KR20020028912A - 티오펜 ａ2ａ 수용체 작용제 - Google Patents

티오펜 ａ2ａ 수용체 작용제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식(I)을 갖는 2-아데노신 티오펜 화합물, 및 치료 목적 및 심장 조영 목적으로 포유동물의 관상 혈관이완을 자극하기 위한 A2A 수용체 작용제로서 상기 화합물을 사용하는 방법:

Description

티오펜 Ａ2Ａ 수용체 작용제 {THIOPHENE A2A RECEPTOR AGONISTS}
약물 부하(pharmacological stress)는, CAD에 걸린 것으로 추측되는 환자에서 T1 신티그래피 또는 심초음파검사로 조영하기 전에 종종 아데노신 또는 디피리다몰을 사용하여 유도된다. 두 약물 모두 세포 표면 A2수용체를 활성화시킴으로써 관상 저항 혈관의 확장을 일으킨다. 약물 부하는 본래 운동할 수 없는 환자에서 관상 확장을 일으키는 수단으로서 도입되었지만, 몇몇 연구에서 아데노신 또는 디피리다몰에 의해 약물 부하를 받은 환자에서201T1 또는 심초음파 조명의 예후 값은 통상적인 운동 부하 검사를 받은 환자와 동등한 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 약물에 의한 약물 부하 조영 동안에 약물과 관련된 유해한 부작용, 예를 들어 두통 및 오심의 발생율이 높은데, 이는 신규한 치료제로 개선될 수 있다.
아데노신 A2B및 A3수용체는 비만 세포 탈과립에 관여하므로, 천식 환자의 경우 약물 부하 검사를 유도하기 위해 비특이적 아데노신 작용제를 투여하지 못한다. 부가적으로, 심방 및 A-V 결절에서 A1 수용체의 아데노신 자극은 AV 차단을 유도할 수 있는 S-H 간격을 감소시킨다[참조: N.C. Gupto et al.;J. Am. Coll. Cardiol; (1992) 19: 248-257]. 또한, 아데노신에 의한 아데노신 A1수용체의 자극은 오심을 초래할 수 있는데, 이는 A1수용체가 장관에 존재하기 때문이다[참조: J. Nicholls et al.,;Eur. J. Pharm.(1997) 338(2) 143-150].
동물 데이터는 관상 저항 혈관상의 특이적 아데노신 A2A서브타입 수용체가 아데노신에 대한 관상 확장 반응을 매개하는 반면, 서브타입 A2B수용체 자극은 말초 혈관을 이완시킴을 시사한다(주: 서브타입 A2B수용체 자극은 전신 혈압을 강하시킨다). 결과적으로, 생체내에서 A1수용체 자극으로 인한 약리학적 효과를 나타내지 않는 A2A수용체 작용제인 약제 조성물이 요구된다.
본 발명은 A2A수용체 작용제로서 유용한 티오펜 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질환(CAD)을 나타내는 관상 관류 불량과 같은 질환을 앓고 있는 포유 동물, 및 특히 사람의 확인에 도움이 되는 심장 조영(heart imaging)에 유용한 혈관이완제이다. 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질환에 대한 치료제로서 사용될 수도 있다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 유용한 A2A수용체 작용제인 2-아데노신 티오펜 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 부작용을 거의 나타내지 않으면서 잘 복용되는2-아데노신 티오펜을 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 관상 조영을 용이하게 하기 위해 방사성 조영제와 함께 용이하게 사용될 수 있는 티오펜 화합물이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식을 지닌 2-아데노신 티오펜 화합물을 포함한다:
또 다른 구현예에서, 본 발명은 심장 조영 목적으로, 심장에 부하를 주어 스틸 상태(steal situation)를 유도하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하여 포유동물, 특히 사람에서 관상 혈관확장을 자극하는 방법을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제 조성물이다.
