PL171933B1 - Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL

Info

Publication number
PL171933B1
PL171933B1 PL92295405A PL29540592A PL171933B1 PL 171933 B1 PL171933 B1 PL 171933B1 PL 92295405 A PL92295405 A PL 92295405A PL 29540592 A PL29540592 A PL 29540592A PL 171933 B1 PL171933 B1 PL 171933B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aromatic
mmol
hydroxy
phenyl
solution
Prior art date
Application number
PL92295405A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295405A1 (en
Inventor
Keith Russell
Cyrus J Ohnmacht
Keith H Gibson
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919116069A external-priority patent/GB9116069D0/en
Priority claimed from GB929209416A external-priority patent/GB9209416D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of PL295405A1 publication Critical patent/PL295405A1/xx
Publication of PL171933B1 publication Critical patent/PL171933B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych amidów o wzorze 1, w którym E oznacza azot lub grupe CZ, w której C oznacza wegiel pierscienia a Z oznacza podstawnik zdefiniowany ponizej, w którym gdy E oznacza CZ, X i Z wybrane sa z grupy obejmuja cej /A /X oznacza grupe ArY, w której Y oznacza grupe laczaca taka jak karbonyl, sulfinyl i sulfonyl zas Ar wybrane jest z grupy zlozonej z fenylu podstawionego 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hy- droksylowa, cyjanowa, / 1-4C/alkilowa i / 1-4C/-alkoksy!owa, pod warunkiem, ze pozycja 4 fenylu moze byc podstawiona jedynie fluorem, a pozycje 3,5 fenylu sa jednoczesnie niepodstawione szescioczlonowych pierscieni heteroarylowych zawierajacych 1-2 atomów azotu jako jedynego heteroatomu, piecioczlonowych pierscieni heteroarylowych, takich jak tienyl i tiazolil, z wylaczeniem zwiazków, dla których Ar oznacza 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl, 3-jodofenyl, 3-/1-4C/alkilofenyl lub 4-pirydyl, gdy Y oznacza karbonyl i zwiazków dla których Ar oznacza 5-pirym udynyl, gdy Y oznacza sulfonyl lub karbonyl, Z oznacza wodór, grupe cyjanowa, chlorowiec grupe hydroksylowa, / 1- 4C/alkilowa i /1-4/alkoksylow a, /B/ X oznacza grupe cyjanowa, zas Z wybrane jest z grupy obejmujacej grupe fenylotio, fenylosulfinyl i fenylosulfonyl, w których pierscienie fenylowe podsta- wione sa 0-2 podstawnikami wybranymi sposród chlorowców, grup hydroksylo wej, cyjanowej nitrowej / 1-4C/alkilowej i ( 1-4C)alkoksylowej, gdy E oznacza azot X oznacza grupe ArY, w której Y oznacza grupe laczaca taka jak karbonyl, sulfinyl i sulfonyl zas Ar wybrane jest z grupy zlozonej z, fenylu podstawionego 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hy- droksylowa, cyjanowa, / 1-4C/alkilowa i /1-4C/alkoksyIowa, pod warunkiem, ze pozycja 4 fenylu moze byc podstawiona jedynie fluorem, a pozycje 3,5 fenylu sa jednoczesnie niepodstawione, R21 R1 niezaleznie wybrane sa z grupy obejmujacej /1 -3C/alikil podstawiony przez 0 do 2k+1 grup takich jak fluor i chlor gdzie k oznacza liczbe atomów wegla w grupie / 1-3C/alkilowej, pod warunkiem, ze oba R2 1 R3 jednoczesnie nie moga oznaczac metylu, lub oba R2 i R3 razem z atomem wegla do ktorego sa przylaczone, tworza 3-5 czlonowy pierscien cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przez 0 do 2m-2 atomy fluoru, gdzie m oznacza liczbe atomów wegla w tym pierscieniu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze aniline o wzorze 2 w którym X i E maja wyzej podane znaczenie, sprzega sie z kwasem o wzorze 3, w którym G oznacza ewentualnie chroniona grupe hydroksylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwa sie grupy ochronne z eluo nionego amidu o wzorze 4, w którym PG oznacza grupe ochronna, po czym, gdy pozadana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, otrzymany amid poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem lub zasada znanym sposobem WZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów przydatnych jako środki otwierające komórkowe kanały potasu u ssaków takich jak człowiek. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania niektórych podstawionych amidów, które są przydatne do leczenia nietrzymania moczu u ssaków. Ponieważ związki objęte wynalazkiem działają w kierunku otwierania komórkowych kanałów potasu, mogą one również być przydatne jako środki lecznicze w leczeniu stanów lub chorób, w których pożądane jest działanie lub wiadomo, że pomagają środki lecznicze otwierające kanały potasowe. Takie stany lub choroby obejmują nadciśnienie, astmę, choroby naczyń obwodowych, niewydolność prawokomórkową serca, zastoinową niewydolność serca, dusznicę bolesną, niedotlenienie serca, choroby naczyniowo-mózgowe, nerkowo żółciowe zaburzenia związane z kamieniami nerkowymi, symptomy
1/1 933 podrażnienia jelit, łysienie na wzór męski, przedwczesny poród, impotencja i wrzody przewodu trawiennego.
Traktowanie przy użyciu związków obietvch wynalazkiem może bvć lecznicze, na przvkład przez podawanie związku w następstwie napadu lub rozwoju niedotrzymania moczu u pacjenta. Traktowanie może być również profilaktyczne przez podawanie związku w celu antycypowania mogącego się rozwinąć nietrzymama moczu, na przykład u pacjenta, który w przeszłości cierpiał na niedotrzymanie moczu.
Wiadomo, że tkanka pęcherza jest pobudliwa i że nietrzymanie moczu może być powodowane przez niekontrolowane lub niestałe skurcze. Dalej wiadomo, ze przez działanie mające na celu otwarcie kanałów potasowych, związki otwierające kanał potasowy mogą działać w kierunku rozluźnienia mięśnia gładkiego. Nie pragnąc być związanymi z jakąś teorią, przypuszcza się, że związki objęte wynalazkiem działają poprzez otwarcie kanałów potasowych w komórkach pęcherza i przez to rozluźniają tkankę mięśnia gładkiego pęcherza zapobiegając tym lub poprawiając niekontrolowane skurcze pęcherza mogące powodować nietrzymanie moczu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się amidy o wzorze 1 w którym:
E oznacza azot lub grupę CZ, w której C oznacza węgiel pierścienia a Z oznacza podstawnik zdefiniowany poniżej, w którym: gdzie E oznacza grupę CZ, X i Z oznaczają:
IAJ X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak grupa karbonylowa, sulfinylowa i sulfonylowa a Ar oznacza:
fenyl podstawiony 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, cyjanowa, /1-4C/alkilowa i /1-4C/alkoksylowa pod warunkiem, że pozycja 4 fenylu może być podstawiona jedynie przez fluor, a pozycje 3,5- fenylu są jednocześnie niepodstawione, sześcioczłonowe pierścienie heteroarylowe zawierające 1-2 atomy azotu jako jedyne heteroatomy, pięcioczłonowe pierścienie heteroarylowe, takie jak tienyl i tiazolil, z wyłączeniem związków dla których Ar oznacza 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl, 3-jodofenyl, 3-/1-4C/alkilofenyl lub 4-pirydyl, gdy Y oznacza karbonyl i związków, dla których Ar oznacza 5-pirymidynyl, gdy Y oznacza sulfonyl lub karbonyl;
Z oznacza wodór, grupę cyjanową, chlorowiec, grupę hydroksylową, /1-4C/alkilową i /1-4C/alkoksylową;
/B/ X oznacza grupę cyjanową a Z oznacza fenylotio, fenylosulfinyl i fenylosulfonyl, w których pierścienie fenylowe są podstawione 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, cyjanowa, nitrowa/1-4C/alkilowa i /1-4C/alkoksylowa;
gdy E oznacza azot, X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taka jak grupa karbonylowa, sulfinylowa i sulfonylowa a Ar oznacza:
fenyl podstawiony 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, cyjanowa, /1-4C/alkilowa i /1-4C/alkoksylowa pod warunkiem, że pozycja 4 fenylu może być podstawiona jedynie przez fluor a pozycje 3,5-fenylu są jednocześnie niepodstawione,
R2 i R3 niezależnie oznaczają /1-3C/alkil podstawiony od 0 do 2k+1 grupami fluoro lub chloro, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie /1-3C/alkilowej, pod warunkiem, że oba R2iR3 równocześnie nie mogą oznaczać metylu.
R2iR3 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przez 0 do 2m-2 grupy fluoro, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w pierścieniu; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze 1 stosuje się do kompozycji farmaceutycznej do leczenia nietrzymania moczu, która zawiera amid o wzorze 1 zdefiniowanym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
W niniejszym opisie określenie alkil lub alkoksyl obejmuje rodniki zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione, ale należy rozumieć, że nawiązanie do indywidualnych rodników takich jak propyl lub propoksy obejmuje tylko prostołańcuchowe rodniki /normalne/; izomery rozgałęzione takie jak izopropyl lub izopropoksy są zaznaczone specjalnie.
Określenie chlorowiec, o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje fluor, chlor, brom i jod.
Należy zauważyć, że niektóre związki o wzorze 1 zawierają asymetrycznie podstawiony atom węgla i/lub siarki i zgodnie z tym mogą istnieć i być wyodrębnione w postaciach optycznie
171 933 czynnych i racemicznych. Pewne związki mogą wykazywać polimorfizm. Należy rozumieć, że obecny wynalazek obejmuje każdą postać racemiczną, optycznie czynną, polimorficzną lub stereoizomeryczną lub ich mieszaniny posiadające własności przydatne w leczeniu nietrzymania iizortł^* rvr\ctor*i rvrvtx,ρζηία ρ'ζνηη/r\n ΤΛΓ*7.ΛΓ7 wanie postaci optycznie czynnych /na pizjklUd pizez ηηηΛ ί/^ęt
UUUV JWOt eUŁjjlllj — · rozdzielanie izomerów z postaci racemicznych technikami rekrystalizacyjnymi, przez syntezę z optycznie czynnych materiałów wyjściowych, przez syntezę chiralną lub przez rozdział chromatograficzny przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej/ i znane jest oznaczanie skuteczności nietrzymania moczu za pomocą standardowych prób opisanych w dalszej części.
Poszczególne znaczenia Ar jako fenylu podstawionego 0-2 podstawnikami obejmują fenyl, 2- i 3-chlorowcofenyl, 4-fluorofenyl, 2- i 3-hydroksyfenyl, 2- i 3-cyjanofenyl, 2- i
3- metylofenyl, 2- i 3-etylofenyl, 2- i 3-propylofenyl, 2- i 3-metoksyfenyl, 2- i 3-etoksyfenyl, 2i 3-propoksyfenyl, 2,5-difluorofenyl i 2,3-difluorofenyl.
Poszczególne znaczenia Ar jako sześcioczłonowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1-2 atomów azotu obejmują 2, 3- i 4-pirydyl, 2-pirazynyl, 2- i 4-pirymidynyl i 3- i
4- pirydazynyl.
Poszczególne znaczenia Ar jako pięcioczłonowego pierścienia heteioarylowego 2-, 4- i
5- tiazolil oraz 2-1 3-iienyl.
Poszczególne znaczenia Z jako /1 -4C/alkil obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl.
Poszczególne znaczenia Z jako /1 -4C/alkoksyl obejmują grupy metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, sec-butoksylową i tert-butoksylową.
Poszczególne znaczenia Z jako fenylotio podstawiony 0-2 podstawnikami obejmują grupy fenylotio, 2-, 3- i 4-chlorowcofenylotio, 2-, 3- i 4-hydroksyfenylotio, 2-, 3- i 4-cyjanofenylotio,
2- , 3- i 4-metylofenylotio, 2-, 3- i 4-etylofcnyłotio, 2-, 3- i 4-propylofenylotio, 2-, 3- i 4-metoksyfenylotio, 2-, 3- i 4-etoksyfenylotio, 2-, 3- i 4-propoksyfenylotio, 2,4-difluorofenyłotio i 2,3-difluorofenylotio.
Poszczególne znaczenia Z jako fenylosulfinylu podstawionego 0-2 podstawnikami obejmują fenylosulfinyl, 2-, 3- i 4-chlorowcofenylosulfinyl, 2-, 3- i 4-hydroksyfenylosulfinyl, 2-, 3i 4-<-yjanofenylosulfiRyl, 23 - i 4-melyłofennlosulfinyl, 2-, 3 - i 4-etylofeny!osulflnyl, 2-, 3 - i 4-propylofenylosulfinyl, 2-, 3- i 4-metoksyfenołfsułfiyol, 2-, 3- i 4-etoksyfenylosulfmyl, 2-, 3-1 4-prfpoksofynolosulfinył, 2,4-difłuorofeyolosułfinol oraz 2,3-difluoroeynylosulfiyyl.
Poszczególne znaczenia Z jako feyolosulefnołu podstawionego 0-2 podstawnikami obejmują fenołosuleonyl, 2-, 3- i 4-chlorowcffynolfsułfonyl, 2-, 3- i 4-hydroksyfenolosulfonoł, 2-,
3- i 4-cyjanoeenolosulfonol, 2-, 3- i 4-metyloeyyolosflfoyyl, 2-, 3- i 4-etylofenylosulfoyyl, 2-,
3- i 4-propolofynołθsflfθnol’ 2-, 3- i 4-πlytoksyeeyolosulfoyyl, 2-, 3- i 4-etoksyfyyolos^lfc^nyl,
2-, 3- i 4-propoksyfenolosuleonył, 2-, 3- i 4-propfksyeenylosulfonyl, 2,4-difłuorofynolosuleonyl i 2,3-dlflufroeenylosuleonol.
Poszczególne znaczenia R2 i r3 jako /ł-3C/alkil podstawiony przez 0 do 2k+1 grup dobranych spośród fluoro i chloro obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, chloromytol, dichlorometyl, chlorodifluorometyl, trichloromytył, 1o^l^lorfetył, lj-dichloroetyl, 2-chloroetyl, 2,2dichloroetyl, 2,2,2-trlchłoroytył, 1,2-dichlorfetol, 1,1,2-trichloroetył, 1,2,2-trichłoroytyl,
1.1.2.2- tetrachloroetyl, 1,2,2,2,-tetrachloroetyl, 1,1,2,2,2-pentachloroytył, 1-chloropropyl, 1,1dichtoropropyl, fluorometyl, difluoromytol, trifłuoromytyl, 1-fluoroetyl, 1,1-idi^uoroetyl, 2fłuolfytyl, 2,2-difłuoroetyl, 2,2,2-triflffrfetyl, 1,2-dlfluoroytyl, 1,1,2-trifluoroetyl,
1.2.2- trifluoroetyl, 1,1,2,2-tetraflforoetyl, 1,2,2,2-tetrafluoroetyl, 1,1,2,2,2-pyntaluoroetył, 1fluoropropol i 1,1,1-difluoropropyl.
Poszczególne znaczenia 3-5 członowych pierścieni cykloalkilowych podstawionych przez 0 do 2m-2 grupy które mogą być utworzone przez. R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone obejmują cyklopm^, cyklob^E cyklopentyl, 2-fłforocokłopropol, 2l2-diflffrocyklopropod, 2,--dleluorocokloprfpył, 2,2,--trifluorocyklopropol, 2,2,3,3^^fluorfcykłopropyl, 2-fluorocokłobutoł, --fłuorfcoklobutol, 2,3-difłuorocyklobutył, 2,4-difluorocykłobutył, 2,2-difluorocykłobutol, 2,-,4-trifłuorfcyklobutoł, 2l3,3,-triflforocyklobutoł, 2,2,--trifΊuorocyklobutyl,2,2,4-trif^uorocokłobftył,2,2,-,4-tetrafłuorocykłobftyl,2,3,3,4-tytra6 i/i yjj fluorocyklobutyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyklobutyl, 2,2,4,4-tetrafluorocyklobutyl, 2,2,3,3,4-pentafluorocyklobutyl, 2,2,3,4,4-pentafluorocyklobutyl, heksafluorocyklobutyl, 2-fluorocyklopentyl,
3-fluorocyklopentyl, 2,2-difluorocyklonentyl, 2,3-difluorocyklopentyl, 2,4-difluorocyklopentyl, 2,5-difluorocyklopenty 1, 3,3-difluorocyklopentyl,
-trifluorocyklopentyl, fluorocyklopentyl, 2,2,5-trifluorocyklopentyl, 2,3,3-trifluorocyklopentyl, 3,3,4-trifluoro -cyklopentyl, 2,4,4-trifluorocyklopentyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyklopentyl, 2,2,4,4terafluorocyklopentyl, 2,2,5,5-tetrafluorocyklopentyl, 3,3,4,4-tetrafluorocyklopentyl, 2,2,3,4tetrafluorocyklopentyl, 2,2,3,5-tetrafluorocyklopentyl, 2,2,4,5-tetrafIuorocyklopentyl,
2.3.3.4- tetrafluorocyklopentyl, 2,3,3,5-tetrafluorocyklopentyl, 3,3,4,5-tertafluorocyklopentyl,
2.3.4.5- tetrafluorocyklopentyl, 2,2,3,3,4-pentafluorocyklopentyl, 2,2,3,3,5-pentafluorocyklopentyl, 2,2,3,4,4-pentafluorocyklopentyl, 2,2,3,5,5-pentafluorocyklopentyl, 2,2,3,4,5-pentafluorocyklopentyl, 2,3,3,4,4-pentafluorocyklopentyl, 2,3,3,5,5-pentafluorocyklopentyl,
2.3.3.4.5- pentaluorocyklopentyl, 2,2,3,3,4,4-heksafluorocyklopentyl, 2,2,3,3,5,5-heksafluorocyklopentyl, 2,2,3,3,4,5-heksafluorocyklopentyl, 2,3,3,4,4,5-heksafluorocyklopentyl,
2.3.3.4.4.5- heksafluorocyklopentyl, 2,2,3,4,4,5-heksafluorocyklopentyl, 2,2,3,3,4,4,5heptafluorocyklopentyi, 2,2,3,3,4,5,5-heptafluorocyklopentyl i oktanuorocyklopentyl.
Bardziej szczegółowym znaczeniem E jest CZ, w którym Z dobrane jest z bardziej szczegółowych znaczeń podanych poniżej.
Bardziej szczegółowo, znaczenia Ar jako fenylu podstawionego 0-2 podstawnikami obejmują znaczenia fenylu 0-1 podstawionego, takie jak fenyl, 2-, 3- i 4-fluorofenyl, 2- i 3-chlorofenyl, 2- i 3-cyjanofenyl, 2- i 3-hydroksyfenyl, 2- i 3-metoksyfenyl oraz 2- i 3-metylofenyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia Ar jako sześcioczłonowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1-2 atomów azotu obejmują 2-, 3- i 4-pirydyl oraz 2- i 4-pirymidynyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia Ar jako pięcioczłonowego pierścienia heteroarylowego obejmują 2- i 4-tiazolil oraz 2- i 3-tienyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia Zjako/1-4C/alkilu obejmują /1-2C/alkil taki jak metyl i etyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia Zjako/1-4C/alkoksylu obejmują/1-2C/alkoksyl, taki jak metoksyl lub etoksyl.
Bardziej szczegółowo znaczenia Z jako grupy fenylotio podstawionej 0-2 podstawnikami obejmują znaczenia fenylotio 0-1 podstawionego takie jak fenylotio, 2-, 3- i 4-chlorofenylotio, 2-, 3- i 4-fluorofenylotio, 2-, 3- i 4-cyjanofenylotio, 2-, 3- i 4-hydroksyfenylotio, 2-, 3- i
4-metoksyfenylotio oraz 2-, 3- i 4-metylofenylotio.
Bardziej szczegółowo wartości Z jako fenylosulfinylu podstawionego 0-2 podstawnikami obejmują fenylosulfinyl podstawiony 0-1 podstawnikami taki jak fenylosulfinyl, 2-, 3- i 4-fluorofenylosulfinyl, 2- 3- i 4-chlorofenylosulfinyl, 2-, 3- i 4-cyjanofenylosulfinyl, 2-, 3- i 4hydroksyfenylosulfinyl, 2-, 3- i 4-metoksyfenylosulfinyl oraz 2-, 3- i 4-metylofenylosulfinyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia Z jako fenylosulfonylu podstawionego 0-2 podstawnikami obejmują fenylosulfonyl 0-1 podstawiony taki jak fenylosulfonyl, 2-, 3- i 4-fluorofenylosulfonyl, 2-, 3- i 4-chlorofenylosulfonyl, 2-, 3- i 4-cyjanofenylosulfonyl, 2-, 3- i 4-hydroksyfenylo -sulfonyl, 2-, 3- i 4-metoksyfenylosulfonyl i 2-, 3- i 4-metylosulfonyl.
Bardziej szczegółowe znaczenia R2 i R3 jako /1-3C/alkilu podstawionego przez 0 do 2k+1 grupy chloro i fluoro obejmują podstawienia jedynie przez fluor takie jak fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 1-fluoroetyl, 1,1-difluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1,2-difluoroetyl, 1,1,2-trifluoroetyl, 1,2,2,-trifluoroetyl, 1,1,2,2,-lelrafluoroelyl,
1,2,2,2-tetrafluoroetyl oraz 1,1,2,2,2,-pentafluoroetyl.
Poszczególne amidy mają wzór 1d, w którym: X i Z oznaczają: /AJ X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak karbonyl, sulfinyl lub sulfonyl, zaś Ar dobrane jest z grupy obejmującej fenyl, 2-, 3- i 4-fluorofenyl, 2- i 3-chlorofenyl, 2- i 3-cyjanofenyl, 2- i 3-hydroksyfenyl, 2- i 3-metoksyfenyl, 2- i 3-metylofenyl, 2-, 3- i 4-pirydyl, 2- i 4-pirymidynyl, 2- i
4-tiazolil, oraz 2- i 3-tienyl:
Z oznacza wodór, grupę cyjano, chlorowiec, grupę hydroksylową, /1-2C/alkilową i /12C/alkoksylową;
171 933 /B/ X oznacza CN, Z oznacza fenylosulfonyl; R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają /1-3C/alkil podstawiony przez 0 do 2k+1 grup fluoro, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w wymienionym /1 -3C/alkilu. pod warunkiem, że nie oba r2 i r3 oznaczają metyl; oraz farmaceu4-w · λ «λ z4cmirlnur
LyczmC uujjudZlzainc· suie tych u^uiuvw.
Korzystny amid ma wzór 1d, w którym X oznacza grupę ArY i w którym Ar, Y i Z oznaczają:
/i/ Y oznacza sulfonyl, Z oznacza wodór a Ar oznacza:
fenyl podstawiony 0-1 podstawnikami taki jak fenyl, 2-, 3- i 4-fluorofenyl, 2-, i 3-chlorofenyl, 2- i 3-metoksyfenyl, 2- i 3-cyjanofenyl, 2- i 3-hydroksyfenyl oraz 2-1 3-metylofenyl;
sześciczłonowe pierścienie heteroarylowe dobrane spośród 2-, 3- i 4-pirydylu oraz 2-pirymidynylu;
pięcioczłonowe pierścienie heteroarylowe takie jak 2-tienyl i 2-tiazolil;
/ii/ Y oznacza sulfonyl, Ar oznacza fenyl lub 4-pirydyl a Z oznacza grupę cyjanową, fluoro, hydroksylową, metoksylową i metylową; oraz iii/ Y oznacza kaibonyl, Z oznacza wodór a Ar oznacza fenyl lub 2-pirydyl, i r2 i r3 niezależnie oznaczają:
/i/ r2 oznacza trifluorometyl a r3 oznacza metyl, etyl i trifluorometyl; i /ii/ R2 oznacza difluorometyl a r3 oznacza difluorometyl; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionego amidu.
Gdzie ma to zastosowanie, na ogół konfiguracja S reprezentuje korzystną stereochemię związków według wynalazku.
Szczególnie korzystne są następujące amidy:
N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid; t.t. 255-257°C.
S-/-/-N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]] -3,3,3-triffuoro-2-hydroksy- 2-metylopropanamid; t.t. 215-217°C.
N-[4-/fenylokarbonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid; 1.1. 151 -153°C.
S-/-z/-N-[4-z/fenyiokarbonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro 2-łiydroksy-2-metylopropanamid;
11. 171-173°C.
N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenyło]-3,3-difluoro-2-hydroksy-2-difluorometylopropanamid; 11 248-250°C.
N-[4-/fenylokarbonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylometylopropanamid; 11. 143-146°C.
N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropanamid; 11. 235-237°C.
N-[3-hydroksy-4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid; t.t. 188-189°C.
Powyższe związki są korzystne, ponieważ są one selektywne wobec pęcherza, bez znaczącego wpływu na układ sercowo-naczyniowy według pomiaru ciśnienia krwi w próbach przewidywanej selektywności in vivo, opisanych poniżej.
Sposób według wynalazku wytwarzania amidów o wzorze 1 polega na tym, że anilinę o wzorze 2, w którym X i E mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się z kwasem o wzorze 3, w którym G oznacza ewentualnie chronią grupę hydroksylową, a r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwa się grupy ochronne z chronionego amidu o wzorze 4, w którym PG oznacza grupę ochronną. Reakcję sprzęgania prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniego reagenta sprzęgającego. Można stosować odpowiednie reagenty sprzęgające znane jako standardowe reagenty sprzęgające peptydy, na przykład chlorek tionylu /patrz Morris i wsp., J. Med. Chem., 34, 447, /1991 // karbonylodiimidazol /CDI/ i dicykloheksylokarbodiimid, ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak dimetyloamidopirydyna /DMAP/ lub 4-pirolidynopirydyna. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dimetyloacetamid, dichlorometan, benzen, tetrahydrofuran i dimetyloformamid. Reakcję sprzęgania można prowadzić w temperaturze -40°C do 40°C.
171 933
We wzorze 4 PG oznacza grupę ochronną, taką jak grupa benzylowa. Przykłady odpowiednich reagentów do stosowania przy odszczepiania części eterowej w celu otrzymania grupy hydroksylowej obejmują/1/ wodór w obecności katalizatora pallad-nc-węglu tj, wodorol lizę; 121 bromowodór lub jodowodór; iii jodek trimetylosiliiu i i4i siarczki lub fosforki alkilu. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol, metanol, acetonitryl lub sulfotlenek dimetylu i w temperaturze -40°C do 100°C.
Potrzebne materiały wyjściowe, jeśli nie są dostępne w handlu, można sporządzić sposobami od technik standardowych w chemii organicznej, do technik, które są analogiczne do syntezy znanych, strukturalnie podobnych związków, lub technikami analogicznymi do wyżej opisanych lub opisanych w przykładach. W poniższym omówieniu Ar oznacza niepodstawiony lub podstawiony rodnik fenylowy lub rodnik heterocykliczny, taki jak określony powyżej.
