ES2333651T3 - Agonistas del receptor de adenosina a3. - Google Patents
Agonistas del receptor de adenosina a3. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula:**(ver fórmula)** en la que: R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo; y R3 es hidroximetilo o R4R5NC(O)-, en el que R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido.
Description
Agonistas del receptor de adenosina A_{3}.
La presente invención se refiere a nuevos
agonistas de receptor de adenosina A_{3} que resultan útiles en
el tratamiento de isquemia neurológica y cardiaca, asma, leucopenia
y neutropenia, cáncer e inflamación. Asimismo, la invención se
refiere a métodos para la preparación de dichos compuestos, y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La adenosina es un nucleósido natural que ejerce
sus efectos biológicos mediante la interacción con una familia de
receptores de adenosina identificados como receptores de adenosina
A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}, la totalidad de los cuales
modula importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, la
estimulación de los receptores de adenosina A_{1} acorta la
duración y reduce la amplitud del potencial de acción de las células
nodales AV, y por lo tanto prolonga el periodo refractario de la
célula nodal AV. De esta manera, la estimulación de los receptores
de adenosina A_{1} proporciona un método para tratar las
taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de las
taquicardias de reentrada nodal, y para controlar la tasa
ventricular durante la fibrilación y el aleteo auriculares. Los
receptores de adenosina A_{2A} modulan la vasodilatación
coronaria, los receptores de adenosina A_{2B} han sido implicados
en la activación de los mastocitos, en el asma, la vasodilatación,
la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la
modulación de la neurosecreción (ver ``Adenosine A_{2B}
Receptores as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov
et al., Trends Pharmacol. Sci.
19:148-153).
Los receptores de adenosina A_{3} modulan una
diversidad de procesos biológicos. En particular, los compuestos
que son agonistas del receptor de adenosina A_{3} presentan
utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer,
de enfermedades cardiacas, de la infertilidad, de enfermedades
renales y de trastornos del SNC. Además, los agonistas de receptor
de adenosina A_{3} estimulan la secreción de
G-CSF, una citoquina implicada en el crecimiento y
diferenciación de las células de la médula ósea. De acuerdo con lo
expuesto anteriormente, los agonistas de receptor de adenosina
A_{3} resultan útiles para contrarrestar el efecto secundario
citotóxico de los fármacos, en particular de los fármacos
quimioterapéuticos, tales como la leucopenia y la neutropenia.
Se ha informado de pocos ligandos del receptor
de adenosina A_{3}. Un derivado no selectivo de adenosina
N^{6}-sustituida, conocido como APNEA
(N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina)
ha sido informado por Zhou (Zhou et al., PNAS
89(16):7432, 1992). Dichos compuestos han sido utilizados
experimentalmente, aunque no proporcionan ningún beneficio
terapéutico. Además, se han producido adenosinas
2-alquinil-N^{6}-sustituidas
que son agonistas del receptor de adenosina A_{3} (Cristalli et
al., Drug Dev. Res. 50(1):072, 2000).
Los derivados
N^{6}-alquil-2-alquinilo
de la adenosina se describen como agonistas selectivos del receptor
de adenosina A_{3} humano (Volpini et al., J. Med. Chem.
45:3271-3279, 2002). Además, la síntesis de
ligandos selectivos para adenosina A_{3} que contienen isoxazolas
bioisostéricas ha sido descrita por Mogensen (Mogensen et
al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1767-1770,
1998).
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, se
desea proporcionar compuestos que sean agonistas del receptor de
adenosina A_{3}. Preferentemente los compuestos resultarían
selectivos para el receptor de adenosina A_{3}, evitando de esta
manera los efectos secundarios causados por la interacción con otros
receptores de adenosina.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar agonistas de receptor de adenosina A_{3}. De acuerdo
con lo expuesto anteriormente, en un primer aspecto, la invención se
refiere a compuestos que presentan la fórmula I:
en la
que:
R es hidrógeno o alquilo inferior,
R^{1} es alcoxi inferior opcionalmente
sustituido o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido,
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o
trialquilsililo, y
R^{3} es hidroximetilo o
R^{4}R^{5}NC(O)-,
en el que R^{4} y R^{5} son hidrógeno,
alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente
sustituido.
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Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a la utilización de uno de los compuestos de fórmula I para
la preparación de una composición farmacéutica para tratar una
enfermedad o condición mediante la estimulación de receptores de
adenosina A_{3}. Entre dichas enfermedades se incluyen de manera
no limitativa isquemia neurológica y cardiaca, asma, leucopenia y
neutropenia, cáncer e inflamación.
Un cuarto aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de
fórmula I, en la que R^{3} es hidroximetilo, comprendiendo el
procedimiento:
poner en contacto un compuesto que presenta la
fórmula:
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en la que R y R^{1} son tal como
se ha definido
anteriormente,
con un derivado acetileno de fórmula
R^{2}-C\equivCH, en la que R^{2} es tal como
se ha definido anteriormente.
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Las formas de realización preferidas de los
aspectos de la invención se describen en las reivindicaciones 2 a
23, 25, 26 y 29 a 31.
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Tal como se utiliza en la presente memoria, los
términos y expresiones siguientes pretenden de manera general
presentar los significados indicados posteriormente, excepto en la
medida en que el contexto en que se utilizan indique lo
contrario.
El término "alquilo" se refiere a un
monorradical de hidrocarburo de cadena ramificada o no ramificada
saturada que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono. Este término
se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-hexilo,
n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a:
- 1)
- un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre limitado de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 ó 2, o
- 2)
- un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que se encuentra interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en donde R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, o
- 3)
- un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y que también se encuentra interrumpido por 1 a 10 átomos tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a un monorradical de cadena hidrocarburo ramificada o no ramificada
saturada que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Dicha
expresión se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-hexilo y
similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido"
se refiere a alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente
que presenta 1 a 5 sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3
sustituyentes, tal como se ha definido para alquilo sustituido, o
un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que
se encuentra interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se ha
definido para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal
como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y que también se
encuentra interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se ha
definido anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de cadena hidrocarburo ramificada o no ramificada
saturada, por ejemplo que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono,
preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, más preferentemente
1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica
con grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros del propileno (por ejemplo
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-)
y
similares.
similares.
La expresión "alquileno inferior" se
refiere a un dirradical de cadena hidrocarburo ramificada o no
ramificada saturada, por ejemplo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a:
- (1)
- un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, o
- (2)
- un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que se encuentra interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en donde R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o
- (3)
- un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y también se encuentra interrumpido por 1 a 20 átomos tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de alquilenos sustituidos: clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
\newpage
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo covalentemente unido a un grupo alquileno, en el que
arilo y alquileno se definen en la presente memoria. La expresión
"aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo
arilo opcionalmente sustituido covalentemente unido a un grupo
alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se
ejemplifican con los grupos bencilo, feniletilo,
3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, o cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo son tal como se define en la presente memoria. Los
grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y entre ellos
se incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi y similares.
