CN1675235A

CN1675235A - A1腺苷受体的部分和完全激动剂

Info

Publication number: CN1675235A
Application number: CNA038193612A
Authority: CN
Inventors: 杰夫·扎布沃茨基; 文卡塔·帕勒; 埃尔法蒂赫·埃尔扎因; 李小芬
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 2002-08-15
Filing date: 2003-08-15
Publication date: 2005-09-28
Anticipated expiration: 2023-08-15
Also published as: US7022681B2; NO20051296L; RU2005106997A; MXPA05001844A; CN100480255C; EP1537133B1; AU2003263846A1; EP1537133A2; ES2288632T3; ATE368048T1; WO2004016635A3; US20060135467A1; CA2495370A1; WO2004016635A2; NZ538590A; AU2003263846B2; US20040043960A1; RU2340623C2; DE60315164D1; JP2006505525A

Abstract

本发明披露了一些新颖的化合物，这些化合物是部分和完全A₁腺苷受体激动剂，对于治疗各种疾病状态有益，尤其是对于治疗室上性心动过速、呕吐、心绞痛、心肌梗死、以及高血脂症有益。

Description

A1腺苷受体的部分和完全激动剂

本申请要求2002年8月15日提交的美国临时专利申请第60/403,712号和2003年2月25日提交的美国临时专利申请第60/450,094号的优先权，将其全部披露内容结合于此作为参考。

技术领域

本发明涉及A₁腺苷受体的部分和完全激动剂的新颖化合物，并且涉及这种新颖化合物在用于治疗包括心血管疾病(尤其是心律失常)在内的各种不同的哺乳动物疾病状态、和预防起因于心律失常、缺血、及CNS紊乱(包括疼痛、癫痫、和呕吐)的猝死方面的应用。A₁腺苷受体激动剂是抗脂解剂，并且可以有效地治疗代谢紊乱(包括糖尿病和肥胖症)。本发明还涉及用于制备这种化合物、以及含有该化合物的药物组合物的方法。

背景技术

腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与所有调节重要生理过程的被称为A₁、A_2a、A_2b、和A₃的腺苷受体族相互作用发挥生物效应。例如，A_2A腺苷受体可调节冠状动脉的血管扩张，A_2B受体与肥大细胞激活、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、和神经分泌的调节紧密相关(参见Adenosine A_2B Receptors as TherapeuticTargets，Drug Dev Res 45：198；Feoktistov et al.，Trends Pharmacol Sci19：148-153)，以及A₃腺苷受体可调节细胞的增殖过程。

A₁腺苷受体激动剂可以调整儿茶酚胺的心脏刺激效果(通过对腺苷酸环化酶的抑制进行中间调节)，和减缓心率(HR)以及延长很大程度上由于I_KAdo的活化引起并经过AV结的脉冲传播。(B.Lerman和L.Belardinelli Circulation，Vol.83(1991)，P 1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，The Am.J.Cardiology，Vol.79(1997)P2-10)。A₁腺苷受体的刺激作用能够缩短持续时间，并降低AV结细胞的动作电位的振幅，因此延长了AV结细胞的不应期。因而，A₁受体的刺激作用提供了一种治疗室上性心动过速的方法，包括结性折返性心动过速的终止和在心房纤维颤动和心房扑动过程中对心室率的控制。

血清的非酯化游离脂肪酸(NEFA)水平的升高对于心脏的机械功能和电功能都是有害的，而A₁腺苷受体激动剂(agonists)是强力有效的脂解抑制剂。重要的是，由于A₁腺苷受体激动剂在脂肪组织中比在心脏组织中更为有效，因此它们能在不影响心率的浓度上降低脂肪的分解。因而，A₁腺苷受体激动剂可通过其抗脂解活性，有效地治疗诸如非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症这样的代谢紊乱。A₁腺苷受体激动剂的抗脂解作用对于充血性心力衰竭的治疗同样有效。此外，A₁腺苷受体激动剂能够预防心脏缺血。A₁腺苷受体激动剂作为治疗包括癫痫(抗惊厥活性)和缺血的CNS紊乱的化学疗法同样有效。

因此，本发明的目的是提供有效的完全A₁腺苷受体激动剂或部分A₁腺苷受体激动剂的化合物。本发明的优选化合物对A₁腺苷受体有选择性，将使与其他腺苷受体的刺激或对抗性有关的不良副作用减到最低限度。

发明内容

因此，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物：

其中：

R¹为可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；

R²为氢、卤、三氟甲基、或氰基；

R³为氢、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基，或可选取代的杂环基；

R⁴和R⁵独立地为氢或可选取代的酰基；

X为共价键或被环烷基可选取代的低级亚烷基；

X¹为共价键或亚烷基；

Y为共价键或被羟基或环烷基可选取代的低级亚烷基；以及

Z为-C≡C-、-R⁶C＝CR⁷-、或-CHR⁶CHR⁷-，其中R⁶和R⁷各为氢或低级烷基。

本发明的第二个方面涉及药物配方(formulations)，包括有效治疗量的化学式I的化合物及至少一种药用赋形剂。

本发明的第三个方面涉及利用化学式I的化合物治疗哺乳动物疾病或病症的方法，这些疾病可以用部分或完全选择性A₁腺苷受体激动剂进行有效治疗。这类疾病包括以下的至少一种：包括心房纤维颤动和心房扑动的室上性心动过速，包括由于稳定型和不稳定心绞痛引起的缺血，充血性心力衰竭，心肌梗死，包括癫痫和中风的CNS紊乱，诸如肥胖症和糖尿病、或者糖尿病或充血性心力衰竭的后遗症(尤其是高脂血，其可通过A₁激动剂对脂肪细胞的抗脂解作用而得到缓解)的代谢紊乱；以及恶心(呕吐)的治疗。

本发明的第四个方面涉及化学式I的化合物的制备方法。

在化学式I的化合物中，一个优选的组(class)包括Z为-C≡C-的化合物，尤其包括X、X¹和Y为共价键的化合物。该种类中优选的群(group)包括R¹为可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、或可选取代的杂芳基，并且R²、R⁴和R⁵为氢的那些化合物。

优选的亚群(subgroup)包括R³为氢或可选取代的芳基、尤其是可选取代的苯基的化学式I的那些化合物。该亚群中特别优选的化合物是这样的化合物，其中，R¹为环烷基(尤其是环戊基或羟基环戊基)、或可选取代的杂环基(尤其是四氢呋喃-3-基)，并且R³为氢。该亚群中其他的优选化合物包括R³为可选取代的苯基的化学式为I的化合物。特别优选的是这样的化合物，其中，R¹为环烷基(尤其是环戊基)、或可选取代的杂环基(尤其是四氢呋喃-3-基)，并且R³为2-氟苯基或2-三氟甲基苯基。

另一优选的亚群包括R³为可选取代的芳基的化学式I的化合物。该亚群中特别优选的化合物是这些化合物，其中，R¹为环烷基(尤其是环戊基)、或可选取代的杂环基(尤其是四氢呋喃-3-基)。优选的R³基团包括可选取代的噻吩基，尤其是5-氯噻吩-2-基。

在化学式I的化合物中，另一优选的组包括Z为-R⁶C＝CR⁷-的化合物，特别是R⁶和R⁷为氢，并且X、X¹和Y为共价键的化合物。该组中优选的群包括R¹为可选取代的环烷基，并且R²、R⁴和R⁵为氢的化合物。优选的亚群包括R³为可选取代的芳基或可选取代的杂芳基的化学式I的化合物。特别优选的是这样的化合物，其中，R³包括可选取代的苯基(尤其是苯基或2-甲苯基)、或可选取代的噻吩基(尤其是5-氯噻吩-2-基)。

定义和一般参数

在本说明书中使用的词和词组通常具有下述列举的含义，除非其含义另有规定。

术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语可以用诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团来举例说明。

术语“取代的烷基”指：

1)如上述定义具有1、2、3、4或5个取代基(例如1-3个取代基)的烷基，这些取代基选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羧基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR中选出的1、2、或3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2；或

2)如上述定义插入有1-10个原子的烷基，这些原子独立地选自氧、硫、和-NR_a-，其中R_a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。所有取代基可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2；或

3)如上述定义具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基，并且插入有如上所定义的1-10个原子的烷基。

术语“低级烷基”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语可以由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。

术语“取代的低级烷基”指如上述所定义具有1-5个取代基(例如1、2、或3个取代基)的低级烷基，这与对取代的烷基所定义的一样；或者指如上定义的低基烷基，其与对取代的烷基所定义的一样插入有1、2、3、4或5个原子；或者指如以上所定义的低基烷基，具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还插入有如上定义的1、2、3、4或5个原子。

术语“亚烷基”指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1-20个碳原子，例如具有1-10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语可以由诸如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如，-CH₂CH₂CH₂-以及-CH(CH₃)CH₂-)等基团来举例说明。

术语“低级亚烷基”指支链或无支链的饱和烃链的双基，例如具有1、2、3、4、5或6个碳原子。

术语“取代的亚烷基”指：

(1)如上述所定义具有1、2、3、4或5个取代基的亚烷基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，否则所有取代基都可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羧基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)_nR中选出的1、2或3个取代基进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2；或

(2)如上所定义插入有1-20个原子的亚烷基，这些原子独立地选自氧、硫以及NR_a-，其中R_a选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基、以及杂环基，或选自羰基、羧基酯、甲酰胺(carboxyamide)、以及磺酰基的基团；或

(3)如上所定义具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基，并且插入有如上所定义的1-20个原子的亚烷基。取代的亚烷基的实例为氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH₂)CH₂-)、甲氨基亚乙基(CH(NHMe)CH₂-)、2-羰基亚丙基异构体(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-)、乙氧基乙基(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-)、乙基甲氨基乙基(-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-)等等。

术语“芳烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基在本文进行定义。“可选取代的芳烷基”指共价连接于可选取代的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过诸如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等基团来举例说明。

术语“烷氧基”指基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或者R为基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基而Z为可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环链烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、以及环链烯基如在本文中所定义。优选的烷氧基为烷基-O-，以及包括作为实例的如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等等。

术语“烷硫基”指基团R-S-，其中R与针对烷氧基定义的一样。

术语“链烯基”指具有2-20个碳原子的支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，优选为2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子并且具有1-6个(优选1个)双键(乙烯基)。优选的链烯基包括次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH＝CH₂)、1-丙烯基或烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、双环[2.2.1]庚烯基等等。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。

术语“低级链烯基”指如上所定义具有2-6个碳原子的链烯基。

术语“取代的链烯基”指如上所定义具有1、2、3、4或5个取代基(优选1、2或3个取代基)的链烯基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羰基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、和-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步所取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“炔基”指具有2-20个碳原子的不饱和烃的单价基，优选具有2-10个碳原子，更优选具有2-6个碳原子并且具有至少1个、优选1-6个乙炔(三键)不饱和基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，-C≡CCH₃)等等。在炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的α位。

术语“取代的炔基”指如上所定义具有1、2、3、4或5个取代基(优选1、2、或3个取代基)的炔基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、以及-SO₂-杂芳基组合的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“氨羰基”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团一起形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2、或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“酯基”或“羧酸酯基”指基团-C(O)OR，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其可选地被烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR_a进一步取代，其R_a为烷基、芳基、或杂环基，而n为0、1或2。

术语“酰胺基”指基团-NRC(O)R，其中R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。所有的取代基都可选地被烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂环基，而n为0、1或2。

术语“酰氧基”指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“芳基”指6-20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如，苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠合(稠)环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基和萘基等等。

