NO322096B1 - Propargylfenyleter A2A-reseptoragonister, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene. - Google Patents
Propargylfenyleter A2A-reseptoragonister, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322096B1 NO322096B1 NO20016349A NO20016349A NO322096B1 NO 322096 B1 NO322096 B1 NO 322096B1 NO 20016349 A NO20016349 A NO 20016349A NO 20016349 A NO20016349 A NO 20016349A NO 322096 B1 NO322096 B1 NO 322096B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- hydroxymethyl
- compound
- group
- prop
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 title description 24
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- AIQRJSXKXVZCJO-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxybenzene Chemical compound C#CCOC1=CC=CC=C1 AIQRJSXKXVZCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- -1 1,3-dioxolen-4-yloxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- WYEFKYDWMZHFIQ-BGIGGGFGSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-(3-phenoxyprop-1-ynyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCOC=3C=CC=CC=3)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WYEFKYDWMZHFIQ-BGIGGGFGSA-N 0.000 claims description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- RNTXNQGZLMFLST-PXOHRUDZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[3-(2-phenylphenoxy)prop-1-ynyl]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCOC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RNTXNQGZLMFLST-PXOHRUDZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- JOCMVNSLCHQHIX-PXOHRUDZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[3-(4-phenylphenoxy)prop-1-ynyl]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCOC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JOCMVNSLCHQHIX-PXOHRUDZSA-N 0.000 claims 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 46
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 33
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 28
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 11
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 11
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 11
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 10
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XJFMHMFFBSOEPR-PNHMZMSVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[(2z)-2-(cyclohexylmethylidene)hydrazinyl]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C(N)=NC=1N\N=C/C1CCCCC1 XJFMHMFFBSOEPR-PNHMZMSVSA-N 0.000 description 5
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N (-)-n6-(2-phenylisopropyl)adenosine Chemical compound C([C@@H](C)NC=1C=2N=CN(C=2N=CN=1)[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N 0.000 description 4
- BEZJVTXAYXSMTL-VJUOEERUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[3-(2-benzylphenoxy)prop-1-ynyl]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCOC=3C(=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BEZJVTXAYXSMTL-VJUOEERUSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 4
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XJFMHMFFBSOEPR-DNZQAUTHSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[(2e)-2-(cyclohexylmethylidene)hydrazinyl]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C(N)=NC=1N\N=C\C1CCCCC1 XJFMHMFFBSOEPR-DNZQAUTHSA-N 0.000 description 3
- DDLWWEVQCSVRTN-AEVYOOLXSA-N 4-[3-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]prop-2-ynoxy]benzonitrile Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O DDLWWEVQCSVRTN-AEVYOOLXSA-N 0.000 description 3
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UGYZSEVLHWMQOI-PXOHRUDZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-[3-(3,5-ditert-butylphenoxy)prop-1-ynyl]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(OCC#CC=2N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=NC3=C(N)N=2)=C1 UGYZSEVLHWMQOI-PXOHRUDZSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 229940110150 xylazine 20 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(I)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- OQUVZIRDVQRJQH-FRJWGUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-(4-hydroxybut-1-ynyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCCO)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OQUVZIRDVQRJQH-FRJWGUMJSA-N 0.000 description 1
- FDEACFAXFCKCHZ-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-hex-1-ynylpurin-9-yl)-n-ethyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C12=NC(C#CCCCC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](C(=O)NCC)[C@@H](O)[C@H]1O FDEACFAXFCKCHZ-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- HCGOBPUSIBTNRV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-prop-2-ynoxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1OCC#C HCGOBPUSIBTNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSSBCIXRPVNCQB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-prop-2-ynoxybenzene Chemical compound C#CCOC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BSSBCIXRPVNCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 description 1
- FCMQTXAEDGGOOR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-prop-2-ynoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(OCC#C)C=C1 FCMQTXAEDGGOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUSSBIFHSXBR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)benzonitrile Chemical compound C#CC(C)(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 BJBUSSBIFHSXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMNTKKDAFBUSM-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynoxybenzonitrile Chemical compound C#CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 NTMNTKKDAFBUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWIOURVJVDKDOC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(chloromethyl)-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(CCl)C(OC)=CC=C21 BWIOURVJVDKDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046889 ADORA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UQABYHGXWYXDTK-UUOKFMHZSA-N GppNP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)NP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UQABYHGXWYXDTK-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007591 Tilia tomentosa Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940057307 dihydrate calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCIBTBXNLVOFER-UHFFFAOYSA-N diphenylcyclopropenone Chemical compound O=C1C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HCIBTBXNLVOFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- HXKVNRKJSSHQQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylsulfanylbenzene Chemical compound C#CCSC1=CC=CC=C1 HXKVNRKJSSHQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter 2-adenosinpropargylfenyleterforbindelser som er nyttige som AiA-reseptoragonister. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er va-sodilaterende midler som er nyttige som billeddannende midler for hjertet som under-støtter identifikasjonen av pattedyr, og spesielt mennesker som lider av tilstander som dårlig koronar perfusjon som er en indikasjon på koronar arteriesykdom (CAD). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes som terapeutiske midler for koronar arteriesykdom. Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av de omtalte forbindelsene samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Farmakologisk stress induseres ofte med adenosin eller dipyridamol i pasienter med antatt CAD før billeddannelse med Tl-scintigrafi eller ekkokardiografi. Begge legemidler bevirker diktering av koronare motstandskar ved aktivering av celleoverflate A2-reseptorer. Selv om farmakologisk stress opprinnelig ble innført som en mulighet for å fremkalle koronardilatering i pasienter som er ute av stand til å trene, har flere undersø-kelser vist at den prognostiske verdien av 201 Tl eller ekkokardiografisk billeddannelse i pasienter utsatt for farmakologisk stress med adenosin eller dipyridamol var ekvivalent med pasienter utsatt for tradisjonelle treningsstresstester. Imidlertid er det en høy fore-komst av legemiddelrelaterte bivirkninger under farmakologisk stressbilleddannelse med disse legemidlene, så som hodepine og kvalme, som kunne forbedres med nye terapeutiske midler.
Adenosin A2B- og Aa-reseptorer er involvert i en mastcelledegranulering og derfor gir astmatiske midler ikke de ikke-spesifikke adenosinagonistene for å indusere en farmakologisk stresstest. I tillegg vil adenosinstimulering av Ai-reseptoren i atrium og A-V-modus redusere S-H-intervallet som kan indusere AV-blokkering. (RC. Gupto et al., J. Am. Coll. Cardiol. ; (1992) 19:248-257). Videre kan stimulering av adenosin Ar reseptoren ved hjelp av adenosin være ansvarlig for kvalmen, siden Ai-reseptoren finnes i fordøyelseskanalen. (J. Nicholls et al., Eur. J. Pharm. (1997) 338(2) 143-150).
Dyredata antyder at spesifikke adenosin A2A-undertypereseptorer på koronare motstandskar formidler de koronare dilatoriske responsene på adenosin, mens undertype A2b-reseptorstimulering relakserer perifere kar (legg merke til: sistnevnte nedsetter systemisk blodtrykk). Følgelig foreligger det et behov for farmasøytiske preparater som er A2A-reseptoragonister som ikke har farmakologiske effekter som et resultat av stimulering av Ai-reseptoren in vivo. Videre foreligger det et behov for A2A-reseptoragonister som har en kort halveringstid og som tåles godt av pasienter som undergår farmakologisk koronar stressvurdering.
Ifølge et trekk omfatter oppfinnelsen 2-adenosinpropargylfenyleterforbindelser som er nyttige A2A-reseptoragonister.