W przypadkach, gdy związki o wzorze 1 /lub 1d/ są wystarczająco zasadowe lub kwaśne dla utworzenia trwałych soli kwaśnych lub zasadowych, może być odpowiednie podawanie związku w postaci soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być sporządzone sposobami tradycyjnymi tak jak opisano poniżej. Przykładami odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole addycyjne z kwasem organicznym utworzone z kwasami tworzącymi fizjologicznie dopuszczalny anion, na przykład tosylan, metanosulfonian, octan, winian, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, α-ketoglutarynian i a-glicerofosforan. Mogą również być tworzone odpowiednie sole nieorganiczne takie jak siarczan, azotan i chlorowodorek. Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być otrzymane znanymi sposobami, na przykład przez reakcję wystarczająco zasadowego związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem, uzyskując fizjologicznie dopuszczalny anion. Z większością związków objętych wynalazkiem możliwie jest również wytworzenie odpowiadającej soli z metalem alkalicznym /np. sodowej, potasowej lub litowej/ lub metalem ziem alkalicznych /np. wapniowej/ przez traktowanie amidu o wzorze 1 jednym równoważnikiem wodorotlenku lub alkoholanu /np, elanolanu lub metanolami/ metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w środowisku wodnym i następne oczyszczanie technikami tradycyjnymi.
Przy stosowaniu do leczenia nietrzymania moczu, związek o wzorze 1 na ogół podaje się w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek o wzorze 1, zdefiniowany powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym kompozycję przystosowuje się do danej, wybranej drogi podawania. Kompozycje takie stanowią dalszy przedmiot wynalazku. Mogą one być otrzymywane stosując tradycyjne sposoby i zarobki oraz środki lepiące i mogą być w różnych postaciach dawek. Na przykład mogą być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego, w postaci czopków do podawania doodbytniczego i w postaci roztworów sterylnych lub zawiesin do podawania dożylnego, dopęcherzowego /t.zn. bezpośrednio do pęcherza/, podskórnego lub domięśniowego, przez iniekcję lub infuzję; lub w postaci plastra do podawania przezskórnego.
Podawana dawka związku o wzorze 1 z konieczności będzie się zgodnie z zasadami, zmieniać, ze względu na drogę podawania, ostrość stanu nietrzymania moczu oraz wielkość pacjenta i jego wiek. Na ogół związek o wzorze 1 będzie podawany zwierzęciu ciepłokrwistemu /w tym również człowiekowi/ tak, ażeby została przyjęta skuteczna dawka doustna, na ogól dawka dzienna w zakresie 50-500 mg. Dla poszczególnych związków uprzednio wymienionych jako korzystne, gdyż są one selektywne w odniesieniu do pęcherza, skuteczna doustna dawka dzienna może wynosić od całkowitej dawki dziennej 50 mg, aż do dawki około 2000 mg. Nie zaobserowano niepomyślnego działania u zwierząt laboratoryjnych po podaniu związków według wynalazku przy wielokrotnym przekroczeniu minimalnej skutecznej dawki u badanych zwierząt opisanych poniżej.
Należy zauważyć, że związek o wzorze 1 może być podawany równocześnie z innymi środkami leczniczymi lub profilaktycznymi i/lub lekami o medycznie zgodnym działaniu.
Działanie związków o wzorze 1 jako środków rozprężających mięśnie gładkie, przydatnych jako środki terapeutyczne do leczenia nietrzymania moczu można wykazać stosując odpowiednio opracowane testy in vitro takie jak test opisany następująco: Związki według wynalazku w próbie zwykle wykazują IC50 rzędu 30 mikromoli lub mniej. IC50 jest dobrze
171 933 znanym określeniem i oznacza stężenie badanego związku, które powoduje 50% zmniejszenie in vitro skurczu tkanki pęcherza opisanej w następującej próbie.
Samce albinosy świnek morskich Hartleya/450-500 g/ zabija się przez zwichnięcie karku. Otwiera się niższą jamę brzuszną i lokalizuje pęcherz moczowy. Po zlokalizowaniu oczyszcza się go od otaczających połączeń i tkanki tłuszczowej. Dwa nerwy miednicze na brzusznej powierzchni pęcherza odcina się, następnie substancję pęcherza usuwa się ponad wejściem moczowodów. Pęcherz myje się w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita/skład w mmolach: NaCl 118,0 KCl 4,7, MgSOą 1,2, KH2PO4 1,2, CaCk, 2,5, NaHCO3, 25 i D-glukoza 11,1/ a następnie umieszcza na nasiąkniętej buforem gazie w szalce Petriego. Kopułę pęcherza odcina się i wyrzuca.
Nożyczkami wykonuje się śródbrzuszne wzdłużne cięcie i pęcherz rozkłada płasko na gazie. Kraje się paski od brzegu kopuły i od brzegu podstawy i odrzuca. Pozostały wypieracz w części środkowej tnie się na dwa szerokościowe /poziome/ pasy o przybliżonej szerokości 2,0 mm. Te dwa pasy przecina się na pół w środku grzbietowej części, tworząc cztery paski o podobnych wymiarach. Tym sposobem każdy pasek zawiera część grzbietową i część brzuszną
a.
Każdy indywidualny pasek przywiązuje się z jednego końca bezpośrednio do podtrzymującego szklanego pręcika a czarną plecioną nić chirurgiczną 4-0 przywiązuje się do drugiego końca. Pręciki szklane zabezpiecza się w 20 ml kąpieli tkankowej a nić chirurgiczną przyczepia się do przetwornika wymuszonego przesunięcia /model Grass FTo3/.
Tkanki kąpie się w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita. Roztwór kąpieli ogrzewa się do temperatury 37°C i nasyca gazem 5% CO2 i 95% O2 przez energiczne przepuszczanie pęcherzyków. Roztwór powinien nieć pH około 7,4.
Przetworniki są połączone z poligrafem /model Grass 7E/ i włączone w system interfacjalny sygnałem procesowym z Modular Instrument Micro 5000 i Biowindow Data Acquisition Software /pracujący na Microsoft OS/ 2 z kompatybilnym IBM PC/.
Poligraf jest kalibrowany na 5mV/cm a kalibrowanie sprawdzone na liniowość odważnikami 5 i 0,5 g.
Tkankę inkubowano w roztworze buforowym przez 15 minut bez wstępnego obciążenia napięciem a następnie przez 30 minut ze stosowanym napięciem. Stosowane obciążenie wstępne napięciem wynosiło 2 g, które rozluźniono do około 1 g. Tkankę przemywano w 15 minutowych przedziałach, przy napięciu doprowadzonym do 2 g tuż przed przemywaniem. Po 45 minutowym okresie równoważenia zastosowano sprawdzającą dawkę 15 mmola KCl /całkowite stężenie w kąpieli/. Tkankę przemyto po 10 minutach i dwukrotnie więcej przemyto w 15 minutowych przedziałach z dostosowaniem napięcia do 2 g przed każdym przemywaniem.
Gdy tkanka rozluźni się do stanu ustalonego po końcowym przemywaniu, ponownie dodaje się 15 mmoli KCl. Gdy tylko tkanka osiągnie stan ustalony zostają nabyte dane linii podstawowej na Biowindows Data Acquisition System. Dokonuje się to przez uśrednienie 5 minutowych danych z pomiaru przy 32 Hz. Gdy raz zostanie osiągnięta linia bazowa badane związki dozuje się w sposób kumulatywny z przyrostami w jednostkach pół logarytmicznych. Czas kontaktowania dla każdej dawki wynosi 10 minut z 5 końcowymi minutami, które są okresem czasu dla uzyskania danych o reakcji dawki. Jeśli 30 pmoli badanego związku nie usuwa mechanicznej aktywności wypieracza, wówczas dozuje się 30 μmoli kromakaliny /cromakalim/ w celu ustalenia maksymalnej dawki. Działanie związków wyraża się w % maksymalnej relaksacji agonisty wywołującego napięcie.
Typowe wartości IC 50 w powyższej próbie wynoszą 1,27±0,31 gmola dla związku z przykładu I i 5,14±1,89 gmola dla związku z przykładu II.
Dalej należy podać, że skuteczność związku według wynalazku może być wykazana w standardowych próbach in vivo. Następujące jest opisem takiego standardowego testu stosowanego do oceny zdolności badanego związku do rozluźniania mięśnia gładkiego.
Samce szczurów rasy Wistar o wadze 450-550 g uśpiono za pomocą 20 mg/kg dootrzewnowo /i.p./ Nembutalu i 80 mg/kg Ketaminy. Do tchawicy wprowadza się rurkę dla zapobieżenia utrudnieniom na drogach oddechowych. Temperaturę ciała utrzymuje się za pomocą poduszeczki grzewczej. Ciśnienie tętnicze krwi i szybkość serca mierzy się za pomocą przetwornika
171 933 ciśnienia połączonego z rurką polietylenową /PE50/, którą wprowadza się do prawej tętnicy szyjnej. Do prawej żyły szyjnej wprowadza się rurkę do podawania leku. Pęcherz moczowy odsłania się przez rozcięcie na środku brzucha i opróżnia z moczu przez lekki ucisk ręczny. Cewnik /PE 50/ zanurza się przez wierzchołek kopuły pęcherza na około 3 4 ^n^m jego światła i zawiązuje nicią chirurgiczną /4-0 jedwab/ w celu zapobieżenia przeciekom. Cewnik pęcherza łączy się z przetwornikiem ciśnienia dla pomiaru ciśnienia pęcherza. Pęcherz z powrotem umieszcza się w jamie brzusznej i nacięcie zaszywa za wyjątkiem miejsca, gdzie w jamie jest cewnik. Pozwala się, aby pęcherz doszedł do stanu równowagi przez około 15 minut. Po okresie równoważenia szczurom wlewa się solankę bezpośrednio do pęcherza z szybkością 0,05 ml/min przez cały czas eksperymentu. Następnie ciśnienie w pęcherzu monitoruje się na rozpoczęcie skurczów pęcherza. Po rozpoczęciu się skurczów, zwierzę pozostawia się następnie do ustalenia się wzoru skurczów na około 30-45 minut przed podaniem leku.
Badane związki podaje się dożylnie a odcinana dawka wynosi 3 mg/kg. Lek porównawczy cromakalim /Smithkline-Beecham/ oceniany jest w tym modelu i podawany dożylnie w dawce 0,05-0,5 mg/kg.
Powyższa próba in vivo umożliwia ocenę zarówno ciśnienia kiwi jak i aktywności cystometrycznej badanych związków. Ciśnienie krwi mierzy się tuż po iniekcji leku oraz 5, 15 i 30 minut później. Skurcze moczenia wywołuje się przez powolną ciągłą infuzję solanki bezpośrednio do pęcherza. Informowano o przeciętnej zmianie /w sekundach od próby kontrolnej/ w trwaniu przedziału śródskurczowego/ /czasu między skurczami/ ponad około 20 minut dla każdego związku.
Typowe wyniki podano dla przykładów w następującej tabeli 1.
Tabela 1
Związek Dawka Zmiana ciśnienia tętniczego krwi Zmiana wIC
0 minut 5 minut 15 minut 30 minut
przykład IV 3 -63 -52 -37 -28 +77
Dawka jest w mg/kg
Zmiana ciśnienia tętniczego krwi - średnie wartości podano w mmHg i obejmują zmiany w stosunku do próby kontrolnej.
Czasy - czasy pokazują działanie natychmiastowe /0 minut/ i działanie po 5, 15 i 30 minutach od podania związku i.v.
IC - przedział śródskurczowy.
Zmiana IC oznacza szczytową reakcję w sekundach od próby kontrolnej.
Następujące stanowi opis próby in vivo, która jest uzupełnieniem wyżej opisanego testu i która może być stosowana do upewnienia się, czy związek jest aktywny, a ponadto czy badany związek wykazuje selektywność w stosunku do pęcherza bez znaczącego wpływu na układ sercowo-naczyniowy przy podawaniu doustnym. Szczególnie korzystne związki wymienione uprzednio są w tym teście aktywne i selektywne.
Samce szczurów rasy Wistar /400 - 500 g/ usypia się za pomocą 50 mg/kg Nembutalu i.p. Każdemu szczurowi goli się rejon brzucha oraz przód i tył szyi i dezynfekuje skórę jodyną. W celu cewnikowania szyjnego odsłania się lewą tętnicę szyjną poprzez małe nacięcie. Odsłonięty obszar przemywa się 2% roztworem lidokainy HCl w celu rozluźnienia naczynia. Cewnik napełniony 0,9% solanką wprowadza się na około 2,4 cm do tętnicy tak, że jego czubek pozostaje w łuku aorty. Odsiebny koniec cewnika wychodzący od strony karkowej szyi napełnia się heparyną /1000 jednostek/ml/ i zamyka na gorąco. W celu cewnikowania pęcherza cewniki wszczepia się metodą Yaksha TL, Duranta PAC, Brenta CR. Moczenie u szczurów: przewlekły model do badania działania pęcherza i wpływu uśpienia. Am. J. Physiol. 251 /Regulatory integrative Comp. Physiol. 20/: Rn77-R1185 1986. Pęcherz wyjmuje się przez rozcięcie pośrodku brzucha. Przez mięsień brzuszny około 1 cm od górnego końca rozcieńcia przeciąga się trokar i następnie robi się podskórny kanał w celu wynurzenia się przez skórę z tyłu szyi. Przez trokar przeprowadza się cewnik wypełniony solanką. W kopule pęcherza tworzy się małe otworki przez przepalenie za pomocą Accu-Temp. Cewnik umieszcza się w pęcherzu i zabez171 933 piecza jedwabną podwiązką 4-0. Cewnik płucze się solanką i sprawdza drożność. Zewnętrzny koniec cewnika zamyka się na gorąco /zgrzewa się/ w celu zapobieżenia przeciekom moczu. Mięśnie brzucha i skórę zszywa się. Oba ceowniki przeciąga się przez zakotwiczony guzik po etoli niorz7euinpi /Tnc/eo/i/ lotdrw nactpnnie nrzi/cne/wt cic dn nnHclrnrnao- mmiacnię» np p
OltAŁJL iiivi VAX-iVy V» / ±110 IW11Z , 1VLV7I j I iUu J j >_/«-. J . w*, υίγ p A A AA wtyi.; W. »» wyjścia na zewnątrz. Skórę zszywa się nad guzikiem. Pozwala się, aby zwierzęta doszły do siebie po uśpieniu.
24-48 godzin po zabiegu chirurgicznym każdego szczura umieszcza się w klatce metabolizmu i łączy za pomocą zakotwiczonego guzika ze sprężyną pęta i układem przegubowym Instech w celu ochrony ceowników przed uszkodzeniem i zezwolenia zwierzęciu na swobodny ruch w klatce. Cewnik szyjny przyłącza się do przetwornika ciśnienia Gould P23XL do pomiaru krwi. Cewnik pęcherza przyłącza się do pompy do infuzji solanki i przetwornika ciśnienia za pomocą rurki PE50 i 4-drożnego zaworu zamykającego. Kompensację obciążenia szczytowego ze zbiornikiem na mocz umieszcza się pod klatką w celu zmierzenia wydatku moczu.
Szczury waży się, udaje się doustne podawanie dawki /wprowadza się igłą dozującą, ale nie wtłacza żadnego płynu/ i przez pęcherzową infuzję solanki /0,18 ml/minutę/ rozpoczyna się i kontynuuje przez całe doświadczenie. Zmiany ciśnienia krwi, szybkosci serca, ciśnienia śródpęcherzowego i wydatku moczu rejestruje się za pomocą systemu rejestracji bądź Grass Polygraph bądź Gould TA4000. Pozwala się, aby zwierzęta doszły do stanu równowagi, aż do ustalenia się wzoru moczenia /około 45-90 minut/. W tym punkcie rejestruje się podstawowy poziom każdego parametru w doświadczeniu i szczurom podaje się za pomocą zgłębnika doustnego odpowiednią dawkę związku /w nośniku 75% PEG 400-solanka/ w stężeniach takich, aby objętość wynosiła 1 ml/kg wagi ciała. Działanie związku na parametry doświadczenia śledzi się przez 5 godzin po podaniu związku. Jako standardowy związek kontrolny stosuje się cromakalim /Smithnlime-Beecham/.
Wyniki prób dla obu przerw między skurczami a także szybkości serca wyrażono jako średni ± S.E.M. % zmiany od poziomu podstawowego, przy czym każde zwierze samo sobie służy za próbę kontrolną. MAP wyrażone jest jako średnia ± S.E.M. mmHg zmiany od poziomu podstawowego. Typowe wartości wyszczególniono w tabeli 2 dla zaznaczonych przykładów.
T a b e l a 2
Związek dawka1 /mg/kg/ Czas2 CIC3 CMBP4 /mmHg/ % CHR5
cromakalim 1,0 1 54 + 5 -18 ± 4 20 ±5
2 76 ±15 -18 + 6 15 + 4
3 104 ± 5 -14±5 13 ± 2
4 129 ±5 -11 ±4 10±4
5 114± 25 -12 ± 3 9 ± 4
przykład LVIII 3 mg/kg 1 35 + 3 1 ± 1 -3 ± 2
2 53 ± 5 -1 ± 1 -4 ±3
3 65 ±5 -2 ± 1 -2 ± 4
4 57 ±5 -1 ±2 -2 ±3
5 90± 10 -4± i -2 ±2
przykład LVI 3 mg/kg 1 39 ±5 0 ± 2 1 ± 1
2 74 ± 11 1±2 2 ± 3
3 96 ± 9 -1 ± 1 0 ± 4
4 108 ±6 -2 ± 1 2 ± 2
5 124 ±9 -7 ± 1 3 ± 4
1/ mg/kg oznacza mg/kg wagi ciała,
2/ czas mierzono w godzinę po podaniu,
3/ CIC oznacza zmianę w przedziale śródskurczowym pęcherza,
4/ CMBP oznacza zmianę średniego tętniczego ciśnienia krwi,
5/ % CHR oznacza % zmiany szybkości serca,
Uwaga, wszystkie wartości podano w stosunku do prób kontrolnych
171 933
Związki według wynalazku są aktywne w jednym lub więcej wyżej opisanych testach. W nawiązaniu do tych /korzystnych/ uprzednio wyszczególnionych związkówjako wykazujących selektywność w odniesieniu do pęcherza, większość związków z tej listy badano również in vivo na modelu psim i wszystkie badane związki wykazały aktywność i selektywność.
Wynalazek został zilustrowany za pomocą następujących nie ograniczających przykładów, w których o ile nie zaznaczono inaczej /ii temperatury podano w °C; temperatura pokojowa i temperatura otoczenia oznaczają, że czynności prowadzono w temperaturze 18-25°C;
ii/ odparowanie rozpuszczalnika prowadzono przy użyciu wyparki obrotowej pod obniżonym ciśnieniem /600-4000 Pa/ przy temperaturze łaźni do 60°C;
/iii/ chromatografię rzutową prowadzono na ziemi okrzemkowej Merck Kieselgel /Art.9385/ i kolumnie chromatograficznej Merck Kieselgel 60 /Art. 7734/;[materiały te dostępne są w firmie E. Merck, Darmstadt, Niemcy]; chromatografię cienkowarstwową /TLC/ prowadzono na żelu krzemionkowym na płytkach GHLF Analtech /Art. 21521/ firmy Analtech, Newark, DE, USA;
/iv/ na ogól, przebieg leakcji śledzono za pomocą TLC a czasy reakcji podano jedynie w celach ilustracyjnych, /v/ temperatury topnienia są niekorygowane a /d/ oznacza rozkład; podane temperatury topnienia są temperaturami otrzymanymi dla materiałów sporządzonych w opisany sposób; polimorfizm może wynikać z wyodrębniania materiałów o różnych temperaturach topnienia w niektórych preparatach;
/vi/ wszystkie końcowe produkty były według TLC zasadniczo czyste i miały zadawalające dane widma magnetycznego rezonansu jądrowego /NMR/ oraz mikroanalilyczne;
/vii/ wydajności podano wyłącznie w celach ilustracyjnych;
/viii/ obniżone ciśnienia podano jako ciśnienia absolutne w Pa; inne ciśnienia podano jako odczytywane z manometrów.
/ix/ symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenia; stosowano następujące skróty: v - objętość, w - waga, t.t. - temperatura topnienia, 1 - litr, ml - mililitr, mmol - milimol, g - gram, mg - miligram, min - minuty, h - godziny oraz
1x1 stosunki rozpuszczalników podano jako części objętościowe/ objętościowe /v/v/.
Przykład I. N-[4~/'2-fl.uorofenylosuijonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroks\--2-mel\'lopropanamid.
Do mieszanego, oziębionego /-20°/ roztworu kwasu 3,3,3,-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego /1,42 g, 9,0 mmola/ w N,N-dimetyloacetamidzie /13 ml/ szybko dodano chlorek tionylu /1,13 g, 9,5 mmola/ i mieszaninę /wytrącił się po kilku minutach osad/ mieszano w temperaturze -15 do -5°C przez 1 godzinę. Wówczas w jednej porcji dodano 4-/2-fluorofenylosulfonylo/benzenoaminę/1,51 g, 6,0 mmola/ i mieszaninę pozostawiono do mieszania na noc. Roztwór przelano do wody, mętny roztwór zdekantowano z nad uzyskanej żywicy i przesączono przez cienkie złoże Celite. Złoże Celite przemyto chlorkiem metylenu i roztwór dodano do roztworu żywicy w chlorku metylenu. Połączone roztwory w chlorku metylenu osuszono /MgSOą/, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Uzyskaną żywicę zadano heksanem /100 ml/ i chlorkiem metylenu w ilości wystarczającej do powstania roztworu /około 100 ml/. Chlorek metylenu następnie wygotowano na łaźni parowej pod ciśnieniem atmosferycznym, aż do zmętnienia. Roztwór ochłodzono i zadrapano pręcikiem, aż zaczęły tworzyć się kryształy, powrócono do łaźni parowej i zatężono obracając do końcowej objętości 100 ml. Po ochłodzeniu ciało stałe odsączono otrzymując tytułowy propanamid /1,92 g, 82%/ w postaci lekko brązowego ciała stałego; t.t. 124-133°C.
1H NMR /400 MHz, d6-DMSO/: 1,59/s, 3H, CH3/, 7,41/t, 1H, aromatyczny/, 7,51/t, 1H, aromatyczny/, 7,59/s, 1H, OH/, 7,77/m, 1H, aromatyczny/, 7,85/d, 2H, J=8,7, aromatyczny/, 7,98-8,06/m, 3H, aromatyczny/, 10,48/s, 1H, NH/. MS(Cl, CH4): 392(M+1).
Analiza dla C16H13F4NO4S:
obliczono: C 49,11; H 3,35; N 3,58;
oznaczano: C 49,28; H3,51; N 3,66;
171 933
Wyjściowa4-/2-fluorofenylosulfonylo/benzenoaminaopisanajestw N. Sharghi i Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276-8/1963/.
Przykład II. N-[4-/2-metylofenylosulfonylo/fenylo ]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylor» vo a n ta /m m ńJ
Do mieszanego, oziębionego /-15°C/ roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego /1,42 g, 9,0 mmola/ w N,N-dlmetyloaoetamidzie/13 ml/ szybko dodano chlorek tionylu /1.13 g, 9,5 mmola/ i mieszaninę /po kilku minutach wytrącił się osad/ mieszano w temperaturze -20°C do -10°C przez 1 godzinę. Wówczas w jednej porcji dodano 4-/2metylofenylosulfonylo/benzenoaminę/ 1,48 g, 6.0 mmola/, przemyto 2 ml N,N-dimetyloacetamidu i mieszaninę pozostawiono na noc do mieszania w temperaturze pokojowej. Roztwór przelano do wody, mętny roztwór zdekantowano z otrzymanej żywicy i przesączono przez cienkie złoże Celite. Złoże Celite przemyto chlorkiem metylenu i roztwór dodano do roztworu żywicy w chlorku metylenu. Połączony roztwór w chlorku metylenu osuszono /MgSOą/, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Otrzymaną żywicę rozpuszczono w kilku ml metanolu i wkroplono 100 ml 3n HCl szybko mieszając. Wodną fazę zdekantowano z nad żywicy, żywicę rozpuszczono w chlorku metylenu, osuszono /MgSOV, przesączono i rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Pozostałość rozpuszczono w 125 ml chlorku metylenu i ogrzano na łaźni parowej dodając powoli 100 ml heksano dla zastąpienia chlorku metylenu. Gdy objętość osiągnęła 125 ml dodano więcej heksanu /około 50 ml/ do punktu zmętnienia. Po ochłodzeniu w ciągu nocy otrzymane ciało stale przesączono otrzymując nieczysty produkt. Materiał ten dalej mieszano z 300 ml 0,5 n HCl przez 45 minut, fazę wodną zdekantowano a pozostającą żywicę rozpuszczono w chlorku metylenu, osuszono /'MgSO©, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Materiał rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu, dodano 50 ml heksanu i roztwór ogrzano na łaźni parowej do końcowej objętości 100 ml. Po ochłodzeniu otrzymane ciało stale odsączono i osuszono w temperaturze 100/120°C/13,5 Pa w ciągu 2,5 godziny otrzymując tytułowy propanamid /1,78 g, 77%/ w postaci jasnobrązowego ciała stałego; 1.1. 126-128°C.
*H-NMR/300MHz, dó-DMSO/: 1,58/s, 3H, CH3/, 2,39/s, 3H, aryl CH 3/, 7,37-8,10/m, 8H, aromatyczne/, 7,6/szerokie s, 1H,OH/, 10,4/szerokie s, 1H, NH/. MS /Cl, CH4/: 388/M+1/.
Analiza dla C17H10F3NO4S: obliczono: C 52,71; H 4,16; N 3,62; oznaczono: C 52,64; H 4,16; N 3,59;
Wyjściowa 4-/2-metylofenylosulfonylo/benzenoamina opisana jest w H. Gilman i H. Smith Broadbent, J. Amer. Chem. Soc. 69, 2053 /1947/.
Przykład III. N-[4-/2-metoksyfenylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid.