除非针对芳基取代基的定义另有限定，这类芳基可选地用1、2、3、4或5个取代基(优选1、2或3个取代基)取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、以及-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基如上所定义，并包括同样如上所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指基团R-S-，其中R与针对芳基所定义的一样。

术语“氨基”指基团-NH₂。

术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R为独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基组成的组，前提是两个R基团不同时为氢或基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为链烯基、环链烯基、或炔基。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2、或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“羧基烷基”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义，且可选地进一步由下述基团取代，即烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。

术语“环烷基”指3-20个碳原子的环状烷基，具有单环或稠环。这类环烷基包括作为实例的单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等等，或稠环结构如金刚烷基、以及双环[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的环烷基，例如茚满等等。

术语“取代的环烷基”指具有1、2、3、4或5个取代基(优选1、2或3个取代基)的环烷基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、和-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步所取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。

术语“卤素”或“卤”指氟基、溴基、氯基、和碘基。

术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。

术语“杂芳基”指在至少一个环内包括1-15个碳原子和1-4个杂原子(选自氧、氮、和硫)的芳基基团(即，不饱和的)。

除非针对杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基可选地用1-5个取代基(优选1、2或3个取代基)取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基(烷基酯)、芳硫基、杂芳基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、和-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。这类杂芳基可具有一个单环(如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉等等、以及含杂芳基化合物的N-烷氧-氮。

术语“杂芳氧基”指基团杂芳基-O-。

术语“杂环基”指单价饱和或部分不饱和基团，具有单环或多个稠环，在环内具有1-40个碳原子和1-10个杂原子，优选1-4个杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。

除非针对杂环取代基的定义另有限制，这类杂环基可选地用1-5个(优选1、2或3个取代基)取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、和-SO₂-杂芳基组成的组。除非定义中另有限制，所有取代基可选地被从烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)_nR中选出的1、2或3种取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2。杂环基可以具有单环或多个稠环。优选的杂环基包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基等等。

术语“硫羟基(巯基thiol)”指基团-SH。

术语“取代的烷基硫基”指基团-S-取代的烷基。

术语“杂芳基硫羟基”指基团-S-杂芳基，其中，杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基。

术语“亚砜”指基团-S(O)R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”指基团-S(O)R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。

术语“砜”指基团-S(O)₂R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”指基团-S(O)₂R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。

术语“酮基”指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”指基团-C(S)-。术语“羧基”指基团-C(O)-OH。

“可选的”或“可选地”指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。

术语“化学式I的化合物”指包含本发明披露的化合物及其多晶型(polymorphs)，这类化合物的药用盐、药用酯、以及药物前体。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并可以产生外消旋混合物或单独的对映异构体或非对映异构体。任何给出的化学式I的化合物中存在的立体异构体的数目依赖于存在的不对称中心的数目(当n为不对称中心的数目时，可能有2ⁿ个立体异构体)。单独的立体异构体可以通过在合成过程某些适当阶段时分解中间体的外消旋或非外消旋的混合物而获得，或通过传统方法分解化学式I的化合物获得。除非另有限定，所有说明书中所描述的单独的立体异构体(包括单独的对映异构体或非对映异构体)以及外消旋与非外消旋的混合物均包括在本发明范围内。

“异构体”是具有相同的化学式的不同的化合物。

“立体异构体”是只有原子在空间排列的方式不同的异构体。

“对映异构体”是一对不可重叠互为镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1的混合物是“外消旋的”混合物。术语“(±)”用来标记适当的外消旋混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们不互为镜像。

绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统所定义的。当化合物是纯对映异构体时，对每个手性碳的立体化学可以用R或S来表示。被溶解的化合物的绝对构型是不知道的，该化合物依据其对波长为钠D线的偏振光的平面进行旋转的方向(右旋或左旋)而被标记为(+)或(-)。

术语“治疗有效量”指化学式I的化合物的量，当给予需要这类治疗的哺乳动物时，其足以达到治疗目的，如下面所定义。治疗有效量会随受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等等不同而不同，其对于本领域的普通技术人员而言，很容易加以确定。

术语“治疗”或“处理”指对哺乳动物疾病进行的任何治疗，包括：

(i)预防疾病，即，使引起疾病的临床症状不显现；

(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或

(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。

在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，本发明的化合物可以形成酸式和/或碱式盐。术语“药用盐(药学上可接受的盐)”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其他方面不理想的。药用碱加成盐可以通过无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐，包括(仅作为例子)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)伯胺、仲胺、以及叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环链烯基胺、二(环链烯基)胺、三(环链烯基)胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基不同并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环等等组成的组。还包括下述胺，即其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基。

合适的胺的具体实例包括(仅作为例子)如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶以及类似物。

药用酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、以及类以物的盐。

在本文所用的“药用载体(药学上可接受的载体)”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、以及类似物。这类在药物活性物质方面的介质和药剂的应用是本技术领域所熟知的。除了在任何与活性成分不相容的常规介质和药剂范围内，还可以设想其在医药组合物方面的应用。辅助性的活性成分也可以加入到该组合物中。

如同在本文中使用的那样，术语“激动剂(agonist)”指的是具有与受体互相作用的能力并且能诱发最大生理效应的化合物。这种效果被称为内在功效。腺苷A₁受体的许多完全激动剂对于熟悉该技术领域的人是已知的，例如，N⁶-环戊基腺苷(CPA、或CCPA)。一些腺苷A₁激动剂被称作“部分激动剂”，这是因为它们虽然能与腺苷A₁受体互相作用，但是与诸如CPA这样的激动剂相比较的话，所产生的反应小于最大反应。

化合物的内在功效可能在选定组织中变化。因此，化合物可能在给定的组织中是完全激动剂，但是在其他组织中又是部分激动剂。本发明所识别的化合物对于腺苷A₁受体具有治疗上有用的亲和性，但其内在功效却在从完全激动剂到部分激动剂的范围中变化。换而言之，一些化合物可能在给定的细胞类型中相对于给定的效应物系统没有效果，但是在另一个细胞类型和/或效应物系统中则是完全激动剂。瞄准选定的目标(靶)的部分激动剂有可能引起比完全激动剂小的副作用，这是因为其不太可能诱发A₁受体的脱敏作用(R.B.Clark，B.J.Knoll，R.Barber，TiPS，Vol.20(1999)，p.279-286)和引起副作用。根据豚鼠体内影响传导的反应，长达7天之久的完全激动剂(R-N6-苯基异丙基腺苷，R-PIA)的长期给药将引起A₁受体的脱敏作用(请注意：已观察到受体数目减少-D.M.Dennis，J.C.Shryock，L.Belardinelli，JPET，Vol.272(1995)，p.1024-1035)。在脂肪细胞中通过腺苷酸环化酶对cAMP的生成诱发抑制作用的A₁激动剂已经表明，同样利用A₁激动剂对长期治疗产生了脱敏作用(W.J.Parsons和G.L.，J.Biol.Chem.，Vol.262(1987)，p.841-847)。

命名法

本发明化合物的命名和编号通过化学式I的代表性化合物举例说明，其中R¹是环戊基，R²是氢，R³是2-氟苯基，R⁴和R⁵两者都是氢，X、X¹、和Y为共价键，而Z为-C≡C-：

其被命名为：(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]氧杂环戊烷(oxolane)-3，4-二醇，或者也可命名为：(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]四氢呋喃-3，4-二醇。

合成反应的参数

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”、或“惰性溶剂”是指一种在反应条件下是惰性的溶剂，[例如，包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙基醚、甲醇、吡啶等等]。除非相反地指出，用于本发明的反应中的溶剂都是惰性有机溶剂。

术语“q.s.”是指足以实现一定功能而加入的量，如，使溶剂达到所需要的体积(即，100％)。

化学式I的化合物的合成

化学式I的化合物(其中R³是氢，X¹和Y为共价键，而Z为-C≡C-)可以如同示于反应方案I中的那样从化学式(1)的化合物开始制备。

反应方案I

步骤1-化学式(2)(的化合物)的制备

化学式(1)的原料化合物从市场上可以买到(例如，化学式(1)的化合物中R²是氢，可获自Aldrich，Milwaukee)，或者可以通过本领域所熟知的方法来制备。化学式(2)的化合物在传统上由化学式(1)的化合物在催化量的酸性催化剂(优选为对甲苯磺酸)存在条件下，在惰性溶剂(优选为N，N-二甲基甲酰胺)中，与2，2-二甲氧基丙烷在约为40-90℃(优选约为70℃)温度下反应大约24-72小时(优选约为48小时)制备获得。当反应基本完成时，用传统的方法将化学式为(2)的产物分离出来，如在减压下脱除溶剂并利用层析法提纯残余物。

步骤2-化学式(3)的制备

化学式为(2)的化合物的6-氯部分通过在碱(例如三乙胺)存在的情况下，与化学式为R¹XNH₂的化合物(其中X如上所定义)反应而被置换。该反应在接近回流的温度下，在惰性质子溶剂(例如乙醇)中进行大约14-48小时(优选大约16小时)。当反应基本完成时，用传统的方法将化学式为(3)的产物分离出来，如在减压下脱除溶剂，接着由合适的溶剂结晶残余物。

值得注意的是，步骤1和步骤2可以逆序进行。

步骤3-化学式(4)的制备

使用Moffat氧化法的改进方法将化学式(3)的羟甲基化合物氧化成化学式为(4)的醛。一般而言，向化学式为(3)的化合物加入1，3-二环已基碳二亚胺DCC、二甲基亚砜和吡啶的混合物。初始反应在约-5℃到约10℃(优选约为0℃)的温度条件下进行，然后在室温下进行约6-48小时(优选约为18小时)。当反应基本结束时，利用传统方法分离化学式为(4)的醛，例如通过在乙酸乙酯和水之间分配产物，并在减压下除去溶剂。该产物在下一步骤中使用时无需进一步提纯。

步骤4-化学式(5)的制备

4’-醛基通过在强碱(优选为叔丁醇钾)存在的条件下，与溴甲基三苯基膦的溴化物反应而转变为乙炔基。该反应于大约-80℃温度下在惰性溶剂(优选为四氢呋喃)中进行，使得反应混合物在大约1-3天的时间内逐渐升温到室温。当反应基本完成时，通过传统方法分离化学式为(5)的产物，例如通过减压除去溶剂，随后在诸如乙酸乙酯这样的溶剂和水之间进行分配，然后在减压条件下除去溶剂。然后，将残余物在硅胶上通过层析法进行进一步提纯，以形成化学式为(5)的5’-乙炔基化合物。

步骤5-化学式(I)的制备

然后，通过用酸(例如，诸如乙酸的有机酸)对化学式为(5)的丙酮化合物保护的化合物进行处理，使其转变为化学式I的化合物(其中，Y为共价键、Z为-C≡C-、而R³为氢)。该反应在酸和水的混合物中，在大约50-100℃(优选大约80-90℃)温度下进行大约10-48小时(优选约为16小时)。当反应基本结束时，利用传统方法分离化学式为I的产物，例如在减压条件下除去溶剂，接着在硅胶上层析(chromatography，色谱分离)残余物。

化学式I的可供选择的制备法

化学式I的化合物(其中R³是氢，X¹和Y为共价键，而Z为-C≡C-)可供选择地如同示于反应方案IA中的那样从化学式(1)的化合物开始制备。当R¹部分上存在取代基(例如羟基取代基)时优选用这种合成方法。

