ES2288632T3 - Agonistas parciales y completos de los receptores a1 adenosina a1. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de Fórmula: Fórmula I en la que: R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; R3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo; X1 es un enlace covalente o alquileno. Y es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidrógeno o cicloalquilo; y Z es -C=C-, -R6C=CR7-, o -CHR6CHR7-, en la que R6 y R7 en cada caso son hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Agonistas parciales y completos de los
receptores A_{1} de adenosina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son agonistas parciales o completos del receptor
A_{1} de adenosina, y a su utilización para la preparación de
composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de mamíferos
para varias enfermedades, incluyendo las enfermedades
cardiovasculares, en particular la arritmia y la prevención de la
muerte súbita resultante de la arritmia, isquemia y de los
trastornos del SNC incluyendo el dolor, la epilepsia y los vómitos.
Los agonistas del receptor de la adenosina A_{1} son agentes
antilipolíticos y son útiles para tratar trastornos metabólicos,
incluyendo la diabetes y la obesidad. La invención se refiere
asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos.
La adenosina es un nucleósido natural, que
ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de
receptores de adenosina conocidos como A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y
A_{3}, que modulan en su totalidad importantes procesos
fisiológicos. Por ejemplo, los receptores A_{2A} de adenosina
modulan la vasodilatación coronaria, los receptores de A_{2B} han
estado implicados en la activación de mastocitos, asma,
vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función
intestinal y modulación de la neurosecreción (véase Adenosine
A_{2B} Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res.
45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci.
19:148-153), y los receptores A_{3} de adenosina
modulan los procesos de proliferación celular.
Los agonistas del receptor A_{1} de adenosina
modulan los efectos cardioestimulantes de catecolamina (mediados
mediante la inhibición de adenilato ciclasa) y ralentizan la
frecuencia cardíaca (HR) y prolongan la propagación de impulsos a
través del nódulo AV, que es debida en gran parte a la activación de
I_{KAdo} (B. Lerman y L. Belardinelli, Circulation, Vol. 83
(1991), págs. 1499-1509 y J. C. Shryock y L.
Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997), págs.
2-10). La estimulación del receptor A_{1} de
adenosina acorta la duración y disminuye la amplitud de la acción
potencial de las células del nódulo AV, y por consiguiente prolonga
el periodo resistente al tratamiento de las células del nódulo AV.
Por lo tanto, la estimulación de los receptores A_{1} proporciona
un método de tratamiento de taquicardias supraventriculares, que
incluye la terminación de las taquicardias nodulares reentrantes, y
el control del ritmo ventricular durante la fibrilación y el aleteo
auricular.
Las elevadas concentraciones de suero del ácido
graso libre no esterificado (NEFA) son perjudiciales tanto para la
función mecánica como para la eléctrica del corazón, y los agonistas
del receptor A_{1} de adenosina son inhibidores potentes y
eficaces de la lipólisis. De manera importante, debido a que los
agonistas del receptor A_{1} de adenosina son más potentes en el
tejido adiposo que en los tejidos cardíacos, disminuyen la
lipólisis a concentraciones que no afectan la frecuencia cardíaca.
Por lo tanto, los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son
útiles para tratar trastornos metabólicos tal como la diabetes
mellitus no dependiente de insulina y la obesidad mediante su
actividad antilipolítica. El efecto antilipolítico de los agonistas
del receptor A_{1} de adenosina es también útil en el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca congestiva. Además, los agonistas del
receptor A_{1} de adenosina son protectores contra la
cardioisquemia. Los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son
también útiles como productos quimioterapéuticos en el tratamiento
de trastornos del SNC incluyendo la epilepsia (actividad
anticonvulsionante) y la isquemia.
El documento WO 97/33591 da a conocer derivados
de adenosina que se dice que tienen afinidad por subtipos de
receptores de adenosina y que son útiles en el tratamiento de
trastornos relativos a las citocinas tales como la diabetes de tipo
I o de tipo II y el ictus.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que son potentes
agonistas completos del receptor A_{1} de adenosina o agonistas
parciales del receptor A_{1} de adenosina. Los compuestos
preferidos de la invención son selectivos para el receptor A_{1}
de adenosina, lo que minimiza los efectos secundarios no deseados
relacionados con la estimulación o el antagonismo de los demás
receptores de adenosina.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
invención se refiere a compuestos de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o
ciano;
R^{3} es cicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido,
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno inferior
opcionalmente sustituido por cicloalquilo;
X^{1} es un enlace covalente o alquileno.
Y es un enlace covalente o alquileno inferior
opcionalmente sustituido por hidrógeno o cicloalquilo; y
Z es -C\equivC-,
-R^{6}C=CR^{7}-, o -CHR^{6}CHR^{7}-, en la que
R^{6} y R^{7} en cada caso son hidrógeno o alquilo
inferior.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y por lo menos
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a
la utilización de los compuestos de Fórmula I para la preparación
de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una
enfermedad o afección en un mamífero que puede ser tratado
eficazmente con un agonista del receptor A_{1} de adenosina
parcial o completo selectivo. Dichas enfermedades y afecciones
incluyen por lo menos una de entre las siguientes: taquicardia
supraventricular, incluyendo la fibrilación auricular y aleteo
auricular, isquemia, incluyendo la debida a la angina estable e
inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio,
trastornos del SNC incluyendo la epilepsia y el ictus, trastornos
metabólicos, tales como la obesidad y la diabetes, o las secuelas de
la diabetes o de la insuficiencia cardíaca congestiva
específicamente la hiperlipidemia, que es aliviada por el efecto
antilipolítico de los agonistas A_{1} en adipocitos; y el
tratamiento de náuseas (vómitos).
De los compuestos de Fórmula I, una clase
preferida incluye los compuestos en los que Z es
-C\equivC-, particularmente los compuestos en los que X, X^{1}
e Y son enlaces covalentes. Un grupo preferido de esta clase incluye
los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido, y R^{2}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
Un subgrupo preferido incluye los compuestos de
Fórmula I en los que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido,
especialmente fenilo opcionalmente sustituido. Son particularmente
preferidos los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo,
especialmente ciclopentilo, o heterociclilo opcionalmente
sustituido, especialmente
tetrahidrofuran-3-ilo, y R^{3} es
2-fluorofenilo o
2-trifluorometilfenilo.
Otro subgrupo preferido incluye los compuestos
de Fórmula I en los que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos particularmente preferidos comprendidos en este
subgrupo son los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo,
especialmente ciclopentilo, o heterociclilo opcionalmente
sustituido, especialmente
tetrahidrofuran-3-ilo. Los grupos
R^{3} preferidos incluyen tienilo opcionalmente sustituido,
especialmente
5-clorotien-2-ilo.
De los compuestos de Fórmula I, otra clase
preferida incluye los compuestos en los que Z es
-R^{6}C=CR^{7}-, particularmente los compuestos en los que
R^{6} y R^{7} son hidrógeno y X, X^{1} e Y son enlaces
covalentes. Un grupo preferido dentro de esta clase incluye los
compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente
sustituido, y R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno. Un subgrupo
preferido incluye los compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es
arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido. Son particularmente preferidos los compuestos en los
que R^{3} incluye fenilo opcionalmente sustituido, especialmente
fenilo o 2-metilfenilo, o tienilo opcionalmente
sustituido, especialmente
5-clorotien-2-ilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, se
pretende que las palabras y frases siguientes tengan los
significados indicados a continuación, cuando el contexto en el que
se utilizan se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada de 1 a 20
átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y
similares.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a:
- 1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 2)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que esté obligado de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 3)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 10 átomos o grupos tal como se definió anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada
con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Esta expresión está
ejemplificada por grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-hexilo y
similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido"
se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes, definidos
por alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior tal como se
definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5
átomos tal como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo
alquilo inferior tal como se definió anteriormente que presenta
ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes definidos anteriormente y está
también interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió
anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no
ramificada, preferentemente que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Éste término está ejemplificado
por grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}CH_{2}-), isómeros de propileno (p. ej.,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se
refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado
ramificada o no ramificada, preferentemente de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a:
- (1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- (2)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o
- (3)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el
que arilo y alquileno son como se definen en la presente memoria.
"Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo
arilo opcionalmente sustituido unido por enlace covalente a un grupo
alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están
ejemplificados por bencilo, feniletilo,
3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los
grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y
comprenden, a título de ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi y similares.
El término "alquiltío" se refiere al grupo
R-S-, en el que R es tal como se define para
alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono,
más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más
preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a 6,
preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo
preferidos incluyen etenilo o vinil (-CH=CH_{2}),
1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}),
biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en que
el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede
estar en alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se
refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2
a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como el definido anteriormente con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo,
arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene
preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de
2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos
de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6
puntos de insaturación (triple enlace) de acetileno. Los grupos
alquinilo preferidos comprenden etenilo, (-C\equivCH), propargilo
o propinilo y similares. En el caso en que el alquinilo está unido
al nitrógeno, el doble enlace no puede estar en alfa con respecto
al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como el definido anteriormente con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo,
arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo -C(O)NRR en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R se unen para
formar un grupo heterocíclico (p. ej., morfolino). A menos que
estén obligados de otra manera por la definición, todos los
sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2
ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "éster" o "carboxiéster" se
refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es
alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que
puede estar además opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R_{a}, en el que R_{a} es alquilo,
arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R, en el que R es
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente
más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino,
amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en
la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los
grupos -O(O)C-alquilo,
-O(O)C-cicloalquilo,
-O(O)C-arilo,
-O(O)C-heteroarilo y
-O(O)C-heterociclilo. A menos que
estén obligados de otra manera por la definición, todos los
sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1,
2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo
anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo), o
múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o
antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y
similares.
A menos que estén obligados de otra manera por
la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden
estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes,
preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo,
arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es tal
como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos tal como se definieron también anteriormente. El término
"ariltío" se refiere al grupo R-S-, en el que
R es como se definió para el arilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al
grupo -NRR en el que cada R se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la
condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo. A menos que estén obligados de otro modo por la
definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos
por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a
los grupos -C(O)O-alquilo,
-C(O)O-cicloalquilo, en los que
alquilo y cicloalquilo, son como se definen en esta memoria, y
pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el
que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los
grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un
solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos
cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo
anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo y similares, o estructura de múltiples anillos tales
como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano o grupos
alquilo cícliclos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo
indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo,
ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo,
ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno"o "halo" se
refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos
de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.
A menos que estén obligados de otra manera por
la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados
de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi,
amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R,
en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos con nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos con nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroarilo-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta
un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40
átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1 a 4
heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o
oxígeno en el anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y
preferentemente 1,2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo,
arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos
pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados.
Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo,
morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
La expresión "alquiltío sustituido" se
refiere al grupo -S-alquilo
sustituido.
El término "heteroalquiltiol" se refiere al
grupo -S-heteroarilo en el que el grupo
heteroarilo es tal como se definió anteriormente, incluyendo los
grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron
asimismo anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo sustituido,
arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "sulfona" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo,
arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo
sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se
definió anteriormente.
El término "ceto" se refiere al grupo
-C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere
a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se
refiere a un grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el caso o la circunstancia descritos a continuación pueden darse
o no y que la descripción incluye casos en los que dichos episodio
o circunstancia se dan y casos en los que no.
