JP2010513565A - Ａ１アデノシン受容体の部分アゴニストまたは完全アゴニストとしてのアデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

新規な化合物が開示され、それは、Ａ_１アデノシン受容体の部分アゴニストおよび完全アゴニストである式Ｉの化合物であって、様々な疾患状態、特に脂質異常症、糖尿病、インスリン感受性の低下、多嚢胞性卵巣症候群、スタイン・レーベンタール症候群、および肥満を治療するのに有用である。本発明の一つの態様は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、部分的にまたは完全に選択的なＡ_１受容体アゴニストで有効に治療することができる哺乳類での疾患または病態の治療において、式Ｉの化合物を使用する方法に関する。

Description

本願は、２００６年１２月１８日に出願された米国特許出願第１１／６４１，２３４号の一部継続出願であり、この米国特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、Ａ_１アデノシン受容体の部分アゴニストまたは完全アゴニストである新規の化合物、および種々の疾患状態にある哺乳動物を処置（心活動の改変、特に、不整脈の処置を含む）するときのそれらの新規化合物の使用に関する。これらの化合物はまた、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病性障害、脂質レベルの上昇、インスリン感受性の低下、多嚢胞性卵巣症候群、スタイン・レーベンタール症候群、および肥満を処置するのに有用であり、脂肪細胞の機能を改変するのに有用であり、ならびに代謝性症候群などの処置にも有用である。本発明はまた、そのような化合物の調製方法およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。

（背景）
アデノシンは、天然に存在するヌクレオシドであり、Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂ、およびＡ_３として知られているアデノシン受容体のファミリーと相互作用することによりその生物学的効果を奏するものであり、このアデノシン受容体のファミリーの全ては、重要な生理学的プロセスを調節するものである。例えば、Ａ_２Ａアデノシン受容体は、冠血管拡張を調節し、Ａ_２Ｂ受容体は、肥満細胞の活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖の調節、腸管機能、神経分泌の調節と関連しており（参照：非特許文献１）、Ａ_３アデノシン受容体は、細胞増殖プロセスを調節する。

Ａ_１アデノシン受容体は、二つの明確な生理学的応答を媒介する。カテコールアミンの心刺激性作用の阻害は、アデニル酸シクラーゼの阻害により媒介されるが、心律動（ＨＲ）を遅らせ、房室結節（ＡＶ）を通してインパルス伝播を延長する直接的効果は、大部分Ｉ_ＫＡｄｏの活性化に起因する（非特許文献２、非特許文献３）。Ａ_１アデノシン受容体の刺激により、房室結節細胞の活動電位の持続を短縮させ、振幅を減少させ、それにより、房室結節細胞の不応期を減少させる。したがって、Ａ_１受容体の刺激により、結節リエントリー性頻拍の終息などの上室性頻拍症を治療し、心房細動および心房粗動中の心室の拍数を制御する方法を提供する。

したがって、Ａ_１アデノシンアゴニストは、心律動の急性および慢性障害、特に急速な心拍に特徴付けられる疾患の治療に有用であり、この場合、心拍数は、洞房、心房および房室結節組織における異常により促進される。そのような障害としては、心房細動、上室性頻拍症および心房粗動が挙げられるが、これらに限定されない。Ａ_１アゴニストへの曝露により、心拍数の減少および異常な律動の規則化を引き起こし、それにより心臓血管機能を改善させる。

Ａ_１アゴニストは、そのカテコールアミンの効果を阻害する能力により細胞内ｃＡＭＰを減少させ、したがって、交感神経系の緊張の増大が細胞内ｃＡＭＰレベルを増大させる心不全に有益な効果を有する。後者の条件は、心室性不整脈および突然死の可能性の増大を伴うことが証明されている。例えば、非特許文献２および非特許文献３を参照されたい。

Ａ_１アゴニストは、環状ＡＭＰ生成におけるその阻害作用の結果として、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の血漿中への放出の減少を引き起こす脂肪細胞において抗脂肪分解作用を有する（非特許文献４、非特許文献５）。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、高血糖症を引き起こすインスリン抵抗性に特徴付けられる。観察される高血糖症に寄与する因子は、正常なグルコース摂取の欠乏および骨格筋グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）の活性化である。ＮＥＦＡのレベルの上昇は、インスリン刺激性グルコース摂取およびグリコーゲン合成を阻害することが示されている（非特許文献６、非特許文献７）。グルコース脂肪酸サイクルの仮説は、早くも１９６３年にＰ．Ｊ．Ｒａｎｄｌｅにより提唱された（非特許文献８）。この仮説の見解は、末梢組織への脂肪酸の供給の制限により炭水化物利用が促進されることであろう（非特許文献９）。

中枢神経障害におけるＡ_１アゴニストの利益は、総説されている（非特許文献１０）。簡潔に述べると、てんかんの実験モデルに基づいて、Ａ_２Ａ：Ａ_１混合アゴニストであるメトリフジルは、ベンゾジアゼピンのインバースアゴニストである６，７−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸メチル（ＤＭＣＭ）（非特許文献１１）により誘発される発作に対する有力な抗痙攣薬であることが示されている。Ａ_２ＡアゴニストであるＣＧＳ２１６８０を用いた他の研究において、抗痙攣作用がＡ_１受容体の活性化に寄与することが結論づけられた（非特許文献１２）。さらに、Ａ_１アデノシン選択的アゴニストは、ＤＭＣＭモデルにおいて抗痙攣作用を有することが示されている（非特許文献１３）。Ａ_１アデノシンアゴニストが有益性を有する第２領域は、Ｋｎｕｔｓｅｎら（非特許文献１４）により証明されるように、前脳虚血の動物モデルにおけるものである。神経防護作用における有益性は、興奮性アミノ酸の放出の阻害に部分的に起因すると考えられる（同文献）。

アデノシン自体は、Ａ_１アデノシン受容体に関する疾患状態の治療、例えば発作性上室性頻拍症の停止に有効であることが判明している。しかし、これらの効果は、アデノシンの半減期が１０秒未満であるため短期的である。さらに、アデノシンはＡ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３アデノシン受容体サブタイプに無差別に作用するので、交感神経系の緊張、冠動脈拡張、全身性血管拡張およびマスト細胞脱顆粒への直接的効果も提供する。

Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ４５：１９８、Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９：１４８−１５３ Ｂ．ＬｅｒｍａｎおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．８３（１９９１）、Ｐ１４９９−１５０９ Ｊ．Ｃ．ＳｈｒｙｏｃｋおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．７９（１９９７）Ｐ２−１０ Ｅ．Ａ．ｖａｎ Ｓｃｈａｉｃｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２５（１９９７）ｐ ６７３−６９４ Ｐ．Ｓｔｒｏｎｇ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．８４（１９９３）ｐ．６６３−６６９ Ｄ．Ｔｈｉｅｂａｕｄら、Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｖｏｌ．３１（１９８２）ｐ．１１２８−１１３６ Ｇ．Ｂｏｄｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｖｏｌ．９３（１９９４）ｐ．２４３８−２４４６ Ｐ．Ｊ．Ｒａｎｄｌｅら、Ｌａｎｃｅｔ（１９６３）ｐ．７８５−７８９ Ｐ．Ｓｔｒｏｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．８４（１９９３）ｐ．６６３−６６９ Ｌ．Ｊ．Ｓ．ＫｎｕｔｓｅｎおよびＴ．Ｆ．Ｍｕｒｒａｙ ｉｎ Ｐｒｉｎｅｒｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ編（１９９７）Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｐ ４２３−４７０ Ｈ．Ｋｌｉｔｇａａｒｄ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）Ｖｏｌ．２２４ ｐ．２２１−２２８ Ｇ．Ｚｈａｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．２５５（１９９４）ｐ．２３９−２４３ Ｌ．Ｊ．Ｓ．Ｋｎｕｔｓｅｎ、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ Ａｄｅｎｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ；Ｌ．ＢｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉおよびＡ．Ｐｅｌｌｅｇ編，Ｋｌｕｗｅｒ：Ｂｏｓｔｏｎ、１９９５、ｐｐ ４７９−４８７） Ｋｎｕｔｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４２（１９９９）ｐ．３４６３−３４７７

したがって、本発明の目的は、アデノシンの半減期よりも大きい半減期を有する、強力な、Ａ_１アデノシン受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストであり、Ａ_１アデノシン受容体に対して選択的である化合物を提供することであり、それは他のアデノシン受容体の刺激または拮抗作用に関係がある望ましくない副作用を回避するのを確実にする。

（発明の要旨）
本発明の目的は、選択的な、部分的または完全なＡ_１受容体アゴニストである化合物を提供することである。したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒは、水素であり；
Ｒ^１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；または
ＲおよびＹＲ^１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ^２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アシル、またはシアノであり；
Ｒ^３は、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または場合により置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素またはアシルであり；および
ＸおよびＹは、独立して共有結合または場合により置換されたアルキレンであり；
但し、Ｒ^１がメチルであり、Ｙが共有結合である場合、Ｘがメチレンまたはエチレンであるとき、Ｒ^３はフェニルではあり得ない）の化合物に関する。

本発明の第２の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明の第３の態様は、部分的にまたは完全に選択的なＡ_１受容体アゴニストで有効に治療することができる哺乳類での疾患または病態の治療において、式Ｉの化合物を使用する方法に関する。そのような疾患は、心房細動、上室性頻拍や心房粗動、うっ血性心不全、脂肪細胞における抗脂肪分解作用、てんかん、脳卒中、脂質異常症、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症、安定狭心症や不安定狭心症を含む虚血、心臓移植、ならびに心筋梗塞が挙げられる。

式Ｉの化合物のうち、１つの好ましいクラスは、Ｒ^３が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであるものを含み、特にＲ、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５がすべて水素である場合のものを含む。

これらの化合物のうち、１つの好ましいグループは、Ｒ^３が場合により置換されたアリールである化合物、特にＲ^３が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ^１が場合により置換されたシクロアルキルであり、そして、Ｘが共有結合である化合物を含む。好ましいサブグループは、Ｒ^３がハロ、特にフッ素によって置換されたフェニルであり、Ｒ^１が場合により置換されたシクロペンチル、特に２−ヒドロキシシクロペンチルである化合物を含む。

第２の好ましいサブグループは、Ｒ^１とＲ^３が共に場合により置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、Ｙが場合により置換された低級アルキレン、特にＹがエチレン、プロピレンまたはフェニルによって置換されたプロピレンであるそれらの化合物である化合物を含む。

第３の好ましいサブグループは、Ｒ^１が場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ^３が場合により置換されたフェニルであり、ＸとＹが共に共有結合である化合物を含む。好ましいサブグループは、Ｒ^１が低級アルキルまたは２−フルオロフェニルであり、Ｒ^３がフェニルまたは２−フルオロフェニルであるそれらの化合物を含む。

別の好ましいグループは、Ｒ^３が場合により置換されたヘテロアリールである化合、特にＲ^３が場合により置換された１，３−チアゾール−２−イルまたは場合により置換された１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルである化合物を含む。好ましいサブグループは、Ｒ^１が場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、Ｙが共有結合またはアルキレンであるこれらの化合物を含む。より好ましいサブグループは、Ｒ^１がビシクロアルキル、特にビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルであり、Ｙが共有結合であるこれらの化合物、またはＲ^１が単環式、特にシクロプロピルであり、Ｙがメチレンであるそれらの化合物を含む。別の好ましいサブグループは、Ｒ^１がフェニルであり、Ｙが低級アルキレンであるこれらの化合物を含む。

第２の好ましいクラスは、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が、すべて水素であり、ＲとＹＲ^１は、それらが結合している窒素と一緒になって含窒素ヘテロシクリルを表すこれらの化合物を含む。好ましいグループは、Ｒ^３が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｘが共有結合であるこれらの化合物、特にＲとＹＲ^１は、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン−１−イルを表す化合物を含む。

