de ácido 6-metil-2-picolínico (16) (o ácido 6-metil-3-picolínico, ácido 6-metil-4-picolínico, ácido 6-metil-5-picolínico) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de agente de oxidación tal como ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) y agua oxigenada en un solvente inerte tal como dietil éter, THF, dioxano, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo para dar el compuesto (5b). La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura del hielo hasta la temperatura de reflujo del solvente. Especialmente, se prefiere la reacción que utiliza una cantidad en exceso de agente de oxidación tai como m-CPBA en cloroformo a la temperatura ambiente. Luego, al compuesto obtenido (5b), puede agregarse una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de anhídrido de ácido orgánico tal como anhídrido acético, sin solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DIVISO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo y la mezcla se puede hacer reaccionar a la temperatura ambiente o con calentamiento para dar el compuesto (5c). Además, el compuesto obtenido (5c) es hidrolizado en un solvente inerte tal como agua, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio y etóxido de sodio a la temperatura ambiente o con calentamiento para dar el compuesto (5d). Especialmente, se prefiere la reacción en metanol con una cantidad en exceso de hidróxido de potasio con calentamiento a reflujo. Además, el compuesto (5d) obtenido por esta reacción también puede ser obtenido directamente en un paso desde el compuesto (5b). En esta reacción, el compuesto (5b) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de anhídrido trifluoracético, en un solvente inerte tal como dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, o sin solvente, y entonces es hidrolizado con agua, metanol, etanol y lo similar. Preferentemente, esta reacción es realizada con una cantidad en exceso de anhídrido trifluoracético sin solvente, y entonces se agrega a los mismos y la mezcla es agitada. En conclusión, la reacción del compuesto (5d) al compuesto (5e) puede ser realizada por los tres métodos siguientes. Método 1 ): El compuesto (5d) se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo y cloruro de oxalilo sin solvente o en un solvente inerte tal como el dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo. Método 2): El compuesto (5d) se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de cloruro de alquilsulfonilo tal como cloruro de metansulfonilo sin solvente o en solvente inerte como dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina. Método 3): El compuesto (5d) se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de halogenoalquilo tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y tetrabromuro de carbono en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de ligando de fosfina tal como trifenilfosfina y tri(n-butil)fosfina en un solvente inerte tal como dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrüo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo.
ESQUEMA 6 en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o un grupo protector, R 4 indica un grupo alquilo inferior. El x se define igual que en el Esquema 1 precedente. R9 y R10 se definen igual que en el Esquema 4 precedente. El grupo protector indicado precedentemente, el cual se ilustra como R13 incluye un grupo protector convencional para un grupo hidroxilo alcohólico tal como grupo acetilo, grupo metoximetilo y grupo tetrahidropiranilo. Según el Esquema 6, puede ser preparado el compuesto (6e) el cual es el material de comienzo de la invención en donde R9 es un grupo etileno, R3 es cualquiera de grupo (3), grupo (6) y grupo (8). Cada la reacción ¡lustrada en este método puede ser realizada de la manera siguiente. Es decir, primer término el compuesto (6a) con o sin un grupo protector en el grupo hidroxilo sea acoplado con una cantidad molecular desde equimolecular a una cantidad en exceso de trialquil sililacetileno (17) en una base tal como trietilamina en presencia de una cantidad catalítica de catalizador de metal orgánico tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), y un activador tal como ioduro de cobre (I). Esta reacción puede conducir al compuesto (6b). Entonces, el compuesto (6b) puede ser desililado en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular a una cantidad en exceso de una base tal como carbonato de potasio e hidróxido de sodio para producir el compuesto (6c). En algunos casos, el grupo protector no puede ser separado debido a la diferencia del grupo protector R 2. En este caso, el grupo protector puede ser separado de acuerdo a cualquier método convencional. Adicionalmente, al compuesto obtenido (6c), una cantidad molecular desde equimolecular a una cantidad en exceso del compuesto (15) se agrega sin solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, y la mezcla se puede hacer reaccionar a una desde temperatura de hielo a la temperatura de reflujo del solvente, opcionalmente en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular a una cantidad en exceso de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina para producir el compuesto (6d). Es preferible calentar a reflujo con una cantidad molecular en exceso del compuesto (15) en etanol. Finalmente, el compuesto (6d) se puede hacer reaccionar por el mismo método de síntesis del compuesto (5e) como el Esquema 5 precedente para dar el compuesto deseado (6e).
ESQUEMA 7 en donde R15 indica un grupo alcoxilo inferior. El x se define igual que en el Esquema 1 anterior. Según el método del Esquema 7, el material de comienzo (compuesto (7d)) de la invención en donde R2 es un grupo metileno, R3 es grupo (9), y Z3 es (c2) grupo alcoxilo inferior; y el material de comienzo (compuesto (7e)) de la invención en donde R2 es un grupo metileno, R3 es grupo ( 0), y Z3 es (c2) grupo alcoxilo inferior puede ser sintetizado. En este método, para mencionar lo anterior en detalle, en primer lugar el compuesto (7a) se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del acrilato de alquilo inferior (19) para dar el compuesto (7b). Esta reacción puede ser realizada según los siguientes dos métodos. Es decir, el compuesto (7a) se hace reaccionar con el compuesto (19) sin solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DIVISO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón y nitrógeno, en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular a un exceso de una base tal como trietilamina y düsopropiletilamina, en presencia de una cantidad catalizadora, a una cantidad equimolecular del catalizador de metal orgánico tal como el acetato de paladio(ll) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, y en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de ligando de fosfina tal como trifenilfosfina y tri(o-tolil)fosfina, y en la temperatura ambiente o con calentamiento (reacción de Heck) (Método 1 ). El compuesto (7a) se hace reaccionar con el compuesto (19), sin solvente o en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón y nitrógeno, en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular a un exceso de una base tal como el carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina y düsopropiletilamina, en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular hasta el exceso de catalizador de transferencia de fase tal como el cloruro de tetra(n-butil)amonio y el cloruro de tetrametil amonio, en presencia de una cantidad molecular equimolecular hasta el exceso de un catalizador metal orgánico tal como el acetato de paladio(ll) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, y opcionalmente en presencia de un deshidratador adicional tal como tamices moleculares, y a una temperatura ambiente o con calentamiento (reacción de Heck, condición de Jeffery) (Método 2). Entre los mismos, el Método 2, especialmente la reacción bajo atmósfera de argón en DMF en presencia de una cantidad equimolecular de cloruro de tetra (n-butil)amonio, una cantidad molecular en exceso de bicarbonato de sodio, una cantidad molecular en exceso de tamices moleculares (por ejemplo, "3A 1/16", ver base de datos de química de "Showa Kagaku") y una cantidad catalizadora de acetato de palladio(ll) a 80°C es preferible. Entonces, el compuesto obtenido (7b) se puede hacer reaccionar con el gas hidrógeno atmosférico o presurizado en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo y cloruro de metileno a la temperatura ambiente o con calentamiento, en presencia de una cantidad catalizadora de catalizador para hidrogenación tal como el dióxido de platino y paladio-carbono para dar el compuesto (7c). Entre estas reacciones, es especialmente preferible la reacción con agitación vigorosa con gas hidrógeno atmosférico o bajo presión (1-3 kgf/cm2) en metanol o etanol a la temperatura ambiente en la presencia de una cantidad catalizadora de dióxido de platino. El compuesto (7c) obtenido anteriormente puede transformarse al compuesto deseado (7d) por el mismo método con el cual el compuesto (5e) es obtenido del compuesto (5d) en el Esquema 5 precedentemente. Adicionalmente, compuesto anterior (7b) se puede hacer reaccionar por el mismo método en el cual el compuesto (5e) es obtenido del compuesto (5d) en el Esquema 5 precedente para dar el compuesto (7e). El material de comienzo del compuesto de la invención en donde R2 es un grupo alquileno inferior, y R3 es el grupo (9), grupo (10) ó grupo (12) puede ser sintetizado cuando un material de comienzo apropiado es utilizado en el método del Esquema 7.
ESQUEMA 8 (8a) (7b) en donde R15 es igual al definido en el Esquema 7 precedentemente. El Ph indica grupo fenilo. Como se ilustra precedentemente en el Esquema 8, el compuesto (7b) ilustrado en el Esquema 7 anterior puede ser preparado también usando el compuesto conocido (8a) como el material de comienzo según la reacción de Wittig (A. Maercher, OR, 14, 270 (1965) B.E. Maryanoff y col., CRV, 89, 863 (1989)) o la reacción Wittig-Horner (reacción que usa un éster de ácido fosfónico en lugar de una sal de fosfonio en la reacción de Wittig). En el caso de reacción de Wittig, el compuesto deseado (7b) se puede obtener cuando el compuesto (8a) se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del compuesto (8b) sin solvente o. en un solvente inerte tal como DMF, dietil éter, THF, dioxano, metanol, etanol; acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como argón y nitrógeno, a la temperatura del hielo, a la temperatura ambiente o con calentamiento. Especialmente, es preferible la reacción de una cantidad molecular en exceso del compuesto (8b) en DMF. La reacción de Wittig-Horner puede llevarse a cabo de la misma manera, usando éster de fosfonato correspondiente del compuesto (8b) en lugar del compuesto (8b), y una base apropiada tal como metóxido de sodio. El material de comienzo de los compuestos de la invención en donde R2 es un grupo alquileno inferior, y R3 es grupo (9), grupo (10) ó grupo (12) puede ser sintetizado cuando un material de comienzo apropiado es usado en el método del Esquema 8.
R18 (7a) (9a) (9b) (9c) en donde R16 es un átomo de hidrógeno, o en donde R indica un grupo alquilo inferior. El material de comienzo (compuesto (9b)) del compuesto de la invención en donde R2 es un grupo metileno y R3 es (2) un grupo alquilo inferior; el material de comienzo (compuesto (9a)) del compuesto de la invención en donde R2 es un grupo de metileno y R3 es grupo (9) con la condición que Z3 sea un alcoxilo inferior (c2); y el material de comienzo (compuesto (9c)) del compuesto de la invención en donde R2 es un grupo metileno y R3 es grupo (11 ) con la condición que Z3 sea grupo (c5) que posee un grupo alquilo inferior en la posición 9 pueden ser preparado según el método del Esquema 9.
En este método, en primer término el compuesto (7a) es acoplando con un con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del derivado alquino (20) para dar el compuesto (9a). Esta reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular a un exceso de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y t-butilamina, en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de metal orgánico tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y cloruro de paladio(ll), y en presencia de un activador tal como yoduro de cobre(l), opcionalmente bajo un gas inerte tal como argón, y nitrógeno, en presencia de un antioxidante tal como BHT, (butilhidroxitolueno). Especialmente es preferible la reacción bajo atmósfera de argón en DMF en presencia de una cantidad molecular en exceso de t-butilamina, una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), yoduro de cobre(l) y BHT a 80°C. Entonces, el compuesto obtenido (9a) se puede hacer reaccionar por el mismo método que el compuesto (7b) para transformarlo al compuesto (7c) según lo indicado precedentemente en el Esquema 7 para dar el compuesto (9b). Además, el compuesto (9b) se hace reaccionar por el mismo método que el compuesto (5d) para convertirlo al compuesto (5e) según se ilustra precedentemente en el Esquema 5 para dar el compuesto deseado (9c). También pueden prepararse algunos compuestos de la invención según los diversos métodos de síntesis conocidos desde los otros compuestos de la invención obtenidos por los métodos indicados precedentemente como material de comienzo, utilizando las propiedades basadas en la estructura básica y el tipo de sustituyente. Más adelante en la presente, se ¡lustrarán los métodos de preparación de los compuestos de la invención de manera tal que el compuesto de la presente invención pueda ser transformado al otro compuesto de la invención con ilustración mediante los esquemas. ESQUEMA 10 en donde 2 y R3 son igual a los definidos precedentemente en la fórmula general (1). R a indica un grupo alquilcarbonilo inferior. R1b indica un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alquenil-carbonilo inferior o un grupo fenilcarbonilo. Según lo ilustrado en el Esquema 10, el compuesto de la invención (compuesto 1 B) en donde R es un átomo de hidrógeno está en la fórmula general (1 ) y puede ser obtenido, cuando el compuesto (1A) de la invención en donde R1 es un grupo alquilcarbonilo que está como grupo acetilo se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio y etóxido de sodio, o un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido cítrico en un solvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, dietil éter, THF; dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, e hidrolizándolo. La reacción hidrolítica puede llevarse a cabo desde una temperatura ambiente a la temperatura aumentada. En particular, preferentemente la reacción hidrolítica se lleva a cabo agitando en una mezcla de etanol y agua con ácido clorhídrico acuoso a 80°C. El compuesto (1C) de la invención en donde R1 es un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alquenilcarbonilo inferior y un grupo fenilcarbonilo puede ser sintetizado, cuando el compuesto (1 B) de la invención en donde R es un átomo de hidrógeno se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de acilación tal como cloruro ácido y éster activo, en un solvente inerte tal como DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, EK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, en la presencia de una cantidad molecular desde equimolecular ai exceso de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y diisopropiletilamina, a la temperatura del hielo, en la temperatura ambiente o a una temperatura aumentada. En particular, preferentemente, esta reacción se realiza haciendo reaccionar una cantidad molecular en exceso de cloruro ácido en presencia de una cantidad molecular en exceso de trietilamina en acetonitrilo a temperatura ambiente.
ESQUEMA 11 (1D) (1E) (1F) en donde R1, R2 y R9 son iguales que los definidos en la fórmula general anterior (1 ). Z1a indica (a12) un grupo aiquilcarbonilo inferior o (a28) un grupo alcoxilocarbonilo inferior. Y Z1b es igual al definido como grupo Z1 de la fórmula general (1 ) excepto un átomo de hidrógeno, es decir, indica cualquiera de los grupos seleccionados de los conjuntos de (a1 )-(a31 ) y (a33)-(a38) de la fórmula general ( ). Según se ilustra en el Esquema 11 , el compuesto (1E) de la invención en donde R3 es grupo (6) y Z es (a32) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1 ) puede ser sintetizado cuando el grupo de partida es separado del compuesto (1 D) de la invención en donde R3 es el grupo (6) y Z1 es el grupo de (a12) o (a28), es decir, el compuesto tiene un grupo para ser separado. Mencionando lo anterior en detalle, el compuesto (1 E) puede ser obtenido, cuando el compuesto ( D) de la invención se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, y etóxido de sodio, o ácido mineral tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, o ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoracético y ácido cítrico en un solvente inerte, tal como agua, DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo o sin solvente, y es hidrolizado. La reacción hidrolítica puede llevarse a cabo a la temperatura del hielo, a la temperatura ambiente o a una temperatura aumentada. En particular, es preferible que el compuesto de la invención en donde Z1a es grupo BOC (grupo t-butoxicarbonilo) sea agitado con una cantidad en exceso de ácido trifluoracético a la temperatura ambiente sin ningún solvente. De acuerdo con lo ilustrado en el Esquema 11 , el compuesto (1 F) de la invención en donde R3 es un grupo (6) y Z1 es cualquiera de los grupos seleccionados de los conjuntos (a1)-(a31) y (a33)-(a38) en la fórmula general (1 ) puede ser sintetizado desde el compuesto (1 E) de la invención en donde R3 es un grupo (6) y Z es (a32) un átomo de hidrógeno en la fórmula general de acuerdo con el tipo de grupo Z1 de la manera siguiente. Es decir, el compuesto (1 E) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de acilación tal como cloruro de alquilcarboniio, cloruro de arilcarbonilo, y éster activo en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como el carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y diisopropiletilamina a la temperatura del hielo, a la temperatura ambiente o a una temperatura aumentada para proveer el compuesto de la invención en donde Z1 es un grupo carbonilo sustituido de (a12)-(a28) ó (a36)-(a38). Es preferible hacerlo reaccionar con una cantidad molecular en exceso del cloruro de carbonilo sustituido en acetonitrilo en la presencia de trietilamina. El compuesto (1 E) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del compuesto de ácido carboxílico que posee una variedad de sustituyentes en un solvente inerte tal como DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en la presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de condensación tal como DCC, WSC, BOP y DEPC, opcionalmente en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de activación tal como HOSu, HOBt y HOOBt para dar el compuesto de la invención en donde Z1 es el grupo carbonilo sustituido de (a12)-(a28) ó (a36)-(a38). La reacción se puede realizar en cualquier condición de temperatura desde la temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura aumentada. En particular, es preferible que la reacción sea realizada en presencia de WSC y HOBt a temperatura ambiente. El compuesto (1 E) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de sulfonilación tal como el cloruro de alquilsulfonilo y cloruro de arilosulfonilo en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como el carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo para proveer el compuesto de la invención en donde Z1 es cualquiera de los grupos seleccionados de (a29)-(a31 ). La reacción se puede realizar a cualquier condición de temperatura desde temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura aumentada. En particular, es preferible que la reacción sea realizada en presencia de una cantidad molecular en exceso de diisopropiletiiamina en DMF a la temperatura ambiente. El compuesto (1 E) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular hasta el exceso de un agente de alquilación que incluye un agente de alquenilación tal como haluro de alquilo (por ejemplo el cloruro del alquilo) y sulfonato de alquilmetano en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y diisopropiletiiamina en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetane y cloroformo para proveer el compuesto de la invención en donde Z1 es cualquiera de los grupos seleccionado de (a1 )-(all) y (a33)-(a35). La reacción se puede realizar a cualquier condición de temperatura desde la temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura aumentada. En particular, es preferible que la reacción se lleva a cabo con una cantidad molecular en exceso de un agente de alquilación, preferentemente el haluro de alquilo en la presencia de una cantidad molecular en exceso de carbonato de potasio en DMF a la temperatura ambiente. El compuesto (1 E) se puede hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso del compuesto aldehido que posee el sustituyente correspondiente en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol y etanol, opcionalmente en presencia de una cantidad catalizadora a una cantidad molecular en exceso de un catalizador tal como ácido acético para dar el compuesto imina aislado o sinaislar. Y los compuestos imina se pueden hacer reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente reductor respecto a un mol del compuesto (1 E), tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y diborano para proveer el compuesto de la invención en donde Z es cualquiera de los grupos seleccionado de (a1 )-(a11 ) y (a33)-(a35) (alquilación reductiva). La reacción puede ser realizada en cualquier condición de temperatura desde la temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura aumentada. Es preferible que el compuesto (1 E) se haga reaccionar con una cantidad molecular en exceso del compuesto de aldehido en presencia de 5 veces de ácido acético y una cantidad molecular en exceso de cianoborohidruro de sodio en DMF a la temperatura ambiente. El compuesto de la invención en donde R3 es grupo (7) y Z es (a32) un hidrógeno, átomo en la fórmula general (1 ) y el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (8) y Z2 es (b1 ) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1 ) también puede ser sintetizado del compuesto de la invención en donde R3 es el grupo (7) y Z es cualquier grupo de (a12) y (a28) en la fórmula general (1 ) y el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (8) y Z2 es grupo de (b2) en la fórmula general (1 ) como el material de comienzo como tal la reacción similar para obtener el compuesto (1 E) del compuesto (1 D) según lo ilustrado en el Esquema 11 precedentemente.
