ES2358351T3 - Agonistas del receptor de adenosina a1. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que: R es hidrógeno; R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; R2 es alquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, cicloalquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, arilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H; heteroarilo que presenta hasta 15 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, o heterociclilo que presenta hasta 40 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H; R3 es -CH2OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo que presenta hasta 6 átomos de carbono; e Y es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido que presenta hasta 20 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que alquileno sustituido se refiere a (i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están opcionalmente sustituidos adicionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, (ii) un grupo alquileno que está interrumpido por entre 1 y 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NRa-, en el que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o (iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes según se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por entre 1 y 20 átomos según se definió anteriormente en (ii).

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son agonistas del receptor de adenosina A1, y a su utilización en el tratamiento de mamíferos para diversos estados patológicos, incluyendo la modificación de la actividad cardiaca, en particular el tratamiento de la arritmia. Los compuestos también son útiles para tratar trastornos del SNC, trastornos diabéticos, obesidad y modificación de la función de los adipocitos. La invención también se refiere a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

ANTECEDENTES

La adenosina es un nucleósido que se produce de manera natural, que ejerce sus efectos biológicos interaccionando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A1, A2a, A2b, y A3, que modulan todos ellos importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, se ha implicado a los receptores A2B en la activación de mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal y modulación de la neurosecreción (véase Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153), y los receptores de adenosina A3 modulan procesos de proliferación celular.

El receptor de adenosina A1 media dos respuestas fisiológicas distintas. La inhibición de los efectos cardioestimuladores de la catecolamina está mediada a través de la inhibición de la adenilato ciclasa, mientras que los efectos directos para ralentizar la frecuencia cardiaca (FC) y prolongar la propagación de impulsos a través del nodo AV se deben en gran parte a la activación de IKAdO. (B. Lerman y L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J. C. Shryock y L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) págs. 2-10). La estimulación del receptor de adenosina A1 acorta la duración y disminuye la amplitud del potencial de acción de las células nodales AV, y prolonga por tanto el periodo refractario de la célula nodal AV. Por tanto, la estimulación de los receptores A1 proporciona un procedimiento de tratamiento de taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de taquicardias por reentrada nodal, y el control de la frecuencia ventricular durante aleteo y fibrilación auriculares.

Por consiguiente, los agonistas de adenosina A1 son útiles el tratamiento de trastornos agudos y crónicos del ritmo cardiaco, especialmente las enfermedades caracterizadas por una frecuencia cardiaca rápida, en las que la frecuencia está dirigida por anomalías en los tejidos sinoauricular, de las aurículas y nodales AV. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y aleteo auricular. La exposición a agonistas de A1 produce una reducción en la frecuencia cardiaca y una regularización del ritmo anómalo, mejorando de ese modo la función cardiovascular.

Los agonistas de A1, a través de su capacidad para inhibir los efectos de las catecolaminas, disminuyen el AMPc celular, y por tanto presentan efectos beneficiosos en el corazón debilitado en el que el aumento del tono simpático aumenta los niveles de AMPc celular. Se ha mostrado que esta última condición está asociada con un aumento de la probabilidad de arritmias ventriculares y muerte repentina. Véanse, por ejemplo, B. Lerman y L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J. C. Shryock y L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) págs. 2-10.

Los agonistas de A1, como resultado de su acción inhibidora en la generación de AMP cíclico, presentan efectos antilipolíticos en adipocitos que conducen a una disminución de la liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) (E. A. van Schaick et al J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) págs. 673-694 y P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669). La diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) se caracteriza por una resistencia a la insulina que da como resultado hiperglucemia. Los factores que contribuyen a la hiperglucemia observada son una falta de captación normal de glucosa y la activación de la glucógeno sintasa (GS) de músculo esquelético. Se ha mostrado que los niveles elevados de NEFA inhiben la captación de glucosa estimulada por insulina y la síntesis de glucógeno (D. Tiebaud et al Metab. Clin. Exp. Vol. 31 (1982) págs. 1128-1136 y G. Boden et al J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) págs. 2438-2446). La hipótesis de un ciclo de ácidos grasos y glucosa la propuso P.

J. Randle ya en 1963 (P. J. Randle et al Lancet (1963) p. 785-789). Un principio de esta hipótesis sería que limitando el suministro de ácidos grasos a los tejidos periféricos debe promover la utilización de hidratos de carbono (P. Strong et al Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669).

La propia adenosina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de estados patológicos relacionados con el receptor de adenosina A1, por ejemplo en la terminación de la taquicardia supraventricular paroxística. Sin embargo, los efectos de la adenosina presentan una corta vida debido a que la semivida de la adenosina es inferior a los 10 s. adicionalmente, como la adenosina actúa de manera indiscriminada sobre los subtipos de receptor de adenosina A2A, A2B y A3, también proporciona efectos directos sobre el tono simpático, la vasodilatación coronaria, vasodilatación sistémica y degranulación de mastocitos.

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Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A1 con una semivida mayor que la de adenosina, y que son selectivos para el receptor de adenosina A1. Adicionalmente, se ha encontrado que los agonistas del receptor de adenosina A1 que no atraviesan la barrera hematoencefálica presentan potencialmente menos efectos secundarios. Por consiguiente, otro objetivo de esta invención es proporcionar compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A1 con una semivida mayor que la de adenosina, son selectivos para el receptor de adenosina A1, y no atraviesan la barrera hematoencefálica. Pueden encontrarse otros receptores de adenosina en los documentos WO 2004/069185, WO 03/014137, WO 02/094273 y WO 00/23457.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I:

imagen1

Fórmula I

en la que:

R es hidrógeno; R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; R2 es alquilo sustituido con -SO3H, o cicloalquilo sustituido con -SO3H, o arilo sustituido con -SO3H, o heteroarilo sustituido con -SO3H, o heterociclilo sustituido con -SO3H; R3 es -CH2OH]

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo; e

Y es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un segundo aspecto de esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que puede tratarse de forma útil con un agonista del receptor de A1 selectivo, parcial o total. Dichas enfermedades incluyen fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, efectos antilipolíticos en adipocitos, epilepsia, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, isquemia, incluyendo angina estable, angina inestable, trasplante cardiaco e infarto de miocardio.