図１は、部分的なＡ_１アゴニスト（化合物Ａ）の抗脂肪分解作用を説明する。覚醒ラットでの循環系遊離脂肪酸（ＦＦＡ）に対する化合物Ａの様々な用量での効果についての経時変化が示される。化合物Ａの３通りの用量（２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇ）が、一晩絶食後、強制経口投与された。各記号は、各群の多くのラットからのＦＦＡレベルの平均±ＳＥＭを表す。^＊）ｐ＜０．０５、Ψ）ｐ＜０．０１、†。 図２は、実施例３１に記載された化合物Ａの脂質低下作用を示す。覚醒ラットにおける血清トリグリセリド（ＴＧ）に関する化合物Ａの様々な用量（２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇ）による最大効果が示される。一晩絶食後、３通りの用量が強制経口投与された。値は、各群に対して括弧内に示された数の動物からのＴＧレベルの平均±ＳＥＭを表す。^＊）ｐ＜０．０５、^＊＊）ｐ＜０．０１は、ビヒクル（０）処置群とは、有意差がある値を示す。 図３は、実施例３１で記載されたように、化合物Ａの非存在下または存在下に、トリトンＷＲ１２２９により生じるＴＧの時間依存性の増加をグラフに表したものである。４時間の絶食後に、ラットは、皮下注射によりビヒクルまたは化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）のどちらかを投与された。５分後に、トリトン（４００ｍｇ／ｋｇ）が、ゆっくりとしたボーラス静注された。データは、７〜８匹の動物から値の±ＳＥＭとして示される。直線の傾き（線形回帰分析で測定される）は、ビヒクル群および化合物Ａ群に対してそれぞれ５．６±０．１と３．８±０．２であった。データは、２元配置の分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較を用いて分析された。 図４は、化合物ＡのＦＦＡ低下作用の急性脱感受性（タキフィラキシー）の欠如を示す。化合物Ａの３通りの連続的注射の効果が、覚醒ラットにおける血清ＦＦＡレベルに関して示される。動物を一晩絶食させ、化合物Ａを１ｍｇ／ｋｇの用量のボーラス静注により投与された。矢印は、化合物Ａを投与した時間を示す。データは、９匹の対照ラット（ビヒクル処置）および５匹の化合物Ａ処置ラットからのＦＦＡの平均±ＳＥＭ値で示される。 図５は、化合物Ａとニコチン酸の覚醒ラットにおける血清ＦＦＡに対する効果の経時変化を表す。動物を一晩絶食させ、ボーラス静注によりビヒクル、化合物Ａ、またはニコチン酸で処置した。データは、異なる群で４〜８匹のラットからのＦＦＡレベルの平均±ＳＥＭとして示される。Ｐ＜０．００１は、同じ時点でのベースラインとは有意に異なることを示す。 図６は、ＦＦＡレベルの減少におけるインスリンの効果を化合物Ａが如何に高めるかを図示している。覚醒ラットにおける化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の非存在下または存在下に得られるＦＦＡを減少させるインスリンの効果に対する用量反応曲線が示される。インスリンと化合物Ａは、ともに皮下注射により投与された。各々のデータポイントは、３〜５匹のラットのベースラインからのＦＦＡレベルにおける最大減少率（ピーク効果）についての平均±ＳＥＭである。化合物Ａの非存在下および存在下におけるＦＦＡレベルでの５０％の減少（ＥＤ_５０）を引き起こすインスリン用量は、それぞれ０．４（０．３９１６−０．４２０８、９５％信頼区間）および０．１（０．０９３５−０．１３３）Ｕ／ｋｇであった。 図７は、遠隔測定法で測定された、覚醒ラットにおける（Ａ）心拍数および（Ｂ）平均動脈圧に関する化合物Ａの効果の経時変化を示す。化合物Ａは、時間０において、様々な用量（１、５、２５ｍｇ．ｋｇ）で強制経口投与された。各々のデータポイントは、括弧内に示された実験の数からの個々の値についての平均である。ビヒクルまたは化合物Ａの注射の後の心拍数の初期の一過性の（１０分）増加は、動物の取扱いに起因するストレスによる。 図８は、実施例３２で記述されたように、正常食（ＮＤ）および高脂肪食（ＨＦＤ）で２週間飼育されたラットにおける、血清中の（Ａ）インスリン（Ｂ）遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、および（Ｃ）トリグリセリド（ＴＧ）に関する化合物Ａの効果の経時変化を説明する。動物は、実験の前、４時間絶食させた。化合物Ａは、１ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与された。値は、各群に対して括弧内に示された数の動物からの平均±ＳＥＭを表す。 図９は、実施例３２で記述されたように、一晩絶食したラットでの経口ブドウ糖負荷試験の過程での（Ａ）ブドウ糖レベルおよび（Ｂ）インスリンレベルに関する化合物Ａの効果を表す。化合物Ａは、ブドウ糖負荷の１５分前に、単回用量１ｍｇ／ｋｇで強制経口投与された。白い矢印は、化合物Ａ処置の時間を示し、黒い矢印は、ブドウ糖負荷の時間を示す。データは、各群に対して括弧内に示された動物の数からの平均±ＳＥＭとして示される。ＨＦ−ビヒクル処置群のインスリンの薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、有意（ｐ＜０．０１）に増加した。ＨＦ群の化合物Ａ処置は、未処置ＨＦ群と比較して、インスリンに対するＡＵＣを有意（ｐ＜０．０５）に減少させた。 図１０は、実施例３２で記述されたように、高脂肪食で飼育されたラットにおける（Ａ）ブドウ糖、（Ｂ）インスリン、（Ｃ）ＦＦＡ、および（Ｄ）トリグリセリドの空腹時レベルに関する化合物Ａ処置の効果をグラフで示す。動物は、サンプリングする前に一晩絶食させた。化合物Ａが５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間、皮下注射された。データは、各棒グラフの下に示された数の動物の平均±ＳＥＭで示される。 図１１は、実施例３２で記述されたように、高脂肪食で飼育されたラットにおける経口ブドウ糖負荷試験の過程での（Ａ）ブドウ糖および（Ｂ）インスリンレベルに関する化合物Ａの効果を表す。動物は、サンプリングする前に一晩絶食させた。化合物Ａは、５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間、１日２回、皮下注射された。データは、各群に対して括弧内で示された動物の数の平均±ＳＥＭで示される。化合物Ａ処置群のインスリンのＡＵＣは、偽薬群に対するそれよりも有意に（ｐ＜０．０３７）低かった。 図１２は、１２週間の正常食（Ｃｈｏｗ）、高脂肪食（ＨＦ）でのＣ５７Ｂ１マウスにおけるブドウ糖注入率（ＧＩＲ）を示し、１２週の高脂肪食動物については、高インスリン正常血糖クランプ分析の１５分前に、２．５ｍｇ／ｋｇまたは５．０ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内注射により２回与えられた化合物Ａを処置した。ＨＦ群は、Ｃｈｏｗ群と有意差（ｐ＜０．００１）を示すが、化合物Ａの２つの用量は、未処置ＨＦ群とは有意差（ｐ＜０．０１）を示した。

（発明の詳細な説明）
定義および一般的なパラメータ
本明細書で使われる場合、以下の語句は、それらが使われる文脈で別途に指示される場合を除き、下記に説明される意味を通常有するものとする。

用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、１価の分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。

用語「置換アルキル」とは、以下のものを指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上で定義されたアルキル基。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる；あるいは
２）酸素、硫黄および−Ｎ（Ｒ_ａ）−（式中、Ｒ_ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基で中断されている、上で定義されたアルキル基。全ての置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によりさらに置換されることができる；または
３）上で定義された１〜５個の置換基を有し、上で定義された１〜５個の原子または基で中断されている、上で定義されたアルキル基。

用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、１価の分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。

用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義された１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上で定義された低級アルキル基、または置換アルキルについて定義された１〜５個の原子により中断されている、上で定義された低級アルキル基、あるいは上で定義された１〜５個の置換基を有し、かつ上で定義された１〜５個の原子により中断されている、上で定義された低級アルキル基を指す。

用語「アルキレン」とは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の２価の基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などの基によって例示される。

用語「低級アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖の２価の基を指す。

用語「置換アルキレン」とは、以下のものを指す：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基を有する、上で定義されたアルキレン基。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができ、この置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される；あるいは
（２）酸素、硫黄およびＮＲ_ａ−（式中、Ｒ_ａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、または、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキサミドおよびスルホニルから選択された基である）から独立して選択される１〜５個の原子または基により中断されている、上で定義されたアルキレン基；あるいは
（３）上で定義された１〜５個の置換基を有し、かつ上で定義された１〜２０個の原子により中断されている、上で定義されたアルキレン基。

置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）などである。

用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基を指し、式中、アリールおよびアルキレンは、本明細書中に定義されている。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基に共有結合した、場合により置換されたアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。

用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、場合により置換されたアルキルもしくは場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、Ｚは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル；または場合により置換されたシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書に定義された通りである）を指す。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。

用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を指し、式中、Ｒは、アルコキシについて定義された通りである。

用語「アルケニル」とは、好ましくは、２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは、２〜１０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜６個の、好ましくは１個の２重結合（ビニル）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基の１価の基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルもしくはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合している場合、その２重結合は、その窒素に対してα位ではあり得ない。

用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたアルケニルを指す。

用語「置換アルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上で定義されたアルケニル基を指す。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる。

用語「アルキニル」とは、好ましくは、２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは、２〜１０個の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつアセチレン（３重結合）不飽和の少なくとも１つの部位、好ましくは、１〜６つの部位を有する、不飽和炭化水素の１価の基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわち、プロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ_３）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合、その３重結合は、この窒素原子に対してα位ではあり得ない。

用語「置換アルキニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、上で定義されたアルキニル基を指す。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる。

用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が一緒になって、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。全ての置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されることができる。

用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。全ての置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されることができる。

用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。全ての置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されることができる。

用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）もしくは多環（例えば、ビフェニル）、または多環式縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

アリール置換基についての定義によって他に制限されない限り、そのようなアリール基は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基によって置換されることができる。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によってさらに置換されることができる。

用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を指し、式中、このアリール基は、上で定義された通りであり、場合により置換されたアリール基（これもまた、上で定義された通りである）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、式中、Ｒは、アリールについて定義された通りである。

用語「アミノ」とは、基−ＮＨ_２を指す。

用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲを指し、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ基の両方は水素ではないか、または、各Ｒは、基−Ｙ−Ｚであり、式中、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる。

用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義された通りであり、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されることができる。

用語「シクロアルキル」とは、単環式環または多環式縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基としては、例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、もしくは多環構造（例えば、アダマンタニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなど）、またはアリール基が縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などが挙げられる。

用語「置換シクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を指す。

用語「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、式中、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールである。

用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、ならびに少なくとも１つの環内に、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族基（すなわち、不飽和のもの）を指す。

ヘテロアリール置換基についての定義によって他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で場合により置換されることができる。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有することができる。含窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ−含窒素ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。

用語「ヘテロシクリル」とは、単環または多環式縮合環を有し、環内に１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される、１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の１価の基を指す。

式Ｉの化合物は、「ＲとＹＲ^１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを表す」の定義を含む。そのような定義は、環に窒素のみを有する複素環、例えば、ピロリジンおよびピペリジンを含み、また、環に１個より多いヘテロ原子を有する複素環、例えば、ピペラジン、モルホリンなどを含む。

複素環式置換基についての定義によって他に制限されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で場合により置換されることができる。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される、１〜３個の置換基によって、場合によりさらに置換されることができる。複素環式基は、単環または多環式縮合環を有することができる。好ましい複素環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。

用語「チオール」とは、基−ＳＨを指す。

用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルを指す。

用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、式中、ヘテロアリール基は、上で定義された通りであり、場合により置換されたヘテロアリール基（これもまた、上で定義された）を含む。

用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書中で定義された、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。

用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書中で定義された、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。

用語「ケト」とは、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。用語「チオカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。

「任意の」または「場合により」とは、その次に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいことを意味し、この記載は、このような事象または状況が起こる場合と、このような事象または状況が起こらない場合とを含むことを意味する。

用語「式Ｉの化合物」は、開示される本発明の化合物、ならびにこのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、例えば、以下に限定されないが、医薬的に許容される水和物、医薬的に許容されるエステル、およびプロドラッグを包含することを意図する。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を持つことができ、従って、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、生成し得る。任意の所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎを不斉中心の数とすると、２^ｎ個の可能な立体異性体が存在する）。個々の立体異性体は、合成のいずれかの適切な段階において、中間体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段による式Ｉの化合物の分割によって得ることが可能である。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれ、これらの全ては、他に明白に示されない限り、本明細書の構造によって記載されることが意図される。

「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。

「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される様式のみが異なる、異性体である。

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせられない鏡像である、１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切である場合、ラセミ混合物を表すために使用される。

「ジアステレオマー」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。

絶対的な立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ体系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかに特定されることができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と表示される。

用語「治療有効量」とは、以下に定義される処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、このような処置を行うのに充分な、式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤性、投与の様式などに依存して変動し、当業者によって容易に決定することができる。

用語「処置」または「処置する」とは、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、処置としては、以下が挙げられる：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床的徴候が発生しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を抑止すること、すなわち、臨床的徴候の発生を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床的徴候の後退を引き起こすこと。

多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成し得る。用語「医薬的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を維持し、そして生物学的にも他の点でも有害でない塩を意味する。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ニ置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合されたジアミンおよびトリアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つは、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた、含まれる。

適切なアミンの具体的な例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。

医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容される担体」としては、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物における媒体または薬剤の使用が考慮される。付加的な活性成分もまた、これらの組成物に配合することができる。

高い内因性効力を有するアゴニストである化合物は、生物学的系が可能である最大の効果を引き出す。これらの化合物は、「完全アゴニスト」として公知である。完全アゴニストは、エフェクターに結合するプロセスの効率が高い場合、全ての受容体を占有する必要はなく、最大の可能な効果を引き起こし得る。逆に、「部分アゴニスト」は、応答を引き起こすが、生物学的系が可能である最大の応答を引き起こすことはできない。部分アゴニストは、合理的な親和性を有し得るが、内因性効力は低い。Ａ_１アデノシン部分アゴニストは、慢性治療について、さらなる利点を有し得る。なぜなら、これらは、Ａ_１受容体の脱感受性を誘発しにくく（Ｒ．Ｂ．Ｃｌａｒｋ，Ｂ．Ｊ．Ｋｎｏｌ１，Ｒ．Ｂａｒｂｅｒ，ＴｉＰＳ，Ｖｏｌ．２０（１９９９）ｐ．２７９−２８６）、副作用を起こしにくいからである。