Adicionalmente, el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (7) y Z1 es cualquier grupo de (a1)-(a31 ) ó (a33)-(a38) en general, fórmula (1) y el compuesto de la invención en donde R3 es el grupo (8) y Z2 es cualquier grupo de (b2)-(b8) en la fórmula general (1) puede ser preparado del compuesto de la invención en donde R3 es el grupo (7) y Z es (a32) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1 ) y el compuesto de la invención en donde R3 es el grupo (8) y Z2 es (b1 ) un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1 ) como el material de comienzo de manera similar a la reacción para obtener el compuesto (1 F) del compuesto (1 E) según se ilustra precedentemente en el Esquema 11. en donde R1, R2 y R4 son iguales que los definidos en la fórmula general anterior (1 ). Z3a indica (c2) un grupo alcoxilo inferior. Z3b es grupo Z3 de la fórmula general (1 ) excepto un grupo hidroxilo y un grupo alcoxilo inferior, es decir, cualquiera de los grupos (c3)-(c22) en la fórmula general (1 ). Según lo ilustrado en el Esquema 12, compuesto de la invención (1 H) en donde R3 es grupo (9) y Z3 es (c1 ) un grupo hidroxilo puede ser sintetizado del compuesto (1G) de la invención en donde R3 es grupo (9) y Z3 es un grupo alcoxilo inferior. Esta reacción puede ser realizada, por ejemplo, cuando el compuesto (1 G) de la invención se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio y etóxido de sodio, ácido mineral tal como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico o ácido orgánico como ácido acético, ácido trifluoracético y ácido cítrico en un solvente inerte tal como agua, DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, metanol, etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo o sin solvente, y es hidrolizado. La reacción hidrolítica puede proceder a la temperatura del hielo, a la temperatura ambiente o a una temperatura aumentada. En particular, es preferible que el compuesto de la invención en donde Z3a sea grupo terc-butoxilo sea agitado con una cantidad en exceso de ácido trifluoracético a la temperatura ambiente sin solvente. Adicionalmente, según lo ¡lustrado en el Esquema 12, el compuesto (11) de la invención en donde R3 es grupo (9) y Z3 es grupo seleccionado de (c3)-(c22) en la fórmula general (1 ) puede ser sintetizado del compuesto (1 H) de la invención en donde R3 es grupo (9) y Z3 es (c1 ) un grupo hidroxilo. Para mencionar lo anterior en detalle, este método puede ser realizado cuando el compuesto (1 H) de la invención se hace reaccionar con una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de la amina o el compuesto heterocíclico alifático conteniendo nitrógeno que posee el sustituyente apropiado que corresponde al Z3 deseado en un solvente inerte tal como DMF, DMSO, dietil éter, THF, dioxano, acetona, MEK, acetonitrilo, cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo en la presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de condensación tal como DCC, WSC, BOP y DEPC, opcionalmente en presencia de una cantidad molecular desde equimolecular al exceso de un agente de activación tal como HOSu, HOBt, HOOBt. De esta manera, se puede proveer el compuesto (II) de la invención en donde Z3 es grupo seleccionado de (c3)-(c20). La reacción puede ser realizada a cualquier condición de temperatura desde la temperatura del hielo, temperatura ambiente y temperatura aumentada. En particular, es preferible hacerlo reaccionar en DMF o acetonitrilo en presencia de BOP o WSC y HOBt a la temperatura ambiente. El compuesto de la invención en donde R3 es grupo (10) y Z3 es (c1 ) un grupo hidroxilo en la fórmula general (1 ) y el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (11 ) y Z3 es (d ) grupo hidroxilo en la fórmula general (1 ) también puede ser sintetizado del compuesto de la invención en donde R3 es grupo (12) y Z3 es (c2) un grupo alcoxilo inferior en la fórmula general (1 ) y el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (1 ) y Z3 es (c2) un grupo alcoxilo inferior en la fórmula general (1 ) como un material de comienzo como una reacción similar para obtener el compuesto (1 H) desde el compuesto (1G) según lo ilustrado precedentemente en el Esquema 12. Adicionalmente, el compuesto de la invención en donde R3 es el grupo (10) y Z3 es cualquier grupo de (c3)-(c22) en la fórmula general (1 ) y. el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (1 ) y Z3 es cualquiera del grupo (c3)-(c22) en la fórmula general (1 ) puede ser preparado desde el compuesto de la invención en donde R3 es grupo (10) y Z3 es (d ) un grupo hidroxilo en la fórmula general (I) y el compuesto de la invención en donde R3 es grupo ( 1 ) y Z3 es (d ) un grupo hidroxilo en la fórmula general (1 ) como un material de comienzo como una reacción similar para obtener el compuesto (11) desde el compuesto (1 H) según lo ilustrado precedentemente en el Esquema 12. Los compuestos deseados de cada procedimiento ilustrado precedentemente en cada esquema y los compuestos de la invención pueden ser aislados o pueden ser purificados como una forma libre o una forma de sal de los mismos según un método convencional. Los medios de tal aislación y purificación incluyen algunas operaciones químicas convencionales tales como extracto, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalización y diversos tipos de cromatografía. Cuando el compuesto de la invención es una mezcla de isómeros según lo indicado precedentemente, cada isómero puede ser aislado por un método convencional, usando las propiedades físicas diferentes entre los isómeros. En más detalle, la separación de un isómero estereocquímicamente puro de los compuestos racémicos puede ser realizada por una separación racémica convencional en donde los compuestos racémicos son formados en las sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo usual tal como el ácido tartárico y entonces son separados. La separación de cada uno de los isómeros de una mezcla diastereomérica puede ser realizada, por ejemplo, por una cristalización y cromatografía fraccionada. Adicionalmente, también pueden prepararse compuestos ópticamente activos de la invención utilizando un el compuesto de comienzo ópticamente activo.
Composición farmacéutica de la invención Los compuestos de la invención y las sales de los mismos tienen una actividad agonista de receptor adenosina A2a y así los mismos son útiles como un agonista de receptor adenosina A2a para mamíferos incluyendo los seres humanos. Consiguientemente, las presentes invenciones también proveen composiciones farmacéuticas como un medicamento como agonista de receptor adenosina A2a. La presente composición farmacéutica puede ser preparada en una formulación farmacéutica usual que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en los compuestos de la invención y las sales de los mismos, y algunos vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en la composición farmacéutica de la invención pueden ser un sólido como excipiente o un líquido como diluyente. Los ejemplos de estos vehículos incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina; goma árabe, aceite de oliva, aceite de sésamo, manteca de cacao, etilén glicol y lo similar. Adicionalmente, la composición farmacéutica puede ser preparada en una formulación de unidad de la dosificación conveniente para administración. Los ejemplos incluyen una formulación sólida y líquida conveniente para la administración oral tal como tableta, pildora, cápsula, gránulo, polvo y líquido así como también una formulación para administración parenteral tal como inyección (inyección intravenosa, inyección intramuscular, etc.), gotas para ojo, pomada oftálmica, supositorio, agente de absorción percutáneo y lo similar. En particular, la formulación farmacéutica preferiblemente es un colirio debido a que se considera que la composición farmacéutica de la invención puede ser utilizada como un agente reductor de la presión intraocular, un medicamento para tratamiento de glaucoma y lo similar basado en la actividad agonista de receptor adenosina A2a. Los colirios pueden ser preparados de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, opcionalmente agregando a un agente isotónico tal como el cloruro de sodio, glicerina; un estabilizador como edetato de sodio; un antiséptico tal como cloruro de benzalconio y parabeno; un ajustador del pH tal como fosfato hidrógeno de disodio, fosfato dihidrógeno de sodio, ácido bórico, tetraborato de sodio (bórax), ácido clorhídrico e hidróxido de sodio al compuesto de la invención (incluyendo la sal de los mismos, lo mismo más adelante en la presente). El medicamento sólido de la presente invención para la administración oral tal como tableta, polvo y gránulo pueden ser preparados mezclando el compuesto de la invención por lo menos con un vehículo inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirolidona, ácido meta-silícico y aluminato de magnesio, y formar la mezcla de acuerdo con un método convencional. La preparación puede tener incorporada además aditivos adicionales apropiados, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un desintegrador tal como caramelosa de calcio; un estabilizador tal como lactosa; un agente de solubilización tal como ácido glutámico y ácido aspártico; y lo similar. Además puede incorporar un edulcorante, un saborizante, un perfume, un agente antiséptico y lo similar. La tableta y pildora pueden ser recubiertas con una película de recubrimiento de azúcar tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa y ftalato de hidroxipropilmetil celulosa o ser recubiertas con una película de material de recubrimiento intragástrico o entérico cuando sea necesario. El medicamento líquido para administración oral tal como emulsión, solución, suspensión, jarabe y elixir pueden ser preparado disolviendo o dispersando el compuesto de la invención en un diluyente inerte utilizado en general tal como agua purificada y etanol. El medicamento líquido también puede contener un agente auxiliar tal como un agente de humectación y un agente de suspensión, un edulcorante, un saborizante, perfume, agente antiséptico y lo similar. La inyección para la administración parenteral incluye aséptico acuoso o solución no acuosa, suspensión, emulsión y lo similar, y la solución y suspensión acuosa pueden ser preparadas según un método convencional, por ejemplo, usando agua destilada y solución salina para inyección como diluyente. Pueden ser preparadas una solución no acuosa y una suspensión de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, mediante la utilización de propilén glicol, polietilén glicol o aceite vegetal tal como aceite de oliva; alcoholes tales como etanol; diluyente o vehículo tal como polvisorbato 80. La solución o suspensión además puede contener un agente auxiliar como un agente antiséptico, un agente humectante, un agente de emulsión, un agente de dispersión, un estabilizador (por ejemplo, lactosa) y agente de solubilización (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico). La inyección es esterilizada de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, por medio de filtración con un filtro para eliminación de bacterias, agregados de antimicrobianos o alguna radiación tal como radioactividad. Adicionalmente, la inyección puede ser preparada también como una formulación de preparación extemporánea, en la cual el medicamento sólido aséptico es disuelto con agua aséptica o con un solvente aséptico para inyección antes de su utilización. El régimen de dosificación para la composición farmacéutica de la presente invención en cada formulación será determinado en cada caso dependiendo de la condición de los pacientes a los cuales es administrada la composición farmacéutica (sujeto para administración), edad, sexo y así sucesivamente. En general, la dosificación de los colirios que comprenden la composición farmacéutica de la presente invención puede ser determinada pora ser la cantidad que los colirios que contienen el compuesto activo en una concentración de 0.0001-10% (p/v) es instilado o enjugado de una a varias veces por día. La cantidad gotas para ojo para una vez es generalmente de aproximadamente 0.0011 mL para un adulto. En el caso del medicamento oral o inyección de la composición farmacéutica de la invención, la dosificación puede ser determinada para que el compuesto de la invención sea administrado en una cantidad de 0.001-1000 mg por día en el adulto. La dosis diaria puede ser administrada una vez por día, pero preferentemente será dividida en varios veces. La dosificación anterior es sólo una pauta y también puede ser aumentada o puede ser disminuida. Según lo indicado precedentemente, es adecuado determinar la dosificación cada vez que va a ser usada dependiendo de las diversas condiciones. Consiguientemente, dependiendo de las condiciones, la dosificación reducida aún puede exhibir efectos suficientes.
Aplicabilidad industrial Los compuestos de la invención exhiben una acción por activación de receptor de adenosina A2a (es decir actividad agonista de receptor de adenosina A2a) y son útiles para la prevención y/o tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular por la acción reductora de la presión infraocular de los mismos.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION Más adelante en la presente, la presente invención se ilustra por Ejemplos de referencia para la preparación de compuestos de comienzo y por Ejemplos para la preparación de los compuestos de la invención, y también los experimentos de pruebas farmacológicas, pero no debe interpretarse como limitada por los mismos. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en los ejemplos mencionados más adelante fueron mmedidos bajo las condiciones siguientes. Los símbolos abreviados se definen de la manera siguiente. Aparato: JNM-AL300 (JEOL) Sustancia de norma interna: TMS s: singulete, d: doblete, t: triplete, q: cuartete, quint: quintuplete, sext: sextete Las abreviaturas siguientes fueron utilizadas en los ejemplos. IPE: isopropil éter WSC: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida LiAIH4: hidruro de aluminio litio THF: tetrahidrofurano TBAF: fluoruro de tetrabutil amonio TBAF/THF en solución: una mezcla de fluoruro de tetrabutl amonio y tetrahidrofurano DMF: ?,?-dimetilformamida HOBt: 1-hidroxibenzotriazol m-CPBA: ácido m-cloroperbenzoico EtOH: etanol NBS: N-bromosuccinimida DDQ: 2.3-dicloro-5.6-diciano-p-benzoquinona DMSO: dimetil sulfóxido reactivo BOP y BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio TFA: ácido trifluoracético EJEMPLO DE REFERENCIA 1 El metil (4-formilfenil)carbamato (560 mg) y malononitrilo (206 mg) fueron disueltos en 10 mL de etanol, y fue agregada una gota de piperidina a la solución resultante, y entonces la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Fue agregado IPE (10 mL) a la mezcla de reacción, y un cristal precipitado fue filtrado para dar 441 mg de metilo [4-(2.2-dicianovinil)fenil)carbamato como un polvo amarillo. H-RMN (CDCI3) d: 7.90 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.65 (1 H; s); 7.56 (2H; d; J = 8.7 Hz); 6.92 (1 H; br s); 3.83 (3H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 A 20 mL de etanol absoluto, 250 rng de sodio metálico fueron agregados en porciones pequeñas. Después fue disuelto completamente, fueron agregados 760 mg de tiourea a la solución anterior, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la reacción, fueron agregados 2.11 g de N-[4-(2.2-d¡cianovinil)fenil]acetam¡da, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 3 horas. Entonces, el solvente fue eliminado bajo presión reducida de la mezcla de reacción, el residuo fue disuelto en 30 mL de agua. Adicionalmente, la mezcla fue acidificada agregando ácido acético en porciones pequeñas, fue agregado 30mL de acetato de etilo a la misma y entonces la solución fue agitada toda la noche. La filtración del material precipitado dio 1.2 g de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-mercapto-2.3-dihidropirimidin-4-il)fenil]acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.98 (1 H; s); 9.65 (1 H; br s); 7.56 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.14 (2H; d; J = 8.7 Hz); 6.16 (2H; s); 4.92 (1 H; s); 2.08 (3H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 2.6-Bis(bromometil)piridina (265 mg) fue suspendida en 2 mL de etanol, fue agregada a la misma 87 mg de tetrahidrooxazina a la temperatura de hielo, y ia mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol -trietilamina = 400:20:1 (v/v, lo mismo después)) para dar 90 mg de 4-(6-bromometilpir¡din-2-ilmetil)morfolina como un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3) (: 10.0 (1 H; s); 7.54-7.48 (2H; m); 7.42 (1 H; s); 7.24 (1 H; s); 4.08 (2H; t; J = 6.0 Hz); 3.56 (2H; t; J = 4.5 Hz); 2.49 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.42-2.34 (4H; m); 1.89 (2H; quint.; J = 6.6 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (1 ) A un frasco de fondo redondo fueron agregados 2.3 g acetato de 6-bromop¡ridin-2-ilmetilo, 1.18 g de trimetilo, sililacetileno, 210 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(ll), 114 mg de yoduro de cobre(l) y 12 mL de trietilamina, y entonces la mezcla fue calentada a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 horas. Después de permitir enfriar, la mezcla fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida, fue agregada agua a la misma, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, fueron agregados 7 mL de metanol y 30 mL de 1N hidróxido de potasio acuoso al residuo, y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue acidificada con 1 N ácido clorhídrico y fue concentrada bajo presión reducida. La solución concentrada fue basificada con carbonato de potasio, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida.
El producto fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 4:1 ) para dar 212 mg de (6-etinilpirid¡n-2-il)metanol como un polvo blanco. H-RMN (CDCI3) d: 7.67 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.40 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.28 ( H; d; J = 7.8 Hz); 4.76 (2H; d; J = 5.1 Hz); 3.38 (1 H; t; J = 5.1 Hz); 3.18 (1 H; s). (2) (6-Etinilpiridin-2-il)metanol (320 mg) y tetrahidrooxazina (1 g) fueron disueltos en 3 mL de etanol, y la solución fue calentada a reflujo bajo atmósfera de argón durante 24 horas. Después de permitir enfirar a la reacción, el etanol fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo era basificado con hidróxido de sodio acuoso, y fue extractado con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue eliminado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol - amonio acuoso = 200:10:1 ) para dar 122 mg de [6-(2-morfolin-4-iletil)p¡ridin-2-il]metanol como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.60 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.08 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.03 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.72 (2H; s); 3.73 (4H; t; J = 4.5 Hz); 3.00 (2H; dd; J = 10; 8.7 Hz); 2.77 (2H; dd; J = 10; 8.7 Hz); 2.53 (4H; t; J = 4.5 Hz). (3) [6-(2-Morfolin-4-iletil)p¡ridin-2-¡l]metanol (122 mg) y diisopropiletilamina (104 mg) fueron disueltos en 2.5 mL de diclorometano, y fueron agregados por gotas 47 µ? de cloruro de metansulfonilo a la solución a temperatura del hielo, y entonces la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Después de eliminar el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol - amonio acuoso = 300:10:1 ) para dar 80 mg de 4-[2-(6-clorometilpiridin-2-¡l)etil]morfol¡na como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCIa) d: 7.62 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.30 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.64 (2H; s); 3.72 (4H; t; J = 4.8 Hz); 2.98 (2H; dd; J = 10; 8.7 Hz); 2.74 (2H; dd; J = 10; 8.7 Hz); 2.53 (4H; t; J = 4.8 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (1 ) 6-(t-Butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-carboxaldehido (4.29 g) fue disuelto en 50 mL de DMF, y 7.14g de (carbetoximetilen)trifenilfosforano fueron agregados a la solución, y entonces la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en hielo con agua, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. Al residuo, fueron agregados 100 mL de una mezcla de hexano - acetato de etilo (5:1 ), el material insoluble fue separado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 10:1 ) para dar 5.45 g de etil 3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]acrilato como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) 5: 7.72 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.66 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 7.49 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.29 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 6.88 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 4.83 (2H; s); 4.27 (2H; q; J = 7.2 Hz); 1.33 (3H; t; J = 7.2 Hz); 0.97 (9H; s); 0.13 (6H; s). (2) Etil 3-[6-(t-butildimetiisilaniioximetii)piridin2-il]acrilato (5.45 g) fue disuelto en 100 mL de etanol, y 200 mg de dióxido de platino fueron agregados a la solución, y entonces la mezcla fue agitada bajo hidrógeno a presión atmosférica a la temperatura ambiente durante 5 horas. Después de purga con nitrógeno, el catalizador fue eliminado por filtración, y el solvente fue eliminado para proveer 5.07 g de etil 3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propionato como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.60 (1H; t; J = 7.5 Hz); 7.33 (1H; d; J = 7.5 Hz); 7.03 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.79 (2H; s); 4.12 (2H; q; J = 7.2 Hz); 3.07 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.75 (2H; t; J = 7.5 Hz); 1.23 (3H; t; J = 7.2 Hz); 0.96 (9H; s); 0.11 (6H; s). (3) Etilo 3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propionato (5.07 g) fue disuelto en 100 mL de etanol, y 23.5 mL de 1 N hidróxido de sodio acuoso fueron agregados a la solución, y entonces la mezcla fue agitada en la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada hasta aproximadamente la mitad del volumen de la misma bajo presión reducida, después de agregar hielo con agua, la solución fue acidificada con ácido clorhídrico, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol = 10:1 ) para dar 2.77 g de ácido 3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propiónico como un polvo incoloro. H-RMN (CDCI3) d: 7.77 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.47 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.13 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.84 (2H; s); 3.15 (2H; t; J = 6.0 Hz); 2.82 (2H; t; J = 6.0 Hz); 0.96 (9H; s); 0.14 (6H; S). (4) El ácido 3-[6-(t-Butildimet¡lsilaniloximetil)piridin-2-il]-propión¡co (1.65 g) fue disuelto en 20 mL de cloruro de metileno, y 584 µ? de tetrahidrooxazina, 1.6 g de WSC y 1.56 mL de trietilamina fueron agregados a la solución, y entonces la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo, fue transferida a un embudo separador, y fue lavada con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo -metanol = 30:l) para dar 1.91 g de 3-[6-(t-butildimetilsilanilox¡metil)piridin-2-il]-1 -morfolin-4-ilpropan-1-ona como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.60 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.08 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.79 (2H; s); 3.62-3.43 (8H; m); 3.11 (2H; t; 1 = 7.5 Hz); 2.77 (2H; t; J = 7.5 Hz); 0.96(9H; s); 0.12(6H; s). (5) A una suspensión de 420 mg de LiAIH4 en 20 mL de THF, la solución de 1.9 g de 3-[6-(t-butildimetilsilanilox¡metil)p¡rid¡n-2-il]-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona en 30 mL de THF fueron agregados por gotas a la temperatura del hielo. Después que la mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas, el LiAIH4 en exceso fue extinguida con agua, y la solución fue filtrada a través de "Hyflo Super-Cel" (Nacalai Tesque) y fue dividida. La capa orgánica fue lavada con solución salina, y fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 40:1 ) para dar 760 mg de 4-(3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propil}morfolina. Entonces, a una solución de 760 mg de 4-(3-[6-(t-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-il]propil}morfol¡na en 4 mL de THF a la temperatura del hielo, fueron agregados por gotas 4.34 mL de una solución de TBAF/THF (1 mol/L). Después de agitar la solución a la temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue eliminado, y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 40:1 ) para dar 495 mg de [6-(3-morfolin-4-ilprop¡l)pihdin-2-¡l]metanol. Adicionalmente, a la solución de 495 mg del [6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]metanol resultante y 104 mg de diisopropiletil amina en 20 mL de cloruro de metileno a la temperatura del hielo, fueron agregados por gotas 0.18 mL de cloruro de metanesulfonilo y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Después que el solvente fue eliminado, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno -etanol = 40:1 ) para dar 290 mg de 4-[3-(6-clorometiipiridin-2-il)propil)tetrahidrooxazina como un polvo amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.57 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.05(1 H; d; J 7.8 Hz); 7.02 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.65 (2H; s); 3.72 (4H; t; J = 4.8 Hz); 2.83 (2H; t; J = 7.8 Hz); 2.47-2.23 (6H; m); 1.96 (2H; quint; J = 7.8 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2.6-Bis(clorometil)piridina (352 mg) fue suspendida en 4 mL de etanol, y fueron agregados 372 mg de N-(t-butoxicarbonil)piperazina en suspensión a la temperatura del hielo, y entonces la suspensión fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, el residuo fue agregado al agua y fue extractado con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno -etanol = 30:1 ) para dar 250 mg de t-butil 4-(6-clorometilpirid¡n-2-ilmetil)p¡perazin-1-carboxilato como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.69 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.37 (1 H; dd; J = 7.8; 2.1 Hz); 4.66 (2H; s); 3.67 (2H; s); 3.45 (4H; t; J = 5.1 Hz); 2.45 (4H; t; J = 5.1 Hz); 1.48 (9H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 (1 ) El ácido 6-metilpicolínico (1.37 g) y tetrahidrooxazina (870 mg) fueron disueltos en 30 mL de DMF, y fueron agregados a los mismos 1.6 g de HOBt bajo agitación a la temperatura de hielo. Después que la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 15 minutos, adicionalmente fueron agregados 2.3 g de WSC, y la solución fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados agua al residuo, y entonces la mezcla resultante fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 900:30:1 ) para dar 1.71 g de (6-metilpiridin-2-l)morfolin-4-ilmetanona como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.67 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.41 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.20 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 3.80 (4H; br s); 3.67-3.58 (4H; m); 2.57 (3H; s). (2) (6-Metilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona (1.38 g) fue disuelto en 10 mL de cloroformo, y 1.77 g de m-CPBA en 23 mL de cloroformo fueron agregados por gotas en la solución, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante un día. A la mezcla de reacción, fueron agregados 15 mL de 10% sulfito de sodio acuoso, y la mezcla fue dividida. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue separado. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 1000:25:1 ) para dar 1.26 g de (6-metil-1oxypiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona como un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.31-7.18 (3H; m); 3.94-3.64 (6H; m); 3.30- 3.20 (1 H; m); 3.18-3.12 (1 H; m); 2.52 (3H; s). (3) A 1.26 g de (6-metil-1-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona, fue agregado 0.53 ml_ de anhídrido acético, y la mezcla fue agitada a 100°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, fue agregado bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla resultante fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 1000:25:1 ) para dar 1.13 g de acetato de 6-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilmetilo como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.82 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.61 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.42 (1H; d; J = 7.8 Hz); 5.22 (2H; s); 3.82 (4H; br s); 3.67-3.65 (4H; m); 2.17 (3H; s). (4) A 1.13 g de acetato de 6-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-¡lmet¡lo, fueron agregados 233 mg de hidróxido de potasio y 1.5 mL de etanol, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, fue agregada agua al residuo, y fue extractado con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo-metanol-trietilamina = 500:25:1 ) para dar 530 mg de (6-hidroximetil-piridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona como un polvo blanco. H-RMN (CDCI3) d: 7.81 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.57 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.79 (2H; s); 3.82 (4H; br s); 3.68 (2H; t; J = 4.8 Hz); 3.58 (2H; t; J = 4.8 Hz). (5) A una solución de 530 mg de (6-hidroximetilpiridin-2-il)morfolin-4-¡lmetanona y 614 mg de diisopropiletilamina en 10 mL de cloruro de metileno a la temperatura del hielo, fueron agregados por gotas 0.28 mL de cloruro de metansulfonilo, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 50:1 ) para dar 570 mg de (6-clorometilpir¡din-2-¡l)morfolin-4-ilmetanona como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.84 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.70 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.52 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.65 (2H; s); 3.82 (4H; br s); 3.69-3.65 (4H; m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 (1 ) T-butil 6-metilpiridin-2-carboxilato (3.03 g) fueron disueltos en 30 mL de cloroformo, y la solución de 3.96 g de m-CPBA en 45 mL de cloroformo fue agregada por gotas en la mezcla anterior, y la mezcla resultante fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue transferida a un embudo separador, fue agregados a la misma 35 mL de 10% Na2S03 acuosos y la mezcla resultante fue dividida. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 30:1 ) para dar 3.28 g de t-butil 6-metil-1-oxipiridin-2-carboxilato como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.29-7.13 (3H; m); 2.66 (3H; s); I.63 (9H; s). (2) A 3.28 g de t-butil 6-metil-1-oxipiridin-2-carbox¡lato; fue agregado 1.5 ml_ de anhídrido acético, y la mezcla fue agitada a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue neutralizada con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y fue extractado con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 30:1 ) para dar t-butil 6-acetoximetilpiridin-2-carboxilato como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.94 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.80 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.50 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 5.32 (2H; s); 2.17 (3H; s); 1.58 (9H; s). (3) A 3.0 g de t-butil 6-acetoximetilpiridin-2-carboxilato fueron agregados 330 mg de carbonato de potasio, 20 mL de metanol y 20 mL de agua, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol fue eliminado bajo presión reducida, entonces el residuo fue extractado con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - etanol = 50:1 ) para dar t-butil 6-hidroximetilpiridin-2-carboxilato como un polvo amarillo. 1 H-RMN (CDCI3) (: 7.95 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.80 (1 H; t; J-7.5 Hz); 7.43 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.83 (2H; d; J = 5.1 Hz); 3.68 (1 H; t; J = 5.1 Hz); 1 .59 (9H; s). (4) E! t-butil 6-hidroximetilpiridin-2-carboxilato (1.34 g) y diisopropiletilamina (1.24 g) fueron disueltos en 30 mL de cloruro de metileno, 0.54 mL de cloruro de metansulfonilo fueron agregados a los mismos por gotas a la temperatura del hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El solvente fue separado de la mezcla de reacción, y entonces el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano -acetato de etilo = 5:1 ) para dar t-butil 6-clorometilpiridin-2-carboxilato como un polvo amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.96 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.83 (1 H; t; J -, 7.5 Hz); 7.67 (1H; d; J = 7.5 Hz); 4.80 (2H; s); 1.59 (9H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 (1 ) El ácido 6-metilpicolínico (2.15 g) y t-butil piperazin-1-carboxilato (3.21 g) fueron disueltos en 45 mL de DMF, y 4.24 g de HOBt fueron agregados a la solución a la temperatura del hielo. Adicionalmente después de agitar durante 15 minutos, 3.0 g de WSC fueron agregados a los mismos y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Después que el solvente fue eliminado bajo presión reducida de la mezcla de reacción, entonces fue agregada agua al residuo y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 30:1 ) para dar 4.57 g de t-butil 4-(6-metilpiridin-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.67 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7, 8 Hz); 7.21 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 3.77 (2H; t; J = 4.8 Hz); 3.55 (4H; t; J = 4.8 Hz); 3.46 (2H; t; J = 4.8 Hz); 2.57 (3H; s); 1.47 (9H; s). (2) El t-butil 4-(6-metilpiridin-2-carbonil)pipeirazin-1-carboxilato (4.57 g) fue disuelto en 30 mL de cloroformo, una solución de 3.9 g de m-CPBA en 40 mL de cloroformo fue agregada por gotas despacio dentro de la solución resultante. Después de esto, la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante un día, entonces fueron agregados a la mezcla de reacción 10% de sulfito de sodio acuoso (35 mL) y la mezcla fue dividida. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 40:l) para dar 4.2 g de t-butil 4-(6-meti!-1-oxipiridin-2-carbonil)p¡peraz¡n-1-carboxilato como un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.31-7.17 (3H; m); 3.91 (1 H; br s); 3.623.56 (4H; m); 3.45 (1H; br s); 3.26 (1 H; br s); 3.13 (1 H; br s); 2.51 (3H; s); 1.47 (9H; s). (3) A t-butil 4-(6-metil-1-oxipiridin-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato (4.2 g) fueron agregados 1.2 mL de anhídrido acético, y la mezcla fue agitada a 100°C durante 1 hora. Después de enfriamiento, la solución de reacción fue neutralizada con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y fue extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 40:1 ) para dar 3.7g de t-butil 4-(6-acetoximetilpiridin-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.82 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.60 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.40 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 5.22 (2H; s); 3.77 (2H; t; J = 4.8 Hz); 3.59-3.56 (4H; br); 3.69 (2H; t; J = 4.8 Hz); 2.17 (3H; s); 1.47 (9H; s). (4) A una solución de 3.7 g de t-butil 4-(6-acetoximetilpiridin-2-carbonil)piperrazin-1-carboxílato de la piper ato en 10 mL de metanol fueron agregados 840 mg de hidróxido de potasio y la mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas. Después que el solvente fue separado, fueron agregados agua a la solución y la mezcla fue extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 50:l) para dar 1.26 g de t-butil 4-(6-hidrox¡metilpiridin-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3) (: 7.81 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.55 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.34 ( H; d; J = 7.8 Hz); 4.79 (2H; s); 3.79 (2,H; t; J = 4.8 Hz); 3.58-3.45 (6H; br); 1.47 (9H, s). (5) El t-butil 4-(6-hidroximetilpiridin-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato (1.26 g) y diisopropiletllamina (1.0 g) fue disuelto en 20 mL de cloruro de metileno, 0.1 mL de cloruro de metansulfonilo fueron agregados por gotas en la solución anterior a la temperatura de hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Después que el solvente fue eliminado de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 40:1 ) para dar 1.07 g de t-butil 4-(6-clorometilpiridin-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3) (: 7.84 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.60 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.54 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.66 (2H; s); 3.76 (2H; br); 3.57-3.48 (6H; br); 1.47 (9H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 (1 ) 6-Hidroximetilpiridin-2-carbaldehído (15.3 g) fueron disueltos en 250 mL de DMF seco, y fueron agregados a la solución anterior 50 g de (t-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano, y entonces la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. Fueron agregados al residuo 300 mL de una mezcla de hexano - acetato de etilo (2:1 ), la porción insoluble fue eliminada por filtración. El filtrado fue concentrado bajo presión reducido, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano -acetato de etilo =2:1 ) para dar 5.69 g de t-butil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato y 16.86 g de t-butil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-cis-acrilato. Forma trans: un aceite incoloro 1H-RMN (CDCI3) d: 7.70 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.58 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 7.31 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.18 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 6.88 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 4.77 (2H; d; J = 4.8 Hz); 3.88 (1 H; t; J = 4.8 Hz); 1.54 (9H; s). Forma Cis: aceite incoloro 1H-RMN (CDCI3) d: 7.67 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.51 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.14 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 6.86 (1 H; d; J = 12.6 Hz); 6.07 (1 H; d; J = 12.6 Hz); 4.74 (2H; d; J = 4.8 Hz); 3.77 ( H; t; J = 4.8 Hz); 1.46 (9H; s). (2) T-butil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-transacrilato (forma trans) (16.86 g) fue disuelta en 200 mL de etanol, y 0.5 g de dióxido de platino fueron agregados a la solución, y entonces la mezcla fue agitada bajo hidrógeno a presión atmosférica a la temperatura ambiente pora 5 horas. Después de esto, el catalizador fue eliminado por filtración, fueron agregados otro dióxido de platino (0.5 g), y entonces la mezcla fue agitada bajo hidrógeno a presión atmosférica a la temperatura ambiente por 6 horas. El catalizador fue eliminado de la mezcla de reacción mediante filtración , y el solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar 16.13 g de t-butil 3-(6-hidroximetilpirid¡n-2-il)propionato como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) 5: 7.58 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 1.08 (1H; d; J = 7.5 Hz); 7.03 ( H; d; J = 7.5 Hz); 4.70 (2H; s); 3.10 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.72 (2H; t; J = 7.5 Hz); I.42 (9H; s). (3) El t-butil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato (16.13 g) fue disueito en 200 mL de cloruro de metileno seco, y fueron agregados a la solución anterior 33.8 g de tetrabromide del carbono, y adicionalmente 21.5 g de trifenilfosfina fueron agregados a los mismos en porciones pequeñas bajo agitación a la temperatura del hielo, y entonces la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue transferida a un embudo separador, fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado, entonces la solución salina fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo fueron agregados 200 mL de una mezcla de hexano - acetato de etilo (2:1 ), la porción insoluble precipitada fue eliminada por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 5:1 ) para dar 14.12 g de t-butil 3-(6-bromometilpiridin-2-il)propionato como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.58 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.26 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.09 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.51 (2H; s); 3.06 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.70 (2H; t; J = 7.5 Hz); 1.42 (9H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 (1 ) Fue disuelto 2-bromopiridin-6-metanol (2 g) en 10 ml_ de DMF seco, y 1.73 mL de acrilato de etilo, 2.95 g de cloruro de tetra (n-butil)amonio, 1 .78 g de bicarbonato de sodio y 2 g de Tamices moleculares (Tamices moleculares 3A (1/16)) a la solución anterior, adicionalmente bajo atmósfera de argón fueron agregados a los mismos 1.19 mg de acetato de paladio(ll), y entonces la mezcla fue agitada a 80°C durante 5 horas. Después de enfriamiento, la porción de material insoluble fue separada por filtración, y fue agregada agua a los mismos y entonces la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 2:l) para dar 1.39 g de etil 3-(6-hidrox¡metilpiridin-2-il)trans-acrilato como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.71 ( H; t; J = 7.5 Hz); 7.66 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 7.32 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.20 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 6.96 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 4.78 (2H; d; J = 4.8 Hz); 4.29 (2H; q; J = 7.2 Hz); 3.85 (1 H; t; J = 4.8 Hz); 1.35 (3H; t; J = 7.2 Hz). (2) De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 10-(2), el etil 3-(6-hidroximetilp¡ridin-2-¡l)-trans-acrilato fue reducido para dar etil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.58 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.08 (1 H; d; J = 7, el d: Hz); 7.02 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.71 (2H; d; J = 4.5 Hz); 4.14 (2H; q; J = 7.2 Hz); 4.01 (1 H; t; J = 4.5 Hz); 3.15 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.80 (2H; t; J = 7.5 Hz); 1.24 (3H; t; J = 7.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 (1 ) De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 1 , usando acrilato de metilo, metil 3-(6-hidroximetilp¡ridin-2-il)-trans-acr¡lato fue provisto como un polvo amarillo pálido. 1 H-RMN(CDCI3) (: 7.72 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.68 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 7.32 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.21 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 6.97 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 4.78 (2H; d; J = 4.2, Hz); 3.85 (1 H; t; J = 4.2 Hz); 3.83 (3H; s). (2) De acuerodo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 10-(2), fue reducido metil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato para dar metil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)propionato como un aceite castaño ligero. 1 H-RMN (CDCI3) (: 7.58 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.09 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.03 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.71 (2H; s); 4.01 (1 H; br s); 3.69 (3H; s); 3.15 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.81 (2H; t; J = 7.2 Hz).
El compuesto precedente también fue preparado de la manera siguiente: A una solución de 50.02 g de metil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-trans-acrilato en IPA 502 mL, fueron agregados 2.51 g de 5% paladio carbono (conteniendo 50% de agua) bajo atmósfera de argón, la mezcla de reacción fue agitada bajo 1-4 atmósferas de hidrógeno a 50°C durante 2.5 horas. Después de enfriamiento, el catalizador fue eliminado por filtración y el solvente fue eliminado de la mezcal de reacción bajo presión reducida, lo cual produjo 50 g de metil 3-(6-hidrox¡metilpiridin-2-il)propionato como un aceite marrón.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 (1 ) 6-hidroximetilpiridin-2-carbaldehído (2.95 g) y trietil 2-fosfonopropionato (5.12 g) fueron disueltos en 20 mL de DMF seco, y fueron agregados a la solución por gotas una solución de 1.30 g de metóxido de sodio en 10 mL de metanol, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 1 :1 ) para dar 2.42 g de etil (E)-3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)2-metilacrilato como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.71 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.63 (1H; q; J = 1.5 Hz); 7.29 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.14 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.79 (2H; d; J = 4.8 Hz); 4.29 (2H; q; J = 7.2 jiz); 3.84 ( H; t; J = 4.8 Hz); 2.35 (3H; d; J = 1.5 Hz); 1.36 (3H; t; J = 7.2 Hz). (2) De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 10-(2), fue reducido etil (E)-3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-2-metiIacrilato para dar etil 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-2-metilpropionato como un aceite incoloro. H-RMN (CDCI3) d: 7.57 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.04 (1 H; d; J = 7, el d: Hz); 7, 02 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.70 (2H; br s); 4, 11 (2H; q; J = 7.2 Hz); 3.22 ( H; dd; J = 14,1; 7.8 Hz); 3.05 (1 H; sextete; J = 6.3 Hz); 2.88 (1 H; dd; J = 14.1 ; 6.3 Hz); 1.27=1.16 (6H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 A una solución preparada con t-butil 3-(6-hidroximetiIpiridin-2-il)-trans-acrilato (forma trans, 2 g) descripta en el Ejemplo de referencia 10-(1 ) y tetrabromuro de carbono (4.23 g) en cloruro de metileno (20 mL) a la temperatura de hielo, fueron agregados trifenilfosfina (2.68 g) en porciones pequeñas, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 15 minutos. La solución de reacción fue transferida a un embudo separador, diluida con cloroformo, lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces fue concentrada bajo presión reducida. E! residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano - acetato de etilo = 10:1 ) para dar 2.23 g de t-butil 3-(6-bromometilpiridin-2-il)-trans-acrilato como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.70 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.56 (1 H; d; J = 5.6 Hz); 7.41 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.32 (1H; d; J = 7.8 Hz); 6.87 (1H; d; J = 15.6 Hz); 4.54 (2H; s); 1.53 (9H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 (1 ) El ácido 4-Pentinoico (1.03 g) y N-metilpiperazina (1.0 g) fue disuelto en 30 mL de DMF, fueron agregados a la solución 1.6 g de HOBt a la temperatura del hielo bajo agitación. Después que la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 15 minutos, adicionalmente fue agregado 2.3 g de WSC, y la solución fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El DMF fue eliminado bajo presión reducida de la mezcla de reacción, entonces fue agregada agua al residuo y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol -trietilamina = 600:20:1 ) para dar 5 0 mg de 1-(4-metilpiperazin-1-il)pent-4-in-1-ona como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.64 (2H; t; J = 5.1 Hz); 3.48 (2H; t; J = 5.1 Hz); 2.59-2.52 (4H; m); 2.41-2.35 (4H; m); 2.30 (3H; s); 1.97 (1 H; s). (2) A un frasco de fondo redondo de 50 mL; le fue agregado 484 mg de 2-bromopiridin-6-metanol, 510 mg de 1-(4-metilpiperazin-1-¡l)pent-4-in-1-ona, 20 mg de BHT, 162 mg de yoduro de cober(1 ), 118 mg de tetrak¡s(tr¡fen¡lfosfina)paladio (0), 375 mg de t-butilamina y 7.5 mL de DMF, y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de argón a 80°C por 6 horas. El DMF fue eliminado bajo presión reducida, entonces fueron agregados bicarbonato de sodio acuoso saturado a los mismos, y la mezcla fue extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina - 600:20:1 ) para dar 540 mg de 5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)pent-4-in-1-ona como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.62 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.27 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.18 ( H; d; J = 7.8 Hz); 4.73 (2H; s); 3.67 (2H; t; J = 6.6 Hz); 3.53(2H; t; J = 6.6 Hz); 2.84-2.78 (2H; m); 2.72-2.67 (2H; m); 2.43-2.38 (4H; m); 2.30 (3H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 (1 ) A un frasco de fondo redondo de 200 mL, le fueron agregados 3.49 g de 2-bromopiridin-6-metanol, 3.0 g de t-butil 4-pentinoato, 190 mg de BTH, 1.17 g de yoduro de cobre(l), 877 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 2.72 g de t-butilamina y 56 mL de DMF, y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de argón a 80°C por 6 horas. Después que el DMF fue eliminado bajo presión reducida de la mezcla de reacción, fueron agregados bicarbonato de sodio acuoso saturado a los mismos, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (n-hexano - acetato de etilo = 2:1 ) para dar 2.76 g de t-butil 5-(6-hidroximetilpir¡din-2-il)pent-4-inoato como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.61 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.28 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.17 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.72 (2H; d; J = 5.1 Hz); 3.32 (1 H; t; J = 5.1 Hz); 2.75 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.57 (2H; t; J = 7.2 Hz); 1.45 (12H; s). (2) A un frasco de fondo redondo de 200 mL, le fueron agregados 2.76 g de t-butil 5-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-4-inoato, se agregaron 50 mg de dióxido de platino y 25 mL de EtOH, la mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 8 horas. El material insoluble fue eliminado, y entonces el filtrado fue concentrado para dar 2.78 g de t-butil 5-(6-hidroximetilpir¡din-2-il)pentanoato como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.57 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.02 (2H; t; J = 7.8 Hz); 4.71 (2H; s); 2.80 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.56 (2H; t; J = 7.2 Hz); 1.82-1.60 (4H; m); 1.42 (12H; s). (3) A un frasco de fondo redondo de 200 mL; le fueron agregados 50 mL de diclorometano, 2.78 g de t-butil 5-(6-hidroximetilpirid¡n-2-¡l)pentanoato y 2.0 g de diisopropiletilamina, y la mezcla fue agitada a la temperatura del hielo durante 10 minutos. A la mezcla de reacción, fueron agregados por gotas 0.89 mL de cloruro de metansulfonilo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue dividida. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (n-hexano - acetato de etilo = 3:1 ) para dar 2.28 g de t-butil 5-(6-metansulfoniloximetilpiridin-2-il)pentanoato como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.65 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.30 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.13 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 5.29 (2H; s); 3.08 (3H; s); 2.80 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.25 (2H; t; J = 7.2 Hz); 1.75-1.50 (4H; m); 1.44 (12H; s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 17 (1 ) De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 11 , usando etilvinilcetona en vez de acrilato de etilo, fue obtenido (E)-1-(6-hidroximetilpiridin-2-il)pent-1-en-3-ona como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) (: 7.72 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.55 (1 H; d; J = 15.6 Hz); 7.36 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.23 (1H; d; J = 15.6 Hz); 7.22 (1H; d; J = 7.5 Hz); 4.79 (2H; d; J = 4.5 Hz); 3.84 (1 H; br t; J = 4.5 Hz); 2.74 (2H; q; J = 7.2 Hz); 1.18 (3H; t; J = 7.2 Hz). (2) De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 10-(2), (E)-1-(6-hidroximetilpiridin-2 -il) pent-1-en-3-ona fue reducido para dar 1-(6-hidroximetil-piridin-2-il)pentan-3-ona como un aceite castaño ligero. H-RMN (CDCI3) (: 7.57 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.09 (1 H; d; J Hz); 7.02 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.70 (2H; s); 3.94 (1 H; el br s); 3.09 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2.92 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2.47 (2H; q; J = 7.2 Hz); 1.06 (3H; t; J = 7.2 Hz). Las estructuras de cada compuesto obtenidas según los Ejemplos de referencia 1-17-(2) anteriores se ilustran en lo siguiente resumida en el cuadro 1. Las abreviaturas en los cuadros se enumeran debajo. Las abreviaturas usadas también en los otros cuadros significan lo mismo. MeO y OMe: metoxilo, Me: metilo, Et: etilo, AcO y OAc: acetiloxilo TBDMS: terc-butildimetilsililo, OEt y EtO: etoxilo, OtBu y tBuO: terc-butiloxilo, Ac: acetilo tBu y t-Bu: tere-butilo n-Pr: n-propilo iPr e i-Pr: isopropilo Ph: fenilo, n-Bu: n-butilo, i-Bu: 2-metilpropilo. 1 CUADRO 1 Ejemplo de EJEMPLO 1 A DMF (3 mL) fueron agregados 285 mg del compuesto del Ejemplo de referencia 2, 172 mg de hidrocloruro de 2-(cloromet¡l)piridina, 184 mg de bicarbonato de sodio y 157 mg de yoduro de sodio, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metiieno - etanol = 40:1 ) para dar 31 mg de N-(4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 8.51 (1 H; d; J = 4.8 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.4Hz); 7.75-7.70 (3H; m); 7.54 (1 H; d; J = 7.8Hz); 7.26 (1 H; dd; J = 6.6; 4.8Hz); 4.50 (2H; s); 2.08 (3H; s).
