JP2003502434A - チオフェンａ２ａ受容体アゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有する２−アデノシンチオフェン化合物、並びに、Ａ２Ａ受容体アゴニストとして化合物を使用して、治療目的および心臓を造影する目的で哺乳動物の冠血管拡張を刺激する方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、Ａ_２Ａ受容体アゴニストとして有用である、チオフェン化合物を含
む。本発明の化合物は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を示す、弱い冠灌流などの疾患に
罹患している、哺乳動物、特にヒトの同定を補助する、心臓造影に有用である血
管拡張剤である。本発明の化合物はまた、冠動脈疾患の治療薬として使用できる
。

【０００２】 （技術の説明） Ｔ１シンチグラフィーまたは心エコー法で造影する前に、ＣＡＤであることが
疑われる患者に、アデノシンまたはジピリダモールを用いて頻繁に薬理学的負荷
を誘導する。両方の薬物が、細胞表面Ａ_２受容体の活性化による、冠抵抗血管の
拡張を引き起こす。薬理学的負荷は、最初、運動できない患者の冠拡張を誘発す
る手段として導入されたが、いくつかの研究により、アデノシンまたはジピリダ
モールを用いて薬理学的負荷を受けた患者の、^２０１Ｔ１または心エコー造影の
予後の数値は、伝統的な運動負荷試験を受けた患者と等価であることが示された
。しかし、これらの薬物を用いた薬理学的負荷造影中に、頭痛および吐気などの
薬物関連副作用が高い発生率で生じ、これは、新しい治療剤で改善し得る。

【０００３】 アデノシンＡ_２ＢおよびＡ_３受容体は、肥満細胞の脱顆粒反応に関与し、それ
故、喘息には、薬理学的負荷試験を誘導するのに非特異的アデノシンアゴニスト
を投与しない。さらに、アデノシンによる心房および房室結節のＡ_１受容体の刺
激は、Ｓ−Ｈ間隔を減少させ、これは房室ブロックを誘導し得る（Ｎ．Ｃ．Ｇｕ
ｐｔｏら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ；（１９９２）１９：２４８−
２５７）。また、アデノシンによるアデノシンＡ_１受容体の刺激は、吐気に関与
し得る。なぜなら、Ａ_１受容体は、腸管に見出されるからである（Ｊ．Ｎｉｃｈ
ｏｌｌｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９７）３３８（２）１４３−１５
０）。

【０００４】 動物データにより、冠抵抗性血管上の特異的Ａ_２Ａサブタイプ受容体が、アデ
ノシンに対する冠拡張応答を媒介し、一方、サブタイプＡ_２Ｂ受容体刺激は、末
梢血管を弛緩することが示唆される（注記：後者は、全身血圧を下降させる）。
結果として、インビボでＡ_１受容体を刺激する結果としての薬理作用を全く示さ
ない、Ａ_２Ａ受容体アゴニストである、医薬組成物が必要である。さらに、半減
期が短く、薬理学的冠負荷評価を受けている患者が十分に耐容性を示す、Ａ_２Ａ 受容体アゴニストが必要である。

【０００５】 （発明の要約） １つの態様において、本発明は、有用なＡ_２Ａ受容体アゴニストである、２−
アデノシンチオフェン化合物を含む。

【０００６】 別の態様において、本発明は、十分耐容性を示し、副作用のほとんどない、２
−アデノシンチオフェンを含む医薬組成物を含む。

【０００７】 本発明のさらに別の態様は、放射性造影剤と共に容易に使用でき、冠動脈造影
を容易にできる、チオフェン化合物である。

【０００８】 １つの実施形態において、本発明は、以下の式を有するチオフェン化合物を含
む。

【０００９】

【化２】

【００１０】 別の実施形態において、本発明は、心臓を造影する目的で、心臓に誘導された
スチール状態を負荷するために、哺乳動物、特にヒトの冠血管拡張を刺激するた
めに、本発明の化合物を使用する方法を含む。

【００１１】 さらに別の実施形態において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物および１
つ以上の医薬添加剤を含む、医薬組成物である。

【００１２】 （現在の実施形態の説明） 本発明は、以下の式を有する、チオフェン化合物の１クラスを含む：

【化３】 ここで、Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲ^５であり； Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々個々に、水素、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、
ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、
ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^{２ ２} 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、
ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）
ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ ^２０ ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｏ
ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５ アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から
選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１−１５アルコキシ
、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により、ハロ、ＮＯ _２ 、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、Ｓ
Ｒ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０） _２ 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^{２ ２} 、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ ^２０ 、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^{２ ０} ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^{２ ０} ）_２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており
、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置
換基は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノまたはジ
アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯ
Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０） _２ 、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０） _２ 、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮま
たはＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^７およびＲ^８は、各々、Ｈ、並びに、ハロ、ＮＯ_２、ヘテロシクリル、アリ
ール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、
Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ ^２２ 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（
Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^{２ ０} ）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯ
Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ
）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立
的に選択された１から２個の置換基で置換されたＣ_１−１５アルキルから独立的
に選択され、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロ
シクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミドま
たはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０ 、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^{２ ２} 、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮおよびＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
キニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択
され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール
およびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジア
ルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ
−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選
択された１から３個の置換基で置換されており；そして Ｒ^２２は、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニ
ル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され
、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、お
よびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアル
キルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、−Ｏ
−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、およびヘテロアリールから独立的に選択された１
から３個の置換基で置換されている。

【００１３】 好ましい実施形態において、Ｘは硫黄であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−
ＣＯＮＨＥｔから選択され；Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−１０アルキルおよびアリール
からなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、
所望により、ハロ、ＯＲ^２０、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立
的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択
のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置換さ
れており；Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、Ｃ_１−１５アルキル、アリー
ル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよび
アリール置換基は、所望により、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的
に選択された置換基で置換されており；Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択さ
れる。

【００１４】 より好ましい実施形態において、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルおよびアリ
ールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基
は、所望により、ハロ、ＯＲ^２０、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から
独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意
選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置
換されており；Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、メチル、およびハロから
なる群から選択され；そして、Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択される。

【００１５】 さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^２は、水素、並びに、ハロ、アルキ
ル、ＣＦ_３およびＣＮで所望により置換された１つのアリール置換基で所望によ
り置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ^３およびＲ ^４ は、各々水素である。

【００１６】 別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯＮＨＥｔであり；Ｒ^２は、水
素、並びに、アルキルで所望により置換されたアリールで所望により置換された
Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ^３およびＲ^４は、水素で
ある。

【００１７】 本発明の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４置換基を含む環への付着点は、
Ｃ−３、Ｃ−４、またはＣ−５から選択し得る。

【００１８】 本発明の化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ
−５−［６−クロロ−２−（５−メチル（２−チエニル）プリン−９−イル］オ
キソラン−２−イル｝メチルアセテート、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［
６−アミノ−２−（５−メチル（２−チエニル））プリン−９−イル］−５−（
ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ
）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オ
キソラン−２−イル｝−２−（５−ヨード（２−チエニル））プリン−６−イル
アミン、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−ヨード（
２−チエニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−
３，４−ジオール、９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１
，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テ
トラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−（５
−フェニル（２−チエニル））プリン−６−イルアミン、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，
５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−フェニル（２−チエニル））プリン−９
−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、およびそ
の混合物からなる群から選択することが最も好ましい。

【００１９】 以下の定義を、本明細書に使用したような用語に適用する。

【００２０】 単独または組合せての、「ハロ」または「ハロゲン」は、全てのハロゲン、す
なわちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味
する。

