ES2206259T3 - Agonistas del receptor a2a. - Google Patents
Agonistas del receptor a2a.Info
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Abstract
Compuesto que tiene la fórmula **FORMULA** en la que X es S, O o NR5; R1 es -CH2OH o -C(=O)NR7R8; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, OCON(R20)2, alquilo C1_15, alquenilo C2_15, alquinilo C2_15, alcoxi C1_15, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO2, heterociclilo arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O) R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC (O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 y OCON(R20)2 y en el que cada sustituyente de sustitución opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO2, alquilo, CF3, amino, monoalquilamino, alquila35 mino, alquilo o arilo o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O) R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN u OR20; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1_15 opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO2, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2 R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 y OCON(R20)2 y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO2, alquilo, CF3, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN y OR20; R20 se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C1_15, alquenilo C2_15, alquinilo C2_15, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquilo O- C C1-66, CF3, arilo y heteroarilo; y R22 se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C1_15, alquenilo C2_15, alquinilo C2_15, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquil -O-C1-6, CF3, y heteroarilo.
Description
Agonistas del receptor A_{2A}.
La presente invención comprende unos compuestos
que son útiles como agonistas del receptor A_{2A}. Los compuestos
de la presente invención son agentes vasodilatadores que son útiles
para diagnóstico por imagen del corazón para ayudar a la
identificación de mamíferos, y especialmente de pacientes humanos
que padecen trastornos tal como perfusión coronaria deficiente que
es un indicador de la arteriopatía coronaria (CAD). Los compuestos
de la presente invención se pueden también utilizar como agentes
terapéuticos para la arteriopatía coronaria.
El esfuerzo farmacológico se provoca
frecuentemente con adenosina o dipiridamol en pacientes sospechosos
de padecer CAD antes de diagnosticar por gammagrafía o
ecocardiografía. Ambos fármacos efectúan la dilatación de los vasos
de resistencia coronaria mediante activación de los receptores
A_{2} de la superficie celular. Aunque el esfuerzo farmacológico
se introdujo al principio como un medio de provocar la dilatación
coronaria en pacientes incapaces para el ejercicio, varios estudios
han demostrado que el valor del pronóstico de ^{201}T1 o del
diagnóstico por imagen ecocardiográfico en los pacientes sometidos
a esfuerzo farmacológico con adenosina o dipiridamol fue equivalente
a los pacientes sometidos a las pruebas tradicionales de esfuerzo
por ejercicio. Sin embargo, son muy frecuentes los efectos
secundarios desfavorables relacionados con el fármaco durante el
diagnóstico por imagen del esfuerzo farmacológico con estos fármacos
tales como dolor de cabeza y náuseas, que podrían ser mejorados con
nuevos agentes terapéuticos.
Los receptores A_{2B} y A_{3} de adenosina
están implicados en una desgranulación de los mastocitos y, por lo
tanto, los asmáticos no proporcionan los agonistas de adenosina no
específicos para provocar una prueba farmacológica de esfuerzo.
Además, la estimulación por adenosina del receptor A_{1} en la
aurícula y el nodo A-V disminuirán el intervalo
S-H lo que puede provocar el bloqueo AV. (N.C. Gupto
et al.; J. Am. Coll. Cardiol. (1992) 19:
248-257). Además, la estimulación del receptor
A_{1} de adenosina por adenosina puede ser responsable de las
náuseas ya que el receptor A_{1} se encuentra en el tracto
intestinal (J. Nicholls et al.; Eur. J. Pharm. (1997)
338(2) 143-150).
El documento
EP-A-0 354 638 se refiere a la
utilización de adenosina o de derivados de adenosina para
diagnosticar enfermedades vasculares.
R. Marumoto et al.; Chem. Pharm.
Bull. (1975) 23(4) 759-774 describe los
adenosinas 2-sustituidas, algunas de las cuales se
observa que presentan potencia vasodilatadora coronaria.
T. Persson et al.; Bioorg. Med.
Chem. (1995) 3(10) 1377-1382 describe la
síntesis y los efectos antivíricos de los derivados de adenosina
2-sustituidos.
Los datos del animal sugieren que los receptores
específicos del subtipo A_{2A} de adenosina sobre los vasos de
resistencia coronaria median las respuestas dilatadoras coronarias
a la adenosina, mientras que la estimulación del receptor del
subtipo A_{2B} relaja los vasos periféricos (nota: este último
reduce la presión sanguínea generalizada). Como resultado hay
necesidad de las composiciones farmacéuticas que son agonistas del
receptor A_{2A} que no presentan ningún efecto farmacológico como
resultado de la estimulación del receptor A_{1} in vivo.
Además, existe una necesidad para que los agonistas del receptor
A_{2A} que tienen una vida media corta y que son bien tolerados
por los pacientes que experimentan evaluaciones farmacológicas de
esfuerzo coronario.
En un aspecto, la presente invención incluye
compuestos de 2-adenosina tiofeno que son agonistas
del receptor A_{2A} útiles.