反应方案IA

步骤1与反应方案I中所示的一样进行。

步骤2：化学式(4a)的制备

使用Moffat氧化法的改进方法将化学式为(2)的羟甲基化合物氧化为化学式为(4a)的醛。一般而言，向化学式为(2)的化合物中加入DCC、二甲基亚砜和吡啶的混合物。初始反应在大约-5℃到10℃(优选约为0℃)温度条件下进行，然后在室温下进行大约6-48小时(优选约为18小时)。当反应基本完成时，通过传统方法分离化学式为(4a)的醛，例如，在乙酸乙酯和水之间分配产物，并在减压条件下除去溶剂。该产物在下一步骤中使用时不需要进行进一步提纯。

步骤3：化学式(5a)的制备

5’-醛基通过在强碱(优选为叔丁醇钾)存在的条件下，与溴甲基三苯基膦的溴化物反应而转变为乙炔基。该反应在大约-80℃温度下，在惰性溶剂(优选为四氢呋喃)中进行，使得反应混合物在大约1-3天的时间内逐渐升温到室温。当反应基本完成时，通过传统方法分离化学式为(5a)的产物。

步骤4：化学式(5)的制备

化学式为(5a)的化合物的6-氯部分通过在碱(例如，三乙胺)存在的条件下，与化学式为R¹XNH₂的化合物(其中X如上所定义)反应而被置换。该反应在接近回流温度下，在惰性质子溶剂(例如，乙醇)中进行大约14-48小时(优选大约16小时)。当反应基本完成时，用传统的方法将化学式为(5)的产物分离出来。

步骤5：化学式I的制备

然后将化学式为(5)的化合物按照上面的反应方案I所示的转变成化学式为I的化合物。

R ³ 不为氢的化学式I的化合物的制备

其中R³不为氢、X¹为共价键、Y如上所定义、而Z为-C≡C-的化学式为I的化合物的制备如反应方案II所示。

反应方案II

步骤1-化学式(6)的制备

化学式为(5)的4’-乙炔基化合物通过与化学式为R³Y-LG的化合物(其中，LG为离去基团，优选为卤素，例如碘或溴)反应而转变为化学式为(6)的化合物。该反应在催化量的二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化铜(II)加叔胺(例如三乙胺)存在的条件下，在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，在大约为室温的温度条件下进行大约15分钟。当反应基本完成时，通过传统方法分离化学式I的产物，例如通过减压除去溶剂，然后在硅胶上通过制备色谱法形成化学式I的5’-取代的乙炔基化合物。

步骤2：化学式I的制备

然后，对化学式(6)的化合物以与上面的反应方案I所示相同的方式，利用酸(优选为有机酸，例如乙酸)进行处理而去保护，从而形成化学式I的化合物。

R ³ 不为氢的化学式I的化合物的可供选择的制备法

可供选择地，其中R³不为氢、X¹为共价键、Y如上所定义、而Z为-C≡C-的化学式I的化合物可直接由R³为氢的化学式I的化合物如反应方案IIA所示的那样进行制备。

反应方案IIA

步骤1

化学式I的4’-乙炔基化合物通过与化学式R³Y-LG的化合物(其中，LG为离去基团，优选为卤素，例如碘或溴)反应而被转变为R³不为氢的化学式I的化合物。该反应在催化量的二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化铜(II)加叔胺(例如三乙胺)存在的条件下，在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，在大约为室温的温度条件下进行大约15分钟。当反应基本完成时，通过传统方法分离R³不为氢的化学式I的产物，例如通过减压除去溶剂，然后在硅胶上通过制备色谱法形成化学式I的4’-取代的乙炔基化合物。

Z为-CH＝CH-的化学式I的化合物的制备

其中X¹为共价键、Z为-CH＝CH-的化学式I的化合物的制备如反应方案III所示。

反应方案III

步骤1-化学式(7)的制备

采用Wittig反应法，在碱(例如，含水氢氧化钠)存在的条件下，使化学式(4)的化合物(其制备如上所述)与R³Y-CH₂P(Ph)₃Br(其中Ph为苯基)反应，将4’-醛基转变为乙炔基。该反应在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在约为室温的温度条件进行大约1-10小时。当反应基本结束时，利用传统的方法分离化学式(7)的产物，例如通过减压条件除去溶剂，然后在诸如乙酸乙酯这样的溶剂和水之间进行分配，并在减压条件下除去溶剂。残余物可在硅胶上通过层析法进一步提纯，以形成化学式(7)的4’-乙炔基化合物。

步骤2-Z为-CH＝CH-的化学式I的化合物的制备

然后，对化学式(7)的化合物以与上面的反应方案I所示相同的方式，利用酸(优选为有机酸，例如乙酸)进行处理而去保护，从而形成化学式I的化合物。

Z为-CH₂CH₂-的化学式I的化合物的制备

其中X¹为共价键、Z为-CH₂CH₂-的化学式I的化合物的制备如反应方案IV所示：

反应方案IV

Z为-CH₂CH₂-的化学式I的化合物由Z为-CH＝CH-的化学式I的化合物(或者，可供选择地，也可以使用Z为-C≡C-的化学式I的化合物)制备。一般而言，将Z为-CH＝CH-的化学式I的化合物溶解在惰性溶剂中，并与催化剂(例如，氢氧化钯)和催化剂加氢转移试剂(例如环己烯)一起搅拌。该反应在惰性溶剂(例如乙醇)中，在接近室温下进行大约10-48小时。当反应基本结束时，通过传统的方法分离化学式I的产物，例如在减压条件下除去溶剂，接着通过层析法，以形成Z为-CH₂CH₂-的化学式I的化合物。

R ² 为氢且X ¹ 为CH₂ 的化学式I的制备

R³为氢、Y为共价键、X¹为CH₂、而Z为-C≡C-的化学式为I的化合物可以从化学式(4)的化合物如反应方案V所示那样开始制备。

反应方案V

步骤1-化学式(8)的制备

将N-钠六甲基二硅氮烷与苄氧基甲基三苯基鏻(benzyloxymethyltriphenylphosphonium)的氯化物(化学式4a)在大约-80℃温度下反应大约1小时。将化学式(4)的化合物(按照反应方案I所示制备得到，或者通过本领域所熟知的方法制得)溶解于惰性溶剂(例如，四氢呋喃)中，并加入反应混合物，使温度上升到室温，然后搅拌4-24小时(优选8小时)。当反应基本结束时，按照传统的方法分离和提纯产物，例如对残余物进行结晶。

步骤2a-化学式(9)的制备

在传统上，化学式(9)的化合物通过在催化剂(例如，Pd/C)存在的情况下，对化学式(8)的化合物加氢来制备。当反应基本完成时，利用传统的方法分离化学式(9)的产物，并且无需进一步提纯即可使用。

步骤2b-化学式(10)的制备

将化学式(9)的化合物在催化剂(例如，氢氧化钯)、和催化剂加氢转移试剂(例如，环己烯)存在的条件下通过加氢作用去保护。该反应在惰性溶剂(例如，乙醇)中，在接近室温下进行2-7天，优选地进行5天，在大约75-100℃(优选为80℃)。当反应基本结束后，通过传统的方法分离化学式(10)的化合物，例如通过过滤除去溶剂，接着在硅胶上通过层析法进行提纯，从而形成化学式(10)的化合物。

步骤3-化学式(11)的制备

使用Moffat氧化法的改进方法，将化学式(10)的化合物氧化成化学式(11)的醛。一般而言，将化学式(10)的化合物与二环己基碳二亚胺、二甲基亚砜和吡啶的混合物反应。初始反应在大约-5℃至10℃(优选约为0℃)的温度下进行，然后在室温下进行大约6-48小时(优选大约18小时)。当反应基本结束后，通过传统的方法分离化学式(11)的醛。该产物用于下一步骤时不需要进一步提纯。

步骤4-化学式(12)的制备

4’-醛基通过在强碱(例如叔丁醇钾)存在条件下与溴甲基三苯基鏻(bromomethyltriphenylphosphonium)的溴化物发生反应而转变为乙炔基。该反应在惰性溶剂(例如，四氢呋喃)中，与大约-80℃的温度下进行，使得反应混合物逐渐升温到室温，并搅拌1-3天。当反应基本完成后，通过传统的方法分离和提纯化学式(12)的产物，例如通过在硅胶上进行层析分离，从而形成化学式(12)的5’-乙炔基化合物。

步骤5-化学式I的制备

然后，将化学式(12)的丙酮化合物保护的化合物利用酸(例如乙酸)进行处理，从而生成Y为共价键、Z为-C≡C-、而R³为氢的化学式I的化合物。该反应在酸和水的混合物中，在大约50-100℃(优选约为80-90℃)温度条件下进行大约10-48小时(优选大约16小时)。当反应基本结束后，通过传统的方法分离和提纯化学式I的产物，例如通过在硅胶上对残余物进行层析分离。

X ¹ 为(CH₂)₂ 的化学式I的化合物的制备

X¹为(CH₂)的化学式I的化合物如反应方案V所示那样获得，只是将化学式(4a)的化合物替换为化学式(4b)的化合物。

化学式(4b)

化合物(4a)和(4b)的合成

将氯(苯甲氧基)乙烷和三苯基膦(triphenylphospine)在惰性溶剂(例如，苯)中进行反应，并在回流条件下过夜(ovemight)保持。当反应基本结束后，利用传统的方法分离化学式(4a)的产物。

类似地，通过用氯(苯甲氧基)乙烷替代氯(苯甲氧基)甲烷，可制得化学式(4b)的化合物。

X¹为(CH₂)₂而R³为氢的化学式I的化合物被转变成如上面的反应方案II所示的X¹为(CH₂)₂而R³不为氢的化学式I的化合物。

用途、测试、以及给药

一般用途

化学式I的化合物对于治疗对给予A₁腺苷受体的部分或完全激动剂起反应的疾病是有效的。这类疾病包括(但不限于)心脏节律的急性和慢性紊乱，尤其是那些以快速心率为特征的疾病，其中速率受窦房、心房、和AV结组织中的异常驱动。这类紊乱包括(但不限于)心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动、起因于心律失常的充血性心力衰竭和猝死、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖症、癫痫(抗惊厥活性)、以及心脏和神经保护。

A₁激动剂，由于它们对周期性的AMP的产生具有抑制作用，因而在脂肪细胞中具有抗脂解作用，这使得未酯化的脂肪酸(NEFA)的释放变少(E.A.van Schaick等人，J.Pharmacokinetics andBiopharmaceutics，Vol.25(1997)，p673-694和P.Strong ClinicalScience，Vol.84(1993)，p.663-669)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)以导致高血糖症的抗胰岛素作用(insulin resistance，胰岛素耐受性)为特征。对观察到高血糖症有贡献的因素是正常的葡萄糖摄取的不足和骨骼肌糖原合成酶(GS)的活化。NEFA水平的升高已证明能够抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取和糖原合成(D.Thiebaud等人，Metab.Clin.Exp.Vol.31(1982)，p1128-1136和G.Boden等人，J.Clin.Invest.Vol.93(1994)，p2438-2446)。葡萄糖脂肪酸循环的假说是P.J.Randle早在1963年提出的(P.J.Randle等人，Lancet(1963)p.785-789)。因此，限制向周缘组织的脂肪酸供应可促进碳水化合物的利用(P.Strong等人，Clinical Science，Vol.84(1993)，p.663-669)。