Los compuestos de fórmula I no atraviesan la barrera hematoencefálica, y en consecuencia no presentan ningún efecto en el SNC. Los compuestos preferidos incluyen compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 son hidrógeno e Y es un enlace covalente.

Un grupo preferido incluye compuestos en los que R2 es alquilo sustituido con -SO3H o arilo sustituido con -SO3H. Dentro de este grupo, un subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R2 es alquilo de 1-4 átomos de carbono sustituido con -SO3H, particularmente en los que R2 es -CH2SO3H, y más particularmente en los que R1 es ciclopentilo. Otro subgrupo preferido incluía compuestos en los que R2 es fenilo sustituido con -SO3H, particularmente ácido 4-bencenosulfónico, más particularmente en los que R1 es ciclopentilo.

DEFINICIONES Y PARÁMETROS GENERALES

Tal como se utiliza en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones pretenden generalmente presentar los significados expuestos anteriormente, excepto en la medida en que el contexto en que se utilicen indique lo contrario.

El término “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada, ramificada o no ramificada, monorradicálica que presenta desde 1 hasta 20 átomos de carbono. Se ponen ejemplos de este término con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares.

La expresión “alquilo sustituido” se refiere a:

1) un grupo alquilo según se definió anteriormente, que presenta de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo y -SO3H. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o

2) un grupo alquilo según se definió anteriormente que está interrumpido por 1-5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NRa-, en el que Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o

3) un grupo alquilo según se definió anteriormente que tanto presenta de 1 a 5 sustituyentes según se definió anteriormente como también está interrumpido por 1-5 átomos o grupos según se definió anteriormente.

La expresión “alquilo inferior”, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada, ramificada o no ramificada, monorradicálica que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Se ponen ejemplos de este término con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.

La expresión “alquilo inferior sustituido” se refiere a alquilo inferior según se definió anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, según se definió para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior según se definió anteriormente que está interrumpido por 1-5 átomos según se definió para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior según se definió anteriormente que tanto presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes según se definió anteriormente como también está interrumpido por 1-5 átomos según se definió anteriormente.

El término “alquileno” se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada, ramificada o no ramificada que presenta preferentemente desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente 1-10 átomos de carbono, más preferentemente 1-6 átomos de carbono. Se ponen ejemplos de este término con grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y CH(CH3)CH2-) y similares.

La expresión “alquileno inferior” se refiere a un dirradical una cadena hidrocarbonada saturada, ramificada o no ramificada que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono.

La expresión “alquileno sustituido” se refiere a:

(1)

un grupo alquileno según se definió anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SOalquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o

(2)

un grupo alquileno según se definió anteriormente que está interrumpido por 1-5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en el que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o

(3)

un grupo alquileno según se definió anteriormente que tanto presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes según se definió anteriormente como también está interrumpido por 1-20 átomos según se definió anteriormente. Ejemplos de alquileno sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), isómeros de 2carboxipropileno (-CH2CH(CO2H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2OCH2CH2-), y similares.

El término “aralquilo: se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno” se definen en la presente memoria. La expresión “aralquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquenilo opcionalmente sustituido. Se mencionan como ejemplos de dichos grupos aralquilo con bencilo, 3-(4metoxifenil)propilo, y similares.

El término “alcoxilo” se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son según se definen en la presente memoria. Grupos alcoxilo preferidos son alquil-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo, 1,2-dimetilbutoxilo, y similares.

El término “alquiltio” se refiere al grupo R-S-, en el que R es según se definió para alcoxilo.

El término “alquenilo”, se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado, ramificado o no ramificado preferentemente que presenta desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta 1-6, preferentemente 1, doble enlace (vinilo). Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno, y similares. En el caso de que el alquenilo esté unido a nitrógeno, el doble enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrógeno.

La expresión “alquenilo inferior” se refiere a alquenilo según se definió anteriormente que presenta desde 2 hasta 6 átomos de carbono.

La expresión “alquenilo sustituido” se refiere a un grupo alquenilo según se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “alquinilo” se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que presenta preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente desde 1-6 sitios de insaturación de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C≡CH), propargilo (o propinilo, -C≡CCH3), y similares. En el caso de que el alquinilo esté unido a nitrógeno, el triple enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrógeno.

La expresión “alquinilo sustituido” se refiere a un grupo alquinilo según se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “aminocarbonilo” se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “acilamino” se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “aciloxilo” se refiere al grupos -O(O)C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo y -O(O)C-heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que presenta un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.

A menos que esté limitado de otro modo por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “ariloxilo” se refiere al grupo aril-O- en la que el grupo arilo es según se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también según se definió anteriormente. El término “ariltio” se refiere al grupo R-S-, en el que R es según se definió para arilo.

El término “amino” se refiere al grupo -NH2.

La expresión “amino sustituido” se refiere al grupo -NRR en el que cada R es independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no son hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “carboxialquilo” se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo, son según se definen en la presente memoria, y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 20 átomos de carbono que presenta un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo, y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclicos con los que está condensado un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares.

La expresión “cicloalquilo sustituido” se refiere a grupos cicloalquilo que presentan desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término “halógeno” o “halo” se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.

El término “acilo” indica un grupo -C(O)R; en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

El término “heteroarilo” se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en por lo menos un anillo.

A menos que esté limitado de otro modo por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes, preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SOheteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Los ejemplos de heterarilos y heterociclos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares así como compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.

El término “heteroariloxilo” se refiere al grupo heteroaril-O-.

El término “heterociclilo” se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado monorradicálico que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, que presenta desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 10 heteroátomos, preferentemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno en el anillo.

Los compuestos de fórmula I incluyen la definición de que “R y YR1 cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representa heterociclilo opcionalmente sustituido”. Dicha definición incluye heterociclos sólo con nitrógeno en el anillo, por ejemplo pirrolidinas y piperidinas, y también incluye heterociclos que presentan más de un heteroátomo en el anillo, por ejemplo piperazinas, morfolinas, y similares.

A menos que esté limitado de otro modo por la definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que esté limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos condensados. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.

El término “tiol” se refiere al grupo -SH.

