DE60223278T2 - Nicotin- oder isonicotin benzothiazole derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Phenyl, Piperidin-1-yl oder Morpholinyl ist;

    A -O- ist und
    R -(CH2)nN(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)nO-(CH2)n-O-Niederalkyl, Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist;
    R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
    n 1 oder 2 ist; oder

    A -N(R')- ist und
    R Niederalkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R'')2 ist;
    R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind und
    n 1 oder 2 ist; oder

    A -CH2- ist und
    R -N(R'')-(CH2)m-O-Niederalkyl, -N(R'')2, -S-Niederalkyl ist oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, -N(R'')-(CH2)mC(O)O-Niederalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxo-pyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-Niederalkyl; -O(CH2)m-O-Niederalkyl oder Alkoxy ist;
    R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
    m 1, 2 oder 3 ist; oder

    A -S- ist und
    R Niederalkyl ist; oder

    A-R zusammen -C(O)-Niederalkyl oder eine Oxogruppe sind, oder Piperidinyl ist, substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy, oder Morpholinyl ist, substituiert durch Niederalkyl, oder -C4-6-Cycloalkyl, -Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy, Thiomorpholin-1,1-dioxo, -Tetrahydropyran oder 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind. Genauer gesagt, haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Affinität für den A2A-Rezeptor und eine hohe Selektivität für die A1- und A3-Rezeptoren.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Rezeptoren für Adenosin sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert den Signaltransduktionsmechanismus. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezep torsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem die Aktivierung von Phospholipase C und die Modulierung von sowohl Kalium- als auch Calciumionenkanälen umfaßt. Der A3-Subtyp stimuliert zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase auch die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont. Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus mit 45%iger Homologie von menschlichen A2B- mit menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren geklont. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypertension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediato ren verstärken. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ein Neuromodulator, der viele Aspekte der physiologischen Gehirnfunktion modulieren kann. Endogenes Adenosin, eine zentrale Verbindung zwischen Energiestoffwechsel und neuronaler Aktivität, variiert in Abhängigkeit des Verhaltenszustandes und der (patho)-physiologischen Zustände. Unter den Bedingungen des erhöhten Bedarfs und der verringerten Verfügbarkeit von Energie (wie Hypoxie, Hypoglykämie und/oder übermäßiger neuronaler Aktivität) stellt Adenosin einen starken Schutz-Feedback-Mechanismus dar. Das Interagieren mit Adenosinrezeptoren stellt ein vielversprechendes Ziel für einen therapeutischen Eingriff in eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten dar, wie Epilepsie, Schlaf-, Bewegungserkrankungen (Parkinson- oder Huntington-Krankheit), Alzheimer-Krankheit, Depression, Schizophrenie oder Sucht. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2a-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, und neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, auf. Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten modulieren die Aktivität der Striatum-GABA-ergischen Neuronen und regulieren glatte und gut-koordinierte Bewegungen, was eine wirksame Therapie der Parkinson-Symptome bietet. Adenosin ist ebenso in eine Vielzahl von physiologischen Verfahren verwickelt, die in Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit (Amphetamin, Kokain, Opioide, Ethanol, Nikotin, Cannabinoide) involviert sind. Arzneimittel, die als Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutische Wirkung als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel, Antidepressiva und zur Behandlung von Drogenmißbrauch auf. Sie können ebenso bei der Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im Herz-Kreislauf-System ist als ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Durch die Wirkung auf den A1-Rezeptor können die Adenosin-A1-Agonisten gegen die Verletzung schützen, die durch Myokardischämie und Reperfusion verursacht wird. Der Modulationseinfluß von A2a-Rezeptoren auf die adrenerge Funktion kann Auswirkungen auf eine Vielzahl von Krankheiten, wie Koronarerkrankung und Herzversagen, haben. A2a-Antagonisten können in Situationen, bei denen eine verbesserte antiadrenerge Antwort wünschenswert ist, wie während akuter Myokardischämie, von therapeutischem Nutzen sein. Selektive Antagonisten auf A2a-Rezeptoren können ebenso die Wirksamkeit von Adenosin beim Beenden der supraventrikulären Arrhytmie verstärken.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Potential als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619–641,
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707–719,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2835–2845,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 3186–3201,
    • J. Med. Chem., (1998), 41, 2126–2133,
    • J. Med. Chem., (1999), 42, 706–721,
    • J. Med. Chem., (1996), 39, 1164–1171,
    • Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39–41, (1999),
    • Am. J. Physiol., 276, H1113–1116, (1999) oder
    • Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375–381, (2000).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formeln IA und IB an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formeln IA und IB und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor in Verbindung stehen, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer Verbindung gemäß der Erfindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln IA und IB zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Arzneimittelabhängigkeit, wie von Amphetamin, Kokain, Opioiden, Ethanol, Nikotin, Cannabinoiden, oder Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall und Substanzmißbrauch. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva für Erkrankungen wie Koronarerkrankung und Herzversagen nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-antagonistischen Aktivität basieren und Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Alzheimer-Krankheit, bestimmten depressiven Erkrankungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" kennzeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" kennzeichnet eine Gruppe, in der die Alkylreste wie oben definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist und A -O- ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R Cycloalkyl, -(CH2)n-NHC(O)CH3, -(CH2)nN(R'')2, -(CH2)n-O-Niederalkyl oder Niederalkyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Isopropoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Cyclohexyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Cyclopentyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid oder
    2-(2-Acetylamino-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist, A -O- ist und R -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    2-Benzyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(pyridin-2-ylmethoxy)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-isonicotinamid oder
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist, A -NR'- ist und R -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl oder -(CH2)n-Morpholidinyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-isonicotinamid,
    2-[Ethyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[methyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino]-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-isonicotinamid,
    2-Benzylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(Benzyl-methyl-amino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(methyl-phenethyl-amino)-isonicotinamid oder
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-phenethylamino-isonicotinamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin R' Morpholinyl ist, A -NR'- ist und R Niederalkyl, Cycloalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-N(R'')2 oder -(CH2)n-NR''-C(O)-Niederalkyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    2-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-[Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(2-Ethoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(2-Acetylamino-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Cyclohexylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Cyclopentylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Cyclobutylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-propylamino-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(methyl-propyl-amino)-isonicotinamid,
    2-(Cyclohexyl-methyl-amino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid oder
    2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol- 2-yl)-isonicotinamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist, A -CH2- ist und R -N(R'')-(CH2)m-O-Niederalkyl, S-Niederalkyl, -N(R'')2, -N(R'')-(CH2)m-Cycloalkyl oder -N(R'')-(CH2)m-C(O)O-Niederalkyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    2-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-[(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-[(Butyl-methyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Butylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethyl-isonicotinamid,
    2-Ethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-[(Cyclopropylmethyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    4-{[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amin}-buttersäure-tert-butylester,
    [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-ylmethyl]-methylcarbamidsäuremethylester,
    2-Ethylsulfanylmethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Ethylsulfanylmethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist, A -CH2- ist und R Pyrrolidinyl, -2-Oxo-pyrrolidinyl, Piperidinyl, das gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert ist, oder Morpholinyl oder Alkoxy ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-piperidin-1-ylmethyl-isonicotinamid,
    2-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid,
    2-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist und A -S- ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothioazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-isonictonamid, 2-Ethylsulfanyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Morpholinyl ist und A-R zusammen -C(O)-Niederalkyl oder eine Oxogruppe sind, oder Piperidinyl ist, substituiert durch Niederalkoxy oder Hydroxy, oder Morpholinyl ist, substituiert durch Niederalkyl, oder -Cyclohexyl, -Azetidin-1-yl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder -Tetrahydropyran ist, oder 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl oder 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-isonicotinamid,
    2-(4-Ethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Cyclohexyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-Azetidin-1-yl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-piperidin-1-yl)-isonicotinamid,
    2-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-isonicotinamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-{(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl}-isonicotinamid,
    2-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(3-Hydroxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    2-(3-Methoxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid oder
    2-(3-Ethoxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindung der Formel IA, worin R1 Piperidinyl ist und A-R zusammen Piperazinyl, substituiert durch Niederalkyl, sind, zum Beispiel die folgende Verbindung:
    N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-isonicotinamid.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel IA, worin R1 Phenyl ist, A -O- ist und R Niederalkyl ist, zum Beispiel die folgende Verbindung:
    2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel IA, worin R1 Piperidinyl ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin A -CH2- ist und R Pyrrolidinyl oder Morpholinyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid oder
    N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-methyl-isonicotinamid.