La expresión "alcoxi inferior opcionalmente
sustituido" se refiere al grupo R-O-, en el que R
es alquilo inferior opcionalmente sustituido tal como se ha
definido anteriormente, y la expresión "cicloalquiloxi"
inferior opcionalmente sustituido se refiere al grupo
R-O-, en el que R es cicloalquilo opcionalmente
sustituido que presenta entre 3 y 6 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido tal como se define a continuación. Resultan
preferidos los grupos de alcoxi inferior, incluyendo metoxi, etoxi y
similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo
R-S-, en el que R es tal como se ha definido
alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado
insaturado que preferentemente presenta entre 2 y 20 átomos de
carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y
todavía más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que presenta 1
a 6, preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Entre los grupos
alquenilo preferentes se incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH_{2}),
1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}),
biciclo[2.2.1]hepteno, y similares. En el caso de que
alquenilo se encuentre unido a un nitrógeno, el enlace doble no
puede ser alfa respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se
refiere a alquenilo tal como se ha definido anteriormente que
presenta entre 2 y 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente
que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó
3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio,
heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo,
aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre
restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de hidrocarburo insaturado, preferentemente que
presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, más preferentemente entre
2 y 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente entre 2 y 6
átomos de carbono, y que presenta por lo menos 1, y preferentemente
entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno (enlace triple). Entre
los grupos alquinilo preferidos se incluyen etinilo, (-C\equivCH),
propargilo (o propinilo, -C\equivCCH_{3}) y similares. En el
caso de que el alquinilo se encuentre unido a nitrógeno, el enlace
triple no puede ser alfa respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente
que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó
3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio,
heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroarilo, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre
limitado por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo -C(O)NRR, en el que cada R es independientemente
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo
o en el que ambos grupos R se encuentran unidos formando un grupo
heterocíclico (por ejemplo morfolino). A menos que se encuentre
restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
\newpage
El término "éster" o "carboxiéster" se
refiere al grupo -C(O)OR, en donde R es alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede
opcionalmente sustituirse adicionalmente con alquilo, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R_{a}, en donde R_{a} es alquilo, arilo
o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R, en donde cada R es, independientemente,
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los
sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con
alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano
o -S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los
grupos -O(O)C-alquilo,
-O(O)C-cicloalquilo,
-O(O)C-arilo,
-O(O)C-heteroarilo y
-O(O)C-heterociclilo. A menos que se
encuentre restringido por la definición, todos los sustituyentes
pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en
donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de entre 6 y 20 átomos de carbono que
presenta un único anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos
(por ejemplo bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados)
(por ejemplo naftilo o antrilo). Entre los arilos preferidos se
incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que se encuentre restringido por la
definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden
opcionalmente sustituirse con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes,
preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio,
heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre
restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
aril-O-, en el que el grupo arilo es tal como se ha
definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos tal como también se ha definido anteriormente. El
término "ariltio" se refiere al grupo -R-S-, en
el que R es tal como se ha definido arilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere
al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de
entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo y heterociclilo, con la condición de que ambos
grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el
que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo,
cicloalquenilo o alquinilo. A menos que se encuentre restringido por
la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente
sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en donde R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a
los grupos -C(O)O-alquilo,
-C(O)O-cicloalquilo, en donde alquilo
y cicloalquilo son tal como se ha definido en la presente memoria, y
pueden opcionalmente sustituirse adicionalmente con alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los
grupos de alquilo cíclico de entre 3 y 20 átomos de carbono que
presentan un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados.
Entre dichos grupos cicloalquilo se incluyen, a título de ejemplo,
estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples
anillos, tales como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano
o grupos de alquilo cíclico con los que se encuentra fusionado un
grupo arilo, por ejemplo indano, y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a grupos cicloalquilo que presentan 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo,
ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo,
ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo
y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre
restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
\newpage
El término "acilo" se refiere al grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende entre 1 y 15
átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre
oxígeno, nitrógeno y azufre en por lo menos un anillo.
A menos que se encuentre limitado por la
definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo
pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes,
preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de
alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio,
tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre
restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos
heteroarilo pueden presentar un único anillo (por ejemplo piridilo o
furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo indolizinilo,
benzotiazol o benzotienilo). Entre los ejemplos de heterociclos y
heteroarilos nitrogenados se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, indolizino, isoindol, indol, indazol, purina,
quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina,
fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenacina,
isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y
similares, así como compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno
de N-alcoxi.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un
monorradical de grupo saturado o parcialmente insaturado que
presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, que
presenta entre 1 y 40 átomos de carbono y entre 1 y 10
heteroátomos, preferentemente entre 1 y 4 heteroátomos,
seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno en el
anillo.
A menos que se encuentre restringido por la
definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5, y
preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio,
heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que se encuentre
restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden
opcionalmente sustituirse adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en donde R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos
heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos
condensados. Entre los heterocíclicos preferidos se incluyen
tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
La expresión "alquiltio sustituido" se
refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
El término "heteroariltiol" se refiere al
grupo -S-heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo
es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos
heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha
definido anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
La expresión "sulfóxido sustituido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la
presente memoria.
El término "sulfona" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo. El término "sulfona sustituida" se refiere al
grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido,
arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la
presente memoria.
El término "ceto" se refiere al grupo
-C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere al grupo
-C(S)-. El término "carboxi" se refiere al grupo
-C(O)-OH.
El término "opcional" u
"opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia
indicado a continuación puede producirse o no, y que la descripción
incluye casos en los que ocurre dicho suceso o circunstancia se
produce y casos en los que no ocurre.
\newpage
La expresión "compuesto de fórmula I"
pretende comprender los compuestos de la invención tal como se da a
conocer y los polimorfos de los mismos, sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de
dichos compuestos. Además, los compuestos de la invención pueden
presentar uno o más centros asimétricos, y pueden producirse en
forma de una mezcla racémica o de enantiómeros o diastereoisómeros
individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier
compuesto dado de fórmula I depende del número de centros
asimétricos presente (existen 2^{n} estereoisómeros posibles, en
donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros
individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no
racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la
síntesis o mediante resolución del compuesto de fórmula I por medios
convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo los
enantiómeros y diastereoisómeros individuales), así como las
mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros, se encuentran
comprendidos dentro del alcance de la presente invención, cuya
totalidad pretenden encontrarse ilustrados mediante las estructuras
contenidas en la presente memoria, a menos que se indique
específicamente lo contrario.
El término "isómeros" se refiere a
diferentes compuestos que presentan la misma fórmula molecular.
Los "estereoisómeros" son isómeros que
difieren únicamente en el modo en que se disponen los átomos en el
espacio.
Los "enantiómeros" son una pareja de
estereoisómeros que no son imágenes especulares solapables. Una
mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica".
El término "(\pm)" se utiliza para referirse a una mezcla
racémica, donde se considere apropiado.
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros
que presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son
imágenes especulares.
La estereoquímica absoluta se especifica según
el sistema R-S de
Cahn-Ingold-Prelog. En el caso de
que el compuesto sea un enantiómero puro, puede especificarse la
estereoquímica de cada carbono quiral como R o S. Los compuestos
resueltos cuya configuración absoluta sea desconocida se denominan
(+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrorrotatoria o
levorrotatoria) en la que hacen girar el plano de polarización de la
luz a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente
efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I
que resulta suficiente para llevar a cabo el tratamiento, tal como
se define a continuación, al administrarlo en un mamífero que
necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva
variará dependiendo del sujeto y de la condición de enfermedad bajo
tratamiento, del peso y de la edad del sujeto, de la severidad del
estado de enfermedad, del modo de administración y similar, que
podrá determinar fácilmente el experto ordinario en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar" se
refieren a cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero,
incluyendo:
- (i)
- prevenir la enfermedad, es decir, evitar que los síntomas clínicos de la enfermedad se desarrollen,
- (ii)
- inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos y/o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
En muchos casos los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en
virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos
similares a los mismos. La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales que conservan la efectividad y
propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I, y que no
resultan biológicamente ni de otro modo indeseables. Pueden
prepararse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a
partir de bases inorgánicas y orgánicas. Entre las sales derivadas
de bases inorgánicas se incluyen, únicamente a título de ejemplo,
sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Entre
las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin
limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas,
alquilaminas sustituidas, di(alquilo
sustituido)aminas, tri(alquilo
sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas,
trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil
sustituido)aminas, tri(alquenil
sustituido)aminas, cicloalquilaminas,
di(cicloalquil)aminas,
tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas,
cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas,
cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas,
tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas
sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas
trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas,
heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas
heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas,
diaminas y triaminas mixtas, en las que por lo menos dos de los
sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre
el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterocíclico y similar. También se encuentran incluidas las aminas
en las que dos o tres sustituyentes, conjuntamente con el nitrógeno
amino, forman un grupo heterocíclico o
heteroarilo.
heteroarilo.
\newpage
Entre los ejemplos específicos de aminas
adecuadas se incluyen, únicamente a título de ejemplo,
isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
tri(isopropil)amina,
tri(n-propil)amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina,
N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina,
piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y
similares.
Pueden prepararse sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Entre las sales derivadas de ácidos inorgánicos se
incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Entre las sales
derivadas de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
salicílico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye
cualquier y todos los solventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, isotónicos
y agentes retardantes de la absorción y similares. La utilización de
dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente
aceptables es bien conocida de la técnica. Excepto en la medida en
que cualquier medio o agente convencional resulte incompatible con
el ingrediente activo, se encuentra contemplada la utilización del
mismo en composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse
ingredientes activos suplementarios en las composiciones.
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La denominación y numeración de los compuestos
de la invención se ilustra con un compuesto representativo de
fórmula I en la que R es hidrógeno, R^{1} es metoxi, R^{2} es
4-metoxifenilo y R^{3} es hidroximetilo:
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\vskip1.000000\baselineskip
que se denomina:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Se muestra en el Esquema de reacción un método
para preparar los compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es
hidroximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se preparó el compuesto de fórmula (1a) a partir
de
9-{(4S,3R,5R)-3-4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-2-aminohidropurin-6-ona,
el compuesto de fórmula (1), que se encuentra comercializado,
mediante reacción con anhídrido acético en presencia de una base,
preferentemente piridina, según el método de Robins et al.,
Can. J. Chem. 59:2601, 1981. Tras completarse sustancialmente la
reacción, se aisló el producto de fórmula (1a) por medios
convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo
presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se convirtió el compuesto de fórmula (1a) en el
compuesto de fórmula (1b) mediante reacción con un reactivo
clorante, preferentemente oxitricloruro fosforoso, en un solvente
orgánico, preferentemente acetonitrilo, en presencia de un
catalizador, preferentemente dimetilanilina, según el método de
Robins et al. (Can. J. Chem. 59:2601, 1981). Tras completar
sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (1b)
por medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del
solvente bajo presión reducida, seguido de la cromatografía del
residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se preparó el compuesto de fórmula (2) a partir
del compuesto de fórmula (1b) mediante diazotización/yodación
(Nair, V. et al., J. Org. Chem. 53:3051, 1988), haciendo
reaccionar con un nitrito de alquilo, preferentemente nitrito de
pentilo, en presencia de una fuente de yodo, preferentemente
diyodometano. Tras completarse sustancialmente la reacción, se
aisló el producto de fórmula (2) por medios convencionales, por
ejemplo mediante eliminación del solvente bajo presión reducida,
seguido de la cromatografía del residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A continuación, se convirtió el compuesto de
fórmula (2) en un compuesto de fórmula (4) mediante reacción con un
compuesto de fórmula RR^{1}NH (3), que puede obtenerse
comercialmente, o prepararse por medios bien conocidos en la
técnica. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por
ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente la temperatura ambiente
durante aproximadamente 68 a 128 horas, preferentemente
aproximadamente 96 horas. Tras completarse sustancialmente la
reacción, se aisló el producto de fórmula (4) por medios
convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente in
vacuo seguido de la cromatografía del residuo en gel de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A continuación, se convirtió el compuesto de
fórmula (4) en un compuesto de fórmula (5) mediante reacción con
amonio metanólico a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a
10 días, preferentemente aproximadamente 4 días. Tras completarse
sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (5) por
medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente
bajo presión reducida seguido de la cromatografía del residuo en gel
de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A continuación, se convirtió el compuesto de
fórmula (5) en un compuesto de fórmula I mediante reacción con un
derivado acetileno de fórmula R^{2}-C\equivCH en
un solvente polar, preferentemente dimetilformamida, en presencia de
una base terciaria, preferentemente trietilamina, y una sal de
cobre, por ejemplo CuI, y un catalizador, preferentemente
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a
10 horas. Tras completar sustancialmente la reacción, se aisló el
producto de fórmula I por medios convencionales, por ejemplo
mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de
la cromatografía del residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Se muestra en el Esquema de reacción II la
preparación de los compuestos de fórmula I, en la que R^{3}
es
R^{4}R^{5}N(O)C-.
R^{4}R^{5}N(O)C-.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
II
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se preparó el compuesto de fórmula (7)
convencionalmente a partir del compuesto de fórmula (5), mediante
reacción con 2,2-dimetoxipropano en un solvente
inerte, preferentemente dimetilformamida, en presencia de un
catalizador ácido, preferentemente ácido
p-toluenosulfónico, a una temperatura de
aproximadamente 40ºC a 90ºC, preferentemente de aproximadamente
70ºC, durante aproximadamente 24 a 72 horas, preferentemente durante
aproximadamente 48 horas. Tras completarse sustancialmente la
reacción, se aisló el producto de fórmula (7) por medios
convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del solvente
bajo presión reducida y la purificación del residuo mediante
cromatografía flash.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A continuación, se convirtió el compuesto de
fórmula (7) en un compuesto de fórmula (8) mediante la disolución
en un solvente inerte, preferentemente
N,N-dimetilformamida seca, y la reacción con un
agente oxidante, preferentemente dicromato de piridinio.
Preferentemente la reacción se llevó a cabo en la oscuridad a
temperatura ambiente durante aproximadamente 15 a 48 horas,
preferentemente durante aproximadamente 30 horas. Tras completarse
sustancialmente la reacción, se aisló el producto de fórmula (8) por
medios convencionales, por ejemplo mediante filtración y
purificación del residuo mediante cromatografía flash.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se convirtió el compuesto de fórmula (8) en un
compuesto de fórmula (10) mediante la reacción con un compuesto de
fórmula R^{4}R^{5}NH (9). Brevemente, se hizo reaccionar un
compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9) en
presencia de un agente deshidratante, preferentemente
diciclohexilcarbodiimida, en un solvente inerte, por ejemplo un
alcohol, preferentemente tal como se describe en Advanced Organic
Chemistry (March, J., John Wiley and Sons, página 395, 1992). Tras
completarse sustancialmente la reacción, se aisló el producto de
fórmula (10) por medios convencionales, por ejemplo mediante
eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de la
cromatografía del residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A continuación, se convirtió el compuesto de
fórmula (10) en un compuesto de fórmula (11) mediante la reacción
con el derivado acetileno apropiado de fórmula
R^{2}-C\equivCH en presencia de una base
terciaria, preferentemente trietilamina, y una sal de cobre, por
ejemplo CuI, y un catalizador, preferentemente
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 a
48 horas. Tras completarse sustancialmente la reacción, se aisló el
producto de fórmula (11) por medios convencionales, por ejemplo
mediante eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido de
la cromatografía del residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A continuación, se desprotegió el compuesto de
fórmula (11) mediante tratamiento con un ácido, preferentemente un
ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La reacción se llevó a
cabo en una mezcla de ácido y agua, a una temperatura de entre 50ºC
y 100ºC, preferentemente a una temperatura de entre 80ºC y 90ºC,
durante aproximadamente 10 a 48 horas, preferentemente durante
aproximadamente 16 horas. Tras completarse sustancialmente la
reacción, se aisló el producto de fórmula I por medios
convencionales, por ejemplo mediante eliminación del solvente bajo
presión reducida, seguido de la cromatografía del residuo en gel de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos de fórmula (6) se
encuentran comercializados o pueden prepararse por medios bien
conocidos en la técnica. Por ejemplo,
4-etinil-1-fenilacetonitrilo
y
1-acetil-4-etinilbenceno
se sintetizaron según el procedimiento de Takahashi et al.,
(Synthesis 8:627-630, 1980), tal como se muestra en
el Esquema de reacción III.
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema de reacción
III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
El compuesto de fórmula (12) se hizo reaccionar
con
2,2-dimetil-2-silabut-3-ino,
ambos comercializados, en presencia de una base terciaria,
preferentemente trietilamina, en presencia de CuI, y un catalizador,
preferentemente diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II). La reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 0,5 a 72
horas, preferentemente durante aproximadamente 24 horas. Tras
completarse sustancialmente la reacción, se aisló el compuesto de
fórmula (14) por medios convencionales, por ejemplo mediante la
eliminación del solvente in vacuo, seguido de la
cromatografía del residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se obtuvo el compuesto de fórmula (6) a partir
del compuesto de fórmula (14) mediante tratamiento con una base,
preferentemente hidróxido sódico, en un alcohol, preferentemente
metanol, a aproximadamente la temperatura ambiente durante
aproximadamente 0,5 minutos a 10 horas, preferentemente durante
aproximadamente 1 hora. Tras completarse sustancialmente la
reacción, se aisló el compuesto de fórmula (6) por medios
convencionales, por ejemplo mediante cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I resultan efectivos
en el tratamiento de condiciones que es conocido responden a la
administración de agonistas del receptor de adenosina A_{3}. Entre
dichas condiciones se incluyen, aunque sin limitación, la
modulación de los procesos de proliferación celular. En particular,
los compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A_{3}
presentan utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico
del cáncer, de enfermedades cardiacas, de la infertilidad, de la
enfermedad renal, de la inflamación, de isquemia cardiaca y
neurológica, y de trastornos del SNC. Además, resultan útiles para
contrarrestar los efectos secundarios tóxicos de los fármacos
quimioterapéuticos, tales como la leucopenia y la neutropenia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo ensayos de actividad tal como
se describe en los Ejemplos, posteriormente, y mediante métodos que
resultan evidentes para el experto en la materia.
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Los compuestos de fórmula I habitualmente se
administran en la forma de composiciones farmacéuticas. Por lo
tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas
que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los
compuestos de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, portadores,
incluyendo diluyentes sólidos inertes farmacéuticamente aceptables,
y rellenos, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y
diversos solventes orgánicos, intensificadores de permeación,
solubilizantes y adyuvantes. Los compuestos de fórmula I pueden
administrarse solos o en combinación con otros agentes
terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien
conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Science, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA,
17^{a} edición, (1985), y "Modern Pharmaceutics", Marcel
Dekker, Inc., 3^{a} edición (G.S. Banker & C.T. Rhodes,
editores)).
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Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
en dosis única o en dosis múltiples mediante cualquiera de los
modos aceptados de administración de agentes que presentan una
utilidad similar, por ejemplo tal como se describe en las patentes
y solicitudes de patente a las que se hace referencia en la presente
memoria, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y
transdérmica mediante inyección intraarterial, intravenosa,
intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral,
tópica, en forma de inhalante, o mediante un dispositivo impregnado
o recubierto, por ejemplo un stent, o un polímero cilíndrico
insertado en una arteria.
Un modo de administración es la vía parenteral,
particularmente mediante inyección. Entre las formas en las que
pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente
invención para la administración mediante inyección se incluyen las
suspensiones acuosas o aceitosas, o las emulsiones con aceite de
sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de
cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución
acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También se
utilizan convencionalmente soluciones acuosas en solución salina
para la inyección, aunque resultan menos preferidas en el contexto
de la presente invención. También puede utilizarse etanol,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y
mezclas adecuadas de los mismos), derivados ciclodextrina y aceites
vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo
mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina,
mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el
caso de la dispersión y mediante la utilización de surfactantes.
Puede evitarse la acción de los microorganismos utilizando diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Se preparan soluciones inyectables estériles
mediante la incorporación del compuesto de fórmula I en la cantidad
necesaria en el solvente apropiado con diversos otros ingredientes
tales como los indicados anteriormente, según resulte necesario,
seguido de la esterilización por filtración. Generalmente, las
dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos
ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que
contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes
requeridos de entre aquellos indicados anteriormente. En el caso de
los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables
estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas
de secado al vacío y de secado por congelación, que rinden polvos
del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado
a partir de una solución esterilizada por filtración de los
mismos.
La administración oral es otra vía de
administración de los compuestos de fórmula I. La administración
puede realizarse mediante cápsulas o comprimidos de recubrimiento
entérico, o similar. Durante la preparación de las composiciones
farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de fórmula I,
el ingrediente activo habitualmente se diluye con un excipiente y/o
se incluye dentro de un portador que puede encontrarse en la forma
de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. En el caso de que el
excipiente sirva como diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido o liquido (tal como se ha indicado anteriormente), que
actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo.
De esta manera, las composiciones pueden encontrarse en la forma de
comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, cápsulas,
elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles
(en forma de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen,
por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de
gelatina blanda y de gelatina dura, soluciones inyectables estériles
y paquetes de polvos estériles.
Entre algunos ejemplos de excipientes adecuados
se incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto,
gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y
metilcelulosa. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir:
agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y
aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de
suspensión; agentes conservantes, tales como metilbenzoatos y
propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y agentes
saborizantes.
Las composiciones de la invención pueden
formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo tras la administración en el
paciente mediante la utilización de procedimientos conocidos en la
técnica. Entre los sistemas de administración de fármaco de
liberación controlada se incluyen los sistemas de bomba osmótica y
los sistemas de disolución que contienen reservorios recubiertos de
polímero o las formulaciones de matriz de
fármaco-polímero. Se proporcionan ejemplos de
sistemas de liberación controlada en las patentes US nº 3.845.770,
nº 4.326.525, nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para la
utilización en los métodos de la presente invención utiliza
dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos
parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una
infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente
invención en cantidades controladas. La construcción y utilización
de parches transdérmicos para la administración de agentes
farmacéuticos es bien conocida de la técnica (ver, por ejemplo, las
patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139). Dichos
parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil
o a demanda de agentes farmacéuticos.
Las composiciones preferentemente se formulan en
una forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de
dosificación unitaria" se refieren a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y
otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por
ejemplo un comprimido, cápsula o ampolla). Los compuestos de fórmula
I resultan efectivos en un amplio intervalo de dosis y generalmente
se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva.
Preferentemente, para la administración oral, cada unidad de
dosificación contiene entre 10 mg y 2 g de un compuesto de fórmula
I, más preferentemente entre 10 y 700 mg, y para la administración
parenteral, preferentemente entre 10 y 700 mg de un compuesto de
fórmula I, más preferentemente aproximadamente entre 50 y 200 mg.
Sin embargo, se entiende que la cantidad del compuesto de fórmula I
realmente administrada será determinada por el médico a la luz de
las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que debe
tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto
administrado y la actividad relativa del mismo, la edad, peso y
respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del
paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
excipiente farmacéutico para formar una composición de
preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención. Dichas composiciones de
preformulación son homogéneas en el caso de que el ingrediente
activo se encuentre dispersado uniformemente en toda la composición
de manera que ésta puede subdividirse fácilmente en formas de
dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como comprimidos,
píldoras y cápsulas.
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Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden recubrirse o de otro modo prepararse para producir
una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción
prolongada, o para protegerlos de las condiciones ácidas del
estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un
componente interno de la dosis y un componente externo de la dosis,
encontrándose éste último en la forma de una cubierta sobre el
primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa
entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y
permita que el componente interno pase intacto por el duodeno o que
se retrase la liberación. Puede utilizarse una diversidad de
materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo
dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con dichos materiales, tales como shellac, alcohol
cetílico y acetato de celulosa.
Entre las composiciones para la inhalación o el
insuflado se incluyen soluciones y suspensiones en solventes
acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los
mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden
contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal
como se ha indicado supra. Preferentemente, las
composiciones se administran por la vía oral o respiratoria nasal
para un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes
preferentemente farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse
mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas
pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o
éste puede acoplarse a una mascarilla tienda facial, o a una máquina
respiradora de presión positiva intermitente. Las composiciones en
solución, en suspensión o de polvos pueden administrarse,
preferentemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que
administran la formulación de una manera apropiada.
Los ejemplos siguientes se incluyen para
demostrar las formas de realización preferentes de la invención. El
experto en la materia apreciará que las técnicas dadas a conocer en
los ejemplos siguientes representan las técnicas que el inventor ha
descubierto que funcionan bien en la puesta en práctica de la
invención, y de esta manera puede considerarse que constituyen
modos preferidos para la puesta en práctica de la misma. Sin
embargo, el experto en la materia debería apreciar, a partir de la
presente exposición, que pueden realizarse muchas modificaciones de
las formas de realización específicas que se dan a conocer, y
todavía obtener un resultado igual o similar sin apartarse del
espíritu y alcance de la invención.
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El compuesto de fórmula (1), la guanosina, se
convirtió en el compuesto de fórmula (1a), acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-oxohidropurin-9-il)oxolan-3-ilo,
según el método de Robins et al. (Can. J. Chem. 59:2601,
1981), de la manera siguiente.
Se disolvió guanosina en piridina seca y se
añadió N,N-dimetilformamida y anhídrido acético. La
mezcla se calentó a 75ºC durante 4 horas, se filtró todavía
caliente, eliminando a continuación el solvente bajo presión
reducida. El residuo se lavó con isopropanol y se secó,
proporcionando acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-oxohidropurin-9-il)oxolan-3-ilo
crudo, que puede utilizarse en la etapa siguiente sin purificación
adicional, o purificarse mediante recristalización a partir de
isopropanol.
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Se convirtió el compuesto de fórmula (1a) en el
compuesto de fórmula (1b), acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo
según el método de Robins et al. (Can. J. Chem. 59:2601,
1981), de la manera siguiente.
A una mezcla de acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-oxohidropurin-9-il)oxolan-3-ilo
y cloruro de tetraetilamonio en acetonitrilo se le añadió
N,N-dimetilanilina y cloruro de fosforilo a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 10
minutos, eliminando seguidamente el solvente bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en cloroformo, se agitó con hielo, después se
lavó con agua, solución de bicarbonato sódico, agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. Se añadió isopropanol al filtrado,
el volumen del cual se redujo bajo presión reducida. El producto
cristalino que se separó se recogió mediante filtración, se lavó
con isopropanol y se secó bajo presión reducida, proporcionando
acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo.
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Se convirtió el compuesto de fórmula (1b) en el
compuesto de fórmula (2), acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo,
siguiendo el método de Nair et al. (J. Org. Chem. 53:3051,
1988), de la manera siguiente.
A una solución de acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo
en acetonitrilo se añadió diyodometano y nitrito de
n-pentilo. La mezcla se calentó bajo nitrógeno
durante 20 horas, eliminando seguidamente el solvente bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con hexanos a hexanos/acetato de etilo 2:1,
proporcionando acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo,
que puede recristalizarse a partir de etanol.
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Se mezcló acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo
(3,71 mmoles) en tetrahidrofurano seco (60 ml) con hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina (37,1 mmoles) y trietilamina
(6,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó in
vacuo y el residuo se cromatografió en una columna flash
de gel de sílice con CHCl_{3}-CH_{3}OH (99:1),
proporcionando acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo,
un compuesto de fórmula (4), que se cristalizó a partir de una
mezcla de cloroformo/hexanos (1:1).
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De manera similar, siguiendo el procedimiento
4A, anteriormente, aunque sustituyendo el hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina por hidrocloruro de
O-etilhidroxilamina, hidrocloruro de
O-propilamina e hidrocloruro de
O-ciclopropilhidroxilamina, se prepararon los
compuestos de fórmula (4) siguientes:
acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(etoxiamino)
purin-9-il]oxolan-3-ilo,
acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(propoxiamino)
purin-9-il]oxolan-3-ilo,
y
acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(etoxiamino)
purin-9-il]oxolan-3-ilo.
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De manera similar, siguiendo el procedimiento
4A, anteriormente, aunque sustituyendo el hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina por otros derivados
hidroxilamina, se prepararon otros compuestos de fórmula (4).
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Se añadió amonio metanólico (30 ml) a acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo
(3,03 mmoles). Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente
durante 96 horas, después se eliminó el solvente in vacuo y
se cromatografió el residuo en una columna flash de gel de
sílice, eluyendo con CHCl_{3}-CH_{3}OH (97:3),
proporcionando el compuesto de fórmula (5),
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol,
que se cristalizó a partir de acetonitrilo.
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De manera similar, siguiendo el procedimiento
5A, anteriormente, aunque sustituyendo acetato de
(2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo
por otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los compuestos
de fórmula (5) siguientes:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(etoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol,
y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(ciclopropoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
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De manera similar, siguiendo el procedimiento de
5A, anteriormente, aunque sustituyendo el acetato de
(2R,3R,4R,
5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de fórmula (5).
5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de fórmula (5).
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Se añadió CuI (0,35 mg, 0,002 mmoles) y
fenilacetileno (2,1 mmoles) a una solución de
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol
(0,35 mmoles), un compuesto de fórmula (5), en
N,N-dimetilformamida seca (6 ml) y trietilamina (1,4
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno en presencia de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (5 mg, 0,007 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
Tras la evaporación bajo presión reducida, se purificó el aceite
residual mediante cromatografía de columna de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/metanol, 90/10. Tras la evaporación in
vacuo, el aceite residual se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice, eluyendo con la mezcla de solventes
adecuada, proporcionando
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol,
un compuesto de fórmula I (p.f.: 175ºC a 177ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 3,65 (m,
2H, CH2-51), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,99 (m, 1H,
H-41), 4,16 (m, 1H, H-31), 4,57 (m,
1H, H-21), 5,97 (d, 1H, J = 5,9 Hz,
H-11), 7,50 (m, 3H, H-Ph), 7,68 (m,
2H, H-Ph), 8,58 (s, 1H, H-8), 11,26
(s, 1H, NH).
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De manera similar, siguiendo el procedimiento
6A, anteriormente, aunque sustituyendo el fenilacetileno por otros
compuestos de fórmula R^{2}-C\equivCH, se
prepararon los compuestos de fórmula (6) siguientes:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol,
p.f.:
187ºC a 189ºC;
187ºC a 189ºC;
\newpage
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
p.f.:
209ºC a 211ºC;
209ºC a 211ºC;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfeniletinil)]purin-9-il}oxolan-3,4-diol,
p.f.:
105ºC a 107ºC;
105ºC a 107ºC;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
p.f.: 90ºC a 92ºC (dec);
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[(2-(3-trifluorometilfenil))etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
p.f.: 110ºC a 112ºC;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[(2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
p.f.:
110ºC a 112ºC;
110ºC a 112ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(2-hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
p.f.: 83ºC a 85ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(3,3-dimetil-3-silabut-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
p.f.: 100ºC a 102ºC (dec);
p.f.: 100ºC a 102ºC (dec);
4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)benzamida;
p.f.: >250ºC;
p.f.: >250ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[1-hidroxiciclohexiletinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
p.f.: 120ºC a 122ºC (dec);
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(2-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
p.f.: 150ºC a 152ºC;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(3-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
p.f.: 164ºC a 168ºC (dec);
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
p.f.: 205ºC (dec);
1-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]
etan-1-ona; p.f.: 217ºC a 219ºC;
etan-1-ona; p.f.: 217ºC a 219ºC;
2-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etanonitrilo;
p.f.: 120ºC a 122ºC;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-etinil-6-(metoxiamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
y
6-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il]etinil)hex-5-inenitrilo;
p.f.: 165ºC a 167ºC.
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Se obtuvieron los espectros de RMN de la
totalidad de los compuestos expuestos anteriormente indicados de
fórmula I, y se descubrió que eran satisfactorios. Por ejemplo:
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(2-hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 0,93 (t, 3H, J = 7,0 Hz,
CH3), 1,53 (m, 4H, (CH2)2CH3), 2,45 (m, 2H,
CH2C\ding{61}C), 3,62 (m, 2H, CH2-51), 3,77 (s,
3H, OCH3), 3,96 (m, 1H, H-41), 4,14 (m, 1H,
H-31), 4,53 (m, 1H, H-21), 5,91 (d,
1H, J = 5,9 Hz, H-11), 8,52 (s, 1H,
H-8), 11,11 (s, 1H, NH).
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 2,38 (s, 3H,
CH3-Ph), 3,65 (m, 2H, CH2-51), 3,81
(s, 3H, OCH3), 3,99 (m, 1H, H-41), 4,16 (m, 1H,
H-31), 4,56 (m, 1H, H-21), 5,96 (d,
1H, J = 5,1 Hz, H-11), 7,30 (d, 2H, J = 7,7 Hz,
H-Ph), 7,55 (d, 2H, J = 7,7 Hz,
H-Ph), 8,57 (s, 1H, H-8), 11,23 (s,
1H, NH).
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 3,65 (m, 2H, CH2-51), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,98 (m, 1H, H-41), 4,16 (m, 1H, H-31), 4,56 (m, 1H, H-21), 5,96 (d, 1H, J=5,6 Hz, H-11), 7,34 (m, 2H, H-Ph), 7,74 (m, 2H, H-Ph), 8,58 (s, 1H, H-8), 11,26 (s, 1H, NH).
^{1}H NMR (DMSO-d6) d 3,65 (m, 2H, CH2-51), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,98 (m, 1H, H-41), 4,16 (m, 1H, H-31), 4,56 (m, 1H, H-21), 5,96 (d, 1H, J=5,6 Hz, H-11), 7,34 (m, 2H, H-Ph), 7,74 (m, 2H, H-Ph), 8,58 (s, 1H, H-8), 11,26 (s, 1H, NH).
\newpage
De manera similar, siguiendo el procedimiento
6A, anteriormente, aunque opcionalmente sustituyendo
(4S,2R,3R,
5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo fenilacetileno por otros compuestos de fórmula R^{2}-C\equivCH, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I:
5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-yodo-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo fenilacetileno por otros compuestos de fórmula R^{2}-C\equivCH, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoximetilamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidorximetil)-2-[6-(etoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(propoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(etoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(propoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(ciclopropoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(etoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(propoxiamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)-etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]-purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-hex-1-inil]-6-(etoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[1-hidroxiciclohexiletinil]-6-(propoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropoxiamino)-2-[2-(2-piridil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la utilización de los métodos
ilustrados en el Esquema de reacción II, se prepararon los
compuestos siguientes de fórmula I, en la que R^{3} es
R^{4}R^{5}NC(O)-, en donde R^{4} es hidrógeno y R^{5}
es metilo o etilo.
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxa-
mida; p.f.: 163ºC a 166ºC (dec);
mida; p.f.: 163ºC a 166ºC (dec);
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxami-
da; p.f.: 205ºC (dec);
da; p.f.: 205ºC (dec);
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
p.f.: 160ºC a 163ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxanida;
p.f.: 164ºC a 168ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-feniletinil]purin-9-il]oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
p.f.: 164ºC a 167ºC (dec);
p.f.: 164ºC a 167ºC (dec);
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-feniletinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxamida;
p.f.: 186ºC a 189ºC (dec);
p.f.: 186ºC a 189ºC (dec);
((2S,3S,4R,5R)-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-metil-carbo-
xamida; p.f.: 166ºC a 169ºC;
xamida; p.f.: 166ºC a 169ºC;
((2S,3S,4R,5R)-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-etilcarbo-
xamida; p.f.: 160ºC a 163ºC;
xamida; p.f.: 160ºC a 163ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
p.f.: 154ºC a 156ºC;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etil-carbo-
xamida; p.f.: 153ºC a 157ºC;
xamida; p.f.: 153ºC a 157ºC;
1-[4-(2-{9-[[4S,2R,3R,5R]-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)-purin-2-il}etinil)fenil]
etan-1-ona-N-metilcarboxamida; p.f.: 127ºC a 129ºC (dec); y
etan-1-ona-N-metilcarboxamida; p.f.: 127ºC a 129ºC (dec); y
1-[4-(2-{9-[[4S,2R,3R,5R]-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)-purin-2-il}etinil)etenil]
etan-1-ona-N-etilcarboxamida; p.f.: 160ºC a 164ºC.
etan-1-ona-N-etilcarboxamida; p.f.: 160ºC a 164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron los espectros de RMN ^{1}H para
la totalidad de los compuestos anteriormente indicados de fórmula I,
y se encontró que eran satisfactorios. Por ejemplo:
((2S,3S,4R,5R)-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-etilcarboxa-
mida; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,24 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,17 (m, 1H, H-3'), 4,33 (d, 1H, J = 1,6 Hz, H-4'), 4,61 (m, 1H, H-2'), 5,62 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH), 5,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz, OH), 6,00 (d, 1H, J = 7,3 Hz, H-1'), 7,33 (m, 2H, H-Ph), 7,71 (m, 2H, H-Ph ), 8,44 (m, 1H, NHCH_{2}), 8,62 (s, 1H, H-8 ), 11,27 (bs, 1H, NHOCH_{3}).
mida; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,24 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,17 (m, 1H, H-3'), 4,33 (d, 1H, J = 1,6 Hz, H-4'), 4,61 (m, 1H, H-2'), 5,62 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH), 5,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz, OH), 6,00 (d, 1H, J = 7,3 Hz, H-1'), 7,33 (m, 2H, H-Ph), 7,71 (m, 2H, H-Ph ), 8,44 (m, 1H, NHCH_{2}), 8,62 (s, 1H, H-8 ), 11,27 (bs, 1H, NHOCH_{3}).
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-feniletinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxamida;
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,03 (t, 3H, J =
7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,22 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,81 (s,
3H, OCH_{3}), 4,15 (bs, 1H, H-3'), 4,34 (s, 1H,
H-4'), 4,65 (m, 1H, H-2'), 5,61 (d,
1H, J = 6,6 Hz, OH), 5,76 (d, 1H, J = 4,4 Hz, OH), 6,10 (d, 1H, J =
7,3 Hz, H-1'), 7,49 (m, 3H, H-Ph),
7,64 (m, 2H, H-Ph), 8,49 (t, 1H, J = 4,0 Hz,
NHCH_{2}), 8,63 (s, 1H, H-8), 11,32 (bs, 1H,
NHOCH_{3}).
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-etilcarboxamida;
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,02 (t, 3H, J =
7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 2,36 (s, 3H, CH_{3}Ph), 3,32 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 4,16 (m, 1H,
H-3'), 4,32 (m, 1H, H-4'), 4,61 (m,
1H, H-2'), 5,61 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH), 5,76 (d,
1H, J = 4,0 Hz, OH), 6,01 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H-1'),
7,28 (m, 2H, H-Ph), 7,51 (m, 2H,
H-Ph), 8,51 (m, 1H, NHCH_{2}), 8,60 (s, 1H,
H-8), 11,31 (bs, 1H, NHOCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la utilización de los métodos
ilustrados en el Esquema de reacción II, se prepararon los
compuestos siguientes de fórmula I en la que R^{3} es
R^{4}R^{5}NC(O)-, en donde R^{4} es hidrógeno y R^{5}
es metilo o etilo:
{(2S,3S,4R,5R)-5-[2-etinil-6-(metoxiamino)purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il}-N-metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxamida;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
((2S,3S,4R,5R)-5-{2-[2-(4-acetilfenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
4-(2-{9-[{2S,3S,4R,5R)-5-(N-metilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)benzamida;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{2-[2-(2-hidroxiciclohexil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxa-
mida;
mida;
[(2S,3S,4R,5R)-5-(2-{2-[4-(cianometil)fenil]etinil}-6-(metoxiamino)purin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-N-
metilcarboxamida;
metilcarboxamida;
((2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il}oxolan-2-il)-N-metilcar-
boxamida;
boxamida;
[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-(metoxiamino)-2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etinil}purin-9-il)oxolan-2-il]-N-
metilcarboxamida;
metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-5-[2-(hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il}-N-metilcar-
boxamida;
boxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(etoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(propoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxamida;
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(ciclopropoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-metilcarbo-
xamida; y
xamida; y
{(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-2-il}-N-etilcarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de fórmula I, tales como las preparadas de acuerdo con los
Ejemplos 6 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon cápsulas de gelatina dura que
contenían los ingredientes siguientes:
Se mezclaron los ingredientes expuestos
anteriormente y se rellenaron cápsulas de gelatina dura con los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una fórmula de comprimido utilizando
los ingredientes siguientes:
Se mezclaron uniformemente los componentes y se
comprimieron para formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una formulación de inhalador de
polvos secos que contenía los componentes siguientes:
Se mezcló el ingrediente activo con la lactosa y
se añadió la mezcla a un dispositivo inhalador de polvos secos.
\newpage
Se prepararon comprimidos, conteniendo cada una
30 mg del ingrediente activo, de la manera siguiente:
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 20 y se mezclaron
uniformemente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los
polvos resultantes, que seguidamente se pasaron a través de un
tamiz US de malla nº 16. Los gránulos producidos de esta manera se
secaron a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC y se pasaron a
través de un tamiz US de malla nº 16. El
carboximetil-almidón sódico, el estearato de
magnesio y el talco, pasados previamente por un tamiz US de malla nº
30, se añadieron a continuación a los gránulos, que, tras la
mezcla, se comprimieron en una máquina de comprimidos para
proporcionar comprimidos, pesando cada una 120 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon supositorios, conteniendo cada uno
25 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
El ingrediente activo se pasó a través de un
tamiz US de malla nº 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido
graso saturado previamente fundidos utilizando la cantidad de calor
mínima necesaria. A continuación, la mezcla se vertió en un molde
para supositorios de capacidad nominal 2,0 g y se dejó enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon suspensiones, conteniendo cada una
50 mg de ingrediente activo por cada dosis de 5,0 ml, de la manera
siguiente:
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma
xantano se mezclaron uniformemente, se pasaron a través de un tamiz
US de malla nº 10 y después se mezclaron con una solución
previamente preparada de la celulosa microcristalina y la
carboximetilcelulosa sódica en agua. Se diluyó el benzoato sódico,
el saborizante y el colorante con cierta cantidad de agua y se
añadieron bajo agitación. A continuación, se añadió suficiente agua
para producir el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse una formulación subcutánea de
la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una preparación inyectable que
presentaba la composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una preparación tópica que presentaba
la composición siguiente:
La totalidad de los ingredientes expuestos
anteriormente excepto el agua se agruparon y se calentaron a 60ºC
bajo agitación. A continuación, se añadió una cantidad suficiente de
agua a 60ºC bajo agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes
y se añadió a continuación agua c.s. 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de liberación sostenida de la
presente invención se prepararon de la manera siguiente: se
mezclaron íntimamente mediante mezcla en seco el compuesto y ligante
pH-dependiente y cualquier excipiente o excipientes
opcionales. La preparación mezclada en seco seguidamente se granuló
en presencia de una solución acuosa de una base fuerte, que se
pulverizó para formar una mezcla de polvos. El granulado se secó, se
tamizó, se mezcló con lubricantes opcionales (tales como talco o
estearato de magnesio) y se comprimió para formar comprimidos. Las
soluciones acuosas de bases fuertes preferidas son las soluciones de
hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico o
potásico, preferentemente hidróxido sódico, en agua (opcionalmente
que contiene hasta 25% de solventes miscibles en agua, tales como
alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes pueden recubrirse
con un agente formador de película opcional, para la identificación,
con fines de enmascaramiento de sabores y para mejorar la
deglutibilidad. El agente formador de película típicamente se
encuentra presente en una cantidad comprendida entre 2% y 4% del
peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados
son bien conocidos en la técnica y entre ellos se incluyen
hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato
(copolímeros de metacrilato de
dimetilaminoetilo-metacrilato de
metilo-butilo - Eudragit® E - Röhm Pharma) y
similares. Estos agentes formadores de película opcionalmente pueden
contener colorantes, plastificadores y otros ingredientes
suplementarios.
Los comprimidos preferentemente presentan una
dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño
del comprimido depende principalmente de la cantidad de compuesto
presente en el comprimido. Los comprimidos incluyen entre 300 y
1.100 mg de base libre de compuesto. Preferentemente los comprimidos
incluyen cantidades de base libre de compuesto comprendidas entre
400 y 600 mg, entre 650 y 850 mg y entre 900 y 1.100 mg. Con el fin
de influir sobre la tasa de disolución, se controla el tiempo
durante el que el compuesto que contiene los polvos se mezcla en
húmedo. Preferentemente el tiempo total de mezcla de los polvos, es
decir el tiempo durante el que los polvos se exponen a una solución
de hidróxido sódico, se encuentra comprendido entre 1 y 10 minutos
y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, se
retiran las partículas del granulador y se introducen en un secador
de lecho fluido para el secado a aproximadamente 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Gpp(NH)p:
- 5'-guanilil-imido-difosfato
- R-PIA:
- fenilisopropiladenosina
- Tampón TEM:
- tampón que contiene Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCl_{2} 10 mM
\vskip1.000000\baselineskip
Transfección estable de células
HEK-293 o de células CHO. Se prepararon los ADNc
de los AdoR A_{1}, A_{2A}, 2_{2B} o A_{3} mediante
RT-PCR de ARN total procedente de células o tejidos
humanos y se secuenciaron en ambas cadenas. El vector de expresión
que contenía cada uno de dichos ADNc y un segundo vector que
contenía un gen de resistencia a neomicina o a puromicina se
introdujo en las células HEK-293 o CHO con
lipofectina-plus (Life Technology). Se
seleccionaron las colonias mediante cultivo de las células
transfectadas en presencia de neomicina o de puromicina. Las
células establemente transfectadas se mantuvieron en medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) en medio F-12 con
suero de feto bovino al 10%, penicilina 100 \mug/ml,
estreptomicina 100 \mug/ml y concentraciones apropiadas de
neomicina o de puromicina. Dichas células establemente transfectadas
se denominan HEK-"AdoR" o CHO-"AdoR", dependiendo de los
receptores que expresan. Por ejemplo, las células que se
transfectaron con AdoR A_{3} se denominan
HEK-A_{3} o CHO-A_{3}.
Preparación de las membranas. Se lavaron
monocapas de células transfectadas con solución salina tamponada
con fosfato (PBS) y se recolectaron en un tampón que contenía HEPES
10 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM e inhibidores de proteasa. Las células
se homogeneizaron durante 1 minuto en un mezclador Polytron con el
dial fijado en la posición 4 y se centrifugaron a 29.000 g durante
15 minutos a 4ºC. Los pellets celulares se lavaron con un tampón
que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e inhibidores de
proteasa y se resuspendieron en el mismo tampón suplementado con
sacarosa al 10%. Se almacenaron a -80ºC alícuotas congeladas.
Unión de ligandos radioactivos. Se
determinaron las afinidades de los compuestos para los AdoR A_{1},
A_{2A}, A_{2B} o A_{3} en estudios de competición utilizando
ligandos radioactivos, tales como ^{3}H-CPX
(antagonista de A_{1}) o ^{3}H-CCPA (agonista
de A_{1}), ^{3}H-ZM214385 (antagonista de
A_{2A}) o ^{3}H-CGS21680 (agonista de
A_{2A}), ^{3}H-ZM214385 (antagonista de
A_{2B}) o ^{125}I-AB-MECA
(agonista de A_{3}) y membranas de las células transfectadas
correspondientes. Por ejemplo, para determinar la afinidad de los
AdoR A_{3}, se iniciaron los ensayos de competición mezclando
^{125}I-AB-MECA 0,2 nM con
diversas concentraciones de los compuestos de ensayo y 25 \mug de
proteínas membranales de HEK-A_{3} o
CHO-A_{3} en tampón TEM (Tris 50 mM, EDTA 1 mM y
MgCl_{2} 10 mM) suplementadas con 1 U/ml de adenosina desaminasa.
Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se detuvieron mediante
filtración en placas de filtros GF/B utilizando un aparato Packard
Harvester y se lavaron cuatro veces con tampón TM helado (Tris 10
mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). Las cantidades de ligandos
radioactivos que se unieron a las placas de filtros GF/B se
determinaron mediante recuento de centelleo. Se determinó la unión
no específica en presencia de 10 \muM de R-PIA o
de 1 \muM de IB-MECA. Los valores B_{max} y
K_{D} se calcularon utilizando software GraphPad.
Se demostró que los compuestos de fórmula I eran
agonistas de receptor de adenosina A_{3} en el presente ensayo.
Por ejemplo:
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(2-hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)
oxolan-3,4-diol; K_{i}(nM):
0,681;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol;
K_{i}(nM): 0,331;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol;
K_{i}(nM): 0,422;
K_{i}(nM): 0,422;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfeniletinil)]purin-9-il}oxolan-3,4-diol;
K_{i}(nM): 0,388.
K_{i}(nM): 0,388.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la capacidad de los agonistas de
receptor de adenosina A_{3} de estimular la unión de
[^{35}S]GTP\gammaS mediante una modificación del método
descrito por Lorenzen et al. (Mol. Pharmacol. 49:915, 1996).
Brevemente, se incubaron membranas aisladas de células CHO (30 a 50
\mug) en un volumen de 0,1 ml que contenía tampón
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100
mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades ml^{-1} de adenosina
desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM y
[^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM. Se añadieron diversas
concentraciones de PIA o de los agonistas de receptor A_{3}
putativos y las células se incubaron durante 90 minutos a 30ºC. Se
determinó la unión no específica mediante la adición de GTP\gammaS
10 \muM a algunas de las suspensiones de membranas. Al final de
la incubación se filtró cada suspensión y se determinó la
radioactividad retenida tal como se ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediciones del AMPc. Se recogieron
células CHO-A_{3} o HEK-A_{3} en
PBS que contenía EDTA 5 mM, se lavaron con DMEM y se resuspendieron
en DMEM que contenía adenosina desaminasa (1 unidad/ml) a una
densidad de entre 500.000 y 1.000.000 células/ml. Las células se
mantuvieron a temperatura ambiente durante 0,5 a 1 hora antes de
iniciar los experimentos. Para iniciar las mediciones del AMPc, la
suspensión celular (100 \mul) se mezcló con 25 \mul de agentes
de ensayo y la reacción se mantuvo a 37ºC durante 5 a 30 minutos. La
reacción se detuvo mediante la adición de HCl 0,2 N (12,5 \mul).
Los lisados celulares se centrifugaron durante 10 minutos a 1.000
rpm. El sobrenadante (100 \mul) se recogió y se acetiló. Se
midieron las concentraciones de AMPc en los sobrenadantes
utilizando el ensayo directo de AMPc siguiendo las instrucciones del
fabricante (Assay Design). Alternativamente, las células se
recolectaron utilizando tripsina al 0,0025% y EDTA 2 mM en PBS, se
lavaron y se resuspendieron en DMEM libre de fenol hasta una
concentración de 1x10^{6} células/ml y después se incubaron con 1
U/ml de adenosina desaminasa durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió una concentración final de 50 \muM del
inhibidor de fosfodiesterasa IV, rolipram, a las células
inmediatamente antes de añadir los agonistas y antagonistas del
receptor de adenosina, y la forscolina. Tras incubar durante 5 a 30
minutos a 37ºC, las células se lisaron y se determinaron las
concentraciones de AMPc utilizando el sistema
cAMP-Screen Direct^{TM} (Applied Biosystems)
siguiendo las instrucciones del fabricante.
En el presente ensayo se demostró que los
compuestos de fórmula I son potentes agonistas del receptor de
adenosina A_{3}.
Claims (31)
1. Compuesto de fórmula:
en la
que:
R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6
átomos de carbono;
R^{1} es alcoxi opcionalmente sustituido que
presenta de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquiloxi opcionalmente
sustituido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o
trialquilsililo; y
R^{3} es hidroximetilo o
R^{4}R^{5}NC(O)-, en el que R^{4} y R^{5} son
seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidroximetilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
o ciclopropoxi.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es metoxi.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es fenilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 4-metilfenilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
8. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 4-fluorofenilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.
9. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 4-pentilfenilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol.
10. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 3-trifluorometilfenilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroxi-
metil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
metil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
11. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 4-metoxifenilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
12. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 4-cianometilfenilo, es decir
2-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etanonitrilo.
13. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 4-acetilfenilo, es decir
1-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etan-1-ona.
14. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es butilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-(hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.
\newpage
15. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 2-hidroxipropilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
16. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 2-hidroxiciclohexilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(2-hidroxiciclohexil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.
17. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es 2-piridilo, es decir
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.
18. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es R^{4}R^{5}NC(O)-.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que R es hidrógeno.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{1} es metoxi.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que R^{4} es hidrógeno y R^{5} es metilo o etilo.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo
opcionalmente sustituido.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que R^{2} es fenilo, 4-metilfenilo,
4-fluorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, o 4-piridilo.
24. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado de
enfermedad mediante la estimulación de los receptores de adenosina
A_{3}.
25. Utilización según la reivindicación 24, en
la que el estado de enfermedad es el cáncer.
26. Utilización según la reivindicación 24, en
la que el estado de enfermedad es la neutropenia.
27. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23.
28. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6
átomos de carbono;
R^{1} es alcoxi opcionalmente sustituido que
presenta de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquiloxi opcionalmente
sustituido; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o
trialquilsililo;
\newpage
que comprende:
poner en contacto un compuesto de fórmula
en la que R y R^{1} son tal como
se ha definido
anteriormente
con un derivado acetileno de fórmula
R^{2}-C\equivCH, en la que R^{2} es tal como
se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que la reacción se lleva a cabo en dimetilformamida a temperatura
ambiente durante aproximadamente 1 a 10 horas.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, una sal
de cobre, y un catalizador.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en
el que la base es trietilamina, la sal de cobre es CuI y el
catalizador es diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II).
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