La expresión “alquiltio sustituido” se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.

El término “heteroariltiol” se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es según se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos también según se definió anteriormente.

El término “sulfóxido” se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. “Sulfóxido sustituido” se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, según se definen en la presente memoria.

El término “sulfona” se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. La expresión “sulfona sustituida” se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, según se definen en la presente memoria.

El término “ceto” se refiere a un grupo -C(O)-. El término “tiocarbonilo” se refiere a un grupo -C(S)-. El término “carboxilo” se refiere a un grupo -C(O)-OH.

Los términos “opcional” u “opcionalmente” significan que el acontecimiento o la circunstancia descritos posteriormente pueden producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho acontecimiento o circunstancia y casos en los que no.

La expresión “compuesto de fórmula I” pretende abarcar los compuestos de la invención según se describe, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, e hidratos y profármacos de tales compuestos.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para realizar un tratamiento, según se definió anteriormente, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y el estado patológico que esté tratándose, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado patológico, el modo de administración y similares, que puede determinar fácilmente un experto en la materia.

El término “tratamiento” o “tratar” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo:

(i)

prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;

(ii)

inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o

(iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.

En muchos casos, los compuestos de la presente invención pueden formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I, y que no son deseables biológicamente o de otro modo. Pueden prepararse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a título de ejemplo únicamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, (alquil sustituido)aminas, di(alquil sustituido)aminas, tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, (alquenil sustituido)aminas, di(alquenil sustituido)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, (cicloalquil sustituido)aminas, di(cicloalquil sustituido)amina, tri(cicloalquil sustituido)aminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, (cicloalquenil sustituido)aminas, di(cicloalquenil sustituido)amina, tri(cicloalquenil sustituido)aminas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, diaminas heterocíclicas, triaminas heterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y similares. También están incluidas las aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heteroarilo o heterocíclico.

Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a título de ejemplo únicamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, Netilpiperidina, y similares.

Pueden prepararse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el “portador farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retardo de la absorción e isotónicos y similares. La utilización de dichos medios y

5

10

15

20

25

30

agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones.

Un compuesto que es un agonista con alta eficacia intrínseca provoca el máximo efecto del que es capaz el sistema biológico. Se conocen estos compuestos como “agonistas completos”. Pueden producir el máximo efecto posible sin ocupar todos los receptores, si la eficacia del acoplamiento al proceso efector es alta. Por el contrario, los “agonistas parciales” provocan una respuesta pero no pueden provocar la máxima respuesta de la que es capaz el sistema biológico. Puede presentar una afinidad razonable pero una baja eficacia intrínseca. Los agonistas parciales de adenosina A1 pueden presentar un beneficio añadido para la terapia crónica porque será menos probable que induzcan la desensibilización del receptor A1 (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20 (1999) págs. 279-286), y será menos probable que produzca efectos secundarios.

Nomenclatura

La denominación y numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de fórmula I en la que R es hidrógeno, R1 es 2-hidroxicicloalquilo, R2 es hidrógeno, R3 es 2fluorofenilo, R4 y R5 son ambos hidrógeno, y X e Y son ambos enlaces covalentes:

imagen1

que se nombra:

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico.

Parámetros de reacción sintética

Las expresiones “disolvente”, “disolvente orgánico inerte” o “disolvente inerte” significan un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que está describiéndose junto con la misma [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), dietil éter, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos inertes.

La expresión “c.s.p.” significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una disolución al volumen deseado (es decir, el 100%).

Un esquema sintético para preparar los compuestos de fórmula I se inicia con un compuesto de fórmula (4), cuya preparación se muestra en el esquema de reacción I:

ESQUEMA DE REACCIÓN I

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Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (2)

El compuesto de fórmula (1), triacetilguanosina, está disponible comercialmente, o puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. El compuesto de fórmula (2) se prepara a partir del compuesto de fórmula (1) de manera convencional, por ejemplo mediante reacción con un agente de cloración, por ejemplo oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una sal de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de tetraetilamonio, y una base impedida, por ejemplo N,N-dimetilanilina. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 40100ºC, preferentemente a aproximadamente 85ºC, durante aproximadamente 1-12 horas, preferentemente durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto acetato de ((2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo, el compuesto de fórmula (2)), se aísla mediante medios convencionales y se purifica mediante cromatografía.

Etapa 2 - Preparación de un compuesto de fórmula (3)

El compuesto de fórmula (2) se convierte en acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo, el compuesto de fórmula (3), mediante reacción con nitrito de amilo en presencia de diyodometano. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 40-100ºC, preferentemente de aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 4-24 horas, preferentemente durante aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de fórmula (3) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo eliminación del disolvente a presión reducida y purificación del residuo mediante cromatografía.

Etapa 3 - Preparación de un compuesto de fórmula (4)

El compuesto de fórmula (3) se convierte en un compuesto de fórmula (4) mediante reacción con una amina de fórmula R1NH2. En general, se lleva a cabo la reacción en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida, en presencia de una amina impedida, por ejemplo diisopropiletilamina, a una temperatura de aproximadamente 15-30ºC, preferentemente de aproximadamente 25ºC, durante aproximadamente 4-24 horas; preferentemente durante aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de fórmula (4) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo eliminación del disolvente a presión reducida y purificación del residuo mediante cromatografía.

Los compuestos de fórmula (4) se convierten en un compuesto de fórmula I tal como se muestra en el esquema de reacción II.

ESQUEMA DE REACCIÓN II

imagen1

Etapa 1 - Preparación de fórmula (5)

El compuesto de fórmula (5) se prepara de manera convencional a partir del compuesto de fórmula (4), por ejemplo mediante reacción de (4) con cianuro de tributilestaño en presencia de

10 tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 100-120ºC, preferentemente de aproximadamente 120ºC, durante aproximadamente 4-24 horas, preferentemente durante aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de fórmula (5) se aísla mediante unos medios convencionales y se purifica, por ejemplo mediante cromatografía.

15 Etapa 2 - Preparación de fórmula (6)

El compuesto de fórmula (6) se prepara a partir del compuesto de fórmula (5) mediante reacción con un agente reductor, por ejemplo mediante reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo níquel Raney. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente inerte, por ejemplo metanol, a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción es

20 sustancialmente completa, el producto de fórmula (6) se aísla mediante medios convencionales y se purifica, por ejemplo mediante cromatografía.