A₁激动剂在中枢神经功能紊乱方面的益处已进行了评论(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray在Purinergic Approaches in ExperimentalTherapeutics中，K.A.Jacobson和M.F.Jarvis编辑(1997)，Wiley-Liss，N.Y.，P.423-470)。简而言之，根据癫痫症的实验模型，混和的A_2A∶A₁激动剂(腺苷地尔)已被证明是针对反式苯并二氮杂草激动剂甲基6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸酯诱发的惊厥发作有效的抗惊厥剂(DMCM，H.Klitgaard Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.224，p.221-228)。在使用CGS 21680(一种A_2A激动剂)的其他研究方面，已得出结论：抗惊厥剂活性起因于A₁受体的活化(G.Zhang等人，Eur.J.Pharmacol.，Vol.255(1994)p.239-243)。此外，已经证明A₁腺苷选择性激动剂在DMCM模型中有抗惊厥剂活性(L.J.S.KnutsenIn Adenosine and Adenne Nucleotides：From Molecular Biology toIntegrative Physiology；L.Belardinelli和A.Pelleg，Kluwer编辑：波士顿，1995，pp 479-487)。A₁腺苷激动剂有益的第二个领域如同Knutsen等人(J.Med.Chem.，Vol.42(1999)p.3463-3477)证明的那样在前脑局部缺血的动物模型中。在神经保护方面的益处被认为是部分地由于对刺激性氨基酸释放的抑制(同前)。

测试

如在上文作为参考的那些专利和参考文献中、以及在下面的实施例中所描述的，进行了活性试验，这些试验通过本领域技术人员熟知的方法来进行。

药物组合物

化学式I的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，本发明提供的药物组合物包括：作为有效成分的一种或多种化学式I的化合物、或其药用盐或酯、以及一种或多种药用赋形剂、包括惰性固体稀释剂和填充剂的载体、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂、和佐剂。化学式I的化合物可单独或与其他治疗药剂一起给药。这类组合物是用制药技术领域熟知的方法进行制备(例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，PA 17^th Ed.(1985)和“ModernPharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3^rd Ed.(GS.Banker & C.T.Rhodes，Eds.)。

给药

化学式I的化合物可以通过任何具有相似效用的可接受的给药方式、以单剂量或多剂量给药，例如，正如在那些作为参考文献的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内、和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内给药、腹膜内给药、胃肠道外给药、肌内给药、皮下给药、口服、局部给药，作为吸入剂，或者通过诸如支架(stent)的浸渍或涂布装置，或插入动脉的圆柱形聚合物给药。

一种给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。结合本发明的新颖组合物而用于注射给药的形式，包括水或油悬浮液、或乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。传统上也可将盐水溶液用于注射，但在本发明中不优选采用。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物(及其合适的混合物)、环糊精衍生物、和植物油。适当的流动性可以通过如下方法来保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情况下通过保持所需要的粒度，以及通过使用表面活性剂。可以通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂来达成预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞柳酸钠、及其类似物。

可注射的无菌溶液的制备如下：在具有如上文所列举的各种其他成分的适当溶剂中加入所需量的化学式I的化合物，如果需要的话，接着进行过滤灭菌。一般而言，分散剂的制备如下：将各种经过灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包括基本的分散介质和以上所列举的所需的其他成分。在无菌粉末用于制备可注射无菌溶液的情况下，优选的制备方法是采用真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分粉末以及任何额外的所需成分的粉末。

口服给药是化学式I的化合物给药的另一种途径。给药可通过胶囊或肠溶衣片剂、或类似物。在制备包括化学式I的至少一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，以致可以呈现胶囊剂、小药囊、纸、或其他包装物形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到赋形剂、载体、或介质的作用。因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软胶囊剂和硬胶囊剂、可注射无菌溶液、以及无菌封装的散剂。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。配方(剂型)也包括诸如滑石粉、硬脂酸镁这样的润滑剂，和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；诸如羟苯甲酯和羟苯丙酯这样的防腐剂；甜味剂；以及增香剂。

通过采用本领域熟知的方法可以配制出本发明的组合物，在对患者给药后，可提供活性组分的快速、持续、或延缓释放。用于口服给药的控释给药系统包括含有聚合物涂敷的贮囊或药物-聚合物基体剂型的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、和第5,616,345号中给出。用在本发明的方法中的另一剂型采用了经皮递药装置(“贴剂”)。这类经皮贴剂可用于提供本发明化合物在受控量下的连续或不连续注入。用于递药的经皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。例如，参见美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、和第5,001,139号。这类贴剂构成用于连续、脉冲、或按需要给药。

这些组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适用于人类和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位包括预定量的活性材料，其经计算以产生所需要的治疗效应，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、和安瓿)。化学式I的化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药而言，每剂量单位含有10mg至2g的化学式I的化合物，更优选的是10mg至700mg，而对于胃肠外给药来说，优选的是10mg至700mg的化学式I的化合物，更优选的是约50mg至200mg。然而，需要理解的是，实际化学式I的化合物的给药量将由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选定的给药途径、给药的实际化合物及其相对活性、每个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度以及类似情况。

为了制备片剂这样的固体组合物，主要的活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预制剂型组合物。当提到这些预制剂型组合物为均相时，它是指活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂、和胶囊剂。

本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其他方式进行混合以提供剂型，其具有作用时间长，或保护免受胃的酸性条件的作用的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止各种成分在胃中的崩解并使得内部剂量成分完整无损地送入十二指肠或被延缓释放。各种材料都可用于肠溶层或包衣，这些材料包括许多高分子酸以及高分子酸与诸如紫胶、十六烷醇、和乙酸纤维素这样的材料的混合物。

用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药用溶液或有机溶剂、或其混合物、以及粉末。液体或固体组合物可以包含适当的如上文所述的药用赋形剂。这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给药，产生局部或系统的效应。药用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置直接吸入或者雾化装置与面罩吸入器、或间歇式正压呼吸机相连。通过以适当方式递送制剂的装置可对溶液、悬浮剂、或粉末组合物进行给药，例如，口服或鼻内给药。

下述实施例用来说明本发明的优选实施例。对于本领域技术人员而言，在遵照发明者披露的有代表性技术的实施例中所披露的技术可在本发明的实施中得以很好应用，因此认为其构成了优选的实施方式。然而，本领域技术人员应认识到，根据本发明披露的内容，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对所披露的特定实施例进行许多改变并获得相同或相似的技术效果。

实施例1

化学式(3)的化合物的制备

A. R ¹ 为环戊基、R ² 为氢、而X为共价键的化学式(3)的化合物的制备

向(2S，1R，4R，5R)-2-羟甲基-5-(6-氯嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化物、和R²为氢的化学式(2)的化合物(4.98g，15mmol)溶于乙醇(80ml)的溶液中加入环戊胺(0.6ml，30mmol)和三乙胺(6.27ml，45mmol)，将混合物回流16个小时。然后，在减压条件下除去溶剂，并在乙酸乙酯和10％的柠檬酸水溶液之间分配残余物，然后进行水洗。从有机层中除去乙酸乙酯，从而得到{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊胺)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲(methan)-1-醇，即化学式(3)的化合物。

B. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(3)的化合物的制备

类似地，按照上面1A的过程，只是将环戊胺换成化学式为R¹XNH₂的其他胺，可制得下面的化学式(3)的化合物：{(1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷(oxolan，草脲胺)-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇。

C. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(3)的化合物的制备

类似地，按照上面1A的过程，只是将环戊胺换成化学式为R¹XNH₂的其他胺，可制得以下化学式(3)的化合物：

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-三氟甲基-6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环丁基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-氟-6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环己基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-甲氧基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(苄基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氢吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氢吡喃-3-基甲氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；以及

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(5-氟四氢吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇。

D. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(3)的化合物的制备

类似地，按照上面1A的过程，只是将环戊胺换成化学式为R¹XNH₂的其他胺，可制得化学式(3)的其他化合物：

实施例2

化学式(4)的化合物的制备

A. R ¹ 为环戊基、R ² 为氢、而X为共价键的、化学式(4)的化合物的制备

将{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇(0.94g，25mmol)、二甲亚砜(7ml)、二环己基碳二亚胺(1.55g)和吡啶(0.2ml)在0℃下搅拌数分钟，然后加入三氟乙酸(0.1ml)。使混合物升温到室温，并搅拌18小时。然后，在乙酸乙酯和水之间分配该混合物，并用水洗。在减压条件下，从有机层中除去溶剂，即可获得产物

{(2S，1R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛(carbaldehyde)，一种化学式(4)的化合物。

B. R ¹ 变化的化学式(4)的化合物的制备

类似地，按照上面2A的过程，只是将{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇换成{(1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷(oxolan，草脲胺)-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇，可制得下面的化学式(4)的化合物：

{(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛基-2-甲醛(carboxaldehyde)。

C. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(4)的化合物的制备

类似地按照上面的2A的过程，只是将{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇换成化学式(3)的其他化合物，可制得以下的化学式(4)的化合物：

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛(carboxaldehyde)；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-三氟甲基-6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环丁基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-氟-6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环己基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-甲氧基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(苄基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氢吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氢吡喃-3-基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛；以及

{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(5-氟四氢吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛。

D. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(4)的化合物的制备

类似地，按照上面的2A的过程，只是将{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇换成化学式(3)的其他化合物，可制得化学式(4)的其他化合物。

实施例3

化学式(5)的化合物的制备

A. R ¹ 为环戊基而R ² 为氢的化学式(5)的化合物的制备

向在-78℃下溶解于四氢呋喃(5ml)中的叔丁醇钾(0.84g，7.5mmol)悬浮液中加入少量的溴甲基三苯基鏻(1.64g，3.75mmol)，然后将混合物搅拌2小时。向该混合物中加入(2S，1R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛(0.932g，2.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，在-78℃下将混合物搅拌2小时。然后使该反应混合物升温到室温，并搅拌6天，然后用氯化铵水溶液冷却，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。分离有机层，通过硫酸镁进行干燥，过滤，然后在减压条件下从滤液中除去溶剂，以得到[9-((1R，2S，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-9-基]环戊胺，一种化学式(5)的化合物。

B. R ¹ 变化的化学式(5)的化合物的制备

类似地，按照上面3A的过程，只是将(2S，1R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛基-2-甲醛换成{(1R，2S，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛基-2-甲醛，可制得下面化学式(5)的化合物：

(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)-嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3-基胺。

C. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(4)的化合物的制备

类似地，按照上面3A的过程，只是将{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇换成化学式(3)的化合物，可制得下面化学式为(4)的化合物：

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}环戊基甲胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-2-三氟甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}环戊胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}环丁胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}环己胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}2-氟-6-环己胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}环己基甲胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(3-氟环戊胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(4-三氟甲基环戊胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(3-甲氧基环戊胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(苯胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}苄胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(4-氟苯胺)；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(吡啶-3-基胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(噻唑-2-基胺；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(四氢吡喃-3-基胺)；

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(四氢吡喃-3-基甲胺；以及

{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(5-氟四氢吡喃-3-基胺。

D. X、R ¹ 、和R ² 变化的化学式(5)的化合物的制备

类似地，按照上面的3A的过程，只是将{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇换成化学式(4)的其他化合物，可制得化学式(5)的其他化合物。

实施例4

化学式I的化合物的制备

A. R ¹ 为环戊基，R ² 、R ³ 、R ⁴ 、和R ⁵ 为氢，X、X ¹ 和Y为共价键，而Z为-C≡C-的化学式(I)的化合物的制备

将[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺(0.28g)溶解到20ml的乙酸乙酯∶水(80∶20)的混合物中，然后在75℃下搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂，然后通过制备性TLC法提纯残余物，并用甲醇∶二氯甲烷(1∶8)进行洗提，以生成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇，一种化学式I的化合物。

