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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung umfasst Verbindungen,
die als A2A-Rezeptor-Agonisten verwendbar
sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind vasodilatierende Mittel, die zur Bildgebung des Herzens verwendbar
sind, um bei der Identifikation von Säugetieren und insbesondere
von Menschen zu helfen, die an Erkrankungen wie schlechter Koronarperfusion
leiden, die eine Koronararterienerkrankung (CAD) anzeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch als Therapeutika für
die Koronararterienerkrankung verwendet werden.
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Beschreibung
des Standes der Technik
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Eine pharmakologische Belastung wird
häufig
mit Adenosin oder Dipyridamol bei Patienten mit Verdacht auf CAD
vor einer Bildgebung mit T1-Szintigraphie oder Echokardiographie
induziert. Beide Arzneimittel bewirken eine Dilatation der Koronarwiderstandsgefäße durch
Aktivierung von Zelloberflächen-A2-Rezeptoren. Obwohl eine pharmakologische
Belastung ursprünglich
als Mittel zum Induzieren einer Koronardilatation bei Patienten,
die keine Übungen
durchführen
konnten, eingeführt
wurde, haben viele Studien gezeigt, dass der prognostische Wert
einer 201T1- oder echokardiographischen
Bildgebung bei Patienten, die einer pharmakologischen Belastung
mit Adenosin oder Dipyridamol unterzogen wurden, äquivalent
zu dem von Patienten war, die herkömmlichen Übungs-Belastungstests unterzogen
wurden. Jedoch kommen häufig
arzneimittelassoziierte nachteilige Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen
und Erbrechen, während
einer pharmakologischen Belastungs-Bildgebung mit diesen Arzneimitteln
vor, was mit neuen therapeutischen Mitteln verbessert werden könnte.
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Adenosin A2B-
und A3-Rezeptoren sind an einer Degranulation
von Mastzellen beteiligt und somit werden Asthmatikern nicht die
nicht-spezifischen Adenosin-Ago nisten gegeben, um einen pharmakologischen
Belastungstest zu induzieren. Zusätzlich wird eine Adenosinstimulation
des A1-Rezeptors im Vorhof und AV-Knoten
das S-H-Intervall verringern, was einen AV-Block induzieren kann
(N.C. Gupto et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1992) 19: 248–257). Auch
kann eine Stimulation des Adenosin-A1-Rezeptors
durch Adenosin für
das Erbrechen verantwortlich sein, da der A1-Rezeptor
im Intestinaltrakt gefunden wird (J. Nicholls et al., Eur. J. Pharm. (1997)
338(2) 143–150).
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Die EP-A-0 354 638 betrifft die Verwendung
von Adenosin oder Adenosin-Derivaten zum Diagnostizieren von vaskulären Erkrankungen.
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R. Marumoto et al., Chem. Pharm.
Bull. (1975), 23(4) 759–774,
beschreiben 2-substituierte Adenosine, wobei festgestellt wurde,
dass manche von diesen ein koronarvasodilatierendes Potential aufweisen.
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T. Persson et al., Bioorg. Med. Chem.
(1995), 3(10) 1377–1382,
beschreiben die Synthese und antivirale Wirkungen von 2-substituierten
Adenosin-Derivaten.
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Ergebnisse mit Tieren legen nahe,
dass spezifische Adenosin-A2A-Subtyp-Rezeptoren
auf Koronarwiderstandsgefäßen die
koronardilatatorischen Reaktionen gegenüber Adenosin vermitteln, während eine
Stimulation des Subtyp-A2B-Rezeptors periphere
Gefäße entspannt
(Hinweis: Das Letztere verringert den systemischen Blutdruck). Als
Folge besteht ein Bedarf an pharmazeutischen Verbindungen, die A2A-Rezeptor-Agonisten
sind und die keine pharmakologische Wirkung als Ergebnis einer Stimulation
des A1-Rezeptors in vivo aufweisen. Ferner
besteht ein Bedarf für
A2A-Rezeptor-Agonisten, die eine kurze Halbwertszeit
aufweisen und gut von Patienten vertragen werden, die pharmakologische
Koronar-Belastungsbewertungen durchlaufen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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In einem Aspekt umfasst die Erfindung
2-Adenosinthiophen-Verbindungen, die als A2A-Rezeptor-Agonisten
geeignet sind.
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In einem weiteren Aspekt umfasst
die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich 2-Adenosinthiophen,
die mit wenigen Nebenwirkungen gut vertragen werden.
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Ein noch weiterer erfindungsgemäßer Aspekt
sind Thiophen-Verbindungen, die einfach in Verbindung mit radioaktiven
Bildgebungsmitteln für
eine Erleichterung der Koronarbildgebung eingesetzt werden können.
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In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung
Verbindungen der nachstehenden Formel:
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In einer weiteren Ausführungsform
umfasst die Erfindung Verfahren zur Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Stimulierung der Koronarvasodilatation bei Säugern und insbesondere beim
Menschen für
eine Belastung des Herzens, um einen Steal-Zustand für eine Bildgebung
des Herzens zu induzieren.
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In einer noch weiteren Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die
eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen
und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfasst.