Etapa 3 - Preparación de un compuesto de fórmula I

El compuesto de fórmula (6) se convierte entonces en un compuesto de fórmula I mediante reacción con un ácido carboxílico de fórmula R2CO2H o una sal del ácido carboxílico. Por ejemplo, la 25 reacción de una sal metálica de fórmula R2CO2K con el compuesto de fórmula (6) en presencia de un derivado de carbodiimida, por ejemplo 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de agua y N,N-dimetilformamida,

aproximadamente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1-10 horas, preferentemente durante aproximadamente 4 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de fórmula I se aísla mediante medios convencionales, y se purifica, por ejemplo mediante cromatografía.

Utilidad, pruebas y administración

Utilidad general

Los compuestos de fórmula I son eficaces en el tratamiento de estados que se sabe que responden a la administración de un agonista parcial o completo de un receptor de adenosina A1. Dichos estados incluyen, pero no se limitan a, trastornos agudos y crónicos del ritmo cardiaco, especialmente aquellas enfermedades caracterizadas por una frecuencia cardiaca rápida, en las que la frecuencia está dirigida por anomalías en los tejidos sinoauricular, de las aurículas y nodales AV. Dichos trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes mellitus no insulinodependiente, hiperglucemia, epilepsia (actividad anticonvulsiva) y neuroprotección. Los agonistas de A1 también presentan efectos antilipolíticos en adipocitos que conducen a una disminución de la liberación de ácidos grasos no esterificados.

Pruebas

Se llevan a cabo pruebas de actividad tal como se describe en las patentes y citas de bibliografía a las que se hizo referencia anteriormente, y en los ejemplos a continuación, y mediante procedimientos evidentes para un experto en la materia.

Composiciones farmacéuticas

Los compuestos de fórmula I se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o más de los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, incluyendo cargas y diluyentes sólidos inertes, diluyentes, incluyendo disolución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véanse, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17ª Ed. (1985) y “Modern Pharmaceutics”, Marcel Dekker, Inc. 3ª Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).

Administración

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en dosis o bien únicas o bien múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que presentan utilidades similares, por ejemplo según se describe en las patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía parenteral, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía oral, de forma tópica, como producto inhalable, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.

Un modo para la administración es parental, particularmente mediante inyección. Las formas en las que pueden incorporarse las composiciones novedosas de la presente invención para administración mediante inyección incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una disolución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También se utilizan de manera convencional disoluciones acuosas en solución salina para inyección, pero se prefieren menos en el contexto de la presente invención. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido el caso de dispersión y mediante la utilización de tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede producirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares.

Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto de fórmula I en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros diversos componentes según se enumeraron anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización mediante filtración. Generalmente, se preparan dispersiones incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son técnicas de secado a vacío y liofilización y que producen un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional de una disolución previamente esterilizada por filtración del mismo.

La administración oral es otra vía para la administración de los compuestos de fórmula I. La administración puede ser mediante cápsula o comprimidos recubiertos entéricos, o similares. En la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de fórmula I, el principio activo se diluye habitualmente mediante un excipiente y/o se encierra dentro de un portador de este tipo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o uno líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, goma tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.

Las composiciones de la invención pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bombas osmóticas y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímeros o formulaciones de matriz fármaco-polímero. Se facilitan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes US nº 3.845.770; nº 4.326.525; nº 4.902.514; y nº 5.616.345. Otra formulación para su utilización en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica (“parches”). Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporciona una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a petición de agentes farmacéuticos.

Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria. La expresión “formas de dosificación unitarias” se refiere unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una ampolla). Los compuestos de fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de dosificación y se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Preferentemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene desde 10 mg hasta 2 g de un compuesto de fórmula I, más preferentemente desde 10 hasta 700 mg, y para la administración parenteral, preferentemente desde 10 hasta 700 mg de un compuesto de fórmula I, más preferentemente de aproximadamente 50-200 mg. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto de fórmula I administrada realmente la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el estado que va a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la intensidad de los síntomas del paciente, y similares.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se pretende decir que el principio activo se dispersa uniformemente en la totalidad de la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pastillas y cápsulas.

Los comprimidos o las pastillas de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para protegerlos de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o la pastilla pueden comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas

o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados según se describió anteriormente. Preferentemente, las composiciones se administran mediante la vía oral

5 o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones preferentemente en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante la utilización de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o puede conectarse el dispositivo nebulizador a una tienda de máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en disolución, suspensión o polvo,

10 preferentemente por vía oral o por vía nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de manera apropiada.

EJEMPLO 1

Preparación de un compuesto de fórmula (2)

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15 A una disolución de 2’,3’,5’-triacetilguanosina (4,0 g, 9,78 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (4,9 g, 29,3 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se le añadió N,N-dimetilanilina (1,85 ml, 14,67 mmol), seguido por oxicloruro de fósforo (7,28 ml, 78 mmol). Se puso a reflujo la disolución resultante durante 2 horas, tras lo cual se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se

20 eliminó el disolvente a presión reducida, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 4%/cloruro de metileno, para proporcionar acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5(acetiloximetil)-2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo, el compuesto de fórmula (2). El 1H-RMN (CDCl3) fue satisfactorio.

EJEMPLO 2

25 Preparación de un compuesto de fórmula (3)

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A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(2-amino-6cloropurin-9-il)oxolan-3-ilo (3,8 g, 8,88 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió diyodometano (3,4 ml) y nitrito de n-amilo (8,2 ml). Se puso a reflujo la mezcla resultante durante la noche, luego se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla del 40% de etanol/60% de hexano, para proporcionar acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo (2,7 g) como un sólido amarillo claro.

EJEMPLO 3 Preparación de un compuesto de fórmula (4)

A. Preparación de un compuesto de fórmula (4) en la que R1 es ciclopentilo e Y es un enlace covalente

imagen1

5 A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-(6-cloro-2yodopurin-9-il)oxolan-3-ilo (1,15 g, 2,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió ciclopentilamina (0,42 ml, 4,26 mmol) y diisopropiletilamina (10 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla del 40% de etanol/60% de hexano, para

10 proporcionar acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(ciclopentilamino)-2-yodopurin-9il]oxolan-3-ilo (0,9 g), un compuesto de fórmula (4).