命名法
本発明の化合物の命名および番号付けを、Ｒが水素であり、Ｒ^１が２−ヒドロキシシクロアルキルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が２−フルオロフェニルであり、Ｒ^４およびＲ^５がともに水素であり、ＸおよびＹがともに共有結合である式Ｉの代表的な化合物：

を用いて説明する。この化合物は、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−ｙｌ｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールと命名される。
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それと組み合わせて記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわち、ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる］。それとは反対に特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。

用語「ｑ．ｓ．（適量）」とは、言及された機能（例えば、溶液を望ましい体積（すなわち、１００％）にすること）を達成するのに充分な量を添加することを意味する。
式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物は、反応スキームＩに示したように、２，６−ジクロロプリンから出発して調製することができる。

反応スキーム１

工程１−式（２）の調製
式（１）の出発化合物は、米国特許第５，７８９，４１６号に先に記述されたとおりに調製され、それの完全な開示は引用によって取り込まれる。

式（２）の化合物は、式（１）の化合物から、不活性溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド中、触媒量の酸触媒、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、約４０〜９０℃、好ましくは、約７０℃で約２４〜７２時間、好ましくは、約４８時間、２，２−ジメトキシプロパンと反応させることにより通常、調製される。反応が実質的に完了したとき、式（２）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去およびフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製によって単離される。

工程２−式（３）の調製
次いで、式（２）の化合物は、式（３）の化合物に変換される。式（２）の化合物は、式Ｒ^３ＳＨのチオ化合物（式中、Ｒ^３は、上に定義した通りである）と、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、不活性溶媒、好ましくは、エーテル、より好ましくは、テトラヒドロフラン中で、反応させる。反応は、約２４〜１００時間、好ましくは約７２時間、好ましくは還流して実施される。反応が実質的に完了したとき、式（３）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去およびフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製によって単離される。

工程３−式（４）の調製
次いで、式（３）の化合物からの２−クロロ部分は、塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下、式ＲＲ^１ＹＮＨ_２のアミン（式中、Ｙは共有結合またはアルキレンである）との反応によって置換される。反応は、不活性プロトン溶媒、好ましくは、エタノール中、ほぼ還流温度で約１４〜４８時間、好ましくは約２４時間、行われる。反応が実質的に完了したとき、式（４）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去、続いてシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィによって単離される。

工程４−式Ｉの調製
次に、式（４）の化合物は、酸、好ましくは有機酸、例えば酢酸で処理して脱保護される。反応は、酸と水の混合物中、約５０〜１００℃、好ましくは、８０〜９０℃で約１０〜４８時間、好ましくは、約１６時間行われる。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去、続いてシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィによって単離される。

工程２および３は、逆の順序で実施することができることに留意すべきである。
式Ｉの化合物の別途合成
あるいはまた、式Ｉの化合物は、反応スキームＩＩに示されるように、調製することができる。

反応スキームＩＩ

工程１−式（５）の調製
樹脂／式（５）の化合物は、式（１）の化合物から、不活性溶媒、好ましくは、ジメチルアセトアミド中、触媒量の酸触媒、好ましくは、１０−カンファースルホン酸の存在下、ほぼ室温で約１〜７日間、好ましくは、４日間、ジメチルアセタール樹脂と反応させることにより調製される。反応が実質的に完了したとき、樹脂／式（５）の生成物は、従来の手段、例えば、濾過により単離される。

工程２−式（６）の調製
次いで、樹脂／式（５）の化合物からの２−クロロ部分は、塩基、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、式ＲＲ^１ＹＮＨ_２のアミン（式中、Ｙは共有結合またはアルキレンである）との反応によって置換される。反応は、不活性プロトン溶媒、好ましくは、１，４−ジオキサン中、約１４〜９６時間、好ましくは約４８時間、約８０℃の温度で行われる。反応が実質的に完了したとき、樹脂／式（６）の生成物は、従来の手段により単離される。

工程３−式（７）の調製
次いで、式（６）の生成物は、樹脂／式（７）の化合物に変換される。樹脂／式（６）の化合物は、最初に、脱離基、好ましくは、塩化メタンスルホニルを形成できる化合物と、塩基、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、約０℃で反応させる。次に、メシル化された生成物は、式Ｒ^３ＸＳＨのチオ化合物（式中、Ｒ^３およびＸは、上で定義したとおりである）と、不活性溶媒、好ましくは、アセトニトリル水溶液中で反応させる。反応は、ほぼ還流下、約２４〜１００時間、好ましくは約７０時間、行われる。反応が実質的に完了したとき、式（７）の生成物は、従来の手段、例えば、濾過により単離される。

工程４−式Ｉの調製
次いで、樹脂／式（７）の化合物は、酸、好ましくは有機酸、例えば２％トリフルオロ酢酸／５％メタノール／塩化メチレンで処理して脱保護される。反応は、ほぼ室温で約３０分から１０時間、好ましくは、約２時間行われる。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物は、従来の手段、例えば、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレンによる抽出および減圧留去による抽出物からの溶媒の除去により単離される。

出発原料
Ｒ^２が水素でない式（１）の化合物は、当該分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、Ｒ^２がトリフルオロメチルである式（１）の化合物の調製は、反応スキームＩＩＩに示されるように調製される。

反応スキームＩＩＩ
Ｒ^２がニトリルである式（４）の化合物の調製は、反応スキームＩＶで示されるように調製される。

式（ｅ）の出発原料
式（ｂ）の出発原料は、商業的に入手可能である（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）。式（ｅ）の生成物は、上に示されるように、式（４）の化合物に変換される。

Ｒ^２がアシルである式（１）の化合物は、２−スタンニル−６−クロロ−２’，３’，５’−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルアデノシン（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１）を酸クロリドと反応させることによって得られる。

式Ｉの化合物は、反応スキームＶで示すように、６−クロロプリンリボシド（式中、Ｒ^１は２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ^２とＲは水素であり、Ｙは共有結合である）を原料として調製することもできる。

反応スキームＶ

（式中、Ｐｈはフェニルである）。

工程１−式（９）の調製
式（９）の化合物は、式（８）の化合物を２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミンとプロトン溶媒（例えば、エタノール）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、約還流温度で約２４時間、反応させることによって調製される。反応が実質的に完了したとき、式（９）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去、残渣の酢酸エチルと水への分配、有機層の溶媒の除去、および残渣の精製（例えば、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化または析出化）により単離される。

工程２−式（１０）の調製
次いで、式（９）の化合物は、式（１０）の化合物に変換される。不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中、式（９）の化合物の懸濁液に、塩基、好ましくはピリジンの存在下、塩化チオニルを加える。反応は、好ましくは約０℃で約４時間行い、それから、一晩中室温に加温した。反応が実質的に完了したとき、得られた懸濁液を減圧下、濃縮して式（１０）の化合物を得て、これは精製することなく次の工程に取り込まれる。

工程３−式（１１）の調製
式（１１）の化合物は、（１０）を塩基（例えば水酸化アンモニウム）とプロトン溶媒（例えばメタノール）の混合物に溶かすことによって式（１０）の化合物から調製される。反応は、ほぼ室温で約３０分間実施される。反応が実質的に完了したとき、式（１１）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去、残渣の酢酸エチルと水への分配、および酢酸エチルの減圧下での除去により単離される。残渣は、精製することなく次の工程で使用される。

工程４−式（１２）の調製
次いで、式（１１）の化合物は、触媒（例えば、水酸化パラジウム）の存在下、部分的に不飽和のシクロアルキル化合物（例えば、シクロヘキセン）で処理して脱保護される。あるいはまた、ギ酸アンモニウムが、不飽和シクロアルキル化合物の代わりに使うことができる。反応は、プロトン溶媒（例えば、エタノール）中、好ましくは、ほぼ還流下、約１８時間行われる。反応が実質的に完了したとき、式（１２）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去、続いて残渣の粉末化により単離される。

工程５−式Ｉの調製
次いで、式（１２）の化合物は、式Ｒ^３ＳＨの化合物、好ましくは、２−フルオロチオフェノールと反応させる。反応は、極性溶媒、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、約１００℃の温度で、約３〜５時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物は、従来の手段、例えば、減圧下での溶媒除去、および残渣のジエチルエーテルによる粉末化によって単離される。

出発原料の調製
２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミンが、反応スキームＶの工程１の出発原料として使用される。ラセミ混合物として、または個々の異性体としてのこの化合物は、市販されているか、または当業者に周知の方法によって製造することができる。例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミンを製造する１つの方法は、下記の反応スキームＶＩで示される。

反応スキームＶＩ

最初の工程では、式（ｆ）の化合物（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール）は、（ＢＯＣ）_２Ｏ（二炭酸（ジ−ｔ−ブチル））による従来の手段で、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、不活性溶媒中で反応することによってＮ保護される。次いで、保護されたシクロペンタノール（ｇ）誘導体は、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムの存在下、臭化ベンジルと反応させて（ｈ）を形成し、次にこれを従来法で、例えば、ジオキサン中、塩酸で脱保護する。

（ｌＳ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−ｌ−オールから出発して、式（ｉ）に対して逆の立体化学を有する化合物が提供され、そして、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールから出発して、式（ｉ）の化合物のラセミ類似体が提供される。

Ｒ^３ＳＹ部分の核構造への付加は、Ｒ^１部分の任意の保護基（例えば、反応スキームＶ中で示される６Ｎ−シクロペンチル基上の２−ヒドロキシ基からの保護基など）の除去前または除去後のいずれかに実施される。異なる保護基を用い、Ｒ^３ＳＹ部分の付加とＲ^１基の脱保護の順序を逆にした、式Ｉの化合物の調製の別途プロセスは、反応スキームＶＩＩに示され、そこでは、Ｒ^１が２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ^２とＲが水素であり、そしてＹが共有結合である。

反応スキームＶＩＩ

出発原料である保護されたシクロペンチル誘導体は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール、または（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールに由来することができる。ヒドロキシ基は、当該分野で周知の方法、例えば、メタノール中、ＮＨ_４Ｆとの反応により、ｔ−ブチルジメチルシリル基として保護される。

あるいはまた、式Ｉの化合物は、任意の保護基を使うことなく、反応スキームＶＩＩＩで示すように、便利に合成することができ、そこでは、Ｒ^１は、２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ^２とＲは水素であり、そして、Ｙは共有結合である。

反応スキームＶＩＩＩ

任意の保護基を使用する必要性なしで、あるいは中間体を単離および／または精製する必要性なしで式Ｉの化合物を調製する好ましい方法は、反応スキームＩＸに示され、そこではＲ^１が２−ヒドロキシシクロペンタンであり、Ｒ^２とＲが水素であり、そして、Ｙが共有結合である。

反応スキームＩＶ

工程１−式（１９）の調製
式（８）の化合物は、塩化チオニルとの反応によって式（１９）の化合物に変換される。一般に、式（８）の化合物は、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル中に約２〜２．５モル当量の塩基、好ましくはピリジンの存在下、懸濁され、約５〜５．５モル当量の塩化チオニルが約１時間かけてゆっくりと添加される。反応は、好ましくは約０℃で約３時間、行い、一晩中室温に加温される。反応が実質的に完了したとき、得られた懸濁液を減圧濃縮して式（１９）の化合物を得るが、これは、好ましくは、精製することなく次の工程に取り込まれる。

工程３−式（２０）の調製
式（２０）の化合物は、工程１の粗製の生成物をプロトン溶媒、好ましくは、メタノール水溶液および塩基、好ましくはアンモニア水溶液の混合物に溶解することによって式（１９）の化合物から調製される。反応は、約０℃で約１時間、続いて室温で約３時間、行われる。反応が実質的に完了したとき、式（２０）の生成物は、従来の手段により単離され、更に精製することなく次の工程において使用される。

工程４−式（１８）の調製
式（１８）の化合物は、工程３の粗製の生成物（式（２０）の化合物から、プロトン溶媒、好ましくは、イソプロパノール中、３モル当量の塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下、ほぼ還流温度で約２４時間、１〜１．１モル当量の２−ヒドロキシシクロペンチルアミンとの反応により調製される。反応が実質的に完了したとき、式（１８）の生成物は、従来の手段、例えば、減圧下の溶媒除去および残渣を水と攪拌することにより単離される。

工程５−式Ｉの調製
次いで、工程４の生成物（式（１８）の化合物は、式Ｒ^３ＳＨの化合物（例えば、２−フルオロチオフェノール）の約３〜５モル当量と反応させる。反応は、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、またはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミン）の約５〜６モル当量の存在下、極性溶媒、一般的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ほぼ室温で約１〜５日間、好ましくは３日間、行われる。反応が実質的に完了したとき、式（Ｉ）の生成物は、従来の手段により単離される。生成物は、さらに様々な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはメタノールとエタノールの混合物）から、再結晶によって精製することができる。あるいはまた、生成物は、酢酸エチルから再結晶により、または酢酸エチルでスラリー化することにより精製することができる。