  • Verbindungen der Formel IB sind auch bevorzugt, zum Beispiel die, worin R1 Morpholinyl ist, A -O- ist und R Niederalkyl, -(CH2)2-O-Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, zum Beispiel
    6-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid,
    6-Isopropoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid,
    6-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid oder
    6-Cyclohexyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formeln IA und IB und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, die
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00120001
      mit einer Verbindung der Formel H-A-R (5) in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00130001
      worin R -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-Niederalkyl, Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, Y Chlor oder Brom ist, A O oder S ist und n 1 oder 2 ist;
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00130002
      mit einer Verbindung der Formel HNRR' (6)zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00130003
      worin R Niederalkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R'')2 ist, oder R und R' zusammen mit dem N-Atom die folgenden Gruppen bilden: Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, C(O)- Niederalkyl oder eine Oxogruppe, Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkoxy oder Hydroxy, Mor pholinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder Thiomorpholin-1,1-dioxo oder 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, Y Chlor oder Brom ist und n 1 oder 2 ist; oder
    • c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00140001
      mit einer Verbindung der Formel H-R (9)zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00140002
      worin R -N(R'')-(CH2)m-O-Niederalkyl, -N(R'')2, -S-Niederalkyl ist oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, N(R'')-(CH2)m-C(O)O-Niederalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxo-pyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-Niederalkyl, -O(CH2)m-O-Niederalkyl oder Alkoxy ist, R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist, oder
    • d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00150001
      mit einer Verbindung der Formel H-O-R (5)unter Erhalt einer Verbindung der Formel
      Figure 00150002
      worin R -(CH2)m-O-Niederalkyl oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist, oder
    • e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00150003
      mit einer Verbindung der Formel Bu3Sn-A'-R/Kat. oder mit B(OH)2-A'-R/Kat zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00150004
      worin A'-R zusammen C4-6-Cycloalkenyl oder Dihydropyran sind und Y Brom ist, und dann Umsetzen einer Verbindung der Formel IA4 oder IB4 mit Wasserstoff und einem Katalysator unter Erhalt einer Verbindung der Formel
      Figure 00160001
      worin A-R zusammen C4-6-Cycloalkyl oder Tetrahydropyran sind, und wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formeln IA und IB können gemäß den Verfahrensvarianten a) bis e) und mit den folgenden Schemen 1 bis 10 hergestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin A -O- oder -S- ist und R -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-Niederalkyl, Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-Pyridin -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-Ppyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist und n 1 oder 2 ist
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IA1 oder IB1, worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, erfolgt aus 2-Chlor- oder 2-Brom-isonicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4A) oder aus 2-Chlor- oder 2-Brom-nicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4B), wobei diese Herstellung in den Reaktionsschemen 1 und 2 nachstehend gezeigt wird. Schema 1
    Figure 00170001
    worin R -(CH2)n-N(R')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-Niederalkyl, Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, A O oder S ist und n 1 oder 2 ist.
  • HATU ist O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat. Schema 2
    Figure 00180001
    worin R -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-Niederalkyl, Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R')2, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, A O oder S ist und n 1 oder 2 ist.
  • HATU ist O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (2A) oder (2B)
  • Die Ausgangs-2-Chlorisonicotinsäure oder -2-Bromisonicotinsäure der Formel (1A) oder 2-Chlornicotinsäure oder 2-Bromnicotinsäure der Formel (IB) sind kommerziell zum Beispiel von Maybridge Chemicals erhältlich oder können gemäß in der Technik allgemein bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Die 2-Halogenisonicotinsäure der Formel (IA) oder 2-Halogennicotinsäure der Formel (IB) können durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (1A) oder (1B) mit einem Überschuß eines Halogenierungsmittels wie Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, oder Thionylchlorid oder Thionylbromid unter Verwendung eines Katalysators wie N,N-Dimethylformamid oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan oder Dichlorethan, bei Raumtemperatur für etwa 2–16 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, in das entsprechende Acylhalogenidderivat der Formel (2A) oder (2B) umgewandelt werden. Das Produkt der Formel (2) wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (4A) oder (4B)
  • Die Ausgangs-2-Aminobenzothiazol-Verbindungen der Formel (3) können gemäß den in EP 00113219.0 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (4A) oder (4B) werden durch die Behandlung der 2-Aminobenzothiazol-Verbindungen der Formel (3) mit einem leichten Überschuß an den Acylhalogenid-Verbindungen der Formel (2A) oder (2B) in einem nicht-protischen organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran, enthaltend eine Base, bevorzugt N-Ethyldiisopropylamin oder Triethylamin, bei Raumtemperatur für 2–24 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, hergestellt. Das Produkt der Formel (4A) oder (4B) wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel (4A) oder (4B)
  • Die Verbindungen der Formel (4A) oder (4B) können auch direkt aus Verbindungen der Formel (2A) oder (2B) hergestellt werden. In diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel (2A) oder 2(B) mit einem stöchiometrischen Äquivalent eines Peptidkopplungsreagens, bevorzugt O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HATU), in einem Ether-Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, enthaltend eine Base, bevorzugt N-Ethyldiisopropylamin, bei Raumtemperatur 30–90 Minuten behandelt.