B. Preparación de un compuesto de fórmula (4) variando R1 e Y

De manera similar, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo la ciclopentilamina por otras aminas de fórmula R1YNH2, se preparan otros compuestos de fórmula (4), por 15 ejemplo:

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(ciclohexilamino)-2-yodopurin-9il]oxolan-3-ilo;

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(n-hexilamino)-2-yodopurin-9il]oxolan-3-ilo;

20 acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(anilino)-2-yodopurin-9-il]oxolan-3-ilo;

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(bencilamino)-2-yodopurin-9il]oxolan-3-ilo;

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-yodo-6-(oxolan-3-ilamino)purin-9il]oxolan-3-ilo; y

25 acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(pirid-2-ilamino)-2-yodopurin-9il]oxolan-3-ilo.

EJEMPLO 4 Preparación de un compuesto de fórmula (5)

A. Preparación de un compuesto de fórmula (5) en la que R1 es ciclopentilo e Y es un enlace covalente

imagen1

5

A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6(ciclopentilamino)-2-yodopurin-9-il]oxolan-3-ilo (0,9 g, 1,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añadió cianuro de tributilestaño (0,58 g, 1,84 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,27 g, 0,23 mmol), y se agitó la mezcla a 120ºC f durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se disolvió el

10 residuo en acetato de etilo y se filtró a través de celita. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etanol/hexano 1:1, para proporcionar acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloxi-metil)-5-[2-ciano-6-(ciclopentilamino)purin9-il]oxolan-3-ilo acetato de (0,65 g).

B. Preparación de un compuesto de fórmula (5) variando R1 e Y

15 De manera similar, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero sustituyendo el acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(ciclopentilamino)-2-yodopurin-9-il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (4), se preparan otros compuestos de fórmula (5), por ejemplo:

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(ciclohexilamino)-2-cianopurin-9il]oxolan-3-ilo;

20 acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(n-hexilamino)-2-cianopurin-9-il]oxolan -3-ilo;

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(anilino)-2-cianopurin-9-il]oxolan-3-ilo;

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(bencilamino)-2-cianopurin-9il]oxolan-3-ilo;

25 acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-ciano-6-(oxolan-3-ilamino)purin-9il]oxolan-3-ilo; y

acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloximetil)-5-[6-(pirid-2-ilamino)-2-cianopurin-9il]oxolan-3-ilo.

EJEMPLO 5

Preparación de un compuesto de fórmula (6)

A. Preparación de un compuesto de fórmula (6) en la que R1 es ciclopentilo e Y es un enlace covalente

imagen1

5 A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloxi-metil)-5-[2-ciano-6(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo (0,3 g) en metanol se le añadió níquel Raney, y se agitó la mezcla bajo hidrógeno a 40 psi durante 2 horas a temperatura ambiente. Se retiró por filtración el catalizador a través de celita, se lavó con metanol, y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se cristalizó el residuo de una mezcla de metanol y hexano, para proporcionar (4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6

10 (ciclopentilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol.

B. Preparación de un compuesto de fórmula (6) variando R1 e Y De manera similar, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo el acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-2-(acetiloxi-metil)-5-[2-ciano-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (5), se preparan otros compuestos de fórmula (6), por ejemplo:

15 (4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6-(hexilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6-(anilino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol;

(4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6-(bencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6-(oxolan-3-ilammo)purin-9-il]-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol; y 20 (4S,2R,3R,5R)-2-[2-(aminometil)-6-(pirid-2-ilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol.

EJEMPLO 6 Preparación de un compuesto de fórmula I

A. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R es hidrógeno, R1 es ciclopentilo R2 es ácido 4sulfobenzoico e Y es un enlace covalente

imagen1

A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-(aminometil)-6

(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolan-3-ilo (55 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (5 ml) y agua (10 ml) se le añadió ácido 4-sulfobenzoico (37 mg, 0,153 mmol) y 1(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (28 mg, 0,147 mmol), y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante HPLC, para proporcionar ácido 4-[N-({9[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico (39 mg). EM MH+ 548,57.

1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : 1,52-1,57 (m, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H, J = 3,2, 12,6 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 2,4, 12,6 Hz), 4,14-4,16 (m, 1H), 4,29-4,31 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,78-4,81 (m, 1H), 5,94 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,94 (d, 2H J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,19 (s, 1)

KiA1 = 5 nm

B. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R es hidrógeno, R1 es ciclopentilo, R2 es ácido 2sulfoacético e Y es un enlace covalente

De manera similar, siguiendo el procedimiento de 6A anterior, pero sustituyendo el ácido 4sulfobenzoico por ácido 2-sulfoacético-etano, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I:

ácido N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoilmetilsulfónico; EM MH+ 486,5.

1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : 1,56-1,64 (m, 2H), 1,69-1,83 (m, 4H), 2,11-2,18 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H, J = 3,2, 12,6Hz), 3,85 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 2,8, 12,2 Hz), 4,15-4,17 (m, 1H), 4,37-4,39 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,72-4,84 (m, 1H), 5,95 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,21 (s, 1H).

C. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R, R1, R2, e Y

De manera similar, siguiendo el procedimiento de 6A anterior, pero sustituyendo opcionalmente el acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(aeetiloximetil)-2-[2-(aminometil)-6-(ciclopentilamino)purin-9il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (6), y sustituyendo opcionalmente el ácido 4-sulfobenzoico por otros compuestos de fórmula R2CO2H, se preparan otros compuestos de fórmula I, por ejemplo:

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclohexilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(n-hexilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

ácido 4-[N-({9-[(4S, 2R, 3R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil) oxolan-2-il]-6-(anilino) purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(bencilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(oxolan-3-ilamino)purin2-il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(pirid-2-ilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico;

N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)benzamida;

N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2-il}metil)3-piridilcarboxamida;

N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)ciclopentilcarboxamida;

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoil]bencenosulfónico; y

ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)-N-metilcarbamoil]bencenosulfónico.

D. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R, R1, R2, e Y

De manera similar, siguiendo el procedimiento de 6A anterior, pero sustituyendo opcionalmente el acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-acetiloxi-5-(acetiloximetil)-2-[2-(aminometil)-6-(ciclopentilamino)purin-9il]oxolan-3-ilo por otros compuestos de fórmula (6), y sustituyendo opcionalmente el ácido 4-sulfobenzoico por otros compuestos de fórmula R2CO2H, se prepara cualquier compuesto de fórmula I.

EJEMPLO 7

Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes componentes: Cantidad Componente (mg/cápsula)

Principio activo

30,0

Almidón

305,0

Estearato de magnesio

5,0

Se mezclan los componentes anteriores y se llenan en cápsulas de gelatina dura.

EJEMPLO 8

Se prepara una fórmula para comprimidos utilizando los componentes a continuación: Cantidad Componente (mg/comprimido)

Principio activo 25,0 Celulosa, microcristalina 200,0 Dióxido de silicio coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0

Se combinan los componentes y se comprimen para formar comprimidos.

EJEMPLO 9

Se prepara una formulación para inhalador en polvo seco que contiene los siguientes:

Componente % en peso

Principio activo 5 Lactosa 95 Se mezcla el principio activo con la lactosa y se añade la mezcla a un dispositivo de inhalación de 15 polvo seco.

EJEMPLO 10

Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 30 mg de principio activo, tal como sigue: Cantidad Componente (mg/comprimido)

Principio activo 30,0 mg Almidón 45,0 mg Celulosa microcristalina 35,0 mg Polivinilpirrolidona (como disolución al 10% en agua estéril) 4,0 mg Carboximetilalmidón sódico 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1,0 mg Total 120 mg

Se hacen pasar el principio activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz U.S. de malla nº 20 y se mezclan meticulosamente. Se mezcla la disolución de polivinilpirrolidona con los polvos

5 resultantes, que se hacen pasar entonces a través de un tamiz U.S. de malla 16. Se secan los gránulos así producidos a de 50ºC a 60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla 16. Entonces se añaden el carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, que se hicieron pasar previamente a través de un tamiz U.S. de malla nº 30, a los gránulos que, tras mezclado, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 120 mg.

10 EJEMPLO 11 Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg de principio activo tal como sigue: Componente Cantidad

Principio activo 25 mg

Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2.000 mg

Se hace pasar el principio activo a través de un tamiz U.S. de malla nº 60 y se suspende en los

glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente utilizando el mínimo calor necesario.

Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.

EJEMPLO 12

Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de principio activo por dosis de 5,0 ml, tal como sigue:

Componente Cantidad

Principio activo

50,0 mg

Goma xantana

4,0 mg

Carboximetilcelulosa sódica (11%)

Celulosa microcristalina (89%)

50,0 mg

Sacarosa

1,75 g

Benzoato de sodio

10,0 mg

Aroma y color

cuanto se quiera

Agua purificada hasta

5,0 ml

Se combinan el principio activo, la sacarosa y la goma xantana, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla nº 10, y luego se mezclan con una disolución preparada previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, el aroma y el color con parte del agua y se añade con agitación. A continuación, se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.

EJEMPLO 13

Puede prepararse una formulación subcutánea tal como sigue: Componente Cantidad

Principio activo 5,0 mg Aceite de maíz 1,0 ml

EJEMPLO 14

Se prepara una preparación inyectable que presenta la siguiente composición: Componentes Cantidad

Principio activo

2,0 mg/ml

Manitol, USP

50 mg/ml

Ácido glucónico, USP

c.s. (pH 5-6)

Agua (destilada, estéril)

c.s. hasta 1,0 ml

Gas nitrógeno, NF

c.s.

EJEMPLO 15

Se prepara una preparación tópica que presenta la siguiente composición: Componentes gramos

Principio activo 0,2-10 Span 60 2,0 Tween 60 2,0 Aceite mineral 5,0 Vaselina 0,10 Metilparabeno 0,15 Propilparabeno 0,05 BHA (hidroxianisol butilado) 0,01 Agua c.s. para 100

Se combinan todos los componentes anteriores, excepto el agua, y se calientan hasta 60ºC con agitación. A continuación, se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los componentes, y entonces se añade agua en c.s.p. 100 g.

EJEMPLO 16

Composición de liberación sostenida

Intervalo de Intervalo

de

peso (%) peso (%)Componente

Lo más preferido

Principio activo 50-95 70-90

75

Celulosa microcristalina (carga) 1-35 5-15

10,6

Copolímero de ácido metacrílico 1-35 5-12,5

10,0

Hidróxido de sodio 0,1-1,0 0,2-0,6

0,4

Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5-5,0 1-3

2,0

Estearato de magnesio 0,5-5,0 1-3

2,0

Las formulaciones de liberación sostenida de esta invención se preparan tal como sigue: se mezclan íntimamente (se combinan en seco) aglutinante dependiente del pH y compuesto y cualquier 5 excipiente opcional. Entonces se granula la mezcla combinada en seco en presencia de una disolución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo combinado. Se seca el granulado, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (tal como talco o estearato de magnesio), y se comprime para dar comprimidos. Disoluciones acuosas preferidas de bases fuertes son disoluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (que

10 contiene opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles en agua tales como alcoholes inferiores).

Pueden recubrirse los comprimidos resultantes con un agente formador de película opcional, para fines de identificación, enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de tragado. El agente formador de película estará presente normalmente en una cantidad que oscila entre el 2% y el 4% del peso del comprimido. Son bien conocidos en la técnica los agentes formadores de película adecuados e

15 incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo - Eudragit® E - Röhm. Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes, y otros componentes complementarios.

Los comprimidos sometidos a compresión presentan preferentemente una dureza suficiente para

20 soportar una compresión a 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán desde 300 hasta 1.100 mg de base libre de compuesto. Preferentemente, los comprimidos incluirán cantidades de base libre de compuesto que oscilan desde 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1.100 mg.