B. R ¹ 为四氢呋基，R ² 、R ³ 、R ⁴ 、和R ⁵ 为氢，X、X ¹ 和Y为共价键，而Z为-C≡C-的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面4A的过程，只是将[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)-嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3-基胺，可制得以下的化学式为I的化合物：

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[2-三氟甲基-6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环丁基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[2-氟-6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环己基甲基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-甲氧基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苯氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苄氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-氟苯氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(四氢吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(四氢吡喃-3-基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟四氢吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇。

C. 改变X、R ¹ 、和R ² 的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面4A的过程，只是将[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成其他化学式(5)的化合物，可制得其他的化学式I的化合物。

实施例5

化学式(6)的化合物的制备

A. R ¹ 为环戊基，R ² 为氢，R ⁵ 为2-三氟甲基戊基，Y为共价键，而Z为-C≡C-的化学式(6)的化合物的制备

向化学式(5)的化合物[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺(40mg，0.12mmol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(4ml)的溶液中加入催化量(3mg)的二氯双(三苯基膦)合钯(II)和碘化铜(II)，随后加入1-碘-2-三氟甲基苯(0.25ml，0.3mmol)。然后，加入三乙胺(0.4ml)，将混合物在室温下搅拌15分钟。在减压条件下除去溶剂，通过制备性TLC法对残留物进行提纯，并用甲醇∶二氯甲烷(6.5∶1)洗提，以生成[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺，一种化学式(6)的化合物。

B. R ¹ 为环戊基或四氢呋喃-3-基，R ² 、R ⁴ 、和R ⁵ 为氢，X、 X ¹ 和Y为共价键，Z为-C≡C-的，R ³ 进行变化的化学式(6)的化合物的制备

类似地，按照上面的5A的过程，只是将[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成适当的化学式(5)的化合物，可制得以下的化学式(6)的化合物：

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧杂环戊烷-3-基胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧杂环戊烷-3-基胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氯苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧杂环戊烷-3-基胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧杂环戊烷-3-基胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氯苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；以及

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-(2-(2-噻吩基)乙炔基)-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺。

C. R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y变化，Z为-C≡C-的化学式(6)的化合物的制备

类似地，按照上面的5A的过程，只是可选地将[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成其他的化学式(5)的化合物，并且可选地将1-碘-2-三氟甲基苯换成化学式为R³Y-LG(其中，LG为离去基团)的其他化合物，可制得以下的化学式I的化合物：

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-甲基苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[苯基乙炔基]-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[5-氯噻吩-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[4-甲基异噁唑-3-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[3，5-二甲基异噁唑-4-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[环戊基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟环己基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[哌啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[吡啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[6-氟吡啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[噻唑-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[嘧啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊基甲胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-2-三氟甲基-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊基甲胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环丁胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环己胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](2-氟环己基)胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环己基甲胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](3-氟环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](4-三氟甲基环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](3-甲氧基环戊胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]苯胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](4-氟苯基)胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]苄胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]吡啶-3-基胺；

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]噻唑-2-基胺；以及

[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](5-氟氧杂环戊烷-3-基胺)。

D. X、R ¹ 和R ² 变化的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面的5A的过程，只是可选地将[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成其他的化学式(5)的化合物，并且可选地将1-碘-2-三氟甲基苯换成化学式为R3Y-LG(其中，LG为离去基团)的其他化合物，可制得其他的化学式I的化合物。

实施例6

化学式I的化合物的制备

A. R ¹ 为环戊基，R ² 、R ⁴ 和R ⁵ 为氢，R ³ 为2-三氟甲基苯基，X、X ¹ 和Y为共价键，而Z为-C≡C-的化学式I的化合物的制备

a)向(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇(40mg，0.12mmol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(4mL)的溶液中加入催化量(3mg)的(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇(II)和碘化铜(I)，随后加入1-碘-2-三氟甲基苯(0.042mL)。然后加入三乙胺(0.4mL)，将混合物在室温下搅拌15分钟。在减压条件下除去溶剂，通过制备性TLC法对残留物进行提纯，并用甲醇∶二氯甲烷(6.5∶1)洗提，以生成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-氧杂环戊烷(oxolane)-3，4-二醇，一种化学式I的化合物。

b)可供选择地，将丙酮化合物保护基团从化学式(6)的化合物：[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺中除去，以如实施例4中所示的相同方式形成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇，一种化学式为I的化合物。

B. R ¹ 为环戊基或四氢呋喃-3-基，R ² 、R ⁴ 和R ⁵ 为氢，X、X ¹和Y为共价键，Z为-C≡C-的，使R³ 进行变化的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面的6A(a)的过程，只是可选地将(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇换成R³为氢的化学式I的其他化合物，并且可选地将1-碘-2-三氟甲基苯换成化学式为R³Y-LG(其中，LG为离去基团)的其他化合物，或者：

按照上面的6A(b)的过程，只是将[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成化学式(6)的其他化合物；

可制得以下的化学式I的化合物：

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氯苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

C. Z为-C≡C-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式I的化合物的制备

可制得以下的化学式I的化合物：

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氯苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-甲基苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{5-氯噻吩-2-基}乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[4-甲基异噁唑-3-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2，5-二甲基异噁唑-4-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[环戊基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟环己基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[哌啶-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[吡啶-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[6-氟吡啶-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[噻唑-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[嘧啶-2-基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环丁基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟环己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环己基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-甲氧基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苯氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-氟苯氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苄氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

D. Z为-C≡C-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面的6A的过程，只是将[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺换成化学式(6)的其他化合物，可制得化学式(6)的其他化合物。

实施例7

化学式(7)的化合物的制备

A. R ¹ 为四氢呋喃-3-基，R ² 为氢，R ³ 为4-氟苯基，X和Y为共价键，而Z为-CH＝CH-的化学式(7)的化合物的制备

向化学式(4)的化合物(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛基-2-甲醛(200mg)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液中加入(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物(459mg，1mmol)，然后逐滴加入50％的氢氧化钠的水溶液。添加完成后，将混合物搅拌2小时，然后进行水洗。分离有机层，干燥，然后在减压条件下除去溶剂。通过制备性薄层色谱法对残留物进行提纯，并用乙酸乙酯进行洗提，获得纯的(9-{4-[2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧杂环戊烷-3-基胺，一种化学式(7)的化合物。

B. R ¹ 为环戊基或四氢呋喃-3-基，R ² 、R ⁴ 和R ⁵ 为氢，X、X ¹ 和Y为共价键，而Z为-CH＝CH-，使R ³ 进行变化的化学式(7)的化合物的制备

类似地，按照上面7A的过程，只是可选地将(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛基-2-甲醛换成化学式(4)的其他化合物，并可选地将(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物换成化学式为R³YCH₂P(PH)₃Br的其他化合物，可制得以下的化学式(7)的化合物：

(9-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(4-甲基异噁唑-3-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(2-甲基苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；以及

(9-{4-[2-(苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺。

C. Z为-CH＝CH-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式(7)的化合物的制备

类似地，按照上面7A的过程，只是可选地将(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛基-2-甲醛换成化学式(4)的其他化合物，并可选地将(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物换成化学式为R³YCH₂P(PH)₃Br的其他化合物，可制得以下的化学式I的化合物：

(9-{4-[2-(2-甲苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(环戊基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(2-氟环己基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(哌啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(吡啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(噻唑-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(嘧啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊基甲胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-2-三氟甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊基甲胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环丁基甲胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环己胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(2-氟环己胺)；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环己基甲胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(3-氟环戊胺)；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(4-三氟甲基环戊胺)；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(3-甲氧基环戊胺)；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)苯胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(4-氟苯胺)；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)苄胺；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(吡啶-3-基胺)；

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(噻唑-2-基胺)；以及

(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(5-氟氧杂环戊烷-3-基胺)。

D. Z为-CH＝CH-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式(7)的化合物的制备

类似地，按照上面7A的过程，只是可选地将(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二环[3.3.0]辛基-2-甲醛换成化学式(4)的其他化合物，并可选地将(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物换成化学式为R³YCH₂P(PH)₃Br的其他化合物，可制得化学式I的其他化合物。

实施例8

化学式I的化合物的制备

A. R ¹ 为四氢呋喃-3-基，R ² 为氢，R ³ 为4-氟苯基，X和Y为共价键，而Z为-CH＝CH-的化学式I的化合物的制备

将丙酮化合物保护基团从化学式(7)的化合物：

(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧杂环戊烷-3-基胺中除去，以如实施例4中所示的相同方式形成5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇，一种化学式I的化合物。

B. R ¹ 为环戊基或四氢呋喃-3-基，R ² 、R ⁴ 和R ⁵ 为氢，X、X ¹ 和 Y为共价键，而Z为-CH＝CH-，使R ³ 进行变化的化学式(7)的化合物的制备

类似地，按照上面的8A的过程，只是将(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧杂环戊烷-3-基胺换成化学式(7)的其他化合物，可制得以下化学式I的化合物：

5-[(1E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[(1E)-2-(甲氧基苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(4-甲基异噁唑-3-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-甲苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

5-[2-(苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

C. Z为-CH＝CH-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式I的化合物的的制备

5-[2-(2-甲苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(环戊基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟环己基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-哌啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-吡啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-噻唑-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(嘧啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环丁基甲基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟环己基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟环己基甲基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-甲氧基环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苄基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

D. Z为-CH＝CH-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面的8A的过程，只是将(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧杂环戊烷-3-基胺换成化学式(7)的其他化合物，可制得以下化学式I的化合物。

实施例9

化学式I的化合物的制备

A. R ¹ 为四氢呋喃-3-基，R ² 为氢，R ³ 为4-氟苯基，X和Y为共阶键，而Z为-CH₂CH₂-的化学式I的化合物的制备

向5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇(40mg)溶于乙醇(5ml)和环己烯(2ml)的溶液中加入氢氧化钯(50mg)，将混合物搅拌24小时。将催化剂滤去，并且在减压条件下除去溶剂。通过制备性薄层色谱法对残留物进行提纯，得到纯的(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

B. R ¹ 为环戊基或四氢呋喃-3-基，R ² 、R ⁴ 和R ⁵ 为氢，X、X ¹ 和 Y为共价键，而Z为-CH₂CH₂-，使R ³ 进行变化的化学式(7)的化合物的制备

类似地，按照上面的9A的过程，只是将5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇换成Z为-CH＝CH-的化学式I的其他化合物，可制得以下化学式I的化合物：

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(甲氧基羰基)乙基]-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-苯基乙烯基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

C. Z为-CH₂CH₂-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式I的化合物的制备

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(4-甲基异噁唑-3-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(苯基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(环戊基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟环己基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-哌啶-2-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-吡啶-2-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(6-氟吡啶-2-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-噻唑-2-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(嘧啶-2-基)乙基]-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(环戊基甲氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(环丁基甲氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(2-氟环己基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(2-氟环己基甲氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(3-甲氧基环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(苄基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(5-氟氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

D. Z为-CH₂CH₂-、使R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、X ¹ 和Y进行变化的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面的9A的过程，只是将5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇换成Z为-CH＝CH-的化学式I的其他化合物，可制得以下化学式I的化合物。

实施例10

R ¹ 为环戊基、而R ² 为氢的化学式(8)的化合物的制备

向苄氧基甲基三苯基鏻的氯化物(7.71g，18.40mmol)溶于四氢呋喃(40mL)的搅拌溶液中逐滴加入N-钠六甲基二硅氮烷(1M溶于THF中，17.50mL)，然后将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后，将一种化学式(4)的化合物{(2S，1R，4R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}甲醛(3.73g，10mmol)缓慢加入并溶解到四氢呋喃(10mL)中。将混合物缓慢升温到室温，并过夜搅拌，利用H₂O(60mL)冷却，并利用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。将合成的有机层进行水洗(2×50mL)，利用Na₂SO₄进行干燥，在减压条件下进行蒸发。利用柱色谱法获得(9-{4-[2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺，一种化学式(8)的化合物。