En otro aspecto, la presente invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden
2-adenosina tiofeno que son bien toleradas con pocos
efectos secundarios.
Todavía otro aspecto de la presente invención lo
constituyen los compuestos de tiofeno que se pueden utilizar
fácilmente juntamente con agentes radiactivos de diagnóstico por
imagen para facilitar el diagnóstico por imagen coronario.
En una forma de realización, la presente
invención incluye compuestos que tienen la fórmula siguiente:
En otra forma de realización, la presente
invención comprende procedimientos para utilizar los compuestos de
esta invención que estimulan la vasodilatación coronaria en
mamíferos, y especialmente en seres humanos, para forzar al corazón
a provocar una situación de reducción gradual para los fines de
diagnóstico por imagen del corazón.
En otra forma de realización todavía, la presente
invención es una composición farmacéutica de materia que comprende
uno o más compuestos de la presente invención y uno o más
excipientes farmacéuticos.
Estos compuestos de la presente invención
comprenden una clase de compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
en la que X es S, O o
NR^{5};
R^{1} es -CH_{2}OH o
-C(=O)NR^{7}R^{8};
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, halo, NO_{2}, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, OCON(R^{20})_{2}, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, alcoxi C_{1-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2,} heterociclilo arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en el que cada sustituyente de sustitución opcional de heteroarilo, arilo y heterociclilo están demás opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, mono- o di- alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, OCON(R^{20})_{2}, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, alcoxi C_{1-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2,} heterociclilo arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en el que cada sustituyente de sustitución opcional de heteroarilo, arilo y heterociclilo están demás opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, mono- o di- alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno
independientemente de entre H y alquilo C_{1-15}
opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2,}
heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}
R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{20} se selecciona de entre el grupo
constituido por H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino,
alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquilo
O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y
heteroarilo; y
R^{22} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino,
alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquil
-O-C_{1-6}, CF_{3}, y
heteroarilo.
En una forma de realización preferida, X es
azufre, R^{1} se selecciona de entre -CH_{2}OH o -CONHEt;
R^{2} se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por halo,
OR^{20}, arilo, CF_{3} y CN y en el que cada sustituyente arilo
opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}
y CN; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de entre
el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-15}, arilo, halo, CF_{3} y CN, en el que
los sustituyentes alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos
por un sustituyente independientemente seleccionado de entre el
grupo constituido por halo, CF_{3} y CN; y R^{20} se selecciona
de entre H y alquilo C_{1-6}.
En una forma de realización preferida adicional,
R^{2} se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo constituido por halo, OR^{20},
arilo, CF_{3} y CN y en el que cada sustituyente arilo opcional
está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno individualmente de entre
el grupo constituido por hidrógeno, metilo y halo; y R^{20} se
selecciona de entre H y alquilo C_{1-6}.
En una forma de realización todavía más
preferida, R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1-8} que está
opcionalmente sustituido por un sustituyente arilo que está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno.
Otra forma de realización de la presente
invención es un compuesto con la fórmula anterior, en el que
R^{2} se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-15} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo constituido por halo, OR^{20},
arilo, CF_{3} y CN y en el que cada sustituyente arilo opcional
está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno individualmente de entre
el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-15}, arilo, halo, CF_{3} y CN, en el que
los sustituyentes alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos
por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre
el grupo constituido por halo, arilo, CF_{3} y CN y en el que cada
sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por halo,
alquilo, CF_{3} y CN; y R^{30} se selecciona de entre hidrógeno
y alquilo C_{1-6}.
Todavía otra forma de realización de la presente
invención es un compuesto que tiene la fórmula anterior en la que
R^{1} es -CH_{2}OH; X es S; R^{2} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por
halo, OR^{20}, arilo, CF_{3} y CN y en el que cada sustituyente
arilo opcional está opcionalmente sustituido por un sustituyente
seleccionado de entre el grupo constituido por halo, alquilo,
CF_{3} y CN; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-3}, arilo, halo, CF_{3} y CN; y
R^{20} se selecciona de entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}.
Todavía otra forma de realización de la presente
invención es un compuesto que tiene la fórmula anterior en la que
R^{1} es -CH_{2}OH; X es S; R^{2} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por un sustituyente independientemente
seleccionado de entre el grupo constituido por halo, alquilo,
CF_{3} y CN; y en el que cada sustituyente arilo opcional está
opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre
el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y R^{3} y
R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el
grupo constituido por hidrógeno y metilo.
Una forma de realización adicional de la presente
invención es un compuesto que tiene la fórmula anterior en la que
R^{1} es -CH_{2}OH; X es S; R^{2} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8}
que está opcionalmente sustituido por un sustituyente
independientemente seleccionado de entre el grupo constituido por
arilo, CF_{3} y CN, y en el que cada sustituyente arilo opcional
está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo.
En una forma de realización adicional, la
presente invención incluye compuestos de la fórmula anterior en la
que R^{1} es -CH_{2}OH; X es S; R^{2} es alquilo
C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por
arilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo; y R^{3} y
R^{4} son cada uno hidrógeno.
\newpage
Todavía en otra forma de realización adicional,
la invención incluye compuestos que tienen la fórmula anterior en
la que R^{1} es -CONHEt; X es S; R^{2} se selecciona de entre
el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1-8} que está opcionalmente sustituido por un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por arilo,
CF_{3} y CN, y en el que cada sustituyente arilo opcional está
opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre
el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y R^{3} y
R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el
grupo constituido por hidrógeno y metilo.
En una forma de realización alternativa
preferida, R^{1} es -CONHEt; R^{2} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-6}
que está opcionalmente sustituido por arilo que está opcionalmente
sustituido por alquilo; y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En los compuestos de la presente invención, el
punto de unión al anillo que contiene los sustituyentes R^{2},
R^{3} y R^{4} se pueden seleccionar de entre
C-3, C-4 o C-5.
Lo más preferible es que el compuesto de la
presente invención se seleccione de entre el grupo de compuestos
constituido por
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(5-
metil(2-tienil))purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol,
(4S,2R,3R,
5R)-2- [6-amino-2-(5-yodo(2-tienil))purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol y (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-(5-fenil(2-tienil))purin-9-il}-5- (hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
5R)-2- [6-amino-2-(5-yodo(2-tienil))purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol y (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-(5-fenil(2-tienil))purin-9-il}-5- (hidroximetil)oxolano-3,4-diol.
Las siguientes definiciones aplican a los
términos utilizados en la presente memoria.
"Halo" o "Halógeno", solos o en
combinación significan todos los halógenos, esto es, cloro (Cl),
flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).
"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo
-SH.
"Alquilo" - solo o en combinación significa
un radical derivado de alcano que contiene de 1 a 20 átomos de
carbono, preferentemente de 1 a 15 (excepto que se defina
específicamente). Es un alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado
o cicloalquilo. Preferentemente, grupos alquilo lineales o
ramificados que contienen de 1 a 15, más preferentemente de 1 a 8,
aún más preferentemente de 1 a 6, todavía más preferentemente de 1 a
4 y con la mayor preferencia de 1 a 2 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo y similares. El término "alquilo
inferior" se utiliza en la presente memoria para describir los
grupos alquilo de cadena lineal descritos anteriormente.
Preferentemente, los grupos cicloalquilo son sistemas de anillo
monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 8, más preferentemente
de 3 a 6, elementos del anillo por anillo, tales como ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. Alquilo también
comprende un cadena lineal o un grupo alquilo ramificado que
contiene o está interrumpido por una parte de cicloalquilo. El
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada está unido en cualquier
punto disponible para producir un compuesto estable. Ejemplos de
éste incluyen, pero no se limitan a,
4-(isopropil)-ciclohexiletilo ó
2-metil-ciclopropilpentilo. Un
alquil sustituido es un alquilo de cadena lineal, alquilo
ramificado, o el grupo cicloalquilo definido anteriormente,
independientemente sustituido por 1 a 3 grupos o sustituyentes de
halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o
di-sustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida por grupos
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo
opcionalmente N-mono- ó
N,N-disustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino o similares.
"Alquenilo" - solo o en combinación
significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
de 2 a 20, preferentemente de 2 a 17, más preferentemente de 2 a
10, aún más preferentemente de 2 a 8, con la mayor preferencia de 2
a 4, átomos de carbono y por lo menos uno, preferentemente de 1 a
3, más preferentemente de 1 a 2, con la mayor preferencia un, doble
enlace carbono-carbono. En el caso de un grupo
cicloalquilo, la conjugación de más de un doble enlace
carbono-carbono no es tal como para conferir
aromaticidad al anillo. Los dobles enlaces
carbono-carbono pueden estar contenidos dentro de
una parte de cicloalquilo, con la excepción de ciclopropilo, o en
una cadena lineal o en la parte ramificada. Ejemplos de grupos
alquenilo comprenden etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo,
ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo y similares. Un alquenil
sustituido es el alquenilo de cadena lineal, alquenilo ramificado o
el grupo cicloalquenilo definido anteriormente, independientemente
sustituido por 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi,
ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o
di-sustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida por grupos
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonil
opcionalmente N-mono- ó
N,N-disustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o similares unidos en
cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Alquinilo" - solo o en combinación
significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a
20, preferentemente de 2 a 17, más preferentemente de 2 a 10, aún
más preferentemente de 2 a 8, con la mayor preferencia de 2 a 4,
átomos de carbono que contiene por lo menos uno, preferentemente un
triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos
alquinilo comprenden etinilo, propinilo, butinilo y similares. Un
alquinil sustituido se refiere al alquinilo de cadena lineal o al
alquinilo ramificado definido anteriormente, independientemente
sustituido por 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi,
ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o
di-sustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida por grupos
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo
opcionalmente N-mono- ó
N,N-disustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino o similares unidos en cualquier punto
disponible para producir un compuesto estable.