Ifølge et annet trekk omfatter foreliggende oppfinnelse farmakologiske preparater omfattende 2-adenosinpropargylfenyleterforbindelser som tåles godt med få bivirkninger.
Nok et trekk ved foreliggende oppfinnelse er 2-adenosinpropargylfenyleterforbindelser som lett kan anvendes i forbindelse med radioaktive billeddannende midler for å lette koronar billeddannelse.
I en utførelsesform omfatter oppfinnelsen 2-adenosinpropargylfenyleterforbindelser som har følgende formel:
I en annen utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse for anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av preparater for å stimulere koronar vasodilatering i pattedyr, og spesielt i mennesker, for å stresse hjerteindusert "steal" situasjon" for det formål å billeddanne hjertet.
I nok en annen utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sam-mensetninger som omfatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en klasse av propargylfenyleter-substituerte 2-adenosinforbindelser som har følgende formel:
hvori n = 1 eller 2;
Y = 0,
R<1> er -CH2OH,
R2 og R<3> er hver individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, CN, Ci-6 alkyl, Ci.6 alkoksy, fenyl, fenyl-Ci-4 alkyl eller R<2> og R<3> danner sammen en C1 -3-alkylendioksygruppe.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er minst en, mer foretrukket begge substituen-tene valgt fra gruppen bestående av R<2> og R<3>, R<4> hydrogen.
I en ytterligere mer foretrukket utførelsesform er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse valgt fra
(4S,2R,3R,5R)-2- {6-amino-2-[3-(2-fenylfenoksy)prop-1 -ynyl]purin-9-yl} -5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoksyprop-l-ynyl)purin-9-yl]-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
4-(3-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-mh<y>droks<y>-5-(h<y>droks<y>met<y>l)oksolan-2-yl]-6-aniinopurin-2-yl} prop-2-ynyloksy)benzenkarbonitril,
(4S,2R,3R)5R)-2-{6-amino-2-[3-(4-fenylfenoksy)prop-l-ynyl]purin-9-yl}-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[2-benzylfenoksy]prop-l-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
2-[2-(3-(2H-benzo[2,3-d] 1,3-dioksolen-4-yloksy)prop-1 -ynyl)-6-aminopurin-9-yl](4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[3,5-bis(tert-butyl)fenoksy]prop-l-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
og blandinger derav.
De følgende definisjonene gjelder betegnelsene som her er anvendt.
"Halogen" alene eller i kombinasjon betyr alle halogener, dvs. klor (Cl), fluor (F), brom (Br), jod (I).
"Hydroksyl" refererer til gruppen -OH.
"Tiol" eller "merkapto" refererer til gruppen -SH.
"Alkyl" - alene eller i kombinasjon, betyr en alkanavledet rest inneholdende fra 1 til 6, karbonatomer (med mindre spesifikt definert). Det er en rettkjedet alkyl, forgrenet alkyl eller cykloalkyl. Foretrukket er rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper inneholdende 1-6, ytterligere mer foretrukket 1-4 og mest foretrukket 1-2 karbonatomer, så som me-tyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og lignende. Betegnelsen "lavere alkyl" anvendes her for å beskrive de rettkjedede alkylgruppene omtalt ovenfor. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som angitt i skjema 1-3 nedenfor.
Forbindelser som har den generelle formel IV (skjema 1) kan fremstilles ved palladiumformidlet krysskobling av forbindelse 1 med alkynylderivater (Y = O, NH, S) representert ved formelen III (skjema 1) i nærvær eller fravær av kobbersalter (Matsuda et al., Chem. Phar. Bull. (1985), 33,19766-19769; Kochetkov et al., Organic Chemistry of
Nucleic Acids, del B, Plenum Press, New York (1972), 333; Nair, et al., Tet. Lett.
(1990), 31, 807-810). I noen tilfeller kan forbindelse HI oppnås fra kommersielle kilder. Eksempler på kommersielt tilgjengelige forbindelse HI omfatter fenylpropargyleter, 3-(2,6-diklorfenoksy)prop-1 -yn, 3-(4-cyanofenoksy)prop-1 -yn, 3-(4-karboksyetyl-fenoksy)prop-l-yn, 3-(4-cyanofenoksy)-3-metyl-but-l-yn og fenylpropargylsulfid. Forbindelse HI kan fremstilles enten ved omsetning av propargyl eller homopropargylbro-mid med substituerte fenoler, tiofenoler og aniliner ved anvendelse av en base (f. eks. kaliumkarbonat) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. DMF, aceton). Når Y = NH, kan anilinutgangsmaterialet nærmere bestemt aktiveres ved å fremstille et trifluoracetamid etterfulgt av alkylering. En alternativ syntese av forbindelse III kan oppnås ved omsetning av propargyl eller homopropargylalkoholer med fenoler og tiofenoler under Mitsunobu-reaksjonsbetingelser (O. Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1976), 40,2380; A. Hassner, J. Org. Chem. (1990), 55,2243).
Forbindelser med generell formel VII kan fremstilles som vist i skjema 2.
Forbindelse 2, som kan oppnås ved omsetning av forbindelse 1 med 2,2-dimetoksypropan i nærvær av en syre, kan oksideres til karboksylsyre 3, basert på struk-turelt lignende forbindelser, ved anvendelse av kaliumpermanganat eller pyridinium-klorkromat, eller TEMPO osv., (M. Hudlicky, (1990) Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D.C.; B. Cox et al., WO 9828319) til forbindelse 3. Omsetning av et primært eller sekundært amin med formelen HNR<6>R<7> og forbindelse 3 ved anvendelse av DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull.
(1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988) 28,1874) eller ByBrop (J. Caste et al., Tetrahedron, (1991), 32,1967) koblingsbetingelser kan gi forbindelse V. Forbindelse VI kan fremstilles ved den palladiumformidlede krysskoblingen av forbindelse V med alkynylderivater (Y = O, N, S) representert ved formel Ul (skjema 1), i et egnet oppløsningsmiddel (f. eks. DMF, aceton) i nærvær eller fravær av kobbersalter. Avbeskyttelse av forbindelse VI kan utføres ved oppvarming med 80% vandig eddiksyre (T.W. Greene og P.G.M. Wuts, (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience publication) eller med vannfri saltsyre (4N) for å oppnå forbindelse VII.
En spesifikk syntese av forbindelse 10 er illustrert i skjema 3.
Kommersielt tilgjengelig guanosin (forbindelse 6) ble omdannet til triacetatet 7 som beskrevet tidligere (M.J. Robins og B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59,2601-2607). Forbindelse 8, fremstilt ved å følge litteraturfremgangsmåten ifølge Cerster et al. (J.F. Cerster, A.F. Lewis og R.K. Robins, Org. Synthesis, 242-243), ble omdannet til forbindelse 1 i to trinn som beskrevet tidligere (V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). Forbindelse 1 ble underkastet palladiumformidlet krysskobling, ved anvendelse av diklor-bis-(trifenylfosfin)palladium(n) som en katalysator, med forbindelse 5 for å tilveiebringe forbindelse 10. Forbindelser 11-18 ble fremstilt på en tilsvarende måte.
Fremgangsmåtene anvendt for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til de som er beskrevet ovenfor. Ytterligere fremgangsmåter kan finnes i de følgende kildene og er innbefattet som henvisning (J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms and Studies (1992), A Wiley Interscience Publications og J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalyst, Innovations in Organic Synthesis
(1996), John Wiley & Sons Publications).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i forbindelse med radioaktive billeddannelsesmidler for å billeddanne koronar aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er A2A-agonister som antas å gi spesifikk aktivering av adenosin A2a-reseptor i koronarkarene i motsetning til adenosin Ai-reseptorer i atrium og AV-noden og/eller A2B-reseptorer i perifere kar, for derved å unngå uønskede bivirkninger. Ved administrering i en terapeutisk mengde forårsaker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse at koronare blodkar vasodilaterer for å indusere koronar "steal", hvori friske koronarkar stjeler blod fra ufriske kar, hvilket resulterer i mangel på blodstrøm til hjer-tevev. Koronar billeddannelse identifiserer da koronarområder med frisk og ikke-frisk blodstrøm. Lavere doser av A2A-agonister kan gi fordelaktig koronar vasodilatering (mindre alvorlig) ved behandlingen av kronisk CAD.
Som A2A-agonister er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også nyttige i adjunktiv terapi, med angioplasti for å indusere diktering, inhibere plateaggregering, og som et generelt antiinflammatorisk middel. A2A-agonister, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan tilveiebringe de terapeutiske fordelene beskrevet ovenfor for å forhindre neutrofil aktivering (Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, K.A. Jacob-son og M.F. Jarvis 1997, Wiley, New York). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også aktive mot en tilstand kalt no-reflow hvori plater og neutrofiler aggregerer og blokkerer et kar. Som A2A-agonister er forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse effektive mot non-reflow ved å forhindre neutrofil og plateaktivering (f.eks. antas de å forhindre frigivelse av superoksyd fra neutrofiler). Som A2A-agonister er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også nyttige som kardiobeskyttende midler ved deres anti-inflammatoriske virkning på neutrofiler. I situasjoner hvor hjertet vil gå igjennom en ischemisk tilstand, så som et transplantat, vil de følgelig være nyttige.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også promedikamenter for de ovenfor angitte A2A-agonistene. Et promedikament er et legemiddel som er kjemisk modifisert og som kan være biologisk inaktivt ved dets virkningssete, men som vil nedbryte eller modifiseres ved en eller flere enzymatiske eller in vivo prosesser til den bioaktive formen. Promedi-kamentene ifølge foreliggende oppfinnelse bør ha en annen farmakokinetisk profil enn opphavet som muliggjør forbedret absorbsjon over slimhinneepitelet, bedre saltdannelse og/eller oppløselighet og forbedret systemisk stabilitet. De ovenfor angitte forbindelsene kan fordelaktig modifiseres ved en eller flere av hydroksylgruppene. Modifikasjonen kan være (1) ester eller karbamatderivater som kan spaltes ved hjelp av esteraser eller lipaser, for eksempel; (2) peptider som kan gjenkjennes ved spesifikk eller ikke-spesifikk proteinase; eller (3) derivater som akkumulerer ved et virkningssete gjennom membranseleksjon eller en promedikamentform eller modifisert promedikamentform, eller en hvilken som helst kombinasjon (1) til (3) ovenfor.
Preparatene kan administreres oralt, intravenøst, gjennom epidermis eller ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte innen teknikken for administrering av et terapeutisk middel. Behandlingsfremgangsmåten omfatter administreringen av en effektiv mengde av den valgte forbindelsen, fortrinnsvis dispergert i en farmasøytisk bærer. Doserings-enheter av den aktive bestanddelen velges generelt fra området 0,01 til 100 mg/kg, men vil lett bestemmes av fagmannen avhengig av administreirngsmåten, alderen og tilstan-den til pasienten. Denne dosen administreres typisk i en oppløsning ca. 5 minutter til ca. 1 time eller mer før koronar billeddannelse. Ingen uakseptable toksikologiske effekter ventes når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i terapeutiske mengder.
Dersom den endelige forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe, kan et syreaddisjonssalt fremstilles. Syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilles på en standard måte i et egnet oppløsningsmiddel fra utgangsforbindelsen og et overskudd syre, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maleinsyre, ravsyre eller metansulfonsyre. Saltsyresaltformen er spesielt nyttig. Dersom den endelige forbindelsen inneholder en sur gruppe, kan kationiske salter fremstilles. Typisk be-handles utgangsforbindelsen med et overskudd av en alkalisk reagens, så som hydrok-syd, karbonat eller alkoksyd, inneholdende det egnede kationet. Kationer, så som Na<+>, K<+>, Ca<+2> og NH/, er eksempler på kationer tilstede i farmasøytisk akseptable salter. Visse av forbindelsene danner indre salter eller dobbeltioner som også kan være akseptable.
Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og/eller derivater derav, kan formuleres som oppløsninger eller lyofiliserte pulvere for parenteral administrering. Pulvere kan rekonstitueres ved tilsetning av et egnet fortyn-ningsmiddel eller annen farmasøytisk akseptabel bærer før anvendelse. Dersom de anvendes i flytende form er preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis in-korporert i en bufret, isotonisk, vandig oppløsning. Eksempler på egnede fortynnings-midler er normal isotonisk saltvannsoppløsning, standard 5% dekstrose i vann og buf-fret natrium- eller ammoniumacetatoppløsning. Slike flytende formuleringer er egnede for parenteral administrering, men kan også anvendes for oral administrering. Det kan være ønskelig å tilsette hjelpestoffer så som polyvinylpyrrolidon, gelatin, hydroksycel-lulose, akasia, polyetylenglykol, mannitol, natriumklorid, natriumsitrat eller et hvilket som helst annet kjent hjelpestoff innen området farmasøytiske preparater omfattende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Alternativt, kan de farmasøytiske forbindelsene innkapsles, tabletteres eller fremstilles i en emulsjon eller sirup for oral administrering. Farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærere kan tilsettes for å fremme eller stabilisere sammensetningen, eller for å lette fremstillingen av sammensetningen. Flytende bærere omfatter sirup, peanøttolje, olivenolje, glyserol, saltvann, alkoholer og vann. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, kalsiumsulfat, dihydrat, teffa alba, magne-siumstearat eller stearinsyre, talk, pektin, akasia, agar eller gelatin. Bæreren kan også omfatte et materiale med langvarig frigivelse så som glyserol monostearat eller glyserol distearat, alene eller med en voks. Mengden av fast bærer varierer, men vil fortrinnsvis være mellom ca. 20 mg til ca. 1 mg pr. doseringsenhet. De farmasøytiske dosene fremstilles ved å anvende konvensjonelle teknikker så som maling, blanding, granulering og komprimering, om nødvendig, for tablettformer; eller maling, blanding og fylling for hårdgelatinkapselformer. Når en flytende bærer anvendes, vil preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. Et slikt flytende preparat kan administreres direkte eller fylles i en mykgelatinkapsel. Det er foretrukket at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som en oppløsning enten orale eller intravenøst ved kontinuerlig infusjon eller bolus.
Eksemplene som følger tjener til å illustrere foreliggende oppfinnelse. Eksemplene viser hvorledes man fremstiller og anvender forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnesle. I eksemplene, er alle temperaturer i grader Celcius.
EKSEMPEL 1
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(2-fenylfenoksy)prop-l-ynyl]purin-9-yl}-5-(hydroksymetyl)oksaIan-3,4-diol (10).
Syntese av 2-fenyl-l-prop-2-ynyloksybenzen (forbindelse 5).
Til en oppløsning av propargylbromid (80% oppløsning i toluen, 500 8 3,36 mmol) i aceton (15 ml) ved 23°C ble det tilsatt 2-fenylfenol (316 mg, 1,86 mmol) og kaliumkarbonat (1,05 g, 7,61 mmol). Etter å være omrørt i en forseglet reaksjonsflaske ved 65°C i 14 timer, ble reaksjonen konsentrert i vakuum, resten ble renset ved flashkromatografi (etylacetat:heksan 9:1) for å gi forbindelse 5 i 95% utbytte.
'H NMR (CDC13) 8 2,45-2,55 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 2H), 6,90-7,43 (m, 9H).
Syntese av (4S,2R3I^5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoksyprop-l-ynyl)purin-9-yI]-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 10).
Til en oppløsning av (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-jodpurin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (forbindelse 1) (50 mg, 0,126 mmol) og prop-2-ynyloksybenzen (22 mg, 0,1605 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) og trietylamin (21 mg, 16,065 mmol) ved 23°C ble det tilsatt kobberjodid (5 mg, 0,026 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (22 mg, 0,031 mmol) katalysator. Etter å være omrørt i en forseglet rekti-flaske ved 80°C i 6 timer, ble reaksjonen konsentrert i vakuum, resten ble renset ved preparatorisk tynnsjiktkromatografi (metylenkloird:metanol 9:1) for å gi forbindelse 10 (9,6 mg, 0,024 mmol) i 20% utbytte.
'H NMR (CDC13,:CD30D 9:1) 8 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,75-6,82 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 2
(4S-2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoksyprop-l-ynyl)purin-9-yl]-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (11)
Forbindelse 11 ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til forbindelse 10.
'H NMR (CDC13, CD3OD 9:1) 8 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,75-6,82 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 3
4-(3-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymet>l)oksolan-2-yI]-6-aminopurin-2-yl}prop-2-ynyloksy)benzenkarbonitril (12)
Forbindelse 12 ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
<!>H NMR (CDC13:CD30D 9:1) 8 3,55 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,05-4,07 (m, 1H), 4,10-4,12 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,95 (s, 1H).
EKSEMPEL 4
(4S,2R^R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(4-fenylfenoksy)prop-l-ynyl]puriii-9-yl}-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (13)
Forbindelse 13 ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
'H NMR (CDC13:CD30D 9:1) 8 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 5
(4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[2-benzylfenoksy]prop-l-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (14)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
<!>H NMR (CDC13:CD30D 9:1) 8 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,80-6,88 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 6H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 6
2-[2-(3-(2H-benzo[2,3-d]l,3-dioksolen-4-yloksy)prop-l-ynyl)-6-aminopuriii-9-yl](4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol(15)
Forbindelse 15 ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
<!>H NMR (CDC13:CD30D 9:1) 8 3,61 (d, J=13,2Hz, 1H), 3,78 (d, J=13,2Hz, 1H), 4,10-4,12 (m, 1H), 4,21-4,22 (m, 1H), 4,58-4,59 (m, 1H), 4,68 (s, 2H, 0-CH2-0), 5,73-5,75 (m, 3H), 6,30 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,07 (s, 1H).
EKSEMPEL 7
(4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[3,5-bis(tert-butyl)fenoksy]prop-l-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (16).
Forbindelse 16 ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
'HNMR (CDC13:CD30D 9:1) 5 1,22 (s, 9H), 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 8
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoksypropyl)puriii-9-yl]-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-dioI (17).
Forbindelse 17 ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
'H NMR (CDC13:CD30D 9:1) 8 2,15-2,25 (m, 2H), 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55,3,74 (dd, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,65-4,75 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,75-6,82 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 9
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(4-hydroksybut-l-ynyl)purin-9-yl]-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol (18).
Forbindelse 18 ble fremstilt ved fremgangsmåten for forbindelse 10.
'H NMR (CDC13:CD30D 9:1) 8 2,45-2,55 (m, 2H), 3,02-3,04 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,55, 3,74 (dd, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 10
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble analysert for å bestemme deres affinitet for A2A-reseptoren i et svinestriatummembranpreparat. 0,2 mg svinstriatalmembraner ble behandlet med adenosin deaminase og 50 mM Tris buffer (pH = 7,4) etterfulgt av blanding. Til svinemembranene ble det tilsatt 2 u,l av serievis fortynnet DMSO-forrådsoppløsning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved konsentrasjoner varierende fra 100 uM til 10 nM eller kontrollen mottok 2 u.1 av DMSO alene, deretter ble den tritierte agonisten ZM 241385 i Tris buffer (50 mM, pH 7,4) tilsatt for å oppnå en endelig konsentrasjon på 2 nM. Etter inkubering ved 23°C i 2 timer ble oppløsninge-ne filtrert ved anvendelse av en membranhøster ved anvendelse av flere vaskinger av membranene (3 x). Filterskivene ble telt i scintillasjonscocktail hvilket gir mengden fortrengning av tritiert ZM ved kompetitiv binding av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Mer enn en 5 punkts kurve ble anvendt for å generere IC50-verdier og an-tallet forsøk (n) er indikert i kolonnen merket på denne måten i tabell 1 nedenfor.
Disse resultatene indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er potente nok til å være nyttige som vasodilatorer.
EKSEMPEL 12
Formålet med dette forsøket var å bestemme affinitetene og reseptorbindingsselektivite-ten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for Ai, A2a, A2b og A3 adenosinreseptorer. Molekylær kloning har identifisert og bekreftet eksistensen av fire underty-per av adenosinreseptorer (AdoRs), betegnet som Ai, A2A, A2b og A3 AdoRs (Linden, 1994). Disse AdoR-undertypene har distinkte anatomiske fordelinger, farmakologiske egenskaper og fysiologiske funksjoner (Shryock og Belardinelli, 1997). Ai og A3AdoRs kobler til inhibitoriske G-proteiner (Gj/0) og reduserer aktiviteten av adenylylcyklase, mens A2a og A2j,AdoRs øker intracellulært cAMP-innhold via kobling til stimulatoriske G-proteiner (Gs).
Ligander med høy potens og vev/organselektivitet for distinkte adenosinreseptorunder-typer har terapeutisk og diagnostisk potensiale for en rekke sykdommer (så som aryt-mier, ischemiske hjertesykdommer, astma og Parkinson's sykdom) og er fokus for be-tydelig forskningsinnsats både akademisk og industrielt. Det rapporteres her om farmakologisk og funksjonell karakterisering av en serie nye adenosinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av pattedyrcellelinjer som uttrykker enten endogent AdoRs eller rekombinant humant AdoRs.
Materialer
Adenosindeaminase ble innkjøpt fra Boehringer Mannheim Biochemicals Indianapolis, IN, U.S.A). [<3>H]ZM241385 ble innkjøpt fra Tocris Cookson Ltd. (Langferd, Bristol, England. [<3>H]CPX var fra New England Nuclear (Boston, MA, U.S.A.). CGS21680, NECA, R-PIA, Rolipram og HEK-hA2AAR-membraner ble oppnådd fra Sigma-RBI (Natick, MA). WRC-0470 ble fremstilt som beskrevet i litteraturen (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992). Forbindelse 11 ifølge foreliggende oppfinnelse ble syntetisert som beskrevet ovenfor og fremstilt som en forrådsoppløsning (10 mmol/1) i
DMSO.
Cellekultur og membranpreparering
PCl2-celler ble oppnådd fra American Type Culture Collection og dyrket i DMEM med 5% fetalt bovint serum, 10% hesteserum, 0,5 mmol/1 L-glutamin, 100 U/ml penicillin, 0,1 mg/ml streptomycin, og 2,5 u.g/ml amfotericin. HEK-293-celler som stabilt uttrykker rekombinant humant A2BAdoRs (HEK-hA2BAdoR) ble dyrket i DMEM supplert med 10% fetalt bovint serum og 0,5 mg/ml G-418. CHOKl-celler som stabilt uttrykker det rekombinante humane Ai AdoR (CHO-hAi AdoR) og A3AdoR (CHO-hA3AdoR) ble dyrket som monolag på 150 mm plastkulturskåler i Ham's F-12 medium supplert med 10% bovint serum i nærvær av 0,5 mg/ml G-418. Celler ble dyrket i en atmosfære av 5% C02/95% luft holdt ved 37°C.
For å fremstille membraner, ble celler løsnet fra kulturplatene inn i iskald 50 mmol/1 Tris-HCl-buffer (pH 7,4). Cellesuspensjonene ble homogenisert med Polytron ved inn-stilling 4 i 30 sekunder, og spunnet ved 48 000 g i 15 minutter. Pelletene ble vasket tre ganger ved resuspensjon i iskald Tris-HCl-buffer og sentrifugering. Den endelige pelle-ten ble resuspendert i et lite volum av Tris-HCl, porsjonert og frosset ved -80°C inntil den ble anvendt for reseptorbindingsanalyser. Proteinkonsentrasjonen av membransus-pensjoner ble bestemt ved anvendelse av Bradford-metoden (Bio-Rad) med bovint serum som standarder.
Kompetisjonsbindingsanalyser
Kompetisjonsanalyser ble utført for å bestemme affinitetene (KO av de følgende umer-kede forbindelsene (konkurrerende midler): forbindelser WRC-0470; forbindelse 11 ifølge foreliggende oppfinnelse; NEC A; CGS 21680 og R-PIA for A2 AdoRs ([<3>H]DPCPX-bindingsseter på CHO-hAi AdoR-cellemembraner), A2A-AdoRs([<3>H]ZM241385-bindingsseter på PC12 og HEK-hA2AAr-cellemembraner), A2BAdoR ([<3>H]DPCPX-bindingsseter på HEK-hA2B-AdoR-cellemembraner) og A3AdoR ([125rjABMECA-bindingsseter på CHO-hA3AdoR-cellemembran). Membran-suspensjoner ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur i 50 mmol/1 Tris-HCl-buffer (pH 7,4) inneholdende ADA (1 U/ml), Gpp(NH)p (100 uM), radioligand {enten [<3>H]ZM241385 (-1,5 til 5 nmol/1), [<3>H]DPCP (-2,5 til 3,0 nmol/1 for Ai og 30 nM for A2b) eller [12<5>I]ABMECA (1 nM)} og progressivt høyere konsentrasjoner av de konkurrerende midlene. Ved avslutningen av inkuberingen ble bundede og frie radioligander separert ved filtrering gjennom Whatman GF/C-glassifberfiltere ved anvendelse av en Brandel-vevshøster (Gaithersburg, MD). Triplikatbestemmelser ble utført for hver konsentrasjon av det konkurrerende midlet.
Utforming av undersøkelse (protokoller)
Affiniteten (Ki) av forbindelse 11 ifølge oppfinnelsen for Ai og A2A-adenosinreseptor ble bestemt ved dens potens for konkurranse for [<3>H]CPX (Ai) eller [<3>H]ZM241385 (A2A) bindingsseter på membraner avledet fra CHO-hAi AdoR, PC 12 eller HEK-HA2AAdoR-celler. R-PIA og CGS21680, agonister som er selektive for hhv. Ai og A2A, og NECA, en ikke-selektiv AdoR-agonist ble anvendt som kontroller. For å lette sam-menligning og unngå komplikasjonen med flere affmitetstilstander på grunn av resep-torkobling til G-proteiner, ble kompetisjonsbmdingsundersøkelsene utført i nærvær av Gpp (NH) p (100 uM) for å avkoble reseptorer fra G-proteiner. Affiniteten av valgte forbindelser for A2B og A3 reseptorer ble bedømt ved deres potenser for konkurranse for [<3>H]CPX (A2B) og [<125>I]ABMECA (A3) bindingsseter på membraner avledet fra hhv. HEK-hA2BAdoR og CHO-hA3AdoRs-celler.
Den funksjonelle potensen og selektiviteten av disse legemidlene for A2a vs. A2BAdoRs ble bedømt ved å bestemme deres effekter på A2a eller A2B-formidlet cAMP-akkumulering i hhv. PC 12 og HEK-293 celler. I disse forsøkene ble CGS21680 og NECA anvendt som positive kontroller.
Resultater
Affiniteten (Kj) av WRC-0470 og forbindelse 11 ifølge foreliggende oppfinnelse for human Ai, rotte og human A2AAdoRs, som bestemt ved kompetisjonsbindingsundersø-kelser er sammenfattet i tabell 6 nedenfor. Alle forbindelser viser moderat selektivitet for human A2a vs. Ai reseptor. Videre reduserte forbindelse 16 (N-Py), ved en konsentrasjon på 10 uM, den spesifikke bindingen av [<3>H]CPX (HEK-hA2BAdoR) eller [<125>I]ABMECA (CHO-hA3AdoR) ved hhv. 20% og 22%.
Resultatene av dette forsøket viser at forbindelse 11 er en høyaffinitets A2A-agonist.
EKSEMPEL 13
Formålet med dette eksemplet var å karakterisere de farmakologiske effektene av A2AAdoR-agonister ifølge foreliggende oppfinnelse på koronar arteriekonduktans. Nærmere bestemt ble forsøket utformet for å bestemme potensen av forbindelse 11 iføl-ge oppfinnelsen og å sammenligne dens potens med den av adenosin og andre valgte A2AAdoR-agonister.
I hjertet formidler A2A-adenosinreseptoren den koronare vasodilateringen forårsaket ved adenosin, mens Aj-reseptoren formidler de hjerteundertrykkende virkningene av adenosin, så som de negative kronotropiske og dromotropiske (AV-blokk) effektene.
Flere potente og selektive ligander, både agonister og antagonister, for Ai og A2AAdoRs er syntetisert. I hjertet har agonister av Ai AdoRs vært foreslått som nyttige som antiar-rytmiske midler, mens agonister av A2AAdoRs utvikles for selektiv koronar vasodilatering.
En serie av adenosinderivater målrettet for selektiv aktivering av A2A-adenosinreseptor (A2AAdoR) ble syntetisert for det formål å utvikle koronare vasodilatorer. Nærmere bestemt rapporteres i denne undersøkelsen effekten av en serie nye A2AAdoR-agonister på koronar arteriekonduktans (vasodilatering) i rotte og marsvin isolerte perfuserte hjerter.
Materialer
Rotter (Sprague Dawley) og marsvin (Hartley) ble innkjøpt fra hhv. Simonsen og Char-les Rivers. WRC-0470 ble fremstilt som beskrevet i litteraturen (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992). Forbindelse 11 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som beskrevet ovenfor. CGS 21680 (porsjon nr. 89H4607) og adenosin (porsjon nr. 123H094) ble innkjøpt fra Sigma. Krebs-Henseleit-oppløsning ble fremstilt i henhold til standard metoder og 0,9% saltvannsoppløsning ble innkjøpt fra McGraw, Inc. (porsjon nr. J8B246).
Fremgangsmåter
Voksne Spraque Dawley rotter og Hartley marsvin av begge kjønn med vekt fra hhv. 230 til 260 g og 300 til 350 g, ble anvendt i foreliggende undersøkelse. Dyrene ble be-døvet ved peritoneal injeksjon av en blanding inneholdende ketamin og xylazin (ketamin 100 mg, xylazin 20 mg/ml). Brystet ble åpnet og hjertet raskt fjernet. Hjertet ble kort renset i iskald Krebs-Henseleit-oppløsning (se nedenfor), og aorta kannulert. Hjertet ble deretter perfusert ved en strømningshastighet på 10 ml/min. med modifisert Krebs-Henseleit (K-H) oppløsning inneholdende NaCl 117,9, KC14,5, CaCl2 2,5, MgSCv 1,18, KH2P04 1-18, pyruvat 2,0 mmol/1. K-H-oppløsningen (pH 7,4) ble gassbehandlet kontinuerlig med 95% 02 og 5% C02 og oppvarmet til 35 ± 0,50°C. Hjertet ble elektrisk "paced" ved en fiksert sykluslengde på 340 ms (250 slag/min.) ved å anvende en bipolar elektrode plassert på venstre atrium. De elektriske stimuli ble generert ved hjelp av en Grass-stimulator (modell S48, W. Warwick, RI) og avlevert gjennom en Stimuli Isolation Unit (modell SIU5, Astro-Med, Inc., NY) som firkantbølgepulser av 3 msek. varighet og amplitude på minst det dobbelte av terskelintensiteten.
Koronart perfusjonstrykk (CPP) ble målt ved å anvende en trykktransduser, forbundet til den aortiske kanylen via et T-forbindelsesledd posisjonert ca. 3 cm over hjertet. Koronart perfusjonstrykk ble overvåket gjennom forsøket og registrert enten på en skriver (Gould Recorder 2200S) eller på et datamaskinassisert registreirngssystem (Power-Lab/4S, ADinstruments Pty Ltd., Australia). Bare hjerter med CPP varierende fra 60 til 85 mm/Hg (i fravær av legemidler) ble anvendt i undersøkelsen. Koronar konduktans (i ml/min./mmHg) ble beregnet som forholdet mellom koronar perfusjonsrate (10 ml/min.) og koronart perfusjonstrykk.
I forsøk hvori Ai-adenosinreseptorformidlet negativ dromotropisk effekt ble målt, ble arterielle og ventrikulære overflateelektrogrammer registrert under konstant arteriell "pacing". Effekten av forskjellige adenosinreseptoragonister på artrioventrikulær led-ningstid ble bestemt som beskrevet av Jenkins og Bellardinelli, Circ. Res. 63:97-116
(1988).
Forrådsoppløsninger av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (5 mM) og CGS 21680 (5 mM) ble fremstilt i dimetylsulfoksyd (DMSO); innkjøp fra Aldrich, PS 04253MS. En forrådsoppløsning av adenosin (1 mg/ml) ble fremstilt i saltvannsoppløsning. En konsentrasjon ble fremstilt fra forrådsoppløsningen ved fortynning i saltvann for å gi opp-løsning av enten 2xlOA eller 2xl0<5> M. Disse oppløsningene ble injisert i perfusjonsrøret av apparaturen som boluser på 20 ul. I noen forsøk ble oppløsningene plassert i en 30 ml glassprøyte og legemidlene ble infusert ved rater nødvendig for å oppnå de ønskede perfusatkonsentrasjonene (f.eks. 10,100 nM, osv.).
Koronar vasodilatering av A2A-adenosinreseptoragonister
Konsentrasjon-responsrelasjoner for effekten av forbindelse 11 ifølge foreliggende oppfinnelse (0,1 til 400 nM) og CGS21680 (0,1 til 10 nM) for å øke koronar konduktans ble oppnådd. Etter at kontrollmålinger av koronart perfusjonstrykk var registrert, ble grad-vis høyere konsentrasjoner av adenosinreseptoragonistene administrert inntil maksimal koronar vasodilatering var observert. Responsene ved stasjonær tilstand på hver konsentrasjon av adenosinreseptoragonister ble registrert. I hvert hjerte av disse seriene (4 til 6 hjerter for hver agonist) ble bare en agonist og en konsentrasjon-responsrelasjon oppnådd.
For å bestemme hvilken adenosinreseptorundertype (Ai eller A2a) som formidler den koronare vasodilateringen forårsaket ved forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble det anvendt hhv. Ai og A2a adenosireseptorantagonister CPX og ZM241385. Hjerter (n = 6) ble eksponert mot forbindelsen som ble testet (10 nM) og etter at effekten av denne agonisten hadde nådd stasjonær tilstand ble først CPX (60 nM) og deretter ZM241385 tilsatt til perfusatet og endringene i CPP ble registrert.
I isolerte, perfuserte hjerter (n n= 36 rotter og 18 marsvin) "paced" ved konstant arteriell sykluslengde på 340 msek., forårsaket adenosin, CGS21680, WRC0470 og forbindelse II ifølge foreliggende oppfinnelse en konsentrasjonsavhengig økning i koronar konduktans. CGS21680, WRC0470 og forbindelse 11 var alle mer potente agonister enn adenosin.
EKSEMPEL 14
Foreliggende oppfinnelse ble utformet for å teste hypotesen at det er en invers relasjon mellom affiniteten (Kj eller pKj) og virkningsvarigheten av A2A-adenosinreseptorer (AdoR). Nærmere bestemt er formålene med undersøkelsen å bestemme relasjonen mellom varigheten av koronar vasodilatering forårsaket av en valgt serie av høy og lav affi-nitets A2AAdoR-agonister i isolerte rottehj erter og bedøvede griser; og affiniteten av disse agonistene for A2AAdoRs i svinestriatum.
Materialer:
Rotter (Sprague Dawley) ble innkjøpt fra Simonsen. Gårdsgriser ble oppnådd fra Divi-sion of Laboratory Animal Resources, University of Kentucky. Forbindelser 11,12 og 14 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som beskrevet i fremgangsmåten ovenfor. YT-0146 ble fremstilt som beskrevet i U.S. patent nr. 4,956,345. WRC-0470 ble fremstilt som beskrevet i litteraturen (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4557-4561
(1992). CGS21680 ble innkjøpt fra Research Biochemicals, Inc. og Sigma og R-PIA (porsjon nr. WY-V-23) ble innkjøpt fra Research Biochemicals, Inc. HENECA var en gave fra professor Gloria Cristalli ved University of Camerino, Italia.
Bedøvelsesmidle!*:
Ketamin ble innkjøpt fra Fort Dodge Animal Health. Xylasin ble innkjøp fra Bayer. Natriumpentobarbital ble innkjøpt fra The Butler Co. Fenylefrin ble innkjøpt fra Sigma. DMSO ble innkjøpt fra Sigma og American Tissue Type Collections. Krebs-Henseleit-oppløsning ble fremstilt i henhold til standard fremgangsmåter og 0,9% saltvannsopp-løsning ble innkjøpt fra McGraw, Inc.
Preparering av isolerte perfuserte hjerter fra rotter
Voksne Sprague Dawley-rotter av begge kjønn med vekt fra 230 til 260 g ble anvendt i denne undersøkelsen. Dyr ble bedøvet ved peritoneal injeksjon av en blanding inneholdende ketamin og xylazin (ketamin 100 mg, xylazin 20 mg/ml). Brystet ble åpnet og hjertet raskt fjernet. Hjertet ble kort renset i iskald Krebs-Henseleit-oppløsning (se nedenfor) og aorta ble kannulert. Hjertet ble deretter perfusert ved en strømningshastighet på 10 ml/min. med modifisert Krebs-Henseleit (K-H) oppløsning inneholdende NaCl 117,9, KC14,5, CaCl 2,5, MgS04 1,18, KH2P04 1,18, pyruvat 2,0 mmol/1. K-H-oppløsningen (pH 7,4) ble gassbehandlet kontinuerlig med 95% 02 og 5% C02 og oppvarmet til 35 ± 0,50°C. Hjertet ble elektrisk "paced" ved en fastsatt sykluslengde på 340 ms (250 slag/min.) ved å anvende en bipolar elektrode plassert på venstre atrium. De elektriske stimuli ble generert ved hjelp av en Grass-stimulator (Modell S48, W. Warwick, RI) og avlevert gjennom en Stimuli Isolation Unit (modell SR75, Astro-Med, Inc., NY) som en kvadratbølgepuls av 3 msek. varighet og amplitude på minst det dobbelte av terskelintensiteten.
Koronart perfusjonstrykk (CPP) ble målt ved å anvende en trykktransduser, forbundet til den aortiske kanylen via et T-forbindelsesledd anbragt ca. 3 cm over hjertet. Koronart perfusjonstrykk ble overvåket gjennom forsøket og registrert enten på en skriver (Gould Recorder 2200S) eller på et datamaskinassisert registreirngssystem (PowerLab/4S, ADInstruments Pty Ltd., Australia). Bare hjerter med CPP varierende fra 60 til 85 mmHg (i fravær av legemidler) ble anvendt i undersøkelsen. Koronar konduktans (i ml/min./mmHg) ble beregnet som forholdet mellom koronar perfusjonsrate (10 ml/min.) og koronart perfusjonstrykk.
Isolerte perfunderte hjerter
For å bestemme varigheten av den A2A-adenosinreseptorformidlede koronare vasodilateringen forårsaket av adenosin og adenosinreseptoragonister, ble agonistene administrert intravenøst ved bolusinjeksjon. I hvert hjerte av denne serien (3 til 11 hjerter for hver agonist), ble boluser av adenosin (20 ul, 2x1 <O>^M), forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (20 til 40 ul, 2xl0"<5> M) og andre adenosinreseptoragonister injisert i per-fusjonsrøret. Tidene til 50% ( t 0,5) og 90% ( t 0,9) reversjon av reduksjonen i CPP ble målt. Hvert hjerte ble eksponert mot maksimalt tre vasodilateringer.
Relasjon mellom affinitet av forskjellige agonister for A2A-adenosinreseptor og reversjonstiden av deres effekt for å øke koronar konduktans: Disse forsøkene ble utført for å etablere relasjonen mellom affinitetene av de forskjellige agonistene for A2A-adenosinreseptor og varigheten av deres respektive effekt på koronar konduktans. Boluser av forskjellige agonister ble injisert i perfusjonsrøret av isolerte perfunderte hjerter fra rotte (n = 4 til 6 for hver agonist) og tiden til 90% (/ 0,9) reversjon av reduksjonen i CPP ble målt. Affinitetene av de forskjellige agonistene for A2A-adenosinreseptor ble bestemt i svinestriatummembraner ved å anvende en radioli-gandbindingsanalyse, som beskrevet ovenfor. Reversjonstiden ( t 0,9) av reduksjonen i CPP ble avsatt som funksjon av deres affiniteter (pKj) for A2A-adenosinreseptoren.
Resultater
Adenosin, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og andre adenosinderivater ble tilført som boluser i perfusjonsrøret ved konsentrasjoner som forårsaker lik eller tilnær-met lik økning i koronar konduktans. Selv om adenosin og agonistene forårsaket like maksimale økninger i koronar konduktans, var varigheten av deres effekt markert for-skjellig. Varigheten av effekten av adenosin. Varigheten av effekten av forbindelser 11, 12 og 14 falt innenfor midten av gruppen av forbindelsen testet, mens den av CGS21680 og WRC0470 var lengst. Varighetene av den koronare vasodilateringen forårsaket av adenosin, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og andre agonister målt som tiden til 50% og 90% (hhv. 10,5 og / 0,9) reversjon av økningene i koronar konduktans er sammenfattet i tabell 7, nedenfor.
Tid (i minutter) til 50% og 90% (hhv. 10,5 og 10,9) reversjon av økningene i koronar konduktans forårsaket ved adenosin og adenosinreseptoragonister. Verdier er middel-verdiene ± SEM av enkeltbestemmelser i hvert av preparatene (n).
Reversjonstiden av koronar vasodilatering var avhengig av affiniteten av adenosinderi-vatene for hjernestriatum A2A-reseptorer. Det var en signifikant (P < 0,05) invers relasjon (r = 0,87) mellom affiniteten (PKj) av agonistene for A2AAdoR og reversjonstiden ( t 0,9) av den koronare vasodilateringen forårsaket av de samme agonistene.
Claims (15)
1.
Forbindelse av formelen:
hvori n = 1 eller 2;
Y = 0,
R<1> er -CH2OH,
R2 og R<3> er hver individuelt valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, CN, Ci-6 alkyl, Ci.6 alkoksy, fenyl, fenyl-CM alkyl eller R<2> og R<3> danner sammen en C1 -3-alkylendioksygruppe.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R og R individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, CN, Ci-6 alkyl, fenyl eller fenyl-CM-alkyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, hvor minst en subtituent valgt fra gruppen bestående av R<2> og R<3> er hydrogen.
4.
Forbindelse ifølge krav 2, hvor minst to substituenter valgt fra gruppen bestående av R og R<3> er hydrogen.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 og R<3> hver individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, CN og Cm alkyl.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 og R<3> hver individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CF3, CN, Cm alkyl og fenyl.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2> og R<3> hver individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, CN og Cm alkyl.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsene er valgt fra gruppen bestående av (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(2-fenylfenoksy)prop-l-ynyl]purin-9-yl}-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(3-fenoksyprop-l-ynyl)purin-9-yl]-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol, 4-(3-{9-t(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-arm 2-yl} prop-2-ynyloksy)benzenkarbonitril, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[3-(4-fenylfenoksy)prop-l-ynyl]purin-9-yl}-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol, (4S,2R)3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[2-benzylfenoksy]prop-l-ynyl}purin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol, 2-[2-(3-(2H-benzo[2,3-d] 1,3-dioksolen-4-yloksy)prop-1 -ynyl)-6-aminopurin-9-yl](4S,2R,3R,5R)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol, (4S}2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-{3-[3,5-bis(tert-butyl)fenoksy]prop-l-ynyl}purin-9-yl>^ (hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol,
og blandinger derav.
9.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å stimulere koronar vasodilatering i et pattedyr.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, hvor det farmasøytiske preparatet er for administrering av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 varierende fra ca. 0,01 til ca 100 mg/kg vekt av pattedyret.
11.
Anvendelse ifølge krav 10, hvor pattedyret er et menneske.
12.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen ifølge krav 1 og ett eller flere farmasøytiske hjelpestoffer.
13.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert v e d at preparatet er i form av en oppløsning.
14.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert v e d at preparatet er nyttig som et anti-inflammatorisk middel, i adjunktiv terapi med angioplasti, som en plateaggregeirngsinhibitor, og som en inhibitor av plate og neutrofil aktivering.
15.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert v e d at det omfatter et promedikament av en forbindelse ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/338,183 US6180615B1 (en) | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
| PCT/US2000/017001 WO2000078777A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-21 | Propargyl phenyl ether a2a receptor agonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20016349D0 NO20016349D0 (no) | 2001-12-21 |
| NO20016349L NO20016349L (no) | 2002-02-01 |
| NO322096B1 true NO322096B1 (no) | 2006-08-14 |
Family
ID=23323754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20016349A NO322096B1 (no) | 1999-06-22 | 2001-12-21 | Propargylfenyleter A2A-reseptoragonister, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180615B1 (no) |
| EP (1) | EP1192170B1 (no) |
| JP (1) | JP2003506459A (no) |
| KR (1) | KR100463693B1 (no) |
| CN (1) | CN1155608C (no) |
| AR (1) | AR024440A1 (no) |
| AT (1) | ATE240342T1 (no) |
| AU (1) | AU766799B2 (no) |
| BR (1) | BR0011850A (no) |
| CA (1) | CA2375385C (no) |
| DE (1) | DE60002723T2 (no) |
| DK (1) | DK1192170T3 (no) |
| ES (1) | ES2193975T3 (no) |
| IL (2) | IL146931A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01013090A (no) |
| NO (1) | NO322096B1 (no) |
| PT (1) | PT1192170E (no) |
| TR (1) | TR200103752T2 (no) |
| TW (1) | TW558556B (no) |
| WO (1) | WO2000078777A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200110553B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE331726T1 (de) * | 1998-10-16 | 2006-07-15 | Pfizer | Adenine-derivate |
| US7378400B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US6670334B2 (en) | 2001-01-05 | 2003-12-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and compositions for treating the inflammatory response |
| GB2372741A (en) * | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses |
| US7262176B2 (en) | 2001-08-08 | 2007-08-28 | Cv Therapeutics, Inc. | Adenosine A3 receptor agonists |
| US20030078232A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-04-24 | Elfatih Elzein | Adenosine receptor A3 agonists |
| SG176313A1 (en) | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
| AU2002359732A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies |
| EP1764118B1 (en) | 2002-02-15 | 2010-08-25 | Gilead Palo Alto, Inc. | Polymer coating for medical devices |
| ES2333651T3 (es) | 2002-09-09 | 2010-02-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Agonistas del receptor de adenosina a3. |
| TWI346109B (en) * | 2004-04-30 | 2011-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives |
| US7423144B2 (en) * | 2004-05-26 | 2008-09-09 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine Derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof |
| CA2576826C (en) | 2004-08-02 | 2014-09-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| WO2006023272A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
| JP5011112B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-08-29 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | プリン誘導体を含有する炎症性疾患の治療用医薬 |
| EP1962597A4 (en) * | 2005-11-30 | 2008-12-17 | Inotek Pharmaceuticals Corp | PURINE DERIVATIVES AND METHOD OF USE |
| US7589076B2 (en) * | 2006-05-18 | 2009-09-15 | Pgx Health, Llc | Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists |
| CN101516882B (zh) * | 2006-07-17 | 2012-08-29 | 托维斯制药有限责任公司 | A2a腺苷受体的选择性拮抗剂 |
| US7985754B2 (en) * | 2006-07-17 | 2011-07-26 | Trovis Pharmaceuticals, Llc | Selective antagonists of A2A adenosine receptors |
| ES2552012T3 (es) | 2007-02-28 | 2015-11-25 | The Governors Of The University Of Alberta | Compuestos para prevenir o tratar infecciones víricas y procedimientos de uso de los mismos |
| ME02608B (me) | 2010-01-11 | 2017-06-20 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska |
| JP2013523739A (ja) | 2010-03-26 | 2013-06-17 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 |
| RS56150B1 (sr) | 2012-01-26 | 2017-11-30 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Anhidrovani polimorfi (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciklopentilamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-yl)} metil-nitrata i postupak njegove pripreme |
| JP2016513706A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-16 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 点眼用製剤 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK135130B (da) | 1970-12-28 | 1977-03-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede adenosinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| JPS6299395A (ja) * | 1985-10-25 | 1987-05-08 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤 |
| KR0137786B1 (ko) * | 1988-11-15 | 1998-05-15 | 하마구찌 미찌오 | 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료, 예방제 |
| WO1990015812A1 (fr) * | 1989-06-20 | 1990-12-27 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Intermediaire de synthese de 2-alkynyladenosine, production de cet intermediaire, production de 2-alkynyladenosine avec cet intermediaire et derive stable de 2-alkynyladenosine |
| US5189027A (en) * | 1990-11-30 | 1993-02-23 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| JP2740362B2 (ja) * | 1991-02-12 | 1998-04-15 | ヤマサ醤油株式会社 | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 |
| IT1254915B (it) | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| EP0601322A3 (en) * | 1992-10-27 | 1994-10-12 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Adenosine deaminase inhibitor. |
| US5629298A (en) * | 1995-03-13 | 1997-05-13 | University Of Massachusetts Medical Center | Adenosine as a positive inotrop in the compromised heart |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US5770716A (en) * | 1997-04-10 | 1998-06-23 | The Perkin-Elmer Corporation | Substituted propargylethoxyamido nucleosides, oligonucleotides and methods for using same |
-
1999
- 1999-06-22 US US09/338,183 patent/US6180615B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-21 EP EP00946831A patent/EP1192170B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 WO PCT/US2000/017001 patent/WO2000078777A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-21 DE DE60002723T patent/DE60002723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 DK DK00946831T patent/DK1192170T3/da active
- 2000-06-21 PT PT00946831T patent/PT1192170E/pt unknown
- 2000-06-21 KR KR10-2001-7016507A patent/KR100463693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 JP JP2001515874A patent/JP2003506459A/ja not_active Ceased
- 2000-06-21 TR TR2001/03752T patent/TR200103752T2/xx unknown
- 2000-06-21 IL IL14693100A patent/IL146931A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-21 ES ES00946831T patent/ES2193975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 AU AU60530/00A patent/AU766799B2/en not_active Ceased
- 2000-06-21 CA CA002375385A patent/CA2375385C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 AT AT00946831T patent/ATE240342T1/de active
- 2000-06-21 MX MXPA01013090A patent/MXPA01013090A/es active IP Right Grant
- 2000-06-21 BR BR0011850-8A patent/BR0011850A/pt active Pending
- 2000-06-21 CN CNB008094446A patent/CN1155608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 AR ARP000103122A patent/AR024440A1/es unknown
- 2000-09-20 TW TW089112281A patent/TW558556B/zh active
-
2001
- 2001-12-04 IL IL146931A patent/IL146931A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 ZA ZA200110553A patent/ZA200110553B/en unknown
- 2001-12-21 NO NO20016349A patent/NO322096B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1192170T3 (da) | 2003-08-11 |
| WO2000078777A1 (en) | 2000-12-28 |
| CN1358190A (zh) | 2002-07-10 |
| EP1192170A1 (en) | 2002-04-03 |
| ATE240342T1 (de) | 2003-05-15 |
| TW558556B (en) | 2003-10-21 |
| AU6053000A (en) | 2001-01-09 |
| ES2193975T3 (es) | 2003-11-16 |
| AU766799B2 (en) | 2003-10-23 |
| US6180615B1 (en) | 2001-01-30 |
| TR200103752T2 (tr) | 2002-04-22 |
| MXPA01013090A (es) | 2002-06-04 |
| NO20016349D0 (no) | 2001-12-21 |
| DE60002723T2 (de) | 2004-04-08 |
| CA2375385C (en) | 2006-02-14 |
| ZA200110553B (en) | 2003-10-21 |
| IL146931A0 (en) | 2002-08-14 |
| KR20020092158A (ko) | 2002-12-11 |
| IL146931A (en) | 2006-06-11 |
| DE60002723D1 (en) | 2003-06-18 |
| NO20016349L (no) | 2002-02-01 |
| KR100463693B1 (ko) | 2004-12-29 |
| JP2003506459A (ja) | 2003-02-18 |
| PT1192170E (pt) | 2003-09-30 |
| CA2375385A1 (en) | 2000-12-28 |
| AR024440A1 (es) | 2002-10-02 |
| EP1192170B1 (en) | 2003-05-14 |
| CN1155608C (zh) | 2004-06-30 |
| BR0011850A (pt) | 2002-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO322096B1 (no) | Propargylfenyleter A2A-reseptoragonister, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene. | |
| US6770634B1 (en) | C-pyrazole a2a receptor agonists | |
| US8569260B2 (en) | N-pyrazole A2A receptor agonists | |
| US20020045595A1 (en) | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives | |
| USRE47351E1 (en) | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |