CZ282503B6 - Amidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické komposice tyto amidy obsahující - Google Patents

Amidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické komposice tyto amidy obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ282503B6
CZ282503B6 CS922342A CS234292A CZ282503B6 CZ 282503 B6 CZ282503 B6 CZ 282503B6 CS 922342 A CS922342 A CS 922342A CS 234292 A CS234292 A CS 234292A CZ 282503 B6 CZ282503 B6 CZ 282503B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
hydroxy
aromatic
mmol
Prior art date
Application number
CS922342A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Russell
Cyrus John Ohnmacht
Keith Hopkinson Gibson
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919116069A external-priority patent/GB9116069D0/en
Priority claimed from GB929209416A external-priority patent/GB9209416D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ234292A3 publication Critical patent/CZ234292A3/cs
Publication of CZ282503B6 publication Critical patent/CZ282503B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Amidy obecného vzorce I, ve kterém E, X, R.sup.2 .n.a R.sup.3 .sup..n.mají specifické významy uvedené v popisné části, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery, které jsou použitelné při léčení močové inkontinence. Jsou popsány rovněž způsoby přípravy uvedených amidů a farmaceutických kompozic, které tyto amidy obsahují jako účinnou látku.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které jsou užitečné jako otvírače buněčných draslíkových kanálků u savců, zejména u lidí. Blíže specifikováno, týká se vynález některých substituovaných amidů, které jsou použitelné při léčení močové inkontinence u savců. Vzhledem ke skutečnosti, že sloučeniny podle vynálezu mají schopnost otevírat buněčné draslíkové kanálky, mohou být tyto sloučeniny rovněž použity jako terapeutická činidla při léčení nebo ošetření nemocí, resp. stavů, při kterých je žádoucí účinek terapeutického činidla, které otevírá draslíkové kanálky nebo o kterém je známo, že způsobuje zlepšení uvedené nemoci nebo stavu. Mezi taková onemocnění nebo stavy patří hypertense, astma, periferní vaskulámí onemocnění, přímé srdeční selhání, kongestivní srdeční selhání, angína, ischemické srdeční onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, poruchy spojené s ledvinovými kameny, iritovatelný střevní syndrom, typická mužská plešatost, předčasná únava, impotence a peptické vředy.
Léčení za použití sloučeniny podle vynálezu může být symptomatické nebo terapeutické, přičemž se sloučenina podle vynálezu podává až po počátku nebo v průběhu rozvoje močové inkontinence. Léčení však může být rovněž profylaktické nebo prospektivní, přičemž se sloučenina podle vynálezu podává ještě předtím, než mohlo dojít k rozvoji močové inkontinence, například pacientovi, který močovou inkontinencí trpěl již v minulosti.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že tkáň močového měchýře je excitovatelná a že močová inkontinence může být způsobena nekontrolovanými nebo nestabilními kontrakcemi močového měchýře. Je dále známo, že vzhledem ke schopnosti otevírat draslíkové kanálky mohou sloučeniny otevírající draslíkové kanálky sloužit k uvolnění hladkého svalu. I když zde není žádoucí vázat se na některou určitou teorii, předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu plní v buňkách močového měchýře funkci otevírání draslíkových kanálků, a tím uvolňují tkáň hladkého svalu močového měchýře, v důsledku čehož se zabraňuje nekontrolovaným kontrakcím močového měchýře, které jinak může způsobit močovou inkontinencí, nebo se alespoň takové kontrakce zeslabují.
V Bayles a kol., Synthesis 1: 31-33, 1977 je popsána syntéza 2-aryloxy-2-methylpropanamidů. Tyto sloučeniny se připraví reakcí na kruhu aktivovaných aryloxyisobutyramidů s hydridem sodným v dioxanu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. V Chemical Abstracts, sv. 114, č. 7, abstrakt č. 55137C, G. Edwards a kol. je popsán výtah z článku týkajícího se závislosti struktury chemických sloučenin na účinnost těchto sloučenin ve funkcí činidel otevírajících draslíkové kanálky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je amid obecného vzorce I
- 1 II
ve kterém
E znamená atom dusíku nebo CZ, kde C znamená kruhový atom uhlíku a Z znamená substituent, který je definován níže, přičemž když E znamená CZ, potom
A) X znamená ArY, kde Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfínylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
fenylovou skupinu případně substituovanou až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhradou spočívající v tom, že poloha 4 uvedené fenylové skupiny může být substituována pouze atomem fluoru a že uvedená fenylová skupina nesmí být 3,5-disubstituována, šesti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy, a pěti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, s výhradou spočívající vtom, že Ar neznamená 3-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 3-jodfenylovou skupinu, 3-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4-pyridylovou skupinu v případě, kdy Y znamená karbonylovou skupinu a že Ar neznamená 5-pyrimidinylovou skupinu v případě, kdy Y znamená sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a
Z znamená atom vodíku, kyano-skupinu, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
B) X znamená kyano-skupinu a
Z znamená fenylthio-kruh, fenylsulfinylový kruh nebo fenylsulfonylový kruh, přičemž fenylové kruhy těchto skupin jsou případně substituovány až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když E znamená atom dusíku, potom je X nezávisle zvolen z množiny zahrnující libovolný z významů pro X uvedený v A), . 2 CZ 282503 B6
R2aR3jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, případně substituovanou až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, kde k znamená počet uhlíkových atomů v uvedené alkylové 5 skupině s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s výhradou spočívající vtom, že R2 a R3 oba neznamenají methylovou skupinu, nebo
R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 3 až 5-členný cykloalkylový kruh, který je případně substituován až 2m-2 fluorovými skupinami, kde m znamená ίο počet uhlíkových atomů v uvedeném kruhu, a farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatěIné estery uvedeného amidu a farmaceuticky přijatelné soli uvedených amidů a uvedených esterů.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob léčení močové inkontinence, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, zejména člověku, který takové léčení potřebuje, podá účinné množství amidu obecného vzorce I, který byl definován výše, nebo jeho farmaceuticky přijatelného, in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice vhodná pro léčení močové inkontinence, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje amid obecného vzorce I, který byl definován výše, nebo jeho farmaceuticky přijatelný, in vivo hydrolyzovatelný ester nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.
Výrazy „alkylová skupina“ a „alkoxylová skupina, které jsou zde použity, zahrnují jak přímé, tak i rozvětvené skupiny, přičemž je třeba uvést, že odkazy na individuální skupiny, například na „propylovou“ nebo „propoxylovou“ skupinu zahrnují pouze přímé („normální“) verze těchto skupin a v případě, že je žádoucí udělat odkaz na individuální rozvětvenou skupinu, potom je nezbytné takovou skupinu definovat specificky, například jako „isopropylovou“ nebo „isopropoxylovou“ skupinu.
Výraz „atom halogenu“ zde zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Je třeba uvést, že vzhledem ktomu, že některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry, mohou takové sloučeniny existovat a být izolovány v opticky aktivních a racemických formách. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat polymorfii. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomemí formu nebo jejich směs, která má vlastnosti využitelné při léčení močové inkontinence, přičemž je velmi dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy, rekrystalizačními technikami, syntézou z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntézou nebo chromatografickou separací za použití chirální stacionární fáze) a jak stanovit účinnost látek při léčení močové inkontinence dále popsanými standardními testy.
Specifickými významy obecného substituentu Ar v případě, že znamená fenylovou skupinu případně substituovanou až 2 substituenty, jsou fenylová skupina, 2-halogenfenylová skupina, 3- halogenfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 3hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 250 methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-ethylfenylová skupina, 2-propylfen\lová skupina, 3-propylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3methoxyfenylová skupina, 2-ethoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 2propoxyfenylová skupina, 3-propoxyfenylová skupina, 2,5-difluorfenylová skupina a 2,3difluorfenylová skupina.
- 3 CZ 282503 B6
Specifickými významy obecného substituentu Ar v případě, že znamená šesti-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, jsou 2-pyridylová skupina. 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4pyrimidinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina a 4-pyridazinylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu Ar v případě, že znamená pěti-členný heteroarylový kruh obsahující l až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jsou 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl a 3-thienyl.
Specifickými významy obecného substituentu Z v případě, že znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terc.butylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu Z v případě, že znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek.butoxvlová skupina a terc.butoxylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu Z v případě, že znamená fenylthio-skupinu případně substituovanou až 2 substituenty, jsou fenylthio-skupina, 2-halogenfenylthio-skupina,
3- halogenfenylthio-skupina, 4-halogenfenylthio-skupina, 2-hydroxyfenylthio-skupina, 3hydroxyfenylthio-skupina, 4-hydroxyfenylthio-skupina, 2-kvanofenylthio-skupina, 3-kyanofenylthio-skupina, 4-kyanofenylthio-skupina, 2-methylfenylthio-skupina, 3-methylfenylthioskupina, 4-methylfenylthio-skupina, 2-ethylfenylthio-skupina, 3-ethylfenylthio-skupina, 4ethylfenylthio-skupina, 2-propylfenylthio-skupina, 3-propylfenylthio-skupina, 4-propylfenylthio-skupina, 2-methoxyfenylthio-skupina, 3-methoxyfenylthio-skupina, 4—methoxyfenylthio-skupina, 2-ethoxyfenylthio-skupina, 3-ethoxyfenylthio-skupina, 4—ethoxyfenylthioskupina, 2-propoxyfenylthio-skupina, 3-propoxyfenylthio-skupina, 4-propoxyfenylthioskupina, 2,4-difluorfenylthio-skupina a 2,3-difluorfenylthio-skupina.
Specifickými významy obecného substituentu v případě, že Z znamená fenylsulfinylovou skupinu, která je případně substituována až 2 substituenty, jsou fenylsulfinylová skupina, 2halogenfenylsulfinylová skupina, 3-halogenfenylsulfinylová skupina, 4-halogenfenylsulfinylová skupina, 2-hydroxyfenylsulfinylová skupina, 3-hydroxyfenylsulfmylová skupina, 4—hydroxyfenylsulfinylová skupina, 2-kyanofenylsulfinylová skupina, 3-kyanofenylsulfinylová skupina,
4- kyanofenylsulfinylová skupina, 2-methylfenylsulfinylová skupina, 3-methylfenylsulfinylová skupina, 4—methylfenylsulfinylová skupina, 2-ethylfenylsulfínylová skupina, 3-ethylfenylsulfínylová skupina, 4-ethylfenylsulfinylová skupina, 2-propylfenylsulfinylová skupina, 3propylfenylsulfinylová skupina, 4-propylfenylsulfinylová skupina, 2-methoxyfenylsulfinylová skupina, 3-methoxyfenylsulfinylová skupina, 4-methoxyethoxyfenylsulfmylová skupina, 4— ethoxyfenylsulfinylová skupina, 2-propoxyfenylsulfinylová skupina, 3-propoxyfenyisulfinylová skupina, 4-propoxyfenylsulfinylová skupina, 2,4-difluorfenylsulfinylová skupina a 2,3difluorfenylsulfínylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu Z v případě, že znamená fenylsulfonylovou skupinu, která je případně substituována až 2 substituenty. jsou fenylsulfonylová skupina, 2halogenfenylsulfonylová skupina, 3-halogenfenylsulfonylová skupina, 4-halogenfenylsulfonylová skupina, 2-hydro.xyfenylsulfonylová skupina, 3-hydroxyfenylsulfonylová skupina, 4-hydroxyfenylsulfony lová skupina, 2-kyanofenylsulfonylová skupina, 3-kyanofenylsulfonylová skupina, 4-kyanofenylsulfonylová skupina. 2-methylfenylsulfonylová skupina, 3methylfenylsulfonylová skupina, 4-methylfenylsulfonylová skupina, 2-ethylfenylsulfonylová skupina, 3-ethylfenyIsulfonylová skupina, 4-ethylfenylsulfonylová skupina. 2-propylfenyl
-4 CZ 282503 B6 sulfonylová skupina, 3-propylfenylsulfonyiová skupina, 4-propylfenylsulfonylová skupina, 2methoxyfenylsulfonylová skupina, 3-methoxyfenylsulfonylová skupina, 4—methoxyfenylsulfonylová skupina, 2-ethoxyfenylsulfonylová skupina, 3-ethoxyfenylsulfonylová skupina, 4— ethoxyfenylsulfonylová skupina, 2-propoxyfenylsulfonylová skupina, 3-propoxyfenylsulfonylová skupina, 4-propoxyfenylsulfonylová skupina, 2,4-difluorfenylsulfonylová skupina a 2,3-difluorfenylsulfonylová skupina.
Specifickými významy obecného substituentu R2 a R3 v případě, že znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je případně substituována až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 1-chlorethylová skupina, 1,1dichlorethylová skupina, 2-chlorethylová skupina, 2,2-dichlorethylová skupina, 2,2,2trichlorethylová skupina, 1,2-dichlorethylová skupina, 1,1,2-trichlorethylová skupina, 1,2,2trichlorethylová skupina, 1,1,2,2-tetrachlorethylová skupina, 1,2,2,2-tetrachlorethylová skupina,
1.1.2.2.2- pentachlorethylová skupina, 1-chlorpropylová skupina, 1,1-dichlorpropylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 1-fluorethylová skupina, 1,1-difluorethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina,
2.2.2- trifluoethylová skupina, 1,2-difluorethylová skupina, 1,1,2-trifluorethylová skupina,
1.2.2- trifluorethylová skupina, 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina, 1,2,2,2-tetrafluorethylová skupina, 1,1,2,2,2-pentafluorethylová skupina, l-fluorpropylová skupina a 1,1-difluorpropylová skupina.
Specifickými významy 3- až 5-členných cykloalkylových kruhů případně substituovaných až 2m-2 fluorovými skupinami, které mohou být tvořeny obecnými substituenty R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou R2 a R3 vázány, jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, 2-fluorcyklopropylová skupina, 2.2-difluorcyklopropylová skupina, 2,3-difluorcyklopropylová skupina, 2,2,3-trifluorcyklopropylová skupina, 2,2,3,3tetrafluorcyklopropylová skupina, 2-fluorcyklobutylová skupina, 3-fluorcyklobutylová skupina, 2,3-difluorcyklobutylová skupina, 2,4-difluorcyklobutylová skupina, 2.2-difluorcyklobutyIová skupina, 2,3,4-trifluorcyklobutylová skupina, 2,3,3-trifluorcyklobutylová skupina, 2,2,3-trifluorcyklobutylová skupina, 2,2,4-trifluorcyklobutylová skupina, 2,2,3,4-tetrafluorcyklobutylová skupina, 2,3,3,4-tetrafluorcyklobutylová skupina, 2,2,3,3-tetrafluorcyklobutylová skupina, 2,2,4,4-tetrafluorcyklobutylovou skupinu, 2,2,3,3,4-pentafluorcyklobutylovou skupinu, 2,2,3,4,4-pentafluorcyklobutylovou skupinu, hexafluorcyklobutylovou skupinu, 2-fluorcyklopentylovou skupinu, 3-fluorcyklopentylovou skupinu, 2,2-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,3difluorcyklopentylovou skupinu, 2,4-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,5-difluorcyklopentylovou skupinu, 3,3-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,4-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,5-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3trifluorcyklopentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou pentylovou skupinu, 2,3.3,4,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2.2.3,3,4,4-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2.2,3,3,5,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2.2.3,3,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,4,4,5-hexafluorcvklopentylovou skupinu, 2.3,3.4,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,4,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4,4,5-hexafluorskupinu, 3.3,4-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,4,4-trifluorcyklo-
2.2.3.3- tetrafluorcyklopentylovou
2,2,5,5-tetrafluorcyklopenty lovou
2.2.3.4- tetrafluorcyklopentylovou
2.2.4.5- tetrafluorcyklopentylovou
2.3.3.5- tetrafluorcyklopentylovou
2,3,4,5-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4-pentafluorcykloskupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu.
2.2.4.4- tetrafluorcyklo-
3.3.4.4- tetrafluorcyklo-
2.2.3.5- tetrafluorcyklo-
2.3.3.4- tetrafluorcyklo-
3.3.4.5- tetrafl uorcy klo- skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, 2,2,3,3,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2.2,3,4,4—pentafluorcykloskupinu, 2.2,3,5,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu. 2.2,3,4,5-pentafluorcykloskupinu. 2.3,3,4,4-pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2.3,3,5,5-pentafluorcykIo- 5 II cyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4,5, 5-heptafluorcyklopentylovou skupinu a oktafluorcyklopentylovou skupinu.
Specifičtějším významem pro E je CZ, kde Z je zvoleno z množiny zahrnující níže definované specifičtější významy.
Specifičtějšími významy obecného substituentu Ar v případě, že znamená fenylovou skupinu případně substituovanou až 2 substituenty zahrnují významy fenylové skupiny případně substituované 1 substituentem včetně fenylové skupiny, 2-fluorfenylové skupiny, 3fluorfenylové skupiny, 4-fluorfenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny, 3-chlorfenylové skupiny, 2-kyanofenvlové skupiny, 3-kyanofenylové skupiny, 2-hydroxyfenylové skupiny, 3hydroxyfenylové skupiny, 2-methoxyfenylové skupiny, 3-methoxyfenylové skupiny, 2methylfenylové skupiny a 3-methylfenylové skupiny.
Specifičtější významy obecného substituentu Ar v případě, že znamená šesti-členný heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, jsou 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4- pyridylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 4-pyrimídinylová skupina.
Specifičtějšími významy obecného substituentu Ar v případě, že znamená pěti-členný heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy, jsou 3-isothiazolylová skupina, 4— isothiazolylová skupina, 2-oxazoIylová skupina, 4-oxazolyIová skupina, 2-thiazoIylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina a 3thienylová skupina.
Specifičtější významy obecného substituentu Z v případě, že znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zahrnují významy alkylové skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atomy, tj. methylovou skupinu a ethylovou skupinu.
Specifičtější významy obecného substituentu Z v případě, že znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zahrnují významy alkoxylové skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atomy, tj. methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu.
Specifičtějšími významy obecného substituentu Z v případě, že znamená fenylthio-skupinu případně substituovanou až 2 substituenty, zahrnují významy fenylthio-skupiny případně substituované 1 substituentem, zahrnující fenylthio-skupinu, 2-fluorfenylthio-skupinu, 3fluorfenylthio-skupinu, 4—fluorfenylthio-skupinu, 2-chlorfenylthio-skupinu, 3-chlorfenylthioskupinu, 4-chlorfenylthio-skupinu, 2-kyanofenylthio-skupinu, 3-kyanofenylthio-skupinu, 4— kyanofenylthio-skupinu, 2-hydroxyfenylthio-skupinu, 3-hydroxyfenylthio-skupinu, 4-hydroxyfenylthioskupinu, 2-methoxyfenylthio-skupinu, 3-methoxyfenylthio-skupinu, 4-methoxyfenylthio-skupinu, 2-methylfenylthio-skupinu, 3-methylfenylthio-skupinu a 4-methylfeny Ith io-skup inu.
Specifičtější významy obecného substituentu Z v případě, že znamená fenylsulfinylovou skupinu připadne substituovanou až 2 substituenty, zahrnují významy fenylsulfinylové skupiny případně substituované 1 substituentem, zahrnující fenylsulfínylovou skupinu, 2-fiuorfenylsulfínylovou skupinu, 3-fluorfenylsulfinylovou skupinu, 4-fluorfenylsulfinylovou skupinu, 2-ch!orfenylsulfinylovou skupinu, 3-chlorfenylsulfinylovou skupinu, 4-chlorfenylsulfinylovou skupinu, 2-kyanofenylsulfiny lovou skupinu, 4-kyanofenylsulfinylovou skupinu, 2-hydroxyfenylsulfinylovou skupinu, 3-hydroxyfenylsulfinylovou skupinu, 4-hydroxyfenylsulfinylovou skupinu, 2-methoxyfenyisulfinylovou skupinu 3-methoxyfenyIsulfinylovou skupinu, 4methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 2-methylfenylsulfinylovou skupinu, 3-methylfenylsulfinylovou skupinu a 4-methyifenyisulfinylovou skupinu.
-6II
Specifičtějšími významy obecného substituentu Z v případě, že znamená fenylsulfonylovou skupinu případně substituovanou až 2 substituenty, zahrnují významy fenylsulfonylové skupiny případně substituované 1 substituentem, zahrnující fenylsulfonylovou skupinu, 2-fluorfenylsulfonylovou skupinu, 3-fluorfenylsulfonylovou skupinu, 4-fluorfenylsulfonylovou skupinu, 2-chlorfenylsulfonylovou skupinu, 3-chlorfenylsulfonylovou skupinu, 4-chlorfenylsulfonylovou skupinu, 2-kyanofenylsulfonylovou skupinu, 3-kyanofenylsulfonylovou skupinu, 4—kyanofenylsulfonylovou skupinu, 2-hydroxyfenylsulfonylovou skupinu, 3-hydroxyfenylsulfonylovou skupinu, 4-hydroxyfenylsulfonylovou skupinu, 2-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 3-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 4-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 2methylfenylsulfonylovou skupinu, 3-methylfenylsuIfonylovou skupinu a 4-methylfenylsulfonylovou skupinu.
Specifičtějšími významy obecných substituentů R2 a R3 v případě, že znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy případně substituovanou až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, jsou alkylové skupiny, které jsou substituované pouze fluorem, zahrnující fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 1-fluorethylovou skupinu, 1,1-difluorethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 1,2-difluorethylovou skupinu, 1,1,2-trifluorethylovou skupinu, 1,2,2-trifluorethylovou skupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, 1,2,2,2-tetrafluorethylovou skupinu a 1,1,2,2,2-pentafluorethyIovou skupinu.
Specifický amid podle vynálezu má obecný vzorec Id
(Id) ve kterém
A) X znamená skupinu ArY, ve které
Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfmylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 2oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu a
Z znamená atom vodíku, kyano-skupinu, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, íl nebo
Β) X znamená skupinu CN a
Z znamená fenylsulfonylovou skupinu a
R2aR3jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy případně substituovanou až 2k+1 fluorovými skupinami, kde k je počet uhlíkových atomů v uvedené alkylové skupině s 1 až 3 alkylovými skupinami, s výhradou spočívající v tom, že R2 a R3 oba neznamenaj í methylovou skupinu, přičemž toto specifické postavení mají i farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery tohoto amidu a farmaceuticky přijatelné soli uvedeného amidu a uvedených esterů.
Výhodný amid podle vynálezu má obecný vzorec Id, ve kterém X znamená ArY a ve kterém Ar, Y a Z jsou zvoleny z množiny zahrnující:
i) Y znamená sulfonylovou skupinu, Z znamená atom vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
fenylovou skupinu případně substituovanou 1 substituentem zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu a 3-hydroxyfenylovou skupinu, šesti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu a 2-pyrimidinylovou skupinu, a
pěti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-thienyIovou skupinu a 2-thiazolylovou skupinu, ii) Y znamená sulfonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4pyridylovou skupinu a Z je zvolen z množiny zahrnující kyano-skupinu, atom fluoru, hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu a methylovou skupinu, a
iii) Y znamená karbonylovou skupinu, Z znamená atom vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu a 2-pyridylovou skupinu, a
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující
i) R2 znamená trifluormethylovou skupinu a R3 je zvolen z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu a
ii) R2 znamená difluormethylovou skupinu a R3 znamená difluormethylovou skupinu,
-8CZ 282503 B6 přičemž toto výhodné postavení mají i farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceuticky, přijatelné soli uvedeného amidu a uvedených hydrolyzovatelných esterů.
S-konfigurace obvykle představuje výhodnou stechiometrii sloučenin podle vynálezu.
Specifickými výhodnými amidy podle vynálezu jsou amidy zvolené z množiny zahrnující:
N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
S-(-)-N/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyIpropanamid,
S-{-)-N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difIuormethylpropanamid,
N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluonnethylmethylpropanamid,
N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid a
N-/3-hydroxy—4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Výše uvedené sloučeniny jsou výhodné vzhledem k tomu, že jsou ve svém účinku selektivní pro močový měchýř a nemají přitom žádný významný účinek na kardiovaskulární systém, což bylo prokázáno měřením účinků na krevní tlak při testu in vivo stanovujícím selektivitu uvedených sloučenin.
Amidy obecného vzorce I mohou být připraveny postupy, které jsou známé pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Tyto způsoby přípravy výše definovaných amidů obecného vzorce I tvoří další znaky vynálezu a jsou ilustrovány následujícími postupy, přičemž zde uvedené významy generických skupin jsou totožné z výše uvedenými významy, pokud není výslovně uvedeno jinak. Amidy obecného vzorce I mohou být takto připraveny:
a) kopulací anilinu obecného vzorce II
s kyselinou obecného vzorce III
-9íl (III)
ve kterém G znamená hydroxy-skupinu. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti vhodného kopulačního činidla. Mohou být použita vhodná známá kopulační činidla, zejména standardní peptitová kopulační činidla, například thionylchlorid (viz Morris a kol., J. Med. Chem., 34, 447, (1991)), karbonyldiimidazol (CDI) a dicyklohexylkarbodiimid, případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým je dimethylaminopyridin (DMAP) nebo 4~pyrrolidinpyridin. Vhodnými rozpouštědly jsou dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kopulační reakce může být provedena při teplotě asi -40 až 40 °C,
b) odstraněním ochranné skupiny v chráněném amidu obecného vzorce IV
(IV) ve kterém PG znamená vhodnou ochrannou skupinu, jakou je benzylová skupina. Příklady vhodných reakčních činidel pro použití při štěpení etherového zbytku za vzniku hydroxylové skupiny zahrnují 1) vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia na uhlí (tj. hydrogenolýza), 2) bromovodík nebo jodovodík, 3) trimethylsilyljodid a 4) alkylsulfidy nebo fosfidy. Uvedená reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethanol, methanol, acetonitril nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě asi -40 až 100 °C,
c) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfinylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, oxidací odpovídajícího substituovaného nebo nesubstituovaného fenylsulfidu. Vhodnými oxidačními činidly jsou manganistan draselný, ozón, jodistan sodný a peroxid vodíku. Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je diethylether, methanol, ethanol, voda, kyselina octová, jakož i směsi dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel. Reakce může být provedena při teplotě -40 až 70 °C,
d) reakcí amidu obecného vzorce V
(V)
- 10III která je dostatečně bázická (například dialkylamid lithný, jako například díisopropylamid lithný) k vytvoření amidového dianiontu a následnou reakcí takto získaného dianiontu s kyslíkem v přítomnosti redukčního činidla (například trifenylfosfin) za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I; uvedený sled reakcí může být proveden při teplotě asi -100 až -20 °C ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo diethylether,
e) v případě sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu, reakcí odpovídající substituované nebo nesubstituované sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém hodnota odpovídající X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu a Hal znamená halogenový substituent (například odpovídající chlorid), s odpovídajícím alkalickokovovým amidovým dianiontem obecného vzorce VII
ve kterém Am znamená alkalický kov, například sodík nebo lithium. Tato reakce může být provedena při teplotě asi -40 až asi 100 °C a ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran,
f) reakcí alky testerové sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R4 znamená alkylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy (například methylovou, ethylovou nebo propy lovou skupinu) s alkylmagnesiumhalogenidem. ve kterém alkylový zbytek obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy (tj. s Grignardovým činidlem). Reakce, tj. přidání Grignardova činidla k esteru, může být provedena při teplotě asi -100 až asi 20 °C a ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo diethylether. Mohou být použity i vyšší alkylestery, avšak jejich použití zde nepředstavuje žádnou výhodu,
-11I!
g) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IXa
(IXa) s odpovídajícím substituovaným nebo nesubstituovaným trifenylhliníkem nebo tetrafenylcínem a oxidem uhelnatým v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je bis-(trifenylfosfin)paladium(Il)chlorid. Tato reakce může být provedena při teplotě asi -20 až asi 100 °C ve vhodném rozpouštědle, jakým je benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo diethylether,
h) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, oxidací sloučeniny obecného vzorce IXb
na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená odpovídající substituovaný nebo nesubstituovaný benzoylový zbytek. Při této reakci mohou být vhodně použita oxidační činidla, jakými jsou brom a pyridiniumdichromát, a rozpouštědla, jakými jsou methanol, resp. dichlormethan.
V případě, že výchozí látky nezbytné pro výše uvedené postupy nejsou komerčně dostupné, potom mohou být takové výchozí látky připraveny postupy, které zahrnují standardní postupy organické chemie, postupy, které jsou analogické s postupy pro přípravu strukturně obdobných sloučenin nebo postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy anebo postupy uvedenými v příkladech. V následující části popisu se Ar vztahuje k nesubstituované nebo substituované fenylové skupině nebo k heterocyklické skupině, které byly definovány výše.
Obecně mohou být sloučeniny obecných vzorců IV, V, VIII, IXa a IXb připraveny postupem, který je analogický s postupem popsaným jako způsob a) pro přípravu amidu obecného vzorce I, tzn. kopulací příslušného odpovídajícího anilinu s příslušnou odpovídající kyselinou. Za účelem přípravy chráněného amidu obecného vzorce IV může být takto odpovídající anilin obecného vzorce II kopulován s kyselinou obecného vzorce III, ve kterém skupinou odpovídající G je OPG. Uvedená chráněná kyselina může být připravena konvenčním způsobem, například i) esterifikací kyseliny obecného vzorce III, ve kterém G znamená hydroxy-skupinu, za použití konvenčního esterifíkačního postupu, jakým je reakce s nižším alkoholem (například methanolem) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (jakým je například kyselina sírová, ii) reakcí takto
- 12CZ 282503 B6 získaného esteru s činidlem, který poskytuje ochrannou skupinu PG, jakým je benzylchlorid (za vzniku benzylové ochranné skupiny) nebo libovolné konvenční silylační činidlo, které je obvykle používané pro tyto účely (například 2-trimethylsilylethoxymethylchlorid, SEM, v přítomnosti vhodné báze, jakou je hydroxid sodný nebo triethylamin, případně v přítomnosti katalyzátoru, 5 jakým je dimethylaminopyridin, a iii) štěpením esterové skupiny za mírně alkalických podmínek (tj. použi tím báze, jakou je uhličitan draselný) za vzniku požadované chráněné kyseliny.
Jakožto další příklad lze uvést, že sloučenina obecného vzorce IXa může být připravena kopulací kyseliny obecného vzorce ΠΙ, ve kterém G znamená hydroxy-skupinu, s anilinem obecného 10 vzorce Π, ve kterém skupinou odpovídající X je jod a E znamená skupinu CH. Pro odborníka v daném oboru je samozřejmé, že sloučeniny mající ostatní výše uvedené vzorce mohou být připraveny analogickým způsobem za použití příslušných odpovídajících výchozích látek.
Anilin obecného vzorce XI
(XI) nh2 ve kterém n znamená 0, 1 nebo 2 (tj. anilin obecného vzorce Π, ve kterém X znamená ArS, ArSO nebo ArSO2) může byl připraven redukcí odpovídající nitro-sloučeniny obecného vzorce ΧΠ
(XII)
vhodným redukčním činidlem, které je v daném oboru dobře známé (viz A. Courtin, Helv. Chim. Acta, 66, 1046 (1983); H. Gilman a kol., J. Amer. Chem. Soc., 69, 2053 (1947)). Vhodnými 25 redukčními činidly jsou dihydrát chloridu cínatého v ethanolu při teplotě 20 °C a teplotě varu pod zpětným chladičem, železo ve směsi vody a ethanolu při teplotě 20 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem a katalytická hydrogenace za použití paladiového nebo platinového katalyzátoru při teplotě 20 až 50 °C.
Anilin obecného vzorce XI, ve kterém n znamená 2 může být rovněž připraven kyselou hydrolýzou (vodná HCl/ethanol při teplotě varu pod zpětným chladičem) acetanilidu obecného vzorce XIII
NH-CO-CH3 za vzniku odpovídajícího anilinu.
(XIII)
- 13 II
Nitro-sloučenina obecného vzorce ΧΠ, ve kterém n znamená 1 nebo 2, může být připravena oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce XH, ve kterém n znamená 0 (tj. odpovídajícího sulfidu), čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce XH, ve kterém n znamená 1 nebo 2. Vhodnými reakčními činidly pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XH, ve kterém n znamená 1, jsou jodistan draselný ve vhodném rozpouštědle, jakým je methanol nebo dioxan, při teplotě 20 až 80 °C, brom a uhličitan draselný ve směsi methylenchloridu a vody při okolní teplotě, a 30% peroxid vodíku v kyselině octové při okolní teplotě. Vhodnými reakčními činidly pro přípravu sloučeniny obecného vzorce ΧΠ, ve kterém n znamená 2, jsou manganistan draselný ve směsi kyseliny octové a vody při okolní teplotě, 30% peroxid vodíku v kyselině octové při teplotě 70 °C, oxon ve směsi ve směsi metanolu a vody při teplotě okolí a kyselina m-chlorperbenzoová v methylenchloridu při teplotě 0 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem.
Nitro-sloučenina obecného vzorce ΧΠ, ve kterém n znamená 0 nebo 2, může být rovněž připravena reakcí odpovídající alkalickokovové soli kyseliny obecného vzorce ArSOnAm, ve kterém Am znamená alkalický kov, jakým je sodík, lithium nebo draslík, s halogenidem obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém Hal znamená halogenový substituent (jakým je chlor). Reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je směs ethanolu a vody, dimethylformamid nebo dimethylacetamid při teplotě 20 až 155 °C.
Nitro-sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 0 nebo 2, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ArHal, ve kterém Hal znamená halogen (například 2-chlor-5-nitropyridin) s odpovídající solí obecného vzorce XV
(XV) no2 (n=0 nebo 2) ve kterém Am znamená alkalický kov, jakým je sodík, lithium nebo draslík. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je směs ethanolu a vody, dimethylformamid nebo dimethylacetamid, při teplotě 20 až 155 °C.
Anilin obecného vzorce XVI
- 14 II (XVI)
může být připraven reakcí odpovídající kyseliny obecného vzorce ArCCLH nebo odpovídajícího anhydridu obecného vzorce ArCO-O-COAr s anilinem v přítomnosti polyfosfonové kyseliny (viz například B. Staškům, J. Org. Chem., 29, 2856, (1964) a A. Denton a kol., J. Chem. Soc., 4741 (1963)).
Je třeba uvést, že mnohé výchozí látky pro výše uvedené syntézní postupy jsou komerčně dostupné a/nebo rozsáhle popsané v odborné literatuře.
V případech, kdy jsou sloučeniny obecného vzorce I (nebo Id) dostatečně bázické nebo kyselé k tomu, aby byly schopné tvořit stabilní soli, potom mohou být takové sloučeniny podány ve formě soli a tyto soli mohou být připraveny konvenčními postupy, například dále popsanými postupy. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou adiční soli s organickými kyselinami, které tvoří fysiologicky přijatelný aniont, například tosylát, methansulfonát, acetát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, alfa-ketoglutarát a alfa-glycerofosfát. Vhodnými solemi s anorganickými kyselinami mohou být síran, dusičnan a hydrochlorid. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány za použití velmi dobře známých standardních postupů, například reakcí dostatečně bázické sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejího esteru) s vhodnou kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný aniont. U mnoha sloučenin podle vynálezu je rovněž možné připravit odpovídající sůl alkalického kovu (například sodnou, draselnou nebo lithnou sůl) nebo kovu alkalických zemin (například vápenatou sůl) reakcí amidu obecného vzorce I (a v některých případech reakcí esteru) s jedním ekvivalentem hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například ethoxidu nebo methoxidu) ve vodném prostředí a následnými konvenčními čisticími postupy.
In vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin podle vynálezu mohou byt připraveny kopulací s farmaceuticky přijatelnou karboxylovou kyselinou nebo s jejím aktivovaným derivátem. Tato kopulace může být například provedena reakcí amidu obecného vzorce I s příslušným chloridem kyseliny (například s acetylchloridem, propionylchloridem nebo benzoylchloridem) nebo anhydridem kyseliny (například s anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridem kyseliny benzoové) v přítomnosti vhodné báze, jakou je triethylamin. Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že pro přípravu uvedených in vivo hydrolyzovatelných esterů mohou být použity i další vhodné karboxylové kyseliny (včetně jejich aktivovaných derivátů) a že i tyto spadají do rozsahu vynálezu. Při těchto reakcích mohou být použity i katalyzátory, například 4-dimethylaminopyridin.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I používá k léčení močové inkontinence, potom se podává ve formě vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato kompozice je uzpůsobena pro zvolený specifický způsob podání. Tyto farmaceutické kompozice spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Mohou být získány použitím konvenčních postupů a farmaceutických pomocných látek a pojiv a mohou mít různé dávkovači formy. Tyto farmaceutické kompozice mohou mít například formu tablet, kapslí a roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků nebo suspenzí pro intravaskulámí (například přímo do močového měchýře), subkutánní nebo intramuskulámí injekci nebo infuzi nebo formu náplasti pro transdermální podání.
- 15 II
Podaná dávka sloučeniny obecného vzorce I se bude řídit obecně známými principy a bude takto záviset na způsobu podání, závažnosti inkontinence a velikosti a věku pacienta. Obecně bude sloučenina obecného vzorce I podávána teplokrevnému živočichu (zejména člověku) tak, aby došlo k přijetí účinné orální dávky, obecně denní dávky v rozmezí od asi 50 do asi 500 mg. U výše specifikovaných sloučenin, které jsou výhodnými sloučenina vzhledem k tomu, že jsou selektivní pouze pro močový měchýř, může celková denní dávka činit 50 až asi 2000 mg. Při podání několika násobku minimální účinné dávky sloučenin podle vynálezu pokusným zvířatům v průběhu dále uvedených testů nebyly u těchto pokusných zvířat pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Pro odborníka v daném oboru je zřejmé že sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může být podávána současně s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy; které jsou léčebně kompatibilní se sloučeninami podle vynálezu.
Relaxační účinek sloučenin podle vynálezu na hladké svaly a jejích použitelnost ve funkci léčiv pro léčení močové inkontinence mohou být prokázány příslužně uzpůsobenými testy in vitro, jakým je například dále popsaný test. Sloučeniny podle vynálezu obvykle mají IC50 při tomto testu rovnou asi 30 mikromolům nebo nižší. Koncentrace IC50 je velmi dobře známý pojem a znamená koncentraci testované sloučeniny, která in vitro způsobí 50% snížení kontrakce tkáně močového měchýře při následujícím testu.
Samečkové morčat albino Hartley s tělesnou hmotností 450 až 500 g se utratí cervikální dislokací. Otevře se spodní břišní dutina a lokalizuje se močový měchýř, který se potom očistí od přilehlé a tukové tkáně. Odstřihnou se dva pánevní nervy na ventrálním povrchu močového měchýře. Močový měchýř se potom oddělí v místě nad vstupem močové trubice a vyjme. Promyje se Krebs-Henseleitovým pufrovacím roztokem (složení v mM: NaCl 118,0, KC1 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25 a D-glukóza 11,1) a uloží na pufrem nasáklou gázu v petriho misce. Kupole měchýře se odřízne a uloží jako odpad.
Pomocí nůžek se v měchýři provede středo-ventrální řez a měchýř se rozloží na gáze na plocho. Horní a dolní okraj měchýře se odstřihne a zbývající sekce svalu vypuzovače se potom rozřízne na dva podélné (horizontální) proužky, mající přibližnou šířku 2,0 mm. Tyto dva proužky se potom rozříznou středo-dorsálním řezem, čímž se získají čtyři pásky stejných rozměrů. Každý z těchto pásků takto obsahuje jak ventrální, tak i dorsální část močového měchýře.
Každý z uvedených proužků se na jednom konci přímo přiváže ke skleněné nosné tyčince, zatímco ke druhému konci se přiváže kus hedvábného šicího vlákna. Skleněné tyčinky se fixují ve 20 ml tkáňových lázních a šicí vlákna připojená k opačným koncům uvedených pásků se připojí k napěťovému snímači (model Grass FT03).
Tkáně se zalijí Krebs-Henseleitovým pufrovacím roztokem. Tato lázeň se zahřívá na teplotu 37 °C a intenzivně probublává směsí obsahující 5 % CO2 a 95 % O2. Lázeň by měla mít hodnotu pH blízkou 7,4.
Napěťové snímače jsou připojené k polygrafii (model Grass 7E) a přes interface spojené se systémem pro zpracování signálů Modular Instrument Micro 5000 za použití softwaru Biowindow Data Acquisition Software (Microsoft OS/2 s IBM-kompatibilním PC).
Polygrafje kalibrován při 5 mV/cm a kalibrace je překontrolována na linearitu při hmotnostech 5 a 0,5 gramu.
Uvedená tkáň se v pufřu inkubuje bez předpětí po dobu 15 minut, a potom po dobu 30 minut s aplikovaným předpětím. Aplikované předpětí činí 2 gramy, které relaxuje na přibližně 1 gram.
- 16II
Tkáň se promývá v 15 minutových intervalech, přičemž před každým promytím se napětí nastaví na 2 gramy. Po této 45 minutové vyvažovači periodě se aplikuje první dávka 15 mM KC1 (celková koncentrace v lázni). Po 10 minutách se tkáň promyje a potom se ještě dvakrát promyje v 15 minutových intervalech, přičemž se před každým promytím nastaví napětí na 2 gramy.
Když tkáň po finálním promytí relaxuje do stabilního stavu, dávkuje se znovu 15 mM KC1. Jakmile tkáň dosáhne stabilního stavu, získají se v systému Biowindows Data Acquisition Systém základní data, čehož se dosáhne zprůměrováním 5 minutových dat a vzorkováním při 32 Hz. Jakmile se získají základní data, dávkují se testované sloučeniny kumulativním způsobem v přírůstcích poloviny logaritmické jednotky. Kontaktní čas pro každou dávku činí 10 minut, přičemž finálních 5 minut je časovou periodou, ve které se získají data dávka-odezva. Jestliže 30 μΜ testované sloučeniny nezruší mechanickou aktivitu svalu vypuzovače, potom se dávkuje 30 μΜ cromakalimu za účelem dosažení maximální odezvy. Účinky testovaných sloučenin se vyjádří jako procentický podíl maximální relaxace agonistem indukovaného napětí.
Typickými hodnotami IC50 při výše uvedeném testu jsou 1,27 ± 0,31 μΜ pro sloučeninu z příkladu 1 a 5,14 ± 1,89 μΜ pro sloučeninu z příkladu 2.
Účinnost sloučenin podle vynálezu může být rovněž demonstrována standardními testy in vivo. V následující části popisu je uveden popis takového standardního testu, který je použit pro vyhodnocení schopností testovaných sloučenin relaxovat hladké svaly.
Krysí samečkové Wistar s tělesnou hmotností 450 až 550 g se anestetizují intraperitoneálně (20 mg/kg, i.p.) Nembutalem a intraperitoneálně (80 mg/kg) Ketaminem. Do průdušnice se zavede kanyla za účelem zabránění ucpání dýchacích cest. Tělesná teplota se udržuje pomocí vyhřívacího polštářku. Arteriální krevní tlak a srdeční rytmus se měří tlakovým snímačem připojeným k polyethylenové trubce (PE 50), která byla zavedena do pravé karotidy. Za účelem podávání účinných sloučenin se do pravé hrdelní žíly zavede kanyla. Močový měchýř se potom vyjme středo-abdominálním řezem a moč se z něho vyprázdní mírným manuálním stlačením. Vrcholem kupole močového měchýře se zavede do otvoru o průměru asi 3 až 4 mm katétr (PE 50) a sváže se šicí nití (hedvábí 4-0) za účelem zabránění netěsnosti. Katétr v měchýři se potom spojí s tlakovým snímačem pro měření tlaku v močovém měchýři. Močový měchýř se potom opětovně vloží do abdominální dutiny a abdominální řez se z výjimkou místa, kterým prochází katétr, těsně sešije. Močový měchýř se potom nechá uvést do rovnovážného stavu v průběhu 15 minutové periody. Po uplynutí této vyvažovači periody se krysám infuzí zavádí přímo do močového měchýře fyziologický roztok po celou dobu experimentu rychlostí 0,05 ml/min. Močový měchýř se přitom monitoruje za účelem zjištění počátku kontrakcí močového měchýře. Když tyto kontrakce započnou, posečká se před podáním testované sloučeniny ještě 30 až 45 minut, v průběhu této doby dojde ke stabilizaci průběhu kontrakcí u pokusného zvířete.
Testované sloučeniny se podávají intravenózně a nejvyšší dávkou je dávka 3 mg/kg. Při tomto testovém modelu byla rovněž testována referenční účinná látka cromakalim (SmithklineBeecham), která byla podávána intravenózně v dávkovém rozmezí 0,05 až 0,5 mg/kg.
Výše uvedený test in vivo umožňuje vyhodnotit účinek testované sloučeniny jak na krevní tlak, tak na kontrakce močového měchýře (cystometrická účinnost). Krevní tlak se měří bezprostředně po injekci účinné látky a potom ještě po 5, 15 a 30 minutách. Kontrakce močového měchýře způsobující močení jsou indukovány pomalou plynulou infuzí fyziologického roztoku přímo do močového měchýře. Průměrná změna (v sekundách vzhledem ke kontrolnímu pokusu) v trvání interkontrakčního intervalu (čas mezi kontrakcemi) v průběhu přibližně 20 minutové periody se zaznamená pro každou sloučeninu.
- 17II
Typický výsledek uvedeného testuje uveden v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Dávka Změna v MBP Změna v IC
0 min 5 min 15 min 30 min
Příklad 5 3 -63 -52 -37 -28 +77
Dávka je uvedena v mg/kg,
MBP = střední arteriální krevní tlak. Hodnoty jsou uvedeny v mm Hg a vyjadřují změny oproti 10 kontrolnímu pokusu; časy 0, 5, 15 a 30 minut se počítají po intravenózním podání sloučeniny, přičemž čas 0 znamená, že měření bylo provedeno bezprostředně po uvedeném intravenózním podání testované sloučeniny, IC = ínterkontrakční interval; změna v IC = maximální odezva v sekundách vzhledem ke kontrolnímu pokusu.
V následující části popisu bude popsán test in vivo, který je komplementární k výše popsaným testům a který může být použit za účelem zjištění, zdaje testovaná sloučenina účinná a kromě toho zdaje sloučenina podrobená testu v jejím účinku selektivní pro močový měchýř a zda nemá výraznější kardiovaskulární účinky v případě, kdy je podána perorálně. Sloučeniny podle vynálezu, které byly výše označeny jako výhodné právě vzhledem kjejich selektivitě pro 20 močový měchýř, se při tomto testu ukazují jako účinné a selektivní.
Krysí samečkové Wistar s tělesnou hmotností 400 až 500 g se anestetizují intraperitoneálním podáním 50 mg/kg Nembutalu. U každé krysy se vyholí břišní oblast a přední a zadní část krku, načež se na vyholenou kůži aplikuje povidon-jod. Za účelem katetrizace karotidy se malým 25 ventrálně-cervikálním řezem obnaží levá karotida. Obnažený prostor se zaplaví 2% roztokem lidocainu HC1 za účelem relaxace cévy. Do arterie se přibližně 2,4 cm zavede katétr naplněný 0,9% fyziologickým roztokem tak, aby jeho špička zasahovala do obloukovitého ohnutí srdečnice. Distální konec katétru se exteriorizuje v šíjové části krku, naplní heparinem (1000 jednotek/ml) a tepelně zataví. Za účelem katetrizace močového měchýře se zavedou 30 katétry metodou popsanou T. L. Yaksh-em, P. A. C. Durant-em a C. R. Brentem v Micturition in rats: A chronic model for study of blader function and effect of anesthesia, Am. J. Physiol. 251 (Regulátory Integrative Comp. Physiol.20):Rl 177-R1185, 1986. Močový měchýř se obnaží středo-abdominálním řezem. Asi 1 cm od horního konce řezu se skrze abdominální sval zavede trokar, který dále prochází pokožkou v zadní části krku. Skrze trokar se zavede katétr naplněný 35 fyziologickým roztokem. Pomocí kauteru Accu-Temp se v kopuli močového měchýře vytvoří malý otvor. Do močového měchýře se potom zavede katétr, který se zajistí hedvábnou ligaturou (4-0). Do katétru se zavede fyziologický roztok a ověří se jeho průchodnost. Vnější konec katétru se tepelně zataví, aby se zamezilo unikání moči. Abdominální svaly a kůže se zašijí. Oba katétry se provléknou kotvicím očkem z nerezavějící oceli (Instech), které se potom přišije 40 k subkutánnímu svalu v místě exteriorizace. Kůže se potom nad očkem těsně sešije. Pokusná zvířata se potom nechají přijít k sobě.
až 48 hodin po tomto chirurgickém zákroku se každá krysa umístí do metabolické klece a prostřednictvím uvedeného kotvícího očka se připojí k systému pružného vodítka s točnou 45 (Instech) za účelem zabránění poškození katétrů a umožnění volného pohybu pokusných zvířat.
Karotidový katétr se připojí za účelem měření krevního tlaku k tlakovému čidlu Gould P23XL. Katétr zavedený do močového měchýře se spojí s Čepadlem zajišťujícím infuzi fyziologického roztoku a k tlakovému čidlu prostřednictvím polyethylenové trubky (PE50) a čtyřcestného uzavíracího kohoutu. Za účelem měření množství moči se pod klec umístí váhy se sběrným 50 pohárkem.
- 18 CZ 282503 B6
Krysy se zváží, načež se simuluje dávkování účinné látky (zavede se dávkovači jehla, avšak touto jehlou se nezavádí žádná tekutina) a započne se transvesikální infúze fysiologického roztoku (0,18 ml/min) a v této infúzi se pokračuje v průběhu celého experimentu. Pomocí 5 záznamového systému Grass Polygrapg nebo Gould TA4000 se potom měří variace krevního tlaku, srdečního rytmu, intravesikálního tlaku a množství vyloučené moči. Pokusná zvířata se takto ponechají dosáhnout vyváženého stavu, kdy se systém močení stane konsistentní (přibližně po dobu 45 až 90 minut). Po dosažení tohoto okamžiku se zaznamená základní hodnota každého měřeného parametru a krysám se podá perorálně příslušná dávka sloučeniny (v 75% vehikulu io PEG 400-fyziologický roztok) v takových koncentracích, aby objem podané tekutiny činil ml/kg tělesné hmotnosti. Účinek testovaných sloučenin na sledované parametry se zaznamenává po dobu pěti hodin po podání testovaných sloučenin. Jakožto referenční se použije cromakalim (Smithkline-Beecham).
Experimentální výsledky získané jak pro interval mezi kontrakcemi, tak pro srdeční rytmus jsou vyjádřeny jako střední procentická změna od základní hodnoty, přičemž každé pokusné zvíře si samo slouží jako kontrolní pokusné zvíře. Střední arteriální krevní tlak je vyjádřen jako střední změna v mm Hg vzhledem k uvedené základní hodnotě. Některé získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina Dávka (mg/kg)1 Čas2 CIC3 CMBP4 (mm Hg) %CHR5
cromakalim 1.0 1 54 ± 5 -18 ± 4 20 ±5
2 76+15 -18 ±6 15 + 4
3 104 ± 5 -14 ±5 13 ± 2
4 129 ± 5 -11 ±4 10 + 4
5 114 ±25 -12 ±3 9±4
Příklad 61 3 mg/kg 1 35 ± 3 1 ± 1 -3 ±2
2 53 ± 5 -1 ± 1 -4 + 3
65 ± 5 -2± 1 -2 ±4
4 c 57 ± 5 -1 ±2 -2 ±3
90 ± 10 -4 ± 1 -2 ±2
Příklad 59 3 mg/kg 1 39 ± 5 0 + 2 1 ± 1
2 74 ± 11 1+2 2 + 3
3 96 ± 9 -1 ± 1 0 + 4
4 108 ± 6 -2± 1 2 + 2
5 124 ± 9 -7 ± 1 3 ±4
Poznámky: všechny hodnoty jsou vyjádřeny vzhledem ke kontrolním hodnotám mg/kg znamená miligramy na kilogram tělesné hmotnosti, čas je měřen v hodinách po podání dávky účinné sloučeniny,
CIC znamená zkratku pro změnu interkontrakčního intervalu močového měchýře,
4 CMBP znamená zkratku pro změnu středního arteriálniho tlaku, % CHR znamená zkratku pro procentickou změnu srdečního rytmu
- 19II
Při výše uvedených testech bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při jednom nebo více z těchto testů. Pokud jde o výše uvedené sloučeniny, které byly označeny jako výhodné vzhledem kjejich selektivnímu účinku pouze na močový měchýř, byla většina těchto sloučenin rovněž testována in vivo na psech, přičemž všechny takto testované sloučeniny vykazovaly jak uvedenou účinnost, tak i zmíněnou selektivitu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezuji. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
i) operace reakčních stupňů jsou prováděny při pokojové nebo okolní teplotě, tzn. při teplotě v teplotním rozmezí od 18 do 25 °C, ii) odpařování rozpouštědla se provádí v rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně nejvýše 60 °C, iii) mžiková chromatografie se provádí na silikagelu typu Měrek Kieselgel (Art 9385), sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu typu Měrek Kieselgel 60 (Art 7734), přičemž oba uvedené typy silikagelu jsou komerčně dostupné u firmy E.Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo, a chromatografie na tenké vrstvě se provádí na 0,25 mm silikagelových deskách Analtech GHLF (Art 21521), komerčně dostupných u firmy Analtech, Newark, USA, iv) obvykle se průběh reakcí sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě a reakční doby jsou uváděny pouze pro ilustraci,
v) teploty tání jsou nekorigované a jde o teploty tání produktů získaných popsanými postupy; v důsledku polymorfie mohou být při různých postupech připraveny látky s odlišnými teplotami tání.
vi) všechny finální produkty jsou při chromatografii na tenké vrstvě v podstatě čisté a mají uspokojivá nukleární magnetickorezonanční spektra a výsledky elementární mikroanalýzy, vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci, a
viii) snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pascalech (Pa), zatímco ostatní tlaky jsou uvedeny jako naměřené tlaky v barech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-/4-(2-Fluorfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-2 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se rychle přidá thionylchlorid (1,13 g, 9,5 mmolů) a směs (po několika minutách se vyloučí sraženina) se míchá
-20CZ 282503 B6 po dobu jedné hodiny při teplotě -15 až 5 °C. Potom se v jediné porci přidá 4—(2— fluorfenylsulfonyl)benzenamin (1,51 g, 6,0 mmolů) a získaná směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Rezultující roztok se potom nalije do vody a zakalený roztok se dekantací oddělí od rezultujícího gumovitého produktu a zfiltruje se přes tenký filtrační polštářek Celitu. Celitový polštářek se potom promyje methylenchloridem a získaný roztok se přidá k roztoku gumovitého produktu v methylenchloridu. Sloučený methylenchloridový roztok se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. K rezultujícímu gumovitému produktu se přidá hexan (100 ml) a dostatečné množství methylenchloridu (asi 100 ml) k převedení uvedeného produktu do roztoku. Methylenchlorid se potom odpařuje na parní lázni za atmosférického tlaku až do okamžiku, kdy se objeví zákal. Roztok se potom ochladí, načež se škrábáním špachtle o stěnu kádinky iniciuje počátek krystalizace. Směs se potom vrátí na parní lázeň, kde se zahustí za míchání na finální objem 100 ml. Po ochlazení se pevný podíl odfiltruje, čímž se získá požadovaný propanamid ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 1,92 g (82%), teplota tání: 124-133 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, dé-DMSO) 1,59(s, 3H,CH3),
7,41(t, lH,aromat.), 7,51(t. lH,aromat.), 7,59(s. 1H.OH), 7,77(m, lH,aromat.), 7,85(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 7,98-8,06(m,3 H,aromat.), 10,48(s,lH,NH), hmotové spektrum: (CI,CH4) 392(M-1).
elementární analýza:
C16H13F4NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,11 3,35 3,58
nalezeno 49,28 3,51 3,66.