【００２１】 「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。

【００２２】 「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。

【００２３】 単独または組合せての、「アルキル」は、１から２０個、好ましくは１から１
５個の炭素原子（特記しない限り）を含むアルカン由来基を意味する。それは、
直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、１か
ら１５個、より好ましくは１から８個、さらにより好ましくは１から６個、さら
により好ましくは１から４個、最も好ましくは１から２個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル等である。用語「低級アルキル」は、本明細書で、すぐ上に記
載した直鎖アルキル基を記載するために使用する。好ましくは、シクロアルキル
基は、１つの環あたり、３から８個、より好ましくは３から６個の環員の単環、
二環または三環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
アダマンチル等である。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むまたはそれ
により中断された、直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。直鎖または分枝鎖アル
キル基は、任意の利用可能な点で付着して、安定な化合物を生成する。この例は
、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロ
ピルペンチルを含むがこれに限定されない。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
シルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、ア
リールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所
望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換さ
れた尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノま
たはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは類
似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、前記で定義した直鎖
アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキル基である。

【００２４】 単独または組合せての、「アルケニル」は、２から２０個、好ましくは２から
１７個、より好ましくは２から１０個、さらにより好ましくは２から８個、最も
好ましくは２から４個の炭素原子および少なくとも１個、好ましくは１から３個
、より好ましくは１から２個、最も好ましくは１個の炭素炭素二重結合を含む、
直鎖、分枝鎖または環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、１より
多い炭素炭素二重結合の共役は、環に芳香属性を付与するようなものではない。
炭素炭素二重結合は、シクロプロピルを除いて、シクロアルキル部分内に、また
は直鎖または分枝鎖部分内に含まれ得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロ
ペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアル
キル等を含む。置換アルケニルは、任意の点で付着して安定な化合物を生成する
、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望
によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたア
ミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロ
シクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスル
ホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボ
ニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
ヘテロアリールオキシカルボニル、または類似物の１から３個の基または置換基
で独立的に置換された、以前に定義した直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルまた
はシクロアルケニル基である。

【００２５】 単独または組合せての、「アルキニル」は、少なくとも１個、好ましくは１個
の炭素炭素三重結合を含む、２から２０個、好ましくは２から１７個、より好ま
しくは２から１０個、さらにより好ましくは２から８個、最も好ましくは２から
４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の
例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。置換アルキニルは、任意の点
で付着して安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換され
たアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、
ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または、類似物の１から３個の
基または置換基で独立的に置換された、以前に定義した直鎖アルキニルまたは分
枝鎖アルケニルを意味する。

【００２６】 「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’基を意味し
、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’
、Ｒ’’’’は、独立的に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル
、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または以下に定義したような
置換ヘタリールであり得る。

【００２７】 「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ’基を意味し、ここでのＲは、低級
アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級
アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは以下に定義した
ような置換ヘタリールである。

【００２８】 「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、低級アルキル、置換低
級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、
ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロへテロアルキル、または定義したような置換シクロへテロアルキルで
ある。

【００２９】 「アルキルチオ」は、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１−２}−Ｒ基を示し、ここでの
Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル
または本明細書に定義したような置換アラルキルである。

【００３０】 「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでのＲは、水素、低級アルキル
置換低級アルキル、アリール、置換アリールおよび本明細書で定義したような類
似物である。

【００３１】 「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を意味し、ここでのＡｒは、アリール、置
換アリール、ヘテロアリールまたは本明細書で定義したような置換へテロアリー
ル基である。

【００３２】 「アミノ」は、ＮＲＲ’基を意味し、ここでのＲおよびＲ’は、独立的に、水
素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、
または本明細書で定義したような置換ヘタリールまたはアシルであり得る。

【００３３】 「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここでのＲおよびＲ’は、独
立的に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘ
タリール、本明細書で定義したような置換ヘタリールであり得る。

【００３４】 「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、水素、低級
アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、および本
明細書で定義したような置換ヘタリールである。

【００３５】 単独または組合せての、「アリール」は、好ましくは５から７個、より好まし
くは５から６個の環員のシクロアルキルと所望により炭素環の縮合した、および
／または、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ
シ、所望によりアルキル、アリールまたはへテロアリール基でモノまたはジ置換
されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル
アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニルアミノ、または類似物の１から３個の基または置換基で所望により
置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。

【００３６】 「置換アリール」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリ
ール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ
、チオール、スルファミド等の、１つ以上の官能基で所望により置換されたアリ
ールを意味する。

【００３７】 「複素環」は、単環（例えばモルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数
の縮合環（例えばナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル
またはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、Ｎ、ＯまたはＳなどの少なくとも１つの
ヘテロ原子を環内に有し、この環は、所望により、置換されていないか、または
、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレ
ン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ
、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファ
ミド等で置換され得る、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を意味する。

【００３８】 単独または組合せての、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立的に
選択された、１つ以上、好ましくは１から４個、より好ましくは１から３個、さ
らにより好ましくは１から２個のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキ
シ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールま
たはへテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望により
アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素
、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，
Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
ホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または類似物の
１から３個の基または置換基で所望により置換された、５から６個の環原子を含
む単環芳香族環構造、または、８から１０個の原子を有する二環芳香族基を意味
する。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル、３級環窒素のＮ−オ
キシドなどの、酸化ＳまたはＮを含むものとする。炭素または窒素原子は、安定
な芳香族環が保持されるような、ヘテロアリール環構造の付着点である。ヘテロ
アリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プ
リニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル
、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、イン
ドリル等である。置換へテロアリールは、利用可能な炭素または窒素で付着して
安定な化合物を生成する、置換基を含む。

【００３９】 単独または組合せての、「ヘテロシクリル」は、５から１０個の原子を有する
非芳香族シクロアルキル基を意味し、ここで、環の１から３個の炭素原子が、Ｏ
、ＳまたはＮのヘテロ原子により置換され、所望によりベンゾ縮合しているかま
たは５から６環員の縮合へテロアリールであり、および／または、シクロアルキ
ルの場合のように所望により置換されている。ヘテロシクリルはまた、スルフィ
ニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドなどの、酸化ＳまたはＮを含
むものとする。付着点は炭素または窒素原子である。ヘテロシクリル基の例は、
テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピ
ペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等である。置換へテロ
シクリルは、利用可能な炭素または窒素で付着して安定な化合物を生成する、置
換窒素を含む。

【００４０】 「置換へテロアリール」は、１つ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキ
シル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリ
ール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で所望によ
り一または多置換された複素環を意味する。

【００４１】 「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、ここでのＡｒはアリール基であり
、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、所望に
より、置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリ
ール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。

【００４２】 「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、ここでのＨｅｔは、複素環
基であり、Ｒは、低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、所望により置換
されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリー
ルオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ
、チオール、スルファミド等で置換できる。

【００４３】 「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここでのＨｅ
ｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキル
である。ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていないか、または
、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリー
ル、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる
。

【００４４】 「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む二価環式または多環式
アルキル基を意味する。

【００４５】 「置換シクロアルキル」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複
素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、
スルファミド等の１つ以上の置換基を含むシクロアルキル基を意味する。

【００４６】 「シクロへテロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上が、ヘテロ原子（例えば
Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されているシクロアルキル基を意味する。

【００４７】 「置換シクロへテロアルキル」は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、
アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール
、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１つ以上の置換基を含む、本明
細書で定義したようなシクロへテロアルキル基を意味する。

【００４８】 「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、ここでの
シクロアルキルは、シクロアルキル基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低
級アルキルである。シクロアルキル基は、所望により置換されていないか、また
は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレ
ン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ
、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオー
ル、スルファミド等で置換できる。

【００４９】 「アルキルシクロへテロアルキル」は、−Ｒ−シクロへテロアルキル基を示し
、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロへテロア
ルキル基は、所望により置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、ア
セチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘ
タリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換
できる。