본 구현예의 설명
본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는 티오펜 화합물류를 포함한다:
상기 식에서,
X가 S, O 및 NR5이고;
R1이 -CH2OH, 및 -C(=O)NR7R8이며;
R2, R3, R4, 및 R5가 각각 수소, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, OCON(R20)2, C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, C1-15알콕시, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 각 임의적인 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 추가로 치환되거나 치환되지 않고;
R7및 R8은 각각 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22,SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-15알킬, 및 H로부터 독립적으로 선택되며, 각 임의적인 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬아미드, 아릴아미드 또는 헤테로아릴아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 및 OR20로 추가로 치환되거나 치환되지 않고;
R20은 H, C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6알킬, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R22는 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, -O-C1-6알킬, CF3, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
한 바람직한 구현예에서, X가 황이고, R1이 -CH2OH, 또는 -CONHEt이며; R2가 수소, C1-15알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않고; R3및 R4가 각각 수소, C1-15알킬, 아릴, 할로, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며; R20이 H, 및 C1-6로부터 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, R2가 수소, C1-8알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않고; R3및 R4가 수소, 메틸 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며; R20이 H, 및 C1-6로부터 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서는, R2가 할로, 알킬, CF3, 및 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고; R3및 R4가 각각 수소이다.
대안적인 바람직한 구현예에서는, R1이 -CONHEt이고; R2가 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고; R3및 R4가 수소이다.
본 발명의 화합물에서는, R2, R3, 및 R4치환기를 포함하는 고리의 부착 지점이 C-3, C-4 또는 C-5로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물이 (2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세틸옥시-5-[6-클로로-2-(5-메틸 (2-티에닐))푸린-9-일]옥솔란-2-일}메틸 아세테이트, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-메틸(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 9-{(2R,3R,4R, 5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-(5-요오도(2-티에닐))푸린-6-일아민, (4S,2R,3R,5R) -2-[6-아미노-2-(5-요오도(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-(5-페닐(2-티에닐))푸린-6-일아민, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-페닐(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
하기 정의는 본원에 사용된 용어에 적용된다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 모든 할로겐, 즉, 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 요오도(I)를 의미한다.
"히드록실"은 -OH기를 의미한다.
"티올" 또는 "머캅토"는 -SH기를 의미한다.
"알킬"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 탄소수가 1개 내지 20개, 바람직하게는 1개 내지 15개인 알칸 유도 라디칼을 의미한다(달리 명시되지 않은 경우). 이것은 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는, 선형 또는 분지형 알킬기는 탄소수가 1개 내지 15개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 8개, 더욱더 바람직하게는 1개 내지 6개, 보다 더 바람직하게는 1개 내지 4개, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이 있다. "저급 알킬"이란 용어는 본원에서 바로 위에 설명된 선형 알킬기를 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 고리 당 고리 원자가 3개 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3개 내지 6개의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 있다. 또한, 알킬은 시클로알킬 부분을 함유하거나 이에 의해 차단된 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 선형 또는 분지형 알킬기는 안정한 화합물을 생성시키도록 임의의 이용가능한 지점에 부착된다. 이러한 화합물의 예로는 4-(이소프로필)-시클로헥실에틸 또는 2-메틸-시클로프로필펜틸이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 치환된 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된, 앞서 정의된 선형 알킬, 분지형 알킬 또는 시클로알킬기이다.
"알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개이고, 탄소-탄소 이중 결합이 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개인 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 경우, 1개를 초과하는 탄소-탄소 이중 결합의 컨쥬게이션은 고리에 방향성을 부여하게 될 정도가 되지는 않는다. 탄소-탄소 이중 결합은 시클로프로필을 제외하고는 시클로알킬 부분내에 함유되거나, 선형 또는 분지형 부분내에 함유될 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥세닐알킬 등이 있다. 치환된 알케닐은 안정한 화합물을 생성시키도록 임의의 이용가능한 지점에 부착된, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르노닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된, 앞서 정의된 선형 알케닐, 분지형 알케닐 또는 시클로알케닐기이다.
"알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 17개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 2개 내지 8개, 가장 바람직하게는 2개 내지 4개이고, 탄소-탄소 삼중 결합이 1개 이상, 바람직하게는 1개인 선형 또는 분지형 탄화수소이다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 있다. 치환된 알키닐은, 안정한 화합물을생성시키도록 임의의 이용가능한 지점에 부착된, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된, 앞서 정의된 선형 알키닐 또는 분지형 알키닐을 의미한다.
