DE60002723T2 - Propargylphenyl-äther a2a rezeptoragonisten - Google Patents

Propargylphenyl-äther a2a rezeptoragonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft 2-Adenosin-Propargylphenylether-Verbindungen, die als A2A-Rezeptor-Agonisten verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Vasodilatanzien, die für eine Darstellung des Herzens verwendbar sind, um eine Identifizierung von Säugern, insbesondere Menschen, zu unterstützen, die an Erkrankungen wie schlechter Koronarperfusion leiden, die ein Anzeichen für eine Koronararterienerkrankung (CAD) ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Arzneimittel für Koronararterienerkrankung eingesetzt werden.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Eine pharmakologische Belastung wird häufig mit Adenosin oder Dipyridamol bei Patienten mit einem Verdacht auf CAD induziert, bevor eine Darstellung mittels T1-Szintigraphie oder Echokardiographie erfolgt. Beide Arzneimittel bewirken eine Dilatation der Koronarwiderstandsgefäße durch eine Aktivierung von Zelloberflächen-A2-Rezeptoren. Obwohl eine pharmakologische Belastung ursprünglich als Mittel zur Erzeugung einer Koronardilatation bei Patienten entwickelt wurde, die keine Übungen ableisten konnten, zeigten mehrere Untersuchungen, dass der prognostische Wert von 201T1 oder eine Echokardiographie-Darstellung bei Patienten, die mit Hilfe von Adenosin oder Dipyridamol einer pharmakologischen Belastung unterzogen wurden, Patienten entsprach, die herkömmlichen Übungs-Belastungstests unterzogen wurden. Jedoch tritt eine hohe Wahrscheinlichkeit für arzneimittelverursachte unerwünschte Nebenwirkungen während einer Darstellung mit Hilfe einer pharmakologischen Belastung mit diesen Arzneimitteln auf, wie Kopfschmerz und Übelkeit, die mit neuen therapeutischen Mitteln verbessert werden könnten.
  • Adenosin A2B- und A3-Rezeptoren sind an einer Degranulation von Mastzellen beteiligt und daher werden Asthmatikern nicht die nicht-spezifischen Adenosin-Agonisten für eine Induktion eines pharmakologischen Belastungstests verabreicht. Zudem wird eine Adenosinstimulierung des A1-Rezeptors im Vorhof und AV-Knoten das S-H-Intervall verringern, das eine AV-Blockierung induzieren kann (N. C. Gupto et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1992) 19: 248–257). Eine Stimulierung des Adenosin-A1-Rezeptors durch Adenosin könnte auch für die Übelkeit verantwortlich sein, da der A1-Rezeptor im Intestinaltrakt auftritt (J. Nicholls et al., Eur. J. Pharm. (1997) 338(2) 143–150).
  • Ergebnisse mit Tieren legen nahe, dass spezifische Adenosin-A2A-Subtyp-Rezeptoren auf Koronarwiderstandsgefäßen die koronardilatatorischen Reaktionen gegenüber Adenosin vermitteln, während eine Stimulierung des Subtyp-A2B-Rezeptors periphere Gefäße relaxiert (Hinweis: Das Letztere verringert den systemischen Blutdruck). Als Folge besteht ein Bedarf für pharmazeutische Zusammensetzungen, die A2A-Rezeptor-Agonisten sind, welche keine pharmakologische Wirkung als Ergebnis einer Stimulierung des A1-Rezeptors in vivo aufweisen. Ferner besteht der Bedarf für A2A-Rezeptor-Agonisten, die eine kurze Halbwertszeit aufweisen und gut von Patienten vertragen werden, die pharmakologische Koronarbelastungsuntersuchungen durchlaufen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung 2-Adenosin-Propargylphenylether-Verbindungen, die als A2A-Rezeptor-Agonisten geeignet sind.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die 2-Adenosin-Propargylphenylether-Verbindungen beinhalten und gut mit wenigen Nebenwirkungen vertragen werden.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt betrifft 2-Adenosin-Propargylphenylether-Verbindungen, die einfach in Verbindung mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Erleichterung der Koronardarstellung eingesetzt werden können.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung 2-Adenosin-Propargylphenylether-Verbindungen der nachstehenden Formel:
    Figure 00030001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stimulieren die Koronarvasodilatation bei Säugern und insbesondere beim Menschen für eine Belastung des Herzens, um einen Steal-Zustand für eine Darstellung des Herzens zu induzieren.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfassen.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Die 2-Adenosin-Propargylphenylether-Verbindungen weisen die nachstehende allgemeine Formel auf:
    Figure 00030002
    worin n 1 oder 2 ist,
    Y O, NH oder S ist,
    R1 CH2OH oder C(=O)NR7R8 ist,
    R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, OCON(R20)2, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, C1-15-Alkoxy, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, C1-15-Alkoxy, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 und OCON(R20)2, wobei jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO2, Alkyl, CF3, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN oder OR20 substituiert ist,
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 und OCON(R20)2, und jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO2, Alkyl, CF3, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN und OR20 substituiert ist,
    R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, CN, O-C1-6-Alkyl, CF3, Aryl und Heteroaryl, und
    R22 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, CN, O-C1-6-Alkyl, CF3 und Heteroaryl ausgewählt sind.
  • In einer alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der vorstehend identifizierten Formel, worin R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(O)R20, OCON(R20)2, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- , Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(O)R20 und OCON(R20)2, wobei jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CF3, Mono- oder Dialkylamino, SR20, CN und OR20 substituiert ist,
    R7 und R8 jeweils unabhängig aus H und C1-15-Alkyl ausgewählt sind, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, CF3 und OR20, worin jeder optionale Heteroaryl- oder Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl und CF3 substituiert ist, und
    R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl und Aryl, worin jede Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppe ferner gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, CN, O-C1-6-Alkyl und CF3 ausgewählt sind.
  • In einer weiteren alternativen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die vorstehend identifizierte Formel auf, worin R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Aryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls ferner mit Halogenatom, Alkyl, CF3, SR20, CN und OR20 substituiert ist,
    R 7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-15-Alkyl, substituiert mit 1 bis 2 CF3-Gruppen, und
    R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-4-Alkyl, worin die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, CN, O-C1-3-Alkyl und CF3 ausgewählt sind.
  • In einer weiteren alternativen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die vorstehend identifizierte Formel auf, worin R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, C1-15-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, und worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CF3, CN und OR20 substituiert ist,
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-15-Alkyl und
    R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl, worin die C1-3-Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 ausgewählt sind.
  • In einer weiteren alternativen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die vorstehend identifizierte Formel auf, worin R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, SR20 und N(R20)2, C1-15-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN, OR20, SR20 und N(R20)2, und worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 substituiert ist, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-8-Alkyl und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass mindestens drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind, Y ein Sauerstoffatom und n 1 ist. In dieser Ausführungsform ist es mehr bevorzugt, dass R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-8-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, und worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 substituiert ist und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. Alternativ ist es in dieser Ausführungsform bevorzugt, dass R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl, gegebenen- falls substituiert mit Aryl und Heterocyclyl, worin die Heterocyclylgruppe ein fusionierter 5- bis 7-gliedriger Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N, S und Kombinationen davon, ist, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl und Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl und Heterocyclyl, worin die Heterocyclylgruppe ein fusionierter 5-gliedriger Ring mit zwei Sauerstoffatomen ist, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 CH2OH ist und R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, CN und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl und einem fusionierten 5-gliedrigen Ring mit zwei Sauerstoffatomen, wobei sich die Verknüpfungsstellen an der 2- und 3-Position befinden. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-8-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 substituiert ist, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, Aryl, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus Aryl und einem fusionierten 5- bis 7-gliedrigen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N, S, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer weiteren Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, Aryl und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus Aryl und einem fusionierten 5-gliedrigen Ring mit 2 Sauerstoffatomen, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl. In einer abschließenden Alternative dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, CN, Aryl und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, der aus Aryl und einem fusionierten 5-gliedrigen Ring mit zwei Sauerstoffatomen ausgewählt ist, wobei sich die Verknüpfungsstellen an der 2- und 3-Position befinden.
