KR100923888B1

KR100923888B1 - 아데노신 ａ３ 수용체 아고니스트

Info

Publication number: KR100923888B1
Application number: KR1020047001949A
Authority: KR
Inventors: 엘제인엘파티; 팔레벤카타; 바케드카르바이바브; 자블록키제프
Original assignee: 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2001-08-08
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2009-10-28
Also published as: MXPA04001185A; IL160231A0; IL160231A; RU2298557C2; CN1244589C; NO20040969L; AU2002327426A2; DK1414837T3; NZ530976A; DE60206775T2; JP4357960B2; ZA200401000B; HUP0401437A2; WO2003014137A1; EP1414837B1; DE60206775D1; HUP0401437A3; AU2002327426B2; US20030078232A1; JP2005501842A

Abstract

본 발명은, 암, 심장 허혈, 백혈구 감소증, 및 호중성 백혈구 감소증을 포함하는 각종 질병 상태의 치료에 유용한 A3 아데노신 수용체 아고니스트인 화학식 I 의 신규 화합물을 개시한다. 화학식 I 에서, R¹ 은 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; X 는 공유 결합 또는 임의 치환된 알킬렌이고; R¹ 이 R⁴Z-Y-C=C 또는 임의 치환된 피라졸릴 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌, Z 는 산소, 황 또는 NH- 이고, R⁴ 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다)이고, R³ 은 히드록시메틸 또는 C(O)-NR^5'R^6' (식 중, R^5' 및 R^6' 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이다.

Description

아데노신 Ａ３ 수용체 아고니스트{ADENOSINE A3 RECEPTOR AGONISTS}

본 발명은 미국 가출원 연번 60/311,069 호 (2001.8.8 출원)를 우선권으로 주장하며, 이의 완전한 개시는 본 명세서에 참고로서 포함된다. 본 발명은 신경학적, 심장, 및 기타 세포 증식 장애의 치료에 유용한 신규 아데노신 A₃ 수용체 아고니스트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

아데노신은 A₁, A_2a, A_2b 및 A₃ 로 알려진, 모두 중요한 생리학적 과정을 조절하는 아데노신 수용체 군과 상호작용함으로써 생물학적 효과를 나타내는 천연 발생 뉴클레오사이드이다. 예로서, A₁ 아데노신 수용체의 자극은 AV (atrioventricular) 결절세포의 작용능의 기간을 단축시키고, 진폭을 감소시켜, AV 결절 세포의 불응기를 연장시킨다. 따라서, A₁ 수용체의 자극은 결절성 재유입물 (re-entrant) 빈맥증의 종결을 포함한 상실성 빈맥증 (supraventricular tachycardias)의 치료 방법, 및 심방세동 (atrial fibrillation) 및 조동 (flutter) 중의 심실박동률 (ventricular rate)의 제어를 제공한다. A_2A 아데노신 수용체는 관상동맥 혈관확장을 조절하고, A_2B 수용체는 비만세포 활성화, 천식, 혈관확장, 세포성장조절, 장관 기능 및 신경분비의 조절에 사용되어 왔다 (Adenosine A_2B Receptoers as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov 등, Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참조). A₃ 아데노신 수용체는 세포증식 과정을 조절한다. 특히, A₃ 수용체 아고니스트인 화합물들은 암, 심장병, 불임, 신장질환, 및 CNS (central nervous system) 장애의 치료 및/또는 예방 치료에서의 용도를 갖는다. 부가적으로, A₃ 수용체 아고니스트들은 골수 세포 증식을 자극하고, 따라서 체내에서 G-CSF (granulocyte colony stimulating factor)의 분비를 유도한다. 따라서, A₃ 수용체 아고니스트는 약물, 특히 화학요법 약물, 예컨대 백혈구 감소증 및 호중성 백혈구 감소증과 같은 독성 부작용을 일으키지 않도록 하는데 유용하다.

A₃ 아데노신 수용체에 대한 몇몇 리간드가 보고되어 왔다. 일부 비선택적 N⁶-치환 아데노신 유도체들이 A₃ 수용체에 대한 아고니스트로서 기재되어 있으며, 이는 요오드화된 형태로 방사성리간드로서 성공적으로 사용된 APNEA (N⁶-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신)를 포함한다 (Zhou 등). 그러나, 전형적인 잔틴 및 비-잔틴 A₁ 및 A₂ 수용체 안타고니스트들은 이러한 수용체에 결합하는 것으로 보이지 않는다 (Zhou 등).

따라서, A₃ 수용체 아고니스트인 화합물들을 제공하는 것이 요구된다. 바람직하게는, 이러한 화합물들은 A₃ 수용체에 대해 선택적이어서, 다른 아데노신 수용체와의 상호작용에 의한 부작용을 피할 수 있는 것이다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 A₃ 수용체 아고니스트를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 제 1 측면은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다:

식 중, R¹ 이 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;

X 가 공유 결합 또는 임의 치환된 알킬렌이고;

R² 가 R⁴-Z-Y-C≡C- 또는 임의 치환된 피라졸릴이고 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 산소, 황 또는 -NH-이고, R⁴ 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다);

R³ 이 히드록시메틸 또는 -C(O)-NR^5'R^6' (식 중, R^5' 및 R^6' 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다) 이다.

본 발명의 제 2 측면은, 치료유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 제형에 관한 것이다.

본 발명의 제 3 측면은, 일반적으로 A₃ 수용체 아고니스트로 처리될수 있는 포유 동물에서의 질병 또는 상태의 치료에 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 화학식 I 의 화합물의 치료 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질병은, 이에 제한되지는 않지만, 암, 신장 및 심장 허혈, 신경퇴행성 장애, 불임, 호중성 백혈구 감소증, 신장 질환, 및 CNS 장애를 포함한다.

본 발명의 제 4 측면은 화학식 I 의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물 중, 한 바람직한 부류는 R² 가 임의 치환된 피라졸-1-일, 특히 R¹ 이 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이고, R³ 이 히드록시메틸이고, X 가 공유 결합인 것들을 포함한다. 이들 화합물 중, 한 바람직한 군은 R² 가 임의 치환된 저급 알킬, 에스테르, 아미노카르보닐, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴에 의해 치환된 피라졸-1-일인 화합물들을 포함한다.

바람직한 하위군은 R² 가 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 알킬에 의해 치환된 피라졸-1-일이고, R¹ 이 임의 치환된 알킬인 화합물들을 포함한다. 식 중, R¹ 이 탄소수 1~3 의 저급 알킬이고, R² 가 메톡시 또는 클로로 치환기를 갖는 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 피라졸-1-일인 화합물들이 보다 바람직하다.

두번째 바람직한 하위군은, R² 가 임의 치환된 헤테로아릴에 의해 임의 치환된 피라졸-1-일이고, R¹ 이 임의 치환된 알킬인 화합물들을 포함한다. R¹ 이 탄소수 1~3 의 저급 알킬이고, R² 가 피리딘에 의해 치환된 피라졸-1-일인 화합물들이 보다 바람직하다.

세번째 바람직한 하위군은, R² 가 임의 치환된 페닐에 의해 치환된 피라졸-1-일이고, R¹ 이 임의 치환된 페닐이고, X 가 알킬렌인 화합물들을 포함한다. R¹ 이 3-요오도페닐, 특히 X 가 메틸렌인 화합물들이 보다 바람직하다.