实施11

R ¹ 为环戊基、而R ² 为氢的化学式(9)的化合物的制备

将一种化学式为(8)的化合物(9-{4-[(1E)-2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺(1.90g，3.98mmol)和催化量的Pd/C溶于甲醇(30mL)的溶液的混合物在氢气氛(67psi)下过夜搅拌。通过硅藻土过滤Pd/C，并用甲醇洗涤。浓缩滤液，所得的残留物无需进一步提纯即可使用，该残余物(9-{4-[(1E)-2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺是一种化学式为(9)的化合物。

实施例12

R ¹ 为环戊基、而R ² 为氢的化学式(10)的化合物的制备

将一种化学式为(9)的化合物(9-{4-[(1E)-2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)环戊胺和Pd(OH)₂溶于环己烯(45mL)和乙醇(30mL)的溶液的混合物在80℃下搅拌5天。通过硅藻土过滤混合物，并用乙醇洗涤。在减压条件下浓缩滤液，并且通过柱色谱法提纯残留物，制得2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}乙(ethan)-1-醇，一种化学式为(10)的化合物。

实施例13

R ¹ 为环戊基、而R ² 为氢的化学式(11)的化合物的制备

向一种化学式(10)的化合物2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}乙-1-醇(0.90g，2.31mmol)、二环己基碳二亚胺(1.43g，6.93mmol)和吡啶(0.19mL，2.31mmol)溶于二甲亚砜(16mL)的冰冻溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.09mL，1.15mmol)。将所产生的混合物在N₂气氛下于室温过夜搅拌。然后将N，N′-二环己基脲滤去，并用乙酸乙酯(60mL)洗涤。将滤出物进行水洗(3×40mL)，通过Na₂SO₄干燥，并在减压条件下进行浓缩。残留物为一种化学式(11)的化合物，无需进一步提纯即可使用，2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}乙(ethan)-1-酮(one)。

实施例14

R ¹ 为环戊基、而R ² 为氢的化学式(12)的化合物的制备

于-78℃向叔丁醇钾(0.78g，6.93mmol)溶于四氢呋喃(45mL)的搅拌溶液中加入少量的(溴甲基)三苯基鏻的溴化物(1.51g，3.27mmol)。将产生的混合物在-78℃下搅拌2小时。缓慢加入化学式(11)的化合物2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基}乙-1-酮(0.89g，2.31mmol)溶于THF(15mL)的溶液，将混合物在N₂气氛下于-78℃搅拌3小时，缓慢升温到室温，搅拌4天。利用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)冷却反应混合物，并用H₂O(60mL)稀释，然后利用EtOAc(3×50mL)提取。将合成的有机层进行水洗(2×50mL)，通过Na₂SO₄进行干燥，并在减压条件下蒸发，从而形成化学式为(12)的化合物：{9-[4-(2E)-3-溴丙-2-烯基(2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基]嘌呤-6-基}环戊胺，其通过柱色谱法分离得到。

向{9-[4-((2E)-3-溴丙-2-烯基(2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺(0.40g，0.86mmol)溶于四氢呋喃(25mL)的搅拌溶液中在-78℃下加入少量的叔丁醇钾(0.78g，6.93mmol)。将产生的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后缓慢升温到室温，过夜搅拌。利用饱和氯化铵水溶液(5mL)冷却反应混合物，并用H₂O(30mL)稀释，然后利用EtOAc(3×30mL)提取。将合成的有机层进行水洗(2×30mL)，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并在减压条件下蒸发滤液，从而形成化学式为(13)的化合物：[9-((2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-丙-2-基二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺，其通过柱色谱法分离得到。

实施例15

化学式I的化合物的制备

R ¹ 为环戊基、R ² 和R ³ 为氢、X和Y为共价键、X ¹ 为-CH₂-、而Z为-C≡C-的化学式I的化合物的制备

将化学式为(13)的化合物[9-((2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂-4-丙-2-炔基(ynyl)二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊胺于80℃下，在密封的试管中在80％的乙酸乙酯水溶液(20mL)中搅拌2天。在减压条件下除去溶剂，并通过制备性薄层色谱法提纯残留物，获得化学式I的化合物：(4S，2R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇。

实施例16

化学式I的化合物的制备

A.R ¹ 为环戊基、R ² 为氢、R ³ 为2-氟苯基、X和Y为共价键、X ¹ 为-CH₂-、而Z为-C≡C-的化学式I的化合物的制备

向(4S，2R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇(0.017g，0.05mmol)和1-氟-2-碘苯(0.02mL，0.13mmol)溶于THF(3.50mL)的搅拌溶液中在N₂气氛下加入催化量的二氯双(三苯基膦)钯(II)和碘化铜(I)。然后加入Et₃N(0.20mL)。将得到的混合物在N₂气氛下，于75℃搅拌2天。在减压条件下除去溶剂，通过制备性薄层色谱法提纯残留物，从而获得化学式I的化合物：(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[3-(2-氟苯基)丙-2-炔基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

B.R ¹ 为环戊基、R ² 、R ⁴ 和R ⁵ 为氢、X和X ¹ 为共价键、Y为CH₂ 、而Z为-C≡C-、是R ³ 变化的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面实施例10-16的过程，可制得以下的X¹为-CH₂-而Z为-C≡C-的化学式I的化合物：

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

C. Z为-C≡C-、X、X ¹ 和Y为CH₂ 、改变R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴、和R ⁵ 的化学式I的化合物的制备

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[4-甲基异噁唑-3-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-甲苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[环戊基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟环己基]丙-2-基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[哌啶-2-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[4-甲基哌嗪-1-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[吡啶-2-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[6-氟吡啶-2-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[噻唑-2-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[嘧啶-2-基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环丁基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟环己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟环己基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苄基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇；以及

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

D. Z为-C≡C-、X、X ¹ 和Y为CH₂ 、改变R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、和R ⁵ 的化学式I的化合物的制备

类似地，按照上面实施例10-16的过程，可制得其他的X¹为-CH₂-而Z为-C≡C-的化学式I的化合物。

实施例17

化学式I的化合物的制备

A.R ¹ 为2-羟基环戊基、R ² 为氢、R ³ 为氢、X、X ¹ 和Y为共价键、而Z为-C≡C-的化学式I的化合物的制备

1)于-78℃向叔丁醇钾(0.84g，7.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)的搅拌溶液中加入少量的溴甲基三苯基鏻的溴化物(1.64g，3.75mmol)，将混合物搅拌2小时。向混合物中加入(2S，1R，4R，5R)-4-[6-氯嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-甲醛(1mmol)溶于四氢呋喃(20ml)的溶液，并将混合物在-78℃搅拌2小时。然后，使反应混合物升温到室温，搅拌24小时，然后用氯化铵水溶液冷却，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，然后在减压条件下从滤液中除去溶剂，生成(1R，5R，6R，8R)-6-(6-氯嘌呤-9-基)-8-乙炔基-3，3-二甲基-2，4，7-三氧杂二环[3.3.0]辛烷。

2)向(1R，5R，6R，8R)-6-(6-氯嘌呤-9-基)-8-乙炔基-3，3-二甲基-2，4，7-三氧杂二环[3.3.0]辛烷(50mg)和反2-氨基环戊醇(0.04g)溶于乙醇的溶液中加入三乙胺(0.12ml)，将混合物在60℃搅拌32小时。然后在减压条件下除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯中，用稀硝酸洗涤，随后用盐水洗，通过硫酸钠干燥，过滤，然后在减压条件下从滤出物中除去溶剂，从而得到2-[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊-1-醇。

3)在封闭试管中，将2-[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧杂二环[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]环戊-1-醇在10ml的80％乙酸乙酯/水中搅拌过夜。然后在减压条件下除去溶剂，通过制备性薄层色谱法提纯残留物，并用10％甲醇/二氯甲烷洗提，从而形成(4S，2R，3R，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

所有化学式I的化合物的特征在于NMR谱和质谱。例如：

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇：

¹H-NMR(CDCl₃)1.54-1.79(m，6H)，2.06-2.13(m，2H)，3.47(s，1H)，4.45-4.58(m，2H)，4.71(s，1H)，4.94(s，1H)，6.01(d，1H，J＝5.09Hz)，6.38(s，1H，NH)，8.03(s，1H)，8.26(s，1H)。MH⁺317。

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-[(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]氧杂环戊烷-3，4-二醇：

¹H-NMR(CDCl₃)1.51-1.77(m，6H)，2.08-2.14(m，2H)，4.03(s，1H，OH)，4.56(s，1H，OH)，4.61(d，1H，J＝4.30Hz)，4.78-4.81(m，1H)，5.21(s，1H)，5.94(d，1H，J＝6.65Hz)，6.07(d，1H，J＝5.48Hz)，6.56(s，1H，NH)，7.01-7.07(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，8.11(s，1H)，8.28(s，1H)。MH⁺412。

实施例18

制备含有以下成分的硬质胶囊：

含量

成分 (mg/胶囊)

活性成分 30.0

淀粉 305.0

硬脂酸镁 5.0

混合以上成分并填充到硬质明胶胶囊中。

实施例19

用以下成分制备片剂型：

含量

成分 (mg/片)

活性成分 25.0

纤维素、微晶 200.0

胶体二氧化硅 10.0

硬脂酸 5.0

将组分混合并挤压形成片剂。

实施例20

制备含有以下成分的干粉吸入剂型：

成分重量％

活性成分 5

乳糖 95

将活性成分与乳糖混合，然后将混合物加入干粉吸入装置。

实施例21

含有30mg活性成分的片剂的制备如下：

含量

成分 (mg/片)

活性成分 30.0mg

淀粉 45.0mg

微晶纤维素 35.0mg

聚乙烯基吡咯烷酮

(作为10％的无菌水溶液) 4.0mg

羧甲基淀粉钠 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石粉 1.0mg

合计 120mg

将活性成分、淀粉、和纤维素通过一个20目美国筛(No.20meshU.S.sieve)并进行充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成的粉末混合，然后通过一个16目美国筛(No.16mesh U.S.sieve)。如此制备的颗粒在50℃至60℃下干燥，并通过一个16目美国筛。将先前通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉加入到颗粒中，混合后，在压片机上进行挤压以得到每个重量为120mg的片剂。

实施例22

含有25mg活性成分的栓剂的制备如下：

成分含量

活性成分 25mg

饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg

将活性成分通过60目美国筛并悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，该脂肪酸甘油酯利用必要的最低热量进行熔化。然后，将混合物注入公称2.0g的栓剂模具中并使其冷却。

实施例23

含有50mg活性成分/5.0mL剂量的混悬剂的制备如下：

成分含量

活性成分 50.0mg

黄原胶 4.0mg

羧甲基纤维素钠(11％)

微晶纤维素(89％) 50.0mg

蔗糖 1.75g

苯甲酸钠 10.0mg

香料和着色剂按所需之量

纯净水，达 5.0mL

将活性成分、蔗糖、和黄原胶进行混合，通过10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。搅拌加入用水稀释的苯甲酸钠、香料、与着色剂。然后加入足够的水以生成所需要的容积。