Do mieszanego, oziębionego /-15°C/ roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego /1,42 g, 9,0 mmoli/ w N^N-dimetyloacetamidzie / 13 ml/ szybko dodano chlorek tionylu /1,13 g, 9,5 mmola/ i mieszaninę /po kilku minutach wytrącił się osad/ mieszano w temperaturze -15°C do -5°C przez 1 godzinę. Wówczas w jednej porcji dodano 4-/2-metoksyfenylosulfonylo/-benzaminę /1,58 g, 6,0 mmola/ i mieszaninę pozostawiono na noc do mieszania w temperaturze pokojowej. Roztwór przelano do 300 ml 0,5 n HC1, klarowny supernatant/warstwę wierzchnią/ zdekantowano i otrzymaną żywicę rozprowadzono w chlorku metylenu, osuszono /MgSO4 przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Pozostałość rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu, przesączono, zadano 50 ml heksanu i ogrzewano krótko na łaźni parowej aż do rozpoczęcia tworzenia się kryształów. Końcową objętość wzięto do 200 ml heksanu, mieszaninę chłodzono w lodówce przez 3 godziny i kryształy przesączono i przemyto heksanem. Ciało stałe rozpuszczono w 700 ml wrzącego pod chłodnicą zwrotną chlorku metylenu i chlorek metylenu odpędzono w miarę powolnego dodawania heksanu. Mieszaninę zatężono do końcowej objętości 375 ml. Po ochłodzeniu ciało stale przesączono i osuszono w temperaturze 135-140oC/13,5 Pa w ciągu 40 godzin otrzymując tytułowy propanamid. 0,1 CH2CI2 /1,41 g, 57%/w postaci białego ciała stałego; 1.1. 209-211°C.
171 933 *H NMR /300 MHz. d6-DMSO/: 1,55/ s. 3H, CH3/, 3,72/s, 3H, CH3O/, 5,73/s, 0,2H, CH2O2/, 7,11-7,17/m, 2H, aromatyczny/, 7,53/s, 1H, OH/, 7,61-7,97/m, 6H/ aromatyczny/, 10,36/s. 1H. NH/.
MS /Cl, CH4 404/M+1/.
Analiza dla C17H16F3NO5S: obliczono: C 49,87; H 3,96; N 3,40; oznaczono: C 49,71; H 3,96; N 3,35;
Wyjściową 4-/2-metoksyfenylosulfonylo/benzenoaminę otrzymano jak następuje:
a. 4-J2-metoksyfen\losulfon\loJbenz.enoamina
Do mieszanej zawiesiny 2-metoksyfenylo-4-nitrofenylosulfonu /12,36 g, 4,2 mmola/ i 90 ml absolutnego etanolu dodano dwuwodzianu chlorku cynawego /47,4 g, 21 mmoli/ w jednej porcji. Mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C, gdzie reakcja egzotermiczna spowodowała silne wrzenie roztworu pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę pozostawiono do mieszania w temperaturze otoczenia na 30 minut, przelano do wody z lodem i silnie zalkalizowano przez dodanie 350 ml 15% NaOH. Mieszaninę wyestrahowano chlorkiem metylenu /3 x 275 ml/, ekstrakty osuszono ZMgSO^, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod prożnią otrzymując białe ciało stałe, które krystalizowano z octanu etylu - heksanu. Po ochłodzeniu ciało stałe odsączono otrzymując tytułową benzenoaminę /5,38 g, 49%/ w postaci białego ciała stałego; t. t. 206-208°C. *H NMR /300 MHz/ d6-DMSO/: 3,75/s, 3H, OCH3/, 6,10/ s, 2H, NH2/,
6,56-6,61/m, 2H, aromatyczny/, 7,07-7,13/m, 2H, aromatyczny/, 7,49-7,61/m, 3H, aromatyczny/, 7,90/dd, 1H, J=8,1 i 1,7 Hz, aromatyczny/. MS /CI,CH4/: 264/M+l/.
Analiza dla C13H13NO3S: obliczono: C 59,30; H 4,98; N 5,32 oznaczono: C 59,28; H 5,04; N 5,20
b. 2-metoksyfenylo-4-nitrofenylosulfon
Do mieszanego roztworu siarczku 2-metoksyfenylo-4-nitrofenylu /13,73 g, 5,25 mmoli/1 kwasu octowego /800 ml/ szybko dodano roztwór nadmanganianu potasu /9,97 g, 6,3 mmola/ w wodzie /350 ml/. Po mieszaniu przez 45 minut mieszaninę przelano do 21 wody, sklarowano przez dodanie siarczynu sodu i odsączono ciało stałe, suszono przez kilka godzin w temperaturze 40°C/13,5 Pa i krystalizowano trzykrotnie z absolutnego etanolu /300 ml/. Otrzymano tytułowy sulfon 12,46 g, 81% wydajności w postaci białych płytek, 1.1. 140-142°C.
'H NMR /300 MHz, CDCl3/: 3,79/s, 3H, OCH3/, 6,94/d, 1H, J=8,4 Hz, aromatyczny/, 7,16/t,J=7,6Hz, aromatyczny/, 7,58-7,64/m, 1H, aromatyczny/, 8,13-8,19/m, 3H, aromatyczny/, 8,31-8,35/m, 2H, aromatyczny/. MS /Cl, CH44: 294 /M+1/.
Analiza dla C13H11NO 5S: obliczono: C 53,24: H 3,78; N 4,78; oznaczono: C 53,23; H 3,79; N 4,79
c. Siarczek 2-metoksyfenylo-4-nitrofenylu
Roztwór 4-chloronitrobenzenu /11 ,23 g, 7,13 mmola/ w N,N-dimetyloformamidzie /75 ml/ dodano do soli potasowej 2-metoksytiofenolu [sporządzonej przez dodanie 2-metoksytiofenolu /10,0 g, 7,13 mmoli/ do roztworu wodorotlenku potasu /4,00 g, 7,13 mmola/ w metanolu i następnie usunięcie metanolu pod próżnią i przemycie dodatkowymi 15 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przelano ją do wody z lodem, mieszano przez 1 godzinę, przesączono, odebrane ciało stałe przemyto wodą i osuszono przez noc w temperaturze 40°C/13,5 Pa. Blado żółte ciało stałe krystalizowano z 85% etanolu /150 ml/ a następnie z heksanu /700 ml/ otrzymując tytułowy siarczek/13,8 g, 74%/ w postaci blado żółtych igieł, 1.1. 90-92°C. *H NMR /300 MHz, CDCI3/: 3,82/s, 3H, OCH3/, 7,01-7,06/m, 2H, aromatyczny/, 7,10-7,15/m, 2H, aromatyczny/, 7,457,55/m, 2H, aromatyczny/, 8,02-8,07/m, 2H, aromatyczny/. MS/Cl, CH4/: 262 /M+1/.
Analiza dla C13H11NO3S:
obliczono: C 59,76; H 4,24; N 5,36 oznaczono: C 59,95; H 4,25; N 4,73
171 933
Przykład IV. N-l4-/fenylosulfon\lo/fenyiol~3.3,3-trij''lLioro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego /-20°C/ roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego /3,96 g, 25 mmoli/ w N.N-dimetyloacetamidzie /36 ml/ szybko dodano chlorek tionylu /3,10 g, 26 mmoli/ i mieszaninę /po kilku minutach wytrącił się osad/ mieszano w temperaturze-15°C do -5°C przez 1 godzinę. Wówczas w jednej porcji dodano 4-/fenylosulfonylo/benzenoaminę 13,91 g, 17 mmoli/ i mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór przelano do wody, otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto 3n HCl, następnie wodą i suszono w temperaturze 65°C przez 2 godziny. Ciało stale rozpuszczono w 300 ml wrzącego pod chłodnicą zwrotną chlorku metylenu i mieszano oraz ogrzewano w miarę dodawania heksanu w celu zastąpienia chlorku metylenu, który wygotował się. Gdy dodano 250 ml heksanu /osad tworzył się po dodaniu około 180 ml/mieszaninę zatężono do około 250 ml i wstawiono do lodówki. Wydajność otrzymanego jasno brązowego ciała stałego 5,92 g /93%/, 1.1. 164-166°C. ‘H NMR /250 MHz, de-DMSO/: 1,59 /s, 3H, CH3/, 7,57-7,72/m, 4H, OH, aromatyczny/, 7,92-8,04/m, 6H, aromatyczny/, 10,43/s, 1H, NH/.
Analiza dla Ch^HmF 3NO4S: obliczono: C 51,47; H 3,78; N 3,75; oznaczono: C 51,22; H 3,83; N 3,72
Przykład V. N-[4-/4-pirydylosulfonylo.fpniyl(>]^^3ył,3-!rf'looio)-2-hydro>ksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, ochłodzonego /-20°C/ roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropionowego /4,28 g, 30,5 mmola/ w N,N-dimetyloacetamidzie /30 ml/ dodano chlorek tionylu /3,63 g, 30,5 mmola/· i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -16°C przez 1 godzinę· Dodano w jednej porcji 4-/4-pirydylosulfonylo/-benzenoaminę /4,77 g, 20,4 mmola/ i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór przelano do wody, żółte ciało stale odsączono i oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej /50% v/v octanu etylu w chlorku metylenu/. Odparowanie eluenta i roztarcie uzyskanego ciała stałego z gorącym chlorkiem metylenu dało tytułowy propanamid /4,61 g, 60%/ w postaci białawego ciała stałego; 1. 1. 255-257°C. fH NMR /300 MHz, de-DMSO/: 1,71/s, 3H, CH3/, 7,71 /s, 1H, OH/, 8,01/d, 2H, J=4,5 Hz, aromatyczny/, 8,12/d, 2H, J=7,1 Hz, aromatyczny/, 8,19/d, 2H, J=7, 1Hz, aromatyczny/, 9,00/d, 2H, J=4,5 Hz, aromatyczny/, 10,61 /s, 1H, NH/. MS/CI, CH4/: 375 /M+1/.
Analiza dla C15H13F 3N 2O4S: obliczono: C 48,12; H 3,51; N 7,48 znaleziono: C 48,02; H 3,59; N 7,42
Wyjściowa 4-/4-pirydylosulfonylo/benzamina opisana jest przez T. Takahashi, J. Shibasaki i M. Uchibayashi, Phann. Bull./Japonia/, 2, 30 /1954/.
Przykład VI. N-[4-/2-pirymidynylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego oziębionego /-20°C/ roztworu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego kwasu /©01 g· 6,4 mmola/ w NNi-^c^imetyioac^^kmidhie /10 mJ/ dodano chlorku tionylu /0,76 g, 6,4 mmola/ i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C w przeciągu jednej godziny. Do pomarańczowego roztworu dodano w jednej porcji 4-/2-pirymidylosulfonylo/benzenaminę /1,00 g, 4,2 mmole/ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Brązową mieszaninę przelano do wody i wyestrahowano octanem etylu /2 x 50 ml/. Połączone porcje organiczne przemyto wodą, osuszono /MgSO4, przesączono, i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując brązowe ciało stałe. Chromatografia rzutowa ciała stałego /elucja 10 % obj. octanem etylu w chlorku metylenu/ i odparowanie eluentu dały tytułowy propanamid /1,05 g, 66%/ w postaci białego ciała stałego; 1.1. 187-190°C.
Ή NMR /300 MHz, dó-DMSO/: 1,60/s, 3H, CH3/, 7,59/s, 1H, OH/, 7,79/t, 1H, J=4,9 Hz, aromatyczny/, 7,96/d, 2H, J=8,9 Hz, aromatyczny/, 8,06 /d, 2H, J=8,9Hz, aromatyczny/, 9,02/d,
2H, J=4,8 Hz, aromatyczny/, 10,49/s, ‘H, NH/. Ms /Cl, CH4/: 376/M+1/.
Analiza dla C14H12F 3N3O 4S:
obliczono: C 44,80; H 3,22; N 11,20 oznaczono: C 44,86; H 3,36; N ‘1,06
171 933
-/2-Pirymidylosulfonylo/benzenamina opisana jest przez G. H. Singhala, P. M. Thomasa i I. C. Popoffa, J. Heterocyclic Chem., 5/3/, 411 /1968/.
Przykład VII. N-[4-/4-fluorofenylokarbonylo/tenylol-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2meiylopi opanarnid
Do mieszanego, oziębionego /-20°C/ roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowcgo /1,58 g, 10 mmoli/ w N,N-dimetyloacetamidu /15 ml/ dodano chlorek tionylu /1,25 g, 10,5 mmoli/ i mieszaninę mieszano w temperaturze -20 do -5°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-amino-4'-fluorobenzofenon /1,44 g, 6,7 mmola/ i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody, mętny roztwór zdekantowano z nad żywicy i przesączono przez cienkie złoże Celite. Celite przemyto chlorkiem metylenu i roztwór dodano do roztworu żywicy w chlorku metylenu.
Połączony roztwór chlorku metylenu osuszono /MgSOV, przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując olej. Olej ten zadano 50 ml heksanu i wystarczającą ilością chlorku metylenu do rozpuszczenia oleju. Zmniejszono trochę objętość roztworu na łaźni parowej i roztwór ochłodzono. Poskrobano do utworzenia się kryształów. Objętość dalej zmniejszono na łaźni parowej, mieszaninę umieszczono w lodówce na kilka godzin i uzyskane ciało stałe odsączono. 1,60 g nieczystego produktu dalej oczyszczano chromatograficznie na 80 g żelu krzemionkowego w kolumnie rzutowej stosując jako eluent eter etylowy. Rozpuszczalnik odpędzono z pierwszych 150 ml eluenta, pozostały olej rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu i dodano do 250 ml szybko mieszanego heksanu. Otrzymane ciało stałe odebrano i osuszono otrzymując tytułowy propanamid /0,22 g, 58%/ w postaci blado żółtego ciała stałego; 1.1. 131-133°C. ]H NMR /250 MHz, CDCb: 1,77/s, 3H, CH 3/, 4,09 /s, 1H, OH/, 7,14-7,28/m, 2H, aromatyczny/, 7,69-7,85/m, 6H,aromatyczny/, 8,68/s, 1H, NH/. MS/CI, CH4/: 356/M+1/.
Analiza dla C17H13F4NO3: obliczono: C 57,47; H 3,69; N 3,94 oznaczono: C 57,30; H 3,65; N 3,90
Wyjściowy 4-amino-4'-fluorobenzofenon opisany jest przez B. Staskuma, J. Org. Chem., 29, 2856/1964/.
Przykład VIII. N-[4-[(3-Pirydylusulfonylo)fenylo]]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2— me tylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (0,76 g, 4,8 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,57 g, 4,8 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Do pomarańczowego roztworu dodano w jednej porcji 4-(3-pirydylosulfonylo)benzenoaminę (0,75 g, 3,2 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Brązowy roztwór przelano do wody i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z octanu etylu/heksanu dała tytułowy propanamid (0,89 g, 74%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 207-209°C.
1HNMR(300MHz, d6-DMSO): 1,57(s, 3H, CH3), 7,58 (s, 1H, OH), 7,65 (dd, 1H,J = 8,1, 4,9Hz, aromatyczny), 8,02 (d, 4H, J = 4,6 Hz, aromatyczny), 8,34 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9 Hz, aromatyczny), 8,85 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz, aromatyczny), 9,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczny),10,61 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 375(M+1).
Analiza dla C15H13F 3N 2O4S: obliczono: C 48,12; H 3,51; N 7,48 oznaczono: C 48,11; H 3,56; N 7,40
Wyjściową 4-(3-pirydylosulfonylo)benzaminę otrzymano następująco:
a. 4-(3-pirydylosulfonylo)benzenoamina
Mieszany roztwór 4-nitrofenylo-3-pirydylosulfonu (1,60 g, 6,1 mmola) i dwuwodzian chlorku cynawego (6,83 g, 30,3 mmola) w absolutnym etamolu (20 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody 1 roztwór wodny zalkalizowano wodorowęglanem sodu (pH= 8-9) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono (MgSO4), przesączono i
171 933
1/ rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując tytułową benzenoaminę (1,10g, 79%) w postaci blado żółtego ciała stałego; t.t. 182-184°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,29 (szeroki s, 2H, NH2), 6,64 (d, 2H, J = 11,2 Hz, aromatyczny), 7,58 (m, 1H, aromatyczny), 7,61 (d, 2H, T = 11.1 Hz, aromatyczny), 8,21 (dd. 1H, J = 9,8, 2,4 Hz, aromatyczny), 8,78 (dd, 1H, J = 9,9, 1,4 Hz, aromatyczny), 9,01 (d, 1H, J =
2,4 Hz). MS (CI, CH4): 235(M+1).
Analiza dla Ci 1H10N2O2S: obliczono: C 56,40; H 4,30; N 11,96 oznaczono: C 56,64; H 4,54; N 11,48
Wyjściowy 4-nitrofenylo-3-pirydylosulfon opisany jest w amerykańskim opisie patentowym 2 761 866.
P r z k ł a d IX. N-[4-(3-Tienylosulfonylo)fenylo]-3,3,3,-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (0,50 g, 3,1 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (7 ml) dodano chlorek tionylu (0,37 g, 3,1 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Do pomarańczowego roztworu dodano w jednej porcji 4-(2-(tienylosulfonyIo)benzenoaminę (0,50 g, 2,1 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Brązowy roztwór przelano do wody i wodny roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując brązowe ciało stałe. Chromatografia rzutowa ciała stałego (ełucja 5% obj. octanem etylu w chlorku metylenu) i odparowanie eluentu dały związek tytułowy (0,61 g, 77%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 158-161°C.
'H-NMR (250 MHz, dć-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,21 (dd, 1H, I = 4,9, 4,0 Hz, aromatyczny), 7,56 (s, 1H, OH), 7,81 (dd, 1H, I = 3,8, 1,5 Hz, aromatyczny), 8,00 (m, 5H, aromatyczny), 10,43 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 380 (M+l).
Analiza dla Ci4Hi2F3NO4S2: obliczono: C 48,12; H 3,51; N 7,48 oznaczono: C 48,11; H 3,56; N 7,40
4-(2-Tienylosulfonylo)benzenoamina opisana jest przez H. Burtona i W. A. Davy, I. Chem. Soc. 527 (1948).
Przykład X. N-[4-[(2-pirydylosulfonylo)fenylo]]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego kwasu (0,76 g, 4,8 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,57 g, 4,8 mmola) 1 mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Do pomarańczowego roztworu dodano w jednej porcji 4-(2-pirydylosulfonylo)benzenoammę (0,75 g, 3,2 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Brązowy roztwór przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując brązowe ciało stałe. Rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu dała tytułowy propanamid (0,95 g, 79%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 162-163°C.
Ή NMR (250 MHz, ds-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,59 (s, 1H, OH), 7,67 (m, 1H, aromatyczny), 7,92 (d, 2H, I = 8,9 Hz, aromatyczny), 8,02 (d, 2H, I = 8,9 Hz, aromatyczny), 8,15 (m, 2H, aromatyczny), 8,67 (d, 1H, I = 4,2 Hz, aromatyczny), 10,44 (s, 1H, NH). MS (CI, CH)4): 375 (M+l).
Analiza dla Ci5Hi3F3N2O4S: obliczono: C 48,12; H 3,51; N 7,48 oznaczono: C 48,31; H 3,62; N 7,36
Wyjściową 4-(2-pirydylosulfonylo)benzenoaminę otrzymano następująco: a. 4-(2-pirydylosulfonylo)benzenoamina
Mieszany roztwór 4-nitrofenylo-2-pirydylosulfonu (6,50 g, 24,6 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (27,72 g, 123,0 mmole) w absolutnym etanolu (200 ml) ogrzewano we wrześniu przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i roztwór wodny
171 933 zalkalizowano wodorowęglanem sodu (pH = 8-9) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 400 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono (MgSO 4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując tytułową benzenaminę (5.12 g. 89%) w postaci białego ciała stałego: t.t. 158-160°C.
'h NMR (300 MHz, d^-DMSO): 6,27 (szeroki s, 2H, NH2), 6,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 7,61 (m, 3H, aromatyczny), 8,08 (d, 2H, J = 4,9 Hz, aromatyczny), 8,68 (d, 1H, J = 4,9, aromatyczny). MS (CI, CH 4): 235 (M+1).
Analiza dla C11H10N 2O2S: obliczono: C 56,40; H 4,30; N 11,96 oznaczono: C 56,38: H 4,43; N 11,91
4-Nltrofenolo-2-pirodylosfIfoy opisany jest przez G.C. Pappalardo i A Scarlata, Farmaco Ed. Science, 33 (12), 945 (1978).
Przykład XI. N-[(3-chloro)-4-fenylosulfonylo(/enylo)l-3,3,3-trijluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu -,3,--triflforo-2-hodroksy-2-mytoloproplonowygo (0,66 g, 4,2 mmola) w N,N-dlmetyloacytamidziy (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,50 g, 4,2 mola) i mieszaninę mieszano w temperal-uize -10 do -15°C przez 1 godzinę. Do pomarańczowego roztworu w jednej porcji dodano --chloro-4-fyyylosulfonylobeyzynoamlnę (0,75 g, 2,8 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w pokojowej . Brąoowy roztwór przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto wodą, osuszono (MgSO 4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując brązową pianę. Chromatografia rzutowa ciała stałego (elucja 10% obj. octanem etylu w chlorku metylenu) i odparowanie eluentu dały tytułowy propanamid (1,07 g, 94%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 141-143°C.
‘H-NMR (250 MHz, dó-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH 3), 7,68 (m, 4H, aromatyczny, OH), 7,89 (d, 1H, J = 6,5 Hz, aromatyczny), 8,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz, aromatyczny), 8,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatyczny), 10,60 (s, 1H, NH). mS (CI, CH4): 408 (M+1).
Analiza dla C16H13C1F 3NO4S: obliczono: C 47,13; H 3,22; N 3,43 oznaczono: C 46,72; H 3,32; N 3,34
Wyjściowa 3-chloro-4-fynylosulfonyIobenzeyamlna opisana jest w amerykańskim opisie patentowym 3 576 872.
Przykład XH. N-[4-(2-chlorofenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3,-trij1uoro-2~hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trieluoro-2-hodroksy-2-metylopropionowego (0,89 g, 5,6 mmola) w N,N-dlmytoloacetamldzle (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,67 g, 5,6 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Do pomarańczowego roztworu w jednej porcji dodano 4-(2-chlorofynylosuIfonylo)benzenoaminę (1,00 g, 3,7 mmola) mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Brązowy roztwór przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z chlorku mytylenu/hyksanu dała tytułowy propanamid (1,43 g, 94%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 136-138°C.
*H NMR'(250 MHz, ds-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, 1H, OH), 7,67 (m, 3H, aromatyczny), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 8,26 (d, J - 6,6 Hz , aIΌmalγczny), 10,46 (s, 1H, NH)) (IMS» (CE CH4): 408 (M+1).
Analiza dla Cif,H13CIF 3NO4S: obliczono: C 47,13; H 3,22; N 3,43 oznaczono: C 46,93; H 3,17; N 3,40
4-(2-Chlorofynolosuleonolo)beyzeyamina opisana jest przez H. Gilmana i H. Smitha Broadbenta, J. Amer. Chem. Soc. 69, 2053 (1947).
Przykład XIII. N-[4-[(2-Tiazolilosulfonylo)fenylo]]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego, ochłodzonego (-20°C) roztworu kwasu 3,-,3-trifΊuoro-2-hodroksy-2metylopropionowego (1,12 g, 7,1 mmola) w N,N-dimytoloacetamidzie (10 ml) dodano chlorku
171 933 tionylu (0,85 g,7,1 mmola) i mieszaninę mieszano w temp^j^^l^i^i^^^-10 do- 15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 2-[(4-aminofenylo)sulfonylo]tiazol (1,14 g, 4,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowei. Mieszaninę reakcyjną przelano do
J w X X * J *· i wody i otrzymane brązowe ciało stałe odsączono i krystalizowano z chlorku metylenu/heksanu otrzymując tytułowy propanamid (1,13 g, 63%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 161-163°C.
'H NMR (300 MHz, d-óDMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,58 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 8,08 (d, 1H, J = 3,3 Hz, aromatyczny), 8,25 (d, 1H, J = 3,2 Hz, aromatyczny), 10,51 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 381 (M+1).
Analiza dla C13H11F 3N 2O 4S 2: obliczono: C 41,04; H 2,92; N 7,37 obliczono: C 40,96; H 2,93; N 7,36
Wyjściowy 2-[(4-aminofenylo)sulfonylo]tiazol otrzymano następująco:
a. 2-[(4-aminofenylo)sulfonylo]tiazol
Mieszany roztwór 2-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]tiazolu (1,50 g, 5,6 mmola) i dwuwodzian chlorku cynawego (6,26 g, 27,7 mmola) w absolutnym etanolu (25 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwiotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i roztwór wodny zalkalizowano 15% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując ciało stałe, które roztarto z eterem etylowy i po przesączeniu otrzymano tytułowy tiazol (1,21 g, 89%) w postaci blado żółtego ciała stałego; t.t. 148-150°C.
*H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 6,44 (szeroki s, 2H, NH2), 6,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 8,03 (d, 1H, J = 3,2 Hz, aromatyczny), 8,14 (d, 1H, J = 3,2 Hz, aromatyczny).
MS (CI, CH4): 241 (M+1).
Analiza dla C9H8N 2O2S 2. 0,25 H2O obliczono: C 44,14; H 3,30; N 11,44 oznaczono: C 44,37; H 3,35; N 11,44
b. 2-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]tiazol
Do mieszanego roztworu 2-(4-nitrofenylotio)tiazolu (7,20 g, 30,2 mmola) w lodowatym kwasie octowym (200 ml) dodano roztwór nadmanganianu potasu (5,73 g, 36,0 mmola) w destylowanej wodzie (90 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie zadano stałym siarczynem sodu w celu rozłożenia nadmiaru nadmanganianu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułowy tiazol (1,63 g, 20%) w postaci kremowo zabarwionego ciała stałego; t.t. 159-161 °C.
*H MNR (250 MHz, d6-DMSO): 6,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 8,03 (d, 1H, J = 3,2 Hz, aromatyczny), 8,14 (d, 1H, J = 3,2 Hz, aromatyczny). MS (Cl, CH4): 271 (M+1).
Analiza dla C 9H6N 2O4S 2: obliczono: C 40,00; H 2,24; N 10,37 oznaczono: C 39,94; H 2,27; N 10,37
Wyjściowy 2-(nitrofenylotio)tiazol opisany jest przez M. Bosco, V. Liturri, L. Troisi, L. Foriani i P. E. Todesco, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 508 (1974).
Przykład XIV. N-[4-[(5-tiazolilosulfonylo)fenylo]]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-tnlłuoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (1,03 g, 6,5 mmoli) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,77 g, 6,5 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w 1 porcji 5-[(4-aminofenylo)sulfonylo]-tiazol (1,04 g, 4,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i przesączono przez złoże Celite. Celite przemyto chlorkiem metylenu (2 x 50 ml) i połączone porcje organiczne osuszno nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto in vacuo otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z octanu etylu/heksanu dała tytułowy propanamid (1,21 g, 74%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 191-193°C.
ζυ
171 933 'H NMR (300 MHz, de - DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,59 (s, 1H, OH), 7,99 (d, 2H, J =
7,5 Hz, aromatyczny), 8,06 (d, 2H, J = 7,5 Hz, aromatyczny), 8,57 (s, 1H, aromatyczny), 9,47 (s, 1H, aromatyczny), ‘0,49 (s. 1H. NH). MS (CI, CH4): 381 (M+1).
