KR100577110B1

KR100577110B1 - 니코틴- 또는 아이소니코틴 벤조티아졸 유도체

Info

Publication number: KR100577110B1
Application number: KR1020047007638A
Authority: KR
Inventors: 플라우어알렉산더; 야코브-로이트네롤란트; 노크로스로거다비드; 리머클라우스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-11
Publication date: 2006-05-10
Also published as: PT1448198E; ECSP045109A; PE20030713A1; IL161623A0; MY126176A; EA007502B1; RU2004118425A; ES2294187T3; NZ532802A; CA2467552C; JP2005522413A; CN100546580C; NO20042576L; AR039367A1; ATE376831T1; BR0214245A; KR20050044535A; HRP20040396A2; HUP0402161A2; ZA200403817B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 A_2A 수용체에 우수한 친화력을 가지므로, 상기 수용체와 관련된 질병을 치료하는데 유용하다:

화학식 IA

화학식 IB

상기 식에서,

R¹은 페닐, 피페리딘-1-일 또는 모폴리닐이고;

A는 -O-이고,

R은 -(CR₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐 또는 C_4-6-사이클로알킬이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 또는 2이거나; 또는

A는 -N(R')-이고,

R은 저급 알킬, C_4-6-사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂) _n-피리디닐, -(CH₂)_n-피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂)_n-N(R")₂이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 또는 2이거나; 또는

A는 -CH₂-이고,

R은 -N(R")-(CH₂)_m-O-저급 알킬, -N(R")₂, -S-저급 알킬이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH₂)_m-C_4-6-사이클로알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-저급 알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, 2-옥소-피롤리디닐, -N(R")-C(O)O-저급 알킬, -O(CH ₂)_m-O-저급 알킬 또는 알콕시이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3이거나; 또는

A는 -S-이고,

R은 저급 알킬이거나; 또는

A-R은 함께 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬 또는 옥소 기로 치환된 피페라지닐이거나, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 치환된 피페리디닐이거나, 저급 알킬로 치환된 모폴리닐이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -C_4-6-사이클로알킬, -아제티딘-1-일이거나, 티오모폴린-1,1-다이옥소, -테트라하이드로피란 또는 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이다.

Description

니코틴- 또는 아이소니코틴 벤조티아졸 유도체{NICOTIN- OR ISONICOTIN BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 페닐, 피페리딘-1-일 또는 모폴리닐이고;

A는 -O-이고,

A는 -N(R')-이고,

A는 -CH₂-이고,

A는 -S-이고,

R은 저급 알킬이거나; 또는

놀랍게도 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 아데노신 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 A_2A수용체에 우수한 친화력과 A₁ 및 A₃수용체에 높은 선택성을 갖는다.

아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 폭넓은 범위의 생리적 기능을 조절한다. 약물 표적으로서의 아데노신 수용체의 가능성은 1982년에 처음 보고되었다. 아데노신은 생활성 뉴클레오티드 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 및 생화학적 메틸화제 S-아데노실-L-메티온(SAM)에 구조적으로 및 대사적으로 모두 관련되어 있고; 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A; 및 RNA에 구조적으로 관련되어 있다. 아데노신과 함께 이들 관련된 화합물들은 수많은 양태의 세포 대사의 조절 및 상이한 중추 신경계 활성의 조절에 있어서 중요하다.

아데노신 수용체는 G 단백질-결합 수용체 부류에 속하는 A₁, A_2A, A_2B 및 A₃ 수용체로 분류되었다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 변환 메카니즘을 개시한다. 이 메카니즘은 수용체 관련 G 단백질에 의존적이다. 각각의 아데노신 수용체 아유형은 아데닐레이트 사이클라제 작동계에 의해 전형적으로 특징지워지고, 제 2 메신저로서 cAMP를 이용한다. G_i단백질과 결합된 A₁ 및 A₃ 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여 세포의 cAMP 양을 감소시키지만, G_s 단백질에 결합된 A_2A 및 A_2B 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 활성화하여 세포의 cAMP 양을 증가시킨다. A₁ 수용체 시스템은 포스포리파제 C의 활성화와 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조절을 포함하는 것으로 공지되어 있다. A₃ 아유형은, 아데닐레이트 사이클라제와 관련된 것 이외에, 포스포리파제 C를 또한 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.

A₁ 수용체(326 내지 328개의 아미노산)는 포유동물 종 중에서 90 내지 95%의 서열 동일성을 갖는 다양한 종(케이나인, 인간, 래트, 도그, 치크, 보우바인, 기니 피그)으로부터 클로닝되었다. A_2A 수용체(409 내지 412개의 아미노산)는 케이나인, 래트, 인간, 기니 피그 및 마우스로부터 클로닝되었다. A_2B 수용체(332개의 아미노산)는 인간, 및 인간 A₁ 및 A_2A 수용체를 포함하여 인간 A_2B 수용체와 45%의 상동성 을 갖는 마우스로부터 클로닝되었다. A₃ 수용체(317 내지 320개의 아미노산)은 인간, 래트, 도그, 래빗 및 양으로부터 클로닝되었다.

A₁ 및 A_2A 수용체 아유형은 아데노신의 에너지 공급 조절에 있어서 보완적인 역할을 하는 것으로 제안되었다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 확산되고, 국부적으로 아데노신 수용체를 활성화하여 산소 요구량(A₁)을 감소시키거나 산소 공급량(A_2A)을 증가시키도록 작용하여, 조직내 에너지 공급량 대 요구량의 균형을 회복시킨다. 두 가지 아유형의 기능은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시키고 단기간의 산소 불균형에 의해 야기되는 손상에 대해 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈, 저혈압증 및 발작 활동 등의 외상 동안에 손상을 방지하는 것이다.

또한, 아데노신 수용체 작용제는 래트 A₃ 수용체를 발현시키는 비만 세포와 결합하여 이노시톨 트라이포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 증가시키는데, 이는 염증성 매개체의 항원 유도 분비를 가능하게 하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, A₃ 수용체는 천식 발작 및 그밖의 알레르기 반응을 매개하는 역할을 한다.

아데노신은 수많은 양태의 생리적 뇌 기능을 조절할 수 있는 신경조절자이다. 에너지 대사와 신경 활성 사이의 중요한 연결자인 내인성 아데노신은 거동 상태 및 병태생리학적 상태에 따라 변한다. 에너지 요구량이 증가하고 에너지 이용률이 감소한 조건(예: 저산소증, 저혈당증 및/또는 과도한 신경 활성)에서, 아데노 신은 강력한 보호 피드백 메커니즘을 제공한다. 아데노신 수용체와의 상호작용은 간질, 수면, 운동 장애(파킨슨병(Parkinson's disease) 또는 헌팅톤병(Huntington's disease)), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 우울증, 정신분열증 또는 중독 등의 수많은 신경계 질환 및 정신과 질환의 치료적 시술을 위한 유력한 목표를 나타낸다. 신경전달물질 방출의 증가는 저산소증, 허혈 및 발작 등의 외상이 수반된다. 이러한 신경전달물질은 긍극적으로 신경 퇴화 및 신경 죽음을 초래하여 개체의 뇌 손상 또는 뇌사를 일으킨다. 따라서, 아데노신의 중추 억제 효능과 유사하게 작용하는 아데노신 A₁ 작용제는 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분성 신경원으로부터의 글루타메이트의 방출을 억제하고 신경원 발화를 억제하는 내인성 항경련제로서 제안되었다. 따라서, 아데노신 작용제는 간질치료제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 자극하고 인지 개선제로서 효과적인 것으로 증명되었다. 선택적 A_2a 길항제는 다양한 형태의 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 및 신경 퇴화성 질환, 예를 들어 중풍의 치료에 치료적 가능성을 갖는다. 아데노신 A_2a 수용체 길항제는 줄무늬 GABA성 신경 활성을 조절하고, 원활하게 잘 조건화된 운동을 조정하여 파킨슨 증후군을 위한 가능한 치료법을 제공한다. 또한, 아데노신은 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡, 우울증 및 약물 중독(암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 캔나비노이드)에 포함되는 수많은 생리학적 과정에 연관되어 있다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 약물 남용을 치료하고, 진정제, 근이완제, 정신병치료제, 불안제거 제, 진통제, 호흡 자극제 및 항우울제로서 치료적 가능성을 갖는다. 또한, 이들은 ADHD(주의력 결핍 과다활동 장애)의 치료에 사용될 수도 있다.

심혈관계에서의 아데노신의 중요한 역할은 심장 보호제와 같다. 내인성 아데노신의 양은 허혈 및 저산소증에 반응하여 증가하고, 외상 동안에 및 외상 후에 심장 조직을 보호한다(예비조건화). A₁ 수용체에 작용함으로써, 아데노신 A₁ 작용제는 심근 허혈 및 재관류(reperfusion)에 의해 야기되는 손상으로부터 보호할 수 있다. 아드레날린 기능에 미치는 A_2a 수용체의 영향을 조절하면 관상 동맥 질환 및 심장 기능 상실 등의 다양한 질병과 밀접한 관계를 가질 수 있다. A_2a 길항제는 향상된 항아드레날린성 반응이 요구되는 상황에서, 예를 들어 급성 심근 허혈 동안에 치료적 잇점을 가질 수도 있다. A_2a 수용체에 선택적인 길항제는 심실위부정맥을 종결하는데 있어서 아데노신의 효과를 향상시킬 수도 있다.

아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과율 및 신혈류량을 비롯한 수많은 신장 기능 양태를 조절한다. 아데노신의 신장 작용을 길항하는 화합물은 신장 보호제로서의 가능성을 갖는다. 또한, 아데노신 A₃ 및/또는 A_2B 길항제는 천식 및 그밖의 알레르기 반응의 치료 또는 당뇨병 및 비만증의 치료에 유용할 수 있다.

수많은 문헌에서 아데노신 수용체에 관한 현재 알려진 내용을 기술하고 있고, 예를 들어 다음과 같은 간행물이 있다:

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,

J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,

J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,

J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,

J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,

J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,

Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),

Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999), 또는

Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).

본 발명의 목적은 화학식 IA 및 IB의 화합물 자체, 아데노신 A₂ 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그의 제조방법, 뿐만 아니라 아데노신 시스템의 조절에 기초한 질병, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 결핍, 우울증, 약물 중독(예: 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 캔나비노이드), 또는 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용의 조절 또는 예방에 있어서의 화학식 IA 및 IB의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 항경련제, 및 관상동맥 질환 및 심장 기능 상실과 같은 질환을 위한 심장 보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 A_2A 수용체 길항제 활성에 기초하고 중추신경계 질병을 포함하는, 예를 들어 알츠하이머병, 특정 우울 장애, 약물 중독, 신경보호 및 파킨슨병 뿐만 아니라 ADHD의 치료 또는 예방이다.

본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.

"사이클로알킬"이란 용어는 4 내지 6개의 탄소원자를 함유한 포화 카보사이클릭 기를 의미한다.

"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.

"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의한 바와 같고 산소원자를 통해 부착된 기를 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 무기 및 유기산으로 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R¹이 모폴리닐이고, A가 -O-인 화학식 IA의 화합물이다. R가 사이클로알킬, -(CH₂)_n-NHC(O)CH₃, -(CH₂)_n-N(R")₂-(CH₂)_n-O-저급 알 킬 또는 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

2-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-메톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-아이소프로폭시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로헥실옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로펜틸옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-(2-아세틸아미노-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드.

또한, R¹이 모폴리닐이고, A가 -O-이고, R이 -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐인 화학식 IA의 화합물이 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

2-벤질옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일메톡시)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-아이소니코틴아미드, 또는

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드.

또한, R¹이 모폴리닐이고, A가 -NR'-이고, R이 -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH ₂)_n-피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐 또는 -(CH₂)_n-모폴리디닐인 화학식 IA의 화합물이 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-아이소니코틴아미드,

2-[에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-아이 소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드,

2-벤질아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(벤질-메틸-아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(메틸-펜에틸-아미노)-아이소니코틴아미드, 또는

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-펜에틸아미노-아이소니코틴아미드.

또한, R¹이 모폴리닐이고, A가 -NR'-이고, R이 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-N(R")₂ 또는 -(CH₂)_n-NR"-C(O)-저급 알킬인 화학식 IA의 화합물이 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아 이소니코틴아미드,

2-(2-에톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로헥실아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로펜틸아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로부틸아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-프로필아미노-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(메틸-프로필-아미노)-아이소니코틴아미드,

2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드.

또한, R¹이 모폴리닐이고, A가 -CH₂-이고, R이 -N(R")-(CH₂)_m-O-저급 알킬, S-저급 알킬, -N(R")₂, -N(R")-(CH₂)_m-사이클로알킬 또는 -N(R")-(CH ₂)_m-C(O)O-저급 알킬인 화학식 IA의 화합물이 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(2-에톡시-에틸아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-부틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-다이에틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미드,

2-에틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2- 일)-아이소니코틴아미드,

4-{[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-부티르산 t-부틸 에스테르,

[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일메틸]-메틸-카밤산 메틸 에스테르,

2-에틸설파닐메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-{[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-에틸설파닐메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-{[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드.

또한, R¹이 모폴리닐이고, A가 -CH₂-이고, R이 저급 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리디닐, -2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐이거나, 또는 모폴리닐 또는 알콕시인 화학식 IA의 화합물이 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드,

2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일메틸-아이소니코틴아미드,

2-메톡시메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드.

본 발명의 바람직한 화합물은 R¹이 모폴리닐이고, A가 -S-인 화학식 IA의 화합물이고, 예를 들어 N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸설파닐-아이소니코틴아미드 또는 2-에틸설파닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드가 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R¹이 모폴리닐이고, A-R이 함께 저급 알킬, - C(O)-저급 알킬 또는 옥소 기로 치환된 -피페라지닐이거나, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 치환된 피페리디닐이거나, 저급 알킬로 치환된 모폴리닐이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -사이클로헥실, -아제티딘-1-일이거나, -테트라하이드로피란이거나, 1,1-다이옥소-티오모폴리닐 또는 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일인 화학식 IA의 화합물이고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드,

2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드,

2-(4-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로헥실-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-아제티딘-1-일-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-아이소 니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-아이소니코틴아미드,

2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-{(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아이소니코틴아미드,

2-(1,1-다이옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드.

본 발명의 바람직한 화합물은 R¹이 피페리디닐이고, A-R이 함께 저급 알킬로 치환된 피페라지닐인 화학식 IA의 화합물이고, 예를 들어 N-(4-메톡시-7-피페리딘- 1-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드가 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R¹이 페닐이고, A가 -O-이고, R이 저급 알킬인 화학식 IA의 화합물이고, 예를 들어 2-메톡시-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드가 있다.

R¹이 피페리디닐인 화학식 IA의 화합물이 또한 바람직하다. A가 -CH₂-이고, R이 피롤리디닐 또는 모폴리디닐인 화합물이 특히 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-메틸-아이소니코틴아미드, 또는

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-메틸-아이소니코틴아미드.

R¹이 모폴리닐이고, A가 -O-이고, R이 저급 알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 IB의 화합물이 또한 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물들이 있다:

6-메톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드,

6-아이소프로폭시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드,

6-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드, 또는

6-사이클로헥실옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드.

본 발명의 화학식 IA 및 IB의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 a) 하기 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA1 또는 IB1의 화합물을 수득하거나, b) 하기 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA2 또는 IB2의 화합물을 수득하거나, c) 하기 화학식 4A1 또는 4B1의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA3-1 또는 IB3-1의 화합물을 수득하거나, d) 하기 화학식 4A1 또는 4B1의 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA3-2 또는 IB3-2의 화합물을 수득하거나, e) 하기 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 화학식 10a 또는 10b의 화합물 및 촉매와 반응시켜 하기 화학식 IA4 또는 IB4의 화합물을 수득한 후, 화학식 IA4 또는 IB4의 화합물을 수소 및 촉매와 반응시켜 하기 화학식 IA5 또는 IB5의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

H-A-R

[상기 식에서,

R은 -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐 또는 C_4-6-사이클로알킬이고, Y는 클로로 또는 브로모이고, A는 O 또는 S이고, n은 1 또는 2이다];

화학식 4A

화학식 4B

HNRR'

[상기 식에서,

R은 저급 알킬, C_4-6-사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂) _n-피리디닐, -(CH₂)_n- 피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂)_n-N(R")₂이거나, R 및 R'은 N 원자와 함께, 저급 알킬, C(O)-저급 알킬 또는 옥소 기로 선택적으로 치환된 피페라지닐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 모폴리닐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일, 또는 티오모폴린-1,1-다이옥소 또는 2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성하고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Y는 클로로 또는 브로모이고, n은 1 또는 2이다];

H-R

[상기 식에서,

R은 -N(R")-(CH₂)_m-O-저급 알킬, -N(R")₂, -S-저급 알킬이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH₂)_m-C_4-6-사이클로알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-저급 알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, 2-옥소-피롤리디닐, -N(R")-C(O)O-저급 알킬, -O(CH ₂)_m-O-저급 알킬 또는 알콕시이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3이다];

화학식 4A1

화학식 4B1

H-O-R

[상기 식에서,

R은 -(CH₂)_m-O-저급 알킬이거나 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3이다];

화학식 4A

화학식 4B

Bu₃Sn-A'-R

B(OH)₂-A'-R

[상기 식에서,

A'-R은 함께 C_4-6-사이클로알케닐 또는 다이하이드로피란이고, Y는 브로모이고,

A-R은 함께 C_4-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란이다].

화학식 IA 및 IB의 화합물은 방법의 변형 a) 내지 e) 및 하기 반응식 1 내지 10에 따라 제조될 수 있다.

A가 -O- 또는 -S-이고, R이 -(CH ₂ ) _n -N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH ₂ ) _n -O-저급 알킬, -(CH ₂ ) _n -O-(CH ₂ ) _n -O-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH ₂ ) _n -모폴리닐, -(CH ₂ ) _n -페닐, -(CH ₂ ) _n -N(R") ₂ , -(CH ₂ ) _n -피리디닐, -(CH ₂ ) _n -CF ₃ , -(CH ₂ ) _n -2-옥소-피롤리디닐 또는 C _4-6 -사이클로알킬이고, n이 1 또는 2인 화학식 IA 또는 1B의 화합물의 제법

A가 산소 또는 황인 화학식 IA1 또는 IB1의 화합물의 한 제조 방법은, 화학 식 4A의 2-클로로 또는 2-브로모-아이소니코틴아미드 중간체 또는 화학식 4B의 2-클로로 또는 2-브로모-니코틴아미드 중간체로부터 얻는, 하기 반응식 1 및 2에 도시한 제법이다.