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BESCHREIBUNG
DER GEGENWÄRTIGEN
AUSFÜHRUNGSFORM
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen eine
Klasse von Verbindungen mit der nachstehenden Formel:
worin X ein S-, O-Atom
oder eine NR
5-Gruppe ist,
R
1 eine -CH
2OH- oder
-C(=O)NR
7R
8-Gruppe
ist,
R
2, R
3,
R
4 und R
5 jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO
2-, CF
3-, CN-, OR
20-, SR
20-, N(R
20)
2-, S(O)R
22- SO
2R
22-,
SO
2N(R
20)
2-, SO
2NR
20COR
22-, SO
2NR
20CO
2R
22-, SO
2NR
20CON(R
20)
2-, N(R
20)
2-, NR
20COR
22-, NR
20CO
2R
22-, NR
20CON(R
20)
2-, COR
20-, CO
2R
20-, CON(R
20)
2-, CONR
20SO
2R
22-,
NR
20SO
2R
22-, SO
2NR
20CO
2R
22-,
OCONR
20SO
2R
22-, OC(O)R
20-, C(O)OCH
2OC(O)R
20-, OCON(R
20)
2-, C
1–15-Alkyl-,
C
2–15-Alkenyl-, C
2–15-Alkinyl-,
C
1–15-Alkoxy-,
Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls
mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO
2-,
Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF
3-,
CN-, OR
20-, SR
20-,
N(R
20)
2-, S(O)R
22-, SO
2R
22-, SO
2N(R
20)
2-, SO
2NR
20COR
22-,
SO
2NR
20CO
2R
22-, SO
2NR
20CON(R
20)
2-, N(R
20)
2-, NR
20COR
22-, NR
20CO
2R
22-,
NR
20CON(R
20)
2-, COR
20-, CO
2R
20-, CON(R
20)
2-, CONR
20SO
2R
22-, NR
20SO
2R
22-,
SO
2NR
20CO
2R
22-, OCONR
20SO
2R
22-,
OC(O)R
20-, C(O)OCH
2OC(O)R
20- und OCON(R
20)
2-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl-,
Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom,
NO
2-, Alkyl-, CF
3-,
Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-,
NCOR
22-, NR
20SO
2R
22-, COR
20-, CO
2R
20-, CON(R
20)
2-, NR
20CON(R
20)
2-, OC(O)R
20-, OC(O)N(R
20)
2-, SR
20-, S(O)R
22-, SO
2R
22-, SO
2N(R
20)
2-, CN- oder OR
20-Gruppe
substituiert ist,
R
7 und R
8 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H und C
1–15-Alkylgruppe, die
gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO
2-,
Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF
3-,
CN-, OR
20-, SR
20-,
N(R
20)
2-, S(O)R
22-, SO
2R
22-, SO
2N(R
20)
2-, SO
2NR
20COR
22-,
SO
2NR
20CO
2R
22-, SO
2NR
20CON(R
20)
2-, N(R
20)
2-, NR
20COR
22-, NR
20CO
2R
22-, NR
20CON(R
20)
2-, COR
20-, CO
2R
20-, CON(R
20)
2-, CONR
20SO
2R
22-,
NR
20SO
2R
22-, SO
2NR
20CO
2R
22-, OCONR
20SO
2R
22-,
OC(O)R
20-, C(O)OCH
2OC(O)R
20- und OCON(R
20)
2-Gruppe, und jeder optionale Heteroaryl-,
Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom,
NO
2-, Alkyl-, CF
3-,
Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-
oder Heteroarylamid-, NCOR
22-, NR
20SO
2R
22-, COR
20-, CO
2R
20-, CON(R
20)
2-, NR
20CON(R
20)
2, OC(O)R
20-, OC(O)N(R
20)
2-, SR
20-, S(O)R
22-, SO
2R
22-, SO
2N(R
20)
2-, CN-und OR
20-Gruppe
substituiert ist,
R
20 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H, C
1–15-Alkyl-,
C
2–15-Alkenyl-,
C
2–15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl-
und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-,
Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten
substituiert sind, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus Halogenatom, Alkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder
Aryl- oder Heteroarylamid-, CN-, O-C
1–6-Alkyl-, CF
3-, Aryl- und Heteroarylgruppe, und
R
22 ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus C
1–15-Alkyl-,
C
2–15-Alkenyl-,
C
2–15-Alkinyl-, Heterocyclyl-,
Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls
mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus Halogenatom, Alkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder
Aryl- oder Heteroarylamid-, CN-, O-C
1–6-Alkyl-, CF
3-, und Heteroarylgruppe.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
ist X ein Schwefelatom, R1 ist ausgewählt aus
-CH2OH- oder -CONHEt-Gruppe, R2 ist
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C1–10-Alkyl- und
Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls
mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR20-,
Aryl-, CF3- und CN-Gruppe, und worin jeder
optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-,
CF3- und CN-Gruppe substituiert ist, R3 und R4 jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C1–15-Alkyl-,
Arylgruppe, Halogenatom, CF3- und CN-Gruppe,
worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem
Substituenten substituiert sind, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Halogenatom, CF3- und CN-Gruppe, und
R20 ausgewählt ist aus H und C1–6-Alkylgruppe.