Analiza dla CnH 1 |F 3N 2O4S· obliczono: C 41,05; H 2,91; N 7,37 oznaczono: C 41,05; H 2,93; N 7,36
Wyjściowy 5-[(4-aminofenylo)sulfonylo]tiazol otrzymano następująco:
a. 5-[(4-aminofenylo)sulfonylo]tiazol
Mieszany roztwór 5-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]tiazolu (1,72 g, 6,4 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (7,17 g, 31,8 mmoli) w absolutnym etanolu (25 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody, roztwór wodny zalkalizowano stałym wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO 4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując pomarańczowe ciało stałe. Chromatografia rzutowa (elucja 10% octanem etylu w chlorku metylenu) i odparowanie rozpuszczalnika dało tytułowy tiazol (1,20 g, 78%) w postaci blado żółtego ciała stałego, t.t. 158-160°C.
'H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 6,35 (szeroki s, 2H, NH'), 6,65 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczny), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 8,39 (s, 1H, aromatyczny), 9,38 (s, 1H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 241 (M+1).
Analiza dla C 9H sN 2O 2S 2: obliczono: C 44,99; H 3,36; N 11,66 oznaczono: C 44,94; H 3,39; N 11,68
b. 5-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]tiazol
Do ochłodzonego (-5°C), mieszanego roztworu 2-amino-5-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]tiazolu (5,15 g, ‘8,1 mmola) w 85% kwasie fosforowym (200 ml) wkroplono roztwór azotynu sodu (1,56 g, 22,6 mmola) w wodzie destylowanej (10 ml) z taką szybkością aby utrzymać temperaturę wewnętrzną między -5 a 5°C. Gdy zakończono wkraplanie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym wkroplono 50% kwas podfosforowy (15 ml). Po zakończeniu wkraplania, usunięto łaźnię lodową i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i w tym czasie pojawiło się umiarkowane pienienie.
Brązowy roztwór rozcieńczono wodą (całkowita objętość =1‘) zobojętniono 28% wodorotlenkiem amonu i przesączono. Chromatografia rzutowa otrzymanego brązowego ciała stałego (elucja 5% obj. octanem etylu w chlorku metylenu) dała tytułowy tiazol (1,72 g, 35%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 168-170°C.
’h NMR (250 MHz, d6-DMSO): 8,32 (d, 2H, J = 12,6, aromatyczny), 8,45 (d, 2H, J = 12,8 Hz, aromatyczny), 8,74 (s, 1H, aromatyczny), 9,578 (s, ‘H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 271 (M+l).
Analiza dla C>U(,N 2O4S 2: obliczono: C 39,40; H 2,24; N 10,36 oznaczono: C 39,68; H 2,33; N 10,22
Wyjściowy 2-amino-5-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]tiazol jest dostępny w handlu.
Przykład XWN-[4-(2-piraz.ynylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydrorsy-2-metylopropionowego (1,01 g, 6,4 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,76 g, 6,4 mmola) 1 mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-aminofenylosulfonylopirazynę (1,00 g, 4,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ciało stałe odebrano za pomocą filtracji próżniowej. Chromatografia rzutowa (elucja 20% obj. octanem etylu w chlorku metylenu) ciała stałego, odparowanie eluenu i roztarcie z eterem etylowym dały tytułowy propanamid (1,26 g, 81%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 181-‘83°C.
‘H-NMR (250 MHz, d6-DMSO): 1,58 (s, 3H, OH3) 7,57 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczny) 8,06 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatyczny), 8,81 (d, ‘H, J = 2, 2Hz,
171 933 aromatyczny), 8,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczny), 9,39 (s, 1H, aromatyczny), 10,48 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 376 (M+1).
Analiza dla C14H12F3N3O4S:
obliczono: C 44 80· H 3 22· N 11 20 oznaczono: C 44,84; H 3,29; N 11,11
Wyjściową 4-aminofenylosulfonylopirazynę otrzymano następująco: a. 4-Aminofenylosulfonylopirazyna
Mieszany roztwór 4-nitrofenylosulfonylopirazyny (2,50 g, 9,4 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (10,62 g, 47,1 mmola) w absolutnym etanolu (30 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano na lodowatą wodę, wodny roztwór zalkalizowano stałym wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułową pirazynę (1,90 g, 86%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 174-177°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,37 (szeroki s, 2H,NH2), 6,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatyczny), 7,61 (d,
8,6 lic, aromatyczr^^6^^), i, J — 2,3 H6, aromatyczne),
8,90 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczne), 9,27 (s, 1H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 236 (M+l).
Analiza dla C10H 9N 3O2S: obliczono: C 51,05; H 3,86; N 17,86 oznaczono: C 51,06; H 3,94; N 17,76
b. 4-Nitrofenylosulfonylopirazyna
Do mieszanego roztworu 4-nitrofenylotiopirazyny (3,00 g, 12,9 mmoli) w lodowatym kwasie octowym (150 ml) dodano nadmanganian potasu (2,44 g, 15,4 mmola) w wodzie destylowanej (90 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie zadano stałym siarczynem sodu w celu rozłożenia nadmiaru nadmanganianu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując tytułową pirazynę (2,68 g, 78%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 759-l670c.
1h NMR (250 MHz, dó-DMSO): 8,30 (d, 2H, J = 8,3 Hz, aromatyczny), 8,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatyczny), 8,85 (d, 1H, J = 3,4 Hz, aromatyczny), 9,03 (d, 1H, J = 3,4 Hz, aromatyczny), 9,40 (s, 1H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 266 (M+1).
Analiza dla C10H7N3O4S: obliczono: C 45,28; H 2,66; N 15,84 oznaczono: C 45,26; H 2,64; N 15,95
c. 4-Nitrofenylotiopirazyna
Mieszany roztwór chloropirazyny (6,71 g, 58,6 mmoli) i 4-nitrotiofenolanu potasu (12,45 g, 64,4 mmole) w dimetyloformamidzie (40 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i brązowe ciało stałe, które się wytrąciło, odsączono. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułową pirazynę (4,30 g, 30%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 88-90°C.
]H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,77 (d, 2H, J = 6,7, aromatyczny); 8,24 (d, 2H, J =
6,6 Hz, aromatyczny), 8,:57 (m, 2H, aromatyczny), 8,7)2 (d, 1H, J= 1,2 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 234 (M+1).
Analiza dla C10H7N3O2S: obliczono: C 51,50; H 3,02; N 18,02 oznaczono· C 51,50; H 3,00; N 17,96
Przykład XVI. N-[4-( 2-pirydylukarbonyło)fenylo ]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (1,20 g, 7,6 mmoli) w N^-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,90 g, 7,6 mmola) 1 mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 2-(4-aminobenzoilo)pirydynę (1,00 g, 5,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (MgS O4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując brązowy olej. Chro22
171 933 matografia rzutowa (elucja 5% octanem etylu w chlorku metylenu) oleju, odparowanie eluentu, roztarcie z eterem etylowym dały tytułowy propanamid (1,07 g, 63%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 151-154°C.
MNR (250 MHz, ds-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,58 (s, 1H, OH), 7,98 (d, 2H, J = 8.9 Hz, aromatyczny), 8,06 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatyczny), 8,81 (m, 2H, aromatyczny), 8,97 (d, 1H. J = 2,2, Hz, aromatyczny), 9,39 (s, 1H, aromatyczny), 10,48 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 339 (M+1).
Analiza dla C ieH 13F 3N 2O3: obliczono: C 56,81; H 3,87; N 8,28 oznaczono: C 56,50: H 3,91; N 8,21
Wyjściowa 2-(4-aminobenzoilo)pirydyna opisana jest przez E. Koenigs, H. Menscing i P. Kirsh, Ber., 59 B, 1717 (1926).
Przykład XVII. N-[4-(3-c.hlorofenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifl.uoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metyloproptonowego (0,22 g, 1,4 mmola) w N,N-dimetyz!oycetamidz)e (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,17g, 1,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-amino-3'-chlorodifcnylosulfon (0,75 g, 2,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i roztwór wodny przesączono przez złoże Celite, które wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując brązowe ciało stałe. Chromatografia rzutowa ciała stałego (elucja 5% octanem etylu w chlorku metylenu) i odparowanie rozpuszczalnika dało tytułowy propanamid (0,22 g, 58%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 154-156°C.
*H NMR (250 MHz, dó-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, 1H, OH), 7,65 (t, 1H, J = 8,0 Hz, aromatyczny), 7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz, aromatyczny), 7,91 (d, 1H , J = ,,8 Hz , aromatyzzny), 8,01 (m, 5H , aromatyczny) , 10,60 (s , 1H , NH) . MS/CI, CH4): 408 (M+1).
Analiza dla C16H13C1F3NO4S: obliczono: C 47,13, H 3,22; N 3,43 oznaczona: C 46,81, H 3,37; N 3,34
Wyjściowy 4-amino-3'-yhlorodifeny]ϋsulfrn dostępny jest w handlu.
Przykład XVIII. N-[4-(3-metylofen\losulfonylo)je.nylo]]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoao-2-hydroksy-2-melylopropionowego (0,43 g, 2,7 mmola) w N,N-dimctnIoayctamidzie (10 ml) dodano chlorek (0,32 g, 2,7 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę.
4-[(3-Mclylofenylo)(ulfonylo]benzcnoaminę (0,45 g, 1,8 mmola) dodano w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono przez Celite. Celite przemyto chlorkiem metylenu (100 ml) i ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4), przesączono 1 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując brązowe ciało stałe, które oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej kolumnowej (10 % obj. octan etylu/chlorek metylenu).
Odparowanie rozpuszczalnika z właściwych frakcji i krystalizacja uzyskanego ciała stałego z chlorku metylenu/heksanu dały tytułowy propanamid (0,52 g, 74%) w postaci białego ciała stałego; t.t, 164-166°C.
’H NMR (300 MHz, dó-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 2,38 (s, 3H, CH 3 arylu), 7,49 (dd, 2H,
J = 5,1, 1,0 Hz, aromatyczny), 7,56 (s, 1H, OH), 7,73 (m, 2H, aromatyczny), 7,91 (d, 2H, J =
8.9 Hz, aromatyczny), 8,00 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczny), 10,42 (s, 1H, NH). MS (CI, CHI4):
388 (M+l).
Analiza dla C17H ieF 3NO4S:
obliczono: C 52,71; H 4,16; N 3,62 oznaczono: C 52,71; H 4,28; N 3,54
171 933 ii
Wyjściową 4-[(3-metylofemylo)sulfonolo]bemzenoaminę sporządzono w sposób następujący:
a. 4-[(3-Metylofenylo)sulfonylo]benzenoamina
Mieszany roztwór 3-mntylofnnyIo-4-nitrofemylosulfonu (0,50 g, 1,8 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (2,03 g, 9,0 mmola) w absolutnym etanolu (5 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chlornicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i roztwór wodny zalkalizowano 15% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSOą), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu/heksanu dała tytułową benzenoaminę (0,45 g, 100%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 183-185°C.
'H-NMR (300 MHz, de-DMSO): 2,36 (s, 3H, CH3), 6,17 (s, 2H, NH2), 6,61 (dd, 2H, J = 7,0, 1,8 Hz, aromatyczny), 7,43 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromatyczny), 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 7,63 (m, 2H, aromatyczny). MS/Cl, CH4/: 248 (M+l).
Analiza dla C13H13NO2S: obliczono: C 63,14; H 5,30; N 5,66 oznaczono. C 63,13; H 5,28; N 5,64
Wyjściowy 3-metolofenolo-4-nitrofenylosulfon jest dostępny w handlu.
P r z y k ł a ł XIX. N-4-4-fen\®)kałbonylo)fenylo]-3,3,3-trifiuorf)-2-h,ydrok.sy-2-metylo[)iol· panamid
Do mieszanego, ochłodzonego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropionowego (10,54 g, 66 mmoli) w N.N-dimetyloacetamidzie (100 ml) dodano chlorek tionylu (7,94 g, 66 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. W jednej porcji dodano 4-aminobenzofenon (8,67 g, 44 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i odsączono z roztworu białe ciało stałe, które się wytrąciło, osuszono na filtrze w ciągu 1 godziny i krystalizowano z octanu etylu/heksanu (1:2 obj). Pierwszy rzut dał tytułowy propanamid (9,51 g, 64%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 151-153°C. Drugi rzut odsączono po 72 godzinnym chłodzeniu przesączu otrzymując dodatkowe 3,21 g (22%) w postaci białego ciała stałego, które było identyczne z rzutem pierwszym co do temperatury topnienia i własności spektralnych.
*H NMR (300 MHz, De-DMSO): 1,61 (s, 3H , CH3), 7,44-7,59 (m, 3H, aromatycnn e i OH), 7,65-7,71 (m, 3H, aromatyczne), 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatyczne), 7,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatyczne), 10,35 (s, 1H, NIT). MS (Cl, CIH4-· 338 (M-ł-11.
Analiza dla C17H14F3NO3:
obliczono: C 60,54; H 4,23; N 4,15 oznaczono: C 60,33; H 4,23; N 4,12
Wyjściowy 4-aminobenzofenon jest dostępny w handlu.
Przykład XX. N^d^-pirydylokarbonylotfenyloH^Ć^-trifluoro^-hydroksy^metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hodronsy-2-mntylopropionowego (0,63 g, 4,0 mmola) w N,N-dimetyloacntamidzin (7 ml) dodano chlorek tionylu (0,48 g, 4,0 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 3-/4-aminobenzoilo/pirydynę (0,66 g, 3,3, mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano eterem etylowym (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO 4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując blado żółte ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu/heksanu dała tytułowy propanamid (0,42 g, 37%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 206-208°C.
'H NMR (300 MHz, de- DMSO): 1,60 (s, 3H, C^b 7,57 (s, 1H , OH) , (m, 1H, aromatyczne), 7,79 (dd, 2H, J = 7,0 1,7 Hz, aromotyozcn), 7,98 (dd, 2H, J = 7,0, 1,7 Hz, aromatyczne), 8,08 - 8,12 (m, 1H, aromatyczne), 8,83 (dd, 1H, J = 4,8, 1,7 Hz, aromatyczne), 8,87 (d, UH- J = 1,7 Hz, aromatyczne, , 10,38 (s, 1H, NH), MS (Cl , CH4) , 339 (MI--)).
Analiza dla C16H13F3N2O3: obliczono: C 56,81; H 3,87; N 8,28 oznaczono: C 56,60; H 3,88; N 8,23
171 933
Wyjściową 3-(4-aminobenzoilo)pirydynę otrzymano następująco: a. 3-(4-aminobenzoilopirydyna
Mieszany roztwór 3-(4-nitrobenzoilo)pirydyny (1,08 g, 4,7 mmola) i dwuwodzian chlorku cynawego (5,34 g, 23,7 mmola) w absolutnym etanolu (50 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i roztwór wodny zalkalizowano stałym wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując żółte ciało stałe. Oczyszczenie tego ciała stałego za pomocą chromatografii rzutowej dało tytułową pirydynę (0,71 g, 76%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 103-105°C.
'HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,31 (s, 2H,NH2), 6,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatyczne), 7,52-7,58 (m, 3H, aromatyczne), 7,97-8,01 (m, 1H, aromatyczne), 8,74-8,77 (m, 2H, aromatyczne). MS (Cl, CH4): 199 (M+1).
Wyjściową 3-(4-nitrobenzoilo)pirydynę opisali F. Bryans i F. L. Pyman w J. Chem. Soc., 549 (1929).
Przykład XXI.N-[4(\FnnylosMlJGιϊylG)f£ΐ^ylOJ-1-ιΐy£lroksycyklGpropy'Gι'kaΐ'bon,£ίiΐ^id
Roztwór kwasu 1-hydroksycyklopropanokarboksylowego (0,66 g, 6,44 mmola) w suchym dimetyioacetamidzie (10 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -15°C. Dodano chlorek tionylu (0,77 g, 6,44 mmola) i uzyskaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -15°C przez 1 godzinę. Wówczas dodano 4-fenylosulfonyloanilinę (1,0 g, 4,29 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -15°C przez dalsze 15 minut. Roztwór pozostawiono następnie do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc.
Mieszaninę reakcyjną przelano na lód, wyekstrahowano octanem etylu i połączone części ekstraktu przemyto 1 m HCl. Po wysuszeniu (MgSO4) octan etylu usunięto przez odparowanie otrzymując płowo-cieliste ciało stałe. Krystalizacja tego materiału z octanu etylu/heksanu dała tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,82 g, 60%) w postaci białego ciała stałego; t.t. = 214,5216°C.
'H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 0,98 (m, 2H, 2CH2), 1,15 (m, 2H, CH2), 6,63 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 3H ArH), 7,95 (m, 6H, ArH), 10,29 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 318 (M+1, 100).
Analiza dla Ci6H!5NO4S. obliczono: C 60,55; H 4,76; N 4,41 oznaczono: C 60,51; H 4,77; N 4,40
Przykład XXII. N-[4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-etylobutanamid
Roztwór kwasu 2-etylu-2-hydroksymasłowego (1,14 g, 8,69 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -15°C. Dodano chlorek tionylu (1,03 g, 8,69 mmola) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do mieszania w temperaturze -15°C przez 1 godzinę. Następnie dodano 4-fenylosulfonyloaniliny (1,34 g, 5,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -15°C przez dalsze 15 minut. Roztwór następnie odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 48 godzin.
Mieszaninę reakcyjną przelano na lód, wyekstrahowano octanem etylu, zalkalizowano do pH 12 i dalej wyekstrahowano eterem. Połączone porcje eterowe osuszono nad MgSO4 i odparowano otrzymując złocisty olej. Krystalizacja tego materiału z Et2O/heksanu dała nieczyste ciało stałe. Chromatografia rzutowa tego materiału na żelu krzemionkowym i elucja chlorku metylenu dały tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,16 g, 8%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 116-119°C.
'HNMR (250 MHz, d6-DMSO): 0,80 (t, 6H, 2CH3), 1,54 (m, 2H, CH2), 1,73 (m, 2H, CH2), 5,37 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 2H, ArH), 7,94 (m, 6H, ArH), 9,89 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 348 (M+1, 100).
Analiza dla CigH21NO4S · 0,25 H2O obliczono: C 61,43; H 6,16; N 3,98 oznaczono: C 61,57; H 6,02; N 4,09
Przykład XXIH. N-[4-(Fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylobutanamid
Roztwór kwasu 2-hydroksy-2-metylomasłowego (0,76 g, 6,4 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (15 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu
171 933 (0,76 g, 6,4 mmola) i otrzymaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C na 1 godzinę Dodano 4-fenylosulfonyloanilinę (1,0 g, 4,29 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez dalsze 15 minut. Następnie roztwór odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody, wyekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu (Na2SO4) octan etylu usunięto przez odparowanie. Krystalizacja z octanu etylu/heksanu dała tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,89 g, 62,5%) w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego: t.t. 163,0 - 165,0°C.
Ή NMR (250 MHz, d6-DMSO): 0,82 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 1,32 (s, 3H, CH3), 1,56 (m, J = 7 Hz, 1H, CH2), 1,76 (m, J = 7 Hz, 1H,CH2),5,65 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,91 (m, 4H, ArH), 8,01 (d, J = 11,1 Hz, 2H, ArH), 9,98 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 334 (M+1, 100).
Analiza dla C17H19NO4S: obliczono: C 61,24; H 5,74; N 4,20 oznaczono: C 61,15; H 5,60; N 4,52
Przykład XXIV. N-[4-(Fenylosulfonylo)fenylo]-1-hydroksycyklopentanokarbonamid
^.oziwor Kwasu 1-hydroksycyklopentanokarboksylowego (0,76 g, 6,4 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (15 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu (0,76 g, 5,4 mmola) i uzyskaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C na 1 godzinę. Dodano 4-fenylosulfonyloanilinę (1,0 g, 4,29 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez dalsze 15 minut. Roztwór następnie odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody, wyekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) octan etylu odparowano. Krystalizacja z octanu etylu/heksanu dała tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,70 g, 47%) wpostaci białego ciała stałego; t.t. = 214,0-216,0°C.
‘H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,73 (m, 6H, CH2), 1,97 (m, 2K, CH2), 5,67 (s, 1H, OH), 7,64 (m, 3H, ArH), 7,94 (m, 6H, ArH), 10,13 (s 1H, NH). MS (CI, CH4): 346 (M+1, 100).
Analiza dla C t8H 19NO4S: obliczono: C 62,59; H 5,54; N 4,06 oznaczono: C 62,67; H 5,58; N 4,00
Przykład XXV. N-[4-FenylcsdfonyloJfenylo]-3-fluoro-2-hydroksy-2-melyluprvpanamid
Roztwór kwasu 2-hydroksy-2-fluorometylopropionowego (0,78 g, 6,4 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (15 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu (0,76 g, 6,4 mmola) i mieszaninę otrzymaną odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C na jedną godzinę. Dodano 4-fenylosulfoanilinę (1,0 g, 4,29 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez dalsze 15 minut. Następnie roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody. wyekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) octan etylu odparowano otrzymując bursztynową pianę. Roztarcie z eterem/chlorkiem metylenu dało tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,75 g, 52%) w postaci jasno brązowego ciała stałego; t.t. 189-192°C.
'H-NMR (300 MHz, dć-DMSO): 1,31 (s, 3H, CH3), 4,38 (dd, J = 72 1 9,4 Hz, 1H, CH2F),
4,58 (dd, J = 72 i 9,3 Hz, 1H, CH2F), 6,29 (s, 1H, OH), 7,58-7,68 (m, 4H, ArH), 7,89-8,02 (m, 5H, ArH), 10,16 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 338 (M+1, 100).
Analiza dla C ^H16FNO4S: obliczono: C 56,66; H 4,81; N 4,13 oznaczono: C 56,40; H 4,74; N 4,02
Przykład XXVI. N-[4-(4-pirydylosulfonylo)fenylo]-3-fluoro-2-hydrok^sy-2-m^etylopropanamid
Roztwór kwasu 2-hydroksy-2-fluorometylopropionowego (0,53 g, 4,33 mmole) w suchym dimetyloacetamidzie (12 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu (0,52 g, 4,33 mmole) 1 uzyskaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C przez 1 godzinę. Następnie dodano 4-fenylosulfonyloanilinę (0,68 g, 2,89 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez dalsze 15 minut. Roztwór
171 933 odstawiono następnie do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i pH doprowadzono do pH 8,0 za pomocą roztworu wodorowęglanu sodu. Roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) octan etylu odparowano otrzymując żółto-pomarańczowe ciało stałe, które przemyto eterem/chlorkiem metylenu otrzymując tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,32 g, 32%) w postaci blado żółtego ciała stałego; t.t. 209-211°C.
*H NMR (300 MHz, d^-DMSO): 1,31 (s, 3H, CHO, 4,38 (dd, J = 72 i 9,4 Hz, 1H, CH2F),
4.58 (dd, J = 72 i 9, 3Hz, 1H, CH2F), 6,31 (s, 1H, OH), 7,87 (d, J = 6Hz, 2H, Pirydyny H), 7,96 (d, J = 8,9Hz, 2H, PhH), 8,06 (d, J = 8,9Hz, 2H, H fenolu), 8,86 (d, J = 6 Hz, 2H, H pirydyny), 10,22 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 339 (M+1, 100).
Analiza dla C isH 15FN 2O4S: obliczono: C 53,25; H 4,47; N 8,28 oznaczono: C 52,85; H 4,50; N 8,05
Przykład XXVII. N-[4-(Fenylokarbonylo)fenylo]-3-fluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Roztwór kwasu 2-hodrokso-2-flforometoloρroρlonowego (0,93 g, 7,65 mmola) w suchym dimytylfrcytamidzly (20 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu (0,91 g, 7,65 mmoli) i otrzymaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C przez 1 godzinę. Następnie dodano 4-eenylosuleonoloayilinę (1,0 g, 4,29 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez dalsze 15 minut. Roztwór odstawiono następnie do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody, wyekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) octan etylu odparowano otrzymując pianę w kolorze słomkowym. Chromatografia na żelu krzemionkowym i e-lucja octanem etylu/heksanem (1:1) dały trzeciorzędowy karbinol (0,75 g, 48%) w postaci białego proszku; t.t. 146-148°C.
'H NMR (300 MHz, d,-DMSO): 1,36 (s, 3H,CHs ), 4,8 8 (dd, J = 72 i 9,4 Hz, 1 C CH2F),
4.58 (dd, J = 72 i 9,3 Hz, 1H, CH2F), 6,32 (s, 1H, OH)) 7,,6 (t, J = 7, 7Hz, 2H, ArH), 7,65 - 7,76 (m, 5H, ArH), 7,97 (d, J = 8,7Hz, 2H, ArH), 10,08 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 302 (M+1, 100).
Analiza dla C nD 16FNO3: obliczono: C 67,76; H 5,35; N 4,65 oznaczono: C 67,45; H 5,41; N 4,58
Przykład XXVIII. N-[ 4-( Fenylosulfonylo)fenylo ]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropanam id
Roztwór 4'-eeyylosuleoyolo-2-benzolokso-2,2-bls(triłIforometolo)rcetayilldu (0,32 g, 0,62 mmole) w absolutnym etanolu (120 ml) uwodorniano przez 3,5 godziny stosując jako katalizator 10% pallad/węgiel. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz odparowano otrzymując olej, który krystalizowano przez odstawienie. Otrzymano tytułowy trzeciorzędowy karbinol (89%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 94-98°C.
‘H NMR (250 MHz, d,-DMSO): 7,86 (m, 3H, ArH), 7,92 (m, 6H, ArH), 9,8 (szeroki s, 1H, OH), MS/Fab/-ve jon//: 426 (M-1, 100%).
Analiza dla Hl6CllF6NO)S , obliczono: C 44,97; H 2,60; N 3,28 oznaczono: C 44,60; H 2,57; N 3,14
a.N-[fenylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-benzyloksy-2-trifluorometylopropanamid
Roztwór kwasu 2-benzylok(y-2,2,bi((trifIforomytylo)octowygo (0,10 g, 0,33 mmola) w suchym benzenie (3 ml) mieszano w atmosferze azotu. Dodano chlorek tionylu (0,18 g, 1,52 mmole) a następnie trzy krople dimetyloformamidu i uzyskany roztwór utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Po ochłodzeniu roztwór odparowano do sucha pod próżnią. Dodano benzen (10 ml) i odparowanie powtórzono otrzymując chlorek kwasowy w postaci lepkiego oleju. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszanego roztworu dodano 4-fyyylosulfoyyloayillnę (0,154 g, 0,66 mmola), metyloaminę (0,067 g, 0,66 mmola) i dimytoloαminoplrydynę (0,05 g). Mieszano przez 10 minut, po czym odstawiono roztwór do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano następnie do wody
171 933 (10 ml). Warstwę organiczną przemyto 2m HCl i solanką. Osuszenie (MgSO4) i odparowanie dały złocisto zabarwiony olej. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu dały tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,10 g, 59%) w postaci brązowego ciała ‘1 s a _ ; tt= 1-108°^ □ ι.ι.— *H NMR (250 MHz, db-DMSO): 4,97 (s, 2H, CH'), 7,41 (m, 5M, ArH), 7,86 (m, 3H, ArH), 7,98 (m, 6H, ArH), ‘1,02 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 518 (M+1, 50%)
Analiza dla C 23H17F 6NO4S: obliczono: C 67,76; H 5,35; N 4,65 oznaczono: C 67,45; H 5,41; N 4,58
Przykład XXIX. N-[4-(Fenylosulfonylo)fenylo]-3,3-difluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Roztwór kwasu 2-hydroksy-2-difluorometylopropionowego (0,9 g, 6,4 mmola) w suchym dimelyloacetamidzie (15 ml) mieszano w atmosferze argonu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu (0,76 g, 6,4 mmola) i otrzymaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C na 1 godzinę. Dodano 4-fenylosulfonamlinę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -‘0°C przez dalsze 15 minut. Roztwor odstawiono następnie do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone frakcje octanu etylu przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4) i odbarwieniu (węgiel aktywny) roztwór odparowano pod próżnią. Otrzymano pianę, którą roztarto z toluenem i krystalizowano z octanem etylu/heksanu otrzymując tytułowy trzeciorzędowy karbinol (0,72 g, 47%) w postaci białych kryształów; t.t. = ‘68-169°C.
1h NMR (300 MHz, de-DMSO): 1,41 (s, 3H, ^tl3). 6,1 3 (1, J = 44, 9Hz, 1H, CHF(). 6,76 (s, 1H, OH), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,89-8,01 (m, 6H, ArH1, ,0,27 (s, 1H, NH). SIS ICI, CH4): 356 (M+1, 100).
Analiza dla C16H15F 2NO4S: obliczono: C 54,08; H 4,25; N 3,94 oznaczono: C 53,75; H 4,40; N 3,78
Przykład XXX. N-[4-(fenylokarbonylo)fenylo ]-3,3-difluoro-2-hydruksy-2-metylopropanamid
Roztwór kwasu 2-hydroksy-2-difluorometylopropionowego (1,07 g, 7,65 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (15 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -10°C. Dodano chlorek tionylu (0,91 g, 7,65 mmola) i otrzymaną mieszaninę odstawiono do mieszania w temperaturze -10°C na 1 godzinę. Następnie dodano 4-aminobenzofenon (1,0 g, 5,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez następne 15 minut. Pozwolono następnie roztworowi ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano prze noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do roztworu kwasu solnego (1 m) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone frakcje w octanie etylu przemyto wodą i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO) i odbarwieniu (węgiel aktywny) roztwór odparowano pod próżnią.
Otrzymano białawą pianę, którą roztarto z heksanem/octanem etylu. Surowy produkt przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym i krystalizowano z chloroformu/heksanu otrzymując trzeciorzędowy karbinol tytułowy (0,89 g, 55%) w postaci błyszczących płowo-cielistych kryształów; t.t.= ‘23-124°C.
!H NMR (300 MHz, d 6-DMSO): 1,45 (s, 3H, CHD, 6,17 (t, J = 55 Hz, 1H, CHF'), 6,77 (s, 1H, OH), 7,56 (t, 2H, ArH), 7,65-7,76 (m, 5H, ArH), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 10,19 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 320 (M+1, 100).
Analiza dla C17H15F2NO3 · 0,2H'O obliczono: C 63,23; H 4,81; N 4,34 oznaczono: C 63,21; H 4,74; N 4,30
Przykład XXI. N-[4-(Fenylokarbonylo)}enylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropanamid
Podczas mieszania w atmosferze azotu do mieszaniny kwasu 2,2-bis-trifluorometylo-2hydroksyoctowego (1,08 g, 5,‘ mmola)i 1, ‘'-Karbonylodiimidazolu (0,83 g, 5,1 mmoli) dodano
171 933 tetrahydrofuran (35 ml, suchy). Natychmiast zaczął się wydzielać dwutlenek węgla. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 0,5 godziny i ochłodzono do temperatury 23°C.
Mieszaninę reakcyjną zadano 4-aminobenzofenonem (1,01 g, 5,1 mmola), mieszano w temperaturze 23°C przez 1,5 godziny a następnie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym odparowano otrzymując żółtą oleisto-stałą mieszaninę. Mieszaninę tę rozpuszczono w eterze etylowym, zadano chlorowodorem w eterze etylowym i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując żółtą oleisto-stałą mieszaninę. Chromatografia tej mieszaniny na żelu krzemionkowym z elucją 5% eterem etylowym w chlorku metylenu dała tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego; t.t. 143-746OC.
’H NMR (250 MHz, Ó6-DMSO): 7,67 (m, 2H, ArH), 7,83 (m, 5H, ArH), 7,96 (d, J =
8,8 Hz 2H, ArH), 9,82 (s, 1H, OH), 10,82 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+1).
Analiza dla C17H11F 6NO 3: obliczono: C 52,18; H 2,83; N 3,58 oznaczono: C 52,25; H 3,10; N 3,50
Kwas 2,2-bis-trif^uorometylo-2-hydroksyootowy otrzymano z firmy Fairfield Chemicals (synteza na życzenie klienta).
Przykład XXXII. N-[4-[4-Pirydylosid:fonylo/Jenylo]]-3,3-difluorci-2-hydroksy-2-difluorometylo-propanamid
Do roztworu kwasu 2,2-bis-difluorometylo-2-hydroksyoctowego (0,5 g, 2,84 mmole) w dimetyloacetamidzie (10 ml) w temperaturze -10°C dodano wkraplając chlorek tionylu (0,34 g, 2,84 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze - 10°C przez około 30 minut, dodano 4-(4-pirydylosulfonylo)anilinę (0,58 g, 2,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do wody i roztwór wodorowęglanu sodu dodano do pH 7-7,5. Utworzył się zabarwiony na łososiowo osad. Ciało stałe odsączono, przemyto wodą i osuszono. Krystalizacja i odbarwienie (węgiel aktywny) z octanu etylu/metanolu/heksanu dały związek tytułowy (0,45 g, 46%) w postaci słomkowo zabarwionego ciała stałego; t.t. 248-250°C.
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,45 (t, J = 52,6 Hz, 2H, CHF2), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 2H, ArH), 8,04 (m, 5h, OH i ArH), 8,86 (s, J = 6,1 Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 393 (M+l).
Analiza dla C15H12F4N2O4S: obliczono: C 45,92; H 3,08; N 7,14 oznaczono: C 45,80; H 3,13; N 7,13
Kwas 2,2-bis-difluorometylo-2-hydroksyootowy sporządzono następująco:
Cyjanek trimetylosililu (13,1 g, 0,13 mola) mieszając wkroplono do 7,7,3,3-tetrafluoroacetonu w temperaturze 0°C. Kolbę reakcyjną zamknięto i trzymano w temperaturze pokojowej przez noc. Klarowną mieszaninę reakcyjną wkroplono do zatężonego kwasu siarkowego. (60 ml). Zauważono egzotermię. Następnie wkroplono wodę (220 ml) i otrzymany roztwór mieszano i utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez noc. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej, nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty w octanie etylu osuszono (Na2SO4) 1 odparowano otrzymując syrop, który powoli zestalił się do białej stałej masy (12,8 g, 56%); t.t. 72,5 - 73,5°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,27 (s, 1H, OH), 6,26 (t, J = 57,4 Hz, 2H, HCF2). MS/CI/: 177 (M+l, 100%).
1,1,3,3-tetrafluoroaceton sporządzono sposobem według W. J. Middletoa i R. V. Lindseya, Jr., J. Am. Chem. Soc., 86 4948 (1964).
Przykład XXXIII. N-l3-Hydroksy-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-tr{fluoro-2-hydro ksy-2-metylopropanamid
Do mieszanej zawiesiny N-[3-metoksy-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu (0,75 g, 1,9 mmola) w suchym chlorku metylenu (22 ml) dodano trójbromek boru (3,8 ml, 1,0 m roztwór trójbromku boru w chlorku metylenu 3,8 mmola).
171 933
Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i przemyto wodą. W arstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując białawą pianę. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (10% do 30% obj, octan etylu w chlorku mezylenu) dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (0,34 g, 46%); t.t. 155-156°C.
‘H NMR (250 MHz, de-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,30 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz, aromatyczny), 7,48 (s, 1H, OH), 7,51-1,66 (m, 4H, aromatyczny), 7,80 - 7,86 (m, 3H, aromatyczny), 10,19 (s, 1H, NH). 10,60 (s, 1H, OH). MS (CI, CH4): 390 (M+l).
Analiza dla C16H14F3NO 5S: obliczono: C 49,36; H 3,62; N 3,60 oznaczono: C 49,24; H 3,58; N 3,57
Przykład XXXIV. N-[3-Metoksy-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifIuoro-2-hydroksy-2-metnlopropionowego (1,80 g, 11,4 mmola) w N,N-dimclnloacclamidzle (40 ml) dodano chlorek Iioz^Iu (1,36 g, 11,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 3-metoksy-4-(fenytosulfonylo)bezzenoaminę (2,00 g,
7,6 mmoll) i mieezaainn raekcytnn mieezzao jprree nno w tempecatujaz pokoiowee. Mieezaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono przez Celite. Celite przemyto chlorkiem metylenu (200 ml), ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując brązowy olej, który oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (10% obj. octan etylu/chlorek metylenu). Otrzymane białe ciało stałe (2,52 g, 82%) ma temperaturę topnienia 202-204°C.
'H-NMR (250 MHz, d6-DMSO): 1,56 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 7,70-7,54 (m, 6H, aromatyczny +OH), 7,85-7,88 (m, 2H, aromatyczny), 7,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 10,32 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 404 (M+1).
Analiza dla C17H16F3NO5S: obliczono: C 50,62; H 4,00; N 3,47 oznaczono: C 50,38; H 3,97; N 3,44 Wyjściową benzcnoamizę sporządzono następująco:
a. 3-A/etoks\-4-(fen\le>suLjó>n^ylt.)/faenzenoamina
Mieszany roztwór 2-mctokzy-4-nitrodifennIosulfonu (6,15 g, 2,1 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (23,64 g, 10,5 mmoli) w absolutnym etanolu (100 ml) ogrzewano we wrześniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i wodny roztwór zanalizowano 15% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etnoouu dała tytułową benzenoaminę (4,49 g, 81%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 149-151°C.
*H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 3,61 (s, 3H, OCH3), 6,14-6,15 (m, 3H, aromatyczny), 6,23 (dd, 1H, J = 8,41, 1,9 Hz, aromatyczny), 7,50-7,6^0 (m, 4H, aromatyczny), 7,78-7,82 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 264 (M+1).
Analiza dla C13H13NO3S: obliczono: C 59,30; H 4,98; N 5,32 oznaczono: C 58,85; H 5,00; N 5,22 h. 2-Metoksy-4-nitrodifenylosulfon
Do mieszanego roztworu 5-mtro-2-fennIrtloaniarIu (8,27 g, 31,6 mmola) w lodowatym kwasie octowym (250 ml) dodano nadmanganian potasu (6,00 g, 38 mmoli) w wodzie destylowanej (100 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zadano stałym siarczanem sodu aż roztwór stał się klarowny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułowy sulfon (7,71 g, 83%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 173-176°C.
’H NMR (250 MHz, d6-DMSO: 3,89 (s, 3H, CH3), 7,64 (t, 2H, J = 7,4 Hz, aromatyczny), 7,74 (d, 1H, J = 7,4 Hz, aromatyczny), 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz, aromatyczny), 7,95 (d, 2H, J =
171 933
7,4 Hz, acomaCyczny), 8,02 (ód, 1H, J = 8,6, 2,1 Hz, aromatyczny^ 8,,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 294 (M+l).
Analiza dla CnHnNOsS: obliczono: C 53,24; H 3,78; N 4,78 oznaczono: C 52,96; H 3,87; N 4,76 c. 5-Nitro-2-fenyloanizol
Roztwór 2-bromo-5-nitroanizolu (10,00 g, 43,1 mmola) i fenylotiolanu potasu (6,12 g 41,2 mmola) w dimetyloformamidzie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i przesączono. Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 95% etanolu otrzymując tytułowy anizol (8,33 g, 74%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 89-91°C.
*H NMR (250 MHz, d,-DMSO): 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,71-6,75 (m, 1H, aromatyczny), 7,56-7,61 (m, 5H, aromatyczny), 7,74-7,78 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH4) 262 (M+l).
Analiza dla C13H11NO3S: obliczono: C 59,76; H 4,24; N 5,36 oznaczono: C 59,79; H 4,31; N 5,14
Przykład XXXV. N-[4-(fenylosu.lfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-mety’lopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanowego (1,09 g, 6,9 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,82 g, 6,9 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji sulfotlenek 4-aminodifenylu (1,00 g, 4,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Mieszaninę następnie przelano do wody i roztwór wodny przesączono przez złoże Celite. Złoże Celite przemyto chlorkiem metylenu (100 ml), ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując brązowy olej, który oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (10% obj. eter etylowy/chlorek metylenu). Otrzymany olej mieszano z heksanem i przesączono otrzymując tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego; t.t. 156-158°C.
*HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,56 (s, 3H, CH3), 7,49-7,56 (m, 4H, aromatyczny + OH), 7,65-7,70 (m, 4H, aromatyczny), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 10,24 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 358 (M+1).
Analiza dla C16H14F3NO5S: obliczono: C 50,62; H 4,00; N 3,47 oznaczono: C 50,38; H 3,97; N 3,44
Sulfotlenek 4-cminodifenylu opisany jest w H. H. S. Szmanta, J. J. Mclntosha J. Am. Chem. Soc., 73, 4356(1951).
Przykład XXXVI. N-[4-(2-Hydroksyj'enylosulfonylo)jenylo]-3,3,3-trifl.uoro-2-hLydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanej zawiesiny N-[4-(2-metoksyfenylosulfonylu)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropamidu (1,14 g, 2,8 mmola) w suchym chlorku metylenu (30 ml) dodano trójbromek boru (8,8 ml 1,0 m roztworu trójbromku boru w chlorku metylenu, 8,5 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując białawe ciało stałe, które rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i wkroplono do heksanu (300 ml). Wytrącony osad odsączono otrzymując tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (0,84 g, 77%); t.t. 184-186°C.
*H NMR (250 MHz, d6-DMSO); 1,57 (s, 3H, CH3), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatyczny),
7,01 tt, 1H, J = 7,5 Hz , aromatyczny), 7,50 (m , 1H , aromatyczny), 7,56 (s , 1H, OH) , 7,8577,97 (m, 5H, aromatyczny), 10,37 (s, 1H, NH), 1074 (s, 1H, OH). MS (CI, CH4): 390 (M+l).
Analiza dla C16H14F3NO5S:
obliczono: C 49,36; H 3,62; N 3,60 oznaczono: C 49,34; H 3,83; N 3,42.
171 933
JI
Przykład XXXVII. N-44-(2-Metoksyfenylosu,lfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hodronsy-2-metylopropionowego (1,42 g, 9,0 mmola) w N.N-dimetyloacetamidzie (13 ml) dodano chlorek tionylu (1,13 g, 9,5 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -15 do -5°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-(2-metrnsofenylo)sulfonolobemznnoamimę (1,58 g. 6.0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przelano do 250 ml 0,5 n HCl. Klarowną warstwę wierzchnią zdejmowano z nad pozostającej żywicy. Żywicę krystalizowano z chlorku metylenu/heksanu otrzymując tytułowy propanamid, który zawierał około 10% molowych chlorku metylenu według analizy NMR. Chlorek metylenu nie został usunięty przez ogrzewanie w temperaturze 140°C/13,5 Pa przez 40 godzin. Wydajność białego ciała stałego wynosi 1,70 g (69%), t.t. 209-211°C.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,55 (s, 3H, CH), 3,72 (s, 3H, OCHJ 5,73 (s, CH2Cl), 7,11 -7,17 (m, 2H, aromatyczne), 7,53 (s, 1H, OH), 7,60-7,63 (m, 1H, aromatyczny), 7,80-7,83 (m, 2H, aromatyczny), 7,92-7,97 (m, 3H, aromatyczny), 10,36 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 294 (M+1).
Analiza dla C17H16F3NO5S, OJ CH2C12 obliczono: C 49,87; H 3,96; N 3,40 oznaczono: C 49,71; H 3,96; N 3,35 Wyjściową benzenoammę sporządzono następująco:
a. 4-(2-Metoksyfenylo)sulfonylobenzenoamina
Do mieszanej zawiesiny 2-metoksy-4'-nltrrdifemylosulfomu (12,36 g, 4,2 mmola) w absolutnym etanolu (90 ml) dodano w jednej porcji dwuwodzian chlorku cynawcgo (47,4 g, 21 mmoli) i mieszaninę ogrzano do 50°C, gdy pojawiła się reakcja egzotermiczna. Minscaminę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, przelano do lodowatej wody, roztwór wodny zaljlizowano 15% NaOH i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 275 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4), przesączono 1 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując białe ciało stałe. Krystalizacja z octanu etylu dała tytułową bemcnmoaminę (5,38 g, 49%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 206-208°C.
Ή NMR (300 MHz, de-DMSO): 3,75 (s, 3H, OCHJ, 6,10 (s, 2H, NH2), 6,56-6,61 (m, 2H, aromatyczny), 7,08-7,13 (m, 2H, aromatyczny), 7l45-7l61 (m, 3H, aromatyczny), 7,91 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 264 (M+1);
Analiza dla CnHnNO^: obliczono: C 59,30; H 4,98; N 5,32 oznaczono: C 59,28; H 5,04; N 5,20
b. 2-Metoksy-4'-nitrodifenylosulfon
Do mieszanego roztworu siarczku 2-mntonso-4'-nitrodifnnylu (13,73 g, 52,5 mmola) w lodowatym kwasie octowym (800 ml) dodano nadmanganian potasu (9,97 g, 63 mmole) w wodzie destylowanej (350 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, przelano do 2 l wody, zadano stałym siarczynem sodu, aż roztwór stał się klarowny i odsączono ciało stałe. Dwukrotna krystalizacja z absolutnego etanolu (300 ml) dała tytułowy sulfon (7,71 g, 83%) w postaci białych płytek; t.t. 140-142°C.
‘H NMR (300 MHz, CDCb): 3,79 (s, 3H, CHJ, 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatyczny), 7,16 (t, 1H, J = 7,6 HZ, aromatyczny); 7,58-7,64 (m, 1H, aromatyczny), 8J3-8,15 (m, 3H, aromatyczny), 8,31-8,35 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH 4): 294 (M+l).
Analiza dla C13H1 1NO5S: obliczono: C 53,24; H 3,78; N 4,78 oznaczono: C 52,23; H 3,79; N 4,79
c. Siarczek 2-metoksy-4'-nitrodifenylu
Roztwór 1 -chloro^-nitrobenzenu (11,23 g, 71,3 mmole) i 2-metonsobencnnotiolamu potasu [z 2-metoksytiofenolu (10,00 g, 71,3 mmola) i wodorotlenku potasu (4,00 g, 71,3 mmola)] w dimetyloformamidzie (90 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody, mieszano przez 1 godzinę i przesączono. Otrzymane
171 933 ciało stałe krystalizowano jednokrotnie z 85% etanolu (150 ml) i dwukrotnie z heksanu (700 ml) otrzymując tytułowy siarczek (13,83 g, 74%) w postaci blado żółtych igieł; t.t. 90-92°C.
‘H NMR (300 MHz, CDCb): 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,01-7,15 (m, 4H, aromatyczny), 7,46-7,55 (m, 2H, aromatyczny), 8,02-8,07 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 262 (M+l).
Analiza dla C13H11NO3S: obliczono· C 59.76; H 4,24; N 5,36 oznaczono: C 59,70; H 4,25; N 4,71
Przykład XXXVIII. N-l4-(4-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (0,94 g, 6,0 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,71 g, 6,0 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-4-fluorofenylosulfonylobenzenoaminę (1,00 g, 4,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody 1 roztwór wodny przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatorgafn kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu) dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,11 g, 71%), t.t. 168-170°C.
lH NMR (300 MHz, dó-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,46 (t, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 7,57 (s, 1H, OH), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 7,99-8,04 (m, 4H, aromatyczny), 10,43 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+1).
Analiza dla C16H13F4NO4S: obliczono: C 49,11; H 3,35; N 3,58 oznaczono: C 48,92; H 3,37; N 3,45
4-[(4-Fluorofenylo)sulfonylo]benzanoamina opisana jest przez N. Sharghi, I. Lalezari w J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963).
Przykład XXXIX. N-[4-( 3-Fluorofenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydrohsy2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (0,94 g, 6,0 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,71 g, 6,0 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-/3-fluorofenylosulfonylobenzenoaminę (1,00 g, 4,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono otrzymując brązowe ciało stałe, które oczyszczano za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu). Roztarcie otrzymanego ciała stałego z eterem etylowym dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,15 g, 73%); t.t. 147-148°C.
’H NMR (300 MHz, dó-DMSO): 1,57 (s, 3H, CH3), 7,56-7,58 (m, 2H, aromatyczny + OH), 7,68-7,69 (m, 1H, aromatyczny), 7,78-7,82 (m, 2H, aromatyczny), 7,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczny), 8,03 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatyczny) 10,45 (s, ‘H, NH). MS (CI, CH 4): 392 (M+l).
Analiza dla C16H13F4NO4S: obliczono: C 49,11; H 3,35; N 3,58 oznaczono: C 49,03; H 3,43; N 3,50
4-(3-Fluorofenylo)sulfonylobenzenoamina jest opisana przez N. Sharghi, I. Lalezari w J. Chem. Eng. Data, 8,276 (1963).
Przykład XL. N-[4-(3-hydrohsyfenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifiuoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanej zawiesiny N-[4-(3-metoksyfenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu (1,25 g, 3,1 mmola) w suchym chlorku metylenu (30 ml) dodano trójbromek boru (9,3 ml 1,0 m roztworu trójbromku boru w chlorku metylenu, 9,3 mmola).
Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i zatężono in vacuo. Otrzymane brązowe ciało stałe roztarto z chlorkiem metylenu otrzymując tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (0,98 g, 78%); t.t. 164-167°C.
171 933 *H NMR (300 MHz, d6-DMSO): ‘ ,57 (s, 3H, CH3), 7,00-7,04 (m, 1H, aromatyczny), 7,24 (t, 1H, J = 1,6 Hz, aromatyczny), 7,31-7,40 (m, 2H, aromatyczny), 7,55 (s, ‘H, OH), 7,89 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczny), 8,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatyczny), 10,22 (s, 1H, NH), 1041 (s ‘H ArOH) MS (CI CHA 390 (M+1).
. . * ^5 - - -----/ - ---\--’ - - ·/ x z
Analiza dla C16H14F3NO5S · 0,50 H2O obliczono: C 48,20; H 3,51; N 3,51 oznaczono: C 47,98; H 3,71; N 3,44
Przykład XLI. N-[4-(3-Metoksyfenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hyd^rok^sy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydrorsy-2-mctylopropionowego (1,680g, 11,4 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (1,36 g, 11,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -‘0 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-[(3-metoksyfenylo)sulfonylo]benzenoaminę (2,00 g,
7,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (10% obj. octan etylu/chlorek metylenu) dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (2,75 g, 90%); t.t. ‘47-‘48°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,58 (s, 3H, CHD, 3,83 (s, 3H, OCH3), 7,22=7.25 (m, 1H, aromatyczny), 7,41 - 7,42 (m, 1H, aromatyczny), 7,47-7,56 (m, 3H , aromatyenny + OH,, 7,93-8,01 (m, 4H, aromatyczny), 10,42 (s, 1H, NH). Ms (CI, CH4): 404 (M+l).
Analiza dla C17H16F 3NO5S: obliczono: C 50,62; H 3,40; N 3,47 oznaczono: C 50,‘4; H 3,40; N 3,40
a. 4-[(3-Metoksyfenylo)sulfonylo]benz.enioamina
Mieszany roztwór 3-mctorsy-4'-nltrodifcnylosulfonu (7,56 g, 25,8 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (29,06 g, 129 mmoli) w absolutnym etanolu (50 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowato zimnej wody, roztwór wodny zalkalizowano 15% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto in vacuo otrzymując białawe ciało stałe Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułową benzenoaminę (4,63 g, 68%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 116-117°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 3,81 (s, 3H, OCHD, 6,20 (s, 2H, NH'), 6,62-6,66 (m, 2H, aromatyczny), 7,15-7,19 (m, 1H, aromatyczny + OH), 7,32-7,60 (m, 5H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 264 (M+1).
Analiza dla C‘lH‘lNO3S: obliczono: C 59,30; H 4,98; N 5,32 oznaczono: C 59,11; H 5,04; N 5,28
b. 3-Metoksy-4'-nitrodifenylosulfon
Do mieszanego roztworu 3-(4-nitrofenylotio)anizolu (7,79 g. 29,8 mmola) w lodowatym kwasie octowym (200 ml) dodano nadmanganian potasu (5,65 g, 35,8 mmola) w wodzie destylowanej (75 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zadano stałym siarczynem sodu aż do sklarowania się roztworu.
Mieszaninę rozcieńczono wodą 1 przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Rekrystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułowy sulfon (7,56 g, 86%) w postaci białawego ciała stałego; tt. ‘23-125°C.
łH NMR (250 MHz, U6-DMSO): 3,86 (s, 3H, OCHD, 7,29-7,33 (m, 1H, aromatyczny), 7,51 (szerok i s , 1H , aromayyznny) , 7,59 (d , 2H , 2 = 3,2 Hz , a^t^maf^cni^^, , 8,27 (dd, 2H , J = 7,0,
1,9 Hz, aaomatyczny), 8,39 (dd, 2H, J = 7,0, 1‘9 Hz, atomatycznyt. MIS (Ch CH44: 294 (M+1).
Analiza dla C13H11NO 5S: obliczono: C 53,24; H 3,78; N 4,78 oznaczono: C 53,‘9; H 3,85; N 4,90
c. 3-(4-Nitrofenylotio)anizol
Roztwór 3-metor(ybenzenotiolanu potasu (6,37 g, 35,7 mmola) i 4-chloronitrobenzenu (5,11 g, 32,5 mmola) w dimetyloformamidzie (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez
171 933 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i odebrano przez odsączenie żółte ciało stałe. Krystalizacja z 90% etanolu dała tytułowy anizol (7,79 g, 92%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 81 -83°C. !H NMR (25u MHz, d6-DMSO): 3,80 (s, 3H, OCH3), 7,10-7,19 (m, 3H, aromatyczny), 7,32 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromatyczny), 7,43-7,49(m, 1H, aromatyczny), 8,15(d, 2H, J=7,0 Hz, aromatyczny, MS (CI, CH4): 262 (M+1).