상기 식에서,

R은 -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐 또는 C_4-6-사이클로알킬이고, A는 O 또는 S이고, n은 1 또는 2이다.

HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.

상기 식에서,

R은 -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐 또는 C_4-6-사이클로알킬이고, A는 O 또 는 S이고, n은 1 또는 2이다.

화학식 2A 또는 2B의 화합물의 제법

예를 들어, 메이브리지 케미칼즈(Maybridge Chemicals)로부터 입수가능한 화학식 1A의 2-클로로아이소니코틴산 또는 2-브로모아이소니코틴산이나 화학식 1B의 2-클로로니코틴산 또는 2-브로모니코틴산을 출발물질로 하여 수득할 수 있거나, 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

N,N-다이메틸포름아미드 또는 피리딘 등의 촉매를 사용하여, 유기 용매, 바람직하게는 다이클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에서, 실온에서 약 2 내지 16시간, 바람직하게는 16시간동안 화학식 1A의 2-할로아이소니코틴산 또는 화학식 1B의 2-할로니코틴산을 과량의 할로겐화제(예: 옥살릴 클로라이드 또는 옥살릴 브로마이드, 또는 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드)와 반응시킴으로써, 화학식 1A 또는 1B의 화합물을 화학식 2A 또는 2B의 상응하는 아실 할라이드 유도체로 전환시킬 수 있다. 화학식 2의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 추가 정제 없이 다음 단계에서 반응시킨다.

화학식 4A 또는 4B의 화합물의 제법

화학식 3의 2-아미노-벤조티아졸 화합물을 출발물질로 하여 EP 00113219.0에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 4A 또는 4B의 화합물은 화학식 3의 2-아미노-벤조티아졸 화합물을 염 기, 바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민을 함유한 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 다이클로로메탄과 테트라하이드로퓨란의 혼합물 중에서, 실온에서 2 내지 24시간, 바람직하게는 24시간동안 약간 과량의 화학식 2A 또는 2B의 아실 할라이드 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 4A 또는 4B의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제한다.

화학식 4A 또는 4B의 화합물의 또다른 제법

화학식 4A 또는 4B의 화합물은 또한 화학식 2A 또는 2B의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 이 방법에서, 화학식 2A 또는 2B의 화합물을 염기, 바람직하게는 N-에틸다이아이소프로필아민을 함유한 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서 30 내지 90분간 화학량론적 상당량의 펩티드-결합제, 바람직하게는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)로 처리한다. 그 다음, 상기 혼합물을 용매 혼합물, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 및 N,N-다이메틸포름아미드의 혼합물 중에서, 실온에서, 16 내지 24시간, 바람직하게는 24시간동안 화학식 3의 2-아미노-벤조티아졸 화합물로 처리한다. 화학식 4의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제한다.

화학식 IA1 또는 IB1(A는 산소 또는 황임)의 화합물의 제법

화학식 IA1 또는 IB1의 화합물의 한 제조 방법은, 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 금속-하이드라이드 염기, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이 드라이드와 함께 화학식 5의 적합한 알콜 또는 티올(상업적으로 입수가능하거나 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 1급 또는 2급 지방족 알콜 또는 티올, 또는 방향족 알콜 또는 티올 중에서 선택될 수 있음) 과량으로 처리하는 것이다. 이 반응은 공동-용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드를 선택적으로 함유한 에테르성 용매, 예를 들어 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄, 바람직하게는 다이옥세인 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도, 바람직하게는 100℃에서, 2 내지 72시간, 바람직하게는 16시간동안 수행될 수 있다. A가 산소 또는 황인 화학식 I의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제한다.

A가 -N(R')-이고, R이 저급 알킬, C _4-6 -사이클로알킬, -(CH ₂ ) _n -O-저급 알킬, -(CH ₂ ) _n -피리디닐, -(CH ₂ ) _n -피페리디닐, -(CH ₂ ) _n -페닐, -(CH ₂ ) _n -N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH ₂ ) _n -모폴리닐 또는 -(CH ₂ ) _n -N(R") ₂ 이거나, R 및 R'가 N 원자와 함께 저급 알킬, C(O)-저급 알킬 또는 옥소 기로 선택적으로 치환된 피페라지닐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 모폴리닐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일, 또는 티오모폴린-1,1-다이옥소 또는 2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성하고, R' 및 R"이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Y가 브로모이고, n이 1 또는 2인 화학식 IA2 또는 IB2의 화합물의 제법

화학식 IA1 또는 IB1의 화합물의 한 제조 방법은, 하기 반응식 3 및 4에 도 시된 바와 같이, 화학식 4A의 2-브로모-아이소니코틴아미드 중간체 또는 화학식 4B의 2-클로로- 또는 2-브로모니코틴아미드 중간체로부터 얻는다.

상기 식에서,

R은 저급 알킬, C_4-6-사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂) _n-피리디닐, -(CH₂)_n-피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂)_n-N(R")₂이거나, R 및 R'은, N 원자와 함께, 저급 알킬, C(O)-저급 알킬 또는 옥소 기로 선택적으로 치환된 피페라지닐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 선택적 으로 치환된 피페리디닐, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 모폴리닐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일, 또는 티오모폴린-1,1-다이옥소 또는 2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성하고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Y는 브로모이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 또는 2이다.

상기 식에서,

R은 저급 알킬, C_4-6-사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-저급 알킬, -(CH₂) _n-피리디닐, -(CH₂)_n-피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-저급 알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 - (CH₂)_n-N(R")₂이거나, R 및 R'은, N 원자와 함께, 저급 알킬, C(O)-저급 알킬 또는 옥소 기로 선택적으로 치환된 피페라지닐, 저급 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 모폴리닐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일, 또는 티오모폴린-1,1-다이옥소 또는 2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성하고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Y는 클로로 또는 브로모이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 또는 2이다.

화학식 IA2 또는 IB2의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 4A의 2-브로모-아이소니코틴아미드 중간체 또는 화학식 4B의 2-클로로- 또는 2-브로모-니코틴아미드 중간체를 금속-카보네이트 염기, 바람직하게는 세슘 카보네이트와 함께 화학식 6의 적합한 아민(상업적으로 입수가능하거나 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 1급 또는 2급 지방족 아민 또는 방향족 아민 중에서 선택될 수 있음) 과량으로 처리한다. 이 반응은 첨가된 용매의 부재하에 또는 임의로는 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 용매의 존재하에, 승온, 바람직하게는 약 140℃에서, 2 내지 48시간, 바람직하게는 24시간동안 수행될 수 있다. A가 질소인 화학식 IA2 또는 IB2의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제한다.

A가 -CH ₂ -이고, R이 -N(R")-(CH ₂ ) _m -O-저급 알킬, -N(R") ₂ , -S-저급 알킬이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페 리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH ₂ ) _m -C _4-6 -사이클로알킬, -N(R")-(CH ₂ ) _m -C(O)O-저급 알킬, -N(R")-(CH ₂ ) _m -C(O)OH, -2-옥소-피롤리디닐, -N(R")-C(O)O-저급 알킬, -O(CH ₂ ) _m -O-저급 알킬 또는 알콕시이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3인 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제법

A가 CH₂인 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 한 제조 방법은, 하기 반응식 5 및 6에 도시된 바와 같이, 화학식 4A1의 2-클로로메틸-아이소니코틴아미드 중간체 또는 화학식 4B1의 2-클로로메틸-니코틴아미드 중간체로부터 얻는다.

상기 식에서,

화학식 IA3-1의 화합물에 대한 본 반응식에서 R은 -N(R")-(CH₂)_m-O-저급 알킬, - N(R")₂, -S-저급 알킬이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH₂)_m-C_4-6-사이클로알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-저급 알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, -2-옥소-피롤리디닐 또는 -N(R")-C(O)O-저급 알킬이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3이고, 화학식 IA3-2의 화합물에 대한 본 반응식에서 R은 -(CH₂)_m-O-저급 알킬 또는 알킬이다.

상기 식에서,

화학식 IB3-1의 화합물에 대한 본 반응식에서 R은 -N(R")-(CH₂)_m-O-저급 알킬, - N(R")₂, -S-저급 알킬이거나, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH₂)_m-C_4-6-사이클로알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-저급 알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, -2-옥소-피롤리디닐 또는 -N(R")-C(O)O-저급 알킬이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3이고, 화학식 IB3-2의 화합물에 대한 본 반응식에서 R은 -(CH₂)_m-O-저급 알킬 또는 알킬이고, R"은 수소 또는 저급 알킬이고, m은 1, 2 또는 3이다.

화학식 IA3-1 또는 IA3-2 및 IB3-1 또는 IB3-2의 화합물의 한 제조 방법은, 하기 반응식 7 및 8에 도시된 바와 같이, 적합하게 치환된 벤조티아졸-2-일-아민(3) 및 2-클로로메틸-아이소니코틴오일 클로라이드(4A1) 또는 2-클로로메틸-니코틴오일 클로라이드(4B1)로부터 얻는다.