  • Vorzugsweise ist R1 CH2OH oder C(O)NHEt, wobei CH2OH am meisten bevorzugt ist. R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus, der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, wobei die Alkyl- und Arylgruppen jeweils gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert sind, und R20 ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  • Mehr bevorzugt ist ein Substituent ausgewählt aus R2, R3, R4, R5 und R6 eine Heterocyclylgruppe, die ein fusionierter 5- bis 7-gliedriger Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O-, N- und S-Atom, ist. Noch mehr bevorzugt sind die Heteroatome zwei Sauerstoffatome und am meisten bevorzugt sind die Heteroatome zwei Sauerstoffatome, wobei sich die Bindungsstellen an der 2- und 3-Position befinden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind mindestens ein, mehr bevorzugt zwei und noch mehr bevorzugt 3 bis 4 der Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6, Wasserstoffatome.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(2-phenylphenoxy)prop-1-inyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(3-phenoxyprop-1-inyl)-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, 4-(3-{9-((4S,2R,3R,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}prop-2-inyloxy)benzolcarbonitril, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(4-phenylphenoxy)prop-1-inyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-{3-[2-benzylphenoxy]prop-1-inyl}purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, 2-[2-(3-(2H-Benzo[2,3-d]-1,3-dioxolen-4-yl-oxy)prop-1-inyl)-6-aminopurin-9-yl] (4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-{3-[3,5-bis(tert-butyl)phenoxy]prop-1-inyl}purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol und Gemischen davon.
  • Die nachstehenden Definitionen finden auf die hier verwendeten Begriffe Anwendung.
  • "Halo" oder "Halogen", allein oder in Kombination, betrifft alle Halogenatome, d. h. Chlor (Cl)-, Fluor (F)-, Brom (Br)- und Iod (I)-Atome.
  • "Hydroxyl" betrifft die Gruppe -OH.
  • "Thiol" oder "Mercapto" betrifft die Gruppe -SH.
  • "Alkyl", allein oder in Kombination, betrifft einen von einem Alkan abgeleiteten Rest mit 1–20, vorzugsweise 1–15 Kohlenstoffatomen (wenn nicht spezifisch angegeben). Die Gruppe ist eine unverzweigte Alkylgruppe, verzweigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe. Bevorzugt sind unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-15, mehr bevorzugt 1–8, noch mehr bevorzugt 1–6, insbesondere 1–4 und am besten 1–2 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und t-Butylgruppen und Ähnliches. Der Begriff "Niederalkyl" wird hier für eine Beschreibung der unverzweigten Alkylgruppen eingesetzt, die unmittelbar vorstehend beschrieben sind. Vorzugsweise sind Cycloalkylgruppen monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit 3–8, insbesondere 3–6 Ringmitgliedern pro Ring wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppen und Ähnliches. Alkyl umfasst auch eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylanteil enthält oder von diesem unterbrochen ist. Die unverzweigte oder ver zweigte Alkylgruppe ist an einer jeglichen verfügbaren Stelle gebunden, um eine stabile Verbindung herzustellen. Beispiele dafür umfassen in nicht-begrenzender Weise 4-(Isopropyl)-cyclohexylethyl- oder 2-Methyl-cyclopropylpentylgruppen. Eine substituierte Alkylgruppe ist eine vorstehend definierte unverzweigte Alkylgruppe, verzweigte Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, die unabhängig mit 1–3 Gruppen oder Substituenten ausgewählt aus Halogenatom, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heterarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder Ähnlichem substituiert sind.
  • "Alkenyl", allein oder in Kombination, betrifft einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2–20, vorzugsweise 2–17, insbesondere 2–10, mehr bevorzugt 2–8, am meisten bevorzugt 2–4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise 1–3, insbesondere 1–2 und am besten einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Im Fall einer Cycloalkylgruppe ist eine Konjugierung von mehr als einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht der Art, dass eine Aromatizität dem Ring verliehen wird. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können entweder in einem Cycloalkylanteil, wobei Cyclopropylgruppen ausgenommen sind, oder innerhalb eines unverzweigten oder verzweigten Anteils vorliegen. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexenylalkylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte Alkenylgruppe entspricht der vorstehend definierten unverzweigten Alkenylgruppe, verzweigten Alkenylgruppe oder Cycloalkenylgruppe, die unabhängig mit 1–3 Gruppen oder Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatom, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonylgruppe oder Ähnlichem ausgewählt sind, die an eine jegliche verfügbare Stelle für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden sind.
  • "Alkinyl", allein oder in Kombination, betrifft einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2–20, vorzugsweise 2–17, besser 2–10, noch besser 2–8, insbesondere 2–4 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer, vorzugsweise einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Proinyl-, Butinylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte Alkinylgruppe betrifft die vorstehend definierten unverzweigten Alkinyl- oder verzweigten Alkinylgruppen, die unabhängig mit 1–3 Gruppen oder Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogenatom, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppen oder Ähnlichem ausgewählt sind, die an eine jegliche verfügbare Stelle für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden sind.
  • "Alkylalkenyl" betrifft die Gruppe -R-CR'=CR'''R'''', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R', R''' und R'''' unabhängig Wasserstoff-, Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe wie nachstehend definiert sein können.
  • "Alkylalkinyl" betrifft die Gruppe -RC≡CR', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R' Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe wie nachstehend definiert ist.
  • "Alkoxy" bezeichnet die Gruppe -OR, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Heteroalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierte Cycloheteroalkylgruppe wie definiert ist.
  • "Alkylthio" bezeichnet die Gruppe -SR oder -S(O)n-1-2-R, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe wie hier definiert ist.
  • "Acyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)R, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe und Ähnliches wie hier definiert ist.
  • "Aryloxy" bezeichnet die Gruppe -OAr, worin Ar eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe wie hier definiert ist.
  • "Amino" bezeichnet die Gruppe NRR', worin R und R' unabhängig Wasserstoffatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe wie hier definiert oder eine Acylgruppe sein können.
  • "Amido" bezeichnet die Gruppe -C(O)NRR', worin R und R' unabhängig Wasserstoffatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl-, substituierte Heteroarylgruppe wie hier definiert sein können.
  • "Carboxyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)OR, worin R Wasserstoffatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- und substituierte Heteroarylgruppe wie hier definiert ist.
  • "Aryl", allein oder in Kombination, betrifft eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls carbocyclisch mit einer Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 5–7, mehr bevorzugt 5–6 Ringmitgliedern fusioniert ist und/oder gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen oder Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogenatom, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heterarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder Ähnlichem ausgewählt sind.
  • "Substituierte Arylgruppe" betrifft eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem substituiert ist.
  • "Heterocyclus" betrifft eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring (wie eine Morpholino-, Pyridyl- oder Furylgruppe) oder mehreren kondensierten Ringen (wie eine Naphthpyridyl-, Chinoxalyl-, Chinolinyl-, Indolizinyl- oder Benzo[b]thienylgruppe) und mit mindestens einem Heteroatom wie N, O oder S innerhalb des Rings, der wahlweise unsubstituiert oder mit z. B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfoamidogruppe und Ähnlichem substituiert sein kann.
  • "Heteroaryl", allein oder in Kombination, betrifft eine monocyclische aromatische Ringstruktur mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen, die ein oder mehrere, vorzugsweise 1–4, mehr bevorzugt 1–3, insbesondere 1–2 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus 0, S und N ausgewählt sind, und die gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen oder Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatom, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder Ähnlichem ausgewählt sind. Heterorayl soll auch oxidiertes S oder N umfassen wie Sulfinyl-, Sulfonyl- und N-Oxidgruppen eines tertiären Ringstickstoffs. Ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist die Bindungsstelle der Heteroaryl-Ringstruktur, so dass ein stabiler aromatischer Ring erhalten bleibt. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinazolinyl-, Purinyl-, Indolyl-, Chinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxathiadiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Triazinyl-, Furanyl-, Benzofuryl-, Indolylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte Heteroarylgruppe enthält einen Substituenten, der an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden ist.