EJEMPLO 2 6-Metil-piridinmetanol (5 g) fue disuelto en 50 mL de cloruro de metiieno, y 10.6 mL de diisopropiletilamina fue agregada a la solución, y luego fue agregado por gotas a los mismos bajo agitación a la temperatura de hielo 3.5 mL de cloruro de metansulfonilo. Después de agitar a la temperatura del hielo durante 1 hora, fue agregada agua a la solución de reacción, y la capa orgánica fue lavada con agua (2 x) y solución salina (1 x). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y entonces el solvente fue eliminado para dar 6.98 g de un aceite marrón. Una porción (4.56 g) fue disueita en 50 mL de etanoi, fueron agregados a la solución 1.72 g de tiourea, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora. Luego, a la solución de reacción le fueron agregados 20 mL de etanol y la solución fue enfriada, y además fueron agregados a los mismos 4.79 g de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida y 3 g de bicarbonato de sodio, y entonces la mezcla fue calentada a reflujo durante 1.5 horas. Después que a la solución de reacción se le permite enfriar, fueron agregados a la solución 2.02 g de NBS, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos. Después que la solución de reacción se le permite enfriar, fueron agregados además diisopropil éter a los mismos, y el material inorgánico precipitado fue eliminado por filtración, entonces el filtrado fue concentrado nuevamente y fue disuelto en etanol. Fue agregado bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución y el cristal resultante fue separado por filtración, fue lavado con agua y etanol, y entonces fue secado bajo presión reducida para dar 3.2 g de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.60 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.33 (1H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.44 (2,H; s); 2.45 (3H; s); 2.09(3H; s).
EJEMPLO 3 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando 5-metil-2-piridinmetanol en vez de 6-metil-2-piridinmetanol, se obtuvo N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(5-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida como polvo blanco. 1H-R N (D SO-de) d: 10.23 (1 H; s); 8.34 (1 H ;s); 7.60-8.20 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.54 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.43 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.46 (2H; s); 2.26 (3H; s); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 4 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 4-metil-2-piridinmetanol en vez de 6-metil-2-piridinmetanol, se obtuvo N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(4-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-¡l]fen¡l}acetamida como polvo amarillo ligero. 1H-R N (DMSO-d6) 6: 10.24 (1 H; s); 8.34 (1 H; d; J = 4.8 Hz); 7.70-8.25 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.36 (1 H; s); 7.00 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.56 (2H; s); 2.26 (3H; s); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 5 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando 3-metil-2-piridinemetanol en vez de 6-metil-2-piridinemetanol, se obtuvo N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(3-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-¡l]fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.24 (1 H; s); 8.34 (1 H; d; J = 4.8 Hz); 7.70-8.25 (2H; br s); 7.87 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.60 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.19-7.24 (1 H; m); 4.61 (2H; s); 2.36 (3H; s); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 6 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando 1-(6-metilpiridin-2-il)etanol en vez de 6-metil-2-piridinemetanoI, N-(4-{6-amino-5-c¡ano-2-[1-(6-metilpiridin-2-il)etilsulfanil]pirimidin-4-¡I)fen¡l)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3) d: 10.25 (1 H; brs); 7.83 (2H; d; J = 7 Hz); 7.73 (2H; d; J = 6 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 6 Hz); 7.32 (1 H; d; J = 6 Hz); 7.13 (1 H; d; J = 6 Hz); 5.10 (1 H; q; J = 6 Hz), 2.47 (3H, s); 2.09 (3H, s); 1.69 (3H, d, J = 6 Hz).
EJEMPLO 7 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando 1-(6-metilpiridin-2-il)pentan-1-ol en vez de 6-metil-2-piridinmetanol, fue obtenido N-(4-(6-amino-5-ciano-2-[1 -(6-metilpiridin-2-il)pentilsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3) (: 8.40 (1 H; brs); 7.94 (2H; d; J = 6 Hz); 7.63 (2H; d; J = 6 Hz); 7.52 (1 H; t; J = 6 Hz); 7.22 (1 H; d; J = 6 Hz); 7.00 (1 H; d; J = 6 Hz); 5.79 (1 H; brs); 5.03 (1 H; t; J = 6 Hz); 2.55 (3H; s); 2.21 (3H; s); 2.00-2.15 (2H; m); 1.20-1.45 (4H; m); 0.86 (3H; t; J = 6 Hz).
EJEMPLO 8 El compuesto (5.5 g) de Ejemplo 2 fue suspendido en una mezcla de 50 mL de etanol y 50 mL de agua, y fueron agregados a la suspensión 50 mL de 5N ácido clorhídrico, y la mezcla resultante fue calentada a 80°C por 5 horas bajo agitación. Después de enfriar la mezcla de reacción, el etanol fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo fue neutralizado con 5N hidróxido de sodio acuoso a la temperatura de hielo. El cristal resultante fue filtrado, y recristalizado con etanol para dar 2.3 g de 4-amino-6-(4-aminofenil)-2-(6-metilpir¡din-2-ilmetilsulfanil)pirimidine-5-carbonitrilo como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.48-7.98 (2H; br s); 7.74 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.60 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.32, (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 6.61 (2H; d; J = 8.7 Hz); 5.90 (2H; s); 4.44 (2H; s); 2.45 (3H; s).
EJEMPLO 9 El compuesto del Ejemplo 8 (170 mg) y trietilamina (0.2 mL) fueron agregados a 10 mL de acetonitrilo, 0.12 g de cloruro de propionilo fueron agregados por gotas a la solución, y entonces la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El cristal resultante fue filtrado, fue lavado con dietil éter, y entonces fue secado bajo presión reducida para dar 85 mg de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}propionamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.16 (1 H; s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.74 (2H; d; J = 8, 7Hz); 7.61 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.45 (2H; s); 2.45 (3H; s); 2.37 (2H; q; J = 8.7Hz); 1.10 (3H; t; J = 7.5 Hz).
EJEMPLO 10 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 9, usando cloruro de acriloilo en vez de cloruro de propionilo, fue obtenido N-(4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilp¡ridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acrilamida como un polvo blanco. 1H-RMN (D SO-d6) d: 10.43 (1 H; s); 7.79-7.89 (4H; m); 7.61 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.33 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.12 (1H; d; J = 7.8 Hz); 6.42-6.52 (1 H; m); 6.31 (1 H; dd; J = 16.8; 2.1 Hz); 5.81 (1 H; dd; J = 9.9; 2.1 Hz); 4.45 (2H; s); 2.45 (3H; s).
EJEMPLO 11 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 9, mientras usando cloruro de butirilo en vez de cloruro de propionilo, fue obtenido N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilp¡ridin-2-ilmetilsulfanil)pir¡midin-4-il]fenil}butilamida como un polvo blanco. 1H-RMN (D SO-d6) d: 10.17 (1 H; s); 7.65-8.20 (2H; br s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.74 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.61 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.45 (2H; s); 2.45 (3H; s); 2.33 (2,H; t; J = 7, 5Hz); 1.63 (3H; sext.; J = 7.5Hz); 0.93 (3H; t; J = 7.5Hz).
EJEMPLO 12 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 9, usando cloruro de benzoilo en vez de cloruro de propionilo, fue obtenida N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}benzamida como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6) d: 10.53 (1 H; s); 7.80-8.01 (6H; m); 7.517.70 (4H; m); 7.35 ( H; d; J = 7.5 Hz); 7.13 (1 H; d; J = 7.5Hz); 4.47 (2H; s); 2.46 (3H; s).
EJEMPLO 13 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando 6-metil-2-piridinmetanol, tiourea y el compuesto del Ejemplo de referencia 1 , fue obtenido metil {4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpir¡din-2-¡lmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}-carbamato como un polvo amarillo. H-RMN (DMSO-d6) d: 10.01 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.61 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.60 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.45 (2H; s); 3.70 (3H; s); 2.45 (3H; s). Las estructuras de cada compuesto obtenidas según los Ejemplos 1-13 se ilustran en el cuadro 2 siguiente.
CUADRO 2 Ejemplo Nro. R1 /VNvMe 12 -COPh 13 -COOCH3 EJEMPLO 14 El compuesto del Ejemplo de referencia 2 (10 g), el compuesto del Ejemplo de referencia 3 (9.8 g), bicarbonato de sodio (3.52 g) y yoduro de sodio (5.40 g) fueron agregados a 100 mL de DMF, y la mezcla resultante fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción fue agregada agua, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, (cloruro de metileno - etanol - trietilamina = 800:40:1 ) para dar 1.67 g de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6- morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilmetilsulfanil)-2.3-d¡hidropirimidin-4- il]fenil)acetamida.
El compuesto presente (600 mg) fue disuelto en 12 mL de 1 ,4- dioxano, 290 mg de DDQ fueron agregados a la solución y la mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas. Después que el solvente fue separado, fue agregada agua al residuo, además fue agregado 1 N ácido clorhídrico para hacer ácida la solución. Fue lavada con acetato de etilo, la capa acuosa se hizo básica con 1 N hidróxido de sodio acuoso, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado del etanol para dar 290 mg de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimid¡n-4-il]fenillacetamida. La totalidad del producto anterior fue disuelto en etanol, fueron agregados a los mismos 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol (0.61 mL), y la mezcla fue evaporada a la sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto anterior como una forma de hidrocloruro como un polvo blanco. 1H-RMN (D SO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.82 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72-7.67 (3H; m); 7.40 (1 H; d; J=7.8 Hz); 7.31 (1 H; d; J=7.8 Hz); 4.47 (2H; s); 3.57 (4H; br t); 2.39 (4H; br t); 2.08 (3H; s).
EJEMPLO 15 A una solución del compuesto del Ejemplo de referencia 2 (287 mg) en 3 mL de DMF, el compuesto del Ejemplo de referencia 4 (260 mg), bicarbonato de sodio (100 mg) y yoduro de sodio (150 mg) fueron agregados y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Después que fueron agregados el agua a la mezcla de reacción, la mezcla fue extractada con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. Al residuo, fueron agregados 1 mL de acetonitrilo y 7.3 mg de NBS, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos. Después de permitir el enfriamiento, fueron agregados agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado del etanol para dar 35 mg de N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(2-morfolin-4-I?et?l)piridin-2-ilmet??sulfan??]pirimid?n-4-il}fenil)acetamida. La totalidad del compuesto resultante fue disuelto en etanol, fueron agregados 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol (0.14 mL), y la mezcla fue evaporada a la sequedad bajo presión reducida para dar 40 mg del compuesto deseado como una forma del hidrocloruro como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.66 (1 H; t; J = 7.2 Hz); 7.33 (1H; d; J = 7.2 Hz); 7.15 (1 H; d; J = 7.2 Hz); 4.46 (2H; s); 3.55-3.52 (4H; m); 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz); 2.39 (4H; br t); 2.03(3H; s).
EJEMPLO 16 Tiourea (86 mg) y el compuesto del Ejemplo de referencia 5 (290 mg) fueron suspendidos en 50 mL de etanol, y la suspensión resultante fue agitada a 60°C durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento, se agregaron 240 mg de N-[4-(2.2-d¡cianov¡nil)fenil]acetamida y 287 mg de bicarbonato de sodio a la solución, y fue calentada a reflujo durante 5 horas. Adicionalmente después de permitir el enfriamiento, adicionalmente fueron agregados 200 mg de NBS, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora. Fue agregada agua a la solución de reacción, y la mezcla fue extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue separado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol -amonio acuoso = 300:10:1 ) para dar 85 mg de N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4-¡l}fenil)acetamida. La totalidad del compuesto resultante fue disuelto en etanol, fueron agregados 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol (0.38 mL) a la solución, y entonces el solvente fue eliminado para dar 0 mg del compuesto deseado como una sal del hidrocloruro como un polvo amarillo. H-RMN (DMSO-ds) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.61 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.32 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.40 (2H; s); 3.64-3.50 (4H; m); 2.70 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.40-2.24 (6H; m); 2.08 (3H; s); 2.49-2.45 (2H, m).
EJEMPL0 17 El compuesto del Ejemplo de referencia 6 (15 g) y tiourea (3.8 g) fueron suspendidos en 200 mL de etanol, la suspensión fue agitada a 60°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, fueron agregados 9.72 g de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida y la mezcla fue calentada toda la noche a reflujo. Después que el solvente fue eliminado bajo presión reducida, fue agregada agua al residuo, la mezcla fue extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno -metanol - amonio acuoso = 300:10:1 ) para dar 10.3 g de t-butil 4-(6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]-piridin-2-ilmetíl)piperazin-1-carboxilato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72-7.70 (3H; m); 7.40 (1H; d; J = 7.5 Hz); 7.32 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.47 (2H; s); 3.57 (2H; s); 2.50-2.35 (8H; m); 2.20 (3H; s); 1.38 (9H; s).
EJEMPL0 18 El compuesto del Ejemplo 7 (123 mg) fueron agregados en un frasco de fondo redondo, fue agregado a los mismos a la temperatura del hielo 0.35 mL de ácido trifluoracético. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces el ácido trifluoracético fue eliminado bajo presión reducida. Al residuo, fue agregado 0.1 mol/L de ácido clorhídrico en 6 mL de etanol, y el solvente fue evaporado a la sequedad. El residuo sólido residual fue recristalizado del etanol para dar 80 mg de hidrocloruro de N-{4- [6-amino-5-ciano-2-(6-piperazin-1-ilmetilpiridin-2-ilm^ ¡l]fen¡l}acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.3 (1 H; s); 9.42 (1 H; br,s); 7.89-7.81 (3H; m); 7.73 (2H; d; J = 8.7Hz); 7.63 (1 H; d; J = 7.5Hz); 7.52 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.55 (2H; s); 3.37-3.25 (10H; m); 2.03 (3H; s).
EJEMPLO 19 El compuesto del Ejemplo 18 (292 mg), ácido benzoico (61 mg) y trietilamina (0.2 mL) fueron disueltos en 3 mL de DMF, fueron agregados a la solución anterior, 80 mg de HOBt bajo agitación a la temperatura del hielo. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos, fue agregado a la misma 115 mg de WSC, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción fue evaporada a la sequedad bajo presión reducida, y fueron agregados agua con hielo al residuo resultante, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 300:10:1 ) para dar 261 mg de N-(4-(6-amino-2-[6-(4-benzoilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-¡!)fenil)acetamida como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72-7.70 (3H; m); 7.44-7.32 (7H; en); 4.48 (2H; s); 3.60 (2H; s); 2.08(3H; s).
EJEMPLO 20 El compuesto del Ejemplo 18 (146 mg), benzaldehído (28 mg) y trietilamina (75 mg) fueron disueltos en una mezcla de 1 mL de DMF y 2 mL de metanol, la mezcla resultante fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fueron agregados a la mezcla de reacción bajo la temperatura del hielo, 30 mg de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de reacción fue evaporada a la sequedad bajo presión reducida, fue agregado agua con hielo a los mismos y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 600:20:1 ) para dar 60 mg de N-(4-(6-amino-2-[6-(4-bencilpiperazin-1 -ilmetil)p¡ridin-2-ilmetilsulfanil]-5-cianopirimidin-4-il)fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.98 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.64 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.58 (1 H; t; J = 7.5Hz); 7.53-7.50 (2H; m); 7.427.29 (5H; m); 4.54 (2H; s); 3.75 (2H; s); 2.61-2.48 (10H; m); 2.20 (3H; s).
EJEMPLO 21 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19, usando ácido (4-metilpiperazin-1-il) acético en vez del ácido benzoico, fue obtenido hidrocioruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73-7.70 (3H; m); 7.40 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.32 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.48 (2H; s); 3.59 (2H; s); 3.43 (2H; br t); 3.363.33 (4H; m); 3.08 (2H; s); 2.49-2.27 (10H; m); 2.12 (3H; s); 2.08 (3H; s).
EJEMPLO 22 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19, usando el ácido p-metoxibenzoico en vez de ácido benzoico, fue obtenido hidrocioruro de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(4-metoxibenzoil)piperazin-1 -ilmetil]p¡r¡din-2-ilmetilsulfanil}p¡rimidin-4-¡l)fenil]acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.97 (1 H; d; J = 8.4 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73-7.68 (3H; m); 7.53 (1 H; t; J = 7.2 Hz); 7.43-7.32 (3H; m); 6.96 (1 H; d; J = 8.7 Hz); 4.47 (2H; s); 3.78 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.48-3.32 (2H, m), 2.49-2.45 (4H; m); 2.08 (3H; s).
EJEMPLO 23 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19, usando ?,?-dimetilglicina en vez de ácido benzoico, fue obtenido sal de hidrocloruro de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1 -¡lmetil)piridin-2-ilmetilsulfanil)pir¡mid¡n-4-il)fenil]acetamida como un polvo blanco. H-R N (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.72-7.68 (3H; m); 7.42 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.48 (2H; s); 3.59 (2H; s); 3.49-3.41 (4H; m); 3.15 (2H; br s); 2.48-2.42 (4H; m); 2.21 (6H; s); 2.08 (3H; s).
EJEMPLO 24 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19, usando ácido piperidin-1-propiónico en vez de ácido benzoico, fue obtenida sal de hidrocloruro de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(3-piperidin-1-ilpropion¡l)piperazin-1-ilmetil]piridin-2-ilmetilsulfan¡l)pir¡midin-4-il)fenillacetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.74-7.68 (3H; m); 7.43 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.47 (2H; s); 3.60 (2H; s); 3.44-3.34 (4H; m); 2.512.50 (4H; m), 2.43-2.37 (4H, m), 2.09 (3H, s); 1.58 (4H, br s); 1.43 (2H; br t).
EJEMPLO 25 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 19, usando ácido piperidin-1 -ilacético en vez del ácido benzoico, fue obtenido hidrocloruro de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[4-(2-piperid¡n-1-ilacetil)piperazin-1 -ilmetil]piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il)fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (CD3OD) (: 7.90-7.81 (3H; m); 7.73 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.69 (2H; d; J = 7.8 Hz); 7.43 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 4.64 (2H; s); 4.55 (2H; s); 4.42 (2H; s); 3.92 (1 H; br s); 3.77-3.72 (3H; m); 3.58-3.51 (2H; m); 3.44-3.31 (2H; m); 3.29-3.14 (2H; m); 2.16 (3H; s); 2.10-2.06 (2H; m); 1.36-1.31 (2H; m). Las estructuras de cada compuesto obtenidas según los Ejemplos 14-25 se ilustran en el cuadro 3 siguiente.