  • Dieses Gemisch wird dann mit einer 2-Amino-benzothiazol-Verbindung der Formel (3) in einem Lösungsmittelgemisch, bevorzugt einem Gemisch aus Tetrahydrofuran, Dioxan und N,N-Dimethylformamid, bei Raumtemperatur 16–24 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, behandelt. Das Produkt der Formel (4) wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IA1 oder IB1 (A ist Sauerstoff oder Schwefel)
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA1 oder IB1 ist die Behandlung einer Verbindung der Formel (4A) oder (4B) mit einem Überschuß eines geeigneten Alkohols oder Thiols der Formel (5), die kommerziell erhältlich sind oder durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden können, und die ausgewählt werden können aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder Thiol, oder einem aromatischen Alkohol oder Thiol, in jedem Fall in Verwendung zusammen mit einer Metall-Hydrid-Base, bevorzugt Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Diese Reaktionen können in einem Ether-Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, bevorzugt Dioxan, das gegebenenfalls ein Hilfslösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid enthält, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt etwa 100°C, 2–72 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel I, worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IA2 und IB2, worin A-N(R')- ist und R Niederalkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R'')2 ist oder R und R' zusammen mit dem N-Atom die folgenden Gruppen bilden: Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, C(O)-Niederalkyl oder eine Oxogruppe, Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkoxy oder Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder Thiomorpholin-1,1-dioxo oder 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, Y Brom ist und n 1 oder 2 ist
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IA1 und IB1 erfolgt aus 2-Bromisonicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4A) oder aus 2-Chlor- oder 2-Brom nicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4B), wie nachstehend in den Reaktionsschemen 3 und 4 gezeigt. Schema 3
    Figure 00210001
    worin R Niederalkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R'')2 ist oder R und R' zusammen mit dem N-Atom die folgenden Gruppen bilden: Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, C(O)-Niederalkyl oder eine Oxogruppe, Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkoxy oder Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder Thiomorpholin-1,1-dioxo oder 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, Y Brom ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind und n 1 oder 2 ist. Schema 4
    Figure 00220001
    worin R Niederalkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-Niederalkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R'')2 ist oder R und R' zusammen mit dem N-Atom die folgenden Gruppen bilden: Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, C(O)-Niederalkyl oder eine Oxogruppe, Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkoxy oder Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Niederalkoxy, oder Thiomorpholin-1,1-dioxo oder 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, Y Chlor oder Brom ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind und n 1 oder 2 ist.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA2 oder IB2 wird das 2-Brom-isonicotinamid-Zwischenprodukt der Formel (4A) oder das 2-Chlor- oder 2-Brom-nicotinamid-Zwischenprodukt der Formel (4R) mit einem großen Überschuß an einem geeigneten Amin der Formel (6), das kommerziell erhältlich ist oder durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden kann, und das ausgewählt werden kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Amin oder einem aromatischen Amin, in jedem Fall in Verwendung zusammen mit einer Metall-Carbonat-Base, bevorzugt Caesiumcarbonat, behandelt. Diese Reaktionen können ohne ein Lösungsmittel oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon bei einer erhöhten Temperatur, bevorzugt etwa 140°C, 2–48 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel IA2 oder IB2, worin A Stickstoff ist, wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB, worin A -CH2- ist und R -N(R'')-(CH)n-O-Niederalkyl, -N(R'')2, -S-Niederalkyl oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert sind, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)O-Niederalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxo-pyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-Niederalkyl, -O(CH2)m-O-Niederalkyl oder Alkoxy ist, R'' unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA oder IB, worin A CH2 ist, erfolgt aus 2-Chlormethylisonicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4A1) oder aus 2-Chlormethylnicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4B1), wie nachstehend in den Reaktionsschemen 5 und 6 gezeigt. Schema 5
    Figure 00240001
    worin R in diesem Schema für Verbindungen der Formel IA3-1-N(R'')-(CH2)m-O-Niederalkyl, -N(R'')2, -S-Niederalkyl oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert sind, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, N(R'')-(CH2)m-C(O)O-Niederalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxopyrrolidinyl oder -N(R'')-C(O)O-Niederalkyl ist, R'' unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist und R in diesem Schema für Verbindungen der Formel IA3-2 -(CH2)m-O-Niederalkyl oder Alkyl ist. Schema 6
    Figure 00250001
    worin R in diesem Schema für Verbindungen der Formel IB3-1 -N(R'')-(CH2)m-O-Niederalkyl, -N(R'')2, -S-Niederalkyl oder Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert sind, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, N(R'')-(CH2)m-C(O)O-Niederalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxopyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-Niederalkyl ist, R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist und R in diesem Schema für Verbindungen der Formel IB3-2-(CH2)m-O-Niederalkyl oder Alkyl ist, R'' Wasserstoff oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IA3-1 oder IA3-2 und IB3-1 oder IB3-2 erfolgt aus dem geeignet substituierten Benzothiazol-2-yl-amin (3) und 2-Chlormethyl-isonicotinoylchlorid (4A1) oder 2-Chlormethyl-nicotinoylchlorid (4B1), wie nachstehend in den Reaktionsschemen 7 und 8 gezeigt. Schema 7
    Figure 00260001
    Schema 8
    Figure 00260002
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB, worin A -CH2- ist und R -O(CH2)m-O-Niederalkyl oder Alkoxy ist
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA3-1, IA3-2, IB3-1 oder IB3-2 erfolgt durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (4A1) oder (4B1) mit einem Überschuß an einem geeigneten Alkohol der Formel (5), der kommerziell erhältlich ist oder durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden kann und der ausgewählt werden kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Alkohol, in jedem Fall in Verwendung zusammen mit einer Metall-Hydrid-Base, bevorzugt Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Diese Reaktionen können in einem Ether-Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, bevorzugt Dioxan, das gegebenenfalls ein Hilfslösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid enthält, oder in dem jeweiligen Alkohol als Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt etwa 100°C, 2–72 Stunden, bevorzugt 16 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel I, worin A CH2O ist, wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB, worin A -CH2- ist und R -N(R'')-(CH2)m-O-Niederalkyl, -N(R'')2 oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert sind, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)O-Niederalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxo-pyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-Niederalkyl ist R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA oder IB, worin A -CH2- ist, wird das 2-Chlorisonicotinamid-Zwischenprodukt der Formel (4A1) oder (4B1) mit einem großen Überschuß an einem geeigneten Amin der Formel (9), das kommerziell erhältlich ist oder durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden kann und das ausgewählt werden kann aus: einem primären oder sekundären aliphatischen Amin oder einem aromatischen Amin, behandelt. Diese Reaktionen können ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon bei erhöhter Temperatur, bevorzugt etwa 60°C, 2–48 Stunden, bevorzugt 4 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel I, worin A CH2 ist, wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A-R zusammen C4-6-Cycloalkyl oder Tetrahydropyran sind
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IA4 oder IB4 und IA5 oder IB5 wird nachstehend in den Reaktionsschemen 9 und 10 gezeigt. Schema 9
    Figure 00280001
    worin A'-R zusammen C4-6-Cycloalkenyl oder Dihydropyran sind und A-R zusammen C4-6-Cycloalkyl oder Tetrahydropyran sind. Schema 10
    Figure 00290001
    worin A'-R zusammen C4-6-Cycloalkenyl oder Dihydropyran sind und A-R zusammen C4-6-Cycloalkyl oder Tetrahydropyran sind.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel IA4 und IB4
  • Die Ausgangs-Tributylstannan-Verbindungen der Formel (7) sind kommerziell zum Beispiel von Fluka erhältlich oder können gemäß allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IA4 oder IB4 werden durch die Behandlung von 2-Bromisonicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4A) oder 2-Bromnicotinamid-Zwischenprodukten der Formel (4B) mit einem Überschuß einer Tributylstannan-Verbindung der Formel (7) in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt N,N-Dimethylformamid, das einen Palladiumkatalysator enthält, bevorzugt Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, und in Gegenwart anderer Additive wie Triphenylphosphin, Lithiumchlorid und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol hergestellt. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, bevorzugt etwa 100°C, etwa 16–96 Stunden, bevorzugt etwa 72 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel IA4 oder IB4 wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel IA4 oder IB4
  • Die Ausgangs-Boronsäure-Verbindungen der Formel (8) sind kommerziell zum Beispiel von Fluka erhältlich oder können gemäß in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IA4 oder IB4 können alternativ durch die Behandlung der 2-Bromisonicotinamid-Zwischenprodukte der Formel (4A) oder der 2-Bromnicotinamid-Zwischenprodukte der Formel (4B) mit einem Überschuß einer Boronsäure-Verbindung der Formel (8) hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem wässerigen Lösungsmittel, bevorzugt einem Gemisch aus Wasser und Dioxan, das einen Palladiumkatalysator enthält, bevorzugt Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, und einer anorganischer Base, bevorzugt Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart anderer Additive wie Triphenylphosphin, Lithiumchlorid und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt etwa 100°C, für etwa 16–96 Stunden, bevorzugt etwa 48 Stunden, durchgeführt. Das Produkt der Formel IA4 oder IB4 wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Herstellung von Verbindungen der Formeln IA5 und IB5
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA5 oder IB5 erfolgt durch Hydrieren einer Verbindung der Formel IA4 oder IB4 in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, bevorzugt 10% Palladium auf Aktivkohle. Diese Reaktionen können in einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, bevorzugt einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan, bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder darüber, bevorzugt bei einer Atmosphäre, 2–48 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel IA5 oder IB5, worin A Kohlenstoff ist, wird mit herkömmlichen Mitteln isoliert und bevorzugt mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen
  • Die hierin beschriebene Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte kann nach Bedarf durch irgendein Trennungs- oder Reinigungsverfahren wie zum Beispiel Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie, präparative Niedrig- oder Hochdruckflüssigchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren bewirkt werden. Spezielle Veranschaulichungen geeigneter Trennungs- und Isolationsverfahren sind in den Herstellungen und Beispielen hierin nachstehend zu finden. Andere äquivalente Trennungs- oder Isolationsverfahren können jedoch selbstverständlich auch genutzt werden.