"Alquil alquenilo" se refiere a un grupo
-R-CR'=CR'''R'''', en el que R es alquilo inferior,
o alquilo inferior sustituido, R', R''', R'''' puede ser
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, acilo, arilo, aril sustituido, hetarilo o
hetaril sustituido como se define más adelante.
"Alquil alquinilo" se refiere a grupos
-RC=CR', en el que R es alquilo inferior, o alquilo inferior
sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, acilo, arilo, aril sustituido, hetarilo o hetaril
sustituido como se define más adelante.
"Alcoxi" significa el grupo -OR, en el que R
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo,
aril sustituido, aralquilo, aralquil sustituido, heteroalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil sustituido,
cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil sustituido tal como se
define.
"Alquiltio" significa el grupo -SR,
-S(O)_{n=1-2}-R, en
el que R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
aril sustituido, aralquilo o aralquil sustituido como se define en
la presente memoria.
"Acilo" significa grupos
-C(O)R, en los que R es hidrógeno, alquilo inferior
sustituido por alquilo inferior, arilo, aril sustituido y similares
como se define en la presente memoria.
"Ariloxi" significa grupos -OAr, en los que
Ar es un grupo arilo, aril sustituido, heteroarilo o heteroaril
sustituido como se define en la presente memoria.
"Amino" significa el grupo NRR', en el que R
y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo, aril sustituido, hetarilo o
hetaril sustituido como se define en la presente memoria o
acilo.
"Amido" significa el grupo
-C(O)NRR', en el que R y R' pueden ser
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, arilo, aril sustituido, hetarilo o hetaril sustituido
como se define en la presente memoria.
"Carboxilo" significa el grupo
-C(O)OR, en el que R es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, arilo, aril sustituido, hetarilo o
hetaril sustituido como se define en la presente memoria.
"Arilo", solo o en combinación, significa
fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclico unido a un cicloalquilo
de preferentemente 5 a 7, más preferentemente 5 a 6, elementos del
anillo y/o opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos o sustituyentes
de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino
opcionalmente mono- o di-sustituido por grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente
sustituida por grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
aminosulfonilo opcionalmente N-mono- ó
N,N-disustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroaril-carbonilamino o similares.
"Aril sustituido" se refiere a arilo
opcionalmente sustituido por uno o más grupos funcionales, p. ej.:
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno,
amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo,
hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y
similares.
"Heterociclo", se refiere a un grupo
carbocíclico saturado, insaturado o aromático con un solo anillo
(p. ej.: morfolino, piridilo o furilo) o con múltiples anillos
condensados (p. ej.: naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo,
indolizinilo o benzo[b]tienilo) y con por lo menos un
heteroátomo, tal como N, O ó S, dentro del anillo, que puede
opcionalmente estar insustituido o sustituido, p. ej.: por
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno,
amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo,
hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y
similares.
"Heteroarilo" - solo o en combinación,
significa una estructura de anillo aromático monocíclico que
contiene 5 ó 6 átomos por anillo, o un grupo aromático bicíclico
con 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferentemente de 1 a 4,
más preferentemente de 1 a 3, aún más preferentemente de 1 a 2,
heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo O,
S y N y opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos o sustituyentes de
halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o
di-sustituido por grupos alquilo, arilo o
heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida por grupos
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo
opcionalmente N-mono- ó
N,N-di-sustituido por grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares. Heteroarilo
también pretende incluir S ó N oxidados, tal como sulfinilo,
sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. Un átomo
de carbono o de nitrógeno es el punto de inserción de la estructura
del anillo heteroarilo de modo que un anillo aromático se conserva
estable. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo,
piridazinilo, pirazinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo,
quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo,
isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y
similares. Un heteroarilo contiene un sustituyente unido a un
carbono o nitrógeno disponibles para producir un compuesto
estable.
"Heterociclilo" - solo o en combinación,
significa un grupo cicloalquilo no aromático con 5 a 10 átomos en
el que de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo están sustituidos
por heteroátomos de O, S ó N, y están opcionalmente unidos por benzo
o unidos por heteroarilo de un anillo de 5 a 6 elementos y/o están
opcionalmente sustituidos como en el caso del cicloalquilo.
Heterociclilo también pretende incluir S ó N oxidados, tal como
sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo.
El punto de inserción es un átomo de carbono o de nitrógeno.
Ejemplos de grupos heterociclilo son tetrahidrofuranilo,
dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo y similares. Un heterociclil
sustituido portiene un sustituyente de nitrógeno unido a un carbono
o nitrógeno disponible para producir un compuesto estable.
"Heteroaril sustituido" se refiere a un
heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido por uno o más
grupos funcionales, p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo,
arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo,
hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Aralquilo" se refiere al grupo
-R-Ar, en el que Ar es un grupo arilo y R es
alquilo inferior o el grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos
arilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos p.
ej.: por halógeno, alquilo inferior, alcoxi, alquiltio, acetileno,
amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo,
heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano,
tiol, sulfamido y similares.