A가 -CH ₂ -이고, R이 -O(CH ₂ ) _m -O-저급 알킬 또는 알콕시인 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제법

화학식 IA3-1, IA3-2, IB3-1 또는 IB3-2의 화합물의 한 제조 방법은 화학식 4A1 또는 4B1의 화합물을 금속-하이드라이드 염기, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드와 함께 화학식 5의 적합한 알콜(상업적으로 입수가능하거나 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 1급 또는 2급 지방족 알콜 또는 방향족 알콜 중에서 선택될 수 있음) 과량으로 처리하는 것이다. 이 반응은 공동-용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드를 선택적으로 함유한 에테르성 용매, 예를 들어 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄, 바람직하게는 다이옥세인 중에서 또는 용매로서의 각각의 알콜 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도, 바람직하게는 약 100℃에서, 2 내지 72시간, 바람직하게는 16시간동안 수행될 수 있다. A가 CH₂O인 화학식 I의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제한다.

A가 -CH ₂ -이고, R이 -N(R")-(CH ₂ ) _m -O-저급 알킬, -N(R") ₂ 이거나 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH ₂ ) _m -C _4-6 -사이클로알킬, -N(R")-(CH ₂ ) _m -C(O)O-저급 알킬, -N(R")-(CH ₂ ) _m -C(O)OH, -2-옥소-피롤리디닐, -N(R")-C(O)O-저급 알킬이고, R"가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m이 1, 2 또는 3인 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제법

A가 -CH₂-인 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 4A1 또는 4B1의 2-클로로-아이소니코틴아미드 중간체를 화학식 9의 적합한 아민(상업적으로 입수가능하거나 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 1급 또는 2급 지방족 아민 또는 방향족 아민 중에서 선택될 수 있음) 과량으로 처리한다. 이 반응은 첨가된 용매의 부재하에, 또는 임으로는 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 용매의 존재하에, 승온, 바람직하게는 약 60℃에서, 2 내지 48시간, 바람직하게는 4시간동안 수행될 수 있다. A가 CH₂인 화학식 I의 생성물을 통상의 방법에 의해 단리하고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제한다.

A-R이 함께 C _4-6 -사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란인 화학식 I의 화합물의 제법

화학식 IA4 또는 IB4 및 IA5 또는 IB5의 화합물의 한 제조 방법은 하기 반응 식 9 및 10에 도시한다.

상기 식에서,

A'-R은 함께 C_4-6-사이클로알케닐 또는 다이하이드로피란이고,

A-R은 함께 C_4-6-사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란이다.

상기 식에서,

화학식 IA4 및 IB4의 화합물의 제법

출발물질인 화학식 7의 트라이부틸스탠네인 화합물은, 상업적으로, 예를 들 어 플루카(Fluka)로부터 얻을 수 있거나, 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 IA4 또는 IB4의 화합물은 화학식 4A의 2-브로모-아이소니코틴아미드 중간체 또는 화학식 4B의 2-브로모-니코틴아미드 중간체를 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 함유한 유기 용매, 바람직하게는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 트라이페닐포스핀, 리튬 클로라이드 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀 등의 그밖의 첨가제의 존재하에 화학식 7의 트라이부틸스탠네인 화합물 과량으로 처리하여 제조된다. 상기 반응은 승온, 바람직하게는 약 100℃에서, 약 16 내지 96시간, 바람직하게는 약 72시간동안 수행된다. 화학식 IA4 또는 IB4의 생성물은 통상의 방법에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제된다.

화학식 IA4 또는 IB4의 화합물의 또다른 제법

출발물질인 화학식 8의 보론산 화합물은, 상업적으로, 예를 들어 플루카로부터 얻을 수 있거나, 종래 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 IA4 또는 IB4의 화합물은 또다르게는 화학식 4A의 2-브로모-아이소니코틴아미드 중간체 또는 화학식 4B의 2-브로모-니코틴아미드 중간체를 화학식 8의 보론산 화합물 과량으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 및 무기 염기, 바람직하게는 탄산나트륨을 함유한 수성 용매, 바람직하게는 물과 다이옥세인의 혼합물 중에서 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 트라이페닐포스핀, 리튬 클로라이드 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀 등의 그밖의 첨가제의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 100℃에서, 약 16 내지 96시간, 바람직하게는 약 48시간동안 수행된다. 화학식 IA4 또는 IB4의 생성물은 통상의 방법에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제된다.

화학식 IA5 및 IB5의 화합물의 제법

화학식 IA5 또는 IB5의 화합물의 한 제조 방법은 화학식 IA4 또는 IB4의 화합물을 수소화 촉매, 바람직하게는 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화하는 것이다. 상기 반응은 유기 용매의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 및 다이클로로메탄의혼합물 중에서, 실온에서, 1기압 이상, 바람직하게는 1기압의 압력에서, 2 내지 48시간, 바람직하게는 약 16시간동안 수행될 수 있다. A가 탄소인 화학식 IA5 또는 IB5의 생성물은 통상의 방법에 의해 단리되고, 바람직하게는 크로마토그래피 또는 재결정 방법에 의해 정제된다.

화합물의 단리 및 정제

본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요한 경우 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 두꺼운 층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 그밖의 동등한 분리 또는 단리 과정도 물론 사용할 수 있다.

화학식 IA 및 IB의 화합물의 염

화학식 IA 또는 IB의 화합물은, 예를 들어 A-R 잔기가 지방족 또는 방향족 아민 잔기 등의 염기성 기를 함유한 경우에 염기성일 수 있다. 이러한 경우, 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.

상기 전환은 적어도 화학량론적 양의 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 적합한 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 유기 산으로 처리하여 달성된다. 전형적으로, 유리 염기를 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등의 비활성 유기 용매 중에 용해시키거나, 산을 유사한 용매에 첨가한다. 온도는 0 내지 50℃로 유지시킨다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매에 의해 용액으로부터 석출될 수 있다.

화학식 IA 및 IB의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 양의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등의 적합한 염기로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.

화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이고, 아데노신 A_2A 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다.

이후에 주어진 시험에 따라 화합물을 조사하였다.

인간 아데노신 A _2A 수용체

인간 아데노신 A_2A 수용체는 셈리키(semliki) 숲 바이러스 발현 시스템을 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 발현되었다. 세포를 수거하고, 원심분리에 의해 2번 세척하고, 균질화하고, 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 마지막으로 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂및 10mM MgCl₂를 함유한 트리스(50mM) 완충액(pH 7.4)(완충액 A)에 현탁시켰다. [³H]-SCH-58261(디오니소티(Dionisotti) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 121, 353, 1997]) 결합 검정은 최종 부피 200㎕의 완충액 A 중 2.5㎍의 막 단백질, 0.5㎎의 Ysi-폴리-L-라이신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 탈아미노효소의 존재하에 96개-웰 플레이트에서 수행되었다. 비특이적 결합은 크산틴 아민 동속종(XAC; 2μM)을 사용하여 정의되었다. 화합물은 10μM 내지 0.3nM 사이의 10가지 농도에서 시험되었다. 모든 검정은 중복해서 수행되고 적어도 2번 이상 반복되었다. 검정 플레이트를 원심분리 전에 실온에서 1시간동안 항온처리한 후, 결합된 리가드를 팩커드 탑카우트(Packard Topcount) 섬광계수기를 사용하여 측정하였다. 비선형 곡선 정합 프로그램을 사용하여 IC₅₀ 값을 계산하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방적식을 이용하여 Ki 값을 계산하였다.

바람직한 화합물은 pKi>8.5를 나타낸다. 하기 목록에는 hA₂-수용체에 대한 몇가지 친화력 데이터가 기재되어 있다.

화학식 IA 및 IB의 화합물 및 화학식 IA 및 IB의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들어 좌약 형태 로 직장으로, 또는 예를 들어 주사 용액 형태로 비경구로 투여될 수도 있다.

화학식 IA 및 IB의 화합물은 약학 제제의 제조에 있어서 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체를 포함할 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 있어서 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 활성 물질의 특성에 따라 담체가 전혀 필요하지 않은 경우도 있을 수 있지만, 대체로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 필요하다. 용액 및 시럽의 제조에 있어서 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 있어서 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 그밖의 치료상 유용한 물질을 함유할 수도 있다.

화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료상 비활성인 담체를 함유한 약제도 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 IA 및 IB의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우 하나 이상의 그밖의 치료상 유용한 물질을 하나 이상의 치료상 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조 방법도 마찬가지이다.

본 발명에 따르면, 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가 능한 염은 아데노신 수용체 길항 활성에 기초한 질병, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 결핍, 우울증, 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용의 억제 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 항경련제 및 심장 보호제로서 및 상응하는 약제의 제조에 있어서 유용할 수 있다.

본 발명에 있어서 가장 바람직한 징후는 중추신경계 질병을 포함하여, 예를 들어 특정 우울증, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방이다.

투여량은 폭넓은 범위내에서 변할 수 있지만, 물론 각각의 특별한 경우에 개개인의 요구사항에 따라 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우에 있어서 성인을 위한 투여량은, 1일당 화학식 I의 화합물 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양 내에서 달라질 것이다. 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할된 투여 형태로서 투여될 수 있고, 또한 지시가 있는 경우에는 상한 한도를 초과할 수도 있다.