  • Salze der Verbindungen der Formeln IA und IB
  • Die Verbindungen der Formel IA oder IB können basisch sein, zum Beispiel in Fällen, wo der Rest A-R eine basische Gruppe wie eine aliphatische oder aromatische Aminkomponente enthält. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel IA oder IB in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung erfolgt durch die Behandlung mit zumindest einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen gelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0°C und 50°C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formeln IA und IB können durch die Behandlung mit zumindest einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln IA und IB und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde rekombinant in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogenisiert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer A durchgeführt. Die nichtspezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Die bevorzugten Verbindungen zeigten einen pKi > 8,5. In der nachstehenden Auflistung sind einige Affinitätsdaten für den hA2-Rezeptor beschrieben.
    Beispiel Nr. hA2 (pKi) Beispiel Nr. hA2 (pKi)
    1 8,50 73 8,74
    3 8,51 74 8,87
    4 8,58 75 8,72
    5 8,58 76 8,76
    6 8,94 77 8,54
    8 8,75 80 8,68
    10 9,14 81 8,62
    13 8,81 83 8,76
    15 8,72 85 8,53
    17 8,63 86 9,30
    18 9,21 87 9,07
    24 8,65 88 9,34
    26 9,02 89 8,83
    31 9,00 90 8,76
    35 8,70 92 8,80
    40 8,99 93 8,97
    44 8,52 94 8,92
    47 8,6 95 8,72
    52 8,8 96 8,79
    54 8,7 97 8,65
    56 8,8 99 9,22
    58 8,7 100 8,81
    62 8,8 101 8,90
    65 8,5 102 8,70
    70 8,9 103 8,80
    71 8,7 104 8,50
  • Die Verbindungen der Formeln IA und IB und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formeln IA und IB können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formeln IA und IB können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formeln IA und IB oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formeln IA und IB und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formeln IA und IB sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptor-antagonistischen Aktivität basieren, nützlich, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen und Drogenmißbrauch. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Sedativa, muskelerschlaffende Mittel, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten nützlich sein.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Krankheiten des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und der Parkinson-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und muß natürlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem speziellen Fall eingestellt werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze auch überschritten werden, wenn dies angebracht scheint. Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel IA oder IB 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel IA oder IB 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Verbindungen der Beispiel 10, 38 und 100 liegen außerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • a) 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 10,8 g (40,8 mmol) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin und 17,3 ml (102 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 500 ml THF bei 5°C wurde tropfenweise über 90 Minuten eine Lösung aus 7,90 g (44,9 mmol) 2-Chlor-isonicotinoylchlorid in 250 ml Dichlormethan gegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 16 h fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 30 ml Methanol gequencht und im Vakuum konzentriert. Dann wurde der Rest in Ethylacetat resuspendiert und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, 0,5 M Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ca. 100 ml konzentriert. Dann wurde die resultierende Suspension bei Raumtemperatur 72 h stehengelassen, und dann wurden 100 ml Ether zugegeben und die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch 9,79 g (59%) 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als ein brauner kristalliner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 429 (M{37Cl + Na+, 11); 427 (M{35Cl} + Na+, 30); 407 (M{37Cl} + H+, 30), 405 (M{35Cl} + H+, 100).
  • b) 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,058 ml (0,74 mmol) 2-Methoxyethanol in 2 ml Dioxan bei Raumtemperatur wurden 49 mg (1,24 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Rühren 10 Minuten fortgesetzt. Dann wurden 200 mg (0,49 mmol) 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid zugegeben und das Gemisch bei 115°C 16 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 1 M Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (2/1 Ethylacetat/Toluol) ergab 109 mg (50%) 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als einen gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 467 (M + Na+, 16), 445 (M + H+, 100).
    • Analog wurde erhalten:
  • Beispiel 2
  • 2-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Diethylenglycolmonomethylether in Dioxan. ES-MS m/e (%): 511 (M + Na+, 13), 489 (M + H+, 100).
  • Beispiel 3
  • 2-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • a) 2-Bromisonicotinsäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 29,0 g (169 mmol) 2-Brom-4-methylpyridin in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden portionsweise 67,9 g (231 mmol) Kaliumdichromat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt, so daß die Temperatur zwischen 20 und 50°C stehen blieb. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Rühren bei Raumtemperatur weitere 2 h fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 2 l Eiswasser gegossen und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, bis die Wäschen farblos waren, und im Vakuum getrocknet, wodurch 30,0 g (88%) 2-Bromisonicotinsäure als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. EI-MS m/e (%): 203 (M{81Br}+, 100), 201 (M{79Br}+, 93), 122 ([M – Br]+, 98).
  • b) 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,81 g (18,8 mmol) 2-Bromisonicotinsäure in 50 ml THF wurden 7,16 g (18,8 mmol) HATU und 3,21 ml (18,8 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 90 Minuten fortgesetzt. Dann wurde eine Lösung aus 5,00 g (18,8 mmol) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin in 50 ml Dioxan und 10 ml DMF zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 16 h fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml 1M Salzsäure gegossen und das Gemisch 20 min gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 7,53 g (89%) 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als einen gelben kristallinen Feststoff ergab. ES-MS m/e (%): 473 (M{81Br} + Na+, 30), 471 (M{79Br} + Na+, 34), 451 (M{81Br} + H+, 100), 449 (M{79Br} + H+, 80).
  • c) 2-Ethox-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,52 ml (8,90 mmol) Ethanol in 30 ml Dioxan bei Raumtemperatur wurden 486 mg (11,1 mmol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Gemisch bei 50°C 30 Minuten erwärmt. Dann wurden 1,00 g (2,23 mmol) 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid zugegeben und das Gemisch bei 115°C 72 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan resuspendiert und nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methanol resuspendiert und im Vakuum auf 2 ml konzentriert, 20 ml Ether wurden zugegeben und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch 410 mg (44%) 2-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als ein hellgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden. ES-MS m/e (%): 437 (M + Na+, 24), 414 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurden erhalten:
  • Beispiel 4
  • 2-Benzyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Benzylalkohol in Dioxan. ES-MS m/e (%): 499 (M + Na+, 40), 477 (M + H+, 100).
  • Beispiel 5
  • 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2 yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Methanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 423 (M + Na+, 31), 401 (M + H+, 100).
  • Beispiel 6
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(pyridin-2-ylmethoxy)-isonicotinamid
    • Aus 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und 2-Hydroxymethylpyridin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 500 (M + Na+, 23), 478 (M + H+, 100).
  • Beispiel 7
  • N-4-Methoxy-7-morpholin-4-1-benzothiazol-2-1-2-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-isonicotinamid
  • Eine gerührte Suspension aus 200 mg (0,45 mmol) 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 1,23 ml (8,90 mmol) 2-(2-Methylaminoethyl)pyridin und 290 mg (0,89 mmol) Caesiumcarbonat in einem dickwandigen Glasdruckrohr, ausgestattet mit einer Teflonkappe, wurde bei 140°C 24 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (0/100–2,5/97,5 Methanol/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether ergab 160 mg (71%) N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-isonicotinamid als einen hellgelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 505 (M + H+, 100).
    • Analog wurden erhalten:
  • Beispiel 8
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-(2-Aminoethyl)-pyridin in NMP. ES-MS m/e (%): 491 (M + H+, 100).
  • Beispiel 9
  • 2-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)- isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin. ES-MS m/e (%): 458 (M + H+, 100).
  • Beispiel 10
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 1-Methylpiperazin. ES-MS m/e (%): 469 (M + H+, 100).
  • Beispiel 11
  • 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Methoxyethylamin. ES-MS m/e (%): 444 (M + H+, 100).
  • Beispiel 12
  • 2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 1-Acetylpiperazin. ES-MS m/e (%): 519 (M + Na+, 32), 497 (M + H+, 100).
  • Beispiel 13
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Picolylamin. ES-MS m/e (%): 477 (M + H+, 100).
  • Beispiel 14
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[methyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)- amino]-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Methyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amin. ES-MS m/e (%): 511 (M + H+, 100).