  • "Heterocyclyl", allein oder in Kombination, betrifft eine nicht-aromatische Cycloalkylgruppe mit 5–10 Atomen, bei der 1–3 Kohlenstoffatome in dem Ring durch Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt sind und die gegebenenfalls Benzokondensierte oder kondensierte Heteroarylgruppen mit 5–6 Ringmitgliedern sind und/oder gegebenenfalls wie in dem Fall von Cycloalkylgruppen substituiert sind. Heterocyclyl soll auch oxidiertes S oder N umfassen wie Sulfinyl-, Sulfonyl- und N-Oxidgruppen eines tertiären Ringstickstoffs. Die Bindungsstelle ist an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Tetrahydrofuranyl-, Dihydropyridinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Dihydrobenzofuryl-, Dihydroindolylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte Heterocyclylgruppe enthält ein Substituenten-Stickstoffatom, das an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom für die Herstellung einer stabilen Verbindung gebunden ist.
  • "Substituierte Heteroarylgruppe" betrifft einen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem mono- oder polysubstituiert ist.
  • "Aralkyl" betrifft die Gruppe -R-Ar, worin Ar eine Arylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Arylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z. B. Halogenatom, Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem substituiert sein.
  • "Heteroalkyl" betrifft die Gruppe -R-Het, worin Het eine Heterocyclusgruppe ist und R eine Niederalkylgruppe ist. Heteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z. B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem substituiert sein.
  • "Heteroarylalkyl" betrifft die Gruppe -R-HetAr, worin HetAr eine Heteroarylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Heteroarylalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z. B. Halogenatom, Niederalkyl-, substituierter Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem substituiert sein.
  • "Cycloalkyl" betrifft eine bivalente cyclische oder polycyclische Alkylgruppe mit 3-15 Kohlenstoffatomen.
  • "Substituierte Cycloalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierte Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnliches umfasst.
  • "Cycloheteroalkyl" betrifft eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome durch ein Heteroatom (wie N, O, S oder P) ersetzt sind.
  • "Substituierte Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloheteroalkylgruppe wie hier definiert, die einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierte Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnliches umfasst.
  • "Alkylcycloalkyl" bezeichnet die Gruppe -R-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z. B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem substituiert sein.
  • "Alkylcycloheteroalkyl" bezeichnet die Gruppe -R-Cycloheteroalkyl, worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloheteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z. B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Acetylen-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryl oxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Heteroaryl-, substituierter Heteroaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und Ähnlichem substituiert sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in den nachstehenden Schemata 1–3 beschrieben hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00160001
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV (Schema 1) können durch das Palladium-vermittelte Koppeln der Verbindung I mit Alkinylderivaten (Y = O, NH, S) der Formel III (Schema 1) in Gegenwart oder ohne Kupfersalze hergestellt werden (Matsuda et al., Chem. Phar. Bull (1985), 33, 19766–19769; Kochetkov et al., Organic Chemistry of Nucleic Acids, Teil B, Plenum Press, New York (1972), 333; Nair et al., Tet. Lett. (1990), 31, 807–810). In manchen Fällen kann die Verbindung III käuflich erworben werden. Beispiele für käuflich erhältliche Verbindungen III beinhalten Phenylpropargylether, 3-(2,6-dichlorphenoxy)prop-1-in, 3-(4-Cyanphenoxy)prop-1-in, 3-(4-Carboxyethylphenoxy)prop-1-in, 3-(4-Cyanphenoxy)-3-methyl-but-1-in und Phenylpropargylsulfid. Die Verbindung III kann durch Umsetzen von Propargyl- oder Homopropargylbromid mit substituierten Phenolen, Thiophenolen und Anilinen unter Verwendung einer Base (wie Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie DMF, Aceton) hergestellt werden. Insbesondere kann, wenn Y eine NH-Gruppe ist, das Anilin-Ausgangsmaterial durch Herstellen eines Trifluoracetamids, gefolgt von einer Alkylierung, aktiviert werden. Eine alternative Synthese der Verbindung III kann durch Umsetzen von Propargyl- oder Homopropargylalkoholen mit Phenolen und Thiophenolen unter Bedingungen für eine Mitsunobu-Reaktion erfolgen (O. Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1967), 40, 2380; A. Hassner, J. Org. Chem. (1990), 55, 2243).
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel VII können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • Verbindung 2, die durch Umsetzen der Verbindung 1 mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart einer Säure erhalten werden kann, kann zu der Carbonsäure 3, basie rend auf zu Verbindung 3 strukturell ähnlichen Verbindungen, mit Hilfe von Kaliumpermanganat oder Pyridiniumchlorochromat oder TEMPO, usw. oxidiert werden (M. Hudlicky (1990), Oxidations in organic chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D. C.; B. Cox et al., WO 98/28319). Eine Umsetzung eines primären oder sekundären Amins der Formel HNR6R7 mit der Verbindung III unter Verwendung von DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988), 28, 1874) oder PyBrop (J. Caste et al., Tetrahedron (1991), 32, 1967) als Kopplungsbedingungen kann die Verbindung V liefern. Die Verbindung VI kann durch das Palladium-vermittelte Koppeln der Verbindung V mit Alkinylderivaten (Y = O, N, S) der Formel III (Schema 1) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie DMF, Aceton) in Gegenwart oder ohne Kupfersalze hergestellt werden. Ein Entschützen der Verbindung VI kann durch Erhitzen mit 80%iger wässriger Essigsäure (T. W. Greene und P. G. M. Wuts (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication) oder mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure (4N) erfolgen, um die Verbindung der allgemeinen Formel VII zu erhalten.
  • Eine spezifische Synthese der Verbindung 10 ist in Schema 3 gezeigt.
  • Schema 3
    Figure 00190001
  • Käuflich verfügbares Guanosin (Verbindung 6) wurde in das Triacetat 7 wie zuvor beschrieben umgewandelt (M. J. Robins und B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601–2607). Verbindung 8, die gemäß Cerster et al. (J. F. Cerster, A. F. Lewis und R. K. Robins, Org. Synthesis, 242–243) wie in der Literatur beschrieben hergestellt wurde, wurde in Verbindung 1 in zwei Schritten wie zuvor beschrieben umgewandelt (V. Nair et al., J. Org. Chem. (1988), 53, 3051–3057). Verbindung 1 wurde einer Palladium-vermittelten Kopplung mit Hilfe von Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium (II) als Katalysator mit der Verbindung 5, um die Verbindung 10 bereitzustellen, unterzogen. Die Verbindungen 11–18 wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Verfahren sind nicht auf die vorstehend beschriebenen begrenzt. Weitere Verfahren finden sich in den nachstehenden Quellen: J. March, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Studies (1992), A Wiley Interscience Publications und J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalyst, Innovation in Organic Synthesis (1996), John Wiley & Sons Publications.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind in Verbindung mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Darstellung der Koronaraktivität geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind A2A-Agonisten, die vermutlich eine spezifische Aktivierung von Adenosin-A2A-Rezeptoren in Koronargefäßen im Gegensatz zu Adenosin-A1-Rezeptoren im Vorhof und AV-Knoten und/oder A2B-Rezeptoren in peripheren Gefäßen bereitstellen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Bei einer Verabreichung in einer therapeutischen Menge verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Vasodilatation von Koronarblutgefäßen, um einen Koronar-Steal-Zustand zu induzieren, worin gesunde Koronargefäße Blut aus kranken Gefäßen entnehmen, was zu einem mangelhaften Blutfluss zu Herzgeweben führt. Eine Koronardarstellung identifiziert sodann Koronarregionen mit einem gesunden und nicht-gesunden Blutfluss. Niedrigere Dosen der A2A-Agonisten können eine günstige Koronar-Vasodilatation (weniger ernsthaft) bei der Behandlung von chronischer CAD bereitstellen.
  • Als A2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei einer unterstützenden Therapie von Angioplastie, um eine Dilatation zu induzieren, bei einer Hemmung der Blutplättchen-Aggregation und als allgemeines Antiphlogistikum geeignet. A2A-Agonisten wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können die vorstehend beschriebenen therapeutischen Vorteile dadurch bereitstellen, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen verhindern (Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, K. A. Jacobson und M. F. Jarvis, 1997, Wiley, New York). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei einem Zustand wirksam, der als No-Reflow bezeichnet wird und bei dem Blutplättchen und Neutrophile aggregieren und ein Blutgefäß blockieren. Als A2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei No-Reflow dadurch wirksam, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen und Blutplättchen verhindern (z. B. vermutet man, dass sie eine Freisetzung von Superoxid aus Neutrophilen verhindern). Als A2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als kardioprotektive Mittel aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung auf Neutrophile einsetzbar. Somit werden sie in Situationen, bei denen das Herz einen ischämischen Zustand durchlaufen wird, wie bei einer Transplantation, geeignet sein.
  • Die Erfindung betrifft auch Pro-Pharmaka der vorstehend beschriebenen A2A-Agonisten. Ein Pro-Pharmakon ist ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert wurde und an seiner Wirkstelle biologisch inaktiv sein kann, das jedoch durch einen oder mehrere enzymatische oder in vivo-Vorgänge in die bioaktive Form abgebaut oder modifiziert wird. Die erfindungsgemäßen Pro-Pharmaka sollten zu der Stammverbindung ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, was eine verbesserte Resorption durch das Schleimhautepithel, eine bessere Salzformulierung und/oder Löslichkeit und eine verbesserte systemische Stabilität ermöglicht. Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können vorzugsweise an einer oder mehreren Hydroxylgruppen modifiziert sein. Die Modifikationen können (1) Ester- oder Carbamatderivate, die beispielsweise durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden können, (2) Peptide, die durch spezifische oder nicht-spezifische Proteasen erkannt werden können, oder (3) Derivate, die sich an einer Wirkstelle durch Membranselektion anhäufen, oder eine Pro-Pharmakon-Form oder eine modifizierte Pro-Pharmakon-Form oder eine jegliche Kombination aus (1) bis (3) sein.
  • Die Zusammensetzungen können oral, intravenös, durch die Epidermis oder auf irgendeine andere Art und Weise, die für eine Verabreichung therapeutischer Mittel bekannt ist, verabreicht werden. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge der gewählten Verbindung, vorzugsweise dispergiert in einem pharmazeutischen Träger. Dosiseinheiten des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen aus einem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg ausgewählt, können jedoch durch den Fachmann abhängig von dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Zustand des Patienten einfach bestimmt werden. Diese Dosis wird typischerweise in einer Lösung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde oder mehr vor einer Koronardarstellung verabreicht. Keine nicht-akzeptierbaren toxischen Wirkungen werden erwartet, wenn erfindungsgemäße Verbindungen in therapeutischen Mengen verabreicht werden.
  • Falls die erfindungsgemäße Endverbindung eine basische Gruppe enthält, kann ein Säureadditionssalz hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen werden in herkömmlicher Weise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Stammverbindung und einem Überschuss an Säure wie Chlorwasserstoff-, Brom wasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure hergestellt. Die Chlorwasserstoff-Salzform ist besonders geeignet. Falls die Endverbindung eine saure Gruppe enthält, können kationische Salze hergestellt werden. Typischerweise wird die Stammverbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagenzes wie einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid mit dem geeigneten Kation behandelt. Kationen wie Na+, K+, Ca2+ und NH4 + sind Beispiele für in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorkommende Kationen. Bestimmte Verbindungen bilden innere Salze oder Zwitterionen, die auch annehmbar sein können.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Derivate davon umfassen, können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für eine parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers vor einer Verwendung wieder aufgelöst werden. Bei einer Verwendung in einer flüssigen Form werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise in eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung eingebaut. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotonische Salzlösung, Standard-5%-Dextrose in Wasser und gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung. Solche flüssigen Formulierungen sind für eine parenterale Verabreichung geeignet, können jedoch auch für eine orale Verabreichung verwendet werden. Es kann erwünscht sein, Exzipienzien wie Polyvinylpyrrolidinon, Gelatine, Hydroxycellulose, Akaziengummi, Polyethylenglykol, Mannit, Natriumchlorid, Natriumcitrat oder irgendein anderes bekanntes Exzipiens zu pharmazeutischen Zusammensetzungen hinzuzugeben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen. Alternativ dazu können die pharmazeutischen Verbindungen für eine orale Verabreichung eingekapselt, tablettiert oder als Emulsion oder Sirup hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können hinzugefügt werden, um die Zusammensetzung zu verstärken oder zu stabilisieren, oder um eine Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, Kochsalzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Teffa alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pektin, Akaziengummi, Agar oder Gelatine. Der Träger kann auch ein Material für eine verzögerte Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, alleine oder zusammen mit einem Wachs, umfassen. Die Menge an festem Träger ist unterschiedlich, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosiseinheit. Die pharmazeutischen Dosen werden mit Hilfe herkömmlicher Verfahren wie Vermahlen, Mischen, Granulieren und Verpressen, falls nötig, im Fall von Tablettenformen, oder Vermahlen, Mischen und Befüllen im Fall von Hartgelatinekapselformen, hergestellt. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung entweder oral oder intravenös durch kontinuierliche Infusion oder durch einen Bolus verabreicht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung. Die Beispiele sind nicht begrenzend für die Erfindung zu verstehen, sondern werden beschrieben, um zu zeigen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt und verwendet werden können. In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • Figure 00230001
    (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(2-phenylphenoxy)prop-1-inyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (10).
  • Synthese von 2-Phenyl-1-prop-2-inyloxybenzol (Verbindung 5).
    Figure 00230002
  • Zu einer Lösung von Propargylbromid (80%ige Lösung in Toluol, 500 δ 3,36 mmol) in Aceton (15 ml) bei 23°C wurden 2-Phenylphenol (316 mg, 1,86 mmol) und Kali umcarbonat (1,05 g, 7,61 mmol) gegeben. Nach Rühren in einem verschlossenen Reaktionsgefäß bei 65°C für 14 Stunden wurde die Reaktion unter vermindertem Druck einkonzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Ethylacetat : Hexan: 9 : 1), um die Verbindung 5 bei einer 95%igen Ausbeute zu liefern. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,45–2,55 (m, 1H), 4,60–4,70 (m, 2H), 6,90–7,43 (m, 9H).
  • Synthese von (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(2-phenylphenoxy)prop-1-inyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 10).
  • Zu einer Lösung von (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (Verbindung 1) (50 mg, 0,126 mmol) und Prop-2-inyloxybenzol (22 mg, 0,1605 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) und Triethylamin (21 mg, 16,065 mmol) bei 23°C wurden Kupferiodid (5 mg, 0,026 mmol) und Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Katalysator (22 mg, 0,031 mmol) gegeben. Nach Rühren in einem verschlossenen Reaktionsgefäß für 6 Stunden bei 80°C wurde die Reaktion unter vermindertem Druck einkonzentriert und der Rest durch präparative Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid : Methanol 9 : 1) aufgereinigt, um die Verbindung 10 (9,6 mg, 0,024 mmol) bei einer Ausbeute von 20% zu liefern. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,75–6,82 (m, 3H), 7,08–7,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 2
  • Figure 00240001
    (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(3-phenoxyprop-1-inyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (11)
  • Verbindung 11 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,75–6,82 (m, 3H), 7,08–7,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,90–7,00 (m, 1H), 7,10–7,15 (m, 1H), 7,15–7,32 (m, 5H), 7,35–7,45 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 3
  • Figure 00250001
    4-(3-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}prop-2-inyloxy)benzolcarbonitril (12)
  • Verbindung 12 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 3,55 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,05–4,07 (m, 1H), 4,10–4,12 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,95 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4
  • Figure 00250002
    (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(4-phenylphenoxy)prop-1-inyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (13)
  • Verbindung 13 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,90–7,00 (m, 1H), 7,10–7,15 (m, 1H), 7,15–7,32 (m, 5H), 7,35–7,45 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 5
  • Figure 00260001
    (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-{3-[2-benzylphenoxy]prop-1-inyl}purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (14)
  • Verbindung 14 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,80–6,88 (m, 1H), 6,96–7,01 (m, 2H), 7,15–7,22 (m, 6H), 7,94 (s, 1H).
  • BISPIEL 6
  • Figure 00260002
    2-[2-(3-(2H-Benzo[2,3-d]-1,3-dioxolen-4-yloxy)prop-1-inyl)-6-aminopurin-9-yl](4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (15)
  • Verbindung 15 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) 3,61 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,10–4,12 (m, 1H), 4,21–4,22 (m, 1H), 4,58–4,59 (m, 1H), 4,68 (s, 2H, O-CH2-O), 5,73–5,75 (m, 3H), 6,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H).
  • BEISPIEL 7
  • Figure 00270001
    (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-{3-[3,5-bis(tert-butyl)phenoxy]prop-1-inyl}purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (16)
  • Verbindung 16 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) 6 1,22 (s, 9H), 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 8
  • Figure 00270002
    (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(3-phenoxypropyl)purin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (17)
  • Verbindung 17 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 2,15–2,25 (m, 2H), 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 3,90–4,00 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,65–4,75 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,75–6,82 (m, 3H), 7,08–7,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 9
  • Figure 00280001
    (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(4-hydroxybut-1-inyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (18)
  • Verbindung 18 wurde in der gleichen Weise wie Verbindung 10 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3 : CD3OD 9 : 1) δ 2,45–2,55 (m, 2H), 3,02–3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11–4,13 (m, 1H), 4,48–4,52 (m, 1H), 4,65–4,73 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet, um ihre Affinität für den A2A-Rezeptor in einer Striatum-Membranpräparation aus Schweinen zu bestimmen. 0,2 mg Schweine-Striatum-Membranen wurden mit Adenosin-Deaminase und 50 mM Tris-Puffer (pH = 7,4) behandelt, gefolgt von einem Mischen. Zu den Schweinemembranen wurden 2 μl einer seriell verdünnten DMSO-Stammlösung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Konzentrationen von 100 μM bis 10 nM gegeben oder im Fall der Kontrolle 2 μl DMSO alleine gegeben und sodann der Tritium-markierte Antagonist ZM 241385 in Tris-Puffer (50 mM, pH von 7,4) hinzugegeben, um eine Endkonzentration von 2 nM zu erreichen. Nach einer Inkubation bei 23°C für 2 Stunden wurden die Lösungen mit Hilfe eines Membranernters abfiltriert, wobei die Membranen mehrfach gewaschen wurden (3x). Die Filterscheiben wurden in einem Szintillationscocktail ausgezählt, was Aufschluss über die Menge an verdrängtem Tritium-markiertem ZM durch die erfindungsgemäßen kompetitiven Bindeverbindungen gab. Eine Kurve mit mehr als 5 Punkten wurde für die Erstellung von IC50-Werten verwendet und die Anzahl an Experimenten (n) ist in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00290001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam genug sind, um als Vasodilatatoren verwendet zu werden.
  • Die Verbindungen der Tabellen 2–5 können mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Syntheseschemata hergestellt werden:
  • TABELLE 2
    Figure 00290002
  • TABELLE 3
    Figure 00300001
  • TABELLE 4
    Figure 00300002
  • TABELLE 5
    Figure 00310001
  • BEISPIEL 11
  • Das Ziel dieses Experiments war eine Bestimmung der Affinität und Rezeptor-Bindeselektivität einer erfindungsgemäßen Verbindung für A1-, A2A-, A2B- und A3-Adenosin-Rezeptoren. Eine molekulare Klonierung identifizierte und bestätigte die Existenz von vier Subtypen von Adenosin-Rezeptoren (AdoRs), bezeichnet als A1-, A2A-, A2B- und A3-AdoR (Linden, 1994). Diese AdoR-Subtypen weisen eine unterschiedliche anatomische Verteilung, unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften und physiologische Funktionen auf (Shryock und Belardinelli, 1997). A1- und A3-AdoRs koppeln an inhibitorische G-Proteine (Gi/o) und verringern die Aktivität von Adenylylcyclase, während A2A- und A2B-AdoRs den intrazellulären cAMP-Gehalt durch eine Kopplung an stimulierende G-Proteine (Gs) erhöhen.
  • Liganden mit einer hohen Wirksamkeit und Gewebe/Organ-Selektivität für bestimmte Adenosin-Rezeptor-Subtypen weisen therapeutische und diagnostische Möglichkeiten für eine Vielzahl von Erkrankungen (wie Arrhythmien, ischämische Herzerkrankungen, Asthma und Parkinson-Krankheit) auf und sind die Zielrichtung von beträchtlicher Forschung durch Universität und Industrie. Hier beschreiben wir die pharmakologische und funktionelle Charakterisierung einer Reihe neuer Adenosin-Analoga der Erfindung, wobei Säugerzelllinien eingesetzt werden, die endogene AdoRs oder rekombinante menschliche AdoRs exprimieren.
  • Materialien
  • Adenosin-Deaminase wurde von Boehringer Mannheim Biochemicals Indianapolis, IN, U.S.A. bezogen. [3H]ZM241385 wurde von Tocris Cookson Ltd. (Langford, Bristol, UK) bezogen. [3H]CPX wurde von New England Nuclear (Boston, MA, USA) erworben. CGS21680, NECA, R-PIA, Rolipram und HEK-hA2A-AR-Membranen wurden von Sigma-RBI (Natick, MA) bezogen. WRC-0470 wurde gemäß K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35: 4557–4561 (1992) hergestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung 11 wurde wie vorstehend beschrieben synthetisiert und als Stammlösung (10 mmol/l in DMSO) hergestellt.
  • Zellkultur und Membranherstellung
  • PC12-Zellen wurden von der American Type Culture Collection bezogen und in DMEM mit 5% fötalem Rinderserum, 10% Pferdeserum, 0,5 mM L-Glutamin, 100 U/ml Penicillin, 0,1 mg/ml Streptomycin und 2,5 μg/ml Amphotericin vermehrt. HEK-293-Zellen, die stabil rekombinante menschliche A2B-AdoRs exprimieren (HEK-hA2B-AdoR), wurden in DMEM vermehrt, das mit 10% fötalem Rinderserum und 0,5 mg/ml G-418 supplementiert wurde. CHOK1-Zellen, die die menschlichen rekombinanten A1-AdoR (CHO-hA1-AdoR) und A3-AdoR (CHO-hA3-AdoR) stabil exprimierten, wurden als Monolayer in 150-mm-Plastikkulturschalen in Ham's F-12-Medien bei 0,5 mg/ml G-418. vermehrt, die mit 10% fötalem Rinderserum suppiementiert worden waren. Die Zellen wurden unter 5% CO2/95% Luft bei 37°C kultiviert.
  • Für eine Herstellung von Membranen wurden die Zellen von den Kulturschalen in 50 mM eiskaltem Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) abgelöst. Die Zellsuspensionen wurden mit Polytron 30 Sekunden bei der Einstellung 4 homogenisiert und 15 Minuten bei 48 000 g abzentrifugiert. Die Niederschläge wurden dreimal durch Resuspendieren in eiskaltem Tris-HCl-Puffer und Zentrifugieren gewaschen. Der endgültige Niederschlag wurde in einem kleinen Volumen Tris-HCl resuspendiert, auf Portionen aufgeteilt und bei –80°C bis zu einer Verwendung für Rezeptor-Bindetests eingefroren. Die Proteinkonzentration der Membransuspensionen wurde durch das Bradford-Verfahren (Bio-Rad) mit Rinderserum als Standard bestimmt.
  • Kompetitions-Bindungstests
  • Kompetitionstests erfolgten, um die Affinitäten (Ki) der nachstehenden unmarkierten Verbindungen (Kompetitionsmittel) zu bestimmen: Verbindung WRC-0470, Verbindung 11 der Erfindung, NECA, CGS21680 und R-PIA für A1-AdoRs ([3H]DPCPX-Bindestellen auf CHO-hA1-AdoR-Zellmembranen), A2A-AdoRs ([3H]ZM241385-Bindestellen auf PC12- und HEK-hA2A-AR-Zellmembranen), A2B-AdoRs ([3H]DPCPX-Bindestellen auf HEK-hA2B-AdoR-Zellmembranen) und A3-AdoRs ([125I]ABMECA-Bindestellen auf CHO-hA3-AdoR-Zellmembranen). Membransuspensionen wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) mit ADA (1 E/ml), Gpp(NH)p (100 μM), Radioligand {[3H]ZM241385 (~1,5 bis 5 nmol/l), [3H]DPCPX (~2,5 bis 3,0 nmol/l im Fall von A1 und 30 nM im Fall von A2B) oder [125I]ABMECA (1 nM)} und zunehmend höheren Konzentrationen der Kompetitionsmittel inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden gebundene und freie Radioliganden durch Filtration durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter mit Hilfe eines Brandel-Gewebeernters (Gaithersburg, MD) aufgetrennt. Eine dreifache Bestimmung erfolgte für alle Konzentrationen des Kompetitionsmittels.
  • Untersuchungsverlauf (Protokolle)
  • Die Affinität (Ki) der erfindungsgemäßen Verbindung 11 für den A1- und A2A-Adenosin-Rezeptor wurde durch ihr Vermögen, um [3H]CPX (A1)- oder [3H]ZM241385 (A2A)-Bindestellen auf von CHO-hA1-AdoR-, PC12- oder HEK-hA2A-AdoR-Zellen abgeleiteten Membranen zu kompetitieren, bestimmt. R-PIA und CGS21680, Agonisten, die für A1 bzw. A2A selektiv sind, und NECA, ein nicht-selektiver AdoR-Agonist, wurden als Kontrollen verwendet. Um einen Vergleich zu erleichtern und die Verkomplizierung vielfacher Affinitätszustände aufgrund einer Rezeptor-Kopplung an G-Proteine zu vermeiden, erfolgten die Kompetitions-Bindestudien in Gegenwart von Gpp(NH)p (100 μM), um Rezeptoren von den G-Proteinen zu entkoppeln. Die Affinität ausgewählter Verbindungen für A2B- und A3-Rezeptoren wurden durch ihr Vermögen bewertet, um [3H]CPX (A2B)- und [125I]ABMECA (A3)-Bindestellen auf von HEK-hA2B-AdoR- bzw. CHO-hA3-AdoR-Zellen abgeleiteten Membranen zu kompetitieren.
  • Die funktionelle Wirksamkeit und Selektivität dieser Arzneimittel für A2A- gegenüber A2B-AdoRs wurden durch Bestimmung ihrer Wirkungen auf eine A2A- oder A2B- vermittelte Anhäufung von cAMP in PC12- bzw. HEK-293-Zellen bewertet. In diesen Experimenten wurden CGS21680 und NECA als Positivkontrollen verwendet.
  • Ergebnisse
  • Die Affinitäten (Ki) von WRC-0470 und der erfindungsgemäßen Verbindung 11 für menschliche A1- und A2A-AdoRs aus Ratte und Mensch, wie durch Kompetitions-Bindeuntersuchungen bestimmt, sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst. Alle Verbindungen zeigen eine mäßige Selektivität für den menschlichen A2A-Rezeptor gegenüber dem A1-Rezeptor. Ferner senkte die Verbindung 16 (N-Py) bei einer Konzentration von 10 μM die spezifische Bindung von [3H]CPX (HEK-hA2B-AdoR) oder [125I]ABMECA (CHO-hA3-AdoR) um 20% bzw. 22%.
  • Tabelle 6 – Bindeaffinitäten von Adenosin-Rezeptor-Agonisten für A2A-AdoRs und A1-AdoRs Ki/nmol/l (pKi ± SEM)
    Figure 00340001
  • Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, dass Verbindung 11 ein hoch-affiner A2A-Agonist ist.
  • BEISPIEL 12
  • Ziel dieses Beispiels war eine pharmakologische Charakterisierung der Wirkungen von erfindungsgemäßen A2A-AdoR-Agonisten auf das Koronararterien-Leitvermögen. Insbesondere waren die Experimente darauf ausgerichtet, die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 11 zu bestimmen, und es wurde deren Wirksamkeit mit der von Adenosin und anderen ausgewählten A2A-AdoR-Agonisten verglichen.
  • Im Herzen vermittelt der A2A-Adenosin-Rezeptor die Koronarvasodilatation, die von Adenosin hervorgerufen wird, während der A1-Rezeptor die herzsenkenden Wirkungen von Adenosin vermittelt wie die negativen chronotropen und dromotropen (AV-Blockierung) Wirkungen.
  • Mehrere wirksame und selektive Liganden, sowohl Agonisten als auch Antagonisten, für die A1- und A2A-AdoRs wurden synthetisiert. Es wurde vermutet, dass Agonisten von A1-AdoRs im Herzen als Antiarrhythmika geeignet sind, während Agonisten von A2A-AdoRs für eine selektive Koronarvasodilatation entwickelt werden.
  • Eine Reihe von Adenosin-Derivaten, die auf die selektive Aktivierung des A2A-Adenosin-Rezeptors (A2A-AdoR) gerichtet sind, wurden für eine Entwicklung von Koronarvasodilatatoren synthetisiert. Insbesondere beschreiben wir in dieser Untersuchung die Wirkung einer Reihe neuer A2A-AdoR-Agonisten auf das Leitvermögen von Koronararterien (Vasodilatation) in isolierten perfundierten Herzen von Ratten und Meerschweinchen.
  • Materialien
  • Ratten (Sprague Dawley) und Meerschweinchen (Hartley) wurden von Simonsen bzw. Charles Rivers bezogen. WRC-0470 wurde gemäß K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35: 4557–4561 (1992) hergestellt. Die erfindungsgemäß Verbindung 11 wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt. CGS21680 (Charge Nr. 89H4607) und Adenosin (Charge Nr. 123HO94) wurden von Sigma bezogen. Krebs-Henseleit-Lösung wurde gemäß Standardverfahren hergestellt und 0,9%ige Kochsalzlösung wurde von McGraw, Inc. (Charge Nr. J8B246) bezogen.
  • Verfahren
  • Erwachsene Sprague Dawley-Ratten und Hartley-Meerschweinchen beiden Geschlechts mit einem Gewicht von 230 bis 260 g bzw. 300 bis 350 g wurden in dieser Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden durch peritoneale Injektion eines Cocktails mit Ketamin und Xylazin (Ketamin 100 mg, Xylazin 20 mg/ml) anästhesiert. Der Brustkorb wurde geöffnet und das Herz schnell entfernt. Das Herz wurde kurz mit eiskalter Krebs-Henseleit-Lösung (vgl. unten) gespült und die Aorta kanuliert. Das Herz wurde sodann bei einer Flussrate von 10 ml/min mit modifizierter Krebs-Henseleit (K-H)-Lösung mit NaCl 117,9, KCl 4,5, CaCl2 2,5, MgSO4 1,18, KH2PO4 1,18, Pyruvat 2,0 mmol/l perfundiert. Die K-H-Lösung (pH 7,4) wurde kontinuierlich mit 95% O2 und 5% CO2 begast und auf 35 ± 0,50°C erwärmt. Das Herz wurde elektrisch bei einer festen Zykluslänge von 340 ms (250 Schläge/min) mit Hilfe einer bipolaren Elektrode, die auf der linken Vorkammer angebracht war, in Schritt gehalten. Die elektrischen Stimuli wurden durch einen Grass-Stimulator (Modell S48, W. Warwick, RI) erzeugt und durch eine Stimuli-Isolationseinheit (Modell SIU5, Astro-Med, Inc., NY) als Quadratwellen-Pulse von 3 ms Dauer und einer Amplitude von mindestens dem Doppelten der Schwellenintensität zugeführt.
  • Der Koronarperfusionsdruck (CPP) wurde mit Hilfe eines Druckübermittlers gemessen, der mit Hilfe eines T-Verbindungsstücks, das etwa 3 cm oberhalb des Herzens positioniert war, mit der Aortakanüle verbunden war. Der Koronarperfusionsdruck wurde während des gesamten Experiments überwacht und entweder auf einem Bandschreiber (Gould Recorder 22005) oder einem computerisierten Aufzeichnungssystem (PowerLab/4S, ADinstruments Pty Ltd., Australien) aufgezeichnet. Nur Herzen mit einem CPP von 60 bis 85 mm Hg (ohne Arzneimittel) wurden in der Untersuchung verwendet. Das Koronarleitvermögen (in ml/min/mm Hg) wurde als Verhältnis zwischen der Koronarperfusionsgeschwindigkeit (10 ml/min) und dem Koronarperfusionsdruck berechnet.
  • Bei Experimenten, in denen eine A1-Adenosin-Rezeptor-vermittelte negative dromotrope Wirkung gemessen wurde, wurden Elektrogramme der Vorhof- und Kammeroberfläche während einer konstanten Schrittgebung des Vorhofs aufgezeichnet. Die Wirkung verschiedener Adenosin-Rezeptor-Agonisten auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit wurde wie von Jenkins und Belardinelli, Circ. Res. 63: 97–116 (1988) beschrieben bestimmt.
  • Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindung (5 mM) und von CGS21680 (5 mM) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt, das von Aldrich, PS 04253MS, bezogen wurde. Eine Stammlösung von Adenosin (1 mg/ml) wurde in Kochsalzlösung hergestellt. Eine Konzentration wurde aus der Stammlösung durch Verdünnen in Kochsalzlösung, um Lösungen mit entweder 2 × 10–4 oder 2 × 10–5 M herzustellen, angefertigt. Diese Lösungen wurden in die Perfusionsleitung der Vorrichtung als Bolusinjektionen von 20 μl injiziert. In manchen Experimenten wurden die Lösungen in eine 30 ml-Glasspritze gegeben und die Arzneimittel bei Geschwindigkeiten infundiert, die notwendig sind, um die gewünschten Perfusatkonzentrationen (z. B. 10, 100 nM, usw.) zu erreichen.
  • Koronarvasodilatation von A2A-Adenosin-Rezeptor-Agonisten
  • Konzentrations-Reaktions-Beziehungen für die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 11 (0,1 bis 400 nM) und von CGS21680 (0,1 bis 10 nM), das Koronarleitvermögen zu erhöhen, wurden erhalten. Nach dem Aufzeichnen von Kontrollmessungen des Koronarperfusionsdrucks wurden progressiv höhere Konzentrationen der Adenosin-Rezeptor-Agonisten verabreicht, bis eine maximale Koronarvasodilatation beobachtet wurde. Die Reaktionen im Fließgleichgewicht für jede Konzentration der Adenosin-Rezeptor-Agonisten wurden aufgezeichnet. Für jedes Herz dieser Reihen (4 bis 6 Herzen für jeden Agonisten) wurde nur ein Agonist getestet und nur eine Konzentrations-Reaktions-Beziehung erhalten.
  • Um zu bestimmen, welcher Adenosin-Rezeptor-Subtyp (A1 oder A2A) die Koronarvasodilatation vermittelt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verursacht wird, wurden die A1- und A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonisten CPX bzw. ZM241385 verwendet. Herzen (n = 6) wurden gegenüber der zu testenden Verbindung (10 nM) exponiert und nachdem die Wirkung dieses Agonisten ein Fließgleichgewicht erreichte, wurde zuerst CPX (60 nM) und sodann ZM241385 zu dem Perfusat hinzugefügt und die Veränderungen des CPP aufgezeichnet.
  • Bei isolierten perfundierten Herzen (n = 36 Ratten und 18 Meerschweinchen), die bei einer konstanten Vorhof-Zykluslänge von 340 ms im Schritt gehalten wurden, verursachten Adenosin, CGS21680, WRC0470 und Verbindung 11 der Erfindung eine konzentrationsabhängige Erhöhung des Koronarleitvermögens. CGS21680, WRC0470 und Verbindung 11 waren alle wirksamere Agonisten als Adenosin.
  • BEISPIEL 13
  • Die vorliegende Untersuchung diente dazu, die Hypothese zu testen, dass zwischen der Affinität (Ki oder pKi) und Wirkdauer von A2A-Adenosin-Rezeptoren (AdoR) eine umgekehrte Beziehung besteht. Insbesondere war das Ziel der Untersuchung eine Bestimmung der Beziehung zwischen der Dauer der Koronarvasodilatation, die durch ausgewählte Serien von hoch- und niedrig-affinen A2A-AdoR-Agonisten bei isolierten Herzen von Ratten und anästhesierten Schweinen hervorgerufen wird, und der Affinität dieser Agonisten für A2A-AdoRs im Striatum von Schweinen zu bestimmen.
  • Materialien
  • Ratten (Sprague Dawley) wurden von Simonen bezogen. Bauernhofschweine wurden von Division of Laboratory Animal Resources, University of Kentucky, erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen 11, 12 und 14 wurden wie in den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. YT-0146 wurde wie in der US-PS 4,956,345 beschrieben hergestellt. WRC-0470 wurde wie von K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35: 4557–4561 (1992) beschrieben hergestellt. CGS21680 wurde von Research Biochemicals, Inc. und Sigma bezogen und R-PIA (Charge Nr. WY-V-23) wurde von Research Biochemicals, Inc. bezogen. HENECA war ein Geschenk von Prof. Gloria Cristalli der University of Camerino, Italien.
  • Anästhetika: Ketamin wurde von Fort Dodge Animal Health bezogen. Xylazin wurde von Bayer gekauft. Natriumpentobarbital wurde von The Butler Co. und Phenylephrin von Sigma bezogen. DMSO wurde von Sigma und American Tissue Type Collections gekauft. Krebs-Henseleit-Lösung wurde gemäß Standardverfahren hergestellt und 0,9% Kochsalzlösung wurde von McGraw, Inc. bezogen.
  • Herstellung von isolierten perfundierten Herzen von Ratten
  • Erwachsene Sprague Dawley-Ratten beiden Geschlechts mit einem Gewicht von 230 bis 260 g wurden in dieser Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden durch peritoneale Injektion eines Cocktails mit Ketamin und Xylazin (Ketamin 100 mg, Xylazin 20 mg/ml) anästhesiert. Der Brustkorb wurde geöffnet und das Herz schnell entfernt. Das Herz wurde kurz mit eiskalter Krebs-Henseleit-Lösung (vgl. unten) gespült und die Aorta kanuliert. Das Herz wurde sodann bei einer Flussrate von 10 ml/min mit modifizierter Krebs-Henseleit (K-H)-Lösung mit NaCl 117,9, KCl 4,5, CaCl2 2,5, MgSO4 1,18, KH2PO4 1,18, Pyruvat 2,0 mmol/l perfundiert. Die K-H-Lösung (pH 7,4) wurde kontinuierlich mit 95% O2 und 5% CO2 begast und auf 35 ± 0,50°C erwärmt. Das Herz wurde elektrisch bei einer festen Zykluslänge von 340 ms (250 Schläge/min) mit Hilfe einer bipolaren Elektrode, die auf der linken Vorkammer angebracht war, in Schritt gehalten. Die elektrischen Stimuli wurden durch einen Grass-Stimulator (Modell 548, W. Warwick, RI) erzeugt und durch eine Stimuli-Isolationseinheit (Modell SIU5, Astro-Med, Inc., NY) als Quadratwellen- Pulse von 3 ms Dauer und einer Amplitude von mindestens dem Doppelten der Schwellenintensität zugeführt.
  • Der Koronarperfusionsdruck (CPP) wurde mit Hilfe eines Druckübermittlers gemessen, der mit Hilfe eines T-Verbindungsstücks, das etwa 3 cm oberhalb des Herzens positioniert war, mit der Aortakanüle verbunden war. Der Koronarperfusionsdruck wurde während des gesamten Experiments überwacht und entweder auf einem Bandschreiber (Gould Recorder 22005) oder einem computerisierten Aufzeichnungssystem (PowerLab/4S, ADinstruments Pty Ltd., Australien) aufgezeichnet. Nur Herzen mit einem CPP von 60 bis 85 mm Hg (ohne Arzneimittel) wurden in der Untersuchung verwendet. Das Koronarleitvermögen (in ml/min/mm Hg) wurde als Verhältnis zwischen der Koronarperfusionsgeschwindigkeit (10 ml/min) und dem Koronarperfusionsdruck berechnet.
  • Isolierte perfundierte Herzen
  • Um die Dauer der A2A-Adenosin-Rezeptor-vermittelten Koronarvasodilatation zu bestimmen, die durch Adenosin und Adenosin-Rezeptor-Agonisten hervorgerufen wird, wurden die Agonisten intervenös durch Bolusinjektion verabreicht. In jedem Herzen dieser Serien (3 bis 11 Herzen für jeden Agonisten) wurden Bolusinjektionen von Adenosin (20 μl, 2 × 10–4 M), erfindungsgemäßen Verbindungen (20–40 μl, 2 × 10–5 M) und anderen Adenosin-Rezeptor-Agonisten in die Perfusionsleitung injiziert. Die Zeiten bis zu einer 50%igen (t 0,5) und 90%igen (t 0,9) Umkehr der Verringerung des CPP wurden gemessen. Jedes Herz wurde maximal drei Vasodilatatoren ausgesetzt.
  • Beziehung zwischen der Affinität von verschiedenen Agonisten für den A2A-Adenosin-Rezeptor und der Umkehrzeit ihrer Wirkung einer Erhöhung des Koronarleitvermögens: Diese Experimente erfolgten, um die Beziehung zwischen den Affinitäten der verschiedenen Agonisten für den A2A-Adenosin-Rezeptor und der Dauer ihrer jeweiligen Wirkung auf das Koronarleitvermögen aufzustellen. Bolusinjektionen von verschiedenen Agonisten erfolgten in die Perfusionsleitung von isolierten perfundierten Herzen aus Ratten (n = 4–6 für jeden Agonisten) und der Zeitraum bis zu einer 90%igen (t 0,9) Umkehr der Verringerung des CPP wurde gemessen. Die Affinitäten der verschiedenen Agonisten für den A2A-Adenosin-Rezeptor wurden in Schweine-Striatum-Membranen mit Hilfe eines Radioliganden-Bindetests wie vorstehend beschrieben gemessen. Die Umkehrzeit (t 0,9) der Ver ringerung des CPP wurde gegen ihre Affinitäten (pKi) für den A2A-Adenosin-Rezeptor aufgetragen.
  • Ergebnisse
  • Adenosin, die erfindungsgemäßen Verbindungen und andere Adenosin-Derivate wurden als Bolusinjektionen in die Perfusionsleitung bei Konzentrationen verabreicht, die gleiche oder nahezu gleiche Erhöhungen des Koronarleitvermögens hervorrufen. Obwohl Adenosin und die Agonisten gleiche maximale Erhöhungen des Koronarleitvermögens hervorriefen, war die Dauer ihrer Wirkung merklich verschieden. Die Dauer der Wirkung der Verbindungen 11, 12 und 14 befand sich im mittleren Bereich der getesteten Verbindungsgruppe, während die von CGS21680 und WRC0470 am längsten waren. Die Dauer der Koronarvasodilatation, die von Adenosin, den erfindungsgemäßen Verbindungen und anderen Agonisten hervorgerufen wurde und als Zeit bis zu einer 50%igen bzw. 90%igen (t 0,5 bzw. t 0,9) Umkehr der Erhöhung des Koronarleitvermögens gemessen wurde, ist in Tabelle 7 zusammengefasst.
  • Tabelle 7 – Umkehrzeit der Koronarvasodilatation durch Adenosin und Adenosin-Rezeptor-Agonisten bei isolierten perfundierten Rattenherzen
    Figure 00400001
  • Die Umkehrzeit der Koronarvasodilatation war von der Affinität der Adenosin-Derivate für A2A-Rezeptoren des Gehirnstriatums abhängig. Es trat eine signifikante (P < 0,05) umgekehrte Beziehung (r = 0,87) zwischen der Affinität (pKi) der Agonisten für A2A-AdoR und der Umkehrzeit (t 0,9) der durch die gleichen Agonisten verursachten Koronarvasodilatation auf.

Claims (30)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00420001
    worin n 1 bis 2 ist, Y O, NH oder S ist, R1 CH2OH oder C(=O)NR7R8 ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, OCON(R20)2, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, C1-15-Alkoxy, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 und OCON(R20)2, wobei jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO2, Alkyl, CF3, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl-, Aryl-, Heteroarylamid, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN und OR20 substituiert ist, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus N und C1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 und OCON(R20)2, wobei jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO2, Alkyl, CF3, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN und OR20 substituiert ist, R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, CN, -O-C1-6-Alkyl, CF3, Aryl und Heteroaryl, und R22 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-1 5-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid, CN, O-C1-6-Alkyl, CF3 und Heteroaryl ausgewählt sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(O)R20, OCON(R20)2, C1-15-Alkyl, C1-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(O)R20 und OCON(R20)2, wobei jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CF3, Mono- oder Dialkylamino, SR20, CN und OR20 substituiert ist, R7 und R8 jeweils unabhängig aus H und C1-15-Alkyl ausgewählt sind, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, CF3 und OR20, worin jeder optionale Heteroaryl- oder Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl und CF3 substituiert ist, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2- 6-Alkinyl und Aryl, worin jede Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppe ferner gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, CN, O-C1-6-Alkyl und CF3 ausgewählt sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO2, Aryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls ferner mit Halogenatom, Alkyl, CF3, SR20, CN und OR20 substituiert ist, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus N und C1-15-Alkyl, substituiert mit 1 bis 2 CF3-Gruppen, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und C1-4-Alkyl, worin die C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, CN, O-C1-3-Alkyl und CF3 ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, C1-15-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, und worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CF3, CN und OR20 substituiert ist, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-15-Alkyl und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl, worin die C1-3-Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 ausgewählt sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, SR20 und N(R20)2, C1-15-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN, OR20, SR20 und N(R20)2, und worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 substituiert ist, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus N und C1-8-Alkyl und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und C1-3-Alkyl.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin mindestens ein Substituent aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6 ein Wasserstoffatom ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, worin mindestens zwei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, worin mindestens drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind, Y ein Sauerstoffatom und n 1 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-8-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, und worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 substituiert ist und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls mit Aryl substituiert sind, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und C1-3-Alkyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl und Heterocyclyl, worin die Heterocyclylgruppe ein fusionierter 5- bis 7-gliedriger Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N, S und Kombinationen davon, ist, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und C1-3-Alkyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 CH2OH ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl und Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl und Heterocyclyl, worin die Heterocyclylgruppe ein fusionierter 5-gliedriger Ring mit zwei Sauerstoffatomen ist, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und C1-3-Alkyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 CH2OH ist und R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, CN und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl und einem fusionierten 5-gliedrigen Ring mit zwei Sauerstoffatomen, wobei sich die Verknüpfungsstellen an der 2- und 3-Position befinden.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin vier Substituenten aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind.
  16. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-8-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, worin jeder optionale Arylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl, CN und CF3 substituiert ist und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und C1-3-Alkyl.
  17. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-5-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituent substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl, CF3, CN und OR20, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  18. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl und Aryl, worin die Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls mit einem Arylsubstituenten substituiert sind, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  19. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, Aryl, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus Aryl und einem fusionierten 5- bis 7-gliedrigen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  20. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, CF3, CN, OR20, Aryl und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl und einem fusionierten 5-gliedrigen Ring mit zwei Sauerstoffatomen, und R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-3-Alkyl.
  21. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 C(O)NHEt ist, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, CN, Aryl und C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, der aus Aryl und einem fusionierten 5-gliedrigen Ring mit zwei Sauerstoffatomen ausgewählt ist, wobei sich die Verknüpfungsstellen an der 2- und 3-Position befinden.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin vier Substituenten aus der Gruppe bestehend aus R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(2-phenylphenoxy)prop-1-ynyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(3-phenoxyprop-1-ynyl)-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, 4-(3-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}prop-2-ynyloxy)benzolcarbonitril, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-Amino-2-[3-(4-phenylphenoxy)prop-1-ynyl]purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-{3-[2-benzylphenoxy]prop-1-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroxy methyl)oxolan-3,4-diol, 2-(2-(3-(2N-Benzo[2,3-d]-1,3-dioxolen-4-yloxy)prop-1-ynyl)-6-aminopurin-9-yl](4S,2R,3R,5R)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-{3-(3,5-bis(tert-butyl)phenoxy]prop-1-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol und Gemischen davon.
  24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Stimulierung der Koronardilatation bei einem Säuger.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Gewicht des Säugers dient.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach Anspruch 1 und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfasst.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung vorliegt.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Zusammensetzung als entzündungshemmendes Mittel, bei der begleitenden Therapie von Angioplastie, als Blutplättchen-Aggregationshemmstoff und als Hemmstoff der Aktivierung von Blutplättchen und Neutrophilen verwendbar ist.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, die ein Pro-Pharmakon einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
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