Výchozí 4-(2-fluorfenylsulfonyl)benzenamin je popsán N. Sharghi a I. Lalezari v J. Chem. Eng. Data, 8, 276-8(1963)/
Příklad 2
N-/4-(2-Methylfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolů) v dimethylacetamidu (13 ml) se rychle přidá thionylchlorid (1,13 g, 9,5 mmolů) a směs (po několika minutách se vyloučí sraženina) se míchá při teplotě -20 až -10 °C po dobu jedné hodiny. Potom se v jediné porci přidá 4-(2-methylfenylsulfonvl)benzenamin (1,48 g, 6,0 mmolů) a směs se promyje 2 ml N.N-dimethylacetamidu a míchá při okolní teplotě přes noc. Získaný roztok se nalije do vody a zakalený roztok se dekantací oddělí od rezultujícího gumovitého produktu, načež se zfiltruje přes tenký filtrační polštářek Celitu. Celitový polštářek se potom promyje methylenchloridem a roztok se přidá k roztoku gumovitého produktu v methylenchloridu. Sloučený methylchloridový roztok se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Rezultující
-21 II gumovitý produkt se rozpustí v několika mililitrech methanolu a získaný roztok se po kapkách přidá ke 100 ml rychle míchaného 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí dekantací od gumovitého produktu, načež se tento produkt rozpustí v methylenchloridu, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Zbytek se rozpustí ve 125 ml methylenchloridu a zahřívá na parní lázni, přičemž se za účelem nahrazení methylenchloridu pomalu přidá 100 ml hexanu. Když se dosáhne objemu 125 ml, přidá se další množství hexanu (asi 50 ml) k dosažení zákalu. Po chlazení přes noc se rezultující pevný podíl odfiltruje, čímž se získá nečistý produkt. Tento produkt se dále míchá s 300 ml 0,5 N HC1 po dobu 45 minut, načež se vodná fáze dekantuje a zbylý gumovitý produkt se rozpustí v methylenchloridu, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vakua. Zbylý produkt se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, načež se k získanému roztoku přidá 50 ml hexanu a roztok se zahřívá na parní lázni k dosažení finálního objemu 100 ml. Po ochlazení se rezultující pevný podíl odfiltruje a vysuší při teplotě 100-120 °C/ 13 Pa po dobu 2,5 hodiny, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 1,78 g (77 %), teplota tání: 126-128 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
2,39(s,3H,aryl CH3), 7,3 7-8,10(m,8H,aromat.), 7,6(šir.s, 1H, OH ),
10,4(šir.s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH,) 388(M+1), elementární analýza:
CI7HióF3NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,71 4,16 3,62
nalezeno 52,64 4,16 3,59.
Výchozí 4-(2-methylfenylsulfonyl)benzenamin je popsán Η. Gilman-em a H. Smith Broadbentem v J. Amer. Chem. Soc., 69,2053 (1947).
Příklad 3
N-/4-(2-Methoxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolú) v N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se rychle přidá thionylchlorid (1,13 9, 9,5 mmolu) a směs (po několika minutách se vyloučí sraženina) se míchá při teplotě -15 až -5 °C po dobu jedné hodiny. Potom se v jediné porci přidá 4-(2-methoxyfenylsulfonyl)benzenamin (1,58 g, 6.0 mmolú) a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Získaný roztok se potom nalije do 300 ml 0,5 N roztoku HC1 a čirý supematant se oddělí dekantací a zbylý gumovitý produkt se vyjme methylenchloridem, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vakua. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, roztok se zfiltruje, načež se k němu přidá 50 ml hexanu a získaný roztok se krátce zahřeje na parní lázni až do okamžiku, kdy se započnou tvořit krystaly. Finální objem se vyjme 200 ml hexanu, směs se chladí v ledničce po dobu 3 hodin, načež se krystaly odfiltrují a promyjí hexanem. Pevný podíl se rozpustí v 700 ml methylenchloridu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem a
- 22 CZ 282503 B6 methylenchlorid se odpařuje, zatímco se pomalu přidává 250 ml hexanu. Směs se potom zahustí na finální objem 375 ml. Po ochlazení se pevný podíl odfiltruje a vysuší při teplotě 135 až 140 °C a tlaku 13 Pa po dobu 40 hodin, přičemž se získá požadovaný propanamid . 0,1 CH2C12 ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek; 1,41 g (57 %), teplota tání: 209-211 °C, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, de-DMSO) l,55(s,3H,CH3),
3,72(s,3H,CHjO), 5,73(s,0,2H,CH2Cl2), 7,11-7,17(m,2H,aromat.), 7,53(s,lH,OH),
7,61-7,97(m,6H,aromat.),
10,36(s,JH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 404 (M+l), elementární analýza:
C17H16F3NO5S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,87 3,96 3,40
nalezeno 49,71 3,96 3,35.
Výchozí 4-(2-methoxyfenylsulfonyl)benzenamin se získá následujícím způsobem:
Stupeň a
4-(2-Methoxyfenylsulfonyl)benzenamin
K míchané suspenzi 2-methoxyfenyl-4-nitrofenylsulfonu (12,36 g, 4,2 mmolu) a 90 ml absolutního ethanolu se v jedné porci přidá dihydrát chloridu cínatého (47,4 g, 21 mmolů). Získaná směs se zahřeje na teplotu 50 °C, kdy v důsledku exotermní reakce dochází k silnému zpětnému toku roztoku. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se nalije do ledové vody a silně zalkalizuje přidáním 350 ml 15% hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (3x275 ml), extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se získá bílý pevný produkt, který se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Po ochlazení se pevný podíl odfiltruje, přičemž se získá požadovaný benzenamin ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 5,38 g (49 %), teplota tání: 206-208 °C, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 3,75(s,3H,OCH3),
6,10(s,2H,NH2),
6,56-6,6 l(m,2H,aromat.), 7,07-7,13(m,2H,aromat.), 7,49-7,61 (m,3 H,aromat.),
7,90(dd,lH,J=8,l a 1,7 Hz,aromat.), hmotové spektrum: (CtCHj) 264(M+1), elementární analýza:
C13H13NO3S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,30 4,98 5,32
nalezeno 59,28 5,04 5,20.
Stupeň b
2-Methoxyfenyl—4-nitrofenylsulfid
K míchanému roztoku 2-methoxyfenyl-4-nitrofenylsulfidu (13,73 g, 5,25 mmolu) a kyseliny octové (800 ml) se rychle přidá roztok manganistanu draselného (9,97 g, 6,3 mmolu) ve vodě (350 ml). Po 45 minutovém míchání se reakční směs nalije do vody (2 litry), vyčeří přidáním siřičitanu sodného a odfiltrováním pevného podílu, vysuší po dobu několika hodin pří teplotě 40 °C/13 Pa a třikrát rekrystalizuje z absolutního ethanolu (300 ml). Požadovaný sulfon se takto získá ve formě bílých destiček.
Výtěžek: 12,46 g (81 %), teplota tání: 140-142 °C,
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl3) 3,79(s,3H,OCH3), 6,94(d,lH,J=8,4 Hz, aromat.), 7,16(t,J=7,6,lH,Hz aromat.), 7,5 8-7,64(m, 1H,aromat.), 8,13-8,19(m,3 H,aromat.), 8,31-8,35(m,2H,aromat.).
hmotové spektrum: (CI,CH4) 294 (M+l),
elementární analýza: CI3HnNO5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,24 3,78 4,78
nalezeno 53,23 3,79 4,79.
Stupeň c
2-Methoxyfenyl-4—nitrofenylsulfid
Roztok 4-chlomitrobenzenu (11,23 g, 7,13 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (75 ml) se přidá k draselné soli 2-methoxythiofenolu /připravené přidáním 2-methoxythiofenolu (10,0 g, 7,13 mmolu) k roztoku hydroxidu draselného (4,00 g, 7,13 mmolu) v methanolu a následným odstraněním methanolu za vakua-7 a promyje dalšími 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po míchání přes noc při okolní teplotě se směs nalije do ledové vody, míchá po dobu jedné hodiny, zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou vysuší přes noc při teplotě 40 °C/13 Pa. Světležlutý
-24 CZ 282503 B6 pevný poddíl se rekrystalizuje z 85% ethanolu (150 ml) a potom z hexanu (700 ml), přičemž se získá požadovaný sulfid ve formě bleděžlutých jehliček.
Výtěžek: 13,8 g (74 %), teplota tání: 90-92 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) 3,82(s,3H,OCH3),
7,01-7,06(m,2H,aromat.),
7,10-7,15(m,2H,aromat),
7,45-7,55(m,2H,aromat.),
8,02-8,07(m,2H,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 262(M+1) elementární analýza: CbHhNOjS
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,76 4,24 5,36
nalezeno 59,95 4,25 4,73.
Příklad 4
N-(4-Fenylsulfonyl-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K. míchanému roztoku 1,91 g (5,2 mmolů) N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methyIpropanamidu a 150 ml ledové kyseliny octové se přidá roztok 0,99 g (6,3 mmolů) nanganistanu draselného a 100 ml vody, přičemž tento přídavek se provede v jediné porci. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut, načež se nalije do 400 ml vody, vyčeří malým množstvím hydrogensiřičitanu sodného a třikrát extrahuje 250 ml podíly chloroformu. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získá olej, který se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (0%, 10%, 15% a 20%) ethyletheru v methylenchloridu. Získaný produkt se potom rekrystalizuje z hexanu obsahujícího malé množství ethylacetátu, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,57 g(75 %), teplota tání: 163-165 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) l,59(s,3H,CH3),
7,66-7,77(m,4H, aromat., OH),
7,99(d,2H,J=7,3Hz, aromat.), 8,32(d,lH,J=8,6Hz, aromat.),
8,4O-8,43(m,2H,aromat.), !0,77(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH») 399(M+1), . ·>>.
elementární analýza:
C17H13F3N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,26 3,29 7,03
nalezeno 51,28 3,31 7,01.
Výchozí N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propanamid
K. míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (2,16 g, 13,7 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (20 ml) se rychle přidá thionylchlorid 1,73 g, 14,5 mmolu) a směs (po několika minutách se vyloučí sraženina) se potom míchá při teplotě -20 až -10 °C po dobu jedné hodiny. Potom se v jediné porci přidá (4-amino2-kyano-fenyl)fenylsulfid (2,08 g, 9,2 mmolu) a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Rezultující roztok se potom nalije do 500 ml vody a extrahuje dvěma 100 ml podíly ethyletheru. Po odehnání ethyletheru se získá olej, který se chromatografuje na 325 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (0%, 5%, 10% a 20%) ethyletheru v methylenchloridu. Příslušné frakce eluátu se sloučí a rozpouštědlo se odežene za vakua. Zbytek se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C/13 Pa, přičemž se získá požadovaný N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methy lpropanam id.
Výtěžek 5,35 g (93 %), teplota tání: 124-126 °C, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300MHz, dé-DMSO) l,59(s,3H,CH3),
7,32-7,47(m,6H,aromat.), 7,59(s,lH,OH), 8,07(dd,lH,J=8,8, 2,3Hz,aromat.) 8,33(d, 1 H,J=2,3Hz,aromat.), 10,48(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 367(M+1).
Stupeň b
4-Amino-2-kyanofenylfenylsulfid
K míchané suspenzi 4-nitro-2-kyanofenylsulfídu (13,3 g, 5,19 mmolu) a 100 ml absolutního ethanolu se přidá dihydrát chloridu cínatého (58,6 g, 26 mmolů) v jediné porci. Tato směs se zahřeje na teplotu 60 °C, kdy dojde v důsledku exotermní reakce k silnému zpětnému toku roztoku. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se nalije do ledové vody a silně zalkalizuje přidáním 350 ml 15% hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (4 x 275 ml) a extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá olej, který se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (20%, 40%, 60%, 80% a 100%) methylenchloridu v hexanu. Příslušné frakce eluátu se sloučí a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získá 4-amino-2-kyanofenylfenyl-sulfid ve formě bleděžlutého pevného produktu.
-26 CZ 282503 B6
Výtěžek: 10,62 g (91%), teplotatání: 73-75 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) 4,01(s,2H,NH2), 6,78(dd,lH,J=8,5,2,6,aromat.), 6,95(d, 1 H,J=2,6,aromat.), 7,18-7,29(m,5H,aromat.),
hmotové spektrum: (CI,CH4) 227(M+1), elementární analýza: c13h10n2s
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,00 4,45 12,38
nalezeno 68,99 4,59 12,27
Stupeň c
4-Nitro-2-kyanofenylfenylsu 1 fid
K míchanému Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku (50 ml) draselné soli thiofenolu /připravené přidáním thiofenolu /7,1 ml, 6,9 mmolu) k roztoku hydroxidu draselného (3,84 g, 6,84 mmolu) v methanolu a následným odstraněním methanolu za vakua/ se po částech přidá 4chlor-3-kyanonitrobenzen (12,5 g, 6,84 mmolu). Po 2,5 hodinovém míchání reakční směsi při teplotě 105 °C se směs nalije do ledové vody, zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a rozpustí ve 300 ml ethanolu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti aktivního uhlí. Získaný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 35 ml vody a roztok se uloží do ledničky. Požadovaný produkt se získá ve formě pevné žluté látky.
Výtěžek: 13,3 g (76%), teplota tání: 82-84 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDC13) 6,93(d,lH,J=9,0Hz,aromat.),
7,5 l-7,62(m,5H,aromat.),
8,12(dd,lH,J=9,2, 2,5Hz,aromat.), 8,46(d, 1 H,J=2,5Hz,aromat.), hmotové spektrum:
(CfCHO 257(M+1), elementární analýza:
Ci3H8N2O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,93 3,15 10,93
nalezeno 60,87 3,41 10,95
-27II
Příklad 5
N-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (3,96 g, 25 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (36 ml) se rychle přidá thionylchlorid (3,10 g, 26 mmolů) a směs (po několika minutách se vyloučí sraženina) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -15 až -5 °C. Potom se vjediné porci přidá 4(fenylsulfonyl)benzenamin (3,97 g, 17 mmolů) a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Získaný roztok se nalije do vody a rezultující pevný podíl se odfiltruje, promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a vysuší při teplotě 65 °C po dobu dvou hodin. Pevný podíl se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se roztok míchá a zahřívá, přičemž se hexanem nahrazuje odpařující se methylenchlorid. Když bylo přidáno 250 ml hexanu (asi po přidání 180 ml se vyloučí sraženina), směs se zahustí na 250 ml a zchladí, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě světlehnědé pevné látky.
Výtěžek: 5,92 g (93%), teplota tání: 164-166 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) l,59(s,3H,CH3),
7,57-7,72(m,4H,OH,aromat.),
7,92-8,04(m,6H,aromat.),
10,43(s.lH,NH), elementární analýza:
C16H14F3NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,47 3,78 3,75
nalezeno 51,22 3,83 3,72.
Příklad 6
N-/4-(4—Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (4,28 g, 30,5 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) se přidá thionylchlorid (3,63 g, 30,5 mmolů) a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se vjediné porci přidá 4-(4-pyridyl- sulfonyl)benzenamin (4,77 g, 20,4 mmolů) a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Rezultující roztok se potom nalije do vody a žlutý pevný podíl se odfiltruje a přečistí mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1. Odpařením eluátu a rozetřením zbylého pevného podílu s horkým methylenchloridem se získá požadovaný propanamid ve formě bělavé pevné látky.
Výtěžek: 4,61 g(60%), teplota tání: 255-257 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300MHz, d6-DMSO) l,71(s,3H.CH3),
7,71(s, ΙΗ,ΟΗ),
8,01(d,2H,J=4,5Hz,aromat.),
-28 CZ 282503 B6
8,12(d,2H, J=7,1 Hz,aromat.), 8,19(d,2H, J=7,1 Hz,aromat.), 9,00(d,2H,J=4,5Hz,aromat.), 10,61(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CHO 375(M+l), elementární analýza:
Ci5H13F3N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,12 3,51 7,48
nalezeno 48,02 3,59 7,42.
Výchozí 4-(4-pyridylsuIfonyl)benzenamin je popsán T. Takashi-m, J. Shibasaki-m a M. Uchibayashi-m v Pharm. Bull. (Japan), 2,30 (1954).
Příklad 7
N-/4-(2-Pyrimidinylsu 1 fonyl)fenyl/-3,3,3-trifl uor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1,01 g, 6,4 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolů) a tato směs se míchá při teplotě -10 až -15 °C po dobu jedné hodiny. K. oranžovému roztoku se potom přidá 4-(2-pyrimidylsulfonyl)benzenamin (1,00 g, 4,2 mmolů) v jediné porci a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Hnědá směs se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se získá světle hnědý pevný produkt. Po mžikové chromatografii tohoto produktu, při které se jako eluční soustava použije 10% (obj.) roztok ethylacetátu v methylenchloridu, a odpaření příslušné frakce eluátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,05 g (66%), teplota tání: 187-190 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,60(s,3H,CH3),
7,59(s,lH,OH),
7,79(t, 1 H,J=4,9Hz,aromat.),
7,96(d,2H,J=8,9Hz,aromat.),
8,06(d,2H,J=8,9Hz,aromat.),
9,02(d,2H,J=4,8Hz,aromat.),
10,49(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 376(M+1).
elementární analýza:
Ci4Hi2F3N3O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,80 3,22 11,20
nalezeno 44,86 3,36 11,06
Výchozí 4-(2-pyrimidylsulfonyl)benzenamin je popsán G. H. Singhal-em, P.M. Thomas-em a I.
C. Popoff-em v J. Heterocyclic Chem., 5(3), 411 (1968).
Příklad 8
N-/5-(2-Fenylsulfonylpyridyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému roztoku N-/5-(2-fenylthiopyridyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,50 g, 4,4 mmolu) v ledové kyselině octové (125 ml) se přidá roztok manganistanu draselného (0,83 g, 5,3 mmolu) v destilované vodě (85 ml). Tmavěhnědá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut, načež se k ní přidá pevný siřičitan sodný až do odbarvení. Směs se potom zředí vodou a extrahuje chloroformem (3 x 250 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 175-177 °C, !H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) 1,59(s,3H,CH3),
7,65(m,4H,OH,aromat.),
7,95(d,2H,J=7,5Hz, aromat.), 8,22(d,lH,J=8,7Hz, aromat.), 8,54(dd,lH,J=8,7 a 2,4Hz,aromat.), 9,00(d, 1H, J=2,3 Hz,aromat.), 10,37(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(CI,CH0 375(M+1), elementární analýza:
C15H13F3N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,12 3,51 7,48
nalezeno 47,96 3,62 7,43.
Výchozí N-/5-(2-fenylthiopyridyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid se připraví následujícím způsobem.
N-/5-(2-Fenylthiopyridyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propanamid
K. míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (0,59 g, 3,7 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,44 g, 3,7 mmolu) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá k oranžovému roztoku 5-amino-2-feny!thiopyridin (0,50 g, 2,5 mmolu) a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Hnědá reakční směs se potom nalije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické frakce se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se získá žlutý olej. Po mžikové chromatografií tohoto oleje, při které se jako eluční soustava použije 10% (obj.) roztok ethylacetátu v methylenchloridu, a odpaření příslušné frakce eluátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
-30II
Výtěžek: 0,59 g (69%), teplota tání: 147-150 °C, *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 1,57(s,3H,CH3), 7,04(d, 1 H,J=8,7Hz,aromat.), 7,47(m,6H.OH,aromat.), 8,05(dd,lH,J=8,7 a 2,6Hz, aromat.), 8,77(d, lH,J=2,4Hz,aromat.), 10,30(s,lH,NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH») 343(M+1), elementární analýza:
C15Hl3F3N2O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,63 3,83 8,18
nalezeno 52,25 3,86 8,13.
Výchozí 5-amino-2-fenylthiopyridin je popsán H. C. Winterem a F. E. Reinhartem v J. Amer.
Chem. Soc., 62, 3508 ( 1940 ).
Příklad 9
N-/4-(4-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K. míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-230 methylpropanové (1,58 g, 10 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se přidá thionylchlorid (1,25 g, 10,5 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -5 °C. Potom se v jediné porci přidá 4~amino-4'-fluor-benzofenon (1,44 g, 6,7 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a kalný roztok se oddělí dekantací od gumovitého produktu a zfiltruje přes tenký filtrační polštářek Celitu. Celit se 35 promyje methylenchloridem a získaný roztok se přidá k roztoku gumovitého produktu v methylenchloridu. Sloučený methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se jako zbytek po odehnání rozpouštědla získá olejovitý produkt. K tomuto oleji se přidá 50 ml hexanu a dostatečné množství methylenchloridu k převedení oleje do roztoku. Objem roztoku se potom pomalu sníží na parní lázni, načež se 40 roztok ochladí a iniciuje ke krystalizací škrábáním skleněné tyčinky po stěnách kádinky. Objem směsi se dále sníží na parní lázni a směs se zchladí na dobu několika hodin, načež se rezultující pevný podíl odfiltruje. Takto získaný surový produkt (1,60 g) se potom přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije diethylether.
Z prvních 150 ml eluátu se odežene rozpouštědlo a zbylý olej se rozpustí v 15 ml 45 methylenchloridu a získaný roztok se potom přidá ke 250 ml rychle míchaného hexanu.
Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 0,22 g (58%), teplota tání: 131-133 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDCI3) l,77(s,3H,CH3),
-31 II
4,09(s,lH,OH),
7,14-7,28(m,2H,aromat.),
7,69-7,85(m,6H,aromat.),
8,68(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH,) 356(M+1), elementární analýza:
C[7HI3F4NO3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,47 3,69 3,94
nalezeno 57,30 3,65 3,90.
Výchozí 4-amino-4'-fluorbenzofenon je popsán B-Staskum-em vJ. Org. Chem., 29, 2856 (1964).
Příklad 10
N-/4-/(3-Pyridylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (0,76 g, 4,8 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,57 g, 4,8 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. K oranžovému roztoku se potom v jediné porci přidá 4-(3-pyridylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,2 mmolu) a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Získaný hnědý roztok se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla oddesti(ováním, přičemž se získá světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se potom získá požadovaný propanamid ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 0,89 g (74%), teplota tání: 207-209 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, de-DMSO) l,57(s,3H,CH3), 7,58(s,lH,OH), 7,65(dd,lH,J=8,l, 4,9Hz,aromat.), 8,34(dd,lH,J=8,3, l,9Hz,aromat.), 8,85(dd,lH,J=4,8, l,6Hz,aromat.), 9,12(d, 1 H,J=2,2Hz,aromat.), 10,61(s,lH,NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) 375(M+1),
elementární analýza: C15H13F3N2O4S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,12 3,51 7.48
nalezeno 48,11 3,56 7,40.
II
Výchozí 4—(3-pyridylsulfonyl)benzenamin se získá následujícím způsobem.
Stupeň a
4-(3-Pyridylsulfol)benzenamin
Míchaný roztok 4-nitrofenyl-3-pyridylsulfonu (1,60 g, 6,1 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (6,83 g, 30.2 mmolu) v absolutním ethanolu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a vodný roztok se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným (pH = 8-9) a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se získá požadovaný benzenamin ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 1,10 g, teplota tání: 182-184 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 6,29(šir.s,2H,NH2), 6,64(d,2H,J=l 1,2Hz,aromat.), 7,58(m, lH,aromat.), 7,61(d,2H,J=I l,lHz,aromat.), 8,21(dd,lH,J=9,8, 2,4Hz,aromat.), 8,78(dd, 1 H,J=9,9, 1,4Hz,aromat.), 9,01(d,lH,J=2,4Hz),
hmotové spektrum: (Cl, CH») 235(M+1).
elementární analýza:
C| iHjQlNlOlS
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,40 4,30 11,96
nalezeno 56,64 4,54 11,48.
Výchozí 4-nitrofenyl-3-pyridylsulfon je popsán v patentu US 2761866.
Příklad 11
N-/4-(2-Thienylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (0.50 g, 3,1 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (7 ml) se přidá thionylchlorid (0,37 g, 3,1 mmolu) a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá k oranžovému roztoku 4-(2-thienylsulfonyl)benzenamin (0.50 g, 2,1 mmolu) a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Hnědý roztok se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se jako zbytek získá pevný produkt, který· se mžikové chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené 5% (obj.) roztokem ethylacetátu v methylenchloridu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
-33 II
Výtěžek: 0,61 g, teplota tání: 158-161 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) l,57(s,3H,CH3),
7,21 (dd, 1 H,J=4,9,4,0Hz,arom.), 7,56(s, ΙΗ,ΟΗ),
7,81 (dd, 1 H,J=3,8,1,5 Hz.aromat.),
8,00(m,5H,aromat.),
10,43(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH») 380(M+l), elementární analýza:
CUH12F3NO4S2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,11 3,56 7,40.
nalezeno 48,12 3,51 7,48
Výchozí 4-(2-thienylsulfonyl)benzenamin je popsán H. Burton-em a W. A. Davy-m v J. Chem. Soc. 527(1948).
Příklad 12
N-/4-/(2-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,76 g, 4,8 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,57 g, 4,8 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. K. oranžovému roztoku se potom přidá v jediné porci 4-(2-pyridylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,2 mmolu) a směs se míchá přes noc pri okolní teplotě. Hnědý roztok se nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se jako zbytek získá pevný produkt. Po rekrystalizaci tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bělavé pevné látky.
Výtěžek: 0,95 g (79%), teplota tání: 162-163 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
7,59(s,lH,OH),
7,67(m, 1 H,aromat.), 7,92(d.2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,02(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,15(m,2H,aromat.), 8,67(d, 1 H,J=4,2Hz,aromat.), 10,44(s.1H,NH), hmotové spektrum: (CI,CH4) 375(M+l),
-34II elementární analýza:
C15H13F3N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,12 3,51 7,48
nalezeno 48,31 3,62 7,36.
Výchozí 4-(2-pyridyIsulfonyl)benzamin se získá následujícím způsobem.
Stupeň a
4-(2-Pyridylsulfonyl)benzenamin
Míchaný roztok 4-nitrofenyl-2-pyridylsulfonu (6.50 g, 24,6 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (27,72 g, 123,0 mmolu) v absolutním ethanolu (200 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 25 minut. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným (pH = 8-9) a extrahuje ethylacetátem (2 x 400 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získá požadovaný benzenamin ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 5,12 g (89%), teplota tání: 158-160 °C, *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dý-DMSO)
6,27(šir.s,2H,NH2),
6,66(d,2H,J=8,7Hz,aromat.),
7,61 (m,3 H,aromat.),
8,08(d,2H,J=4,9Hz,aromat.),
8,68(d, 1 H,J=4,9,aromat.), hmotové spektrum: (CLCHi) 235(M+1), elementární analýza:
CuHi0N2O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,40 4,30 11,96
nalezeno 56,38 4,43 11,91
Výchozí 4-nitrofenyl-2-pyridylsulfon je popsán G. C. Pappalardo a A. Scarlata v Farmaco Ed. Science, 33(12), 945 (1978).