"알킬 알케닐"은 기 -R-CR'=CR'''R''''를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R''', R''''는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
"알킬 알키닐"은 기 -RC ≡CR'를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴이다.
"알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로아릴, 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다.
"알킬티오"은 기 -SR, -S(O)n=1-2-R을 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다.
"아실"은 기 -C(O)R을 의미하며, 여기서, R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
"아릴옥시"는 기 -OAr를 의미하며, 여기서, Ar은 하기 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
"아미노"는 기 NRR'을 의미하며, 여기서, R과 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 또는 치환된 헤타릴 또는 아실일 수 있다.
"아미도"는 기 -C(O)NRR'을 의미하며, R과 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴일 수 있다.
"카르복실"은 기 -C(O)OR을 의미하며, 여기서, R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하기 정의된 바와 같은, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴 및 치환된 헤타릴이다.
"아릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 바람직하게는 5원 내지 7원, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원의 시클로알킬과 임의로 카르보시클릭 접합되고/되거나, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환된 우레아, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환된 아릴을 의미한다.
"헤테로사이클"은 단일 고리(예를 들어, 모르폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 지니면서 고리내에 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 지니는 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 이는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 할로,히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 1치환되거나 2치환된 아미노, 아미디노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 임의로 N-1치환되거나 N,N-2치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1개 내지 3개의 기 또는 치환기로 임의로 치환된, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8개 내지 10개의 원자를 지닌 비시클릭 방향족 기를 의미한다. 또한, 헤테로아릴은 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화 S 또는 N을 포함하는 것을 의미한다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 유지되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로아릴은 안정한 화합물을 생성시키도록 이용가능한 탄소 또는 질소에 부착된 치환기를 함유한다.
"헤테로시클릴"은, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 고리에 존재하는 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자에 의해 치환되고, 임의로 벤조 접합되거나 5원 내지 6원의 헤테로아릴 접합되고/되거나 시클로알킬의 경우에서와 같이 임의로 치환되는, 5개 내지 10개의 원자를 지닌 비방향족 시클로알킬기를 의미한다. 또한, 헤테로시클릴은 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화 S 또는 N을 포함하는 것을 의미한다. 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클릴기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로시클릴은 안정한 화합물을 생성시키도록 이용가능한 탄소 또는 질소에 부착된 치환 질소를 함유한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티오, 술파미도 등으로 임의로 1치환되거나 다치환된 헤테로사이클을 의미한다.
"아랄킬"은 기 -R-Ar을 의미하며, 여기서, Ar은 아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 아릴기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로알킬"은 기 -R-Het를 의미하며, 여기서, Het는 헤테로사이클기이고, R은 저급 알킬기이다. 헤테로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 기 -R-HetAr을 의미하며, 여기서, HetAr은 헤테로아릴기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 2가 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등을 포함하는 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 또는 P)로 치환된 시클로알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로헤테로알킬"은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등과 같은 하나 이상의 치환기를 함유하는 본원에 정의된 시클로헤테로알킬기를 의미한다.
"알킬 시클로알킬"은 기 -R-시클로알킬을 의미하며, 여기서, 시클로알킬은 시클로알킬기이고, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알킬 시클로헤테로알킬"은 기 -R-시클로헤테로알킬을 의미하며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로헤테로알킬기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미도, 카르복실, 아세틸렌, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1.