有用性、試験および投与
一般的有用性
式Ｉの化合物は、Ａ_１アデノシン受容体の部分的または完全なアゴニストの投与に応答するものとして知られている病態の治療に有効である。そのような病態としては、心拍リズムの急性および慢性障害、特に、心律動が洞房、心房および房室結節組織中の異常に起因する急速な心拍数より特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような障害としては、心房細動、上室性頻拍症および心房粗動、うっ血性心不全、インスリン非依存性糖尿病、インスリン感受性の低下、多嚢胞性卵巣症候群、スタイン・レーベンタール症候群、てんかん（抗痙攣作用）、および神経保護作用が挙げられるが、これらに限定されない。Ａ_１アゴニストはまた、非エステル化脂肪酸の放出の減少を引き起こす脂肪細胞中の抗脂肪分解作用も有する。

試験
活性試験は、上記にて引用される特許および文献の引例、ならびに以下の実施例に記載されるように、当業者に明らかな方法によって、実施される。

医薬組成物
式Ｉの化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物の１つ以上、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、ならびに１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体（不活性な固体希釈剤および充填剤が挙げられる）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で投与されても、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、薬学の分野において周知である様式で、調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。

投与
式Ｉの化合物は、同様の有用性を有する物質の投与の受け入れられるいずれかの様式、例えば、参照により組み込まれる特許および特許出願に記載される、直腸経路、頬側経路、鼻腔内経路および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入剤として、またはステントもしくは例えば動脈挿入円筒型ポリマーなどの含浸もしくはコーティングした装置により、単回投与または複数回投与にて投与することができる。

投与の１つの様式は、非経口投与であり、特に注射によるものである。本発明の新規組成物が注射による投与を含むことができる形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および類似の医薬的ビヒクルをともに含む、水性または油性の懸濁物または乳剤が挙げられる。生理食塩水中の水溶液もまた、好都合に注射に用いられるが、本発明においては、あまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散の場合の必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされることができる。

滅菌された注射用溶液は、必要とされる量の式Ｉの化合物を、適切な溶媒中に必要な、場合により、上に列挙されたような他の種々の成分と一緒に配合し、引き続いて滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌されたビヒクル（これは、基本的な分散媒体、および上に列挙されたものからの他の必要とされる成分を含有する）中に配合することによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、先に滅菌ろ過した溶液から有効成分の散剤とさらにいずれかの所望の成分とを得る真空乾燥および凍結乾燥法である。

経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などによることができる。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物を製造する際に、有効成分は通常、賦形剤により希釈され、および／またはカプセル、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態であることができる担体に封入される。賦形剤は、希釈剤として供するとき、有効成分についてビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体物質（上記）の形態とすることができる。したがって、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中にて）、軟膏剤、例えば１０重量％までの有効化合物を含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装散剤の形態とすることができる。

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味料；および香料を含むことができる。

本発明の組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプ系および溶出系が挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に提供されている。本発明の方法に用いられる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供するために用いることができる。医薬の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照のこと。そのようなパッチは、医薬の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築することができる。

上記組成物は、好ましくは、単位投薬形態に製剤化される。用語「単位投与形態」は、ヒト被験者および他の哺乳動物に単一用量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された有効物質の所定量を適切な医薬賦形剤（例えば錠剤、カプセル、アンプル）とともに含む。式Ｉの化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり、そして一般に、医薬的に有効な量で投与される。経口投与について各投与単位は、好ましくは１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含み、非経口投与については、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する環境、例えば治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその関連する作用、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などの観点から、医師により決定されることが理解されるであろう。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を、医薬用賦形剤と混合して、本発明化合物の均一混合物を含む固体の予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物が均一であると称する場合、その有効成分は、この組成物全体にわたって等しく分布しており、その結果、この組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの、等しく有効な単位投薬形態に容易に部分分割されることができることを意味する。

本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされることができるか、または他の様式で配合されて、延長された作用という利益を得る投薬形態を提供し得るか、または胃の酸性条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分と外側投薬成分とを含むことができ、外側投薬成分は、内側投薬成分を覆う包被の形態であることができる。これらの２つの成分は、胃における崩壊に耐え、内部成分の十二指腸への無傷の送達または遅延性放出を可能にする働きをする腸溶層により分離することができる。種々の物質が、このような腸溶層またはコーティングに使用することができ、これらの物質としては、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。

吸入または吹送のための組成物としては、医薬的に許容される水性または有機性溶媒またはその混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記の適切な医薬的に許容される賦形剤を含むことができる。組成物は、局所的または全身的効果のために、好ましくは経口または経鼻的な呼吸経路により投与される。好ましくは、医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液組成物、懸濁物組成物、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から、好ましくは、経口的または経鼻的に投与することができる。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明示するものである。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において良好に機能することが本発明者によって発見された技術を表し、したがって、その実施のための好ましい態様を構成するものと考慮され得ることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされることができ、依然として、同じ結果または類似の結果を得ることができることを認識すべきである。

実施例１
式（２）の化合物の調製
Ａ．Ｒ^３が水素である式（２）の化合物の調製

２−（６−クロロプリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（式（１）の化合物）（４．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）と２，２−ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３２５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２４時間攪拌した後に、反応物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（式（２）の化合物）をオフホワイト色の固体（２）として得た。（３．８ｇ、６８％）。

Ｂ．Ｒ^２を変えた、式（２）の化合物の調製
同様に、上記１Ａの手順に従って、しかし、２−（６−クロロプリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを式（１）の他の化合物と置き替えて、式（２）の他の化合物が調製される。

実施例２
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が２−フルオロフェニルであり、Ｘが共有結合である式（３）の化合物の調製

６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（式（２）の化合物）（０．４８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシラート（０．４７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を５分間攪拌した。次いで、２−フルオロチオフェノール（０．３１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流しながら攪拌した。７２時間の還流の後、反応物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン（式（３）の化合物）を透明な粘性油（３）として得た。（０．２５ｇ、〜４０％）

Ｂ．Ｒ^２とＲ^３を変えた、式（３）の化合物の調製
同様に、上記２Ａの手順に従って、しかし、６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールを式（２）の他の化合物と場合により置き換えて、また、２−フルオロチオフェノールを式Ｒ^３ＸＨの他の化合物と場合により置き換えて、式（３）の以下の化合物が調製された。

１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝ベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２，６−ジクロロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２，４−ジフルオロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−４−フルオロベンゼン；
２−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−４−メチル−１，３−チアゾール；
２−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−１，３−ベンゾオキサゾール；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−メチルベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−クロロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−４−クロロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−３−フルオロベンゼン；
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−チオフェン；および
１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メトキシ｝−２−フルオロベンゼン。
Ｂ．Ｒ^２とＲ^３を変えた、式（３）の化合物の調製
同様に、上記２Ａの手順に従って、しかし、６−（６−クロロプリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノールを式（２）の他の化合物と場合により置き換えて、また、２−フルオロチオフェノールを式Ｒ^３ＸＨの他の化合物と場合により置き換えて、式（３）の他の化合物が調製される。

実施例３
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｒが水素であり、Ｒ^１がシクロペンチルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が２−フルオロフェニルであり、ＸおよびＹが共有結合である式（４）の化合物の調製

１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼン（式（３）の化合物）（０．１２５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬとトリエチルアミン１ｍＬの溶液に、過剰のシクロペンチルアミンを加え、混合物を窒素雰囲気下、２４時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミン（式（４）の化合物）を黄色油（８０ｍｇ、５６％）として得た。

Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹを変えた、式（４）の化合物の調製
同様に、上記３Ａの手順に従って、しかし、１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼンを式（３）の他の化合物と場合により置き替えて、またシクロペンチルアミンを式Ｒ^１ＹＮＨ_２の他の化合物と場合により置き替えて、式（４）（式中、Ｒはメチルであり、Ｒ^１は２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであり、Ｒ^２は水素であり、ＸおよびＹは共有結合である）の以下の化合物も調製された。

Ｒ^３が、２，６−ジクロロフェニルである；
Ｒ^３が、４−メチルチアゾール−２−イルである；
Ｒ^３が、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルである；
２−メチルフェニル；
Ｒ^３が、２−クロロフェニルである；および
Ｒ^３が４−クロロフェニルである。
Ｃ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＹを変えた、式（４）の化合物の調製
同様に、上記３Ａの手順に従って、しかし、１−｛［（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル］メチルチオ｝−２−フルオロベンゼンを式（３）の他の化合物と場合により置き替えて、またシクロペンチルアミンを式Ｒ^１ＹＮＨ_２の他の化合物と場合により置き替えて、式（４）の他の化合物が調製される。

実施例４
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒが水素であり、Ｒ^１がシクロペンチルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が２−フルオロフェニルであり、ＸおよびＹが共有結合である式Ｉの化合物の調製

（９−｛（４Ｓ、１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミン（式（４）の化合物）（５０ｍｇ）を酢酸（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＴＬＣ［メタノール：ジクロロメタン（ｌ：９）］により精製して（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（式Ｉの化合物）を得た。

Ｂ．Ｒ^１を変えた、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記４Ａの手順に従って、しかし、（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンを式（４）の他の化合物と場合により置き替えて、式Ｉの以下の化合物が製造された。式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３は２−フルオロフェニルであり、ＸとＹは共有結合であり、そして、Ｒ^１は、以下のものである：
シクロペンチル；
（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル；
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、
７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−３−カルボン酸エチルエステル；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−３−カルボン酸
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−３−メタノール；
シクロペンチル−２−カルボン酸エチルエステル；
シクロペンチル−２−カルボン酸；
（Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル；
（Ｓ）２−ヒドロキシシクロヘキシル；
（Ｒ）−１−フェニルエチル；
（Ｓ）−１−フェニルエチル；
（４−フルオロフェニル）メチル；
４−トリフルオロメトキシフェニルメチル；
２，６−ジフルオロフェニルメチル；
（３−メトキシフェニル）メチル；
（４−メトキシフェニル）メチル；
２−ベンジルオキシシクロペンチル；
（４−メチルフェニル）エチル；
フラン−２−イル；
フェニルシクロプロピル；
３−プロピオン酸エチルエステル；
シクロヘキシル；
１−（４−メトキシフェニル）エチル；
３−トリフルオロメチルフェニルメチル；
３，５−ジクロロフェニルメチル；
（３−フルオロフェニル）メチル；
（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル；
（４−クロロフェニル）メチル；
（２−フルオロフェニル）メチル；
２−クロロ−４−フルオロフェニルメチル；
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメチル；
２，４−ジクロロフェニルエチル；
（Ｒ）−２−フェニルプロピル；
（Ｓ）−２−フェニルプロピル；
２−（３−フルオロフェニル）エチル；
２−（２−クロロフェニル）エチル；
６，６−ジメチルビシクロ［３．３．１］ヘプタ−３−イル；
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル；
２−クロロフェニルメチル；
１−（４−メチルフェニル）エチル；
（３−メチルフェニル）メチル；
（４−メチルフェニル）メチル；
２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニルメチル；
２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルメチル；
２，６，６−トリメチルビシクロ［３．３．１］ヘプタ−３−イル；
１−ナフチルメチル；
ビシクロ［３．１．１］ヘプチル−３−イル；
２−イソプロピル−４−メチルシクロヘキシル；
２−カルボキサミドシクロヘキシル；
（Ｒ）−２−カルボキシシクロヘキシル；
（Ｓ）−２−カルボキシシクロヘキシル；
２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル；
２−カルボキシシクロヘキシルエチルエステル；
２−カルボキシ−４−フェニルシクロヘキシル；
２−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−イル；および
２−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イルエチルエステル。

同様に、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、ＸとＹが共有結合である式Ｉの以下の化合物が調製された：
Ｒ^３が４−フルオロフェニルであり、Ｒ^１がシクロペンチルである；
Ｒ^３が２−メチルフェニルです、Ｒ^１がシクロペンチルである；および
Ｒ^３が２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ^１がシクロペンチルである。
Ｃ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹを変えた、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記４Ａの手順に従って、または実施例５〜８の組合せの合成を用いて、しかし、９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンを式（４）の他の化合物と置き替えて、式Ｉの以下の化合物が製造された。

Ｒがメチルであり、Ｒ^１が２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルであり、Ｒ^２が水素であり、ＸおよびＹが共有結合である式Ｉの以下の化合物も調製された：
Ｒ^３が、２，６−ジクロロフェニルである；
Ｒ^３が、４−メチルチアゾール−２−イルである；
Ｒ^３が、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルである；
２−メチルフェニル；
Ｒ^３が、２−クロロフェニルである；および
Ｒ^３が、４−クロロフェニルである。
Ｄ．Ｒ^１、Ｒ^２ Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹを変えた、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記４Ａの手順に従って、しかし、（９−｛（４Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−４−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル｝プリン−６−イル）シクロペンチルアミンを式（４）の他の化合物と場合により置き替えて、式Ｉの他の化合物が製造される。

式Ｉの化合物は、上の反応スキームＩＩで示したように、組合せて別途に製造された。実施例５〜８は、この技術を使用して単一化合物の調製を詳述するが、しかし、このプロセスは、組合せの方法で式Ｉの複数の化合物の平行合成を提供するために利用された。