두번째 바람직한 부류는, R² 가 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 알킬에 의해 임의 치환된 피라졸-4-일, 특히 R¹ 이 임의 치환된 알킬이고, X 가 공유 결합인 화합물들을 포함한다. R¹ 이 저급 알킬인 화합물들이 보다 바람직하다.

세번째 바람직한 부류는, R² 가 R⁴-Z-Y-C≡C-, 특히 R⁴ 가 임의 치환된 페닐이고, Y 가 탄소수 1, 2 또는 3 의 알킬렌인 화합물들을 포함한다. 이들 화합 물들 중, 바람직한 군은 R⁴ 가 메톡시 또는 클로로에 의해 임의 치환된 페닐이고, Y 가 메틸렌이고, R¹ 이 임의 치환된 저급 알킬이고, R³ 이 히드록시이고, X 가 공유 결합이고, Z 가 산소인 화합물들을 포함한다.

정의 및 제반 파라미터들

본 명세서에서 사용된 하기 단어 및 구절은, 이들이 사용된 문맥에서 달리 언급되지 않는 한, 제반적으로 하기의 기술된 의미를 갖는 것으로 한다.

용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20 의 모노라디칼 (monoradical) 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로서 예시된다.

용어 "치환 알킬"은 하기를 가리킨다:

1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬기: 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO 헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로 아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다; 또는

2) 산소, 황 및 -NR_a- [식 중, R_a 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-10 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다; 또는

3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1-10 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기.

용어 "저급 알킬"은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 모노라디칼 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로서 예시된다.

용어 "치환 저급 알킬"은, 치환 알킬에 대해 정의된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환 알킬에 대해 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬기를 가리킨다.

용어 "알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼(diradical)을 가리킨다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH₂CH ₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로서 예시된다.

용어 "저급 알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다.

용어 "치환 알킬렌"은 하기를 가리킨다:

(1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다; 또는

(2) 산소, 황 및 NR_a- [식 중, R_a 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-20 개의 원자, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐에서 선택된 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기; 또는

3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1-20 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH₂CH ₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등이 있다.

용어 "아르알킬"은 알킬렌기에 공유 결합으로 연결된 아릴기 (여기서, 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다)를 가리킨다. "임의 치환된 아르알킬"은 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 가리킨다. 그러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로서 예시된다.

용어 "알콕시"는 기 R-O- [식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, R 은 기 -Y-Z {식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐 (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다)이다}이다]를 가리킨다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

용어 "알킬티오"는 기 R-S- [식 중, R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다]를 가리킨다.

용어 "알케닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1-6 개, 바람직하게는 1 개의 이중결합 (비닐)을 갖는 분지형 또는 비-분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌 (-C(CH₃)=CH₂), 바이시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착된 경우에는, 이중결합은 질소에 대해 알파 (alpha)일 수 없다.

용어 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 상기 정의된 알케닐을 가리킨다.

용어 "치환 알케닐"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알케닐기 를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.

용어 "알키닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1 이상, 바람직하게는 1-6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C ≡CH), 프로파길 (또는 프로피닐, -C ≡CCH₃) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착된 경우, 삼중결합은 질소에 대해 알파(alpha)일 수 없다.

용어 "치환 알키닐"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알키닐기 를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.

용어 "아미노카르보닐"은 기 -C(O)NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 양 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들면, 모르폴리노)를 형성한다]를 가리킨다. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.

용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르"는 -C(O)OR [식 중, R 은 알킬, 시 클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR_a (식 중, R_a 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다)로 추가로 임의 치환될 수 있다]기를 가리킨다.

용어 "아실아미노"는 기 -NRC(O)R [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다]를 가리킨다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.

용어 "아실옥시"는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 가리킨다. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 복수 고리 (예를 들면, 바이페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 가리킨다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.

아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 상기와 같은 아릴기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로서 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.

용어 "아릴옥시"는 기 아릴-O- (여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같다)를 가리키고, 상기 정의된 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오"는 기 R-S- (여기서, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같다)를 가리킨다.

용어 "아미노"는 기 -NH₂-를 가리킨다.

용어 "치환 아미노"는 기 -NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, 단 양 R 기가 모두 수소, 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐이다}는 아니다]를 가리킨다. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.

용어 "카르복시알킬"은 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다)에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다)을 가리킨다.

용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는, 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 가리킨다. 그러한 시클로알킬기에는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 및 바이시클로[2.2.1]헵탄과 같은 복수 고리 구조, 또는 아릴기에 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들면 인단 등이 포함된다.

용어 "치환 시클로알킬"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 가 리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 가리킨다.

용어 "아실"은 기 -C(O)R [식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다]를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 하나 이상의 고리 내에 함유하는 방향족 기 (즉, 불포화)를 가리킨다.

헤테로아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 그러한 헤테로아릴기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로서 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬 (알킬 에스테르), 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르 볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함되지만, 여기에 제한되지 않는다.

화학식 I 에서 R⁴ 의 정의에 대한 한 선택은 헤테로아릴, 즉 임의 치환된 피라졸이다. 상기 정의는 하기에 부착된 피라졸을 포함하고자 하는 것이다:

a) 피라졸의 N1 위치, 즉 하기 화학식의 피라졸-1-일 부분:

[식 중, A 는 화학식 I 의 화합물의 2-위치에 대한 부착점을 나타내고, R⁵, R⁶, 및 R⁷ 은 독립적으로 수소 또는 상기 헤테로아릴에 대해 나타낸 임의의 치환기들이다]; 및

b) 피라졸의 임의의 탄소 원자, 즉 하기 화학식의 C-피라졸릴:

[식 중, A 는 화학식 I 의 화합물의 2-위치에 대한 부착점을 나타내고, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 독립적으로 수소 또는 상기 헤테로아릴에 대해 나타낸 임의의 치환기들이다].

임의 치환된 피라졸-1-일 및 임의 치환된 피라졸-4-일이 바람직하다. 수소, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 헤테로아르알킬이 바람직하다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O- 를 가리킨다.

용어 "헤테로시클릴"은 1 내지 40 개의 탄소 원자, 및 질소, 황, 인 및/또는 산소에서 선택된 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는, 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 가리킨다.

헤테로시클릭 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 그러한 헤테로시클릭 기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로서 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭에는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.

용어 "티올"은 기 -SH 를 가리킨다.

용어 "치환 알킬티오"는 기 -S-치환 알킬을 가리킨다.

용어 "헤테로아릴티올"은 기 -S-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기 정의된 바와 같다)을 가리킨다.

용어 "술폭사이드"는 기 -S(O)R [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환 술폭사이드"는 기 -S(O)R [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴, 또는 치환 헤테로아릴이다]을 가리킨다.

용어 "술폰"은 기 -S(O)₂R [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환 술폰"은 기 -S(O)₂R [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴이다]을 가리킨다.

용어 "케토"는 기 -C(O)- 를 가리킨다. 용어 "티오카르보닐"은 기 -C(S)- 를 가리킨다. 용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH 를 가리킨다.

"임의의" 또는 "임의"는, 뒤이어 기재되는 경우 또는 상황이 발생할 수도, 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 그 기재는 상기 경우 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

용어 "화학식 I 의 화합물"은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "치료 유효량"은 하기 정의된 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되었을 때, 상기 치료를 실시하기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 치료될 대상체 및 질병 상태, 대상체의 체중 및 나이, 질병 상태의 심각도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료함"은 하기를 포함하는, 포유동물의 질병의 임의적 치료를 의미한다:

(i) 질병의 예방, 즉 질병의 임상적 증상이 발전하지 않도록 함;

(ii) 질병의 억제, 즉 임상적 증상의 발전을 억제함; 및/또는

(iii) 질병의 완화, 즉 임상적 증상의 퇴보를 유도함.