2-스타닐아데노신1을, 시판되는 6-클로로푸린 리보사이드로부터 문헌에 기재된 방법[참조: K. Kato et.al.,J. Org. Chem. (1997),62, 6833-6841]에 따라 3단계로 제조하였다. 트리 TBDMS 유도체3은, 화합물2를 DMF중 TBDMSCl 및 이미다졸로 처리하여 수득하였다. LTMP로 리튬첨가후에, 트리 n-부틸틴 클로라이드로 켄칭하여 2-스타닐 유도체4만을 수득하였다. 2-프로판올중에서 가암모니아분해하여 2-스타닐아데노신1을 수득하였다. 화합물1을 Pd(PPh3)4및 CuI의 존재하에 시판되는 2,5-디요오도티오펜과 스타일 커플링(Stille coupling)시켜 화합물5를 수득하였다[참조: K. Kato et.al.,J. Org. Chem. (1997),62, 6833-6841]. 2', 3',및 5' 히드록실상의 실릴기를 메탄올중의 0.5M 플루오르화 암모늄으로 탈보호시켜 화합물6을 수득하였다(반응식 1).
요오도티오펜 유도체5를 시판되는 트리 n-부틸페닐틴으로 처리하여 화합물7을 수득하고 0.5M NH4F로 탈보호시켜 페닐티오펜 유도체8을 제조하였다.
반응식 2.
화합물13의 특정 합성법은 반응식 2에 예시되어 있다. 시판되는 구아노신9를 종래에 기술된 방법[참조: M. J. Robins and B. Uznanski,Can. J. Chem. (1981),59, 2601-2607]에 따라 트리아세테이트10으로 전환시켰다. 써스터(Cerster) 등의 문헌에 기재된 방법[참조: J. F. Cerster, A. F. Lewis, and R. K. Robins,Org. Synthesis, 242-243]에 따라 제조된 화합물11을 유사 형태의 화합물에 대해 종래에 기술된 방법[참조: Matsuda et al.,Synthesis, (1984), 963]에 따라 2단계로 화합물13으로 전환시켰다.
본 발명의 화합물은 관상동맥 활동성을 조영하기 위한 방사성 조영제와 함께 사용된다. 본 발명의 화합물은 심방 및 A-V 결절의 아데노신 A1수용체 및/또는 말초 혈관의 A2B수용체와는 반대로, 관상 혈관의 아데노신 A2A수용체의 특이적 활성화를 제공하여 원치않는 부작용을 피하게 하는 것으로 생각되는 A2A작용제이다. 본 발명의 화합물은 치료량으로 투여되는 경우에, 관상 혈관을 확장시켜, 건강한 관상 혈관이 병적인 관상 혈관으로부터 혈액을 스틸(steal)하여 심장 조직으로의 혈액 흐름을 결핍시키는 관상 스틸(coronary steal)을 초래한다. 그 후, 관상 혈관 조영으로 건강한 및 병적인 혈액 흐름을 갖는 관상 혈관 부위를 확인한다. 보다 저용량의 A2A작용제는 만성 CAD의 치료에 유리한 관상 혈관확장(덜 심각한)을 제공할 수 있다.
또한, A2A작용제로서 본 발명의 화합물은 혈관성형술과의 보조 요법에서 확장을 유도하고, 혈소판 응집을 억제시키는데 유용하며, 일반적인 항염증약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물과 같은 A2A작용제는 호중구 활성화를 억제시킴으로써 상기 치료적 장점을 제공할 수 있다[참조: Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics K. A. Jacobson and M. F. Jarvis 1997 Wiley, New York]. 본 발명의 화합물은 혈소판과 호중구가 응집되어 혈관을 막는 소위 노우-리플로우(no-reflow) 상태에 대해서도 효과적이다. A2A작용제로서의 본 발명의 화합물은 호중구 및 혈소판 활성화를 억제시킴으로써 노우-리플로우에 대하여 효과적이다(예를들어, 이들은 호중구로부터 수퍼옥사이드의 방출을 억제하는 것으로 생각된다). A2A작용제로서의 본 발명의 화합물은 호중구에 대한 항염증 작용을 통해 심장보호제로도 유용하다. 이와 같이, 이들 화합물은 심장이 이식과 같은 허혈 상태를 겪게 되는 경우에 유용할 것이다.