Analiza dla C1H11NO 3S: obliczono: C 59,76; H 4,24; N 5,36 oznaczono: C 59,74; H 4,40; N 5,34
Przykład XLII. N-l3-Metylo-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroRsy-2-metylopropionowego (0,72 g, 4,5 mmola) w N,N-diMetyloaoetaMidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,54 g, 4,5 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 3-Metylo-4-(fenylosulfonylo)benzenoaminę (0,75 g, 3,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono otrzymując brązowe ciało stałe, które oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu), Roztarcie otrzymanego ciała stałego z heksanem dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (0,95 g, 82%), t.t. 141-143OC.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, ArCH3), 7,55-7,70 (m, 4H, aromatyczny), 7,79-7,85 (m, 3H, aromatyczny), 7,92 (dd, 1H, J = 8,8,1,9 Hz, aromatyczny),
8,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 10,30 (s, 1h, NH). MS (Cl, CH4): 388 (M+l).
Analiza dla C17H16F 3NO4S:
obliczono: C 52,71; H 4,16; N 3,62 oznaczono: C 52,59; H 4,24; N 3,59
Wyjściową benzenoaminę sporządzono następująco:
a. 3-Metylo-4-(fenylosulfonylo)benzenoamina
Mieszany roztwór 2-metylo-4-nitrodifenylosulfonu (2,72 g, 9,8 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (11,06 g, 49,0 mmola) w absolutnym etanolu (30 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody, roztwór wodny zalkalizowano 5% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto in vacuo otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z octanu etylu dała tytułową benzenoaminę (2,12 g, 88%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 163-165°C.
lH NMR(300 MHz, d6-DMSO): 2,17 (s, 3H, ArCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, 1H, J = 2,1 FH, aromatycczn), 6,55 ( dd, 1H,J = 8,7, 2,2 Hh, aromatycczy), 7,5447,62 ( m, 44H, aromatyczny), 7,73-7,77 (m, 2H, aroMatcczyc). MS (Cl, CH4): 248 (M+l).
Analiza dla C13H13NO2S: obliczono: C 63,14; H 5,30; N 4[26 oznaczono: C 63,10; H 5,30; N 5,62 b. 2-Metylo-4-nitrodifenylosulfon
Do mieszanego roztworu 2-fenyIotio74-yitrotoulenu (3,24 g, 13,2 mmola) w lodowatym kwasie octowym (70 ml) dodano nadmanganian potasu (2,50 g, 15,8 mmola) w wodzie destylowanej (30 ml). Ciemno brązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie zadano stałym siarczynem sodu aż do sklarowania roztworu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z 95% etanolu dała tytułowy sulfon (2,75 g, :5%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 113-114°C.
1h NMR (250 MHz, d6-DSMO): 2,48 (s, 3H, ArCH3), 7,63-7,80 (m, 3H, aromatcozyc),
7,92 (d, 2H, J = 7,4 Hz, aromatyczny), 8,25-8,38 (m, 3H,, aroMatyczny).
MS (Cl, CH4): 278 (M+1).
Analiza dla C13H11NO5S:
obliczono: C 56,31; H 4,00; N 5,05 oznaczono: C 46,70; H 4,14; N 4,95
171 933
2-feyylotio-5-yitrotoIuen opisany jest przez A.B. Sakla i wsp. w Acta Chim. Acad. Sci. Hung 98 (4), 479 (1978). Chem. Abstr.90: 203595 d.
Przykład XLIII. N-f4-(2-Fluorofenyłokarbonylo)fenyło]-3,3,3-triflu.oro-2-metyloproP&H&niiu,
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-mytolopropionowego (1,10 g, 7,0 mmola) w N,N-dlmytoloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,83 g, 7,0 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-amiyo-2/eIuorobenzffynoy (1,00 g, 4,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu) dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,23 g, 75%); t.t. 141-142°C.
*H NMR (300 MHz, d^-DMSO): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,35-7,42 (m, 2H, aromatyczny), 7,53-7,59 (m, 2H, aromatyczny + OH), 7,65-7,68 (m, 1H, aromatyczny), 7,75 (d, 2H, J =
8,5 Hz, aromatyczny), 7,9U (Ud, 211, J ;
8,6, 1,/ Hz, aromatyczny), ‘0,
1H, NH). MS (CI,
CH4): 356 (M+1).
Analiza dla CnH^F+NCb: obliczono: C 57,47; H 3.69; N 3,94 oznaczono: C 57,44; H 3,77; N 3,91 Wyjściowy benzofenon sporządzono następująco: a. 4-Amino-2'-fluorobenzofenon
Do mieszanego w temperaturze 90°C kwasu polifosforowego (200 g) dodano 14,29 g (10,2 mmola) kwasu 2-fIuorobenzoesowygo i aniliny (9,32 g, 10,0 mmola) i temperaturę łaźni podniesiono do 180-190°C i utrzymywano przez 1 godiinę . Roztwór uoysknno w terppεraluree około 140°C. Usunięto łaźnię grzewczą i mieszaninę (sublimat nad roztworem) ostrożnie zadano 80ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze 140-155°C przez 1 godzinę, ogrzewanie usunięto, dodano 66 ml 3n HCl, mieszaninę przelano do 11 wody i przesączono przez złoże Celite. Przesącz zalkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu i ciało stałe, które się utworzyło odebrano. Złoże Celite przemyto dobrze chlorkiem mezylenu, chlorek metylenu usunięto a pozostałość połączono z ciałem stałym otrzymanym ze zalkalizowania fazy wodnej.
Połączony materiał rozpuszczono we wrzącym atanolu (175 ml) i zadano 125 ml gorącej wody. Otrzymane po ochłodzeniu brązowe ciało stałe dodatkowo krystalizowano dwukrotnie z octanu etylu - heksanu. Końcowe oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu) dało anilinę w postaci białego ciała stałego (5,45 g, 25%); t.t. 128-1-0°H.
'H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 6,32 (s, 2H, NH2), 6,60 (dd, 2H, J = 8,6, 1,5 Hz, aromatyczny), 7,28-7,35 (m, 2H, aromatyczny), 7,40-7,60 (m, 4H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 216 (M+l).
Analiza dla C13H10FNO: obliczono: C 72,55; H 4,68; N 6,51 oznaczono: C 72,46; H 4,82; N 6,21
Przykład XLIV. N-[3-Hydroksy-4-(4-pirydylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanej zawiesiny N-[--myZoksy-4-(4-pirydylosuleonylo)-fenylo]-3,3,--Zrifluoro-2hydroksy-2-mytylopropαnrmidu (1,05 g, 2,6 mmola) w suchym chlorku metylenu (30 ml) dodano trójbromek boru (10,4 ml 1,0 m roztworu trójbromku boru w chlorku metylenu, 10,4 mmola). Otrzymany roztwór ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Dodano dodatkowe 5 ml 1,0 m trójbromek boru w roztworze w chlorku metylenu i mieszaniną reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 ml) i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią otrzymując olej. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (20 % obj. metanolu w octanie etylu) dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (0,18 g, 18%; t.t. 188-189°C.
171 933 *H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 1,54 (s, 3H, CH3), 7,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz, aromatyczny), 7,51 (s, 1H, OH), 7,61 (s, 1H, aromatyczny), 7,77 (d, 2H, I = 5,5 Hz, aromatyczny), 7,84 (d, 1H, J = 8,9 Hz, aromatyczny), 8,83 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromatyczny), 10,26 (s, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, ArOH). MS (CI, CH4): 391 (M+1).
Analiza dla C15H13F3N2O5S · 0,25 H2O obliczono: C 45,63; H 3,44; N 7,09 oznaczono: C 45,51; H 3,58; N 6,98
Przykład XLV. N-[3-Metok.sy-4-(4-pirydylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2 -rietwlopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (1,79 g, 11,3 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (20 ml) dodano chlorek tionylu (1,34 g, 11,3 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 3-metoksy-4-(4-pirydylosulfonylo)benzenoaminę (2,00 g, 7,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono przez złoże Celite. Złoże Celite przemyto chlorkiem metylenu (100 ml), roztwór w chlorku metylenu osuszono (MgSOą) i zatężono pod próżnią do białawego ciała stałego. Roztarcie z eterem etylowym dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,65 g, 54%); t.t. 238-240°C.
*H NMR (250 MHz, d,-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 7,60 (s, 1H, OH), 7,71 (d, 1H, J = 4,6 Hz, aromatyczny), 7,75-7,79 (m, 3H, aromatyczny), 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 8,85 (dd, 2H, J = 4,6,1,1Hz, aromatyczny), 10,39 (s, 1H, NH). MS (CI, CH 4): 405 (M+1).
Analiza dla C16H15F 3N 2O5S:
obliczono: C 47,53; H 3,74; N 6,93 oznaczono: C 47,45; H 3,79; N 6,79
Wyjściową benzenoaminę sporządzono następująco:
a. 3-Metoksy-4-(4-pirydylosulfonylo)benzenoamina
Mieszany roztwór 5-nitro-2-(4-pirydylosulfonylo)anizolu (3,00 g, 10,2 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (11,49 g, 51,0 mmola) w absolutnym etanolu (35 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody, i roztwór wodny zalkalizowano 15% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone części organiczne osuszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując tytułową benzenoaminę w postaci blado żółtego ciała stałego (2,23 g, 83%); t.t. 150-152°C. , ’H NMR (250 MHz, Ó6-DMSO): 3,62 (s, 3H, OCH3), 6,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz, aromatyczny), 6,24 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromatyczny), 6,28 (s, 2H, NH2), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 7,70 (dd, 2H, J = 4,5,1,5 Hz, aromatyczny), 8,79 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 265 (M+l).
Analiza dla C12H12N 2O3S: obliczono: C 54,53; H 4,58; N 10,60 oznaczono: C 54,36: H 5,56; N 10,44 b. 5-Nitro-2-(4-pirydylosulfonylo)anizol
Do mieszanego roztworu 5-nitro-2-(4-pirydylotio)anizolu (5,00 g, 19,1 mmola) w lodowatym kwasie octowym (150 ml) dodano nadmanganian potasu (3,61 g, 22,9 mmoli) w wodzie destylowanej (75 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zadano stałym siarczynem sodu, aż do sklarowania roztworu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułowy sulfon (3,63 g, 65%) w postaci brązowego ciała stałego; t.t. 173-175°C.
*H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 3,90 (s, 3H, OCH3), 7,90-7,94 (m, 3H, aromatyczny),
8,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz, aromatyczny), 8,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatyczny), 8,92 (szeroki s,
2H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 295 (M+l).
Analiza dla C12H10N 2O5S · 0,5 H2O obliczono: C 48,24; H 3,54; N 9,38 oznaczono: C 48,20; H 3,48; N 9,46
171 933
c. 5-Nitro-2-(4-pirydylotio)anizol
Roztwór 4-pirydynotiolanu potasu (20,00 g, 134 mmola) i 2-chloro-5-nitroanizolu (20,91 g, 112 mmola) w dimetyloformamidzie (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i odebrano brązowe ciało stałe przez odsączenie. Ciało stałe mieszano z 3n HCl (400 ml) przez 30 minut i roztwór przesączono. Przesącz zalkalizowano wodorotlenkiem amonu chłodząc na łaźni lodowej. Przesączenie alkalicznego roztworu dało tytułowy anizol w postaci pomarańczowego ciała stałego (26,23 g, 90%); t.t. 133-135°C.
*H NMR (300 MHz, de-DMSO): 3,95 (s, 3H, OCH3). 7,24 (dd, 2H, J = 4,6 1,7 Hz, aromatyczny), 7,53 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatyczny), 7,88 (dd, 2H, J = 8,3,2,3 Hz, aromatyczny), 8,48 (dd, 2H, J = 4,7, 1,3 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 263 (M+1).
Analiza dla C12H10N2O3S: obliczono: C 54,95; H 3.84; N 10,68 oznaczono: C 54,81; H 3,92; N 10,70
Przykład XLVI. N-[3-Fluoro-4-(fenylosulfonylo)f'efΐy^lo]-3,3,3-trιfluoro-2-hydroksy2-fme tylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (0,71 g, 4,5 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,54 g, 4,5 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 3-fluoru-4-(fenylosulfonylo)genzenoaminę (0,75 g, 3,0 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono przez złoże Celite. Celite przemyto chlorkiem metylenu (75 ml), ekstrakt organiczny osuszono (MgSO 4) i zatężono pod próżnią do brązowego ciała stałego. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu) dało tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (0,79 g, 68%); t.t. 147-149°C.
*H NMR (250 MHz, ds-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,65-7,69 (m, 4H, aromatyczny + OH), 7,74 (d, 1H, J = 7,2 Hz. aromatyczny) 7,83-7,94 (m. 3H. aromatyczny). 8,02 (t, 1H, J = 8,3 Hz, aromatyczny), 10,61 (s, 1H, NH). mS (CI, CH4): 392 (M+l).
Analiza dla C16H13F4NO4S: obliczono: C 49,12; H 3,35; N 3,58 oznaczono: C 48,91; H 3,28; N 3,53
Wyjściową benzenoaminę sporządzono w sposób następujący:
a. 3-Fluoro-4-fenylosulfonyloJbenz.enoamina
Mieszany roztwór 2-fluoro-4-nitrodifenylosulfonu (4,78 g, 17,0 mmola) i dwuwodzianu chlorku cynawego (21,62 g, 95,9 mmola) w absolutnym etanolu (50 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody 1 wodny roztwór zalkalizowano 15% NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułową benzenoaminę (3,43 g, 80%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 161-163°C.
'HNMR(250MHz,dbDMSO): 6,32(dd, 1H, J= 13,5,1,8Hz,aromatyczny),6,47(d, 1H, J = 2,0 Hz, aromatyczny), 6,50 (s, 2H, NH2), 7,59-7,67 (m, 4H, aromatyczny), 7,85 (d, 2H, J =
7,6 Hz, aromatyccny). MS ((31, CH4): 252 (M+l).
Analiza dla C12H10NO 2S: obliczono C 57,36; H 4,01; N 5,57 oznaczono: C 57,27; H 4,15; N 5,58
b. 2-Fluoro-4-nitrodifenylosulfon
Do mieszanego roztworu 3-fluoou-4-(fenclotio)nitrobenzenu (5,65 g, 22,7 mmola) w lodowatym kwasie octowym (200 ml) dodano nadmanganian potasu (4,30 g, 27,2 mmola) w wodzie destylowanej (75 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zadano stałym siarczynem sodu aż do klarowności roztworu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując białawe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego etanolu dała tytułowy sulfon (4,80 g, 75%) w postaci białawego ciała' stałego; t.t, ^-^C.
171 933 JH NMR (300 MHz, dćDMSO): 7,68-7,73 (m, 2H, aromatyczny), 7,79-7,84 (m, 1H, aromatyczny), 8,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz, aromatyczny), 8,28-8,38 (m, 3H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 282 (M+l).
Analiza dla Ci2HgNO4S: obliczono: C 51,25; H 2,87; N 4,98 oznaczono: C 51,30; H 2,87; N 4,53
c. 3-Fluoro-4-(fenylotio)nitrobenzen
Roztwór fenylotiolanu potasu (9,50 g, 64,1 mmola) i 3,4-difluoronitrobenzenu (10,00 g,
64,1 mmola) w dimetyloformamidzie (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i odsączono żółte ciało stałe. Krystalizacja z 95% etanolu dała tytułowy siarczek (10,68 g, 68%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 54-55°C.
‘H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 7.03 (t, 1H, J = 7,8 Hz, aromatyczny), 7,52-7,62 (m, 5H. aromatyczny), 8,00 (dd, 1H, J = 8,9, 2,3 Hz, aromatyczny), 8,17 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz, aromatyczny). MS (Cl. CFI4): 250 (M+l).
Analiza dla CnHgNChS: obliczono C 57,82; H 3,23; N 5,62 oznaczono C 57,71; H 3,21; N 5.35
Przykład XLVII. N-[4-(2,5-Difluorofenylokarbonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-b.yd.roksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (0,95 g, 6,0 mmola) w N,N-dimetyloacetamidzie (15 ml) dodano chlorek tionylu (0,72 g, 6,0 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4'-amino-2,5-difluorobenzofenon (1,00 g, 4,3 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z chlorku metylenu/heksanu dała tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,03 g, 69%), t.t. 145 - 147°C.
Ή NMR (250 MHz, dć-DMSO): 1,59 (s, 3H, CH3), 7,44-7,47 (m, 3H, aromatyczny), 7,57 (s, iH, OH), 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz, aromatyczny), 7,97 (d, 2H, J - 8,0 Hz, aromatyczny), 10,40 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 374 (M+l).
Analiza dla C17H12F3NO3): obliczono: C 54,70; H 3,24; N 3,75 oznaczono: C 54,29; H 3,16; N 3,72
Wyjściowy benzofenon sporządzono następująco: a. 4'-Amino-2,5-difluorobenzofenon
Do mieszanego w temperaturze 90°C kwasu polifosforowego (125 g) dodano kwas 2,5-difluorobenzoesowy (10,0 g, 6,32 mmola) i anilinę (5,87 g, 6,3 mmola) i podniesiono temperaturę łaźni do 180-190°C i utrzymywano przez 1 godzinę. Łaźnię grzewczą usunięto i mieszaną mieszaninę (sublimat nad roztworem) zadano ostrożnie 50 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze 140-155°C przez 1 godzinę, łaźnię grzewczą usunięto, dodano 45 ml 3n HC1, mieszaninę przelano do 650 ml wody i przesączono przez złoże Celite.
Przesącz zalkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu i mieszaninę przesączono przez złoże Celite. Złoże Celite przemyto dobrze chlorkiem metylenu, chlorek metylenu osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu) i następna krystalizacja dwukrotna z 50% etanolu (80 ml) dała anilinę w postaci żółtego ciała stałego (3,08 g, 21%); t.t. 101-103°C.
*H NMR (300 MHz, CDCI3): 4,27 (s,2H,NH2), 6,63-6,67 (m,2H, aromatyczny), 7,09-7,19 (m, 3H, aromatyczny), 7,68-7,71 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 234 (M+l).
Analiza dla C13H9F2NO:
obliczono: C 66,95; H 3,89; N 6,01 oznaczono; C 66,86; H 4,04; N 5,95
171 933
Przykład XLVIIł. N-[4-(2,3-Difluorofenylokarbonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowego (1,02 g, 6,4 mmole) w N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,77 g, 6,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4'-amino-2,3-difluorobenzofenon (1,00 g, 4,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą i 3n HCl (1 x 50 ml) osuszono (MgSOJ i zatężono pod próżnią dając brązowe ciało stałe. Ciało stałe oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu). Krystalizacja otrzymanego ciała stałego z chlorku metylenu/heksanu dała tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,13 g, 70%) t.t. 154-155°C.
'H-NMR (250 MHz, dć-DMSO): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,36-7,40 (m, 2H, aromatyczny), 7,57 (s, 1H, OH), 7,65-7,72 (m, 1H, aromatyczny), 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatyczny), 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatyczny), 10,40 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 374 (M+ł).
Analiza dla Ci7lIi2F3NO3 0,25 H2O obliczono: C 54,05; H 3,33; N 3.70 oznaczono: C 54,01; H 3,17; N 3,68 Wyjściowy benzofenon sporządzono następująco: a. 4'-Amino-2,3-difluorobenzofenon
Do mieszanego kwasu polifosforowego (125 g) ogrzanego do temperatury 90°C dodano kwas 2,3-difluorobenzoesowy (10,00 g, 63,3 mmole) a następnie anilinę (5,72 g, 61,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 18O-185°C przez 1 godzinę (ciało stałe rozpuściło się w temperaturze 135°C), po czym usunięto łaźnię olejową i ostrożnie dodano wodę destylowaną (35 ml) małymi porcjami przez chłodnicę zwrotną. Ponownie użyto łaźnię olejową i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 135-145°C przez 1 godzinę. Ponownie usunięto łaźnię olejową, do roztworu dodano 3n HCl, potem mieszaninę reakcyjną przelano do wody (750 ml) i mieszano przez jedną godzinę. Roztwór wodny przesączono przez Celite i przesącz zalkalizowano 15% NaOH do pH 8. Zielone ciało stałe odsączono i oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu). Roztarcie z heksanem dało tytułowy benzofenon (1,43 g, 10%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 104-106°C.
’H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 6,41 (s, 2H, NH2), 6,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 7,22-7,37 (m, 2H, aromatyczny, 7,50 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatyczny), 7,53-7,64 (m, 1H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 234 (M+l).
Analiza dla Ci3H9F2NO: obliczono: C 66,94; H 3,90; N 6,00 oznaczono: G 66,87; H 3,80; N 5,91
Przykład XLłX. N-[4-(2-Cyjanofenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metyłopropionowego (0,82 g, 5,2 mmola) w Ν,Ν-dimetyłoacetamidzie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,62 g, 5,2 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-[(2-cyjanofenylo)-sulfonylo]benzenoaminę (1,00 g, 3,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny zdekantowano z nad oleistego ciała stałego, które oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu). Krystalizacja z chlorku metylenu/heksanu dala tytułowy propanamid w postaci białego ciała stałego (1,08 g, 72%); t.t. 156-158°C.
‘H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 1,58 (s, 3H, CH3), 7,59 (s, 1H, OH), 7,88-8,13 (m, 7H, aromatyczny), 8,31 (d, 1H, J = 6,9 Hz, aromatyczny), 10,50 (s, 1H, OH). MS (CI, Clił): 399 (M+l).
Analiza dla Ci7Hi3F3N2O4S · 0,50 H2O obliczono: C 50,12; H 3,46; N 6,87 oznaczono: C 49,86; H 3,17; N 6,80
171 933
Wyjściową benzenoaminę sporządzono następująco:
a. 4-[(J-cyjanofenylo^ulfonylo]benzenoamina .
Mieszany roztwór 2-cnjang-4'-nitrodifcnylo(ulfonu (2,54 g, 8,8 mmola) < ogrzano do wrzenia W ciągu 30 minut wkroplono etanolowy HCl (0,53 ml stężonego HCl w 20 ml EtOH). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny, rozcieńczono absolutnym etanolem (100 ml) i przesączono na gorąco przez złoże Celite. Złoże Celite przemyto dodatkowym gorącym etanolem (100 ml). Połączone części etanolowe zredukowano do objętości 75 ml i umieszczono na noc w zamrażarce. Tytułową benzenoaminę odebrano przez filtrację w postaci białego ciała stałego (1,8 ‘ g, 80%); t.t. 177-179°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,37 (s, 2H, NH2), 6,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatyczny), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hj, zromatycnnyi, 7,81 (ddd (H‘ J = 7,5, 1,0 Hj, asomatycnnyi, 7,93 (dt,
J = 7,6; 1,1, Hz, aromatyczny), 8,06 (dd, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz, aromatyczny), 8,17 (d, 1H, J = 7,4 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 259 (M+l).
Analiza dla C13H0N2O5S · 0,25 H2O obliczono: C 59,41; H 3,84; N 10,66 oznaczono: C 59,39; H 3.82; N 10,60
b. 2-Cyjano-4'-nitrodtfenylosulfon
Do mieszanego roztworu 2-(4-nitrofenylotio)benzonitrylu (3,25 g, 12,7 mmola) w lodowatym kwasie octowym (200 ml) dodano nadmanganianu potasu (2,41 g, 15,2 mmola) w wodzie destylowanej (75 ml). Ciemnobrązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez ‘,5 goddśny, Μ^ρη^ zzdano stetym sśaarcynem sodu, aż do sklatowaniarozSworu, Mincosnian rozcieńczono wodą i przesączono otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z octanu etnlu/hersżnu dała tytułowy sulfon (2,56 g, 79%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 172-174°C.
‘HNMR (250 MHz, de-DMSO): 7,98 -8,11 (m, 2H, aromatyczny), 8,19 (dd, 1H, J = 7,1n 1,0 Hz, aaomaayczny), 8,28 (d, 2H, J = 8,15 Hz, 8,445 (m, 1H, (ż·omatyczny), 8,49 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 289 (M+1).
Analiza dla C 13H&N 2O4S: obliczono: C 54,16; H 2,80; N 9,72 oznaczono: C 53,83; H 2,46; N 9,63
c. 2-(4-Nitrofenylotio)benzoniiryl
Mieszany roztwór 4-nitrofennlotiolżnu potasu (10,6 ‘ g, 54,9 mmola) i 2-bromobenzonitrylu (10,00 g, 54,9 mmola) w dimetyloformamidzie (50 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodowatej wody i odsączono żółte ciało stałe. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (40% obj. chlorek metylenu/heksan) i następnej krystalizacji z 90% etanolu dało tytułowy benzonitryl (3,25 g, 23%) w postaci żółtego ciała stałego; t.t. 151-153°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,39 (dd, 2H, J = 6,9, 2,2 Hz, aromatyczny), 7,73-7,75 (m, 1H, aromatyczny), 7,81-7,84 (m, 2H, aromatyczny), 8,08 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz, aromatyczny), 8,19 (dd, 2H, J = 6,9, 2,1 Hz, aromatyczny). MS (CI, CH4): 257 (M+l).
Analiza dla C13H 8N 2O 2S:
obliczono: C 60,92; H 3,15; N 10,83 oznaczono: C 60,70; H 3,32; N ‘0,99 ,
Przykład L. N~[3-Hydroksy-4-(jenylokarbonylo)jenylo]-3,3,3-trijluoro-2-hydroksy2-metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu d,d,3-trifluoro-2-hydrgr(y-2-mctylopropionowego (0,78 g, 4,9 mmola) w N,N-2imetyloacetamidzic (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,59 g, 4,9 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-żmino-2-hy2rorsybenzofenon (0,70 g, 3,3, mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przelano do wody i roztwór wodny zdekantowano znad oleistego wyrąceneego osadu, który rozpuszczonego w chlorku metylenu, osuszono (MgSO4) i zatężono in vacuo otrzymując brązowy olej. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. octan etylu/chlorek metylenu) dały tytułowy propanami w postaci białego ciała stałego (0,83 g, 71%); t.t. ‘7d-175°C.
171 933 'H-NMR (250 MHz, CDCI3): 1,74 (s, 3H, CH3), 3,49 (s, 1H, OH), 7,14 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz, aroraarycony-, 7.28 ( d, UHJ = 2J Hz, aromatycczn-, 7/,4^- 7.6.6 ( ra, 6H, aroraatycczy-, 8,49 (s, 1,,, NH), 12-3 (s, 1H, fenolowe OH), MS (CI, CH4) , (M+1).
Λ „^1___ju fa t_T ic ΝΤΓΑ .