実施例５
式（５）の化合物の調製
Ａ．Ｒ^２が水素である式（５）の化合物の調製

ｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（１）（１００ｇ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ、０．３ｍｏｌ、１５０〜３００μｍ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ）を乾燥トリメチルオルトホルマート（１Ｌ）に懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．７０ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．１当量）を加え、懸濁液を室温で４８時間振盪した。トリエチルアミン（６０ｍＬ）を加え、樹脂をすぐに濾過し、１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンで４回洗浄し、２４時間減圧乾燥してジメチルアセタール樹脂を得た。

ジメチルアセタール樹脂（２０．０ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中に懸濁し、式（１）のリボシド（３４．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、２当量）と１０−カンファースルホン酸（２．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）で順番に処理した。混合物を、室温において９６時間２００ｒｐｍで振盪した。次に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、樹脂をすぐに濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで１回洗浄し、１％Ｅｔ_３Ｎを含む塩化メチレンと１％トリエチルアミンを含むＭｅＯＨで交互に４回洗浄し、最後に、１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンで３回洗浄した。回収された樹脂は、４８時間減圧乾燥して式（５）の樹脂結合リボシドを得た。

実施例６
式（６）の化合物の調製
Ａ．ＲおよびＲ^２が水素であり、Ｙが共有結合であり、Ｒ^１がシクロペンチルである式（６）の化合物の調製

無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁された式（５）の樹脂結合リボシド（３０ｍｇ樹脂；樹脂負荷１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を反応容器中に入れた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、２０当量）と過剰のシクロペンチルアミンを加えた。反応容器を、攪拌または振盪しないで８０℃で４８時間、加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、１％トリエチルアミン（５０ｍＬ）を含むメタノールを加えて樹脂を収縮させた。生成物は、１％トリエチルアミンを含むメタノールと１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンとで交互に４回洗浄し、一晩減圧乾燥して式（６）の樹脂結合化合物を得た。

実施例７
式（７）の化合物の調製
Ａ．ＲおよびＲ^２が水素であり、Ｙが共有結合であり、Ｒ^１がシクロペンチルであり、Ｒ^３が２−フルオロフェニルである式（７）の化合物の調製

実施例６からの生成物を無水ピリジン（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）で処理した。０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル（０．０３５ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物は、添加の間、手で定期的に攪拌した。９０分後に、反応混合物を室温に加温し、２４時間振盪した。反応混合物の除去後、生成物は、１％トリエチルアミンを含む無水塩化メチレンで濯ぎ、１％トリエチルアミンを含むメタノールで処理して樹脂を収縮させて式（６）の樹脂結合化合物のメシル化誘導体を得た。

次いで、そのメシラートをアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に懸濁し、過剰のジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）、引き続き水（０．７ｍＬ）と２−フルオロチオフェノール（４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器は、攪拌することなく６５時間、約８０℃に加温した。生成物は、１％トリエチルアミンを含むメタノールと１％トリエチルアミンを含む塩化メチレンとで交互に４回洗浄し、一晩減圧乾燥して式（７）の樹脂結合化合物を得た。

実施例８
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒが水素であり、Ｒ^１がシクロペンチルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が２−フルオロフェニルであり、ＸとＹが共有結合である式Ｉの化合物の調製

式（７）の樹脂結合化合物は、２％トリフルオロ酢酸／５％メタノール／塩化メチレンの溶液に懸濁し、室温で２時間振盪（２００ｒｐｍ）した。溶液を除去した後、残渣を塩化メチレン（３×０．５ｍＬ）で濯ぎ、合わせた濾液を減圧濃縮して（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−２−［６−（シクロペンチルアミノ）プリン−９−イル］−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（式Ｉの化合物）を得た。

実施例９
式（９）の化合物の調製

６−クロロプリンリボシド（１０．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミン（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、その間、反応物は懸濁液から透明な溶液となった。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水（１００ｍＬ：２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒は減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、生成物をヘキサン添加により沈殿させて２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールを白色固体として得た。

Ｂ．式（９）の化合物の調製
同様に、上記９Ａの手順に従って、しかし、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミンを２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミンの他の異性体と置き替えて、以下の化合物が調製される：
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および
２−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール。

実施例１０
式（１０）の化合物の調製

アセトニトリル（１５ｍＬ）とピリジン（０．７２８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中、２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃で塩化チオニル（１．７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で４時間攪拌後に、反応物を室温に加温し、それから、一晩中攪拌した。溶媒を得られた懸濁液から減圧下で除去して４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンを得て、これは更に精製することなく次の工程に取り入れた。
Ｂ．式の化合物の調製（１０）
同様に、上記１０Ａの手順に従って、しかし、２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−（６−｛［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］−アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と置き替えて、以下の化合物が調製される：
４−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン；
４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン；および
４−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン。

実施例１１
式（１１）の化合物の調製

実施例１０からの４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンを、メタノールと水（４０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液に濃水酸化アンモニウム（２．２ｍＬ、２８％）を滴下して加えた。２３℃で３０分間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを得て、これは、更に精製することなく次の工程において使用された。
Ｂ．式（１１）の化合物の調製
同様に、上記１１Ａの手順に従って、しかし、４−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオサソチオラン−２−オンを、
４−（６−｛［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（６Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オンの他の異性体と置き替えて、以下の化合物が製造される：
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および
２−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール。

実施例１２
式（１２）の化合物の調製

実施例１１で得た２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２２ｇ）をエタノール（４５０ｍＬ）とシクロヘキサン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水酸化パラジウム（２０モル％、最初に１ｇ、６時間後に１ｇ、１４時間後に１ｇを加えた）を加え、反応混合物を１８時間還流した。まだ熱い間に反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。生成物をエタノール（２０ｍＬ）で粉末にし、濾過し、エタノールで洗浄して２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを白色粉末）として得た。

回収された水酸化パラジウムをメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、混合物を９０℃に１時間加温することによってさらなる物質が回収された。熱い混合物をセライトで濾過し、セライトをさらに熱メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（２０ｍＬ）で粉末にして２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの８．６ｇをさらに得た。

Ｂ．式（１２）の化合物の調製
同様に、上記１２Ａの手順に従って、しかし、２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−（６−｛［２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と置き替えて、以下の化合物が調製される：
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３ ，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３ ，４−ジオール；
２−（６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３ ，４−ジオール；および
２−（６−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］アミノ｝プリン−９−イル）（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール。

実施例１３
Ｒが２−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の調製

２−フルオロチオフェノール（３８ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、１００℃に４時間加温し、反応の進行はＴＬＣにより追跡された。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、減圧下で除去し、残存する混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化し、濾過して、１６ｇの２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールを白色粉末として得た。

Ｂ．Ｒが２−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の調製
同様に、上記１３Ａの手順に従って、しかし、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを、２−｛６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と置き替えて、以下の化合物が調製される：
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；および
２−｛６−［（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。

Ｃ．Ｒを変えた、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記１３Ａの手順に従って、しかし、２−フルオロチオフェノールを式ＲＳＨの他のチオフェノールと置き替えて、式Ｉの他の化合物が調製される。

実施例１４
式（１９）の化合物の調製

調製例１
乾燥アセトニトリル（６００ｍｌ）と蒸留ピリジン（３０ｍｌ、３７０ｍｍｏｌ）中の６−クロロプリンリボシド（５０．０ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃、氷浴）した懸濁液に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２、６６．０ｍｌ、９０７ｍｍｏｌ）を５５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物は、０℃で３時間、次いで室温で１８時間攪拌した。黄色の溶液を４０℃で減圧濃縮し、それから、高真空下で６時間乾燥した。残渣の（６Ｓ，４Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン（１２）は、さらに精製することなく次の反応で使用された。
２．式（１９）の化合物の別途調製
乾燥ジクロロメタン（１５Ｌ）中の６−クロロプリンリボシド（１Ｋｇ）と蒸留ピリジン（８５０ｍｌ）の混合物に、温度を３０℃より下に維持しながら３０〜６０分間かけて塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２、５３０ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０℃で４時間攪拌し、それから、２０℃に冷却した。無水エタノール（１７００ｍｌ）を、温度を２０℃に維持しながら加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、水（３．５Ｌ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間攪拌し、その後、内容物を分離させた。分液し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム４Ｌ）で洗浄した。２相を分離の後、有機層を飽和塩化ナトリウム２．６Ｌ）で洗浄し、分離し、溶媒は減圧下で約４Ｌの量に達するまで除去し、溶液の形態の（６Ｓ，４Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン（１２）溶液を得て、これはさらに精製することなく次の反応に使用された。

実施例１５
式（２０）の化合物の調製

実施例１４（調製例１）から得た式（１９）の化合物をメタノール（１０００ｍｌ）と蒸留水（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液は、０℃に冷却され、濃アンモニア水（２８％、５６ｍｌ）を２５分間かけて滴下して加えた。攪拌を０℃で１時間、次いで、室温で３時間続けた。この間、さらに、濃アンモニア水（２８％）の１０ｍｌを加えた（反応の進行は、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ，９：１）で追跡した）。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を５％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）で室温において加水分解した。水層を酢酸エチル（１×９００ｍｌ、１×４００ｍｌ、１×２００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４５０ｍｌ）で洗浄した。水性重炭酸ナトリウム層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、水性塩化ナトリウム層もまた酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）−２−（６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−３，４−ジオール（式（１３）の化合物）４１．８ｇを得た。これは、さらに精製は行われなかった。

調製例２
あるいはまた、溶液形態の、実施例１４（調製例２）で得られた６Ｓ，４Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−６−（クロロメチル）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−４Ｈ，６Ｈ，３ａＨ，６ａＨ−オキソラノ［３，４−ｄ］１，３，２−ジオキサチオラン−２−オン（１２）の溶液に、水酸化アンモニウム（５００ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。固体を濾取し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、容量を約６Ｌまで減圧下で減らした。さらに精製は行わなかった。

実施例１６
式（１８）の化合物の調製

調製例１
脱気イソプロパノール（１００ｍｌ）と蒸留トリエチルアミン（水素化カルシウムで乾燥、９５ｍｌ、６９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）中、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩（３４．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソプロパノール４００ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）−２−（６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−３，４−ジオール（３６．３ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物は、室温で３０分間攪拌し、それから、２０時間還流（油浴温度：〜８０℃）した。反応混合物を周囲温度に冷やした後に、溶媒を減圧下で除去し、水１０００ｍｌを残渣に加えた。懸濁液を室温で３．５時間攪拌し、固体物質を濾取し、水（１×６０ｍｌと１×９０ｍｌ）で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５で減圧下、３日間乾燥して２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール６８．０ｇ（８１％）を茶色粉末として得た。

調製例２
あるいはまた、実施例１５（調製例２）で得た溶液を２０〜２５℃に冷却し、トリエチルアミン（１０００ｍｌ）、続いて（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール（５３０ｇ）を加えた。混合物を８時間還流し、次いで、溶媒を約４Ｌの量に達するまで大気圧下で除去した。混合物を５５〜６０℃に冷却し、水（１５Ｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃にまで冷却した。混合物を約１時間攪拌し、次いで、濾過し、固体を無水エタノール（１．２５Ｌ）で洗浄し、温度が６０℃を超えないようにして固体を減圧下で乾燥した。

Ｂ．同様に、上記１６Ａ（調製例１または調製例２）の手順に従って、しかし、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩を（Ｓ，Ｓ）−２−アミノペンタノール塩酸塩と置き替えて、２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールが調製される。

Ｃ．同様に、上記１６Ａ（調製例１または調製例２）の手順に従って、しかし、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノペンタノール塩酸塩と置き替えて、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールが調製される。

Ｄ．同様に、上記１６Ａ（調製例１または調製例２）の手順に従って、しかし、（Ｒ，Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩を（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノペンタノール塩酸塩と置き替えて、２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールが調製される。

実施例１７
Ｒが２−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の調製

調製例１
２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１６６．５ｇ、０．４５７ｍｏｌ）と水素化カルシウム（３５２ｍｌ、２５６ｇ、２．５３ｍｏｌ、４当量）で蒸留されたトリエチルアミンとの脱気無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）溶液に、２〜３時間おきに２−フルオロチオフェノール（１９０ｍｌ、２２８ｇ、１．７８ｍｏｌ、４当量）を３８．５ｍｌずつ加えた。混合物を、溶液に窒素を絶えず吹き込みながら、４日間室温で攪拌した（反応は、^１Ｈ ＮＭＲによって追跡した）。反応が終了した後、反応混合物を７Ｌの酢酸エチルに注ぎ、３Ｌの水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２Ｌ）で洗浄し、次いで、約１．８Ｌの量まで減らして白色固体の懸濁液を得た。懸濁液は室温で９時間攪拌し、白色沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、高真空下で２４時間乾燥して、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール１３１ｇ（６３％収率）を白色粉末（９８．９％純度）として得た。

生成物は、エチルエーテル／エタノール（５０：１）１Ｌ中で一晩攪拌することによりさらに精製して純粋な２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール１２７ｇを得た。