【００５０】 本発明の化合物は、模式図１−２で概略を示した方法に従って調製できる。２
−スタニルアデノシン１は、文献の手順（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９９７）、６２、６８３３−６８４１）に従って、市販の６−クロロプ
リンリボシドから３段階で調製した。トリＴＢＤＭＳ誘導体３は、ＤＭＦ中、２
を、ＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールで処理することにより得られた。ＬＴＭ
Ｐでリチウム化し、次いでトリｎ−ブチルスズクロリドでクエンチすることによ
り、専ら２−スタニル誘導体４が得られた。２−プロパノール中でのアンモニウ
ム分解により、２−スタニルアデノシン１が得られた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４およ
びＣｕＩの存在下で、１を市販の２，５−ジヨードチオフェンとＳｔｉｌｌｅカ
ップリングすると、５が得られた（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（
１９９７）、６２、６８３３−６８４１）。メタノール中、２’、３’および５
’ヒドロキシル上のシリル基を０．５Ｍフッ化アンモニウムを用いて脱保護する
と、６が得られた（模式図１）。

【００５１】 模式図１

【化４】

【００５２】 フェニルチオフェン誘導体８は、ヨードチオフェン誘導体５を、市販のトリ−
ｎ−ブチルフェニルスズで処理して、化合物７を得、これを０．５Ｍ ＮＨ４Ｆ
で脱保護することにより調製した。

【００５３】 模式図２

【化５】 化合物１３の具体的な合成を模式図２に示す。市販されているグアノシン９を、
前記したように、トリアセテート１０に変換した（Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓおよび
Ｂ．Ｕｚｎａｎｓｋｉ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）５９、２６０１−
２６０７）。Ｃｅｒｓｔｅｒらの文献手順（Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒ、Ａ．Ｆ．
Ｌｅｗｉｓ、およびＲ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４
２−２４３）に従って調製した化合物１１を、類似タイプの化合物について前記
したように２段階で化合物１３に変換した（Ｍａｔｓｕｄａら、Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ（１９８４）、９６３）。

【００５４】 本発明の化合物は、冠活性を造影するのに、放射性造影剤と共に有用である。
本発明の化合物は、心房および房室結節のアデノシンＡ_１受容体および／または
末梢血管のＡ_２Ｂ受容体ではなく、冠動脈血管のアデノシンＡ_２Ａ受容体の特異
的活性化を提供すると考えられるＡ_２Ａアゴニストであり、よって望ましくない
副作用は回避される。治療量で投与すると、本発明の化合物は、冠血管の拡張を
引き起こし、健康な冠血管が不健康な冠血管から血液を盗む、冠スチールを誘発
し、その結果、心臓組織への血流量が不足する。次いで、冠造影により、健康お
よび非健康血流を有する冠領域を同定した。少量のＡ_２Ａアゴニストは、慢性Ｃ
ＡＤの処置に、有益な冠血管拡張（より重度の低い）を提供し得る。

【００５５】 本発明の化合物であるＡ_２Ａアゴニストはまた、血管形成術の補助的療法にお
いて拡張を誘導するのに、血小板凝集を阻害するのに、および一般的な抗炎症剤
として有用である。本発明の化合物のようなＡ_２Ａアゴニストは、好中球活性化
を防止することにより、上記の治療利点を提供できる（実験治療薬におけるプリ
ン性アプローチ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ１９９
７、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク）。本発明の化合物はまた、血小板および好中球
が凝集し、血管を遮断する、灌流なしと呼ばれる容態に対しても効果的である。
Ａ_２Ａアゴニストとして、本発明の化合物は、好中球および血小板の活性化を防
止することにより、灌流なしに対して効果的である（例えば、それらは、好中球
からのスーパーオキシドの放出を防ぐと考えられる）。Ａ_２Ａアゴニストとして
、本発明の化合物はまた、好中球に対する抗炎症作用から、心臓保護剤としても
有用である。従って、心臓が移植などの虚血状態を受ける状況で、それらは有用
であろう。

【００５６】 本発明はまた、上記で同定したＡ_２Ａアゴニストのプロドラッグも含む。プロ
ドラッグは、化学的に修飾された薬物であり、作用部位で生物学的に不活性であ
り得るが、１つ以上の酵素的またはインビボでのプロセスにより分解または修飾
されて、生物活性形となるであろう。本発明のプロドラッグは、粘膜上皮を通過
する吸収の向上、より良好な塩の製剤および／または溶解度、および全身安定性
の向上を可能とする、親とは異なる薬理動態プロフィルを有するはずである。上
記に同定した化合物は、好ましくは、１つ以上のヒドロキシル基において修飾さ
れ得る。修飾は、（１）エステラーゼまたはリパーゼにより切断され得る、エス
テルまたはカルバメート誘導体、例えば；（２）特異的または非特異的プロテイ
ナーゼにより認識され得るペプチド；または（３）膜選択により作用部位で蓄積
する誘導体またはプロドラッグ形または修飾プロドラッグ形、または上記の（１
）から（３）の任意の組合せであり得る。

【００５７】 組成物は、経口、静脈内、上皮を介して、または治療剤の投与について当分野
で公知の任意の他の手段により投与し得る。処置法は、医薬担体に好ましくは分
散させた、有効量の選択化合物の投与を含む。活性成分の投与量単位は、一般に
、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、患者の年
齢および容態に応じて当業者により容易に決定されるだろう。この投与量は、典
型的には、冠動脈造影の約５分から１時間前またはそれ以上前に溶液で投与する
。本発明の化合物を治療量と投与する場合に、許容されない毒性作用は予期され
ない。

【００５８】 本発明の最終化合物が塩基性基を含む場合、酸付加塩を調製し得る。化合物の
酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンス
ルホン酸から調製する。塩酸塩形が特に有用である。最終化合物が酸性基を含む
場合、カチオン性の塩を調製し得る。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ
試薬、例えば適切なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで処理
する。Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋およびＮＨ_４ ^＋などのカチオンは、医薬的に許容
される塩に存在するカチオンの例である。ある化合物は、内部塩または双性イオ
ンを形成し、これも許容され得る。

【００５９】 本発明の化合物および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、非経口投与用
の溶液または凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末は、使用前に適切な希釈剤
または他の医薬的に許容される担体を添加することにより復元し得る。液体形で
使用する場合、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝等張水溶液に取込む。適切
な希釈剤の例は、通常の等張食塩水溶液、標準５％デキストロース水溶液および
緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる液体製剤は、非経口
投与に適切であるが、経口投与にも使用し得る。ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール
、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に公知の任意の他の添加剤
などの添加剤を、本発明の化合物を含む医薬組成物に添加することが望ましくあ
り得る。別に、医薬化合物は、経口投与用に、カプセル化、錠剤化またはエマル
ションまたはシロップ中に調製し得る。医薬的に許容される固体または液体担体
を加えて、組成物を増強または安定化、または組成物の調製を容易にし得る。液
体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコール
および水を含む。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和
物、テッファアルバ（ｔｅｆｆａ ａｌｂａ）、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。担
体はまた、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールな
どの持続放出物質を、単独でまたはワックスと共に含み得る。固形担体の量は変
化するが、好ましくは、１投与量単位あたり、約２０ｍｇから約１ｇである。医
薬投与量は、錠剤形では、粉砕、混合、造粒、および、必要であれば圧縮；硬ゼ
ラチンカプセル形では、粉砕、混合および充填などの慣用的な技術を使用して製
造する。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルシ
ョンまたは水性または非水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接投与し
ても、軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。本発明の組成物は、溶液として、
経口または静脈内投与することが好ましい。以下の実施例は本発明を説明するた
めのものである。実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものとは
捉えず、本発明の化合物を製造および使用する方法を示すために提供される。実
施例では、全ての温度は摂氏温度である。

【００６０】 （実施例１） ｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−［６−クロ
ロ−２−（５−メチル（２−チエニル））プリン−９−イル］オキソラン−２−
イル｝メチルアセテート（１２） ２−アミノ−６−クロロ−９−（２｀，３｀，５｀−トリ−Ｏ−アセチル）−
Ｄ−リボフラノシルプリン（１１）（１７０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の２ｍ
Ｌの２−メチルチオフェンの懸濁液に、亜硝酸イソアミル（２５０ｍＬ）を加え
、ＣｕＩ（６０ｍｇ）および混合物を１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を
ろ過し、真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）を使
用して精製すると、１２が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０（ｓ、
３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、４
．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）
、６．０（ｔ、１Ｈ）、６．１（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（
ｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。

【００６１】 （実施例２） （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−メチル（２−チ
エニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール（１３） 化合物１２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのメタノール性アンモニ
ア（０℃で飽和）に溶かし、混合物を４０℃で２４時間加熱した。真空で濃縮し
た後、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製すると、１
３が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ
、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ
）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、７．
７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。

【００６２】 （実施例３） 本発明の化合物をアッセイして、ブタ心房膜調製物のＡ_２Ａ受容体に対する親
和性を決定した。簡潔には、０．２ｍｇのブタ心房膜を、アデノシンデアミナー
ゼ（２Ｕ／ｍｌ）および５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）で処理し、次いで
混合した。ブタ膜に、１０ｎＭから１００μＭの範囲の濃度の、２ｍＬの本発明
の化合物の連続希釈ＤＭＳＯストック溶液を加えるか、または対照は２ｍＬのＤ
ＭＳＯのみを受け、次いで、トリス緩衝液中中のアンタゴニストＺＭ２４１３８
５（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を加えて、最終濃度を２ｎＭとした。２３℃で２時
間インキュベートした後、溶液を、膜を複数回（３回）洗浄して、膜収集器を使
用してろ過した。シンチレーション混液中のフィルターディスクを計測し、本発
明の化合物により示されるトリチウム化ＺＭの置換の量を決定した。曲線中の５
より多い点を使用して、Ｋ_ｉを出した。化合物１３は、１，０００ないし１０，
０００ｎＭのＫ_ｉを示す。

【００６３】 （実施例４） 本発明の追加の化合物は以下の通りに調製した。

【００６４】 ９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラ
メチル−１−シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−
シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−（５−ヨード（２−チ
エニル））プリン−６−イルアミン（５） 化合物４（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２，５−ジヨードピラゾール（
５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（４
０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時
間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール１０：１）により精製すると、化合物５が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．
１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９
Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−
ｂｕ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１１−４．１２（
ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、５．５
５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ互換性）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ
）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。

【００６５】 （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−ヨード（２−チ
エニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール（６） トリＴＢＤＭＳ誘導体（５）（１５ｍｇ）の０．５ＭのＮＨ４Ｆのメタノール
（５ｍＬ）溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ
（メタノール−ジクロロメタン９：１）により精製すると、６が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ
、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４
．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、７．１
５（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。

【００６６】 ９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラ
メチル−１−シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−
シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−（５−フェニル（２−
チエニル））プリン−６−イルアミン（７） 化合物５（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルフェニルスズ（
５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（４
０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時
間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール１０：１）により精製すると、化合物７が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．
１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９
Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−
ｂｕ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１１−４．１２（
ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、５．５
５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ互換性）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．４（
ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１
Ｈ）。

【００６７】 （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−フェニル（２−
チエニル）プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール（８） トリＴＢＤＭＳ誘導体７（５ｍｇ）の０．５ＭのＮＨ４Ｆのメタノール（５ｍ
Ｌ）溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（メタ
ノール−ジクロロメタン９：１）により精製すると、８が得られた。１ＨＮＭＲ
（ＣＤ３ＯＤ）３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝
１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１６（ｍ、１Ｈ），４．２２−４．２６
（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７
．２５（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ），７．８７
（ｓ、１Ｈ）。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１月１５日（２００２．１．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ^５であり； Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、各々個々に、水素、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ
、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、
ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ ^２０ ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨ
Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２ Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣＯ
Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
キニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択
され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１−１５アルコキシ、ア
リール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により、ハロ、ＮＯ_２、
ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^{２ ０} 、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、
ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ
Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、
ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２２、ＣＯＲ^２０ 、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ
（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０） _２ からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、こ
こでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基
は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミ
ド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ
（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０） _２ 、ＣＮおよびＯＲ^２０でさらに置換されており、ここでＲ^１がＣＨ_２ＯＨであ
る場合、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４から選択された１つの置換基は水素ではなく； Ｒ^７およびＲ^８は、各々、Ｈ、並びに、ハロ、ＮＯ_２、ヘテロシクリル、アリー
ル、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ
（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^{２ ２} 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ ^２０ ）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０ ）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ
（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ ^２０ ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立的
に選択された１から２個の置換基で置換されたＣ_１−１５アルキルから独立的に
選択され、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシ
クリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロ
アリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ ^２０ 、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮおよびＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
キニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択
され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール
およびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールア
ミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリール
からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており；そし
て Ｒ^２２は、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル
、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およ
びヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド
、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、およびヘテロアリールからなる群から
独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている］ を有する化合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の詳細な説明

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、Ａ_２Ａ受容体アゴニストとして有用である、チオフェン化合物を含
む。本発明の化合物は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を示す、弱い冠灌流などの疾患に
罹患している、哺乳動物、特にヒトの同定を補助する、心臓造影に有用である血
管拡張剤である。本発明の化合物はまた、冠動脈疾患の治療薬として使用できる
。

【０００２】 （技術の説明） Ｔ１シンチグラフィーまたは心エコー法で造影する前に、ＣＡＤであることが
疑われる患者に、アデノシンまたはジピリダモールを用いて頻繁に薬理学的負荷
を誘導する。両方の薬物が、細胞表面Ａ_２受容体の活性化による、冠抵抗血管の
拡張を引き起こす。薬理学的負荷は、最初、運動できない患者の冠拡張を誘発す
る手段として導入されたが、いくつかの研究により、アデノシンまたはジピリダ
モールを用いて薬理学的負荷を受けた患者の、^２０１Ｔ１または心エコー造影の
予後の数値は、伝統的な運動負荷試験を受けた患者と等価であることが示された
。しかし、これらの薬物を用いた薬理学的負荷造影中に、頭痛および吐気などの
薬物関連副作用が高い発生率で生じ、これは、新しい治療剤で改善し得る。

【０００３】 アデノシンＡ_２ＢおよびＡ_３受容体は、肥満細胞の脱顆粒反応に関与し、それ
故、喘息には、薬理学的負荷試験を誘導するのに非特異的アデノシンアゴニスト
を投与しない。さらに、アデノシンによる心房および房室結節のＡ_１受容体の刺
激は、Ｓ−Ｈ間隔を減少させ、これは房室ブロックを誘導し得る（Ｎ．Ｃ．Ｇｕ
ｐｔｏら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ；（１９９２）１９：２４８−
２５７）。また、アデノシンによるアデノシンＡ_１受容体の刺激は、吐気に関与
し得る。なぜなら、Ａ_１受容体は、腸管に見出されるからである（Ｊ．Ｎｉｃｈ
ｏｌｌｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９７）３３８（２）１４３−１５
０）。

【０００４】 動物データにより、冠抵抗性血管上の特異的Ａ_２Ａサブタイプ受容体が、アデ
ノシンに対する冠拡張応答を媒介し、一方、サブタイプＡ_２Ｂ受容体刺激は、末
梢血管を弛緩することが示唆される（注記：後者は、全身血圧を下降させる）。
結果として、インビボでＡ_１受容体を刺激する結果としての薬理作用を全く示さ
ない、Ａ_２Ａ受容体アゴニストである、医薬組成物が必要である。さらに、半減
期が短く、薬理学的冠負荷評価を受けている患者が十分に耐容性を示す、Ａ_２Ａ 受容体アゴニストが必要である。

【０００５】 （発明の要約） １つの態様において、本発明は、有用なＡ_２Ａ受容体アゴニストである、２−
アデノシンチオフェン化合物を含む。

【０００６】 別の態様において、本発明は、十分耐容性を示し、副作用のほとんどない、２
−アデノシンチオフェンを含む医薬組成物を含む。

【０００７】 本発明のさらに別の態様は、放射性造影剤と共に容易に使用でき、冠動脈造影
を容易にできる、チオフェン化合物である。

【０００８】 １つの実施形態において、本発明は、以下の式を有するチオフェン化合物を含
む。

【０００９】

【化２】

【００１０】 別の実施形態において、本発明は、心臓を造影する目的で、心臓に誘導された
スチール状態を負荷するために、哺乳動物、特にヒトの冠血管拡張を刺激するた
めに、本発明の化合物を使用する方法を含む。