ΜΐΙΗΐΐΖ,α uia κ_<ΐ6ΐιΐ4ΐ łnv4.
obliczono: C 57,79; H 3,99; N 3,96 oznaczono: C 57[62; H 4.05; N 3,95
4-Amlno-2-hcdroRscbenzofenon opisany jest przez B. Arventiera, H. Offenberg, Iasi, Sect. I, Chem IIc, (1), 79-84(1925). (CA 63, 14795d).
Przykład LI. N-l4-(3-Fluorofenylokarbonylo)fenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydrok.sy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu 3,3,3-trif!uoro-2-hcdrokzc-2-Mety7 lopropionowego (1,58 g, 10 mmoli) w^N-dimetyloacetaMidzie (15 ml) dodano chlorek tionylu (1,25 g, 10,5 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze -20 do -10°C przez 1 godzinę. W jednej porcji dodano 4- aMmo-3'-fluorobenzofeyoy (1,44 g, 6,7 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody otrzymując olej i mętny roztwór. Mętny roztwór zdekanlowano znad oleju i przesączono za pomocą filtracji próżniowej przez złoże Celite. Złoże Celite przemyto chlorkiem metylenu i roztwór dodano do roztworu żywicy w chlorku metylenu. Roztwór osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. OtrzyMany olej chromatografowano na żelu krzemionkowym (eter etylowy), właściwe frakcje połączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując olej. Olej ten rozpuszczono w 50 m! heksanu zawierającego dosyć chlorku metylenu, aby otrzymać klarowny roztwór, który zatężano na łaźni parowej, aż do zmętnienia. Uzyskane blado żółte ciało stałe odsączono i osuszono otrzymując 1,51 g (63%) N-[4-(3-fluorofenclokarbonylo)feyylo]-3,3,37trifluoro-2-hcdroksy-C-Metylopropanamidu, t.t. 121,5 - 3°c *H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 1,59 (s, 3H, CH3); 3,32 (s, 1H, OH), 7,46-7,60 (m, 4H, aromatyczny), 7,75 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aroMatyoznc)[ 7,96 (d, 2H, J = 8,2 Hz, aromatyczny), 10,33 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4 ): 356 (M+1).
Analiza dla C17H13F4NO3: obliczono: C 57,47; H 3,69; N 3,94 oznaczono: C 57,40; H 3,65; N 3,94 Wyjściowy benzofenon sporządzono następująco: a. 4-Amino-3'-fluorobenzofenon
Do mieszanego w temperaturze 90°C kwasu polifosforowego (150 g) dodano 10,72 g (7,65 mmola) kwasu 3-fluorobenzoesowego i 6,98 g (7,5 Mmola) aniliny i temperaturę łaźni podniesiono do 180-190°C i utrzymywano przez 1 godzinę. Roztwór uzyskano w temperaturze około 130°C. Łaźnię grzewczą usunięto i mieszann mieszamnę (sublimat nad roztworem) ostrożnie zadano 60 ml wody.
Mieszaninę mieszano w temperaturze 74O-144°C przez 1 godzinę, grzanie usunięto, dodano 50 ml 3n HCl i mieszaninę przelano do 750 ml wody i przesączono przez złoże Celite. Przesącz zalkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu i uzyskane ciało stałe wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszony (MgSO4) roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując brązowe ciało stałe. Krystalizacja z etanolu-heksanu (1:3) przywróciła zielonkawo-żółte ciało stałe, które chromatografowano na żelu krzemionkowym (chlorek Metylenu) otrzymując 4,83 g 330% ) żółtego 4tarnino-3-ffluorobyn/ofynonu, t.t. 9810 00°Ć.
‘H NMR (300 MHz, CDCI3): 4,21 (s, 2H, NH2), 2[26-6,70 (m, 2H, aromatyczny), 7,23-7,26 (M, 1H, aroMatyczny), 7,39-7,51 (m, 3H, aroMatyczny), 7,69-7,72 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 216 (M+1).
Analiza dla C13H10FNO: obliczono: C 72,55; H 4,68; N 6,51 oznaczono: C 72[26; H 4,72; N 6,25
Przykład LII. N-(4-fenylokarbonylo-3-fluorofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu 3,3,3-trifluoro-27hcdrokzc72-metylopropionowego kwasu (1,19 g, 7,5 mmola) w N,N-dimetyloacetaMidzie (11 m!) dodano chlorek
171 933 tionylu (0,92 g, 7,7 ramola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -20 do -10°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 4-amino-3'-fluorobenzofenon (1,08 g, 5,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przelano do wody otrzymując olej i mętny roztwór. Mętny roztwór zdekantowano znad oleju i przesączono na filtrze próżniowym przez złoże Celite. Złoże Celite przemyto chlorkiem metylenu i roztwór dodano do roztworu żywicy w chlorku metylenu. Roztwór osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Otrzymany olej chromatografowano na żela krzemionkowym (eter etylowy), właściwe frakcje połączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując brązowy olej. Olej ten rozpuszczono w 50 ml heksanu zawierającego chlorek metylenu (około 25 ml) otrzymując klarowny roztwór. Roztwór ten zatężono na łaźni parowej aż do zmętnienia. Roztwór zadrapano w wzrostu kryształów i dodano dodatkowe 25 ml heksanu. Otrzymane jasno brązowe ciało stałe odsączono i osuszono otrzymując 1,43 g (80%) N-(4-fenylokarbonylo-3-fluorofenylo)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, t.t. 132-4°C.
1H NMR (300 MHz. CDCh): 1,78 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 1H, OH), 7,29-7,83 (m, 8H, aromatyczny), 8,68 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 356 (M+1).
Analiza dla C17H13F4NO3: obliczono: C 57,47; H 3,69; N 3,94 oznaczono: C 57,42; H 3,83; N 3,91 Wyjściowy benzofenon sporządzono następująco: a. 4-Ałnino-2-fluorobenzofenon
Do mieszanego w temperaturze 90°C kwasu polifosforowego (150 g) dodano 18,32 g (15,0 mmola) kwasu benzoesowego i 8,33 g (7,5 mmola) 3-fluoroanihny i podniesiono temperaturę łaźni do 220°C i utrzymywano przez 1 godzinę. Roztwór uzyskano w temperaturze około 130°C. Łaźnię grzewczą usunięto i mieszaną mieszaninę (sublimat nad roztworem) ostrożnie zadano 60 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze 140-155°C przez 1 godzinę, łaźnię grzewczą usunięto, dodano 50 ml 3n HCl, mieszaninę przelano do 750 ml wody i przesączono przez złoże Celite. Przesącz zalkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu i uzyskane ciało stałe odebrano. 1,88 ciała stałego chromatografowano na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu) otrzymujac 1.15 g (7%) białego puszystego 4-amino-2-fluorobenzofenonu, t.t 133-5°C.
*H NMR (250 MHz CDCh): 4,20 (s^H, NH2), 6,33-6,50 (m, 2H, aromatyczny), 7,27-7,55 (m, 4H, aromatyczny), 7,76-7,79 (m, 2H, aromatyczny). MS (CI, CH4): 216 (M+1).
Analiza dla C13H10FNO: obliczono: C 72,55; H 4,68; N 6,51 oznaczono: C 72,20; H 4,64; N 6,45
Przykład LIII. N-[4-(3-Fluorąfenylokarbonylo)fenyloj-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2trifluorometylopropanamid
Do mieszanego roztworu kwasu 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropionowego (1,17 g, 5,5 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (35 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,89 g, 5,5 mmola). Mieszaninę ogrzewano we wrześniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano w jednej porcji 4-amino-3'-fluorobenzofenon (1,08 g, 5,0 mmola) i mieszaninę ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Tetrahydrofuran usunięto z mieszaniny reakcyjnej pod próżnią pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i przesączono.
Przesącz przemyto 3n HCl (50 ml) i wodą. Ekstrakt eterowy osuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do białawego ciała stałego. Oczyszczenie za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. eter etylowy/chlorek metylenu) dało tytułowy propanamid w postaci brązowego ciała stałego (1,13 g, 55%); t.t. 169-171°C.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,50-7,64 (m, 4H, aromatyczny), 7,77-7,82 (m, 2H, aromatyczny) 7,94-7,98(m, 2H, aromatyczny), 9,84 (s, 1H, NH), 10,85 (szeroki s, 1H, OH). MS (CI, CH4): 410 (M+1).
Analiza dla CnHicFzN 03:
obliczono: C 49,89; H 2,46; N 3,42 oznaczono: C 49,60; H 2,43; N 3,34
171 933
Przykład LIV. N-|4-^2-Fluorofen\ίoharbonylo)f'enyίoj-3,3,3-lrιjluoro-2-h^'drohs\2-trifluorometylopropanamid
Do mieszanego roztworu kwasu 3,3t3-tolfluooo-2-hydroksy-2-trifluorometyloρooρionowego (1,17 g, 5,5, mmola) w suchym tetoahcdoofυornie 35 ml dodano 1,1 '-karbonylodiimidazol (0,89 g, 5,5 mmola).· Mieszaninę ogrzewano we wrześniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano w jednej porcji 4-amino-5'fluorobenzofenon (1,08 g, 5,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Teyoahydoofuranu usunięto z mieszaniny reakcyjnej pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i przesączono. Przesącz przemyto 3 n HCl (50 ml) i wodą. Ekstrakt eterowy osuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do białawego ciała stałego, które oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% obj. eter etylowy) chlorek metylenu). Krystalizacja otrzymanego ciała stałego z heksanu dała tytułowy propanamid w postaci brązowego ciała stałego (0,83 g, 40%); t.t, 137-139°C.
*H NMR (300 MHz, d<s-DMSO): 7,36-7,42 (m, 2H, aromatyczny), 7,54-7,60 (m, 1H, aromatyczny), 7,63-7,69 (m, 1H, aromatyczny), 7,76-7,79 (m, 2H, aromatyczny (7,92-7,96 (m, 2H, aromatyczny), 9,84 (s, 1H, NH), ‘0,86 (szeroki s, 1H, OH). MS (CI, CH4): 410 (M+1).
Analiza dla C17H10F 7NO 3: obliczono: C 49,89; H 2,46; N 3,42 oznaczono: C 50,05; H 2,46; N 3,36
Przykład LV. N-[3-Fluoro-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2trifluorometylopropanamid
Do roztworu kwasu 3,3,3-trifluooo-5-hcdroksc-2-trifluorometyloproplonowego (1,26 g, 5,9 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (35 ml) 1,1 karbonyłodiimidazol (0,89 g, 5,5 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 45°C w łaźni ultradźwiękowej w ciągu 30 minut, po czym dodano w jednej porcji (1,35 g, 5,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C w łaźni ultradźwiękowej przez 30 godzin. Tetrαhcdoofuoan usunięto pod próżnią z mieszaniny reakcyjnej a pozostałość rozdzielono na fazy między wodę i eter etylowy.
Warstwę wodną wyekstrahowano eterem etylowym (2 x 50 ml) i połączone porcje eterowe osuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do białawego ciała stałego. Ciała stałe rozpuszczono w eterze etylowym, zadano HCl/eterem etylowym i przesączono w celu usunięcia nieprzeoergowanej -3-fluoro-4-fenylosulfonylobenzenoaminy. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałe ciało stałe krystalizowano z eteru etylowego/heksanu otrzymując tytułowy propanoamid w postaci białego ciała stałego (0,32 g, 13%); t.t. 188-189°C.
‘ *H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 7,62-7,84 (m, 4H, aromatyczny), 7,91-7,94 (m, 3H, aromatyczny), 8,03-8,09 (m, 2H, aromatyczny), 9,60 (s, 1H, NH). Ms (CI, CH4): 446 (M+l).
Analiza dla C16H10F 7NO4S: obliczono: C 43,16; H 2,26; N 3,15 oznaczono: C 43,17; H 2,43; N 3,07
Przykład LVI. S-J-J-N-[4-(4-pirydylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydrohsy-2metylopropanamid
Do mieszanego ochłodzonego (0°C)N-[4-(4-pioydylosulfonylo)fenylo]-3t3,3-toifluooo-2hydroksy-5-metylopoopanamldu (30,86 g, 82 mmole) i metyloaminy (13,8 ml, 99 mmola) w suchym chlorku metylenu (500 ml), ochłodzonym do 0°C dodano 4-dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna) i chlorek S/+/-a-metoksy-a-trifluorometylofenyloacetylu (24,90 g, 99 mmola), mieszaninę odstawiono do mieszania na łaźni lodowej przez 30 minut a następnie w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu do całkowitej objętości około 900 ml, zadano wodą i przesączono przez złoże Celite. Warstwę organiczną oddzielono a fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 700 ml).
Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując brązową pianę. Diastereoizomery rozdzielono przez kilkakrotną chromatografię rzutową (10% obj. eter etylowy w chlorku metylenu). Ester (S,S), który eluowany był jako drugi wyodrębniono w postaci białego ciała stałego (7,04 g, 15%), t.t. 159-160^. Czystość optyczną > 99% ee oznaczono za pomocą chiralnej HPLC (Ultron ES OVM kolumna, ‘2% obj. acetonitryl/KHzPCE (0,013 m, pH 5,5), szybkość przepływu: 1 ml/min/.
171 933 'HNMR (250 MHz, d6-DMSO): 2,12 (s, 3H, CH3), 3,60 (s, 3H, OCH3), 7,51-7,60 (m, 5H, aromatyczne), 7,89 (d, 2H, J = 2,1 Hz, aromatyczne), 7,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatyczne), 8,09 (d, 2H, J = 3,8 Hz, aromatyczne), 8,88 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromatyczne), 10,51 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 591 (M+1). Do mieszanego, ochłodzonego (łaźnia lodowa) (S,S) estru Moshera (7,04 g, 11,9 mmola) w zawiesinie w metanolu (100 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodu (0,52 g, 13,1 mmola) w wodzie (10 ml). Po dodaniu roztworu wodorotlenku mieszaninę mieszano 15 minut w łaźni lodowej i 15 minut po usunięciu łaźni.
Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą do końcowej objętości 250 ml, metanol usunięto pod próżnią i białe ciało stałe odsączono i osuszono. Po zakwaszeniu przesączu uzyskano dodatkowy materiał. Połączona wydajność wyniosła 4,25 g, (96%), t.t. 216-2170C, [ a]27D =-5,9°, c = 1,02 w DMF. Ustalono, że czystość optyczna wynosi > 90% ee za pomocą chiralnej HPLC (kolumna Ultron ES OVM, 12% obj. acetoniZroI/KC 2P O4 (0,013 m, pH 5,5)). Ustalono za pomocą krystalografii promieniami X że związki mają konfigurację S.
*H NMR (250 MHz, dó-DMSO): 1,58 (s, 3H, 03), 7,61 (s, 1H, OH), 7,89 (dd, 2H, J = 4,4, E 5 Hz, afnmalycyoy), 8,00 dd, ĆHj = = 9 H Hz, fn)mytyyony), 8,07 (d, 2H, J = H.O Hz, aromatyczny), 8,88 (dd, 2H, J — 4,5, 1,7 Hz, aromatyczny’), 3 0,51 (s, H, NH). MS (CI, CH)): 375 (M+l).
Analiza dla CisHnF 3N 2O4S: obliczono: C 48,12; H 3,51; N 7,48 oznaczono: C 48,02; H 3,57; N 7,41
Przykład LVII. S-/-/-N-[4-(4-pirydylosulfon.ylo)fenylo]-3,3,3-trtfluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do mieszanego, oziębionego (-20°C) roztworu kwasu S-/-/-3,3,3-tπΠuoro-2-hodrok(y-2meZylopropionowygo (15,01 g, 94,9 mmola) w N,N-dlmyZoloaceZαmidzle (225 ml) dodano chlorek tionylu (11,29 g, 94,9 mmola) wkraplając go w ciągu ponad 5 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10 do -15°C przez 1 godzinę. Do pomarańczowego roztworu dodano w jednej porcji 4-(4-pirodylf(ulfonylo)anilinę (14,82 g, 63,2 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Roztwór przelano do lodowatej wody (1 1) i białawe ciało stałe, które się wytrąciło, odsączono od roztworu. Ciało stałe rozpuszczono we wrzącym absolutnym etanolu (300 ml), odstawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i ciało stałe odebrano. Drugi rzut odebrano po zmniejszeniu objętości przesączu do 70 ml i odstawieniu otrzymanego roztworu do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Połączone rzuty krystalizowano z absolutnego etanolu (150 ml) otrzymując tytułowy propanamid (17,00 g, 74%) w w postaci białego ciała stałego; t.t. 215-217°C, [α]ο = -5,9°, c = 1,025 w dwumeZyloeormαmldoie. Ustalono, że czystość optyczna wynosi > 99% ee za pomocą chiralnej HPLC (kolumna Ultron ES OVM, 12% aceZoyltrylzKc2PO4 (0,013 m, pH 5,5)).
*H NMR (300 MHz, de-DMSO): 1,71 (s, 3H, CH3), 7,71 (s, 1H, OH), 8,01 (d, 2H, J = 4,5 Hz, aromatyczny), 8,12 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromatyczny), 8,19 (d, 2H, J = 7,1 Hz, aromatyczny), 9.00 (d, 2H, J = 4,5 Hz, aromatyczny), 10,61 (s, 1H, nH). MS (CI): 375 (M+1).
Analiza dla Ci5Hi3F3N2O4S:
obliczono: C 48,12; H 3,51; N 7,48 oznaczono: C 48,02; H 3,59; N 7,42
Materiał wyjściowy sporządzono następująco:
a. Kwas S-//-3323yriflioro-2hydroksy-2-metyópropiotwwy
Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią z roztworu kwasu R,S-(±)--,3,3-zrifluoro-2-hodroksy-2-mytylopropionowego (316,2 g, 3,0 mmola) i S-/-/-α-mytylo benooloamlny (363,5 g, 3.0 mola) w eErnolu (1,5 1), pozostałość roztarkj z ttolu^nt^rn i odebrano ciidto skde, przemyto toluenem i osuszono pod próżnią. Krystalizacja z 10% n-butanolu w toluenie powróciła do 126.0 g (97%) enancjomeZryczniy czystej (za pomocą ‘9F NMR) soli S,S; Z.Z. 161-1640H. Usunięto rozpuszczalnik z cieczy macierzystych i pozostałość rykrostalizowano trzykrotnie z ,10% n-butanolu w toluenie otrzymując dodatkowe 24,0 g .97% enancjomeryczme czyseej (za pomocą 'f NMR) soli S,S; t.t. 162-165°C. 150 g 97% eyamcjomeroczniy czystej soli krysta171 933 liz^ano dwukrotnie z 10% n-butanolu w toluenie otrzymując 85 g > 99,5% czazcjomarycznic czystej (za pomocą 19F NMR) soli SS, t.t. 162,5-164°C.
Ή NMR (300 MHz, CDCb): 1,25 (s, 3H, CH3), 1,52 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 4,16 (m, 1H, alifatyczny CH), 7,25-7,35 (m, 5H, aromatyczny). [Sól R,S przedstawia kwasowy pik CH3 przy 1,18 i nie był widoczny w tym widmie protonowym], 19F-NMR (376,5 MHz, CDCI3): -79,83. [Sól R,S jest przesunięta w dół przy 13 Hz i jest widoczna w tym widmie na poziomie poniżej l3C piku satelity (0,5%)]. Roztwory macierzyste z krystalizacji 97% enancjomernyanie czystej soli odpędzono pod próżnią a pozostałość rekrnslaIizowazo trzykrotnie z 10 % n-butanolu w toluenie otrzymując dodatkowe 31,5 g > 99% ezazcjomernyanie czystej (zapomocą ^F NMR) soli S,S.
g > 99,5% czystej soli S,S rozdzielono na fazy między wodny HCl (105 ml) stężonego HCl i 700 ml wody) i eter etylowy (400 ml). Fazy rozdzielono 1 fazę wodną dalej wyekstrahowano eterem etylowym (5 x 400 ml). Suche ekstrakty (MgSO4) przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując 47,0 g kwasu S-/-/-3,3,3-triflurro-2-hndroksn-2-melyIopaopiozowego, t.t. 105-108°C. [α]23ο = -18,9°, c = 9,04 w metanolu. *H NMR (300 MHz, CDCb): 1,67 (s, CH3). ivio ©1 en4). U7 μνιτι).
Analiza dla C4H5F3O3: obliczono: C 30,39; H 3,19 oznaczono: C 30,14; H 3,19
31,5 g > 99% czystej soli S,S podobnie rozdzielono na fazy między wodny HCl i eter etylowy otrzymując 17,4 g kwasu S-/-/-3,3,3-tπfluoro-2-hydrrksy-2-metylopropionowego, t.t. 107-109°C, [α]23D = -18,7°, c = 4,77 w meteoru.
Przykład LVIH. S77~N-(4-Fenylokarbonylofenylu)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2metylopropanamid
Do ochłodzonego (0°C), mieszanego roztworu N-(4-fenylokarbonnlofcnnIo1-3,3,3-triflύoro-2-hydroksy-2-metylopropazamidu (6,87 g, 20,4 mmola) i lrielylraminy (3,2 ml, 23 mmole) w chlorku metylenu (70 ml) dodano 4-dimclnloamizopiandnzę (ilość katalityczna) a następnie wkroplono chlorek kwasu 1S-/-/-kamfanowego (5,00 g, 23, 1 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńczono chlorkiem metylenu (70 ml) i przemyto wodą, 3n HCl (200 ml) i wodą. Osuszoną (MgSO4) część organiczną przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując białą pianę.
Diaztcrcolzomcay rozdzielono przez kilkakrotną rzutową chromatografię kolumnową (0 3% obj. gradient eteru etylowego w chlorku metylenu). (S,S) ester kamfanowy eluowany jako pierwszy wyodrębniono w postaci białej piany (3,20 g, 30%). Czystość optyczna > 98% de oznaczona została za pomocą chiralnej HPLC (kolumna Chiracel OD, 15% obj. etanol w heksanie, szybkość przepływu 1 ml/min.).
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0,97 (s, 3H, CH3), 1,037 (s, 3H, CH3), 1,044 (s, 3H, CH3), 1,58-1,61 (m, 1H, alifatyczny), 2,00-2,10 (m, 5H, CH3, alifatyczny), 2,43-2,47 (m, 1H, alifatyczny), 7,54-7,59 (m, 2H, aromatyczny), 7,66-7,82 (m, 7H, aromatyczny), 10,34 (s, 1H, NH). Do zawiesiny (S,S) estru kamfanowego (3,20 g, 6,2 mmola) w metanolu (40 ml) dodano 2n NaOH (3 ml) i żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Metanol usunięto pod próżnią pozostałość zadano wodą 1 mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Osuszoną (MgSO 4) fazę organiczną przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią iibiałe ciało stałe krystalizowano z chlorku metylenu/heksanu otrzymując 1,80 g (86 %) S-/-/-N(4-fcnylokarbozylofenylo)-3,3,3-trif.uoro-2-hydroksn-2-mclyIopropanamidu, t.t. 171-3^; [ α]2?0 = -18,8°, c = 1,01 w metanolu, optyczna czystość > 98% ee za pomocą chiralnej HPLC (kolumna Chiracel OD, 15%obj. etanol w heksanie, szybkośćprzepiywu: 1 ml/min.). Oznaczono za pomocą krystalografii promieniami X, że związek ma konfigurację S.
’H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 1,60 (s, 3H, CH3), 7,53-7,59 (m, 3H, aromatyczny, OH), 7,64-7,76 (m, 5H, aromatyczny), 7,96 (d, 2h, J = 8,7 Hz, aromatyczny), 10,33 (s; 1H, NH). MS (CI, CH4): 338 (M+1).
Analiza dla C17H14F3NO3: obliczono: C 60,54; H 4,18; N 4,15 oznaczono: C 60,49; H 4,20; N 4,13
171 933
Przykład LIX. N-[ 4-(2-pirydylokarbonylo)fenylo ]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropanamid
W atmosferze azotu tetrahydrofuran (15 ml, suchy) dodano do mieszaniny kwasu 2,2-bistrifluorometolo-2-hydrrnsyoctowego fl ,08 g, 5,,1 mmola) i l, 1'-karbonylo/ilmi/azolu (0,83 g,
5.1 mmola). Natychmiast zaczął wydzielać się dwutlenek węgla. Mieszaninę umieszczono w łaźni ultradźwiękowej w temperaturze 23°C na 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zadano 4-(2pirydolrkarbrmylo)bemcenoamlną (1,01 g, 5,1 mmola) i ogrzewano do temperatury 43°C w łaźni ultradźwiękowej przez 48 godzin. Niekompletną reakcję zadano stałą mieszaniną kwasu 2,2-bistrifluorrmntylo-2-hodroksyoctowngo (0,22 g, 1,04 mmola) i l,Γ-karbonylodiim/dacolnm (0,20 g, 1,2 mmola) i ogrzewano do temperatury 53°C w łaźni ultradźwiękowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do złocistego oleju, który zadano wodą (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone części organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano do złotego oleju. Chromatografia tego oleju na żelu krzemionkowym i elucją chlorkiem metylenu/octanem etylu (najpierw 100:0 a następnie 85:15) dała brązowe ciało stałe (0,37 g, 19%); t.t. 197-200°C.
1H-NMR (250 MHz, dc-DMSO): 7,68 (m, 1H, ArH), 8,00 (m, 6H, ArH), 8,74 (d, J = 4,33 1H, ArH), 9,93 (szeroki s, 1H, OH), 10,83 (szeroki s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 393 (M+l).
Analiza dla C16H ioFóN 2O 3: obliczono: C 48,99; H 2,57; N 7,14 oznaczono: C 49,23; H 2,69; N 7,33
Przykład LX. N^-fó-PiiydyloSulfonylofenylo^^^-trifluoro^-hydroksy^-trifluorometylopropanamid
W atmosferze azotu tetrahydrofuran (5 ml, suchy) dodano do mieszaniny kwasu 2,2-bistrifluoromntolo-2-hydroksyoctowngo (0,98 g, 4,6 mmola) i 1,1'-narbonolodlimldazolu (0,75 g,
4,6 mmola). Natychmiast zaczął wydzielać się dwutlenek węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 35°C w łaźni ultradźwiękowej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zadano roztworem 4-(2-plrodylosulfonylo)benznnoamimo (1,08 g, 4,6 mmola) w dimetyloformanudzie (11 ml, suchy), ogrzewano w temperaturze 46°C przez 18 godzin a następnie w temperaturze 60°C przez 24 godziny.
Niekompletną reakcję zadano stałą mieszaniną kwasu 2,2-bis-trifluorometylo-2-hodroksyoctowego (0,22 g, 1,0 mmola) i 1,1 '-narbonolodiimidacolem (0,20 g, 1,2 mmola) i ogrzewano do temperatury 52°C w łaźni ultradźwiękowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do lepkiej złotej cieczy, którą zadano wodą (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone porcje organiczne osuszono (MgS O4) i odparowano otrzymując złoty olej. Chromatografia tego oleju na żelu nrcemiomnowym i elucja chloroformem/metanolem (98:2) dały tytułowy związek (0,37 g, 14%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 199-200°C.
lH NMR (250 MHz, d6-DMSO): 7,70 (m, 1H, ArH), 8,02 (m , 4H , ArH) , 819(m , 2H , ArH,, 8,71 /d, , = 4,0 Hz, 1H , ArH,, 9,88 (s , 1H , OH,, 100,9 (s, 1H, NH). MS ((CI, CH4): 429 (M+-).
Analiza dla C15H10F 6N 2O4S: obliczono: C 42,06; H 2,35; N 6,53 oznaczono: C 41,99; H 2,34; N 6,57
Przykład LXI. N^-^-pirydylosulfonylojfenylo^^^-trifluoro^-hydroksy^-trifluorometylo-propanamid
W atmosferze azotu tetrahydrofuran (5 ml, suchy) dodano do mieszaniny kwasu 2,2-bistrlf)uoromntylo-2-hydroksyoctowego (1,29 g, 6,1 mmola) i 1, r'-karbonylodiimidacolu (0,99 g,
6.1 mmola). Natychmiast zaczął wydzielać się dwutlenek węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 35°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zadano roztworem 4-(4-pirydylosulfonylr)-bemzemoamlny (1,43 g, 6,1 mmola) w dimetyloformamidzie (15 ml, suchy) i ogrzewano w temperaturze 69°C na łaźni ultradźwiękowej przez 19,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody (300 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (3 x 300 ml). Połączone porcje organiczne odparowano i zaabsorbowano wstępnie na żelu krzemionkowym (10 g).
171 933
Chromatografia tego materiału na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu/octancm etylu (najpierw 100:0 a następnie 70:30) dała białe ciało stałe. Krystalizacja z acetonu dała wyjściowa 4-(4-piryOylosulfonylo)benzcneżminę.
Dizncora rJnomwunn i mhrnrnatncjrafnu/znn na 'ńpln lnwninnjnwym plunin nHlnrnfnr.
J_ 1ZjVUCJVZj »»«·*»-» · wx »1 o 1 X **-»- · · w... ν w. .. j a .. w*v.
mem/metanolem (najpierw 100:0 a następnie 98:2) dała tytułowy związek (0,115 g, 6%) w postaci białego ciała stałego; t.t. 235-237^ 'H NMR (250 MHz,26-DMSO):7,90 (d, J= 4,6, 2H, ArH), 8,04 (d, 4H, ArH), 8,89 (d, J = 4,68 Hz, 2H, ArH), 9,90 (s, 1H, OH), ‘0,97 (s, 1H NH) MS (CI, CH4): 429 (M+1).
Analiza dla C15H10F6N 2O4S: obliczono: C 42,06; H 2,35; N 6,53 oznaczono: C 42,3 ‘; H 2,46; N 6,38
Przykład LXII. N-13-(P'ιr\^d\ίosujlιnιlo)jen\lo|-3,3,3-trijluoro-2-h\drnks\-2-trijΊuorometylopropanamid
W atmosferze azotu, tetrahydrofuran (15 ml, suchy) dodano do mieszaniny kwasu 2,2-bistrifluoromctnlo-2-hn0rok(yoctgwegg (0,44 g, 2,1 mmola) i 1,‘(rarbgnylgdllmidżzolu (0,34 g,
1 ‘ . «2—, i 1 ~ To ,ζ,Κ « n N awt·» C π « cl nl ( , i yyryy + l^ j w mA <oł xz i i Cl p a ry A y s λ η 1 o λ y r w zy ρν ^·ιγ-ι λ y n m /1 4 w,l tuunjld^ nm^ęiiluł^z wjuZiwni όΐφ uwuiaunvR wygun han· S^tninę zu^wiiż Ogi^wmiu u u temperatury 35°C w łaźni ultradźwiękowej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zadano 4-(3-plrndylo(ulfonnlg)bcnzcnożminą (0,49 g, 2,1 mmola) i ogrzewano 2o 55°C w łaźni ultradźwiękowej przez 42 gg0zinn.
Mieszaninę reakcyjną odparowano otrzymując lepki żółty olej. Chromatografia tego oleju na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu/octanem etylu. (85:15) i następna chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją chloroform/metanol (98:2) dała związek tytułowy (0,09 g, 10%) w postaci białawego ciała stałego; t.t. 264-267°C.
1H NMR (250 MHz, ,6-DMSO): 7,68 (m, 1H, ArH), 8,03 (m, 4H, ArH), 8,35 (Ot, J = 8,4, J = 1,4 Hz, 1H, ArH), 8,86 (dd, J = 10,0, J = 1,28 Hz, 1H, ArH), 9,13 (d, J = 2,35, 1H, ArH), 9,87 (s· 1H· OH)· 10,94 (s· 1H· NH)· MS (CI· 429 (M+‘).
Analiza Ola C‘5Hi0FeN4O4S · 1/2 H2O obliczono: C 41,19; H 2,53; N 6,41 oznaczono: C 41,25; H 2,46; N 6,19
P r z y k-ł a d LXIII. N-[4-(F enylokarbonylo)fenylo-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2 -diflu.orometylopropanamid
Do roztworu kwasu 2,2-bi(-difluorometnlo-2-hyOrgksyoctgwegg (1,76 g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodano rarbonylodlimidżzol (0,81 g, 5 mmoli). Kolbę umieszczono w łaźni dźwiękowej i mieszaninę reakcyjną na2źwiękżwiżno przez 20 minut, po czym dodano 4-żmingbcnsgfenon. Mieszaninę reakcyjną nadźwięrżwiang przez 18 godzin, następnie ją przesączono i przesącz odparowano do sucha. Odzyskane pastowate ciało stałe przemyto eterem i popłuczyny eterowe odparowano. Uzyskane ciało stale krystalizowano z octanem etylu/heksanu dając związek tytułowy (0,89 g, 25%) w postaci żółtych kryształów; t.t. 139142°C.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,48 (t, J = 53,7 Hz, 2H, HCF2), 7,53-7,77 (m, 7H, ArH, OH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH); 10,43 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 356 (M+l), 100%).
Analiza dla C‘)Hl)F4NOl · 0,25 H2O obliczono: C 56,75; H 3,78; N 3,89 oznaczono: C 57,03; H 3,39; N 3,84
Przykład LXIV. N-[4-(2-Pirydylosudfonylo)fenylo]-3,3-difluoro-2-hydroksy-2-diflu.orometylopropionamid
Do roztworu kwasu 2,2-bi(-difluoromctnlg-2-hndror(ygctowego (0,5 g, 2,84 mmole) w dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze -10°C dodano chlorek tionylu (0,34 g, 2,84 mmola) przez wkroplenie. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -10°C przez około 30 minut. Dodano w jednej porcji 4-(2-plrnOnlosulfonnlg)żnilinę (0,58 g, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano następnie do wody i dodano roztworu wodorowęglanu sodu do pH 7 - 7,5. Wytrącił się brązowo zabarwiony DsaO. Ciało stałe przesączono, przemyto wodą i osuszono. Krystalizacja i odbarwię48
171 933 nie (węgiel aktywny) z octanem etylu/metanolu/heksanu dały związek tytułowy (0,42 g, 43%) w postaci białawych listków; t.t. 200-505°C. , lH NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,45 (t, J = 54,09 lU 2H, HCF22-, 7,69 (t, J = 6,24 Hz, 1H, ArH), 7,92-8,03 (m, 5H, ArH, OH), 8,11-8,21 (m, 2H, ArH), 8,68 (d, J = 4,47 Hz, 1H, AAH), 10,54 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 393 (M+1, 100%).
Analiza dla C15H2F4N2O4S: obliczono: C 45,92; H 3,08; N 7,14 oznaczono: C 45,89; H 3,17; N 7,12
Przykład LXV. N-[4-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3-clifluoro-2-hydroksy-2-difluorometylopropionamid
Do roztworu kwasu 2,5-bls-difluoromeyyIo-5-hydooksyoctowego (0,5 g, 2,84 mmole) w dimetyloacetamidzie (10 ml) w temperaturze -10°C wkroplono chlorek tionylu (0,34 g, 2,84 mmole). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -10°C przez około 30 minut. Dodano 4-(fenylosulfonylo)anilinę (0,58 g, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do wody, dodano roztwór wodorowęglanu sodu do pH 7 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu połączono, przemyto wodą, solanką osuszono (Na2SO4), odbarwiono (węgiel aktywny) i odparowano. Surowe ciało stałe rozpuszczono w eterze, sklarowano przez przesączenie i odparowano. Krystalizacja z metanolu/wody dała związek tytułowy (0,56 g, 57%) w postaci białych jedwabistych igieł; t.t. 105108°C.
‘H NMR (300 MHz, de- DMSO) 6,44 (t, J = 53,94 Hz, 2H, HCF2), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,92-801 (m, 7H, ArH, OH), 10,51 (s, 1H, NH). MS (CI, CH4): 392 (M+1, 100%).
Analiza dla C16H13F 4NO 4S: obliczono: C 49,11; H 3,35; N 3,58 oznaczono: C 49,15; H 3,48; N 3,54
Przykład LXVI. N-[4-(2-Pirydylokarbonylo)fenylo ]-3, d-difluoroC-hydroksy^-difluorometylopropionamid
Do roztworu kwasu 2,2-bls-difluorometyło-5-hydooksyoctowego (0,5 g, 2,84 mmole) w dimetyloacetamidzie (10 ml) w temperaturze -10°C wkroplono chlorek tionylu (0,34 g, 2,84 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -10°C przez około 30 minut. Dodano 4-(2-ploydylokarbonclo)anillnę (0,58 g, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Następnie mieszaninę reakcyjną przelano na wodę, dodano roztworu wodorowęglanu sodu do pH 7 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu połączono, przemyto wodą, solanką, osuszono (Na2SO4), odbarwiono (węgiel aktywny) i odparowano. Surowe ciało stałe rozpuszczono w eterze, sklarowano przez przesączenie i odparowano otrzymując żółto-pomarańczową żywicę. Krystalizacja z chlorku metylenu/heksanu dała związek tytułowy (0,35 g, 35%) w postaci brązowego ciała stałego; t.t. 158-161°C.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO); 6,48 (t, J = 54,12 Hz, 2H, HCF2), 7,67 (t, J = 6,18 Hz, 1H, ArH), 7,91-8,10 (m, 7H, ArH, OH), 8,73 (d, J = 7,35 Hz, 1H, ArH), 10,40 (s, 1H, NH). MS (Cl, CH4): 357 (M+H, 100%).
Analiza dla C16H2F4N2O3: obliczono: C 53,94; H 3,39; N 7,86 oznaczono: C 53,76; H 3,41; N 7,87
Przykład LXVH. N-[4-(2-Pirymidynyίosulfonylo)fenylo]-3,3-difl1uoro-2-hydrohsy-2difluorometylopropionamid
Do roztworu kwasu 2,2-bis-difluooomeyylo-5-hydooksyoctowego (0,5 g, 2,84 mmola) w dimetyloacetamidzie (10 ml) w temperaturze -10°C dodano chlorek tionylu (0,34 g, 2,84 mmola) przez wkroplenie. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -10°C przez około 30 minut. Dodano 4-(2-pioymldylosulfonylo)anilinę (0,59 g, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przelano do wody, roztwór wodorowęglanu dodano do uzyskania pH 7 - 7,5. Utworzył się ciemnozabarwiony osad, który przesączono, przemyto wodą i osuszono.
171 933
Surowy materiał zaabsorbowano wstępnie na żelu krzemionkowym i chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 70-80% octanem etylu/heksanem. Odparowanie frakcji zawierających produkt i krystalizacja z chlorku metylenu/metanolu/heksanu dała tytułowy związek (0,33 2, 34%) w postęci białego cięła stałego; 11 209-,210°C.
' ’ Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6,46 (t, J = 54,06 Hz, 2H, HCF2), 7,78 (t, J = 4,8 Hz, 1H, ArH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH, OH), 8,02-8.06 (m, 2H, ArH), 9,01 (d, J = 5,01 Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, 1H, NH). MS (Cl): 394 (M+1, 100%).

Claims (11)

  1. Zastrzelenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych amidów o wzorze 1, w którym E oznacza azot lub grupę CZ, w której C oznacza węgiel pierścienia a Z oznacza podstawnik zdefiniowany poniżej, w którym gdy E oznacza CZ, X i Z wybrane są z grupy obejmującej:
    JAJ X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak karbonyl, sulfinyl i sulfonyl zaś Ar wybrane jest z grupy złożonej z:
    fenylu podstawionego 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, cyjanowa, /1-4C/alkilowa i /1-4C/-alkoksylowa, pod warunkiem, że pozycja 4 fenylu może być podstawiona jedynie fluorem, a pozycje 3,5 fenylu są jednocześnie niepodstawione:
    sześcioczłonowych pierścieni heteroarylowych zawierających 1-2 atomów azotu jako jedynego heteroatomu;
    pięcioczłonowych pierścieni heteroarylowych, takich jak tienyl i tiazolil; z wyłączeniem związków, dla których Ar oznacza 3-chlorofenyl, 3-bromofenyl, 3-jodofenyl, 3-/1-4C/alkilofenyl lub 4-pirydyl, gdy Y oznacza karbonyl i związków dla których Ar oznacza 5-pirymidynyl, gdy Y oznacza sulfonyl lub karbonyl;
    Z oznacza wodór, grupę cyjanową, chlorowiec, grupę hydroksylową, /1-4C/alkilową i /1-4C/alkoksylową;
    /B/ X oznacza grupę cyjanową, zaś Z wybrane jest z grupy obejmującej grupę fenylotio, fenylosulfinyl i fenylosulfonyl, w których pierścienie fenylowe podstawione są 0-2 podstawnikami wybranymi spośród chlorowców, grup hydroksylowej, cyjanowej, nitrowej, /1-4C/alkilowej i (1-4C)alkoksylowej;
    gdy E oznacza azot, X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza grupę łączącą taką jak karbonyl, sulfinyl i sulfonyl zaś Ar wybrane jest z grupy złożonej z;
    fenylu podstawionego 0-2 podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, cyjanowa, /1-4C/alkilowa i /1-4C/alkoksylowa, pod warunkiem, że pozycja 4 fenylu może być podstawiona jedynie fluorem, a pozycje 3,5 fenylu są jednocześnie niepodstawione;
    R2 i R3 niezaleznie wybrane są z grupy obejmującej /1-3C/alikil podstawiony przez 0 do 2k+l grup takich jak fluor i chlor gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie /1 -3C/alkilowej, pod warunkiem, że oba r2 i r3 jednocześnie nie mogą oznaczać metylu; lub oba r2 i r3 razem z atomem węgla do którego są przyłączone, tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony przez 0 do 2m-2 atomy fluoru, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w tym pierścieniu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że anilinę o wzorze 2 w którym X i E mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się z kwasem o wzorze 3, w którym G oznacza ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, a r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwa się grupy ochronne z chronionego amidu o wzorze 4, w którym PG oznacza grupę ochronną, po czym, gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, otrzymany amid poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadą znanym sposobem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania amidów o wzorze 1d, w którym X i Z wybrane są z grupy obejmującej: JAJ X oznacza grupę ArY, w której Y oznacza karbonyl, sulfinyl lub sulfonyl, a Ar oznacza fenyl, 2-, 3- i 4-fluorofenyl, 2- i
    3-chlorofenyl, 2 i 3-cyjanofenyl, 2- i 3-hydroksyfenyl, 2- i 3-metoksyfenyl, 2- i 3-metylofenyl,
    2-, i 3- i 4-pirydyl, 2- i 4-pirymidynyl, 2- i 4-tiazolil oraz 2- i 3-tienyl; z wyłączeniem związków dla których Ar oznacza 3-chlorofenyl, 3-metylofenyl i 4-pirydyl, gdy Y oznacza karbonyl; Z oznacza wodór, grupę cyjanową, chlorowiec, grupę hydroksylową, /1-2C/alkilową i /1-2C/alkoksylową; /B/ X oznacza CN, Z oznacza fenylosulfonyl; R2 i r3 niezależnie wybrane są z grupy obejmującej /1-3C/alkil podstawiony przez 0 do 2k+1 grup fluorowych, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie/1-3C/alkilowej pod warunkiem, że obaR2 i r3 równocześnie nie mogą oznaczać grup metylowych; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, sprzęga się anilinę o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3, w których podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
    171 933
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których E oznacza CZ, X oznacza ArY i w których Ar, Y i Z wybiera się z grupy obejmującej: /i/ Y oznacza sulfonvl. Z oznacza wodór, zaś Ar wvbrane iest z grupy obeimuiącei: fenyl podstawiony 0-1 podstawnikami, taki jak fenyl, 2-, 3-1 4-fluorofenyl, 2- i 3-chlorofenyl, 2- i 3-metoksyfenyl,
    2- i 3-cyjanofenyl, 2- i 3-hydroksyfenyl, oraz 2- i 3-metylofenyl; sześcioczłonowe pierścienie heteroarylowe takie jak 2-, 3- i 4-pirydyl oraz 2-pirymidynyl; pięcioczłonowe pierścienie heteroarylowe takie jak 2-tienyl i 2-tiazolil, /ii/ Y oznacza sulfonyl, Ar oznacza fenyl lub
    4-pirydyl a Z oznacza grupę cyjanową, fluor, hydroksylową, metoksylową i metylową: oraz /iii/ Y oznacza karbonyl, Z oznacza wodór a Ar oznacza fenyl lub 2-pirydyl; R2 i R3 wybrane są z grupy obejmującej: /i/ R2oznacza trifluorometyl a r3 oznacza metyl, etyl lub trifluorometyl; oraz /ii/ r2 oznacza difluorometyl a R‘3 oznacza difluorometyl.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania:
    N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowy z 4-(4-pirydylosulfonylo)benzenoaminą;
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-/fenylokarbonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas 3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowy z 4-aminobenzofenonem.
  6. 6. Sposób wytwarzania zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania S-/-/N[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas S-(-)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowy z 4-(4-piry dylo sulfo nylo) -aniliną.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania S-/-/-N-[4/fenylokarbonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas S-(-)-3,3,3-trifluotO-2-hydiOksy-2-metylopropionowy z 4-(fenylokarbonylo)aniliną.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3-difluoro-2-hydroksy-2-difluorometylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas 2,2-bis-difluorometylo-2-hydroksyoctowy z 4-(4-pirydylosulfonylo)aniliną.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-/fenylokarbonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas 2,2-bis-trifluorometylo-2-hydroksyoctowy z 4-aminobenzofenonem.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifłuoro-2-hydroksy-2-trifluorometylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas 2,2-bis-trifluorometylo-2-hydroksyoctowy z 4-(4-pirydylosulfonylo)- benzeno -aminą.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[3-hydroksy-4-/4-pirydylosulfonylo/fenylo]-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, reakcji poddaje się kwas 3,3,3,-trifluoro-2-hydroksy-2-metylopropionowy z 3-metoksy-4-(4-pirydylosulfonylo)-benzenoaminą, po czym usuwa się grupę zabezpieczającą.
PL92295405A 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL PL171933B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116069A GB9116069D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Therapeutic amides
GB929209416A GB9209416D0 (en) 1992-04-30 1992-04-30 Therapeutic amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295405A1 PL295405A1 (en) 1993-07-26
PL171933B1 true PL171933B1 (pl) 1997-07-31

Family

ID=26299285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295405A PL171933B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (7) US5272163A (pl)
EP (1) EP0524781B1 (pl)
JP (1) JP3192228B2 (pl)
KR (1) KR100239077B1 (pl)
CN (1) CN1038413C (pl)
AT (1) ATE136027T1 (pl)
AU (1) AU648423B2 (pl)
CA (1) CA2074605A1 (pl)
CZ (1) CZ282503B6 (pl)
DE (1) DE69209395T2 (pl)
DK (1) DK0524781T3 (pl)
ES (1) ES2084944T3 (pl)
FI (1) FI112940B (pl)
GB (1) GB9214120D0 (pl)
GR (1) GR3019446T3 (pl)
HK (1) HK1003570A1 (pl)
HU (2) HU213605B (pl)
IE (1) IE72507B1 (pl)
IL (1) IL102626A (pl)
NO (1) NO178300C (pl)
NZ (1) NZ243686A (pl)
PL (1) PL171933B1 (pl)
SG (1) SG48002A1 (pl)
SK (1) SK280516B6 (pl)
TW (1) TW221053B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2080949A1 (en) * 1991-10-21 1993-04-22 Cyrus John Ohnmacht Therapeutic agents
IL105558A (en) * 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310069D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE19506652A1 (de) * 1995-02-25 1996-08-29 Nycomed Arzneimittel Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ES2214532T3 (es) 1995-03-03 2004-09-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Uso de dextrorfano o dextrometorfano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
ATE201195T1 (de) * 1995-10-16 2001-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Tricyclische verbindungen
US5756005A (en) * 1995-11-01 1998-05-26 Rohm And Haas Company Stabilization of non-halogenated 3-isothiazolones in aggressive systems
FR2747039B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Oreal Utilisation du n-(3,4-dicyano-phenyl)- 3,3,3-trifluoro- 2-hydroxy-2-methylpropionamide pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US6291532B1 (en) 1996-03-06 2001-09-18 L'oreal Use of N-aryl-2-hydroxyalkylamides for stimulating or inducing hair growth and/or arresting hair loss
GB9607458D0 (en) * 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
DE19614856A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch anellierte Benzoylisothiazole
DE19614858A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
DE19614859A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide Benzoylisothiazole
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
EP0938584B1 (de) 1996-07-10 2008-05-28 Lonza AG Verfahren zur herstellung von (s)- oder (r)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsaüre
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
KR100447674B1 (ko) 1997-04-15 2004-09-08 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 삼환식 화합물
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
AU734786B2 (en) * 1997-08-05 2001-06-21 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
AU8684598A (en) * 1997-08-05 1999-03-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
FR2770842B1 (fr) * 1997-11-13 1999-12-17 Oreal Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
EP0930302B1 (en) * 1998-01-16 2003-04-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
DK1155138T3 (da) 1999-02-23 2005-03-14 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3,3,3-trifluormethyl-2-alkylpropionsyrederivater
DK1394150T3 (da) 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
ES2307528T3 (es) 1999-09-04 2008-12-01 Astrazeneca Ab Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa.
EP1214295B1 (en) 1999-09-04 2006-11-02 AstraZeneca AB Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives
BR0013694A (pt) * 1999-09-04 2002-05-21 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7765153B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-27 Kagi, Inc. Method and apparatus for verifying financial account information
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
US7404324B2 (en) * 2005-08-19 2008-07-29 Honeywell International Inc. Gunhard shock isolation system
BRPI0616108A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche formulação de dosagem
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN105218418A (zh) * 2015-10-01 2016-01-06 宜春学院 一种硫醚的制备方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN112007027B (zh) * 2020-09-14 2022-07-15 长春金赛药业有限责任公司 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365485A (en) * 1963-05-29 1968-01-23 American Home Prod 2-acetoxyacetamido-5-chlorobenzophenone
US3468878A (en) * 1963-05-29 1969-09-23 American Home Prod Process for preparing 3 - acyloxy-1,3-dihydro - 5 - aryl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
NL7008627A (pl) * 1969-06-25 1970-12-29
NL7008629A (pl) * 1969-06-25 1970-12-29
US3715375A (en) * 1970-09-17 1973-02-06 Merck & Co Inc New diphenyl sulfones
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
DE2862100D1 (en) * 1977-10-12 1983-01-05 Ici Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
JPS55108796A (en) * 1979-02-14 1980-08-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd Device for inserting component
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
LU88769I2 (fr) * 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
ZA86370B (en) * 1985-01-17 1986-10-29 Usv Pharma Corp Arylalkoxyphenyl-allylic alcohols as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272982A (en) * 1989-06-01 1993-12-28 Giat Industries Device for maintaining a projectile relative to the casing of a telescoping ammunition
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
IE902111A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cycloalkanes
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
HK1003570A1 (en) 1998-10-30
DE69209395T2 (de) 1996-10-17
US5567735A (en) 1996-10-22
KR930002310A (ko) 1993-02-22
SG48002A1 (en) 1998-04-17
IE922427A1 (en) 1993-01-27
IL102626A (en) 1996-12-05
US5565465A (en) 1996-10-15
FI923379A0 (fi) 1992-07-24
FI112940B (fi) 2004-02-13
CN1038413C (zh) 1998-05-20
NO922942L (no) 1993-01-26
GR3019446T3 (en) 1996-06-30
HUT62262A (en) 1993-04-28
KR100239077B1 (ko) 2000-01-15
CZ282503B6 (cs) 1997-07-16
US5565477A (en) 1996-10-15
GB9214120D0 (en) 1992-08-12
AU2047692A (en) 1993-01-28
NZ243686A (en) 1995-04-27
DK0524781T3 (da) 1996-08-12
SK280516B6 (sk) 2000-03-13
ATE136027T1 (de) 1996-04-15
IE72507B1 (en) 1997-04-23
US5272163A (en) 1993-12-21
SK234292A3 (en) 1995-03-08
TW221053B (pl) 1994-02-11
AU648423B2 (en) 1994-04-21
HU9202429D0 (en) 1992-10-28
US5474999A (en) 1995-12-12
US5382598A (en) 1995-01-17
JPH05286915A (ja) 1993-11-02
CZ234292A3 (en) 1993-02-17
NO178300C (no) 1996-02-28
NO178300B (no) 1995-11-20
CN1069727A (zh) 1993-03-10
NO922942D0 (no) 1992-07-24
CA2074605A1 (en) 1993-01-26
US5684198A (en) 1997-11-04
IL102626A0 (en) 1993-01-14
ES2084944T3 (es) 1996-05-16
HU213605B (en) 1997-08-28
EP0524781B1 (en) 1996-03-27
FI923379A (fi) 1993-01-26
JP3192228B2 (ja) 2001-07-23
DE69209395D1 (de) 1996-05-02
EP0524781A1 (en) 1993-01-27
PL295405A1 (en) 1993-07-26
HU211138A9 (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL
JP2009501721A (ja) レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物
EP0617010B1 (en) Therapeutic compounds
US5484792A (en) 1,8-(2H,5H)-acridinedione therapeutic agents
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
JP3048344B2 (ja) ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法
CA2016665C (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
US5504089A (en) 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists
EP3330263A1 (en) Antitumor compound targeting idh2 mutation and method of use thereof
IE913254A1 (en) 5-trifluoroacylamino-2-aryloxazoles
JPH05186458A (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
RU2074173C1 (ru) Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия
CN113651767B (zh) 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用
JP2001031636A (ja) α−ケトアミド誘導体およびその医薬用途
JPH08511793A (ja) 新規なナフチリジン誘導体、これらの調整方法及び特に抗増殖薬として有効なこれらが存在する薬学的組成物
KR960008245B1 (ko) 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물