Para influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual se mezcla en

25 húmero el polvo que contiene compuesto. Preferentemente, el tiempo de mezcla de polvo total, es decir el tiempo durante el cual se expone el polvo a una disolución de hidróxido de sodio, oscilará desde 1 hasta 10 minutos y preferentemente desde 2 hasta 5 minutos. Tras la granulación, se retiran las partículas de la granuladora y se ponen en una secadora de lecho fluido para su secado a aproximadamente 60ºC.

EJEMPLO 17

30 Ensayos de unión - células DDT1

Cultivo celular

Se hacen crecer células DDT (línea celular de músculo liso de conducto deferente de hámster)

como monocapas en placas Petri utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que

contiene anfotericina B 2,5 μg ml-1, penicilina G 100 U ml-1, sulfato de estreptomicina 0,1 mg ml-1 y suero

35 bovino fetal al 5% en una atmósfera humidificada del 95% de aire y el 5% de CO2. Se subcultivan las células dos veces a la semana mediante dispersión en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin los cationes divalentes y que contiene EDTA 1 mM. Entonces se siembran las células en medio de crecimiento a una densidad de 1,2 x 105 células por placa y se realizan experimentos 4 días más tarde a aproximadamente un día antes de la confluencia.

40 Preparaciones de membrana

Se lavan dos veces las células unidas con HBSS (2x10 ml), se liberan rascando la placa con la

ayuda de una varilla de vidrio con punta de caucho en 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 4ºC y se

homogeneiza la suspensión durante 10 s. Entonces se centrifuga la suspensión a 27.000 x g durante 10 min. Se resuspende el sedimento en tampón de homogeneización mediante agitación en vórtex y se centrifuga tal como se describió anteriormente. Se resuspende el sedimento final en 1 vol. de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene MgCl2 5 mM para ensayos de AdoR de A1. Para el ensayo de unión a [35S]GTPS, se resuspende el sedimento final en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contiene MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM y ditiotreitol 1 mM. Se pone entonces esta suspensión de membrana en nitrógeno líquido durante 10 min., se descongela y se utiliza para los ensayos. Se determina el contenido en proteínas con un kit de ensayo Bradford™ utilizando albúmina sérica bovina como patrón.

Ensayo de unión competitiva

Se preparan cuerpos estriados de cerdo mediante homogeneización en tampón Tris 50 mM (5x volumen de la masa de tejido pH = 7,4). Tras la centrifugación a 19.000 rpm durante 25 minutos a 4ºC, se desecha el sobrenadante, y se repite el proceso dos veces. Se someten a ensayo compuestos de fórmula I para determinar su afinidad por el receptor de A1 en una preparación de membrana de cuerpo estriado de cerdo o una prep. de membrana de DDT1. Brevemente, se tratan, 0,2 mg de membranas de cuerpo estriado de cerdo o membranas de células DDT1 con adenosina desaminasa y tampón Tris 50 mM (pH = 7,4) seguido por mezclado. A las membranas de cerdo se le añadieron 2 μl de disolución madre de DMSO diluida en serie de los compuestos de esta invención a concentraciones que oscilaban desde 100 microM hasta 10 nM. El control recibe 2 microL de DMSO solo, a continuación se añade el antagonista [3H] 8ciclopentilxantina (CPX) para el cuerpo estriado de cerdo o el agonista [3H]-2-cloro-6-ciclopentiladenosina (CCPA) para las membranas de DDT1 en tampón Tris (50 mM, pH de 7,4) para lograr una concentración final de 2 nM. Tras la incubación a 23ºC durante 2 horas, se filtran las disoluciones utilizando un aparato de recogida de membranas utilizando múltiples lavados de las membranas (3 x). Se cuentan los discos de filtros en el cóctel de centello que proporcionan la cantidad de desplazamiento de CPX tritiada o mediante la unión competitiva de los compuestos de fórmula I.

Se muestra que los compuestos de fórmula I son de alta, media o baja afinidad por el receptor de adenosina A1 en este ensayo.

EJEMPLO 18

Ensayos de unión a [35S]GTPS

Se determina la unión a [35S]GTPS estimulada por agonista de A1 mediante una modificación del procedimiento descrito por Giersckik et al. (1991) y Lorenzen et al. (1993). Se incuba proteína de membrana (30-50 μg) en un volumen de 0,1 ml que contiene tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, adenosina desaminasa 0,2 unidades ml-1, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM, [35S]GTPS 0,3 nM y con o sin variar las concentraciones de CPA durante 90 min. a 30ºC. Se determina la unión no específica mediante la adición de GTPS 10 μM. Se determina la unión estimulada por agonista como la diferencia entre la unión total en presencia de CPA y la unión basal determinada en ausencia de CPA. Informes previos han mostrado que la unión a [35S]GTPS estimulada por agonista dependía de la presencia de GDP (Gierschik et al., 1991; Lorenzen et al., 1993; Traynor & Nahorski, 1995). En experimentos preliminares, se descubrió que GDP 10 mM proporcionaba la estimulación óptima de la unión a [35S]GTPS dependiente de CPA y, por tanto, se utilizó esta concentración en todos los estudios. En experimentos de saturación, se incuba [35S]GTPS 0,5 nM con GTPS 0,5-1.000 nM. Al final de la incubación, se filtra cada suspensión y se determina la radiactividad retenida según se describió anteriormente.

Se muestra que los compuestos de fórmula I son agonistas parciales o completos del receptor de adenosina A1 en este ensayo.

EJEMPLO 21

Ensayo de AMPc

Un ensayo de proximidad por centelleo (SPA) que utiliza anticuerpos de conejo dirigidos a AMPc utilizando un trazador añadido de éster metílico de 2’-O-succinil-3-[125I]yodotirosina de ácido adenosina3’,5’-cíclica-fosfórico y fluoromicroesferas que contienen anticuerpos específicos anti-conejo según se describe por Amersham Pharmacia Biotech (ensayos de comunicación celular Biotrak). Brevemente, se cultivan células DDT1 en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo transparente con pocillos opacos a concentraciones entre 104 y 106 células por pocillo en 40 μl de HBSS a 37ºC (5% de CO2 y 95% de humedad). Se incuban los agonistas parciales o completos de A1 (5 μl) de esta invención a diversas concentraciones con las células DDT1 en presencia de rolipram (50 μM), y forskolina 5 μM durante 10 min. a 37ºC. Se lisan inmediatamente las células mediante tratamiento con 5 l de bromuro de dodeciltrimetilamonio al 10% seguido por agitación utilizando un agitador de microplacas. Tras la incubación de la placa durante 5 minutos, se añade una disolución de inmunoreactivo (150 μl que contienen volúmenes iguales de trazador, antisuero y fluoroesferas de SPA) a cada pocillo seguido por el sellado de la placa. Tras 15-20 horas a 23ºC, se determina la cantidad de AMPc [125I] unido a las fluoromicroesferas mediante recuento en un contador de centelleo de placas de microtitulación durante 2 minutos. La comparación de los recuentos con curvas patrón generadas para AMPc utilizando un protocolo similar proporciona el AMPc presente tras la lisis celular.