정제 제형(습윤 그래뉼화)

제조 과정

1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 그래뉼화한다.

2. 그래뉼을 50℃에서 건조시킨다.

3. 그래뉼을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.

4. 품목 5를 첨가하고 3분간 혼합하고 적합한 가압하에 압착시킨다.

캡슐 제형

제조 과정

1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.

2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.

3. 적합한 캡슐에 채워 넣는다.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하고 있지만, 그 범위를 한정하려는 것은 아니다.

실시예 1

2-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

a) 2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

5℃에서 500㎖ THF 중 10.8g(40.8mmol) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민 및 17.3㎖(102mmol) N-에틸다이아이소프로필아민의 교반된 용액에 250㎖ 다이클로로메탄 중 7.90g(44.9mmol) 2-클로로-아이소니코틴오일 클로라이드의 용액을 90분에 걸쳐 적가하고, 실온에서 16시간동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30㎖ 메탄올을 첨가하고 진공하에 농축시켜 켄칭하였다. 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 0.5M 염산 및 포화 염수로 연속해서 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 100㎖까지 농축시켰다. 그 다음, 생성된 현탁액을 실온에서 72시간동안 방치한 후, 약 100㎖ 에테르를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수거하고, 진공하에 건조시켜 갈색 결정질 고형물로서 9.79g(59%) 2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 429(M{³⁷Cl}+Na⁺, 11), 427(M{³⁵Cl}+Na ⁺, 30). 407(M{³⁷Cl}+H⁺, 30), 405(M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

b) 2-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코 틴아미드

실온에서 2㎖ 다이옥세인 중 0.058㎖(0.74mmol) 2-메톡시에탄올의 교반된 용액에 49㎎(1.24mmol) 나트륨 하이드라이드(광유 중 60% 분산액)을 첨가하고, 10분간 교반을 계속하였다. 그 다음, 200㎎(0.49mmol) 2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 16시간동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산 및 포화 염수로 연속해서 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(2/1 에틸 아세테이트/톨루엔)를 실시하여 황색 결정질 고형물로서 109㎎(50%) 2-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 467(M+Na⁺, 16), 445(M+H⁺, 100).

유사한 방법으로 수득하였다:

실시예 2

2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 중 나트륨 하이드라이드 및 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 511(M+Na⁺, 13), 489(M+H⁺, 100).

실시예 3

2-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

a) 2-브로모-아이소니코틴산

150㎖ 진한 황산 중 29.0g(169mmol) 2-브로모-4-메틸피리딘의 교반된 용액에 67.9g(231mmol) 칼륨 디크로메이트를 적가하고, 온도가 20 내지 50℃ 사이에 머무르도록 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후, 실온에서 추가 2시간동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 2ℓ 얼음물에 천천히 붓고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수거하고, 세척액이 무색이 될 때까지 물로 세척하고, 진공하여 건조시켜 백색 결정질 고형물로서 30.0g(88%) 2-브로모-아이소니코틴산을 수득하였다. EI-MS m/e(%): 203(M{⁸¹Br}⁺, 100), 201(M{⁷⁹Br}⁺, 93). 122([M-Br]⁺, 98).

b) 2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

50㎖ THF 중 3.81g(18.8mmol) 2-브로모-아이소니코틴산의 교반된 용액에 7.16g(18.8mmol) HATU 및 3.21㎖(18.8mmol) N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하고, 실온에서 90분간 교반을 계속하였다. 그 다음, 50㎖ 다이옥세인 및 10㎖ DMF 중 5.00g(18.8mmol) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 300㎖ 1M 염산에 붓고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수거하고, 물, 이어서 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황색 결정질 고형물로서 7.53g(89%) 2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 473(M{⁸¹Br}+Na⁺, 30), 471(M{⁷⁹Br}+Na ⁺, 34), 451(M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 449(M{⁷⁹Br}+H⁺, 80).

c) 2-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

실온에서 30㎖ 다이옥세인 중 0.52㎖(8.90mmol) 에탄올의 교반된 용액에 486㎎(11.1mmol) 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하였다. 그 다음, 1.00g(2.23mmol) 2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 72시간동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 재현탁시키고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 재현탁시키고, 진공하에 2㎖까지 농축시키고, 20㎖ 에테르를 첨가하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수거하고, 진공하에 건조시켜 밝은 황색 결정질 고형물로서 410㎎(44%) 2-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 437(M+Na⁺, 24), 414(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 4

2-벤질옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 중 나트륨 하이드라이드 및 벤질 알콜을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 499(M+Na⁺, 40), 477(M+H⁺, 100).

실시예 5

2-메톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 메탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 423(M+Na⁺, 31), 401(M+H⁺, 100).

실시예 6

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일메톡시)-아이소니코틴아미드

2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 중 나트륨 하이드라이드 및 2-하이드록시메틸피리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 500(M+Na⁺, 23), 478(M+H⁺, 100).

실시예 7

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드

테플론 캡이 장착된 두꺼운 유리 벽으로 된 압력 튜브에서 200㎎(0.45mmol) 2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 1.23 ㎖(8.90mmol) 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘 및 290㎎(0.89mmol) 탄산세슘의 교반된 현탁액을 140℃에서 24시간동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3번 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(0/100 내지 2.5/97.5 메탄올/디클로로에탄)을 수행한 후, 에테르로 분쇄하여 밝은 황색 결정질 고형물로서 160㎎(71%) N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 505(M+H⁺, 100).

유사한 방식으로 수득하였다:

실시예 8

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 2-(2-아미노에틸)-피리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 491(M+H⁺, 100).

실시예 9

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 로부터 탄산세슘 및 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 458(M+H⁺, 100).

실시예 10

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 1-메틸피페라진을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 469(M+H⁺, 100).

실시예 11

2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 444(M+H⁺, 100).

실시예 12

2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 1-아세틸피페라진을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 519(M+Na⁺, 32), 497(M+H⁺, 100).

실시예 13

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-피콜릴아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 477(M+H⁺, 100).

실시예 14

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 511(M+H⁺, 100).

실시예 15

2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-아세틸-에틸렌다이아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 493(M+Na⁺, 19), 471(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 16

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아이소니코틴아미드

2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 491(M+Na⁺, 81), 469(M+H⁺, 100).

실시예 17

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-아이소니코틴아미드

2-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 중 나트륨 하이드라이드 및 1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 520(M+Na⁺, 47), 498(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 18

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 로부터 탄산세슘 및 4-(2-아미노에틸)-모폴린을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 499(M+H⁺, 100).

실시예 19

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 1-(2-아미노에틸)-피페리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 497(M+H⁺, 100).

실시예 20

2-[에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-[2-(에틸아미노)에틸]피리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 519(M+H⁺, 100).

실시예 21

2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 472(M+H⁺, 100).

실시예 22

2-(2-에톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-에톡시에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 458(M+H⁺, 100).

실시예 23

2-[(2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 시스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%):

실시예 24

2-사이클로헥실-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

a) 2-사이클로헥스-1-에닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

10㎖ DMF 중 400㎎(0.89mmol) 2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드의 교반된 용액에 661㎎(1.78mmol) 트라이-n-부틸-사 이클로헥스-1-에닐-스탠네인, 75㎎(0.11mmol) 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 140㎎(0.53mmol) 트라이페닐포스핀, 317㎎(7.48mmol) 리튬 클로라이드 및 작은 스패튤러 끝으로 소량 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 72시간동안 가열한 후, 진공하에 농축시켰다. 러프 플래시 크로마토그래피(2/98 메탄올/다이클로로메탄)를 실시하여 2-사이클로헥스-1-에닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 주로 포함하는 520㎎의 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. ES-MS m/e(%): 451(M+H⁺, 100).

b) 2-사이클로헥실-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

5㎖ 메탄올 및 10㎖ 다이클로로메탄 중 585㎎(이론적으로는 최대 1.30mmol) 조질 2-사이클로헥스-1-에닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드의 교반된 용액에 500㎎ 10% 탄소상 팔라듐을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 16시간동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/19 메탄올/다이클로로메탄)를 실시한 후, 에테르 및 펜탄으로 분쇄하여 회백색 결정질 고형물로서 125㎎(21%) 2-사이클로헥실-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 475(M+Na⁺, 26), 453(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 25

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 1-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 505(M+Na⁺, 31), 483(M+H⁺, 100).

실시예 26

2-아제티딘-1-일-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 아제티딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 426(M+H⁺, 100).

실시예 27

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 484(M+H⁺, 100).

실시예 28

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 3-메톡시-피페리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 484(M+H⁺, 100).

실시예 29

2-(4-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 1-에틸-피페라진-2-온을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 519(M+Na⁺, 28), 497(M+H⁺, 100).

실시예 24와 유사하게 수득하였다:

실시예 30

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 DMF 중 트라이-n-부틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스탠네인, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 트라이페닐포스핀, 리튬 클로라이드 및 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀을 사용하여 수득하였다. 그 다음, 메탄올 및 다이클 로로메탄 중에서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화하였다. ES-MS m/e(%): 477(M+Na⁺, 16), 455(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 31

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-{(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 (1S,4S)-(+)-2-아자-5-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 590(M+Na⁺, 17), 468(M+H⁺, 100).