"Heteroalquilo" se refiere al grupo
-R-Het, en el que Het es un grupo heterociclo y R
es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden estar
opcionalmente insustituidos o sustituidos p. ej.: por halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino,
amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido y similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo
-R-HetAr, en el que HetAr es un grupo heteroarilo y
R alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos
heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o
sustituidos p. ej.: por halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, arilo,
ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril
sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico
o alquil policíclico divalentes que contienen 3 a 15 átomos de
carbono.
"Cicloalquil sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes con, p.
ej.: halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo,
heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano,
tiol, sulfamido y similares.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo en el que uno o más de los átomos de carbono del
anillo está sustituido por un heteroátomo (p. ej.: N, O, S ó P).
"Cicloheteroalquil sustituido" se refiere a
un grupo cicloheteroalquilo tal como se define en la presente
memoria que contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino,
amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo,
heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano,
tiol, sulfamido y similares.
"Alquil cicloalquilo" significa el grupo
-R-cicloalquilo, en el que cicloalquilo es un grupo
cicloalquilo y R es un alquilo inferior o un alquilo inferior
sustituido. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente
insustituidos o sustituidos p. ej.: por halógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo,
hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido,
hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y
similares.
"Alquil cicloheteroalquilo" significa el
grupo -R-cicloheteroalquilo, en el que R es un
alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido. Los grupos
cicloheteroalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o
sustituidos p. ej.: por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo,
arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo,
hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar según los procedimientos bosquejados en los esquemas 1 y
2. La 2-estaniladenosina 1 se preparó en tres
etapas a partir del
\newpage
Esquema
1
6-cloropurina ribosido disponible
en el comercio siguiendo el procedimiento de la bibliografía (K.
Kato et al. J. Org. Chem. (1997), 62,
6833-6841). El derivado 3 tri TBDMS se obtuvo
tratando 2 con TBDMSC1 e imidazol en DMF. La litiación con
LTMP seguida de enfriamiento brusco con cloruro de
tri-n-bitilestaño dio exclusivamente
el derivado 4 2-estannil. La amonolisis en
2-propanol dio 2-estanniladenosina
1. El acoplamiento de Stille de 1 con
2,5-diyodotiofeno en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} y CuI dio como resultado 5
(K. Kato et al. J. Org. Chem. (1997), 62,
6833-6841). La desprotección de los grupos silil en
los hidroxilos 2', 3' y 5' con fluoruro de amonio 0,5 M en metanol
dio 6 (Esquema 1).
Se preparó el derivado 8 feniltiofeno
tratando el derivado 5 yodotiofeno con
tri-n-butilfenilestaño disponible en
el comercio para dar el compuesto 7 que se desprotegió con
NH_{4}F 0,5 M.
\newpage
Esquema
2
En el Esquema 2 se ilustra una síntesis
específica del complejo 13. Guanosina 9 disponible en
el comercio se transformó en el triacetato 10 como se
describió anteriormente (M. J. Robins y B. Uznanski, Can. J.
Chem. (1981), 59, 2601-2607). El compuesto
11, se preparó siguiendo el procedimiento de Cerster et
al. (J. F. Cerster., A. F. Lewis y R. K. Robins, Org.
Synthesis, 242-243), se transformó en los
compuestos 13 en dos etapas como se describió anteriormente
para un tipo similar de compuestos (Matsuda et al.,
Synthesis, (1984), 963.
Los compuestos de la presente invención son
útiles junto con agentes radioactivos de diagnóstico por imagen
para diagnosticar la actividad coronaria. Los compuestos de la
presente invención son agonistas A_{2A} que se cree que
proporcionan activación específica de los receptores A_{2A} de
adenosina en los vasos coronarios en oposición a los receptores
A_{1} de adenosina en la aurícula y en el nodo AV y/o de los
receptores A_{2B} en los vasos periféricos, evitando de este modo
efectos secundarios indeseables. En la administración de una
cantidad terapéutica, los compuestos de la presente invención dan
lugar a que los vasos sanguíneos coronarios se vasodilaten para
provocar la reducción gradual coronaria en la que los vasos
coronarios sanos reducen gradualmente la sangre procedente de los
vasos dañados produciendo la pérdida de circulación sanguínea en
los tejidos cardíacos. El diagnóstico por imagen coronario
identificó a continuación las zonas coronarias con circulación
sanguínea sana y dañada. Las dosis más bajas de los agonistas
A_{2A} pueden proporcionar vasodilatación coronaria favorable
(menos grave) en el tratamiento de CAD crónica.