Příklad 13
N-/(3-Chlor-(4-fenylsulfonyl)fenyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,66 g, 4,2 mmolu) v N,N-domethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,50 g, 4.2 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se k oranžovému roztoku přidá v jediné porci 3-chlor-4-fenylsulfonylbenzenamin ( 0,75 g, 2,8 mmolu) a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Hnědý roztok se nalije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se
-35CZ 282503 B6 jako zbytek získá světlehnědý pěnovitý produkt. Po mžikové chromatografii tohoto produktu za použití eluční soustavy tvořené 10% (obj.) roztokem ethylcetátu v methylénchloridu a po odpaření příslušné frakce eluátu se získá požadovaný propanamid ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 1,07 g (94%), teplota tání: 141-143 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
7,68(m,4H,aromat.),
7,89(d, 1 H,J=6,5Hz,aromat.),
8,1 l(d,2H,J=8,2Hz,aromat.),
8,26(d,2H,J=8,4Hz,aromat.),
10,60(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH,) 408(M+l), elementární analýza:
Ci6HI3C1F3NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,13 3,22 3,43
nalezeno 46,72 3,32 3,34.
Výchozí 3-chIor-4-fenylsulfonylbenzenamin je popsán v patentu US 3576872.
Příklad 14
N-/4-/4-(2-Chlorfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (0,89 g, 5,6 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,67 g, 5,6 mmolu) a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. K. oranžovému roztoku se potom přidá v jediné porci 4-(2-chlorfenylsulfonyl)benzenamin (1,00 g, 3,7 mmolu) a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Hnědý roztok se potom nalije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla oddestílováním přičemž se jako zbytek získá světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi methylenchloridu a hexanu se potom získá požadovaný propanamid ve formě bělavé pevné látky.
Výtěžek: 1,43 g (94 %), teplota tání: 136-138 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
7,57(s,lH,OH), 7,67(m.3H,aromat.), 7.88(d,2H,J=8,8Hz.aromat.), 8,02(d,2H,J=8,8Hz,aromat.), 8.26(d, 1 H,J=6,6Hz,aromat.), 10.46(s,lH,NH),
- 36 CZ 282503 B6 hmotové spektrum: (CI,CH4) 408(M+l), elementární analýza:
Ci6Hi3C1F3NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,13 3,22 3,43
nalezeno 46,93 3,17 3,40.
Výchozí 4-(2-chlorfenylsulfonyl)benzenamin je popsán H. Gilman-em a H. Smith Broadbentem v J. Amer. Soc., 69,2053 (1947).
Příklad 15
N-4-(Kyano-3-fenylsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému roztoku 1,50 g (4,1 mmolu) N-(4-kyano-3-fenylthiofenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamidu (1,50 g, 4,1 mmolu) a 120 ml ledové kyseliny octové se přidá roztok manganistanu draselného (0,78 g, 4,9 mmolu) a 78 ml vody v jediné porci. Tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut, načež se nalije do 300 ml vody, vyčeří malým množstvím pevného hydrogensiřičitanu sodného a extrahuje třemi 275 ml podíly chloroformu. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se jako zbytek po odpaření získá bílý pevný produkt, který se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, načež se po vysušení při teplotě 100 °C/13 Pa získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,38 g (85%). teplota tání: 185-187 °C,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) l,62(s,3 H,CH3), 7,67-7,79(m,4H,aromat.), 7,97-8,01 (m,2H,aromat.,OH), 8,07(d, 1H, J=8,6Hz,aromat.), 8,26(dd,lH,J=8,5, 2,0Hz,aromat.), 8,90(d,lH,J=2,lHz), 10,90(s,lH,NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 399(M+1), elementární analýza:
C17H13F3N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,26 3,29 7,03
nalezeno 51,52 3,28 6,96.
Výchozí N-(4-kyano-3-fenylthiofenyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid se připraví následujícím způsobem.
-37 II
Stupeň a
N-(4-Kyano-3-fenylthiofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K. míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,62 g, 10,2 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se rychle přidá thionylchlorid (1,30 g, 10,9 mmolu) a směs (po několika minutách se vyloučí sraženina) se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -5 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-kyano-3-fenylthiobenzenamin (1,55 g, 6,85 mmolu) a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Rezultující roztok se potom nalije do vody, extrahuje ethyletherem (2 x 100 ml) a získané etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Získaný zbytek se chromatografuje na 315 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (0%, 10% a 20%) diethyletheru v methylenchloridu. Příslušné frakce eluátu se sloučí, rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml hexanu a 150 ml methylenchloridu. Převážný podíl methylenchloridu se oddestiluje a roztok se iniciuje ke krystalizaci škrábáním skleněné tyčinky do vnitřní stěnu kádinky. Po ochlazení se pevný podíl oddělí a vysuší při teplotě 85 °C/13 Pa, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 2,38 g (91%), teplota tání: 111-113 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDCb) l,67(s,3H,CH3),
3,68(s,lH,OH),
7,27(d,lH,J= 1,9Hz, aromat.), 7,40-7,5 l(m,5 H,aromat.), 7,59-7,69(m,2H,aromat.), 8,51(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(CÍ, CH4) 367(M+1), elementární analýza:
C|7H,3F3N2O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,73 3,58 7,65
nalezeno 55,27 3,69 7,51.
Stupeň b
4-Kyano-3-fenylth iobenzenamin
K N,N-dimethylformamidovému (115 ml) roztoku draselné soli thiofenolu /připravené přidáním thiofenolu (13,5 ml, 13,1 mmolu) k roztoku hydroxidu draselného (7,35 g, 13,1 mmolu) v methanolu a následným odehnáním methanolu za vakua) se přidá 3-chlor-4-kyanobenzenamin a potom ještě další podíl (15 ml) Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 16 hodinovém míchání při teplotě 140 °C se reakční směs nalije do vody, extrahuje diethyletherem (3 x 150 ml) a zbaví rozpouštědla odehnáním za vakua, přičemž se jako zbytek získá červený olej. Tento olej se potom chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného methylenchloridem. Frakce eluátu obsahující produkt (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, 2% methanol/chloroform) se sloučí, rozpouštědlo se odežene a zbytek se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 2:1. Příslušné frakce eluátu se sloučí, zahustí na malý objem, načež se k tomuto zbytku přidá hexan, směs se ochladí (suchým ledem) a iniciuje ke krystalizaci škrábáním skleněné tyčinky o vnitřní stěnu kádinky. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
-38 II
Výtěžek: 8,29 g (30%), teplota tání: 69-71 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDC13) 4,07(s,2H,NH2), 6,29(d, 1 H,J=2,2Hz,aromat.), 6,46(dd, 1H,J=8,3, 2,2Hz,aromat.). 7,36-7,50(m,6H, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH0 227(M+1), elementární analýza: CijH^NiS
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,00 4,45 12,38
nalezeno 69,05 4,59 12,39.
Příklad 16
N-/4~/(2-Thiazolylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1,12 g, 7,1 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml se přidá thionylchlorid (0,85 g, 7,1 mmolu) a směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 2-/(4-aminofenyl)sulfonyl/thiazol (1,14 g, 4,7 mmolu) a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a rezultující světlehnědý pevný podíl se odfiltruje a rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,13 g(63%), teplota tání: 161-163 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) l,57(s,3H,CH3),
7,58(s,lH,OH),
7,9 8(d,2H, J=8,8 Hz,aromat.),
8,06(d,2H,J=8,8Hz,aromat.),
8,08(d, 1 H,J=3,3 Hz,aromat.), 8,25(d, 1 H,J=3,2Hz,aromat.), 10,51(s,lH,NH), hmotové spektrum: (CI,CH4) 381(M+1), elementární analýza:
CbHuFjNzOíS:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 41,04 2,92 7,37
nalezeno 40,96 2,93 7,36.
Výchozí 2-/(4-aminofenyl)sulfonyl/thiazol se připraví následujícím způsobem.
-39íl
Stupeň a
2-/(4-Aminofenyl)sulfonyl/thiazol
Míchaný roztok 2-/(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazolu (1,50 g, 5,6 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (6,26 g, 27,7 mmolu) v absolutním ethanolu (25 ml) se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získaný zbytek pevné konsistence rozetře s diethyletherem, načež se po zfiltrování získá požadovaný thiazol ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 1,21 g (89 %), teplotatání: 148-150 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, de-DMSO) 6,44(šir.s,2H,NH2),
6,66(d,2H,J=8,8Hz, aromat.),
7,6 l(d,2H,J=8,7Hz, aromat.), 8,03 (d, 1H, J=3,2Hz, aromat.), 8,14(d, 1H,J=3,2Hz,aromat.), hmotové spektrum:
(CI,CH4) 241(M+1), elementární analýza:
C9HgN2O2S2.0,25 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,14 3,30 11,44
nalezeno 44,37 3,35 11,44.
Stupeň b
2-/(4—N itrofeny l)sulfony 1/thiazo I
K. míchanému roztoku 2-(4-nitrofenylthio)thiazolu (7,20 g, 30,2 mmolu) v ledové kyselině octové (200 ml) se přidá roztok manganistanu draselného (5,73 g, 36,0 mmolu) v destilované vodě (90 ml). Rezultující tmavohnědá směs se potom míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá pevný siřičitan sodný za účelem rozložení přebytku manganistanu. Směs se zředí vodou, načež se filtrací oddělí světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný thiazol ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 1,63 g (20 %), teplotatání: 159-161 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, de-DMSO) 6,66(d,2H,J=8,8Hz,aromat.),
7,6 l(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 8,03(d, 1 H,J=3,2Hz,aromat.), 8,14(d, 1H, J=3,2 Hz,aromat.),
-40II hmotové spektrum: (CI,CH4) 271(M+1), elementární analýza:
C9H6N2O4S2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 40,00 2,24 10,37
nalezeno 39,94 2,27 10,37.
Výchozí 2-(4-nitrofenyl)thiazol je popsán autory M. Bosco, V. Liturri, L. Troisi, L. Foriani a P. E. Todesco v J. Chem. Soc. Perkin Trans. Π, 508 (1974).
Příklad 17
N-/4-//(5-Thiazolylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1,03 g, 6,5 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid 20 (0,77 g, 6,5 mmolů) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 5-/(4-aminofenyl)-sulfonyl/thiazol (1,04 g, 4,3 mmolů) a získaná reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se nalije do vody a zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Celitový polštářek se potom promyje methylenchloridem (2 x 50 ml) a sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla 25 odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,21 g (74 %), teplota tání: 191-193 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
7,59(s,lH,OH),
7,99(d,2H,J=7,5Hz,aromat.),
8,06(d,2H,J=7,5Hz,aromat.),
8,57(s,lH,aromat.),
9,47(s,lH,aromat.),
10,49(s,lH,NH), hmotové spektrum: (CI,CH4) 381(M+1), elementární analýza:
C13H| iF^ChSj
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 41,05 2,91 7,37
nalezeno 41,05 2,93 7,36.
Výchozí 5-/(4-aminofenyl)sulfonyl/thiazol se získá následujícím způsobem.
Stupeň a
5-/(4-Aminofenyl)su!fonyl/thiazol
-41 CZ 282503 B6
Míchaný roztok 5-7(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazolu (1,72 g, 6,4 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (7,17 g, 31,8 mmolu) v absolutním ethanolu (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se jako zbytek po odpaření získá oranžový pevný produkt. Po mžikové chromatografii, při které se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methylenchloridu s 10 % obsahem ethylacetátu, a odpaření rozpouštědla z příslušné frakce eluátu se získá požadovaný thiazol ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 1,20 g (78%), teplota tání: 158-160 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 6,35(šir.s,2H,NH2),
6,65(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 7,61(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 8,39(s, IH,aromat.), 9,38(s,lH,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 241(M+1), elementární analýza:
C9H8N2O2S2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,99 3,36 11,66
nalezeno 44,94 3,38 11,68
Stupeň b
5-/(4-N itrofeny l) su 1 fony 1/th iazol
K. chlazenému (-5 °C) míchanému roztoku 2-amino-5-/(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazolu (5,15 g, 18,1 mmolu) v 85 % kyselině fosforečné (200 ml) se po kapkách přidá roztok dusitanu sodného (1,56 g, 22,6 mmolu) v destilované vodě (10 ml) takovou rychlostí, aby se dosáhlo udržení interní teploty mezi -5 a 5 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se kní po kapkách přidá 50 % kyselina fosforičitát (15 ml). Po ukončení přídavku se lední lázeň odstaví a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, přičemž v průběhu této doby dochází k mírnému pěnění reakční směsi. Hnědý roztok se zředí vodou (celkový objem 1 litr), neutralizuje 28 % hydroxidem amonným a zfíltruje. Po mžikové chromatografii rezultujícího hnědého pevného produktu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný thiazol ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 1,72 g (35%), teplota tání: 168-170 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 8,32(d,2H,J= 12,6,aromat.),
8,45(d,2H,J= 12,8Hz,aromat.), 8,74(s,lH,aromat.), 9,5 78(s, 1 H,aromat.),
-42 ίΙ
CZ 282503 Β6 hmotové spektrum: (CI,CH4) 271(M+1), elementární analýza:
C9H6N2O4S2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 39,68 2,33 10,22
nalezeno 39,40 2,24 10,36.
Výchozí 2-amino-5-/(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazol je komerčně dostupný.
Příklad 18
N-/4-(2-PyrazinylsulfonyI)fenyi/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1,01 g, 6,4 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolů) a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-aminofenylsulfonylpyrazin (1,00 g, 4,2 mmolů) a reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se potom nalije do vody a pevný podíl se izoluje podtlakovou filtrací. Po mžikové chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem 20 % obj. ethylacetátu, odpaření příslušné frakce eluátu a rozetření s diethyletherem se získá požadovaný propanamid ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 1,26 g (81 %), teplota tání: 181-183 °C, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, cU-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
7,57(s,lH,OH),
7,98(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,06(d,2H,J=9,0Hz,aromat.), 8,81 (d, 1 H,J=2,2Hz,aromat.), 8,97(d, 1 H,J=2,2Hz,aromat.), 9,39(s, 1H,aromat.),
10,48(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH») 376(M+l), elementární analýza:
Cl4H12F3N3O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,80 3,22 11,20
nalezeno 44,84 3,29 11,11
Výchozí 4-aminofenylsulfonylpyrazin se získá následujícím způsobem.
Stupeň a
4-Aminofenylsulfonylpyrazin
-43 CZ 282503 B6
Míchaný roztok 4-nitrofenylsulfonylpyrazinu (2,50 g, 9,4 mmolú) a dihydrátu chloridu cínatého (10,62 g, 47,1 mmolú) v absolutním ethanolu (30 ml) se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a takto získaný vodný roztok se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla oddestilováním, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Rekrystalizaci tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný pyrazin ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,90 g (86 %), teplota tání: 174-177 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO)
6,37(šir.s,2H,NH2),
6,65(d,2H,J=8,6Hz,aromat.), 7,61(d,2H,J=8,6Hz,aromat.), 8,78(d, 1H, J=2,3 Hz,aromat.), 8,90(d, 1 H,J=2,2Hz,aromat.), 9,27(s,lH,aromat.), hmotové spektrum: (CI,CH4) 236(M+1), elementární analýza:
CioH9N302S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,05 3,86 17,86
nalezeno 51,06 3,94 17,76.
Stupeň b
4-Nitrofeny Isu 1 fony lpyrazi n
K míchanému roztoku 4-nitrofenylthiopyrazinu (3,00 g, 12,9 mmolú) v ledové kyselině octové (150 ml) se přidá manganistan draselný (2,44 g, 15,4 mmolú) v destilované vodě (90 ml). Získaná tmavohnědá směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se k ní přidá pevný siřičitan sodný za účelem rozložení přebytku manganistanu. Směs se potom zředí vodou a zfiltruje, přičemž se získá požadovaný pyrazin ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 2,68 g (78 %), teplota tání: 159-161 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
8,30(d,2H,J=8,3Hz,aromat.), 8,46(d,2H,J=8,4Hz,aromat.), 8,85(d, 1 H,J=3,4Hz,aromat.), 9,03 (d, l H, J=3,4Hz,aromat.), 9,40(s,lH,aromat.), hmotové spektrum: (CI,CHi) 266(M+1), elementární analýza:
-44 II
C10H7N3O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,28 2,66 15,84
nalezeno 45,26 2,64 15,95.
Stupeň c
4—N itrofeny lthiopyrazin
Míchaný roztok chlorpyrazinu (6,71 g, 58,6 mmolů) a 4-nitrothiofenolátu draselného (12,45 g, 64,4 mmolů) v dimethylformamidu (40 ml) se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 110 °C. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a vyloučená hnědá sraženina se odfiltruje. Rekrystalizací této sraženiny z absolutního ethanolu se získá požadovaný pyrazin ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 4,30 g (30 %), teplota tání: 88-90 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dó-DMSO)
7,7(d,2H,J=6,7Hz,aromat.),
8,24(d,2H,J=6,6 Hz,aromat.),
8,57(m,2H,aromat.),
8,72(d, 1H, J= 1,2Hz,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH») 234(M+1), elementární analýza:
C10H7N3O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,50 3,02 18,02
nalezeno 51,50 3,00 17,96.
Příklad 19
N-/4-(2-Pyridylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-niethylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1,20 g, 7,6 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,90 g, 7,6 mmolů) a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se vjediné porci přidá 2-(4-aminobenzoyl)pyridin (1,00 g, 5,0 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vaku, přičemž se jako zbytek získá hnědý olejovitý produkt. Po mžikové chromatografií tohoto oleje za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem 5 % obj. ethylacetátu, odpaření příslušné frakce eluátu a rozetření získaného produktu s diethyletherem se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,07 g(63 %), teplota tání: 151-154 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
-45 II l,58(s,3H,CH3),
7,58(s,lH,OH),
7,9 8(d,2H, J=8,9Hz,aromat.),
8,06(d,2H,J=9,0Hz,aromat.),
8,8 l(m,2H,aromat.),
8,97(d, 1 H,J=2,2Hz,aromat.),
9,39(s,lH,aromat.),
10,48(s,lH,NH), (250 MHz, d6-DMSO) hmotové spektrum: (CI,CH4) 339(M+1), elementární analýza:
C1ÓHI3F3N2O3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,81 3,87 8,28
nalezeno 56,50 3,91 8,21.
Výchozí 2-(4-aminobenzoyl)pyridin je popsán E. Koenigs-em, H. Menscing-em a P. Kirsh-em v Ber., 59B, 1717(1926).
Příklad 20
N-/4-(3-Chlorfenylsu 1 fony l)feny 1/—3,3,3—trifl uor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (0,22 g, 1,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,17 g, 1,4 mmolu) a směs se míchá po dobu.jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-amino-3'-chlor-difenylsulfon (0,75 g, 2,8 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Celitový polštářek se potom extrahuje methylenchloridem (200 ml), získaný extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a z filtrátu se odežene rozpouštědlo, přičemž se získá světlehnědý pevný produkt. Mžikovou chromatografií tohoto produktu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem ethylacetátu 5 obj. % a odpařením příslušné frakce eluátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,22 g (58 %), teplota tání: 154-156 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) l,58(s,3H,CH3),
7,57(s,lH,OH),
7,6 5(t, I H,J=8,0Hz,aromat.), 7,77(d, 1 H,J=7,8Hz, aromat.), 7,91 (d, 1 H,J=7,8Hz,aromat.), 8,0 l(m,5H,aromat.), 10,60(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) elementární analýza:
C16H13CIF3NO4S
-46 II
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46,81 3,37 3,34
nalezeno 47,13 3,22 3,43.
Výchozí 4-amino-3'-chlordifenylsulfon je komerčně dostupným produktem.
Příklad 21
N-/4—/(3-Methylfenylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methy[propanové (0,43 g, 2,7 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,32 g, 2,7 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny pri teplotě -15 až -10 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-/(3-methylfenyl)sulfonyl/benzenamin (0,45 g, 1,8 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Rezultující směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje přes celit. Celit se potom promyje methylenchloridem (100 ml) a organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá světlehnědý pevný produkt, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 10 % obj. ethylacetátu. Odpařením rozpouštědel z příslušných frakcí eluátu a rekrystalizací rezultujícího pevného podílu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,52 g (74 %), teplota tání: 164-166 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonančí spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,57(s,3H,CH3),
2,38(s,3H,aryl CH3), 7,49(dd,2H,J=5,l, l,0Hz,aromat.), 7,56(s,lH,OH), 7,73(m,2H,aromat.),
7,9 l(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,00(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 10,42(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH,) 388(M+1), elementární analýza:
C17H16F3NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,71 4,16 3,62
nalezeno 52,71 4,28 3,54.
Výchozí 4-/(3-methylfenyl)sulfonyl/benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
4—/(3-Methylfenyl)sulfonyl/benzenamin
Míchaný roztok 3-methylfenyl—4-nitrofenylsulfonu (0,50 g, 1,8 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (2,03 g, 9,0 mmolu) v absolutním ethanolu (5 ml) se zahřívá po dobu jedné hodiny na
-47II teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do studené vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se získá bělavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi absolutního ethanolu a hexanu se získá požadovaný benzenamin ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,45 g( 100%), teplota tání: 183-185 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, cU-DMSO)
2,36(s,3H,CH3),
6,17(s,2H,NH2),
6,61 (dd,2H, J=7,0, l ,8Hz,aromat.),
7,43(d,2H,J=7,1 Hz,aromat.),
7,54(d,2H,J=8,7Hz,aromat.),
7,63(m,2H,aromat.), hmotové spektrum: (CI,CH4) 248(M+1), elementární analýza:
C13HnNO2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,14 5,30 5,66
nalezeno 63,13 5,28 5,64.
Výchozí 3-methylfenyl-4-nitrofenylsuIfon je komerčně dostupným produktem.
Příklad 22
N-/(4-Fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-metylpropanové (10,54 g, 66 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (100 ml) se přidá thionylchlorid (7,94 g, 66 mmolů) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-aminobenzofenon (8,67 g, 44 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, načež se bílý pevný podíl, který se vyloučí po míchání směsi, se odfiltruje, vysuší na filtru během jedné hodiny a rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 2. Takto se získá první podíl požadovaného propanamidu.
Výtěžek: 9,51 g (64 %), teplota tání: 151-153 °C.
Druhý podíl se odfiltruje po ochlazení filtrátu na dobu 72 hodin, přičemž se získá dalších 3,21 g (22 %) bílého pevného produktu, který je identický s prvním podílem, pokud jde o teplotu tání a spektrální vlastnosti.
'H-nukleámí magnetickorezonančí spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) l,61(s,3H,CH3),
7,54-7,59(m,3H,aromat. a OH),
7,65-7,71(m,3H,aromat.),
-48II
7,75(d,2H,J=8,5Hz,aromat.),
7,98(d,2H,J=8,5Hz,aromat.),
10,35(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH») 338(M+1), elementární analýza:
C17HI4F3NO3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,54 4,23 4,15
nalezeno 60,33 4,23 4,12.
Výchozí 4-aminobenzofenon je komerčně dostupným produktem.
Příklad 23
N-/4-/(3-PyridyIkarbonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifIuor-2-hydroxy-2methylpropanové (0,63 g, 4,0 mmoly) v N,N-dimethylacetamidu (7 ml) se přidá thionylchlorid (0,48 g, 4 mmoly) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 3-(4—aminobenzoyl)pyridin (0,66 g, 3,3 mmoly) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se získá světležlutý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi absolutního ethanolu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,42 g (37 %), teplota tání: 206-208 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,60(s,3H,CH3), 7,57(s,lH,OH), 7,58-7,62(m, lH,aromat.), 7,79(dd,2H,J=7,0, l,7Hz,aromat.), 7,98(dd,2H,J=7,0, l,7Hz,aromat.), 8,08-8,12(m, 1 H.aromat.), 8,83(dd,lH,J=4,8, l,7Hz,aromat.), 8,87(d, 1 H,J= 1,7Hz,aromat.), 10,38(s,lH,NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) 339(M+1), elementární analýza:
C16HI3F3N2O3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,81 3,87 8,28
nalezeno 56,60 3,88 8,23.
Výchozí 3-(4-aminobenzoyl)pyridin se získá následujícím způsobem.
-49íl
Stupeň a
3-(4-Aminobenzoy 1 )pyridin
Míchaný roztok 3-(4-nitrobenzoyl)pyridinu (1,08 g, 4,7 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (5,34 g, 23,7 mmolu) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se získá žlutý pevný produkt. Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografií za použití diethyletheru jako elučního činidla a po odpaření příslušné frakce eluátu se získá požadovaný pyridin ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,71 g (76 %), teplota tání: 103-105 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 6,3 l(s,2H,NH2)
6,64(d,2H,J=8,6Hz,aromat.),
7,52-7,58(m,3H,aromat.),
7,97-8,01 (m, 1H,aromat.),
8,74-8,77(m,2H, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CFLt) 199(M+1).
Výchozí 3-(4-nitrobenzoyl)pyridin je popsán F. Bryans-em a F. L. Pyman-em v J. Chem. Soc., 549 ( 1929)
Příklad 24
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-l-hydroxycyklopropylkarboxamid
Roztok 1-hydroxycyklopropankarboxylové kyseliny (0,66 g, 6,44 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (10 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -15 °C. Přidá se thionylchlorid (0,77 g, 6,44 mmolu) a rezultující směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -15 °C. Potom se přidá 4—fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -15 °C. Roztok se potom nechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá přes noc. Reakční směs se potom nalije na led, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové extrakty se promyjí IM kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se ethylacetát odstraní odpařením, přičemž se jako zbytek získá žlutohnědě zbarvený pevný produkt. Krystalizací tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,82 g (60 %), teplota tání: 214,5-216 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonančí spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 0,98(m.2H.2 CH2), l,15(m,2H,CH2),
6,63(s,lH,OH), 7,65(m,3H,ArH),
-50CZ 282503 Β6
7,95(m,6H,ArH),
10,29(s,lH,NH), hmotové spektrum: (CLCH») 318(M+1, 100), elementární analýza:
C16H15NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,55 4,76 4,41
nalezeno 60,51 4,77 4,40.
Příklad 25
N-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-2-hydroxy-2-ethylbutanamid
Roztok kyseliny 2-ethyI—2-hydroxymáselné (1,14 g, 8,69 mmolů) v bezvodém dimethylacetamidu se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -15 °C. Přidá se thionylchlorid (1,03 g, 8,69 mmolů) a rezultující směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -15 °C. Potom se přidá 4-fenylsulfonylanilin (1,34 g, 5,74 mmolů) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -15 °C. Roztok se ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 48 hodin. Reakční směs se nalije na led, extrahuje ethylacetátem, zalkalizuje na hodnotu pH 12 a extrahuje etherem. Sloučené etherové frakce se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá zlatě zbarvený olej. Krystalizací tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá surový produkt. Mžikovou chromatografii tohoto surového produktu na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,16 g (8%), teplota tání: 116-119 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonančí spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 0,80(t,6H,2 CH3), l,54(m,2H,CH2), l,73(m,2H,CH2), 5,37(s,lH,OH), 7,64(m,3H,ArH), 7,94(m,6H,ArH), 9,89(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(CI,CH4) 348(M+1, 100), elementární analýza:
C18H21NO4S . 0,25 ΗΌ
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,43 6,16 3,98
nalezeno 61,57 6,02 4,09.
Příklad 26
N-/4-(Feny[sulfonyl)fenyl/-2-hydroxy-2-methylbutanamid
-51 íl
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-methylmáselné (0,76 g, 6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C. Potom se přidá 4—fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut pri teplotě -10 °C. Roztok se potom nechá ohřát na okolní teplotu, při které se potom míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odstraní za vakua. Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bezbarvého krystalického produktu.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 0,82(t,J=7Hz, 3H, CH3), l,32(s.3 H,CH3), l,56(m,J=7Hz,lH,CH2), l,76(m,J=Hz,lH,CH2), 5,65(s,lH,OH), 7,64(m,3H,ArH), 7,91(m,4H,ArH), 8,01(d,J=U,lHz,2H,ArH), 9,98(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 334(M+1, 100), elementární analýza:
Ci7H19NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,24 5,74 4,20
nalezeno 61,15 5,60 4,52.
Příklad 27
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-l-hydroxy-cyklopentankarboxamid
Roztok 1-hydroxycyklopentankarboxylové kyseliny (0,76 g, 6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C. Dále se přidá 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -10 °C. Roztok se potom nechá ohřát na okolní teplotu a pri této teplotě se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odstraní odpařením. Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,70 g (47 %), teplota tání: 214,0-216,0 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, do-DMSO) 1,73( ,6H.CH2), l,97(m.2H,CH2), 5.67(s.lH,OH), 7,64(m.3H,ArH), 7,94(m,6H,ArH),
-52II
10,13(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH,) 346(M+1, 100), elementární analýza:
C18H19NO,S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 62,59 5,54 4,06
nalezeno 62,67 5,58 4,00.
Příklad 28
N-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3-fluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-fluormethylpropionové (0,78 g, 6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C. Potom se přidá 4—fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu dalších 15 minut. Roztok se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá přes noc. Reakční směs se potom nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odežene odpařením, přičemž se jako zbytek získá jantarově zbarvená pěna. Rozetřením této pěny se směsi ether a methylenchloridu se získá požadovaný terciární karbinol ve formě světle hnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,75 (52 %), teplota tání: 189-192 C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 1,3 l(s,3H,CH3),
4,38(dd,J=72 a 9,4Hz,lH,CH2F), 4,58(dd,J=72 a 9,3Hz,lH,CH2F), 6,29(s,lH,OH), 7,58-7,68(m,4H,ArH), 7,89-8,02(m,5H,ArH), 10,16(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH,): 338(M+1, 100), elementární analýza:
CI6H16FNO,S.O,1 ΗΌ
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,66 4,81 4,13
nalezeno 56,40 4,74 4,02.
Příklad 29
N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3-fluor-2-hydroxy-2-methylproanamid
- 53 íl
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-fluormethylpropionové (0,53 g, 4,33 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (12 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,52 g, 4,33 mmolu) a rezultující směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C. Potom se přidá 4-fenylsulfonylanilin (0,68 g, 2,89 mmolu) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -10 °C. Roztok se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vody a pH roztoku se nastaví na hodnotu pH = 8 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odežene odpařením, přičemž se jako zbytek získá žlutooranžový pevný produkt. Tento pevný produkt se promyje směsí etheru a methylenchloridu, přičemž se získá požadovaný terciální karbinol ve formě světležluté pevné látky.
Výtěžek: 0,32 g (32 %), teplota tání: 209-211 °C,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) I,31(s,3H,CH3), 4,38(dd,J=72 a 9,4 Hz,1H,CH2F), 4,58(dd,J=72 a 9,3 Hz,1H,CH2F), 6,3l(s,lH,OH) 7,87(d,J=6Hz,2H,PyH), 7,96(d,J=8,9Hz,2H,PhH), 8,06(d,J=8,9Hz,2H,PhH), 8,86(d,J=6Hz,2H,PyH), 10,22(s,lH,NH),
hmotové spektrum:
(CECHŮ 339(M+1. 100), elementární analýza:
C15H15FN2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,25 4,47 8,28
nalezeno 52,85 4,50 8,05.
Příklad 30
N-/4-(Fenylkarbonyl)fenyl/-3-fluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-fluormethylpropionové (0,93 g, 7,65 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (20 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,91 g, 7,65 mmolu) a rezultující směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C. Potom se přidá 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu dalších 15 minut. Roztok se potom ponechá ohřát na teplotu okolí a při této teplotě se míchá přes noc. Reakční směs se potom nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odežene odpařením, přičemž se získá slámově zbarveny pěnovitý produkt. Chromatografii na silikagelu tohoto produktu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,75 (48 %). teplota tání: 146-148 °C.
- 54 III ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,36(s,3H,CH3), 4,38(dd,J=72 a 9,4Hz,lH,CH2F), 4,58(dd,J=72 a 9,3Hz,lH,CH2F), 6,32(s,lH,OH), 7,56(t,J=7,7Hz,2H,ArH), 7,65-7,76(m,5H,ArH), 7,97(d,J=8,7Hz,2H,ArH), 10,08(s,lH,NH),
hmotové spektrum:
(CI.CH,) 302(M+l, 100), elementární analýza:
C17H16FNO3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,76 5,35 4,65
nalezeno 67,45 5,41 4,58.
Příklad 31
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluor-methylpropanamid
Roztok 4'-fenylsulfonyl-2-benzyloxy-2,2-bis(trifluor-methyl)acetanilid (0,32 g, 0,62 mmolu) v absolutním ethanolu (120 ml) se hydrogenuje za použití 10% paladia na uhlí jako hydrogenačního katalyzátoru po dobu 3,5 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří, přičemž se jako zbytek získá olej, který v průběhu stání krystalizuje. Tímto způsobem se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 89 %, teplota tání: 94-98 °C, 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 7,86(m,3H,ArH),
7,92(m,6H,ArH),
9,8(šir.s,lH,OH), hmotové spektrum:
(FAB(-ve ion) 426(M-1, 100%), elementární analýza:
C16HhF6NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,97 2,60 3,28
nalezeno 44,60 2,57 3,14.
Stupeň a
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-benzyloxy-2-trifluormethylpropanamid
Roztok kyseliny 2-benzyloxy-2,2-bis(trifluormethyl)octové (0,10 g, 0,33 mmolu) v bezvodém benzenu (3 ml) se míchá pod atmosférou dusíku. Přidá se thionylchlorid (0,18 g, 1,52 mmolu) a
- 55 CZ 282503 B6 potom tři kapky dimethylformamidu a rezultující roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Po ochlazení se roztok odpaří k suchu za vakua. Přidá se benzen (10 ml) a odpařování se opakuje ještě jednou, přičemž se získá chlorid kyseliny ve formě viskózního oleje. Tento surový chlorid kyseliny se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. K míchanému roztoku se potom přidá 4-fenylsulfonyJanilin (0,154 g, 0,66 mmolů), triethylamin (0,067 g, 0,66 mmolů) a dimethylaminopyridin (0,05 g). Po 10 minutovém míchání se roztok ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se potom nalije do vody (10 ml). Organická vrstva se promyje 3M kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření se získá zlatě zbarvený olej. Chromatografie na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla poskytne požadovaný terciární karbinol ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,10 g (59 %), teplota tání: 103-108 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 4,97(s,2H,CH2),
7,41(m,5H,ArH), 7,86(m,3H,ArH), 7,98(m,6H,ArH), l,02(s,lH,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 518(M+1, 50 %), elementární analýza:
C23H17FÓNO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,76 5,35 4,65
nalezeno 67,45 5,41 4,58.
Příklad 32
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-difluormethylpropionové (0,9 g, 6,4 mmolů) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolů) a rezultující směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C. Potom se přidá 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,3 mmolů) a reakční směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu dalších 15 minut. Roztok se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a potom solankou. Po vysušení nad síranem sodným a odbarvením aktivním uhlím se roztok za vakua odpaří. Získaný pěnovitý produkt se rozetře s toluenem a ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá požadovaný terciární karbinol ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 0,72 g (47 %), teplota tání: 168-169 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, ds-DMSO) l,41(s,3H.CH3),
6,13(t.J=54,9Hz,lH,CHF2),
6,76(s.lH,0H),
-56II
- 7,58 7,68(m,3H,ArH),
- 7,89 8,01(m,6H,ArH),
10,27(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH») 356(M+l,100), elementární analýza:
CI6H15F2NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,08 4,25 3,94
nalezeno 53,75 4,40 3,78.
Příklad 33
N-/4-(Fenylkarbonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-methylproanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-difluormethylpropionové (1,07 g, 7,65 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě -10 °C. Přidá se thionylchlorid (0,91 g, 7,65 mmolu) a rezultující směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu jedné hodiny. Potom se přidá 4-aminobenzofenon (1,0 g, 5,1 mmolu) a reakční směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 15 minut. Roztok se potom nechá ohřát na okolní teplotu, při které se potom míchá přes noc. Reakční směs se nalije do IM roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a potom solankou. Po vysušení nad síranem sodným a odbarvení aktivním uhlím se roztok za vakua odpaří. Získaný bělavý pěnovitý produkt se rozetře se směsí hexanu a ethylacetátu. Surový produkt se odfiltruje na krátkém sloupci silikagelu s chloroformem a rekrystalizuje ze směsi chloroformu a hexanu, přičemž se získá požadovaný terciární karbinol ve formě lesklých žlutohnědých krystalů.
Výtěžek: 0,89 (55 %), teplota tání: 123-124 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) l,45(s,3H,CH3), 6,17(t,J=55Hz,lH,CHF2), 6,77(s,lH,OH), 7,56(t,2H,ArH), 7,65-7,76(m,5H,ArH), 7,96(d,J=8,7Hz,2H,ArH), 10,19(s,lH,NH),
hmotové spektrum: (CI.CHJ 320(M+l, 100),
elementární analýza: C17H15F2NO3 . 0,2 H2O C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,23 4,81 4,34
nalezeno 63,21 4,74 4,30.
Příklad 34
-57III
CZ 282503 Β6
N-/4-(F enylkarbony l)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluor-methy lpropanamid
Ke směsi kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (1,08 g, 5,1 mmolu) a 1,1'— karbonyldiimidazolu (0,83 g, 4,1 mmolu) se pod dusíkovou atmosférou přidá tetrahydrofuran (35 ml, bezvodý). Bezprostředně dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež se ochladí na teplotu 23 °C. K reakční směsi se potom přidá 4-aminobenzofenon (1,01 g, 5,1 mmolu) a směs se míchá při teplotě 23 °C po dobu 1,5 hodiny a potom se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom odpaří, přičemž se jako zbytek získá žlutá směs oleje a pevného podílu. Tato směs se rozpustí v diethyletheru, načež se k ní přidá chlorovodík v diethyletheru a směs se zfiltruje. Filtrát se potom odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá opět žlutá směs oleje a pevného produktu. Chromatografií této směsi na silikagelu za použití směsi diethyletheru a methylenchloridu s obsahem 5 % obj. diethyletheru se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Teplotatání: 143-146 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
7,67(m,2H,ArH),
7,83(m,5H,ArH), 7,96(d,J=8,8,2H,ArH), 9,82(s,lH,OH),
10,82(s,lH,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 392(M+1), elementární analýza:
CI7HhF6NO3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,18 2,83 3,58
nalezeno 52,25 3,10 3,50.
Kyselina 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctová se získá z Fairfieldových chemikálií (zakázková syntéza).
Příklad 35
N-/4-/4-PyridyIsulfonyl)fenyl//-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluor-methylpropanamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml) se při teplotě -10 °C přidá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolu, přičemž tento přídavek se děje po kapkách. Získaný roztok se míchá při teplotě -10 °C po dobu přibližně 30 minut. Potom se přidá 4-(4—pyridylsulfonyl)anilin (0,58 g, 2,5 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, načež se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH 7-7,5. Vyloučí se lotosově zbarvená sraženina. Pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Rekrystalizací a odbarvením pomoci aktivního uhlí ze směsi ethylacetátu, methanolu a hexanu se získá požadovaná sloučenina ve formě slámově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 0,45 g (46 %), teplota tání: 248-250 °C,
-58I!
6,45(t,J=52,6Hz,2H,HCF2),
7,88(d,J=6,lHz,2H,ArH),
8,04(m,5H,OH a ArH),
8,86(s,>6,lHz,2H,ArH),
10,58(s,lH,NH), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, d6-DMSO) hmotové spektrum: (Cl, CH4) 393(M+1), elementární analýza:
C15H|2F4N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,92 3,08 7,14
nalezeno 45,80 3,13 7,13.
Kyselina 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctová se připraví následujícím způsobem.
K 1,1,3,3-tetrafluoracetonu (17,17 g, 0,13 molu) se za míchání a při teplotě 0 °C po kapkách přidá trimethylsilylkyanid (13,1 g, 0,13 molu). Reakční baňka se těsně uzavře a ponechá se při okolní teplotě přes noc. Čirá reakční směs se potom po kapkách přidá ke koncentrované kyselině sírové (60 ml). Dojde k exotermní reakci. Potom se k reakční směsi po kapkách přidá voda a rezultující roztok se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí na okolní teplotu, nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem sodným a odpaří, přičemž se jako zbytek získá sirup, který pomalu tuhne na bílou pevnou hmotu.
Výtěžek: 12,8 g (56 %), teplota tání: 72,5-73,5 °C, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, ds-DMSO) 6,27(s, 1 H,OH),
6,26(t,J=57,4Hz,2F,HCF2), hmotové spektrum:
(M+1,100%)
1,1,3,3-Tetrafluoraceton se připraví za použití postupu, který je popsán W. J. Middleton-em a R. V. Lindsey-em Jr. v J. Am. Chem. Soc., 86, 4948 (1964).
Příklad 36
N-/3-Hydroxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchané suspensi N-/3-methoxy-4-(fenylsulfbnyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamidu (0,75 g, 1,9 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (22 ml) se přidá bromid boritý (3,8 ml l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, 3,8 mmolu). Rezultující roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu tří hodin, zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se potom vysuší nad síranem hořečnatým zahustí za vakua, přičemž se jako zbvtek získá bělavý pěnový produkt. Po přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 10 až 30% obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
-59II
Výtěžek: 0,34 g (46 %), teplota tání: 155-156 °C, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) l,58(s,3H,CH3), 7,30(dd, 1H,J=8,8, l,8Hz,aromat.), 7,48(s,lH,OH), 7,51-l,66(m,4H,aromat.), 7,80-7,86(m,3H,aromat.), 10,19(s, ΙΗ,ΝΗ), 10,60(s, 1 Η,ΟΗ),
hmotové spektrum: (CI,CH4) 390(M+l, elementární analýza:
C16H14F3NO5S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,36 3,62 3,60
nalezeno 49,24 3,58 3,57.
Příklad 37
N-/3-Methoxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (1.80 g, ll,4mmolu) v N.N-dimethylacetamidu (40 ml) se přidá thionylchlorid (1,36 g, l,4mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 3-methoxv-4-(fenylsulfonyl)benzenamin (2,00 g, 7,6 mmolů) a reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje přes celit. Celit se potom promyje methylenchloridem (200 ml), organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odežene za vakua, přičemž se jako zbytek získá hnědý olej, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 10 % obj. ethylacetátu. Tímto způsobem se získá bílý pevný produkt.
Výtěžek: 2,52 g (82 %), teplota tání: 202-204 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) l,56(s,3H,CH3,
3,87(s,3H,OCH3), 7,70-7,54(m,6H,aromat. + OH), 7,85-7,88(m,2H,aromat.), 7,93(d, 1 H,J=8,7Hz,aromat.), 10,32(s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(Cl. CH4) 404 (M+l).
elementární analýza:
Cl7Hl6F3NO5S
-60II
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,62 4,00 3,47
nalezeno 50,38 3,97 3,44.
Výchozí benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
3-Methoxy-M-(fenylsulfonyl)benzenamin
Míchaný roztok 2-methoxy-4-nitrodifenylsulfonu (6,15 g, 2,1 mmolú) a dihydrátu chloridu cínatého (23,64 g, 10,5 mmolú) v absolutním ethanolu (100 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Sloučené organické extrakty se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Rekrystalizaci tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný benzenamin ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 4,49 g (81 %), teplota tání: 149-151 °C, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, d6-DMSO)
3,61(s, 3H, OCH3),
6,14-6,15(m, 3H, aromat.),
6,23(dd. IH, J=8,4, 1,9Hz, aromat.),
7,50-7,60(m, 4H, aromat.),
7,78-7,82(m, 2H, aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH,) 264(M+1), elementární analýza:
C]3H|3NO3S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,30 4,98 5,32
nalezeno 58,85 5,00 5,22.
Stupeň b
2-Methoxy-4-n itrodifeny 1 su I fon
K míchanému roztoku 5-nitro-2-fenylthioanisolu (8,27 g, 31,6 mmolú) v ledové kyselině octové (250 ml) se přidá manganistan draselný (6,00 g, 38,0 mmolú) v destilované vodě (100 ml). Tmavohnědá směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří. Reakční směs se potom zředí vodou a zfiltruje, přičemž se získá světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizaci tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 7,71 g (83 %), teplota tání: 173-176 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, D6-DMSO)
3.89 (s, 3H, CHj).
-61 (I
7,64 (t, 2H, J=7,4Hz, aromat.),
7,74 (d, 18, J=7,4Hz, aromat.),
7,89 (d, IH, J=2,0Hz, aromat.),
7,95 (d, 2H, J=7,4Hz,aromat.),
8,02 (dd, IH, J=8,6, 2,1 Hz, aromat.),
8,30 (d, IH, J=8,7Hz, aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH,) 294 (M+l), elementární analýza: CbHuNOjS
C (%) H(%) N (%)
vypočteno 53,24 3,78 4,78
nalezeno 52,96 3,87 4,76.
Stupeň c
5-Nitro-2-fenylthioanisol
Roztok 2-brom-5-nitroanisolu (10,00 g, 43,1 mmolů) a fenylthiolátu draselného (6,12 g, 41,2mmolu) v dimethylformamidu (50 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a zfiltruje. Rezultující pevný produkt se rekrystalizuje z 95% ethanolu, přičemž se získá požadovaný anisol ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 8,33 g (74 %), teplota tání: 89-91 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, dé-DMSO)
4,02 (s, 3H,OCH3),
6,71-6,75 (m, IH, aromat.),
7,56—7,61 (m, 5H, aromat.),
7,74-7,78 (m, 2H, aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 262 (M+l)
elementární analýza:
C13HhNO3S C(%) H(%) N (%)
vypočteno 59,76 4,24 5,36
nalezeno 59,79 4,31 5,14.
Příklad 38
N-/4-(Fenylsulfoxyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,09 g, 6,9 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,82 g, 6,9 mmolů) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se vjediné porci přidá 4-aminodifenylsulfoxid (1,00 g, 4,6 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Směs se potom nalije do vody a vodný roztok se zfiltruje pres
-62 II celitový filtrační polštářek. Celitový polštářek se potom promyje methylenchloridem (100 ml), organický extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za vakua, přičemž se jako zbytek získá hnědý olej, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a methylenchloridu obsahující 10 % obj. diethyletheru. Rezultující olej se promísí s hexanem a směs se zfiltruje, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 156-158 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO)
1,56 (s,3H, CH3)
7,49-7,56 (m, 4H, aromat.+OH),
7,65-7,70 (m, 4H, aromat.),
7,91 (d, 2H, J=8,7Hz, aromat.),
10,24(s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 358 (M+l), elementární analýza:
C16H14F3NO3S
C (%) H(%) N (%)
vypočteno 50,62 4,00 3,47
nalezeno 50,38 3,97 3,44.
4—Aminodifenylsulfoxid je popsán Η. H. Szmant-em, J. J. Mclntosh vJ. Am. Chem. Soc., 73, 4356(1951).
Příklad 39
N-/4-(2-Hydroxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchané suspenzi N-/4-(2-methoxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyIpropanamidu (1,14 g, 2,8 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (30 ml) se přidá bromid boritý (8,5 ml l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, 8,5 mmolu). Rezultující roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt, který se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a získaný roztok se nakape do hexanu (300 ml). Po izolaci sraženiny filtrací se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,84 g (77 %), teplota tání: 184-186 °C, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 1,57 (s, 3H, CH3),
6,90 (d, IH, J—8,3Hz, aromat.),
7,0l(t, IH, J=7,5Hz, aromat.),
7,50 (m, IH, aromat.),
7,56 (s, IH, OH),
7,85-7,97 (m, 5H, aromat.),
10,37 (s, ΙΗ,ΝΗ),
10,74 (s, IH. OH),
- 63 CZ 282503 B6 hmotové spektrum: (Cl, CHJ390 (M+l), elementární analýza:
Ci6H14F3NO5S
C (%) H(%) N (%)
vypočteno 49,36 3,62 3,60
nalezeno 49,34 3,83 3,42.
Příklad 40
N-/4-(2-Methoxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se přidá thionylchlorid (1,13 g, 9,5 mmolů) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -15 až -5 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-(2-methoxyfenyl)sulfbnylbenzenamin (1,58 g, 6,0 mmolů) a reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se potom nalije do 250 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Supematant čirého vzhledu se od rezultujícího gumového produktu oddělí dekantací. Uvedený gumový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi methylenchloridu a hexanu, přičemž se jako zbytek získá požadovaný propanamid, který obsahuje asi 10 mol.% methylenchloridu (stanoveno z nukleárního magnetickorezonančního spektra). Tento methylenchlorid nelze odstranit ani zahříváním na teplotu 140 °C/13 Pa po dobu 40 hodin. Tímto způsobem se získá bílý pevný produkt.
Výtěžek: 1,70 g (69 %), teplota tání: 209-211 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO)
1,55 (s, 3H, CH3),
3.72 (s, 3H, OCH3),
5.73 (s, CH2C1),
7,11-7,17 (m, 2H, aromat.),
7,53 (s, IH, OH),
7,60-7,63 (m, 1H, aromat.), 7,80-7,83 (m, 2H, aromat.), 7,92-7,97 (m, 3H, aromat.), 10,36 (s, IH, NH), hmotové spektrum: (Cl, CH») 294 (M+l) elementární analýza:
CI7H16F3NO5S-0,l CH2C12
C(%) H(%) N (%) vypočteno 49,87 3,96 3,40 nalezeno 49,71 3,96 3,35.
Výchozí benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
-64 CZ 282503 B6
4-(2-Methoxyfenyl)sulfonylbenzenamin
K míchané suspenzi 2-methoxy—4'-nitrodifenylsulfonu (12,36 g, 4,2 mmolu) v absolutním ethanolu (90 ml) se v jediné porci přidá dihydrát chloridu cínatého (47,4 g, 21 mmolů) a směs se zahřeje na teplotu 50 °C, kdy dochází k exotermní reakci. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje methylenchloridem (3 x 275 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá bílý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z ethylacetátu se získá požadovaný benzenamin ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 5,38 g (49 %), teplota tání: 206-208 °C,
'H-nukieámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSD) 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,56-6,61 (m, 2H, aromat.), 7,08-7,13 (m, 2H, aromat.), 7,49-7,61 (m, 3H, aromat.), 7,91 (dd, IH, J=8,2Hz, J=l,8Hz, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH») 264 (M+l),
elementární analýza: C13H13NO3S C(%) H(%) N (%)
vypočteno 59,30 4,98 5,32
nalezeno 59,28 5,04 5,20.
Stupeň b)
2-Methoxy-4 '-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 2-methoxy—4'-nitrodifenylsulfidu (13,73 g, 52,5 mmolu) v ledové kyselině octové (800 ml) se přidá manganistan draselný (9,97 g, 63 mmolu) v destilované vodě (350 ml). Získaná tmavohnědá směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut, načež se nalije do 2 I vody a k získané směsi se přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří, načež se pevný podíl izoluje filtrací. Dvojnásobnou rekrystalizací z absolutního ethanolu (300 ml) se získá požadovaný sulfon ve formě bílých destiček.
Výtěžek: 7,71 g (83 %), teplota tání: 140-142 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClj) 3,79 (s, 3H, CH3),
6,94 (d, 1H, J=8,4Hz, aromat.),
7,16 (t, IH, J=7,6, aromat.),
7,58-7,64 (m, IH, aromat.),
8,13-8,19 (m, 3H, aromat.),
8,31-8,35 (m, 2H, aromat.),
-65 II hmotové spektrum: (Cl, CHf) 294 (M+l), elementární analýza: CnHnNOjS vypočteno nalezeno
C (%) H(%) N (%)
53,24 3,78 4,78
52,23 3,79 4,79.
Stupeň c
2-Methoxy—4'-nitro feny Isulfíd
Roztok l-chlor-4-nitrobenzenu (11,23 g, 71,3 mmolu) a 2-methoxybenzenthiolátu draselného /z 2-methoxythiofenolu (10,00 g 71,3 mmolu) a hydroxidu draselného (4,00 g, 71,3 mmolu)/ v dimethylformamidu (90 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody, získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny a zfiltruje. Rezultující pevný podíl se jednou rekrystalizuje z 85% ethanolu (150 ml) a potom dvakrát z hexanu (700 ml), přičemž se získá požadovaný sulfid ve formě světležlutých jehliček.
Výtěžek: 13,83 g(74 %), teplota tání: 90-92 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCb)
3,82 (s, 3H, OCH3),
7,01-7,15 (m, 4H, aromat.),
7,46-7,55 (m, 2H, aromat.),
8,02-8,07 (m, 2H, aromat.), hmotové spektrum:
(CI.CH4) 262(M+1), elementární analýza:
CI3HnNO3S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
59,76 4,24 5,36
59,70 4,25 4,71.
Příklad 41
N-/4-(4-Fluorfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,94 g, 6,0 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,71 g, 6,0 mmolů) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-(4-fluorfenylsulfonylbenzenamin (1,00 g, 4,0 mmolu) a reakční směs se potom míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se nalije do vody a vodný roztok se zfiltruje, přičemž se oddělí hnědý pevný podíl. Přečištěním tohoto podílu mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,11 g (71 %), teplota tání: 168-170 aC.
-66Η
CZ 282503 Β6
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dý-DMSO) 1.57 (s, 3H, CH3), 7,46 (t, 2H, J=8,8Hz, aromat.), 7.57 (s, IH, OH), 7,93 (d, 2H, J=8,8Hz, aromat.), 7,99-8,04 (m, 4H, aromat.), 10,43 (s, IH, NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 392 (M+l),
elementární analýza: C16Hi3F4NO4S C (%) H(%) N (%)
vypočteno 49,11 3,35 3,58
nalezeno 48,92 3,37 3,45.
4-/(4-Fluorfenyl)sulfonyl/benzenamin je popsán N. Sharghi-m a I. Lalezari-m v J. Chem. Eng. Data, 8, 276(1963).
Příklad 42
N-/4-(3-Fluorfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,94 g, 6,0 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,71 g, 6,0 mmolů) a takto získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-(3-fluorfenylsulfonylbenzenamin (1,00 g, 4,0 mmoly) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, přičemž se oddělí hnědý produkt, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu. Rozetřením rezultujícího pevného produktu s diethyletherem se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,15 g (73%), teplota tání: 147-148 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dý-DMSO) 1,57 (s, 3H, CH3),
7,56-7,58 (m, 2H, aromat. +OH),
7,68-7,69 (m, IH, aromat.),
7,78-7,82 (m, 2H, aromat.),
7,97 (d, 2H, J=8,9, aromat.), 8,03 (d, 2H, J=9,1, aromat.), 10,45 (s, IH, NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 392 (M+l), elementární analýza:
C16H13F4NO4S
C(%) H (%) N (%)
-67 II vypočteno 49,11 3,35 3,58 nalezeno 49,03 3,43 3,50.
4-(3-Fluorfenyl)sulfbny!)benzenamin je popsán N. Sharghi-m a I. Lalezari-m v J. Chem. Eng. Data, 8,276(1963).
Příklad 43
N-/4-(3-Hydroxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchané suspenzi N-/4-(3-methoxyfenylsulfonyl)feny 1/-3,3,3-trifluor-2-hyaroxy-2-methylpropanamidu (1,25 g, 3,1 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (30 ml) se přidá bromid boritý (9,3 ml l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, 9,3 mmolu). Rezultující roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin, načež se zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za vakua. Rezultující světlehnědý pevný produkt se rozetře s methylenchloridem, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,98 g (78 %), teplota tání: 164-167 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dů-DMSO)
1,57 (s, 3H, CHj),
7,00-7,04 (m, 1H, aromat.),
7,24 (t, 1H, J= 1,6Hz, aromat.),
7,31-7,40 (m, 2H, aromat.),
7,55 (s, 1H, OH),
7,89 (d, 2H, J=8,9Hz, aromat.),
8,00 (d, 2H, J=9,0Hz, aromat.), 10,22 (s, 1H, NH),
10,41 (s, 1H, ArOH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 390 (M+l), elementární analýza: Ci6H14F3NOíS . 0,50 ΗΌ
C(%) vypočteno 48,20 nalezeno 47,98
H(%) N(%)
3,51 3,51
3,71 3,44.
Příklad 44
N-/4-(3-Methoxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanové (680 g, 11,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (1,36 g, 11,4 mnolu) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny pri teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-/(3-methoxyfenyl)sulfonyl/benzenamin (2,00 g, 7,6 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Získaná směs se nalije do vody a vodný roztok se zfiltruje, přičemž se získá hnědý pevný podíl. Přečištěním mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční směsi tvořené soustavou ethylacetátu a methylenchloridu
-68II obsahující 10 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 2,75 g (90 %), teplota tání: 147-148 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 1,58 (s, 3 H, CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 7,22-7,25 (m, IH, aromat.), 7,41-7,42 (m, IH, aromat.), 7,47-7,56 (m, 3H, aromat.+OH), 7,93-8,01 (m, 4H, aromat.), 10,42 (s, IH, NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH») 404(M+l),
elementární analýza: C17H16F3NO5S C (%) H(%) N (%)
vypočteno 50,62 3,40 3,47
nalezeno 50,14 3,40 3,40.
Stupeň a
4-/(3-Methoxyfenyl)sulfonyl/benzenamin
Míchaný roztok 3-methoxy-4'-nitrodifenylsuIfonu (7,56 g, 25,8 mmolů) a dihydrátu chloridu cínatého (29,06 g, 129 mmolů) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody, získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Rekrystalizací z absolutního ethanolu se získá požadovaný benzenamin ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 4,63 g (68 %), teplota tání: 116-117 °C, *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) 3,81 (s, 3H, OCH3),
6,20 (s, 2H, NH2),
6,20 (s, 2H, NH2),
6,62-6,66 (m, 2H, aromat.), 7,15-7,19 (m, 1H, aromat.+OH), 7,32-7,60 (m, 5H, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 264 (M+l), elementární analýza:
c13h,3no3s
C(%) H(%) N (%) vypočteno 59,30 4,98 5,32
-69If nalezeno 59,11 5,04 5,28.
Stupeň b
3-Methoxy—4 '-nitrodifeny lsulfon
K míchanému roztoku 3-(4-nitrofenylthio)anisolu (7,79 g, 29,8 mmolú) v ledové kyselině octové (200 ml) se přidá manganistan draselný (5,65 g, 35,8 mmolú) v destilované vodě (75 ml). Tmavohnědá směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se k ní přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří. Reakční směs se potom zředí vodou a potom zfiltruje, přičemž se oddělí světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizaci tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve formě bělavé pevné látky.
Výtěžek: 7,56 g (86 %), teplota tání: 123-125 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, ds-DMSO)
3,86 (s, 3H, OCH3),
7,29-7,33 (m, IH, aromat.),
7,51 (šir.s, IH, aromat.),
7,59 (d, 2H. J=3,8Hz, aromat.),
8,27 (d, 2H, J=3,8Hz, aromat.),
8,27 (dd, 2H, J=7,0, 1,9 Hz, aromat.)
8,39 (dd, 2H, J=7,0, 1,9Hz, aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH») 294 (M+l), elementární analýza:
CbHuNOjS vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
53,24 3,78 4,78
53,19 3,85 4,90.
Stupeň c
3-(4-N itrofeny lthio)an iso 1
Roztok 3-methoxybenzenthiolátu draselného (6,37 g, 35,7 mmolú) a 4-chlomitrobenzenu (5,11 g, 32,5 mmolú) v dimethylformamidu (30 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a žlutý pevný podíl se oddělí filtrací. Rekrystalizaci z 90% ethanolu se získá požadovaný anisol ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 7,79 g (92 %), teplota tání: 81-83 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 3,80 (s, 3H.OCH3),
7,10-7,19 (m. 3H, aromat.),
7,32 (d, 2H, J=7,lHz, aromat.).
7,43-7,49 (m, IH, aromat.),
8,15 (d, 2H, J=7,0, aromat.).
hmotové spektrum:
-70CZ 282503 B6 (Cl, CH,) 262 (M+l), elementární analýza:
C13H,iNO3S vypočteno nalezeno
Příklad 45
N-/3-Methyl-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyIpropanové (0,72 g, 4,5 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,54 g, 4,5 mmolů) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 3-methyl—4-(fenylsulfonyl)benzenamín (0,75 g, 3,0 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, přičemž se oddělí hnědý pevný podíl, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití směsi ethylacetu a methylén chloridu s obsahem 5 % obj. ethylacetátu jako eluční soustavy. Rozetřením rezultujícího pevného produktu s hexanem se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,95 g (82 %), teplota tání: 141-143 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO)
1,58 (s, 3H, CH3),
2,32 (s, 3H, ArCH3),
7,55-7,70 (m, 4H, aromat.),
7,79-7,85 (m, 3H, aromat.),
7,92 (dd, 1H, J=8,8, 1,9Hz, aromat.),
8,10 (d, 1H, J=8,8Hz, aromat.),
10,30(s, 1H, NH), hmotové spektrum: (Cl, CH,) 388 (M+l), elementární analýza:
C17H16F3NO4S vypočteno
C(%) H(%) N (%)
52,71 4,16 3,62.
Výchozí benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
3-Methyl-4-(fenylsulfonyl)benzenamin
Míchaný roztok 2-methyl-4-nitrodifenyIsulfonu (2,72 g, 9,8 mmolů) a dihydrátu chloridu cínatého (l 1,06 g, 49.0 mmolů) v absolutním ethanolu (30 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví
-71 CZ 282503 B6 rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Rekiystalizací tohoto produktu z ethylacetátu se získá požadovaný benzenamin ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 2,12 g (88%), teplota tání: 163-165 °C,
Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) 2,17 (s, 3H, ArCH3), 6,10 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, IH, J=2,lHz, aromat.), 6,53 (dd, IH, J=8,7, 2,2Hz, arom.), 7,54-7,62 (m, 4H, aromat.), 7,73-7,77 (m, 2H, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) 248 (M+I),
elementární analýza: Cl3H,3NO2S C(%) H(%) N (%)
vypočteno 63,14 5,30 5,66
nalezeno 63,10 5,30 5,62.
Stupeň b
2-Methyl-4-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 2-fenylthio-5-nitrotoluenu (3,24 g, 13,2 mmolu) v ledové kyselině octové (70 ml) se přidá manganistan draselný (2,50 g, 15,8 mmolu) v destilované vodě (30 ml). Tmavohnědá směs se potom míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří. Reakční směs se potom zředí vodou a zfiltruje, přičemž se oddělí bělavý pevný podíl. Rekrystalizací tohoto podílu z 95% ethanolu se získá požadovaný sulfon ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 2,75 g (75 %), teplota tání: 113-114 °C, ’H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO)
2,48 (s, 3H, ArCH3),
7,63-7,80 (m, 3H, aromat.),
7,92 (d, 2H, J=7,4Hz, aromat.),
8,25-8,38 (m, 3H, aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH,) 278 (M+l), elementární analýza:
CbHuNOjS vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
56,31 4,00 5,05
56,10 4,14 4,95.
-72CZ 282503 B6
2-Fenylthio-5-nitrotoluen je popsán A. B. Sakla-em a kol. v Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 98 (4), 479 (1978); Chem. Abstr. 90:203595d.
Příklad 46
N-/4-(2-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,10 g, 7,0 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,83 g, 7,0 mmolů) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-amino-2'-fluorbenzofenon (1,00 g, 4,6 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, přičemž se oddělí hnědý pevný produkt. Přečištěním tohoto produktu mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsi ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,23 g, teplota tání: 141-142 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 3H, CH3),
7,35-7,42 (m, 2H, aromat.),
7,53-7,59 (m, 2H, aromat.+OH), 7,65-7,68 (m, IH, aromat.), 7,75 (d, 2H, J=8,5Hz, aromat.), 7,96 (dd, 2H, J=8,6, 1,7Hz, aromat.), 10,37 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(CI,CH4)356 (M+l), elementární analýza:
C17H13F4NO3
C(%) H(%) N (%) vypočteno 57,47 3,69 3,94 nalezeno 57,44 3,77 3,91.
Výchozí benzofenon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
4-Amino-2 '-fluorbenzofenon
K míchané kyselině polyfosforečné zahřáté na teplotu 90 °C (200 g) se přidá (14,29g, 10,2 mmolu) kyseliny 2-fluorbenzoové a anilin (9,32 g, 10,0 mmolů), načež se teplota lázně zvýší na teplotu 180 až 190 °C a reakční směs se na této teplotě udržuje po dobu jedné hodiny. Roztok se získá při teplotě asi 140 °C. Zahřívací lázeň se potom odstaví a k míchané reakční směsi (sublimát nad roztokem) se opatrně přidá 80 mi vody. Směs se potom míchá při teplotě 140 až 155 °C po dobu jedné hodiny, načež se vyhřívací lázeň odstaví a k reakční směsi se přidá 66 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom nalije do jednoho litru vody a získaná směs se zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Filtrát se zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným a vyloučený pevný podíl se izoluje. Celitový filtrační polštářek se promyje methylenchloridem,
-73 CZ 282503 B6 načež se methylenchlorid odežene a zbytek se sloučí s pevným podílem získaným ze zalkalizování vodné fáze. Takto získaný sloučený produkt se rozpustí v ethanolu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem (175 ml) a za horka se k získanému roztoku přidá 125 ml vody. Hnědý pevný produkt získaný po ochlazení se dvakrát rekrystalizuje ze směsí ethylacetátu a hexanu. Po konečném přečištění mžikovou sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla se získá požadovaný anilin ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 5,45 g (25 %), teplota tání: 128-130 °C,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 6,32 (s, 2H, NH2), 6,60 (dd, 2H, J=8,6, 1,5Hz, arom.), 7,28-7,35 (m, 2H, aromat.), 7,40-7,60 (m, 4H, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 216 (M+I),
elementární analýza: c13h10fno C (%) H(%) N (%)
vypočteno 72,55 4,68 6,51
nalezeno 72,46 4,82 6,21.
Příklad 47
N-/3-Hydroxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchané suspenzi N-/3-methoxy-4-(4-pyridylsulfonyl)feny 1/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamidu (1,05 g, 2,6 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (30 ml) se přidá bromid boritý (10,4 ml l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, 10,4 mmolu). Takto získaný roztok se za míchání zahřívá na teplotu varu po dobu 2 hodin. Potom se přidá dalších 5 ml l,0M bromidu boritého ve formě roztoku v methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vy suší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá olejovitý produkt. Přečištěním tohoto oleje mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a ethylacetátu obsahující 20 % obj. methanolu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,18 g, teplota tání: 188-189 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 1,54 (s, 3H, CH3),
7,35 (d, IH, J=9,0Hz, aromat.),
7,51 (s, IH, OH),
7,61 (s, IH, aromat.),
7,77 (d, 2H, J=5,5Hz, aromat.),
7,84 (d, IH. J=8,9Hz, aromat.),
8,83 (d, 2H, J=5,5Hz, aromat.),
10,26 (s, IH, NH), l,04(s, IH, ArOH),
-74CZ 282503 B6 hmotové spektrum: (Cl, CH4)391 (M+l), elementární analýza:
C15H13F3N2O5S . 0,25 H?O
C (%) vypočteno 45,63 nalezeno 45,51
H(%) N(%)
3,44 7,09
3,58 6,98.
Příklad 48
N-/3-Methoxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,79 g, ll,3mmolu) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (20 ml) se přidá thionylchlorid (1,34 g, 11,3 mmolů) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 3-methoxy-4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin (2,00 g, 7,6 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje přes celit. Celitový filtrační polštářek se potom promyje methylenchloridem (100 ml), methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Rozetřením tohoto produktu s ethyletherem se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,65 g (54%), teplota tání: 238-240 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
1,58 (s, 3H, CH3),
3,70 (s, 3H, OCH3),
3.70 (s, 3H, OCH3),
7,60 (s, 1H, OH),
7.71 (d, 1H, J=4,6Hz, aromat.),
7,75-7,79 (m, 3H, aromat.),
7,96 (d, 1H, J=8,8Hz, aromat.),
8,85 (dd, 2H, J=4,6, 1,1Hz, aromat.),
10,39 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 405 (M+l).
elementární analýza:
CI6H15F3N2O5S vypočteno nalezeno
C(%) H (%) N (%)
47,53 3,74 6,93
47,45 3,79 6,79.
Výchozí benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
3-Methoxy-A-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin
-75 CZ 282503 B6
Míchaný roztok 5-nitro-2-(4-pyridylsulfonyl)anisolu (3,00 g, 10,2 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (ll,49g, 51,0mmolú) v absolutním ethanolu (35 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá požadovaný benzenamin ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 2,23 g (83 %), teplota tání: 150-152 °C, ’H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 3,62 (s, 3H, OCH3),
6,18 (d, IH, > 1,8Hz, aromat.),
6,24 (d, IH, J= 1,9Hz, aromat.),
6,28 (s, 2H, NH2),
7,58 (d, IH, J=8,8Hz, aromat.),
7,70 (dd, 2H, >4,5, aromat.),
8,79 (dd, 2H, >4,4, 1,6Hz, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CHJ 265 (M+l), elementární analýza:
C12Hl2N2O3S
C (%) H(%) N (%) vypočteno 54,53 4,58 10,60 nalezeno 54,36 5,56 10,44.
Stupeň b
5-Nitr o-2-(4—pyridylsulfonyl)anisol
K míchanému roztoku 5-nitro-2-(4—pyridylthio)anisolu (5,00 g, 19,1 mmolu) v ledové kyselině octové (150 ml) se přidá manganistan draselný (3,61, 22,9 mmolu) v destilované vodě (75 ml). Získaná tmavohnědá směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří. Směs se potom zředí vodou a zfiltruje, přičemž se oddělí hnědý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve formě světlehnědé pevné látky.
Výtěžek: 3,63 g (65 %), teplota tání: 173-175 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 3,90 (s, 3H, OCH3),
7,90-7,94 (m, 3H, aromat.), 8,06 (d, IH, >7,8Hz, aromat.), 8,33 (d, IH, >7,9Hz, aromat.),
8,92 (šir.s, 2H, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 295 (M+l).
elementární analýza:
-76CZ 282503 B6
Ci2Hi0N2O5S . 0,5 H2O
C(%) H(%) N (%) vypočteno 48,24 3,54 9,38 nalezeno 48,20 3,46 9,46.
Stupeň c
5-Nitro-2-(4-pyridylthio)anisol
Roztok 4-pyridinthiolátu draselného (20,00 g, 134 mmolů) a 2-chlor-5-nitroanisolu (20,91 g, 112 mmolů) v dimethylformamidu (80 ml) se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a hnědý pevný podíl se oddělí filtrací. Tento pevný podíl se potom míchá s 3N kyselinou chlorovodíkovou (400 ml) po dobu 30 minut, načež se roztok zfiltruje. Filtrát se zalkalizuje hydroxidem amonným za chlazení na lední lázni. Filtrací zalkalizovaného roztoku se získá anisol ve formě oranžového pevného produktu.
Výtěžek: 26,23 g (90 %), teplota tání: 133-135 °C,
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 3,95 (s, 3H, OCH3), 7,24 (dd, 2H, J=4,6, 1,7Hz, aromat.), 7,53 (d, IH, J=8,3Hz, aromat.), 7,88 (dd, 2H, J=8,3, 2,3Hz, aromat.), 8,48 (dd, 2H, J=4,7, 1,3Hz, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) 263 (M+l),
elementární analýza: c12h10n2o3s C(%) H (%) N (%)
vypočteno 54,95 3,84 10,68
nalezeno 54,81 3,92 10,70.
Příklad 49
N-/3-Fluor-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,71 g, 4,5 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,54 g, 4,5 mmolů) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 3-fluor-4-(fenylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,0 mmoly) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje přes celit. Celitový filtrační polštářek se potom promyje methylenchloridem (75 ml), organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá světlehnědý pevný produkt. Přečištěním tohoto produktu mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,79 g (68 %), teplota tání: 147-149 °C,
- 77CZ 282503 Β6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, d6-DMSO)
1,58 (s,3H, CH3),
7,65-7,69 (m, 4H, aromat.+OH),
7,74 (d, IH, J=7,2Hz, aromat.), 7,83-7,94 (m, 3H, aromat.), 8,02 (t, IH, J=8,3Hz, aromat.), 10,61 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 392 (M+l).
elementární analýza:
CI6H15F4NO4S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
49,12 3,35 3,58
48,91 3,28 3,53.
Výchozí benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
3-Fluor—4-(fenylsulfonyl)benzenamin
Míchaný roztok 2-fluor-4-nitrodifenylsulfonu (4,78 g, 17,0 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (21,62 g, 95,9 mmolu) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odežene za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný benzenamin.
Výtěžek: 3,43 g (80 %). teplotatání: 161-163 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, ds-DMSO) 6,32 (dd, IH, J=13,5, 1,8Hz, arom.), 6,47 (d, IH, J=2,0Hz, aromat.), 6,50 (s, 2H, NH2), 7,59-7,67 (m, 4H, aromat.), 7,85 (d, 2H, J=7,6Hz, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH4)252 (M+l).
elementární analýza:
C12Hi0NO2S vypočteno nalezeno
C (%) H (%) N (%)
57,36 4,01 5,57
57,27 4,15 5,58.
Stupeň b
2-Fluor-4-nitrodifenylsulfon
-78CZ 282503 B6
K míchanému roztoku 3-fluor-4-(fenylthio)nitrobenzenu (5,65 g, 22,7 mmolu) v ledové kyselině octové (200 ml) se přidá manganistan draselný (4,30 g, 27,2 mmolu) v destilované vodě (75 ml). Získaná tmavohnědá směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se k ní přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří. Směs se potom zředí vodou a zfíltruje, přičemž se oddělí bělavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 4,80 g (75 %), teplota tání: 124-125 °C,
Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) 7,68-7,73 (m, 2H, aromat.), 7,79-7,84 (m, 1H, aromat.), 8,00 (d, 2H, J=8,2Hz, aromat.), 8,28-8,38 (m, 3H, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH,)282 (M+l),
elementární analýza: C12H8NO4S C (%) H(%) N (%)
vypočteno 51,25 2,87 4,98
nalezeno 51,30 2,87 4,53.
Stupeň c
3-Fluor-4-(fenylthio)nitrobenzen
Roztok fenylthiolátu draselného (9,50 g, 64,1 mmolu) a 3,4-difluomitrobenzenu (10,00 g, 64,1 mmolu) v dimethylformamidu (40 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a žlutý pevný podíl se izoluje filtrací. Rekrystalizací tohoto produktu z 95% ethanolu se získá požadovaný sulfid ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 10,68 g (67 %), teplota tání: 54-55 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
7,03 (t, 1H, J=7,8Hz, aromat.),
7,52-7,62 (m, 5H, aromat.),
8,00 (dd, IH, J=8,9, 2,3Hz, aromat.),
8,17 (dd, IH, J=8,8, 2,3Hz, aromat.), hmotové spektrum: (CI,CH,)250 (M+l), elementární analýza:
C12HgNO2S vypočteno nalezeno
C(%) H (%) N (%)
57,82 3,23 5,62
57,71 3,21 5,35.
-79CZ 282503 B6
Příklad 50
N-/4-(2,5-Difluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3)3-trÍfluor-2-hydroxy-2-inethylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,95 g, 6,0 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se přidá thionylchlorid (0,72 g, 6,0 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se vjediné porci přidá 4'-amino-2,5-difluorbenzofenon (1,00 g, 4,3 mmolu) a reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, přičemž se oddělí hnědý pevný podíl. Rekrystalizací tohoto podílu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 1,03 g (69 %), teplota tání: 145-147 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dfi-DMSO) 1,59 (s, 3H, CH3),
7,44-7,47 (m, 3H, aromat.),
7,57 (s, 1H, OH),
7,77 (d, 2H, J=8,0Hz, aromat.), 7,97 (d, 2H, J=8,0Hz, aromat.), 10,40(s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CHi)374 (M+l), elementární analýza:
Ci7H12F5NO3
C(%) H (%) N (%) vypočteno 54,70 3,24 3,75 nalezeno 54,29 3,16 3,72.
Výchozí benzofenon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a '-Amino-2,5-difluorbenzofenon
K míchané kyselině polyfosforečné zahřáté na teplotu 90 °C (125 g) se přidá kyselina 2,5difluorbenzoová (10,0 g, 6,32 mmolu) a anilin (5,87 g, 6,3 mmolu) a teplota lázně se zvýší na 180 až 190 °C a reakční směs se na této teplotě udržuje po dobu jedné hodiny. Vyhřívací lázeň se potom odstaví a k míchané směsi (sublimát nad roztokem) se opatrně přidá 50 ml vody. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 140 až 155 °C, načež se vyhřívací lázeň odstaví a k reakční směsi se přidá 45 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs nalije do 650 ml vody a zfiltruje přes celit. Filtrát se zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným a směs se zfiltruje přes celit. Celitový filtrační polštářek se potom dobře promyje methylenchloridem, methylchloridový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla a následnou rekrystalizací (dvojnásobnou) získaného produktu z 50 % ethanolu (80 ml) se získá požadovaný anilin ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 3,08 g (21 %), teplota tání: 101-103 °C,
-80II
4,27 (s, 2H, NH2)
6,63-6,67 (m, 2H, aromat.),
7,09-7,19 (m, 3H, aromat.),
7,68-7,71 (m, 2H, aromat.), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) hmotové spektrum: (Cl, CH4) 234 (M+l), elementární analýza:
Ci3H9F2NO vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
66,95 3,89 6,01
66,86 4,04 5,95.
Příklad 51
N-/4-{2,3-Difluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,02 g, 6,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,77 g, 6,4 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě - 10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4'-amino-2,3-difluorbenzofenon (1,00 g, 4,3 mmolu) a reakční směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a 3N kyselinou chlorovodíkovou (1 x 50 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá světlehnědý pevný produkt. Tento produkt se potom přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu. Rekrystalizací rezultujícího produktu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,13 g (70 %), teplota tání: 154-155 3C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
1,60 (s, 3H, CH3),
7,36-7,40 (m, 2H, aromat.),
7,57 (s, 1H, OH),
7,65-7,72 (m, 1H, aromat.),
7,89 (d, 2H, J=8,6Hz, aromat.),
7,98 (d, 2H, J=8,6Hz, aromat.),
10,40 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (CI,CH4)374 (M+l).
elementární analýza:
C|7H12FsNO3.0,25 ΗΌ
C(%) H(%) N (%) vypočteno 54,05 3,33 3,70 nalezeno 54,01 3,17 3,68.
Výchozí benzofenon se připraví následujícím způsobem.
-81 CZ 282503 B6
Stupeň a '-Amino-2,3-dífluorbenzofenon
K míchané kyselině polyfosforečné (125 g) zahřáté na teplotu 90 °C se přidá kyselina 2,3— difluorbenzoová (10,00 g, 63,3 mmolu) a potom ještě anilin (5,72 g, 61,7 mmolu). Tato reakční směs se zahřívá na teplotu 180 až 185 °C po dobu jedné hodiny (pevný podíl se rozpustí při teplotě 135 °C), načež se olejová lázeň odstaví a k reakční směsi se opatrně po malých porcích přidá skrz chladič voda (35 ml). Reakční směs se potom opět uloží na olejovou lázeň a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 135 až 145 °C. Olejová lázeň se potom opět odstaví a k roztoku se přidá 3N kyselina chlorovodíková (55 ml), načež se reakční směs nalije do vody (750 ml) a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Vodný roztok se zfiltruje přes celit a filtrát se zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným k dosažení hodnoty pH 8. Zelený pevný podíl se oddělí filtrací a přečistí se mžikovou sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Rozetřením výsledného produktu s hexanem se získá požadovaný benzofenon ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 1,43 g (10 %), teplota tání: 104-106 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz , dó-DMSO ) 6,41 (s, 2H, NH2),
6,60 (d, 2H, J=8,7Hz, aromat.),
7,22-7,37 (m, 2H, aromat.),
7,50 (d, 2H, J=8,6, aromat),
7,53-7,64 (m, IH, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 234 (M+l), elementární analýza:
C13H9F2NO
C(%) H(%) N (%) vypočteno 66,94 3,90 6,00 nalezeno 66,87 3,80 5,91.
Příklad 52
N-/4-(2-KyanofenylsuIfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,82 g, 5,2 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thíonylchlorid (0,62 g, 5,2 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-/(2-kyanofenyl)sulfonyl/-benzenamin (1,00 g, 3,8 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a vodný roztok se dekantací oddělí od olejovitého podílu, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu. Rekrystalizací získaného produktu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,08 g (72 %), teplota tání: 156-158 °C,
-82II ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, de-DMSO)
1.58 (s, 3H, CH3),
7.59 (s, 1H, OH),
7,88-8,13 (m, 7H, aromat.),
8,31 (d, 1H, J=6,9Hz, aromat.),
10,50 (s, IH, OH), hmotové spektrum:
(Cl, CEL.) 399 (M+l), elementární analýza:
C17H13F3N2O4S . 0,50 ΗΌ
Č(%) H(%) N (%) vypočteno 50,12 3,46 6,87 nalezeno 49,86 3,17 6,80.
Výchozí benzenamin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
4-/(2-K.yanofenyl)sulfonyl/benzenamin
Míchaný roztok 2-kyano-4'-nitrodifenylsulfonu (2,54 g, 8,8 mmolu) a železný prášek (5,39 g,
96,5 mmolu) v absolutním ethanolu (70 ml) se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. K této směsi se po kapkách a v průběhu 30 minut přidá ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové (0,53 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zředí absolutním ethanolem (100 ml) a zfiltruje za horka přes celit. Celitový filtrační polštářek se promyje dalším množstvím horkého ethanolu (100 ml). Sloučené ethanolové frakce se zahustí na objem 75 ml a uloží přes noc do mrazničky. Požadovaný benzenamin se potom izoluje filtrací ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,81 g(80%), teplota tání: 177-179 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, ds-DMSO)
6,37 (s, 2H, NH2),
6,65 (d, 2H, J=8,8Hz, aromat.),
7,61 (d, 2H, J=8,8Hz, aromat.),
7,81 (dd, 1H, J=7,5, 1,0Hz, aromat.) ,
7,93 (dt, 1H, J=7,6, 1,1Hz, aromat.),
8,06 (dd, 1H, J=7,5, 1,0Hz, aromat.),
8,17 (d, 1H, J=7,4Hz, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CFL») 259 (M+l).
elementární analýza:
C|3HioN702S . 0,25 ΗΌ
C(%) H (%) N (%) vypočteno 59,41 3,84 10,66 nalezeno 59,39 3,82 10,60.
-83 CZ 282503 B6
Stupeň b
2-Kyano-4 '-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 2-(4-nitrofenylthio)benzonitriIu (3,25 g, 12,7 mmolu) v ledové kyselině octové (200 ml) se přidá manganistan draselný (2,41 g, 15,2 mmolu) v destilované vodě (75 ml). Tmavohnědá směs se potom míchá pri okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny, načež se k ní přidává pevný siřičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeří. Směs se potom zředí vodou a zfiltruje, přičemž se oddělí světlehnědý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný sulfon ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 2,56 g (70 %), teplota tání: 172-174 °C,
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DHSO) 7,98-8,11 (m, 2H, aromat.), 8,19 (dd, 1H, J=7,l, 1,0Hz, aromat.), 8,28 (d, 2H, J=8,8Hz, aromat.), 8,45 (m, 1H, aromat.), 8,49 (d, 2H, J=8,9Hz, aromat.),
hmotové spektrum: (Cl, CH») 289 (M+l),
elementární analýza: C13H8N2O4S C (%) H(%) N (%)
vypočteno 54,16 2,80 9,72
nalezeno 53,83 2,46 9,63.
Stupeň c
2-(4-Nitrofeny lthio)benzonitri 1
Míchaný roztok 4-nitrofenylthiolátu draselného (10,61 g, 54,9 mmolu) a 2-brombenzonitrilu (10,00 g, 54,9 mmolu) v dimethylformamidu (50 ml) se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 22 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a žlutý pevný podíl se izoluje filtrací. Přečištěním izolovaného produktu mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu obsahující 40 % obj. methylenchloridu a následnou rekrystalizací získaného produktu z 90 % ethanolu se získá požadovaný benzonitril ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 3,25 g (23 %), teplota tání: 151-153 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 7,39 (dd, 2H, J=6,9, 2,2Hz, aromat.),
7,73-7,75 (m, 1H, aromat.),
7,87-7,84 (m, 2H, aromat.),
8,08 (dd, 1H, J=7,7, 1,1Hz, aromat.),
8,19 (dd, 2H, J=6,9, 2,1 Hz, aromat.).
hmotové spektrum:
(Cl, CH») 257 (M+l),
-84II elementární analýza:
Ci3HgN2O2S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
60,92 3,15 10,83
60,70 3,32 10,99.
Příklad 53
N-/3-Hydroxy-4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K. míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyIpropanové (0,78 g, 4,9 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,59 g, 4,9 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-amino-2-hydroxybenzofenon (0,70 g, 3,3 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a vodný roztok se dekantací oddělí od olejovité sraženiny, která se rozpustí v methylenchloridu. Získaný methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá hnědý olej. Přečištěním tohoto oleje mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,83 g (71 %), teplota tání: 173-175 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDClj)
1,74 (s, 3H, CH3),
3.49 (s, IH, OH),
7,14 (dd, IH, J=8,7, 2,2Hz, aromat.),
7,28 (d, IH, J=2,lHz, aromat.),
7,65 (m, 6H, aromat.),
8.49 (s, IH, NH),
12,3 (s, IH, fenolová OH), hmotové spektrum:
(Cl, CH»)(M+1), elementární analýza:
C16H14F3NO4 vypočteno nalezeno
4-Amino-2-hydroxybenzofenon je popsán B. Arventier-em a H. Offenberg-em v Iasi, Séct. I, Chem. líc, (1), 79-85 (1965), (CA 63, I4795d).
Příklad 54
N-/4-(3-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,58 g, 10 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se přidá thionylchlorid (1,25 g,
- 85 CZ 282503 B6
10,5 mmolů) a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -10 °C. Potom se v jediné porci přidá 4-amino-3 '-fluorbenzofenon (1,44 g, 6,7 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, přičemž se získá olejovitý produkt a kalný roztok. Tento kalný roztok se od oleje oddělí dekantací a podtlakově zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Celitový filtrační polštářek se promyje methylenchloridem a získaný roztok se přidá k roztoku oleje v methylenchloridu. Tento roztok se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Rezultující olej se chromatografuje na silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla, načež se příslušné frakce eluátu sloučí a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se jako zbytek získá olejovitý produkt. Tento olej se rozpustí v 50 ml hexanu obsahujícího takové množství methylenchloridu, které je dostatečné k získání čirého roztoku a roztok se zahustí na parní lázní až do okamžiku, kdy se zakalí. Vyloučený světležlutý pevný produkt se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá požadovaný N-/4-(3-fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid.
Výtěžek: 1,51 g(63%), teplota tání: 121,5-123 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
1,59 (s, 3H, CH3),
3,32 (s, 1H, OH),
7,46-7,60 (m, 4H, aromat.),
7,75 (d, 2H, J=9,lHz, aromat.),
7,96 (d, 2H, J=8,2Hz, aromat.),
10,33 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CHJ 356 (M+l), elementární analýza:
C17Hi3F4NO3 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
57,47 3,69 3,94
57,40 3,65 3,94.
Výchozí benzofenon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
4—Amino-3 '-fluorbenzofenon
K míchané kyselině polyfosforečné (150 g) zahřáté na teplotu 90 °C se přidá 10,72 g (7,65 mmolů) kyseliny 3-fluorbenzoové a 6,98 g (7,5 mmolů) anilinu a teplota lázně se zvýší na 180 až 190 °C, načež se tato teplota udržuje po dobu jedné hodiny. Roztok se získá při teplotě asi 130 °C. Vyhřívaci lázeň se potom odstaví a k míchané směsi (sublimát nad roztokem) se opatrně přidá 60 ml vody. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 140 až 155 °C, načež se vyhřívací lázeň odstaví, k reakční směsi se přidá 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a směs se nalije do 750 ml vody a zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Získaný filtrát se zalkalizuje 15 % hydroxidem sodným a vyloučený pevný podíl se extrahuje methylenchloridem. Vysušený roztok se zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se jako zbytek získá hnědý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi ethanolu a hexanu v objemovém poměru 1 : 3 se získá zelenožlutý produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž se zodpovídající frakce eluátu získá žlutý 4-amino-3fluorbenzofenon.
-86CZ 282503 B6
4,21 (s?2H, NH2),
6,66-6,70 (m, 2H, aromat.),
7,23-7,26 (m, IH, aromat.),
7,39-7,51 (m, 3H, aromat.),
7,69-7,72 (m, 2H, aromat.),
Výtěžek: 4,83 g (30%), teplota tání: 98-100 °C, 'H-nu (300 MHz, CDCb) hmotové spektrum: (Cl, CH») 216 (M+l), elementární analýza:
CI3HI0FNO vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
72,55 4,68 6,51
72,66 4,72 6,25.
Příklad 55
N-(4-Fenylkarbonyl-3-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K. míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,19 g, 7,5 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (11 ml) se přidá thionylchlorid (0,92 g, 7,7 mmolů) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -10 °C. Potom se vjediné porci přidá 4-amino-3'-fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, přičemž se získá olejový podíl a kalný roztok. Tento kalný roztok se od oleje oddělí dekantací a zfiltruje se podtlakově přes celitový filtrační polštářek. Celitový polštářek se potom promyje methylenchloridem a získaný methylenchloridový roztok se přidá k roztoku oleje v methylenchloridu. Získaný roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Takto získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla, příslušné frakce eluátu se sloučí a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se jako zbytek získá hnědý olej. Tento olej se rozpustí v 50 ml hexanu, který obsahuje takové množství methylenchloridu (asi 25 ml), které je dostatečné k získání čirého roztoku, načež se tento roztok koncentruje na parní lázni až do okamžiku, kdy se tento roztok zakalí. Tento roztok se potom iniciuje ke krystalizací škrabáním skleněné tyčinky o vnitřní stěnu kádinky, načež se přidá dalších 25 ml hexanu. Rezultující světlehnědý pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá požadovaný N-(4—fenylkarbonyl-3-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Výtěžek: 1,43 g (80 %), teplota tání: 132-134 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3)
1,78 (s,3H,CH3),
3,86 (s, IH, OH),
7,29-7,83 (m. 8H. aromat.),
8,68 (s. ΙΗ,ΝΗ).
hmotové spektrum: (Cl, CH») 356 (M+l),
-87CZ 282503 B6
elementární analýza:
C17H13F4NO3
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 57,47 3,69 3,94
nalezeno 57,42 3,83 3,91.
Výchozí benzofenon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
4-Amino-2-fluorbenzofenon
K míchané kyselině polyfosforečné (150 g) zahřáté na teplotu 90 °C se přidá 18,32 g (15,0 mmolú) kyseliny benzoové a 8,33 g (7,5 mmolú) 3-fluoranilinu a teplota lázně se zvýší na 220 °C, načež se tato teplota udržuje po dobu jedné hodiny. Roztok se získá při teplotě asi 130 °C. Vyhřívací lázeň se potom odstaví a k míchané směsi (sublimát nad roztokem) se opatrně přidá 60 ml vody. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 140 až 155 °C, načež se vyhřívací lázeň odstaví a ke směsi se přidá 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a směs se nalije do 750 ml vody a zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Získaný filtrát se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a získaný pevný podíl se izoluje. Tento pevný podíl (1,88 g) se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá bílý načechraný 4-amino-2-fluorbenzofenon.
Výtěžek: 1,15 g (7 %).
teplota tání: 133-135 QC, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDClj) 4,20 (s, 2H, NH2),
6,33-6,50 (m, 2H, aromat.), 7,27-7,55 (m, 4H, aromat.), 7,76-7,79 (m, 2H, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 216 (M+l), elementární analýza:
C13H10FNO
C(%) H (%) N (%) vypočteno 72,55 4,68 6,51 nalezeno 72,20 4,64 6,45.
Příklad 56
N-/4-(3-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
K míchanému roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanové (1,17 g,
5.5 mmolú) v bezvodém tetrahydrofuranu (35 mi) se přidá 1,1 '-karbonyldiimidazol (0,89 g,
5.5 mmolú). Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, načež se ochladí na okolní teplotu. Potom se v jediné porci přidá 4-amino-3'-fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmolú) a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odežene za vakua a zbytek se rozpustí v diethyletheru a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se potom promyje 3N kyselinou chlorovodí
-88CZ 282503 Β6 kovou (50 ml) a vodou. Etherový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Přečištěním tohoto produktu mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a methylenchloridu obsahující 5 % obj. diethyletheru se potom z příslušné frakce eluátu získá požadovaný propanamid ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 1,13 g (55 %), teplota tání: 169-171 °C,
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) 7,50-7,64 (m, 4H, aromat.), 7,77-7,82 (m, 2H, aromat.), 7,94-7,98 (m, 2H, aromat.), 9,84 (s, IH, NH), 10,85 (šir.s, IH, OH),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 410 (M+l),
elementární analýza: CI7H10F7NO3 C (%) H(%) N (%)
vypočteno 49,89 2, 46 3,42
nalezeno 49,60 2,43 3,34.
Příklad 57
N-/4-(2-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
K. míchanému roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanové (1,17 g,
5,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (35 ml) se přidá l,l'-karbonyldiimidazol (0,89 g,
5,5 mmolu). Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, načež se ochladí na okolní teplotu. Potom se v jediné porci přidá 4-amino-2'-fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmolu) a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odežene za vakua a zbytek se rozpustí v diethyletheru a získaný roztok se zfíltruje. Filtrát se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vodou. Etherový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se získá zbytek fe formě bělavého pevného produktu, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatoqrafií za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a methylenchloridu obsahující 5 % obj. diethyletheru. Rekrystalizací získaného pevného produktu z hexanu se získá požadovaný propanamid ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,83 g (40 %), teplota tání: 137-139 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dft-DMSO) 7,36-7,42 (m, 2H, aromat.).
7,54-7,60 (m, IH, aromat.),
7,63-7,69 (m, IH, aromat), 7,76-7.79 (m, 2H, aromat.), 7,92-7,96 (m, 2H, aromat.), 9,84 (s, IH, NH), 10,86 (šir.s, IH, OH),
-89CZ 282503 B6 hmotové spektrum: (Cl, CH4) 410 (M+I), elementární analýza:
C17HI0F7NO3 vypočteno nalezeno
C (%) H (%) N(%)
49,89 2,46 3,42
50,05 2,46 3,36.
Příklad 58
N-/3-Fluor-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
K roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanové (1,26 g, 5,9 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (35 ml) se přidá l,l'-karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmolu), tato směs se potom zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 45 °C v ultrazvukové lázni, načež se přidá 3fluor—4-fenylsulfonylbenzenamin (1,35 g, 5,4 mmolu) v jediné porci. Reakční směs se potom 20 zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 hodin v ultrazvukové lázni. Tetrahydrofuran se potom z reakční směsi odstraní odpařením za vakua, načež se zbytek po odpaření rozdělí mezi vodu a diethyiether. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) a sloučené etherové frakce se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Tento produkt se rozpustí v diethyletheru a k získanému roztoku se přidá směs kyseliny 25 chlorovodíkové a diethyletheru a směs se zfiltruje za účelem odstranění nezreagovaného 3fluor-4-fenylsulfonylbenzenaminu. Získaný filtrát se zahustí za vakua a rezultující pevný podíl se rekrystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu, přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,32 g( 13%), teplota tání: 188-189 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 7,62-7,84 (m, 4H, aromat.),
7,91-7,94 (m, 3H, aromat.),
8,03-8,09 (m, 2H, aromat.),
9,60 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 446 (M+l), elementární analýza:
C16H10F7NO4S vypočteno nalezeno
C(%) H (%) N (%)
43.16 2,26 3,15
43.17 2,43 3,07.
Přiklad 59
S-(-)-N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (0 °C) N-/4-(4-pyridylsulfonyl)-fenyl/3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamidu (30,86 g, 82 mmolů) a triethylaminu (13,8 ml, 99 mmolů) v bezvodém
-90II methylenchloridu (500 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá 4-dimethylaminopyridin (katalyzátor) a S(+)-alfa-methoxy-alfa-trifluor-methylfenylacetylchlorid (24,90 g, 99 mmolů), načež se tato směs míchá na lední lázni po dobu 30 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom zředí methylenchloridem na celkový objem 900 ml, přidá se voda a směs se zfiltruje přes celitový filtrační polštářek. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 700 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua, přičemž se jako zbytek získá světlehnědý pénovitý produkt. Diastereoisomery se rozdělí opakovanou mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a methylenchloridu obsahující 10 % obj. diethyletheru. Ester (S,S), který se eluuje jako druhý se izoluje ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 7,04 g (15%), teplota tání: 159-160 °C, optická čistota: vyšší než 99 % ee (stanovena chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií: Ultron ES OVM-sloupec, eluční soustava tvořená směsí acetinitrilu a KH2PO4 obsahující 12 % obj. acetonitrilu (0,013M, pH 5,5), průtok 1 ml/min.) ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 2,12 (s, 3H, CH3),
3.60 (s, 3H, OCH3),
7,51-7,60 (m, 5H, aromat.),
7,89 (d, 2H, J=2,1Hz, aromat.), 7,95 (d, 2H, J=8,9Hz, aromat.), 8,09 (d, 2H, J=3,8Hz, aromat), 8,88 (d, 2H, J=5,8Hz, aromat.), 10,51 (s, 1H, NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 591 (M+l).
K míchané a chlazené (na lední lázni) suspenzi (S,S)-Mosherova esteru (7,04 g, 11,9 mmolu) v methanolu (100 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,52 g, 13,1 mmolu) ve vodě (10 ml). Po přidání roztoku hydroxidu se směs míchá po dobu 15 minut na lední lázni a potom ještě dalších 15 minut po odstavení lední lázně. Reakční směs se potom zředí vodou na finální objem 250 ml, methanol se odežene za vakua a zbylý bílý pevný produkt se izoluje filtrací a vysuší. Okyselením filtrátu se získá další podíl produktu.
Celkový výtěžek: 4,25 g (96 %), teplota tání: 216-217 °C, /o/d27= -5,9° (c=l,02 v dimethylformamidu), optická čistota: vyšší než 99 % ee (stanovena chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií: sloupec Ultron ES OVM, eluční soustava tvořená 12% (obj.) acetonitril/KH2PO4 (0,013 M, pH 5,5)). Rentgenovou krystalografií bylo stanoveno, že sloučenina má konfiguraci S.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dó-DMSO) 1,58 (s, 3H, CH3),
7.61 (s, 1H, OH).
7,78 (dd, 2H, J=4,4, 1,5Hz, aromat.),
8,00 (d, 2H, J=9,0Hz, aromat),
-91 CZ 282503 B6
8,07 (d, 2H, J=9,0Hz, aromat.),
8,88 (dd, J=4,5, 1,7Hz, aromat.),
10,51 (s, IH, NH), hmotové spektrum: (Cl, CEL») 375 (M+l), elementární analýza:
C15H13F3N2O4S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
48,12 3,51 7,48
48,02 3,57 7,41.
Příklad 60
S-(-)-N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) kyseliny S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (15,01 g, 94,9 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (225 ml) se přidá thionylchlorid (11,29 g, 94,9 mmolu), přičemž tento přídavek se děje po kapkách a v průběhu pěti minut, načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 až -15 °C. K. oranžovému roztoku se potom v jediné porci přidá 4—(4-pyridylsulfonyl)anilin (14,82 g, 63,2 mmolu) a směs se míchá při okolní teplotě přes noc. Roztok se potom nalije do ledové vody (1 litr) a vyloučená bílá sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se potom rozpustí ve vroucím absolutním ethanolu (300 ml) a roztok se nechá vychladnout na okolní teplotu přes noc, načež se oddělí pevný podíl. Druhý podíl produktu se získá po snížení objemu filtrátu na 70 ml a vychladnutím rezultujícího roztoku na okolní teplotu. Sloučené podíly produktu se rekrystalizují z absolutního ethanolu (150 ml), přičemž se získá požadovaný propanamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 17,00 g (74 %), teplota tání: 215-217 °C, /α/ο25= -5,9° (c=l,025 v dimethylformamidu), optická čistota: vyšší než 99 % ee (stanovena chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografii: sloupec - Ultron ES OVM, eluční soustava - 12 % (obj.) acetonitril/KH2P04(0,013 M, pH 5,5).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO) 1,71 (s, 3H, CH3),
7,71 (s, IH, OH),
8,01 (d, 2H, J=4,5Hz, aromat.), 8,12 (d, 2H, J=7,lHz, aromat.), 8,19 (d, 2H, J=7,1Hz, aromat.), 9,00 (d, 2H, J=4,5Hz, aromat.),
10,61 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(Cl) 375 (M+l), elementární analýza:
C,5H,3F3N2O4S
C(%) H(%) N (%)
-92CZ 282503 B6 vypočteno 48,12 3,51 7,48 nalezeno 48,02 3,59 7,42.
Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová
Z roztoku kyseliny R,S-(±)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (316,2 g, 3,0 moly) a S-(-)-alfa-methylbenzylaminu (363,5 g, 3,0 moly) v ethanolu (1,5 1) se odežene rozpouštědlo za vakua a zbytek se rozetře s toluenem, načež se izolovaný pevný podíl rozetře s toluenem a opětovně izolovaný pevný podíl se promyje toluenem a vysuší za vakua. Rekrystalizací z 10 % n-butanolu v toluenu se získá 126,0 g S,S-soli.
Enantiomemí čistota: 97 % (stanovena 19F-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií).
Teplota tání: 161-164 °C.
Z rekrystalizačního louhu se odežene rozpouštědlo a zbytek se rekrystalizuje (třikrát) z 10% n-butanolu v toluenu, přičemž se získá další podíl produktu.
Výtěžek: 24,0 g,
Enantiomemí čistota: 97 % (stanovena l9F-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií), teplota tání: 162-165 °C.
150,0 g uvedené soli s 97 % enantiomemí čistotou se dvakrát rekrystalizuje z 10 % n-butanolu, přičemž se získá přečištěná S,S-sůl.
Výtěžek: 85 g, enantiomemí čistota: vyšší než 99,5 % (stanoveno ,9F-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií), teplota tání: 162,5-164 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl3) l,25(s,3H,CH3),
1,52 (d, 3H, J=6,8Hz, CH3),
4,16 (m, 1H, alfat.CH),
7,25-7,35 (m, 5H, aromat.) /R, S-sůl má kyselinový CH3-pík při 1,18 ppm a tento pík není v tomto protonovém spektru evidentní), l9F-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(376,5 MHz, CDC13) -79,83 /R,S-sůl je posunuta dolů o 13 Hz a je evidentní v tomto spektru v úrovni pod 13C-satelitním pikem (0,5 %)/.
Matečný louh z krystalizace soli s 97 % enantiomemí čistotou se oddestiluje za vakua a získaný zbytek se třikrát rekrystalizuje z 10 % n-butanolu v toluenu, přičemž se získá dalších 31,5 g S,S
-93 CZ 282503 B6 soli s enantiomemí čistotou vyšší nebo rovnou 99 % (stanoveno 19F-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií).
g S,S-soli s enantiomemí čistotou vyšší nebo rovnou 99,5 % se rozdělí mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (105 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 700 ml vody) a diethylether (400 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje diethyletherem (5 x 400 ml). Extrakty vysušené nad síranem hořečnatým se zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získá kyselina S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová.
Výtěžek: 47,0 g, teplota tání: 105-108 °C /a/D 23= -18,9° (c=9,04 v methanolu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) 1,67 (s, CH3), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 159 (M+l), elementární analýza;
C4H5F3O3
C (%) H (%) vypočteno 30,39 3,19 nalezeno 30,14 3,19.
31,5 g S,S-soli s enantiomemí čistotou vyšší nebo rovnou 99 % se mimoto rozdělí mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a diethylether, přičemž se získá 17,4 g kyseliny S—(—)—3,3,3—tri— fluor-2-hydroxy-2-methylpropanové.
Teplota tání: 107-109 °C, /a/D 23= -18,7° (c=4,27 v methanolu).
Příklad 61
S-(-)-N-(4-Fenylkarbonylfenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K chlazenému (0 °C) a míchanému roztoku N-(4-fenylkarbonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamidu (6,87 g, 20,4 mmolu) a triethylaminu (3,2 ml, 23 mmolu) v methylenchloridu (70 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (katalitické množství) a potom ještě po kapkách chlorid kyseliny l S-(-)-kamfanové (5,00 g, 23,1 mmolu). Získaná směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se zředí methylenchloridem (70 ml) a promyje vodou, 3N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a opětovně vodou. Organický podíl vysušený nad síranem hořečnatým se zfiltruje a ze získaného filtrátu se za vakua odežene rozpouštědlo, přičemž se jako zbytek získá bílý pěnový produkt. Diasteroisomery se oddělí opakovanou mžikovou sloupcovou chromataqrafií za použití 0 až 3 % obj. diethyletherového gradientu v methylenchloridu. (S,S)-ester, který se eluuje jako první se izoluje ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 3,20 g (30 %).
-94 II optická čistota: vyšší než 98 % (stanoveno chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografii: sloupec- Chiralcel OD, eluční soustava -15 % (obj.) ethanol v hexanu, průtok 1 ml/min.), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dé-DMSO) 0,97 (s, 3H,CH3),
1,037 (s, 3H, CH3),
1,044 (s, 3H, CH3),
1,58-1,61 (m, 1H, alifat.), 2,00-2,10 (m, 5H, CH3, alifat.), 4,43-2,47 (m, 1H, alifat.), 7,54-7,59 (m, 2H, aromat.), 7,66-7,82 (m, 7H, aromat.), 10,34 (s, ΙΗ,ΝΗ).
K suspensi (S,S)-esteru (3,20 g, 6,2 mmolů) v methanolu (40 ml) se přidá 2N hydroxid sodný (3 ml) a získaný žlutý roztok se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Methanol se potom odežene za vakua a ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Organické podíly vysušené nad síranem hořečnatým se zfiltrují, z filtrátu se odežene za vakua rozpouštědlo a zbylý bílý pevný podíl se rekrystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu, přičemž se získá S-(-)-N-(4-feny Ikarbonylfeny 1)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid.
Výtěžek: 1,80 g (86%), teplota tání: 171 - 173 °C, /a/D 27= -18,8° (c=l ,01 v methanolu), optická čistota: vyšší než 98 % ee (stanoveno chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografii: sloupec - Chiralcel OD, eluční soustava -15 % (obj.) ethanol v hexanu, průtok 1 ml/min).
Rentgenovou krystalografií bylo stanoveno, že sloučenina má konfiguraci S.
Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO) 1,60 (s,3H, CH3), 7,53-7,59 (m, 3H, aromat., OH), 7,64-7,76 (m, 5H, aromat.), 7,96 (d, 2H, J=8,7Hz, aromat.), 10,33 (s, ΙΗ,ΝΗ),
hmotové spektrum: (Cl, CH») 338 (M+l), elementární analýza: C17H14F3NO3
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 60,54 4,18 4,15
nalezeno 60,49 4,20 4,13.
Příklad 62
N-/4-(2-Pyridylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
-95 CZ 282503 B6
Ke směsi kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (1,08 g, 5,1 mmolu) a 1,1'karbonyldiimidazolu (0,83 g, 5,1 mmolu) se pod atmosférou dusíku přidá bezvodý tetrahydrofuran (15 ml). Dochází k bezprostřednímu vývoji oxidu uhličitého. Reakční směs se potom uloží do ultrazvukové lázně při teplotě 23 °C po dobu 15 minut. K reakční směsi se potom přidá 4-(2-pyridylkarbonyl)benzenamin (1,01 g, 5,1 mmolu) a směs se zahřívá na ultrazvukové lázní na teplotu 43 °C po dobu 48 hodin. K reakční směsi, ve které ještě zcela neproběhla požadovaná reakce, se přidá pevná směs kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (0,22 g, 7,04 mmolu) a 1,1-karbonyldiimidazol (0,20 g, 1,2 mmolu) a směs se zahřívá na ultrazvukové lázni na teplotu 53 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se potom odpaří, přičemž se získá zlatě zbarvený olek, ke kterému se přidá voda (100 ml), načež se získaná směs extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří k suchu, přičemž se jako zbytek získá zlatě zbarvený olej. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 100 : 0 a potom 85 : 15 se získá světlehnědý pevný produkt.
Výtěžek: 0,37 g (19%), teplota tání: 197-200 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dé-DMSO)
7,68 (m, IH, ArH),
8,00 (m, 6H, ArH),
8,74 (d, >4,33, IH, ArH).
9,93 (šir.s, IH, OH),
10,83 (šir.s, ΙΗ,ΝΗ),
hmotové spektrum: (Cl, CH,)393 (M+l),
elementární analýza: C16H10F6N2O3 C (%) H(%) N (%)
vypočteno 48,99 2,57 7,14
nalezeno 49,23 2,69 7,33.
Příklad 63
N-/4-(2-Pyridyl)sulfonylfenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Ke směsi kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (0,98 g, 4,6 mmolu) a 1,1'karbonyldiimidazolu (0,75 g, 4,6 mmolu) se pod atmosférou dusíku přidá tetrahydrofuran (5 ml, bezvodý). Bezprostředně dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Reakční směs se potom zahřívá na ultrazvukové lázni na teplotu 35 °C po dobu 15 minut. K reakční směsi se potom přidá roztok 4-(2-pyridylsuIfonyl)benzenaminu (1,08 g, 4,6 mmolu) v dimethylformamidu (11 ml, bezvodý), načež se získaná směs zahřívá na teplotu 46 °C po dobu 18 hodin a potom na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. K reakční směsi, ve které ještě zcela neproběhla požadovaná reakce, se přidá pevná směs kyseliny 2.2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (0,22 g, 1,0 mmol) a 1,1'— karbonyldiimidazolu (0,20 g, 1,2 mmolu) a směs se potom zahřívá v ultrazvukové lázni na teplotu 52 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom odpaří, přičemž se získá viskózní zlatězbarvený olej, ke kterému se přidá voda, načež se získaná směs extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá zlatě zbarvený olej. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98:2 se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka.
-96CZ 282503 B6
Výtěžek: 0,37 g (14 %), teplota tání: 199-200 °C,
Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, de-DMSO) 7.70 (m, IH, ArH), 8,02 (m, 4H, ArH), 8,19 (m, 2H, ArH), 8.71 (d, J=4,0Hz, IH, ArH), 9,88 (s, IH, OH), 10,94 (s, IH, NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) 429 (M+l),
elementární analýza: C|5HioF6N204S C(%) H(%) N (%)
vypočteno 42,06 2,35 6,53
nalezeno 41,99 2,34 6,57.
Příklad 64
N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Ke směsi kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (1,29 g, 6,1 mmolů) a 1,1'karbonyldiimidazolu (0,99 g, 6,7 mmolů) se pod atmosférou dusíku přidá tetrahydrofuran (5 ml, bezvodý). Bezprostředně dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Tato reakční směs se zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 15 minut. K reakční směsi se potom přidá roztok 4-(4pyridylsulfonyl)benzenaminu (7,43 g, 6,7 mmolů) v dimethylformamidu (15 ml, bezvodý) a směs se potom zahřívá v ultrazvukové lázni na teplotu 69 °C po dobu 19,5 hodiny. Reakční směs se potom nalije do vody (300 ml) a získaná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 300 ml). Sloučené organické frakce se odpaří a předabsorbují na silikagelu (10 g). Chromatografií tohoto produktu na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 100:0 a potom 70:30 se získá bílý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z acetonu se získá výchozí 4-(4—pyridylsulfonyl)benzenamin. Filtrát se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru nejdříve 100 : 0 a potom 98 : 2, přičemž se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,115 g, (6%), teplota tání: 235-237 °C, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, de-DMSO)
7,90 (d, J=4,6, 2H, ArH),
8,04 (d, 4H, ArH),
8.89 (d, J=4,68Hz, ArH),
9.90 (s, IH, OH),
10,97 (s, IH, NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 429 (M+l),
-97CZ 282503 B6
elementární analýza:
Ci5HioF6N204S
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 42,06 2,35 6,53
nalezeno 42,11 2,46 6,38.
Příklad 65
N-/3-(Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Ke směsi kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (0,44 g, 2,1 mmolu) a 1,1'karbonyldiimidazolu (0,34 g, 2,1 mmolu) se pod dusíkovou atmosférou přidá tetrahydrofuran (15 ml, bezvodý). Bezprostředně dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Reakční směs se potom zahřívá na ultrazvukové lázni na teplotu 35 °C po dobu 15 minut. K reakční směsi se přidá 4-(3pyridylsulfonyl)benzenamin (0,49 g, 2,1 mmolu) a získaná směs se zahřívá na ultrazvukové lázni na teplotu 55 °C po dobu 42 hodin. Reakční směs se potom odpaří, přičemž se jako zbytek získá viskózní žlutý olej. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 85 : 15 a následnou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 0,09 g (10%), teplota tání: 264-257 ’C,
H-nukleámí magnetigkorezonanční spektrum:
(250 MHz, d6-DMSO) 7,68 (m, IH, ArH), 8,03 (m, 4H, ArH), 8.35 (dt, J=8,4, J= 1,9Hz. IH, ArH), 8.86 (dd, J=10,0, J=l,28Hz, IH, ArH), 9,13 (d, >2,35, IH, ArH). 9.87 (s, IH, OH), 10,94 (s, ΙΗ,ΝΗ),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) 429 (M+l).
elementární analýza:
C15H10F6N2O4S . 1/2 H,0
C (%) vypočteno 41,19 nalezeno 41,25
H (%) N (%)
2,53 6,41
2,46 6,19.
Příklad 66
N-/4-(Fenylkarbonyl)fenyl/-3.3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropanamid
K roztoku kyseliny 2.2-bis-difIuormethyl-2-hydroxyoctové (1,76 g, lOmmolů) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá karbony Idiimidazol (0,81 g, 5 mmolu). Baňka s reakční směsí se potom umístí na ultrazvukovou lázeň, na které se reakční směs podrobí ultrazvukovým vibracím po dobu 20 minut, načež se ke směsi přidá 4-aminobenzofenon. Získaná směs se potom podrobí ultrazvukovým vibracím po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří
-98CZ 282503 B6 k suchu. Izolovaný pastovitý produkt se promyje etherem a sloučené ethorové promývací podíly se odpaří. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 0,89 g (25 %), teplota tání: 139-142 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d6-DMSO)
6,48 (t, J=53,7Hz, 2H, HCF2), 7,53-7,77 (m, 7H, ArH, OH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH), 10,43 (s, 1H, NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH») 356 (M+I, 100%), elementární analýza:
C17Hi3F4NO2.0,25 H20
C (%) vypočteno 56,75 nalezeno 57,03
H(%) N (%)
3,78 3,89
3,39 3,84.
Příklad 67
N-/4-(2-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml) o teplotě -10 °C se po kapkách přidá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolu). Rezultující roztok se míchá při teplotě -10 °C přibližně po dobu 30 minut. Potom se přidá 4-(2pyridylsulfonyl)anilin (0,58 g, 2,5 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, načež se k získané směsi přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH v rozmezí 7 až 7,5. Vyloučí se hnědě zbarvená sraženina. Tato sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Krystalizaci a odbarvením (v přítomnosti aktivního uhlí) tohoto produktu ze směsi ethylacetátu, methanolu a hexanu se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavých lístků.
Výtěžek: 0,42 g (43 %), teplota tání: 200-202 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, de-DMSO) 6,45 (t, J=54,09Hz, 2H, HCF2),
7.68 (t, J=6,24Hz, 1H, ArH),
7,92-8,03 (m, 5H, ArH, OH),
8.11- 8,03 (m,5H, ArH, OH),
8.11- 8,21 (m,2H, ArH),
8.68 (d, J=4,47Hz, 1H, ArH), 10,54 (s, 1H, NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 393 (M+l, 100%), elementární analýza:
CI5H|2F4N2O4S
-99CZ 282503 B6
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 45,92 3,08 7,14
nalezeno 45,89 3,17 7,12.
Příklad 68
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml) o teplotě -10 °C se přidá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolu) po kapkách. Rezultující roztok se potom míchá při teplotě -10 °C po dobu přibližně 30 minut. Potom se přidá 4-(fenylsulfonyl)anilin (0,58 g, 2,5 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, načež se k ní přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 7 a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se sloučí, promyjí vodou a potom solankou, vysuší nad síranem sodným, odbarví aktivním uhlím a odpaří. Získaný surový pevný produkt se rozpustí v etheru, etherový roztok se vyčeří filtrací a filtrát se odpaří. Krystalizací získaného zbytku ze směsi methanolu a vody se získá požadovaná sloučenina ve formě bílých hedvábných jehliček.
Výtěžek: 0,56 g (57 %), teplota tání: 105-108 °C, lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, d6-DMSO)
6,44 (t, J=53,94Hz, 2H. HCF2), 7,58-7,68 (m, 3H, ArH), 7,92-8,01 (m, 7H, ArH, OH), 10,51 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH») 392(M+1, 100%), elementární analýza:
Cl6HnF4NO4S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N (%)
49,11 3,35 3,58
49,15 3,48 3,54.
Příklad 69
N-/4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml o teplotě -10 °C se přidá thionylchlorid (0,34 g, 2.84 mmolu) po kapkách. Rezultující roztok se míchá při teplotě -10 °C přibližně po dobu 30 minut. Potom se přidá 4-(2pyridylkarbonyl)anilin (0,58 g, 2,5 mmolu) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody a k získané směsi se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 7, načež se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se sloučí, promyjí vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným, načež se odbarví aktivním uhlím a odpaří. Získaný surový produkt se rozpustí v etheru, vyčeří filtrací a filtrát se odpaří k suchu, přičemž se získá žlutooražový gumovitý produkt. Krystalizací tohoto produktu ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
- 100CZ 282503 B6
6,48 (t, J=54,12Hz, 2H, HCF2),
7,67 (t, J=6,18Hz, IH, ArH),
7,91 -8,10 (m, 7H, ArH, OH),
8,73 (d, J=7,35Hz, IH, ArH),
10,40 (s, ΙΗ,ΝΗ),
Výtěžek: 0,35 g (35 %), teplota tání: 158-161 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, ds-DMSO) hmotové spektrum:
(Cl, CHt) 357 (M+H, 100%), elementární analýza:
C16H12F4N2O3 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
53,94 3,39 7,86
53,76 3,41 7,87.
Příklad 70
N-/4-(2-Pyrimidinylsulfonyl)fenylZ-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolů) v dimethylacetamidu (10 ml) o teplotě -10 °C se po kapkách přidá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolů). Získaný roztok se potom míchá při teplotě -10 °C po dobu přibližně 30 minut. Přidá se 4-(2-pyrimidylsulfonyl)anilin (0,59 g, 1,5 mmolů) a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do vody, načež se k ní přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 7 až 7,5. Vyloučená tmavohnědá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se předabsorbuje na silikagel a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 70 - 80 % ethylacetátem v hexanu. Odpařením frakcí eluátu obsahujících požadovaný produkt a rekrystalizací zbytku ze směsi methylenchloridu, methanolu a hexanu se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,33 g (34 %), teplota tání: 209-210 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, de-DMSO) 6,46 (t, J=54,06Hz, 2H, HCF2),
7,78 (t, J=4,8Hz, IH, ArH), 7,95-7,98 (m, 3H, ArH, OH), 8,02-8,06 (m, 2H, ArH), 9,01 (d, J=5,01Hz, 2H, ArH), 10,58 (s, ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl) 394 (M+l, 100%), elementární analýza:
C14HuF4N3O4S vypočteno nalezeno
C (%) H (%) N (%)
42,75 2,82 10,68
42,55 2,80 10,57.
- 101 CZ 282503 B6
Příklad 71
Pro terapeutické nebo profylaktické účely u lidí mohou být použity následující reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, například ve formě některé ze sloučeniny připravených podle výše uvedených příkladů (dále bude taková sloučenina označena jako „sloučenina X“).
a) Tableta
Obsah (mg/tableta)
Složka
Sloučenina X 50,0
Manit 223,75
Natrium-kroskarmelóza 6,0
Kukuřičný škrob 15,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2,25
Stearát hořečnatý 3,0.
b) Kapsle
Složka
Obsah (mg/kapsle)
Sloučenina X 10,0
Manit 488,5
Natrium-kroskarmelóza 15,0
Stearát hořečnatý 1,5.
Výše uvedené formulace mohou být získány konvenčními postupy, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutickém průmyslu. Tablety mohou být opatřeny enterickým povlakem, například povlakem z acetátftalátu celulózy.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amid obecného vzorce I ve kterém
    - 102II
    E znamená atom dusíku nebo CZ, kde C znamená kruhový atom uhlíku a Z znamená substituent, který je definován níže, přičemž když E znamená CZ, potom
    A) X znamená ArY, kde Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
    fenylovou skupinu případně substituovanou až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhradou spočívající v tom, že poloha 4 uvedené fenylové skupiny může být substituována pouze atomem fluoru a že uvedená fenylová skupina nesmí být 3,5-disubstituována, šesti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy, a pěti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síiy, s výhradou spočívající vtom, že Ar neznamená 3-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 3-jodfenylovou skupinu, 3-aIkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4-pyridylovou skupinu v případě, kdy Y znamená karbonylovou skupinu a že Ar neznamená 5-pyrimidinylovou skupinu v případě, kdy Y znamená sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a
    Z znamená atom vodíku, kyano-skupinu, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    Β) X znamená kyano-skupinu a
    Z znamená fenylthio-kruh, fenylsulfinylový kruh nebo fenylsulfonylový kruh, přičemž fenylové kruhy těchto skupin jsou případně substituovány až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když E znamená atom dusíku, potom je X nezávisle zvolen z množiny zahrnující libovolný z významů pro X uvedený v A),
    R2aR3jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, případně substituovanou až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, kde k znamená počet uhlíkových atomů v uvedené alkylové skupině s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s výhradou spočívající vtom, že R2 a R3 oba neznamenají methylovou skupinu, nebo
    R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 3 až 5-členný cykloalkylový kruh, který je případně substituován až 2m-2 fluorovými skupinami, kde m znamená počet uhlíkových atomů v uvedeném kruhu,
    - 103 CZ 282503 B6 a jeho farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli uvedeného amidu a uvedených esterů.
  2. 2. Amid podle nároku 1 mající obecný vzorec Id (Id)/ ve kterém
    A) X znamená skupinu ArY, ve které
    Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4— fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4—pyrimidinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 2oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 2-thiazoly lovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu a
    Z znamená atom vodíku, kyano-skupinu, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo
    B) X znamená skupinu CN a
    Z znamená fenylsulfonylovou skupinu
    R2aR3jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy případně substituovanou až 2k+l fluorovými skupinami, kde kje počet uhlíkových atomů v uvedené alkylové skupině s 1 až 3 alkylovými skupinami, s výhradou spočívající v tom, že R2 a R3 oba neznamenají methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceuticky přijatelné soli uvedených amidů a uvedených esterů.
  3. 3. Amid podle nároků 1 nebo 2, ve kterém X znamená ArY a ve kterém Ar, Y a Z jsou zvoleny z množiny zahrnující:
    - 104II
    i) Y znamená sulfonylovou skupinu, Z znamená atom vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
    fenylovou skupinu případně substituovanou 1 substituentem zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu a 3-hydroxyfenylovou skupinu, šesti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4—pyridylovou skupinu a 2-pyrimidinylovou skupinu, a
    pěti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-thienylovou skupinu a 2-thiazo tylovou skupinu, ii) Y znamená sulfonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4pyridylovou skupinu a Z je zvolen z množiny zahrnující kyano-skupinu, atom fluoru, hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu a methylovou skupinu, a
    iii) Y znamená karbonylovou skupinu, Z zmámená atom vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu a 2-pyridylovou skupinu, a
    R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující
    i) R2 znamená trifluormethylovou skupinu a R3 je zvolen z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu a
    ii) R2 znamená difluormethylovou skupinu a R3 znamená difluormethylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceuticky přijatelné soli uvedeného amidu a uvedených hydrolyzovatelných esterů.
  4. 4. Amid podle nároku 1 zvolený z množiny
    N-/4-(4-pyridylsulfonyi)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
    S-(-)-N/4-(4-pyridylsulfonyl)feny!/-3,3,3-trif1uor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
    N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3.3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
    S-(-)-N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid,
    - 105 CZ 282503 B6
    N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3-difIuor-2-hydroxy-2-difluormethylpropanamid,
    N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylmethylpropanamid,
    N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2-trifluormethylpropanamid a
    N-/3-hydroxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid, a farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovacelné estery uvedeného amidu a farmaceuticky přijatelné soli uvedeného amidu a uvedených esterů.
  5. 5. Amid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    E znamená atom dusíku nebo CZ, kde C znamená kruhový atom uhlíku a Z znamená substituent, který je definován níže, přičemž když E znamená CZ, potom
    A) X znamená ArY, kde Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfmylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
    fenylovou skupinu případně substituovanou až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhradou spočívající v tom, že poloha 4 uvedené fenylové skupiny může být substituována pouze atomem fluoru a že uvedená fenylová skupina nesmí být 3,5-disubstituována, šesti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy, a pěti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, s výhradou spočívající vtom, že Ar neznamená 3-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 3-jodřenylovou skupinu, 3-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4-pyridylovou skupinu v případě, kdy Y znamená karbonylovou skupinu a že Ar neznamená 5-pyrimidinylovou skupinu v případě, kdy Y znamená sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a
    Z znamená atom vodíku, kyano-skupinu, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    B) X znamená kyano-skupinu a
    Z znamená fenylthio-kruh, fenylsulfinvlový kruh nebo fenylsulfonylový kruh, přičemž fenylové kruhy těchto skupin jsou případně substituovány až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu. alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    - 106II nebo kdyžE znamená atom dusíku, potom je X nezávisle zvolen z množiny zahrnující libovolný z významů pro X uvedený v A),
    R2aR3jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, případně substituovanou až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, kde k znamená počet uhlíkových atomů v uvedené alkylové skupině s 1 až 3 uhlíkovými atomy, svýhradou spočívající vtom, že R2 a R3 oba neznamenají methylovou skupinu, nebo
    R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 3 až 5-členný cykloalkylový kruh, který je případně substituován až 2m-2 fluorovými skupinami, kde m znamená počet uhlíkových atomů v uvedeném kruhu.
  6. 6. Amid podle nároku 1 obecného vzorce Id, ve kterém
    A) X znamená skupinu ArY, ve které
    Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kvanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu, 3hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 2oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu a
    Z znamená atom vodíku, kyano-skupinu, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo
    B) X znamená skupinu CN a
    Z znamená fenylsulfonylovou skupinu a
    R2aR3jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy případně substituovanou až 2k+l fluorovými skupinami, kde kje počet uhlíkových atomů v uvedené alkylové skupině s 1 až 3 alkylovými skupinami, s výhradou spočívající v tom, že R2 a R3 oba neznamenají methylovou skupinu.
  7. 7. Amid podle nároku 1, ve kterém X znamená ArY a ve kterém Ar, Y a Z jsou zvoleny z množiny zahrnující:
    - 107CZ 282503 B6
    i) Y znamená sulfonylovou skupiou, Z znamená atom vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
    fenylovou skupinu případně substituovanou 1 substituentem zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu a 3-hydroxyfenylovou skupinu, šesti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4—pyridylovou skupinu a 2-pyrimidinylovou skupinu, a
    pěti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-thienylovou skupinu a 2-thiazolylovou skupinu, ii) Y znamená sulfonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4pyridylovou skupinu a Z je zvolen z množiny zahrnující kyano-skupinu, atom fluoru, hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu a methylovou skupinu, a
    iii) Y znamená karbonylovou skupinu, Z znamená atom vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu a 2-pyridylovou skupinu, a
    R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující
    i) R2 znamená trifluormethylovou skupinu a R3 je zvolen z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu a
    ii) R2 znamená difluormethylovou skupinu a R3 znamená difluormethylovou skupinu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje amid obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 a 5 až 7 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačená tím, že obsahuje amid obecného vzorce I podle nároku 4 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.
  10. 10. Způsob přípravy amidu podle některého z nároků 1 až 3 a 5 až 7 obecného vzorce I
    - 108 CZ 282503 B6 ve kterém X, E, R2 a R3 mají významy uvedené v nárocích 1, 2, 3, 5, 6 resp. 7, vyznačený tím, že
    a) se kopuluje anilín obecného vzorce Π (II), ve kterém X a E mají výše uvedené významy, s kyselinou obecného vzorce ΠΙ (III)f ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy a G znamená hydroxyskupinu,
    b) se zbaví ochranné skupiny chráněný amid obecného vzorce IV (IV) ( ve kterém PG znamená vhodnou ochrannou skupinu a X, E, R2 a R3 maj í výše uvedené významy,
    c) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfinylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, se oxiduje odpovídající substituovaný nebo nesubstituovaný fenylsulfid,
    d) se uvede v reakci amid obecného vzorce V
    - 109CZ 282503 B6 (V)z ve kterém X, E, R2 a R3 mají výše uvedené významy, s bází, která je dostatečně bazická pro vytvoření amidového dianiontu, načež se takto získaný dianiont uvede v reakci s kyslíkem v přítomnosti redukčního činidla za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I,
    e) v případě sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu, se uvede v reakci odpovídající substituovaná nebo nesubstituovaná sloučenina obecného vzorce VI ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, Hal znamená halogenový substituent a Z má význam uvedený v nároku 1, 2, 3, 5, 6 resp. 7, s odpovídajícím alkalickokovovým amidovým dianiontem obecného vzorce VII (VII)z ve kterém Am znamená alkalický kov a R2 a R3 mají výše uvedené významy,
    f) se uvede v reakci aíkyesterová sloučenina obecného vzorce VITI (VIII)/ ve kterém R4 znamená alkylovou skupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy a X a E mají výše uvedené významy, s alkylmagnesiumhalogenidem, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy,
    -110CZ 282503 B6
    g) v případě, že X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu I se uvede v reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce IXa (IXa)z ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy, s odpovídajícím substituovaným nebo nesubstituovaným trifenylhliníkem nebo tetrafenylcínem a oxidem uhelnatým v přítomnosti vhodného katalyzátoru,
    h) v případě, že X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce IXb
    OH (IXb) ve kterém Ar má význam uvedený v nároku 1, 2, 3, 5, 6 resp. 7 a E, R2, R3 mají výše uvedené významy, na odpovídající sloučeninu vzorce I, ve kterém X znamená odpovídající substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, načež se v případě, že je žádoucí připravit in vivo hydrolyzovaný ester, uvedený amid kopuluje s farmaceuticky přijatelnou karboxylovou kyselinou nebo s jejím aktivovaným derivátem, načež se v případě, že je žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl, uvede v reakci uvedený amid nebo uvedený in vivo hydrolyzovatelný ester s vhodnou kyselinou nebo bází.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se připraví sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4.
CS922342A 1991-07-25 1992-07-24 Amidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické komposice tyto amidy obsahující CZ282503B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116069A GB9116069D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Therapeutic amides
GB929209416A GB9209416D0 (en) 1992-04-30 1992-04-30 Therapeutic amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ234292A3 CZ234292A3 (en) 1993-02-17
CZ282503B6 true CZ282503B6 (cs) 1997-07-16

Family

ID=26299285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922342A CZ282503B6 (cs) 1991-07-25 1992-07-24 Amidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické komposice tyto amidy obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (7) US5272163A (cs)
EP (1) EP0524781B1 (cs)
JP (1) JP3192228B2 (cs)
KR (1) KR100239077B1 (cs)
CN (1) CN1038413C (cs)
AT (1) ATE136027T1 (cs)
AU (1) AU648423B2 (cs)
CA (1) CA2074605A1 (cs)
CZ (1) CZ282503B6 (cs)
DE (1) DE69209395T2 (cs)
DK (1) DK0524781T3 (cs)
ES (1) ES2084944T3 (cs)
FI (1) FI112940B (cs)
GB (1) GB9214120D0 (cs)
GR (1) GR3019446T3 (cs)
HK (1) HK1003570A1 (cs)
HU (2) HU213605B (cs)
IE (1) IE72507B1 (cs)
IL (1) IL102626A (cs)
NO (1) NO178300C (cs)
NZ (1) NZ243686A (cs)
PL (1) PL171933B1 (cs)
SG (1) SG48002A1 (cs)
SK (1) SK280516B6 (cs)
TW (1) TW221053B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340819A (en) * 1991-10-21 1994-08-23 Imperial Chemical Industries Plc Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione
IL105558A (en) * 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310069D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE19506652A1 (de) * 1995-02-25 1996-08-29 Nycomed Arzneimittel Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ES2214532T3 (es) 1995-03-03 2004-09-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Uso de dextrorfano o dextrometorfano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
DE69612835T2 (de) * 1995-10-16 2001-10-04 Kyowa Hakko Kogyo Kk Tricyclische verbindungen
US5756005A (en) * 1995-11-01 1998-05-26 Rohm And Haas Company Stabilization of non-halogenated 3-isothiazolones in aggressive systems
FR2747039B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Oreal Utilisation du n-(3,4-dicyano-phenyl)- 3,3,3-trifluoro- 2-hydroxy-2-methylpropionamide pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
JP2000508296A (ja) * 1996-03-06 2000-07-04 ロレアル 髪の成長の刺激または誘発および／または抜毛防止のためのｎ―アリール―２―ヒドロキシアルキルアミドの使用
GB9607458D0 (en) * 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
DE19614856A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch anellierte Benzoylisothiazole
DE19614858A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
DE19614859A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide Benzoylisothiazole
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
ATE397088T1 (de) * 1996-07-10 2008-06-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von (s)- oder (r)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsaü e
JP2001500864A (ja) * 1996-09-13 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害物質
AU738757B2 (en) * 1997-04-15 2001-09-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
AU8684598A (en) * 1997-08-05 1999-03-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
CA2297409A1 (en) * 1997-08-05 1999-02-18 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
FR2770842B1 (fr) * 1997-11-13 1999-12-17 Oreal Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
DK0930302T3 (da) * 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
PT1155138E (pt) 1999-02-23 2005-04-29 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de acido 3,3,3-trifluorometil-2-alquilpropionico opticamente activos
EP1394150B1 (en) 1999-02-24 2011-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
JP2003508514A (ja) 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
BR0013694A (pt) 1999-09-04 2002-05-21 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7765153B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-27 Kagi, Inc. Method and apparatus for verifying financial account information
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7404324B2 (en) * 2005-08-19 2008-07-29 Honeywell International Inc. Gunhard shock isolation system
KR20080043852A (ko) 2005-09-23 2008-05-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 투여 제형
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN105218418A (zh) * 2015-10-01 2016-01-06 宜春学院 一种硫醚的制备方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN112007027B (zh) * 2020-09-14 2022-07-15 长春金赛药业有限责任公司 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468878A (en) * 1963-05-29 1969-09-23 American Home Prod Process for preparing 3 - acyloxy-1,3-dihydro - 5 - aryl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
US3365485A (en) * 1963-05-29 1968-01-23 American Home Prod 2-acetoxyacetamido-5-chlorobenzophenone
NL7008629A (cs) * 1969-06-25 1970-12-29
NL7008627A (cs) * 1969-06-25 1970-12-29
US3715375A (en) * 1970-09-17 1973-02-06 Merck & Co Inc New diphenyl sulfones
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
JPS55108796A (en) * 1979-02-14 1980-08-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd Device for inserting component
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
DE3372965D1 (en) * 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
AU5259486A (en) * 1985-01-17 1986-07-24 Usv Pharmaceutical Corp. Arylalkoxyphenyl-allylic alcohols as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272982A (en) * 1989-06-01 1993-12-28 Giat Industries Device for maintaining a projectile relative to the casing of a telescoping ammunition
IE902111A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cycloalkanes
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
US5565477A (en) 1996-10-15
NO922942L (no) 1993-01-26
FI112940B (fi) 2004-02-13
GB9214120D0 (en) 1992-08-12
NO178300C (no) 1996-02-28
CZ234292A3 (en) 1993-02-17
PL295405A1 (en) 1993-07-26
HU211138A9 (en) 1995-10-30
US5272163A (en) 1993-12-21
SK280516B6 (sk) 2000-03-13
IE922427A1 (en) 1993-01-27
ATE136027T1 (de) 1996-04-15
DK0524781T3 (da) 1996-08-12
TW221053B (cs) 1994-02-11
SK234292A3 (en) 1995-03-08
DE69209395D1 (de) 1996-05-02
AU648423B2 (en) 1994-04-21
EP0524781B1 (en) 1996-03-27
EP0524781A1 (en) 1993-01-27
KR100239077B1 (ko) 2000-01-15
GR3019446T3 (en) 1996-06-30
HUT62262A (en) 1993-04-28
NO922942D0 (no) 1992-07-24
JPH05286915A (ja) 1993-11-02
PL171933B1 (pl) 1997-07-31
US5567735A (en) 1996-10-22
CN1038413C (zh) 1998-05-20
US5565465A (en) 1996-10-15
SG48002A1 (en) 1998-04-17
DE69209395T2 (de) 1996-10-17
FI923379A (fi) 1993-01-26
KR930002310A (ko) 1993-02-22
CA2074605A1 (en) 1993-01-26
FI923379A0 (fi) 1992-07-24
HK1003570A1 (en) 1998-10-30
JP3192228B2 (ja) 2001-07-23
US5474999A (en) 1995-12-12
IE72507B1 (en) 1997-04-23
ES2084944T3 (es) 1996-05-16
AU2047692A (en) 1993-01-28
NO178300B (no) 1995-11-20
IL102626A0 (en) 1993-01-14
HU9202429D0 (en) 1992-10-28
NZ243686A (en) 1995-04-27
IL102626A (en) 1996-12-05
CN1069727A (zh) 1993-03-10
US5684198A (en) 1997-11-04
HU213605B (en) 1997-08-28
US5382598A (en) 1995-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282503B6 (cs) Amidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické komposice tyto amidy obsahující
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
US5776951A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
JP2009501721A (ja) レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物
EP0617010B1 (en) Therapeutic compounds
JP3989562B2 (ja) 治療用化合物
EP0539154A1 (en) Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
AU2013291866B2 (en) Imidazopyridine derivative used in the treatment of diabetes
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
RU2074173C1 (ru) Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия
JPH09235276A (ja) オキサゾール誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030724