RU2009127781A

RU2009127781A - Производные аденозина в качестве частичных и полных агонистов а1 аденозиновых рецепторов

Info

Publication number: RU2009127781A
Application number: RU2009127781/15A
Authority: RU
Inventors: Арвиндер ДХАЛЛА (US); Арвиндер ДХАЛЛА; Элфатих ЭЛЗЕИН (US); Элфатих ЭЛЗЕИН; Прабха ИБРАХИМ (US); Прабха ИБРАХИМ; Венката ПАЛЛЕ (IN); Венката ПАЛЛЕ; Вайбхав ВАРХЕДКАР (US); Вайбхав ВАРХЕДКАР; Джефф ЗАБЛОЦКИ (US); Джефф ЗАБЛОЦКИ
Original assignee: Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us); Си Ви Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2006-12-18
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2011-01-27
Also published as: EP2120954A1; KR20090100362A; US7939509B2; CA2670839A1; WO2008077050A1; US20070185051A1; US20100210579A1; BRPI0721161A2; CN102014915A; AU2007333708A1; JP2010513565A; MX2009006537A; US7713946B2

Abstract

1. Способ повышения чувствительности к инсулину у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы I ! ! Формула I ! где R является водородом или низшим алкилом; ! R1 является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом; или ! R и YR1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют необязательно замещенный гетероциклил; ! R2 является водородом, галогеном, трифторметилом, ацилом или циано; ! R3 является необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероциклилом, ! R4 и R5 являются независимо водородом или ацилом и ! X и Y являются независимо ковалентной связью или необязательно замещенным алкиленом; ! при условии, что когда R1 является метилом и Y является ковалентной связью, R3 не может являться фенилом, когда X является метиленом или этиленом. ! 2. Способ по п.1, где R3 является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом. ! 3. Способ по п.2, где все R, R2, R4 и R5 являются водородами. ! 4. Способ по п.3, где R3 является необязательно замещенным арилом. ! 5. Способ по п.4, где R1 является необязательно замещенным циклоалкилом, X является ковалентной связью и R3 является необязательно замещенным фенилом. ! 6. Способ по п.5, где Y является ковалентной связью, R1 является необязательно замещенным циклопентилом и R3 является фенилом, замещенным галогеном или алкилом. ! 7. Способ по п.6, где R1 является 2-г

Claims

1. Способ повышения чувствительности к инсулину у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы I

Формула I

где R является водородом или низшим алкилом;

R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом; или

R и YR¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют необязательно замещенный гетероциклил;

R² является водородом, галогеном, трифторметилом, ацилом или циано;

R³ является необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероциклилом,

R⁴ и R⁵ являются независимо водородом или ацилом и

X и Y являются независимо ковалентной связью или необязательно замещенным алкиленом;

при условии, что когда R¹ является метилом и Y является ковалентной связью, R³ не может являться фенилом, когда X является метиленом или этиленом.

2. Способ по п.1, где R³ является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом.

3. Способ по п.2, где все R, R², R⁴ и R⁵ являются водородами.

4. Способ по п.3, где R³ является необязательно замещенным арилом.

5. Способ по п.4, где R¹ является необязательно замещенным циклоалкилом, X является ковалентной связью и R³ является необязательно замещенным фенилом.

6. Способ по п.5, где Y является ковалентной связью, R¹ является необязательно замещенным циклопентилом и R³ является фенилом, замещенным галогеном или алкилом.

7. Способ по п.6, где R¹ является 2-гидроксициклопентилом и R³ является 2-фторфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой (4S,5S,2R,3R)-5-[(2-фторфенилтио)метил]-2-{6-[(2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}оксолан-3,4-диол.

8. Способ по п.7, где R³ является 3-фторфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(3-фторфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

9. Способ по п.7, где R³ является 2-хлорфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(2-хлорфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

10. Способ по п.7, где R³ является 2,4-дифторфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(2,4-дифторфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

11. Способ по п.7, где R³ является 4-хлорфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(4-хлорфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

12. Способ по п.7, где R³ является 4-фторфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(4-фторфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

13. Способ по п.7, где R³ является 2,6-диметилфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(2,6-диметилфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

14. Способ по п.7, где R³ является 2-метилфенилом, то есть соединение формулы I представляет собой 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}-(4S,5S,2R,3R)-5-[(2-метилфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол.

15. Способ по п.4, где Y является необязательно замещенным низшим алкиленом, R¹ и R³ оба представляют собой необязательно замещенный фенил и X является ковалентной связью.

16. Способ по п.4, где X и Y оба представляют собой ковалентные связи, R¹ является необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным фенилом и R³ является необязательно замещенным фенилом.

17. Способ по п.3, где R³ является необязательно замещенным гетероарилом.

18. Способ по п.17, где X и Y оба представляют собой ковалентные связи, R¹ является необязательно замещенным циклоалкилом и R является необязательно замещенным 1,3-тиазол-2-илом.

19. Способ по п.17, где Y является низшим алкиленом, R¹ является необязательно замещенным циклоалкилом или необязательно замещенным фенилом и R³ является необязательно замещенным 1,3-тиазол-2-илом.

20. Способ по п.19, где болезненное состояние выбирают из фибрилляции предсердий, суправентрикулярной тахикардии и трепетания предсердий, застойной сердечной недостаточности, антилиполитического действия в жировой клетке, эпилепсии, удара, дислипидемии, ожирения, диабета, резистентности к инсулину, синдрома поликистозных яичников, синдрома Штейна-Левенталя, пониженной толерантности к глюкозе, инсулиннезависимого сахарного диабета, диабета II типа, диабета I типа, ишемии, включая стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, сердечного трансплантата и инфаркта миокарда.

21. Способ по п.20, где болезненное состояние выбирают из дислипидемии, ожирения, диабета, резистентности к инсулину, синдрома поликистозных яичников, синдрома Штейна-Левенталя, пониженной толерантности к глюкозе, инсулиннезависимого сахарного диабета, диабета II типа и диабета I типа.

22. Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I