본 발명은 또한 상기 확인된 A2A작용제의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 화학적으로 개질되고 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만 하나 이상의 효소적 또는 생체내 처리에 의해 생활성형으로 분해되거나 개질되는 약물이다. 본 발명의 전구약물은 점막 상피를 통한 개선된 흡수, 우수한 염 형성 및/또는 용해성 및 개선된 전신 안정성이 가능하도록 모약물에 대해 상이한 약동학적 프로필을 가져야 한다. 상기 확인된 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기에서 개질될 수 있다. 상기 개질은 (1) 예를 들어 에스테라아제 또는 리파아제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 카르바메이트 유도체; (2) 특이적 또는 비특이적 프로테이나아제에 의해 인지될 수 있는 펩티드; 또는 (3) 막 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체 또는 전구약물형 또는 개질된 전구약물형, 또는 상기 (1) 내지 (3)의 임의의 조합일 수 있다.
화합물은 경구, 정맥내, 상피를 통해 또는 치료제를 투여하기 위한 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타 임의의 수단으로도 투여될 수 있다. 치료 방법은 유효량의 선택된 화합물, 바람직하게는 약제학적 담체에 분산된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분의 투여 단위는 0.01 내지 100mg/kg의 범위에서 선택되는 것이 일반적이지만, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 이러한 용량은 관상 조영 약 5분 내지 약 1시간 이상 전에 용액 형태로 투여되는 것이 전형적이다. 본 발명의 화합물이 치료량으로 투여되는 경우에는, 허용되지 않은 독성학적 효과는 예상되지 않는다.
본 발명의 최종 화합물이 염기성 기를 함유하는 경우에, 산 부가염이 제조될 수도 있다. 화합물의 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산 및 모화합물로부터 적합한 용매중에서 표준 방법에 따라 제조된다. 염산염 형태가 특히 유용하다. 최종 화합물이 산성 기를 함유하는 경우에, 양이온성 염이 제조될 수도 있다. 전형적으로, 모화합물은 적절한 양이온을 함유하는, 히드록사이드, 카보네이트 또는 알콕사이드와 같은 과량의 알칼리성 시약으로 처리된다. Na+, K+, Ca+2및 NH4 +와 같은 양이온은 약제학적으로 허용되는 염에 존재하는 양이온의 예이다. 특정의 화합물은 허용될 수도 있는 분자내염 또는 쯔비터이온을 형성한다.
본 발명의 화합물 및/또는 이들의 유도체를 포함하는 약제 조성물은 비경구 투여를 위해 용액 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용전에 적합한 희석제 또는 그 밖의 약제학적으로 허용되는 담체의 첨가에 의해 재구성될 수도 있다. 액체 형태로 사용되는 경우에, 본 발명의 조성물은 완충 등장 수용액내로 혼입되는 것이 바람직하다. 적합한 희석제의 예로는 생리적 등장 식염 용액, 표준 수중 5% 덱스트로오스 및 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 완충 용액이 있다.이러한 액체 제형은 비경구 투여에 적합하지만 경구 투여용으로도 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화 나트륨, 시트르산 나트륨과 같은 부형제 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 어떠한 다른 부형제를 본 발명의 화합물이 포함되어 있는 약제 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 화합물은 경구 투여를 위해, 캡슐화되거나, 정제화되거나 에멀션 또는 시럽 형태로 제조될 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체는, 조성물을 강화 또는 안정화시키거나 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 알코올 및 물이 있다. 고체 담체로는 전분, 락토오스, 황산 칼슘, 디하이드레이트, 테파 알바(teffa alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴이 있다. 상기 담체는 또한 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 지속 방출형 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 가변적이지만, 바람직하게는 투여 단위당 약 20mg 내지 약 1g일 것이다. 약제학적 제형은 정제형에 대해서는 분쇄, 혼합, 과립화 및, 필요에 따라, 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐형에 대해서는 분쇄, 혼합 및 충전과 같은 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀션 또는 수성 또는 비수성 현탁액 형태일 것이다. 이러한 액체 제형은 직접 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐내로 충전될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 용액으로서 경구 또는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 설명을 위해, 하기 실시예가 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니며, 다만 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이들을 사용하는 방법을 보여주기 위해 제공되는 것이다. 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1
{(2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세틸옥시-5-[6-클로로-2-(5-메틸(2-티에닐))푸린-9-일]옥솔란-2-일}메틸 아세테이트 (12)
2mL 2-메틸티오펜중의 2-아미노-6-클로로-9-(2`,3`,5`-트리-O-아세틸)-D-리보푸라노실푸린(11)(170.0mg, 0.4mmol) 현탁액에 이소아밀 나이트라이트(250mL), CuI(60mg)을 첨가하고 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시키고 잔류물을 예비 TLC (EtOAc:헥산 1:1)를 사용하여 정제하여 화합물12를 수득하였다.1HNMR (CDCl3) d2.0 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 4.40-4.55 (m, 2 H), 5.90 (t, 1 H), 6.0 (t, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.1 (s, 1 H).