많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기, 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하면서, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬)아민, 트리(치환 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐)아민, 트리(치환 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환 시클로알킬 아민, 이치환 시클로알킬 아민, 삼치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐)아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환 시클로알케닐 아민, 이치환 시클로알케닐 아민, 삼치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 치환기 중 둘 이상이 상이하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군에서 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 2 또는 3 개 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민도 포함된다.

적당한 아민의 구체적 예에는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸 피페리딘 등이 포함된다.

약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조할 수 있 다. 무기 산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.

본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)"에는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 작용제의 용도는 당업계에서 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 작용제로서 활성 성분과 불상용성 (incompatible)이지 않는 한, 치료적 조성물에서의 사용이 고려될 수 있다. 보충적인 활성 성분도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

명명법

본 발명의 화합물의 명명 및 번호 지정은, R¹ 이 메틸이고, R² 가 4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일이고, R³ 이 히드록시메틸이고, X 가 공유 결합인 화학식 I 의 대표적인 화합물로 예시한다:

상기는 (4S,2R,3R,5R)-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올로 명명된다.

화학식 I 의 화합물의 합성

R² 가 임의 치환된 피라졸-1-일인 화학식 I 의 화합물의 제조방법의 예를 반응식 I 에 나타내었다.

반응식 I

[식 중, Ac 는 아세틸이고, X 는 공유 결합 또는 임의 치환된 알킬렌이다].

단계 1 - 화학식 (2) 의 제조

J.F. Gorster 및 R.K. Robins, J. Org. Chem. 1966, Vol. 31, 3258~62 에 기재된 것과 같이 제조된, 화학식 (1)의 화합물의 6-클로로의 변위에 의해 화학식 (2)의 화합물을 제조한다. 화학식 (1)의 화합물을 염기 존재 하에 화학식 R¹XNH₂ [식 중, X 는 공유 결합 또는 임의 치환된 알킬렌이다]의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 비활성 양성자성 용매, 예로서 메탄올, 에탄올, n-부탄올 등 중에서 실온 내지 약 환류 온도에서 약 12-48 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (2)의 생성물을 통상적인 수단, 예로서 감압 하 용매 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 단리한다.

단계 2 - 화학식 (3) 의 제조

화학식 (2)의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 (3)의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 용매 없이, 또는 임의의 양성자성 용매, 예로서 에탄올 중에서, 실온 내지 약 환류온도에서 약 12~48 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (3) 의 생성물을 통상적인 수단, 예로서 감압 하 용매 제거하고, 생성물을 에테르와 분쇄함으로써 단리한다. 다르게는, 화학식 (3) 의 화합물은 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 3 - 화학식 I 의 제조

화학식 (3)의 화합물을 화학식 (4) 의 임의 치환된 1,3-프로판디온 유도체와 반응시켜 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 화학식 (3)의 화합물을 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에 현탁하고, 화학식 (4) 의 화합물을 첨가하고, 이 혼합물을 약 2~16 시간 동안 환류시킴으로써 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단, 예로서 생성물의 여과에 의해 단리한다.

예로서, R⁵ 및 R⁷ 이 수소이고, R⁶ 가 4-메톡시페닐인 화학식 (4) 의 화합물로 출발하여, R² 가 4-메톡시페닐피라졸-1-일인 화학식 I 의 화합물을 제공한다. R⁵ 및 R⁷ 이 수소이고, R⁶ 가 -CO₂Et 인 화학식 (4)의 화합물로 출발하여, R² 가 4-에톡시카르보닐피라졸-1-일인 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 이 에스테르기는 그 후 염기성 조건 하에서 가수분해되어 자유 산을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 당업자에게 잘 알려진 수단 또는 반응식 IA 에 나타낸 방법에 의해 임의 치환된 아미드와 같은 산 유도체로 전환될 수 있다.

반응식 IA

단계 1 - R ⁶ 가 에톡시카르보닐인 화학식 I 의 화합물의 보호

R⁶ 가 에톡시카르보닐인 화학식 I 의 화합물을 극성 용매, 바람직하게는 DMF (dimethylformamide) 중에 용해시키고, 이미다졸 및 삼차 부틸디메틸실릴 클로라이드를 첨가한다. 상기 반응은 50~100 ℃ 의 온도에서, 약 12~48 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 생성물을 통상적인 수단, 예로서 감압 하에 용매 제거 후, 잔류물의 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피에 의해 단리한다.

단계 2 - 에틸 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해

단계 1 로부터의 생성물을 물, 알코올 및 강염기의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 중 수산화칼륨 중에 현탁시킨다. 반응을 0~40 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃에서, 약 2~5 일, 바람직하게는 약 3 일 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 pH 약 5 로 산성화시키고, 생성물을 통상적인 수단, 예로서 여과에 의해 단리한다.

단계 3 - 아미드의 제조

단계 2 로부터의 생성물을 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여기에 HBTU (O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate), HOBt (hydroxybenzotriazole), N-메틸모르폴린, 촉매량의 DMAP (dimethylaminopyridine), 및 상기 정의된 화학식 HNRR 의 임의 치환된 아민을 첨가한다. 반응은 0~40 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 에서, 약 8~48 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.

단계 4 - 탈보호화

단계 2 로부터의 생성물을 메탄올 중의 암모늄 플루오라이드의 용액으로 처 리한다. 반응은 약 환류 온도에서 약 8~48 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 pH 약 5 로 산성화하고, 생성물을 통상적인 수단, 예로서 분취용 TLC 로 단리한다.

R² 가 임의 치환된 피라졸-4-일인 화학식 I 의 화합물의 제조방법의 예를 반응식 II 에 나타내었다. 이 방법 및 피라졸-4-일 유도체의 제조의 기타 일반 방법이 미국 특허 제 6,214,807 호에 나타나 있으며, 그 완전한 개시는 본 명세서에 참조로서 포함된다.

반응식 II

화학식 (5)의 출발 물질을 당 기술분야에 잘 알려진 수단에 의해 제조한다. 화학식 (9)의 중간체를 하기 나타낸 것과 같이 제조한다.

화학식 (a)의 1,3-디온을 적절한 용매 중에서 히드라진과 축합하여 화학식 (b)의 피라졸을 제공하고, 이를 화학식 R⁸Hal 의 적절한 할라이드로 N-알킬화하여 화학식 (c)의 화합물을 제공한다. 강염기로 4-위치에서 음이온의 형성 후 요오드로 켄칭하여 화학식 (9)의 4-요오도 유도체를 제공한다 (F. Effenberger 등, J. Org. Chem. (1984), 49, 4687).

화학식 (9)의 요오도피라졸을, 구리염 존재 또는 부재 하에서 화학식 (8)의 화합물과 팔라듐 매개 커플링에 의해 화학식 (10)의 대응 화합물로 전환시킨다 (K. Kato 등, J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841; Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and Sons, 1995). 화학식 (7)의 트리부틸틴 유도체의 합성은 이전에 설명되었으며 (K. Kato 등, J. Org. Chem. 1997, 62, 6833~6841), 상기 반응식 II 에 나타낸 바와 같다.

R² 가 에티닐 유도체인 화학식 I 의 화합물의 제조방법의 예를 반응식 III 에 나타내었다.

반응식 III

식 중, R⁸ 은 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬을 나타내고, Z 는 산소, 황, 또는 -NH- 이다.

단계 1 - 화학식 (12)의 제조

화학식 (11)의 출발 화합물 (2-요오도아데노신)을 구아노신으로부터 하기 문헌의 절차에 따라 4 단계로 제조한다 (M. J. Robins 등, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601~2607; J. F. Cerster 등, Org. Synthesis, 242~243; V. Nair 등, J. Org. Chem., (1988), 53, 3051~3057).

화학식 (12)의 화합물을, 염기 존재 하에서, 화학식 2 의 화합물의 제조에 대해 상기 나타낸 것과 동일한 방식으로 화학식 R¹XNH₂ (식 중, X 는 공유 결합 또 는 임의 치환된 알킬렌이다)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (11)의 화합물의 6-클로로 치환기를 치환하여 제조한다.

단계 2 - 화학식 I 의 제조

R² 가 에티닐 유도체인 화학식 I 의 화합물을 화학식 (13)의 적절하게 치환된 에티닐 유도체와 반응시킴으로써 화학식 (12)의 화합물로부터 제조한다. 반응은 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 요오드화 구리 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 촉매 존재 하에, 약 50~100 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 밀봉관 내에서 약 2~16 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단, 예로서 박층 크로마토그래피에 의해 단리한다.

바람직한 방법 및 최종 단계

본 발명의 화합물은 하기의 최종 단계들에 따라 제조될 수 있다:

1. 하기 화학식의 화합물을:

하기 화학식의 화합물과 접촉시킨다:

2. 하기 화학식의 화합물을:

하기 화학식의 화합물과 접촉시키고,

그 생성물을 마일드 (mild)한 산, 예로서 암모늄 플루오라이드와 접촉시켜 보호기를 제거한다.

3. 하기 화학식의 화합물을:

하기 화학식의 화합물과, 구리염 및 촉매 존재 하에서 접촉시킨다:

용도, 시험 및 투여

일반적 용도

화학식 I 의 화합물은 A₃ 아데노신 수용체 아고니스트의 투여에 반응하는 것으로 알려진 상태의 치료에 유효하다. 이러한 상태는 이에 제한되지는 않지만, 세포 증식 과정의 조절을 포함한다. 구체적으로, A₃ 수용체 아고니스트인 화합물들은 암, 심장병 (허혈-재관류제), 불임, 신장병, 및 CNS 장애의 치료 및/또는 예방 치료의 용도를 갖는다. 부가적으로, 약물, 구체적으로 화학치료 약물의 독성 부작용, 예로서 백혈구 감소증 및 호중성 백혈구 감소증을 일으키지 않도록 하는데 유용하다.

시험

활성 시험은 상기 참조된 특허 및 특허출원, 및 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 및 당업자에게 명백한 방법에 의해 수행한다.

약학 조성물

화학식 I 의 화합물은 보통 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서 본 발명은, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 비 활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 캐리어, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 촉진제, 가용화제 및 보조물질 (adjuvant)을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 상기와 같은 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조한다 (예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co. 출판, Philadelphia, PA 제 17 판 (1985), 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, 편집) 참조).

투여

화학식 I 의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제에 대해 허용된 임의의 투여 방식, 예를 들면 참조문헌으로 인용된 특허 및 특허출원에 기술된 바처럼, 직장, 구강, 비강 및 피부투과 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트 (stent), 예를 들면 동맥에 삽입되는 원통형 고분자와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여할 수 있다.

한 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 사용한 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 또는 살균 수용액, 및 유사 약학적 담체(vehicle)가 포함된다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다.

살균 주사용 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후, 여과 살균함으로써 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균 활성 성분을, 기본 분산액 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 살균 담체에 혼입함으로써 제조한다. 살균 주사용 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 미리 살균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.

경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 (enteric coating) 정제 등을 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입한다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분용 담체, 캐리어 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제(pill), 분말, 마름모꼴 정제(lozenge), 샤세이, 캬세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 살균 주사용 용액, 및 살균 포장 분말의 형태일 수 있다.

적당한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미소결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 또한 하기가 포함될 수 있다: 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 풍미제.

본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출(delayed release)을 제공하도록 제형할 수 있다. 경구 투여용 방출 제어 약물전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템, 및 고분자 코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템이 포함된다. 방출 제어 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 제공된다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 피부투과 전달 장치 ("팻치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 피부투과 팻치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 비연속적 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학제의 전달을 위한 피부투과 팻치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조한다. 상기 팻치는 약학제의 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계할 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여량으로 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 넓은 범위의 투여량에 대해 효과적이며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 10 ㎎ 내지 2 g, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 ㎎으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 10 내지 700 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50-200 ㎎으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 환자 개인의 나이, 체중 및 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사가 결정해야 함을 이해해야 한다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 할 때에는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다.

본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 장점을 나타내는 투여 형태를 제 공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호하도록 코팅되거나 다르게는 조제될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕괴에 저항하고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 고분자성 산, 및 고분자성 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.

흡입 또는 취입용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 가스의 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나, 분무 장치가 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성 하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 유념해야 한다.

실시예 1

화학식 (2)의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 메틸이고, X 가 공유 결합인 화학식 (2)의 화합물의 제조방법

화학식 (1)의 화합물인 3,4-디아세틸옥시-2-(2,6-디클로로푸린-9-일)-5-(2-옥소프로폭시)테트라하이드로푸란을 메틸아민/MeOH 의 1:4 혼합물 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하여, (4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(메틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, 화학식 (2)의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

B. 각종 R ¹ 및 X 의 화학식 (2)의 화합물의 제조

메틸아민을 프로필아민 및 3-요오도벤질아민으로 대체한 것을 제외하고는, 상기 1A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (2)의 하기 화합물들을 제조하였다:

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(프로필아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 및 (4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올.

C. 각종 R ¹ 및 X 의 화학식 (2)의 화합물의 제조

메틸아민을 화학식 R¹XNH₂ 의 다른 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 상기 1A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (2)의 하기 화합물들을 제조하였다:

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(에틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(시클로프로필아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(시클로프로필메틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(시클로펜틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메 틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(아닐리노푸린-9-일)]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(4-클로로벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(피리드-2-일아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(피롤-3-일아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올.

D. 각종 R ¹ 및 X 의 화학식 (2)의 화합물의 제조

메틸아민을 화학식 R¹XNH₂ 의 다른 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 상기 1A 의 절차에 따라 유사하게 다른 화학식 (2)의 화합물들을 제조하였다.

실시예 2

화학식 (3)의 화합물의 제조

A. 식 중 R ¹ 이 메틸이고, X 가 공유 결합인 화학식 (3)의 화합물의 제조

화학식 (2)의 화합물인 (4S,2R,3R,5R)-2-[2-클로로-6-(메틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (0.5 mmol)을 히드라진 수화물 (5 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 히드라진을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르와 분쇄 및 여과하여, 화학식 (3)의 화합물 (4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(메틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올을 백색 고체로서 제공하였다.

B. 각종 R ¹ 및 X 의 화학식 (3)의 화합물의 제조

2-(2-클로로-6-메틸아미노푸린-9-일)-5-히드록시메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올을 프로필아미노 및 화학식 (2) 의 3-요오도벤질아미노 유사체로 대체한 것을 제외하고는, 상기 2A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (3)의 하기 화합물들을 제조하였다:

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올.

C. 각종 R ¹ 및 X 의 화학식 (3)의 화합물의 제조

2-(2-클로로-6-메틸아미노푸린-9-일)-5-히드록시메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올을 화학식 (2)의 다른 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 상기 2A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (3)의 하기 화합물들을 제조하였다:

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(에틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(시클로프로필아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(시클로프로필메틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(시클로펜틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(아닐리노푸린-9-일)]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(4-클로로벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸) 옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(2-플루오로벤질아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(피리드-2-일아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(피롤-3-일아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올.

D. 각종 R ¹ 및 X 의 화학식 (3)의 화합물의 제조

2-(2-클로로-6-메틸아미노푸린-9-일)-5-히드록시메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올을 화학식 (2)의 다른 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 상기 2A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (3)의 다른 화합물들을 제조하였다:

실시예 3

화학식 I 의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 메틸이고, R ² 가 4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일이고, X 가 공유 결합인 화학식 I 의 화합물의 제조

화학식 I

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-히드라지노-6-(메틸아미노)푸린-9-일]-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올 (0.5 mmol)을 3 ㎖ 의 에탄올 중에 현탁시키고, 이 현탁액에 화학식 (4)의 화합물인 2-(4-메톡시페닐)말론알데히드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하고, 이렇게 형성된 침전물을 여과 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세정하여, 화학식 I 의 화합물 (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올을 제공하였다. Ms, 455.43 (M+1).

B. 각종 R ¹ , R ² 및 X 의 화학식 I 의 화합물의 제조

2-(2-히드라지노-6-메틸아미노푸린-9-일)-5-히드록시메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올을 화학식 (3)의 다른 화합물로 임의 대체하고, 2-(4-메톡시페닐)말론알데히드를 화학식 (4)의 다른 화합물로 임의 대체한 것을 제외하고는, 상기 3A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 I 의 하기 화합물들을 제조하였다:

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-( 메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(3-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(3-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(아미도)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(메틸아미도)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(에틸아미도)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(프로필아미도)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(시클로펜틸아미도)피라졸릴]-6- (3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메틸페닐)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메틸페닐)피라졸릴]-6-(시클로펜틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리미딘-5-일)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리미딘-5-일)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리딘-2-일)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리딘-2-일)피라졸릴]-6-(3-요오도 벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리딘-4-일)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리딘-4-일)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리딘-2-일)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(벤족사졸-2-일)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(벤족사졸-2-일)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(퀴놀린-2-일)피라졸릴]-6-(3-메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(이소퀴놀린-1-일)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[3,5-디메틸피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-n-부틸-3,5-디메틸피라졸릴]-6-(메 틸아미노)푸린-9-일)옥솔란-3,4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-n-프로필-3,5-디메틸피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올.

C. 각종 R ¹ , R ² 및 X 의 화학식 I 의 화합물의 제조

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(에틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-에톡시카르보닐)피라졸릴]-6-(에틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(시클로프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(시클로프로필메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-프로필아미도)피라졸릴]-6-(시클로 프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(아닐리노푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[피리딘-4-일)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(2-플루오로벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(피리딜아미노)-9-일}옥솔란-3,4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(피롤-3-일메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올.

D. 각종 R ¹ , R ² , 및 X 의 화학식 I 의 화합물의 제조

2-(2-히드라지노-6-메틸아미노푸린-9-일)-5-히드록시메틸테트라하이드로푸란-3,4-디올을 화학식 (3)의 다른 화합물로 임의 대체하고, 2-(4-메톡시페닐)말론알데히드를 화학식 (4)의 다른 화합물로 임의 대체한 것을 제외하고는, 상기 3A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 I 의 다른 화합물들을 제조하였다:

실시예 4

화학식 (12)의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 메틸인 화학식 (12)의 화합물의 제조

40 % 수성 메틸아민 (1 ㎖) 및 2-요오도아데노신 (100 mg)의 메탄올 (2 ㎖) 중 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조하여, 화학식 (11)의 화합물인 2-요오도-6-메틸아미노 아데노신을 제공하였다.

B. 각종 R ¹ 의 화학식 (12)의 화합물의 제조

메틸아민을 화학식 R¹NH₂ 의 다른 아민으로 대체하여 상기 4A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (11)의 하기 화합물들을 제조하였다:

2-요오도-6-n-프로필아미노 아데노신; 및

2-요오도-6-(3-요오도벤질)아미노 아데노신.

C. 각종 R ¹ 의 화학식 (12)의 화합물의 제조

메틸아민을 화학식 HNRR 의 다른 아민으로 대체하여 상기 4A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (11)의 하기 화합물들을 제조하였다:

2-요오도-6-에틸아미노 아데노신;

2-요오도-6-이소프로필아미노 아데노신;

2-요오도-6-n-헥실아미노 아데노신;

2-요오도-6-시클로프로필아미노 아데노신;

2-요오도-6-시클로펜틸아미노 아데노신;

2-요오도-6-(3-히드록시시클로펜틸)아미노 아데노신;

2-요오도-6-시클로펜틸메틸아미노 아데노신;

2-요오도-6-페닐아미노 아데노신;

2-요오도-6-벤질아미노 아데노신;

2-요오도-6-(4-메톡시벤질)아미노 아데노신;

2-요오도-6-(4-플루오로벤질)아미노 아데노신;

2-요오도-6-(피리디-3-일)아미노 아데노신; 및

2-요오도-6-(푸란-2-일)아미노 아데노신.

D. 각종 R ¹ 의 화학식 (12)의 화합물의 제조

메틸아민을 화학식 HNRR 의 다른 아민으로 대체하여 상기 4A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 (11)의 다른 화합물들을 제조하였다.

실시예 5

화학식 I 의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 메틸이고, R ² 가 3-페녹시프로핀-1-일이고, R ⁸ 이 페닐인 화학식 I 의 화합물의 제조

2-요오도-6-메틸아미노 아데노신 (50 mg) 및 프로프-2-이닐옥시벤젠 (0.022 ㎖, 0.16 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.021 ㎖, 0.16 mmol) 중의 용액에 요오드화 구리 (5 mg, 0.026 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (22 mg, 0.031 mmol) 촉매를 23 ℃ 에서 첨가하였다. 밀봉된 반응-바이알 중에서 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올 9:1)로 정제하여 화학식 I 의 화합물인 (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(메틸아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올을 제공하였다. MS: 412.1 (M+1).

B. 각종 R ² 의 화학식 I 의 화합물의 제조

프로프-2-이닐옥시벤젠을 화학식 (7)의 다른 화합물로 대체한 것을 제외하고는 상기 5A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 I 의 하기 화합물들을 제조하였다:

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[2-(3-히드록시-3-페닐프로프-1-이닐)-6- (메틸아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[3-(4-클로로페녹시)프로프-1-이닐]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-2-{2-[3-(2-메톡시페녹시)프로프-1-이닐]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}-5-(히드록시메틸)옥솔란-3,4-디올.

C. 각종 R ¹ , R ² 및 X 의 화학식 I 의 화합물의 제조

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(에틸아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(n-프로필아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(이소프로필아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(n-헥실아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(시클로프로필아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-2-(3-페녹시프로 프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(3-히드록시시클로펜틸아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(시클로펜틸메틸아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(페닐아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(벤질아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(4-메톡시벤질아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(4-플루오로벤질아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(피리드-3-일아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란 4-디올; 및

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[6-(푸란-2-일아미노)-2-(3-페녹시프로프-1-이닐)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올.