실시예 32

2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 3-하이드록시-피페리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 470(M+H⁺, 100).

실시예 33

2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 470(M+H⁺, 100).

실시예 34

6-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

a) 6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

20㎖ THF 중 1.89g(7.54mmol) 6-클로로-니코틴산의 교반된 용액에 2.87g(7.54mmol) HATU 및 1.28㎖(7.54mmol) N-에틸다이아이소프로필아민을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반을 계속하였다. 그 다음, 20㎖ 다이옥세인 및 4㎖ DMF 중 2.00g(7.54mmol) 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일아민의 용액을 첨가하고, 실온에서 16시간동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 350㎖ 물에 붓고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수거하고, 메탄올, 이어서 에테르로 세척하고, 진공하여 건조시켜 황색 결정질 고형물로서 3.03g(99%) 6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 429(M{³⁷Cl}+Na⁺, 15), 427(M{³⁵Cl}+Na⁺, 38). 407(M{³⁷Cl}+H⁺, 40), 405(M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

b) 6-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

실온에서 5㎖ 다이옥세인 중 0.24㎖(4.94mmol) 에탄올의 교반된 용액에 270㎎(6.18mmol) 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 30분간 가열하였다. 그 다음, 500㎎(1.23mmol) 6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 세척하고, 모은 유기상을 황산나트륨을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/99 메탄올/다이클로로메탄)를 실시한 후 에테르로 분쇄하여 백색 결정질 고형물로서 270㎎(53%) 6-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 437(M+Na⁺, 26), 415(M+H⁺, 100).

유사한 방식으로 수득하였다:

실시예 35

6-메톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 메탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 423(M+Na⁺, 15), 401(M+H⁺, 100).

실시예 36

6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

테플론 캡이 장착된 두꺼운 유리 벽으로 된 압력 튜브에서 4㎖ NMP 중 200㎎(0.49mmol) 6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아 미드, 2.53g(19.8mmo1) 1-아세틸피페라진 및 290㎎(0.89mmol) 탄산세슘의 교반된 현탁액을 120℃에서 24시간동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3번 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(0/99 내지 4/96 메탄올/디클로로에탄)를 수행한 후, 에테르로 분쇄하여 백색 결정질 고형물로서 77㎎(31%) 6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 519(M+Na⁺, 26), 417(M+H⁺, 100).

실시예 34와 유사하게 수득하였다:

실시예 37

6-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 2-메톡시에탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 467(M+Na⁺, 24), 445(M+H⁺, 100).

실시예 36와 유사하게 수득하였다:

실시예 38

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 1-메틸-피페라진을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 469(M+H⁺, 100).

실시예 39

6-[(2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 시스-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 506(M+Na⁺, 31), 484(M+H⁺, 100).

실시예 40

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-6-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-피콜릴아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 499(M+Na⁺, 19), 477(M+H⁺, 100).

실시예 41

6-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 444(M+H⁺, 100).

실시예 34와 유사하게 수득하였다:

실시예 42

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-6-프로폭시-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 프로판올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 429(M+H⁺, 100).

실시예 43

6-부톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 부탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 465(M+Na⁺, 40), 443(M+H⁺, 100).

실시예 44

6-아이소프로폭시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 아이소프로판올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 451(M+Na⁺, 20), 429(M+H⁺, 100).

실시예 45

6-사이클로헥실옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 사이클로헥산올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 491(M+Na⁺, 24), 469(M+H⁺, 100).

실시예 46

2-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드(240㎎, 0.55mmol)를 N-(2-메톡시에틸)-메틸아민(1.0g, 12mmol)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO₂를 통해 다이클로로메탄/메탄올 19/1로 용리시켜 크로마토그래피를 실시하였다. 표제 화합물을 황색 결정(170㎎, 71% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e=472(M+H⁺).

실시예 46의 일반적인 방법을 수행하여 실시예 47 내지 62의 화합물을 제조하였다.

실시예 47

2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-메톡시-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 결정(68% 수율)으로서 제조하였다. MS: m/e=458(M+H⁺).

실시예 48

2-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

N-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고형물(76% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=486(M+H⁺).

실시예 49

2-{[(2-에톡시-에틸)-에틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

N-(2-에톡시-에틸)-에틸-아민을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고형물(67% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=500(M+H⁺).

실시예 50

2-[(2-에톡시-에틸아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-에톡시-에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고형물(44% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=472(M+H⁺).

실시예 51

2-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

N-부틸-메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고형물(70% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=470(M+H⁺).

실시예 52

2-부틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

부틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 고형물(58% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=456(M+H⁺).

실시예 53

2-다이에틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

다이에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(55% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=456(M+H⁺).

실시예 54

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드

피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 결정(63% 수율)으로서 제조하였다. MS: m/e=454(M+H⁺).

실시예 55

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드

피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고형물(56% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=468(M+H⁺).

실시예 56

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일메틸-아이소니코틴아미드

모폴린을 사용하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(76% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=470(M+H⁺).

실시예 57

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-아이소니코틴아미드

4-메톡시-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(99% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=498(M+H⁺).

실시예 58

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미 드

메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 결정(30% 수율)으로서 제조하였다. MS: m/e=414(M+H⁺).

실시예 59

2-에틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 결정(70% 수율)으로서 제조하였다. MS: m/e=428(M+H⁺).

실시예 60

2-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

C-사이클로프로필-메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 황색 결정(70% 수율)으로서 제조하였다. MS: m/e=454(M+H⁺).

실시예 61

2-아제티딘-1-일-메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 결정(24% 수율)으로서 제조하였다. MS: m/e=440(M+H⁺).

실시예 62

4-{[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-부티르산 t-부틸 에스테르

10부 테트라하이드로퓨란 중 4-아미노-부티르산 t-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(43% 수율)로서 제조하였다. MS: m/e=542(M+H⁺).

실시예 63

4-{[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-부티르산

4-{[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-부티르산 t-부틸 에스테르(214㎎, 0.40mmol)를 트라이플루오로아세트산(1.0㎖, 13mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 95% 초과의 수율로 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS: m/e=486(M+H⁺).

실시예 64

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸)-아이소니코틴아미드

2-피롤리딘온(2.0㎖, 26mmol)에 나트륨 하이드라이드(45㎎, 1.1mmol, 광유 중 60%)를 첨가하고, 15분 후 2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드(210㎎, 0.50mmol)를 첨가하고, 남아있는 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한다. 혼 합물을 물(15㎖)로 처리하고, 건조한 상태까지 증발시킨다. 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 용리액: 다이클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하고, 연속해서 다이클로로메탄/에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 황색 결정(129㎎, 55% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e=468(M+H⁺).

실시예 65

[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일메틸]-메틸-카밤산 메틸 에스테르

테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미드(180㎎, 0.44mmol)의 용액을 피리딘(52㎕, 0.65mmol) 및 메틸 클로로포름메이트(43㎕, 0.57mmol)로 연속해서 처리하고, 주변 온도에서 15시간동안 교반하였다. 추가의 피리딘(25㎕, 0.31mmol) 및 메틸클로로포름메이트(20㎕, 0.26mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액(15㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조한 상태까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 용리액: 다이클로로메탄/메탄올 19:1)를 수행하여 표제 화합물을 황색 결정(115㎎, 56% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e=472(M+H⁺).

실시예 66

2-(2-메톡시-에톡시메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코 틴아미드

2-메톡시에탄올(2.6㎖, 48mmol)을 0℃에서 나트륨 하이드라이드(38㎎, 0.95mmol, 광유 중 60%)로 처리하고, 잔류 용액을 1시간동안 방치하여 주변 온도까지 가온시켰다. N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미드(200㎎, 0.48mmol, 테트라하이드로퓨란(2.0㎖)에 용해시킴)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고, 포화 탄산나트륨 수용액(20㎖)으로 처리하고, 각각 20㎖의 다이클로로메탄으로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 용리액: 다이클로로메탄/메탄올 20:0 내지 19:1)를 수행하여 표제 화합물을 밝은 황색 결정(104㎎, 48% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e=459(M+H⁺).

실시예 67

2-메톡시메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미드(200㎎, 0.48mmol, 테트라하이드로퓨란(5.0㎖)에 용해시킴)를 0℃에서 나트륨 메톡사이드(81㎎, 1.4mmol)로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 15시간동안 가열하였다. 혼합물을 포화 탄사나트륨 수용액(4.0㎖)으로 켄칭하고, 각각 15㎖의 다이클로로메탄으로 4회 추출하고, 모아진 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 1차 용리액: 다이클로로메탄/메탄올 0 내지 5%, 2차 용리 액: 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 30% 내지 60%)를 수행하여 표제 화합물을 밝은 황색 결정(49㎎, 25% 수율)으로서 수득하였다. MS: m/e=415(M+H⁺).

실시예 46 내지 67을 위한 중간체 제법

실시예 68(중간체)

2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

테트라하이드로퓨란(80㎖) 중 4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-아민(2.3g, 8.7mmol)의 용액에 N-에틸다이아이소프로필아민(6.0㎖, 35mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(50㎖)에 용해시킨 2-클로로메틸-아이소니코틴오일 클로라이드(2.4g, 10.5mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하였다. 휘발 성분을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 여과하고, 잔류물을 건조 및 증발시킨 유기상과 함께 모았다. 다이클로로메탄/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(2.9g, 81% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e=420(M+H⁺).