調製例２
実施例１６（調製例２）の生成物（１Ｋｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．７Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５６０ｇ）を加えた。２５℃より下に維持しながら、この混合物に２−フルオロチオフェノール（３８０ｇ）を加え、混合物を６０〜６５℃で約６時間加熱した。次いで、混合物を２５〜３０℃に冷却し、酢酸エチル（１０Ｌ）、続いて塩化ナトリウム（２６０ｇ）の水（４．９Ｌ）溶液を加え、混合物を１５分間攪拌した。２層に分液した後、有機相は、塩化ナトリウム（２６０ｇ）の水（４．９Ｌ）溶液で再び洗浄し、混合物を１５分間攪拌した。分離後、有機層は約５Ｌの量まで大気圧下で濃縮し、そして、メタノール（１０Ｌ）を加えた。混合物は約２．８Ｌの量まで大気圧下で再び濃縮し、得られた溶液を約３５〜４０℃まで冷却した。次いで、ジクロロメタン（５Ｌ）を加え、混合物は３５〜４０℃に１時間維持し、続いて０〜５℃の間に３０分間冷却した。固体生成物を濾取し、ジクロロメタン（２．８Ｌ）で洗浄し、温度が５０℃より上に上昇しないようにして、恒量となるまで減圧乾燥して２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオールを得た。

生成物（２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール）１Ｋｇを６０〜７０℃の間の温度でメタノール（２０Ｌ）に溶解し、その温度を１時間維持し、４５〜５０℃に冷却し、次いで、溶液温度を４０℃より上に維持しながら、溶液を１ミクロンフィルタに通して濾過することにより、生成物はさらに精製された。溶液温度を４０℃より上に維持しながら、溶液を約７Ｌまで濃縮し、得られた溶液は５０〜５５℃に１時間維持された。次いで、溶液を−５℃に２時間かけて冷却し、温度を−５℃に１時間維持した。生成物を−５℃で濾取し、濾液を固体の洗浄に使用して純粋な（２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−オキソラン−３，４−ジオール）を得た。

Ｂ．Ｒが２−フルオロフェニルである式Ｉの化合物の調製
同様に、上記１７Ａの手順（調製例１または２）に従って、しかし、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールを２−｛６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−（クロロメチル）オキソラン−３，４−ジオールの他の異性体と置き替えて、以下の化合物が調製される：
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］
プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；および
２−｛６−［（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。

Ｃ．Ｒを変えた、式Ｉの化合物の調製
同様にして、１７Ａの手順（調製例１または２）に従って、しかし、２−フルオロチオフェノールを式ＲＳＨの他のチオフェノールと置き替えることにより、式Ｉの他の化合物が調製される。

実施例１８
次の成分を含む硬ゼラチンカプセルが調製される：

上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例１９
以下の成分を使用して、錠剤製剤を調製する：

成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。

実施例２０
次の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を調製する：

有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。

実施例２１
有効成分３０ｍｇをそれぞれ含む錠剤を次のように調製する：

有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで先にＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．篩に通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクをその顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して、各１２０ｍｇ重量の錠剤を得る。

実施例２２
それぞれ有効成分２５ｍｇを含む坐剤が、次のように調製される：

有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、先に最小限の熱を用いて融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤の流し込み型に注ぎ、冷却する。

実施例２３
５．０ｍＬ用量あたり有効成分５０ｍｇをそれぞれ含む懸濁液を次のとおりに調製する：

有効成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通した後、先に調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要量を生成する。

実施例２４
皮下製剤を次のように調製することができる：

実施例２５
次の組成を有する注射用製剤を調製する：

実施例２６
次の組成を有する局所製剤を調製する：

水を除くすべての上記成分を混合し、６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで６０℃にて十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで１００ｇになるまで水を適量加える。

実施例２７
徐放性組成物

本発明の徐放性製剤を、以下のように調製する：化合物およびｐＨ依存性結合剤ならびに任意の賦形剤を、緊密に混合する（乾燥ブレンド）。次いで、この乾燥ブレンドされた混合物を、強塩基の水溶液（これは、ブレンドされた粉末に噴霧される）の存在下で造粒する。この顆粒を乾燥させ、篩い分けし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に圧縮する。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の水溶液であり、好ましくは、水酸化ナトリウム（場合により、低級アルコールなどの水混和性溶媒の２５％までを含有する）である。

得られた錠剤を、識別のためや風味をマスクする目的のため、および嚥下の容易さを向上させるために、任意のフィルム形成剤でコーティングすることが可能である。このフィルム形成剤は、典型的には、錠剤の重量の２％と４％との間の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当該分野において周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ−Ｒoｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、場合により、着色料、可塑剤、および他の補助成分を含有してもよい。

圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるために充分な硬度を有する。錠剤のサイズは、主として、その錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、化合物を含まない基材の３００ｍｇ〜１１００ｍｇを含有する。好ましくは、錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇ、および９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の量の、化合物を含まない基材の量を含有する。

溶出速度に影響を与える目的で、化合物を含有する粉末が湿式混合される時間が制御される。好ましくは、全粉末混合時間（すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間）は、１分間〜１０分間の範囲であり、好ましくは、２分間〜５分間である。造粒後、これらの粒子は、造粒機から取り出され、約６０℃での乾燥のために流動床乾燥機に入れられる。

実施例２８
結合アッセイ−ＤＤＴ_１細胞
細胞培養
ＤＤＴ細胞（ハムスター精管の平滑筋細胞株）を、９５％大気および５％ＣＯ_２加湿雰囲気にてペトリ皿上で２．５μｇ ｍｌ^−１アンホテリシンＢ、１００Ｕ ｍｌ^−１ペニシリンＧ、０．１ｍｇ ｍｌ^−１ストレプトマイシン硫酸塩および５％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を使用して、単相として増殖させた。細胞を、２価のカチオンを含まず１ｍＭ ＥＤＴＡを含んだハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に分散させることによって１週間に２回継代した。次いで、それらの細胞を、１プレート当たり１．２×１０^５細胞の密度で増殖培地に播種して、実験は、コンフルーエンスに達するほぼ１日前である播種から４日後に行った。

膜調製
付着細胞をＨＢＳＳ（２×１０ｍｌ）で２回洗浄して、４℃で５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の５ｍｌ中で、ラバーポリスマンを用いて、１プレートから掻き集めて、その懸濁液を１０秒間、均質化した。次いで、その懸濁液を１０分間、２７，０００×ｇで遠心分離した。このペレットを、渦流攪拌することにより均質化した緩衝液に再懸濁し、上述のように遠心分離を行なった。その最終的なペレットを、Ａ_１アデノシン受容体（ＡｄｏＲ）アッセイのために、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の１容量に再懸濁した。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイのために、この最終ペレットを、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ ジチオトレイトールを含む５０ｍＭ のＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁した。次いで、この膜懸濁液を、１０分間、液体窒素中に置き、解凍してアッセイに使用した。このタンパク質含有量を、ウシ血清アルブミンを標準として使用してＢｒａｄｆｏｒｄ（登録商標）アッセイキットにより決定した。

競合的結合アッセイ
ブタ線条体を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（組織量の容積の５倍、ｐＨ＝７．４）中にて均質化することにより、調製した。１９，０００ｒｐｍで２５分間の４℃における遠心分離の後、この上清を捨て、そしてこのプロセスを２回繰り返した。式Ｉの化合物をアッセイし、ブタ線条膜調製物またはＤＤＴ_１膜調製物中のＡ_１受容体に対するそれらの親和性を決定する。簡単に述べれば、０．２ｍｇのブタ線条膜またはＤＤＴ_１細胞膜をアデノシンデアミナーゼおよび５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４）で処理し、次いで混合する。このブタ膜に、１００μＭ〜１０ｎＭの範囲の濃度で本発明の化合物の系列希釈ＤＭＳＯストック溶液の２μＬを添加した。対照は、２μＬのＤＭＳＯ単独が投与され、次いで、Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）中、ブタ線条に対してはアンタゴニスト［^３Ｈ］８−シクロペンチルキサンチン（ＣＰＸ）、またはＤＤＴ_１膜に対してはアゴニスト［^３Ｈ］２−クロロ−６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）を添加し、２ｎＭの最終濃度を達成した。２３℃、２時間のインキュベーションの後、これら溶液を、これら膜の複数回洗浄（３×）する膜ハーベスタを用いて濾過した。フィルターディスクを、トリチウム化ＣＰＸの置換量を与えるシンチレーションカクテル中で、または式Ｉの化合物の競合結合によりカウントした。

式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、Ａ_１アデノシン受容体に対して高い親和性、中程度の親和性、または低い親和性であることが示された。

実施例２９
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
Ａ_１アゴニスト刺激性［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、Ｇｉｅｒｓｃｋｉｋ（１９９１）らの、およびＬｏｒｅｎｚｅｎ（１９９３）らによって記載されたものの改変法により測定した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ジチオトレイトール、０．２単位ｍｌ^−１アデノシンデアミナーゼ、０．５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＧＤＰ、０．３ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含み、ＣＰＡの濃度を変化させるか、または変化させないで、０．１ｍｌの容積にて、膜タンパク質（３０〜５０μｇ）を３０℃にて９０分間インキュベーションした。非特異的結合は、１０μＭ ＧＴＰγＳの添加により測定された。アゴニスト刺激性結合は、ＣＰＡの存在下の全結合とＣＰＡの非存在下にて測定される基底結合との差として測定した。先の報告は、アゴニスト刺激性［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合が、ＧＤＰの存在に依存したことを示した（Ｇｉｅｒｓｃｈｉｋら、１９９１；Ｌｏｒｅｎｚｅｎら、１９９３；Ｔｒａｙｎｏｒ＆Ｎａｈｏｒｓｋｉ、１９９５）。予備実験において、１０μＭ ＧＤＰがＣＰＡ依存性［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最適な刺激をもたらしたことが見出され、したがって、この濃度を全ての研究において使用した。飽和実験において、０．５ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、０．５〜１０００ｎＭ ＧＴＰγＳとインキュベーションした。インキュベーションが終了した時点で、各懸濁物を濾過して、その保持された放射能を上記のように測定した。

式Ｉの化合物が、このアッセイにおいて、Ａ_１アデノシン受容体の部分アゴニストまたは完全アゴニストであることが示された。

実施例３０
ｃＡＭＰアッセイ
Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｉｏｔｒａｋ 細胞情報伝達アッセイ）に記載されるように、ｃＡＭＰに対するウサギ抗体ならびに添加するトレーサとしてアデノシン３’，５’−環状リン酸２’−Ｏ−スクシニル−３−［^１２５Ｉ］ヨードチロシンメチルエステルおよび抗ウサギ特異的抗体を含むフルオロマイクロスフィアを使用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用した。手短に言うと、ＤＤＴ_１細胞を、３７℃（５％ＣＯ_２および９５％湿度）にてＨＢＳＳの４０μｌ中で １０^４〜１０^６細胞／ウェルの濃度にて不透明なウェルを備える透明底９６ウェルマイクロタイタープレートで培養した。本発明の部分的Ａ_１アゴニストまたは完全Ａ_１アゴニスト（５μｌ）を、種々の濃度でＤＤＴ_１細胞とロリプラム（５０μＭ）および５μＭフォルスコリンの存在下で１０分間にわたって３７℃でインキュベートした。この細胞を、１０％ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドの５μｌで処理した後にマイクロプレートシェイカーを使用して振盪することによりすぐに溶解した。プレートを５分間インキュベーションした後に、免疫試薬溶液（１５０μｌの、等容量のトレーサ、抗血清、およびＳＰＡフルオロスフィアを含む溶液）を、各々のウェルに加えて、その後、そのプレートを密封した。２３℃で１５〜２０時間後、そのフルオロマイクロスフィアに対して結合した［^１２５Ｉ］ｃＡＭＰの量を、マイクロタイタープレートシンチレーレーションカウンターで２分間カウントすることにより測定した。同様のプロトコルを使用してｃＡＭＰについて生成した標準曲線とカウントを比較することで、細胞溶解後に存在するｃＡＭＰを得た。

式Ｉの化合物が、このアッセイにおいて、ｃＡＭＰの部分的な減少または完全な減少を伴うＡ_１アゴニストとして機能的に活性であることが示された。

実施例３１
生物学的活性−遊離脂肪酸とトリグリセリドのレベルの低下
高い脂肪分解と循環系の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルは、インスリン抵抗性の病因と関連していた。Ａ_１アデノシン受容体アゴニストは、脂肪分解の強力な阻害剤である。いくつかのＡ_１アゴニストが、潜在的な抗脂肪分解剤として試験されてきた；しかしながら、心血管系に対するそれらの効果は、薬としてのこれらの薬剤の開発のためには潜在的な問題が依然として残存している。本発明の実施例で、式Ｉの新規な部分的なＡ_１受容体アゴニストである２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（以下、「化合物Ａ」）が、循環系ＦＦＡレベルを、覚醒ラットにおける心拍数と血圧に任意の影響を及ぼすことなく、有意に減少させることを本発明者らは報告している。