  • Beispiel 15
  • 2-(2-Acetylamino-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonico tinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-Acetyl-ethylendiamin. ES-MS m/e (%): 493 (M + Na+, 19), 471 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurden erhalten:
  • Beispiel 16
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-isonicotinamid
    • Aus 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und 2,2,2-Trifluorethanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 491 (M + Na+, 81), 469 (M + H+, 100).
  • Beispiel 17
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-isonicotinamid
    • Aus 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidon in Dioxan. ES-MS m/e (%): 520 (M + Na+, 47), 498 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurden erhalten:
  • Beispiel 18
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-iso nicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 4-(2-Aminoethyl)-morpholin. ES-MS m/e (%): 499 (M + H+, 100).
  • Beispiel 19
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 1-(2-Aminoethyl)-piperidin. ES-MS m/e (%): 497 (M + H+, 100).
  • Beispiel 20
  • 2-[Ethyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)- isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-[2-(Ethylamino)ethyl]pyridin. ES-MS m/e (%): 519 (M + H+, 100).
  • Beispiel 21
  • 2-[Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)- isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin. ES-MS m/e (%): 472 (M + H+, 100).
  • Beispiel 22
  • 2-(2-Ethoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Ethoxyethylamin. ES-MS m/e (%): 458 (M + H+, 100).
  • Beispiel 23
  • 2-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol- 2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und cis-2,6-Dimethylmorpholin. ES-MS m/e (%):
  • Beispiel 24
  • 2-Cyclohexyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • a) 2-Cyclohex-1-enyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 400 mg (0,89 mmol) 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in 10 ml DMF wurden 661 mg (1,78 mmol) Tri-n-butyl-cyclohex-1-enyl-stannan, 75 mg (0,11 mmol) Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, 140 mg (0,53 mmol) Triphenylphosphin, 317 mg (7,48 mmol) Lithiumchlorid und eine kleine Spatelspitze 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol gegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C 72 h erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Grobe Flashchromatographie (2/98 Methanol/Dichlormethan) ergab 520 mg eines orangefarbenen Feststoffes, der hauptsächlich 2-Cyclohex-1-enyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid umfaßte, das in den nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung übernommen wurde. ES-MS m/e (%): 451 (M + H+, 100).
  • b) 2-Cyclohexyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 585 mg (theoretisch max. 1,30 mmol) rohes 2-Cyclohex-1-enyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid in 5 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan wurden 500 mg 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben, und das Gemisch wurde dann 16 h bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/19 Methanol(Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether und Pentan, ergab 125 mg (21%) 2-Cyclohexyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als einen grauweißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 475 (M + Na+, 26), 453 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurden erhalten:
  • Beispiel 25
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 1-Methyl-piperazin-2-on. ES-MS m/e (%): 505 (M + Na+, 31), 483 (M + H+, 100).
  • Beispiel 26
  • 2-Azetidin-1-yl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Azetidin. ES-MS m/e (%): 426 (M + H+, 100).
  • Beispiel 27
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 4-Methoxy-piperidin. ES-MS m/e (%): 484 (M + H+, 100).
  • Beispiel 28
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-piperidin-1-yl)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Methoxy-piperidin. ES-MS m/e (%): 484 (M + H+, 100).
  • Beispiel 29
  • 2-(4-Ethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)- isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 1-Ethyl-piperazin-2-on. ES-MS m/e (%): 519 (M + Na+, 28), 497 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 24 wurde erhalten:
  • Beispiel 30
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Tri-n-butyl-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-stannan, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, Triphenylphosphin, Lithiumchlorid und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol in DMF. Dann Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle in Methanol und Dichlormethan. ES-MS m/e (%): 477 (M + Na+, 16), 455 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurden erhalten:
  • Beispiel 31
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-{(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl}-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und (1S,4S)-(+)-2-aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-hydrochlorid. ES-MS m/e (%): 590 (M + Na+, 17), 468 (M + H+, 100).
  • Beispiel 32
  • 2-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Hydroxy-piperidin. ES-MS m/e (%): 470 (M + H+, 100).
  • Beispiel 33
  • 2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 4-Hydroxy-piperidin. ES-MS m/e (%): 470 (M + H+, 100).
  • Beispiel 34
  • 6-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
  • a) 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,89 g (7,54 mmol) 6-Chlor-nicotinsäure in 20 ml THF wurden 2,87 g (7,54 mmol) HATU und 1,28 ml (7,54 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurde eine Lösung aus 2,00 g (7,54 mmol) 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin in 20 ml Dioxan und 4 ml DMF zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 16 h fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 350 ml Wasser gegossen und das Gemisch 30 min gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol und dann mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 3,03 g (99%) 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid als einen gelben kristallinen Feststoff ergab. ES-MS m/e (%): 429 (M{37Cl} + Na+, 15), 427 (M{35Cl} + Na+, 38), 407 (M{37Cl} + H+, 40), 405 (M{35Cl} + H+, 100).
  • b) 6-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,24 ml (4,94 mmol) Ethanol in 5 ml Dioxan bei Raumtemperatur wurden 270 mg (6,18 mmol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Gemisch bei 50°C 30 min erwärmt. Dann wurden 500 mg (1,23 mmol) 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid zugegeben und das Gemisch bei 80°C 16 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/99 Methanol/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether, ergab 270 mg (53%) 6-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 437 (M + Na+, 26), 415 (M + H+, 100).
    • Analog wurde erhalten:
  • Beispiel 35
  • 6-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Natriumhydrid und Methanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 423 (M + Na+, 15), 401 (M + H+, 100).
  • Beispiel 36
  • 6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
  • Eine gerührte Suspension aus 200 mg (0,49 mmol) 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid, 2,53 g (19,8 mmol) 1-Acetylpiperazin und 290 mg (0,89 mmol) Caesiumcarbonat in 4 ml NMP in einem dickwandigen Glasdruckröhrchen, ausgestattet mit einer Teflonkappe, wurde bei 120°C 24 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (0/99–4/96 Methanol/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether, ergab 77 mg (31%) 6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid als einen weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 519 (M + Na+, 26), 417 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 34 wurde erhalten:
  • Beispiel 37
  • 6-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Natriumhydrid und 2-Methoxyethanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 467 (M + Na+, 24), 445 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 36 wurden erhalten:
  • Beispiel 38
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Caesiumcarbonat und 1-Methyl-piperazin in NMP. ES-MS m/e (%): 469 (M + H+, 100).
  • Beispiel 39
  • 6-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol- 2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Caesiumcarbonat und cis-2,6-Dimethyl-morpholin in NMP. ES-MS m/e (%): 506 (M + Na+, 31), 484 (M + H+, 100).
  • Beispiel 40
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-nicotin amid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Picolylamin. ES-MS m/e (%): 499 (M + Na+, 19), 477 (M + H+, 100).
  • Beispiel 41
  • 6-(2-Methoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Methoxyethylamin. ES-MS m/e (%): 444 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 34 wurden erhalten:
  • Beispiel 42
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-6-propoxy-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Natriumhydrid und Propanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 429 (M + H+, 100).
  • Beispiel 43
  • 6-Butoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Natriumhydrid und Butanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 465 (M + Na+, 40), 443 (M + H+, 100).
  • Beispiel 44
  • 6-Isopropoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Natriumhydrid und Isopropanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 451 (M + Na+, 20), 429 (M + H+, 100).
  • Beispiel 45
  • 6-Cyclohexyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Natriumhydrid und Cyclohexanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 491 (M + Na+, 24), 469 (M + H+, 100).
  • Beispiel 46
  • 2-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid (240 mg, 0,55 mmol) wurde in N-(2-Methoxyethyl)-methylamin (1,0 g, 12 mmol) gelöst, und das Gemisch eine Stunde auf 60°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rest über SiO2 unter Elution mit Dichlormethan/Methanol 19/1 chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als gelbe Kristalle erhalten (170 mg, 71% Ausbeute). MS: m/e = 472 (M + H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 46 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 47–62 hergestellt.
  • Beispiel 47
  • 2-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 2-Methoxy-ethylamin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (68% Ausbeute). MS: m/e = 458 (M + H+).
  • Beispiel 48
  • 2-{[Ethyl-(2-methoxy-ehyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von N-Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amin wurde die Titelverbindung als grauweißer Feststoff hergestellt (76% Ausbeute). MS: m/e = 486 (M + H+).
  • Beispiel 49
  • 2-{[(2-Ethoxy-ethyl)-ethyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von N-(2-Ethoxy-ehyl)-ethyl-amin wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff hergestellt (67% Ausbeute). MS: m/e = 500 (M + H+).
  • Beispiel 50
  • 2-[(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 2-Ethoxy-ethylamin wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt (44% Ausbeute). MS: m/e = 472 (M + H+).
  • Beispiel 51
  • 2-[(Butyl-methyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von N-Butyl-methylamin wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt (70% Ausbeute). MS: m/e = 470 (M + H+)
  • Beispiel 52
  • 2-Butylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Butylamin wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt (58% Ausbeute). MS: m/e = 456 (M + H+).
  • Beispiel 53
  • 2-Diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Diethylamin wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff hergestellt (55% Ausbeute). MS: m/e = 456 (M + H+).
  • Beispiel 54
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Pyrrolidin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (63% Ausbeute). MS: m/e = 454 (M + H+).
  • Beispiel 55
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-piperidin-1-ylmethyl-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Piperidin wurde die Titelverbindung als grau-weißer Feststoff hergestellt (56% Ausbeute). MS: m/e = 468 (M + H+).
  • Beispiel 56
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Morpholin wurde die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff hergestellt (76% Ausbeute). MS: m/e = 470 (M + H+).
  • Beispiel 57
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-piperidin wurde die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff hergestellt (99% Ausbeute). MS: m/e = 498 (M + H+).
  • Beispiel 58
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethyl-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Methylamin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (30% Ausbeute). MS: m/e = 414 (M + H+).
  • Beispiel 59
  • 2-Ethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Ethylamin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (70% Ausbeute). MS: m/e = 428 (M + H+).
  • Beispiel 60
  • 2-[(Cyclopropylmethyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von C-Cyclopropyl-methylamin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (70% Ausbeute). MS: m/e = 454 (M + H+).
  • Beispiel 61
  • 2-Azetidin-1-yl-methyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Azetidin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (24% Ausbeute). MS: m/e = 440 (M + H+).
  • Beispiel 62
  • 4-{[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung von 4-Amino-buttersäure-tertbutylester in 10 Teilen Tetrahydrofuran wurde die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff hergestellt (43% Ausbeute). MS: m/e = 542 (M + H+).
  • Beispiel 63
  • 4-{[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amino}-buttersäure
  • Die Behandlung von 4-{[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester (214 mg, 0,40 mmol) mit Trifluoressigsäure (13,0 ml, 13 mmol) ergab die Titelverbindung in > 95%iger Ausbeute als hellbraunen Feststoff. MS: m/e = 486 (M + H+).
  • Beispiel 64
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-isonicotinamid
  • Zu 2-Pyrrolidinon (2,0 ml, 26 mmol) wurde Natriumhydrid (45 mg, 1,1 mmol, 60% in Mineralöl) gegeben, gefolgt nach 15 min von 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid (210 mg, 0,50 mmol), und das verbleibende Gemisch wurde 3 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (15 ml) behandelt und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Eluent: Dichlormethan/Methanol 19:1) und die folgende Umkristallisation aus Dichlormethan/Ethanol ergaben die Titelverbindung als gelbe Kristalle (129 mg, 55% Ausbeute). MS: m/e = 468 (M + H+).
  • Beispiel 65
  • [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-ylmethyl]-methylcarbamidsäuremethylester
  • Eine Lösung aus N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethylisonicotinamid (180 mg, 0,44 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde nacheinander mit Pyridin (52 μl, 0,65 mmol) und Methylchlorformiat (43 μl, 0,57 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur 15 h gerührt. Weiteres Pyridin (25 μl, 0,31 mmol) und Methylchlorformiat (20 μl, 0,26 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Eluent: Dichlor methan/Methanol 19:1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (115 mg, 56% Ausbeute). MS: m/e = 472 (M + H+).
  • Beispiel 66
  • 2-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • 2-Methoxyethanol (2,6 ml, 48 mmol) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (38 mg, 0,95 mmol, 60% in Mineralöl) behandelt, und die verbleibende Lösung konnte sich auf Umgebungstemperatur über eine Stunde erwärmen. N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethyl-isonicotinamid (200 mg, 0,48 mmol, gelöst in Tetrahydrofuran (2,0 ml), wurde zugegeben und das Gemisch bei 80°C 15 h gerührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft, mit gesättigtem Natriumcarbonat (20 ml) behandelt und viermal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Flashchromatographie (SiO2, Eluent: Dichlormethan/Methanol 20:0 bis 19:1) ergab die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle (104 mg, 48% Ausbeute). MS: m/e = 459 (M + H+)
  • Beispiel 67
  • 2-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethyl-isonicotinamid (200 mg, 0,48 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (5,0 ml), wurde mit Natriummethoxid (81 mg, 1,4 mmol) bei 0°C behandelt und das Gemisch für 15 h bei 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat (4,0 ml) gequencht, viermal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Flashchromatographie (zunächst SiO2, Eluent: Dichlormethan/Methanol 0 bis 5% und dann Dichlormethan/Ethylacetat 30% bis 60%) ergab die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle (49 mg, 25% Ausbeute). MS: m/e = 415 (M + H+).
  • Herstellung der Zwischenprodukte für die Beispiele 46 bis 67
  • Beispiel 68 (Zwischenprodukt)
  • 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-amin (2,3 g, 8,7 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamin (6,0 ml, 35 mmol) gegeben und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 2-Chlormethyl-isonicotinoylchlorid (2,4 g, 10,5 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (50 ml), wurde über 15 Minuten zugegeben und das Gemisch auf 70°C für 1 h erwärmt. Nach dem Eindampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in Ethylacetat und Wasser gelöst, filtriert und der Rest mit der getrockneten und eingedampften organischen Phase vereinigt. Umkristallisation aus Dichlormethan/Ethylacetat ergab die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (2,9 g, 81% Ausbeute). MS: m/e = 420 (M + H+).
  • Beispiel 69
  • (2-Chlormethyl-isonicotinoylchlorid (Zwischenprodukt)
  • Die Hydrolyse von 2-Chlormethyl-isonicotinsäuremethylester (abgeleitet wie von Scopes et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 492 beschrieben) mit LiOH in MeOH und Wasser und die anschließende Säurechloridbildung mit Oxalylchlorid/Dimethylformamid in Dichlormethan ergaben die Titelverbindung als hellbraunes Öl in etwa 80%iger Ausbeute, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 70
  • N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid und Pyrrolidin wurde die Titelverbindung, wie für Beispiel 46 beschrieben, als hellgelbe Kristalle hergestellt (67% Ausbeute). MS: m/e = 452 (M + H+).
  • Beispiel 71
  • N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-methyl-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid und Morpholin wurde die Titelverbindung, wie für Beispiel 1 beschrieben, als hellgelbe Kristalle hergestellt (54% Ausbeute). MS: m/e = 468 (M + H+)
  • Herstellung der Zwischenprodukte für die Beispiele 70 und 71
  • Beispiel 72
  • 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid (Zwischenprodukt)
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl-amin wurde die Titelverbindung, wie für 2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid beschrieben, als gelbe Kristalle hergestellt (70% Ausbeute). MS: m/e = 417 (M + H+).
  • Beispiel 73
  • 2-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • a) N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-thiomorpholin-4-yl-isonicotinamid
  • Eine gerührte Suspension aus 500 mg (1,11 mmol) 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 1,15 g (11,1 mmol) Thiomorpholin und 725 mg (2,23 mmol) Caesiumcarbonat in einem dickwandigen Glasdruckröhrchen, ausgestattet mit einer Teflonkappe, wurde bei 140°C für 48 h erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (1/99 Methanol/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether/Ethylacetat/Hexan, ergab 290 mg (55%) N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-thiomorpholin-4-yl-isonicotinamid als einen grau-weißen kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 472 (M + H+, 100).
  • b) 2-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 500 mg (1,06 mmol) N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-thiomorpholin-4-yl-isonicotinamid in 5 ml Methanol und 5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur wurden 652 mg (1,06 mmol) Oxone gegeben, und das Rühren wurde 60 h fortgesetzt. Dann wurde die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 5 ml gesättigter, wässeriger Natriumhydrogensulfitlösung gequencht, und dann wurde der pH des resultierenden Gemisches durch die Zugabe von wässeriger Natriumbicarbonatlösung eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (0,5/99,5 Methanol/Dichlormethan), gefolgt von Verreibung in Ether, ergaben 90 mg (17%) 2-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid als gelben kristallinen Feststoff. ES-MS m/e (%): 504 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurden erhalten:
  • Beispiel 74
  • 2-(3-Hydroxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Azetidin-3-ol in NMP. ES-MS m/e (%): 442 (M + H+, 100).
  • Beispiel 75
  • 2-(3-Methoxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Methoxy-azetidinhydrochlorid in NMP. ES-MS m/e (%): 456 (M + H+, 100).
  • Beispiel 76
  • 2-(3-Ethoxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 3-Ethoxy-azetidinhydrochlorid in NMP. ES-MS m/e (%): 470 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurden erhalten:
  • Beispiel 77
  • 2-Isopropoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Isopropanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 429 (M + H+, 100).
  • Beispiel 78
  • 2-Cyclohexyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Cyclohexanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 469 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurde erhalten:
  • Beispiel 79
  • 2-Cyclohexylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Cyclohexylamin in NMP. ES-MS m/e (%): 468 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurden erhalten:
  • Beispiel 80
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriummethanthiolat in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 417 (M + H+, 100).
  • Beispiel 81
  • 2-Ethylsulfanyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumethanthiolat in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 431 (M + H+, 100).
  • Beispiel 82
  • 2-Butylsulfanyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Butanthiol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 459 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurde erhalten:
  • Beispiel 83
  • 2-Benzylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Benzylamin. ES-MS m/e (%): 476 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurden erhalten:
  • Beispiel 84
  • 2-Isobutoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und 2-Methyl-propanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 443 (M + H+, 100).
  • Beispiel 85
  • 2-Cyclopentyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Cyclopentanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 455 (M + H+, 100).
  • Beispiel 86
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und 2-Dimethylaminoethanol in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 458 (M + H+, 100).
  • Beispiel 87
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und N-(2-Hydroxyethyl)morpholin in Dioxan und DMF. ES-MS m/e (%): 500 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurden erhalten:
  • Beispiel 88
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und 2-Dimethylaminoethylamin. ES-MS m/e (%): 457 (M + H+, 100).
  • Beispiel 89
  • 2-Cyclopentylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Cyclopentylamin. ES-MS m/e (%): 454 (M + H+, 100).
  • Beispiel 90
  • 2-Cyclobutylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Cyclobutylamin. ES-MS m/e (%): 440 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 36 wurde erhalten:
  • Beispiel 91
  • 6-[Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid
    • Aus 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-(2-Methoxyethyl)ethylamin. ES-MS m/e (%): 472 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurde erhalten:
  • Beispiel 92
  • 2-(2-Acetylamino-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und N-Acetylethanolamin in Dioxan. ES-MS m/e (%): 472 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 7 wurden erhalten:
  • Beispiel 93
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-propylamino-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Propylamin. ES-MS m/e (%): 428 (M + H+, 100).
  • Beispiel 94
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(methylpropylamino)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-Methyl-N-propylamin in DMF. ES-MS m/e (%): 442 (M + H+, 100).
  • Beispiel 95
  • 2-(Cyclohexylmethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-Methylcyclohexylamin. ES-MS m/e (%): 482 (M + H+, 100).
  • Beispiel 96
  • 2-(Benzyl-methyl-amino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-Methylbenzylamin. ES-MS m/e (%): 490 (M + H+, 100).
  • Beispiel 97
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(methyl-phenethyl-amino)-isonicotin amid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-Methyl-2-phenylethylamin. ES-MS m/e (%): 504 (M + H+, 100).
  • Beispiel 98
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-phenethylamino-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und Phenylethylamin. ES-MS m/e (%): 490 (M + H+, 100).
  • Beispiel 99
  • 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol- 2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N,N,N'-Trimethylethylendiamin. ES-MS m/e (%): 471 (M + H+, 100).
  • Beispiel 100
  • N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Caesiumcarbonat und N-Methylpiperazin. ES-MS m/e (%): 467 (M + H+, 100).
    • Analog zu Beispiel 1 wurde erhalten:
  • Beispiel 101
  • 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
    • Aus 2-Brom-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid mit Natriumhydrid und Methanol in Dioxan. ES-MS m/e (%): 392 (M + H+, 100).
  • Die folgenden Beispiele wurden aus Zwischenprodukt 68 (2-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid) gemäß Beispiel 46 hergestellt:
  • Beispiel 102
  • 2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 4-Hydroxy-piperidin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (68% Ausbeute), Smp. 125°C. MS: m/e = 484 (M + H+)
  • Beispiel 103
  • 2-Ethylsulfanylmethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Ethanthiol und N-Ethyl-diisopropylamin (1,1 Äqu.) und Natriummethanolat (1 Äqu.) wurde die Titelverbindung als hellbraune Kristalle hergestellt (41% Ausbeute), Smp. 158–159°C. MS: m/e = 445 (M + H+)
  • Beispiel 104
  • 2-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von N-(2-Ethoxy)-methylethylamin wurde die Titelverbindung als gelbe Kristalle hergestellt (41% Ausbeute), Smp. 159–160°C. MS: m/e = 486 (M + H+).
  • Beispiel 105
  • (S)-2-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von (S)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt (45% Ausbeute), Smp. 110–113°C. MS: m/e = 498 (M + H+).
  • Beispiel 106
  • (S)-2-(3-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von (S)-3-Methoxymethyl-pyrrolidin wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff hergestellt (30% Ausbeute), Smp. 93–96°C. MS: m/e = 498 (M + H+).
  • Beispiel 107
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2yl)-2-(2-methyl-imidazol-1-ylmethyl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von 2-Methyl-imidazol und Dioxan wurde die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff hergestellt (87% Ausbeute), Smp. 264–265°C. MS: m/e = 465 (M + H+).
  • Beispiel 108
  • 2-[(Acetyl-methyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethyl-isonicotinamid (207 mg, 0,5 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Pyridin (0,07 ml, 0,85 mmol) und Acetylchlorid (0,05 ml, 0,7 mmol) behandelt und 16 h bei Umgebungstem peratur gerührt. Gesättigtes wässeriges Natriumhydrogencarbonat (10 ml) wurde zugegeben, die Schichten getrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (80% Ausbeute), Smp. 228–230°C. MS: m/e = 456 (M + H+).
  • Dem Verfahren von Beispiel 108 folgend, wurde die Verbindung von 109 hergestellt.