D. 각종 R ¹ , R ² 및 X 의 화학식 I 의 화합물의 제조

프로프-2-이닐옥시벤젠을 화학식 (7)의 다른 화합물들로 대체하는 것을 제외하고는 상기 5A 의 절차에 따라 유사하게 화학식 I 의 다른 화합물들을 제조하였다.

실시예 6

미국특허 제 6,214,807 호에 상세히 기재된 반응식 II 에 나타낸 방법에 따라, 식 중 R² 가 임의 치환된 C-피라졸인 화학식 I 의 하기 화합물들을 만들었다:

(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-(메틸아미노)푸린-2-일]피라졸-4-일)-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[1-벤질피라졸-4-일]-6-(메틸아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[1-벤질피라졸-4-일]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

(4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[1-벤질피라졸-4-일]-6-(3-요오도페닐아미노)푸린-9-일]옥솔란-3,4-디올;

하기 실시예들은 실시예 1 에 따라 제조된 것들과 같이, 하기 화학식 I 의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형의 제조를 예시한다.

실시예 7

하기 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

성분 양 (mg/캡슐)

유효 성분 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.

실시예 8

하기 성분들을 사용하여 정제 포뮬러를 제조하였다:

성분 양 (mg/정제)

유효 성분 25.0

미세결정성 셀룰로오스 200.0

콜로이드성 이산화규소 10.0

스테아르산 5.0

성분들을 배합하고, 압축하여 정제를 형성하였다.

실시예 9

하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입제 제형을 제조하였다:

성분 중량%

유효 성분 5

락토오스 95

상기 유효 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조분말 흡입 장치에 첨가하였다.

실시예 10

각각 30 mg 의 유효 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:

성분 양 (mg/정제)

유효 성분 30.0 mg

전분 45.0 mg

미세결정성 셀룰로오스 35.0 mg

폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 1O % 용액) 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

탈크 1.0 mg

전체 120 mg

상기 유효 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20 메쉬 US 체를 통과시키고 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성 분말과 함께 혼합한 후, 16 메쉬 US 체를 통과시켰다. 이렇게 제조된 입자들을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 건조시키고, 16 메쉬 US 체를 통과시켰다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 미리 30 메쉬 US 체를 통해 통과시킨 후, 상기 입자에 첨가하고, 이를 혼합한 후, 타정기에서 압축하여 각각 120 mg 의 정제를 수득하였다.

실시예 11

각각 25 mg 의 유효 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.

성분 양

유효 성분 25 mg

포화 지방산 글리세라이드 2,000 mg 까지

상기 유효성분을 60 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 혼합물을 그 후 공칭 2.0 g 용량의 좌약 몰드 내에 부어넣고, 냉각시켰다.

실시예 12

5.0 ㎖ 투여량 당 각각 50 mg 의 유효 성분을 함유하는 현탁액을 하기에 따라 제조하였다:

성분 양

유효 성분 50.0 mg

잔탄 검 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11 %)

미세결정성 셀룰로오스 (89 %) 50.0 mg

수크로오스 1.75 g

나트륨 벤조에이트 10.0 mg

풍미제 및 착색제 q.v.

정제수 5.0 ㎖ 까지

상기 유효 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 배합하고, 10 메쉬 US 체를 통과시킨 후, 미리 제조한 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 수용액과 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하며 첨가하였다. 그 후, 충분한 양의 물을 첨가하여 필요한 체적으로 만들었다.

실시예 13

피하주사용 제형을 하기에 따라 제조할 수 있었다:

성분 양

유효 성분 5.0 mg

옥수수유 1.0 ㎖

실시예 14

하기 조성을 갖는 주사용 제제를 제조하였다:

성분 양

유효 성분 2.0 mg/㎖

만니톨, USP 50 mg/㎖
(United States Pharmacopoeia)

글루콘산, USP q.s. (pH 5~6)

물 (증류, 멸균수) 1.0 ㎖ 까지 맞춤

질소 기체, NF q.s.
(National Formulary)

실시예 15

하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조하였다:

성분 그램 (grams)

유효 성분 0.2~10

Span 60 2.0

Tween 60 2.0

광유 5.0

페트로라텀 (Petrolatum) 0.10

메틸 파라벤 0.15

프로필 파라벤 0.05

BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01

물 1OO 으로 맞춤

물을 제외한 상기 모든 성분들을 조합하여, 교반하며 60 ℃ 로 가열하였다. 충분량의 물을 60 ℃ 에서 격렬히 교반하며 첨가하여 성분들을 에멀션화 한 후, 물을 충분량 첨가하여 100 g 으로 하였다.

실시예 16

서방성 조성물

성분	중량범위 (%)	바람직한 범위 (%)	가장 바람직한범위 (%)
유효 성분	50-95	70-90	75
미세결정성 셀룰로오스 (충전제)	1-35	5-15	10.6
메타크릴산 공중합체	1-35	5-12.5	10.0
수산화나트륨	0.1-1.0	0.2-0.6	0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	0.5-5.0	1-3	2.0
마그네슘 스테아레이트	0.5-5.0	1-3	2.0

본 발명의 서방성 제형을 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH 의존성 결합제 및 어떤 임의의 부형제들을 밀접히 혼합하였다 (건조배합). 상기 건조 배합된 혼합물을 그 후 배합된 분말 내로 분무된 강염기 수용액 존재 하에 과립화하였다. 과립물을 건조, 스크리닝하고, 임의의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트)와 함께 혼합하고, 정제로 압축하였다. 바람직한 강염기의 수용액은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게 는 수산화나트륨의 수중 용액이다 (저급 알코올과 같은 수혼화성 용매를 25 % 이하로 임의로 함유).

동정, 맛을 마스킹하기 위한 목적, 및 용이하게 삼킬수 있도록, 생성된 정제를 임의의 필름 형성제로 코팅할 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로 2 % 내지 4 % 의 정제 중량 범위의 양으로 존재한다. 적합한 필름 형성제는 당 기술분야에서 공지되어 있으며, 히드록시프로필, 메틸 셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체-Eudragit

E-Roehm. Pharma) 등을 포함한다. 이들 필름 형성제는 임의로 착색제, 가소화제, 및 기타 보충 성분들을 함유할 수 있다.

압축 정제들은 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 일차적으로는 정제 중 화합물의 양에 따라 달라질 것이다. 정제는 자유 상태의 화합물을 300 내지 1100 mg 을 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400~600 mg, 650~850 mg, 및 900~1100 mg 양의 자유 상태의 화합물을 포함할 것이다.

용해 속도에 영향을 미치기 위하여, 분말 함유 화합물이 습식 혼합되는 동안의 시간을 제어한다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 동안의 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 것이다. 과립화 후, 과립화기로부터 입자들을 제거하고 유동층 건조기에 넣고 약 60 ℃ 에서 건조시켰다.

약자

Gpp(NH)p: 5'-구아닐릴-이미디도디포스페이트

R-PIA: 페닐이소프로필아데노신

TEM 버퍼: 5O mM Tris, 1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) 및 1O mM MgCl₂ 을 함유하는 버퍼

시약

아데노신 탈아민화제를 Boehringer Mannheim Biochemicals Indianapolis, IN)으로부터 구입하였다. R-PIA, DMSO (dimethyl sulfoxide) 및 롤리프람은 Sigma-RBI (Natick, MA)로부터 수득하였다.

결합 분석

세포 배양

인간 아데노신 A₃ 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포들 (중국 햄스터 난소 세포)을 2.5 ㎍㎖^-1 암포테리신 B, 100 U ㎖^-1 페니실린 G, 0.1 mg ㎖^-1 스트렙토마이신 술페이트 및 5% 태아 소 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 ( Dulbecco's Modified Eagle's Medium:DMEM)를 95 % 공기 및 5 % CO₂ 의 가습된 분위기에서 사용하여 페트리 접시에 단층으로 배양하였다. 세포들을, 2가 양이온이 없고 1 mM EDTA 를 함유하는 행크 균형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution:HBSS) 중에 현탁시킴으로써 매주 2 회 계대배양하였다. 그 후 세포들을 배양 배지에 플레이트 당 1.2×10⁵ 의 세포 밀도로 접종하고 실험을 4일 후 약 하루 동안 미리 합하여 수행하였다.

막 제조

부착된 세포들을 HBSS (2 ×10 ㎖)로 2 회 세정하고, 50 mM Tris-HCl 버퍼 5 ㎖ 중, pH 7.4, 4 ℃ 에서, 고무슬리브가 달린 유리막대 (rubber policeman)를 사용하여 플레이트로부터 긁어내고, 이 현탁액을 10 초 동안 균질화하였다. 그 후 현탁액을 10 분 당 27,000 ×g 으로 원심분리하였다. 펠렛을 균질화 버퍼 중에 와동시킴으로써 (vortexing) 재현탁하고, 상기 기재된 것과 같이 원심분리하였다. 결합 분석을 위해, 최종 펠렛을, 5 mM MgCl₂ 을 함유하는 pH 7.4 의 50 mM Tris-HCl 버퍼 1 vol 중에 재현탁하였다. [³⁵S]GTPγS 결합 분석을 위해, 최종 펠렛을 5 mM MgCl₂, 100 mM NaCl 및 1 mM 디티오트레이톨을 함유하는 pH 7.4 의 50 mM Tris-HCl 에 재현탁하였다. 이 막 현탁액을 액체 질소에 10 분 동안 위치시키고, 해동시켜 분석에 사용하였다. 단백질 함량을, 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하여 Bradford™분석 키트로 결정하였다.

경쟁적 결합 분석

화학식 I 의 화합물을 분석하여 CHO 세포들로부터 추출한 막에서 인간 아데노신 A₃ 수용체에 대한 그들의 친화도를 결정하였다. 간략하게는, 0.2 mg 의 세포막들을 아제노신 탈아민화제 및 50 mM Tris 버퍼 (pH = 7.4)와 함께 일정하게 혼합하며 인큐베이션시켰다. 본 발명의 화합물들의 DMSO 스톡 용액 2 ㎕ 를 0 내지 100 μM 내지 10 nM 의 농도 범위로 일련으로 희석하였다. DMSO 2 ㎕ 만을 넣은 후, A3 수용체 아고니스트인 [³H] 페닐이소프로필아데노신 (³H PIA)을 넣은 대조구를 Tris 버퍼 (50 mM, pH 7.4) 중에 용해시키고, 세포에 첨가하였다 (최종 농도는 2 nM 이었다). 23 ℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 용액을 여과하고, 여과 디스크를 섬광 칵테일 (cocktail) 내에 위치시켰다. 본 발명의 경쟁적 결합 조성물에 의한 [³H] 페닐이소프로필아데노신의 변위를 섬광 계수로써 측정하였다.

변위 실험으로부터의 데이타는, M 에서 로그 [변위자 (displacer)] 대 특이적으로 결합된 방사성표지 리간드의 %인 변위 곡선으로 명명된 S 형태 곡선에 일반적으로 들어맞는다. IC₅₀ 은 수용체에 대한 변위자의 저해 또는 친화도 상수 (Ki)의 척도이다. IC₅₀ 및 K_i 는, 하기 전위가 경쟁적 유형인 경우 하기 식과 같이 결합된다:

K_i = IC₅₀/(I+[C^*]/K_d ^*.

이는 Cheng-Prusoff 등식 (Biochem. Pharmacol, 22:3099 (1973))로, 여기에서 [C^*] 는 방사성 리간드의 농도이고, K_d ^* 는 해리상수이다.

실시예 17

[ ³⁵ S]GTPγS 결합 분석

아데노신 A₃-아고니스트의 [³⁵S]GTPγS 결합을 자극하는 능력은 Lorenzen 등 (1996, Mol. Pharmacol. 49:915) 에 기재된 방법을 변형하여 결정하였다. 즉, CHO 세포들 (30~50 ㎍) 로부터 단리한 막을 50 mM Tris-HCl 버퍼 pH 7.4, 5 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 0.2 단위 ㎖^-1 아데노신 탈아민화제, 0.5 % BSA, 1 mM EDTA, 10 mM GDP, 및 0.3 nM [³⁵S]GTPγS 를 함유하는 0.1 ㎖ 체적 중에서 인큐베이션하였다. 여러 농도의 PEA 또는 추정 A₃ 아고니스트들을 첨가하고, 세포들을 90 분 동안 30 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 10 μM 의 GTPγS 를 막 현탁액 일부에 첨가하여 비특이적 결합을 측정하였다. 인큐베이션 종료시, 각 현탁액을 여과하고, 상기 기재한 바와 같이 보유된 방사능을 측정하였다.

실시예 18

cAMP 분석

본 화합물의 포르스콜린 (forskolin) 자극된 cAMP 축적 저해 능력을, 웰 (well) 당 10⁴ 내지 10⁶ 의 농도로 깨끗한 바닥의 96 웰 미세적정 플레이트에 CHO₁ 세포를 40 ul 의 HBSS 중, 37 ℃ (5 % C0₂ 및 95 % 습도)에서 배양함으로써 측정하였다. CHO 세포들을 여러 농도의 추정 아데노신 A₃ 수용체 아고니스트와 함께 롤리프람 (50 uM) 및 5 uM 포르스콜린 존재 하에, 37 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 세포들을 10 % 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 5 ul 로 처리하여 즉시 용균시킨 후, 마이크로플레이트 진탕기를 사용하여 진탕하였다.

상청액을 cAMP 함량을, Harper and Brooker (1975. J. Cyclic nucleotide Res 1:207)에 기재된 방사면역분석법을 변경하여 측정하였다. 간략히는, 상청액 분액 (0.01 ㎖)을, HBSS 0.04 ㎖, 10 mmol/L CaCl₂ 를 함유하는 50 mmol/L 의 나트륨 아세테이트 버퍼 (pH 6.2) 0.05 ㎖, [¹²⁵I]ScAMP-TME (12500 dpm), 및 항-cAMP 항체 (1:2000 희석액, 증류수 중 0.1 % 소 혈청 알부민으로 희석) 0.05 ㎖ 와 혼합하였다. 샘플들을 그 후 4 ℃ 에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료시, 50 % (중량/체적) 히드록시아파테이트 현탁액 70 ㎕를 각 시험관에 첨가하였다. 현탁액을 온화하게 교반한 후, 4 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 히드록시아파타이트에 흡착된 항체 결합 방사능을, Brandel 세포 채집기를 사용하여 진공 여과하여 유리섬유 필터 상에서 수집하였다. 필터에 보유된 방사능을 감마 계수기로 측정하였다. 결과는 결합된 총 [I¹²⁵I]ScAMP 에서 결합된 비특이적 [¹²⁵I]ScAMP-TME 의 양을 삭감하여 나타내었다 (즉, 비표지된 cAMP 3 μmol/L 존재하에 결합된 [I¹²⁵I]ScAMP 의 양).