\newpage
La expresión "compuesto de Fórmula I"
pretende comprender los compuestos de la invención dados a conocer y
los polimorfismos de los mismos, las sales farmacéuticamente
aceptables, los ésteres farmacéuticamente aceptables y los
profármacos de dichos compuestos. Además, los compuestos de la
invención pueden presentar uno o más centros asimétricos, y pueden
ser producidos como una mezcla racémica o como enantiómeros
individuales o diastereoisómeros. El número de estereoisómeros
presentes en cualquier compuesto dado de Fórmula I depende del
número de centros asimétricos presentes (existen 2^{n}
estereoisómeros posibles, donde n es el número de centros
asimétricos). Cada uno de los estereoisómeros puede obtenerse
resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un producto
intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis, o por
resolución del compuesto de Fórmula I por métodos convencionales.
Cada uno de los estereoisómeros (incluyendo cada uno de los
enantiómeros y diastereoisómeros) así como las mezclas racémicas y
no racémicas de estereoisómeros están comprendidos dentro del
alcance de la presente invención, todos las cuales se pretende que
estén representados por las estructuras de la presente memoria a
menos que se indique específicamente de otro modo.
"Isómeros" son compuestos diferentes que
presentan la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que se
diferencian únicamente por la manera en la que están dispuestos los
átomos en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de
estereoisómeros que son imágenes no superponibles en el espejo entre
sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla
"racémica". El término "(\pm)" se utiliza para designar
una mezcla racémica cuando resulte adecuado.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que
presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son
imágenes en el espejo entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica según
el sistema Cahn-Ingold-Prelog
R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro la
estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por R
o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es
desconocida se denominan (+) o (-) dependiendo de la dirección
(dextro- o levorrotatoria) en la que rotan el plano de
la luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que
es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a
continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho
tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo
del paciente y del estado patológico que se está tratando, del peso
y de la edad del paciente, de la gravedad del estado patológico, de
la forma de administración y similares, los cuales pueden ser
determinados fácilmente por cualquier experto en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar"
significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero,
incluyendo:
- (i)
- evitar la enfermedad, es decir, dar lugar a que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
- (ii)
- inhibir la enfermedad, esto es, interrumpir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, esto es, producir la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud
de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a
éstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son
indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de
bases inorgánicas y orgánicas. Las sales procedentes de bases
inorgánicas, incluyen a título de ejemplo solamente, sales de
sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales
procedentes de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a,
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas
sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas
tri(alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas,
trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas
di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil
sustituidas), cicloalquilaminas,
di(cicloalquil)-aminas,
tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas,
cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas,
cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas,
tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas
sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas
trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas,
heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas
heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas,
mezclas de di- y tri-aminas en las que
por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y
se seleccionan de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También están
incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con
el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o
heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas
incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina,
tri(n-propil)amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina,
N-alquilglucaminas, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina
y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales procedentes de ácidos inorgánicos incluyen las
del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales procedentes de
ácidos orgánicos incluyen las del ácido acético, ácido propiónico,
ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido
mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
p-toluen-sulfónico, ácido
salicílico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y la
totalidad de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos,
agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y
retardadores de absorción y similares. La utilización de dichos
medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es
bien conocida en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier
medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente
activo, se contempla su utilización en las composiciones
terapéuticas. Los ingredientes activos complementarios pueden
también incorporarse a las composiciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "agonista" se refiere a la capacidad de un compuesto
para interactuar con un receptor y provocar un efecto fisiológico
máximo (es decir, activar o estimular el receptor). Este efecto es
conocido como eficacia intrínseca. Muchos agonistas completos del
receptor A_{1} de adenosina son conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo N^{6}-ciclopentiladenosina
(CPA o CCPA). Algunos agonistas A_{1} de adenosina se denominan
"agonistas parciales" porque interactúan con los receptores
A_{1} de adenosina pero producen una respuesta inferior a la
máxima cuando se comparan con un agonista tal como CPA.
La eficacia intrínseca de un compuesto es su
efecto diferenciador en un tejido seleccionado. De este modo, un
compuesto puede ser un agonista completo en un tejido dado pero un
agonista parcial en otros. Los compuestos identificados por esta
invención presentan afinidades terapéuticamente útiles para el
receptor A_{1} de adenosina pero tienen una gama de eficacias
intrínsecas desde agonista completo a agonista parcial. Esto es,
algunos compuestos pueden no tener ningún efecto con respecto a un
sistema efector dado en un tipo de célula dado, pero ser un
agonista completo en otro tipo de célula y/o sistema efector. Un
agonista parcial dirigido a una diana seleccionada es probable que
produzca efectos secundarios menores que un agonista completo,
porque será menos probable que produzca desensibilización de un
receptor A_{1} (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20
(1999) págs. 279-286) y que produzca efectos
secundarios. La administración a largo plazo de un agonista
completo
(R-N6-fenilisopropiladenosina,
R-PIA) durante 7 días condujo a una
desensibilización del receptor A_{1} desde el punto de vista de
la respuesta dromotrópica en cobayas (nota: se observó una
disminución en el número de receptores - D.
M. Dennis, J. C. Shryock, L. Belardinelli JPET, Vol. 272 (1995)
págs. 1024-1035). Se ha demostrado que el efecto
inhibidor producido por el agonista A_{1} en la producción de
AMPc por adenilato ciclasa en adipocitos también desensibiliza en el
tratamiento crónico con un agonista A_{1} (W. J. Parsons y G. L.
J. Biol. Chem. Vol. 262 (1987) págs.
841-847).
La denominación y numeración de los compuestos
de la invención se ilustra con un compuesto representativo de
Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es 2-fluorofenilo, R^{4} y R^{5} son
ambos hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes, y Z es
-C\equivC-:
que se denomina:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]-oxolano-3,4-diol,
o alternativamente puede denominarse:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]tetrahidrofuran-3,4-diol.
Las expresiones "disolvente", "disolvente
orgánico inerte" o "disolvente inerte" significan un
disolvente inerte en las condiciones de reacción que se describen
junto con las mismas [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno,
acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida
("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano),
éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A menos que se
especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las
reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos
inertes.
El término "c.s." significa añadir una
cantidad suficiente para conseguir una función indicada, p. ej.,
llevar una solución al volumen deseado (es decir, al 100%).
Con el fin de ilustrar la síntesis de los
compuestos de la presente invención, en los apartados siguientes se
hace referencia asimismo a los compuestos de Fórmula I en la que
R^{3} es hidrógeno aunque en los compuestos de la presente
invención R^{3} no puede ser hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{3}
es hidrógeno, X^{1} e Y son enlaces covalentes, y Z es
-C\equivC- se preparan partiendo de un compuesto de
fórmula (1) como se muestra en el Esquema I de Reacción.
Esquema de reacción
I
Los compuestos de partida de Fórmula (1) están
disponibles en el mercado (por ejemplo, el compuesto de fórmula (1)
en el que R^{2} es hidrógeno está disponible en Aldrich,
Milwaukee), o se preparan por los medios bien conocidos por los
expertos en la materia. El compuesto de fórmula (2) se prepara
convencionalmente a partir del compuesto de fórmula (1) por
reacción con 2,2-dimetoxipropano en un disolvente
inerte, preferentemente N,N-dimetilformamida, en
presencia de una cantidad catalítica de un catalizador ácido,
preferentemente ácido p-toluensulfónico, a una
temperatura comprendida aproximadamente entre 40 y 90ºC,
preferentemente aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 24 a
72 horas, preferentemente aproximadamente 48 horas. Cuando la
reacción es sustancialmente completa, el producto de fórmula (2) se
aísla por medios convencionales, por ejemplo eliminación del
disolvente a presión reducida y purificación del residuo por
cromatografía.
El grupo 6-cloro se desplaza
desde el compuesto de fórmula (2) por reacción con un compuesto de
fórmula R^{1}XNH_{2}, en la que X es tal como se definió
anteriormente, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina.
La reacción se realiza en un disolvente protónico inerte, por
ejemplo etanol, a una temperatura de aproximadamente la de reflujo,
durante aproximadamente 14 a 48 horas, preferentemente
aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente
terminada, el producto de fórmula (3) se aísla por medios
convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a
presión reducida, seguida de cristalización del residuo en un
disolvente adecuado.
Obsérvese que las etapas 1 y 2 pueden realizarse
en orden inverso.
El compuesto hidroximetilo de fórmula (3) se
oxida a un aldehído de fórmula (4) utilizando una modificación de
la oxidación de Moffat. En general, al compuesto de fórmula (3) se
añade una mezcla de 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCC, sulfóxido de dimetilo y piridina. La reacción inicial se
realiza a una temperatura entre aproximadamente-5ºC
y aproximadamente 10ºC, preferentemente aproximadamente 0ºC, y a
continuación a aproximadamente temperatura ambiente durante
aproximadamente 6 a 48 horas, preferentemente aproximadamente 18
horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla
el aldehído de fórmula 4 por métodos convencionales, por ejemplo
dividiendo el producto entre acetato de etilo y agua y eliminando el
disolvente a presión reducida. El producto se utiliza en la etapa
siguiente sin purificación adicional.
El grupo 4'-aldehído se
convierte en un grupo etinilo por reacción con bromuro de
bromometiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte,
preferentemente t-butóxido de potasio. La reacción
se realiza en un disolvente inerte, preferentemente
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente
-80ºC, que permite a la mezcla de reacción calentarse gradualmente
a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente
1-3 días. Cuando la reacción está sustancialmente
completa, el producto de fórmula (5) se aísla por métodos
convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a
presión reducida, seguido de reparto entre un disolvente tal como
acetato de etilo y agua, eliminando el disolvente a presión
reducida. El residuo puede purificarse más a continuación por
cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto
4'-etinilo de fórmula (5).
El compuesto de acetonida protegido de fórmula
(5) se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula I en la
que Y es un enlace covalente, Z es -C\equivC-
y R^{3} es hidrógeno por tratamiento con un ácido,
por ejemplo un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La
reacción se realiza en una mezcla del ácido y agua, aproximadamente
entre 50 y 100ºC, con preferencia aproximadamente entre 80 y 90ºC,
durante aproximadamente 10 a 48 horas, con preferencia
aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente
terminada, el producto de Fórmula I se aísla por métodos
convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a
presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de
sílice.
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es
hidrógeno, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es
-C\equivC- pueden prepararse alternativamente
partiendo de un compuesto de fórmula (1) como se muestra en el
Esquema de Reacción IA. Este método de síntesis se prefiere cuando
existe sustitución en el grupo R^{1}, por ejemplo un sustituyente
hidroxi.
\newpage
Esquema de reacción
IA
La etapa 1 se realiza como se muestra en el
Esquema de Reacción I.
El compuesto hidroximetilo de fórmula (2) se
oxida a un aldehído de fórmula (4a) utilizando una modificación de
la oxidación de Moffat. En general, al compuesto de fórmula (2) se
añade una mezcla de DCC, sulfóxido de dimetilo y piridina. La
reacción inicial se realiza a una temperatura entre aproximadamente
-5ºC y aproximadamente 10ºC, preferentemente
aproximadamente a 0ºC, y a continuación a aproximadamente
temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a 48 horas,
preferentemente aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción está
sustancialmente terminada, se aísla el aldehído de fórmula (4a) por
métodos convencionales, por ejemplo dividiendo el producto entre
acetato de etilo y agua y eliminando el disolvente a presión
reducida. El producto se utiliza en la etapa siguiente sin
purificación adicional.