Se muestra que los compuestos de fórmula I son funcionalmente activos como agonistas de A1 5 con una disminución parcial o completa en el AMPc en este ensayo.

EJEMPLO 22 Ensayo de penetración de la barrera hematoencefálica

Se llevaron a cabo estudios de transporte de los compuestos de fórmula I según una técnica de perfusión cerebral in situ dada a conocer en “Methods in Molecular medicine, Vol. 89, págs. 209-218, por 10 Quentin R. Smith y David D. Allen

PROCEDIMIENTOS:

Animales

Anestesia: se administró un cóctel de ketamina 90 mg/kg/xilazina 9 mg/kg a un volumen de 1 mg/kg como inyección i.m.

15 Cirugía y perfusión: se canuló la arteria carótida común izquierda, se abrió el tórax y se separó el corazón. Se perfundió el cerebro a 10 ml/min con una duración de tiempo predeterminada, seguido por perfusión posterior con disolución de perfusión durante 30 segundos.

B. Fármacos de prueba

Preparación de dosis 20 Se preparó una disolución madre del fármaco de prueba como disolución 1 nM en DMSO.

Diseño del estudio

Compuesto

N.º de animales Conc. de dosis (μM) Duración de perfusión (min) Región cerebral recogida

Compuesto de prueba

3 5 1 Parte izquierda del cerebro

C. Tratamiento

1. Se infundieron a tres ratas por grupo los compuestos del estudio o un compuesto control a través 25 de la arteria carótida común izquierda.

2. Se obtuvieron muestras de disolución de perfusión y cerebro al final de las perfusiones.

D. Recogida de muestras

1. Se recogieron los cerebros y se segmentaron los hemisferios izquierdos o regiones de los mismos y se congelaron de forma ultrarrápida en nitrógeno líquido.

30 2. También se tomó una muestra de la disolución de perfusión tras cada perfusión en un tubo Eppendorf, y se almacenó a -80ºC en un recipiente separado de las muestras de cerebro.

3. Cuando fue necesario, antes de la perfusión, se recogieron muestras de sangre en tubos preparados con el anticoagulante del estudio. Se centrifugó la sangre completa a 8.000 rpm durante 3 minutos. Se recogió el plasma en tubos Eppendorf y se congelaron a -80ºC en un

35 recipiente separado de las muestras de cerebro.

E. Analítica y análisis de datos

Se midieron las concentraciones de los compuestos del estudio y marcadores en todas las

muestras utilizando CL/EM-EM (y/o técnica CL-UV cuando sea aplicable) y se determinaron las cinéticas

de permeabilidad.

40 Resultados

Se utilizó clorpromazina como control, y se mostró que atraviesa la barrera hematoencefálica a la velocidad de 61,5 pmol/g segundo.

Por el contrario, se observó que el ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2-il}metil)carbamoil]bencenosulfónico atraviesa la barrera hematoencefálica a la velocidad de 0,015 61,5 pmol/g segundo; y el ácido N-({9-[(4S,2R,3R,5R)3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2-il}metil)carbamoilmetilsulfónico a la velocidad de 0,10 61,5 pmol/g segundo.

Por consiguiente, se muestra que los compuestos son funcionalmente activos como agonistas de A1 que no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de fórmula I:

   imagen1

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   Fórmula I

   en la que:

   R es hidrógeno;

   R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono;

   R2 es alquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, cicloalquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, arilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H; heteroarilo que presenta hasta 15 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, o heterociclilo que presenta hasta 40 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H;

   R3 es -CH2OH;

   R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo que presenta hasta 6 átomos de carbono; e

   Y es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido que presenta hasta 20 átomos de carbono;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en el que

   alquileno sustituido se refiere a

   (i)

   un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están opcionalmente sustituidos adicionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2,

   (ii)

   un grupo alquileno que está interrumpido por entre 1 y 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NRa-, en el que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o

   (iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes según se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por entre 1 y 20 átomos según se definió anteriormente en (ii).
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 y R5 son hidrógeno; e Y es un enlace covalente.
3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es alquilo sustituido con -SO3H o arilo sustituido con -SO3H.

4. 4.

   Compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es alquilo de 1-4 átomos de carbono sustituido con -SO3H.

5. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es ciclopentilo.

6. 6.

   Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es -CH2SO3H, concretamente ácido N({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoilmetilsulfónico.

7. 7.

   Compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es fenilo sustituido con -SO3H.

8. 8.

   Compuesto según la reivindicación 7, en el que R1 es ciclopentilo.

9. 9.

   Compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 es ácido 4-bencenosulfónico, concretamente ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6(ciclopentilamino)purin-2-il}metil)carbamoil]bencenosulfónico.

10. 10.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico de un mamífero que puede aliviarse mediante tratamiento con un agonista del receptor de adenosina A1.

11. 11.

    Compuesto según la reivindicación 10, en el que el estado patológico se selecciona de entre fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, epilepsia, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, isquemia, angina estable, angina inestable, trasplante cardiaco e infarto de miocardio.

12. 12.

    Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. 13.

    Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar un estado patológico en un mamífero que puede aliviarse mediante tratamiento con un agonista del receptor de adenosina A1.

14. 14.

    Utilización según la reivindicación 13, en el que el estado patológico se selecciona de entre fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, epilepsia, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, isquemia, angina estable, angina inestable, trasplante cardiaco e infarto de miocardio.