MXPA01013090A - Agonistas del receptor propargil fenil eter a2a. - Google Patents

Abstract

Compuestos propargil fenil eter de la adenosina 2 que tienen la siguiente formula (ver formula) y metodos para usar los compuestos como agonistas del receptor A2A para estimular la vasodilatacion coronaria en mamiferos para propositos terapeuticos y para propositos de formacion de imagenes del corazon.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR PROPARGIL FENIL ÉTER A2A ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención incluye compuestos del propargil fenil éter 2-adenosina que son útiles como agonistas del receptor A a,. Los compuestos de esta invención son agentes vasodilatadores que son útiles como agentes para la formación de imágenes del corazón que ayudan en la identificación de los mamíferos y especialmente los humanos que sufren de enfermedades tales como pobre perfusión coronaria que es indicativa de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD). Los compuestos de esta invención también pueden usarse como terapéuticos para la enfermedad de la arteria coronaria.

ARTE PREVIO El estrés farmacoiógico se induce frecuentemente con adenosina o dipiridamol en pacientes con CAD sospechosa antes de la formación de imágenes con escintilografía T1 o ecocardiografía. Tanto la dilatación del efecto de las drogas de los vasos con resistencia coronaria mediante la activación de los receptores A2 de la superficie celular. Aunque el estrés farmacológico se introdujo originalmente como un medio de provocar la dilación coronaria en pacientes incapaces de ejercitarse, varios estudios han demostrado que el valor pronóstico de la formación de imágenes ecocardiográficas o 201T1 en pacientes sometidos a estrés farmacológico con adenosina o dipiridamol fue equivalente para pacientes sometidos a pruebas de estrés por ejercicio tradicional. Sin embargo, existe una alta incidencia de efectos colaterales adversos relacionados con la droga durante la formación de imágenes del estrés farmacológico con estas drogas tales como dolor de cabeza y náusea, que podrían mejorarse con nuevos agentes terapéuticos.

Los receptores A3 y A2B de adenosina se involucran en una degranulación celular tipo poste y por lo tanto, a los asmáticos no se le proporciona los agonistas adenosina no específicos para inducir una prueba de estrés farmacológico. Adicionalmente, la estimulación adenosina del receptor A< en el atrio y el modo A-C disminuirá el intervalo S-H que puede inducir el bloque AV. (N.C. Gupto et al., J. Am Coil. Cardiol. (1992) 19:248-257). También, la estimulación del receptor A- de la adenosina por la adenosina puede ser responsable de la náusea dado que el receptor A\ se encontró en el tracto intestinal. (J. Nicholls et al.; Eur. J. Pharm. (1997) 338 (2) 143-150).

Los datos de los animales sugieren que los receptores del subtipo A2A de la adenosina específica en los vasos de la resistencia coronaria median las respuestas coronarias dilatorias para la adenosina, puesto que la estimulación del receptor del subtipo A2B relaja los vasos periféricos (nota: los últimos disminuyen la presión sanguínea sistémica). Como un resultado existe una necesidad para las composiciones farmacéuticas que son agonistas del receptor A?A que no tiene un efecto farmacológico como un resultado para la estimulación del receptor A^ in vivo. Además, existe una necesidad para los agonistas receptores A2A que tienen una corta media vida y que son bien tolerados por los pacientes pasando por evaluaciones de estrés coronario farmacológico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención incluye compuestos propargil fenil éter de la 2-adenosina que son agonistas útiles del receptor A?A- En otro aspecto, esta invención incluye composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos propargil fenil éter de la 2-adenosina que son bien tolerados con pocos efectos colaterales.

Aún otro aspecto de esta invención son los compuestos propargil fenil éter de la 2-adenosina que pueden usarse fácilmente con los agentes de formación de imágenes radioactivas para facilitar la formación de imágenes coronaria s.

En otra modalidad, esta invención incluye los compuestos propargil fenil éter de la 2-adenosina que tienen la siguiente fórmula: En otra modalidad, esta invención incluye métodos para usar los compuestos de esta invención para estimular la vasodilatación coronaria en mamíferos y especialmente en humanos, para estresar el corazón por medio de una situación aún inducida para propósitos de representación de imágenes del corazón.

En otra modalidad, la invención incluye composiciones farmacéuticas de la materia que comprenden uno o más compuestos de esta invención y uno o más excipientes farmacéuticos que pueden administrarse a humanos para tratar varias enfermedades y desórdenes.

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD ACTUAL Los compuestos de esta invención incluyen una clase de compuestos del propargil fenil éter de la 2-adenosina sustituida que tienen la siguiente fórmula: en donde n = 1 ó 2; Y = 0, NH y S; R1 es -CH2OH y -C(=0)NR7R8; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, -,2(V 320\ S02NR'uC02R , S02NR?,CON(R<a,)2l N(R'u)2NR¿uCOR , NRzuC02R , NR¿?CON(R'u)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, OCON(R20)2) alquilo CMS, alquenilo C2.15, alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi CW5, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR 0C?2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR 0SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20 y OCON(R20)2 y en donde cada heteroarilo opcional, arilo y el sustituyente de la sustitución del heterocícllco además se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, 0C(0)R2°, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN o OR20; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1.15, opcionalmente se sustituye con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SOzNR^COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2, NR20COR22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)0CH20C(0)R20 y OCON(R20)2 y cada heteroarilo opcional, arilo y el sustituyente heterocíclico además se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, monoalquilo o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, NR20CON(R2d)2, 0C(0)R2°, OC(O)N(R20)2, SR2°, S(0)R22, S02R22, SO2N(R 0)2, CN y OR20; R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C145, alquenilo C2.?5, alquinilo C2-?5, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo O-C^, CF3, arilo y heteroarilo y R22 se selecciona del grupo que consiste de alquilo CM5, alquenilo C2.1 , alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo O-C^, CF3, arilo y heteroarilo.

En una modalidad alternativa, esta invención es un compuesto que tiene la fórmula identificada anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, NR20COR22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(0)R20, OCON(R20)2, alquilo CMS, alquenilo C2.15, alquinilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y los sustituyentes heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R 0)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(0)R20 y OCON(R20)2 y con cada heteroarilo opcional, arilo y sustituyente heterocíclico además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3, mono- o dialquilamino, SR20, CN y OR20; R7 y R8 son cada uno individualmente y H, alquilo CMS sustituido con 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, CF3, OR20, en donde cada heteroarilo opcional, sustituyente arilo se sustituye opcionalmente con halo, alquilo y CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^, alquenilo C2_6, alquinilo y arilo en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo además se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, CN, alquilo O-C^y CF3.

En otra modalidad alternativa, el compuesto de esta invención tiene la fórmula identificada anteriormente en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste ,20 idrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR , SR 32^0 ,20\ de h y H(R¿U)2, alquilo CM5, alquenilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo cuyo alquilo, alquenilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo además se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, arilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, con cada heteroarilo sustituido, arilo y heterocíclico además sustituido opcionalmente con halo, alquilo, CF3, SR20, CN y OR20; R7 y R8 son independientemente H, alquilo CM5 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo CM, cuando alquilo CM se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, CN, alquilo O-C^ y CF3.

En otra modalidad alternativa, el compuesto de esta invención tiene la fórmula identificada anteriormente en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, alquilo C 5, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo, arilo y los sustituyentes heterocíclico además se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, arilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2 y en donde cada sustituyente arilo sustituido opcionalmente además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3, CN y OR20; R7 y R8 se seleccionan individualmente de H y alquilo C?.?5 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3, en donde el alquilo C1.3 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, CN y CF3.