CUADRO 3 Ejemplo R3 = Nro. 24 0 25 EJEMPLO 26 El compuesto derivado del Ejemplo de referencia 7 (571 mg) y tiourea (180 mg) fueron disueltos en 20 mL de etanol, y la solución fue calentada al reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, fueron agregados 500 mg de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida y 600 mg de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento, fueron agregados 356 mg de NBS a la mezcla de reacción y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento, también fueron agregados 5 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 10 mL de agua a los mismos, y el precipitado fue filtrado, fue lavado con agua, y secado bajo presión reducida para dar 380 mg de sal del hidrocloruro de N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6- (morfolin-4-carbonyl)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimidin-4--il}fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.86 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.79 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.70 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.62 ( H; d; J = 7.8 Hz); 7.47 (1 H; d; J = - 7.8 Hz); 4.53 (2H; s); 3.63 (4H; br t); 3.49-3.44 (2H, m), 2.08 (3H, s).
EJEMPLO 27 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 26, usando el compuesto del Ejemplo de referencia 8 en vez del compuesto del Ejemplo de referencia 7, fue obtenido t-butil 6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfaniImetil]piridin-2-carboxilato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) 5: 7.82-7.72 (7H; m); 4.55 (2H; s); 2.08 (3H; S); 1.54 (9H; s).
EJEMPLO 28 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 26, utilizando el compuesto de referencia del Ejemplo 9en vez del compuesto del Ejemplo de referencia 7, fue obtenido t-butil 4-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-¡lsulfanilmetil]pir¡d¡n-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 10.2(1 H; s); 7.89 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.75 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.63 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.47 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.53 (2H; s); 3.603.56 (2H; br); 3.45-3.31 (6H; br); 2.09 (3H; s); 1.40 (12H; s).
EJEMPLO 29 Al compuesto de Ejemplo 28 (600 mg) a la temperatura del hielo se agregaron 2 mL de TFA, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA residual fue eliminado bajo presión reducida, y 20 mL de 0.1 mol/L ácido clorhídrico en etanol fueron agregados al residuo y la mezcla fue agitada. El cristal resultante fue filtrado para dar 80 mg de hidrocloruro de N-(4-{6-amino-5-ciano-2-[6-(piperazin-1-carbonil)piridin-2-ilmetilsulfanil]pirimid¡n-4-il)fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 9.16 (2H; br); 7.90 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.80 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.69 (1 H; d; J=7.8Hz); 7.55(1 H; d; J=7.8Hz); 4.54(2H; d; 3.86(2H; br); 3.70(2H, br); 3.20-3.10(4H; br); 2.09 (3H; s). Las estructuras de cada compuesto obtenidas según Ejemplos 26-29 se ilustran en el cuadro 4 siguiente.
CUADRO 4 EJEMPLO 30 El t-butrl (6-hidroximetilpiridin-2-ilmetil)carbamato (1 g) y diisopropiletilamina (1.1 mL) fue disuelto en 20 mL de diclorometano, fueron agregados por gotas 0.33 mL de cloruro de metansulfonilo a la solución a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregó agua a la solución de reacción, la capa orgánica fue lavada con agua (dos veces) y solución salina (una vez), y fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado bajo presión reducida, el aceite resultante fue disuelto en 25 ml_ de etanol junto con 0.32 g de tiourea, y entonces fue calentada a reflujo durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue agregado 0.4 g de NBS, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 5 minutos. Después de permitir el enfriamiento, el solvente fue separado. El residuo fue disuelto en cloroformo, lavado con agua (dos veces) y solución salina (una vez), y entonces fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno ~ metanol -amonio acuoso = 90:10:1). El cristal en bruto resultante fue purificado por recristalización del acetato de etilo - hexano para dar 0.97 g de t-butii {6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopir¡midin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetil)carbamato como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de) d: 10.25 (1 H; s); 8.25-7.49 (2H; br s; 7.98 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.64 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.53 (1 H; br s); 7.33 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.54 (2H; s); 4.29 (2H; d; J = 5;7 Hz); 2.09 (3H; s); 1.40 (9H; s).
EJEMPLO 31 A 0.2 g del compuesto del Ejemplo 30, fueron agregados 1 mide ácido trifluoracético, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a la temperatura ambiente, y entonces fue eliminado el ácido trifluoracético. Al residuo fueron agregados 2 mL de trietilamina, la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente, y entonces fue agregado 0.19 g de WSC, 0.14 g de HOBt y 41 mg de ?,?-dimetilglicina, y además la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El agua fue agregada a la reacción y el cristal resultante fue filtrado, lavado con etanol, y entonces fueron secados para dar 76 mg de N-{6-[4-(4-acetilam¡nofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-¡lsulfanilmetil)piridin-2-ilmetil)-2-dimetilaminoacetamida. El producto entero fue disuelto en 2 ml_ de etanol, a la solución fueron agregados 1 ml_ de 1 mol/L ácido clorhídrico en etanol, y entonces el etanol fue eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de sal de hidrocloruro como un polvo blanco. ^-RMN (DMSO-de) d: 10.24 (1 H;s); 8.36 (1 H; t; J = 6.0 Hz); 8.25-7.65 (2H; br s); 7.85 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72-7.66 (3H; m); 7.41 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.14 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.48 (2H; s); 4.38 (2H; d; J = 6.0 Hz); 2.94 (2H; s); 2.24 (6H; s); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 32 A 0.3 g del compuesto de Ejemplo 30 fueron agregados 2 ml_ de ácido trifluoracético, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces el ácido trifluoracético fue eliminado de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en 2 mL de acetonitrilo. Fueron agregados a la solución resultante 4 mL de 28% amonio acuoso, y el cristal resultante fue filtrado para dar 0.2 g de N-{4-[6-amino-2-(6- aminometilpiridin-2-ilmetilsuIfanil)-5-cianopirimidin-4-il]fenil)acetam como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.25 (1 H; s); 8.25-7.65 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.75-7.65 (3H; m); 7.29-7.40 (2H; m); 4.47 (2H; s); 3.78 (2H; s); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 33 El compuesto de Ejemplo 32 (0.2 g) y trietilamina (0.5 mL) fueron disueltos en 2 mL de DMF. Fue agregado a la solución 0.1 g de sal hidrocloruro de ácido 4-pirrolidin-1-ilbutírico, 0.07 g de HOBt y 0.1 g of WSC, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fue agregada agua a la reacción, y el cristal resultante fue filtrado. El cristal en bruto fue recristalizado del etanol para dar 43 mg de N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianop¡rimidin-2-ilsulfanilmetil]pirid¡n-2-¡lmetil}-4-pirrolidin-1 -ilbutil-amida. El producto completo fue disuelto en 2 mL de etanol, fue agregado a la solución 1 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol., y entonces el etanol fue eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como una forma de sal de hidrocloruro como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 8.40 (1 H; t; J = 6.0 Hz); 8.25-7.65 (2H; br s); 7.85 (1 H; d; J = 8.7 Hz); 7.74-7.66 (3H; m); 7.41 (1H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 ( H; d; J = 7.5 Hz); 4.47 (2H; s); 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.32-2.38 (6H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 1.75-1.57 (6H, m).
EJEMPLO 34 El t-butil (6-hidrox¡met¡lpirid¡n-2-ilmetil)-metilcarbamato (0.76 g) y diisopropiletilamina (0.78 mi) fueron agregados en 10 mi de cloruro de metileno, fue agregado a los mismos 0.23 mi de cloruro de metansulfonilo a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 1 hora. Fue agregada agua a la reacción, la capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El aceite resultante fue disuelto en 20 mi de etanol, fue agregado a los mismos 0.23 g de tiourea, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora. Después de permitir que se enfríe la mezcla de reacción, el solvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo fue lavado con dietil éter para dar 0.9 g de un aceite castaño ligero. El producto completo y 0.63 g de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida fueron disueltos en 20 ml_ de etanol y la solución fue calentada a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción fue agregado 0.32 g de NBS, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 5 minutos adicionales. Después de permitir que se enfríe la mezcla, el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en cloroformo, fue lavado con agua (dos veces) y solución salina (una vez), y entonces fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado bajo presión reducida, el aceite resultante ue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - amonio acuoso --- 90:10:1 ). El cristal en bruto fue recristalizado del acetato de etilo - hexano para dar 0.51 g de t-butil {6-[4-(4-acetilaminofen¡l)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfan¡lmetil]p¡ridin-2-il-metil)metilcarbamato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 7.84 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.75-7.69 (3H; m); 7.43 ( H; d; J = 7.5 Hz); 7.05 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.48 (3H; s); 4.43 (2H; s); 2.85 (3H; s) 2.09 (3H; s); 1.51-1.25 (9H; m).
EJEMPLO 35 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 32, usando el compuesto del Ejemplo 34 en vez del compuesto del Ejemplo 30 como un material de comienzo, fue obtenido N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilam¡nometilpiridin-2-ilmetil-sulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 7.65-8.25 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72-7.66 (3H; m); 7.41 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.30 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.48 (2H; s); 3.74 (2H; s); 2.31 (3H; s); 2.09 (3H, s).
EJEMPLO 36 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 33, usando el compuesto de Ejemplo 35 en vez del compuesto del Ejemplo 32, fue obtenida sal del hidrocloruro de N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5- cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-ilmetill-N-metil-4-pi^ como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.23 (1 H; s); 8.22-7.66 (2H; br s); 7.867.65 (5H; m); 7.47-7.39 (1 H; m); 7.13-7.01 (1 H; m); 4.71-4.42 (4H; m); 3.05-2.78 (3H; m); 2.45-2.20 (8H; m); 2.09 (3H; s); 1.75-1.55 (6H; m).
EJEMPLO 37 El compuesto de Ejemplo 32 (0.5 g) y trietilamina (0.3 mL) fueron disueltos en 5 mL de DMSO, fueron agregados a la solución a la temperatura del hielo 0.17 g de cloruro de 3-bromopropionilo, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con cloroform, lavada con agua (dos veces) y solución salina (una vez), y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue eliminado, y el cristal en bruto resultante fue lavado con dietil éter para dar 0.12 g de N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-¡lmeti!}acrilamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.29 (1 H; s); 8.73-8.65 (1 H; m); 8.257.65 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 9 Hz); 7.81-7.70 (3H; m); 7.50-7.45 (1 H; m); 7.23-7.11 (1 H; m); 6.20-5.79 (3H; m); 4.51-4.32 (4H; m); 2.10 (3H, s).
EJEMPLO 38 El compuesto del Ejemplo 37 (0.1 1 g) y 4-piper¡dinop¡perid¡na (0.1 g) fueron disueltos en 2 mL de DMSO, y la solución fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la solución de reacción, se agregaron cloroformo y agua, y la capa orgánica fue lavada con agua (dos veces), luego solución salina (una vez), y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente, el residuo fue purificado por la cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - 28% amonio acuoso = 90:10:1 ) para dar 50 mg de N-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]pirimidin-2-ilmetil)-3-[1 .4']bipiperidinil- ^ ilpropionamida. Este producto fue transformado a una forma de sal de hidrocloruro (un aceite amarillo ligero) según el procedimiento del Ejemplo 31 . 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.66 (1 H; t; J = 7.2 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.2 Hz); 7.15 (1 H; d; J = 7.2 Hz); 4.46 (2H; s); 3.55-3.52 (4H; m); 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (4H, br t), 2.03 (3H, s).
EJEMPLO 39 A 0.2 g del compuesto de Ejemplo 30 se agregó 1 mL de ácido trifluoracético, la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces la mezcla de reacción fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 5 ml_ de acetonitrilo, y a la solución fueron agregados 2 ml_ de trietilamina y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente. Entonces a la misma fueron agregados 63 mg de sal de hidrocloruro de 4-met¡lpiperazin-1-carbonilcloruro y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la solución de reacción fue agregada el agua, y el cristal resultante fue filtrado, fue lavado con etanol, y entonces fue secado para dar 35 mg de 4-metilpiperazin-1-carboxílico {6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil)piridin-2-¡lmetil}am¡da. Este producto fue transformado a una forma de sal de hidrocloruro (un polvo blanco) según el procedimiento del Ejemplo 31. 1H-RMN(DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 8.25-7.65 (2H; br s); 7.86 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.74-7.65 (3H; m); 7.38 (1 H; d; J=7.5 Hz); 7.17-7.10 (2H; m); 4.47 (2H; s); 4.31 (2H; d; J=6.0 Hz); 3.35-3.30(4H, m); 2.31-2.24(4H, m); 2.37(3H; s); 2.10(3H; s).
EJEMPLO 40 A una suspensión de 0.1 g del compuesto del Ejemplo 32 en 5 mL de DMSO, se agregan 0.25 mL de diisopropiletilamina, y 0.04 ml_ de cloruro de 1-propansulfonilo fueron agregados por gotas bajo agitación. Después de 30 minutos, fue agregada agua a la mezcla de reacción, y el cristal resultante fue filtrado, y secado bajo presión reducida para dar 80 mg de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[(propan-1-sulfonilamino)metil]piridin-2- ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il)fenil)acetamida como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de) d: 10.23 (1 H; s); 7.65-8.20 (SH; m); 7.46 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.48 (2H; s); 4.22 (2H; d; J = 6.3 Hz); 2.94-3.01 (2H; m); 2.09 (3H; s); 1.55-1.70 (2H; m); 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz).
EJEMPLO 41 A una suspensión de 0.1 g del compuesto del Ejemplo 35 en 5 mL de acetonitrilo, fue agregado 0.25 mL de diisopropiletilamina, fue agregado por bajo agitación 0.04 mL de cloruro 1-propansulfonilo. Después de 1 hora, el agua se agregó a la mezcla de reacción, y el cristal resultante fue filtrado, y secado bajo presión reducida para dar 80 mg de N-(4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{[metil(propan-1-sulfonil)amino)metil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil)acetamida como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de) d: 10.23 (1 H; s); 7.65-8.20 (5H; m); 7.49 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.27 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.50 (2,H; s); 4.40 (2H; s); 2.77-3.32 (2H; m); 2.79 (3H; s); 2.09 (3H; s); 1.61-1.76 (3H; m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz). Las estructuras de cada compuesto obtenidas según los Ejemplos 30-41 se ilustran en el cuadro 5 siguiente.
CUADRO 5 EJEMPLO 42 La tiourea (5.33 g) fue disuelta en 70 mL de etanol a 60°C, se agregó en una solución 19.21 g del compuesto del Ejemplo referencia 10 en 50 mL de etanol, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Después que se enfrió, se agregó a la mezcla de reacción 14.7 g de bicarbonato de sodio, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionalmente, se agregó a la mezcla 14.8 g de N-(4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida y 50 mL de etanol, y la mezcla fue calentada toda la noche a reflujo. La mezcla de reacción fue vertida en el agua con hielo, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 200 mL de etanol, y bajo reflujo cada 2 g de NBS fue agregado cada 1 hora y total fue de 4 veces. Después que fue enfriada, la mezcla de reacción fue vertida en bicarbonato de sodio acuoso saturado, y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol = 10:1 ), y fue recristalizado de acetona - IPE para dar 16.19 g de t-butil 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirim¡din-2-ilsulfanil-metil]piridin-2-il)propionato como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.63 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.14 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.45 (2H; s); 2.94 (2H; t; J = 7.5Hz); 2.61 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.09 (3H, s); 1 .34 (9H; s).
EJEMPLO 43 El compuesto del Ejemplo de referencia 1 (3 g) fue disuelto en 50 mL de diclorometano, a los mismos fueron agregados 4 mL de diisopropiletil amina, fueron agregados 1.3 mL de cloruro de metansulfonilo por gotas bajo la temperatura del hielo, y la mezcla fue agitada durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue agregada agua, la capa orgánica fue lavada con agua y solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El aceite castaño resultante fue disuelto en 50 mL de etanol, al mismo fue agregada 1.0 g de tiourea y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora. Después de permitir que se enfríe la solución de reacción, a la misma se agregaron 2.5 g de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetam¡da, 5 mL de diisopropiletilamina y una gota de DBU, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Después que el solvente de reacción fue eliminado bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en 50 mL de acetato de etilo, al mismo fue agregado 1.8 g de NBS a la temperatura del hielo bajo agitación y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue agregada agua, la capa orgánica fue lavada con agua y solución salina. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El aceite blanco resultante fue cristalizado de 2-propanol, adicionalmente fue recristalizado del 2-propilalcohol para dar 2.3 g de etil 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-ciano-pirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}propionato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.23 (1 H; s); 7.26-8.20 (2H; br s) 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.63 ( H; t; J = 7.8 Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7. 5 (1H; d;J = 7.8 Hz) 4.45 (2H; s); 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz); 2.98 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.70 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.09 (3H; s); 1.14 (3H; t; J = 7.2 Hz).
- EJEMPLO 44 Según el procedimiento descrito en Ejemplo 43, utilizando el compuesto del Ejemplo de referencia 12 en vez del compuesto del Ejemplo de referencia 11 , fue obtenido tiourea y N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida, metil 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin2-il}propionato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) 5: 10.23 (1 H; s); 8.20-7.60 (2H; br s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.63 (1 H; t; J = 7.8; 7.8Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.15 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.45 (2H; s); 3.57 (3H; s); 2.96 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.74 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 45 El compuesto del Ejemplo 42 (8.21 g) fue refrigerado hasta la temperatura del hielo, al mismo fueron agregados 30 mL de TFA, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. El TFA fue separado bajo presión reducida, entonces fueron agregados 100 mL de cloroformo al residuo y fue evaporado bajo presión reducida de nuevo. El residuo fue disuelto en acetona, al mismo fue agregado 18 mL de 1 N ácido clorhídrico, y la mezcla fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue dispersado en acetona, y fue filtrado para dar 6.82 g de hidrocloruro de ácido 3-{6-[4-(4-acetilam¡nofenil)-6-amino-5-cianopirimidip-2-??sulfanilmet??]piridin-2-il)propiónico como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.38 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.05 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.82 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.81 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.69 (2H; s); 3. 5 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2.84 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2. 6 (3H; s).
EJEMPLO 46 El compuesto del Ejemplo 45 (100 mg) fue suspendido en 2 mL de cloruro de metileno. A la suspensión 34 µ? se agregaron N-metilpiperazina, 79 mg de WSC y 72 µL· de diisopropil etilamina, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción fue agregada solución salina, la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol - 28% amonio acuoso = 100:10:1 ) para dar 95 mg de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida. El compuesto (69 mg) fue disuelto en metanol, y fue agregado 0.29 mL de 1 N ácido clorhídrico y la mezcla fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado del metanol-IPE para dar 67 mg del hidrocloruro del compuesto anterior (un polvo amarillo ligero). Las características de esta sal de hidrocloruro se ilustran de la manea siguiente: H-RMN (CD3OD)5: 8.39 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.04 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.83 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.82 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 4.72 (2H; s); 3.65-3.40 (4H; m); 3.26-2.99 (8H; m); 2.91 (3H, s), 2.16 (3H, s).
EJEMPLO 47 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 42, usando el compuesto del Ejemplo de referencia 14 en vez del compuesto del Ejemplo de referencia, fue obtenido t-butil 3-{6-[4-(4-acetil-aminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfaniimetil]piridin-2-il}acrilato como un polvo castaño ligero. H-RMN (DMSO-d6) d: 10.22 (1 H; s); 7.82 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.79 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.70 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.60 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.55 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.53 (1 H; d; J = 15.9 Hz); 6.78 (1 H; d; J = 15.9 Hz); 4.53 (2H; s); 2.08 (3H; s); 1.48 (9H; s).
EJEMPLO 48 A un frasco de fondo redondo, fueron colocados 251 mg del compuesto del Ejemplo 47. Después de enfriar el frasco hasta la temperatura del hielo, también fueron agregados 0.5 mL de TFA y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después que el TFA fue eliminado bajo presión reducida, al residuo aceitoso fueron agregados 5 mL de acetonitrilo, adicionalmente fueron agregados 5 mL de trietilamina bajo agitación. Además, fue agregado al mismo 50 mg de N-metilpiperazina y fue agregado 455 mg de reactivo de BOP y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, fue purificada por cromatografía en gel de sílice (cloroformo -metanol - amonio acuoso = 200:10:1 ) para dar 40 mg de N.-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-¡l)-3-oxopropenil]piridin-2-ilmetilsulfan¡l}pirimid¡n-4-il)fenil]acetamida. El producto completo fue disuelto en etanol, fue agregado 0. 5 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico en etanol a la solución anterior, y entonces el solvente fue separado para dar 48 mg del compuesto anterior como una forma sal de hidrocloruro (un polvo blanco). Las características de esta sal de hidrocloruro se ilustran de la manear siguiente: 1H-R N (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.82 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.76 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.70 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.61 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.51 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.46 (2H; s); 4.53 (2H; s); 3.57 (4H; br t); 2.31 (4H, br t); 2.19 (3H, s); 2.08 (3H, s).
EJEMPLO 49 De acuerdo con e! mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 43, usando el compuesto del Ejemplo de referencia 13 en vez del compuesto del Ejemplo de referencia 11 , fue obtenido etil 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-2-metilpropionato como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.99 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.64 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.50 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.28 (1H; d; J = 7.5 Hz); 6.99 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 5.82 (2H; br s); 4.52 (1 H; d; J = 14.4 Hz); 4.44 (1 H; d; J = 14.4 Hz); 4.13 (2H; q; J = 7.2 Hz); 3.17 (1H; dd; J = 13.8; 7.8 Hz); 3.08-3.00 (1 H; m); 2.87 (1H; dd; J = 13.8; 6.0 Hz); 2.21 (3H; s); 1.26-1.12 (6H; m).
EJEMPLO 50 El compuesto del Ejemplo 49 (1.13 g) fue disuelto en 30 mi de etanol, al mismo fue agregado 7.5 mi de 1 N hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El solvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo fue neutralizado con 2% ácido cítrico acuoso y fue dispersado y entonces la sustancia insoluble fue eliminada por filtración. El producto resultante en bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro del metileno - metanol = 10:1 ) para dar 597 mg de ácido 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-2-metilpropiónico como un polvo incoloro. 1H-R N (D SO-d6) 6: 10.23 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.71 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.63 (1H; t; J = 7.5 Hz); 7.36 ( H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.47 (2H; s); 3.05 (1 H; dd; J = 13.8; 6.9 Hz); 2.86 (1 H; sextete; J = 6.9 Hz); 2.71 (1 H; dd; J = 13.8; 7.2 Hz); 2.09 (3H; s); 1.04 (3H; d; J = 6.9 Hz).
EJEMPLO 51 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando el compuesto del Ejemplo 50 en vez del compuesto del Ejemplo 45, fue obtenido N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[2-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il)fenil]acetamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.24 (1 H; s); 7.84 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.60 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.04 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.49 (1 H; d; J = 13.8 Hz); 4.42 (1 H; d; J = 13.8 Hz); 3.35-3.25 (5H; m); 2.97 (1 H; dd; J = 17.1 ; 8.4Hz); 2.69 (1 H; dd; J = 17.1 ; 6.0 Hz); 2.54-1.91 (4H; m); 2.09 (6H; s); 1.04 (3H; d; J = 6.0 Hz).
EJEMPLO 52 A 9 mL de diclorometano fue agregado el compuesto del Ejemplo de referencia 15 (540 mg) y diisopropiletilamina (244 mg). Después que la mezcla fue agitada a la temperatura del hielo durante 10 minutos, 0.16 mL de cloruro de metansulfonilo fue agregado por gotas a la mezcla y entonces la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora. La solución de mesilato resultante fue agregada por gotas en la solución de 142 mg de tiourea en 2 mL de etanol a 60°C, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. Después que el solvente fue eliminado de la mezcla de reacción, fueron agregados 9 mL de etanol, 396 mg de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil]acetamida y 473 mg de bicarbonato de sodio al residuo, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas. Después de permitir que se enfríe la mezcla de reacción, fue agregada a la misma 270 mg de NBS, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos. Después de separar el solvente bajo presión reducida, al residuo fue agregado bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla fue extractada con cloroformo, la capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro del metileno - metanol -trietilamina = 600:20:1 ), entonces fue recristalizado del etanol para dar 190 mg de N-[4-(6-am¡no-5-c¡ano-2-{6-[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-oxopent-1 -inil)p¡ridin-2-ilmetilsulfanil)p¡r¡m¡din-4-il)fen¡l)acetamida como un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73-7.67 (3H; m); 7.49 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.30 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.45 (2H; s); 3.38-3.32 (4H; m); 2.62 (4H; s); 2.29-2.21 (4H; m); 2.14 (3H, s); 2.09 (3H, s).
EJEMPLO 53 A 7 mL de etanol fueron agregados el compuesto del Ejemplo de referencia 16 (2.28 g) y tiourea (545 mg), y la mezcla fue agitada a 60°C durante 1.5 horas. Después de permitir enfriar la mezcla, fueron agregados 1 .40 g de N-[4-(2.2-dicianovinil)fenil)acetamida y 1.46 g de trietilamina a la mezcla y la mezcla fue agitada a 60°C durante 4 horas. La solución de reacción resultante fue enfriada a la temperatura del hielo, a la misma fue agregado 827 mg de NBS y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. De la mezcla de reacción, fue eliminado el solvente bajo presión reducida. Fue agregada agua al residuo y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - etanol = 30:1 ) para dar 1.86 g de t-butil 5-{6-(4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2- il}pentanoato como un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.70 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.10 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.45 (2H; s); 2.69 (2H; t; J =7.5Hz); 2.19 (2H; t; J = 7.5Hz); 2.08(3H; s); 1.66-1.47 (4H; m); 1.37 (9H; s).
EJEMPLO 54 El compuesto del Ejemplo 53 (1.06 g) fue enfriado a la temperatura del hielo, al mismo fue agregado 2 mL de TFA por gotas, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. El TFA residual fue eliminado bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en 20 mL de DMF. La solución fue neutralizada con 3 mL de trietilamina a la temperatura de hielo y fue agitada durante 15 minutos después de agregar además 1.8 g de HOBt. A la mezcla de reacción, se agregaron 200 mg de N-metilpiperazina y 764 mg de WSC, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue evaporada bajo presión reducida, a la misma fue agregado bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla fue extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces el solvente fue eliminado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - trietilamina = 300:10:1) para dar 1.0 g de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-5- oxopent¡l]p¡ridin-2-ilmetilsulfan¡l}pirimid¡n-4-il)fenil]acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (CDC ) d: 8.34 (1 H; s); 7.90 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.67 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.52 ( H; t; J = 7.5 Hz); 7.31 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.01 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 5.71 (2H; s); 4.50 (2H; s); 3.62 (2H; t; J = 5.1 Hz); 3.50 (2H; t; J = 5.1 Hz); 2.82. (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.44-2.34 (6H; m); 2.30 (3H; s); 2.20 (3H; s); 1.86-1.73 (4H; m).
EJEMPLO 55 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 54, usando 1-(2-dietilaminoetil)piperazina en vez de N-metilpiperazina, fue obtenida hidrocloruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{5-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-5-oxopentil)piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) (: 10.2 ( H; s); 7.83 (2H; t; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J=8.7 Hz); 7.64 (1 H; t; J=7.8 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.46 (2H; s); 2.70 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.31 -2.26 (8H; m); 2.09 (3H; s); 1.65-1 .63 (2H; m); 1.52-1.49(2H; m); 0.97-0.90 (6H; m).
EJEMPLO 56 El compuesto del Ejemplo 46 (1 g) fue suspendido en un solvente mezcla de 10 mL de etanol y 10 mL de agua. A la suspensión, fueron agregados 10 mL de 5N ácido clorhídrico, y la mezcla fue agitada durante 4 horas con calentamiento a 60°C. Después que etanol fue separado de la mezcla de reacción bajo presión reducida, la mezcla fue neutralizada con 5N hidróxido de sodio acuoso a la temperatura de hielo. El cristal resultante fue filtrado, fue lavada con dietil éter, y entonces fue secado bajo presión reducida para dar 0.85 g de 4-amino-6-(4-aminofenil)-2-{6-[3-(4-metilpiperaziü-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-5-carbonitrilo como un polvo blanco. H-RMN(DMSO-d6) (: 7.73 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.80-7.55 (2H; br s); 7.61 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.33 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.14 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 6.61 (2H; d; J = 8.7 Hz); 5.90 (2H; s); 4.45 (2H; s); 3.40-3.34 (4 H; m); 2.94 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.70 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.25-2.19 (4H; m); 2.12 (3H; s).
EJEMPLO 57 El compuesto de Ejemplo 56 (150 mg) y trietilamina (0.5 mL) fueron disueltos en 10 mL de acetonitrilo, y fueron agregados 0.1 g de cloruro de propionilo por gotas a la mezcla y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el solvente, el residuo fue disuelto en cloroformo. Al mismo fue agregada agua, la capa orgánica fue lavada con agua (dos veces), luego solución salina (una vez), y fue secada sobre sulfato de magnesio. Después que el solvente fue eliminado bajo presión reducida, el aceite resultante fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno - metanol - amonio acuoso = 90:10:1 ) para dar 50 mg de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il)fenil]propionamida como un polvo amarillo ligero. 1 H-RMN(DMSO-d6) (: 10.16 (1 H; s); 8.20-7.64 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.74 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.62 (1 H; t; J=7.8 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.8 Hz) 7.14 (1H; d; J = 7.8 Hz); 4.46 (2H; s); 3.42-3.35 (4H; m); 2.94 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.70 (2H; t; J = 7.2 Hz); 2.37 (2H; q; J = 7.5 Hz); 2.20-2.16 (4H; m); 2.12 (3H; s); 1.10 (3H; t; J = 7.5 Hz).
EJEMPLO 58 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 57, usando el cloruro de butirilo en vez del cloruro de propionilo, fue obtenido N-[4-(6-am¡no-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-¡l)fenil]butulamida como un polvo blanco. 1H-RMN(DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.73 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.2 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.2 Hz); 7.14 ( H; d; J = 7.2 Hz); 4.46 (2H; s); 3.40-3.35 (4H; m); 2.94 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.70 (2H; t; J = 7.5Hz); 2.20-2.16 (4H; m); 2.12(3H; s); 1.63(2H; sext; J = 7.5 Hz); 0.93 (3H; t; J = 7.5 Hz).
EJEMPLO 59 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando N-(terc-butoxicarbonil)etilendiamina en vez de N-metilpiperazina, t-butil [2-(3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il)propionilamino)etil]carbamato como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) 5: 10.24 (1 H; s); 7.88 (1H; br t; J = 7.5 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 (1H; d; J = 7.5 Hz); 6.77 (1 H; br t; J = 7.5 Hz); 4.46 (2H; s); 3.05 (2H; q; J = 7.5 Hz); 2.98-2.90 (4H; m); 2.46 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 60 A 100 mg del compuesto del Ejemplo 59 a la temperatura del hielo, fue agregado 1 mL de TFA, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La solución de reacción fue evaporada a la sequedad bajo presión reducida y fue disuelta en 10 mL de etanol. A la solución, fue agregaron 0.37 mL de 1 N ácido clorhídrico, y la mezcla fue concentrada a la sequedad bajo presión reducida. El sólido resultante fue recristalizado del metanol-IPE para dar 90 mg de hidrocloruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-aminoetil)propionamida como polvo amarillo ligero.
H-RMN (D SO-de) d: 10.23 (1 H; s); 8.12 (1H; br t; J = 7.5 Hz); 7.85 (2H; br s); 7.82 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.57 (1 H; br d; J = 7.5 Hz); 7.34 (1 H; br d; J = 7.5 Hz); 4.56 (2H; s); 3.29 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.07 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.85 (2H; q; J = 6.0 Hz); 2.59 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.09 (3H; s).
EJEMPLO 61 El compuesto del Ejemplo 45 (200 mg) fue disuelto en 3 mL de D F. A la solución resultante, fueron agregados 54 mg de N,N-dimetiletilendiamina, 365 mg de BOP y 172 µ? de trietilamina, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. De la mezcla de reacción, fue eliminado el solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo - metanol - amonio acuoso = 50:10:1 ). El compuesto obtenido en el paso anterior como una forma libre (187 mg) fue disuelto en metanol, al mismo fue agregado 0.721 mL de N ácido clorhídrico y la mezcla fue evaporada a la sequedad bajo presión reducida. El sólido resultante fue recristalizado del metanol - acetona - IPE para dar 186 mg de hidrocloruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopir¡midin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)propionamida como un polvo amarillo ligero. Las características de este hidrocloruro se ilustran de la manera siguiente: 1H-RMN (CD30D) d: 8.38 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.05 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7, 82 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.73 (2H; s); 3.53 (2H; t; J = 6.0 Hz); 3.27-3.22 (4H; m); 2.90 (6H; s); 2.82 (2H; t; J=6.0 Hz); 2.16 (3H; s).
EJEMPLO 62 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando ?,?,?'-trimetiletilen diamina en vez de de N,N-dimetiletilen diamina, fue obtenido hidrocíoruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilpropionamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.37 ( H; t; J = 8.1 Hz); 8.03 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.84 (1H; d; J = 8.1 Hz); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.73 (2H; s); 3.72 (2H; t; J = 5.4 Hz); 3.32-3.21 (4H; m); 3.07 (3H; s); 3.02 (2H; t; J = 5.4 Hz); 2.92 (6H; s); 2.16 (3H; s).
EJEMPLO 63 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando 39 µ? de 3-dimetilaminopropilamina en vez de N,N-dimetiletilen diamina, fue obtenido hidrocíoruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5- cianopir¡midin-2-ilsulfan¡lmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetilam¡noprop¡l)propionamida como un polvo amarillo ligero. 1H-R N (CD3OD) d: 8.38 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.05 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.80 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.73 (2H; s); 3.23 (2H; t; J = 6.9 Hz); 3.10 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2.87 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2.85 (6H; s); 2.79 (2H; t; J = 6.9 Hz); 2.16 (3H; s); 1.89 (2H; quíntete; J = 6.9 Hz).
EJEMPLO 64 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando N,N,N'-trimetil-1 ,3-propan diamina en vez de N,N-dimet¡letilen diamina, fue obtenido hidrocloruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfan¡lmetil]pir¡din-2-il)-N-(2-dimetilaminoprop¡l)-N-metilpropionamida como un polvo amarillo ligero. H-RMN (CD3OD) 5: 8.36 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.01 (1 H; d; J=7.8 Hz); 7.84 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.82 (1 H; d; J=7.8 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.72 (2H; s); 3.40 (2H; t; J = 6.9 Hz); 3.22 (2H; t; J = 6.9 Hz); 3.06 (3H; s); 3.06-2.98 (4H; m); 2.82 (6H; s); 2.16 (3H; s).
EJEMPLO 65 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando 1-(2-aminoetil)piperidina en vez de N-metilpiperazina, fue obtenido hidrocloruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il)-N-(2-metilpiperidin-1-iletil)propionamida. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 8.25-7.61 (3H; m); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.62 (1 H; t; J=7.8 Hz); 7.35 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 7.12 (1 H; d; J = 7.5 Hz); 4.46 (2H; s) 3.17-3.12 (2H; m); 2.98-2.89 (2H; m); 2.49-2.45 (2H; m); 2.40-2.22 (6H; m); 2.09 (3H; s); 1.30-2.01 (6H; m).
EJEMPLO 66 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando ?,?-dietiletilen diamina en vez de ?,?-dimetiIetilen diamina, sal del hidrocloruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimid¡n-2-ilsulfanilmetil]pir¡din-2-il}-N-(2-dietilaminoet¡l)propionamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.39 (1 H; t; J = 8.1 Hz); 8.06 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.81 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.72 (2H; d; J=9.0 Hz); 4.73 (2H; s); 3.51 (2H; t; J = 6.3 Hz); 3.30-3.19 (8H; m); 2.82 (2H; t; J = 6.3 Hz); 2.17 (3H; s); 1.29 (6H; t; J = 9.0 Hz).
EJEMPLO 67 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando 1-metil-4-(metilamino)piperidina en vez de ?,?-dimetiletilen diamina, fue obtenido hidrocioruro de 3-(6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-¡l)propionamida como un polvo amarillo. H-RMN (CD3OD) d: 8.39 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.03 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.86 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.83 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.73 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.80 (2H; s); 3.64-3.47 (2 H; m); 3.24 (2H; t; J = 6.3 Hz); 3.17-3.12 (1H; m); 2.99 (2H; t; J; 6.3 Hz); 2.98-2.89 (2H; m); 2.91 (3H; s); 2.79 (3H; s); 2.16 (3H; s); 2.10-1.76 (4H; m).
EJEMPLO 68 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando 4-(dietilamino)piperid¡na en vez de ?,?-dimetiletilen diamina, fue obtenida la sal de hidrocioruro de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-(6-[3-(4-dietilaminopiper¡d¡n-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-il-metilsulfanil)pirimidin-4-il)fenil]acetamida como un polvo incoloro. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.39 (1 H; t; J = 7.2 Hz); 8.03 (1 H; d; J = 7.2 Hz); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.83 (1 H; d; J = 7.2 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 4.73 (2H; s); 4.58 (1 H; br d; J = 12.6 Hz); 4.06 (1 H; br d; J = 12.6 Hz); 3.64- 3.53 (1 H; m); 3.33-2.62 (8H; m); 2.16 (3H; s); 2.16-1.56 (4H; m); 1.35 (6H; t; J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 69 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando 4-piper¡dinopiperidina en vez de N-metilpiperazina, fue obtenido hidrocloruro de N-(4-{6-amino-2-[6-(3-[1.4']-bipiperidinil-1 '-il-3-oxopropiI)piridin-2-¡lmetilsulfanil]-5-c¡anopirimidin-4-il}fenil)acetamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.45 (1 H; s); 8.27 (1 H; t; J = 7.5 Hz); 7.93 (1 H; t; J =7.5 Hz); 7.81 (2H; d; J = 9, 0 Hz); 7.76 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.74 ( H; d; J=7.5 Hz); 4.76 (2H; s); 4.46 (1 H; br d; J = 13.2 Hz); 4.00(1 H; br d; J = 13.2 Hz); 3.35-3.17 (6H; m); 3.05-2.84 (4H; m); 2.56-2.48 (1 H; m); 2.15-2.07 (2H; m); 2.10 (3H; s); 1.97-1.35 (8H; m).
EJEMPLO 70 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando 2-piperidÍna-metanol en vez de N-metilpiperazina, fue obtenido hidrocloruro N-[4-(6-amino-5-cíano-2-{6-[3-(2-hidroximetilpiperidin-1-¡l)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-il)fenil]acetamida como un polvo blanco.
H-RMN (DMSO-d6) d: 10.24 (1 H; s); 8.25-7.50 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J =8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J =8.7Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.34 ( H; d; J = 7.8 Hz); 7.15 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.47 (2H; s); 3.85-4.70 (5H; m); 3.70-3.35 (1 H; m); 3.01-2.62 (4H; m); 2.09 (3H; s); 1.80-1.05 (6H; m).
EJEMPLO 71 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando 2-piperidin-1-ilmetilmorfolina en vez de N-metilpiperazina, fue obtenido hidrocloruro de N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-oxo-3-(2piperidin-1-ilmetilmorfolin-4-il)propil]piridin-2-ilmetílsulfanil}pirimidin-4-il)feni como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.4Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.34 (1 H; d; J=7.8 Hz); 7.15 (1 H; d; J=7.8 Hz); 4.45 (2H; s); 4.25-3.75 (3H; m); 2.94 (4H; m); 2.80-2.73 (2H; m); 2.48-2.20 (8H; m); 2.08 (3H; s); 1.42-1.32 (6H; m).
EJEMPLO 72 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando 2-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)morfolina en vez de N-metilpiperazina, fue obtenido hidrocloruro de N-(4-[6-amino-5-ciano-2-(6-(3-[2-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)morfolin-4-il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4- il]fenil)acetamida como un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-d6) d: 10.2 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.4Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.4 Hz); 7.62 (1H; t; J = 7.8 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.16 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.46 (2H; s); 4.25-3.75 (3H; m); 2.94-2.73 (4H; m); 2.48-2.20 (13H; m); 2.08 (3H; s); 0.93 (3H; br t).
EJEMPLO 73 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando 1-terc-butoxicarbonilpiperazina en vez de N,N-dimetiletilen diamina, fue obtenido t-butil 4-(3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianop¡rimidin-2-ilsulfanil-metil]piridin-2-il)propionil)piperazin-1-carboxilato como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.23 (1 H; s); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.16 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.46 (2H; s); 3.413.38 (4H; m); 3.30-3.25 (4H; m); 2.95 (2H; t; J = 7.5 H2,); 2.73 (2H; t; J = 7.5 Hz); 2.09 (3H; s); 1.39 (9H; s).
EJEMPLO 74 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando el compuesto del Ejemplo 73, fue obtenido hidrocloruro de N-(4-{6-am¡no-5-c¡ano-2-[6-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)piridin-2- ilmet¡lsulfanil]pirimidin-4-il}fenil)acetamida como un polvo amarillo ligero. H-RMN (CD3OD) d: 8.34 ( H; t; J = 7.8 Hz); 8.00 ( H; d; J = 7.8 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.79 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.71 (2H; d; J = 8.7 Hz); 4.70 (2H; s); 3.77-3.74 (4H; m); 3.29-3.16 (6H; m); 3.04 (2H; t; J = 6.6 Hz); 2.16 (3H; s).
EJEMPLO 75 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 ; usando 1-(2-dietilaminoetil)piperazina en vez de ?,?-dimetiletilen diamina, hidrocloruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1 -il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida como un polvo incoloro. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.39 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.05 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.86 (1H; d; J = 7.8 Hz); 7.83 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.73 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.73 (2H; s); 3.69-3.07 (20H; m); 2.17 (3H; s); 1.38 (6H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 76 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 46, usando 1-(2-diisopropilaminoetil)piperazina en vez de N-metilpiperazina, fue obtenido hidrocloruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilaminoet¡l)p¡perazin-1-il]-3-oxopropil)piridin-2-¡lmetilsulfanil)pirimidin- 4-il]fenil)acetamida se dio como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.23 (1 H; s); 7.65-8.20 (2H; br s); 7.84 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.62 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.34 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.14 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.47 (2H; s); 3.40-3.29 (4H, m), 2.97-2.71 (4H, m), 2.69-2.51 (2H, m), 2.49-2.42 (2H, m), 2.30-2.18 (6H, m); 2.09 (3H, s); 0.92 (12H; d; J = 6.3Hz).
EJEMPLO 77 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando 1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazina en vez de ?,?-dimetiletilen diamina, fue obtenido hidrocloruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-¡l]propil)piridin-2-ilmetilsulfanil)p¡rimidin-4-il]fenil)acetamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (DMSO-d6+D20) d: 8.09 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 7.80 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.77 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.57 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 4.62 (2H; s); 3.58 (2H; t; J = 7.2 Hz); 3.65-3.11 (16H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 1.99 (4H, br s).
EJEMPLO 78 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en ei Ejemplo 61 , usando 1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazina en vez de N,N-dimethilet¡len diamina, hidrocloruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-morfoIin-4-iietil)p¡perazin-1-il]-3-oxopropil)piridin-2-¡lmetilsulfanil)pirim¡din-4-¡l]fenil)acetamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.39 (1 H; t; J = 8.1 Hz); 8.05 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.85 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 4.73 (2H; s); 4.00 (4H; br s); 3.72 (4H; br s); 3.66-3.27 (14H, m), 3.09 (2H, br s), 2.17 (3H, s).
EJEMPLO 79 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , usando 1-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazine en vez de N,N-dimetiletilen diamina, fue obtenido hidrocloruro de N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-(3-[4-(2-dietilaminoetil)p¡perazin-1-il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmet¡lsulfanil)pirimidin-4-il]fenil)acetamida como un polvo amarillo ligero. H-RMN (CD3OD) d: 8.39 (1H; t; J = 8.1 Hz); 8.03 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.84 (3H; br d; J = 9.0 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.74 (2H; s); 3.58-2.92 (18H; m); 2.88 (3H; s); 2.28-1.57 (5H; m); 2. 7 (3H, s), EJEMPLO 80 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , utilizando 1-metilhomopiperazina en vez de ?,?-dimetiletilen diamina, fue obtenido hidrocloruro de N-[4-(6-amino-5-ciáno-2-{6-[3-(4-metil-[1.4]diazepan-1 -il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimidin-4-iI)fenil]acetamida como un polvo amarillo ligero. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.38 (1 H; t; J = 7.8 Hz); 8.02 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.84 (2H; d; J = 9.0 Hz); 7.84 (1 H; d; J = 7.8 Hz); 7.72 (2H; d; J = 9.0 Hz); 4.72 (2H; s); 4.03-3.05 (12H; m); 2.89 (3H; s); 2.23-2.06 (2H; m); 2.16 (3H; s).
EJEMPLO 81 De acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 61 , utilizando 1-amino-4-metilpiperazina en vez de ?,?-dimetileti!en diamina, fue obtenido hidrocloruro de 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il)-N-(4-metilpiperazin-1-il)propionamida como un polvo amarillo ligero. H-RMN (CD3OD) d: 8.40 (1H; t; J = 8.1 Hz); 8.08 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.83 (2H; d; J = 8.7 Hz); 7.82 (1 H; d; J = 8.1 Hz); 7.72 (2H; d; J = 8.7 Hz); 4.72 (2H; s); 3.48-2.70 (12H; m); 2.85 (3H; s); 2.16 (3H; s).
EJEMPLO 83 - 193 El compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (como una sal de hidrocloruro, 20 mg, 25 µ?), un compuesto de ácido carboxílico apropiado (30 µ?), MP-carbonato (25 µ?, de la empresa "Argonaut", resina de intercambio de anión macroporosa de poliestireno) y HOBt-H20 (4.5 mg; 29 µ?) fue agregado al cloruro de metileno - DMF (0.5 mL - 0.1 mL), y la suspensión resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, a la mezcla de reacción, fue agregada PS-carbodiimida (33 µ?, de la empresa "Argonaut", N-cicIohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente de noche (aproximadamente 18 horas). A la solución de reacción, fue agregado PS-isocianato (75 µ?, de la empresa "Argonaut", Poliestiren metilisocianato) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas y entonces el compuesto de comienzo sin reaccionar fue eliminado. Entonces el MP-carbonato fue filtrado, y lavado con 0.2 mL de cloruro de metileno y 0.2 mL de DMF. De la combinación del filtrado y el lavado, el cloruro de metileno fue evaporado con inyección de gas nitrógeno, y el residuo fue purificado por separación por HPLC en la siguiente condición dar el producto. Después de la purificación, la fracción de solución fue liofilizada y el producto liofilizado fue pesado y la estructura analizada por análisis LC/MS en la condición siguiente.
Condición de HPLC Columna: CAPCELL PAK C18 (UG 120 S-5, 20 mm x 50 mm) (para purificación) CAPCELL PAK C18 (UG 120 S-3, 3.0 mm x 50 mm) (para análisis) Eluyente: mezcla de 0.05% TFA-MeCN, 0.05% TFA-H20 (cambiando opcionalmente la proporción) Velocidad de flujo: 36 mL/min (para purificación) 1.8 mL/min (para análisis) Condición analítica LC/MS Sistema: Waters Alliance 2795, Waters ZQ Detector Espectro de masa: ESI positivo De acuerdo con el procedimiento anterior, cada compuesto ilustrado en el cuadro 7 siguiente fue sintetizado. En cada cuadro, el número de masa calculado y el resultado LC/MS observado ([M+H]) se describe uno al lado del otro.
CUADRO 7 NHAc EJEMPLO 194 - 201 A una solución de 20 mg (25 µ?) del compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (como sal de hidrocloruro del mismo) en 0.2 mL de DMF fue agregado MP-carbonato (125 µ?) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces, la mezcla de reacción fue filtrada, el filtrado fue agregado a una solución de compuesto de cloruro de sulfonilo apropiado en 0.1 mL de DMF (50 uM), luego fue agregada 8.7 µ?. de diisopropiletil amina (50 µ?) a la mezcla y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por la noche (aproximadamente 18 horas). La solución de reacción fue cargada al HPLC de manera similar a la condición descripta en Ejemplos 83-193 indicados precedentemente y fue purificada para separar el producto. Después de la purificación, la fracción de solución fue liofilizada y el producto liofílizado fue pesado y la estructura fue analizada por análisis de LC/MS en la condición descripta en los Ejemplos 83- 93. Se ilustran las estructuras y números de masa calculados y los resultados de LC/MS observados de cada uno de los compuestos obtenidos en el cuadro 8. CUADRO 8 Valor Ejemplo Número R de masa observado Nro. calculado [ +H] 194 644 645 195 Ph 614 615 196 618 619 197 628 629 198 n-hexadecilo 763 764 199 Me 552 553 200 n-Bu 594 595 201 Et 566 567 EJEMPLO 202 - 243 La solución de 16 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (como sal de hidrocioruro del mismo, 20 µ?), un haluro de alquilo apropiado (22 µ?), carbonato de potasio acuoso saturado (100 µ?) en 0.2 mL de D F se agitans a temperatura ambiente de noche (aproximadamente 18 horas). A la solución de reacción se agrega 0.2 mL de DMF y así la solución fue diluida, luego la solución diluida fue purificada para separar el producto por HPLC similarmente a la condición de Ejemplos 83-193 anteriores. Además, después de purificación, la fracción de solución fue liofilizada y el liofilizado se pesó y la estructura se analizó por LC/MS. Las estructuras y números de masa calculados y resultados LC/MS observados de cada compuesto obtenido se ilustran en cuadro 9.
CUADRO 9 Ejemplo Número Valor Z1 Nro. de masa observado calculado [M+H] 202 594 595 203 622 623 O 204 . A Me 5B5 5B 6 N 205 Et 502 503 EJEMPLO 244 - 298 A una solución de 20 mg (25 µ ) del compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (como una sal del hidrocloruro de! mismo) en 0.6 ml_ de una mezcla de THF-DMF (3:1 ) fue agregado un compuesto de aldehido apropiado (28 µ?) en 28 µ?_ de DMF y 7 µ?_ (125 µ?) de ácido acético. A la mezcla de reacción fue agregado MP-cianoborohidruro (63 µ?, empresa "Argonaut", cianoborohidruro de metilpoliestireno de trietilamonio macroporoso) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 días. Fue elimiado por filtración el MP-cianoborohidruro, el filtrado fue cargado en HPLC de manera similar a la condición descripta en los Ejemplos 83-193 mencionados precedentemente y fue purificado para separar el producto. Adicionalmente, después de la purificación, la fracción de solución fue liofilizada y el producto liofilizado fue pesado y la estructura fue analizada por análisis LC/MS según lo expresado precedentemente. Las estructuras y ios números de masa calculados y resultados LC/MS observados de cada uno de los compuestos obtenidos ilustran en el cuadro 10.
CUADRO 10 EJEMPLO 299 - 416 La suspensión de 24 mg (50 µ?) del compuesto obtenido en el Ejemplo 45, un compuesto alquilamina primario o secundario apropiado (100 µ?) y 8.9 mg de HOBt-H2O (58 µ?) en una mezcla de cloruro de etileno -DMF (0.5 mL - 0.2 mL) fue agitada a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Cuando fue utilizada una sal de un compuesto de amina como material de comienzo, una cantidad equimolecular de MP-carbonato (empresa "Argonauta") fue agregada al medio de reacción. Entonces, a la mezcla de reacción fue agregada "PS-Carbodiimida" (empresa "Argonauta", 67 µ?) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por la noche (aproximadamente 18 horas). La mezcla de reacción fue filtrada y lavada con DMF (0.15 mL) para eliminar la resina, "PS-Carbodiimida" y MP-carbonato cuando fue utilizado. Fueron combinados el filtrado y la solución de lavado, el cloruro de etileno fue evaporado con flujo de gas nitrógeno, el residuo fue diluido con 0.15 mL de DMF, y la solución diluida fue purificada para separar el producto por HPLC de manera similar a la condición descripta en los Ejemplos 83-193 indicados precedentemente. Adicionalmente, después de purificación, la fracción de solución fue liofilizada y el producto liofilizado fue pesado y la estructura fue analizada por análisis LC/MS según lo expresado precedentemente. Las estructuras y los números de masa calculados y los resultados de LC/MS observados de cada uno de los compuestos obtenidos se ilustran en el cuadro 1 1. CUADRO 11 Más adelante en la presente, se describen los ejemplos de las pruebas farmacológicas utilizando los compuestos de la invención. (1 ) Acción generadora de c-Amp en Célula que expresa el receptor de adenosina A2a. La prueba fue realizada según lo mencionado más adelante con referencia al método descrito en la referencia (Klotz k.N. y col., de Naunyn -Schmiedeberg. "Arch. Pharmacol.", (1998) 357, 1-9; Shryock J.C. y col., "Molecular Pharmacoiogy", (1998) 53; 886-893). Con respecto a la célula, fue utilizada la célula HEK293 que expresa el receptor de adenosina A2a (Humano) ("PerkinElmer Life Sciences, Code No. RBHA2C"). Con respecto al medio de cultivo, fue utilizado el medio de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) que incluye 10% FBS (suero bovino fetal) y 1 mM de piruvato de sodio. La célula fue colocada en una placa de 96 hendiduras (1 x 105/hendidura), y fue cultivada toda la noche. Después de eliminar el sobrenadante, fue agregada a cada hendidura 0.1 mi de DMEM (sin FBS) 20 mM HEPES, 0.1 mM de IBMX (3-¡sobutil-1-metilxantina) y 2 unidades/mL de desaminasa adenosina, y la misma fue incubada a 37°C durante 30 minutos. A cada una de las hendiduras, fue agregado 0.1 mi del medio de cultivo que incluye la solución de DMSO del compuesto de prueba en una concentración apropiada y los mismos fueron incubados durante 30 minutos adicionales.
Después de eliminar el sobrenadante, una solución citolítica fue agregada para extinguir la reacción. La cantidad de c-AMP en cada hendidura fue medida por utilización de la disposición de inmunoensayo enzimático c-AMP (EIA) ("Amersham Biosciences", Código No.RPN225). El mismo ensayo fue repetido usando CG-21680 hidrocloruro de (2-p-carboxietil)fenetilamino-5'-N-etil-carboxamidoadenosina, ("Sigma", código C141 ) como el compuesto de referencia. La cantidad de c-AMP resultante en el medio, producido por 1 µ? de compuesto de referencia, fue definido como 100%. Una concentración de compuesto ensayado en el medio, que produce de 50% cantidad de c-AMP, fue calculado por ser el valor EC5o- Los resultados de prueba anteriores obtenidos usando los siguientes compuestos de invención preparados en los ejemplos indicados precedentemente se ¡lustran en el cuadro 12 siguiente. Adicionalmente, en el cuadro, los resultados de la misma prueba utilizando el compuesto descrito en el Ejemplo 6 de WO 03/053441 A1 (se referido como el Compuesto comparativo A) y el compuesto descrito en el Ejemplo 1 de WO 03/008384 A1 (referido como el Compuesto comparativo B) que posee las estructuras siguientes también se ¡lustrado junto a los anteriores.
Compuesto Comparativo A Compuesto comparativo B CUADRO 12 Acción agonista de A2a Compuesto de prueba (Ejemplo Nro.) (EC50, nM) 1 39.6 2 11.9 3 65.7 4 ' 879 8 34.8 9 9.0 10 19.1 11 395 13 13.5 14 39.6 17 6.8 19 7.4 Acción agonista de A2a Compuesto de prueba (Ejemplo Nro.) (EC50, nM) 21 10.6 26 30.7 28 8.2 33 48.0 41 23.0 42 10.0 46 7.4 48 29.1 52 '7.0 54 5.3 55 5.5 56 5.1 57 3.4 58 38.0 60 €.8 61 3.4 62 5.1 64 4.3 66 5.2 67 6.8 68 7.5 69 7.0 70 8.8 72 13.6 74 2.5 75 3.0 76 7.6 77 9.5 78 6.0 79 8.4 Acción agonista de A2a Compuesto de prueba (Ejemplo Nro.) (EC50, nM) 80 2 . 4 82 8 . 2 Compuesto comparativo A >1000 Compuesto comparativo B 14 . 3 De los resultados ilustrados en el cuadro 12, es obvio que todos los compuestos de la invención tienen una potente actividad estimulante del receptor A2a. (2) Acción agonista de adenosina A1. La prueba fue realizada según lo indicado a continuación con referencia al método descrito en la literatura (Shryock J.C. y col., "Molecular Pharmacology", (1998) 53, 886-893; Ito H. Y col., "European Journal of Pharmacology", (1999) 365, 309-315). Es decir, corteza cerebral de las ratas Wistar macho ("Charles River" Japón, Inc) fue extirpado, a las mismas fue agregado solución amortiguadora Tris (50 mM Tris-HCI: pH 7.4), fue homogeneizado, y entonces fue centrifugado (1000 x g, 10 min). El sobrenadante fue recolectado, y fue centrifugado (20.000 x g, 20 min). Después de eliminar el sobrenadante, el precipitado fue suspendido en solución amortiguadora de Tris, y fue recentrifugado(20.000 x g, 20 min). Después de eliminar el sobrenadante, el precipitado fue suspendido en pulidor de Tris, que incluye 2 unidades/ml_ de ADA (adenosin desaminasa) y fue reservado a -80°C hasta su utlización como una preparación líquida de membrana celular para las pruebas siguientes. La preparación líquida de membrana celular anterior en una cantidad que corresponde a 10 µg de membrana celular fue agregada a la solució amortiguadora de Tris que comprende 5 mM de MgCI;, 1 mM de EDTA, 1 mM de ditiotreitol, 100 mM de NaCI, 0.01 mM de GPD (difosfato de guanosina), 5 mg/mL de BSA y 2 unidades/mL de ADA y la mezcla fue incubada a 25°C durante 30 minutos. Adicionalmente, [35S]GTPyS (5'-[?-tio]trifosfato de guanosina) (concentración final: 0.4 nM) y el compuesto de prueba de la concentración dada (la cual fue calculada basada en concentración final del compuesto de prueba) fue agregado a la mezcla y la mezcla resultante fue incubada a 25°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un filtro de fibra de vidrio ("unifilter-96 GF/B, Perkin Elmer Life Science") para extinguir la reacción. El filtro fue lavado 5 veces con amortiguador de Tris enfriado por hielo que incluye 5 mM MgCI2. La radioactividad del filtro fue medida con el contador "Top NXT ("Perkin Elmer Life Sciences"). El enlazamiento no específico se ilustró como la actividad de enlace de [35S]GTPyS en presencia de 0.01 mM de GTPyS. La actividad (%, acción agonista de A1 ) de cada compuesto de prueba fue calculada en base al resultado de prueba (actividad de enlace a GTPyS [35S]) derivado con 1 µ? de CPA (N6-Ciclopentiladenosina, Sigma, código C-8031 ) en el control el cual se contaba como 1000. El cuadro 13 siguiente ilustra los resultados en 1 µ?, 100 nM, y 10 nM del compuesto de prueba de la invención (inclusive las sales de los mismos) de ejemplos indicados precedentemente. También, el cuadro 13 ilustra los resultados de compuestos de Control A y B igual que se usaron en la prueba farmacológica (1 ). CUADR0 13 Como se observa del resultado ilustrado en el cuadro 13, la actividad que activa el receptor A1 (acción agonista de A ) de los compuestos de la invención es aún inferior que la de los compuestos de control. Este descubrimiento indica que los compuestos de la invención pueden actuar selectivamente en el receptor de adenosina A2a. En la prueba de los compuestos de la invención de todos los otros ejemplos diferentes a los compuestos utilizados en el cuadro 13 anterior, fue observado que todos los compuestos exhibieron casi la misma acción agonista de A1 como la de los compuestos de la invención ilustrados en el cuadro 13. (3) Prueba de medición para presión intraocular en el conejo Los compuestos de prueba se disolvieron en 10 mM de slución amortiguadora de fosfato (pH 7.5) (más adelante en la presente, denominado "vehículo de preparación oftpálmica"), y los mismos fueron instiló en una concentración determinada. Adicionalmente, los compuestos insolubles en esta concentración fueron utilizados como una suspensión. Fueron utilizados conejos blancos hembra de Nueva Zelanda ("KITAYAMA LABES Co., Ltd.) cuyos pesos eran 2.0-4.0 kg. La medición de la presión intraocular fue realizada usando neumatonómetro (Modelo "30 Classic", de "Mentor") sin anestesia. Además, antes de la medición de la presión intraocular, se llevó a cabo el anestesiado de la superficie con 0.4% de hidrocloruro de oxibuprocaína ("Benoxil" 0.4% solución oftálmica, "Santen Pharmaceutical Co., Ltd."). Se seleccionaron los animales cuya presión intraocular era estable antes de la instilación, y estos animales fueron divididos a cada 4 animales en cada grupo, fueron administrados 50 µ? de colirios que incluyen cada compuesto de prueba a un ojo unilateral y el vehículo fue administrado al ojo contralateral como el ojo de control. La medición de presión intraocular fue realizada antes de la instilación del ojo y después de 0.5; 1 ; 2; 3, 4 y 5 horas de la instilación. El efecto sobre la presión intraocular fue realizado como la diferencia de la reinstilación (????, mmHg, promedio ± error típico). Los cuadros siguientes 14 y 15 ilustran los resultados de los compuestos de control A y B utilizados como suspensiones al 1% que son iguales que en la prueba farmacológica (1).
CUADRO 14 Compuesto de control A, 1% en suspensión Preparación oftálmica (n=4) CUADRO 15 Compuesto de control B, 1% en suspensión Preparación oftálmica (n=4) Los animales fueron tratados previamente según lo expresado precedentemente, y entre los mismos se seleccionan los animales cuya presión infraocular era estable antes de la instilación del ojo, y estos animales fueron divididos a cada 5 a 8 animales en cada grupo. Fueron utilizados cada dos grupos para cada uno de los compuestos de prueba. El compuesto de prueba fue administrado como unilateralmente al ojo del conejo del grupo de prueba y fue medida la presión intraocular. El vehículo fue administrado unilateralmente al ojo del conejo del grupo de control y fue medida la presión intraocular. Según lo expresado, la medida de la presión intraocular fue realizada antes de la instilación y después de 0.5; 1 ; 2; 3; 4 y 6 horas de instilación, y el efecto en la presión intraocular se ilustra como la diferencia desde la instilación previa (????, mmHg, promedio ± error típico). Los cuadros siguientes 16 a 32 ¡luestran los resultados del compuesto de control CG-21680 y los compuestos de la invención (el compuesto obtenido de los ejemplos) en donde cada compuesto de prueba se resume en cuadro individual.
CUADRO 16 CG-21680 (Compuesto de control), 0.3% en suspensión Preparación oftálmica (n=6) CUADRO 17 Compuesto del Ejemplo 2, 1 % en suspensión Preparación oftálmica (n=8) CUADRO 18 Compuesto del Ejemplo 14, 0.3% en suspensión Preparación oftálmica (n=6) CUADRO 19 Compuesto del Ejemplo 46, 0.01% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 20 Compuesto del Ejemplo 69, 0.01% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 21 Compuesto del Ejemplo 75, 0.01% Solución oftálmica (n=5) CUADRO 22 Compuesto del Ejemplo 76, 0.01 % Solución oftálmica (n=5) CUADRO 23 Compuesto del Ejemplo 61 , 0.03% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 24 Compuesto del Ejemplo 62, 0.03% Solución oftálmica (n=5) CUADRO 25 Compuesto del Ejemplo 64, 0.03% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 26 Compuesto del Ejemplo 66, 0,03% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 27 Compuesto del Ejemplo 67, 0.03% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 28 Compuesto del Ejemplo 72, 0.03% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 29 Compuesto del Ejemplo 77, 0.03% Solución oftálmica (n=6) CUADRO 30 Compuesto del Ejemplo 78, 0.03% solución oftálmica (n=6) CUADRO 31 Compuesto del Ejemplo 79, 0.03% solución oftálmica (n=6) CUADRO 32 Compuesto del Ejemplo 80, 0.03% solución oftálmica (n=6) En la prueba de los compuestos de la invención derivados de cada uno de los Ejemplos 1-84 anteriores con excepción a los compuestos de la invención descritos precedentemente en los cuadros 16-32 expresado de la misma manera como anteriormente, fue observado que todos los compuestos exhibieron casi el mismo resultado ¡lustrado en los cuadros 16-32. Del resultado ilustrado en los cuadros 14-32, lo siguiente es obvio. Es decir, según lo ¡lustrado en los cuadros 14 y 15, los Compuestos de control A y B no exhibieron ninguna acción de disminución de presión infraocular significativa incluso con 1 % en suspensión que era una concentración relativamente elevada. Como se ¡lustra en los cuadros 17-32, todos los compuestos probados de la invención exhibieron una acción de disminución de la presión intraocuiar. En particular, los compuestos de la invención ilustrada en los cuadros 19-32 en una concentración inferior que la de CG-21680 exhibieron el mismo nivel de acción de disminución de presión intraocuiar del CG-21680 lo cual ya fue informado por tener una acción hipotensora de presión intraocuiar (ver Cuadro 16). Adicionalmente, los compuestos de la invención ilustrados en los cuadros 20 a 32 eran solubles en una concentración elevada (0.30% - 1%) superior a las concentraciones usadas en dicha prueba de medición (0.01% -0.03%) sin un agente de solubilizacion, por lo tanto parecía que los mismos eran útiles como solución oftálmica.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un derivado 4-amino-5-cianopirimidina de la fórmula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alquenilcarbonilo inferior, un grupo fenilcarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo inferior; R2 es un grupo alquileno inferior; R3 es cualquiera de (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo inferior o cualquiera de los grupos siguientes (3)-( 2): Grupo (3) — R4-N /^ — O Grupo (4) — » / — \ p Grupo (5) — í C?-O ' R5 Grupo (6) Z2 o o o Grupo (9) — Ri-c Z3 Grupo (10) —R6—C — Z3 Grupo (11) -R7-C — Z3 O Grupo (12) — R4— C — R8 en donde R4 es un grupo alquileno inferior, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R6 es un grupo alquinileno inferior, R7 es un grupo alquinileno inferior, y R8 es un grupo alquilo inferior; Z1, Z2, y Z3 se seleccionan de (a1 )-(a38), (b1 )-(b8), y (c1 )-(c22) respectivamente según lo definido a continuación: Z1: (a1 ) un grupo alquilo inferior, (a2) un grupo aril-alquilo inferior, (a3) un grupo aminoaril-alquilo inferior, (a4) un grupo aril-alquenilo inferior, (a5) un grupo heteroaril-alquilo inferior, (a6) un grupo heteroaril-alquenilo inferior, (a7) un grupo heteroarilaril-alquilo inferior, (a8) un grupo hidroxi-alquilo inferior, (a9) un grupo ariloxi-alquilo inferior, (a10) un grupo amino-alquilo inferior, (a11 ) un grupo aminocarbonil-alquilo inferior, (a12) un grupo alquilcarboniio inferior, (a13) un grupo alquilcarboniio inferior-alcoxilo inferior, (a14) un grupo amino-alquilcarbonilo inferior,, (a15) un grupo arilcarbonilo, (a16) un grupo aril-alquilcarbonilo inferior, (a17) un grupo aril-alquenilcarbonilo inferior, (a18) un grupo ariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a19) un grupo heteroarilcarbonilo, (a20) un grupo heteroaril-alquilcarbonilo inferior, (a21 ) un grupo heteroaril-alquenilcarbonilo inferior, (a22) un grupo heteroariloxi-alquilcarbonilo inferior, (a23) un grupo heteroarilsulfonil-alquilcarbonilo inferior, (a24) un grupo heteroarilarilcarbonilo, (a25) un grupo arilsulfonil- alquilcarboniio inferior, (a26) un grupo arilcarbonil- alquilcarboniio inferior, (a27) un grupo arilamino- alquilcarboniio inferior, (a28) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (a29) un grupo alquilsulfonilo inferior, (a30) un grupo arilsulfonilo, (a31 ) grupo heteroarilsulfonilo, (a32) un átomo de hidrógeno, (a33) un grupo alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, (a34) un grupo carbonil-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, (a35) un grupo aril-alquilo inferior que posee un heterociclo saturado, (a36) un grupo carbonilo que posee un heterociclo saturado, (a37) un grupo alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado, ó (a38) un grupo arilcarbonilo que posee un heterociclo saturado; la fracción amino incluida como una parte de los grupos en los (a3), (a10), (a11), y (a14) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo carbonilo, y un grupo alquilcarbonilo inferior; la fracción arilo incluida como una parte de los grupos en (a2), (a15), (a16), (a17), (a18), (a30), y (a35) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo halógeno-alcoxilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxilo, un grupo metilendioxilo, un grupo dihalógeno-metilendioxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxilo inferior, un grupo nitro, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquilcarbonilamino inferior, y un grupo aminosulfonilo; la fracción heteroarilo incluida como una parte de los grupos en (a5), (a19)-(a24), y (a31 ) anteriores puede ser opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo halogenoarilo, un grupo alquilsulfanilo inferior, un grupo aminocarbonilo, y un grupo carboxilo; y la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los (a33)-(a38) anteriores puede ser grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de benceno, que opcionalmente posee un grupo alquilo inferior o un grupo alquilcarbonilo inferior en el átomo de nitrógeno de la disposición en anillo, o posee opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo en los átomos de carbono de la disposición en anillo; Z2: (b1 ) un átomo de hidrógeno, (b2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (b3) un grupo amino-alquilcarbonilo inferior, (b4) un grupo alquenilcarbonilo inferior, (b5) un grupo alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado, (b6) un grupo piperidino-alquilcarbonilo inferior que posee un heterociclo saturado, (b7) un grupo carbonilo que posee un heterociclo saturado, o (b8) un grupo alquilsulfonilo inferior; el grupo amino incluido como una parte del grupo en el anterior (b3) puede ser opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo inferior; y la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los anteriores (b5)-(b7) puede ser grupo heterocíclico saturado conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros, que opcionalmente posee un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno de la disposición en anillo; Z3: (c1 ) un grupo hidroxilo, (c2) un grupo alcoxilo inferior, (c3) un grupo amino, (c4) un grupo amino-alquilamino inferior, (c5) un grupo piperazino, (c6) un grupo amino-alquilpiperazino inferior, (c7) un grupo aminocarbonil-alquilpiperazino inferior, (c8) un grupo 1 ,4-diazepan-1-ilo, (c9) un grupo amino alquilo infer¡or-1 ,4-diazepan-1-ilo, (c10) un grupo piperidino, (cll) un grupo aminopiperidino, (c12) un grupo amino alquilaminopiperidino inferior, (c 3) un grupo amino alquilpiperazino inferior, (c14) un grupo pirrolidino, (c15) un grupo amino que tiene un heterociclo saturado, (c16) un grupo alquilamino inferior que posee un heterociclo saturado, (c17) un grupo piperazino que posee un heterociclo saturado, (c18) un grupo alquilpiperazino inferior que posee un heterociclo saturado, (c19) un grupo carbonil-alquilpiperazino inferior que posee un heterociclo saturado, (c20) un grupo alquilo inferior- ,4-diazepan-1-ilo que posee un heterociclo saturado, (c21 ) un grupo piperidino que posee un heterociclo saturado, ó (c22) un grupo alquilmorfolino inferior que posee un heterociclo saturado; el grupo amino del anterior (c3) y la fracción amino incluida como parte de los grupos en (c4), (c6), (c7), (c9), (c11 ), (c12), (c13), (c15) y (c16) anteriores puede ser opcionaimente sustituida con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alcoxiaril-alquilo inferior, un grupo heteroaril-alquilo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior; la fracción amino incluida como una parte de los grupos en el anterior (c11 ) puede ser opcionaimente sustituida con un grupo aril-alquilcarbonilo inferior; el grupo piperazino del anterior (c5) y grupo 1 ,4-diazepan-1-ilo del anterior (c8) puede ser sustituido con cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alquilo inferior alkoxy inferior, un grupo arilo, un grupo alquilarilo inferior, un grupo hidroxiarilo, un grupo cianoarilo, un grupo halogenoarilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo alcoxiarilo inferior- alquilo inferior, un grupo halogenoariloxi-alquilo inferior, un grupo heteroarilo, un grupo alquilheteroarilo inferior, un grupo halogeno-alquilheteroarilo inferior, un grupo cianoheteroarilo, un grupo heteroaril-alquilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo alquilcarbonilo inferior en la posición 4 de la disposición en anillo; además la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22) puede ser un grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros o dicho grupo heterocíclico fusionado con 1 a 2 anillos de benceno, que opcionalmente posee cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo cianoarilo, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo halógeno-alquilarilo inferior y un grupo aril-alquilo inferior en el átomo de nitrógeno de la disposición en anillo; y adicionalmente el grupo piperazino del anterior (c5), grupo piperazino del anterior (c10) y la fracción heterociclo saturado incluida como una parte de los grupos en los anteriores (c15)-(c22) puede ser sustituido con cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo inferior, un grupo aminocarbonilo y un grupo alquilamino inferior en el átomo de carbono de la disposición en anillo.
2. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R2 es un grupo metileno, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
3. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (3) o grupo (6).
4. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R4 es un grupo alquileno inferior, y Z1 es cualquiera de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a2), (a14), (a15), (a28), (a32), y (a37).
5. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (4), grupo (5) o grupo (7) en donde Z1 es un grupo alcoxicarbonilo inferior o un átomo de hidrógeno.
6. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es el grupo (8).
7. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (9), grupo (10), o grupo (11 ).
8. El derivado 4-amino-5-cianopirimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo inferior, R2 es un grupo metileno, y R3 es el grupo (9), grupo (10), o grupo (11 ), en donde Z3 es (d ), (c2), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c10), (c11 ), (c15), (c16), (c18), (c21 ), o (c22).
9. El derivado 4-amino-5-cianop¡rimidina de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo acetilo, R2 es un grupo metileno, y R3 es grupo (9) en donde Z3 es (c4), (c5), (c6), (c10), (c11 ), (c16), (c18), (c21 ), o (c22).
10. El derivado 4-am¡no-5-c¡anopirim¡dina de conformidad con la reivindicación 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los siguientes 1 )-19). 1 ) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 2) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-metilpiridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil)acetamida, 3) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperazin-1-ilmetil}piridin-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil)acetamida, 4) N-[4-(6-amino-5-ciano-2-{6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]piridin-2-ilmetilsulfanil}pirimid¡n-4- ¡l)fenil]acetamida, 5) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridin-2-il}-N-(2-dimetil-aminoetil)propionamida, 6) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirim¡d¡n-2-¡lsulfanilmetil]pir¡din-2-il}-N-(2- dimetilaminoetil)-N-metiipropionamida, 7) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-c¡ano-pir¡m¡din-2-¡lsulfanilmet¡l]pirid¡n-2-¡l}-N-(2-d¡metilam¡nopropil)-N-metilpropionamida, 8) 3-{6-[4-(4-acetilaminofen¡l)-6-amino-5-cianopir¡mid¡n-2-ilsulfan¡lmetil]pirid¡n-2-¡l)-N-(2-metilpiperidin-1 -ileti!)propionamida, 9) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianopirimidin-2-ilsulfanilmetil]piridi dietil-aminoetil)propionamida, 10) 3-{6-[4-(4-acetilaminofenil)-6-amino-5-cianop¡r¡m¡d¡n-2-¡lsulfan¡lmet¡l]p¡r¡din-2-il}-N-met¡l-N-(1-met¡lp¡peridin-4-il)propionamida, 11 ) ^-íe-amino^-te-ÍS-fl ^lbipiperidinil-l'-il-S-oxoprop¡l)piridin-2-ilmetilsulfanil]-5-c¡anop¡rim¡d¡n-4-¡l}-fenil)acetam¡da, 12) N-[4-(6-amino-5-c¡ano-2-{6-[3-oxo-3-(2-piperidin-lilmetilmorfo!in-4-il)propil]piri^ 2-ilmetilsulfanil}-pinmidin-4-il)fenil]acetamida, 13) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[2-(4-etilpiperaz¡n-1-ilmetil)morfolin-4-il]-3-oxopropil)piridin-2-ilm6tilsulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 14) N-{4-[6-amino-5-c¡ano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmet¡lsulfanil)piri 4-¡l]fenil}acetamida, 15) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-[4-(2-diisopropilaminoetil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}piridin-2-ilmetilsulfani!)pirimidin-4-¡l]fenil}acetamida, 16) N-{4-[6-amino-5-ciano-2-(6-{3-oxo-3-[4-(2-pirrolid¡n-1 -iletil)piperazin-1-¡l]propii}piridin-2-il-metilsulfaniI)pirimidin-4-il]feni 7) N-[4-[6-am¡no-5-c¡ano-2-(6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletil)p¡peraz¡n-1 -il]-3-oxopropil)piridin-2-ilmetil-sulfanil)pirimidin-4-il]fenil}acetamida, 18) N-{4-[6-am¡no-5-c¡ano-2-(6-{3-[4-(2-dietilaminoetil)p¡perazin-1-il]-3-oxopropil}pir¡d¡n-2-ilmetilsulfanil)pirimidin-4-¡l]fenil}acetamida, y 19) N-[4-(6-amino-5-c¡ano-2-{6-[3-(4-metil-[1.4]diazepan-1-il)-3-oxoprop¡l]p¡rid¡n-2-ilmetilsulfan¡l}pir¡midin-4- il)fenil)acetamida.
11. Un agonista de receptor adenosina A2a caracterizado porque comprende cualquiera de los derivados 4-amino-5-cianop¡rimidina como se definen en las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
12. Un agente reductor de presión intraocular caracterizado porque comprende cualquiera de los derivados de 4-amino-5-cianopirimidina como los indicados en las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
13. Un medicamento para tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma caracterizado porque comprende cualquiera de los derivados de 4-amino-5-cianopirimidina como los indicados en las reivindicaciones 1-10 anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
MXPA06012639A 2004-04-30 2005-04-28 Derivados de 4-amino-5-cianopirimidina. MXPA06012639A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004135999 2004-04-30
PCT/JP2005/008568 WO2005105778A2 (en) 2004-04-30 2005-04-28 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06012639A true MXPA06012639A (es) 2006-12-15

Family

ID=35242255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06012639A MXPA06012639A (es) 2004-04-30 2005-04-28 Derivados de 4-amino-5-cianopirimidina.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7834002B2 (es)
EP (1) EP1740574B1 (es)
KR (1) KR101279689B1 (es)
CN (1) CN1976922B (es)
AR (1) AR049085A1 (es)
AT (1) ATE365731T1 (es)
AU (1) AU2005238391B2 (es)
BR (1) BRPI0509454A (es)
CA (1) CA2563846C (es)
CY (1) CY1106764T1 (es)
DE (1) DE602005001508T2 (es)
DK (1) DK1740574T3 (es)
ES (1) ES2288744T3 (es)
HK (1) HK1100775A1 (es)
MX (1) MXPA06012639A (es)
MY (1) MY138996A (es)
PL (1) PL1740574T3 (es)
PT (1) PT1740574E (es)
RU (1) RU2386628C2 (es)
SI (1) SI1740574T1 (es)
TW (1) TWI346109B (es)
WO (1) WO2005105778A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008042399A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for treatment of macular degeneration
TWI452044B (zh) 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
CN101977504B (zh) 2008-03-19 2014-11-26 拜尔农科股份公司 杀真菌剂肟基-四唑衍生物
AR075196A1 (es) * 2009-02-03 2011-03-16 Otsuka Pharma Co Ltd Un derivado de cianopirimidina para el tratamiento de una enfermedad ocular
AU2013211957B2 (en) * 2012-01-26 2017-08-10 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US11629139B2 (en) 2017-09-08 2023-04-18 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of Ebola and Lassa fever viruses and methods of use
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6299395A (ja) 1985-10-25 1987-05-08 Yamasa Shoyu Co Ltd ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤
US4968697A (en) 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
KR0137786B1 (ko) 1988-11-15 1998-05-15 하마구찌 미찌오 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료, 예방제
IT1254915B (it) 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US5877180A (en) 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
PE20000270A1 (es) 1998-02-14 2000-05-20 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU750462B2 (en) 1998-06-23 2002-07-18 Glaxo Group Limited 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2002173427A (ja) 1998-09-01 2002-06-21 Yamasa Shoyu Co Ltd 眼疾患治療用医薬組成物
CA2347512C (en) 1998-10-16 2005-12-06 Pfizer Inc. Adenine derivatives
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
ATE252595T1 (de) 1999-06-22 2003-11-15 Cv Therapeutics Inc A2a rezeptor agonisten
US6180615B1 (en) 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
US6214807B1 (en) 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2003055395A (ja) 2001-08-10 2003-02-26 Toa Eiyo Ltd アデノシン誘導体
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2003206230A (ja) 2002-01-10 2003-07-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノヘテロ環誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
US7834002B2 (en) 2010-11-16
AR049085A1 (es) 2006-06-28
EP1740574A2 (en) 2007-01-10
CN1976922B (zh) 2012-09-05
TW200540161A (en) 2005-12-16
PT1740574E (pt) 2007-09-06
AU2005238391A1 (en) 2005-11-10
HK1100775A1 (en) 2007-09-28
CA2563846C (en) 2011-12-20
MY138996A (en) 2009-08-28
BRPI0509454A (pt) 2007-09-04
ATE365731T1 (de) 2007-07-15
SI1740574T1 (sl) 2007-12-31
KR101279689B1 (ko) 2013-06-27
DE602005001508T2 (de) 2008-02-28
US20080182854A1 (en) 2008-07-31
KR20070008715A (ko) 2007-01-17
CA2563846A1 (en) 2005-11-10
WO2005105778A3 (en) 2006-10-26
AU2005238391B2 (en) 2010-12-16
EP1740574B1 (en) 2007-06-27
CY1106764T1 (el) 2012-05-23
DE602005001508D1 (de) 2007-08-09
DK1740574T3 (da) 2007-10-15
US20110009620A1 (en) 2011-01-13
CN1976922A (zh) 2007-06-06
US7989446B2 (en) 2011-08-02
ES2288744T3 (es) 2008-01-16
TWI346109B (en) 2011-08-01
PL1740574T3 (pl) 2007-11-30
WO2005105778A2 (en) 2005-11-10
RU2386628C2 (ru) 2010-04-20
RU2006142323A (ru) 2008-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5201817B2 (ja) 医薬組成物
US7989446B2 (en) 4-amino 5-cyanopyrimidine derivatives
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
NZ566862A (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors
MX2011005621A (es) Derivado de piridin-3-carboxiamida.
JP5753625B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとしての５−（フェニル／ピリジニル−エチニル）−２−ピリジン／２−ピリミジン−カルボキサミド
MX2011002399A (es) Compuestos pirimidina tri-sustituida y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
JP2015524826A (ja) Ｖｅｇｆｒ３阻害剤
CA2952732C (en) Small molecule agonists of neurotensin receptor 1
JP4794200B2 (ja) ４−アミノ−５−シアノピリミジン誘導体
CA3066328A1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP4705575B2 (ja) ｉＮＯＳ阻害剤としてのクマリン類
RU2284997C2 (ru) Производные пиримидина и фармацевтическая композиция
JP2015533149A (ja) 置換カルバメート化合物、及び一過性受容器電位（ｔｒｐ）チャネルアンタゴニストとしてのその使用
CA2678897A1 (en) Dibenzo[b,f][1,4]oxazapine compounds
US20220041559A1 (en) Benzo-and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors
JP2011510996A (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
WO2021115432A1 (zh) 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用
WO2014128223A1 (en) Pyridine derivatives as 5-ht6 receptor antagonists
JP2011510997A (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
JPWO2006115134A1 (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration