ES2247371T3 - Agonistas del receptor a3 de adenosina. - Google Patents

Agonistas del receptor a3 de adenosina.

Info

Publication number
ES2247371T3
ES2247371T3 ES02763415T ES02763415T ES2247371T3 ES 2247371 T3 ES2247371 T3 ES 2247371T3 ES 02763415 T ES02763415 T ES 02763415T ES 02763415 T ES02763415 T ES 02763415T ES 2247371 T3 ES2247371 T3 ES 2247371T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
hydroxymethyl
formula
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02763415T
Other languages
English (en)
Inventor
Elfatih Elzein
Venkata Palle
Vaibhav Varkhedkar
Jeff Zablocki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2247371T3 publication Critical patent/ES2247371T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula: Fórmula I en la que: R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido; R2 es R4-Z-Y-C=C- o pirazolilo opcionalmente sustituido: en la que Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxígeno, azufre o -NH-, y R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es hidroximetilo o -C(O)-NR5R6; en el que R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior.

Description

Agonistas del receptor A_{3} de adenosina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor A_{3} de adenosina que son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos, cardíacos y de otros proliferantes celulares. La invención se refiere además a los procedimientos destinados a la preparación de dichos compuestos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes
La adenosina es un nucleósido natural, que ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}, todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, la estimulación de los receptores A_{1} de adenosina acorta la duración y disminuye la amplitud del potencial de actuación de las células del nódulo AV, y por consiguiente prolongan el periodo refractario de las células del nódulo AV. Por lo tanto, la estimulación de los receptores A_{1} proporciona un procedimiento para el tratamiento de taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de las taquicardias nodulares renovadas y el control de la frecuencia ventricular durante la fibrilación y el aleteo auriculares. Los receptores A_{2A} de adenosina modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A_{2B} han estado implicados en la activación de los mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal y la modulación de la neurosecreción (véase Adenosine A_{2B} Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci. 19:148-153). Los receptores A_{3} de adenosina modulan los procesos de proliferación celular. En particular, los compuestos que son agonistas del receptor A_{3} son útiles en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, cardiopatías, infertilidad, nefropatías y trastornos del SNC. Además, los agonistas del receptor A_{3} estimulan la proliferación de las células de la médula ósea y de este modo favorecen la secreción de G-CSF en el cuerpo. Por consiguiente, los agonistas del receptor A_{3} son útiles para contrarrestar el efecto secundario de los fármacos, en particular de fármacos quimioterapéuticos, tales como en la leucopenia y neutropenia.
Se han descrito pocos ligandos para el receptor A_{3} de adenosina. Se han descrito algunos derivados de adenosina N^{6}-sustituidos no selectivos como agonistas para el receptor A_{3}, incluyendo APNEA (N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina), que se ha utilizado con éxito como radioligando en su forma yodada (Zhou et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 7432-7436). Los antagonistas del receptor A_{1} y A_{2} xantina y nonxantina típicos, sin embargo, parece que no se unen a este receptor (Zhou et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 7432-7436).
Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1999, 360, 103-108 describe los derivados de N-etilcarboxamidoadenosina 2-sustituidos como agonistas con gran afinidad en los receptores A_{3} humanos de adenosina.
Baraldi et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 802-806 da a conocer N^{6}-(fenilcarbamoil sustituida)adenosina-5'-uronamidas como potentes agonistas para los receptores A_{3} de adenosina.
El documento WO nº 00/78777 describe los compuestos del éter 2-adenosina propargil fenílico que son útiles como agonistas del receptor A_{2A}.
El documento WO nº 00/78778 da a conocer los compuestos de 2-adenosina C-pirazol que son útiles como agonistas del receptor A_{2A}.
El documento WO nº 00/78779 describe los compuestos de 2-adenosina N-pirazol que son útiles como agonistas del receptor A_{2A}.
Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que sean agonistas del receptor A_{3}. Preferentemente, los compuestos serían selectivos para el receptor A_{3}, incluyendo de este modo los efectos secundarios producidos por la interacción con otros receptores de adenosina.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar agonistas del receptor A_{3}. Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido;
R^{2} es R^{4}-Z-Y-C\equivC- o pirazolilo opcionalmente sustituido:
en la que Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxígeno, azufre o -NH-, y R^{4} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{3} es hidroximetilo o -C(O)-NR^{5}R^{6};
en la que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
y las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la utilización de compuestos de Fórmula I destinados al tratamiento de una enfermedad o proceso en un mamífero que puede ser tratado de manera útil con un agonista del receptor A_{3}, que comprende la administración a un mamífero que lo necesite de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Dichas enfermedades comprenden, pero no se limitan a, cáncer, isquemia renal y cardíaca, trastornos neurodegenerativos, infertilidad, neutropenia, nefropatía y trastornos del SNC.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a los procedimientos de preparación de los compuestos de Fórmula I.
De los compuestos de Fórmula I, una clase preferida incluye aquellos en los que R^{2} es pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido, especialmente en los que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R^{3} es hidroximetilo y X es un enlace covalente. De estos compuestos, un grupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por alquilo inferior opcionalmente sustituido, éster, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Un subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por fenilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, y R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido. Son más preferidos aquellos compuestos en los que R^{1} es alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono y R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por fenilo o bencilo con sustituciones metoxi o cloro.
Un segundo subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R^{2} es pirazol-1-sustituido por heteroarilo opcionalmente sustituido y R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido. Son más preferidos aquellos compuestos en los R^{1} es alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono y R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por piridina.
Un tercer subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por fenilo opcionalmente sustituido, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y X es alquileno. Son más preferidos aquellos compuestos en los que R^{1} es 3-yodofenilo, especialmente en los que X es metileno.
Una segunda clase preferida incluye los compuestos en los que R^{2} es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, especialmente en los que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido y X es un enlace covalente. Son más preferidos aquellos compuestos en los que R^{1} es alquilo inferior.
Una tercera clase preferida incluye aquellos compuestos en los que R^{2} es R^{4}-Z-Y-C\equivC-, especialmente en los que R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido e Y es alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono. De estos compuestos, un grupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por metoxi o cloro, e Y es metileno, R^{1}es alquilo inferior opcionalmente sustituido, R^{3} es hidroxi, X es un enlace covalente y Z es oxígeno.
Definiciones y parámetros generales
Tal como se utiliza en la presente memoria, las palabras y frases siguientes están destinadas generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto que la extensión que en el contexto en el que se utilizan se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada de 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:
1)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
2)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
3)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que tiene tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 10 átomos tal como se definió anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, definidos por alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que presenta tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes definidos anteriormente y está también interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, que tiene preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Éste término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), isómeros de propileno (p. ej., -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, preferentemente de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se refiere a:
(1)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
(2)
un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o
(3)
un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos tal como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno son como se definen en la presente memoria. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido por enlace covalente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y comprenden, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se define para alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a 6, preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinil (-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en que el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como el definido anteriormente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6 puntos de instauración (triple enlace) de acetileno. Los grupos alquinilo preferidos comprenden etenilo, (-C\equivCH), propargilo o propinilo, (-C\equivCCH_{3}) y similares. En el caso en que el alquinilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como el definido anteriormente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (p. ej., morfolino). A menos que estén limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar además opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R, en el que R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -O(O)C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo y -O(O)C-heterociclilo. A menos que estén limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiero a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que estén limitados de otra manera por la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal comose definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se definió para el arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo, son como se definen en esta memoria, y pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructura de múltiples anillos tales como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclicos a los cuales se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de alquilo), ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos con nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
Una selección para la definición de R^{4} en la Fórmula I es un heteroarilo, a saber un pirazol opcionalmente sustituido. Esta definición está destinada a incluir los pirazoles unidos:
a) por la posición N1 del pirazol, que es un grupo pirazol-1-ilo de fórmula:
2
en la que A representa el punto de unión a la posición 2 del compuesto de fórmula I, y R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o aquellas sustituciones opcionales mostradas para heteroarilo anteriormente; y
b) por cualquier átomo de carbono del pirazol, es decir un C-pirazolilo de fórmula:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa el punto de unión a la posición 2 del compuesto de fórmula I, y R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno o aquellas sustituciones opcionales mostradas para heteroarilo anteriormente.
Se prefieren el pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido y pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos son hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno en el anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
La expresión "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroalquiltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es tal como se definió anteriormente, incluyendo los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió anteriormente.
El término "sulfona" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió anteriormente.
El término "ceto" se refiere al grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o la circunstancia descritos posteriormente puede o no dares y que la descripción incluye casos en los que dicho episodio o circunstancia tiene lugar y casos en los que no.
La expresión "compuesto de fórmula I" está destinada a comprender los compuestos de la invención tal como se dan a conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables, los ésteres farmacéuticamente aceptables y los profármacos de dichos compuestos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del paciente y del estado patológico que se está tratando, del peso y de la edad del paciente, de la gravedad del estado patológico, de la forma de administración y similares, los cuales pueden ser determinados fácilmente por cualquier experto en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo:
(i)
evitar la enfermedad, es decir, dar lugar a que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
(ii)
inhibir la enfermedad, esto es, interrumpir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
(iii)
aliviar la enfermedad, esto es, producir la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a éstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales procedentes de bases inorgánicas, incluyen a título de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales procedentes de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituidas)aminas, tri(alquil sustituidas)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil sustituida)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenilaminas), cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, mezclas de di- y tri-aminas en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También están incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales procedentes de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales procedentes de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos complementarios pueden también incorporarse a las composiciones.
Nomenclatura
La denominación y la numeración de los compuestos de la invención se ilustran con un compuesto de fórmula I representativo en el que R^{1} es metilo, R^{2} es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1-ilo, R^{3} es hidroximetilo y X es un enlace covalente:
4
que se denomina:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6- (metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
En el Esquema de Reacción I se presenta un ejemplo de un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I en el que R^{2} es pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido.
\newpage
Esquema de reacción I
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ac es acetilo y X es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido.
Etapa 1
Preparación de la Fórmula (2)
El compuesto de fórmula (2) se prepara por desplazamiento del 6-cloro de un compuesto de fórmula (1), que se prepara tal como se describe en J.F. Gorster y R.K. Robins, J. Org. Chem. 1966, vol. 31, 3258-62. El compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}XNH_{2}, en el que X es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, en presencia de una base. La reacción se realiza en un disolvente prótico inerte, por ejemplo metanol, etanol, n-butanol y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente la de reflujo, durante aproximadamente 12 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (2) se aísla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación de disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice.
\newpage
Etapa 2
Preparación de la Fórmula (3)
El compuesto de fórmula (2) se transforma en un compuesto de fórmula (3) por reacción con hidrato de hidrazina. Por otra parte, el compuesto de fórmula (3) se utiliza en la etapa siguiente sin purificación. La reacción se realiza sin disolvente, u opcionalmente un disolvente prótico, por ejemplo etanol, a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente la de reflujo, durante aproximadamente 12 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (3) se aísla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación de disolvente a presión reducida y disgregación del producto con éter. Por otra parte, el compuesto de fórmula (3) se utiliza en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 3
Preparación de la Fórmula I
El compuesto de fórmula (3) se transforma en un compuesto de fórmula I por reacción con un derivado de 1,3-propanodiona opcionalmente sustituido de fórmula (4). La reacción se realiza poniendo en suspensión el compuesto de fórmula (3) en un disolvente prótico, preferentemente etanol, añadiendo el compuesto de fórmula (4), y calentando a reflujo la mezcla durante aproximadamente 2 a 16 horas. Cuando la reacción ha terminado sustancialmente, el producto de Fórmula I se aísla por medios convencionales, por ejemplo filtrando el producto.
Por ejemplo, partiendo de un compuesto de fórmula (4) en el que R^{5} y R^{7} son hidrógeno y R^{6} es 4-metoxifenilo se proporciona un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es 4-metoxifenilpirazol-1-ilo. Partiendo de un compuesto de fórmula (4) en el que R^{5} y R^{7} son hidrógeno y R^{6} es -CO_{2}Et se proporciona un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es 4-etoxicarbonilpirazol-1-ilo. Este grupo éster se puede hidrolizar a continuación en condiciones básicas para dar el ácido libre, que a su vez se puede transformar en derivados de ácido tal como la amida opcionalmente sustituida por medios bien conocidos por los expertos en la materia, o por el método presentado en el Esquema de Reacción IA.
Esquema de reacción IA
\vskip1.000000\baselineskip
6
Fórmula I en la que R^{6} es etoxicarbonilo
\vskip1.000000\baselineskip
7
Fórmula I en la que R^{6} es amido
\newpage
Etapa 1
Protección del compuesto de fórmula I en la que R^{6} es etoxicarbonilo
Se disuelve el compuesto de fórmula I en el que R^{6} es etoxicarbonilo en un disolvente polar, preferentemente DMF, y se añade imidazol y cloruro de butildimetilsililo terciario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 50 y 100ºC, durante aproximadamente 12 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el producto por medios convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguida de cromatografía de flash del residuo en gel de sílice.
Etapa 2
Hidrólisis del éster etílico al ácido carboxílico
El producto de la Etapa 1 se pone en suspensión en una mezcla de agua, un alcohol y una base fuerte, preferentemente hidróxido de potasio en metanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 40ºC, preferentemente aproximadamente a 25ºC, durante aproximadamente 2 a 5 días, preferentemente durante aproximadamente 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se elimina el disolvente a presión reducida, se acidifica el residuo a pH de aproximadamente 5 y se aísla el producto por medios convencionales, por ejemplo por filtración.
Etapa 3
Preparación de una amida
Se disuelve el producto de la Etapa 2 en un disolvente inerte, preferentemente diclorometano, al que se añaden HBTU, HOBt, N-metilmorfolina, una cantidad catalítica de DMAP y una amida opcionalmente sustituida de fórmula HNRR, tal como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 40ºC, preferentemente a aproximadamente 25ºC, durante 8 a 48 horas, preferentemente durante a aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el producto por medios convencionales.
Etapa 4
Desprotección
El producto de la Etapa 2 se trata con una solución de fluoruro de amonio en metanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximadamente de reflujo,durante aproximadamente 8 a 48 horas, preferentemente durante aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se elimina el disolvente a presión reducida, se acidifica a pH de aproximadamente 5, y se aísla el producto por medios convencionales, por ejemplo por TLC de preparación.
En el Esquema de Reacción II se presenta un ejemplo de un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I en el que R^{2} es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido. En la patente U.S. nº 6.214.807 se presentan este procedimiento y otros procedimientos generales de preparación de derivados de pirazol-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema de reacción II
8
El material de partida de Fórmula (5) se prepara por medios bien conocidos en la técnica. El producto intermedio de Fórmula (9) se prepara como se presenta a continuación.
9
La condensación de una 1,3-diona de fórmula (a) con hidrazina en un disolvente apropiado proporciona un pirazol de fórmula (b), que está N-alquilado con un haluro apropiado de fórmula R^{8}Hal para dar un compuesto de fórmula (c). La formación de un anión en la posición 4 con una base fuerte seguida de enfriamiento con yodo proporciona el derivado 4-yodo de fórmula (9) (F. Effenberger et al. J. Org. Chem. (1984), 49, 4687).
El yodopirazol de fórmula (9) se transforma en el compuesto correspondiente de fórmula (10) por acoplamiento mediado por paladio con el compuesto de fórmula (8) en presencia o ausencia de sales de cobre (K. Kato et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841; Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and Sons, 1995). La síntesis del derivado de tributilina de fórmula (7) se ha descrito anteriormente, (K. Kato et al, J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841) como se mostró anteriormente en el Esquema de Reacción II.
Un ejemplo de un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I en el que R^{2} es un derivado de etinilo se presenta en el Esquema de Reacción III.
Esquema de reacción III
\vskip1.000000\baselineskip
10
en el que R^{8} representa arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos y Z es oxígeno, azufre o -NH-.
Etapa 1
Preparación de Fórmula (12)
El compuesto de partida de fórmula (11) (2-yodoadenosina) se prepara en cuatro etapas a partir de guanosina según los procedimientos de la bibliografía (M.J. Robins et al. Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607; J.F. Cerster et al. Org. Synthesis, 242-243; V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057).
El compuesto de fórmula (12) se prepara por desplazamiento del sustituyente 6-cloro de un compuesto de fórmula (11) por reacción con un compuesto de fórmula R^{1}XNH_{2}, en la que X es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, en presencia de una base, de la misma manera que se presentó anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (2).
Etapa 2
Preparación de la Fórmula I
El compuesto de fórmula I en el que R^{2} es un derivado etinílico se prepara a partir de un compuesto de fórmula (12) por reacción con un derivado etinílico apropiadamente sustituido de fórmula (13). La reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, preferentemente DMF, en presencia de yoduro de cobre y catalizador diclobis(trifenilfosfina)paladio (II), a una temperatura de aproximadamente 50 a 100ºC, preferentemente en un tubo sellado, durante aproximadamente 2 a 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el producto de Fórmula I por medios convencionales, por ejemplo por cromatografía en capa fina.
Procesos preferidos y últimas etapas
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según las últimas etapas siguientes:
1. Poner en contacto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
2. Poner en contacto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula:
14 
\vskip1.000000\baselineskip
y poner en contacto el producto con un ácido débil, por ejemplo fluoruro de amonio, para eliminar los grupos protectores.
3. Poner en contacto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una sal de cobre y un catalizador.
Utilidad, experimentación y administración Utilidad general
Los compuestos de Fórmula I son eficaces para el tratamiento de enfermedades conocidas por responder a la administración de agonistas del receptor A_{3} de adenosina. Dichas enfermedades comprenden, pero no se limitan a, la modulación de los procesos de proliferación celular. En particular, los compuestos que son agonistas del receptor A_{3} son de utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, cardiopatías (incluyendo la utilización como agente de isquemia-reperfusión), infertilidad, nefropatías y trastornos del SNC. Además, son útiles para contrarrestar los efectos secundarios tóxicos de los fármacos, en particular de los fármacos quimioterapéuticos, tales como en la leucopenia y neutropenia.
Experimentación
La experimentación de la actividad se realiza tal como se describe en las patentes y las solicitudes de patente citadas anteriormente y en los ejemplos a continuación, y mediante los procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula I se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. La presente invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables incluyendo los diluyentes y cargas sólidos inertes, diluyentes, incluyendo la solución acuosa esterilizada y varios disolventes orgánicos, potenciadores de penetración, solubilizantes y adyuvantes. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17ª ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, eds.).
Administración
Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar ya sea en una sola o múltiples dosis por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que presentan utilidades similares, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalador o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como, por ejemplo, una endoprótesis o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
Un modo de administración es el parental, particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar para su administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa esterilizada y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina se utilizan también convencionalmente para inyectables, pero son menos preferidas en el contexto de la presente invención. Se pueden emplear asimismo etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y
similares.
Las soluciones inyectables esterilizadas se preparan incorporando el compuesto de fórmula I en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se enumeró anteriormente, tal como se requiere, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando varios ingredientes activos esterilizados en un vehículo esterilizado que contiene el medio básico de dispersión y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos esterilizados para la preparación de soluciones inyectables esterilizadas, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada esterilizada previamente de éste.
La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de Fórmula I. La administración puede ser mediante cápsulas o comprimidos entéricos recubiertos o similares. En la preparación las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, el ingrediente activo se diluye normalmente mediante un excipiente y/o se incluye dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables esterilizadas y polvos envasados esterilizados.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden comprender además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y polipropilhidroxi-benzoato; agentes edulcorantes y agentes potenciadores de sabor.
Las composiciones de la invención se pueden formular con el fin de proporcionar una liberación rápida, mantenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral comprenden sistemas con bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones con matriz de fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las patentes U.S. nº 3.845.770; nº 4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para su utilización en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., las patentes U.S. nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Dichos parches pueden prepararse para administración continua, pulsátil o bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado (por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una ampolla). Los compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para administración oral, cada unidad de dosificación contiene preferentemente de 10 mg a 2 g de un compuesto de fórmula I, más preferentemente de 10 a 700 mg y para administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un compuesto de fórmula I, más preferentemente aproximadamente de 50 a 200 mg. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto de fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la enfermedad que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado igualmente en toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden estar recubiertos o si no compuestos para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada, o para protegerlos de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, estando esta última en forma de una envoltura sobre la anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar íntegro al duodeno o retardar la liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como los descritos supra. Preferentemente las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para su efecto local o general. Las composiciones en disolventes preferentemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a un dilatador por inhibición de máscara facial o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, desde los dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Para demostrar las formas de realización preferidas de la invención se incluyen los ejemplos siguientes. Los expertos en la materia deberían valorar que las técnicas dadas a conocer en los ejemplos siguientes representan las técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la puesta en práctica de la invención, y de este modo se puede considerar que constituyen modos preferidos para su puesta en práctica.
Ejemplo 1 Preparación de un compuesto de fórmula (2) A. Preparación de un compuesto de fórmula (2) en el que R^{1} es metilo y X es un enlace covalente
17
Se puso en suspensión 3,4-diacetiloxi-2-(2,6-dicloropurin-9-il)-5-(2-oxopropoxi)tetrahidrofurano, compuesto de fórmula (1) (1 mmol), en una mezcla de metilamina/MeOH 1:4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disgregó el residuo en éter, para dar (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(metilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, compuesto de fórmula (2) como un sólido blanco.
B. Preparación de un compuesto de fórmula (2), variando R^{1} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero sustituyendo metilamina por propilamina y 3-yodobencilamina, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula (2): (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(propilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; y (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (2), variando R^{1} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero sustituyendo metilamina por otros compuestos de fórmula R^{1}XNH_{2}, se prepararon los compuestos siguientes de fórmula (2):
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(etilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(n-propilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(ciclopropilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(ciclopropilmetilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(anilinopurin-9-il)]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(4-clorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(bencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(2-fluorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(pirid-2-ilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(pirrol-3-ilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula (2), variando R^{1} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero sustituyendo metilamina por otros compuestos de fórmula R^{1}XNH_{2}, se prepararon otros compuestos de fórmula (2).
Ejemplo 2 Preparación de un compuesto de fórmula (3) A. Preparación de un compuesto de fórmula (3) en el que R^{1} es metilo y X es un enlace covalente
18
Se puso en suspensión (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(metilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, compuesto de fórmula (2) (0,5 mmol), en hidrato de hidrazina (5 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó la hidrazina a presión reducida y se disgregó el residuo en éter y se filtró, para dar (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(metilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, compuesto de fórmula (3) como un sólido blanco.
B. Preparación de un compuesto de fórmula (3), variando R^{1} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero sustituyendo 2-(2-cloro-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol por los análogos de propilamino y 3-yodobencilamino de fórmula (2), se prepararon los compuestos siguientes de fórmula (3):
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(n-propilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (3), variando R^{1} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero sustituyendo 2-(2-cloro-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (2), se prepararon los compuestos siguientes de fórmula (3):
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(etilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(ciclopropilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(ciclopropilmetilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(anilinopurin-9-il)]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(4-clorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(bencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(2-fluorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(pirid-2-ilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(pirrol-3-ilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula (3), variando R^{1} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero sustituyendo 2-(2-cloro-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofurano-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (2), se prepararon otros compuestos de fórmula (3).
Ejemplo 3 Preparación de un compuesto de fórmula I A. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es metilo, R^{2} es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1-ilo y X es un enlace covalente
19
Se puso en suspensión (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidrazino-6-(metilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (0,5 mmol) en 3 ml de etanol y se añadió a la suspensión 2-(4-metoxifenil)malonaldehído, un compuesto de fórmula (4). Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas y el precipitado formado de este modo se recogió por filtración, y se lavó con etanol y éter para dar (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol, un compuesto de fórmula I, Ms, 455,43 (M+1).
B. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{1}, R^{2} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo opcionalmente 2-(2-hidrazino-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofurano-3,4-diol con otros compuestos de fórmula (3), y sustituyendo opcionalmente 2-(4-metoxifenil)malonaldehído con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(3-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(3-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(amido)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(metilamido)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(etilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(propilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(ciclopentilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(etilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]-6-(ciclopentilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-clorofenil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(pirimidin-5-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(pirimidin-5-il)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-2-il)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-2-il)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-4-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-4-il)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-2-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(benzoxazol-2-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(benzoxazol-2-il)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-2-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(quinolin-2-il)pirazolil]-6-(3-metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(isoquinolin-1-il)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[3,5-dimetilpirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-n-butil-3,5-dimetilpirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-n-propil-3,5-dimetilpirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{1}, R^{2} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo opcionalmente 2-(2-hidrazino-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol con otros compuestos de fórmula (3), y sustituyendo opcionalmente 2-(4-metoxifenil)malonaldehído con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(etilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etoxicarbonil)pirazolil]-6-(etilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(ciclopropilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(ciclopropilmetilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-propilamido)pirazolil]-6-(ciclopropilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(anilinopurin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[piridin-4-il)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(bencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(2-fluorobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(pirid-2-ilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(pirrol-3-ilmetilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{1}, R^{2} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo opcionalmente 2-(2-hidrazino-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol con otros compuestos de fórmula (3), y sustituyendo opcionalmente 2-(4-metoxifenil)malonaldehído con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de fórmula (12) A. Preparación de un compuesto de fórmula (12) en la que R^{1} es metilo
20
Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas una mezcla acuosa de metilamina al 40% (1 ml) y 2-yodoadenosina (100 mg) en metanol (2 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con éter y se secó al vacío para dar 2-yodo-6-metilamino adenosina, compuesto de fórmula (11).
B. Preparación de un compuesto de fórmula (12), variando R^{1}
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero sustituyendo metilamina por otras aminas de fórmula R^{1}NH_{2}, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (11):
2-yodo-6-n-propilamino adenosina; y
2-yodo-6-(3-yodobencil)amino adenosina.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (12), variando R^{1}
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero sustituyendo metilamina por otras aminas de fórmula HNRR, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (11):
2-yodo-6-etilamino adenosina;
2-yodo-6-isopropilamino adenosina;
2-yodo-6-n-hexilamino adenosina;
2-yodo-6-ciclopropilamino adenosina;
2-yodo-6-ciclopentilamino adenosina;
2-yodo-6-(3-hidroxiciclopentil)amino adenosina;
2-yodo-6-ciclopentilmetilamino adenosina;
2-yodo-6-fenilamino adenosina;
2-yodo-6-bencilamino adenosina;
2-yodo-6-(4-metoxibencil)amino adenosina;
2-yodo-6-(4-fluorobencil)amino adenosina;
2-yodo-6-(piridil-3-il)amino adenosina; y
2-yodo-6-(furan-2-il)amino adenosina.
D. Preparación de un compuesto de fórmula (12), variando R^{1}
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero sustituyendo metilamina por otras aminas de fórmula HNRR, se prepararon otros compuestos de fórmula (11).
Ejemplo 5 Preparación de un compuesto de fórmula I A. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es metilo, R^{2} es 3-fenoxipropin-1-ilo y R^{8} es fenilo 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-yodo-6-metilamino adenosina (50 mg) y prop-2-iniloxibenceno (0,022 ml, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y trietilamina (0,021 ml, 0,16 mmol) a 23ºC se añadió yoduro de cobre (5 mg, 0,026 mmol) y catalizador diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) (22 mg, 0,031 mmol). Después de estar agitando en un vial de reacción sellado a 80ºC durante 6 horas, se concentró al vacío la reacción, y se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación (cloruro de metileno:metanol 9:1) para dar (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il}oxolano-3,4-diol, un compuesto de fórmula I. MS: 412,1 (M+1).
B. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{2}
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo prop-2-iniloxibenceno por otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-(3-hidroxi-3-fenilprop-1-inil)-6-(metilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[3-(4-clorofenoxi)prop-1-inil]-6-(metilamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[3-(2-metoxifenoxi)prop-1-inil]-6-(metilamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{1}, R^{2} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo prop-2-iniloxibenceno por otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(etilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(n-propilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(isopropilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(n-hexilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopropilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopentilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(3-hidroxiciclopentilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(fenilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(bencilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(4-metoxibencilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(4-fluorobencilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(pirid-3-ilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(furan-2-ilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{1}, R^{2} y X
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo prop-2-iniloxibenceno por otros compuestos de fórmula (7), se prepararon otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 6
Siguiendo los procedimientos mostrados en el Esquema de reacción II anterior, tal como se detalla en la patente U.S. nº 6.214.807, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I en la que R^{2} es un C-pirazol opcionalmente sustituido:
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metilamino)purin-2-il}pirazol-4-il)-N-(4-clorofenil)carboxamida;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1-bencilpirazol-4-il]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1-bencilpirazol-4-il]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1-bencilpirazol-4-il]-6-(3-yodofenilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, tales como los preparados según el Ejemplo 1.
Ejemplo 7
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 8
Se prepara una fórmula de comprimido utilizando los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa, microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y se compactan en forma de comprimidos.
Ejemplo 9
Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente Peso %
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 10
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en solución al 10% en agua esterilizada) 4,0 mg
Carboximetil almidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{120.0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz nº 20 mesh U.S. y se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan a continuación a través de un tamiz de 16 mesh U.S. Los gránulos producidos de este modo se secan entre 50ºC y 60ºC y se pasan a través de un tamiz de 16 mesh U.S. El almidón de carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz nº 30 mesh U.S., se añaden a continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se compactan en una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesa cada uno 120 mg.
Ejemplo 11
Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz nº 60 mesh U.S. y se pone en suspensión en los glicéridos de ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Ejemplo 12
Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de ingrediente activo por 5,0 ml de la forma siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato de sodio 10,0 mg
Esencia y colorante vestigios
Agua purificada hasta 5,0 ml
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantano, se pasan a través de un tamiz nº 10 mesh U.S. y se mezclan a continuación con una solución preparada previamente de microcelulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, la esencia y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. Se añade a continuación agua suficiente para producir el volumen requerido.
Ejemplo 13
Una formulación subcutánea se puede preparar de la forma siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Ejemplo 14
Se prepara una preparación inyectable que presenta la siguiente composición:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 2,0 mg/ml
Manitol, USP 50 mg/ml
Ácido glucónico, USP c.s. (pH 5-6)
Agua (destilada, esterilizada) c.s. hasta 1,0 ml
Gas nitrógeno, NF c.s.
Ejemplo 15
Se prepara una preparación tópica que presenta la composición siguiente:
Ingrediente Gramos
Ingrediente activo 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Aceite mineral 5,0
Vaselina 0,10
Metilparabeno 0,15
Propilparabeno 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Agua c.s. hasta 100
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60ºC en agitación. Se añade a continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con fuerte agitación para emulsionar los ingredientes y a continuación se añade agua en c.s. hasta 100 g.
Ejemplo 16 Composición de liberación lenta
Ingrediente Intervalo de peso (%) Intervalo preferido (%) El más preferido
Ingrediente activo 50-95 70-90 75
Celulosa microcristalina (carga) 1-35 5-15 10,6
Copolímero de ácido metacrílico 1-35 5-12,5 10,0
Hidróxido de sodio 0,1-1,0 0,2-0,6 0,4
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5-5,0 1-3 2,0
Estearato de magnesio 0,5-5,0 1-3 2,0
Las formulaciones de liberación lenta de la presente invención se preparan de la forma siguiente: se mezclan íntimamente (mezclado en seco) el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y cualquier excipiente opcional. La mezcla combinada en seco se granula a continuación en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se atomiza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se compacta en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de las bases fuertes son las soluciones de los hidróxidos de metales alcalinos tales como el hidróxido de sodio o de potasio, preferentemente el hidróxido de sodio, en agua (conteniendo opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles en agua tales como los alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir con un agente formador de película opcional, para identificación, fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película estará presente normalmente en una cantidad que oscila entre 2% y 4% del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica y comprenden hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo - Eudragit® E - Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos compactados preferentemente tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán desde 300 hasta 1.100 mg de compuesto base libre. Preferentemente, los comprimidos comprenderán cantidades de compuesto base libre oscilando entre 400 y 600 mg, 650 y 850 mg y 900 y 1.100 mg.
Con el fin de influir en la velocidad de disolución, se controla el periodo de tiempo durante el que el compuesto que contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferentemente la duración total de la mezcla de polvo, es decir, el tiempo durante el que el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, oscilará entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, se eliminan las partículas del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para el secado aproximadamente a 60ºC.
Abreviaturas
Gpp(NH)p: 5'-guanilil-imididodifosfato
R-PIA: fenilisopropiladenosina
Tampón TEM: Tampón que contiene Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCl_{2} 10 mM
Reactivos
La adenosina desaminasa se adquiere en Boehringer Mannheim Biochemicals Indianápolis, IN). R-PIA, DMSO y rolipram se adquieren en Sigma-RBI (Natick, MA).
Ensayos de enlace Cultivo celular
Se cultivan células CHO (células de ovario de hamster chino), transfectadas de forma estable con receptores A_{3} de adenosina humanos en monocapas en placas de Petri utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 2,5 \mug ml^{-1} de anfotericina B, 100 U ml^{-1} de penicilina G, 0,1 mg ml^{-1} de sulfato de estreptomicina y 5% de suero bovino fetal en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de CO_{2}. Se subcultivan las células dos veces a la semana mediante dispersión en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin cationes divalentes y que contiene EDTA 1 mM. Se siembran a continuación las células en el medio de cultivo a una densidad de 1,2 \times 10^{5} células por placa y se realizan los experimentos 4 días después con aproximadamente una preconfluencia al día.
Preparaciones de membrana
Se lavan dos veces las células acopladas con HBSS (2 \times 10 ml), se retiran de la placa raspando con ayuda de un rascador de caucho en 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 a 4ºC y se homogeneiza la suspensión durante 10 s. A continuación se centrifuga la suspensión a 27.000 \times g durante 10 min. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en el tampón de homogeneización agitando fuerte y se centrifuga tal como se describió anteriormente. El sedimento final se vuelve a poner en suspensión en 1 vol de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 5 mM durante los ensayos de unión. Para el ensayo de unión de [^{35}S]GTP\gammaS se vuelve a poner en suspensión el sedimento final en tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM y ditiotreitol 1 mM. Se coloca a continuación la suspensión de la membrana en nitrógeno líquido durante 10 min, se descongela y se utiliza para los ensayos. Se determina el contenido en proteínas con un kit de ensayo Bradford™ que utiliza albúmina de suero bovino como patrón.
Ensayo de enlace competitivo
Se ensayaron los compuestos de Fórmula I para determinar su afinidad a los receptores A_{3} de adenosina en las membranas extraídas de células CHO. En resumen, se trataron 0,2 mg de membranas celulares con adenosina desaminasa y tampón Tris 50 mM (pH = 7,4) con mezclado constante. Se añaden 2 \mul de solución madre de DMSO diluida en serie de los compuestos de la presente invención a concentraciones que oscilan entre 0 a 100 \muM y 10 nM. La referencia recibió 2 \mul de DMSO solo, a continuación [^{3}H] fenilisopropiladenosina (^{3}H PIA), un agonista del receptor A_{3}, se disuelve en tampón Tris (50 mM, pH de 7,4) y se añade a las células (la concentración final es 2 nM). Tras la incubación a 23ºC durante 2h, se filtran las soluciones y los discos filtrantes se colocan en una mezcla de centelleo. El desplazamiento de [^{3}H] fenilisopropiladenosina por las composiciones de unión competitiva de la presente invención se determinó mediante recuento por centelleo.
Los datos generados a partir del experimento de desplazamiento se ajustan generalmente a una curva sigmoidea denominada curva de desplazamiento, que es el porcentaje de ligando radiomarcado específicamente unido frente a log [desplazador] en M). La abscisa del punto de inflexión de la curva proporciona el valor de IC_{50}, concentración de desplazador que desplaza o inhibe el 50% del ligando radioactivo específicamente unido. IC_{50} es una medida del inhibidor o de la constante de afinidad (K_{i}) del desplazador para el receptor. IC_{50} y K_{i} están relacionadas de la forma siguiente, si el desplazamiento es de tipo competitivo entonces
K_{i} = IC_{50}/(1+[C \text{*}]/K_{d} \text{*})
Esta es la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22:3099 (1973)) en la que [C*] es la concentración de radioligando y K_{d}* es su constante de disociación.
Ejemplo 17 Ensayos de enlace a [^{35}S]GTP\gammaS
La capacidad de los agonistas A_{3} de adenosina para estimular la unión a [^{35}S] GTP\gammaS se determina mediante una modificación del procedimiento descrito por Lorenzen et al. (1996 Mol. Pharmacol. 49:915). En resumen, se incuban las membranas aisladas de las células CHO (30 a 50 \mug) en un volumen de 0,1 ml que contiene tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades ml^{-1} de adenosina desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM. Se añaden varias concentraciones de PIA o los supuestos agonistas A_{3} y se incuban las células durante 90 min a 30ºC. Se determina la unión no específica por adición de GTP\gammaS 10 \muM a algunas de las suspensiones de las membranas. Al final de la incubación, se filtra cada suspensión y se determina la radioactividad retenida tal como se describió anteriormente.
Ejemplo 18 Ensayo de AMPc
Se determina la capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc estimulada por forskolín cultivando células CHO_{1} en placas de microvaloración de 96 pocillos de fondo transparente a concentraciones comprendidas entre 10^{4} y 10^{6} células por pocillo en 40 \mul de HBSS a 37ºC (5% de CO_{2} y 95% de humedad). Se incuban células CHO con varias concentraciones de los supuestos agonistas del receptor A_{3} de adenosina en presencia de rolipram (50 \muM) y forskolín 5 \muM, durante 10 min a 37ºC. Se lisan las células inmediatamente mediante tratamiento con 5 \mul de bromuro de dodeciltrimetilamonio al 10% seguido de agitación utilizando un agitador de microplacas.
Se determina el contenido en AMPc del sobrenadante por modificación de un método de radioinmunoanálisis descrito por Harper y Broker (1975. J. Cyclic nucleotide Res. 1:207). En resumen, se mezcla una alícuota del sobrenadante (0,01 ml) con 0,04 ml de HBSS, 0,05 ml de 50 mmoles/l de tampón de acetato de sodio (pH 6,2) que contiene 10 mmoles/l de CaCl_{2}, [^{125}I]SAMPc-TME (12.500 dmp) y 0,05 ml de anticuerpo anti-AMPc (dilución 1:2.000 con albúmina de suero bovino al 0,1% en agua destilada). Se incubaron las muestras a continuación a 4ºC durante 16 horas. Al final de la incubación, se añade a cada tubo 70 \mul de una suspensión de hidroxiapatito al 50% (p/vol). Se agita suavemente la suspensión y a continuación se incuba durante 10 min a 4ºC. La radioactividad ligada al anticuerpo adsorbida en el hidroxiapatito se recoge en filtros de fibra de vidrio por filtración al vacío utilizando un recogedor de células Brandel. Se hace un recuento de la radioactividad retenida por el filtro con un contador gamma. Los resultados se expresan como [^{125}I]SAMPc ligado total menos la cantidad de [^{125}I]SAMPc-TME ligado no específico (es decir, la cantidad de [^{125}I]SAMPc ligado en presencia de 3 \mumoles/l de AMPc no marcado).

Claims (33)

1. Compuesto de fórmula:
22
en la que:
R^{1} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido;
R^{2} es R^{4}-Z-Y-C\equivC- o pirazolilo opcionalmente sustituido:
en la que Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxígeno, azufre o-NH-, y R^{4} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{3} es hidroximetilo o -C(O)-NR^{5}R^{6};
en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido y R^{3} es hidroximetilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por alquilo inferior opcionalmente sustituido, éster, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que pirazol-1-ilo está sustituido por fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{1} es alquilo inferior opcionalmente sustituido y X es un enlace covalente.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es metilo y R^{2} es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1-ilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es n-propilo y R^{2} es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1-ilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo y R^{2} es 4-(4-clorobencilaminocarbonil)pirazol-1-ilo, es decir (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metilamino)purin-2-il}pirazol-4-il)-N-(4-clorobencil)carboxamida.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo y R^{2} es 4-(4-clorofenilaminocarbonil)pirazol-1-ilo, es decir (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metilamino)purin-2-il}pirazol-4-il)-N-(4-clorofenil)carboxamida.
11. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{2} es pirazol-1-ilo sustituido por heteroarilo opcionalmente sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es n-propilo y R^{2} es 4-(pirid-2-il)pirazol-1-ilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-2-il)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
13. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{1} es arilo opcionalmente sustituido y X es alquileno.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X-R^{1} es 3-yodobencilo y R^{2} es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1-ilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R^{3} es hidroximetilo y X es un enlace covalente.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R^{1} es metilo, R^{2} es 1-bencilpirazol-4-ilo, R^{3} es hidroximetilo y X es un enlace covalente, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1-bencilpirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R^{1} es n-propilo, R^{2} es 1-bencilpirazol-4-ilo, R^{3} es hidroximetilo y X es un enlace covalente, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1-bencilpirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
19. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es R^{4}-Z-Y-C\equivC.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido e Y es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por metoxi o cloro e Y es metileno.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido, X es un enlace covalente y R^{3} es hidroximetilo.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que R^{1} es metilo, R^{4} es fenilo y Z es oxígeno, es decir 2-hidroximetil-5-[6-metilamino-2-(3-fenoxipropin-1-il)purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol.
24. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado patológico en un mamífero que se puede aliviar mediante tratamiento con agonista del receptor A_{3} de adenosina.
25. Utilización según la reivindicación 24, en la que el estado patológico es el cáncer.
26. Utilización según la reivindicación 24, en la que el estado patológico es la neutropenia.
27. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
22
en la que:
R^{1} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido;
R^{2} es pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido; y
R^{3} es hidroximetilo o -C(O)-NR^{5}R^{6};
en la que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior
que comprende:
poner en contacto un compuesto de fórmula:
24
con un compuesto de fórmula:
25
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que la reacción se realiza en un disolvente inerte seleccionado de entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y t-butanol.
30. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
22
en la que:
R^{1} es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido; y
R^{2} es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido;
que comprende:
poner en contacto un compuesto de fórmula:
27
con un compuesto de fórmula:
28
en la que R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo;
en presencia de un complejo de paladio y de una sal de cobre en un disolvente inerte, y poner en contacto el producto con un ácido débil.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que el complejo de paladio es Pd(PPh_{3})_{4}, la sal de cobre es CuI, el disolvente inerte es N,N-dimetilformamida y el ácido débil es fluoruro de amonio.
32. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es R^{4}-Z-Y-C\equivC-;
que comprende:
poner en contacto en un disolvente inerte un compuesto de fórmula:
29
con un compuesto de fórmula:
30
en presencia de una base débil, una sal de cobre y un catalizador de paladio.
33. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que el disolvente inerte es N,N-dimetilformamida, la base débil es trietilamina, la sal de cobre es yoduro de cobre y el catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
ES02763415T 2001-08-08 2002-08-06 Agonistas del receptor a3 de adenosina. Expired - Lifetime ES2247371T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31106901P 2001-08-08 2001-08-08
US311069P 2001-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2247371T3 true ES2247371T3 (es) 2006-03-01

Family

ID=23205248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02763415T Expired - Lifetime ES2247371T3 (es) 2001-08-08 2002-08-06 Agonistas del receptor a3 de adenosina.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030078232A1 (es)
EP (1) EP1414837B1 (es)
JP (1) JP4357960B2 (es)
KR (1) KR100923888B1 (es)
CN (1) CN1244589C (es)
AT (1) ATE307136T1 (es)
AU (1) AU2002327426C1 (es)
CA (1) CA2456744A1 (es)
DE (1) DE60206775T2 (es)
DK (1) DK1414837T3 (es)
ES (1) ES2247371T3 (es)
HU (1) HUP0401437A3 (es)
IL (2) IL160231A0 (es)
MX (1) MXPA04001185A (es)
NO (1) NO327997B1 (es)
NZ (1) NZ530976A (es)
PL (1) PL368205A1 (es)
RU (1) RU2298557C2 (es)
WO (1) WO2003014137A1 (es)
ZA (1) ZA200401000B (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
EP1382603B1 (en) * 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
EP1537135B1 (en) * 2002-09-09 2009-11-25 Cv Therapeutics, Inc. Adenosine a3 receptor agonists
WO2004086034A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein-coupled receptor adenosine a3(adora3)
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
US7442687B2 (en) 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
CA2585581A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 King Pharmaceuticals Research & Development Inc. Enhancing treatment of hif-1 mediated disorders with adenosine a3 receptor agonists
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
US7514417B2 (en) 2005-05-19 2009-04-07 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor agonists
JP5042996B2 (ja) * 2005-05-19 2012-10-03 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａ１アデノシンレセプターアゴニスト
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE497960T1 (de) * 2005-10-13 2011-02-15 Cv Therapeutics Inc A1-adenosinrezeptoragonisten
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US7589076B2 (en) * 2006-05-18 2009-09-15 Pgx Health, Llc Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists
US8188063B2 (en) 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP2402341B1 (en) * 2007-03-28 2017-10-25 Saniona A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2008116909A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
US20090088403A1 (en) * 2007-05-07 2009-04-02 Randy Blakely A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling
EP2200615A1 (en) * 2007-10-16 2010-06-30 Gilead Palo Alto, Inc. A3 adenosine receptor antagonists
US8058259B2 (en) 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
RU2451010C1 (ru) * 2011-01-11 2012-05-20 Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" Палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия
EP2885290B1 (en) 2012-06-26 2017-10-18 Saniona A/S A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014138485A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
CN110545822A (zh) 2017-05-19 2019-12-06 全技术公司 药剂、组合物及其相关方法
EP3988100A4 (en) * 2019-06-21 2023-07-26 Academy of Military Medical Sciences ADENOSINE COMPOUND, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OR ASSOCIATED STEREOISOMER, AND USE
JP2024502068A (ja) * 2020-12-29 2024-01-17 チョーチヤン ビムグリーン ファーマシューティカルズ、リミテッド Ａ３アデノシン受容体アゴニスト及びその調製方法と用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6180615B1 (en) * 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO327997B1 (no) 2009-11-09
NO20040969L (no) 2004-04-19
AU2002327426A2 (en) 2003-02-24
ATE307136T1 (de) 2005-11-15
JP4357960B2 (ja) 2009-11-04
ZA200401000B (en) 2004-10-18
CN1538972A (zh) 2004-10-20
IL160231A0 (en) 2004-07-25
IL160231A (en) 2010-11-30
HUP0401437A3 (en) 2007-05-29
CN1244589C (zh) 2006-03-08
US20030078232A1 (en) 2003-04-24
WO2003014137A1 (en) 2003-02-20
HUP0401437A2 (hu) 2004-11-29
EP1414837A1 (en) 2004-05-06
AU2002327426B2 (en) 2007-06-14
DK1414837T3 (da) 2005-11-07
RU2004106635A (ru) 2005-07-27
NZ530976A (en) 2005-07-29
KR20040023733A (ko) 2004-03-18
AU2002327426C1 (en) 2008-03-06
CA2456744A1 (en) 2003-02-20
DE60206775D1 (de) 2006-03-02
MXPA04001185A (es) 2005-06-17
JP2005501842A (ja) 2005-01-20
RU2298557C2 (ru) 2007-05-10
EP1414837B1 (en) 2005-10-19
PL368205A1 (en) 2005-03-21
DE60206775T2 (de) 2006-07-20
KR100923888B1 (ko) 2009-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2247371T3 (es) Agonistas del receptor a3 de adenosina.
AU2002327426A1 (en) Adenosine A3 receptor agonists
US7381714B2 (en) A1 adenosine receptor agonists
US7262176B2 (en) Adenosine A3 receptor agonists
US7514417B2 (en) A1 adenosine receptor agonists
US7163928B2 (en) Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
ES2333651T3 (es) Agonistas del receptor de adenosina a3.
ES2358351T3 (es) Agonistas del receptor de adenosina a1.
ES2279903T3 (es) Antagonistas del receptor a2a de adenosina.
ES2288632T3 (es) Agonistas parciales y completos de los receptores a1 adenosina a1.
Elzein et al. A1 adenosine receptor agonists