  • Beispiel 109
  • 2-[(Methoxyacetyl-methyl-amino)-methyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid
  • Unter Verwendung von Methoxyacetylchlorid wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff hergestellt (73% Ausbeute), Smp. 210°C. MS: m/e = 486 (M + H+)

Claims (39)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00670001
    worin R1 Phenyl, Piperidin-1-yl oder Morpholinyl ist; A -O- ist und R -(CH2)n-N(R'')-C(O)-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist; R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist und n 1 oder 2 ist; oder A -N(R')- ist und R C1-C6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R'')2 ist; R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind und n 1 oder 2 ist; oder A -CH2- ist und R -N(R'')-(CH2)m-O-C1-C6-Alkyl, -N(R'')2, -S-C1-C6-Alkyl ist oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)O- C1-C5-Alkyl, -N(R'')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxo-pyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-C1-C6-Alkyl, -O(CH2)m-O-C1-C6-Alkyl oder Alkoxy ist; R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist; oder A -S- ist und R C1-C6-Alkyl ist; oder A-R zusammen -C(O)-C1-C6-Alkyl oder eine Oxogruppe sind, oder Piperidinyl ist, substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy, oder Morpholinyl ist, substituiert durch C1-C6-Alkyl, oder C4-6-Cycloalkyl, -Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy, Thiomorpholin-1,1-dioxo, -Tetrahydropyran oder 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 1.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R1 Morpholinyl ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei A -O- ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R Cycloalkyl, -(CH2)n-NHC(O)CH3, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei die Verbindungen 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Ethoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Isopropoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Cyclohexyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Cyclopentyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid oder 2-(2-Acetylamino-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  7. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Verbindungen 2-Benzyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(pyridin-2-ylmethoxy)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-isonicotinamid oder N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-isonicotinamid sind.
  9. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei A -N(R')- ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl oder -(CH2)n-Morpholidinyl ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei die Verbindungen N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-isonicotinamid, 2-[Ethyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-[methyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino]-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-isonicotinamid, 2-Benzylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(Benzyl-methyl-amino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(methyl-phenethyl-amino)-isonicotinamid oder N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-phenethylamino-isonicotinamid sind.
  12. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-NR''-C(O)-C1-C6-Alkyl ist.
  13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei die Verbindungen 2-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-[Ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(2-Ethoxy-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(2-Acetylamino-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Cyclohexylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Cyclopentylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Cyclobutylamino-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-propylamino-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(methyl-propyl-amino)-isonicotinamid, 2-(Cyclohexyl-methyl-amino)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid oder 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  14. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei A -CH2- ist.
  15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R -N(R'')-(CH2)m-O-C1-C6-Alkyl, -N(R'')2, -N(R'')-(CH2)m-Cycloalkyl, -S-C1-C6-Alkyl oder -N(R'')-(CH2)m-C(O)O-C1-C6-Alkyl ist.
  16. Verbindungen nach Anspruch 15, wobei die Verbindungen 2-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-[(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-[(Butyl-methyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Butylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methylaminomethyl-isonicotinamid, 2-Ethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-[(Cyclopropylmethyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 4-{[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amino}-buttersäure-tert-butylester, [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-pyridin-2-ylmethyl]-methylcarbamidsäuremethylester, 2-Ethylsulfanylmethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol- 2-yl)-isonicotinamid, 2-Ethylsulfanylmethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  17. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R Pyrrolidinyl, -2-Oxo-pyrrolidinyl, Piperidinyl ist, das gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, oder Morpholinyl oder Alkoxy ist.
  18. Verbindungen nach Anspruch 17, wobei die Verbindungen N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-piperidin-1-ylmethyl-isonicotinamid, 2-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylmethyl-isonicotinamid, 2-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid oder 2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  19. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei A -S- ist.
  20. Verbindungen nach Anspruch 19, wobei die Verbindungen N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothioazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-isonictonamid, 2-Ethylsulfanyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  21. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei A-R zusammen -C(O)O-C1-C6-Alkyl oder eine Oxogruppe sind, oder Piperidinyl ist, substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy, oder Morpholinyl ist, substituiert durch C1-C6-Alkyl, oder -Cycloalkyl, -Azetidin-1-yl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy, oder -Tetrahydropyran ist, oder 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl oder 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl ist.
  22. Verbindungen nach Anspruch 21, wobei die Verbindungen 2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-isonicotinamid, 2-(4-Ethyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Cyclohexyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-Azetidin-1-yl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(3-methoxy-piperidin-1-yl)-isonicotinamid, 2-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-isonicotinamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-{(1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl}-isonicotinamid, 2-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(3-Hydroxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid, 2-(3-Methoxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotin amid oder 2-(3-Ethoxy-azetidin-1-yl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid sind.
  23. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R1 Piperidinyl ist.
  24. Verbindungen nach Anspruch 23, wobei A -CH2- ist und R Pyrrolidinyl oder Morpholidinyl ist.
  25. Verbindungen nach Anspruch 24, wobei die Verbindungen N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-methyl-isonicotinamid oder N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-morpholin-4-yl-methyl-isonicotinamid sind.
  26. Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 1.
  27. Verbindungen nach Anspruch 26, wobei R1 Morpholinyl ist.
  28. Verbindungen nach Anspruch 27, wobei A -O- ist und R C1-C6-Alkyl, -(CH2)2-O-C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl ist.
  29. Verbindungen nach Anspruch 28, wobei die Verbindungen 6-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid, 6-Isopropoxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid, 6-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid oder 6-Cyclohexyloxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-nicotinamid sind.
  30. Verbindungen nach Anspruch 23, wobei A-R zusammen Piperazinyl sind, substituiert durch C1-C6-Alkyl.
  31. Verbindungen nach Anspruch 30, wobei die Verbindung N-(4-Methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-isonicotinamid ist.
  32. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R1 Phenyl ist, A -O- ist und R C1-C6-Alkyl ist.
  33. Verbindungen nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid ist.
  34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA oder IB nach Anspruch 1, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00750001
    mit einer Verbindung der Formel H-A-R (5)in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00750002
    worin R -(CH2)n-N(R'')-C(O)-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-O-(CH2)nO-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')2, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-2-Oxo-pyrrolidinyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, Y Chlor oder Brom ist, A Sauerstoff oder Schwefel ist, und n 1 oder 2 ist; b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00750003
    mit einer Verbindung der Formel HNRR' (6)zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00760001
    worin R C1-C6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Pyridinyl, -(CH2)n-Piperidinyl, -(CH2)n-Phenyl, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-Morpholinyl oder -(CH2)n-N(R')2 ist, oder R und R' zusammen mit dem N-Atom die folgenden Gruppen bilden: Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkyl, C(O)-C1-C6-Alkyl oder eine Oxogruppe, Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy, Morpholinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C5-Alkyl, Azetidin-1-yl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy, oder Thiomorpholin-1,1-dioxo oder 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind, Y Chlor oder Brom ist und n 1 oder 2 ist; oder c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00760002
    mit einer Verbindung der Formel H-R (9)zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00760003
    worin R -N(R'')-(CH2)m-O-C1-C6-Alkyl, -N(R'')2, -S-C1-C6-Alkyl ist oder Acetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder C1-C6- Alkoxy, oder Morpholinyl, -N(R'')-(CH2)m-C4-6-Cycloalkyl, N(R'')-(CH2)m-C(O)O-C1-C6-Alkyl, -N(R')-(CH2)m-C(O)OH, -2-Oxo-pyrrolidinyl, -N(R'')-C(O)O-C1-C6-Alkyl, -O(CH2)m-O-C1-C6-Alkyl oder Alkoxy ist, R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist, oder d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00770001
    mit einer Verbindung der Formel H-O-R (5)unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00770002
    worin R -(CH2)m-O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl ist und m 1, 2 oder 3 ist, oder e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00770003
    mit einer Verbindung der Formel Bu3Sn-A'-R/Kat. oder mit B(OH)2-A'-R/Kat. zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00780001
    worin A'-R zusammen C4-6-Cycloalkenyl oder Dihydropyran sind und Y Brom ist, und dann Umsetzen einer Verbindung der Formel IA4 oder IB4 mit Wasserstoff und einem Katalysator unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00780002
    worin A-R zusammen C4-6-Cycloalkyl oder Tetrahydropyran sind, und wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  35. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 34 oder durch ein äquivalentes Verfahren.
  36. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 33 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
  37. Medikament nach Anspruch 36 zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosinrezeptor in Verbindung stehen.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2A-Rezeptor in Verbindung stehen.
  39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alzheimer-Krankheit, depressiven Störungen, Arzneimittelabhängigkeit, Neuroprotektion, Parkinson-Krankheit und ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung).
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