본 발명을 특정 구현예를 참조하여 기술하였으나, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화를 시도할 수 있고 대등물을 치환할 수 있음을 유념해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 맞추기 위해 다양한 변화를 시도할 수 있다. 그러한 모든 변화는 본원에 첨부된 청구범위 내인 것으로 의도된다. 상기 인용된 모든 특허 및 참조문헌은 본원에 참조로서 포함된다.

Claims

화학식 I 의 화합물:

[화학식 I]

[식 중, R¹ 이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴이고;

X 가 단일공유결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;

R² 가 R⁴-Z-Y-C≡C- (식 중, Y 는 C1-C3 알킬렌이고, Z 는 산소, 황 또는 -NH-이고, R⁴ 는 할로 또는 C1-C6 알콕시로 치환될 수 있는 페닐이다); 또는

R² 가 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-O-C(O)-, -C(O)NH₂, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C3-C6 시클로알킬), C3-C6 시클로알킬, 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴로 치환된 피라졸릴 (상기 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)이고 ;

R³ 은 히드록시메틸 또는 -C(O)-NR^5'R^6' (식 중, R^5' 및 R^6' 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다)이다].
제 1 항에 있어서, R² 가 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-O-C(O)-, -C(O)NH₂, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C3-C6 시클로알킬), C3-C6 시클로알킬, 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴로 치환된 피라졸-1-일 (상기 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)인 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹ 이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 할로로 치환될 수 있는 페닐이고, R³ 이 히드록시메틸인 화합물.
삭제
제 3 항에 있어서, 피라졸-1-일이 페닐 또는 벤질(상기 페닐 또는 벤질은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)로 치환된 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹ 이 C1-C6 알킬이고, X 가 단일공유결합인 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R² 가 4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일인, (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올인 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹ 이 n-프로필이고, R² 가 4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일인, (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올인 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R² 가 4-(4-클로로벤질)피라졸-1-일인, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-(메틸아미노)푸린-2-일}피라졸-4-일)-N-(4-클로로벤질)카르복사미드인 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R² 가 4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일인, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-(메틸아미노)푸린-2-일}피라졸-4-일)-N-(4-클로로페닐)카르복사미드인 화합물.
제 3 항에 있어서, R² 가 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 피라졸릴로 치환된 피라졸-1-일 (상기 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 피라졸릴은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)인 화합물.
제 11 항에 있어서, R¹ 이 n-프로필이고, R² 가 4-(피리드-2-일)피라졸-1-일인, (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-[4-(피리딘-2-일)피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올인 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹ 이 할로로 치환될 수 있는 페닐이고, X 가 C1-C3 알킬렌인 화합물.
제 13 항에 있어서, X-R¹ 이 3-요오도벤질이고, R² 가 4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일인, (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피라졸릴]-6-(3-요오도벤질아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올인 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-O-C(O)-, -C(O)NH₂, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C3-C6 시클로알킬), C3-C6 시클로알킬, 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴로 치환된 피라졸-4-일 (상기 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)인 화합물.
제 15 항에 있어서, R¹ 이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 할로로 치환될 수 있는 페닐이고, R³ 이 히드록시메틸이고, X 가 단일공유결합인 화합물.
제 16 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R² 가 1-벤질피라졸-4-일이고, R³ 이 히드록시메틸이고, X 가 단일공유결합인, (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[1-벤질피라졸릴]-6-(메틸아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올인 화합물.
제 16 항에 있어서, R¹ 이 n-프로필이고, R² 가 1-벤질피라졸-4-일이고, R³ 이 히드록시메틸이고, X 가 단일공유결합인, (4S,2R,3R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-{2-[1-벤질피라졸릴]-6-(n-프로필아미노)푸린-9-일}옥솔란-3,4-디올인 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 R⁴-Z-Y-C≡C- 인 화합물.
삭제
제 19 항에 있어서, R⁴ 가 메톡시 또는 클로로에 의해 치환될 수 있는 페닐이고, Y 가 메틸렌인 화합물.
제 21 항에 있어서, R¹ 이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬이고, X 가 단일공유결합이고, R³ 이 히드록시메틸인 화합물.
제 22 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R⁴ 가 페닐이고, Z 가 산소인, 2-히드록시메틸-5-[6-메틸아미노-2-(3-페녹시프로핀-1-일)푸린-9-일]-테트라하이드로푸란-3,4-디올인 화합물.
삭제
포유 동물에서 암의 치료를 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료유효량의 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 19 항, 또는 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
포유 동물에서 호중성 백혈구 감소증의 치료를 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료유효량의 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 내지 제 19 항, 또는 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
삭제
하기 화학식 I 의 화합물의 제조방법에 있어서,

[화학식 I]

[식 중, R¹ 이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴이고;

X 가 단일공유결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;

R² 가 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-O-C(O)-, -C(O)NH₂, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C3-C6 시클로알킬), C3-C6 시클로알킬, 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴로 치환된 피라졸-1-일 (상기 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)이고 ;

R³ 은 히드록시메틸 또는 -C(O)-NR^5'R^6' (식 중, R^5' 및 R^6' 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다)이다],

하기 화학식의 화합물을:

하기 화학식의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법:

[식 중, R⁵,R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C(O)NH₂, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)-O-C(O)-, C3-C6 시클로알킬, 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴 (상기는 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)로 부터 선택된다].
제 28 항에 있어서, 반응이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 t-부탄올로부터 선택된 불활성 용매 중에서 수행되는 방법.
화학식 I 의 화합물의 제조방법에 있어서:

[화학식 I]

[식 중, R¹ 이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피롤릴이고;

X 가 단일공유결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;

R² 가 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-O-C(O)-, -C(O)NH₂, -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C3-C6 시클로알킬), C3-C6 시클로알킬, 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴로 치환된 피라졸-4-일 (상기 피리미디닐, 피리디닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페닐, 벤질, 또는 피라졸릴은 모두 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로로 이루어진 군에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다)이다];

하기 화학식의 화합물을:

(식 중, TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴을 나타낸다)

하기 화학식의 화합물과:

[식 중, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 독립적으로 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬 (알킬 에스테르), 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴이다]

불활성 용매 중에서 팔라듐 복합체와 구리염 존재 하에 접촉시키고, 그 생성물을 약산 (mild acid)과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제 30 항에 있어서, 팔라듐 복합체가 Pd(PPh₃)₄ 이고, 구리염이 CuI 이고, 불활성 용매가 N,N-디메틸포름아미드이고, 약산이 암모늄 플루오라이드인 방법.
R² 가 R⁴-Z-Y-C≡C- 인 제 1 항의 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 화학식의 화합물을:

불활성 용매 중에서 하기 화학식의 화합물과:

약염기 (mild base), 구리염 및 팔라듐 촉매 존재 하에서 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제 32 항에 있어서, 불활성 용매가 N,N-디메틸포름아미드이고, 염기가 트리에틸아민이고, 구리염이 요오드화 구리이고, 팔라듐 촉매가 디클로로비스-(트리페 닐포스핀)팔라듐 (II)인 방법.