【００１１】 さらに別の実施形態において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物および１
つ以上の医薬添加剤を含む、医薬組成物である。

【００１２】 （現在の実施形態の説明） 本発明は、以下の式を有する、チオフェン化合物の１クラスを含む：

【化３】 ここで、Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ^５であり； Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々個々に、水素、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、
ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、
ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^{２ ２} 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、
ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）
ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ ^２０ ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｏ
ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５ アルキニル、Ｃ_２−１５アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロ
アリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル
、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により
、ハロ、ＮＯ_２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、
ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、Ｓ
Ｏ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^{２ ０} ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ ^２３ 、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ ^２２ 、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯ
ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置
換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテ
ロシクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、
モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールア
ミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯ
Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０ ）_２、ＣＮまたはＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^７およびＲ^８は、各々、Ｈ、並びに、ハロ、ＮＯ_２、ヘテロシクリル、アリ
ール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、
Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ ^２２ 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（
Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^{２ ０} ）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯ
Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ
）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立
的に選択された１から２個の置換基で置換されたＣ_１−１５アルキルから独立的
に選択され、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロ
シクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミドま
たはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０ 、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^{２ ２} 、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮおよびＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
キニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択
され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール
およびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジア
ルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ
−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選
択された１から３個の置換基で置換されており；そして Ｒ^２２は、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニ
ル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され
、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、お
よびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアル
キルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、−Ｏ
−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、およびヘテロアリールから独立的に選択された１
から３個の置換基で置換されている。

【００１３】 好ましい実施形態において、Ｘは硫黄であり、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−
ＣＯＮＨＥｔから選択され；Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−１０アルキルおよびアリール
からなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、
所望により、ハロ、ＯＲ^２０、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立
的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択
のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置換さ
れており；Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、Ｃ_１−１５アルキル、アリー
ル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよび
アリール置換基は、所望により、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的
に選択された置換基で置換されており；Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択さ
れる。

【００１４】 より好ましい実施形態において、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルおよびアリ
ールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基
は、所望により、ハロ、ＯＲ^２０、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から
独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意
選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置
換されており；Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、メチル、およびハロから
なる群から選択され；そして、Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択される。

【００１５】 さらにより好ましい実施形態において、Ｒ^２は、水素、並びに、ハロ、アルキ
ル、ＣＦ_３およびＣＮで所望により置換された１つのアリール置換基で所望によ
り置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ^３およびＲ ^４ は、各々水素である。

【００１６】 本発明の別の実施形態は、上記の式を有する化合物であり、ここで、Ｒ^２は、
水素、Ｃ_１−１５アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択され、こ
こでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ^２０、アリー
ル、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で
置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハ
ロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択された置換基で置換されて
おり；Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、Ｃ_１−１５アルキル、アリール、
ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリ
ール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から
独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意
選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮから
なる群から選択された置換基で置換されており；そして、Ｒ^２０は、水素または
Ｃ_１−６アルキルから選択される。

【００１７】 本発明のさらに別の実施形態は、上記の式を有する化合物であり、ここで、Ｒ ^１ は、−ＣＨ_２ＯＨであり；ＸはＳであり；Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルお
よびアリールからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基
は、所望により、ハロ、ＯＲ^２０、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から
独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意
選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮから
なる群から選択された置換基で置換されており；Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に
、水素、Ｃ_１−３アルキル、アリール、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から
選択され；そして、Ｒ^２０は、水素またはＣ_１−６アルキルから選択される。

【００１８】 本発明のさらに別の実施形態は、上記の式を有する化合物であり、ここで、Ｒ ^１ は、−ＣＨ_２ＯＨであり；ＸはＳであり；Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルお
よびアリールからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基
は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的に選
択された１つの置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置
換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択さ
れた置換基で置換されており；そして、Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素お
よびメチルからなる群から選択される。

【００１９】 本発明のさらなる実施形態は、上記の式を有する化合物であり、ここで、Ｒ^１ は、−ＣＨ_２ＯＨであり；ＸはＳであり；Ｒ^２は、水素、並びに、アリール、Ｃ
Ｆ_３およびＣＮからなる群から選択された１つの置換基で所望により置換された
Ｃ_１−８アルキルからなる群から選択され、ここでの各々の任意選択のアリール
置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択
された置換基で置換されており；そして、Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素
およびメチルからなる群から選択される。

【００２０】 さらなる実施形態において、本発明は、上記の式を有する化合物を含み、ここ
で、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり；ＸはＳであり；Ｒ^２は、アルキルで所望によ
り置換されたアリールで所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；そして
、Ｒ^３およびＲ^４は、各々水素である。

【００２１】 またさらなる実施形態において、本発明は、上記の式を有する化合物を含み、
ここで、Ｒ^１は、−ＣＯＮＨＥｔであり；ＸはＳであり；Ｒ^２は、水素、並びに
、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択された１つの置換基で所望に
より置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、ここでの各々の任意
選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮから
なる群から選択された１つの置換基で置換されており；そして、Ｒ^３およびＲ^４ は、各々個々に、水素およびメチルからなる群から選択される。

【００２２】 別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯＮＨＥｔであり；Ｒ^２は、水
素、並びに、アルキルで所望により置換されたアリールで所望により置換された
Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ^３およびＲ^４は、水素で
ある。

【００２３】 本発明の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４置換基を含む環への付着点は、
Ｃ−３、Ｃ−４、またはＣ−５から選択し得る。

【００２４】 本発明の化合物は、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（
５−メチル（２−チエニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）
オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミ
ノ−２−（５−ヨード（２−チエニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキ
シメチル）オキソラン−３，４−ジオール、および（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）
−２−［６−アミノ−２−（５−フェニル（２−チエニル））プリン−９−イル
］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールからなる化合物群
から選択することが最も好ましい。以下の定義を、本明細書に使用したような用
語に適用する。

【００２５】 単独または組合せての、「ハロ」または「ハロゲン」は、全てのハロゲン、す
なわちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味
する。

【００２６】 「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。

【００２７】 「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。

【００２８】 単独または組合せての、「アルキル」は、１から２０個、好ましくは１から１
５個の炭素原子（特記しない限り）を含むアルカン由来基を意味する。それは、
直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、１か
ら１５個、より好ましくは１から８個、さらにより好ましくは１から６個、さら
により好ましくは１から４個、最も好ましくは１から２個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル等である。用語「低級アルキル」は、本明細書で、すぐ上に記
載した直鎖アルキル基を記載するために使用する。好ましくは、シクロアルキル
基は、１つの環あたり、３から８個、より好ましくは３から６個の環員の単環、
二環または三環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
アダマンチル等である。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むまたはそれ
により中断された、直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。直鎖または分枝鎖アル
キル基は、任意の利用可能な点で付着して、安定な化合物を生成する。この例は
、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロ
ピルペンチルを含むがこれに限定されない。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
シルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、ア
リールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所
望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換さ
れた尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノま
たはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは類
似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、前記で定義した直鎖
アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキル基である。

【００２９】 単独または組合せての、「アルケニル」は、２から２０個、好ましくは２から
１７個、より好ましくは２から１０個、さらにより好ましくは２から８個、最も
好ましくは２から４個の炭素原子および少なくとも１個、好ましくは１から３個
、より好ましくは１から２個、最も好ましくは１個の炭素炭素二重結合を含む、
直鎖、分枝鎖または環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、１より
多い炭素炭素二重結合の共役は、環に芳香属性を付与するようなものではない。
炭素炭素二重結合は、シクロプロピルを除いて、シクロアルキル部分内に、また
は直鎖または分枝鎖部分内に含まれ得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロ
ペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアル
キル等を含む。置換アルケニルは、任意の点で付着して安定な化合物を生成する
、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望
によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたア
ミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロ
シクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスル
ホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボ
ニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
ヘテロアリールオキシカルボニル、または類似物の１から３個の基または置換基
で独立的に置換された、以前に定義した直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルまた
はシクロアルケニル基である。

【００３０】 単独または組合せての、「アルキニル」は、少なくとも１個、好ましくは１個
の炭素炭素三重結合を含む、２から２０個、好ましくは２から１７個、より好ま
しくは２から１０個、さらにより好ましくは２から８個、最も好ましくは２から
４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の
例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。置換アルキニルは、任意の点
で付着して安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換され
たアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、
ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または、類似物の１から３個の
基または置換基で独立的に置換された、以前に定義した直鎖アルキニルまたは分
枝鎖アルケニルを意味する。

【００３１】 「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’基を意味し
、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’
、Ｒ’’’’は、独立的に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル
、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または以下に定義したような
置換ヘタリールであり得る。

【００３２】 「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ’基を意味し、ここでのＲは、低級
アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級
アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは以下に定義した
ような置換ヘタリールである。

【００３３】 「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、低級アルキル、置換低
級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、
ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロへテロアルキル、または定義したような置換シクロへテロアルキルで
ある。

【００３４】 「アルキルチオ」は、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１−２}−Ｒ基を示し、ここでの
Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル
または本明細書に定義したような置換アラルキルである。

【００３５】 「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでのＲは、水素、低級アルキル
置換低級アルキル、アリール、置換アリールおよび本明細書で定義したような類
似物である。

【００３６】 「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を意味し、ここでのＡｒは、アリール、置
換アリール、ヘテロアリールまたは本明細書で定義したような置換へテロアリー
ル基である。

【００３７】 「アミノ」は、ＮＲＲ’基を意味し、ここでのＲおよびＲ’は、独立的に、水
素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、
または本明細書で定義したような置換ヘタリールまたはアシルであり得る。

【００３８】 「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここでのＲおよびＲ’は、独
立的に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘ
タリール、本明細書で定義したような置換ヘタリールであり得る。

【００３９】 「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、水素、低級
アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、および本
明細書で定義したような置換ヘタリールである。

【００４０】 単独または組合せての、「アリール」は、好ましくは５から７個、より好まし
くは５から６個の環員のシクロアルキルと所望により炭素環の縮合した、および
／または、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ
シ、所望によりアルキル、アリールまたはへテロアリール基でモノまたはジ置換
されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル
アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニルアミノ、または類似物の１から３個の基または置換基で所望により
置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。

【００４１】 「置換アリール」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリ
ール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ
、チオール、スルファミド等の、１つ以上の官能基で所望により置換されたアリ
ールを意味する。

【００４２】 「複素環」は、単環（例えばモルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数
の縮合環（例えばナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル
またはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、Ｎ、ＯまたはＳなどの少なくとも１つの
ヘテロ原子を環内に有し、この環は、所望により、置換されていないか、または
、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレ
ン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ
、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファ
ミド等で置換され得る、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を意味する。

【００４３】 単独または組合せての、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立的に
選択された、１つ以上、好ましくは１から４個、より好ましくは１から３個、さ
らにより好ましくは１から２個のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキ
シ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールま
たはへテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望により
アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素
、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，
Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
ホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または類似物の
１から３個の基または置換基で所望により置換された、５から６個の環原子を含
む単環芳香族環構造、または、８から１０個の原子を有する二環芳香族基を意味
する。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル、３級環窒素のＮ−オ
キシドなどの、酸化ＳまたはＮを含むものとする。炭素または窒素原子は、安定
な芳香族環が保持されるような、ヘテロアリール環構造の付着点である。ヘテロ
アリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プ
リニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル
、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、イン
ドリル等である。置換へテロアリールは、利用可能な炭素または窒素で付着して
安定な化合物を生成する、置換基を含む。

【００４４】 単独または組合せての、「ヘテロシクリル」は、５から１０個の原子を有する
非芳香族シクロアルキル基を意味し、ここで、環の１から３個の炭素原子が、Ｏ
、ＳまたはＮのヘテロ原子により置換され、所望によりベンゾ縮合しているかま
たは５から６環員の縮合へテロアリールであり、および／または、シクロアルキ
ルの場合のように所望により置換されている。ヘテロシクリルはまた、スルフィ
ニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドなどの、酸化ＳまたはＮを含
むものとする。付着点は炭素または窒素原子である。ヘテロシクリル基の例は、
テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピ
ペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等である。置換へテロ
シクリルは、利用可能な炭素または窒素で付着して安定な化合物を生成する、置
換窒素を含む。

【００４５】 「置換へテロアリール」は、１つ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキ
シル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリ
ール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で所望によ
り一または多置換された複素環を意味する。

【００４６】 「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、ここでのＡｒはアリール基であり
、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、所望に
より、置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリ
ール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。

【００４７】 「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、ここでのＨｅｔは、複素環
基であり、Ｒは、低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、所望により置換
されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリー
ルオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ
、チオール、スルファミド等で置換できる。

【００４８】 「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここでのＨｅ
ｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキル
である。ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていないか、または
、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリー
ル、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる
。

【００４９】 「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む二価環式または多環式
アルキル基を意味する。

【００５０】 「置換シクロアルキル」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複
素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、
スルファミド等の１つ以上の置換基を含むシクロアルキル基を意味する。

【００５１】 「シクロへテロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上が、ヘテロ原子（例えば
Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されているシクロアルキル基を意味する。

【００５２】 「置換シクロへテロアルキル」は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、
アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール
、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１つ以上の置換基を含む、本明
細書で定義したようなシクロへテロアルキル基を意味する。

【００５３】 「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、ここでの
シクロアルキルは、シクロアルキル基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低
級アルキルである。シクロアルキル基は、所望により置換されていないか、また
は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレ
ン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ
、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオー
ル、スルファミド等で置換できる。

【００５４】 「アルキルシクロへテロアルキル」は、−Ｒ−シクロへテロアルキル基を示し
、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロへテロア
ルキル基は、所望により置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、ア
セチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘ
タリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換
できる。

【００５５】 本発明の化合物は、模式図１−２で概略を示した方法に従って調製できる。２
−スタニルアデノシン１は、文献の手順（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９９７）、６２、６８３３−６８４１）に従って、市販の６−クロロプ
リンリボシドから３段階で調製した。トリＴＢＤＭＳ誘導体３は、ＤＭＦ中、２
を、ＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールで処理することにより得られた。ＬＴＭ
Ｐでリチウム化し、次いでトリｎ−ブチルスズクロリドでクエンチすることによ
り、専ら２−スタニル誘導体４が得られた。２−プロパノール中でのアンモニウ
ム分解により、２−スタニルアデノシン１が得られた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４およ
びＣｕＩの存在下で、１を市販の２，５−ジヨードチオフェンとＳｔｉｌｌｅカ
ップリングすると、５が得られた（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（
１９９７）、６２、６８３３−６８４１）。メタノール中、２’、３’および５
’ヒドロキシル上のシリル基を０．５Ｍフッ化アンモニウムを用いて脱保護する
と、６が得られた（模式図１）。

【００５６】 模式図１

【化４】

【００５７】 フェニルチオフェン誘導体８は、ヨードチオフェン誘導体５を、市販のトリ−
ｎ−ブチルフェニルスズで処理して、化合物７を得、これを０．５Ｍ ＮＨ４Ｆ
で脱保護することにより調製した。

【００５８】 模式図２

【化５】 化合物１３の具体的な合成を模式図２に示す。市販されているグアノシン９を、
前記したように、トリアセテート１０に変換した（Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓおよび
Ｂ．Ｕｚｎａｎｓｋｉ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）５９、２６０１−
２６０７）。Ｃｅｒｓｔｅｒらの文献手順（Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒ、Ａ．Ｆ．
Ｌｅｗｉｓ、およびＲ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４
２−２４３）に従って調製した化合物１１を、類似タイプの化合物について前記
したように２段階で化合物１３に変換した（Ｍａｔｓｕｄａら、Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ（１９８４）、９６３）。