El grupo 4'-aldehído se
convierte en un grupo etinilo por reacción con bromuro de
bromometiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte,
preferentemente t-butóxido de potasio. La reacción
se realiza en un disolvente inerte, preferentemente
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente
-80ºC, que permite a la mezcla de reacción calentarse gradualmente
a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 3
días. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el
producto de fórmula (5a) se aísla por métodos convencionales.
El grupo 6-cloro se desplaza
desde el compuesto de fórmula (5a) por reacción con un compuesto de
fórmula R^{1}XNH_{2}, en la que X es tal como se definió
anteriormente, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina.
La reacción se realiza en un disolvente protónico inerte, por
ejemplo etanol, a una temperatura de aproximadamente la de reflujo,
durante aproximadamente 14 a 48 horas, preferentemente
aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente
terminada, el producto de fórmula (5) se aísla por medios
convencionales.
El compuesto de fórmula (5) se convierte a
continuación en un compuesto de Fórmula I como se muestra en el
Esquema de Reacción I anteriormente.
La preparación de un compuesto de Fórmula I en
la que R^{3} no es hidrógeno, X^{1} es un enlace covalente, Y
es como se definió anteriormente y Z es -C\equivC-
se muestra en el Esquema de Reacción II.
Esquema de reacción
II
El compuesto 4'-etinilo de
fórmula (5) se convierte en un compuesto de fórmula (6) por reacción
con un compuesto de fórmula R^{3}Y-LG, en la que
LG es un grupo saliente, preferentemente un halógeno, por ejemplo
yodo o bromo. La reacción se realiza en presencia de cantidades
catalíticas de diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II) y yoduro de cobre (II) más una amina terciaria, por ejemplo
trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente la
temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. Cuando la
reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (6)
se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación
del disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía de
preparación en gel de sílice para proporcionar el compuesto de
etinilo sustituido en 4' de fórmula (6).
El compuesto de fórmula (6) se desprotege a
continuación de la misma manera mostrada anteriormente en el Esquema
de Reacción 1 por tratamiento con un ácido, preferentemente un
ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, para proporcionar un
compuesto de Fórmula I.
Alternativamente, un compuesto de Fórmula I en
la que R^{3} no es hidrógeno, X^{1} es un enlace covalente, Y
es tal como se definió anteriormente, y Z es
-C\equivC- puede prepararse directamente a partir de
un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno como se
muestra en el Esquema de Reacción IIA.
Esquema de reacción
IIA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4'-etinilo de
Fórmula I se convierte en un compuesto de Fórmula I en la que
R^{3} no es hidrógeno por reacción con un compuesto de fórmula
R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente,
preferentemente un halógeno, por ejemplo yodo o bromo. La reacción
se realiza en presencia de cantidades catalíticas de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de
cobre (I) más una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en un
disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura
de aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente
15 minutos. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el
producto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno se aísla
por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del
disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía de
preparación en gel de sílice para proporcionar el compuesto de
etinilo sustituido en 4' de Fórmula I.
La preparación de un compuesto de Fórmula I en
la que X^{1} es un enlace covalente y Z es -CH=CH-
se presenta en el Esquema de Reacción III.
\newpage
Esquema de reacción
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo 4'-aldehído se
convierte en un grupo etenilo utilizando la reacción de Wittig,
mediante reacción de un compuesto de fórmula (4), cuya preparación
se mostró anteriormente, con
R^{3}Y-CH_{2}P(Ph)_{3}Br (en la
que Ph es fenilo), en presencia de una base, por ejemplo hidróxido
sódico acuoso. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte,
por ejemplo diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la
temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 1 a 10
horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el
producto de fórmula (7) se aísla por métodos convencionales, por
ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido
de reparto entre un disolvente tal como acetato de etilo y agua,
eliminando el disolvente a presión reducida. El residuo puede
purificarse más por cromatografía sobre gel de sílice para
proporcionar el compuesto 4'-etenilo de fórmula
(7).
El compuesto de fórmula (7) se desprotege a
continuación de la misma manera mostrada anteriormente en el Esquema
de Reacción 1 por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido
orgánico, por ejemplo ácido acético, para proporcionar un compuesto
de Fórmula I.
La preparación de un compuesto de Fórmula I en
la que X^{1} es un enlace covalente y Z es
-CH_{2}CH_{2}- se presenta en el Esquema de
Reacción IV.
\newpage
Esquema de reacción
IV
Un compuesto de Fórmula I en el que Z es
-CH_{2}CH_{2}- se prepara a partir de un
compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-
(o, alternativamente, puede utilizarse un compuesto de
Fórmula I en la que Z es -C\equivC-). En general, el
compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-
se disuelve en un disolvente inerte y se agita con un
catalizador, por ejemplo hidróxido de paladio, y un reactivo de
transferencia de hidrogenación catalítica tal como ciclohexano. La
reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a
aproximadamente temperatura ambiente, durante un periodo de
aproximadamente 10 a 48 horas. Cuando la reacción está
sustancialmente terminada, el producto de Fórmula I se aísla por
métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente
a presión reducida, seguida de cromatografía, para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en la que Z es
-CH_{2}CH_{2}-.
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es
hidrógeno, Y es un enlace covalente, X^{1} es
-CH_{2}- y Z es -C\equivC-
pueden prepararse partiendo de un compuesto de fórmula (4), como se
muestra en el Esquema de Reacción V.
Esquema de reacción
V
Se hace reaccionar hexametildisilazano
N-sodio con cloruro de
benciloximetiltrifenilfosfonio (fórmula 4a) a una temperatura de
aproximadamente -80ºC, durante aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula (4), preparado como se muestra en el
Esquema de Reacción I, o por métodos bien conocidos por los expertos
en la materia, se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano, y se añade a la mezcla de reacción, que se deja
elevar la temperatura a aproximadamente la temperatura ambiente, y
se agita de 4 a 24 horas, preferentemente 8 horas. Cuando la
reacción está sustancialmente terminada, el producto se aísla y se
purifica convencionalmente, por ejemplo por cristalización del
residuo.
El compuesto de fórmula (9) se prepara
convencionalmente a partir del compuesto de la fórmula (8) por
hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C.
Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el
producto de fórmula (9) por métodos convencionales y se utiliza sin
purificación adicional.
El compuesto de fórmula (9) se desprotege por
hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo hidróxido
de paladio, y un reactivo de transferencia de hidrogenación
catalítica, tal como ciclohexano. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo etanol, a aproximadamente la
temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 2 a 7
días, preferentemente 5 días, a aproximadamente 75 a 100ºC, con
preferencia aproximadamente a 80ºC. Cuando la reacción está
sustancialmente terminada, el producto de fórmula (10) se aísla por
métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente
por filtración, seguido de purificación por cromatografía en gel de
sílice, para proporcionar el compuesto de fórmula (10).
El compuesto hidroximetilo de fórmula (10) se
oxida a un aldehído de fórmula (11) utilizando una modificación de
la Oxidación de Moffat. En general, al compuesto de fórmula (10) se
hace reaccionar con una mezcla de diciclohexilcarbodiimida,
sulfóxido de dimetilo y piridina. La reacción inicial se realiza a
una temperatura entre aproximadamente -5ºC y
aproximadamente 10ºC, preferentemente aproximadamente a 0ºC, y a
continuación a aproximadamente temperatura ambiente durante
aproximadamente 6 a 48 horas, con preferencia aproximadamente 18
horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla
el aldehído de fórmula (11) por métodos convencionales. El producto
se utiliza por ejemplo en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
El grupo 5'-aldehído se
convierte en un grupo etinilo por reacción con bromuro de
bromometiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte,
preferentemente t-butóxido de potasio. La reacción
se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a
una temperatura de aproximadamente -80ºC, que permite a
la mezcla de reacción calentarse gradualmente a temperatura
ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 3 días. Cuando
la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula
(12) se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por
cromatografía en gel de sílice, para proporcionar el compuesto
5'-etinilo de fórmula (12).
El compuesto de acetonida protegido de fórmula
(12) se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula I en la
que Y es un enlace covalente, Z es -C\equivC-
y R^{3} es hidrógeno por tratamiento con un ácido,
por ejemplo un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La
reacción se realiza en una mezcla del ácido y agua, aproximadamente
entre 50 y 100ºC, preferentemente aproximadamente entre 80 y 90ºC,
durante aproximadamente 10 a 48 horas, preferentemente
aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente
terminada, el producto de Fórmula I se aísla y se purifica por
métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía del residuo
en gel de sílice.
Los compuestos de Fórmula (I) en la que X^{1}
es -(CH_{2})_{2}- se obtienen
como se muestra en el Esquema de Reacción V pero sustituyendo el
compuesto de Fórmula (4a) por un compuesto de Fórmula (4b).
Cloro(fenilmetoxi)etano y
trifenilfosfina se hacen reaccionar en un disolvente inerte, por
ejemplo benceno, y se mantienen en condiciones de reflujo durante
la noche. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el
producto de fórmula (4a) se aísla convencionalmente.
Asimismo, sustituyendo el
cloro(fenilmetoxi)metano por
cloro(fenilmetoxi)etano, se prepara un compuesto de
fórmula (4b).
Los compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es
-(CH_{2})_{2}- y R^{3} es
hidrógeno se convierten en los compuestos de Fórmula I en la que
X^{1} es -(CH_{2})_{2}- y
R^{3} es otro distinto de hidrógeno como se muestra en el Esquema
de Reacción II anterior.
Los compuestos de Fórmula I son eficaces en el
tratamiento de enfermedades conocidas por responder a la
administración de un agonista parcial o completo de un receptor
A_{1} de adenosina. Dichas enfermedades incluyen, pero no se
limitan a, trastornos agudos y crónicos del ritmo cardíaco,
especialmente las enfermedades caracterizadas por una frecuencia
cardíaca rápida, en las que la frecuencia está dirigida por
anomalías en los tejidos sinoauricular, auricular y nodular AV.
Dichos trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrilación
auricular, taquicardia supraventricular y aleteo auricular,
insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita resultante de
arritmia, diabetes mellitus no dependiente de insulina,
hiperglucemia, epilepsia (actividad anticonvulsionante) y cardio-
y neuroprotección.
Los agonistas de A_{1}, como resultado de su
acción inhibidora sobre la generación de AMP cíclica, presentan
efectos antilipolíticos en los adipocitos que conducen a una
liberación reducida de ácidos grasos no esterificados (NEFA) (E. A.
van Schaick et al. J. Pharmacokinetics and
Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) pág. 673-694 y
P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) págs.
663-669). La diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM) se caracteriza por una resistencia a la insulina
que produce hiperglucemia. Los factores que contribuyen a la
hiperglucemia observada son la falta de absorción normal de glucosa
y activación de la glucógeno sintasa (GS) del músculo esquelético.
Se ha demostrado que concentraciones elevadas de NEFA inhiben la
absorción de la glucosa estimulada por la insulina y la síntesis
del glucógeno (D. Thiebaud et al. Metab. Clin. Exp.
