JP4226474B2

JP4226474B2 - ニコチンまたはイソニコチンベンゾチアゾール誘導体

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Publication number: JP4226474B2
Application number: JP2003545317A
Authority: JP
Inventors: フロール，アレキサンダー; ヤーコップ−レートネ，ローランド; ノルクロス，ロジャー・ダヴィド; リーメル，クラウス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-11
Publication date: 2009-02-18
Anticipated expiration: 2022-11-11
Also published as: SI1448198T1; UA77462C2; ZA200403817B; RS39904A; MY126176A; WO2003043636A1; ECSP045109A; DE60223278D1; HUP0402161A2; MA27083A1; NO20042576L; AU2002351955B2; DK1448198T3; PT1448198E; CN100546580C; AU2002351955A1; CN1617722A; PA8558001A1; GT200200232A; US20030134854A1

Description

本発明は、一般式

〔式中、Ｒ¹は、フェニル、ピペリジン−１−イルまたはモルホリニルであり；

Ａは、−Ｏ−であり；
Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニル、またはＣ_4-6シクロアルキルであり；
Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であるか；あるいは

Ａは、−Ｎ（Ｒ′）−であり；
Ｒは、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂であり；
Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であるか；あるいは

Ａは、−ＣＨ₂−であり；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍは１、２または３であるか；あるいは

Ａは、−Ｓ−であり；
Ｒは、低級アルキルであるか；あるいは

Ａ−Ｒは、一つになって、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニルであるか、または低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニルであるか、または低級アルキルにより置換されたモルホリニルであるか、または場合によりヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換された−Ｃ_4-6シクロアルキルもしくは−アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−１，１−ジオキソ、−テトラヒドロピラン、または２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルである〕

の化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。

驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが分かった。特に、本発明の化合物は、Ａ_2A受容体に対する良好な親和性と、Ａ₁およびＡ₃受容体に対する高い選択性とを有する。

アデノシンは、特定の細胞表面受容体との相互作用により、広範囲な生理学的機能を調節する。アデノシン受容体の薬物ターゲットとしての潜在的能力は、１９８２年に最初に概観されている。アデノシンは、構造的および代謝的の両方で、生物活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、およびサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生物化学的メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に；ならびに構造的に補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤおよび補酵素Ａに；ならびにＲＮＡに関係している。アデノシンと共にこれらの関連化合物は、細胞質代謝の多くの態様の調整に、および様々な中枢神経系活性の調節に重要である。

アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク共役受容体のファミリーに属するＡ₁、Ａ_2A、Ａ_2B、およびＡ₃受容体として分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、情報伝達機構を開始させる。これらの機構は、受容体に結合したＧタンパク質により異なる。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、ｃＡＭＰを第二メッセンジャーとして利用するアデニル酸シクラーゼエフェクター系により古くから特徴付けられている。Ａ₁およびＡ₃受容体は、Ｇ_iタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞質ｃＡＭＰレベルを減少させるのに対し、Ａ_2AおよびＡ_2B受容体は、Ｇ_sタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞質ｃＡＭＰレベルを増加させる。Ａ₁受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化と、カリウムおよびカルシウムイオンチャネルの両方の調節とを含むことが知られている。Ａ₃サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの関連に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、それによってカルシウムイオンチャネルを活性化する。

Ａ₁受容体（３２６〜３２８個のアミノ酸）は、多様な種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローン化され、９０〜９５％の配列が哺乳動物種間で同一である。Ａ_2A受容体（４０９〜４１２個のアミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモット、およびマウスからクローン化されている。Ａ_2B受容体（３３２個のアミノ酸）は、ヒトおよびマウスからクローン化され、ヒトＡ_2BとヒトＡ₁およびＡ_2A受容体とは４５％相同である。Ａ₃受容体（３１７〜３２０個のアミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ラビット、およびヒツジからクローン化されている。

Ａ₁およびＡ_2A受容体サブタイプは、アデノシンのエネルギー供給調整で代償的な役割を果たすことが提案されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散し、局所的に作用してアデノシン受容体を活性化させ、酸素要求を低下させる（Ａ₁）か、または酸素供給を増加させ（Ａ_2A）、その結果組織中のエネルギー供給と需要のバランスを回復させる。両サブタイプの作用は、組織に対する有効酸素の量を増加させ、酸素の短時間不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の一つは、外傷の際の損傷、例えば低酸素症、虚血、低血圧、およびてんかん発作を防止することである。

さらに、アデノシン受容体作動薬をラットのＡ₃受容体を発現する肥満細胞に結合することにより、イノシトール三リン酸および細胞質内のカルシウム濃度が増加し、抗原で誘発された刺激伝達物質の分泌を増大させる。したがって、Ａ₃受容体は、喘息発作、その他のアレルギー性反応を仲介する役割を果たす。

アデノシンは神経調整物質であり、生理学的脳機能の多くの様相を調節することができる。エネルギー代謝と神経活性との中枢結合である内因性アデノシンは、挙動状態および（病態）生理学的状態によって変化する。エネルギーの要求が増加し、利用率が低下した条件下（例えば低酸素症、低血糖、および／または神経過活動）では、アデノシンは強力な保護フィードバック機構を与える。アデノシン受容体との相互作用は、多くの神経学および精神病学的疾病、例えばてんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病またはハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病、または嗜癖、の処置のための有望な目標を代表する。低酸素症、虚血、およびてんかん発作などの障害に続いて神経伝達物質の放出が増加する。これらの神経伝達物質は、究極的には、脳障害または個体の死を引き起こす神経変性および神経死の原因となる。したがって、アデノシンの中枢抑制作用を模倣するアデノシンＡ₁作動薬は、有用な神経保護剤になり得る。アデノシンは、興奮性神経からのグルタメート放出を抑制し、神経発火（neuronal firing）を抑制する内因性の抗痙攣薬として提案されている。したがって、アデノシン作動薬は、抗てんかん薬として使用することができる。アデノシン拮抗薬はＣＮＳの活性を刺激し、認知改善薬として有効であることが立証されている。選択的Ａ_2a拮抗薬は、様々な形態の痴呆、例えばアルツハイマー病、および神経変性障害、例えば発作、の処置に治療学的潜在的能力を有する。アデノシンＡ_2a受容体拮抗薬は、線状体GABA作動性神経の活性を調節し、滑らかで十分に調和した運動を調整し、その結果、パーキンソン症状に対する治療可能性を提供する。アデノシンは、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、痛み、呼吸、うつ病、および薬物耽溺（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関与する多くの生理学的過程にも関係している。したがって、アデノシン受容体で作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸興奮薬、抗うつ薬としての、および薬物乱用を処置するための治療学的潜在的能力も有する。これらの薬物は、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）の処置にも使用できる。

心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護薬としてである。内因性アデノシンのレベルは、虚血および低酸素症に応答して増加し、障害の最中および後に心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ₁受容体で作用することにより、アデノシンＡ₁拮抗薬は、心筋虚血および再還流により引き起こされる損傷に対して保護することができる。Ａ_2a受容体のアドレナリン作動性機能を調節する効果は、様々な障害、例えば冠動脈疾病および心不全、に関連することがある。Ａ_2a拮抗薬は、抗アドレナリン作動性応答を強化することが望ましい状況、例えば急性心筋虚血の治療に有効である場合がある。Ａ_2a受容体における選択的拮抗薬もまた、アデノシンの上室性不整脈を終結させる効果を高めることができる。

アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度、および腎血流を含む腎機能の多くの態様を調節する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎保護薬としての潜在的能力を有する。さらに、アデノシンＡ₃および／またはＡ_2B拮抗薬は、喘息、その他のアレルギー性反応の処置に、あるいは／ならびに糖尿病および肥満の処置に有用な場合がある。

数多くの文献、例えば下記の研究発表がアデノシン受容体に関する現在の知識を開示している。

本発明の目的は、式ＩＡおよびＩＢの化合物それ自体、式ＩＡおよびＩＢの化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩の、アデノシンＡ₂受容体に関連する病気を処置する医薬の製造のための使用、これらの製造、本発明の化合物に基づく医薬、およびそれらの製造、ならびに式ＩＡおよびＩＢの化合物の、アデノシン系の調節に基づく疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂病、不安、痛み、呼吸不足、うつ病、薬物耽溺、例えばアンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド、または喘息、アレルギー性反応、低酸素症、虚血、てんかん発作、および薬物乱用のコントロールおよび予防における使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、および冠動脈疾病および心不全などの障害に対する心臓保護薬として使用できる。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ_2A受容体拮抗活性に基づくもの、および中枢神経系の障害を含むもの、例えばアルツハイマー病、ある種のうつ障害、薬物耽溺、神経保護、およびパーキンソン病ならびにＡＤＨＤの治療および予防である。

ここで使用する用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、2-ブチル、t-ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む基である。

用語「シクロアルキル」は、４〜６個の炭素原子を含む飽和の炭素環基を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を意味する。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりであり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を含む。

本願の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−Ｏ−である式ＩＡの化合物である。Ｒが、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキルまたは低級アルキルであるそれらの化合物、例えば下記の化合物が特に好ましい。
２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド

他の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｒが−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニルまたは−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニルである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
２−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド

他の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−ＮＲ′−であり、Ｒが、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、または−（ＣＨ₂）_n−モルホリジニルである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド、
２−〔エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（ベンジル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（メチル−フェネチル−アミノ）−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フェネチルアミノ−イソニコチンアミド。

他の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−ＮＲ′−であり、Ｒが低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、または−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ″−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
２−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−プロピルアミノ−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（メチル−プロピル−アミノ）−イソニコチンアミド、
２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド。

他の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒが−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、Ｓ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−シクロアルキルまたは−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
２−〔（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（２−エトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（ブチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−ブチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−ジエチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド、
２−エチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
４−｛〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イル−メチル〕−アミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル、
〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イルメチル〕−メチル−カルバミン酸メチルエステル、
２−エチルスルファニルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−｛〔（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−エチルスルファニルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−｛〔（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド

他の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒがピロリジニル、−２−オキソ−ピロリジニル、場合により低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニル、またはモルホリニルもしくはアルコキシである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド、
２−メトキシメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド。

本願の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａが−Ｓ−である式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルスルファニル−イソニコチンアミド、または
２−エチルスルファニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド。

本願の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルであり、Ａ−Ｒが一つになって低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換された−ピペラジニルであるか、または低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニルであるか、または低級アルキルにより置換されたモルホリニルであるか、またはシクロヘキシル、−アゼチジン−１−イル（これは、場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、または−テトラヒドロピランであるか、または１，１−ジオキソ−チオモルホリニルもしくは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルである、式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
２−（４−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル｝−イソニコチンアミド、
２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド。

本願の好ましい化合物は、Ｒ¹がピペリジニルであり、Ａ−Ｒが一つになって低級アルキルにより置換されたピペラジニルである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド。

本願の好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニルであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｒが低級アルキルである式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物である。
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド。

さらに、Ｒ¹がピペリジニルである式ＩＡの化合物が好ましい。特に好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒがピロリジニルまたはモルホリジニルであるそれらの化合物、例えば下記の化合物である。
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−メチル−イソニコチンアミド。

例えばＲ¹がモルホリニルであり、Ａが−Ｏ−であり、Ｒが低級アルキル、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−低級アルキルまたはシクロアルキルである式ＩＢの化合物、例えば下記の化合物も好ましい。
６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド、
６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド、
６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド、または
６−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド。

式ＩＡおよびＩＢの本願化合物ならびにこれらの薬学的に許容され得る塩は、この分野で公知の方法により、例えば下記の方法により製造でき、この方法は、

ａ）式

の化合物を式

Ｈ−Ａ−Ｒ（５）

の化合物と塩基の存在下で反応させ、式

（式中、Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニル、またはＣ_4-6シクロアルキルであり、Ｙは、クロロまたはブロモであり、Ａは、ＯまたはＳであり、ｎは、１または２である）
の化合物を得ること、

ｂ）式

の化合物を式

ＨＮＲＲ′ （６）

の化合物と反応させ、式

（式中、Ｒは、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂−であるか、あるいはＲおよびＲ′は、Ｎ原子と共に下記の基、すなわち場合により低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニル、場合により低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニル、場合により低級アルキルにより置換されたモルホリニル、場合によりヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されたアゼチジン−１−イル、またはチオモルホリン−１，１−ジオキソ、または２−オキサ−ビシクロ〔２．２１〕ヘプタ−５−イルを形成し、
Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して水素または低級アルキルであり、Ｙは、クロロまたはブロモであり、ｎは、１または２である）
の化合物を得ること、または

ｃ）式

の化合物を式

Ｈ−Ｒ（９）

の化合物と反応させ、式

（式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｍは、１、２または３である）
の化合物を得ること、または

ｄ）式

の化合物を式

Ｈ−Ｏ−Ｒ（５）

の化合物と反応させ、式

（式中、Ｒは、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルであるか、または低級アルキルであり、ｍは、１、２、または３である）
の化合物を得ること、または

ｅ）式

の化合物を式

Ｂｕ₃Ｓｎ−Ａ′−Ｒ／触媒またはＢ（ＯＨ）₂−Ａ′−Ｒ／触媒

の化合物と反応させ、式

（式中、Ａ′−Ｒは、一つになってＣ_4-6シクロアルケニル、またはジヒドロピランであり、Ｙは、ブロモである）
の化合物を得、

次いで式ＩＡ４またはＩＢ４の化合物を水素および触媒と反応させ、式

（式中、Ａ−Ｒは、一つになってＣ_4-6シクロアルキルまたはテトラヒドロピランである）
を得ること、ならびに

所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む。

式ＩＡおよびＩＢの化合物は、ａ）〜ｅ）の変法および下記のスキーム１〜１０に従って製造してもよい。

式ＩＡまたはＩＢ（式中、Ａが、−Ｏ―または―Ｓ−であり、Ｒが、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニル、またはＣ_4-6シクロアルキルであり、ｎが、１または２である）の化合物の製造

Ａが酸素または硫黄である式ＩＡ１またはＩＢ１の化合物を製造する方法の一つは、式（４Ａ）で示される２−クロロ−または２−ブロモ−イソニコチンアミド中間体から、あるいは式（４Ｂ）で示される２−クロロ−または２−ブロモ−ニコチンアミド中間体からであり、その製造を下記の反応スキーム１および２に示す。

（式中、Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニル、またはＣ_4-6シクロアルキルであり、Ａは、ＯまたはＳであり、ｎは、１または２である）

ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。

式（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物の製造

出発物質である式（１Ａ）で示される２−クロロイソニコチン酸または２−ブロモイソニコチン酸あるいは式（１Ｂ）で示される２−クロロニコチン酸または２−ブロモニコチン酸は、例えばMaybridge Chemicalsから市販されているか、またはこの分野で周知の方法により調製することができる。

式（１Ａ）で示される２−ハロイソニコチン酸または式（１Ｂ）で示される２−ハロニコチン酸は、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の化合物を、過剰の水素化剤、例えば塩化オキサリルもしくは臭化オキサリルまたは塩化チオニルもしくは臭化チオニルと、触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはピリジンを使用し、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタン中で、室温にて約２〜１６時間、好ましくは１６時間反応させることにより、対応する式（２Ａ）または（２Ｂ）のハロゲン化アシル誘導体に変換することができる。式（２）で示される生成物を通常の手段により単離し、好ましくはさらなる精製を行わずに、次の工程で反応させる。

式（４Ａ）または（４Ｂ）の化合物の製造

出発物質である式（３）で示される２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物は、ＥＰ００１１３２１９．０に開示されている方法により調製することができる。

式（４Ａ）または（４Ｂ）の化合物は、式（３）で示される２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物を、僅かに過剰の式（２Ａ）または（２Ｂ）で示されるハロゲン化アシル化合物で、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンを含む非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物中で、室温にて２〜２４時間、好ましくは２４時間処理することにより、製造される。式（４Ａ）または（４Ｂ）で示される生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式（４Ａ）または（４Ｂ）の化合物の別の方法による製造
式（４Ａ）または（４Ｂ）の化合物は、式（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物から直接製造することもできる。この方法では、式（２Ａ）または（２Ｂ）の化合物を、化学量論的に当量のペプチドカップリング試薬、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンを含むエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、室温にて３０〜９０分間処理する。次いで、この混合物を式（３）で示される２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物で、溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフランとジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、室温にて１６〜２４時間、好ましくは２４時間処理する。式（４）で示される生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式ＩＡ１またはＩＢ１（Ａは酸素または硫黄である）の化合物の製造
式ＩＡ１またはＩＢ１の化合物を製造する一方法では、式（４Ａ）または（４Ｂ）の化合物を、過剰の好適な、式（５）で示されるアルコールまたはチオールで処理するが、これらのアルコールまたはチオールは、市販されているか、またはこの分野で周知の方法により調製することができ、またこれらは第１級または第２級の脂肪族アルコールまたはチオールあるいは芳香族アルコールまたはチオールから選択することができ、それぞれの場合、金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと共に使用する。これらの反応は、場合により共溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む、エーテル系溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、好ましくはジオキサン中で、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行うことができる。Ａが酸素または硫黄である式Ｉで示される生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式ＩＡ２またはＩＢ２（式中、Ａが、−Ｎ（Ｒ′）−であり、Ｒが、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂であるか、あるいはＲおよびＲ′が、Ｎ原子と共に下記の基、すなわち場合により低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニル、場合により低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニル、場合により低級アルキルにより置換されたモルホリニル、場合によりヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されたアゼチジン−１−イル、またはチオモルホリン−１，１−ジオキソ、または２−オキサ−ビシクロ〔２．２１〕ヘプタ−５−イルを形成し、Ｒ′およびＲ″が、互いに独立して水素または低級アルキルであり、Ｙが、ブロモであり、ｎが、１または２である）の化合物の製造

式ＩＡ１またはＩＢ１の化合物を製造する方法の一つは、式（４Ａ）で示される２−ブロモ−イソニコチンアミド中間体から、または式（４Ｂ）で示される２−クロロ−もしくは２−ブロモ−ニコチンアミド中間体からであり、下記の反応スキーム３および４に示すように行う。

（式中、Ｒは、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂−であるか、あるいはＲおよびＲ′は、Ｎ原子と共に下記の基、すなわち場合により低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニル、場合により低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニル、場合により低級アルキルにより置換されたモルホリニル、場合によりヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されたアゼチジン−１−イル、またはチオモルホリン−１，１−ジオキソ、または２−オキサ−ビシクロ〔２．２１〕ヘプタ−５−イルを形成し、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して水素または低級アルキルであり、Ｙは、ブロモであり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｎは、１または２である）

（式中、Ｒは、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂であるか、あるいはＲおよびＲ′は、Ｎ原子と共に下記の基、すなわち場合により低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニル、場合により低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニル、場合により低級アルキルにより置換されたモルホリニル、場合によりヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されたアゼチジン−１−イル、またはチオモルホリン−１，１−ジオキソ、または２−オキサ−ビシクロ〔２．２１〕ヘプタ−５−イルを形成し、Ｒ′およびＲ″は互いに独立して水素または低級アルキルであり、Ｙは、クロロまたはブロモであり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｎは、１または２である）

式ＩＡ２またはＩＢ２の化合物を製造するには、式（４Ａ）で示される２−ブロモ−イソニコチンアミド中間体、または式（４Ｂ）で示される２−クロロ−もしくは２−ブロモ−ニコチンアミド中間体を、大過剰の適切な式（６）で示されるアミンで処理するが、このアミンは、市販されているか、またはこの分野で周知の方法により調製することができ、またこれは、第１級または第２級の脂肪族アミンまたは芳香族アミンから選択することができ、それぞれの場合、金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸セシウムと共に使用する。これらの反応は、溶媒を加えずに、または場合により溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で、高温、好ましくは約１４０℃にて、２〜４８時間、好ましくは２４時間行うことができる。Ａが窒素である式ＩＡ２またはＩＢ２で示される生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式ＩＡまたはＩＢ（式中、Ａが、−ＣＨ₂−であり、Ｒが、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは、場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ″が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｍが、１、２または３である）の化合物の製造

ＡがＣＨ₂である式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造する方法の一つは、式（４Ａ１）で示される２−クロロメチル−イソニコチンアミド中間体から、または式（４Ｂ１）で示される２−クロロメチル−ニコチンアミド中間体からであり、下記の反応スキーム５および６に示すように行う。

（このスキームで、式ＩＡ３−１の化合物に関するＲは、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは、場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニルまたは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｍは、１、２または３であり、このスキームで、式ＩＡ３−２の化合物に関するＲは、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルまたはアルキルである）

（このスキームで、式ＩＢ３−１の化合物に関するＲは、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｍは１、２または３であり、このスキームで、式ＩＢ３−２の化合物に関するＲは、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルまたはアルキルであり、Ｒ″は、水素または低級アルキルであり、ｍは、１、２または３である）

式ＩＡ３−１またはＩＡ３−２、およびＩＢ３−１またはＩＢ３−２の化合物を製造する方法の一つは、適切に置換されたベンゾチアゾール−２−イルアミン（３）および２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド（４Ａ１）または２−クロロメチル−ニコチノイルクロリド（４Ｂ１）からであり、下記の反応スキーム７および８に示すように行う。

Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒが−Ｏ（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルまたはアルコキシである、式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造
式ＩＡ３−１、ＩＡ３−２、ＩＢ３−１、またはＩＢ３−２の化合物を製造する一方法では、式（４Ａ１）または（４Ｂ１）の化合物を、過剰の好適な式（５）で示されるアルコールで処理するが、このアルコールは、市販されているか、またはこの分野で周知の方法により調製することができ、またこれは第１級または第２級の脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールから選択することができ、それぞれの場合、金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと共に使用する。これらの反応は、場合により共溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むエーテル系溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、好ましくはジオキサン中で、あるいはそれぞれのアルコールを溶媒として、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、２〜７２時間、好ましくは１６時間行うことができる。ＡがＣＨ₂Ｏである式Ｉの生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式ＩＡまたはＩＢ〔式中、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒが−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂であるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは場合によりヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ″が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｍが、１、２または３である〕の化合物の製造
Ａが−ＣＨ₂−である式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するには、式（４Ａ１）または式（４Ｂ１）で示される２−クロロ−イソニコチンアミド中間体を、大過剰の適切な式（９）で示されるアミンで処理するが、このアミンは、市販されているか、またはこの分野で周知の方法により調製することができ、また、これは第１級または第２級の脂肪族アミンまたは芳香族アミンから選択することができる。これらの反応は、溶媒を加えずに、または場合により溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で、高温、好ましくは約６０℃にて、２〜４８時間、好ましくは４時間行うことができる。ＡがＣＨ₂である式Ｉの生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

Ａ−Ｒが一つになってＣ_4-6シクロアルキルまたはテトラヒドロピランである式Ｉの化合物の製造
式ＩＡ４またはＩＢ４、およびＩＡ５またはＩＢ５の化合物を製造する方法の一つを下記の反応スキーム９および１０に示す。

（式中、Ａ′−Ｒは、一つになってＣ_4-6シクロアルケニルまたはジヒドロピランであり、Ａ−Ｒは、一つになってＣ_4-6シクロアルキルまたはテトラヒドロピランである）

式ＩＡ４およびＩＢ４の化合物の製造
出発物質である式（７）で示されるトリブチルスタンナンは、例えばFlukaから市販されているか、またはこの分野で周知の方法により調製することができる。

式ＩＡ４またはＩＢ４の化合物は、式（４Ａ）で示される２−ブロモ−イソニコチンアミド中間体、または式（４Ｂ）で示される２−ブロモ−ニコチンアミド中間体を、過剰の式（７）で示されるトリブチルスタンナンで、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを含む有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、他の添加剤、例えばトリフェニルホスフィン、塩化リチウムおよび２，６−ジ−tert-ブチル−４−メチルフェノールの存在下で処理することにより製造する。反応は、高温、好ましくは約１００℃にて、約１６〜９６時間、好ましくは約７２時間行う。式ＩＡ４またはＩＢ４の生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式ＩＡ４およびＩＢ４の化合物の別の方法による製造
出発物質である式（８）で示されるボロン酸は、例えばFlukaから市販されており、あるいはこの分野で周知の方法により調製することができる。

あるいは、式ＩＡ４またはＩＢ４の化合物は、式（４Ａ）で示される２−ブロモ−イソニコチンアミド中間体、または式（４Ｂ）の２−ブロモ−ニコチンアミド中間体を、過剰の式（８）で示されるボロン酸で処理することにより製造することもできる。反応は、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む水性溶媒、好ましくは水とジオキサンの混合物中で行う。反応は、好ましくは他の添加剤、例えばトリフェニルホスフィン、塩化リチウムおよび２，６−ジ−tert-ブチル−４−メチルフェノールの存在下で行う。反応は、好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１６〜９６時間、好ましくは約４８時間行う。式ＩＡ４またはＩＢ４の生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

式ＩＡ５およびＩＢ５の化合物の製造
式ＩＡ５またはＩＢ５の化合物を製造する方法の一つは、式ＩＡ４またはＩＢ４の化合物を、水素化触媒、好ましくは炭素上１０％パラジウムの存在下で水素化することにより行う。これらの反応は、有機溶媒の混合物中、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中で、室温で、１気圧以上の圧力で、好ましくは１気圧で、２〜４８時間、好ましくは約１６時間行うことができる。Ａが炭素である式ＩＡ５またはＩＢ５の生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。

化合物の単離および精製
本明細書中に記載する化合物および中間体の単離および精製は、場合により、いずれかの好適な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧または高圧液体クロマトグラフィーまたはこれらの手順の組合せにより、行うことができる。好適な分離および単離手順は、下記の製造および例に具体的に記載する。しかし無論、他の同等の分離および単離手順も使用できる。

式ＩＡおよびＩＢの化合物の塩
式ＩＡおよびＩＢの化合物は、例えば残基Ａ−Ｒが塩基性の基、例えば脂肪族または芳香族アミン部分を含む場合、塩基性でよい。その様な場合、式ＩＡまたはＩＢの化合物は、対応する酸付加塩に変換することができる。

この変換は、少なくとも化学量論的な量の好適な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等で処理することにより、達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、またはメタノール等の中に溶解させ、酸を類似の溶媒中に加える。温度を０〜５０℃に維持する。形成された塩が自然に沈殿するか、または極性の低い溶媒で溶液から取り出すことができる。

式ＩＡおよびＩＢの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に当量の好適な塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。

式ＩＡおよびＩＢの化合物ならびにこれらの薬学的に使用できる付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ_2A受容体に対して高い親和性を有することが見出された。

これらの化合物を、以下に記載する試験で検査した。

ヒトアデノシンＡ_2A受容体
ヒトアデノシンＡ_2A受容体を、セムリキ森林ウイルス発現系を使用し、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞中で組換え発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、均質化し、遠心分離により再度洗浄した。最後の洗浄したメンブランペレットを、ＮａＣｌ１２０mM、ＫＣｌ５mM、ＣａＣｌ₂２mM、およびＭｇＣｌ₂１０mMを含むＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）中に懸濁させた。〔³Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら、1997, Br.J.Pharmacol. 121, 353; 1nM）結合アッセイを、９６穴プレートで、緩衝液Ａの最終容量２００μｌ中、メンブランタンパク質２．５μｇ、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mgおよびアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で行った。非特異的結合がキサンチンアミンコンジナー（congener）（ＸＡＣ、２μM）を使用して確認された。化合物を１０μM〜０．３nMの１０種類の濃度で試験した。検定はすべて二重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間培養してから遠心分離し、次いでPackard Topcountシンチレーションカウンターを使用して結合リガンドを測定した。ＩＣ₅₀値は非直線的曲線適合プログラムを使用して計算し、Ｋｉ値はCheng-Prussoffの等式を使用して計算した。

好ましい化合物は、ｐＫｉ＞８．５を示す。下記の表に、ｈＡ₂受容体に対するいくつかの親和性データを示す。

式ＩＡおよびＩＢの化合物ならびに式ＩＡおよびＩＢの化合物の薬学的に許容される塩は、薬剤、例えば薬学的製剤の形態で使用することができる。薬学的製剤は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射液剤の形態で行うこともできる。

式ＩＡおよびＩＢの化合物は、薬学的製剤を製造するための薬学的に不活性な無機または有機担体で加工することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣剤および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。活性物質の性質によるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は通常必要とされない。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。

薬学的製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。薬学的製剤は、さらに他の治療的に有用な物質も含むことができる。

式ＩＡおよびＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性な担体とを含む薬剤も、それらの製造方法と同様に、本発明の目的の一つであり、その製造方法は、１種以上の式ＩＡおよびＩＢの化合物ならびに／あるいは薬学的に許容される酸付加塩、所望の場合は、１種以上の他の治療的に有用な物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態に加工することを含む。

本発明により、式ＩＡおよびＩＢの化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩は、アデノシン受容体拮抗活性に基づく病気、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、痛み、呼吸不足、うつ病、喘息、アレルギー性反応、低酸素症、虚血、てんかん発作、および薬物乱用のコントロールおよび予防に有用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、および心臓保護薬として、ならびに対応する薬剤の製造に有用である。

本発明による最も好ましい適応は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えばある種のうつ病障害、神経保護およびパーキンソン病の治療または予防である。

投与量は、広い限度内で変えることができ、無論、個々の特別な場合における個別の必要条件に適合させる必要がある。経口投与の場合、成人に対する投与量は、式Ｉの化合物の約０．０１〜約１０００mg／日またはこれらの薬学的に許容される塩の対応する量でよい。１日の投与量は、単回量として、または分割量で投与することができ、さらに、必要であれば上限を超えることもできる。

製造手順
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮する。

製造手順
１．適切なミキサー中で項目１、２および３を３０分間混合する。
２．項目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

下記の製造および例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を制限するものではない。

実施例１
２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド

a）２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン１０．８ｇ（４０．８mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１７．３ml（１０２mmol）のＴＨＦ５００ml撹拌溶液に、２−クロロイソニコチノイルクロリド７．９０ｇ（４４．９mmol）のジクロロメタン２５０ml溶液を５℃で９０分間かけて滴加し、室温で１６時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物をメタノール３０mlを加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルに再び懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、０．５Ｍ塩酸および飽和食塩水で連続して洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で約１００mlに濃縮した。次いで、得られた懸濁液を室温で７２時間放置し、次いで、エーテル１００mlを加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。結晶をろ過により集め、真空中で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド９．７９ｇ（５９％）を褐色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２９（Ｍ｛³⁷Ｃｌ｝＋Ｎａ^＋，１１）、４２７（Ｍ｛³⁵Ｃｌ｝＋Ｎａ^＋，３０）、４０７（Ｍ｛³⁷Ｃｌ｝＋Ｈ^＋，３０）、４０５（Ｍ｛³⁵Ｃｌ｝＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−メトキシエタノール０．０５８ml（０．７４mmol）のジオキサン２ml撹拌溶液に、水素化ナトリウム４９mg（１．２４mmol）（鉱油中６０％分散）を室温で加え、１０分間撹拌を続けた。次いで、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド２００mg（０．４９mmol）を加え、混合物を１１５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸および飽和食塩水で連続して洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／１：酢酸エチル／トルエン）により、２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１０９mg（５０％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６７（Ｍ＋Ｎａ^＋，１６）、４４５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

類似の方法により化合物を得た。

実施例２
２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサン中の水素化ナトリウムおよびジエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１１（Ｍ＋Ｎａ^＋，１３）、４８９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３
２−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド

a）２−ブロモ−イソニコチン酸
２−ブロモ−４−メチルピリジン２９．０ｇ（１６９mmol）の濃硫酸１５０ml撹拌溶液に、二クロム酸カリウム６７．９ｇ（２３１mmol）を一部ずつ滴加し、反応混合物を氷浴で冷却し、温度を２０〜５０℃に保持した。添加終了後、室温でさらに２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を氷水２Ｌにゆっくり注ぎ、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた結晶をろ過により集め、洗浄水が無色になるまで水洗し、真空中で乾燥して、２−ブロモ−イソニコチン酸３０．０ｇ（８８％）を白色結晶性固体として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：２０３（Ｍ｛⁸¹Ｂｒ｝^＋、１００）、２０１（Ｍ｛⁷⁹Ｂｒ｝^＋，９３）、１２２（〔Ｍ−Ｂｒ〕^＋，９８）

ｂ）２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−イソニコチン酸３．８１ｇ（１８．８mmol）のＴＨＦ５０ml攪拌溶液に、ＨＡＴＵ７．１６ｇ（１８．８mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン３．２１ml（１８．８mmol）を加え、室温で９０分間撹拌を続けた。次いで、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン５．００ｇ（１８．８mmol）のジオキサン５０mlおよびＤＭＦ１０ml溶液を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸３００ml中に注ぎ、混合物を２０分間撹拌した。得られた結晶をろ過により集め、水洗し、次いでエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド７．５３ｇ（８９％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７３（Ｍ｛⁸¹Ｂｒ｝＋Ｎａ^＋，３０）、４７１（Ｍ｛⁷⁹Ｂｒ｝＋Ｎａ^＋，３４）、４５１（Ｍ｛⁸¹Ｂｒ｝＋Ｈ^＋、１００）、４５１（Ｍ｛⁷⁹Ｂｒ｝＋Ｈ^＋，８０）

ｃ）２−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
エタノール０．５２ml（８．９０mmol）のジオキサン３０ml攪拌溶液に、水素化ナトリウム４８６mg（１１．１mmol）（鉱油中５５％分散）を室温で加え、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１．００ｇ（２．２３mmol）を加え、混合物を１１５℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再び懸濁し、水および飽和ブラインで連続して洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに再び懸濁し、真空中で２mlに濃縮し、エーテル２０mlを加え、得られた結晶をろ過により集め、真空中で乾燥して、２−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド４１０mg（４４％）を、明黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３７（Ｍ＋Ｎａ^＋，２４）、４１４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして化合物を得た：

実施例４
２−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから，ジオキサン中の水素化ナトリウムおよびベンジルアルコールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９９（Ｍ＋Ｎａ^＋，４０）、４７７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例５
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから，ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびメタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２３（Ｍ＋Ｎａ^＋，３１）、４０１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例６
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから，ジオキサン中の水素化ナトリウムおよび２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５００（Ｍ＋Ｎａ^＋，２３）、４７８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド
テフロンキャップ付肉厚壁ガラス圧力管中で、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド２００mg（０．４５mmol）、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン１．２３ml（８．９０mmol）および炭酸セシウム２９０mg（０．８９mmol）の撹拌懸濁液を、１４０℃で２４時間加熱した．次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０／１００〜２.５／９７.５メタノール／ジクロロメタン）に付し、エーテル中でこねて、Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド１６０mg（７１％）を明黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５０５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

同様の方法により化合物を得た：

実施例８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよび２−（２−アミノエチル）−ピリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９
２−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−（２−メトキシエチル）−メチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１０
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび１−メチルピペラジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１１
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−メトキシエチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１２
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび１−アセチルピペラジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１９（Ｍ＋Ｎａ^＋，３２）、４９７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１３
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−ピコリルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１４
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびメチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１５
２−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−アセチル−エチレンジアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９３（Ｍ＋Ｎａ^＋，１９）、４７１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして、化合物を得た：

実施例１６
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９１（Ｍ＋Ｎａ^＋，８１）、４６９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサン中の水素化ナトリウムおよび１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５２０（Ｍ＋Ｎａ^＋，４７）、４９８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして、化合物を得た：

実施例１８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび４−（２−アミノエチル）−モルホリンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１９
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび１−（２−アミノエチル）−ピペリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２０
２−〔エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−〔２−（エチルアミノ）エチル〕ピリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２１
２−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２２
２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−エトキシエチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２３
２−〔（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：

実施例２４
２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド

ａ）２−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド４００mg（０．８９mmol）のＤＭＦ１０ml攪拌溶液に、トリ−ｎ−ブチル−シクロへキサ−１−エニル−スタナン６６１mg（１．７８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド７５mg（０．１１mmol）、トリフェニルホスフィン１４０mg（０．５３mmol）、塩化リチウム３１７mg（７．４８mmol）および２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノールの少量のスパチュラ端部量を加えた。混合物を１００℃で７２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。粗フラッシュクロマトグラフィー（２／９８メタノール／ジクロロメタン）により、主に２−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドからなる橙色固体５２０mgを得た。その化合物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
粗２−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド５８５mg（理論最大量１．３mmol）のメタノール５mlおよびジクロロメタン１０ml攪拌溶液に、炭上の１０％パラジウム５００mgを加え、次いで、混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１９メタノール／ジクロロメタン）に付し、エーテルおよびペンタン中でこねて、２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１２５mg（２１％）をオフホワイト結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７５（Ｍ＋Ｎａ^＋，２６）、４５３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして化合物を得た：

実施例２５
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび１−メチル−ピペラジン−２−オンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５０５（Ｍ＋Ｎａ^＋，３１）、４８３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２６
２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびアゼチジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび４−メトキシ−ピペリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４８４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび３−メトキシ−ピペリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４８４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２９
２−（４−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび１−エチル−ピペラジン−２−オンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１９（Ｍ＋Ｎａ^＋，２８）、４９７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例２４と同様にして化合物を得た：

実施例３０
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中のトリ−ｎ−ブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリフェニルホスフィン、塩化リチウムおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを用いて得、次いで、メタノールおよびジクロロメタン中で木炭上のパラジウムを用いて水素化を行なった。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７７（Ｍ＋Ｎａ^＋，１６）、４５５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして化合物を得た：

実施例３１
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル｝−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−アザ−５−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン塩酸塩を用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５９０（Ｍ＋Ｎａ^＋，１７）、４６８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３２
２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび３−ヒドロキシ−ピペリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３３
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３４
６−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド

a）６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−ニコチン酸１．８９ｇ（７．５４mmol）のＴＨＦ２０ml攪拌溶液に，ＨＡＴＵ２．８７ｇ（７．５４mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．２８ml（７．５４mmol）を加え，室温で３０分間撹拌を続けた。次いで，４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン２．００ｇ（７．５４mmol）のジオキサン２０mlおよびＤＭＦ４ml溶液を加え，室温で１６時間撹拌を続けた。次いで，反応混合物を水３５０ml中に注ぎ，混合物を３０分間撹拌した。得られた結晶をろ過により集め，メタノール次いでエーテルで洗浄し，真空中で乾燥して、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド３．０３ｇ（９９％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２９（Ｍ｛³⁷Ｃｌ｝＋Ｎａ^＋、１５）、４２７（Ｍ｛³⁵Ｃｌ｝＋Ｎａ^＋，３８）、４０７（Ｍ｛³⁷Ｃｌ｝＋Ｈ^＋，４０）、４０５（Ｍ｛³⁵Ｃｌ｝＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）６−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
エタノール０．２４ml（４．９４mmol）のジオキサン５ml撹拌溶液に，水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散）２７０mg（６．１８mmol）を室温で加え，混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで，６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド５００mg（１．２３mmol）を加え，混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで，反応混合物を室温に冷却し，水に注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出し，合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し，真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／９９メタノール／ジクロロメタン）に付し，エーテル中でこねて、６−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド２７０mg（５３％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３７（Ｍ＋Ｎａ^＋，２６）、４１５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

同様の方法により，化合物を得た：

実施例３５
６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびメタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２３（Ｍ＋Ｎａ^＋，１５）、４０１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３６
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
テフロンキャップを備えた肉厚壁ガラス圧力管中で、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド２００mg（０．４９mmol）、１−アセチルピペラジン２．５３ｇ（１９．８mmol）および炭酸セシウム２９０mg（０．８９mmol）のＮＭＰ４ml撹拌懸濁液を、１２０℃で２４時間加熱した。次いで，反応混合物を室温に冷却し，水に注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出し，合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥し，真空中で濃縮した。フラッシュクトマトグラフィー（０／９９〜４／９６メタノール／ジクロロメタン）に付し，エーテル中でこねて、６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド７７mg（３１％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５１９（Ｍ＋Ｎａ^＋，２６）、４１７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３４と同様にして、化合物を得た：

実施例３７
６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよび２−メトキシエタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６７（Ｍ＋Ｎａ^＋，２４）、４４５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３６と同様にして、化合物を得た：

実施例３８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよび１−メチル−ピペラジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

６−〔（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよびシス−２，６−ジメチル−モルホリンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５０６（Ｍ＋Ｎａ^＋，３１）、４８４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４０
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−ピコリルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９９（Ｍ＋Ｎａ^＋，１９）、４７７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４１
６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−メトキシエチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３４と同様にして、化合物を得た：

実施例４２
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびプロパノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４３
６−ブトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびブタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｎａ^＋，４０）、４４３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４４
６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびイソプロパノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｎａ^＋，２０）、４２９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４５
６−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびシクロヘキサノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９１（Ｍ＋Ｎａ^＋，２４）、４６９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例４６
２−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド（２４０mg、０．５５mmol）を、Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（１．０ｇ、１２mmol）に溶かし、混合物を６０℃に１時間加熱した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール１９／１で溶出しながら，ＳｉＯ₂上でクロマトグラフに付した。標題化合物を黄色結晶（１７０mg、収率７１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４６の一般的な方法に従って、実施例４７〜６２の化合物を調製した。

実施例４７
２−〔（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−メトキシ−エチルアミンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率６８％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４８
２−｛〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンを用いて、標題化合物をオフホワイト固体（収率７６％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４９
２−｛〔（２−エトキシ−エチル）−エチルアミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−エチルアミンを用いて、標題化合物を褐色固体（収率６７％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５０
２−〔（２−エトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−エトキシ−エチルアミンを用いて、標題化合物を黄色固体（収率４４％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝（４７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５１
２−〔（２−ブチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−ブチル−メチルアミンを用いて、標題化合物を黄色固体（収率７０％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５２
２−ブチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ブチルアミンを用いて、標題化合物を黄色固体（収率５８％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５３
２−ジエチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ジエチルアミンを用いて、標題化合物を明黄色固体（収率５５％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５４
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
ピロリジンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率６３％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５５
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
ピペリジンを用いて、標題化合物をオフホワイト固体（収率５６％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５６
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド
モルホリンを用いて、標題化合物を明褐色固体（収率７６％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−イソニコチンアミド
４−メトキシピペリジンを用いて、標題化合物を明褐色固体（収率９９％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド
メチルアミンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率３０％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５９
２−エチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
エチルアミンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率７０％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６０
２−〔（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｃ−シクロプロピル−メチルアミンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率７０％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６１
２−アゼチジン−１−イル−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
アゼチジンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率２４％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６２
４｛〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イル−メチル〕−アミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１０部中の４−アミノ−酪酸tert−ブチルエステルを用いて、標題化合物を明褐色固体（収率４３％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６３
４−｛〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イル−メチル〕−アミノ｝−酪酸
４−｛〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イル−メチル〕−アミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル（２１４mg，０.４０mmol）を，トリフルオロ酢酸（１８．０ml，１３mmol）で処理して、標題化合物を９５％以上の収率で明褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６４
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル）−イソニコチンアミド
２−ピロリジノン（２．０ml，２６mmol）に、水素化ナトリウム（４５mg，１．１mmol、鉱油中６０％）を加え、１５分後、２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド（２１０mg，０．５０mmol）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１５ml）で処理し、蒸発乾涸した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１９：１）に付し、次いでジクロロメタン／エタノールから再結晶して、標題化合物を黄色結晶（１２９mg、収率５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６５
〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イルメチル〕−メチル−カルバミン酸メチルエステル
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド（１８０mg，０.４４mmol）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液を、ピリジン（５２μl，０．６５mmol）およびクロロギ酸メチル（４３μl，０．５７mmol）で連続して処理し、大気温度で１５時間撹拌した。追加のピリジン（２５μl，０．３１mmol）およびクロロギ酸メチル（２０μl，０．２６mmol）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾涸した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１９：１）により、標題化合物を黄色結晶（１１５mg，収率５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６６
２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−メトキシエタノール（２．６ml，４８mmol）を，水素化ナトリウム（３８mg，０．９５mmol、鉱油中６０％）で０℃で処理し、得られた溶液を大気温度に１時間かけて温めた。Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド（２００mg，０．４８mmol、テトラヒドロフラン（２．０ml）に溶解）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾涸し、飽和炭酸ナトリウム（２０ml）で処理し、ジクロロメタン各２０mlで４回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール２０：０〜１９：１）により、標題化合物を明黄色結晶（１０４mg，収率４８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６７
２−メトキシメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド（２００mg，０．４８mmol、テトラヒドロフラン（５．０ml）に溶解）を、ナトリウムメトキシド（８１mg，１．４mmol）で０℃で処理し、混合物を５０℃に１５時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウム（４．０ml）でクエンチし、ジクロロメタン各１５mlで４回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィーにより（第１ＳｉＯ₂、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール０〜５％および第２ジクロロメタン／酢酸エチル３０％〜６０％）により、標題化合物を明黄色結晶（４９mg，収率２５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４６〜６７の中間体の調製

実施例６８（中間体）
２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（２．３ｇ、８．７mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６．０ml，３５mmol）を加え，その溶液を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ml）に溶かした２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド（２．４ｇ，１０．５mmol）を１５分かけて加え、混合物を７０℃に１時間加熱した。揮発成分を蒸発後、残渣を酢酸エチルおよび水に溶かし、ろ過し、残渣を、乾燥し蒸発した有機相と合わせた。ジクロロメタン／酢酸エチルからの再結晶により、標題化合物を明褐色固体（２．９ｇ，収率８１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６９
２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド（中間体）
２−クロロメチル−イソニコチン酸メチルエステル（Scopes et al.,J. Med. Chem. １９９２，３５，４９２により記載のごとく誘導された）を、ＭｅＯＨおよび水中のＬｉＯＨで加水分解し、ジクロロメタン中で塩化オキザリル／ジメチルホルムアミドで酸クロリドを形成して、標題化合物を約８０％の収率で明褐色油状物として得た。その化合物をさらに精製することなく用いた。

実施例７０
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドおよびピロリジンを用いて、実施例４６に記載されたように、標題化合物を明黄色結晶（収率６７％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７１
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−メチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドおよびモルホリンを用いて、実施例１に記載されたように、標題化合物を明黄色結晶（収率５４％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７０および７１の中間体の調製

実施例７２
２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド（中間体）
４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−アミンを用いて、２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドについて記載されたように、標題化合物を黄色結晶（収率７０％）として調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７３
２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド

a）Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
テフロンキャップを備えた厚壁ガラス圧力管中で、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド５００mg（１．１１mmol）、チオモルホリン１．１５ｇ（１１．１mmol）および炭酸セシウム７２５mg（２．２３mmol）の撹拌懸濁液を１４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／９９メタノール／ジクロロメタン）に付し、エーテル／酢酸エチル／ヘキサン中でこねて、Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−イソニコチンアミド２９０mg（５５％）をオフホワイト結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）＝４７２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

ｂ）２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−イソニコチンアミド５００mg（１．０６mmol）のメタノール５mlおよびジクロロメタン５mlの撹拌溶液に、オキソン６５２mg（１．０６mmol）を室温で加え、６０時間撹拌を続けた。次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液５mlを注意深く加えることによって反応をクエンチし、次いで、得られた混合物のｐＨを、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによってｐＨに調整した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．５／９９．５メタノール／ジクロロメタン）に付し、エーテル中でこねて、２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド９０mg（１７％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）＝５０４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして、化合物を得た：

実施例７４
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよびアゼチジン−３−オールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）＝４４２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７５
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよび３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩を用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７６
２−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよび３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして化合物を得た：

実施例７７
２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびイソプロパノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７８
２−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびシクロヘキサノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして、化合物を得た：

実施例７９
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよびシクロヘキシルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして、化合物を得た。

実施例８０
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルスルファニル−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中のメタンチオラートナトリウムを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４１７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８１
２−エチル−スルファニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中のエタンチオラートナトリウムを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８２
２−ブチル−スルファニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびブタンチオールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして、化合物を得た：

実施例８３
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびベンジルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７６（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして、化合物を得た：

実施例８４
２−イソブトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよび２−メチル−プロパノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８５
２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびシクロペンタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８６
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよび２−ジメチルアミノエタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５００（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして、化合物を得た：

実施例８８
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよび２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例８９
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびシクロペンチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４５４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９０
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびシクロブチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例３６と同様にして、化合物を得た：

実施例９１
６−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして、化合物を得た：

実施例９２
２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサン中の水素化ナトリウムおよびＮ−アセチルエタノールアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例７と同様にして、化合物を得た：

実施例９３
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−プロピルアミノ−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびプロピルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９４
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（メチル−プロピル−アミノ）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中の炭酸セシウムおよびＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４４２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９５
２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４８２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９６
２−（ベンジル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−メチルベンジルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（メチル−フェネチル−アミノ）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−メチル−２−フェニルエチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５０４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９８
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フェネチルアミノ−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−フェニルエチルアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４９０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例９９
２−〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１００
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、炭酸セシウムおよびＮ−メチルピペラジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４６７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

実施例１と同様にして、化合物を得た：

実施例１０１
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドから、ジオキサン中の水素化ナトリウムおよびメタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）

以下の実施例を、中間体６８（２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド）から、実施例４６の方法で作成した：

実施例１０２
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
４−ヒドロキシ−ピペリジンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率６８％）として調製した。融点１２５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４８４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０３
２−エチルスルファニルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
エタンチオール、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１，１等量）およびメタノラートナトリウム（１等量）を用いて、標題化合物を明褐色結晶（収率４１％）として調製した。融点１５８〜１５９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４４５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０４
２−｛〔（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（２−エトキシ）−メチルエチルアミンを用いて、標題化合物を黄色結晶（収率４１％）として調製した。融点１５９〜１６０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０５
（Ｓ）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
（Ｓ）−（２−メトキシメチル）ピロリジンを用いて、標題化合物を黄色固体（収率４５％）として調製した。融点１１０〜１１３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０６
（Ｓ）−２−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
（Ｓ）−（３−メトキシメチル）ピロリジンを用いて、標題化合物を明黄色固体（収率３０％）として調製した。融点９３〜９６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０７
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−イソニコチンアミド
２−メチル−イミダゾールおよびジオキサンを用いて、標題化合物を明褐色固体（収率８７％）として調製した。融点２６４〜２６５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４６５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０８
２−〔（アセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド（２０７mg，０．５mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶かし、ピリジン（０．０７ml，０．８５mmol）およびアセチルクロリド（０．０５ml，０．７mmol）で処理し、大気温度で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、層を分離し、水性相をジクロロメタン各１０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶により、標題化合物を明黄色固体（収率８０％）として調製した。融点２２８〜２３０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０８の方法に従って、１０９の化合物を調製した。
実施例１０９
２−〔（メトキシアセチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
メトキシアセチルクロリドを用いて、標題化合物を黄色固体（収率７３％）として調製した。融点２１０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４８６（Ｍ＋Ｈ^＋）

Claims

一般式

〔式中、Ｒ¹は、フェニル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリニルであり；
Ａは、−Ｏ−であり；
Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニル、またはＣ_4-6シクロアルキルであり；
Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であるか；あるいは
Ａは、−Ｎ（Ｒ′）−であり；
Ｒは、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂であり；
Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１または２であるか；あるいは
Ａは、−ＣＨ₂−であり；
Ｒは、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは、非置換か、またはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１、２または３であるか；あるいは
Ａは、−Ｓ−であり；
Ｒは、低級アルキルであるか；あるいは
Ａ−Ｒは、一つになって、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニルであるか、または低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニルであるか、または低級アルキルにより置換されたモルホリニルであるか、または非置換かまたはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換された−Ｃ_4-6シクロアルキルもしくは−アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−１，１−ジオキソ、−テトラヒドロピランまたは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルである〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
請求項１記載の式ＩＡの化合物。
Ｒ¹が、モルホリニルである、請求項２記載の化合物。
Ａが、−Ｏ−である、請求項３記載の化合物。
Ｒが、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、または低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
化合物が、
２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−エトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項５記載の化合物。
Ｒが、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニルである、請求項４記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド
である、請求項７記載の化合物。
Ａが、−Ｎ（Ｒ′）−である、請求項３記載の化合物。
Ｒが、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、または−（ＣＨ₂）_n−モルホリニルである、請求項９記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド、
２−〔エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−イソニコチンアミド、
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（ベンジル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（メチル−フェネチル−アミノ）−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フェネチルアミノ−イソニコチンアミド
である、請求項１０記載の化合物。
Ｒが、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、または−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ″−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項９記載の化合物。
化合物が、
２−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロペンチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロブチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−プロピルアミノ−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（メチル−プロピル−アミノ）−イソニコチンアミド、
２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−〔（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項１２記載の化合物。
Ａが、−ＣＨ₂−である、請求項３記載の化合物。
Ｒが、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、または−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである、請求項１４記載の化合物。
化合物が、
２−〔（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（２−エトキシ−エチルアミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（ブチル−メチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−ブチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−ジエチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルアミノメチル−イソニコチンアミド、
２−エチルアミノメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
４−｛〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イル−メチル〕−アミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル、
〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−ピリジン−２−イルメチル〕−メチル−カルバミン酸メチルエステル、
２−エチルスルファニルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−｛〔（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−エチルスルファニルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−｛〔（２−エトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項１５記載の化合物。
Ｒが、ピロリジニル、−２−オキソ−ピロリジニル、非置換かまたは低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニルであるか、またはモルホリニルもしくはアルコキシである、請求項１４記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピペリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−イソニコチンアミド、
２−メトキシメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項１７記載の化合物。
Ａが、−Ｓ−である、請求項３記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルスルファニル−イソニコチンアミドまたは
２−エチルスルファニル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドである、請求項１９記載の化合物。
Ａ−Ｒが、一つになって、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換された−ピペラジニルであるか、または低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニルであるか、または低級アルキルにより置換されたモルホリニルであるか、または−シクロヘキシル、−アゼチジン−１−イル（これは、非置換かまたはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている）であるか、または−テトラヒドロピランであるか、または１，１−ジオキソ−チオモルホリニルもしくは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イルである、請求項３記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
２−（４−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−〔（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル〕−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−アゼチジン−１−イル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−イル｝−イソニコチンアミド、
２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、または
２−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項２１記載の化合物。
Ｒ¹が、ピペリジニルである、請求項２記載の化合物。
Ａが、−ＣＨ₂−であり、Ｒが、ピロリジニルまたはモルホリニルである、請求項２３記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−メチル−イソニコチンアミド
である、請求項２４記載の化合物。
請求項１記載の式ＩＢの化合物。
Ｒ¹が、モルホリニルである、請求項２６記載の化合物。
Ａが、−Ｏ−であり、Ｒが、低級アルキル、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２７記載の化合物。
化合物が、
６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド、
６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド、
６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド、または
６−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
である、請求項２８記載の化合物。
Ａ−Ｒが、一つになって、低級アルキルにより置換されたピペラジニルである、請求項２３記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項３０記載の化合物。
Ｒ¹が、フェニルであり、Ａが、−Ｏ−であり、Ｒが、低級アルキルである、請求項２記載の化合物。
化合物が、
２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
である、請求項３２記載の化合物。
請求項１記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法であって、
式

の化合物を式
Ｈ−Ａ−Ｒ（５）
の化合物と塩基の存在下で反応させ、式

（式中、Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_n−２−オキソ−ピロリジニル、またはＣ_4-6シクロアルキルであり、Ｙは、クロロまたはブロモであり、Ａは、酸素または硫黄であり、ｎは、１または２である）
の化合物を得ること、
ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法であって、
式

の化合物を式
ＨＮＲＲ′ （６）
の化合物と反応させ、式

（式中、Ｒは、低級アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ピリジニル、−（ＣＨ₂）_n−ピペリジニル、−（ＣＨ₂）_n−フェニル、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−モルホリニル、または−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ″）₂−であるか、あるいはＲおよびＲ′は、Ｎ原子と共に下記の基、すなわち非置換かまたは低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはオキソ基により置換されたピペラジニル、非置換かまたは低級アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されたピペリジニル、非置換かまたは低級アルキルにより置換されたモルホリニル、非置換かまたはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されたアゼチジン−１−イル、またはチオモルホリン−１，１−ジオキソ、または２−オキサ−ビシクロ〔２．２１〕ヘプタ−５−イルを形成し、
Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して水素または低級アルキルであり、Ｙは、クロロまたはブロモであり、ｎは、１または２である）
の化合物を得ること、
ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法であって、
式

の化合物を式
Ｈ−Ｒ（９）
の化合物と反応させ、式

〔式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）₂、−Ｓ−低級アルキルであるか、またはアセチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル（これらは、非置換かまたはヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている）であるか、またはモルホリニル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ_4-6シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ″）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−２−オキソ−ピロリジニル、−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルもしくはアルコキシであり、
Ｒ″は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ｍは、１、２または３である〕
の化合物を得ること、
ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法であって、
式

の化合物を式
Ｈ−Ｏ−Ｒ（５）
の化合物と反応させ、式

（式中、Ｒは、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキルであるか、または低級アルキルであり、ｍは、１、２、または３である）
の化合物を得ること、
ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物の製造方法であって、
式

の化合物を式
Ｂｕ₃Ｓｎ−Ａ′−Ｒ／触媒またはＢ（ＯＨ）₂−Ａ′−Ｒ／触媒
の化合物と反応させ、式

（式中、Ａ′−Ｒは、一つになってＣ_4-6シクロアルケニル、またはジヒドロピランであり、Ｙは、ブロモである）
の化合物を得、
次いで式ＩＡ４またはＩＢ４の化合物を水素および触媒と反応させ、式

（式中、Ａ−Ｒは、一つになってＣ_4-6シクロアルキルまたはテトラヒドロピランである）
の化合物を得ること、
ならびに所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
請求項３４〜３８のいずれか一項記載の方法または等価な方法により製造される、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物。