실시예 2
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-메틸(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (13)
화합물 12(50mg, 0.1mmol)를 5mL 메탄올성 암모니아(0℃에서 포화)에 용해시키고 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 진공 농축후에, 잔류물을 예비TLC(10% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여 화합물13을 수득하였다.1HNMR (CD3OD) d2.5 (s, 3 H) 3.75 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 4.15 (d, 2 H) 4.45 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 6.0 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H).
실시예 3
본 발명의 화합물을 돼지 선조체 막 표본에서 A2A 수용체에 대한 친화성을 측정하기 위해 분석하였다. 간단히 언급하면, 돼지 선조체 막 0.2mg을 아데노신 디아미나아제(2U/mL) 및 50mM Tris 완충액(pH = 7.4)으로 처리한 후 혼합하였다. 돼지 막에 10nM 내지 100μM 농도 범위의 본 발명의 화합물의 연속 희석 DMSO 원액 2mL를 첨가하거나, 대조군에는 DMSO만을 투여한 후, Tris 완충액(50mM, pH 7.4) 중의 길항제 ZM 241385를 첨가하여 최종 농도를 2nM로 하였다. 23℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 다중 세척 막(3x)을 사용하는 막 수확기(membrane harvester)를 사용하여 용액을 여과하였다. 필터 디스크를 신틸레이션 칵테일에서 계수하여 본 발명의 화합물에 의해 치환된 삼중수소화 ZM의 치환량을 측정하였다. 5포인트 이상의 곡선을 사용하여 Ki를 산출하였다. 화합물13은 1,000 내지 10,000nM의 Ki를 갖는다.
실시예 4
본 발명의 추가 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-(5-요오도(2-티에닐))푸린-6-일아민(5)
DMF(1mL)중 화합물4(50mg, 0.056mmol), 2,5-디요오도피라졸(50mg), Pd(PPh3)4(20mg, 15몰%) 및 CuI(40mg, 0.2mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시켰고 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올 10:1)로 정제하여 화합물5를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 0.00(s, 3H, CH3), 0.01(s, 3H, CH3), 0.04(s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3), 0.14 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 3.80 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.11-4.12 (m, 1H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.55 (bs, 2H, D2O 교환가능), 5.95 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.10 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-요오도(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올(6)
메탄올(5mL)중의 NH4F 0.5M 용액중의 트리 TBDMS 유도체(5)(15mg) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 예비 TLC(메탄올-디클로로메탄 9:1)에 의해 정제하여 화합물6을 수득하였다; 1H NMR (CD3OD) 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15-4.16 (m, 1H), 4.25-4.26 (m,1H), 4.78 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.80 (s, 1H).
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5- [(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-(5-페닐(2-티에닐))푸린-6-일아민 (7)
DMF(1mL)중의 화합물 5(20mg, 0.056mmol), 트리 n-부틸페닐틴(50mg), Pd(PPh3)4(20mg, 15몰%) 및 CuI(40mg, 0.2mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공중 농축시키고 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 10:1)에 의해 정제하여 화합물7을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) 0.00(s, 3H, CH3), 0.01(s, 3H, CH3), 0.04(s, 3H, CH3), 0.07 (s, 3H, CH3), 0.11 (s, 3H, CH3), 0.14 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 9H, t-bu), 0.83 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 9H, t-bu), 3.80 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.11-4.12 (m, 1H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.55 (bs, 2H, D2O 교환가능), 5.95 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d,1H), 8.12 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-페닐(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (8)
메탄올(5mL)중의 NH4F 0.5M 용액중의 트리 TBDMS 유도체(7)(5mg) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 예비 TLC(메탄올-디클로로메탄 9:1)에 의해 정제하여 화합물8을 수득하였다; 1H NMR (CD3OD) 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15-4.16 (m, 1H), 4.22-4.26 (m,1H), 4.74 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.87 (s, 1H).