실시예 69

2-클로로메틸-아이소니코틴오일 클로라이드(중간체)

2-클로로메틸-아이소니코틴산 메틸 에스테르(스코프스(Scopes) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 492]에 기재된 바와 같이 유도됨)를 MeOH 및 물 중에서 LiOH로 가수분해하고, 연속해서 다이클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드/다이메틸 포름아 미드로 산 클로라이드를 형성하여 표제 화합물을 약 80% 수율로 밝은 갈색 오일로서 수득하여, 추가의 정제없이 사용하였다.

실시예 70

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-메틸-아이소니코틴아미드

2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 및 피롤리딘을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 결정(67% 수율)으로서 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS: m/e=452(M+H⁺).

실시예 71

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-메틸-아이소니코틴아미드

2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 및 모폴린을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 결정(54% 수율)으로서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS: m/e=468(M+H⁺).

실시예 70 및 71을 위한 중간체의 제법

실시예 72

2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드(중간체)

4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일-아민을 사용하여, 표제 화합물을 황색 결정(70% 수율)으로서 2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. MS: m/e=417(M+H⁺).

실시예 73

2-(1,1-다이옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

a) N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-티오모폴린-4-일-아이소니코틴아미드

테플론 캡이 장착된 두꺼운 유리 벽으로 된 압력 튜브에서 500㎎(1.11mmol) 2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 1.15g(11.1mmol) 티오모폴린 및 725㎎(2.23mmol) 탄산세슘의 교반된 현탁액을 140℃에서 48시간동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(1/99 메탄올/다이클로로메탄)를 수행한 후, 에테르/에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 회백색 결정질 고형물로서 290㎎(55%) N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-티오모폴린-4-일-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 472(M+H⁺, 100).

b) 2-(1,1-다이옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

실온에서 5㎖ 메탄올 및 5㎖ 다이클로로메탄 중 500㎎(1.06mmol) N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-티오모폴린-4-일-아이소니코틴아미드의 교반된 용액에 652㎎(1.06mmol) 옥손을 첨가하고, 교반을 60시간동안 계속하였다. 그 다음, 5㎖ 포화 아황산수소나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 생성된 혼합물의 pH를 조절한다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(0.5/99.5 메탄올/다이클로로메탄)를 수행한 후, 에테르로 분쇄하여 황색 결정질 고형물로서 90㎎(17%) 2-(1,1-다이옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드를 수득하였다. ES-MS m/e(%): 504(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 74

2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 아제티딘-3-올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 442(M+H⁺, 100).

실시예 75

2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 3-메톡시-아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 456(M+H⁺, 100).

실시예 76

2-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 3-에톡시-아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 470(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 77

2-아이소프로폭시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 아이소프로판올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 429(M+H⁺, 100).

실시예 78

2-사이클로헥실옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 사이클로헥산올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 469(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 79

2-사이클로헥실아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 NMP 중 탄산세슘 및 사이클로헥실아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 468(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 80

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸설파닐-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 메탄티올레이트를 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 417(M+H⁺, 100).

실시예 81

2-에틸설파닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 에탄티올레이트를 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 431(M+H⁺, 100).

실시예 82

2-부틸설파닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 부탄티올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 459(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 83

2-벤질아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 벤질아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 476(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 84

2-아이소부톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 2-메틸-프로판올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 443(M+H⁺, 100).

실시예 85

2-사이클로펜틸옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 사이클로펜탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 455(M+H⁺, 100).

실시예 86

2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 2-다이메틸아미노에탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 458(M+H⁺, 100).

실시예 87

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 로부터 다이옥세인 및 DMF 중 나트륨 하이드라이드 및 N-(2-하이드록시에틸)모폴린을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 500(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 88

2-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 2-다이메틸아미노에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 457(M+H⁺, 100).

실시예 89

2-사이클로펜틸아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 사이클로펜틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 454(M+H⁺, 100).

실시예 90

2-사이클로부틸아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 로부터 탄산세슘 및 사이클로부틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 440(M+H⁺, 100).

실시예 3과 유사하게 수득하였다:

실시예 91

6-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드

6-클로로-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 472(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 92

2-(2-아세틸아미노-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 중 나트륨 하이드라이드 및 N-아세틸에탄올아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 472(M+H⁺, 100).

실시예 7과 유사하게 수득하였다:

실시예 93

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-프로필아미노-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 프로필아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 428(M+H⁺, 100).

실시예 94

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(메틸-프로필-아미노)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 DMF 중 탄산세슘 및 N-메틸-N-프로필아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 442(M+H⁺, 100).

실시예 95

2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-메틸사이클로헥실아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 482(M+H⁺, 100).

실시예 96

2-(벤질-메틸-아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드 로부터 탄산세슘 및 N-메틸벤질아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 490(M+H⁺, 100).

실시예 97

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(메틸-펜에틸-아미노)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-메틸-2-페닐에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 504(M+H⁺, 100).

실시예 98

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-펜에틸아미노-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 페닐에틸아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 490(M+H⁺, 100).

실시예 99

2-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 471(M+H⁺, 100).

실시예 100

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 탄산세슘 및 N-메틸피페라진을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 467(M+H⁺, 100).

실시예 1과 유사하게 수득하였다:

실시예 101

2-메톡시-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

2-브로모-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드로부터 다이옥세인 중 나트륨 하이드라이드 및 메탄올을 사용하여 수득하였다. ES-MS m/e(%): 392(M+H⁺, 100).

하기 실시예는 실시예 46의 방법으로 중간체 68(2-클로로메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드)로부터 제조되었다:

실시예 102

2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

4-하이드록시-피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 황색 결정(68% 수율)으로 서 제조하였다. mp 125℃. MS: m/e: 484(M+H⁺).

실시예 103

2-에틸설파닐메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

에탄티올 및 N-에틸-다이아이소프로필아민(1.1 당량) 및 나트륨 메탄올레이트(1 당량)를 사용하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 결정(41% 수율)으로서 제조하였다. mp 158-159℃. MS: m/e: 445(M+H⁺).

실시예 104

2-{[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

N-(2-에톡시)-메틸에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 황색 결정(41% 수율)으로서 제조하였다. mp 159-160℃. MS: m/e: 486(M+H⁺).

실시예 105

(S)-2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

(S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고형물(45% 수율)로서 제조하였다. mp 110-113℃. MS: m/e: 498(M+H⁺).

실시예 106

(S)-2-(3-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

(S)-3-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(30% 수율)로서 제조하였다. mp 93-96℃. MS: m/e: 498(M+H⁺).

실시예 107

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-아이소니코틴아미드

2-메틸-이미다졸 및 다이옥세인을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(87% 수율)로서 제조하였다. mp 264-265℃. MS: m/e: 465(M+H⁺).

실시예 108

2-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미드(207㎎, 0.5mmol)를 다이클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 피리딘(0.07㎖, 0.85mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.05㎖, 0.7mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 16시간동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액(10㎖)을 첨가하고, 층분리하고, 수성상을 각각 10㎖의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(80% 수율)로서 수득하였다. mp 228-230℃. MS: m/e=456(M+H⁺).

실시예 108의 방법을 수행하여 표제 화합물 109를 제조하였다.

실시예 109

2-[(메톡시아세틸-메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드

메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 황색 고형물(73% 수율)로서 제조하였다. mp 210℃. MS: m/e: 486(M+H⁺).

Claims

하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:

화학식 IA

화학식 IB

상기 식에서,

R¹은 페닐, 피페리딘-1-일 또는 모폴리닐이고;

A는 -O-이고,

R은 -(CR₂)_n-N(R")-C(O)-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬, C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐 또는 C_4-6-사이클로알킬이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고, n은 1 또는 2이거나; 또는

A는 -N(R')-이고,

R은 C_1-6-알킬, C_4-6-사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂)_n-N(R")₂이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고, n은 1 또는 2이거나; 또는

A는 -CH₂-이고,

R은 -N(R")-(CH₂)_m-O-C_1-6-알킬, -N(R")₂, -S-C_1-6-알킬이거나, 하이드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH₂)_m-C_4-6-사이클로알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-C_1-6-알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, 2-옥소-피롤리디닐, -N(R")-C(O)O-C_1-6-알킬, -O(CH₂)_m-O-C_1-6-알킬 또는 알콕시이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고, m은 1, 2 또는 3이거나; 또는

A는 -S-이고,

R은 C_1-6-알킬이거나; 또는

A-R은 함께 C_1-6-알킬, -C(O)-C_1-6-알킬 또는 옥소 기로 치환된 피페라지닐이거나, C_1-6-알콕시 또는 하이드록시로 치환된 피페리디닐이거나, C_1-6-알킬로 치환된 모폴리닐이거나, 하이드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -C_4-6-사이클로알킬, -아제티딘-1-일이거나, 티오모폴린-1,1-다이옥소, -테트라하이드로피란 또는 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이다.
제 1 항에 있어서,

화학식 IA의 화합물.
제 2 항에 있어서,

R¹이 모폴리닐인 화합물.
제 3 항에 있어서,

A가 -O-인 화합물.
제 4 항에 있어서,

R이 사이클로알킬, -(CH₂)_n-NHC(O)CH₃, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬 또는 C_1-6-알킬인 화합물.
제 5 항에 있어서,