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In einer mehr bevorzugten Ausführungsform
ist R2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoffatom, C1–8-Alkyl- und Arylgruppe,
wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis
2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR20-,
Aryl-, CF3- und CN-Gruppe, und wobei jeder
optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-,
CF3- und CN-Gruppe substituiert ist, R3 und R4 jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methylgruppe
und Halogenatom, und R20 ausgewählt ist
aus H und C1–6-Alkylgruppe.
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In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform
ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoffatom und C1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit
einem Arylsubstituenten substituiert ist, der gegebenenfalls mit
Halogenatom, Alkyl-, CF3- und CN-Gruppe
substituiert ist, und R3 und R4 jeweils
Wasserstoffatome sind.
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Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R2 unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C1–15-Alkyl-
und Arylgruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls
mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR20-,
Aryl-, CF3- und CN-Gruppe, und wobei jeder
optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 Substituenten substituiert
ist, der ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF3-
und CN-Gruppe, R3 und R4 jeweils
unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C1–15-Alkyl-,
Arylgruppe, Halogenatom, CF3- und CN-Gruppe,
wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis
2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF3- und
CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls
mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF3-
und CN-Gruppe, und R20 ausgewählt ist
aus Wasserstoffatom oder C1–6-Alkylgruppe.
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Eine noch weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R1 eine -CHaOH-Gruppe ist, X ein S-Atom ist,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoffatom, C1–8-Alkyl- und Arylgruppe,
wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2
Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR20-,
Aryl-, CF3- und CN-Gruppe, und wobei jeder
optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten
substituiert ist, der ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF3- und CN-Gruppe, R3 und
R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C1–3-Alkyl-,
Arylgruppe, Halogenatom, CF3- und CN-Gruppe,
und R20 ausgewählt ist aus Wasserstoffatom
oder C1–6-Alkylgruppe.
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Eine noch weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R1 eine -CH2OH-Gruppe
ist, X ein S-Atom ist, R2 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C1–8-Alkyl-
und Arylgruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls
mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF3- und
CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls
mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF3-
und CN-Gruppe, und R3 und R4 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
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Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R1 eine -CHaOH-Gruppe ist, X ein S-Atom ist,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoffatom und C1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, CF3-
und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls
mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF3-
und CN-Gruppe, und
R3 und R4 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
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In einer weiteren Ausführungsform
umfasst die Erfindung Verbindungen mit der vorstehenden Formel, worin
R1 eine -CH2OH-Gruppe
ist, X ein S-Atom ist, R2 eine C1–6-Alkylgruppe
ist, die gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert ist, die
gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und R3 und R4 jeweils
Wasserstoffatome sind.
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In einer noch weiteren Ausführungsform
umfasst die Erfindung Verbindungen mit der vorstehenden Formel,
worin R1 eine -CONHEt-Gruppe ist, X ein
S-Atom ist, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoffatom und C1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit
einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Aryl-, CF3- und CN-Gruppe, und wobei
jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten
substituiert ist, der ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF3- und CN-Gruppe, und R3 und
R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
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In einer alternativen bevorzugten
Ausführungsform
ist R1 eine -CONHEt-Gruppe, R2 ist
ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C1–6- Alkylgruppe, die
gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, gegebenenfalls substituiert
mit Alkyl, und R3 und R4 Wasserstoffatome
sind.
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In den erfindungsgemäßen Verbindungen
kann die Bindungsstelle zu dem Ring, der die R2-,
R3- und R4-Substituenten
enthält,
aus C-3, C-4 oder C-5 ausgewählt
werden.
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Am meisten bevorzugt ist es, dass
die erfindungsgemäße Verbindung
ausgewählt
ist aus der Gruppe von Verbindungen bestehend aus (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-iod(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol
und (4S,2R,3R,SR)-2-[6-Amino-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol.
Die nachstehenden Definitionen betreffen die hierin verwendeten
Begriffe.
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"Halogen" oder "Halogenatom", allein oder in
Kombination, betrifft alle Halogenatome, d.h. Chlor (C1)-, Fluor
(F)-, Brom (Br)- und Iod (I)-Atome.
-
"Hydroxylgruppe" betrifft die Gruppe
-OH.
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"Thiolgruppe" oder "Mercaptogruppe" betrifft die Gruppe
-SH.
-
"Alkylgruppe", allein oder in
Kombination, betrifft einen von einem Alkan abgeleiteten Rest mit
1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (wenn nicht spezifisch
definiert). Die Gruppe ist eine geradkettige Alkyl-, verzweigte
Alkyl- oder Cycloalkylgruppe. Vorzugsweise enthalten geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen 1 bis 15, mehr bevorzugt 1 bis 8, noch
mehr bevorzugt 1–6,
noch mehr bevorzugt 1–4
und am meisten bevorzugt 1–2
Kohlenstoffatome wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-
und t-Butylgruppen und Ähnliches.
Der Begriff "Niederalkylgruppe" wird hierin verwendet,
um die gerade zuvor beschriebenen geradkettigen Alkylgruppen zu
beschreiben. Vorzugsweise sind Cycloalkylgruppen monocyclische,
bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit 3–8, mehr bevorzugt 3–6 Ringmitgliedern
pro Ring, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppen
und Ähnliches.