Como agonistas A_{2A}, los compuestos de la
presente invención son también útiles en la terapia complementaria
con angioplastia para provocar la dilatación, inhibir la agregación
de plaquetas y como agente antiinflamatorio general. Los agonistas
A_{2A}, tal como los compuestos de la presente invención, pueden
proporcionar los beneficios terapéuticos descritos anteriormente
evitando la activación neutrófila (Purinergic Approaches in
Experimental Therapeutics K. A. Jacobson y M. F. Jarvis 1997
Wiley, Nueva York). Los compuestos de la presente invención son
también eficaces frente a una enfermedad denominada sin
recirculación en la que las plaquetas y los neutrófilos se agregan
y bloquean un vaso. Como agonistas A_{2A}, los compuestos de la
presente invención son eficaces frente a la enfermedad sin
recirculación evitando la activación de neutrófilos y plaquetas (p.
ej.: se cree que para evitar la liberación de superóxido procedente
de los neutrófilos). Como agonistas A_{2A}, los compuestos de la
presente invención son también útiles como agentes
cardioprotectores mediante su acción antiinflamatoria sobre los
neutrófilos. Por lo tanto, serán útiles en situaciones en la que el
corazón esté en un estado isquémico, tal como en un trasplante.
Las composiciones se pueden administrar por vía
oral, intravenosa, a través de la epidermis o por cualquier otro
medio conocido en la técnica para administrar agentes terapéuticos.
El procedimiento de tratamiento comprenden la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto seleccionado, preferentemente
dispersado en un excipiente farmacéutico. Las unidades de
dosificación del principio activo se seleccionan preferentemente de
entre el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg, pero un experto en la
materia las determinará fácilmente dependiendo de la vía de
administración, la edad y la enfermedad del paciente. Esta dosis se
administra típicamente en una solución aproximadamente de 5 minutos
hasta aproximadamente una hora o más antes del diagnóstico
coronario por imagen. No se esperan efectos toxicológicos
inaceptables cuando se administran los compuestos de la invención en
cantidades terapéuticas.
Si el compuesto final de la presente invención
contiene un grupo básico, se puede preparar una sal ácida de
adición. Las sales ácidas de adición de los compuestos se preparan
de manera habitual en un disolvente adecuado a partir del compuesto
precursor y de un exceso de ácido, tal como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o
metanosulfónico. La forma de sal clorhídrica es especialmente útil.
Si el compuesto final contiene un grupo ácido, se pueden preparar
sales catiónicas. Típicamente, el compuesto precursor se trata con
un exceso de reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o
alcoxido, que contiene el catión apropiado. Los cationes tales como
Na^{+}, K^{+}, Ca^{+2} y NH_{4}^{+} son ejemplos de
cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables.
Determinados compuestos forman sales internas o iones dipolares que
pueden también ser aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen los
compuestos de la presente invención, y/o derivados de los mismos,
se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para
administración parenteral. Los polvos se pueden redisolver por
adición de un diluyente adecuado u otro excipiente
farmacéuticamente aceptable antes de su utilización. Si se utilizan
en forma líquida, las composiciones de la presente invención se
incorporan preferentemente en una solución acuosa, tamponada e
isotónica. Ejemplos de diluyentes adecuados son la solución salina
isotónica normal, dextrosa al 5% estándar en agua y la solución
tamponada de acetato de sodio o de amonio. Tales formulaciones
líquidas son adecuadas para administración parenteral, pero se
pueden también utilizar para administración oral. Puede ser deseable
añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina,
hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de
sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por
los expertos en la materia para composiciones farmacéuticas que
incluyen los compuestos de la presente invención. Por otra parte,
las composiciones farmacéuticas se pueden encapsular, formar
comprimidos o preparar en emulsión o jarabe para administración
oral. Se pueden añadir excipientes sólidos o líquidos
farmacéuticamente aceptables para potenciar o estabilizar la
composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los
excipientes líquidos comprenden jarabe, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los
excipientes sólidos comprenden almidón, lactosa, sulfato de calcio,
dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido
esteárico, talco, pectina, acacia, agar-agar o
gelatina. El excipiente puede también comprender un material de
liberación retardada tal como el monoestearato de glicerol o el
diestearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad de
excipiente sólido oscila pero, preferentemente, estará comprendido
entre aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 gramo por unidad
de dosificación. Las dosis farmacéuticas se preparan utilizando
técnicas convencionales tales como molienda, mezcla, granulación y
compresión, cuando sea necesario, para formas en comprimidos; o
molienda, mezcla y relleno para formas de cápsula de gelatina dura.
Cuando se utiliza un excipiente líquido, la preparación será en
forma de jarabe, elixir, emulsión o de una suspensión acuosa o no
acuosa. Tal formulación líquida se puede administrar directamente o
rellenar dentro de una cápsula de gelatina blanda. Es preferible
que las composiciones de la presente invención se administren en
forma de solución bien por vía oral o intravenosa.
Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
presente invención. Los Ejemplos no pretenden de ninguna manera
limitar el alcance de la presente invención, pero se proporcionan
para mostrar como preparar y utilizar los compuestos de la presente
invención. En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados
centígrados.
A una suspensión de
2-amino-6-cloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil)-D-ribofuranosilpurina
(11) (170,0 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de
2-metiltiofeno, se añadió nitrito de isoamilo (250
ml), CuI (60 mg) y se calentó la mezcla a 115ºC durante 3 h. Se
filtró la mezcla de reacción, se concentró al vacío y se purificó
el residuo utilizando TLC de preparación (EtOAc:Hexanos 1:1) para
dar 12. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 2,0 (s, 3H), 2,05
(s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,30 (m, 1H),
4,40-4,55 (m, 2H), 5,90 (t, 1H), 6,0 (t, , 1H), 6,1
(d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (s, 1H).
Se disolvió el compuesto 12 (50 mg, 0,1 mmol) en
5 ml de amoniaco metanólico (saturado a 0ºC) y se calentó la mezcla
a 40ºC durante 24 h. Después de concentración al vacío, se purificó
el residuo utilizando TLC de preparación (MeOH al 10%/DCM) para dar
13. ^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 2,5 (s, 3H), 3,75 (d,
1H), 3,85 (d, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,0 (d,
1H), 6,75 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Se ensayaron los compuestos de la presente
invención para determinar su afinidad para el receptor A2A en una
preparación de membrana del cuerpo estriado del cerdo. En resumen,
se trataron 0,2 mg de membranas del cuerpo estriado del cerdo con
adenosina desaminasa (2 U/ml) y tampón Tris 50 mM (pH = 7,4)
seguido de mezcla. Se añadieron a las membranas del cerdo 2 ml de
solución madre de DMSO diluidos en serie de los compuestos de la
presente invención a concentraciones que oscilan entre 10 nM y 100
\muM o la referencia recibió 2 ml de DMSO solo, a continuación se
añadió el antagonista ZM 241385 en tampón Tris (50 mM, pH de 7,4)
para conseguir una concentración final de 2 nM. Después de la
incubación a 23ºC durante 3 h, se filtraron las soluciones
utilizando un recogedor de membrana que utiliza el lavado múltiple
de las membranas (3x). Se hizo el recuento de los discos filtrantes
en la mezcla de centelleo para determinar la cantidad de
desplazamiento del ZM tritiado desplazado por los compuestos de la
presente invención. Se utilizó la curva mayor de 5 puntos para
generar las K_{i}. El compuesto 13 tiene una K_{i}
comprendida entre 1.000 y 10.000 nM.
Se prepararon compuestos adicionales de la
presente invención de la forma siguiente:
Se agitó a 90ºC durante 16 h una mezcla del
compuesto 4 (50 mg, 0,056 mmol),
2,5-diyodopirazol (50 mg),
Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 15% mol) y CuI (40 mg,
0,2 mmol) en DMF (1 ml). Se concentró la reacción al vacío y se
purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación
(cloruro de metileno: metanol 10:1) para dar el compuesto 5:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,00 (s, 3H, CH_{3}), 0,01 (s, 3H,
CH_{3}), 0,04 (s, 3H, CH_{3}), 0,07 (s, 3H, CH_{3}), 0,11 (s,
3H, CH_{3}), 0,14 (s, 3H, CH_{3}), 0,78 (s, 9H,
t-bu), 0,83 (s, 9H, t-bu), 0,91 (s,
9H, t-bu), 3,80 (d, 1H), 4,05 (d, 1H),
4,11-4,12 (m, 1H), 4,32-4,33 (m,
1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (bs, 2H, D_{2}O intercambiable), 5,95 (d,
1H), 7,21 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 16 h una solución de
derivado de triTBDMS (5) (15 mg) en una solución 0,5 M de NH_{4}F
en metanol (5 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se purificó
el residuo por TLC de preparación
(metanol-diclorometano 9:1) para dar 6;
^{1}H RMN (CD_{3}OD) 3,65 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J =
11,2 Hz, 1H), 4,15-4,16 (m, 1H),
4,25-4,26 (m, 1H), 4,78 (dd, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,15
(s, 2H) 7,45 (d, 2H), 7,80 (s, 1H).
Se agitó a 90ºC durante 16 h una mezcla del
compuesto 5 (20 mg, 0,056 mmol), tri
n-butilfenilestaño (50 mg),
Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 15% mol) y CuI (40 mg,
0,2 mmol) en DMF (1 ml). Se concentró la reacción al vacío y se
purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación
(cloruro de metileno:metanol 10:1) para dar el compuesto 7;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,00 (s, 3H, CH_{3}), 0,01 (s, 3H,
CH_{3}), 0,04 (s, 3H, CH_{3}), 0,07 (s, 3H, CH_{3}), 0,11 (s,
3H, CH_{3}), 0,14 (s, 3H, CH_{3}), 0,78 (s, 9H,
t-bu), 0,83 (s, 9H, t-bu), 0,91 (s,
9H, t-bu), 3,80 (d, 1H), 4,05 (d, 1H),
4,11-4,12 (m, 1H), 4,32-4,33 (m,
1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (bs, 2H, D_{2}O intercambiable), 5,95 (d,
1H), 7,25-7,4 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 1H),
8,12 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 16 h una solución de
derivado 7 de triTBDMS (5 mg) en una solución 0,5 M de
NH_{4}F en metanol (5 ml). Se concentró la mezcla de reacción y
se purificó el residuo por TLC de preparación
(metanol-diclorometano 9:1) para dar 8;
^{1}H RMN (CD_{3}OD) 3,65 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J =
11,2 Hz, 1H), 4,15-4,16 (m, 1H),
4,22-4,26 (m, 1H), 4,74 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H),
7,10-7,25 (m, 5H) 7,45 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,87
(s, 1H).
Claims (21)
1. Compuesto que tiene la fórmula:
en la que X es S, O o
NR^{5};
R^{1} es -CH_{2}OH o
-C(=O)NR^{7}R^{8};
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, halo, NO_{2}, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, OCON(R^{20})_{2}, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, alcoxi C_{1-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2,} heterociclilo arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en el que cada sustituyente de sustitución opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20}, OCON(R^{20})_{2}, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, alcoxi C_{1-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2,} heterociclilo arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en el que cada sustituyente de sustitución opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno
independientemente de entre H y alquilo C_{1-15}
opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo constituido por halo, NO_{2,}
heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2}NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}
R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo están además opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2,} alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{20} se selecciona de entre el grupo
constituido por H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre halo, alquilo, monoalquilamino,
dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquilo O-
C_{1-6}, CF_{3}, arilo y heteroarilo; y
R^{22} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo,
alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre halo, alquilo, monoalquilamino,
dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquil
-O-C_{1-6}, CF_{3}, y
heteroarilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{2} se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-15} y
arilo, en el que los sustituyentes se sustituyen opcionalmente con
1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el
grupo constituido por halo, OR^{20}, CF_{3}y CN y en el que
cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por
halo, alquilo, CF_{3} o CN; y
R^{20} se selecciona de entre hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el punto de unión del anillo es C-4.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el punto de unión del anillo es C-3.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CH_{2}OH y X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por halo,
OR^{20}, arilo, CF_{3} y CN, y en el que cada sustituyente
arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo,
CF_{3} y CN;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-15}, arilo, halo, CF_{3} y CN, en
el que los sustituyentes alquilo y arilo están opcionalmente
sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente de
entre el grupo constituido por halo, CF_{3} y CN; y
R^{20} se selecciona de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-6}.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CH_{2}OH; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por halo,
OR^{20}, arilo, CF_{3} y CN, y en el que cada sustituyente arilo
opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}
y CN;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo C_{1-3}, arilo, halo, CF_{3} y CN, y
R^{20} se selecciona de entre hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CH_{2}OH; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por halo,
OR^{20}, arilo, CF_{3} y CN, y en el que cada sustituyente arilo
opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}
y CN;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo
y halo, en el que un sustituyente seleccionado de entre R^{2},
R^{3} o R^{4} no es hidrógeno; y
R^{20} se selecciona de entre hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CH_{2}OH; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-8} y
arilo, en el que los sustituyentes alquilo y arilo están
opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado
independientemente de entre el grupo constituido por halo, arilo,
CF_{3} y CN, y en el que cada sustituyente arilo opcional está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno y
metilo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CH_{2}OH; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-8} que
está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por arilo, CF_{3} y CN, y en el que
cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por
halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno y
metilo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CH_{2}OH; X es S;
R^{2} es alquilo C_{1-8} que
está opcionalmente sustituido por un grupo arilo que está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CH_{2}OH; X es S;
R^{2} es alquilo C_{1-6} que
está opcionalmente sustituido por arilo que está opcionalmente
sustituido por alquilo; y
R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CONHEt; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-8} que
está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo constituido por arilo, CF_{3} y CN, y en el que
cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por
halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno y
metilo.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CONHEt; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-8} que
está opcionalmente sustituido por un grupo arilo, que está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3} y CN; y
R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es CONHEt; X es S;
R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-6} que
está opcionalmente sustituido por arilo, que está opcionalmente
sustituido por alquilo; y
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
15. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por
(4S,2R,3R,5R)-2-
[6-amino-2-(5-metil(2-tienil))purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(5-yodo(2-tienil))purin-9-il]-5-(hiidroximetil)oxolano-3,4-diol (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-(5-fenil(2-tienil))purin-9-il}-5-(hi-
droximetil)oxolano-3,4-diol.
[6-amino-2-(5-metil(2-tienil))purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(5-yodo(2-tienil))purin-9-il]-5-(hiidroximetil)oxolano-3,4-diol (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-(5-fenil(2-tienil))purin-9-il}-5-(hi-
droximetil)oxolano-3,4-diol.
16. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de una composición
farmacéutica para estimular la vasodilatación coronaria en un
mamífero.
17. Utilización según la reivindicación 16, en la
que la composición farmacéutica es para administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 que
oscila entre 0,01 y 100 mg/kg del peso del mamífero.
18. Utilización según la reivindicación 16 ó 17,
en la que el mamífero es el hombre.
19. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 19, en la que la composición farmacéutica está en
forma de solución.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 19, en la que la composición es útil como
antiinflamatorio, en terapia complementaria con angioplastia, como
inhibidor de agregación de plaquetas y como inhibidor de activación
de plaquetas y de neutrófilos.
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