ラットは、連続的血液サンプルを採取するために、動脈の圧力を記録するために、薬剤を投与するために、留置動脈および静脈カニューレが挿入された。化合物Ａは、１ｍｇ／ｋｇから最大１０ｍｇ／ｋｇまでの用量で用量依存性の様式でＦＦＡレベルを低下させた。トリグリセリド（ＴＧ）レベルもまた、トリトンの非存在下および存在下での化合物Ａ処置により有意に低下した。化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内ボーラス投与）の抗脂肪分解作用のタキフィラキシーは、観察されなかった。ＦＦＡのリバウンド増加は、化合物ＡによるＦＦＡの急激な低下の後には続かなかった。脂肪分解を減少させるインスリンの効力は、化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の存在下で４倍（ｐ＜０．０１）に増加した。要約すると、化合物Ａは、脂肪分解を阻害することにより循環系ＦＦＡとＴＧレベルを下げる経口での生物学的利用能を有するＡ_１アゴニストである。化合物Ａは、心血管に影響を誘発しない用量での抗脂肪分解作用を有する。

材料と方法
動物
すべての実験的な手順は、ＣＶ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．の動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたプロトコルの下で、および全米研究協議会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ）により刊行された実験動物の管理と使用の指針に説明された推奨に従って、行われた。１つまたは２つの留置カテーテル（頸動脈と頸静脈）のいずれかを有する雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。動物は、一定の温度（２２〜２５℃）の下で、そして、食物と水へ自由に摂取できる、１２時間の明／暗周期（午前６時から午後６時までは点灯）に維持された部屋の中に１ケージ当たり１匹収容された。

実験プロトコル
化合物Ａの抗脂肪分解作用は、覚醒ラットで研究された。動物は、実験で使用する前の晩は絶食させた。実験当日に、動物は、代謝ケージに入れられ、１〜２時間環境に順応するように静かに放置した。点滴セット（２１Ｇ×３／４インチ、０．８×１９ｍｍ Ｕ．Ｔ．Ｗ．、３^１／_２インチ、９ｃｍのチューブ、容量０．１５ｍｌ）は、血液採取のために動脈カテーテルに接続した。１％のクエン酸ナトリウム食塩液は、ラインに水を流して洗うのに用いられた。処理前の血液サンプルは、ＦＦＡとＴＧに対するベースライン値を測定するために、各動物から得た。化合物Ａは、実験の異なるシリーズ毎に記述されたように、強制経口投与、皮下注射、静脈注射、または静脈点滴により投与された。血液サンプルは、所定の時間に血清分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に回収された。血液は、凝固させ、次いで４℃で４分間、８０００ｒｐｍで遠心分離した。血清は、−８０℃で保存して、ＦＦＡとＴＧ含量の測定のために４℃で解凍した。

心血管測定値
動物の取扱いと血液採取によって心拍数が非麻酔動物では非常に容易に影響を受けるので、心拍数と血圧に関する化合物Ａの効果は、動物の別々の群で測定された。ラットは、実験の少なくとも３週間前、無線テレメータ送信機（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を取り付けた。ＥＣＧ、血圧および温度が記録され、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ ＡＲＴ Ｇｏｌｄ ｓｙｓｔｅｍ（バージョン２．２；Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｌ）を用いて、心拍数が計算された。システムは、送信機（すなわち、生体電位センサ（モデルＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＸＴ）、受信機（モデルＲＰＣ−１）、強化マトリックス（ＢＣＭ１００）、パソコン（Ｃｏｍｐａｑ ＤｅｓｋＰｒｏ Ｓｅｒｉｅｓ ３５７４）およびＤａｔａｑｕｅｓｔ ４ソフトウェア）から成るものであった。心拍数、血圧および温度は、５分間隔で測定された。各々の記録は１０秒続け、この間のすべての心周期は平均化された。

化学薬品と試薬
化合物Ａは、ＣＶ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．の医学および生化学−有機化学部門により合成された。クエン酸ナトリウムとトリトンＷＲ１３３９は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ニコチン酸とＰＥＧ４００は、ＶＷＲ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによる）から購入した。トリトンＷＲ１３３９は、温い塩水（〜３７℃）でしばしば渦流攪拌しながら希釈した。ニコチン酸は塩水に溶解した。化合物Ａは、ＰＥＧ４００に溶解し、次いで蒸留水で希釈して２０％のＰＥＧ薬液を調製した。血清ＦＦＡとＴＧは、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡからの市販キットを使用して測定された。ブドウ糖とインスリンは、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）からの市販キットを使用して測定された。
データ分析：
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして報告される。２つの処置群の実験からのデータの統計分析は、独立標本スチューデントｔ検定を使って実行された。２元配置分散分析、続いてボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ）の検定が、多重比較のために使われた。処置群の間の差は、偶然のみによる発生の確率が＜０．０５であったとき、有意差があると考慮された。

結果
血漿遊離脂肪酸とトリグリセリドのレベルに関する化合物Ａの効果
化合物Ａは、正常な、一晩絶食した覚醒ラットにおいて、用量依存性様式でＦＦＡレベルを下げた。循環血清ＦＦＡレベルに関する化合物Ａの効果の経時変化は、図１に示される。ビヒクルの強制投与１０分後に、ビヒクル群ではＦＦＡレベルの微増があった。この応答は、覚醒動物の取り扱いに関連した交感神経系の緊張の増加によりもたらされた脂肪分解の増加に起因しているようである。２．５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物Ａは、０．７±０．０５ｍＭから０．５±０．０３ｍＭまでＦＦＡレベルを下げたが、これは、ベースラインのレベルより下に３１％減少した（ｐ＜０．０５）。化合物Ａは、５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＦＦＡレベルを０．８±０．４ｍＭから０．０４±０．０３ｍＭまで４７％下げた（ｐ＜０．０１）。１０ｍｇ／ｋｇの用量は、ＦＦＡレベル（０．６８±．０４ｍＭから０．２９±０．０２ｍＭ、ｐ＜０．００１）の５７％の減少を引き起こした。脂肪分解を抑える化合物Ａの効果の持続もまた、用量依存性であった（図１）。

化合物Ａは、用量依存性の様式で血清トリグリセリドのレベルを減少させた。血清トリグリセリドに関する化合物Ａの３通りの用量の効果は、図２に示される。ＴＧレベルは、化合物Ａの２．５ｍｇ／ｋｇ用量で、５４±４ｍｇ／ｄｌから３５±４ｍｇ／ｄｌに有意（ｐ＜０．０５）に減少し、これは、３６％の減少を表す。化合物Ａの５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの用量は、ビヒクル処置群ラットと比較して、ＴＧのレベルにおいて４１％（３２±４ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．０１）と５８％（２３±１ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．０１）の減少をそれぞれ引き起こした。

トリグリセリド生産に関する化合物Ａの効果
化合物ＡによるＴＧレベルの低下のメカニズムをさらに調べるために、総ＴＧ生産が正常なラットで測定された。ＴＧ生産は、化合物Ａの非存在下および存在下の両方で、トリトンＷＲ１３３９（Ｔｒｉｔｏｎ、６００ｍｇ／ｋｇ）の注射後、血漿中のＴＧの蓄積を比較することによって概算された（図３）。トリトンによるラットの処置は、ビヒクル処置群ラットと化合物Ａ処置群ラットとの両方において、血清ＴＧの時間依存性の増加を引き起こした。トリトンに起因する血清ＴＧの増加は、ビヒクル処置動物と比較して、処置後１８０分において化合物Ａ処置動物では有意に少なかった（ｐ＜０．０１）。直線の傾き（データの線形回帰）から決定されたＴＧ蓄積もまた、化合物Ａ（５．６±０．１２ｍｇ／ｄｌ／分）で処置されたラットでは、ビヒクル処置ラット（３．８±０．１７ｍｇ／ｄｌ／分）と比べて、有意に少なかった（ｐ＜０．００１）。
化合物Ａによる繰り返し処置に対するタキフィラキシーの欠如
化合物Ａに起因するＦＦＡレベルの減少は、非常に再現性があり、急性タキフィラキシーを受けなかった。図４で示すように、ラットへの化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）の３回の繰り返し静脈注射は、０．８８±０．０２ｍＭのベースライン値から、０．３５±０．０４ｍＭ、０．３５±０．０３ｍＭ、および０．３８±０．０３ｍＭにＦＦＡレベルの同様の減少をそれぞれ引き起こした。化合物Ａの３回連続注射に起因する血漿ＦＦＡレベルの減少の経時変化は、同様であった。

化合物Ａによる無リバウンド
化合物Ａの抗脂肪分解効果は、一晩絶食した覚醒ラットでニコチン酸のそれと比較された。化合物Ａとニコチン酸は、ＦＦＡレベルを０．７９±０．０４ｍＭから０．３６±０．０５ｍＭ（ｐ＜０．００１）に、０．８５±０．０９ｎＭから０．３５±０．０１（ｐ＜０．００１）にそれぞれ下げた（図５）。化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、静脈ボーラス投与）は、ＦＦＡレベルにおいて最大限５４±５％の減少を引き起こしたが、これは１０ｍｇ／ｋｇの静脈ボーラス投与のニコチン酸に起因する減少（５７±５％）に匹敵した。ニコチン酸の場合に見られたＦＦＡレベルのリバウンド増加は、化合物Ａの場合には観察されなかった。

ＦＦＡレベルに対する化合物Ａとインスリンの効果
血清ＦＦＡを減らすインスリン（０．００５〜１Ｕ／ｋｇ）の効果は、化合物Ａの単回用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）の非存在下および存在下で測定された（図６）。ビヒクル処置群および化合物Ａ処置群のインスリン投与前のベースラインのＦＦＡレベルは、それぞれ０．８４±０．０１ｍＭと０．９２±０．０２ｍＭであった。 予想通りに、インスリンは、用量依存性様式でＦＦＡレベルを最大６７±１％下げた。ＦＦＡレベルを下げるインスリン用量応答は、それから化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の存在下で繰り返された。化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）単独では、ＦＦＡレベルの１８％の減少を引き起こした。化合物Ａの非存在下および存在下でのＦＦＡレベルの５０％の減少（ＥＤ_５０）を引き起こすインスリンの用量は、それぞれ０．４Ｕ／ｋｇおよび０．１Ｕ／ｋｇであった。したがって、化合物Ａの存在下、ＦＦＡを下げるインスリン用量応答の４倍の左方移行があり、これは化合物Ａが脂肪組織でのインスリン感受性を増加させることを示唆する。
化合物Ａの心血管に関する効果
心拍数と血圧に関する化合物Ａの効果は、遠隔測定法によって測定され、そのデータは図７に示される。１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａは、心拍数に有意な影響を及ぼさなかったが、２５ｍｇ／ｋｇの量では、心拍数に小さな減少（薬物濃度曲線下面積として計算して１３±１％）を引き起こした（図７Ａ）。化合物Ａの用量を５０ｍｇ／ｋｇに増加することは、心拍数（データは示されていない）のさらなる減少を引き起こさなかった。化合物Ａは、使用した用量では血圧に対して何らの有意な影響を及ぼさなかった（図７Ｂ）。

結論として、本実施例のデータは、化合物Ａ（式Ｉの構造を有するＡ_１アデノシン受容体アゴニスト）は、循環系ＦＦＡとＴＧレベルを下げる有効な抗脂肪分解剤であり、脂肪組織でのインスリン感受性を改善することを示す。化合物Ａの抗脂肪分解の効果は、ＦＦＡのリバウンド増加を伴わない。ＦＦＡを下げる効果は、心拍数に影響を及ぼさない用量で起きる。化合物Ａの薬理学的特性は、ＦＦＡレベルが上昇している代謝障害および心血管障害での治療的有用性をこの化合物が有する可能性を示唆する。

本発明は、その特定の実施形態を参照して説明されてきたが、当業者によって、種々の変更が可能であり、そして均等物が、本発明の真の思想および範囲から逸脱することなく置換され得ることが理解されるべきである。さらに、多くの改変が、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、プロセスステップまたは複数のステップを、本発明の目的、思想および範囲に適合するためになされ得る。すべてのこのような改変が、本明細書に添付された請求項の範囲内にあることを意図するものである。上記で引用されたすべての特許および刊行物は、引用により本明細書に取り込まれる。

実施例３２
生物学的活性−インスリン抵抗性の改善
高い血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、２型糖尿病における病因の役割を果たすという実質的な証拠が文献にある。化合物Ａは、脂肪分解を阻害し、循環系ＦＦＡを下げる選択的で部分的なＡ_１アデノシン受容体アゴニストである。本研究は、齧歯動物での高脂肪食によって誘発されるインスリン抵抗性に関する化合物Ａの効果を測定した。ラットへの２週間にわたる高脂肪（ＨＦ）食での飼育は、ｃｈｏｗで飼育されたラットと比較して、インスリン、ＦＦＡおよびＴＧの濃度において有意の増加を引き起こした。化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）は、ＦＦＡ、ＴＧおよびインスリンのレベルの時間依存性減少を引き起こした。化合物Ａによる急性処置は、有意にインスリン応答を低下させたが、ブドウ糖応答は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）では差がなかった。化合物Ａによる２週間の処置は、高脂肪食ラットにおいて、ＦＦＡ、ＴＧおよびインスリンのレベルの有意な低下をもたらした。２週処置終了時のＯＧＴＴは、ブドウ糖レベルが変わらなかったことを示したが、総積分血漿インスリン応答は、化合物Ａ群において有意（ｐ＜０．０５）に低かった。インスリン感受性についての化合物Ａの影響を測定するために、高インスリン正常血糖クランプ試験が、１２週間のＨＦ食で飼育されたＣ５７ＢＬ／Ｊ６マウスで実行された。ブドウ糖注入率（ＧＩＲ）は、ｃｈｏｗ飼育マウスに比べて、ＨＦマウスでは有意に減少した。クランプ試験の１５分前の化合物Ａ処置は、ｃｈｏｗでの飼育マウスの値に対して、有意（ｐ＜０．０１）にＧＩＲ値を増加した。結論として、化合物Ａ処置は、ＦＦＡ、ＴＧの濃度を低下させ、インスリン抵抗性の齧歯類のモデルにおけるインスリン感受性を改善する。