Claims (21)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    X가 S, O 및 NR5이고;
    R1이 -CH2OH, 및 -C(=O)NR7R8이며;
    R2, R3, 및 R4가 각각 수소, 할로, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, OCON(R20)2, C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, C1-15알콕시, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 각 임의적인 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 또는 OR20로 추가로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7및 R8은 각각 할로, NO2, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22,SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-15알킬, 및 H로부터 독립적으로 선택되며, 각 임의적인 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, CF3, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬아미드, 아릴아미드 또는 헤테로아릴아미드, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, 및 OR20로 추가로 치환되거나 치환되지 않고;
    R20은 H, C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6알킬, CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R22는 C1-15알킬,C2-15알케닐, C2-15알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, -O-C1-6알킬, CF3, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, R2가 수소, C1-15알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, CN로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3및 R4가 각각 수소, C1-15알킬, 아릴, 할로, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기는 할로, 아릴, CF3, CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R20이 H, 및 C1-6로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 고리의 부착 지점이 C-4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 고리의 부착 지점이 C-3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고 X가 S이며;
    R2가 수소, C1-10알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3및 CN로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3및 R4가 수소, C1-15알킬, 아릴, 할로, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며, 상기 알킬 및 아릴 치환기가 할로, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R20이 H, 및 C1-6로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고; X가 S이며;
    R2가 수소, C1-8알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3및 R4가 수소, C1-3알킬, 아릴, 할로, CF3, CN로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며;
    R20이 H, 및 C1-6로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고; X가 S이며;
    R2가 수소, C1-8알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기가 할로, OR20, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인아릴 치환기는 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3및 R4는 수소, 메틸, 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되며;
    R20은 H, 및 C1-6로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고; X가 S이며;
    R2가 수소, C1-8알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 아릴 치환기가 할로, 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3및 R4가 수소, 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고; X가 S이며;
    R2가 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, 및 수소로부터 선택되고, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3및 R4가 수소, 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고; X가 S이며;
    R2가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 하나의 아릴 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2OH이고; X가 S이며;
    R2이 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R1가 -CONHEt이고; X가 S이며;
    R2가 아릴, CF3, 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고, 각 임의적인 아릴 치환기가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3및 R4가 수소, 및 메틸로 구성된 군으로부터 각각 개별적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R1가 -CONHEt이고; X가 S이며;
    R2가 할로, 알킬, CF3및 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴의 하나의 아릴 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3및 R4가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R1이 -CONHEt이고; X가 S이며;
    R2가 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, (2R,3R,4R,5R)-3,4-디아세틸옥시-5-[6-클로로-2-(5-메틸 (2-티에닐))푸린-9-일]옥솔란-2-일}메틸 아세테이트, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-메틸(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 9-{(2R,3R,4R, 5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-(5-요오도(2-티에닐))푸린-6-일아민, (4S,2R,3R,5R) -2-[6-아미노-2-(5-요오도(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)-5-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]옥솔란-2-일}-2-(5-페닐(2-티에닐))푸린-6-일아민, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-아미노-2-(5-페닐(2-티에닐))푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 심장 조영 목적으로 심장에 부하를 주어 관상 스틸(coronary steal) 상태를 유도하기에 충분한 치료적 유효량의 제 1항의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서 관상 혈관이완을 자극하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 치료적 유효량이 포유동물 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100mg의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 포유동물이 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 약제 조성물이 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 조성물이 혈관성형술과의 보조 요법에서 항염증약으로서, 혈소판 응집 억제제로서, 및 혈소판 및 호중구 활성화의 억제제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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