En otra modalidad alternativa, el compuesto de esta invención tiene la fórmula identificada anteriormente en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, SR2° y N(R20)2, alquilo C S, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo, arilo y sustituyentes heterocíclicos además se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, OR20, SR20 y N(R20)2 y en donde cada sustituyente arilo sustituido opcionalmente además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CN y CF3; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y alquilo C^ y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^. En esta modalidad, se prefiere que al menos tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, en donde Y=0 y en donde n=1. En esta modalidad, se prefiere más que R1 = CH2OH; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C^s, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo, arilo y sustituyentes heterocíclicos se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20 y en donde cada sustituyente arilo sustituido opcionalmente además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CN, CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^. Alternativamente, en esta modalidad, se prefiere que R1 = CH20H; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C^, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo opcional y los sustituyentes arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C^. En otra alternativa de esta modalidad, se prefiere que R = CH20H; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo CM opcionalmente sustituido con arilo y heterocíclico en donde el heterocíclico es un anillo de cinco a siete miembros fusionados que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, S y combinaciones de los mismos y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3. En otra alternativa de esta modalidad, se prefiere que R1 = CH2°H; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C y aplo sustituido opcionalmente con arilo y heterocíclico en donde el heterocíclico es un anillo de cinco miembros fusionado que contiene dos átomos de oxígeno y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3. En otra alternativa de esta modalidad, se prefiere que R1 = CH20H y R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, CN y alquilo C opcionalmente sustituido con arilo y un anillo de cinco miembros fusionado que contiene dos átomos de oxígeno con puntos de unión en la 2 y 3 posición. En otra alternativa de esta modalidad, se prefiere que R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C^, heterocíclico y arilo en donde el alquilo, arilo y sustituyentes heterocíclico se sustituyen opcionalmente con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20, en donde cada sustituyente arilo opcionalmente sustituido se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CN y CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^. En una alternativa adicional a esta modalidad, se prefiere que R1 = C(0)NHEt; R2, R3. R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C^, heterocíclico y arilo, en donde alquilo y los sustituyentes arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo ^.3. Una alternativa adicional a esta modalidad, se prefiere que R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, arilo, alquilo CM, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de arilo y un anillo de cinco a siete miembros fusionado conteniendo 1-3 heteroátomos seleccionado de O, N, S y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1-3. Una alternativa adicional de esta modalidad, se prefiere que R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, arilo y alquilo CM que se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y un anillo de cinco miembros fusionado conteniendo dos átomos de oxígeno y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo ^.3. En una alternativa final de esta modalidad, se prefiere que R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, CN, arilo y alquilo CM que se sustituye opcionalmente con un sustítuyente seleccionado de arilo y un anillo de cinco miembros fusionado que contiene dos átomos de oxígeno con puntos de unión en la posición 2 y 3.

De preferencia, R1 es CH2OH o C(0)NHEt con CH2OH siendo el más preferido; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo CM, heterocíclico y arilo cuyo alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con arilo y R20 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C?.3.

Más preferiblemente, un sustituyente seleccionado de R2, R3, R4, R5 y R6 es un heterocíclico que es un anillo de cinco a siete miembros fusionado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. Incluso más preferiblemente, los heteroátomos son dos átomos de oxígeno y más preferiblemente los heteroátomos son dos átomos de oxígeno con puntos de unión en la posición 2 y 3.

En una modalidad adicional preferida, al menos uno, más preferiblemente dos e incluso más preferiblemente 3 a 4 de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

En una modalidad adicional preferida, los compuestos de esta invención se seleccionan de (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(2-fenilfenoxi)prop-1-iniI]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenox¡prop-1-inil)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, 4-(3-{9-(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopur¡n-2-il} prop-2-in¡loxi)bencenocarbonitrilo, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(4-fenilfenoxi)prop-1-inil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[2-bencilfenoxi]prop-1-iniI} purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, 2-[2-(3-(2H-benzo[2,3-d]1 ,3-dioxolen-4-lloxi)prop-1-inil)-6-am¡nopurin-9-il](4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[3,5-bis(tert-but¡I)fenoxi]prop-1-inil} purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol y mezclas de los mismos.

Las siguientes definiciones aplican a los términos usados en este documento.

"Halo" o "halógeno" - solos o en combinación significan todos los halógenos, esto es, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), yodo (I). "Hidroxilo" se refiere al grupo -OH. 'Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo -SH. "Alquilo" -solo o en combinación significa un radical derivado del alcano que contiene de 1 a 20, preferiblemente 1 a 15 átomos de carbono (a menos que se especifique de otra manera). Es un alquilo de cadena larga, alquilo ramificado o cicloalquilo. De preferencia, grupos alquilo de cadena larga o ramificada que contienen de 1-15, más preferiblemente 1 a 8, incluso más preferiblemente 1-6, aún más preferiblemente 1-4 y más preferiblemente 1-2 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y los similares. El término "alquilo inferior" se usa en este documento para describir los grupos alquilo de cadena larga descritos anteriormente. De preferencia, los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos de 3-8, más preferiblemente de 3-6 miembros de anillo por anillo, tales como ciclopropil, ciclohexil, adamantil y los similares. Alquilo también incluye un grupo alquilo de cadena larga o ramificada que contiene o se interrumpe mediante una porción de cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena larga o ramificada se agrega a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Los ejemplos de este incluyen pero no se limitan a 4-(isopropil)-ciclohexiletil o 2-metil-ciclopropilpentil. Un alquilo sustituido es un alquilo de cadena larga, alquilo de cadena ramificada o un grupo cicloalquilo definido previamente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxl, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, grupos heteroarilo o heterocíclicos, aminosulfonil opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o los similares.

"Alquenilo" - solo o en combinación significa un hidrocarburo cíclico o de cadena larga y ramificada que contiene 2-20, preferiblemente 2-17, más preferiblemente 2-10, incluso más preferiblemente 2-8, más preferiblemente 2-4 átomos de carbono y al menos uno, preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1-2, más preferiblemente uno, carbono a carbono de doble enlace. En el caso de un de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un carbono a un carbono de doble enlace no es tal para conferir aromaticidad al anillo. Los dobles enlaces carbón a carbón pueden contenerse dentro de una porción de cicloalquilo, con la excepción del ciclopropil o dentro de una porción ramificada o de cadena larga. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen etenil, propenil, isopropenil, butenil, ciclohexenil, ciclohexenllaiquilo y los similares. Un alquenilo sustituido es un alquenilo de cadena larga, alquenilo de cadena ramificada o un grupo cicloalquenilo definido previamente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino mono o di-sustituido opcionalmente con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclico, aminosulfonil opclonalmente N-mono o N-N-di-sustituido con alquilo, acilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, heteroariloxicarbonil o los similares agregados a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.

"Alquinilo" -solo o en combinación significa un hidrocarburo de cadena larga o ramificada que contiene 2-20, preferiblemente 2-17, más preferiblemente 2-10, incluso más preferiblemente 2-8, más preferiblemente 2-4 átomos de carbono que contienen al menos, preferiblemente uno, el enlace triple carbono a carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo, incluyen etinil, propinil, butinil y los similares. Un alquinilo sustituido se refiere a un alquinilo de cadena larga o alquenilo de cadena ramificada definida previamente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con alquilo, arilo, grupos heteroarilo o heterocíclico, aminosulfonil opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o los similares anexadas a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.

"Alquinilo estable" se refiere a un grupo -R-CR'=CR'" R"", en donde R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R', R'", R"" puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, hetarilo o hetarilo sustituido como se definió anteriormente.

"Alquinil alquilo" se refiere a un grupo de -RC=CR' en donde R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido como se define posteriormente.

"Alcoxi" se refiere al grupo -OR, en donde R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido como se definió.

"Alquiltio" se refiere al grupo -SR, -S(0)n=1.2-R, en donde R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido como se definieron.

"Acilo" se refiere a los grupos -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido y los similares en este documento.

"Ariloxi" se refiere a -OAr, en donde Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido como se define en este documento.

"Amino" se refiere al grupo NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido como se define en este documento o acilo.

"Amido" se refiere al grupo -C(0)NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido como se definen en este documento.

"Carboxilo" se refiere al grupo -C(0)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido como se definió anteriormente.

"Arilo" - solo o en combinación significa fenilo o naftilo carbocíclico opcionalmente fusionado con un cicloalquilo de preferencia 5-7, más preferiblemente 5-6, miembros en el anillo y/o opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituidos con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos, aminosulfonil opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares.

"Arilo sustituido" se refiere a arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, es decir, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado, no saturado o aromático que tiene un anillo simple, (es decir, morfolino, piridil o furil) o anillos múltiples condensados (es decir, naftpiridil, quinoxalil, quinolinil, indolizinil o benzo[b]tienil) y que tiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro de un anillo, que puede sustituirse o no sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amíno, amido, carboxil, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heteroarilo" - solo o en combinación significa una estructura del anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contienen uno o más, preferiblemente 1-14, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente de 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo O, S y N y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituidas con alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos, aminosulfonil opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con alquilo, arilo o grupos heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o los similares. Heteroarilo también incluye S o N oxidados, tales como sulfinil, sulfonil y N-óxido o un nitrógeno de anillo terciario, Un átomo de nitrógeno o carbono es el punto de enlace de la estructura del anillo heteroarilo tal como se retiene un anillo aromático estable. Ejemplos de los grupos heteroarilo son piridinil, piridazinil, pirazinil, quinazolinil, purinil, indolil, quinolinil, pirimidinil, pirrolil, oxazolii, tiazolil, tienil, isoxazolil, oxatiadiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazinil, furanil, benzofuril, indolil y los similares. Un heteroarilo sustituido contiene un sustituyente enlazado en un carbón o nitrógeno disponible para producir un compuesto estable.

"Heterocíclico" -solo o en combinación significa un grupo cicloalquilo no aromático que tiene de 5 a 10 átomos en el cual de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan mediante heteroátomos de O, S o N y son benzo opcionalmente fusionado o heteroarilo fusionado de 5-6 miembros en el anillo y/o se sustituyen opcionalmente en el caso del cicloalquilo. El heterocíclico también incluye S o N oxidados, tales como sulfinil, sulfonil y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. El punto de enlace está en un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos son tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, dihidrobenzofuril, dihidroindolil y los similares. Un heterocíclico sustituido contiene un nitrógeno o carbón disponible para producir un compuesto estable.

"Heteroarilo sustituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido con uno o más grupos funcionales, es decir, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, hidroxil, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Aralquilo" se refiere al grupo -R-Ar en donde Ar es un grupo arilo y R es un alquilo inferior o grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos arilo pueden sustituirse o no sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, hidroxil, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heteroalquilo" se refiere al grupo R-Het en donde Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden sustituirse y no sustituirse con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxil, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo -R-HetAr en donde HetAr es un grupo heteroarilo y R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos heteroarilalquilos pueden sustituirse o no sustituirse con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico divalente o alquilo policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono.

"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquiio que comprende uno o más sustituyentes con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicioheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en donde uno o más de los anillos del átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo (es decir, N, O, S o P).

"Cicioheteroalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicioheteroalquilo como se define en este documento que contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicloalquil alquilo" se refiere al grupo -R-cicloalquilo en donde cicloalquilo es un grupo cicloalquilo y R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloalquilo pueden sustituirse o no sustituirse opcionalmente con por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

"Cicioheteroalquilo alquilo" se refiere al grupo -R-cicIoheteroalquilo en donde R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos cicioheteroalquilo pueden sustituirse o no sustituirse opcionalmente con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y los similares.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse como se señala en los Esquemas 1-3 posteriores.

ESQUEMA 1 X = Br, OH Y * O, NH, S Y « O, NH, S II lll Los compuestos que tienen la fórmula general IV (Esquema 1 ) pueden prepararse mediante el acoplamiento cruzado mediado con paladio del compuesto 1 con los derivados alquinilo (Y = O, NH, S) representado mediante la fórmula lll (Esquema 1) en la presencia o ausencia de sales de cobre (Matsuda et al, Chem. Phar. Buil, (1985), 33, 19766-19769; Kochetkov et al., Organic Chemistry of Nucleic Acids, Parte B, Plenum Press, Nueva York, (1972), 333; Nair, et al., Tet. Lett. (1990), 31 , 807-810). En algunos casos el compuesto II puede obtenerse de fuentes comerciales. Los ejemplos de los compuestos del Compuesto lll comercialmente disponible incluyen propargil fenil éter, 3-(2,6-diclorofenoxi)prop-1-ina, 3-(4-cianofenoxi)prop-1-ina, 3-(4-carboxietil-fenoxi)prop-1-ina, 3-(4-cianofenoxi)-3-metil-but-1-ina y fenil propargil sulfido. El compuesto lll puede prepararse mediante la reacción de propargil o homo-propargil bromuro con fenoles sustituidos, tiofenoles y anilinas usando una base (por ejemplo, carbonato de potasio) en un solvente apropiado (por ejemplo, DMF, acetona). Específicamente, cuando Y = NH, el material inicial anilina puede activarse mediante hacer una trifluoroacetamida seguida mediante alquilación. Una síntesis alternativa del compuesto lll puede llevarse a cabo mediante la reacción del propargil o los alcoholes homopropargil con fenoles y tiofenoles bajo las condiciones de la reacción Mitsunobu (O. Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1967), 40, 2380; A. Hassner, J. Org. Chem. (1990), 55, 2243).

Los compuestos con la fórmula Vil pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2.

ESQUEMA 2 El compuesto 2, que puede obtenerse mediante la reacción del compuesto 1 con 2,2-dimetoxipropano en la presencia de un ácido, puede oxidarse al ácido carboxílico 3, basado en los compuestos estructuralmente similares, usando el permanganato de potasio o clorocromato de piridinio o TEMPO, etc., (M. Hudlicky, (1990) Oxidaciones en Química Orgánica, ACS Monographs, Sociedad Química Americana, Washington D.C., B. Cox et al, WO 9828319) para el compuesto 3. La reacción de una amina primaria o secundaria con la fórmula HNR6R7 y el compuesto 3 usando DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martínez et al., J. Med. Chem. (1988) 28, 1874) o PyBrop (J. Caste et al. Tetrahedron, (1991), 32, 1967) las condiciones de acoplamiento pueden producir el compuesto V. El compuesto VI puede prepararse mediante el acoplamiento cruzado mediado con paladio del compuesto V con los derivados alquinilo (Y = O, N, S) representados mediante la fórmula lll (Esquema I) en un solvente apropiado (por ejemplo, DMF, acetona) en la presencia o ausencia de sales de cobre. La desprotección del compuesto VI puede realizarse mediante el calentamiento con 80% de ácido acético acuoso (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, (1991) Los Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, publicación A. Wiley-interscience) o con ácido clorhídrico anhídrido (4N) para obtener el compuesto Vil.

Una síntesis específica del compuesto 10 se ilustra en el Esquema 3.

ESQUEMA 3 10 La guanosina comercialmente disponible (compuesto 6) se convirtió al triacetato 7 como se describió previamente (M. J. Robins y B. Uznaski, Can. J. Chem. (1981 ), 59, 2601-2607). El compuesto 8, preparado mediante el siguiente procedimiento de la literatura de Cerster et al., (J. F.

Cerster, A. F. Lewis y R. K. Robins, Org. Síntesis, 242-243), se convirtió al compuesto 1 en dos etapas como se describió previamente (V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). El compuesto 1 se sometió al acoplamiento cruzado mediado con paladio, usando el dicloro-bis-(trifenilfosfina) paladio (II) como un catalizador, con el compuesto 5 para proporcionar el compuesto 10. Los compuestos 11-18 se prepararon en una manera similar.

El método usado para preparar los compuestos de esta invención no está limitado a aquellos descritos anteriormente. Los métodos adicionales pueden encontrarse en las siguientes fuentes y se incluyen como referencia (J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms and Studies (1992), Publicaciones Interscience A. Wiley y J. Tsuji, Reactivos de Paladio y Catalizador, Innovaciones en la Síntesis Orgánica (1996), Publicaciones John Wiley & Sons).

Los compuestos de esta invención son útiles junto con los agentes de representación de imágenes radioactivas para formar la imagen de la actividad coronaria. Los compuestos de esta invención son los agonistas A?A que se cree pueden proporcionar activación específica de los receptores adenosina A^ en los vasos coronarios como se oponen a los receptores adenosina A-i en el atrio y el nodo AV y/o los receptores A2B en los vasos periféricos, por lo tanto evitando los efectos colaterales no deseados. En la administración en una cantidad terapéutica, los compuestos de esta invención causan que los vasos sanguíneos coronarios para vasolidatarse puedan inducir el movimiento coronario en donde los vasos coronarios sanos muevan la sangre de los vasos insanos resultando en la carencia del flujo sanguíneo para los tejidos del corazón. La formación de imágenes coronarias posteriormente identificó las regiones coronarias con el flujo sanguíneo insano y sano. Las dosis más bajas de los agonistas A^ pueden proporcionar vasodilatación coronaria benéfica (menos severa) en el tratamiento de la CAD crónica.

Como los agonistas A^, los compuestos de esta invención también son útiles en la terapia adjuntiva con la angioplastía para inducir la dilatación, inhibir la agregación de plaquetas y como un agente anti-inflamatorio general. Los agonistas A^, tales como los compuestos de esta invención, pueden proporcionar los beneficios terapéuticos descritos anteriormente mediante la activación del neutrófilo de prevención (Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics K. A. Jacobson y M.F. Jarvis 1997 Wiley, Nueva York). Los compuestos de esta invención también son efectivos en contra de una condición llamada no-reflujo en el cual las plaquetas y los neutrófilos se agregan y bloquean un vaso. Como los agonistas A^, los compuestos de esta invención son efectivos e contra del no-reflujo mediante el neutrófilo de prevención y la activación de las plaquetas (es decir, que se cree que previene la liberación del superóxido de los neutrófilos). Como los agonistas A^, los compuestos de esta invención también son útiles como agentes cardioprotectores a través de su acción anti-inflamatoria en los neutrófilos. Además, en situaciones cuando el corazón ¡rá a través de un estado isquémico tal como un transplante, serán útiles.

Esta invención también incluye pro-drogas de los agonistas A^ arriba identificados. Una prodroga es una droga que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactiva en su sitio de acción, pero que se degradará o modificará mediante uno o más procesos in vivo o más enzimáticos para la forma bioactiva. Las prodrogas de esta invención deberán tener un perfil farmacocinético para el padre permitiendo la absorción mejorada a través del epitelio mucosal, la mejor formulación de la sal y/o solubilidad y la estabilidad sistémica mejorada. Los compuestos arriba identificados pueden modificarse de preferencia en uno o más grupos hidroxilo. Las modificaciones pueden ser (1) éster o derivados carbamato que pueden penetrarse mediante estearasas o lipasas, por ejemplo; (2) péptidos que pueden reconocerse mediante la proteinaza específica o no específica o (3) derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana o una forma prodroga o una forma de prodroga modificada o cualquier combinación de (1) a (3) anteriores.

Las composiciones pueden administrarse oral, intravenosamente, a través de la epidermis o mediante cualquier otro medio conocido en la técnica para la administración de un agente terapéutico. El método de tratamiento comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado, de preferencia dispersada en un portador farmacéutico. Las unidades de dosis del ingrediente activo se seleccionan generalmente de la proporción 0.01 a 100 mg/kg, pero serán rápidamente determinadas mediante un experto en la técnica dependiendo de la ruta de administración, edad y condición del paciente. Esta dosis puede administrarse típicamente en una solución aproximadamente 5 minutos a aproximadamente una hora o más antes de la formación de imágenes coronarias. Los efectos tóxicos no aceptables se esperan cuando los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticas.

Si el compuesto final de esta invención contiene un grupo básico, puede prepararse una sal acida de adición. Las sales acidas de adición de los compuestos se preparan en una manera estándar en un solvente apropiado a partir del compuesto origen y un exceso de ácido, tales como clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o metanosulfónico. La forma de sal clorhídrica es especialmente útil. Si el compuesto final contiene un grupo ácido, pueden prepararse sales catiónicas. Típicamente el compuesto origen se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tales como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contienen el catión apropiado. El catión tal como Na+, K+, Ca+2 y NH4 son ejemplos de cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Ciertas de las formas de los compuestos de sales inertes o iones anfotéricos también pueden ser aceptables.

Las composiciones farmacéuticas incluyen los compuestos de esta invención, y/o derivados de los mismos, pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse mediante la adición de un diluyente apropiado u otro portador farmacéuticamente aceptable antes de usarse. Si se usa en la forma líquida, las composiciones de esta invención se incorporan de preferencia dentro de una solución acuosa, isotónica, estabilizada. Los ejemplos de los diluyentes apropiados son solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua y sodio estabilizado o solución de acetato de amonio. Dichas formulaciones líquidas son apropiadas para la administración parenteral, pero también pueden usarse para la administración oral. Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi celulosa, goma de acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la técnica para las composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de esta invención. Alternativamente, los compuestos farmacéuticos pueden encapsularse, entabletarse o prepararse en una emulsión o jarabe para la administración oral. Los portadores líquidos o sólidos farmacéuticamente aceptables pueden agregarse para mejorar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. Ei portador también puede incluir un material de liberación sostenida tales como monoestearato de glicerol o distearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad de los portadores sólidos varia, pero de preferencia serán entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 gramo por dosis unitaria. Las dosis farmacéuticas se hacen usando técnicas convencionales tales como mezclado de molienda, granulación y compresión, cuando es necesario, para las formas de tabletas molienda, mezclado y llenado para las formas de cápsulas de gelatina duras. Cuando un portador líquido se usa, la preparación estará en la forma de un jarabe, elíxir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede administrarse directamente o llenarse dentro de una cápsula de gelatina suave. Se prefiere que las composiciones de esta invención se administren como una solución, ya sea oral o intravenosamente medíante la infusión continua o bolo.

Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar esta invención. Los ejemplos no limitan en ningún sentido el alcance de la invención, pero se proporcionan para mostrar como hacer y usar los compuestos de esta invención. En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados Centígrados.

EJEMPLO 1 (4S,2R,3R,5R)-5-{6-amino-2-[3-(2-fenilfenoxi)prop-1-inil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (10). Síntesis de 2-fenil-1 -prop-2-iniloxibenceno (compuesto 5).

A una solución de propargil bromuro (80% de la solución en tolueno, 500 d 3.36 mmol) en acetona (15 ml) a 23° C se agregó 2-fenil fenol (316 mg, 1.86 mmol) y carbonato de potasio (1.05 g, 7.61 mmol). Después de ser agitado en un frasco de reacción sellado a 65° C por 14 horas, la reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de destello (etil acetato:hexano: 9:1) para producir el compuesto 5 en una producción de 95%. 1H NMR (CDCI3) d 2.45-2.55 (m, 1 H), 4.60-4.70 (m, 2H), 6.90-7.43 (m, 9H).

Síntesis de (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-d¡ol (compuesto 10). A una solución de (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (compuesto 1) (50 mg, 0.126 mmol) y prop-2-iniloxibenceno (22 mg, 0.1605 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mi) y trietilamina (21 mg, 16.065 mmol) a 23° C se agregó yoduro de cobre (5 mg, 0.026 mmol) y catalizador de diciorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (22 mg, 0.031 mmol).

Después de ser agitado en un frasco reacti-sellado a 80° C por 6 horas, la reacción se concentró al vacío, el residuo purificado mediante cromatografía de capa delgada preparatoria (cloruro de metiieno: metanol 9:1) para producir el compuesto 10 (9.6 mg, 0.24 mmol) en 20% producido. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 3.02-3.04 (m, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 3.55, 3.74 (dd, 2H), 4.02 (s, 1 H), 4.11-4.13 (m, 1 H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.94 (s, 1H).

EJEMPLO 2 (4S,2R,3R)5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (11) El compuesto 11 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 3.02-3.04 (m, 1H), 3.07 (s, 1 H), 3.55, 3.74 (dd, 2H), 4.02 (s, 1 H), 4.11-4.13 (m, 1 H), 4.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1 H), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 4.48-4.52 (m, 1 H), 4.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.94 (s, 1H).

EJEMPLO 3 El compuesto 12 se preparó en la misma manera que el compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 3.55 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 4.05-4.07 (m, 1 H), 4.10-4.12 (m, 1 H), 4.48 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.65 (d, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.95 (s, 1 H).

EJEMPLO 4 (4S, 2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(4-fenilfenoxi)prop-1-inil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (13) El compuesto 13 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1 ) d 3.02-3.04 (m, 1 H), 3.07 (s, 1H), 3.55-3.74 (dd, 2H), 4.02 (s, 1 H), 4.11-4.13 (m, 1 H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1 H), 6.90-7.00 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 7.15-7.32 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H).

EJEMPLO 5 (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[2-bencilfenoxi]prop-1-inil}purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (14) El compuesto 14 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 3.02-3.04 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.55-3.74 (dd, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1 H), 6.80-6.88 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 6H), 7.94 (s, 1H).

EJEMPLO 6 2-[2-(3-(2H-benzo[2,3-d]1,3-dioxolen-4-iloxi)prop-1-inil)-6-aminopurin-9-il](4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (15). El compuesto 15 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1) _ 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.10-4.12 (m, 1 H), 4.21-4.22 (m, 1 H), 4.58-4.59 (m, 1 H), 4.68 (s, 2H, 0-CH2-0), 5.73-5.75 (m, 3H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).

EJEMPLO 7 (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[3,5-bis(tert-butil)fenoxi]prop-1-inil}purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxoIano-3,4-diol (16). El compuesto 16 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 1.22 (s, 9H), 3.02-3.04 (m, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 3.55-3.74 (dd, 2H), 4.02 (s, 1 H), 4.11-4.13 (m, 1 H), 4.48-4.52 (m, 1 H), 4.72 (s, 2H), 5.65 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.99 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H).

EJEMPLO 8 (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoxipropil)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (17). El compuesto 17 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 2.15-2.25 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 3.55-3.74 (dd, 2H), 3.99-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1 H), 4.65-4.75 (s, 2H), 5.65 (d, 1 H), 6.75-6.82 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H). (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(4-hidroxibut-1-inil)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (18) El compuesto 18 se preparó en la manera del compuesto 10. 1H NMR (CDCI3:CD3OD 9:1) d 2.45-2.55 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 3.55, 3.74 (dd, 2H), 4.02 (s, 1 H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).

EJEMPL0 10 Los compuestos de esta invención se probaron para determinar su afinidad para el receptor A^ en una preparación de membrana del estriato de cerdo 0.2 mg de las membranas estriatales de cerdo que se probaron con deaminasa adenosina y 50 mM de estabilizador Tris (pH = 7.4) después del mezclado. A las membranas de cerdo se agregaron 2 µl de la solución madre DMSO serialmente diluida de los compuestos de esta invención en concentraciones oscilando de 100 µM a 10 nM o del control recibiendo 2 µl de DMSO solo, posteriormente el antagonista tratado con tritio ZM 241385 en el estabilizador Tris (50 mM, pH 7.4) se agregó para lograr una concentración final de 2 nM. Después de la incubación a 23° C por 2 h, las soluciones se filtraron usando una cosechadora de membranas usando lavados múltiples de las membranas (3x). Los discos de filtración se contaron en un cóctel de destello produciendo la cantidad de desplazamiento del ZM tratado con tritio mediante los compuestos de enlace competitivos de esta invención. Más que una curva de 5 puntos se usó para generar el IC50's y el número de experimentos (n) se indicó en la columna marcada en la Tabla 1 posterior.

TABLA 1 +++ = 10 - 100 nM ++ = 100 - 1 ,000 nM + = 1 ,000 - 10,000 nM Estos resultados indican que los compuestos de esta invención son suficientemente potentes para ser útiles como vasodilatadores.

Los compuestos de las Tablas 2-5 pueden prepararse usando los esquemas de las síntesis descritas anteriormente: TABLA 2 R2, R3 y * - H; TABLA 3 R2, R3, y Rs - H; TABLA 4 TABLA 5 R2, R3, t y R5 - H; EJEMPLO 11 El objetivo de este experimento fue para determinar las afinidades y la selectividad del enlace del receptor de un compuesto de esta invención para los receptores de adenosina A1 t A^, A2B y A3. La clonación molecular se identificó y confirmó la existencia de cuatro subtipos de los receptores adenosina (AdoRs), designados A^ A^, A2B y A3AdoRs (Linden, 1994). Estos subtipos AdoR tienen distribuciones anatómicas distintas, propiedades farmacológicas y funciones fisiológicas (Shryock y Belardinelli, 1997). Los AsAdoRs y Ai acoplan a las proteínas G inhibidoras (Gj/o) y disminuyen la actividad de la adenilil ciclasa, puesto que A?A y A2BAdoRs incrementan el contenido cAMP intracelular vía el acoplamiento a las proteínas G estimuladoras (Gs).

Los líquidos con alta potencia y/o selectividad de órganos/tejido para los subtipos dei receptor adenosina distintos que tienen potenciales de diagnóstico y terapéuticos para una variedad de enfermedades (tales como arritmias, enfermedades del corazón isquémicas, asma y enfermedad de Parkinson) y son el objetivo de esfuerzos de búsqueda considerable por la academia y la industria. En este documento se reporta que la caracterización funcional y farmacológica de una serie de análogos de adenosina novedosos de esta invención usando líneas celulares de mamíferos que expresan a los AdoRs endógenos o los AdoRs humanos recombínantes.

Materiales La deaminasa adenosina se compró en Boehringer Manheim Biochemicals Indianápolis, IN, EUA). El [3H]ZM241385 se compró en Tocris Cookson Ltd. (Langford, Bristol, GB). El [3H]CPX fué de New England Nuclear (Boston, MA, EUA). CGS21680, ÑECA, R-PIA, Rolipram y las membranas HEK-hA^AR se obtuvieron de Sigma-RBI (Natick, MA). El WRC-0470 se preparó como se describe en la literatura (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35: 4557-4561 (1992). El compuesto 11 de esta invención se sintetizó como se describió anteriormente y se preparó como una solución madre (10 mmol/L) en DMSO.

Preparación de la membrana y cultivo celular - Las células PC12 se obtuvieron de la Colección del Cultivo de Tipo Americano y el cultivo en DMEM con 5% de suero bovino fetal, suero de caballo al 10%, 0.5 mmol/L de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, 0.1 mg/ml de estreptomicina y 2.5 µg/ml de anfotericina. Las células HEK-293 que expresan establemente a los A2BAdoRs humanos recombinantes (HEK-hA2BAdoR) se cultivaron en DMEM suplementado con 10% de suero de bovino fetal y 0.5 mg/ml de G-418. Las células CHOK1 que expresan establemente el AíAdoR humano recombinante (CHO-hAiAdoR) y A3AdoR (CHO-hA3AdoR) se cultivaron como monocapas en platos de cultivo plástico 150 mm en un medio F-12 de Ham suplementado con 10% de suero de bovino fetal en la presencia de 0.5 mg/ml de G-418. Las células se cultivaron en una atmósfera de 5% de C02/95% de aire mantenida a 37° C.

Para hacer membranas, las células se separaron de los platos de cultivo dentro de estabilizador Tris-HCl 50 mmol/L en hielo helado (pH 7.4). Las suspensiones celulares se homogeneizaron con Politron en el establecimiento de 4 por 30 segundos y giró a 48,000 g por 15 minutos. Los granulos se lavaron tres veces mediante la resuspensión en estabilizador Tris-HCl frío y centrifugación. El granulo final se resuspendió en un volumen pequeño de Tris-HCl, se formaron alícuotas y se congeló a -80° C hasta que se usaron para las pruebas de enlace del receptor. La concentración de proteína de las suspensiones de membrana se determinó usando el método Bradford (Bio-Rad) con el suero de bovino como estándares.

Pruebas de Enlace de Competición - Las pruebas de competición se realizaron para determinar las afinidades (K¡) de los siguientes compuestos no marcados (agentes de competición): Los compuestos WRC-0470; el compuesto 11 de esta invención; ÑECA; CGS 21680 y R-PIA para AíAdoRs (sitios de enlace [3H]DPCPX en las membranas celulares CHO-hA^doR), A2AAdoRs (sitios de enlace [3H]ZM241385 en las membranas celulares PC12 y HEK-hA?AAR), A2BAdoR (sitios de enlace [3H]DPCPX en las membranas celulares HEK-hA2BAdoR) y AsAdoR (sitios de enlace [125I]ABMECA en la membrana celular CHO-hA3AdoR). Las suspensiones de la membrana se incubaron por 2 horas a temperatura ambiente en estabilizador Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7.4) conteniendo ADA (1 U/ml), Gpp (NH)p (100 µM), radloligando {ya sea [3H]ZM241385 (-1.5 a 5 nmol/L), [3H]DPCPX (-2.5 a 3.0 nmol/L para A y 30 nm para A2B) o [125I]ABMECA (1 nM)} y progresivamente a concentraciones más altas de los agentes de competición. Al final de la incubación, los radioligandos libres y enlazados se separaron mediante filtración a través de los filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C usando un cosechador de tejidos Brandel (Gaithersburg, MD). Las determinaciones por triplicado se realizaron para cada concentración del agente de competencia.

Diseño de Estudio (Protocolos) La afinidad (Ki) del Compuesto 11 de esta invención para el receptor adenosina A2A y A-¡ se determinó mediante su potencia para competir para [3H]CPX (A^ o los sitios de enlace [3HJZM241385 (A^) en las membranas derivadas de CHO-hA^doR, PC12 o las células HEK- R-PIA y CGS21680, los agonistas que son selectivos para A1 y A2A respectivamente y ÑECA, un agonista AdoR no selectivo se usaron como controles. Para facilitar la comparación y evitar la complicación de los estados de múltiple afinidad debido al acoplamiento del receptor para las proteínas G, los estudios de enlace de competición se llevaron a cabo en la presencia de Gpp (NH) p (100 µM) para los receptores no acoplados de las proteínas G. La afinidad de los compuestos seleccionados para los receptores A2B y A3 se probaron mediante sus potencias para completar los sitios de enlace [3H] CPX (A2B) y [125l] ABMECA (A3) en las membranas derivadas de HEK-hA2BAdoR y las células CHO-hA3AdoR, respectivamente.

La potencia funcional y la selectividad de estas drogas para los A?A contra de los A2BAdoRs se probaron mediante la determinación de sus efectos en el A^ o A2B mediados por la acumulación de cAMP en PC 12 y las células HEK-293, respectivamente. En éstos experimentos, se usaron CGS21680 y ÑECA como controles positivos.

Resultados La afinidad (K¡) de WRC-0470 y el Compuesto 11 de esta invención para los A^AdorRs humanos y de rata, A< como se determinaron mediante los estudios de enlace de competición se resumieron en la Tabla 6 posterior. Todos los compuestos muestran selectividad moderada para el AÜA humano en contra del receptor Ai. Por lo tanto, el Compuesto 16 (N-Py), en una concentración de 10 µM, disminuyó el enlace específico de [3H] CPX (HEK-hA2BAdoR) o [125I[ABMECA (CHO-hAsAdoR) mediante 20% y 22% respectivamente.

Tabla 6. Afinidades de Enlace del Receptor Adenosina para los Agonistas para A2AAdoRs y AiAdoRs Ki/nmol/L (pK¡±SEM) Los resultados de este Experimento muestran que el Compuesto 11 es un agonista A^ de alta afinidad.

EJEMPLO 12 El objetivo de este Ejemplo caracteriza farmacológicamente los efectos de los agonistas AM AdoR de esta invención en la conducción de las arterias coronarias. Específicamente, el experimento se diseño para determinar la potencia del Compuesto 11 de esta invención y para comparar su potencia con la adenosina y otros agonistas A^ AdoR seleccionados.

En el corazón, el receptor adenosina A2? media la vasodilatación coronaria causada mediante la adenosina, puesto que el receptor Ai media las acciones depresantes cardiacas de la adenosina tales como los efectos dromotrópicos y cronotrópicos negativos (bloque AV).

Se han sintetizado varios ligandos selectivos y potentes, tanto agonistas y antagonistas para el Ai y A2? AdoRs. En los agonistas del corazón de Ai AdoRs se ha propuesto que sean útiles como agentes antiarrítmicos, puesto que los agonistas de A?A AdoRs se han desarrollado para la vasodilatación coronaria selectiva.

Una serie de derivados de adenosina que son blanco para la activación selectiva del receptor adenosina A?A (A^ AdoR) se sintetizaron para los propósitos del desarrollo de los vasodilatadores coronarios. Más específicamente, en este estudio se reportó el efecto de una serie de agonistas A^ AdoR novedosos en la conducción de la arteria coronaria (vasodilatación) en los corazones prefusionados aislados de conejillos de indias y ratas.

Materiales Se compraron Ratas (Sprague Dawley) y conejillos de indias (Hartley) en Simonsen y Charles Rivers, respectivamente. Se preparó WRC-0470 como se describe en la literatura (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992). El compuesto 11 de esta invención se preparó como se describió anteriormente. CGS 21680 (No. de lote 89H4607) y adenosina (No. de lote 123H094) se compraron en Sigma. La solución Krebs-Henseleit se preparó de conformidad con los Métodos Estándares y 0.9% de solución salina se compró en McGrae, Inc. (No. de lote J8B246).

Métodos Ratas Sprague Dawley y conejillos de indias Hartley de ambos sexos pesando desde 230 a 260 gramos y 300 a 350 gramos, respectivamente, se usaron en este estudio. Los animales se anestesiaron mediante inyección peritoneal de un cóctel que contenía cetamina y xilazlna (cetamina 100 mg, xilazina 20 mg/ml). El pecho se abrió y el corazón se removió rápidamente. El corazón se enjuagó brevemente en una solución fría de Krebs-Henseleit (ver abajo) y la aorta se canuló. El corazón posteriormente se penetró en una proporción de flujo de 10 ml/min con solución Krebs-Henseleit modificada (K-H) conteniendo NaCI 117.9, KCl 4.5, CaCI2 2.5, MgS04 1.18, KH2P04 1-18, piruvato 2.0 mmol/L. La solución K-H (pH 7.4) se intoxicó continuamente con 95% de 02 y 5% de C02 y se calentó a 35 ±0.50 C. El corazón se motivo eléctricamente en una longitud de ciclo fijo de 340 ms (250 pulsaciones/min) usando un electrodo bipolar colocado en el atrio izquierdo. El estímulo eléctrico se generó mediante un estimulador Grass (Modelo S48, W. Warwick, Rl) y se envió a través de una Unidad Aisladora de Estímulos (Modelo SIU5, Astro-Med, Inc. NY) como pulsos de onda cuadrada de 3-mseg de duración y amplitud de al menos dos veces la intensidad del umbral.

La presión de perfusión coronaria (CPP) se midió usando un transductor de presión conectado a la cánula aórtica vía un conector T colocado aproximadamente 3 cm arriba del corazón. La presión de perfusión coronaria se monitoreo a través del experimento y se registró en una grabadora de tablas (Grabadora Gould 2200S) o un sistema de registro computarizado (PowerLab/4S, Adinstruments Pty Ltd, Australia). Solamente los corazones con CPP oscilando de 60 a 85 mmHg (en la ausencia de drogas) se usaron en este estudio. La conducción coronaria (en ml/min/mmHg) se calculó cono la proporción entre la proporción de la perfusión coronaria (10 ml/min) y la presión de perfusión coronaria.

En los experimentos en ios cuales el efecto dromotrópico negativo mediado por el receptor adenosina A^ se midió, se registraron los electrogramas de la superficie ventricular y atrial durante la marcha atrial constante. El efecto de varios agonistas receptores de la adenosina en el tiempo de la conducción atrioventricular se determinó como se describe por Jenkins y Belardinelli Circ. Res. 63:97-116 (1988).

Las soluciones madre del compuesto de esta invención (5 mM) y CGS 21680 (5 mM) se prepararon en dimetil sulfóxido (DMSO); se compraron en Aldrich, PS 04253MS. Una solución madre de adenosina 81 mg/ml) se preparó en solución salina. Una concentración se preparó a partir de la solución madre mediante la dilución en solución salina para producir la solución de 2X10"4 o 2x10"5 M. Estas soluciones se inyectaron dentro de la línea de perfusión del aparato como bolos de 20 µl. En algunos experimentos las soluciones se colocaron dentro de una jeringa de cristal de 30 ml y las drogas se infundieron en proporciones necesarias para lograr las concentraciones de perfusión deseadas (por ejemplo, 10, 100 nM, etc.).

Vasodilatación Coronaria de los Agonistas del Receptor Adenosina A2A Se obtuvieron las relaciones de la respuesta-concentración para el efecto del Compuesto 11 de esta invención (0.1 a 400 nM) y CGS21680 (0.1 a 10 nM) para incrementar la conductancia coronaria. Después de que se grabaron las mediciones de control de la presión de la perfusión coronaria, las concentraciones más altas progresivas de los agonistas receptores de la adenosina se administraron hasta que se observó la vasodilatación coronaria máxima. Se registraron las respuestas constantes del estado para cada concentración de los agonistas receptores de adenosina. En cada corazón de esta serie (4 a 6 corazones para cada agonista) solo un agonista u una relación de respuesta-concentración se obtuvo.

Para determinar cual subtipo del receptor de adenosina (A- o A^) media la vasodilatación coronaria causada mediante los compuestos de esta invención, se usaron los antagonistas del receptor adenosina Ai y Azo, CPX y ZM241385, respectivamente. Los corazones (n=6) se expusieron para el compuesto siendo probado (10 nM) y después de que se alcanzo el estado constante de este agonista, primero CPX (60 nM) y posteriormente ZM241385 se agregaron a la perfusión y se registraron los cambios en CPP.

En los corazones penetrados aislados (n = 36 ratas y 18 conejillos de indias) motivados en longitud de ciclo atrial constante de 340 mseg, la adenosina CGS21680, WRC0470 y el Compuesto 11 de esta invención causaron un incremento dependiente de la concentración en la conducción coronaria. CGS21680, WRC0470 y el Compuesto 11 fueron todos agonistas más potentes que la adenosina.

EJEMPL0 13 El presente estudio se diseñó para probar la hipótesis de que existe una relación inversa entre la afinidad (K¡ o pK¡) y la duración de ia acción de los receptores adenosina A^ (AdoR). Específicamente, los objetivos de este estudio fueron para determinar la relación entre la duración de la vasodilatación coronaria causada mediante una serie seleccionada de agonistas A^AdoR de alta y baja afinidad en corazones aislados de rata ya cerdos anestesiados y la afinidad de estos agonistas para los A^ AdoRs en el estriato de cerdo.

Materiales: Se compraron ratas (Sprague Dawley) en Simonen. Cerdos de granja se obtuvieron de la División de Recursos Animales para Laboratorio, Universidad de Kentucky. Los compuestos 11 , 12 y 14 de esta invención se prepararon como se describió en los métodos anteriores. El YT-0146 se preparó como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,956,345, la especificación de la cual se incofora en este documento como referencia. WRC-0470 se preparó como se describió en la literatura (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35: 4557-4561 (1992). CGS21680 se compró en Research Biochemicials Inc. y Sigma y R-PIA (No. de lote WY-V-23) se compró en Research Biochemicals Inc. HENECA fue un regalo del Profesor Gloria Cristalli de la Universidad de Camerino, Italia.

Los agentes anestésicos: La cetamina se compró en Fort Fodge Animal Health. La xilazina se compró en Bayer. El pentobarbital de sodio se compró en The Butler Co. La fenilefrina se compró en Sigma. El DMSO se compró en Sigma y las Colecciones de Tipo de Tejido Americano. La solución Krebs-Henseleit se preparó de conformidad con los métodos estándares y el 0.9% de solución salina se compró en McGraw, Inc.

Preparación del corazón penetrado aislado de ratas Ratas Sprague Dawley de ambos sexos pesando desde 230 a 260 gramos se usaron en este estudio. Los animales se anestesiaron mediante inyección peritoneal de un cóctel que contenía cetamina y xilazina (cetamina 100 mg, xilazina 20 mg/ml). El pecho se abrió y el corazón se removió rápidamente. El corazón se enjuagó brevemente en una solución fría de Krebs-Henseleit (ver abajo) y la aorta se canutó. El corazón posteriormente se penetró en una proporción de flujo de 10 ml/min con solución Krebs-Henseleit modificada (K-H) conteniendo NaCI 117.9, KCl 4.5, CaCI2 2.5, MgS0 1.18, KH2P04 1-18, piruvato 2.0 mmol/L. La solución K-H (pH 7.4) se intoxicó continuamente con 95% de 02 y 5% de CÓ2 y se calentó a 35 ±0.50 C. El corazón se motivo eléctricamente en una longitud de ciclo fijo de 340 ms (250 pulsaciones/min) usando un electrodo bipolar colocado en el atrio izquierdo. El estímulo eléctrico se generó mediante un estimulador Grass (Modelo S48, W. Warwick, Rl) y se envió a través de una Unidad Aisladora de Estímulos (Modelo SIU5, Astro-Med, Inc. NY) como pulsos de onda cuadrada de 3-mseg de duración y amplitud de al menos dos veces la intensidad del umbral.

La presión de perfusión coronaria (CPP) se midió usando un transductor de presión conectado a la cánula aórtica vía un conector T colocado aproximadamente 3 cm arriba del corazón. La presión de perfusión coronaria se monitoreo a través del experimento y se registró en una grabadora de tablas (Grabadora Gould 2200S) o un sistema de registro computarizado (PowerLab/4S, Adinstruments Pty Ltd, Australia). Solamente los corazones con CPP oscilando de 60 a 85 mmHg (en la ausencia de drogas) se usaron en este estudio. La conducción coronaria (en ml/min/mmHg) se calculó cono la proporción entre la proporción de la perfusión coronaria (10 ml/min) y la presión de perfusión coronaria.

Corazones penetrados aislados Para determinar la duración de la vasodilatación coronaria mediada por el receptor de la adenosina A^ causada mediante los agonistas receptores de la adenosina y la adenosi?a, los agonistas se administraron intravenosamente mediante la inyección del bolo. En cada corazón de esta serie (3 a 11 corazones para cada agonista), los bolos de adenosina (20 µl, 2 x 10-4 M). Los compuestos de esta invención (20 a 40 µl, 2 x 10"5 M) y otros agonistas receptores de la adenosina se inyectaron dentro de la línea de perfusión. Se midieron los tiempos para el 50% (f 0.5) y 90 % (t 0.9) inversos de la disminución en el CPP. Cada corazón se expuso a un máximo de tres vasodilatadores.

Relación entre la afinidad de varios agonistas para el receptor adenosina A2A y el tiempo inverso de su efecto para incrementar la conducción coronaria: Estos experimentos se realizaron para construir la relación entre las afinidades de varios agonistas para el receptor adenosina A^ y la duración de su respectivo efecto en la conducción coronaria. Los bolos de varios agonistas se inyectaron dentro de la línea de perfusión de los corazones penetrados aislados de ratas (n = 4 a 6 por cada agonista) y el tiempo para el 90% de la inversa (t 0.9) de la disminución en el CPP medido. Las afinidades de varios agonistas para el receptor de adenosina A?A se determinó en las membranas dei estriato de cerdo usando una prueba de enlace de radioligandos, como se describió anteriormente. El tiempo inverso (f 0.9) de la disminución en el CPP se trazó en contra de sus afinidades (pK¡) para el receptor de la adenosina A??.

Resultados La adenosina, los compuestos de esta invención y otros derivados de la adenosina se proporcionaron como bolos dentro de la línea de perfusión en las concentraciones que causan igual y casi iguales incrementos en la conducción coronaria. Aunque la adenosina y los agonistas causaron iguales incrementos máximos en la conducción coronaria, la duración de su efecto fue marcadamente diferente. La duración del efecto de adenosina. La duración del efecto de los Compuestos 11 , 12 y 14 caen dentro de la mitad del grupo de los compuestos probados puesto que el CGS21680 y WRC0470 fueron los más grandes. Las duraciones de la vasodilatación coronaria causada mediante la adenosina, los compuestos de esta invención y otros agonistas se midieron como el tiempo para el 50% y 90% (í 0.5 y í 0.9, respectivamente) inversos a los incrementos en la conducción coronaria se resumen en la Tabla 7 posterior.

Tabla 7 - Tiempo Inverso de la Vasodilatación Coronaria mediante la Adenosina y los Agonistas Receptores de Adenosina en los Corazones Penetrados Aislados de Ratas incrementos en la conducción coronaria causada por la adenosina y los receptores de adenosina. Los valores son las medias±SEM de las determinaciones solas en cada una de las preparaciones (n).

El tiempo inverso de la vasodilatación coronaria fue dependiente en la afinidad de los derivados adenosina para los receptores A^ del estriato del cerebro. Hubo una relación inversa (P < 0.05) significante (r = 0.87) entre la afinidad (PK¡) de los agonistas para el A2AAdoR y el tiempo inverso (t 0.9) de la vasodilatación coronaria causada mediante los mismos agonistas.

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde n = 1 a 2; Y = O, NH o S; R1 es -CH2OH o -C(=0)NR7R8; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR 0CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR^SOzR22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, OCON(R20)2, alquilo CM5, alquenilo C2-?5, alquinilo C2.15, alcoxi C S, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterocíclico y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R2Z, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20 y OCON(R20)2 y en donde cada heteroarilo opcional, arilo y el sustituyente de la sustitución del heterocíclico además se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN o OR20; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y alquilo C S, opcionalmente se sustituye con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R 0)2, NR20COR22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH20C(0)R20 y OCON(R20)2 y cada heteroarilo opcional, arilo y el sustituyente heterocíclico además se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, monoalquilo o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR2°, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN y OR20; R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo CM5, alquenilo C2.15, alquinilo C2.?5, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo O-C^, CF3, arilo y heteroarilo y R22 se selecciona dei grupo que consiste de alquilo C 5, alquenilo C2-?5, alquinilo C2.?s, heterocíclico, arilo y heteroarilo, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o amida heteroarilo, CN, alquilo O-C^, CF3, arilo y heteroarilo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, NR20COR22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(0)R20, OCON(R20)2, alquilo C,.15, alquenilo C2.15, alquinilo C2. 15, heterocíclico, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico y los sustituyentes heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, N02, heterocíclico, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, SOzR22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OC(0)R20 y OCON(R20)2 y con cada heteroarilo opcional, arilo y sustituyente heterocíclico además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3, mono- o dialquilamino, SR20, CN y OR20; R7 y R8 son cada uno individualmente y H, alquilo Ct4S sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, CF3, OR20, en donde cada heteroarilo opcional, sustituyente arilo se sustituye opcionalmente con halo, alquilo y CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^, alquenilo C2-6, alqulnilo y arilo en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo además se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, CN, alquilo O-C^y CF3.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R , R , R , R y R se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20 y N(R20)2, alquilo C 5, alquenilo C2.15, heterocíclico, arilo y heteroarilo cuyo alquilo, alquenilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo además se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, arilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, con cada heteroarilo sustituido, arilo y heterocíclico además sustituido opcionalmente con halo, alquilo, CF3, SR20, CN y OR20; R7 y R8 son independientemente H, alquilo C S sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo CM, cuando alquilo C se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, CN, alquilo O-C^y CF3.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, SR20 y N(R20)2, alquilo C1 5, heterocíclico y arilo en donde el alquilo, arilo y los sustituyentes heterocíclicos además se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de halo, arilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2 y en donde cada sustituyente arilo opcionalmente sustituido además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3, CN y OR20; R7 y R8 se seleccionan individualmente de H y alquilo CW5y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^, en donde el alquilo C^ se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes opcionalmente seleccionados de halo, alquilo, CN y CF3.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, SR20 y N(R20)2, alquilo CM5, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo, arilo y sustituyentes heterocíclicos además se sustituyen opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, arilo, CF , CN, OR20, SR20 y N(R20)2 y en donde cada sustituyente arilo opcionalmente sustituido además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CN y CF3; R7 y R8 se seleccionan individualmente de H y alquilo C-|.8y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C?.3.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde al menos dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde al menos tres sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, en donde Y = O y en donde n = 1.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = CH2OH; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C^, heterocícllco y arilo, en donde el alquilo, arilo y los sustituyentes heterocíclicos se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20 y en donde cada sustituyente arilo opcionalmente sustituido además se sustituye opcionalmente con halo, CN y CF3 y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo Ci.3.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = CH2OH; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C^, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo opcional y los sustituyentes arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = CH2OH; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo CM, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo y los sustituyentes arilo se sustituyen opcionalmente con arilo y R20se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = CH2OH; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo CM, opcionalmente sustituido con arilo y heterocíclico, en donde el heterocíclico es un anillo de cinco a siete miembros fusionado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, S y combinaciones de los mismos y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = CH2OH; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo CM, opcionalmente sustituido con arilo y heterocíclico, en donde el heterocíclico es un anillo de cinco miembros fusionado que contiene de dos átomos de oxígeno y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R = CH2OH y R , R , R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, CN, y alquilo CM opcionalmente sustituido con arilo y un anillo de cinco miembros fusionado que contiene dos átomos de oxígeno con puntos de enlace en la posición 2 y 3.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R 1 _ = , C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C1-8, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo, arilo y los sustituyentes heterocíclicos se sustituyen opcionalmente con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20, en donde cada sustituyente arilo opcionalmente sustituido además se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CN y CF3 y R20se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = C(l)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo C1-6, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo y los sustituyentes arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN y OR20 y R20se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, alquilo CM, heterocíclico y arilo, en donde el alquilo y los sustituyentes arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyente arilo y R20se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, arilo, alquilo CM, opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado de arilo y un anillo de cinco a siete miembros fusionados que contienen de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, S y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C?.3.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = C(0)NHEt; R , R , R , R5 y R se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, CF3, CN, OR20, arilo y alquilo C que se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y un anillo de cinco miembros fusionados que contiene dos átomos de oxígeno y R20 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1.3.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 = C(0)NHEt; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, CN, arilo y alquilo CM que se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado de arilo y un anillo de cinco miembros fusionados que contiene dos átomos de oxígeno con puntos de enlace en la posición 2 y 3.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

23. El compuesto materia de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(2-fenilfenoxi)prop-1-inil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, 4-(3-{9-(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} prop-2-iniloxi)bencenocarbonitrilo, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(4-fenilfenoxi)prop-1-in¡l]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[2-bencilfenoxi]prop-1-inil} purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, 2-[2-(3-(2H-benzo[2,3-d]1 ,3-dioxolen-4-iloxi)prop-1-inil)-6-aminopurin-9-il](4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-am¡no-2-{3-[3,5-b¡s(tert-but¡l)fenoxi]prop-1-inil} purin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol y mezclas de los mismos.

24. Un método para estimular la vasodilatación coronaria en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es suficiente para estresar el corazón e inducir una situación de hurto coronario para los propósitos de la formación de imágenes del corazón.

25. El método de conformidad con ia reivindicación 24, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva oscila de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg en peso del mamífero.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el mamífero es un humano.

27. Una composición farmacéutica de la materia que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticos.

28. La composición farmacéutica de la materia de conformidad con la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una solución.

29. La composición farmacéutica de la materia de conformidad con la reivindicación 27, en donde la composición es útil como un anti-inflamatorio, en la terapia adjuntiva con angioplastía, como un inhibidor de la agregación de plaquetas y como un inhibidor de las plaquetas y de la activación del neutrófilo.

30. La composición farmacéutica de la materia de conformidad con la reivindicación 27, que incluye una prodroga de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.