【００５９】 本発明の化合物は、冠活性を造影するのに、放射性造影剤と共に有用である。
本発明の化合物は、心房および房室結節のアデノシンＡ_１受容体および／または
末梢血管のＡ_２Ｂ受容体ではなく、冠動脈血管のアデノシンＡ_２Ａ受容体の特異
的活性化を提供すると考えられるＡ_２Ａアゴニストであり、よって望ましくない
副作用は回避される。治療量で投与すると、本発明の化合物は、冠血管の拡張を
引き起こし、健康な冠血管が不健康な冠血管から血液を盗む、冠スチールを誘発
し、その結果、心臓組織への血流量が不足する。次いで、冠造影により、健康お
よび非健康血流を有する冠領域を同定した。少量のＡ_２Ａアゴニストは、慢性Ｃ
ＡＤの処置に、有益な冠血管拡張（より重度の低い）を提供し得る。

【００６０】 本発明の化合物であるＡ_２Ａアゴニストはまた、血管形成術の補助的療法にお
いて拡張を誘導するのに、血小板凝集を阻害するのに、および一般的な抗炎症剤
として有用である。本発明の化合物のようなＡ_２Ａアゴニストは、好中球活性化
を防止することにより、上記の治療利点を提供できる（実験治療薬におけるプリ
ン性アプローチ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ１９９
７、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク）。本発明の化合物はまた、血小板および好中球
が凝集し、血管を遮断する、灌流なしと呼ばれる容態に対しても効果的である。
Ａ_２Ａアゴニストとして、本発明の化合物は、好中球および血小板の活性化を防
止することにより、灌流なしに対して効果的である（例えば、それらは、好中球
からのスーパーオキシドの放出を防ぐと考えられる）。Ａ_２Ａアゴニストとして
、本発明の化合物はまた、好中球に対する抗炎症作用から、心臓保護剤としても
有用である。従って、心臓が移植などの虚血状態を受ける状況で、それらは有用
であろう。

【００６１】 本発明はまた、上記で同定したＡ_２Ａアゴニストのプロドラッグも含む。プロ
ドラッグは、化学的に修飾された薬物であり、作用部位で生物学的に不活性であ
り得るが、１つ以上の酵素的またはインビボでのプロセスにより分解または修飾
されて、生物活性形となるであろう。本発明のプロドラッグは、粘膜上皮を通過
する吸収の向上、より良好な塩の製剤および／または溶解度、および全身安定性
の向上を可能とする、親とは異なる薬理動態プロフィルを有するはずである。上
記に同定した化合物は、好ましくは、１つ以上のヒドロキシル基において修飾さ
れ得る。修飾は、（１）エステラーゼまたはリパーゼにより切断され得る、エス
テルまたはカルバメート誘導体、例えば；（２）特異的または非特異的プロテイ
ナーゼにより認識され得るペプチド；または（３）膜選択により作用部位で蓄積
する誘導体またはプロドラッグ形または修飾プロドラッグ形、または上記の（１
）から（３）の任意の組合せであり得る。

【００６２】 組成物は、経口、静脈内、上皮を介して、または治療剤の投与について当分野
で公知の任意の他の手段により投与し得る。処置法は、医薬担体に好ましくは分
散させた、有効量の選択化合物の投与を含む。活性成分の投与量単位は、一般に
、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、患者の年
齢および容態に応じて当業者により容易に決定されるだろう。この投与量は、典
型的には、冠動脈造影の約５分から１時間前またはそれ以上前に溶液で投与する
。本発明の化合物を治療量と投与する場合に、許容されない毒性作用は予期され
ない。

【００６３】 本発明の最終化合物が塩基性基を含む場合、酸付加塩を調製し得る。化合物の
酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンス
ルホン酸から調製する。塩酸塩形が特に有用である。最終化合物が酸性基を含む
場合、カチオン性の塩を調製し得る。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ
試薬、例えば適切なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで処理
する。Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋およびＮＨ_４ ^＋などのカチオンは、医薬的に許容
される塩に存在するカチオンの例である。ある化合物は、内部塩または双性イオ
ンを形成し、これも許容され得る。

【００６４】 本発明の化合物および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、非経口投与用
の溶液または凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末は、使用前に適切な希釈剤
または他の医薬的に許容される担体を添加することにより復元し得る。液体形で
使用する場合、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝等張水溶液に取込む。適切
な希釈剤の例は、通常の等張食塩水溶液、標準５％デキストロース水溶液および
緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる液体製剤は、非経口
投与に適切であるが、経口投与にも使用し得る。ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール
、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に公知の任意の他の添加剤
などの添加剤を、本発明の化合物を含む医薬組成物に添加することが望ましくあ
り得る。別に、医薬化合物は、経口投与用に、カプセル化、錠剤化またはエマル
ションまたはシロップ中に調製し得る。医薬的に許容される固体または液体担体
を加えて、組成物を増強または安定化、または組成物の調製を容易にし得る。液
体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコール
および水を含む。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和
物、テッファアルバ（ｔｅｆｆａ ａｌｂａ）、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。担
体はまた、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールな
どの持続放出物質を、単独でまたはワックスと共に含み得る。固形担体の量は変
化するが、好ましくは、１投与量単位あたり、約２０ｍｇから約１ｇである。医
薬投与量は、錠剤形では、粉砕、混合、造粒、および、必要であれば圧縮；硬ゼ
ラチンカプセル形では、粉砕、混合および充填などの慣用的な技術を使用して製
造する。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルシ
ョンまたは水性または非水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接投与し
ても、軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。本発明の組成物は、溶液として、
経口または静脈内投与することが好ましい。以下の実施例は本発明を説明するた
めのものである。実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものとは
捉えず、本発明の化合物を製造および使用する方法を示すために提供される。実
施例では、全ての温度は摂氏温度である。

【００６５】 （実施例１） ｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−［６−クロ
ロ−２−（５−メチル（２−チエニル））プリン−９−イル］オキソラン−２−
イル｝メチルアセテート（１２） ２−アミノ−６−クロロ−９−（２｀，３｀，５｀−トリ−Ｏ−アセチル）−
Ｄ−リボフラノシルプリン（１１）（１７０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の２ｍ
Ｌの２−メチルチオフェンの懸濁液に、亜硝酸イソアミル（２５０ｍＬ）を加え
、ＣｕＩ（６０ｍｇ）および混合物を１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を
ろ過し、真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）を使
用して精製すると、１２が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０（ｓ、
３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、４
．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｔ、１Ｈ）
、６．０（ｔ、１Ｈ）、６．１（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（
ｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。

【００６６】 （実施例２） （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−メチル（２−チ
エニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール（１３） 化合物１２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのメタノール性アンモニ
ア（０℃で飽和）に溶かし、混合物を４０℃で２４時間加熱した。真空で濃縮し
た後、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製すると、１
３が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ
、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ
）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、７．
７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。

【００６７】 （実施例３） 本発明の化合物をアッセイして、ブタ心房膜調製物のＡ_２Ａ受容体に対する親
和性を決定した。簡潔には、０．２ｍｇのブタ心房膜を、アデノシンデアミナー
ゼ（２Ｕ／ｍｌ）および５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）で処理し、次いで
混合した。ブタ膜に、１０ｎＭから１００μＭの範囲の濃度の、２ｍＬの本発明
の化合物の連続希釈ＤＭＳＯストック溶液を加えるか、または対照は２ｍＬのＤ
ＭＳＯのみを受け、次いで、トリス緩衝液中中のアンタゴニストＺＭ２４１３８
５（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を加えて、最終濃度を２ｎＭとした。２３℃で２時
間インキュベートした後、溶液を、膜を複数回（３回）洗浄して、膜収集器を使
用してろ過した。シンチレーション混液中のフィルターディスクを計測し、本発
明の化合物により示されるトリチウム化ＺＭの置換の量を決定した。曲線中の５
より多い点を使用して、Ｋ_ｉを出した。化合物１３は、１，０００ないし１０，
０００ｎＭのＫ_ｉを示す。

【００６８】 （実施例４） 本発明の追加の化合物は以下の通りに調製した。

【００６９】 ９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラ
メチル−１−シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−
シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−（５−ヨード（２−チ
エニル））プリン−６−イルアミン（５） 化合物４（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２，５−ジヨードピラゾール（
５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（４
０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時
間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール１０：１）により精製すると、化合物５が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．
１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９
Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−
ｂｕ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１１−４．１２（
ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、５．５
５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ互換性）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ
）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。

【００７０】 （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−ヨード（２−チ
エニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール（６） トリＴＢＤＭＳ誘導体（５）（１５ｍｇ）の０．５ＭのＮＨ４Ｆのメタノール
（５ｍＬ）溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ
（メタノール−ジクロロメタン９：１）により精製すると、６が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ
、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４
．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、７．１
５（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。

【００７１】 ９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラ
メチル−１−シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−
シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−（５−フェニル（２−
チエニル））プリン−６−イルアミン（７） 化合物５（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルフェニルスズ（
５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（４
０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時
間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール１０：１）により精製すると、化合物７が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．
１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９
Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−
ｂｕ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１１−４．１２（
ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、５．５
５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ互換性）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．４（
ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１
Ｈ）。

【００７２】 （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−フェニル（２−
チエニル）プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４
−ジオール（８） トリＴＢＤＭＳ誘導体７（５ｍｇ）の０．５ＭのＮＨ４Ｆのメタノール（５ｍ
Ｌ）溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（メタ
ノール−ジクロロメタン９：１）により精製すると、８が得られた。１ＨＮＭＲ
（ＣＤ３ＯＤ）３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝
１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１６（ｍ、１Ｈ），４．２２−４．２６
（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７
．２５（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ），７．８７
（ｓ、１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 41/00 Ａ６１Ｐ 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エルザイン、 エルファティー オー． アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94555 フリーモント クリークウッド ドライブ 4644 (72)発明者 パレ、 ヴェンカタ ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94041 マウンテン ヴュー レインボー ドライブ 600 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 LL33 LL41 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA39 ZA40 ZA54 ZB11 ZC41 ZC75 ZC78

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲ^５であり； Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、各々個々に、水素、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ
   、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、
   ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ ^２０ ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨ
   Ｒ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２ Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣＯ
   Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
   キニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択
   され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１−１５アルコキシ、ア
   リール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により、ハロ、ＮＯ_２、
   ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^{２ ０} 、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、
   ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ
   Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、
   ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０ 、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ
   （Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０） _２ からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、こ
   こでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基
   は、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノまたはジアル
   キルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ^{２ ２} 、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、
   ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、
   ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮまたは
   ＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^７およびＲ^８は、各々、Ｈ、並びに、ハロ、ＮＯ_２、ヘテロシクリル、アリ
   ール、ヘテロアリール、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、
   Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ ^２２ 、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、Ｎ（
   Ｒ^２０）_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^{２ ０} ）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯ
   Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ
   Ｒ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ
   ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群から独立
   的に選択された１から２個の置換基で置換されたＣ_１−１５アルキルから独立的
   に選択され、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロ
   シクリルは、所望により、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノアル
   キルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミドまたはヘ
   テロアリールアミド、ＮＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ _２ Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^{２ ０} 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、Ｓ
   Ｏ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮおよびＯＲ^２０でさらに置換されており； Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アル
   キニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択
   され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール
   およびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジア
   ルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ
   −Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選
   択された１から３個の置換基で置換されており；そして Ｒ^２２は、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニ
   ル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され
   、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、お
   よびヘテロアリールは、各々、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアル
   キルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、−Ｏ
   −Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、およびヘテロアリールから独立的に選択された１
   から３個の置換基で置換されている］ を有する化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−１５アルキルおよびアリールからなる
   群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望によ
   り、ハロ、ＯＲ^２０、アリール、ＣＦ_３、ＣＮからなる群から独立的に選択され
   た１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置
   換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３またはＣＮで置換されており； Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、Ｃ_１−１５アルキル、アリール、ハロ
   、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール
   置換基は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ_３、ＣＮからなる群から独立的に
   選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のア
   リール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３またはＣＮで置換されて
   おり； Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 環の付着点はＣ−４である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 環の付着点はＣ−３である、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−１０アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選
   択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ^{２ ０} 、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個
   の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望
   により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置換されており； Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、Ｃ_１−１５アルキル、アリール、ハロ
   、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール
   置換基は、所望により、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的に選択さ
   れた置換基で置換されており； Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択
   され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ^２０ 、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の
   置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望に
   より、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置換されており； Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、Ｃ_１−３アルキル、アリール、ハロ、
   ＣＦ_３、ＣＮからなる群から選択され；そして Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択
   され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ^２０ 、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の
   置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望に
   より、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置換されており； Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素、メチル、およびハロからなる群から選
   択され；そして Ｒ^２０は、ＨおよびＣ_１−６から選択される、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択
   され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ_３およ
   びＣＮからなる群から選択された１つの置換基で所望により置換されており、こ
   こでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ _３ およびＣＮで置換されており；そして Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素およびメチルからなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、並びに、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され
   た１つの置換基で所望により置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択さ
   れ、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル
   、ＣＦ_３およびＣＮで置換されており； Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素およびメチルからなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、並びに、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで所望により置換
    された１つのアリール置換基で所望により置換されたＣ_１−８アルキルからなる
    群から選択され；そして Ｒ^３およびＲ^４は、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、並びに、アルキルで所望により置換されたアリールで所望によ
    り置換されたＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；そして Ｒ^３およびＲ^４は、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^１は、−ＣＯＮＨＥｔであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、並びに、アリール、ＣＦ_３およびＣＮからなる群から選択され
    た１つの置換基で所望により置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から選択さ
    れ、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル
    、ＣＦ_３およびＣＮで置換されており；そして Ｒ^３およびＲ^４は、各々個々に、水素およびメチルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^１は、−ＣＯＮＨＥｔであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、並びに、アリールの１つのアリール置換基で所望により置換さ
    れたＣ_１−８アルキルからなる群から選択され、ここでのアリール置換基は、所
    望により、ハロ、アルキル、ＣＦ_３およびＣＮで置換されており；そして Ｒ^３およびＲ^４は、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^１は、−ＣＯＮＨＥｔであり、ＸはＳであり； Ｒ^２は、水素、並びに、アルキルで所望により置換されたアリールで所望によ
    り置換されたＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；そして Ｒ^３およびＲ^４は、水素である、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ
    −５−［６−クロロ−２−（５−メチル（２−チエニル）プリン−９−イル］オ
    キソラン−２−イル｝メチルアセテート、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［
    ６−アミノ−２−（５−メチル（２−チエニル）プリン−９−イル］−５−（ヒ
    ドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，
    ５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）
    −５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキ
    ソラン−２−イル｝−２−（５−ヨード（２−チエニル））プリン−６−イルア
    ミン、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−ヨード（２
    −チエニル））プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３
    ，４−ジオール、９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，
    ２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テト
    ラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−（５−
    フェニル（２−チエニル））プリン−６−イルアミン、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５
    Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（５−フェニル（２−チエニル））プリン−９−
    イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、およびその
    混合物からなる群から選択する、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 哺乳動物に、心臓を造影する目的で、心臓に負荷を与え、
    冠スチール状態を誘導するに十分な、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与することにより、哺乳動物の冠血管拡張を刺激する方法。
17. 【請求項１７】 治療有効量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．０１
    から約１００ｍｇの範囲である、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物はヒトである、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物および１つ以上の医薬添加剤を含
    む、医薬組成物。
20. 【請求項２０】 医薬組成物は溶液形である、請求項１９に記載の医薬組成
    物。
21. 【請求項２１】 組成物は、抗炎症剤として、血管形成術の補助的療法にお
    いて、血小板凝集阻害剤として、および血小板および好中球活性化阻害剤として
    有用である、請求項１９に記載の医薬組成物。