Alkylgruppe umfasst auch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe,
die einen Cycloalkylanteil enthält
oder von diesem unterbrochen wird. Die geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe ist an eine jegliche verfügbare Stelle gebunden, um eine
stabile Verbindung herzustellen. Beispiele umfassen in nicht-begrenzender
Weise 4-(Isopropyl)cyclohexylethyl- oder 2-Methylcyclopropylpentylgruppe.
Eine substituierte Alkylgruppe ist eine wie vorstehend definierte
geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die
unabhängig
mit 1–3
Gruppen oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-,
Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls
mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert,
Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-,
Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-,
Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist.
-
"Alkenylgruppe", allein oder in
Kombination, betrifft einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest
mit 2–20,
vorzugsweise 2–17,
mehr bevorzugt 2–10,
noch mehr bevorzugt 2–8,
am meisten bevorzugt 2–4
Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise 1–3, mehr
bevorzugt 1-2 und am meisten bevorzugt einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
Im Fall einer Cycloalkylgruppe ist die Konjugation von mehr als
einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
nicht derart, dass dem Ring Aromatizität verliehen wird. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
können
entweder innerhalb eines Cycloalkylanteils, wobei Cyclopropylgruppen
ausgenommen sind, oder innerhalb eines geradkettigen oder verzweigten
Anteils vorliegen. Beispiele für
Alkenylgruppen umfassen Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-,
Cyclohexenyl-, Cyclohexenylalkylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte
Alkenylgruppe ist die vorstehend definierte geradkettige Alkenyl-,
verzweigte Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe, die unabhängig mit
1–3 Gruppen
oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acloxy-,Aryloxy-, Heteroaryloxy-,
Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls
mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert,
Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-,
Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-,
Heteroarylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-,
Heteroaryloxycarbonylgruppe oder dergleichen substituiert ist, die
an eine jegliche Stelle gebunden sind, um eine stabile Verbindung herzustellen.
-
"Alkinylgruppe", allein oder in
Kombination, betrifft einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 2–20,
vorzugsweise 2–17,
mehr bevorzugt 2–10,
noch mehr bevorzugt 2–8,
am meisten bevorzugt 2–4
Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
Beispiele für
Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butinylgruppen und Ähnliches.
Eine substituierte Alkinylgruppe betrifft die vorstehend definierte
geradkettige Alkinyl- oder verzweigte Alkinylgruppe, die unabhängig mit
1–3 Gruppen
oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-,
Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls
mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert,
Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-,
Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-,
Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist, die
an eine jegliche verfügbare
Stelle gebunden sind, um eine stabile Verbindung herzustellen.
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"Alkylalkenylgruppe" betrifft eine Gruppe
-R-CR'=CR'''R'''', worin R eine Niederalkyl-
oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R', R''' und R"" unabhängig voneinander
Wasserstoff-, Halogenatome, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-,
Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte
Heteroarylgruppen, wie nachstehend definiert, sein können.
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"Alkylalkinylgruppe" betrifft eine Gruppe
-RC≡CR', worin R eine Niederalkyl-
oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-,
substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl-
oder substituierte Heteroarylgruppe, wie nachstehend definiert,
ist.
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"Alkoxygruppe" bezeichnet die Gruppe
-OR, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-,
Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Heteroalkyl-,
Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-
oder substituierte Cycloheteroalkylgruppe, wie definiert, ist.
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"Alkylthiogruppe" bezeichnet die Gruppe
-SR, -S(O)n=1–2-R,
worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte
Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe, wie hierin definiert,
ist.
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"Acylgruppe" bezeichnet die Gruppen
-C(O)R, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte
Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe und Ähnliches,
wie hierin definiert, ist.
-
"Aryloxygruppe" bezeichnet die Gruppen
-OAr, worin Ar eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte
Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, ist.
-
"Aminogruppe" bezeichnet die Gruppe
NRR', worin R und
R' unabhängig voneinander
Wasserstoffatome, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-,
substituierte Aryl-, Hetaryl- oder substituierte Hetarylgruppen,
wie hierin definiert, oder Acylgruppen sein können.
-
"Amidogruppe" bezeichnet die Gruppe
-C(O)NRR', worin
R und R' unabhängig voneinander
Wasserstoffatome, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-,
substituierte Aryl-, Hetaryl-, substituierte Hetarylgruppen, wie
hierin definiert, sein können.
-
"Carboxylgruppe" bezeichnet die Gruppe
-C(O)OR, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte
Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- und substituierte
Hetarylgruppe, wie hierin definiert, ist.
-
"Arylgruppe", allein oder in
Kombination, betrifft Phenyl- oder Naphthylgruppen, gegebenenfalls
carbocyclisch verschmolzen mit einer Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise
5–7, mehr
bevorzugt 5–6
Ringmitgliedern und/oder gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Gruppen
oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-,
Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls
mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert,
Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-,
Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-,
Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen.
-
"Substituierte
Arylgruppe" betrifft
eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen
Gruppen, z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-,
Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryl oxy-,
Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-,
Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen, substituiert ist.
-
"Heterocyclusgruppe" betrifft eine gesättigte,
ungesättigte
oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring
(z.B. Morpholino-, Pyridyl- oder Furylgruppe) oder mehreren kondensierten
Ringen (z.B. Naphthpyridyl-, Chinoxalyl-, Chinolinyl-, Indolizinyl-
oder Benzo[b]thienylgruppen) und mit mindestens einem Heteroatom
wie N-, O- oder S-Atom innerhalb des Rings, der wahlweise unsubstituiert
oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-,
Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-,
Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-,
Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein kann.
-
"Heteroarylgruppe", allein oder in
Kombination, betrifft eine monocyclische aromatische Ringstruktur mit
5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit
8 bis 10 Atomen, die ein oder mehrere, vorzugsweise 1–4, mehr
bevorzugt 1–3,
noch mehr bevorzugt 1-2 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe O-, S- und
N-Atom, und die gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen oder Substituenten
aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,
Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe,
gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder
disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-,
Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe,
gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono-
oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-,
Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-,
Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist.
Heteroarylgruppe soll auch oxidierte S- oder N-Atome wie Sulfinyl-,
Sulfonylgruppen und N-Oxid eines tertiären Ringstickstoffatoms umfassen.
Ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist die Bindungsstelle der
Heteroaryl-Ringstruktur, so dass ein stabiler aromatischer Ring
beibehalten wird. Beispiele für
Heteroarylgruppen sind Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinazolinyl-, Purinyl-,
Indolyl-, Chinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-,
Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxathiadiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-,
Imidazolyl-, Triazinyl-, Furanyl-, Benzofuryl-, Indolylgruppen und
dergleichen. Eine substituierte Heteroarylgruppe enthält einen
Substituenten, der an ein verfügbares
Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, um eine stabile Verbindung
herzustellen.
-
"Heterocyclylgruppe", allein oder in
Kombination, betrifft eine nicht-aromatische Cycloalkylgruppe mit 5
bis 10 Atomen, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome in dem Ring durch
Heteroatome aus O-, S- oder N-Atom ersetzt sind und gegebenenfalls
mit einem Benzo-Ring oder einem Heteroaryl-Ring mit 5–6 Ringmitgliedern
verschmolzen ist und/oder gegebenenfalls, wie im Fall einer Cycloalkylgruppe,
substituiert ist. Heterocyclylgruppe soll auch oxidierte S- oder
N-Atome wie Sulfinyl-, Sulfonylgruppen und N-Oxid eines tertiären Ringstickstoffatoms
umfassen. Die Bindungsstelle ist an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom.
Beispiele für
Heterocyclylgruppen sind Tetrahydrofuranyl-, Dihydropyridinyl-,
Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Dihydrobenzofuryl-, Dihydroindolylgruppen
und dergleichen. Eine substituierte Heterocyclylgruppe enthält ein Substituenten-Stickstoffatom,
das an ein verfügbares
Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist; um eine stabile Verbindung herzustellen.
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"Substituierte
Heteroarylgruppe" betrifft
einen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen
Gruppen, z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-,
Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-,
Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-,
Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen, mono- oder
polysubstituiert ist.
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"Aralkylgruppe" betrifft die Gruppe
-R-Ar, worin Ar eine Arylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder
substituierte Niederalkylgruppe ist. Arylgruppen können wahl-weise unsubstituiert
oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-,
Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter
Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-,
Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
-
"Heteroalkylgruppe" betrifft die Gruppe
-R-Het, worin Het eine Heterocyclusgruppe ist und R eine Niederalkylgruppe
ist. Heteroalkylgruppen können
wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-,
Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-,
Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-,
substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe
und dergleichen substituiert sein.
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"Heteroarylalkylgruppe" betrifft die Gruppe
-R-HetAr, worin HetAr eine Heteroarylgruppe ist und R eine Niederalkyl-
oder substituierte Niederalkylgruppe ist.
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Heteroarylalkylgruppen können wahlweise
unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, substituierter
Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-,
substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-,
Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
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"Cycloalkylgruppe" betrifft eine bivalente
cyclische oder polycyclische Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen.
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"Substituierte
Cycloalkylgruppe" betrifft
eine Cycloalkylgruppe, umfassend einen oder mehrere Substituenten
wie Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte
Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierte Hetaryl-, Nitro-, Cyan-,
Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen.
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"Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe,
worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome durch ein Heteroatom
(wie N-, O-, S- oder P-Atom) ersetzt sind.
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"Substituierte
Cycloheteroalkylgruppe" betrifft
eine Cycloheteroalkylgruppe, wie hierin definiert, die einen oder
mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-,
Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-,
Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Hetaryl-,
substituierte Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und
dergleichen umfasst.
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"Alkylcycloalkylgruppe" bezeichnet die Gruppe
-R-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe ist und R
eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloalkylgruppen
können
wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-,
Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-,
Hydroxyl-, Aryl-,Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-,
Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe
und dergleichen substituiert sein.
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"Alkylcycloheteroalkylgruppe" bezeichnet die Gruppe
-R-Cycloheteroalkyl, worin R eine Niederalkyl- oder substituierte
Niederalkylgruppe ist. Cycloheteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert
oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-,
Amino-, Amido-, Carboxyl-, Acetylen-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryl oxy-,
Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter
Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen
substituiert sein. Erfindungsgemäße Verbindungen
können
gemäß den in
den Schemata 1-2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 2-Stannyladenosin
1 wurde in drei Schritten aus Schema
1
käuflich
erhältlichem
6-Chlorpurinribosid dem Literaturverfahren folgend hergestellt (K.
Kato et al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833–6841). Das Tri-TBDMS-Derivat
3 wurde durch Behandeln von 2 mit TBDMSCl und Imidazol in DMF erhalten.
Lithiierung mit LTMP, gefolgt von Abstoppen mit Tri-n-butylzinnchlorid
ergab ausschließlich
das 2-Stannyl-Derivat 4. Ammonolyse in 2-Propanol ergab das 2-Stannyl-Adenosin
1. Stille-Kopplung von 1 mit käuflich
erhältlichem
2,5-Diiodthiophen in Gegenwart von Pd(PPh
3)
4 und CuI ergab 5 (K. Kato et al., J. Org.
Chem. (1997), 62, 6833–6841).
Entschützen
der Silylgruppen an den 2'-,
3'- und 5'-Hydroxylgruppen
mit 0,5 M Ammoniumfluorid in Methanol ergab 6 (Schema 1).
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Das Phenylthiophen-Derivat 8 wurde
durch Behandeln des Iodthiophen-Derivats 5 mit käuflich erhältlichem Tri-n-butylphenylzinn
hergestellt, um Verbindung 7 zu erhalten, die mit 0,5 M NH4F entschützt
wurde.
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-
Eine spezifische Synthese der Verbindung
13 ist in dem Schema 2 veranschaulicht. Das käuflich erhältliche Guanosin 9 wurde in
das Triacetat 10 wie vorstehend beschrieben umgewandelt (M.J. Robins
und B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601–2607). Die Verbindung 11,
die nach dem Literaturverfahren von Cerster et al. (J.F. Cerster,
A.F. Lewis und R.K. Robins, Org. Synthesis, 242–243) hergestellt wurde, wurde
in die Verbindung 13 in zwei Schritten, wie vorstehend für einen ähnlichen
Typ von Verbindungen beschrieben (Matsuda et al., Synthesis (1984),
963), umgewandelt.
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Erfindungsgemäße Verbindungen sind in Verbindung
mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Darstellung der Koronaraktivität geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind A2A-Agonisten, von denen angenommen
wird, dass sie eine spezifische Aktivierung von Adenosin-A2A-Rezeptoren in den Koronargefäßen im Gegensatz
zu einer Aktivierung von Adenosin-A1-Rezeptoren
im Vorhof und AV- Knoten
und/oder A2B-Rezeptoren in peripheren Gefäßen bereitstellen,
wodurch unerwünschte
Nebenwirkungen vermieden werden. Bei Verabreichung in einer therapeutischen
Menge bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen,
dass sich Koronarblutgefäße vasodilatieren,
um einen Koronar-Steal-Zustand zu induzieren, wobei gesunde Koronargefäße Blut
aus kranken Gefäßen abziehen,
was zu einem Fehlen des Blutflusses zu Herzgeweben führt. Eine
Koronarbildgebung identifizierte sodann Koronarregionen mit gesundem
und krankem Blutfluss. Niedrigere Dosen der A2A-Agonisten
können
eine günstige
Koronarvasodilatation (weniger schwer) bei der Behandlung von chronischer
CAD bereitstellen.
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Als A2A-Agonisten
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch bei einer unterstützenden
Therapie von Angioplastie, um eine Dilatation zu induzieren, bei
einer Hemmung der Blutplättchen-Aggregation
und als allgemeines Antiphlogistikum geeignet. A2A-Agonisten
wie die erfindungsgemäßen Verbindungen
können die
vorstehend beschriebenen therapeutischen Vorteile dadurch bereitstellen,
dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen verhindern (Purinergic
Approaches in Experimental Therapeutics, K.A. Jacobson und M.F.
Jarvis, 1997, Wiley, New York). Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind auch bei einem Zustand wirksam, der als No-Reflow bezeichnet wird, bei dem Blutplättchen und
Neutrophile aggregieren und ein Gefäß blockieren. Als A2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei No-Reflow dadurch wirksam, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen
und Blutplättchen
verhindern (z.B. wird angenommen, dass sie eine Freisetzung von
Superoxid aus Neutrophilen verhindern). Als A2A-Agonisten
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
als herzschützende
Mittel aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung auf Neutrophile
wirksam. Somit werden sie in Situationen, bei denen das Herz einen
ischämischen
Zustand wie eine Transplantation durchlaufen wird, verwendbar sein.
-
Die Zusammensetzungen können oral,
intravenös,
durch die Epidermis oder auf eine jegliche andere Art und Weise,
die für
eine Verabreichung eines therapeutischen Mittels bekannt ist, verabreicht
werden. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer
wirksamen Menge der ausgewählten
Verbindung, vorzugsweise dispergiert in einem pharmazeutischen Träger. Dosiseinheiten
des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen aus einem Bereich
von 0,01 bis 100 mg/kg ausgewählt,
werden jedoch durch den Fachmann abhängig von dem Verabreichungsweg,
dem Alter und dem Zustand des Patienten, einfach bestimmt. Diese
Dosis wird typischerweise in einer Lösung etwa 5 Minuten bis etwa
1 Stunde oder mehr vor einer Koronarbildgebung verabreicht. Keine
nicht-annehmbaren toxischen Wirkungen werden erwartet, wenn erfindungsgemäße Verbindungen
in therapeutischen Mengen verabreicht werden.
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Falls die erfindungsgemäße Endverbindung
eine basische Gruppe enthält,
kann ein Säureadditionssalz
hergestellt werden. Säureadditionssalze
der Verbindungen werden in herkömmlicher
Weise in einem geeigneten Lösungsmittel
aus der Ausgangsverbindung und einem Überschuss an Säure wie
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-,
Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure hergestellt. Die Chlorwasserstoff-Salzform
ist besonders geeignet. Falls die Endverbindung eine saure Gruppe
enthält,
können
kationische Salze hergestellt werden. Typischerweise wird die Ausgangsverbindung
mit einem Überschuss
eines alkalischen Reagenzes wie einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid
mit dem geeigneten Kation behandelt. Kationen wie Na+,
K+, Ca2+ und NH4
+ sind Beispiele
für in
pharmazeutisch verträglichen
Salzen vorkommende Kationen. Bestimmte Verbindungen bilden innere
Salze oder Zwitterionen, die auch annehmbar sein können.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen,
die die erfindungsgemäßen Verbindungen
und/oder Derivate davon umfassen, können als Lösungen oder lyophilisierte
Pulver für
eine parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch
Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels
oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers vor einer Verwendung rekonstituiert
werden. Bei einer Verwendung in einer flüssigen Form werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
vorzugsweise in eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung eingebaut. Beispiele für geeignete
Verdünnungsmittel
sind normale isotonische Kochsalzlösung, Standard-5%-Dextrose
in Wasser und gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung. Solche
flüssigen
Formulierungen sind für
eine parenterale Verabreichung geeignet, können jedoch auch für eine orale
Verabreichung verwendet werden. Es kann gewünscht sein, Exzipienzien wie
Polyvinylpyrrolidinon, Gelatine, Hydroxycellulose, Gummi arabicum,
Polyethylenglykol, Mannit, Natriumchlorid, Natriumcitrat oder irgendein
anderes bekanntes Exzipiens zu den pharmazeutischen Zusammensetzungen
hinzuzugeben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen.
Alternativ dazu können
die pharmazeutischen Verbindungen für eine orale Verabreichung
eingekapselt, tablettiert oder als Emulsion oder Sirup hergestellt
werden. Pharmazeutisch verträgliche
feste oder flüssige
Träger
können
hinzugefügt
werden, um die Zusammensetzung zu verstärken oder zu stabilisieren
oder um eine Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Zuckersirup,
Erdnussöl,
Olivenöl,
Glycerin, Salzlösung,
Alkohole und Wasser. Feste Träger
umfassen Stärke, Lactose,
Calciumsulfatdihydrat, Teffa alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum,
Pektin, Gummi arabicum, Agar oder Gelatine. Der Träger kann
auch ein Material für
eine verzögerte
Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, allein
oder zusammen mit einem Wachs, umfassen. Die Menge an festem Träger ist
unterschiedlich, beträgt
jedoch vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosiseinheit. Die
pharmazeutischen Dosen werden mit Hilfe herkömmlicher Verfahren wie Vermahlen,
Mischen, Granulieren und Verpressen, falls nötig, im Fall von Tablettenformen,
oder Vermahlen, Mischen und Befüllen
im Fall von Hartgelatinekapselformen, hergestellt. Wenn ein flüssiger Träger verwendet
wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer
Emulsion oder einer wässrigen
oder nicht-wässrigen
Suspension vorliegen. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt
verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden. Es ist bevorzugt,
dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
als Lösung
entweder oral oder intravenös
verabreicht werden. Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung
der Erfindung. Die Beispiele sind nicht begrenzend für die Erfindung
zu verstehen, sondern werden beschrieben, um zu zeigen, wie die
erfindungsgemäßen Verbindungen
hergestellt und verwendet werden. In den Beispielen sind alle Temperaturen
in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel 1
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{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-[6-chlor-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-oxolan-2-yl}methylacetat
(12).
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Zu einer Suspension von 2-Amino-6-chlor-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl)-D-ribofuranosylpurin
(11) (170,0 mg, 0,4 mmol) in 2 ml 2-Methylthiophen wurden Isoamylnitrit
(250 ml) und CuI (60 mg) gegeben und das Gemisch wurde bei 115°C 3 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, bei vermindertem
Druck konzentriert und der Rückstand
unter Verwendung präparativer
DSC (EtOAc:Hexane 1:1) aufgereinigt, um 12 zu ergeben. 1H-NMR
(CDC 13) δ 2,0
(s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,40–4,55 (m,
2H), 5,90 (t, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,85 (d,
1H), 8,1 (s, 1H).
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Beispiel 2
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(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol
(13).
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Verbindung 12 (50 mg, 0,1 mmol) wurde
in 5 ml methanolischem Ammoniak (gesättigt bei 0°C) gelöst und das Gemisch wurde auf
40°C 24
Stunden erhitzt. Nach Konzentration unter vermindertem Druck wurde der
Rückstand
unter Verwendung präparativer
DSC (10% McOH/DCM) aufgereinigt, um 13 zu ergeben. 1H-NMR
(CD3OD) δ 2,5
(s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,45 (m, 1H),
4,85 (m, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
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Beispiel 3
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Erfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet,
um deren Affinität
für den
A2A-Rezeptor in
einer Schweine-Striatum-Membranpräparation zu bestimmen. Kurz
gesagt wurden 0,2 mg Schweine-Striatum-Membranen mit Adenosindeaminase
(2 U/ml) und 50 mM Tris-Puffer (pH = 7,4) behandelt, gefolgt von
Mischen. Zu den Schweinemembranen wurden 2 ml seriell verdünnte DMSO-Stammlösung der
erfindungsgemäßen Verbindungen
in Konzentrationen von 10 nM bis 100 μM gegeben oder die Kontrolle
erhielt 2 ml DMSO alleine, sodann wurde der Antagonist ZM 241385
in Tris-Puffer (50 mM, pH-Wert 7,4) zugegeben, um eine Endkonzentration
von 2 nM zu erreichen. Nach Inkubation bei 23°C für 2 h wurden die Lösungen sodann
unter Verwendung eines Membranernters unter Verwendung mehrfachen
Waschens der Membranen (3 ×)
gefiltert. Die Filterscheiben wurden in einem Szintillationscocktail
ausgezählt,
um die Verdrängungsmenge
an tritiertem ZM, das durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verdrängt wurde,
zu bestimmen. Eine Kurve mit mehr als 5 Punkten wurde verwendet,
um die Ki's zu generieren.
Die Verbindung 13 wies einen Ki-Wert zwischen 1000 und 10 000 nM
auf.
-
Beispiel 4
-
Zusätzliche erfindungsgemäße Verbindungen
wurden wie folgt hergestellt:
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9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)methyl]oxolan-2-yl}-2-(5-iod(2-thienyl))purin-6-ylamin
(5).
-
Ein Gemisch der Verbindung 4 (50
mg, 0,056 mmol), 2,5-Diiodpyrazol (50 mg), Pd(PPh3)4 (20mg, 15 Mol-%) und CuI (40 mg, 0,2 mmol)
in DMF (1 ml) wurde bei 90°C
16 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
wurde durch präparative
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol
10:1) aufgereinigt, um die Verbindung 5 zu erhalten: 1H-NMR
(CDCl3) 0,00 (s, 3H, CH3),
0,01 (s, 3H, CH3), 0,04 (s, 3H, CH3), 0,07 (s, 3H, CH3),
0,11 (s, 3H, CH3), 0,14 (s, 3H, CH3), 0,78 (s, 9H, t-bu), 0,83 (s, 9H, t-bu),
0,91 (s, 9H, t-bu), 3,80 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,11–4,12 (m,
1H), 4,32–4,33
(m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (bs, 2H, D2O
austauschbar), 5,95 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (s,
1H).
-
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-iod(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)-oxolan-3,4-diol (6).
-
Eine Lösung des Tri-TBDMS-Derivats
(5) (15 mg) in einer 0,5 M-Lösung
von NH4F in Methanol (5 ml) wurde 16 h refluxiert.
Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde durch präparative DSC
(Methanol-Dichlormethan 9:1) aufgereinigt, um 6 zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) 3,65
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,15–4,16 (m,
1H), 4,25–4,26
(m, 1H), 4,78 (dd, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,45 (d, 2H),
7,80 (s, 1H).
-
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)methyl]oxolan-2-yl}-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-6-yl-amin (7).
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Ein Gemisch der Verbindung 5 (20
mg, 0,056 mmol), Tri-n-butylphenylzinn (50 mg), Pd(PPh3)4 (20 mg, 15 Mol-%) und CuI (40 mg, 0,2 mmol)
in DMF (1 ml) wurde bei 90°C
16 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
wurde durch präparative
Dünnschichtchromatographie
(Methylenchlorid:Methanol 10:1) aufgereinigt, um die Verbindung
7 zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3)
0,00 (s, 3H, CH3), 0,01 (s, 3H, CH3), 0,04 (s, 3H, CH3),
0,07 (s, 3H, CH3), 0,11 (s, 3H, CH3), 0,14 (s, 3H, CH3),
0,78 (s, 9H, t-bu), 0,83 (s, 9H, t-bu), 0,91 (s, 9H, t-bu), 3,80
(d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,11–4,12
(m, 1H), 4,32–4,33
(m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (bs, 2H, D2O
austauschbar), 5,95 (d, 1H), 7,25–7,4 (m, 5H), 7,65 (d, 2H),
7,85 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
-
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)-oxolan-3,4-diol (8).
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Eine Lösung des Tri-TBDMS-Derivats
7 (5 mg) in einer 0,5 M-Lösung
von NH4F in Methanol (5 ml) wurde 16 Stunden
refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde durch präparative
DSC (Methanol-Dichlormethan 9:1) aufgereinigt, um 8 zu ergeben; 1H-NMR (CD3OD) 3,65
(d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,15–4,16 (m,
1H), 4,22–4,26
(m, 1H), 4,74 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 7,10–7,25 (m, 5H), 7,45 (d, 2H),
7,74 (d, 2H), 7,87 (s, 1H).