材料と方法
ラットの試験
すべての実験手順は、ＩＡＣＵＣ（ＣＶ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）によって承認されたプロトコルの下で、および全米研究協議会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ）により刊行された実験動物の管理と使用の指針に説明された推奨に従って行われた。１つまたは２つの留置カテーテル（頸動脈と頸静脈）のいずれかを有する雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した。動物は、一定の温度（２２〜２５℃）の下で、食物と水を自由に摂取でき、１２時間の明／暗周期（午前６時から午後６時までは点灯）に維持された部屋の中に１ケージ当たり１匹収容された。正常食（Ｃｈｏｗ）のラットは、実験期間中、標準実験用ｃｈｏｗ（１２％の脂肪、６０％の炭水化物と２８％のタンパク質）で飼育され、一方、高脂肪（ＨＦ）食群の動物は、４２％の脂肪、４３％の炭水化物および１５％のタンパク質を含有する食事（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩからのＴＤ８８１３７）を与えられた。

化合物Ａ（化学名は下記参照）の抗脂肪分解作用は、覚醒ラットで研究された。実験当日に、動物は、代謝ケージに入れられ、１〜２時間環境に順応するように静かに放置した。点滴セット（２１Ｇ×３／４インチ、０．８×１９ｍｍ Ｕ．Ｔ．Ｗ．、３^１／_２インチ、９ｃｍのチューブ、容量０．１５ｍｌ）は、血液採取のために動脈カテーテルに接続した。１％のクエン酸ナトリウム塩液は、ラインに水を流して洗うのに用いられた。処理前の血液サンプルは、ブドウ糖、インスリン、ＦＦＡおよびＴＧに対するベースライン値を決定するために、各動物から得た。血液サンプルは、所定の時間に血漿血清分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に採取された。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）は、ブドウ糖負荷２ｍｇ／ｋｇを投与することにより行われた。化合物Ａは、ブドウ糖負荷の１５分前に強制経口投与された。慢性の実験については、化合物Ａは、毎日２回、５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間、皮下注射により投与された。ＯＧＴＴは、２週間の終わりに、化合物Ａの最後の投薬の〜２時間後に行われた。

マウスの試験
Ｃ５７ＢＬ／Ｊ６マウスは、インスリン抵抗性を誘発させるために正常なｃｈｏｗ食またはＨＦ食（ウシのラード、２３ｗｔ／ｗｔ％、ラードによって提供される４４エネルギー％）で１２週間維持された。１２週の終わりに、高インスリン正常血糖クランプ分析を行って、化合物Ａの非存在下および存在下におけるインスリン感受性を測定した。化合物Ａは、クランププロトコルを始める１５分前に、静脈注射により投与された。一晩絶食後、ブドウ糖代謝の研究が、先に（６；１１）で説明されるように実行された。

簡潔に述べると、動物は麻酔された；注入針は、尾静脈の１つに留置した。その後、インスリンをボーラス投与し、高インスリン血症クランプが、インスリンの持続的注入によって開始された。血液サンプルは、１０分ごとに採取（尾出血）し、血漿ブドウ糖レベルを追跡した。１２．５％のＤ−ブドウ糖（ＰＢＳ中）溶液の可変的な注入は、時刻０に開始され、血中ブドウ糖を〜６．０ｍＭに維持するように調整された。定常状態のブドウ糖レベルに達したとき（インスリン注入開始後の約１時間）、最終的な血液サンプルを採取し（血漿インスリンの測定のために）、高インスリン正常血糖クランプを終了した。クランプ分析の間、マウスの３つの群間における、血糖または血漿インスリンのレベルに有意差はなかった。

化学薬品と試薬
化合物Ａ（２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール）は、ＣＶ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．の医学および生化学−有機化学部門により合成された。クエン酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ＰＥＧ４００は、ＶＷＲ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによる）から購入した。トリトンＷＲ１３３９は、しばしば渦流攪拌しながら温い塩水（〜３７℃）で希釈した。化合物Ａは、ＰＥＧ４００に溶解し、次いで蒸留水で希釈して２０％のＰＥＧ薬液を調製した。ＦＦＡとＴＧｓは、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）からの市販キットを使用して測定された。ブドウ糖とインスリンは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）およびＣｒｙｓｔａｌ Ｃｈｅｍ（Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ）からの市販キットをそれぞれ使用して測定された。

データ分析
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして報告される。２つの処置群の実験からのデータの統計分析は、独立標本スチューデントｔ検定を使って実行された。１元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後分析が、多重比較のために使われた。ＯＧＴＴからのデータは、プリズムグラフパッドソフトウェア（ｐｒｉｓｍ ｇｒａｐｈｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算して分析された。治療群間の差は、偶然のみによる発生の確率が＜０．０５であったとき、有意差があると考えられた。

結果
高脂肪食の効果
表１は、ラットが通常のｃｈｏｗ食またはＨＦ食のいずれかで飼育された２週間後の体重と代謝特性を示す。２群間の体重と血漿ブドウ糖濃度のいずれに関しても有意差がなかったことが分かる（表１）。しかし、インスリン、ＦＦＡ、およびＴＧの濃度は、ｃｈｏｗで飼育されたラットと比較して、ＨＦ食で飼育されたラットにおいては、全て有意に高かった。

ラットにおける急性試験
ｃｈｏｗ食かＨＦ食のどちらかで飼育されたラットでの、血漿ＦＦＡ、ＴＧ、およびインスリン濃度に関する化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与の急性効果が図８に示される。表１の結果と一致して、これらの３つの変数のベースライン濃度は、ＨＦで飼育されたラットでは、より高かった。ＦＦＡ、ＴＧ、およびインスリン濃度は、両群において化合物Ａに応答してすぐに減少したが、表２の結果は、応答の大きさが、ＨＦ群ではすべての３つの変数について、さら大きかったことを示す。その結果、ＦＦＡ、ＴＧ、およびインスリンの濃度は、２つの群において６０分の時点から実験の終わりまで本質的に同じであった。

図９は、ｃｈｏｗ食（１群）またはＨＦ食（２群）のいずれかで２週間飼育されたラットの３群における経口ブドウ糖負荷に対するブドウ糖とインスリン応答を表す。Ｃｈｏｗ食で飼育されたラットは、ビヒクルを強制投与され、ＨＦ食で飼育されたラットの一つの群は、ビヒクルを投与され、他方群は、ブドウ糖負荷１５分前に化合物Ａの投与を受けた。ブドウ糖濃度は、上方のパネルで示され、３つの実験群の総ブドウ糖応答面積の間に差はなかった。ブドウ糖負荷後のインスリン濃度は、下方のパネルで示され、塩水処置ＨＦ食群での総インスリン応答面積は、２群のそれよりも有意（ｐ＜０．０１）に大きかったが、一方、化合物Ａで処置されたＨＦ食で飼育されたラットの総インスリン応答面積は、ビヒクルを投与したｃｈｏｗで飼育されたラットの総インスリン応答面積において差はなかった（ｐ＜０．０５）。

ラットでの慢性試験
ブドウ糖、インスリン、ＦＦＡ、およびＴＧの濃度に関するビヒクル偽薬（ＰＬＢ）と比較した化合物Ａによる慢性処置の効果は、図１０に示される。ブドウ糖濃度において有意差はなかったが、ＨＦ食で飼育されたラットは、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射を毎日２週間受けた場合、インスリン、ＦＦＡ、およびＴＧの濃度を有意に低下させた。

ビヒクルまたは化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）の１日当たり２回の皮下注射を２週間受けた後のＨＦで飼育されたラットにおけるブドウ糖負荷に対する血漿ブドウ糖とインスリン応答は、図１１に示される。ブドウ糖レベル（パネルＡ）は、処置の関数として変化はしなかったが、総積分血漿インスリンレベル（パネルＢ）は、化合物Ａ処置ラットでは有意（ｐ＜０．０５）に低かった。
マウスの試験
推論により、上で説明された結果は、インスリン抵抗性が、ＨＦ食で飼育されたラットで発現し、化合物Ａの投与がインスリン作用における食事誘発障害を減らすという証拠と一致する。高インスリン正常血糖クランプ試験は、この仮説を検証するために実行された。図１２中の結果は、インスリン媒介ブドウ糖処理が、ｃｈｏｗで飼育されたマウスと比較して、ＨＦ食で１２週間飼育されたマウスにおいて有意に減少したことを証明する。しかし、クランプ試験を開始する１５分前に、化合物Ａの２つの用量の腹腔内注射は、インスリン感受性を増強し、化合物Ａ処置ラットでのインスリン媒介ブドウ糖処理の値が、ＨＦで飼育された塩水注射マウスでよりも有意（ｐ＜０．０１）に大きく、ｃｈｏｗで飼育されたマウスとは有意差がなかった。

Claims (22)

1. 治療有効用量の式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｒは、水素または低級アルキルであり；
   Ｒ^１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；あるいは
   ＲおよびＹＲ^１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを表し；
   Ｒ^２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アシル、またはシアノであり；
   Ｒ^３は、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素またはアシルであり；そして
   ＸおよびＹは、独立して共有結合または場合により置換されたアルキレンである；
   但し、Ｒ^１がメチルであり、Ｙが共有結合である場合、Ｘがメチレンまたはエチレンであるとき、Ｒ^３はフェニルではあり得ない）の化合物を、インスリン感受性を増加させることを必要とする哺乳動物に投与することを含む、インスリン感受性を増加させることを必要とする哺乳動物におけるインスリン感受性を増加させる方法。
2. Ｒ^３が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が、すべて水素である、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ^３が、場合により置換されたアリールである、請求項３に記載の方法。
5. Ｒ^１が、場合により置換されたシクロアルキルであり、Ｘが、共有結合であり、Ｒ^３が、場合により置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
6. Ｙが、共有結合であり、Ｒ^１が、場合により置換されたシクロペンチルであり、Ｒ^３が、ハロゲンまたはアルキルにより置換されたフェニルである、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ^１が、２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ^３が、２−フルオロフェニル、すなわち、（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］−２−｛６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−プリン−９−イル｝オキソラン−３，４−ジオールである、請求項６に記載の方法。
8. Ｒ^３が、３−フルオロフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（３−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ^３が、２−クロロフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−クロロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
10. Ｒ^３が、２，４−ジフルオロフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，４−ジフルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
11. Ｒ^３が、４−クロロフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
12. Ｒ^３が、４−フルオロフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
13. Ｒ^３が、２，６−ジメチルフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，６−ジメチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
14. Ｒ^３が、２−メチルフェニル、すなわち、２−｛６−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−メチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオールである、請求項７に記載の方法。
15. Ｙが、場合により置換された低級アルキレンであり、Ｒ^１とＲ^３が、ともに場合により置換されたフェニルであり、Ｘが、共有結合である、請求項４に記載の方法。
16. ＸおよびＹが、ともに共有結合であり、Ｒ^１が、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ^３が、場合により置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
17. Ｒ^３が、場合により置換されたヘテロアリールである、請求項３に記載の方法。
18. ＸおよびＹが、ともに共有結合であり、Ｒ^１が、場合により置換されたシクロアルキルであり、Ｒ^３が、場合により置換された１，３−チアゾール−２−イルである、請求項１７に記載の方法。
19. Ｙが、低級アルキレンであり、Ｒ^１が、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたフェニルであり、Ｒ^３が、場合により置換された１，３−チアゾール−２−イルである、請求項１７に記載の方法。
20. 疾患状態が、心房細動、上室性頻拍症および心房粗動、うっ血性心不全、脂肪細胞における抗脂肪分解作用、てんかん、脳卒中、脂質異常症、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群、スタイン・レーベンタール症候群、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、安定狭心症や不安定狭心症を含む虚血、心臓移植、および心筋梗塞から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 疾患状態が、脂質異常症、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群、スタイン・レーベンタール症候群、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびＩ型糖尿病から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤および治療有効量の式Ｉ：
    

    

    （式中、
    Ｒは、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ^１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；あるいは
    ＲおよびＹＲ^１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ^２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アシル、またはシアノであり；
    Ｒ^３は、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロアリール、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素またはアシルであり；および
    ＸおよびＹは、独立して共有結合または場合により置換されたアルキレンである；
    但し、Ｒ^１がメチルであり、Ｙが共有結合である場合、Ｘがメチレンまたはエチレンであるとき、Ｒ^３はフェニルではあり得ない）の化合物を含む、医薬組成物。

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