实施例24

皮下剂型可如下制备：

成分数量

活性成分 5.0mg

玉米油 1.0mL

实施例25

制备注射用制剂，其具有下述组分：

成分含量

活性成分 2.0mg/ml

甘露醇，美国药典(USP) 50mg/ml

葡糖酸，美国药典(USP) 适量(pH值为5-6)

水(蒸馏，无菌) 适量至1.0ml

氮气，美国处方集(NF) 适量

实施例26

制备了局部用制剂，其具有下述组分：

成分克

活性成分 0.2-10

山梨糖醇酯类(Span 60) 2.0

吐温(Tween 60) 2.0

矿物油 5.0

凡士林 0.10

羟苯甲酸甲酯(methyl paraben) 0.15

对羟苯甲酸丙酯(propyl paraben) 0.05

BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01

水适量至100

除水之外，合并上述所有成分并加热到60℃，同时搅拌。然后，在60℃下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以便对成分进行乳化，然后加入适量至100g的水。

实施例27

缓释组合物

重量优选

成分范围(％) 范围(％) 最优选的

活性成分 50-95 70-90 75

微晶纤维素(充填剂) 1-35 5-15 10.6

甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0

氢氧化钠 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4

羟丙基甲基纤维素 0.5-5.0 1-3 2.0

硬脂酸镁 0.5-5.0 1-3 2.0

本发明的缓释剂型的制备如下：将化合物和pH依赖粘合剂以及任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后，在强碱水溶液存在的情况下粒化干混的混合物，该强碱水溶液被喷射入混合的粉末中。干燥颗粒，筛选，与可选的润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)混合，并压制成片剂。优选的强碱水溶液为碱金属氢氧化物溶液，诸如氢氧化钠或氢氧化钾，例如氢氧化钠水(可选地含有高达25％的水混溶溶剂，如低级醇类)。

生成的片剂可以用可选的成膜剂进行包衣，以便于分辨、味道掩盖、和便于吞服。成膜剂通常存在的量为片剂重量的2％至4％之间。合适的成膜剂在本领域是公知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-Rhm.Pharma)，以及类似物。这些成膜剂可选地包含着色剂、增塑剂、和其他辅助成分。

压制片剂具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。这些片剂将包括300-1100mg的复合游离碱。例如，这些片剂将包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的复合游离碱。

为了改变溶解速率，需控制含粉末化合物的湿混时间。例如，整个粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间为1-10分钟，优选为2-5分钟。在成粒后，将颗粒从成粒机中移走并放置在流化床干燥器中在约60℃进行干燥。

实施例28

材料

A₁-腺苷拮抗剂8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤(CPX)和8-环戊基-1，3-二甲基黄嘌呤(CPT)；A₁-腺苷激动剂N₆-环戊基腺苷(CPA)、2-氯-N₆-环戊基腺苷(CCPA)、和-N₆-环己基腺苷(CHA)；腺苷脱氨酶抑制剂赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)；腺苷激酶抑制剂碘杀结核菌素和弗司扣林都是从Research Biochemicals(Natick，MA)购买的。{[(5-{6-[(3R)氧杂环戊烷-3-基]氨基}嘌呤-9-基)(3S，2R，4R)-3，4-二-羟基氧杂环戊烷-2-基]-甲氧基}-N-甲基羧基胺(分子量394.38)是选择性的A₁-腺苷受体完全激动剂CVT-510的衍生物。腺苷从Sigma Chemicals(St.Louis，MO)购买。放射配体8-环戊基-1，3-二丙基-[2，3-³H(N)]黄嘌呤([³H]CPX)是从New England Nuclear(Boston，MA)购买的。将CVT-2759、CPX、CPT、CPA、CCPA、CHA、和弗司扣林的浓缩储备溶液(10-100mM)溶解在二甲亚砜中，作为等分部分在-80℃下贮藏，并且在实验中使用时用生理盐水稀释。在实验期间盐水中二甲亚砜的最终含量不超过0.1％。腺苷和EHNA在立即要使用的时候才被溶解在盐水中。

结合测定(Binding Assays)-DDT₁细胞

细胞培养

DDT细胞(仓鼠输精管平滑肌细胞系)，利用达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)，在陪替氏培养皿中以单层细胞生长，其中是在95％的空气和5％的CO₂的潮湿环境中进行的，该达尔伯克改良伊格尔培养基含有2.5μg ml^-1的两性酶素B、100U ml^-1的青霉素G、0.1mg ml^-1的链霉素硫酸盐、和5％胎牛血清。通过在没有二价阳离子并含有1mM EDTA的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中将细胞每周进行次代培养两次。然后，这些细胞在密度为每平皿1.2×10⁵个细胞的生长培养基中接种，在大约1天预融合的4天后进行试验。

膜制备

细胞层用HBSS(2×10ml)洗涤两次，在4℃下5ml的50mM的pH值为7.4的三-HCl(Tris-HCl)缓冲液中，借助橡胶淀帚刮净平皿(plate)，并且悬液均化10s。如上所述，将匀浆在27,000xg中离心10分钟，再次悬浮于缓冲液中，并再次进行离心。蛋白质含量是以牛血清白蛋白作为标准用Biorad蛋白质测定试剂盒(Richmond，CA)测定的。该膜悬浮液是在He缓冲液中贮藏的二甲亚砜(DMSO)(在pH值为7.4时，10mM HEPES，1μM EDTA)并且在-80℃的液氮中贮藏。

竞争性结合测定：

测定化学式I的化合物以确定它们对于腺苷A₁受体的亲和性，该受体位于由DDT细胞的膜上。简而言之，将50-70μg膜蛋白质在玻璃管中包含5mM MgCl₂的5mM HE缓冲液中包含2U/ml腺苷脱氨酶、10mM GTP-γS的混合物中温育。将用HE缓冲液连续地稀释的本发明的化合物的储备溶液(10^-10M到10^-4M)或单独的HE缓冲液(用来确定非特异性结合的对照)添加到温育混合物中。最后，将氚化的环戊基腺苷(³H-CPA)加到1.5nM的最后浓度。在23℃温育90分钟之后，通过在Brandel MR24细胞采集机上过滤并在Whatman GF/B过滤器(为了减少非特异性结合在0.3％的聚乙烯亚胺中被预先浸泡1小时)上用冰冷的Tris-EDTA缓冲液洗涤(三次，每次洗涤大约10毫升体积)使反应停止。将过滤器转移到闪烁管，并将5毫升的Scintisafe(VWR，Brisbane，CA)添加进去。在过滤器上保持的放射性强度是用液体闪烁光谱仪测定的。蛋白质是以牛血清白蛋白为标准用Bradford的方法(1976，Anal.Biochem.72：248)测定的。

在该测定中，化学式I的化合物被证明是A₁腺苷受体的激动剂。

实施例29

[ ³⁵ S]GTPγS的结合测定

激动剂激活G蛋白质的能力是通过使用带放射性同位素示踪标记的GTP([³⁵S]GTPγS)进行确定的。简而言之，将膜蛋白质(30-50μg/化验管)放在装有50mM的Tris-HCl缓冲液(pH值＝7.4)、5mM MgCl₂、100mM NaCl、和lmM二硫苏糖醇、0.2单位ml^-1腺苷脱氨基酶、0.5％BSA、1mM EDTA、10mM GDP、和0.3nM[³⁵S]GTPγS的玻璃管中。改变本发明的化合物(假定的A₁腺苷受体激动剂)的浓度，已知的A₁腺苷受体完全激动剂N-环戊基腺苷(CPA或CCPA)或装有10μM GTPγS但没有激动剂的对照管(为了确定非特异性结合)被加到分开的管中。化验管在37℃下温育90分钟。激动剂刺激的结合是通过确定在有假定的激动剂存在的情况下的总的结合和在没有CPA存在的情况下确定的基本结合之间的差异进行化验的。将结果表示成减去外面的非特异性结合之后假定的激动剂相对完全激动剂CPA的刺激度(百分比)。

实施例30

豚鼠被分离灌注的心脏

体重300-350克的任一性别的豚鼠(Hartley)用甲氧氟烷麻醉之后通过断头术杀死。将胸切开，迅速取出心脏并且在冰冷的改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中漂洗。改性K-H溶液包含(以mM为单位)117.9 NaCl、4.8 KCl、2.5 CaClz₂、1.18 MgSO₂、1.2 KH₂PO₄、0.5Na₂EDTA、0.14抗坏血酸、5.5葡萄糖、2.0丙酮酸(钠盐)和25NaHCO₃。将K-H溶液连续地用95％O₂-5％CO₂充气，而且将pH值调整到7.4。为了用离体心脏灌注法(Langendorff method)灌注心脏，将横断的主动脉套在玻璃插管上并且用结扎线固定。主动脉的逆向灌注立即用回温到36.0±0.5℃的改性K-H溶液以10毫升/分钟的恒定流速开始灌注。插管的侧口用于将灌注线连接到Gould压力传感器上，以便测量冠状动脉的灌注压力。冠状动脉的灌注压力在每次实验的全部过程中被连续地记录在条形记录纸上(Gould RS3400，Cleveland，OH)。冠状动脉导电性(以mlmin^-1mmHg^-1为单位)作为冠状动脉流速(10ml/min)与灌注压力(以mmHg为单位)之比被计算出来。为了促进流体从左心室流出，用有精细弹簧把手的剪刀修整二尖瓣小叶。在适当的时候，用外部电极将心脏以恒定速率进行起搏。在完成解剖和器械操作之后，刺激到房室束(S-H)的间隔和冠状动脉灌注压力被连续地监测，每个心脏都得到允许在给药之前平衡20-40分钟。总是先实验介入接着对照测量。来自研究的用于心脏的分离术标准是：1)冠状动脉灌注压力＜50mmHg；2)在平衡周期期间没有稳定的冠状动脉灌注压力；以及3)没有在整个实验过程中以恒定速率起搏心脏的能力。

就心脏的电起搏而言，将涂布有聚四氟乙烯的双极电极置于房内间隔的壁中。将包括窦房结区域的左右心房组织器官，除去，两者都减少自发的心率并且将房间隔暴露出来以便放置电极。心脏是以固定速率3.2HZ进行电起搏的。刺激是由间隔发生器(1830型，WPI，Sarasota，FL)提供的，并且是通过刺激隔离单元(1880型，WPI)作为持续时间为3毫秒(ms)和至少两倍临界强度的矩形脉冲递送的。

S-H间隔。S-H间隔的延长是当作A₁-腺苷激动剂对AV结传导的负变导作用的影响的测量使用的。房室束电描记图是由置于邻接AV结的房内间隔右侧的单极电极记录的。信号实时地以10ms/cm的扫描速度连续地显示在示波器荧屏上。将从第一个起搏人工假像到房室束信号最大的向上偏转的持续时间用作S-H间隔。

心脏在S-H间隔和CPP保持恒定之前是平衡的。将测试化合物以0.3、3、10以及在某个心脏中高达30μM的最后浓度用于灌注线。如果第二级AV阻断发生在30μM之前的任何浓度，则将该测试化合物撤出以便冲洗。在清除第一测试化合物之后，第二测试化合物才可以用于同一颗心脏，除非SH间隔和CPP回到对准或者S-H间隔延长与该对照相比较小于2毫秒。一直到三种化合物都可以在同一颗心脏中使用。