2-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-에톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-메톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-아이소프로폭시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로헥실옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로펜틸옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-(2-아세틸아미노-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 4 항에 있어서,

R이 -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂) _n-2-옥소-피롤리디닐인 화합물.
제 7 항에 있어서,

2-벤질옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일메톡시)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-아이소니코틴아미드, 또는

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 3 항에 있어서,

A가 -N(R')-인 화합물.
제 9 항에 있어서,

R이 -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-피페리디닐, -(CH₂) _n-페닐 또는 -(CH₂)_n-모폴리디닐인 화합물.
제 10 항에 있어서,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-아이소니코틴아미드,

2-[에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-[메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-아이소니코틴아미드,

2-벤질아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(벤질-메틸-아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(메틸-펜에틸-아미노)-아이소니코틴아미드, 또는

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-펜에틸아미노-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 9 항에 있어서,

R이 C_1-6-알킬, 사이클로알킬, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬 또는 -(CH₂)_n-NR"-C(O)-C_1-6-알킬인 화합물.
제 12 항에 있어서,

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-에톡시-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로헥실아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로펜틸아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로부틸아미노-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-프로필아미노-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(메틸-프로필-아미노)-아이소니코틴아미드,

2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 3 항에 있어서,

A가 -CH₂-인 화합물.
제 14 항에 있어서,

R이 -N(R")-(CH₂)_m-O-C_1-6-알킬, -N(R")₂, -N(R")-(CH₂)_m-사이클로알킬, S-C_1-6-알킬 또는 -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-C_1-6-알킬인 화합물.
제 15 항에 있어서,

2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(2-에톡시-에틸아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아 이소니코틴아미드,

2-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-부틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-다이에틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸아미노메틸-아이소니코틴아미드,

2-에틸아미노메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

4-{[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-부티르산 t-부틸 에스테르,

[4-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일-카바모일)-피리딘-2-일메틸]-메틸-카밤산 메틸 에스테르,

2-에틸설파닐메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-{[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸- 2-일)-아이소니코틴아미드,

2-에틸설파닐메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-{[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 14 항에 있어서,

R이 C_1-6-알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리디닐, -2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐이거나, 또는 모폴리닐 또는 알콕시인 화합물.
제 17 항에 있어서,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘-1-일메틸-아이소니코틴아미드,

2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일) -아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일메틸-아이소니코틴아미드,

2-메톡시메틸-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 3 항에 있어서,

A가 -S-인 화합물.
제 19 항에 있어서,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-메틸설파닐-아이소니코틴아미드 또는 2-에틸설파닐-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 3 항에 있어서,

A-R이 함께 C_1-6-알킬, -C(O)-C_1-6-알킬 또는 옥소 기로 치환된 -피페라지닐이거나, C_1-6-알콕시 또는 하이드록시로 치환된 피페리디닐이거나, C_1-6-알킬로 치환된 모폴리닐이거나, 하이드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 -사이클로헥실, -아제티딘-1-일이거나, -테트라하이드로피란이거나, 1,1-다이옥소-티오모폴리닐 또는 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일인 화합물.
제 21 항에 있어서,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드,

2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드,

2-(4-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-[(2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일]-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-사이클로헥실-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-아제티딘-1-일-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-아이소 니코틴아미드,

2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아미드,

N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-2-{(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아이소니코틴아미드,

2-(1,1-다이옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드,

2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드, 또는

2-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 2 항에 있어서,

R¹이 피페리디닐인 화합물.
제 23 항에 있어서,

A가 -CH₂-이고, R이 피롤리디닐 또는 모폴리디닐인 화합물.
제 24 항에 있어서,

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-메틸-아이소니코틴아미드 또는

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-모폴린-4-일-메틸-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 1 항에 있어서,

화학식 IB의 화합물.
제 26 항에 있어서,

R¹이 모폴리닐인 화합물.
제 27 항에 있어서,

A가 -O-이고, R이 C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
제 28 항에 있어서,

6-메톡시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드,

6-아이소프로폭시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드,

6-(2-메톡시-에톡시)-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드, 또는

6-사이클로헥실옥시-N-(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-니코틴아미드인 화합물.
제 23 항에 있어서,

A-R이 함께 C_1-6-알킬로 치환된 피페라지닐인 화합물.
제 30 항에 있어서,

N-(4-메톡시-7-피페리딘-1-일-벤조티아졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
제 2 항에 있어서,

R¹이 페닐이고, A가 -O-이고, R이 C_1-6-알킬인 화합물.
제 32 항에 있어서,

2-메톡시-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)-아이소니코틴아미드인 화합물.
a) 하기 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 금속-하이드라이드 염기의 존재하에 에테르성 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 2 내지 72시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IA1 또는 IB1의 화합물을 수득하거나, b) 하기 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 금속-카보네이트 염기와 함께, 첨가된 용매의 부재하에 또는 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈의 존재하에 승온에서 2 내지 48시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IA2 또는 IB2의 화합물을 수득하거나, c) 하기 화학식 4A1 또는 4B1의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 첨가된 용매의 부재하에 또는 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈의 존재하에 승온에서 2 내지 48시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IA3-1 또는 IB3-1의 화합물을 수득하거나, d) 하기 화학식 4A1 또는 4B1의 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 금속-하이드라이드 염기의 존재하에 에테르성 용매 또는 용매로서의 알콜 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 2 내지 72시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IA3-2 또는 IB3-2의 화합물을 수득하거나, e) 하기 화학식 4A 또는 4B의 화합물을 화학식 10a 또는 10b의 화합물 및 촉매와 트라이페닐포스핀, 리튬 클로라이드 및 2,6-다이-3급-부틸-4-메틸페놀을 포함하는 첨가제의 존재하에, 팔라듐 촉매를 함유한 유기 용매, 또는 팔라듐 촉매 및 무기 염기를 함유한 수성 용매 중에서 승온에서 16 내지 96시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IA4 또는 IB4의 화합물을 수득한 후, 화학식 IA4 또는 IB4의 화합물을 수소 및 수소화 촉매와 유기 용매의 혼합물 중에서 실온에서 1기압 이상의 압력에서 2 내지 48시간 동안 반응시켜 하기 화학식 IA5 또는 IB5의 화합물을 수득하고,

필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조 방법:

화학식 4A

화학식 4B

화학식 5

H-A-R

화학식 IA1

화학식 IB1

[상기 식에서,

R은 -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬, C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-2-옥소-피롤리디닐 또는 C_4-6-사이클로알킬이고, Y는 클로로 또는 브로모이고, A는 산소 또는 황이고, n은 1 또는 2이다];

화학식 4A

화학식 4B

화학식 6

HNRR'

화학식 IA2

화학식 IB2

[상기 식에서,

R은 C_1-6-알킬, C_4-6-사이클로알킬, -(CH₂)_n-O-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-피리디닐, -(CH₂)_n-피페리디닐, -(CH₂)_n-페닐, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-C_1-6-알킬, -(CH₂)_n-모폴리닐 또는 -(CH₂)_n-N(R")₂이거나, R 및 R'은 N 원자와 함께, C_1-6-알킬, C(O)-C_1-6-알킬 또는 옥소 기로 선택적으로 치환된 피페라지닐, C_1-6-알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피페리디닐, C_1-6-알킬로 선택적으로 치환된 모폴리닐, 하이드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일, 또는 티오모폴린-1,1-다이옥소 또는 2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 형성하고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고, Y는 클로로 또는 브로모이고, n은 1 또는 2이다];

화학식 4A1

화학식 4B1

화학식 9

H-R

화학식 IA3-1

화학식 IB3-1

[상기 식에서,

R은 -N(R")-(CH₂)_m-O-C_1-6-알킬, -N(R")₂, -S-C_1-6-알킬이거나, 하이드록시 또는 C_1-6-알콕시로 선택적으로 치환된 아세티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나, 모폴리닐, -N(R")-(CH₂)_m-C_4-6-사이클로알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-C_1-6-알킬, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, 2-옥소-피롤리디닐, -N(R")-C(O)O-C_1-6-알킬, -O(CH₂)_m-O-C_1-6-알킬 또는 알콕시이고, R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬이고, m은 1, 2 또는 3이다];

화학식 4A1

화학식 4B1

화학식 5a

H-O-R

화학식 IA3-2

화학식 IB3-2

[상기 식에서,

R은 -(CH₂)_m-O-C_1-6-알킬이거나 C_1-6-알킬이고, m은 1, 2 또는 3이다];

화학식 4A

화학식 4B

화학식 10a

Bu₃Sn-A'-R

화학식 10b

B(OH)₂-A'-R

화학식 IA4

화학식 IB4

화학식 IA5

화학식 IB5

[상기 식에서,

A'-R은 함께 C_4-6-사이클로알케닐 또는 다이하이드로피란이고, Y는 브로모이고,

A-R은 함께 C_4-6 사이클로알킬 또는 테트라하이드로피란이다].
제 1 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서,

제 34 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
제 1 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 결핍, 우울증, 약물 중독, 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작, 물질 남용 및 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하거나, 또는 진정제, 근이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 항경련제 또는 심장보호제로서 유용한 약제.
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