Vol. 31 (1982) pág. 1128-1136 y G. Boden et
al. J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) págs.
2438-2446). La hipótesis de un ciclo ácido graso
glucosa fue propuesta por P. J. Randle en 1963 (P. J. Randle et
al. Lancet (1963) págs. 785-789). De este modo,
limitando el aporte de ácidos grasos a los tejidos periféricos se
favorece la utilización de carbohidratos (P. Strong et al.
Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669).
Se ha estudiado la utilidad de un agonista de
A_{1} en los trastornos nerviosos centrales (L. J. S. Knutsen y
T. F. Murray en Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics,
Eds. K. A. Jacobson y M. F. Jarvis (1997)
Wiley-Liss, N. Y., pág. 423-470). En
resumen, basándose en modelos experimentales de epilepsia, se ha
demostrado que un agonista de A_{2A}:A_{1} mezclado,
metrifudil, es un potente anticonvulsionante contra los ataques
producidos por el agonista inverso benzodiazepina,
6,7-dimetoxi-4-etil-beta-carbolina-3-carboxilato
de metilo (DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol.
224 págs. 221-228). En otros estudios que utilizan
CGS 21680, agonista de A_{2A}, se concluyó que la actividad
anticonvulsionante era atribuida a la activación del receptor de
A_{1} (G. Zhang et al. Eur. J. Pharmacol. Vol. 255
(1994) págs. 239-243). Además, se ha demostrado que
los agonistas selectivos de adenosina A_{1} presentan actividad
anticonvulsionante en el modelo DMCM (L. J. S. Knutsen en Adenosine
and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative
Physiology; eds. L. Belardinelli y A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995,
págs. 479-487). Una segunda área donde un agonista
de adenosina A_{1} tiene utilidad es en modelos animales de
isquemia prosencefálica según demostró Knutsen et al. (J.
Med. Chem. Vol. 42 (1999) págs. 3463-3477). La
utilidad en la neuroprotección se cree que en parte es debida a la
inhibición de la liberación de aminoácidos excitadores
(ibídem).
La experimentación de la actividad se realiza
tal como se describe en las patentes y las citas de la
bibliográficas citadas anteriormente y en los ejemplos a
continuación, y mediante procedimientos evidentes para un experto
en la materia.
Los compuestos de Fórmula I se administran
normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. La presente
invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, uno o más compuestos de Fórmula
I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno
o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyendo los diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes,
incluyendo la solución acuosa esterilizada y varios disolventes
orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y
adyuvantes. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse solos o
en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones
se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica
(véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace
Publishing Co., Philadelphia, PA 17ª ed. (1985) y "Modern
Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª ed. (G.S. Banker y C.T.
Rhodes, eds.).
Los compuestos de Fórmula I se pueden
administrar ya sea en una sola o múltiples dosis por cualquiera de
los modos de administración aceptados de agentes que presentan
utilidades similares, por ejemplo tal como se describe en las
patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia,
incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por
inyección intra-arterial, por vía intravenosa,
intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, bucal,
tópica, como inhalador o mediante un dispositivo impregnado o
recubierto tal como, por ejemplo, una endoprótesis o un polímero
cilíndrico insertado en la arteria.
Un modo de administración es el parenteral,
particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención se pueden incorporar para su
administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en
aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de
semillas de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires,
manitol, dextrosa o una solución acuosa esterilizada y vehículos
farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina
se utilizan también convencionalmente para inyectables, pero son
menos preferidas en el contexto de la presente invención. Se pueden
utilizar asimismo etanol, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los
mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez
apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante la utilización
de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento
del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y
mediante la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción
de microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes
antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables esterilizadas se
preparan incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad
requerida al disolvente apropiado con varios otros ingredientes como
se mencionó anteriormente, tal como se requiere, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando varios ingredientes activos esterilizados en
un vehículo esterilizado que contiene el medio básico de dispersión
y los demás ingredientes requeridos entre los mencionados
anteriormente. En el caso de los polvos esterilizados para la
preparación de soluciones inyectables esterilizadas, los métodos de
preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de
liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más
cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución
filtrada esterilizada previamente de éste.
La administración oral es otra vía de
administración de los compuestos de Fórmula I. La administración
puede ser mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento
entérico o similares. En la preparación las composiciones
farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I,
el ingrediente activo se diluye normalmente mediante un excipiente
y/o se confina dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de
cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente
sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o
líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, portador o
medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones
pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas,
bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones,
jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas
que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto
activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables
esterilizadas y polvos envasados esterilizados.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y
metilcelulosa. Las formulaciones pueden comprender además: agentes
lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite
mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de
suspensión; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y
polipropilhidroxi-benzoato; agentes edulcorantes y
agentes potenciadores de sabor.
Las composiciones de la invención se pueden
formular con el fin de proporcionar una liberación rápida, mantenida
o retardada del ingrediente activo tras la administración al
paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los
sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para
administración oral comprenden sistemas con bomba osmótica y
sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de
polímero o formulaciones con matriz de
fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación
controlada se proporcionan en las patentes US nº 3.845.770; nº
4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para
utilización en los procedimientos de la presente invención utiliza
dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos
parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una
infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente
invención en cantidades controladas. La construcción y utilización
de parches transdérmicos para la administración de agentes
farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., las
patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Dichos
parches pueden prepararse para administración continua, pulsátil o
bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en
forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de
dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente
individuales adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos
y otros mamíferos, que contienen cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente
adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los
compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de
dosificación y generalmente se administran en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Para administración oral, cada unidad de
dosificación contiene preferentemente de 10 mg a 2 g de un compuesto
de Fórmula I, más preferentemente de 10 a 700 mg y para
administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un
compuesto de Fórmula I, más preferentemente aproximadamente de 50 a
200 mg. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto
de Fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico, a
la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la enfermedad
que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el
compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso
y respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del
paciente y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas
tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla
con un excipiente para formar una composición sólida de
preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de
la presente invención. Al referirse a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo
está dispersado igualmente en toda la composición de modo que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de
dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos,
píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden estar recubiertos o si no compuestas para
proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja
de la acción prolongada, o para protegerla de las condiciones
ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden
comprender un componente de dosificación interna y de dosificación
externa, estando esta última en forma de una envoltura sobre la
anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar íntegro al duodeno o retardar la
liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para
dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos
materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o inspiración
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como los
descritos supra. Las composiciones se administran por vía
respiratoria oral o nasal para su efecto local o general. Las
composiciones en disolventes preferentemente farmacéuticamente
aceptables se pueden nebulizar mediante la utilización de gases
inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas
directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de
nebulización puede estar unido a una máscara facial o a una máquina
de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones
en solución, suspensión o polvo se pueden administrar,
preferentemente por vía oral o nasal, desde los dispositivos que
administran la formulación de manera apropiada.
Para demostrar las formas de realización
preferidas de la invención se incluyen los ejemplos siguientes. Los
expertos en la materia deberían valorar que las técnicas dadas a
conocer en los ejemplos que siguen representan las técnicas
descubiertas por el inventor que funcionan bien en la puesta en
práctica de la invención, y de este modo se puede considerar que
constituyen modos preferidos para su puesta en práctica.
A una solución de
(2S,1R,4R,5R)-2-hidroximetil-5-(6-cloropurin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
acetonida, el compuesto de fórmula (2) en la que R^{2} es
hidrógeno (4,98 g, 15 mmoles) en etanol (80 ml) se añadió
ciclopentilamina (0,6 ml, 30 mmoles), y trietilamina (6,27 ml, 45
mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El
disolvente se eliminó a continuación a presión reducida, y el
residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10% en
agua, seguido de agua. Se eliminó el acetato de etilo de la capa
orgánica, para dar
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol,
un compuesto de fórmula (3).
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 1A
anterior, pero sustituyendo ciclopentilamina por otras aminas de
fórmula R^{1}XNH_{2}, se preparó el compuesto siguiente de
fórmula (3):
{(1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 1A
anterior, pero sustituyendo ciclopentilamina por otras aminas de
fórmula R^{1}XNH_{2}, se preparan los siguientes compuestos de
fórmula (3):
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[2-trifluorometil-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[2-fluoro-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(fenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(bencilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-fluorofenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
y
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(5-fluorotetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 1A
anterior, pero sustituyendo ciclopentilamina por otras aminas de
fórmula R^{1}XNH_{2}, se preparan otros compuestos de fórmula
(3).
Una mezcla de
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol
(0,94 g, 25 mmoles), sulfóxido de dimetilo (7 ml),
diciclohexilcarbodiimida (1,55 g) y piridina (0,2 ml) se agitó a
0ºC durante unos pocos minutos, y a continuación se añadió ácido
trifluoroacético (0,1 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas. Se dividió a continuación la
mezcla entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua. Se eliminó
el disolvente de la capa orgánica a presión reducida, y se obtuvo
el producto,
(2S,1R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído,
compuesto de fórmula (4).
Asimismo, siguiendo el procedimiento 2A
anterior, pero sustituyendo
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol
con
{(1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol,
se preparó el compuesto siguiente de fórmula (4):
(2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carboxialdehído.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 2A
anterior, pero sustituyendo
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol
por otras aminas de fórmula (3), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (4):
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[2-trifluorometil-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[2-fluoro-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(fenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(bencilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-fluorofenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
y
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(5-fluorotetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]
octano-2-carboxaldehído.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 2A
anterior, pero sustituyendo
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol
por otros compuestos de fórmula (3), se preparan otros compuestos de
fórmula (4).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de t-butóxido
de potasio (0,84 g, 7,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a
-78ºC se añadió bromometiltrifenilfosfonio (1,64 g,
3,75 mmoles) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó durante 2
horas. A esta mezcla se añadió una solución de
(2S,1R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxialdehído
(0,932 g, 2,5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se
agitó durante 2 horas a -78ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar a continuación a temperatura ambiente y se agitó
durante 6 días, a continuación se enfrió con cloruro amónico
acuoso, y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se separó la
capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se
eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para dar
[9-((1R,2S,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentil-amina,
compuesto de fórmula (5).
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo
(2S,1R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxialdehído
con
(1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído,
se preparó el siguiente compuesto de fórmula (5):
[9-((1R,2S,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol
por otros compuestos de fórmula (3), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (4):
[9-{(1R,2S,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilmetilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-2-trifluorometil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclobutilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclohexil-amina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-2-fluoro-ciclo-hexilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclohexilmetil-amina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-3-fluorociclo-pentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-4-trifluoro-metilciclopentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-3-metoxiciclo-pentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]fenilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]bencilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-4-fluorofenil-amina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]piridin-3-ilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]tiazol-2-ilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]tetrahidropiran-3-ilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]tetrahidropiran-3-ilmetilamina;
y
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-5-fluorotetra-hidropiran-3-ilamina.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol
por otros compuestos de fórmula (4), se preparan otros compuestos de
fórmula (5).
Se disolvió una solución de
[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina
(0,28 g) en 20 ml de una mezcla de ácido acético:agua (80:20) y se
agitó durante la noche a 75ºC. Se eliminó el disolvente a presión
reducida, y se purificó el residuo por TLC de preparación, eluyendo
con metanol:cloruro de metileno (1:8), para dar
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol,
compuesto de Fórmula I.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 4A
anterior, pero sustituyendo
[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina
con por ejemplo
[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina,
se preparan los compuestos de Fórmula I siguientes:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-trifluorometil-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-fluoro-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-fluorofenilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tetrahidropiran-3-ilmetilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluorotetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 4A
anterior, pero sustituyendo
{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina
por otros compuestos de fórmula (5), se preparan otros compuestos
de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina
(40 mg, 0,12 mmoles), compuesto de fórmula (5), en tetrahidrofurano
(4 ml) bajo nitrógeno se añadieron cantidades catalíticas (3 mg) de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de
cobre (II), seguido de
1-yodo-2-trifluorometilbenceno
(0,25 ml, 0,3 mmoles). Se añadió a continuación trietilamina (0,4
ml), y se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura
ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó
el residuo por TLC de preparación, eluyendo con metanol:cloruro de
metileno (6,5:1), para dar
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina,
compuesto de fórmula (6).
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 5A
anterior, pero sustituyendo
[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina
con los compuestos apropiados de fórmula (5), se prepararon los
compuestos siguientes de fórmula (6):
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-clorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[tien-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-clorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]cilopentilamina;
y
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-(2-(2-tienil)etinil)-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 5A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina
por otros compuestos de fórmula (5), y sustituyendo opcionalmente
1-yodo-2-trifluorometilbenceno
con otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la
que LG es un grupo saliente, se preparan los compuestos de Fórmula I
siguientes:
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-metilfenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-feniletinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[5-clorotien-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[4-metilisoxazol-3-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[3,5-dimetilisoxazol-4-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[ciclopentil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorociclohexil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[piperidin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[4-metilpiperazin-1-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[piridin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[6-fluoropiridin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[tiazol-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[pirimidin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilmetilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-2-trifluorometil-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilmetilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclobutilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclohexilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il](2-fluorociclohexil)amina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclohexilmetilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-3-fluorociclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-4-trifluorometilciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-3-metoxiciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]fenilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il](4-fluorofenil)amina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]bencilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]piridin-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]tiazol-2-ilamina;
y
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[tien-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-5-fluorooxolan-3-ilamina.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 5A
anterior, pero sustituyendo
[9-(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina
por otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo
1-yodo-2-trifluorometilbenceno
por otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la
que LG es un grupo saliente, se preparan otros compuestos de Fórmula
I.
a) A una solución de
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol
(40 mg, 0,12 mmoles), en tetrahidrofurano (4 ml) bajo nitrógeno se
añadieron cantidades catalíticas (3 mg) de
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol
(II) y yoduro de cobre (I), seguido de
1-yodo-2-trifluorometilbenceno
(0,042 ml). Se añadió a continuación trietilamina (0,4 ml), y se
agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se
eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo
por TLC de preparación, eluyendo con metanol:cloruro de metileno
(6,5:1), para dar
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}oxolano-3,4-diol,
compuesto de Fórmula
I.
b) Alternativamente, el grupo protector
acetonida se eliminó de la
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentil-amina,
compuesto de fórmula (6), de la misma manera que la mostrada en el
Ejemplo 4 para proporcionar
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-oxolano-3,4-diol,
un compuesto de Fórmula I.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de
6A(a) anteriormente, pero sustituyendo opcionalmente
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol
con otros compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, y
sustituyendo opcionalmente
1-yodo-2-trifluorometilbenceno
por otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la
que LG es un grupo saliente, o:
Siguiendo el procedimiento de 6A(b)
anterior, pero sustituyendo
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina
con otros compuestos de fórmula (6); se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-clorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[tien-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[tien-2-il]-etinil}oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de
6A(a) anteriormente, pero sustituyendo opcionalmente
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol
con otros compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, y
sustituyendo opcionalmente
1-yodo-2-trifluorometilbenceno
por otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la
que LG es un grupo saliente, o:
Siguiendo el procedimiento de 6A(b)
anterior, pero sustituyendo
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentil-amina
con otros compuestos de fórmula (6); se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[fenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[clorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[metilfenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[5-clorotien-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[4-metilisoxazol-3-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2,5-dimetilisoxazol-4-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[ciclopentil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorociclohexil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[piperidin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[4-metilpiperazin-1-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[piridin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[6-fluoropiridin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[tiazol-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[pirimidin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofeniletinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}-oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fluoropentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilmetilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluoroxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 6A
anterior, pero sustituyendo
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina
con otros compuestos de fórmula (6), se prepararon otros compuestos
de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]oxtano-2-carbaldehído,
compuesto de fórmula (4) (200 mg), en cloruro de metileno (5 ml) se
añadió bromuro de
(4-fluorofenil)trifenilfosfonio (459 mg, 1
mmoles), seguido de adición gota a gota de una solución acuosa de
hidróxido de sodio al 50%. Una vez completada la adición, la mezcla
se agitó durante 2 horas, a continuación se lavó con agua. Se separó
la capa orgánica, se secó y se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de
preparación, eluyendo con acetato de etilo para dar
(9-{4-[2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina
puro, compuesto de fórmula (7).
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 7A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
(2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído
por otros compuestos de fórmula (4), y sustituyendo opcionalmente
el bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio
por otros compuestos de fórmula
R^{3}YCH_{2}P(Ph)_{3}Br, se prepararon los
siguientes compuestos de fórmula (7):
(9-{4-[2-(5-clorotien-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(4-metilisoxazol-3-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-metilfenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
y
(9-{4-[2-(fenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 7A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
(2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído
por otros compuestos de fórmula (4), y sustituyendo opcionalmente
el bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio
por otros compuestos de fórmula
R^{3}YCH_{2}P(PH)_{3}Br, se prepararon los
siguientes compuestos de Fórmula I:
(9-{4-[2-(2-metilfenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(fenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(ciclopentil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorociclohexil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(piperidin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(piridin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(6-fluoropiridin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(tiazol-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(pirimidin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-2-trifluorometil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclobutilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclohexilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(2-fluorociclohexilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclohexilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(3-fluorociclopentilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(4-trifluorometilciclopentilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(3-metoxiciclopentilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)fenilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(4-fluorofenilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)bencilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)piridin-3-ilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)tiazol-2-ilamina;
y
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(5-fluorooxolan-3-ilamina).
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 7A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
(2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído
por otros compuestos de fórmula (4), y sustituyendo opcionalmente
el bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio
por otros compuestos de fórmula
R^{3}YCH_{2}P(PH)_{3}Br, se preparan otros
compuestos de Fórmula I.
Se eliminó a continuación el grupo protector
acetonida de la
(9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)oxolan-3-ilamina,
compuesto de fórmula (7) de la misma manera que se muestra en el
Ejemplo 4 para proporcionar
5-[2-(4-fluorofenil)vinil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
un compuesto de Fórmula I.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 8A
anterior, pero sustituyendo
(9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina
con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
5-[(1E)-2-(metoxicarbonil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[(1E)-2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(5-clorotien-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(4-metilisoxazol-3-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
y
5-[2-(fenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 8A
anterior, pero sustituyendo
(9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina
con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
5-[2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(fenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(ciclopentil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorociclohexil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-piperidin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-piridin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(6-fluoropiridin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-tiazol-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(pirimidin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
y
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluorooxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 8A
anterior, pero sustituyendo
(9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina
con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los compuestos
de Fórmula I siguientes.
A una solución de
5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol
(40 mg) en etanol (5 ml) y ciclohexano (2 ml) se añadió hidróxido
de paladio (50 mg) y se agitó la mezcla durante 24 horas. Se filtró
el catalizador y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación,
para proporcionar el
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(4-fluorofenil)etil]2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
compuesto de Fórmula I.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 9A
anterior, pero sustituyendo
5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol
por otros compuestos de Fórmula I en la que Z es
-CH=CH-, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(metoxicarbonil)etil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(metoxifenil)etil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-feniletil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(5-clorotien-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 9A
anterior, pero sustituyendo
5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol
por otros compuestos de Fórmula I en la que Z es
-CH=CH-, se preparan los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(4-metilisoxazol-3-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(fenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(ciclopentil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorociclohexil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-piperidin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-piridin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(6-fluoropiridin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-tiazol-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(pirimidin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(2-fluorociclohexilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
y
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(5-fluorooxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 9A
anterior, pero sustituyendo
5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol
por otros compuestos de Fórmula I en la que Z es
-CH=CH-, se preparan otros compuestos de Fórmula I.
A una solución agitada de cloruro de
benciloximetiltrifenil fosfonio (7,71 g, 18,40 mmoles) en
tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a gota
N-hexametildisilazano de sodio (1 M en THF,
17,50 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora.
A continuación el
{(2S,1R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}formaldehído,
compuesto de fórmula (4) (3,73 g, 10 mmoles), se disolvió en
tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió lentamente. La mezcla se llevó
lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche, se
enfrió con H_{2}O (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3
\times 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua
(2 \times 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(9-{4-[2-(fenilmetoxi)vinil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentil-amina,
compuesto de fórmula (8).
Una mezcla de
9-{4-[(1E)-2-(fenilmetoxi)vinil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina,
un compuesto de fórmula (8) (1,90 g, 3,98 mmoles) y una cantidad
catalítica de Pd/C en metanol (30 ml) se agitó bajo hidrógeno a 4,7
kg/cm^{2} (67 psi) durante la noche. El Pd/C se filtró a través de
celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el
residuo,
(9-{4-[(1E)-2-(fenilmetoxi)etil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-biciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina,
compuesto de fórmula (9), se utilizó sin purificación
adicional.
Una mezcla de
9-{4-[(1E)-2-(fenilmetoxi)etil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina,
compuesto de fórmula (9) y Pd(OH)_{2} en
ciclohexano (45 ml) y etanol (30 ml) se agitó a 80ºC durante 5
días. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con etanol.
El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna para dar el
2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}etan-1-ol,
compuesto de fórmula (10).
A una solución enfriada con hielo de
2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}etan-1-ol,
un compuesto de Fórmula (10) (0,90 g, 2,31 mmoles),
diciclohexilcarbodiimida (1,43 g, 6,93 mmoles) y piridina (0,19 ml,
2,31 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (16 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,09 ml, 1,15 mmoles) lentamente. La mezcla
resultante se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente durante la
noche. La N,N'-diciclohexilurea se filtró y
se lavó con acetato de etilo (60 ml). El filtrado se lavó con agua
(3 \times 40 ml), se seco sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
presión reducida. El residuo,
2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}etan-1-ona,
compuesto de Fórmula (11) se utilizó sin purificación
adicional.
A una solución agitada de
terc-butóxido de potasio (0,78 g, 6,93 mmoles) en
tetrahidrofurano (45 ml) se añadió bromuro de
(bromometil)trifenilfosfonio (1,51 g, 3,27 mmoles) en
pequeñas porciones a -78ºC. La mezcla resultante se
agitó a -78ºC durante 2 horas.
2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}etan-1-ona,
compuesto de Fórmula (11) (0,89 g, 2,31 mmoles) disuelto en THF (15
ml) se le añadió lentamente y la mezcla se agitó bajo una atmósfera
de N_{2} a -78ºC durante 3 horas, se llevó a
temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 4 días. La
mezcla de reacción se enfrió con solución acuosa de NH_{4}Cl
saturada (15 ml) y se diluyó con H_{2}O (60 ml), y a continuación
se extrajo con EtOAc (3 \times 50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O (2 \times 50 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida, para
proporcionar
{9-[4-((2E)-3-bromoprop-2-enil)(2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il]purin-6-il}ciclopentilamina,
que se aisló por cromatografía en columna.
A una solución agitada de
{9-[4-((2E)-3-bromoprop-2-enil)(2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]purin-6-il}ciclopentilamina
(0,40 g, 0,86 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió
terc-butóxido de potasio (0,78 g, 6,93 mmoles) en
pequeñas porciones a -78ºC. La mezcla resultante se
agitó a -78ºC durante 30 minutos, a continuación se
llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se enfrió con solución acuosa saturada de
cloruro amónico (5 ml) y se diluyó con H_{2}O (30 ml), a
continuación se extrajo con EtOAc (30 \times 30 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 \times 30 ml), se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporó el filtrado
a presión reducida, para proporcionar
[9-((2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-propiedad-2-inilbiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina,
compuesto de fórmula (12), que se aisló por cromatografía en
columna.
La
[9-((2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-propiedad-2-inilbiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina,
compuesto de fórmula (12), se agitó en solución acuosa de ácido
acético al 80% (20 ml) a 80ºC en un tubo sellado durante 2 días. Se
eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo
por cromatografía en capa fina de preparación, para dar
(4S,2R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-prop-2-iniloxolano-3,4-diol,
compuesto de Fórmula I.
A una solución agitada de
(4S,2R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-prop-2-iniloxolano-3,4-diol
(0,017 g, 0,05 mmoles) y
1-fluoro-2-yodobenceno
(0,02 ml, 0,13 mmoles) en THF (3,50 ml) bajo una atmósfera de
N_{2} se le añadió una cantidad catalítica de
diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) y yoduro de cobre
(I). Se añadió a continuación Et_{3}N (0,20 ml). La mezcla
resultante se agitó bajo N_{2} a 75ºC durante 2 días. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó
por cromatografía en capa fina de preparación para dar
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[3-(2-fluorofenil)prop-2-inil]oxolano-3,4-diol,
compuesto de Fórmula I.
Asimismo, siguiendo los procedimientos de los
Ejemplos 10 a 16 anteriores, se prepararon los siguientes compuestos
de Fórmula I en la que X^{1} es -CH_{2}-
y Z es -C\equivC-:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo los procedimientos de los
Ejemplos 10 a 16 anteriores, se preparan los siguientes compuestos
de Fórmula I en la que X^{1} es -CH_{2}-
y Z es -C\equivC-:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[4-metilisoxazol-3-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-metilfenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[fenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[ciclopentil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorociclohexil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[piperidin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[4-metilpiperazin-1-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[piridin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[6-fluoropiridin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[tiazol-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[pirimidin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilmetilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilmetilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluorooxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol.
Asimismo, siguiendo los procedimientos de los
Ejemplos 10 a 16 anteriores, se preparan otros compuestos de
Fórmula I en la que X^{1} es -CH_{2}- y
Z es -C\equivC-.
- 1)
- A una suspensión de t-butóxido de potasio (0,84 g, 7,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC se le añadió bromometiltrifenilfosfonio (1,64 g, 3,75 mmoles) en pequeñas porciones, y se agitó la mezcla durante 2 horas. A esta mezcla se le añadió una solución de (2S,1R,4R,5R)-4-[6-cloropurin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído (1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó a continuación calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas, a continuación se enfrió con cloruro amónico acuoso, y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para proporcionar (1R,5R,6R,8R)-6-(6-cloropurin-9-il)-8-etinil-3,3-dimetil-2,4,7-trioxabiciclo[3.3.0]octano.
- 2)
- A una solución de (1R,5R,6R,8R)-6-(6-cloropurin-9-il)-8-etinil-3,3-dimetil-2,4,7-trioxabiciclo[3.3.0]octano (50 mg) y trans 2-aminociclopentanol (0,04 g) en etanol se le añadió trietilamina (0,12 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 32 horas. El disolvente se eliminó a continuación a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con ácido nítrico diluido, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para proporcionar 2-[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentan-1-ol.
- 3)
- En un tubo sellado, 2-[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentan-1-ol se agitó en 10 ml de ácido acético al 80%/agua durante la noche. Se eliminó a continuación el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación, eluyendo con metanol al 10%, cloruro de metileno, para proporcionar (4S,2R,3R,5R)-5-etinil-2-{6-[(2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
Todos los compuestos de Fórmula I se
caracterizaron por espectros rmn y espectros de masas. Por
ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,54-1,79 (m, 6H), 2,06-2,13 (m,
2H), 3,47 (s, 1H), 4,45-4,58 (m, 2H), 4,71 (s, 1H),
4,94 (s, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 6,38 (s, 1H, NH), 8,03 (s,
1H), 8,26 (s, 1H). MH^{+} 317.
\vskip1.000000\baselineskip
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]oxolano-3,4-diol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
1,51-1,77 (m, 6H), 2,08-2,14 (m,
2H), 4,03 (s, 1H, OH), 4,56 (s, 1H, OH), 4,61 (d, 1H, J = 4,30 Hz),
4,78-4,81 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,94 (d, 1H, J =
6,65 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 5,48 Hz), 6,56 (s, 1H, NH),
7,01-7,07 (m, 2H), 7,26-7,35 (m,
2H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) MH^{+} 412.
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Se prepara una fórmula de comprimido utilizando
los ingredientes siguientes:
Los componentes se mezclan y se compactan para
formar de comprimidos.
Se prepara una formulación de inhalador en polvo
seco que contiene los siguientes componentes:
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo
seco.
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
30 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz nº 20 mesh US y se mezclan a fondo.
La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos
resultantes, que se pasan a continuación a través de un tamiz de 16
mesh US Los gránulos producidos de este modo se secan entre 50ºC y
60ºC y se pasan a través de un tamiz de 16 mesh US El almidón de
carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados
previamente a través de un tamiz nº 30 mesh US, se añaden a
continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se compactan en
una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos de un peso
individual de 120 mg.
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
25 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz nº 60 mesh US y se pone en suspensión en los glicéridos de
ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor
mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de
supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Se preparan suspensiones, que contiene cada una
50 mg de ingrediente activo por dosis de 5,0 ml de la forma
siguiente:
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y
la goma xantana, se pasan a través de un tamiz nº 10 mesh US y se
mezclan a continuación con una solución preparada previamente de
microcelulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua.
El benzoato de sodio, la esencia y el colorante se diluyen con algo
de agua y se añaden con agitación. Se añade a continuación agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Una formulación subcutánea se puede preparar de
la forma siguiente:
Se prepara una preparación inyectable que
presenta la siguiente composición:
Se prepara una preparación tópica que presenta
la composición siguiente:
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinan y se calientan a 60ºC en agitación. Se añade a
continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con fuerte
agitación para emulsionar los ingredientes y a continuación se
añade agua en c.s. hasta 100 g.
Las formulaciones de liberación lenta de la
presente invención se preparan de la forma siguiente: se mezclan
íntimamente (mezclado en seco) el compuesto y el aglutinante
dependiente del pH y algunos excipientes opcionales. La mezcla
combinada en seco se granula a continuación en presencia de una
solución acuosa de una base fuerte que se atomiza en el polvo
mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes
opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se
compacta en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de las
bases fuertes son las soluciones de los hidróxidos de metales
alcalinos tales como el hidróxido de sodio o de potasio,
preferentemente el hidróxido de sodio, en agua (conteniendo
opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles en agua tales
como los alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir
con un agente formador de película opcional, para identificación,
fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de
deglución. El agente formador de película estará presente
normalmente en una cantidad comprendida entre 2% y 4% del peso del
comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien
conocidos en la técnica y comprenden hidroxipropilmetilcelulosa,
copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato de
dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo
- Eudragit® E -
Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película
pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros
ingredientes complementarios.
Los comprimidos compactados preferentemente
tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp.
El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de
compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán desde 300
hasta 1.100 mg de compuesto base libre. Por ejemplo, los comprimidos
incluirán cantidades de compuesto base libre comprendidas entre 400
y 600 mg, 650 y 850 mg y 900 y 1.100 mg.
Con el fin de influir en la velocidad de
disolución, se controla el periodo de tiempo durante el cual se
mezcla en húmedo el compuesto que contiene el polvo.
Preferentemente la duración total de la mezcla de polvo, es decir,
el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de
hidróxido de sodio, estará comprendida entre 1 y 10 minutos y
preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, se
eliminan las partículas del granulador y se colocan en un secador
de lecho fluido para el secado aproximadamente a 60ºC.
Los antagonistas A_{1} de adenosina
8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina
(CPX) y
8-ciclopentil-1,3-dimetilxantina
(CPT), los agonistas A_{1} de adenosina
N_{6}-ciclopentiladenosina (CPA),
2-cloro-N_{6}-ciclopentiladenosina
(CCPA) y N_{6}-ciclohexiladenosina (CHA), el
inhibidor de adenosina desaminasa
eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina
(EHNA), el inhibidor de adenosina cinasa yodotubercidina y
forscolina se adquirieron en Research Biochemicals (Natick, MA). La
{[(5-{6-[(3R)oxolan-3-il]amino}purin-9-il)(3S,2R,4R)-3,4-di-hidroxioxolan-2-il]-metoxi}-N-metilcarboxamida,
peso molecular 394,38, es un derivado del agonista completo
CVT-510 del receptor A_{1} de adenosina selectivo.
La adenosina se adquirió en Sigma Chemical (St. Louis, MO). El
radioligando
8-ciclopentil-1,3-dipropil-[2,3-^{3}H(N)]xantina
([^{3}H]CPX) se adquirió en New England Nuclear (Boston,
MA). Las soluciones madre concentradas (10-100 mM)
de CVT-2759, CPX, CPT, CPA, CCPA, CHA y forscolina
se disolvieron en sulfóxido de dimetilo, se almacenaron como
alícuotas a -80ºC y se diluyeron en solución salina
fisiológica durante la utilización en experimentos. El contenido
final de sulfóxido de dimetilo en solución salina durante los
experimentos no fue superior al 0,1%. Se disolvieron adenosina y
EHNA en solución salina inmediatamente antes de su utilización.
Se cultivan células DDT (estirpe celular vas
deferens de músculo liso de hamster) como monocapas en placas de
Petri utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que
contiene 2,5 g ml^{-1} de anfotericina B, 100 U ml^{-1} de
penicilina G, 0,1 mg ml^{-1} de sulfato de estreptomicina y 5% de
suero bovino fetal en una atmósfera humidificada de 95% de aire y
5% de CO_{2}. Se subcultivan las células dos veces a la semana
mediante dispersión en solución salina equilibrada de Hank (HBSS)
sin cationes divalentes y que contiene EDTA 1 mM. Se sembraron a
continuación las células en un medio de cultivo a una densidad de
1,2 x 10^{5} células por placa y se realizaron los experimentos 4
días después a aproximadamente una preconfluencia al día.
Se lavaron dos veces las capas de células con
HBSS (2 \times 10 ml), se retiran de la placa raspando con la
ayuda de una espátula de caucho en 5 ml de tampón
Tris-HCl 50 mM pH 7,4 a 4ºC y se homogeneiza la
suspensión durante 10 s. Se centrifugó el homogeneizado a 27.000
\times g durante 10 min., se volvió a poner en suspensión en
tampón y se centrifugó otra vez tal como se describió anteriormente.
El contenido en proteína se determinó con un kit de análisis de
proteínas Biorad (Richmond, CA) utilizando albúmina de suero bovino
como patrón. Esta suspensión de membranas se almacenó en sulfóxido
de dimetilo (DMSO) en tampón HE (HEPES 10 mM, EDTA 1 \muM a pH
7,4) y se almacenó en nitrógeno líquido a -80ºC.
Se analizaron los compuestos de Fórmula I para
determinar su afinidad por los puntos del receptor A_{1} de
adenosina en las membranas de las células DDT. En resumen, se
incubaron 50 a 70 \mug de proteínas de la membrana en una mezcla
que contiene 2 U/ml de adenosina desaminasa,
GTP-\gammaS 10 mM en tampón HE 5 mM que contenía
MgCl_{2} 5 mM en tubos de vidrio, las soluciones madre de los
compuestos de la invención se diluyeron en serie (10^{-10} M a
10^{-4} M) en tampón HE o tampón HE solo (referencia para
determinar la unión no específica) y se añadieron a la mezcla de
incubación. Por último, se añadió ciclopentiladenosina tritiada
(^{3}H-CPA) hasta una concentración final de 1,5
nM. Después de la incubación a 23ºC durante 90 minutos, se
interrumpió la reacción por filtración en un recogedor de células
Brandel MR24 y lavado con tampón Tris-EDTA enfriado
en hielo (tres veces, volumen aproximado 10 ml/lavado) sobre filtros
Whatman GF/B (preimpregnados durante 1 h en polietilenimina al 0,3%
para reducir la unión no específica). Los filtros se transfirieron
a viales de centelleo y se añadieron 5 ml de Scintisafe (VWR,
Brisbane, CA). Se determinó la cantidad de radioactividad retenida
en los filtros por espectrometría líquida de centelleo. Las
determinaciones de proteínas se realizaron por el método de
Bradford (1976. Anal. Biochem. 72:248) utilizando albúmina de
suero bovino como patrón.
En este análisis se demostró que los compuestos
de Fórmula I eran agonistas del receptor A_{1} de adenosina.
Se determinó la capacidad de los agonistas para
activar proteínas G utilizando GTP radiomarcado
([^{35}S]GTP\gammaS). En resumen, se colocaron proteínas
de la membrana (30 a 50 \mug/tubo de ensayo) en tubos de vidrio
que contenían tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4,
MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades
ml^{-1} de adenosina desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10
mM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM. Se añadieron a tubos por
separado concentraciones variables de los compuestos de la
invención (agonistas del receptor A_{1} de adenosina supuesto),
un agonista completo del receptor A_{1} de adenosina conocido
N-ciclopentiladenosina (CPA o CCPA) o un tubo de
referencia que contenía GTP\gammaS 10 \muM pero no agonista
(para determinar la unión no específica). Se incubaron los tubos de
ensayo durante 90 minutos a 37ºC. Se evaluó la unión estimulada por
el agonista determinando la diferencia entre la unión total en
presencia de supuestos agonistas y la unión de referencia
determinada en ausencia de CPA. Los resultados se expresaron como
porcentaje de estimulación de los supuestos agonistas en
comparación con el agonista completo CPA después de sustraer la
unión no específica.
En este análisis se demostró que los compuestos
de Fórmula I eran agonistas del receptor A_{1} de adenosina.
Se anestesian cobayas (Hartley) de ambos sexos
que pesan de 300 a 350 g con metoxiflurano y se sacrificaron por
decapitación. Se abre por corte el tórax, y se extrae rápidamente el
corazón y se enjuaga en solución de Krebs-Henseleit
(K-H) modificada enfriada con hielo. Los contenidos
de la solución K-H modificada son (en mM) 117,9 de
NaCl, 4,8 de KCl, 2,5 de CaCl_{2}, 1,18 de MgSO_{2}, 1,2 de
KH_{2}PO_{4}, 0,5 de Na_{2}, EDTA, 0,14 de ácido ascórbico,
5,5 de dextrosa, 2,0 de ácido pirúvico (sal sódica) y 25 de
NaHCO_{3}. La solución de K-H se gasea
continuamente con 95% de O_{2}-5% de CO_{2} y se
ajusta el pH a un valor de 7,4. Para perfundir el corazón por el
método de Langendorff, se coloca la aorta transeccionada en una
cánula de vidrio y se asegura mediante una ligadura. La perfusión
retrógrada de la aorta se inicia inmediatamente a un caudal
constante de 10 ml/min con solución K-H modificada
calentada a 36,0 \pm 0,5ºC. Se utiliza una boca lateral en la
cánula para conectar la línea de perfusión a un transductor de
presión Gould para la medición de la presión de perfusión
coronaria. La presión de perfusión coronaria se registró
continuamente en una cinta de registro (Gould RS3400, Cleveland,
OH) en cada experimento. Se calcula la conductancia coronaria (en
ml\cdotmin^{-1}\cdotmm Hg^{-1}) como la relación del caudal
coronario (10 ml/min) a la presión de perfusión (en mm Hg). Para
facilitar la salida del fluido del ventrículo izquierdo, las aletas
de la válvula mitral se recortan con tijeras finas manejadas por
muelle. Cuando resulte adecuado, los corazones se estimulan a un
ritmo constante utilizando electrodos externos. Una vez terminada
la disección y la instrumentación, se controla continuamente el
intervalo del estímulo a la rama de His (S-H) y la
presión de perfusión coronaria, permitiéndose a cada corazón
equilibrarse durante 20 a 40 min antes de la administración del
fármaco. Las intervenciones experimentales están siempre precedidas
y seguidas por mediciones de control. Los criterios para la
exclusión de los corazones del estudio son 1) una presión de
perfusión coronaria <50 mm Hg, 2) ausencia de una presión
de perfusión coronaria estable durante el periodo de equilibrado y
3) incapacidad para estimular un corazón a ritmo constante
durante un experimento.
Para la estimulación eléctrica de los corazones,
se coloca un electrodo bipolar recubierto con Teflón en la pared
del tabique intrauricular. Se extraen partes de los tejidos de las
aurículas izquierda y derecha, incluyendo la zona del nódulo
sinoauricular, tanto para disminuir la frecuencia cardíaca
espontánea como para exponer el tabique auricular para la
colocación del electrodo. Los corazones se estimulan eléctricamente
a una frecuencia fija de 3,2 Hz. Se proporcionan estímulos mediante
un generador de intervalos (modelo 1830, WPI, Sarasota, FL) y se
administran mediante una unidad de aislamiento del estímulo (modelo
1880, WPI) como pulsaciones de onda cuadrada de 3 ms de duración y
por lo menos dos veces la intensidad umbral.
Intervalo S-H. Se utiliza
la prolongación del intervalo S-H como medida del
efecto dromótropo negativo de los agonistas A_{1} de adenosina en
la conducción del nódulo AV. Se registra el electrograma de la rama
de His con un electrodo unipolar colocado en el lado derecho del
tabique interauricular adyacente a la unión AV. La señal se
desplaza continuamente en tiempo real en una pantalla de
osciloscopio a una velocidad de barrido de 10 ms/cm. La duración
del tiempo desde el primer aparato de estimulación hasta la máxima
desviación hacia arriba de la señal de la rama de His se utiliza
como intervalo S-H.
Se equilibran los corazones hasta que el
intervalo S-H y CPP permanezcan constantes. El
compuesto de ensayo se utiliza para la línea perfundida a una
concentración final de 0,3, 3, 10 y en algunos corazones hasta 30
\muM. Si el bloque AV de segundo grado se produce a cualquier
concentración antes de 30 \muM, el compuesto de la prueba se
retira para reposo farmacológico. Después del reposo farmacológico
del primer compuesto de ensayo, no pudo utilizarse un segundo
compuesto de ensayo en el mismo corazón a menos que el intervalo
S-H y CPP retornen a la referencia o el intervalo
S-H se prolongue menos de 2 ms en comparación con la
referencia. Pueden utilizarse hasta tres compuestos en el mismo
corazón.
En este ensayo se demuestran la capacidad de los
compuestos de Fórmula I para retardar la conducción del nódulo
AV.
En todos los experimentos se utilizan hurones
macho adultos, intervalo de peso corporal de 1 a 1,5 kg. Se
provocan vómitos por irradiación con rayos X, morfina y
cisplatino.
Se pesan los hurones el día antes del
experimento. El día del experimento cada hurón recibe 2 Gy (200 Rad)
de irradiación con rayos X de peso corporal, administrada durante
un periodo de 5 minutos. Se administran agonistas del receptor
A_{1} o agonistas parciales por vía subcutánea inmediatamente
después de la irradiación con rayos X (es decir, aproximadamente 25
minutos antes del comienzo de los vómitos). Al investigar los
efectos del agonista del receptor de A_{1}, DPCPX, sobre el
agonista parcial ambos compuestos se administran simultáneamente
inmediatamente después de la irradiación con rayos X, o se
administró DPCPX como pretratamiento de 15 minutos. En todos los
casos, los hurones se observan durante 2 horas después de la
irradiación con rayos X, y se registran el tiempo y el número de
náuseas y vómitos.
Se pesan los hurones el día antes del
experimento. Se administra por vía subcutánea agonista del receptor
A_{1} de adenosina 15 minutos antes de la dosis subcutánea de
morfina de 0,5 mg kg^{-1}. (Los vómitos comienzan normalmente 5
minutos después de la administración de morfina). Los hurones son
observados durante 2 horas después de la dosis de morfina y se
registran el tiempo y el número de náuseas y vómitos.
Se pesan los hurones y se miden para el cálculo
del área superficial corporal el día antes del experimento. El día
del experimento cada hurón recibe una dosis intraperitoneal de
cisplatino (200 mg m^{-2}). Se administra por vía subcutánea
agonista del receptor de A_{1} de adenosina inmediatamente después
del primer episodio de vómitos (aproximadamente 1,5 horas después
de la administración de cisplatino). Se observan los hurones
durante 7 horas después del primer episodio de vómitos y se
registran el tiempo y el número de náuseas y vómitos.
Los compuestos de Fórmula I demuestran capacidad
para controlar los vómitos en este ensayo.
Animales. Se adquirieron ratas
Sprague-Dawley macho (380 a 420 g) en Simonsen
Laboratorios (Gilroy, CA). Todos los animales recibieron atenciones
humanas según las directrices publicadas en The Principles of
Laboratory Animal Care formuladas por la National Society for
Medical Research y la Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals preparada por el Institute of Laboratory Animal Resources y
publicada por el National Institute of Health (publicación
86-23 del NIH, revisada en 1996).
Aislamiento de adipocitos del epidídimo de
rata. Se aislaron adipocitos de las almohadillas de grasa del
epidídimo de ratas como se describió anteriormente (Rodbell, 1964).
En resumen, se anestesiaron las ratas utilizando metoxifluorano y
se sacrificaron por extracción de sangre. Se extrajo el tejido graso
del epidídimo y se colocó en una solución de Krebs modificada (KRH)
que contenía NaCl (100 mM), KCl (4,7 mM), CaCl_{2} (2,5 mM),
NaHCO_{2} (3,6 mM), MgSO_{4} (1,19 mM), KH_{2}PO_{4} (1,18
mM), dextrosa (5 mM), ácido pirúvico (5 mM), ácido ascórbico (1 mM)
y HEPES (5 mM), pH 7,4. Los vasos sanguíneos visibles se
diseccionaron y se escindieron, y se redujo el tejido adiposo. Se
digirió el tejido reducido con 25 ml de solución KRH reciente que
contenía colagenasa de tipo I (1 mg/ml), BSA exento de ácido graso
[1% (p/vol)] y ácido nicotínico (2 \muM para inhibir la
lipólisis) durante 40 a 60 minutos a 37ºC con agitación suave
continua. Se filtró la suspensión celular a través de una malla de
nilón (210 \muM) para eliminar los fragmentos de tejido no
digeridos. Se lavó el filtrado celular tres veces utilizando
solución KRH que contenía BSA exento de ácidos grasos al 1% a 37ºC.
La suspensión de adipocitos final se diluyó en solución KRH reciente
con BSA exento de ácido graso al 1% para su utilización en
experimentos con AMPc, o se utilizó para preparar membranas para
ensayos de unión de radioligando.
Análisis de AMPc en adipocitos de rata
aislados. Alícuotas (100 \mul, 45.000 a 90.000 células) de la
suspensión de adipocitos recién preparada se colocaron en pocillos
de placas de cultivo celular de 24 pocillos que contenían 0,4 ml de
solución KRH que contiene BSA exento de ácidos grasos (1%), ácido
ascórbico (1 mM), rolipram (10 \muM), cilostamida (1 \muM),
adenosina desaminasa (2 U/ml) y agonista(s) del receptor
A_{1} de adenosina apropiado(s). Una alícuota de 0,5 ml de
solución KRH que contenía isoproterenol 60 nM se añadió a cada
pocillo, y las incubaciones procedieron durante 4 min en un baño
con agitador orbital mantenido a 37ºC. Los análisis se concluyeron
mediante la adición de 200 \mul de HCl 300 mM a cada pocillo para
lisar las células. Se determinó la concentración de AMPc en el
lisado final utilizando kits de AMPc colorimétricos directos (Assay
Designs, Inc., Ann. Arbor, MI).
Preparación de membranas de adipocitos y
ensayos de unión por competición. Se añadieron adipocitos recién
aislados a una solución fría que contenía sacarosa (0,25 M), EDTA
(1 mM) y Tris-HCl (10 mM, pH 7,4) y se
homogeneizaron con 10 emboladas utilizando un triturador de tejido
accionado a motor. Se enfrió el homogeneizado en hielo y se
descartó la capa de grasa. El homogeneizado se centrifugó a
continuación a 500 g durante 10 min. a 4ºC. Se eliminó el
sobrenadante bajo la capa de grasa, se volvió a poner en suspensión
en tampón reciente y se homogeneizó una segunda vez con seis
emboladas utilizando el triturador de tejido. Se recogieron las
membranas celulares por centrifugación del homogeneizado a 15.000
g durante 15 min. Se volvió a poner en suspensión el
sedimento de membranas final en una solución que contenía sacarosa
(0,25 M), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (0,1 mM), leupeptina (5
\mug/ml), aprotinina (5 g/ml), adenosina desaminasa (2 U/ml) y
tampón Tris-HCl (10 mM), pH 7,4. Se congeló la
suspensión de membranas y se almacenó en nitrógeno líquido. Para los
ensayos de unión competitiva, se descongelaron las suspensiones de
membranas y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente en
tampón Tris-HCl (50 mM) que contenía ADA (1 U/ml),
guanosina-5-(imido)trifosfato (100 M) y
[^{3}H]CPX (1-3 nM) y concentraciones
progresivamente mayores del agente de competición. Al final de la
incubación se separó radioligando libre del radioligando unido a la
membrana por filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/C
(Whatman, Maidstone, UK) utilizando un recolector de tejido
(Brandel, Inc., Gaithersburg, MD). Se cuantificó la radioactividad
mediante recuento por centelleo líquido. Se definió la unión no
específica de [^{3}H]CPX como la unión de
[^{3}H]CPX en presencia de
N-6-ciclopentilteofilina 10
\muM. Se realizaron determinaciones por triplicado para cada
concentración de compuestos no marcados.
Se midió la frecuencia cardíaca de ratas dotadas
de instrumentos durante un largo periodo de tiempo con transmisores
telemétricos. Para la implantación del transmisor, se realizó una
laparotomía en la línea media en ratas anestesiadas y se suturó a
la pared abdominal un transmisor para registrar el ECG. Los dos
conductores electrocardiográficos se pasaron a través de la pared,
se pasaron por vía subcutánea (uno por el hombro izquierdo, y el
otro por el muslo derecho) y se aseguraron en el sitio con suturas.
Se midieron las frecuencias cardíacas de ratas despiertas
utilizando un Dataquest ART Gold System (Data Sciences
Internacional, St. Paul, MN). Se registró la actividad eléctrica
cardíaca durante periodos de 10-s y se utilizó para
calcular la frecuencia cardíaca en pulsaciones por minuto. Después
del registro de una frecuencia cardíaca de referencia, el vehículo
(DMSO al 0,9% en solución salina, 0,5 ml) se inyectó un compuesto
de Fórmula I en la cavidad intraperitoneal de cada rata, y se
controló la frecuencia cardíaca a intervalos durante 3 horas
más.
Se determinaron los efectos de un compuesto de
Fórmula I sobre el ritmo cardíaco y la concentración por reducción
de NEFA en grupos separados de ratas para evitar los efectos de la
manipulación de los animales y la toma de muestras en frecuencia
cardíaca. Tres días antes de un experimento, se implantó un catéter
(0,025 mm de diámetro externo) en la arteria carótida común
izquierda de cada rata utilizando condiciones asépticas y técnica
de esterilización. El catéter se pasó por debajo de la piel hasta la
superficie dorsal. Después de la recuperación de la anestesia, se
colocaron las ratas en jaulas metabólicas para facilitar la
manipulación y la toma de muestras de sangre. Se extrajeron
muestras de sangre (0,2 ml) y en varios puntos de tiempo después de
la inyección i.p. de un compuesto de Fórmula I o un vehículo (DMSO
en solución salina). Se administró un volumen de 0,4 ml de citrato
sódico al 1% en solución salina después de la retirada de cada
muestra de sangre para sustituir el volumen de sangre e impedir la
coagulación en el catéter de la arteria carótida. Se extrajo suero
de cada muestra después de la centrifugación de la sangre
coagulada. Las muestras de suero se almacenaron a -80ºC
hasta el análisis. Se determinó la concentración de NEFA en el suero
utilizando un kit para análisis colorimétrico enzimático (Wako
Chemicals, Richmond, VA).
Se estudiaron las propiedades antilipolíticas de
los compuestos de Fórmula I en ratas con concentraciones de NEFA
estimuladas con catecolaminas en ratas con sondas permanentes
(descritas anteriormente). Se administró norepinefrina ya sea por
infusión i.v. en la vena yugular a razón de 3 \mug/kg/min durante
30 minutos o por inyección i.p. (60 \mug/kg). Se administró un
compuesto de Fórmula I por inyección i.p. bien antes o después de
la norepinefrina para determinar si el compuesto de Fórmula I podría
evitar o invertir el aumento en las concentraciones de NEFA
producido por la norepinefrina.
En este análisis se demostraron las propiedades
antilipolíticas de los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, la
administración oral de
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol
a una concentración de dosis de 1 mg/kg proporcionó una reducción
inicial del 40% del ácido graso libre no esterificado (NEFA) que se
mantuvo durante 1 hora, tras cuyo periodo las concentraciones de
NEFA en el plasma volvieron a las normales en 2 horas. La
administración oral de
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol
a una concentración de dosis de 2,5 mg/kg proporcionó una reducción
inicial del 60% del ácido graso libre no esterificado (NEFA) que se
mantuvo durante 90 minutos, tras cuyo periodo las concentraciones de
NEFA en el plasma volvieron a las normales en 4 horas.
A las concentraciones de dosis de 1 mg/kg, 2,5
mg/kg y 5 mg/kg, no se observó ningún efecto sobre la frecuencia
cardíaca.
Claims (29)
1. Compuesto de Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o
ciano;
R^{3} es cicloalquilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido,
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6
átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo;
X^{1} es un enlace covalente o alquileno.
Y es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6
átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidrógeno o
cicloalquilo; y
Z es -C\equivC-,
-R^{6}C=CR^{7}-, o -CHR^{6}CHR^{7}-, en la que
R^{6} y R^{7} en cada caso son hidrógeno o alquilo con 1 a 6
átomos de carbono.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es -C\equivC-.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X, X^{1} e Y son enlaces covalentes.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es ciclopentilo opcionalmente sustituido o
tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido y R^{3} es fenilo
opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es
2-fluorofenilo, a saber
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)-etinil]oxolano-3,4-diol.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es
2-trifluorometilfenilo, a saber
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-trifluoro-metil)fenil]etinil}oxolano-3,4-diol.
10. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo
y R^{3} es 2-fluorofenilo, a saber
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalano-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol.
11. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo
y R^{3} es 2-trifluorometilfenilo, a saber
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-(2-trifluoro-metil)fenil]etinil}oxolano-3,4-diol.
12. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que R^{1} es ciclopentilo opcionalmente sustituido o
tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido y R^{3} es tienilo
opcionalmente sustituido.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que R^{1} es ciclopentilo o
tetrahidrofuran-3-ilo y R^{3} es
tien-2-ilo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es -R^{6}C=CR^{7}, en el que R^{6} y R^{7}
son ambos hidrógeno.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que X, X^{1} e Y son enlaces covalentes.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es
5-clorotien-2-ilo,
4-metilisoxazol-3-ilo
o
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo.
21. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es
2-metilfenilo, a saber
5-[2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
22. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es fenilo, a saber
5-[2-(fenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
23. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de una composición
farmacéutica destinada a tratar una enfermedad en un mamífero que
puede tratarse por administración de un agonista del receptor
A_{1} de adenosina.
24. Utilización según la reivindicación 23, en
la que la enfermedad se selecciona de entre la fibrilación
auricular, la taquicardia supraventricular y el aleteo auricular, la
insuficiencia cardíaca congestiva, la epilepsia, el ictus, la
diabetes, la obesidad, la isquemia, la angina estable, la angina
inestable, el trasplante cardíaco y el infarto de miocardio.
25. Utilización según la reivindicación 24, en
la que la enfermedad se selecciona de entre la fibrilación
auricular, la taquicardia supraventricular y el aleteo
auricular.
26. Utilización según la reivindicación 23, en
la que el compuesto según la reivindicación 1 tiene un efecto
antilipolítico.
27. Utilización según la reivindicación 26, en
la que dicho efecto antilipolítico trata enfermedades relacionadas
con los trastornos metabólicos.
28. Utilización según la reivindicación 27, en
la que el trastorno metabólico es la hiperlipidemia, la diabetes
mellitus no dependiente de insulina o la obesidad.
29. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22.
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