在该测定中，化学式为I的化合物证实具有延迟AV结传导的能力。

实施例31

抗呕吐研究

对于所有的实验，使用的是体重范围为1-1.5kg的成年雄性白鼬。通过X辐照、吗啡、和顺氯氨铂来诱发呕吐。

X辐照：

在进行实验前一天对白鼬进行称重。实验当天，每一只白鼬接收2Gy(200拉德)的全身X辐照，该辐照在5分钟内施加。A₁受体激动剂或部分激动剂在X辐照之后(即，在呕吐开始前大概25分钟)立即通过皮下途径给药。当研究A₁受体拮抗剂DPCPX在部分激动剂上的功效时，可将这两种化合物在进行X辐照之后马上同时给药，或者将DPCPX进行15分钟的预先处理。在两种情况下，都在X辐照后对白鼬观察2小时，并记录恶心和呕吐的时间和次数。

吗啡：

实验前一天对白鼬称重。在0.5mg kg-1皮下剂量的吗啡给药前15分钟，以皮下方式给予腺苷A₁受体激动剂。(呕吐通常在给予吗啡5分钟之后开始)。在服用吗啡后，对白鼬观察2小时，并记录恶心和呕吐的时间和次数。

顺氯氨铂：

实验前一天对白鼬进行称重并测量，以计算其体表面积。在进行实验的当天，每一只白鼬接收腹膜内剂量的顺氯氨铂(200mgm-2)。在第一次呕吐发作后(给予顺氯氨铂之后大概1.5小时)，立即进行腺苷A₁受体激动剂的皮下给药。在第一次呕吐发作之后，观察白鼬7小时，并记录恶心和呕吐的时间和次数。

在该测定中，化学式I的化合物被证实具有控制呕吐的能力。

抗脂解特性的测定

动物。雄性Sprague-Dawley大鼠(380-420g)从Simonsen实验室(Gilroy，CA)购得。根据国家医学研究协会指定得实验动物护理准则中列举的指南和由实验动物资源研究所指定并由全国卫生研究所公布(NIH公开86-23，1996年修订)的使用动物护理使用指南，对所有的动物进行人类护理。

大鼠附睾脂肪细胞的分离。按照先前描述方法(Rodbell，1964)，从大鼠的附睾脂肪垫中分离出脂肪细胞。简而言之，使用甲氧氟烷将大鼠麻醉，并通过放血将其杀死。除去附睾脂肪组织，并放入包含NaCl(100mM)、KCl(4.7mM)、CaCl₂(2.5mM)、NaHCO₃(3.6mM)、MgSO₄(1.19mM)、KH₂PO₄(1.18mM)、葡萄糖(5mM)、丙酮酸(5mM)、抗坏血酸(1mM)、和HEPES(5mM)的pH为7.4的改性Krebs(KRH)溶液中。将可见血管解剖并切除，并切碎脂肪组织。将切碎的组织利用25ml含I型胶原酶(1mg/ml)、不含脂肪酸的BSA[1％(重量/体积)]和烟酸(2M，用于抑制脂解)的新制KRH溶液在37℃下溶解40-60分钟，同时持续进行轻微摇动。将细胞悬浮液通过尼龙网(210m)过滤，以除去未溶解的组织碎片。利用包含1％的不含脂肪酸的BSA的KRH溶液在37℃下对细胞滤出物洗涤三次。最终的脂肪细胞悬浮液或者在含有1％的不含脂肪酸的BSA的新制KRH溶液中稀释，以用于cAMP实验，或者用来制备放射性配体结合测定的膜。

对已分离的大鼠脂肪细胞的cAMP测定。将新制备的脂肪细胞悬浮液的等分试样(100μl，45,000-90,000细胞)放入含0.4ml的KRH溶液的24槽(well)细胞培养板中，其中，KRH溶液中包含有不含脂肪酸的BSA(1％)、抗坏血酸(1mM)、咯利普兰(10μM)、西洛酰胺(1μM)、腺苷脱氨酶(2U/ml)、和适当的A₁腺苷受体激动剂。向每一个槽中加入0.5ml包含60nM异丙肾上腺素的KRH溶液等分试样，并在轨道式摇动浴中保持37℃进行4分钟的温育。向每一个槽中加入200μl的300mM HCl使细胞溶解来结束测定。使用cAMP直接比色试剂盒来确定细胞溶解产物中的cAMP浓度(Assay Designs，Inc.，Ann Arbor，MI)。

脂肪细胞膜制备和竞争性结合测定。将新分离的脂肪细胞加入包含蔗糖(0.25M)、EDTA(1mM)、和Tris-HCl(10mM，pH7.4)的冷冻溶液中，并通过十次采用电机驱动组织研磨机的冲击进行均质化。将匀浆在冰上冷却，除去脂肪层。然后将匀浆在4℃下以500g离心10分钟。除去脂肪层下面的上层清液，并在新的缓冲液重新悬浮，并通过六次采用组织研磨机的冲击(strokes)进行第二次均质化。以15,000g对匀浆进行15分钟离心，收集细胞膜。将最终的膜片在包含蔗糖(0.25M)、苯甲基磺酰的氟化物(0.1mM)、亮肽素(5μg/ml)、抑肽酶(5g/ml)、腺苷脱氨酶(2U/ml)、和Tris-HCl(10mM)，pH为7.4的溶液中再次悬浮。将细胞膜悬浮液冷冻，并贮藏于液氮中。对于竞争性结合测定而言，将细胞膜悬浮液解冻，并在包含ADA(1U/ml)、鸟苷-5-(亚氨基)三磷酸酯(100M)、和[3H]CPX(1-3nM)的Tris-HCl(50mM)缓冲液和浓度渐高的竞争性试剂中温育2小时。在温育(incubation)结束时，通过采用组织收集器(Brandel，Inc.，Gaithersburg，MD)的GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman，Maidstone，UK)，将游离的放射性配体从膜包覆的放射性配体中分离。通过液体闪烁计数器来量化放射性。[3H]CPX的非特性结合被定义为在10μM N6-环戊基茶碱存在的情况结合的[3H]CPX。对未标记的化合物的每一个浓度进行了三重测定。

化学式为I的化合物对醒着的大鼠的心率和血清NEFA浓度的影响。

对长期安装有遥测发送器的大鼠测量心率。针对植入发送器而言，对经麻醉的大鼠进行中线剖腹，并将用于ECG记录的发送器缝合到腹壁上。将两根心电描记器导线通过皮下(一根向着左肩，而另一根到右大腿)穿过壁，并用缝线固定。用Dataquest ART Gold系统(Data Sciences International，St.Paul，MN)测量醒着的大鼠的心率。每隔10秒记录心电活动，并计算每分钟的心跳数。在记录了基线心率之后，将赋形剂(0.9％的DMSO盐水，0.5ml)或化学式I的化合物注入到每只大鼠的腹膜内腔，以一定间隔额外进行3小时的心率监控。

将大鼠分成不同的组来测定化学式I的化合物对心率和血清NEFA浓度降低的影响，以避免动物处理和血液取样对心率的影响。实验进行前三天，利用无菌条件和消毒技术，将一根导管(外径为0.025mm)植入每只大鼠的左颈总动脉。将导管经皮下穿入背侧面。从麻醉中恢复之后，将大鼠放入到代谢笼中，以利于处理和血液取样。在i.p.注射化学式I的化合物或赋形剂(DMSO盐水溶液)之前和之后的不同时间点抽取血液样本(0.2ml)。在每一次取出血样后，给予0.4ml体积的1％的柠檬酸钠盐水溶液来代替血液体积，以防止颈动脉导管中的凝结。在对已凝结血液进行离心之后，从各个血样中收集血清。将血清样本贮藏在80℃，直至开始进行分析。采用酶比色测定试剂盒(Wako Chemicals，Richmond，VA)来测定血清的NEFA浓度。

利用留置导管(如上所述)对大鼠研究了化学式I的化合物在具有儿茶酚胺刺激的NEFA水平的大鼠中的抗脂解作用。通过已3μg/kg/分钟的速度i.v.灌入颈静脉30分钟，或者通过i.p.注射(60μg/kg)递送去甲肾上腺素。在去甲肾上腺素之前或之后通过i.p.注射递送化学式I的化合物，以确定由于去甲肾上腺素引起的NEFA浓度增加是否能通过化学式I的化合物来防止或逆转。

在本测定中，证实了化学式I的化合物的抗脂解特性。例如，1mg/Kg剂量水平的(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇口服给药初期即可降低40％的非酯化游离脂肪酸(NEFA)，并保持1小时，之后，NEFA的血浆水平在2小时内返回正常水平。2.5mg/Kg剂量水平的

(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇口服给药初期即可降低60％的非酯化游离脂肪酸(NEFA)，并维持90小时，之后，NEFA的血浆水平在4小时内回到正常水平。

观察可知，1mg/Kg、2.5mg/Kg、和5mg/Kg剂量水平对心率没有影响。

Claims

1.一种具有以下化学式的化合物：

化学式I

其中：

R²为氢、卤、三氟甲基、或氰基；

R³为氢、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；

R⁴和R⁵独立地为氢或可选取代的酰基；

X为共价键或被环烷基可选取代的低级亚烷基；

X¹为共价键或亚烷基；

Y为共价键或被羟基或环烷基可选取代的低级亚烷基；

以及

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为-C≡C-。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中，X、X¹和Y为共价键。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R¹为可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、或可选取代的杂芳基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R²、R⁴和R⁵为氢。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R³为氢或可选取代的芳基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R¹为可选取代的环戊基或可选取代的四氢呋喃基，而R³为氢或可选取代的苯基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为环戊基，且R³为氢，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为2-羟基环戊基，且R³为氢，即(4S，2R，3R，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-羟基环戊基)氨基]嘌呤-9-基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

10.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为四氢呋喃-3-基，且R³为氢，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧杂环戊烷-3，4-二醇。

11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为环戊基，且R³为2-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

12.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为环戊基，且R³为2-三氟甲基苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

13.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为四氢呋喃-3-基，且R³为2-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

14.根据权利要求7所述的化合物，其中，R¹为四氢呋喃-3-基，且R³为2-三氟甲基苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧杂环戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}氧杂环戊烷-3，4-二醇。

15.根据权利要求5所述的化合物，其中，R³为可选取代的杂芳基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R¹为可选取代的环戊基或可选取代的四氢呋喃基，而R³为可选取代的噻吩基。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R¹为环戊基或四氢呋喃-3-基，而R³为噻吩-2-基。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为-R⁶C＝CR⁷-，其中R⁶和R⁷均为氢。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中，X、X¹和Y为共价键。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R¹为可选取代的环烷基。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R²、R⁴和R⁵为氢。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中，R³为芳基或可选取代的杂芳基。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中，R¹为环戊基，并且R³为5-氯噻吩-2-基、4-甲基异噁唑-3-基或3，5-二甲基异噁唑-4-基。

24.根据权利要求22所述的化合物，其中，R¹为环戊基，且R³为2-甲基苯基，即5-[2-(2-甲基苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

25.根据权利要求22所述的化合物，其中，R¹为环戊基，且R³为苯基，即5-[2-(苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-3，4-二醇。

26.一种通过给予A₁腺苷受体激动剂治疗哺乳动物疾病状态的方法，包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的权利要求1的化合物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述疾病状态选自心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动、充血性心力衰竭、癫痫、中风、糖尿病、肥胖症、缺血、稳定型心绞痛、不稳定心绞痛、心脏移植、和心肌梗死。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述疾病状态选自心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动。

29.根据权利要求26所述的方法，其中，权利要求1的所述A₁腺苷受体激动剂具有抗脂解作用。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述抗脂解作用可治疗与代谢紊乱有关的疾病状态。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述代谢紊乱为高血脂、非胰岛素依赖型糖尿病、或肥胖症。

32.一种药物组合物，包括至少一种药用赋形剂和治疗有效量的化学式I的化合物。